III. Det lægevidenskabelige Fakultet
Det lægevidenskabelige Fakultets forskning foregår på
31 teoretiske institutter og ca. dobbelt så mange kliniske
hospitalsafdelinger fordelt på Rigshospitalet, Københavns
Amts og Københavns og Frederiksbergs
Kommuners hospitalsvæsen.
Forskningen er bredspektret og i stigende grad
tværfaglig og spænder fra basale grundforskningsprojekter
til målrettet forskning inden for sygdomsforebyggelse
og -bekæmpelse. Fakultetet har i sin langtidsplanlægning
for perioden 1987-93 prioriteret følgende
forskningslinier inden for den teoretiske sektor:
Molekylær biologi/bioteknologi, cellulær biologi/
embryologi, membranstruktur/funktion, funktionsregulation,
eksperimentel patofysiologi og farmakologi,
neurobiologi, mikrobiologi og samfundsmedicin.
Trods generelle nedskæringer har forskningsaktiviteten
i 1988 været på et fortsat højt niveau. En meget
væsentlig del af forskningsbudgetterne hentes via ekstern
finansiering fra offentlige og private fonde, og fakultetets
lærere bruger en større og større andel af deres
tid på at skrive ansøgninger.
Fakultetet har i 1988 opbrugt apparaturbevillingen
i forbindelse med Panum-byggeriet og står herefter
over for et stigende behov for fornyelse af apparaturparken.
Via forskerrekrutteringsplanen er der i 1988 ansat 6
adjunkter inden for prioriteringsområderne. Der er
tiltrådt nyudnævnte professorer i bakteriologi, intern
medicin (Rigshospitalet) og medicinens historie. Endvidere
er der i 1988 udnævnt en adjungeret professor i
social gerontologi.
Fakultetet søger aktivt at stimulere forskeruddannelsen
og afholder et løbende udbud af postgraduate
kurser beregnet på licentiatstuderende og andre yngre
forskere. De af Forskerakademiet bevilgede introduktionsstipendier
har medvirket til at sætte yderligere
skub i licentiatuddannelsen; i 1988 blev 29 immatrikuleret
som stud.med.lic., medens 6 fik tildelt licentiatgraden,
som nu benævnes Ph.D. I alt 50 var pr.
31.12.1988 immatrikuleret ved licentiatstudiet.
Kjeld Møllgård
Anatomi 321
Anatomi
De medicinsk-anatomiske institutter
Historie:
Anatomiundervisningen her i landet er blevet givet siden
midten af 1500-tallet; til undervisningen anvendtes
et lokale i Frue Kirke. Det første anatomiske institut
oprettedes ved Københavns Universitet i året 1645
og lededes af den første egentlige professor anatomiae
Simon Paulli. Bygningen lå ved Frue Plads, og dens
indretning er beskrevet af Thomas Bartholin. Den
kaldtes Domus anatomica og var indrettet med Theatrum
Anatomicum; den bestod som Det medicinske
Fakultets undervisningssted for læger - men ikke for
kirurger — indtil 1728, da bygningen med alt sit indhold
ødelagdes ved Københavns brand. Anatomiprofessoren
Georg Detharding tog initiativ til at få indrettet
et anatomikammer i den efter branden genopførte
kommunitets- og auditoriebygning ved Nørregade, og
undervisningen blev genoptaget i 1744. Fra 1736 havde
kirurgen Simon Criiger, udgået fra bartskærerfaget,
i et eget institut etableret undervisning af kirurgerne.
Instituttet, Theatrum Anatomico-Chirurgicum,
var uafhængig af universitetet, og det lå i Købmagergade.
Ved Københavns bombardement i 1807
ødelagdes for anden gang universitetets Theatrum
Anatomicum, og undervisningen blev henlagt til det
hidtidige kemiske laboratorium i universitetets botaniske
have, der lå langs Krystalgade. Her undervistes i
anatomi indtil 1836. Efter meget langvarige forhandlinger
forenedes i 1842 Det medicinske Fakultet med
kirurgisk akademi til Det lægevidenskabelige Fakultet,
der gav fællesundervisning for medicinere og kirurger.
Herefter foregik al anatomiundervisning i Kirurgisk
Akademi, Bredgade 62. Da undervisning i fysiologi,
farmakologi og patologisk anatomi tog sin begyndelse,
kom bygningen også til at rumme denne undervisning.
I 1897 købtes Tietgen's gård, hjørneejendommen
Fredericiagade-Bredgade, og her indrettedes
laboratorier bl.a. til antropologi. Desuden indrettedes
studiesal, mikroskopisal, bibliotek, fakultetskontor
m.m. I Bredgade 62 foregik anatomiundervisningen,
indtil man i 1942 kunne flytte ind i Det medicinsk-
anatomiske Institut i Universitetsparken. Instituttet
havde da en lærerstab på 5 og var projekteret til
en årlig tilgang afca. 200 studerende. Instituttet blev
imidlertid hurtigt for lille, dels fordi studentertilgangen
til det lægevidenskabelige studium øgedes voldsomt,
og dels fordi undervisningstilbuddet blev kraftigt
udbygget. Hidindtil havde undervisningen bestået
af forelæsninger, dissektionskursus og et kursus i
mikroskopisk anatomi, men nu indførtes holdundervisning,
hvor det fulde anatomipensum blev gennemgået
som en slags klasseundervisning. Instituttets interne
lærere (i 1959 stadig kun 5) kunne ikke magte
denne store undervisningsbyrde, hvorfor et stort antal
timelønnede studenterinstruktører blev ansat. Hovedparten
af disse ekstramurale lærere var lægestuderende,
der havde bestået første del af det lægevidenskabelige
studium.
I 1966 blev instituttet opdelt i tre sideordnede institutter
betegnet Medicinsk-anatomisk Institut A, B og
C, hver med sin bestyrer og stab; professor dr.med.
Erik Andreasen (A), professor dr.med. E. Landboe-
Christensen (B), professor dr. med. H. Moe (C). Endvidere
etableredes en fællesafdeling, hvortil Antropologisk
Laboratorium blev knyttet. Ved opdelingen udgjorde
instituttets samlede lærerstab 23 stillinger (3
professorer, 5 afdelingsledere, 15 videnskabelige assistenter,
samt 2 konservatorer, 1 portner, 3 laboratoriebetjente,
201/2 ikke-videnskabelige assistenter og 1
medhjælp); hertil kom ca. 30 studenterinstruktører.
Adgangen til universitetsstudierne var fri, og et meget
stort antal studerende søgte ind til det lægevidenskabelige
studium. Således påbegyndte i 1967 550 studenter
det lægevidenskabelige studium i København.
Den intensive undervisning, som modtræk mod den
for studerende dyre privatmanuduktion, og det store
antal studenter skabte alvorlig pladsmangel på instituttet.
Dette løstes delvis ved, at sydfløjen af bygningskomplekset
blev medinddraget i 1966 (institutterne
for almen zoologi og sammenlignende anatomi flyttede
fra sydfløjen til det nyopførte Zoologiske Centralinstitut),
og ved at en fabriksejendom i Rådmandsgade
blev indkøbt og indrettet med undervisningslokaler og
laboratorier i 1967. I samme år indførtes en ny studieordning,
og denne studieordnings forprøveundervisning
i anatomi, omfattende cytologi, almen histologi
og almen embryologi, gennemførtes her. Til at varetage
denne undervisning oprettedes i 1974 et professorat
i normal, medicinsk cytologi, som blev besat med O.
Behnke, knyttet til institut C.
Undervisningsarbejdet inden for anatomifagområdet
var kolossalt og præget af mange nødløsninger.
Væsentlige dele af undervisningen måtte suspenderes,
og kødannelse opstod ved de obligatoriske kurser. Forholdene
var nogenlunde analoge ved de øvrige lægevidenskabelige
teoretiske institutter, forelæsninger måtte
afholdes i en nærliggende biograf. Planlægning af
store udvidelser af de teoretiske institutter eller flytning
til større lokaler med tidssvarende undervisningsfaciliteter
og indrettet med moderne laboratorier
påbegyndtes. Da den traditionelle, ret skarpe opdeling
af lægestudiets teoretiske fag var vigende, såvel
indenfor forskningen som inden for undervisningen,
besluttedes det at forsøge at samle de teoretiske fag i ét
stort bygningskompleks og helt i geografisk nærhed af
Rigshospitalet, hvor en væsentlig del af den efterfølgende
kliniske undervisning og tilhørende forskning
var lokaliseret.
I 1970 påbegyndtes opførelsen af et stort institut322
Det lægevidenskabelige Fakultet
kompleks på det nedlagte Blegdamshospitals grund.
Bygningskomplekset skulle indeholde undervisningslokaler
og forskningslokaler for samtlige Det lægevidenskabelige
Fakultets teoretiske institutter og var oprindelig
beregnet til en årlig optagelse af 750 studerende;
dette tal blev senere reduceret til 470. Institutkomplekset
fik navnet Panum Instituttet (Peter Ludvig
Panum, 1820-1885, professor i fysiologi og komparativ
anatomi ved Københavns Universitet i 1864-
1885). I takt med færdiggørelsen blev bygningen taget
i brug, og De medicinsk-anatomiske Institutter A, B
og C, Antropologisk Laboratorium og Fællesafdelingen
flyttede ind i årene 1980 til 1983. De anatomiske
institutter blev herved etableret i moderne og velegnede
forskningslaboratorier og undervisningslokaler.
I forbindelse med overflytningen har institutterne
endvidere faet mulighed for at forny nedslidt undervisnings-
og forskningsapparatur. For det anatomiske
fagområde er skabt optimale betingelser for undervisning
og forskning, og det forventede tværfaglige samarbejde
mellem de teoretiske fag er stigende og befrugtende.
Den i 1977 indførte adgangsregulering ved de videregående
uddannelser kom også til at omfatte Det lægevidenskabelige
Fakultet ved Københavns Universitet;
således påbegyndte i 1982 kun 343 studenter det
lægevidenskabelige studium i København. Det reducerede
studentertal medførte en meget kraftig reduktion
i behovet for ekstramural lærerassistance. Siden
1978 er de medicinsk-anatomiske institutters stabe
blevet reduceret med 5 videnskabelige stillinger og 15
teknisk-administrative stillinger. På grund af stillingsstop
og indefrysning af ledigblevne stillinger har institutterne
ikke kunnet nyansætte én eneste yngre forsker
siden 1975. Den helt manglende tilgang af yngre forskere
er stærkt foruroligende og er et truende problem
for de medicinsk-anatomiske institutters fremtid og
for fagområdets fortsatte virke til gavn for dansk lægevidenskab
og lægeuddannelse.
De medicinsk-anatomiske Institutter består af en
Fællesafdeling og 3 sideordnede institutter betegnet
Medicinsk-anatomisk Institut A hhv. B og C, hver
med sin bestyrer og stab med egne bevillinger. Siden
januar 1986 er Antropologisk Laboratorium et laboratorium
under Medicinsk-anatomisk Institut B. Institutterne
og Fællesafdelingen har lokaler på Panum Instituttet.
Jørgen Rostgaard
Fællesafdel ingen:
Afdelingen varetager tekniske og administrative funktioner,
der er fælles for de 3 institutter, og som påhviler
disse i fællesskab, samt forvalter økonomien i forbindelse
hermed. Disse fællesfunktioner er a) arbejdsopgaver
med studenterundervisningen, eksaminer og
prøver, b) forvaltning af samlinger, undervisningsmateriale
og undervisningslokaler, c) bygningsmæssige
forhold, dog undtaget indretning og anvendelse af
lokaler, der er tildelt de tre institutter og Antropologisk
Laboratorium samt, d) administrative forhold i
forbindelse med institutternes donationsordning. Afdelingen
ledes af en Fællesbestyrelse på 6 medlemmer;
Een videnskabelig medarbejder fra hvert af de tre institutters
bestyrelser (fortrinsvis bestyreren) samt 3 af
fællesafdelingens teknisk-administrative medarbejdere.
Medlemmer i 1988 var: Lektor, cand.med. Poul
Erik Høyer, institut A, lektor, cand.med. Steen Seier-
Poulsen, institut B, lektor, cand.med. Hanne Mikkelsen,
institut C, laboratoriebetjent Leif Hildebrandt,
histolaborant Ulla Hjortenberg, histolaborant Sussi
Forchhammer.
Stillinger under fællesafdelingen:
2 assistenter, I ekstern lektor i røntgenanatomi, I
overassistent, 2 laboranter (heraf 1 deltids), 1 fotograf
(deltids), 1 laboratoriebetjentformand og 3 laboratoriebetjente.
Til varetagelse af den del af undervisningen, der ikke
kunne varetages af de 3 anatomiske institutters heltidsansatte
videnskabelige medarbejdere, har der under
fællesafdelingen været et antal ekstramurale instruktører
(timelønnede undervisningsassistenter)
som følger:
Forårssemestret:
6 instruktører med embedseksamen.
4 studenterinstruktører.
Efterårsssemestret:
4 studenterinstruktører.
Undervisningsudvalg:
I henhold til bestemmelser i de enkelte medicinsk-anatomiske
institutters forretningsordener har disse i
fællesskab nedsat et undervisningsudvalg, der under
ansvar overfor de 3 institutråd varetager fælles undervisningsanliggender.
Udvalget er sammensat af 6 videnskabelige
medarbejdere, 3 studenterrepræsentanter,
I fra hvert institut, og 3 af fællesafdelingens teknisk-
administrative medarbejdere. Udvalgets formand
er lektor, cand.med. Jørgen Tranum-Jensen.
Poul Erik Høyer
1. Medicinsk-anatomisk Institut A
Stab:
VIP. Antal årsværk: 1 1.
Lektorer: K. Borum (afg. ved døden 17.10.88), M. H.
Claesson, C. Garbarsch, P. E. Høyer, M. E. Matthiessen,
K. Møllgård, C. Ropke, B. van Deurs, F. von
Biilow.
Adjunkter: M. Holst Nissen, O. W. Petersen.
Anatomi 323
Kandidatstipendiater: M. Stagaard, L. Kayser.
Scholarshipstipendiater: S.H. Hansen, T. Moos, O.
Terkelsen, L. Ryde Pedersen.
Specialestuderende: V. Voss-Jensen, H. Mathiesen,
N. Quirin Hansen.
TAP: Antal årsværk: 9,25.
H. Algreen-Ussing, Y. Balslev, B. Iversen (orlov, fratrådt
1.10.88), K. Krogh, P. Jensen, B. Lauritzen (orlov,
fratrådt 1.7.88), I. Madsen, B. Olsen, K. Ottosen,
K. Pedersen, A. M. Rulykke.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskning centrerer sig om cellebiologi.
Formålet er at belyse cellers differentiering, deres
samspil med hinanden og med deres omverden, samt
visse patologiske processer på cellulært niveau. Dette
søges gjort gennem undersøgelser af forskellige »modelsystemer
« (f.eks. cellekulturer), og interessen knytter
sig i særlig grad til karakterisering af celler baseret
på deres funktionelle, enzymatiske og overflade-relaterede
egenskaber. Metoderne ved disse undersøgelser
omfatter celledyrkning, flow cytometri, humorale
og cellulære immunologiske metoder, elektronmikroskopi,
immunocytokemi og kvantitativ enzymcytokemi.
Instituttets personale er grupperet i laboratorier
omkring fælles forskningsinteresser, men da disse ofte
er sammenfaldende for forskellige grupper, er grænserne
mellem laboratorierne flydende. Instituttets enkelte
forskningsområder er omtalt nedenfor.
I. Cellulær immunologi
1.1 Klasse I, AIHC molekylernes betydning for celleaktivering
En række helt nye undersøgelser tyder på, at optimal
aktivering af T cellen via dennes specifikke receptor
for antigen (TCR) forudsætter, at denne associerer sig
med et ud af flere såkaldte adhæsionsmolekyler (CD4,
CD8, LFA-3). Disse TCR-associeringsundersøgelser
har nu også inddraget MHC klasse I molekylerne,
hvis ekspression på Tcelle overfladen, vi har fundet af
afgørende betydning for disse cellers specifikke aktivering.
Vi måler aktiveringssignalerne som: a) stigning
i intracellulær calcium, b) interleukinsekretion,
c) interleukin-2 receptorekspression, d) celleproliferation
og e) serinesterase produktion. Vi har fundet,
at alle disse aktiveringsparametre ændrer sig i MHC
klasse I negative T cellevarianter, når disse forsøges
specifikt aktiveret med antistof rettet mod TCR.
Krydsbindingsstudier med antistoffer rettet mod
MHC klasse I og TCR molekylerne tyder på, at disse
molekyler er funktionelt koblede i aktiverede celler.
Vores biokemiske undersøgelser sigter mod, at præcipitere
bio-mærket TCR fra T celle overfladen efter
kemisk krydsbinding af cellens overfaldemolekyler.
Disse undersøgelser vil vise, om den ovennævnte funktionelle
kobling mellem TCR og klasse I molekylerne
kan skyldes en strukturel sammenhæng mellem disse
molekyler (M.H. Claesson, M.H. Nissen, A. Pedersen
i samarbejde med S. Dissing, Institut for almen Fysiologi
og Biofysik).
1.2 Klasse /, MHC molekylernes betydning for vetosuppression
Disse undersøgelser (se tidl. årbøger) fortsætter og har
i 1988 resulteret i tre publikationer (M. H. Claesson,
M. H. Nissen, A. Pedersen i samarbejde med S. Dissing,
Institut for almen Fysiologi og Biofysik).
1.3 Interaktionen mellem J^2mikroglobulin og Clq
komplement komponenten
Proteinet l^mikroglobulin bliver ved spaltning med
komplement Cl biologisk aktivt. Vi har vist, at det er
Cis komplement komponenten, der spalter proteinet.
I litteraturen er det tidligere beskrevet, at f^mikroglobulin
har affinitet for C1 q komplement komponenten,
som udgør den centrale del i Cl komplement komplexet.
Denne komponent har dog ingen proteolytisk aktivitet.
Det er derfor tænkeligt, at B2mikroglobulins
binding til Clq komplement bringer proteinet i associering
med Cis komplement komponenten, som så
kan omdanne fi2mikroglobuhn til en biologisk aktiv
form. Undersøgelserne har til formål at fastlægge det
'motiv' i f^mikroglobulin og i Clq komplement komponenten,
det associerer (V. Voss-Jensen, J. Tranum-
Jensen, M. Holst Nissen).
1.4 Struktur af ft-mikroglobulin dannet ved proteolytisk
spaltning med Cis komplement komponenten
B2mikroglobulin spaltes af enzymet Cis komplement
komponenen C2 terminalt til Lysin-58 resten med efterfølgende
deletion af Lysin-58 grundet en carboxypeptidase
B-lignende aktivitet tilstede i komplement
præparationen. Da disse kan modulere et allogent- eller
lektin induceret cellulært respons, er det formålet
at afklare, om der findes en receptor for de kløvede
former. B^mikroglobulin derivaterne ændrer sig afgørende,
bedømt ud fra circular dichroisme analyser, efter
kløvning i forhold til det native protein. Derfor ønskes
ændringerne i den sekundære struktur samt bestemmelse
af den 3-dimensionale struktur af disse former,
nærmere undersøgt (M. Holst Nissen, V. Voss-
Jensen, S. Melberg, J. Findlay).
1.5 Biologisk funktion af fymikroglobulin dannet ved
proteolytisk spaltning med Cis komplement komponenten
Proteinet 132mikroglobulin er associeret til og udgør en
del af vævstypeproteinet HLA-ABC. Gennem laboratoriets
egne resultater har det vist sig, at ILmikroglobulin
og proteolytiske derivater herafer biologisk aktive.
I forskellige bioassays undersøges proteinets specifikke
funktion med henblik på en nøjere kortlægning af
324 Det lægevidenskabelige Fakultet
de funktionelle mekanismer hvorved f^mikroglobulin
virker (T. Tscherning, M. Helweg Claesson, M. Holst
Nissen).
1.6 Tcelle differentiering i thymus
Undersøgelser af modne T cellers proliferative evne
bl.a. målt ved T-celle kolonidannelse i methylcellulose
(se tidl. årbøger) har været koncentreret omkring de
tidligste T celle forstadier i thymus, da denne population
formentlig er den, der via interaktion med thymustromaet
- specielt thymusepithelcellerne — modnes til
funktionelle Tceller (C. Ropke).
1.7 Dyrkning af thymusepithel i serumfrit medium
Samvirke mellem thymusepithel og umodne T celler
er af betydning for den funktionelle modning afT celler
i thymus. For at fa indsigt i betingelserne for denne
modning ønskes samvirket mellem T-celle forstadier
og epithelceller undersøgt in vitro. Vi har udviklet en
dyrkningsmetode for thymusepithel i serumfrit medium.
Kun i et sådant medium kan opnås veldefinerede
betingelser for epithelcelle-T celle forstadie interaktion.
Tidligere metodologiske undersøgelser er fortsat
og mediet synes nu optimeret således, at en brugbar og
reproducerbar kulturmetode for muse thymusepithel
er opnået. De dyrkede celler er blevet karakteriseret
histokemisk og elektronmikroskopisk (C. Ropke i
samarbejde med O. W. Petersen og B. van Deurs).
1.7 Diabetes mel li tus immunologi
Fordeling af blodlymfocytpopulationer fra sukkersygepatienter
undersøges fortsat, i det der suppleres
med undersøgelser af diabetespatogenesen i forsøgsdyrmodeller
(C Ropke i samarbejde med K. Buchard,
Bartholin Instituttet, Kommunehospitalet, København,
m.fl.)
2. Dyrkning og karakterisering af humant bryste pithel
Vi undersøger fortsat effekten af vækstfaktorer på
mammaepithelcellers vækst og differentiering. Speciel
vægt lægges på rendyrkning og karakterisering af
myoepithelceller. myoepitelcellens differentierede
egenskaber kommer hyppigst ikke til udtryk i invasive
mammacarcinomer. Extenderede kulturer søges etableret
af normalt mammaepithel under serum-fri dyrkningsbetingelser
herunder dyrkning på semipermeable
filtre. Desuden arbejder vi med at definere kriterier
for en diskrimation i kultur mellem differentierede
myoepithelceller og glatte muskelceller. Vi undersøger
endvidere mulighederne for etablering af nye
mammacarcinomcellelinier fra primær mammacancer
(O. W. Petersen og B. van Deurs i samarbejde med
P. Briand, Kræftens Bekæmpelse, Fibiger Institut).
3. Endocytose og intracellulær transport af proteiner i
epithelceller
Vi undersøger fortsat endocytose og intracellulær proteintransport
og -sortering i en række dyrkede (epithelceller
ved hjælp af kombinerede lys- og elektronmikroskopiske
og biokemiske metoder (jvf. tidligere
årbøger). Speciel interesse knytter sig p.t. til proteiners
binding til receptorer på celleoverfladen og selve
internalisationsprocessen, samt til forbindelsen mellem
cellens endocytoseapparat og proteinsynteseapparat.
Endvidere lægger vi særlig vægt på binding, optagelse,
intracellulær transport og cytotoksisk effekt
(hæmning af cellens proteinsyntese) af en række toksiske
proteiner (ricin, shigella toksin m.fl.) med henblik
på terapeutisk udnyttelse af kendskabet til endocytose.
Vi tilstræber endvidere at optimere vores celledyrkningsmodel
for endocytose af toksiner og andre
proteiner ved at dyrke epithelceller på permeable filtre,
hvorved cellerne i højere grad udtrykker differentierede
egenskaber, end hvis de dyrkes på impermeable
(faste) substrater (B. van Deurs og O. W. Petersen i
samarbejde med K. Sandvig og S. Olsnes, Institut for
Kræftforskning, Det norske Radiumhospital, Oslo).
4. Embryologi og neurobiologi. Den normale og ikkenormale
hjerneudvikling
De senere års stærkt stigende interesse for den normale
og patologiske fosterudvikling har været en væsentlig
faktor i et forsøg på at etablere en sammenhængende
og bred forskningsindsats indenfor dette område.
Fakultetet har i sin langtidsplanlægning »1987-93«
specifikt peget på emnerne embryologi og neuobiologi.
4.1 Embryonale cellers differentiering og vækst er afhængig
af både interne (genetiske) og eksterne faktorer.
Ved hjælp af præembryoner (fra mus), der udgør
et simpelt manipulerbart system, er det muligt at undersøge
vækstfaktorers (bl.a. fetuin og transferrin) og
embryonale 'compartments' betydning for cellers differentiering.
Formålet med dette in vitro projekt er at
undersøge basale differentieringsmekanismer samt de
udviklingsmæssige forhold, der går forud for og leder
frem til dannelsen af hjerneanlægget (neuroektodermen)
(O. Terkelsen, Y. Balslev, F. v. Biilow, K. Møllgård).
4.2 Nerve- og gliacellers normale udvikling fra det enlagede,
flerradede neuroepitel (neuroektodermen) undersøges
i humane embryoner og fostre. Sammenlignende
undersøgelser foretages i far, kænguru, mus,
rotte og pungrotte med henblik på at finde de bedst
egnede forsøgsdyr til de planlagte eksperimenter. Cellepopulationers
udviklingsmønstre søges kortlagt med
immunocytokemisk påvisning af en lang række markør-
og plasmaproteiner. Specielt undersøges udviklingen
af radiale gliaceller og deres rolle som »guidelines
« for migrerende unge neuroner. De forskellige celletyper
i de områder i menneskefosterhjernen, som
kan tænkes anvendt til »transplantationen« kortlægAnatomi
325
ges og analyseres for produktion af plamaprotein/
vækstfaktorer (M. Stagaard, K. Møllgård).
4.3 Hjernebarriere-systemer, vækstfaktorer og plasmaproteiner.
Vi har vist at hjernebarrieresystemerne
er komplekse og veludviklede allerede i den tidlige fosterudvikling;
bl.a. er de tætte for plasmaproteiner. En
CSF-hjernebarriere er baggrund for, at ventrikelsystemet
fungerer som et særligt 'compartment' på et meget
tidligt tidspunkt i hjerneudviklingen. Disse strukturelle
forhold bevirker at makromolekylære faktorer,
der har betydning for vækst og differentiering kun kan
virke på celler indenfor et givet kompartment. Vi har
vist at plasmaproteiner, hvoraf nogle (bl.a. fetuin,
transferrin) kendes som vækstfaktorer, produceres intracerebralt
i den tidlige fosterudvikling. I egnede forsøgsdyr
undersøges hvorledes plasmaproteiner eller
plasmaproteinlignende stoffer fordeles, dels extracellulært
til de forskellige 'compartments', dels intracellulært.
Forsøg på at eftervise den specifikke funktion af
plasmaproteinerne involvererer injektion i de for forskellige
'compartments' af de enkelte plasmaproteiner
eller af antistoffer rettet mod disse, samt af hybridomceller,
der producerer monoklonale antistoffer rettet
mod plasmaproteinerne. Tilstedeværelse af visse plasmaproteiner
i afsnit af medulla spinalis og i forskellige
hjernenervekerner kan, især i voksne dyr, skyldes retrograd
axonal transport i perifere nerver. Med in situ
hybridisering og nye elektronmikroskopiske teknikker
undersøges forholdet mellem optagelse og produktion
af plasmaproteiner i CNS (Y. Balslev, T. Moos, M.
Stagaard, K. Møllgård i samarbejde med N. R.
Saunders, Southampton og H. Soreq, Hebrew University,
Jerusalem).
4.4 Den ikke-normale hjerneudvikling (»Two-hit«
hypotesen). Etiologien til mange sygdomme i centralnervesystemet
omfatter sandsynligvis både interne
(genetiske) og eksterne faktorer. Det antages, at mange
eksterne faktorer (feks. virusinfektioner, stråling,
tungmetaller) har særlig stor skadevirkning tidligt i
hjerneudviklingen, især i forbindelse med proliferation
og migration af nerveceller. I et pilotprojekt »Developmental
neurobiology and schizophrenia« undersøges
hjerneudviklingen i andet trimester. Hjerner fra
fostre i højrisikogruppe for at udvikle skizofreni (moder
og fader har erkendt skizofreni selv eller i nærmeste
familie) sammenlignes med hjerner fra fostre uden
kendt familiær disposition for skizofreni med henblik
på nerve- og gliacelledifferentiering, migrationsmønster,
og fordeling f plasmaproteiner/vækstfaktorer (pilotprojekt
godkendt af central etisk komité) (K. Møllgård,
M. Stagaard i samarbejde med S. Mednick, University
ofSouthern California, og E.Jones, University
of California, Irvine).
4.5 Etiske problemer i forbindelse med medicinsk og
eksperimentel embryologi.
De videnskabelige problemer ved og praktiske muligheder
for at anvende menneskefostre i forskning og
ved en eventuel fremtidig behandling afforskellige former
for medfødt og erhvervet handicap søges fortsat
belyst i et tværfagligt samarbejde med etikere, filosoffer,
jurister og politikere (K. Møllgård, M. Stagaard,
B. Pakkenberg, P. Sohl, P. Kemp m.fl.)
5.1 Studier over granulationsvæv
5.1.1 Der foretages en sammenligning af morfometriske
og biokemiske bestemmelser af kollagenindholdet
i viscose-cellulose svampe implanterede på rotter (L.
Ryde Petersen, C. Garbarsch, K. Hørslev, I. Lorenzen).
5.1.2 Der fortsættes med at undersøge farmakas indvirkning
på granulationsvæv i viscose-cellulose svampe
(L. Torbjørn Jensen, Charly Garbarsch, Ib Lorenzen).
5.2 Karstudier
5.2.1 Der undersøges hvorledes endotelceller reagerer
overfor akutte blodtryksstigninger. Studierne er
kvantitative og foretages på basis af elektronmikroskopi
(Niels Thorball, Charly Garbarsch, Jørgen
Tranum-Jensen).
5.2.2 På basis af ballondilaterede kaninhalspulsårer
foretages immuncytokemiske undersøgelser af helingsprocesserne
i karvæggen (L. HerlufRasmussen,J.
Chemnitz, C. Garbarsch, B. Collatz Christensen).
6.1 Metabolisme afglucose i gonaderne fra føtale mus
Andre har tidligere vist, at metabolismen af glucose i
ovarier fra nyfødte hamstere nedsættes med en faktor
10, når ovariets kønsceller går i meiose. Man konkluderede,
at denne ændring havde noget at gøre med
meiosens start.
Vi har undersøgt musegonaders nedbrydning af
l4C-glucose in vitro. Vi har også kunnet vise en nedsættelse
svarende til en faktor 10, når kønscellerne i
ovariet går i meiose. Et markant fald blev imidlertid
også fundet i testiklen. Da meiosen foregår på vidt forskellige
tidspunkter hos de to køn, synes den metaboliske
ændring derfor ikke at være relateret til meiosens
start, men snarere til gonadernes kønsdifferentiering.
Endvidere viste vi, at testiklens glucosemetabolisme
under hele differentieringsprocessen er signifikant lavere
end ovariets. Parallelle undersøgelser på tarmvæv
viste hverken et fald eller en kønsforskel.
Vi søger nu at klarlægge årsagen til denne drastiske
metaboliske ændring i gonaderne under kønsdifferentieringen
(P. E. Høyer i samarbejde med A. G. Byskov
ogT Roed, Reproduktionsbiologisk Lab. II, Rigshospitalet).
326 Det lægevidenskabelige Fakultet
6.2 Kvantitative cytokemiske studier af det intermediære
stofskifte i thyroideaceller
In vitro undersøgelser har vist at cytokiner har en
hæmmende effekt på humane thyroideaceller i sekundær
kultur samt på en kontinuert voksende delvis differentieret
cellelinie (FRTL-5) fra rottens skjoldbruskkirtel.
Vi undersøger nu disse celletypers intermediære
stofskifte med udgangspunkt i thyreoglobulins
omsætning. Der udiøres kvantitativ cytokemisk
bestemmelese af en række enzymers aktivitet samt immuncytokemisk
påvisning af thyreoglobulin før og efter
stimulation med thyreotropin. Endvidere undersøges
på hvilken måde cytokinerne IL-1B, TNF-a og g-
IFN indvirker på de undersøgte enzymer (L. Kayser
og P. E. Høyer i samarbejde med H. Ferrild, A. Krogh
Rasmussen, K. Bech, U. Feldt-Rasmussen, Medicinsk-
endokrinologisk afd. E, Frederiksberg Hospital,
samt K. Bendtzen, Medicinsk-immunologisk Eab.,
Rigshospitalet).
6.3 Kvantitativ cytokemisk påvisning af nukleinsyrer
Vi har i tidligere arbejder optimeret en metode til
samtidig påvisning af DNA og RNA i vævssnit og cellekulturer.
Vi har bl.a. fundet, at simultan farvning
med Methyl Green og pyronin Y giver det bedste resultat.
Ved hjælp af billedanalyse har vi endvidere påvist
en udtalt positiv korrelation mellem Feulgen farvning
og Methyl Green farvning af kerner. Ved hjælp af
billedanalyse undersøges det nu, hvilken sammenhæng
der er mellem bindingen af Fyronin og indholdet
af RNA (P. E. Høyer i samarbejde med H. Eyon, Hvidovre
Hosptial og E. Schulte, University of Freiburg).
7. Lys- og elektronmikroskopiske undersøgelser af levervæv
og pancreasvæv
7.1 Æthanols virkning på lever og pancreasceller
Som en fortsættelse af tidligere publicerede undersøgelser
af æthanols indflydelse på levervæv fra gravide
minipigs og deres half-term fostre er påbegyndt en bearbejdning
af et materiale vedrørende æthanols virkning
efter en længerevarende indgift, der svarer til perioden
fra begyndelsen af 2' trimester op til kort før
fødselstidspunktet. Samtidig er virkningen af æthanol
på pancreasvæv inddraget i undersøgelsen (M.E.
Matthiessen i samarbejde med F. Rømert, Medicinskanatomisk
Institut C).
7.2 Elektronmikroskopisk evaluering af den zonespecifikke
celledestruktion ved digitoninperfusion af rottelever
Der foretages en undersøgelse over de strukturelle ændringer
af levervæv, der induceres ved digitoninperfusion
som led i et studie over den metaboliske zonation i
leveren (M. E. Matthiessen i samarbejde med B. Quostorff,
Biokemisk Institut A og F. Rømert, Medicinskanatomisk
Institut C.).
Særlige hverv:
M. H. Claesson er medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultets Stipendieudvalg.
K. Møllgård er dekan for Det lægevidenskabelige
Fakultet og medlem af Det faglige Landsudvalg for
Sundhedsuddannelserne.
B. van Deurs er medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultets stipendieudvalg; medlem af bestyrelsen for
Weimanns Legat samt formand for bestyrelsen i Biologisk
Selskab.
Rejser:
O. VV. Petersen har deltaget i kongres med foredrag i
Washington D.C., USA.
B. van Deurs har efter invitation holdt foredrag i The
Hungarian Academy of Sciences; ved Skandivavisk
Forening for Elektronmikroskopi s årsmøde SCANDEM;
ved The Gulbenkian Institute of Science, Lab.
Cell Biology, Oeiras, Portugal (samt medarrangør.
International Workshop on »Current Problems in Endocytosis
«); ved Institute of Histology and embryology,
university medical Center, Geneva. Endvidere
kongresdeltagelse m. foredrag i Washington, USA
samt en uges studieophold i Oslo.
Redaktionsvirksomhed:
B. van Deurs er medredaktør af Journal of submicroscopic
Cytology and Pathology.
K. Møllgård er medredaktør afjournal ofNeurocytology.
Publikationer:
Byskov, A.G., Høyer, P.E.: Embryology ofMammalian
Gonads and Duets. The Physiology of Reproduction,
E.Knobil, J. Neill (eds), s. 265-302, New
York 1988.
Celis, A., Madsen, P, Nielsen, H.V., Rasmussen,
H.H., Thiessen, H., Lauridsen, J.B., Deurs, B.v.,
Celis, J.E.; Human proteins IFFs 58 and 57a are
associated with the Golgi apparatus. FEBS Letters,
Federation of European Biochemical Societies 227,
s. 14-20, Holland 1988.
Claesson, M.H., Sørensen, L.P, Malte, L.: Studies of
the MHC class I molecules ofveto active and vetoinactive
lectin-stimulated spleen cell populations.
APMIS 96, s. 618-26, København 1988.
Suppression by APC. The Tolerance Workshop.
Proc. EMBO Workshop on Tolerance Vol. II, P.
Matzinger, M. Flajnak, D. Hemazee, H.-G. Rammensee,
T. Rolink, G. Stockinger, L. Hicklin (eds),
s. 153-58, Basel, Schweiz 1987.
Veto cell H-2 antigens; veto cell activity is restricted
by determinants encoded by K,D, and I MHC
regions. Cellular Immunology 109, s. 360-70, USA
1987.
Deurs, B.v., Sandvig, K., Petersen, O.W., Olsnes, S.,
Simons, K., GrifFiths, G.: Estimation of the amount
Anatomi 327
of internalized ricin that reaches the trans-Golgi
network. Thejournal ofCell Biology 106, s. 253-67,
USA 1988.
Dziegielewska, K.M., Hinds, L.A., Møllgård, K., Reynolds,
M.L., Saunders, N.R.: Blood-brain, bloodcerebrospinal
fluid and cerebrospinal fluid-brain
barriers in a marsupial (Macropus Eugenii) during
development. J. Physiol 403, s. 367-88, London
1988.
Egeberg, J., Matthiessen, M.E.: Indvoldsorganer -
Hoved og Hals, Medicinsk anatomi 2. (1. udg.).
København 1984, 359 s.
Hørslev-Petersen, K., Kim, K.Y., Pedersen, L.R,,
Bentsen, K.D., Uldbjerg, N., Oxlund, H., Garbarsch.
C., Hahn, E.G., Schuppan, D., Lorenzen,
L: Serum aminoterminal type III procollagen peptid.
Relation to biosynthesis of collagen type Hl in
experimentally induced granulation tissue. APMIS
Vol. 96, s. 793-804, Danmark 1988.
—, Pedersen, L.R., Bentsen, K.D., Brocks, D., Garbarsch.
C., Kim, K.Y., Hahn, E.G., Schuppan, D.,
Lorenzen, L: Collagen type IV and procollagen type
HI during granulation tissue formation: a serologicai,
biochemical and morphometrical study on
the viscose cellulose sponge rat model. European
Journal ofClinical Investigation Vol. 18, s. 352-59,
Oxford 1988.
Høyer, P.E.: A quantitative cytochemical study of estradiol
17(3-dehydrogenase in the human term placenta.
Thejournal ofHistochemistry and Cytochemistry
Vol. 36, No. 7a, s. 875, USA 1988.
Kemp, T.P., Møllgård, K.: Imanitå nell' embrione.
KOS - Rivista di scienza e etica 38, s. 8-9, Milano,
Italien 1988.
Lyon, H., Schulte, E., Høyer, P.E.; Histological staining
with standardized Methyl Green Pyronin Y
techniques. An image analysis study. Thejournal
of Histochemistry and Gytochemistry Vol. 36, No.
7a, s. 873, USA 1988.
Matthiessen, M.E., Egeberg, J.: Basal Anatomi,
(l.udg., 2.oplag). København 1986, 93 s.
—, Egeberg, J.: Medicinsk Embryologi, (l.udg.). København
1986, 164 s.
-, Egeberg, J.: Regionær Anatomi. (4.udg.). København
1987, 207 s.
Matthiesssen, M.E., Rømert, P: Changes of Secretory
Ameloblasts in Mini-Pig Eetuses Exposed to Ethanol
in vivo. J . Dent. Res. 67 (11), s. 1402-04,
USA 1988.
Miller, R.G., Muraoka, S., Claesson, M.H., Reimann,
J., Benveniste, P: The veto phenomenon in
T-cell regulation. Annals of the New York Academy
of Science 532, s. 170-76, USA 1988.
Møllgård, K., Balslev, Y., Saunders, N.R.: Structural
aspects of the blood-brain and blood-csf barriers
with respect to endogenous proteins. Peptide and
amino acid transport mechanism in the central nervous
system, L. Rakic, H. Davson, D. J. Begley, B.
V. Zlokovic (eds.), s. 93-101, London, Belgrade
1988.
Dziegielewska, K.M., Saunders, N.R., Zakut, H.,
Soreq, H.: Synthesis and localization of plasma proteins
in the developing human brain. Integrity of
the fetal blood-brain barrier to endogenous proteins
of hepatic origin, Developmental Biology 128, s.
207-21, San Diego, New York, Boston, London
1988.
—, Sohl, P: Scientific and moral aspects of using human
embryos and fetuses in modern biotechnology.
The triumph of biotechnologies. The domestication
of the human animal, P. Kemp, G. Thill (eds), s.
165-83, Belgien 1988.
Nap, M., Møllgård, K., Burtin, P, Fieuren, G.J.: Immunohistochemistry
of carcinoembryonic antigen
in the embryo, fetus and adult. Tumour Biol 9, s.
145-53, Schweiz 1988.
Ropke, C.: Suppression of the number of clonally expanding
T cells by CD8+ cells as demonstrated by
murine T-cell colony formation. APMIS 96, s. 642-
48, København 1988.
Sandvig, K., Olsnes, S., Petersen, O.W., Deurs, B.v.:
Inhibition of endocytosis from coated pits by acidification
of the cytosol. Journal of Cellular Biochemistry
36, s. 73-81, USA 1988.
Olsnes, S., Petersen, O.W., Deurs, B.v.: Mechanisms
involved in intracellular routing and membrane
penetration of protein toxins. Bacterial Protein
Toxins. (Zbl. Bakt. Suppl. 17), Fehrenbach et
al. (eds), s. 135-142, Stuttgart, New York 1988.
Carsten Ropke
2. Medicinsk-anatomisk Institut B
Stab:
VIP: Antal årsværk: 7.
Professor: J. Rostgaard.
Afdelingsledere: Frede Bro-Rasmussen, J. Egeberg.
Lektorer: K. M. Hansen, M. Møller, S. Seier Poulsen,
B. Wermuth.
Kandidatstipendiater: J. N. Brink Larsen J. Damsgaard
Mikkelsen, L. Raaberg.
Scholarstipendiater: P. Just Larsen, K. Qvortrup.
Introduktionsstipendiat: A. Fink-Jensen.
T^lf. Antal årsværk: 8,6.
M. Andreasen (orlov), L. Bakhøj, P. Christensen, H.
Falsing, M. A. Gleie, S. Grainger, G. Hahn, E. Hansen,
B. Houlind, U. Rentzmann, J. Schousboe, A.
Sparsø.
328 Det lægevidenskabelige Fakultet
Forskningsvirksomhed:
Instittuttets forskningsvirksomhed koncentrerer sig i
det væsentlige om lokalisation af proteiner og peptider
i væv ved hjælp af immunhistokemi, både på lys- og
elektromikroskopisk niveau. Instituttet er, via Morten
Møller og Steen Seier Poulsen, involveret i regeringens
bioteknologi program, idet instituttet indgår som
et af 7 delcentre i Bioteknologisk Center for Neuropeptider.
Ved instituttet foretages ydermere makroskopiske,
anatomiske undersøgelser, samt embryologiske og cytogenetiske
studier.
1. Elektronmikroskopiske undersøgelser af slat- og
vandtransporterende epitel
Det ultrastrukturelle apparat, der forekommer i saltog
vandtransporterende epitel, er blevet undersøgt.
Undersøgelserne har focuseret på epitelcellernes luminale
og abluminale cellemembran og et kontinuerligt
intracellulært Kanalsystem, der forbinder den luminale
og abluminale cellemembran, samt på karakterisering
af de strukturer, der udgør kontaktområdet
mellem det intracellulære kanalsystem og cellemembranen.
Undersøgelserne er gennemført på de celler i
øjet, der danner øjets vandvæske (corpus ciliare) og på
de strukturer i øret, der er engageret i dannelsen afden
væske, der forekommer i det indre øres kanalsystem
(stria vascularis og membrana vestibularis i ductus
cochlearis), samt på de saltproducerende epitelceller i
mavesækken. Undersøgelserne har vist, at der er stor
lighed i opbygningen af de subcellulære strukturer i de
pågældende steder, og, at et kontinuerligt intracellulært
kanalsystem er et karakteristisk og meget veludviklet
organel. Vi har tidligere beskrevet et tilsvarende
kanalsystem i transportepitelier i nyre, tarm, lever og i
plexus choroideus i hjernen. Undersøgelserne har således
skabt yderligere evidence for, at aktivt salt- og
vandtransporterende epitel har et veludviklet intracellulært
kanalsystem og indicerer, at et membranøst
kanalsystem kunne være en væsentlig komponent i
salt- og vandtransportfunktionen. Undersøgelserne af
det indre øre er udført i samarbejde med stud.med. K.
Qvortrup (J. Rostgaard).
2. Immuncytokemiske og elektronmikroskopiske undersøgelser
af ANP-hormonsecernerende muskelceller i
hjertets forkamre
Undersøgelserne er udført på rotter, og vi har undersøgt,
hvornår under fosterudviklingen ANP-hormonproduktionen
indledes og hvornår den er fuldt
udviklet. Endvidere pågår undersøgelser af ANP-holdige
granula i hjertet under forskellige salt- og vandbelastninger.
Undersøgelserne udføres i samarbejde
med lektor S. Seier Poulsen og cand.med. M. Dreyer
(J. Rostgaard).
3. Metode-kritiske studier af den elektronmikroskopiske
præparationsteknik
Undersøgt er effekten af et nyudviklet apparatur til
perfusionsfixering af forsøgsdyr, hvor perfusionstrykket
i dyrets blodkar servostyrer perfusionshastigheden,
således at et konstant intravaskulært perfusionstryk
kan opnås og fastholdes. Undersøgt er effekten af
et nyudviklet apparatur til standardiseret farvning af
elektronmikroskopiske tyndsnit. Farvningen udføres
ved variabel temperatur og uden adgang af atmosfærisk
luft. Udstyr til ultrahurtigjetfrysning affungerende
celler og væv i levende, bedøvede forsøgsdyr er udviklet
med henblik på elektronmiskroskopiske undersøgelser
af subcellulære strukturers morfologi »fixeret
« ved en fysisk metode og hurtigt, uden anvendelse
af kemiske fiksativer som aldehyder og osmiumtetroxyd.
Ved hjælp af det udviklede apparatur er det lykkedes
at opnå en »fysisk fixering« af celler på mindre end
0,001 sekund efter, at de fungerede normalt i den levende
organisme. En kemisk fixering vil typisk kræve
mere end titusinde gange længere tid. Formålet med
arbejdet der udføres, er bl.a. at undersøge, om der, i
den tid det tager at kemisk fixere, sker strukturelle ændringer
i cellerne. (Udført i samarbejde med lektor S.
Seier Poulsen (J. Rostgaard).
4. Neuroanatomisk arbejdsgruppe
Det er karakteristisk for mange funktionelle systemer i
dyriske organismer, at de udviser biologiske rytmer.
Disse biologiske rytmer kan have faser af forskellig
længde, e.g. døgnrytmer, månedsrytmer og årsrytmer.
Studier gennem de sidste 10 år har vist, at områder
i centralnervesystemet, specielt i mellemhjernen
er involverede i genereringen af disse rytmer. Det hidtil
mest studerede system er relateret til corpus pineale,
en kirtel, som udviser en udpræget 24-timers rytme
(circadian rytme) i sin sekretion af hormonet melatonin.
Den circadiane rytme i corpus pineale generes fra
en kærne kaldet nucleus suprachiasmaticus, som er et
slags endogent ur (ofte benævnt med den klassiske tyske
betegnelse »Zeitgeber»). Nucleus suprachiasmaticus
er en småcellet hypothalamisk kærne, der ligger
over synsbanens krydsning, tæt ved midtlinien, nær
ved tredie ventrikel. Kærnens ventrale del innerveres
af tråde fra retinas opticusganglieceller, der projicerer
hertil via nervus opticus. Lys, der rammer retina, vil
hæmme hormonsekretionen i corpus pineale via en
påvirkning af generatoren for rytmen i den suprachiasmatiske
kærne. Vor neuroanatomiske gruppes
forskning koncentrerer sig om følgende hovedlinier i
relation til ovenstående. Dels studeres ved in vivo neutrontracingteknikker
neuroanatomiske forbindelser
mellem områder involverede i biologiske rytmer, specielt
nucleus suprachiasmaticus, corpus pineale og andre
dele af hypothalamus. Endvidere kortlægges ved
hjælp af immunhistokemi neurotransmittere i disse
systemer. Gruppen er en del af det »Bioteknologiske
Anatomi 329
Center for Neuropeptider«, og udvikler inden for dette
center specifikke antistoffer til brug for disse undersøgelser.
Endvidere undersøges nogle af disse peptiders
indvirkning på hormonsyntesen i corpus pineale og retina.
Ligeledes studeres synsbanens projektioner til
hjernen, retinas morfologi, samt neurotransmittere/
modulatorer i retina og synsbanens projektioner. Endelig
har vi under bioteknologiprogrammet startet in
situ hybridisering for evt. at kunne kvantitere døgnvariationer
i syntesen af peptiderne.
4.1 Neuroanatomiske forbindelser mellem diencephalon
og corpus pineale
Vi har tidligere ved retrograd tracing fra corpus pineale
hos gnavere vist, at kirtlen modtager en direkte
innervation (central innervation) fra hjernen gennem
kirtlens stilk. Vi har udbygget disse undersøgelser ved
hjælp af traceren phaseolus vulgaris leucoagglutinim
(PHA-L). Vi har her kunnet vise, at foruden corpus
geniculatum laterale, projicerer dele af det laterale hypothalamiske
område også til corpus pineale. Dette
sidstnævnte område har hidtil ikke været kendt i forbindelse
med genereringen af rytmer i corpus pineale
(M. Møller, A. Fink-Jensen, J. D. Mikkelsen).
4.2 Undersøgelser over peptider i corpus pineale
Flere peptider kan ved hjælp af immunhistokemi og
radioimmunoassays detekteres i corpus pineale. De
fleste peptider er lokaliserede i nervetråde i kirtlen. Vi
har således kunnet vise tilstedeværelsen af nervetråde,
der udviser positiv reaktion overfor VIP, peptid histidin
isoleucin (PFU) og antistoffer rettet mod fragmenter
af VIP-promolekylet. Andre grupper har kunnet
vise, at pinealocytterne besidder receptorer for VIP og
PHI, samt ligeledes vist, at en binding afVIP til disse
receptorer giver anledning til en stimulation af hormonsyntesen
i corpus pineale. Andre peptider, e.g. somatostatin,
er også til stede i corpus pineale, men immunhistokemiske
undersøgelser indicerer, at somatostatin
kan være lokaliseret i pinealocytterne selv. For
at klarlægge dette er vi i gang med in situ hybridiserings
studier for at undersøge, hvorvidt pinealocytterne
besidder mRNA, der koder for prosoma-molekylet.
Ved hjælp af immuncytokemi undersøges lokalisationen
af peptiderne ligeledes på elektronmikroskopisk
niveau (M. Møller, J.D. Mikkelsen, J. M. Olcese, J.
Fahrenkrug (Bispebjerg Hospital), J.J. Holst (MFIC,
Panum Inst.), L. Martinet (Paris), S. Webb (Barcelona)).
4.3 Undersøgelser over peptidlokalisation i den humane
nucleus suprachiasmaticus
I ilstedeværelsen af nucleus suprachiasmaticus hos
mennesker var længe et spørgsmål, der blev diskuteret,
idet kærnen er vanskelig at identificere i klassiske
cresylviolet farvninger foretaget på humant autopsimateriale.
Imidlertid har dr. Dick Swaab fra Amsterdam
ved hjælp af antistoffer mod vasopressin kunnet
vise tilstedeværelsen af denne kærne i humant materiale.
Vi undersøger nu tilstedeværelsen af peptidet,
peptid histidin isoleucin (PHI) i denne kærne ved
hjælp af immunhistokemi. Materialet fas fra hjernebanken
under Amsterdams Brain Research Institute
(M. Møller,J. Fahrenkrug, D. Swaab (Amsterdam)).
4.4 Undersøgelser over melatoninsyntesen i retina
Melatonin syntetiseres foruden i corpus pineale også i
retina. Funktionen af melatonin i retinas fysiologi er
dog stadig ukendt. Vi har undersøgt melatoninsyntesen
i retina hos ørkenrotten ved at måle det »rate-limiterende
« enzym i melatoninsyntesen, N-acetyltransferase
(NAT) (EC 2.3.1.5) i en serie af dyr under en
12:12 timers lysmørke cyklus. Vi har her kunnet vise,
at dette hormon, som udviser en kraftig circadian rytme
i corpus pineale, også udviser en døgnrytme i retina.
Den højeste aktivitet af enzymet kan ses om natten.
Denne natøgning kan udslettes ved at udsætte dyrene
for 10 minutters lys før kirtlerne udtages til måling
(M. Møller, J. M. Olcese).
4.5 Undersøgelser over de serotoninerge raphe kærner
hos skildpadden
Hos skildpadden influeres de motoriske forhornscellers
elektriske aktivitet af et serotoninergt input til disse
celler. Vi har immunhistokemisk kunnet vise, at forhornscellerne
er omkredsede af serotoninerge nervetråde
med synapseboutons. Ved retrograd neuronal
tracing har vi faet indicier for, at hjernestammens raphe
system rummer de serotoningerge perikarya, som
projicerer til de motoriske forhornsceller. I øjeblikket
studeres antallet af serotoninerge nerveceller i disse
raphe kærner, samt deres anatomiske udstrækning
(O. Kieh, H. Hultborn (Neurofys. Inst., Panum
Inst.), M. Møller).
4.6 Undersøgelser over peptiderge nervetråde i extracerebrale
hjernekar
Ved hjælp af immunhistokemi undersøges den peptiderge
innervation af circulus arteriosus Willisii og
dens forgreninger hos rotter og katte. Der er afsluttet
en kvantitering af koncentrationen i karrene af nervetråde,
der indeholder PHI, VIP, samt fragmenter af
VIP-precusor molekylet (E. Zhang (Univ. of Beijing),
M. Møller, J. D. Mikkelsen, J. Fahrenkrug (Bispebjerg
Hosp.), M. Lauritzen (Rigshosp.)).
4.7 Neuroanatomiske undersøgelser over nucleus suprachiasmaticus
Nucleus suprachiasmaticus (SCN) er en samling af
nerveceller beliggende i hypothalamus. Disse celler
besidder en speciel »pacemaker«-aktivitet, som varierer
gennem døgnet, og flere studier har vist, at SCN
er essentiel i generering af flere biologiske døgnrytmer,
herunder regulationen af corpus pineales produktion
330 Det lægevidenskabelige Fakultet
al hormonet melatonin. SCN antages at fa en vigtig
information om lysmørke cyklus direkte fra retina,
men fysiologiske undersøgelser har vist, at andre områder
også har væsentlig indflydelse på kærnens aktivitet.
De foretagne neuroanatomiske undersøgelser
har haft det sigte at demonstrere andre nerveforbindelser,
som kunne antages at være involveret i styringen
af circadian aktivitet i SCN.
4.8 Neuroanatomiske projektioner til nucleus suprachiasmaticus
Der er foretaget neuronal tracing med PHA-L med det
formål at studere nerveforbindelser til nucleus suprachiasmaticus
(SCN). Corpus geniculatum laterale,
der er det primære thalamiske målområde for retinalt
input, sender en projektion til SCN, der er vist at have
betydning for regulationen for døgnrytmeaktiviteten
hos hamstre. Ved neuronal tracing med PHA-L er det
vist, at de SCN-neuroner, som indeholder vasoaktivt
intestinalt peptid (VIP) er det primære målområde
for nervefibre fra corpus geniculatum laterale. De videre
studier vil koncentrere sig om at lokalisere de
neuroner i thalamus, som innerverer SCN. Derudover
foretages neuronale tracingsundersøgelser fra mesencephalons
raphesystem, og fra forskellige hypothalamiske
områder til SCN (J. D. Mikkelsen).
4.9 Vasoaktivt intestinalt peptid (VIP) i hypothalamus
og circumventrikulære organer
Foreløbige undersøgelser har vist, at VIP-holdige
neuroner i nucleus suprachiasmaticus sandsynligvis
modtager et direkte input fra corpus geniculatum laterale
og retina, og de derfor er centralt placeret i styringen
af døgnrytmer. VIP-neuronernes forbindelser til
andre områder er derfor undersøgt, idet disse forbindelser
må formodes at formidle information om lys/
mørkecyklus videre til disse områder. Det har specielt
været formålet at undersøge, om VIP-holdige forbindelser
kunne følges fra SCN til circumventrikulære organer,
herunder corpus pineale. En nøjere undersøgelse
afVI P's tilstedeværelse i hypothalamus, circumventrikulære
organer og adenohypofyse er gennemført.
Konklusionen har været, at VIPerge projektioner
fra SCN kunne følges til andre hypothalamiske områder,
her spec. nucl. paraventrikularis, men ikke til circumventrikulære
organer (J. D. Mikkelsen).
4.10 VIP. Co-lokalisation med andre transmittere
VIP er som andre regulatoriske peptider dannet ved
en enzymatisk fraspaltning fra et større forstadium.
Dette forstadium, preproVIP, indeholder foruden
VIP et andet regulatorisk peptid, peptid histidin isoleucin
(PHI). Isolering af sekretoriske granula fra det
perifere nervesystem på marsvin er foretaget ved ultracentrifugering.
Det er ved koncentrationsmåling
vist, at VIP og PHI var indeholdt i samme type sekretoriske
granula, som indikation for at VIP og PHI frisættes
samtidig og antages at indgå i samme fysiologiske
funktioner (J. D. Mikkelsen i samarbejde med D.
Agoston, Lab. of Cell Biology, NIH, U.S.A., V. P.
Whittaker, Dept. Neurochem., Gottingen, Vesttyskland,
J. Fahrenkrug, klin.-kem. afd., Bispebjerg
Hosp.). Derudover undersøges ved immunhistokemiske
teknikker om VIP er co-lokaliseret med klassiske
transmittere i centralnervesystemet. Der fokuseres på
mulig co-lokalisation med acetylcholin, noradrenalin
og dopamin (J. D. Mikkelsen i samarbejde med M.
Geoffroy, Forskningslaboratoriet, Set. Hans Hosp., J.
Arnt, Lundbeck A/S, H. Groenewegen, Vrije Universiteit,
Amsterdam).
4.11 Receptorer og funktion af regulatoriske peptider i
hypothalamus og hypofyse
Det er demonstreret, at VIP ud fra et anatomisk synspunkt
er et hypothalamisk peptid, der kan influere på
adenohypofysens sekretion. VIP og substans P stimulerer
begge prolaktinsekretionen fra adenohypofysen.
Gennem immunhistokemiske studier har vi sandsynliggjort,
at substans P ligesom VIP kan frigøres til de
portale blodkar, der forbinder adenohypofysen med
hypothalamus. Efterfølgende receptorbindingsstudier
med ioderede substans P analoger har vist tilstedeværelsen
af et specifikt substans P bindingssted på såvel
membranmateriale som cellekulturer fra adenohypofysen.
På cellekulturer fra adenohypofysen undersøges
nu den cellulære internalisering af dette receptor-ligand
komplex (P,J. Larsen, J. D. Mikkelsen i samarbejde
med T. Særmark, Proteinlaboratoriet). Mens
VIP stimulerer cyklisk AMP i hypofysen, er secondmessenger
systemet involveret i substans P's funktion
ukendt. Preliminære undersøgelser har kunnet vise, at
substand P stimulerer aktiviteten af phospholipase C.
De videre undersøgelser vil omfatte arbejde med eventuel
potentiering af VIP og substans P over phosphoinositolsystemet
(J. D. Mikkelsen, P. J. Larsen i samarbejde
med S. Mau ogT. Særmark).
4.12 Anterograd tracing med PHA-L i kombination
med immunhistokemi
Anterograd tracing med phaseolus vulgaris leucoagglutinin
(PHA-L) har vist sig at være en meget velegnet
anterograd tracer (se Årbog 1987). Ved dobbelt immunhistokemiske
teknikker er det nu formålet på lysmikroskopisk
niveau at kombinere PHA-L-tracing
med demonstration af en endogen transmitter. Metoden
bygger på en immunhistokemisk dobbeltreaktion
på samme hjernesnit med to forskellige farvemarkører.
Der er eksperimenteret med kombinationer af forskellige
non-fluoriecserende kromagener, henholdsvis
diaminobenzidin og glucoseoxidase (J. D. Mikkelsen,
PJ. Larsen i samarbejde med F. Wouterlood og H.
Groenewegen, Vrije Universiteit, Amsterdam).
Anatomi 331
4.13 Immunhistokemi på humant hjernevæv
Forbedringen afden immunhistokemiske metode gennem
de seneste år har øget interessen for at forsøge
teknikkerne på humane hjernesnit. På operationsbiopsier
eller sektionsmateriale foretages en analyse af
optimale immationsfixeringsprocedurer til visualisering
af neuropeptider ved immunhistokemi. Resultaterne
indtil nu tyder på, at det er muligt at foretage
immunhistokemiske analyser på humant hjernevæv
for enkelte neuropeptider, hvilket rummer muligheder
for post mortem undersøgelser af neurologiske sygdomme
(M. Blinkenberg i samarbejde med J. D. Mikkelsen
og M. Møller).
4.14 Produktion og karakterisering af antistoffer
Til demonstration af to transmittere på samme snit er
det en stor fordel at have antistoffer fra to forskellige
species til sin rådighed. Vi er derfor gået ind i produktion
af antisera mod NPY på ged (J. D. Mikkelsen i
samarbejde med T. W. Schartz, molekylært endokrinologisk
lab., Rigshospitalet) og mod VIP på marsvin
(J. D. Mikkelsen i samarbejde med J. Fahrenkrug,
klin.-kem. afd., Bispebjerg Hospital). Præliminære
undersøgelser har vist, at dobbeltreaktioner kan foretages
med disse antistoffer. Mange neuropeptider udviser
homologe sekvenser, hvorfor en eksakt karakterisering
af neuropeptidernes antigene sites er absolut
nødvendig forud for immunhistokemiske undersøgelser.
Gennem immunoblotting- og immunhistokemiske
teknikker har vi karakteriseret antistoffer rejst
mod gastrin releasing peptid (GRP). Det har ved disse
analyser kunnet udledes, at GRP-celler er indeholdt i
store dele af basalgangliesystemet (P.J. Larsen, J. D.
Mikkelsen).
4.15 Undersøgelser over retinale neurotransmittere- og
modulatorer
Gennem de senere år har der samlet sig større interesse
omkring indholdet af transmittere og modulatorer i
retina. Retinale studier kan således i vid udstrækning
tjene som modelstudier for hjernen. Dette skyldes, at
den retinale morfologi er velkendt og karakteriseret
med sin klare og distinkte laminære struktur. Dernæst
indeholder retina et begrænset antal celletyper, hvor
lokalisationen af perikarya og mønstret i dentrittræets
forgrening er velkendt. Ydermere har ultrastruktureile
studier demonstreret cellernes synaptiske organisation
og indbyrdes relationer. Elektrofysiologiske undersøgelser
efter lysstimulation har vist responset for
de enkelte retinale celler og for retina som helhed. Desuden
er retina let tilgængelig for biologisk manipulation
og kan således anvendes in vivo såvel som in vitro
med henblik på farmakologiske, fysiologiske og biokemiske
studier. Det er med baggrund i disse faktorer, at
udviklingen og forfiningen af de immunhistokemiske
teknikker kommer som et væsentligt bidrag til yderligere
forståelse af cellernes funktionelle rolle i forbindelse
med de neuronale processer. I laboratoriet har vi
derfor gennem det seneste år arbejdet med henblik på
at beskrive indholdet af retinale transmittere og modulatorer
hos gnavere.
4.16 Undersøgelser over somatostatin i retina
Ved at anvende den såkaldte »whole-mount-teknik«,
hvor retina adskilles fra det øvrige væv i øjet, er det
muligt at inkubere retina in toto. Der er således skabt
grundlag for cellekvantitering i den enkelte retina,
samtidig med at man kan visualisere cellernes indbyrdes
lokalisation. Vi har kortlagt rottens retinale celleindhold
af somatostatin ved hjælp af specifikke antistoffer
rettet mod såvel promolekylet som mod selve
somatostatin'et. Desuden har vi bestemt mængderne
af disse peptider i retina ved hjælp af radioimmunoassay
(J. N. B. Larsen, M. Møller i samarbejde med J. J.
Holst, MFI-C, Panum Inst.).
4.17 Undersøgelser over dopamin i retina
Med henblik på kvantitering og anatomisk lokalisering
af neurotransmitteren dopamin har vi foretaget
immunhistokemiske undersøgelser af gerbilens retina.
Dels er der anvendt antistoffer mod Tyrosin Hydroxylase
(TH), som er det hastighedsbegrænsende enzym i
dannelsen af dopamin, dels mod dopamin selv. De foreløbige
resultater tyder på, at der hos ørkenrotten er
ca. 1.000 ( + /— 10 %) celler placeret med deres perikarya
i det indre nukleære lag og udløbere gående, såvel
horisontalt som vertikalt i retina med hovedvægten på
den horisontale distribution. Forsøg med henholdsvis
dopamin-betahydroxylase (DBH) og Phenylethanolamine-
N-methyltransferase (PNMT) har i første omgang
været negative, tydende på at de retinale cellers
indhold af, såvel noradrenalin som adrenalin er beskedent,
eller slet ikke til stede. Ved disse forsøg er der
ligeledes anvendt whole-mount-teknik (J.N.B. Larsen,^
Olcese).
4.18 Anterograd tracing i synsbanen hos ørkenrotten
Med ørkenrotten som hovedforsøgsdyr har laboratoriet
gennem de senere år interesseret sig for at beskrive
de overordnede neurohormonale strukturer i hypothalamus.
Lys optaget via retina vides at en direkte
indvirkning på neurohormonale forhold, og specielt er
det vist, at den retinohypothalamiske bane med direkte
innervation af nucleus suprachiasmaticus influerer
på produktionen af hormonet melatonin i corpus pineale.
Selv om nucleus suprachiasmaticus synes at være
den overordnede generator af flere biologiske rytmer,
tyder flere studier på, at også andre kærnekomplekser
i hypothalamus besidder væsentlige funktioner i det
samlede biologiske ur. Vore tidligere studier med in
vivo tracing i synsbanen hos ørkenrotten med Horseradish
Peroxidase (HRP) er nu bekræftet ved anvendelsen
af den specifikke anterograde tracer Phaseolus
vulgaris (PHA-L). Med denne tracer er der skabt mu.
332 Det lægevidenskabelige Fakultet
lighed for en nøjere beskrivelse af de enkelte cellers
terminalområde. Vi undersøger derfor, om synsbanen
skulle projicere direkte til andre hypothalamiske områder
(J. N. B. Larsen,J. D. Mikkelsen, M. Møller).
4.19 Innervationen af de extraoculære muskler
De fleste motoriske kranienervekærner besidder ipsiog
contralateral perifer innervation, således også de
motoriske øjenmuskelkærner. Med de nye retrograde
in vivo neurontracingmetoder er der skabt mulighed
for at kortlægge, hvilke neuroner i kærnerne, der projicerer,
dels ipsi- dels contralateralt. N. oculomotorius
er den væsentligste nerve for innervation af de extraoculære
muskler, den udspringer fra sin kærne i mesencephalon.,
Nucleus oculomotorius. Nerven innerverer
mm. rectus sup., med., inf, samt m. obliqous inf. Med
henblik på en nærmere morfologisk og anatomisk beskrivelse
af ipsi- og contralateral innervation af de enkelte
extraoculære muskler har vi, ved hjælp afHorseradish
peroxidase (HRP) foretaget injektioner og applicering
af tracerkrystaller på de extraoculære muskler
hos rotten med henblik på retrograd mærkning af
de enkelte kærneafsnit i oculomotorius komplekset
(J.N.B. Larsen i samarbejde med J. Boberg-Ans,
øjenafd., Rigshospitalet).
5. Epidermal Growth Factor (EGF)
Epidermal growth factor hører til den stadigt voksende
gruppe af peptider, som er af betydning for cellulær
vækst og differentiering. Dets virkning er receptormedieret,
og epithelceller i de fleste organsystemer har
receptorer for EGF. EGF har en række potente biologiske
effekter, men man kender kun i meget ringe omfang
den fysiologiske betydning af EGF (S. Seier Poulsen,
L. Raaberg).
5.1 Lokalisation og ontogenese af epidermal growth
factor
Hos rotter har vi immunhistokemisk og biokemisk
vist, at EGF først er til stede i nyre og lunger nogle
dage før fødslen. Varierende tid efter fødslen ses EGF
endvidere i duodenum og i gid. submandibularis. Hos
det humane foster er vi igang med et parallel studie. Vi
har undersøgt andentrimester aborter immunhistokemisk.
Preliminært kan siges, at EGF hos det humane
foster kan ses i de distale nyretubuli fra 15. uge, i Hassals
legemer i thymus fra 16. uge, i kirtler i mund og
trachea fra 17. uge og i Brunners kirtler i duodenum og
i tyndtarmens Paneth celler fra 18. uge. I alle tilfælde
kunne EGF ses i decidua celler i placenta.
5.2 EGF i mælk
EGF er påvist i mælk fra både mennesker og flere dyrearter.
Vi har oprenset EGF fra rottemælk og vist, at
EGF i rottemælk adskiller sig fra EGF i mælk hos andre
species, idet der hos rotten er tale om en Big-EGF
på ca. 35 kD. Det er vist i visse arbejder, at EGF i mælk
skulle komme fra gid. submandibularis (det organ,
der har det højeste EGF indhold). Hos rotten har vi
ikke fundet holdepunkter for denne hypotese. EGF fra
gid. submaxillaris har formentlig betydning for udviklingen
af mamma hos visse species, bl.a. hos mus. Vi
har undersøgt forholdene hos rotten og finder ingen
effekt på mammaudviklingen af sialoadenectomi.
5.3 Omsætning af EGF hos rotten
I forlængelse af vores undersøgelser af omsætningen af
intravenøst indgivet EGF hos rotten; hvor vi har vist,
at EGF på fa minutter fjernes fra cirkulationen aflever
og nyrer, er vi igang med at undersøge, hvordan lever
og nyrer håndterer det optagne EGF. Undersøgelserne
udføres med 1 'I- EGF, dels ved autoradiografi, og
dels ved kvantitering og genfinding af det mærkede
peptid. Der er hidtil lavet en del omsætningsarbejder
med peroralt indgivet EGF til unger af mus og rotter.
Da vi har fundet, at mælke-EGF hos rotten er større
end EGF fra gid. submandibularis og fra urin (EGF
fra gid. submandibularis er hidtil brugt til de perorale
omsætningsstudier), er vi gået igang med at oprense
big-EGF fra rottemælk med henblik på at undersøge
omsætningen af den naturligt forekomne mælke-EGF.
5.4 Cytoprotektiv effekt af EGF i mave-tarm-kanalen
Der er en del holdepunkter for at EGF i spyt har en
beskyttende og sårhelende effekt i mave-tarmkanalen.
Mekanismen bag dette fænomen er ikke kendt. Vi er
igang med at undersøge dannelsen og opheling af ventrikel
ulcera, samt EGF's rolle i dette.
5.5 EGF og EGF-receptoren i tumorer
Både EGF og EGF-receptoren er overeksprimeret i
mange tumorer. Vi er igang med at undersøge EGF og
EGF-receptoren i lunge- nyrer og mamma — tumorer.
Undersøgelsen udføres ved hjælp af immunhistokemi,
autoradiografi, radioimmuno- og radioreceptorassay,
samt membranpreparationer.
5.6 Transforming growth factor-a
Transforming growth factor-a (TGF-a) tilhører samme
familie af vækstfaktorer som EGF og TGF-a bindes
til EGF-receptoren. De hidtidige arbejder tyder
på, at TGF-a hovedsageligt dannes i det tidlige svangerskab,
mens EGF hovedsageligt findes i sidste del af
svangerskabet. Vi har for nylig faet, såvel TGF-a som
antistof mod TGF-a. Det er planen, dels at undersøge
lokalisation af TGF-a hos fostre, og dels at undersøge
den cytoprotektive affekt i mave-tarmkanalen. Arbejdet
udføres i samarbejde med E. Nexø, P.Jørgensen,
T Norre Rasmussen, N. Kryger-Baggesen, L. Tollund,
S. Brix Christensen og M. Spangsberg Christensen
(S. Seier Poulsen, L. Raaberg).
5.7 Cobalamin og dennes bindings proteiner hos rotten
Som en udløber af vores undersøgelse af rottemælk har
Anatomi 333
vi undersøgt mængden afcobalamin i rottemælk, samt
påvist et cobalaminbindende protein i rottemælk.
Denne cobalaminbinder har vi klassificeret som et
haptocorrin. Immunhistokemisk finder vi haptocorrin
i såvel mammavæv som i talgkirtler på papillen. Arbejdet
udføres i samarbejde med E. Nexø og L. Tollund
(S. Seier Poulsen, L. Raaberg)
6. Kromosomundersøgelser og organmorfologiske studier
Undersøgelser af dyrekromosomer, spec. af forsøgs-,
zoo- og husdyrs kromosomer er videreført, og materialet
til fortsatte undersøgelser er nedfrosset. Med støtte
fra Statens jordbrugs- og veterinærvidenskabelige
Forskningsråd (SJVF) er der i årets løb indkøbt apparatur
til oprensning og analyse af DNA. Indledende
undersøgelser med oprensning af DNA fra dyresæd er
under udførelse. Anvendelsen af husdyr som forsøgsdyrsmateriale
i laboratoriet, og spec. af kvæg, der familiemæssigt
er kendt i generationer, er fortsat. Erkendelse
af en internationalt betragtet ukendt arvelig
kvægsygdom, af laboratoriet betegnet Liggekalvesyndromet
(Recumbent Calf Syndrome), har medført
indsamling af et meget stort materiale til bl.a. histologisk
undersøgelse. Liggekalve-syndromet synes at være
en bovin form af »The Floppy Baby Syndrome« hos
mennesket og formentlig af den type, der betegnes
Werdnig-Hoffmanns syndrom. Ligge-kalvesyndromet
er en arvelig nerve-muskel sygdom, hvis kliniske
symptomer er muskelsvind og deraf følgende nedsat
bevægelighed indtil fuldstændig lammelse. Sygdommen
forårsages af død af nervecellerne i rygmarvens
forreste horn. Følgesygdommene er flere, men først og
fremmest er sygdommen ledsaget af lungebetændelse.
Liggekalvesyndromet er en særdeles velegnet model
for studiet af »The Floppy baby Syndrome«. Efter erkendelsen
af sygdommen reagerede Landbrugets
kvægorganisationer og Veterinærdirektoratets nyetablerede
udvalg for arvelige kvægsygdomme ved at
udelukke laboratoriet fra dyrematerialerne, siden genåbnedes
der for indsendelserne. Da instituttets kapacitet
til histologisk præparation er yderst lille, ansøgtes
SJVF om midler til bl.a. dette formål, og Forskningsrådet
bevilgede kr. 108.966,00 til en omfattende
undersøgelse af sygdommen. En sideløbende bakteriologisk
og virologisk undersøgelse af dyrematerialerne
er udført af Statens veterinære Serumlaboratorium
(SVS). De omfattende materialer til histologisk undersøgelse,
der er udtaget ved talrige sektioner foretaget
af projektlederen, er under oparbejdning. Sygdomsanlægget
for Liggekalve-syndromet synes spredt
til alle verdens kvægbrugslande (K. M. Hansen).
6.1 En opdatering af dyrematerialerne vedrørende
den arvelige nerve-muskel kvægsygdom Weaver-syndromet
er fortsat med samme formål som ovenfor skitseret
for Liggekalve-syndromets vedkommende. Projektet
støttes fortsat af SJVF. Materialer indsamlet fra
Recto-Vaginal-Constriction syndromet hos Jerseykvæg
(RVC-syndromet), hvis kliniske symptomer
bl.a. er manglende opblokning under fødslen, er ligeledes
under oparbejdelse. Dette projekt er også støttet
af SJVF. Ved et frugtbart samarbejde med Jersey-racens
ledelse er anlægsspredningen for RVC-syndromet
standset og forekomsten af kliniske tilfælde af sygdommen
ophørt i Danmark på mindre end 3 år. Sygdomsanlæggene
for Weaver-syndromet og Liggekalve-
syndromet spredes fortsat. Netop disse forhold har
kompliceret opklaringsarbejdet, idet kvægbrugs-organisationerne
selv ønsker at styre oplysningerne og informationerne
om arvelige kvægsygdomme. Laboratoriets
mulighed for at anvende kvæg-dyrematerialer
som basismateriale til forskning kan dermed vanskeliggøres
i fremtiden (K. M. Hansen).
7. Diabetesforskning
Undersøgelser af de morfologiske forandringer, der forekommer
i væggen af blodkarrene hos patienter med
diabetes mellitus. I samarbejde med læger fra Niels
Steensens Hospital (J. Egeberg).
7.1 Morfologiske og histokemiske undersøgelser af sekretionsprocessen
i isolerede Langerhanske Øer fra
rotter og fra mennesker.
7.2 Undersøgelser af de forandringer, der optræder i
cellerne i de Langerhanske Øer i forbindelse med deres
isolation og dyrkning uden for organismen.
7.3 Undersøgelser af virkningen af humant interleukin-
1 på de hormondannende celler i bugspytkirtlen
(J. Egeberg).
Redaktionsvirksomhed:
Morten Møller medredaktør af »Journal of Pineal Research
«.
K. M. Hansen medlem af den videnskabelige redaktionskomite
for tidsskriftet: »Génétique, Sélection,
Evolution«, Frankrig.
J. Rostgaard er medredaktør af »Acta Morphologica
Neerlando-Scandinavica«.
Særlige hverv:
J. N. B. Larsen medlem af bestyrelsen og kasserer i
»Foreningen af yngre Oftalmologer«.
J. Rostgaard er medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultetsråd og Det lægevidenskabelige Fakultets
Forskningsudvalg.
S. Seier Poulsen sidder i Det lægevidenskabelige Fakultetsstudienævn,
i dettes forretningsudvalg, samt i
fagstudienævnet.
Morten Møller medlem af bestyrelsen for »European
Pineal Study Group«.
Morten Møller medlem af Scientific Committee for
334 Det lægevidenskabelige Fakultet
»5th Colloquium of the European Pineal Study
Group«, Guildford 1990.
Morten Møller sekretær i »Dansk Selskab for Neurovidenskab
«.
Foredrag og rejser:
Morten Møller har været inviteret foredragsholder og
chairman ved symposiet »Melatonin and the Pineal
Gland«, 25.-27. juli 1988 i Hong Kong. Morten Møller
har 4.-20. maj, 1988, været gæsteforsker på neurofysiologisk
afdeling, Max-Planck-Institut fur Hirnforschung,
Frankfurt a.M. Har samme sted holdt foredrag
om corpus pineale.
K. M, Hansen har medvirket ved symposier vedrørende
arvelige dyresygdomme afholdt i Veterinærdirektoratet,
Biologisk Selskab og flere dyrlægeforeninger.
Gæster:
James Michael Olcese, Ph.D., University of Memphis,
har arbejdet med in situ hybridisering afsomatostatin
under Det bioteknologiske Center for Neuropeptider.
Dr. Entan Zhang, University of Beijing har arbejdet
med immunhistokemiske undersøgelser af peptider
i de extracerebrale kar under Det bioteknologiske
Center for Neuropeptider.
Cand.med. Anders Fink-Jensen, Novo Industri
A/S, har arbejdet med neuronal tracing fra hypothalamus.
Cand.med. Ole Kiehn, Neurofysiologisk Institut,
Københavns Universitet, har arbejdet med kortlægning
af raphe kærnerne hos skildpadder.
Publikationer:
Biilow, S., Olsen, PS., Poulsen, S.S., Kirkegaard, P:
Is Fpidermal Growth Factor Involved in Development
of Duodenal Polyps in Familial Polyposis Coli?
The American Journal of Gastroenterology 83
(4), s. 404-06, USA 1988. /
Bendtzen, K., Rasmussen, A.K,, Bech, K., Feldt-Rasmussen,
U., Egeberg, J.: Cytokines in autoimmunity.
Immunology Today 8, s. 203, Amsterdam 1987.
Bennike, P, Bro-Rasmussen, F: Dislocation and/or
congenital malformation of the shoulder joint. VI
European meeting of the Paleopathology Ass. 1986,
F. Gomez Bellard, ]. A. Sanchez, s. 153-61, Madrid
1988.
Cozzi, B., Møller, M.; Indications for the presence of
two populations of serotonin-containing pinealocytes
in the pineal complex of the Golden hamster
(Mesocricetus auratus). An immunohistochemical
study. Cell Tissue Res. 252, s. 115-22, Heidelberg
1988.
Egeberg, J., Matthie ssen, M.E.: Indvoldsorganer-
Hoved og Hals, Medicinsk anatomi 2. (1. udg.).
København 1984, 359 s.
Feneis' Anatomiske Billedordbog. (2.udg., 2.oplag).
(Oversat og bearbejdet afj. Egeberg). København
1986, 451 s.
Gehl, J., Jeppesen, J.L., Poulsen, S.S., Holst, J.J.; The
gastric acid secretagogue, GRP (Gastrin Releasing
Peptide), and the inhibitor, Oxyntomodulin, do not
exert their effect directly on the parietal cell in the
rat. Digestion 40, s. 144-52, Schweiz 1988.
Gustavsson, I., Hansen, K.M., et al; Standard karyotype
of the domestic pig.Committee for standardized
karyotype ofthe domestic pig. Hereditas 109, s.
151-57, Lund, Sverige 1988.
Hansen, K.M., Krogh, H.V., Møller, J.E., Elleby, F:
Liggekalve-syndromet hos RDM. En ny arvelig
kvægsygdom. The Recumbent calf syndrome in red
Danish Milkbreed - A new hereditary disease.
Dansk Vettidsskr. 71, s. 128-32, København 1988.
Holst, JJ., Ørskov, C., Buhl, T, Schwartz, T.W., Kofod,
H., Thim, L., Olsen,J., Poulsen, S.S.: Na turally
occurring products of the glucagon/glicentin precursor.
Highlights on Endocrinology, Claus Christiansen,
B.Juel Riis, s. 181-86, Danmark 1987.
—, Knuthsen, S., Ørskov, C., Skak-Nielsen, T, Poulsen,
S.S., Nielsen, O.V: GRP- producing nerves
control antral somatostatin and gastrin secretion in
pigs. Amer. J. Physiology 253, s. 767-75, Baltimore
1987.
Holst, J.J., Baldissera, FG.A., Bersani, M., Skak-
Nielsen, T, Poulsen, S.S., Nielsen, O.V: Processing
and secretion of prosomatostatin by the pig
pancreas. Pancreas 3, s. 653-61, New York 1988.
Jørgensen, PE., Poulsen, S.S., Nexø, E.: Distribution
of i.v. administered epidermal growth factor in the
rat. Regulatory Peptides 23, s. 161-69, Holland
1988.
Knuthsen, S., Holst, J., Baldissera, FG.A., Skak-
Nielsen, T, Poulsen, S.S., Jensen, S.L., Nielsen,
O.V: Gastrin-releasing Peptide in the porcine
pancreas. Gastroenterology 92, s. 1153-58, San
Francisco 1987.
Larsen, J.N.B., Møller, M.: The Presence of Retinopetal
Fibres in the Optic Nerve of the Mongolian
Gerbil (Meriones unguiculatus): A Horseradish
Peroxidase in Vitro Study. Exp. Eve Res. 45, s. 763-
68, London 1987.
Long, S.E., Hansen, K.M., et al: Standard nomenclature
for the G-band karyotype of the domestic sheep
(Ovis aries). Committee for standardized karyotype
of Ovis aries. Hereditas 103, s. 165-70, Lund,
Sverige 1985.
Mandrup-Poulsen, T, Egeberg, J., Nerup, J., Bendtzen,
K., Nielsen, J.H., Dinarello, C.: Interleukin-
1 effects on isolated islets: Kinetics and specificity of
ultrastructural changes. Acta Endocrin. 112
(275):29, København 1986.
-, Bendtzen, K., Nerup, J., Egeberg,J., Nielsen, J.H.:
Mechanisms og pancreatic islet destruction: DoseAnatomi
335
dependent cytotoxic efiect of soluble blood mononuclear
cell mediators on isolated islets of Langerhans.
The journal of Allergy 41, s. 250-59, St. Louis
1986.
—, Egeberg, J., Nerup,J., Bendtzen, K., Nielsen, J.H.,
Dinarello, C.A.: Ultrastructural studies of timecourse
and cellular specificity of interleukin-1 mediated
eslet cytotoxicity. Acta Pathol. Microbiol. Immunol.
Scand. Sect. C 95, s. 55-63, 1987.
Matthiessen, M.E., Egeberg, J.: Basal Anatomi.
(1 .udg., 2.oplag). København 1986, 93 s.
-, Egeberg, J.: Medicinsk Embryologi, (l.udg.). København
1986, 164 s.
-, Egeberg, J.: Regionær Anatomi. (4.udg.). København
1987, 207 s.
Mikkelsen, J.D., Korf, H., Møller, M.: Vasoactive intestinal
peptide (VIP) in the pineal gland ofthe rat.
Fundamentals and Clinics in Pineal Research, G.
P. Trentini, C. De Gaetani, P. Pévet, s. 87-90, New
York 1988.
Mikkelsen, J.D., Møller, M.: Vasoactive Intestinal
Peptide in the Hypothalamohypophysial System of
the Mongolian Gerbil. Thejournal ofComparative
Neurology 273, s. 87-98, Philadelphia 1988.
The presence of serotonin-immunoreactive nerve
fibers in the optic nerve of the mouse. Neuroscience
Letters 94, s. 253-58, Amsterdam 1988.
Møller, M., Cozzi, M., Schroder, H., Mikkelsen, J.D.:
The peptidergic innervatio n of the mammalian pineal
gland. Fundamentals and Clinics in Pineal Research.
Serona Symposia Publication, nr. 44, G. P.
Trentini, C. De Gaetani, P. Pévet, s. 71-77, New
York 1987.
Nerup, J., Mandrup-Poulsen, T, Mølvig, J., Helqvist,
S., Vogensen, L., Egeberg, J.: Mechanisms of
pancreatic B-cell destrution in type 1 diabetes. Diabetes
Care 11, s. 16-23, New York 1988.
Nexø, E., Poulsen, S.S.: Does epidermal growth factor
play a role in the action ofsucralfate? Scand. J. Gastroent.
22, suppl. 127, s. 45-49, Oslo 1987.
Olsen, PS., Therkelsen, K., Poulsen, S.S.: Efiect of
Omeprazole and Cimetidine on Healing of chronic
gastric ulcers and gastric acid secretion in rats. Tohoku
J. Exp. Med 155, s. 305-10, Japan 1988.
-, Kirkegaard, P, Rasmussen, T, Magid, E., Poulsen,
S.S., Nexø, E.: Adrenergic Efiects on Secretion
of Amylase from the Rat Salivary Glands. Digestion
41, s. 34-38, Schweiz 1988.
-, Boesby, S., Kirkegaard, P, Therkelsen, K., Almdal,
T, Poulsen, S.S., Nexø, E.: Influence of Epidermal
Growth Factor on Liver Regeneration alter
Partial Hepatectomy in Rats. Hepatology Vol. 8,
No. 5, s. 992-96, USA 1988.
—, Therkelsen, K., Poulsen, S.S.: Efiect of Omeprazole
and Cimetidine on Healing of chronic gastric ulcers
and gastric acid secretion in rats. Tohoku J.
Exp. Med. 155, s. 305-10, Japan 1988.
Poulsen, S.S., T herkelsen, K., Raaberg, L., Olsen,
P.S., Kirkegaard, P: The efiect of omeprazole and
cimetidine on healing of "chronic" cysteamine-induced
duodenal ulcers in the rat. New pharmacology
of ulcer disease, Sandor Szabo (ed.), s. 116-27, New
York 1988.
Raaberg, L., Nexø, E., Mikkelsen,J.D., Poulsen, S.S.:
Immunohistochemical localisation and developmental
aspects of epidermal growth factor in the
rat. Histochemistry 89, s. 351-56, Berlin 1988.
Skak-Nielsen, T, Holst, J.J., Baldissera, FG.A.,
Poulsen, S.S.: Localization in the gastrointestinal
tract of immunoreactive prosomatostatin. Regulatory
Peptides 19, s. 183-96, Holland 1987.
-, Poulsen, S.S., Holst, J.J.: Immunohistochemical
detection of ganglia in the rat stomach serosa, containing
neurons immunoreactive for gastrin-releasing
peptide and vasoactive intestinal peptide. Histochemistry
87, s. 47-52, Berlin 1987.
Spreckelsen, S.v., Møller, M., Treiman, M.: Low-afiinity
uptake of (3ÆH)choline by rat neurointermediate
lobe in vitro. Acta Physiologica Scand Vol. 133,
s. 239-46, Cambridge 1988.
Warnock, G.L., Dwayne, E., Rajotte, R.V, Dawidson,
L, Baekkeskov, S., Egeberg, J.: Studies of the
isolation and viability of human islets of Langerhans.
Tranplatation 45, s. 957-63, Baltimore 1988.
Ziegler, M., Tenneberg, S., Witt, B., Ziegler, B.,
Hehmke, B., Dohnert, K.D., Egeberg, J., Karlsson,
K.A., Lernmark, A.: Islet ^-cytotoxic monoclonal
antibody against glycolipids in experimental diabets
induced by low dose streptozotocin and Freund's
adjuvant. J. Immunol. 140, s. 4144-50, Baltimore
1988.
Ørskov, C., Holst, JJ-, Poulsen, S.S.: Pancreatic and
intestinal processing of proglucagon in man. Diabetologia
30, s. 874-81, Berlin 1987.
S. Seier Poulsen
3. Medicinsk-anatomisk Institut C
Stab:
VIP: Antal årsværk: 9,25.
Professorer: O. Behnke, H. Moe (fratrådt 31/3 1988).
Lektorer: L. Andersen, afd.leder F. Bojsen-Møller, H.
Jessen, H. B. Mikkelsen, K. Nilausen, P. Rømert, L.
Thuneberg, J. Tranum-Jensen.
TAP: Antal årsværk: 9,9.
B. G. Andersen, M. Juhl Christensen, B. Christensen,
K. Christensen, L. Hansen, V. Heidemann, U. Hellhammer,
S. Peters, L. Sharwany, K. Sjøberg, K. Stub-
Christensen, H. Øhlenschlæger, K. Østrem.
336 Det lægevidenskabelige Fakultet
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskning spænder vidt — fra makroskopiske
anatomiske undersøgelser af bevægeapparatets
belastningsmønstre til molekylærbiologiske undersøgelser
over cellemembranlæsioner i bakterier fremkaldt
af den menneskelige organismes immunforsvarsmekanismer.
Mange undersøgelser foretages i
samarbejde med klinikere og forskere ved andre institutter
og institutioner og har direkte sigte på at bidrage
til belysning af kliniske problemstillinger.
1. Peptiderge nerveceller
Det hypothalamiske neurohypofysære system er en
klassisk model til undersøgelse af disse nerveceller. Systemet
består bl.a. af nerveceller i nucleus supraopticus
med udløbere til neurohypofysen, hvor cellernes
sekretionsprodukt, det antidiuretiske hormon og oxytocin,
udskilles i blodet. Med tilførsel af varierende
mængder vand til dyrene reguleres nervecellernes aktivitetsniveau.
1.1 Lysmikroskopisk undersøges hvorledes kernelegemernes
antal og størrelse varierer med den sekretoriske
aktivitet (Lars Andersen).
1.2 Med en kombination af elektronmikroskopi og
morfometri bestemmes i hvilket omfang volumenet af
kernelegemernes bestanddele varierer med cellernes
sekretoriske aktivitet (Lars Andersen).
1.3 Det er påvist, at størrelsen af kernelegemernes fibrillære
centre er afhængig af aktivitetsniveauet. Disse
centre fremtræder i elektronmikroskopet som lyse områder
omgivet af en mere elektrontæt fibrillær komponent.
Det undersøges, hvor store de fibrillære centre
er, når der tages hensyn til Schweizer-ost-effekten
(Lars Andersen, i samarbejde med Niels Keiding, Statistisk
Forskningsenhed).
2. Blodplademembranens funktionelle dynamik
2.1 Undersøgelser over blodpladers spredningsmekanismer
på kunstige overflader er publiceret. Fortsatte
undersøgelser har givet holdepunkter for den opfattelse,
at »friske« blodplader, som reagerer med allerede
spredte blodplader, er afhængige af et sekretionsprodukt
afgivet af den spredte plade. Forsøg pågår for at
identificere den eller de secernerede substanser, som
er af betydning for den sekundære reaktion (O. Behnke).
2.2 En ny bedre kontrasteringsteknik har resulteret i
påvisning af såkaldte coatede pits og coatede vesicler i
blodplader. Dette viser, at blodplader optager en eller
liere substanser fra omgivelserne ved en såkaldt receptormedieret
endocytose. Endocyteret materiale afgives
til blodpladens specifikke granula. Undersøgelser
pågår for at identificere de substanser, som optages i
blodpladen, ligesom det undersøges, om den receptormedierede
endocytose spiller en rolle i blodpladeaktiveringen
(O. Behnke).
3. Laboratoriet for funktionel Anatomi: Biologiske
vævs og strukturers styrke og elasticitetsforhold
3.1 Energirestitution og effektforstærkning i humane
sener: Ved faldprøver og ved langsom udspænding af
sener i en Instron materialeafprøvningsmaskine registreres
den elastiske energimængde, der kan optages i
og afgives fra humane muskelsener og senespejl. Under
deponeringen mistes ca. 20 % af energien, til gengæld
kan den afleveres så hurtigt, at der i dynamiske
situationer kan blive tale om en kraftig effektforstærkning.
På grund af musklernes funktion kan energien
også lukkes ud af systemet, og der kan da være tale om
en styret kritisk dæmpning. Fænomenet undersøges i
isolerede sener og i sammensatte bevægelser som afsæt
og nedspring (F. Bojsen-Møller, E. Simonsen, M.
Voigt, og R. V. Edgerton, Dept. Kinesiology, University
ofCalifornia, Los Angeles).
3.2 Stress relaxation i biologiske materialer og sammensatte
strukturer; Med kraftplatformen ombygget
til en kraft-tid-måler registreres stress relaxationen
under en fastholdt deformering i biologiske materialer
og i sammensatte strukturer som fodbue og rygsøjle.
For levende fødder fandtes en henfaldskonstant for
spændingen på 0.08 ved en gennemsnitlig belastning
på 450 N (K.. Misevich, E. Simonsen, F. Bojsen-
Møller).
3.3 I præparater af lænderygsøjlen fandtes stress relaxationen
i de bageste ledbånd at medføre et kraftigt
fald i rygsøjlens stabilitet. Stabilitetsnedsættelsen blev
udløstved 1 times fiksering af præparatet i samme stilling
som rygsøjlen indtager under den almindelige siddestilling.
Forholdene normaliseres på 20-30 minutter
efter fikseringens ophør (M. H. Olsen, K. Wachtell, F.
Bojsen-Møller).
3.4 Sammensatte strukturer med eksponentielt stigende
elastisk stivhed; Bevægeapparatets sammensatte
strukturer som rygsøjle og fodbue fandtes ved måling
med materialeafprøvningsmaskinen at have en
eksponentielt stigende elastisk stivhed. Der etableres
herved en ydergrænse for bevægelserne, som er afgørende
for de nævnte strukturers integritet (F. Bojsen-
Møller, K. Misevich, E. Simonsen, M. Voigt).
4. Fysisk antropologi og funktionel anatomi af m. interosseus
dorsalis primus
Udspring og mekanisk moment for første dorsale interos
med hensyn til første og anden finger undersøges i
en række primathænder inclusive mennesket, hominoider
og østaber (F. Bojsen-Møller, i samarbejde
med F. Faber, Antropologisk Laboratorium).
Anatomi 337
5. Scanningelektronmikroskopiske undersøgelser af
tarmvæggen
Tarmvæggens naturlige overflader og grænsefladerne
mellem dens forskellige lag undersøges ved hjælp af
scanning elektronmikroskopi. Opmærksomheden er
særlig rettet mod tyndtarmens pacemakerceller, de såkaldte
Cajal's interstitialceller, lokaliseret mellem
tarmvæggens to muskellag. Interstitialcellerne har
hidtil næsten udelukkende været undersøgt ved hjælp
af lysmikroskopi og transmissionselektronmikroskopi.
Scanning elektronmikroskopi forventes at kunne bidrage
væsentlig til belysning af interstitialcellernes
overflademorfologi, indbyrdes relationer og relationer
til plexus myentericus og glat muskulatur (H.Jessen, i
samarbejde med L. Thuneberg).
6. Macrophag-lignende interstitialceller
6.1 I samme lokalitet som Cajal's interstitialceller, og
intimt associeret med denne celletype, har vi påvist en
macrophag-lignende celletype (MLC), der optræder
med regelmæssig fordeling og stor celletæthed i hele
tarmens længde. Med udgangspunkt i de to celletypers
specifikke topografiske relationer, samt i ovennævnte
pacemakerhypotese, undersøger vi, om MLC
kan karakteriseres som primært phagocyterende,
resp. antigen-præsenterende celler, eller om de snarere
har en primær sekretorisk funktion (H. B. Mikkelsen,
L. Thuneberg).
6.2 Det er vist, at visse prostaglandiner secerneres af
(uidentificerede) celler i tarmmuskulatur, og har en
regulerende effekt på frekvens og amplitude af pacemaker-
aktiviteten (slow waves), samt secerneres af
macrophager i visse sammenhænge (fx inflammation)
. Ved immun- og enzymhistokemiske metoder søger
vi at gennemføre en sammenligning af tarmmuskulaturens
MLC med macrophager med »erkendt«
funktion, samt at undersøge, hvilke celler i tarmmuskulaturen
der producerer og frigør prostaglandin
(H. B. Mikkelsen, L. Thuneberg, i samarbejde med P.
Christensen, Institut for eksperimentel Medicin).
7. Det cellulære grundlag for reguleringen af fordøjelseskanalens
muskulære aktivitet, med specielt henblik
på funktionen af de s.k. Cajal's interstitialceller
7.1 Cajal's interstitialceller (ICC) er stærkt forgrenede
celler, beskrevet af Ramon y Cajal for tæt ved 100 år
siden som et bindeled mellem nerver og glatte muskelceller
i tarmens ydre muskellag. ICC har i disse 100 år
været ophav til voldsomme kontroverser, idet cellerne
skiftevis er blevet (og stadig af og til bliver) udlagt
som, eller forvekslet med så forskellige celletyper som
nerveceller, fibroblaster, macrophager og Schwann'-
ske celler. Vore undersøgelser viser, at ICC strukturelt
afviger fra de nævnte celletyper, og sandsynliggør,
at ICC er specialiserede glatte muskelceller.
Med vor nuværende viden samler interessen sig om
ICC i to lokaliteter i fordøjelseskanalen; a) Et netværk
af celler imellem de to ydre muskellag, og b) celler
i det cirkulære muskellags interstitier. De sidstnævnte
er tæt innerverede og danner specialiserede
cellekontakter (nexus-kontakter) med de glatte muskelceller
i det cirkulære muskellag.
Vi har tidligere på detailleret form beskrevet disse
forhold i musens tyndtarm og har ud fra fysiologiske
overvejelser foreslået, at ICC mellem de to muskellag
er tyndtarmens pacemakerceller, en hypotese, der forener
en række tilsyneladende modstridende fysiologiske
fund. Vi har senere underbygget hypotesen med
en påvisning af, at en lokal, selektiv destruktion af dette
ICC-netværk medfører et lokalt bortfald af tarmens
pacemaker-aktivitet (slow waves). Hypotesen støttes
nu af udenlandske undersøgelser og er udvidet til også
at omfatte mavesæk og tyktarm. På dette institut er
gennemført en detailleret lys- og elektronmikroskopisk
undersøgelse af ICC i rottens mavesæk (O. Hussein,
L. Thuneberg, S. Peters).
7.2 På initiativ af, og i samarbejde med, professor G.
Burnstock, University College London, har vi siden
1983 arbejdet på at udvikle en metode, der tillader os
at dyrke isoleret tarmmuskulatur i vævsdyrkningskamre
på en sådan måde, at spontane, rytmiske kontraktioner
opretholdes under samtidig vækst og spredning
afglatte muskelceller. Metoden er nu brugbar, og
de vigtigste fund, registreret på videotape, kombineret
med lys- og elektronmikroskopiske studier, udgør en
kraftig støtte for ovennævnte pacemaker-hypotese:
Opretholdelsen af den spontane, rytmiske kontraktilitet
af såvel vævs-eksplantatet som bundter af glatte
muskelceller dannet ved udvækst herfra, er betinget af
tilstedeværelsen af ICC.
Til støtte for de Cajal'ske cellers slægtskab med
glatte muskelceller tjener den iagttagelse, at ICC er
spontant, rytmisk kontraktile celler (iagttaget i vævskultur).
Disse observationer er gjort på ikke-trypsineret
væv. Efter trypsinbehandling er også isolerede
glatte muskelceller, uden kontakt med andre celler,
spontant kontraktile. En nærliggende årsag er den i
andre laboratorier målte langvarige nedsættelse (halvering)
af membranpotentialet efter trypsinering. En
planlagt fortsættelse af dette projekt indebærer derfor
en registrering ved mikroelektrodemålinger, dels af
hvilepotentialer og deres afhængighed af dyrkningsomstændighederne,
dels af pacemakerpotentialer
(slow waves), om muligt ved direkte afledning fra ICC
(L. Thuneberg, S. Peters).
7.3 Som en udløber af den iagttagelse, at tarmens formodede
pacemakerceller udviser en spontan, rytmisk
kontraktil aktivitet i vævskulturer, undersøger vi, om
de nodale celler i hjertets sino-atrialknude udviser lignende
aktivitet under samme dyrkningsomstændigheder.
Vi har herunder påvist en hurtig kontraktionsryt338
Det lægevidenskabelige Fakultet
me afde nodale celler i musehjerter, en rytme, der vedligeholdes
i adskillige uger i vævskultur (stud.med. I.
Barat, L. Thuneberg).
7.4 Den specifikke anordning af ICC i relation til tarmens
cirkulære muskellag - som celler, der danner
bindeled mellem nerver og muskelceller - undersøger
vi hos marsvin og i reseceret væv fra human tarm (J.J.
Rumessen, L. Thuneberg).
7.5 I lyset afde nyeste data vedrørende ICC tegner
der sig et billede - omend hypotetisk - af et regulatorisk
system af pacemakerceller (ICC), genererende en
rytmisk elektrisk aktivitet (slow waves), der for den
cirkulære muskulaturs vedkommende selektivt kan
undertrykkes/ophæves ved en hyperpolarisation af
ICC, via non-adrenerg, non-cholinerg nervøs inhibition.
Organisationen: Nerve/ICC/glat muskelcelle i relation
til den cirkulære muskulatur i mavemunden
(nedre esophagussphincter) hos pungrotten (og mennesket)
er påvist og udforsket siden 1979 af prof. E, E.
Daniel og medarbejdere, McMaster University, Canada,
og senere af prof. J. Christensen og medarbejdere,
University of Iowa, U.S.A. Begge grupper arbejder
ud fra den hypotese, at ICC er indskudt som et (regulatorisk?)
led i den non-adrenerge, non-cholinerge inhibitoriske
innervation af sphincteren. Da NANC-inhibitionen
synes at være den dominerende innervation
i denne region (hos pungrotte og menneske), kan disse
undersøgelser være afgørende for forståelsen af reguleringsmekanismen
for sphinctertonus.
Som en udløber af et samarbejde med ovennævnte
grupper er aftalt et canadisk/hollandsk/dansk projekt,
bestående i en lys- og elektronmikroskopisk identifikation
af celler med registreret elektrisk aktivitet (L.
Thuneberg, i samarbejde med L. Jager, Eelystad,
Holland, og E. E. Daniel, McMaster University, Canada).
8. Histologisk evaluering af den zonespecifikke celledestruktion
ved digitoninperfusion aflever
Perfusion af rottelever med digitalisglycosidet digitonin
gør cellemembranerne permeable, hvorved der frigøres
intracellulært materiale (bl.a. enzymer). Ved at
variere perlusionsretning, digitoninkoncentration og
perfusionstid er det vurderet ud fra markerenzymer
tilsyneladende muligt at opnå intracellulært materiale
fra forskellige levercellepopulationer (periportale og
perivenøse) fra samme lever. Denne metode kaldes
dual-digitonin-pulse perfusion og er udviklet af B.
Quistorff og N. Grunnet (Biokemisk Institut A). De
strukturelle ændringer af væv og celler, som fremkaldes
ved digitonin perfusionen, undersøges med forskellige
lys- og elektronmikroskopiske teknikker. Herved
skabes der mulighed for at vurdere det strukturelle
grundlag for de biokemiske fund og dermed den
rumlige opbygning af leverens stofskifte (den metaboliske
zonering). De foreløbige histologiske undersøgelser
viser, at de digitonin-inducerede vævsforandringer
er meget veldefinerede og med stor sikkerhed kan kontrolleres.
Biokemisk intracellulært materiale kan således
opnås fra bestemte cellepopulationer. Yderligere
er forandringerne afde enkelte leverceller meget specifikke,
hvorved en mere nøjagtig lokalisation af det opnåede
biokemiske intracellulære materiale muliggøres.
Da de histologiske leverforandringer er meget veldefinerede,
kan digitoninperfusionsmetoden tillige
anvendes til at anskueliggøre, hvorledes blodforsyningen
til levercellerne og dermed blodgennemstrømningen
igennem leverens kapillærsystem (sinusoiderne)
finder sted. Herved kan metoden muligvis bidrage til
en afklaring af teorierne for opbygningen af leverens
mikrocirkulatoriske enhed (acinus vs. lobulus) beroende
på undersøgelse af blodgennemstrømningen. Til
dette formål fremstilles serier af snit som grundlag for
en tredimensional rekonstruktion. De korrelerede biokemiske
og histologiske undersøgelser (P. Rømert, i
samarbejde med B. Quistorff, Biokemisk Institut A).
De elektronmikroskopiske evalueringer (P. Rømert,
i samarbejde med M. E. Matthiessen, Medicinsk-anatomisk
Institut A).
9. Æthanols virkning på lever- og pancreasceller
Som en fortsættelse af tidligere publicerede undersøgelser
af æthanols indflydelse på levervæv fra gravide
minipigs og deres half-term fostre er påbegyndt en bearbejdning
af et materiale vedrørende æthanols virkning
efter en længerevarende indgift, der svarer til perioden
fra begyyndelsen af 2' trimester op til kort før
fødselstidspunktet. Samtidig er virkningen af æthanol
på pancreasvæv inddraget i undersøgelsen (P. Rømert,
i samarbejde med M. E. Matthiessen, Medicinsk-
anatomisk Institut A).
10. ('.kolesterol- og lipoproteinstofskiftet i humane
celler
Udvikling af åreforkalkning er betinget af cholesterolaflejring
i karvæggen. Cholesterolet stammer fra et lipoprotein
LDL i blodet. Jo højere blodets indhold af
EDE, jo højere risikoen for udvikling af åreforkalkningssygdomme
som blodprop i hjertet og angina pectoris.
Derimod har lipoproteinet HDE en beskyttende
rolle. Jo højere blodets indhold af HDE, jo mindre risikoen
for udvikling af åreforkalkning. Niveauet af EDE
og HDE i blodet afhænger af arvelige faktorer, og påvirkes
også af ydre faktorer. På det cellulære niveau
regulerer mange af organismens celler deres optagelse
og afgift afcholesterol ved hjælp af cellulære lipoproteinreceptorer.
10.1 Regulation af cellulære lipo proteinreceptorer
Vi har undersøgt regulationen af cellulære lipoproteAnatomi
339
inreceptorer i celler fra patienter med en arvelig receptordefekt
i sammenligning med celler fra normale.
Undersøgelsen er udført hos patienter i ubehandlet
tilstand og efter intens cholesterolsænkende behandling.
Under behandling stiger den abnormt lave
LDL-receptoraktivitet til normalt niveau, hvorimod
den receptor-uafhængige LDL-optagelse går ned. Da
den samlede LDL-optagelse også går ned, mens både
cholesterolsyntese og cholesterolindhold i cellerne
forbliver uændret, tyder disse iagttagelser på, at eliminationen
af cholesterol er væsentligt højere i ubehandlet
end i behandlet tilstand. Da elimination af
cholesterol fra cellerne muligvis sker via afgift til
HDL under binding af HDL til en cellulær HDL-receptor,
undersøger vi nu, om vi kan påvise en sådan
binding, og om der er tegn på, at den reguleres in vivo
(K. Nilausen, i samarbejde med H. Meinertz,
Rigshospitalet og M.A. Rizack, Rockefeller University,
New York).
10.2 Effekter af planteprotein og af dyrisk protein i
kosten på blodets lipoproteiner og isolerede blodcellers
lipoprotein-receptorer hos normale
Vi har sammenlignet virkningen af sojabønneprotein
og kasein på koncentration og sammensætning af blodets
lipoproteiner. Når de to proteiner indgår i en kost
som er praktisk taget cholesterolfri, har de identiske
effekter. Når kosten derimod har et sædvanligt indhold
af cholesterol, bevirker sojaprotein et væsentligt
lavere indhold i blodet af det åreforkalkningsfremmende
LDL, og et væsentligt højere indhold af det beskyttende
HDL. Under disse omstændigheder har sojaprotein
i kosten en langt gunstigere virkning på
1) binding af HDL og optagelse og degradering af
LDL in vitro hos hvide blodlegemer, 2) optagelse af
kostens cholesterol i tarmen og 3) LDL-produktion
og degradering af LDL in vivo (K. Nilausen, i samarbejde
med H. Meinertz, Rigshospitalet, ]. Shepherd
og C. Packard, University of Glasgow).
10.3 Optagelse af kostens cholesterol i tarmen samt
cholesteroltrans port i tarmens lymfe undersøgt hos individer
med chyluri
Hos chyluriske patienter udskilles tyndtarmens lymfe
delvis i urinen, således at en urinprøve muliggør analyse
af tarmlymfens lipoproteiner, og dermed af de lipoproteiner,
som dannes i tyndtarmen. Vi har anvendt
denne experimentelle mulighed til at måle optagelsen
af kostens cholesterol i tarmen uden anvendelse
af radioaktivt-mærket cholesterol. Vi har derved haft
mulighed for at validere de sædvanligt anvendte isotop-
afhængige procedurer til måling af tarmens cholesterol-
optagelse. På det sidste har vi undersøgt i hvilken
udstrækning lipoproteiner fra blodet bidrager til
cholesterol-transporten i den intestinale lymfe, og vi
har fundet, at clearance af plasma-HDL er væsentligt
højere end clearance af plasma-LDL (K. Nilausen, i
samarbejde med H, Meinertz, Rigshospitalet og E.
Quintao, Sao Paulo, Brasilien).
11. Elektronmikroskopiske undersøgelser af fedtcellemembraner,
glucosetr ans portør og insulinreceptor
I fortsættelse af tidligere rapporterede undersøgelser
(se årbøgerne 1986 og 1987) og med det sigte at bidrage
til forståelsen af de basale cellebiologiske mekanismer,
der ligger til grund for den insulinafhængige regulation
af cellers glucosetransport, har vi i forgangne
år:
11.1 Videreudviklet en metode til elektronmikroskopisk
undersøgelse af fedtcellemembraner adsorberede
til poly-lysin coatede kulfllm, således at vi har kunnet
studere fedtcellens cytoplasmabræmme i dens helhed i
negativ farvning under udnyttelse af elektronspektroskopisk
afbildning. Ved disse undersøgelser har vi opnået
en overbevisende fremstilling af et udbredt tubulocisternelt
system associeret med fedtcellens plasmamembran
og med dens fedtvacuole.
11.2 Yderligere indkredset omstændigheder under
hvilke en fraspaltning af membrancaveolae fra fedtcellemembraner
kan opnås med fysisk-kemiske midler,
og hertil udviklet et apparat med hvilket vi søger at
isolere caveolae i mængder, der tillader identifikation
og karakterisering af denne membranstrukturs bestanddele.
11.3 Udført en række elektronmikroskopiske undersøgelser
af insulinreceptor oprenset fra humane placentae
med henblik på at bestemme molekylets kvartærstruktur
og mulige konformationsændringer ved ligandbinding
og fosforylering.
11.4 Indledt forsøg på elektronmikroskopisk karakterisering
af glucosetransportør, oprenset fra erythrocytmembraner
(J. Tranum-Jensen, i samarbejde med
J. Venten og T. Ploug (Medicinsk-fysiologisk Institut
B) samt K. Christiansen ogj. Carlsen (Biokemisk Institut
C)).
12. Hjertet
I fortsættelse af tidligere undersøgelser (se årbøgerne
1974-1986) har vi i forgangne år fortsat en større korreleret
elektrofysiologisk og morfologisk undersøgelse
af kanin-, hunde- og grisehjerter med det sigte at opnå
præcis identifikation af de celler, der forbinder Purkinje-
fibrene med det ventrikulære myocardium (J. Tranum-
Jensen, i samarbejde med M.J. Janse, Dept. of
Experimental Cardiology, University of Amsterdam,
Holland).
Anden virksomhed:
O. Behnke var medlem af et bedømmelsesudvalg til et
professorat i anatomi ved Århus Tandlægehøjskole.
340 Det lægevidenskabelige Fakultet
F. Bojsen-Møller er medlem af Team Danmarks
videnskabelige komité, samt medlem af Landsforeningen
for rygsundshedsvidenskabelige Udvalg.
L. Thuneberg har for fakultetet været opponent
ved cand.med. Feter Klarskov's disputatsarbejde:
»Lower urinary tract smooth muscle inhibiting nerves
responses«.
Redaktionsvirksomhed:
H. Moe og F. Bojsen-Møller er medredaktører af Acta
Anatomica.
F. Bojsen-Møller er medredaktør af Acta Morphologica
Neerlando Scandinavica.
O. Behnke er medredaktør af European Journal of
Cell Biology.
Gæster:
Cand.scient. E. B. Simonsen har fortsat sit licentiatstudium
under vejledning af F. Bojsen-Møller, i samarbejde
med Gymnastikteoretisk Institut og Arbejdsmiljø
Instituttet.
Rejser:
F. Bojsen-Møller har efter invitation deltaget med foredrag
ved symposium om læsioner af ankelledbånd
afholdt afdet tyske selskab for kirurgi, Philips Universitåt
Marburg, Tyskland, sept. 1988.
L. Thuneberg har efter invitation undervist ved og
deltaget i et postgraduat kursus: »Gastrointestinal
motility disorders: the science and the practice«, i
Palm Springs, California, februar 1988.
K. Nilausen har som medlem af »The adjunct faculty
« været gæsteforsker på Rockefeller University, New
York, august 1988.
J. Tranum-Jensen har efter invitation deltaget med
foredrag om komplementlæsioner i cellemembraner
ved Biochemical Society's møde i London, december
1988.
Publikationer:
Andersen, L., Keiding, N.: Size Distribution ofNeurosecretory
Granules in the Supraoptic Nucleus
and the Neurohypophysis of Water-Loaded, Normal
and Water-Deprived Rats. Acta Anatomica
Vol. 132, s. 89-95, Basel 1988.
Andreasen, E., Bojsen-Møller, E: Bevægeapparatets
Anatomi. 423 s., 8. udg., København 1988, 423 s.
Behnke, O., Bray, D.: Surface movements during the
spreading of blood platelets. European Journal of
Cell Biology 46, s. 207-16, Stuttgart 1988.
Bhakdi, S., Tranum-Jensen, ].: Damage to Cell Membranes
by Pore-forming Bacterial Cytolysins. Progress
i Allergy Vol. 40, s. 1-43, Basel 1988.
—, Menestrina, G., Hugo, F., Seeger, W., Tranum-
Jensen, J.: Pore-forming bacterial cytolysins. Zentralblatt
Bakteriologie Suppl. 17, s. 71-77, Stuttgart,
New York 1988.
Bkahdi, S., Tranum-Jensen, J.: Bacterial Cytolysins
that form transmembrane pores. Molecular Basis
of Viral and M icrobial Pathogenesis, 38. Colloquium
Mosbarch (eds), s. 132-40, Berlin, Heidelberg
1987.
Bojsen-Møller, E: Sacroiliacaleddets funktionelle
anatomi. Månedsskrift for praktisk Lægegerning
April, s. 211-15, København 1988.
Bojsen-Møller, E, Midttun, A.: Longterm effect of
manual traction on sacrotuberous ligament pain
syndrome. Institutpublikation 1988, 1 s.
-: Om biomekanik og sportsmedicin. Månedsskrift
for praktisk Lægegerning Marts, s. 145-51, København
1988.
Fiissle, R., Tranum-Jensen, J., Sziegoleit, A., Bhakdi,
S.: Incorporation of Toxin pores into liposomes.
Methods in Enzymology Vol. 165. Microbial
Toxins: Tools in Enzymology, S. P. Colowick, N.
O. Kapian, S. Harshmann (eds), s. 285-93, San
Diego, Californien, USA 1988.
Jørgensen U., Bojsen-Møller, E: Effect of trauma
and external support on shock absorbance in the
human heel pad. (Abstract). Acta Orthopaedica
Scandinavica 59, s. 101, København 1988.
Kirkeby, S., Mikkelsen, H.: Macrophages and mast
cells in dystrophic masseter muscle: a light and
electron microscopic study. Br. J. exp. Path. 69, s.
597-603, London 1988.
Matthiesssen, M.E., Rømert, P: Changes of Secretory
Ameloblasts in Mini-Pig Fetuses Exposed to
Ethanol in vivo. J. Dent. Res. 67 (11), s. 1402-04,
USA 1988.
Meinertz, H., Faergeman, O., Chapman, MJ., Nilausen,
K., Goldstein, S., Laplaud, P.M.: Effects
of soy protein and casein in low cholesterol diets
on plasma lipoproteins in normolipidemic subjects.
Atherosclerosis 72, s. 63-70, Irland 1988.
Mikkelsen, H.B., Mirsky, R., Jessen, K.R., Thuneberg,
L.: Macrophage-like cells in muscularis externa
of mouse small intestine: Immunohistochemical
localization of F4/80, Ml/70, and la-antigen.
Cell Tissue Res. 252, s. 301-06, Heidelberg,
Vesttyskland 1988.
-, Thuneberg, L., Wittrup, L: Selective double staining
of interstitial cells of Cajal and macrophagelike
cells in small intestine by an improved supravital
methylene blue technique combined with
FITC-dextran uptake. Anatomy and Embryology
178, s. 191-95, Heidelberg 1988.
Moe, H.: Niels Stensen. En billedbiografi. Hans
utrættelige søgen. Hans geni. Hans stræben mod
det absolutte. København 1988, 184 s.
—: Kirurgisk Akademi 1842-1942. Hundrede år i
Det lægevidenskabelige Fakultets tjeneste. Academia
Chirurgorum Regia 1787-1987, Medicinsk-historisk
Museum (udg.), s. 74-200, København
1988.
Olsen, M.H., Wachtell, K., Bojsen-Møller, E: En
Anatomi 341
statisk undersøgelse af stressrelaxation i columna
lumbalis. Institutpublikation 1988, I s.
Olsson, L., Behnke, O.: Emergence ofa retrovirus in a
cloned cell line established from a lesion of Hodgkin's
Disease. Hematological Oncology 6, s. 213-22,
USA 1988.
Tranum-Jensen, J.: Electron microscopy: Assays involving
negative staining. Methods in Enzymology,
Vol, 165. Microbial Toxins: Tools in Enzymology,
S. P. Colowick, N. O. Kapian, S. Harshmann (eds),
s. 357-74, San Diego, Californien, USA 1988.
Electron microscopy: Assays involving freeze-fracture
and freeze-etching. Methods in Enzymology,
Vol. 165. Microbial Toxins: Tools in enzymology,
S. P. Colowick, N. O. Kapian, S. Harshmann (eds),
s. 374-89, San Diego, Californien, USA 1988.
Wachtell, K., Olsen, M.H., Bojsen-Møller, F.: En dynamisk
undersøgelse af stressrelaxation i columna
lumbalis. Institutpublikation 1988, 1 s.
Hanne B. Mikkelsen
4. Antropologisk Laboratorium
Stab:
VIP: Antal årsværk: 1,7.
Assistenter: V. Alexandersen, J. P. Hart Hansen.
Seniorstipendiat: P. Bennike.
Forskningsstipendiat: B. Frøhlich.
TAP: Antal årsværk: 0,1.
E. Madsen.
Forskningsaktivitet:
Aktiviteten i Antropologisk Laboratorium har som
tidligere år omfattet løbende registrering og undersøgelse
af skeletfund m.v., som er indsendt af Nationalmuseet,
provinsmuseer og Grønlands Landsmuseum i
forbindelse med arkæologiske undersøgelser. I disse
undersøgelser har laboratoriet været bistået af overlæge,
dr.med. M. Eiken, overlæge, dr.med. Ole Vagn
Nielsen og professor emeritus, dr. odont. P. O. Pedersen.
Endvidere har laboratoriet med støtte fra Carlsbergfondet
påbegyndt en omfattende EDB-registrering
af laboratoriets knoglesamlinger med registrering
af såvel antropologiske som arkæologiske data. Denne
registrering finder sted i samarbejde med Nationalmuseet
og Grønlands Landsmuseum.
/. Dental-antropologisk forskning
Antropologisk Laboratoriums mangeårige odontologiske
medarbejder, professor emeritus, dr. odont.
P O. Pedersen har fortsat sine undersøgelser af tænder
og tandsygdomme hos grønlandske eskimoer samt
danske historiske personer. Han har yderligere været
forskningsvejleder for tandlæge, stud.lic.odont. J. E.
Gejlager, hvis igangværende studium er en odentologisk
undersøgelse af et skeletmateriale fra hvalfangergrave
på Svalbard fra første halvdel af det 17. århundrede.
Endvidere har han i udstrakt grad ydet bistand
til de udenlandske og indenlandske forskere, som har
besøgt laboratoriet (P. O. Pedersen, J. E. Gejlager).
2. Det sørsamiske projekt
I samarbejde med forskere ved Statens historiske Museum
(Stockholm) og Historiska Museet (Lund) vurderes
den biologiske afstand mellem en svensk(/samisk)
middelalderpopulation og udvalgte samiske og
nordiske populationer (V. Alexandersen).
3. Tandforhold i dansk-svenske neolitiske kulturer
I samarbejde med Stockholms og Lunds Universiteter
foretages undersøgelse af tandforhold med særligt
henblik på stridsøkse/enkeltgravstid (V. Alexandersen).
4.1. M. interosseus dorsalis. Fysisk antropologi og
funktionel anatomi
I samarbejde med lektor, dr.med. F. Bojsen-Møller
foretages undersøgelser ved dissektion og røntgenoptagelser
(P. Faber).
5.1 Knogleporositet og ernæringsforhold i forhistorien
Som led i et omfattende forskningsprojekt om knogleporositet
og eventuelle ernæringsmæssige forhold
blandt fortidens befolkning foretages en række systematiske
undersøgelser af i alt 300 femora fra arkæologiske
udgravninger samt et retsmedicinsk kontrolmateriale
fra 50 personer med kendt alder og køn. Desuden
vurderes de anvendte metoders egnethed til studier
af denne art (P. Bennike).
5.2 Røntgenundersøgelser
Røntgenoptagelse af de 300 lårbensknoglers proksimale
del er sket med henblik på vurdering af det såkaldte
Singh-index, som inddeler den trabekulære
struktur i collum femoris i faser med henblik på knogleporositet.
Røntgenoptagelser af lårbenenes diafyse
er sket med henblik på studier af de såkaldte Harris
Eines, som er transversale fortætninger af det kompakte
væv. Linierne menes at skyldes vækstforstyrrelser
på grund af utilstrækkelig/forkert ernæring eller
sygdom og kan opstå under opvæksten, hvorved tidspunktet
for liniernes dannelse kan beregnes. Der undersøges
blandt andet for eventuelle kønsforskelle,
som kan have betydning for vores analyser af de forhistoriske
befolkninger. Ved den foreliggende undersøelse
er der fundet talrige linier i det arkæologiske materiale,
som sammenholdes med tværgående linier (hypoplasi)
på tændernes emalje, men en tilbundsgående
342 Det lægevidenskabelige Fakultet
analyse er endnu ikke færdig (P. Bennike, i samarbejde
medj. Boesen, Rigshospitalet).
5.3 Photonabsorptiometri
Lårbenenes diafyser og collum blev målt for BMC
(Bone Mineral Content) på BMC-laboratoriet, Rigsliospitalet.
De mange målinger er netop afsluttet, og
BMC-værdierne på collum sammenlignes med Singhindex
fra røntgenoptagelserne. BMC målinger viser
klare kønsforskelle, som blandt andet sammenlignes
med nutidige værdier med henblik på begyndelsestidspunktet
for den proces, der fører til osteoporose
(osteopheni) blandt fortidens mennesker (P. Bennike,
i samarbejde med H. Bohr, Rigshospitalet).
5.4 Mikroskopi af knoglestrukturer med henblik på aldersbestemmelse
af skelettet
Efter de afsluttede antropologiske målinger samt røntgenoptagelser
og BMC-målinger er sket af de mange
lårben, udtages nu et tværsnit fra diafysens midte med
henblik på mikroskopi af knoglestrukturer, primært osteoner,
osteonfragmenter, resorptionsområder samt
det interstitielle lamelområde. Metoden er forholdsvis
ny og har endnu ikke været anvendt systematisk i
Danmark. Den benyttes til bestemmelse af alderen
ved døden, og der forventes en højagtighed på +/— 6
år. Forud for den rutinemæssige procedure ved præparering
af knogleprøverne er der blevet foretaget en
række forskellige eksperimenter på DTH. De har nu
resulteret i udvikling afen ny og meget tidsbesparende
fremstillingsmetode, som kolleger på et internationalt
plan har vist stor interesse for (P. Bennike, i samarbejde
med E. Buchwald, DTH).
6.1 Menneske og miljø i fortidens Grønland
1 fortsættelse af undersøgelserne af mumiefundet fra
Qilakitsoq foretages en EDB-registrering og katalogisering
af antropologisk materiale fra Grønland, såvel
eskimoisk som norrønt, i laboratoriets samlinger og i
andre institutioner i Danmark, Grønland og udlandet.
Arbejdet udføres i samarbejde med Grønlands Landsmuseum
og Nationalmuseet (B. Frøhlich, N. Lynnerup,
P. Homø, V. Alexandersen, J. P. Hart Hansen).
6.2 Odontologisk registrering
I forbindelse med ovenstående foretages en odontologisk
registrering af det foreliggende skeletmateriale
samt en vurdering af odontologiske kriterier til kønsbestemmelse
af eskimokranier (V. Alexandersen, B.
Frøhlich).
6.3 K n og le m ineral i n dhol d
Ændringer af BMC (Bone Mineral Content) og resultaterne
af histomorfometriske undersøgelser af kæber
fra forskellige danske og grønlandske skeletpopulationer
er sammenlignet med normalværdierne i en nutidig
dansk population. Disse undersøgelser blev forudgået
afen analyse til bestemmelse af den faktor, hvormed
de målte knoglemineralværdier skal korrigeres
for at kunne sammenlignes med de nævnte normalværdier,
som er bestemt in vivo (N. von Wowern).
6.4 Spondylolysis columnae lumbalis (hvirvelbuedefekt)
Ved tidligere undersøgelser er verdens højeste hyppighed
af spondylolysis columnae lumbalis (arcusdefekter)
blevet konstateret i eskimoiske skeletter. I fortsættelse
heraf er morfologi og lokalisation af de spondylolytiske
defekter studeret nærmere og sat i relation til
kliniske symptomer hos patienter med spondylolyse.
der foretages en sammenlignende undersøgelse af
morfologiske karakteristika og patologiske forandringer
i columna lumbalis fra hhv. eskimoiske og danske
skeletter (L. Simper).
6.5 Knoglehistomorjometnske undersøgelser
Ved lysmikroskopi samt knoglehistomorfometri og
måling af knoglemineralindhold foretages individaldersbestemmelse
samt vurdering af knoglestatus, især
med henblik på osteoporose, i grønlandsk skeletmateriale
(B. Meinecke).
Redaktionsvirksomhed:
J. P. Hart Hansen er redaktør for Arctic Medical Research.
Gæster:
Følgende udlændinge har haft længerevarende studieophold
i laboratoriet: dr. Raoul Murguia Rosete, Centro
de Investigacion y de Estudios Avanzados del
IPN, Unidad Mérida, Yucatan, Mexico.
Rejser:
V. Alexandersen, har som inviteret holdt foredrag ved
Lunds Universitet, 13. januar, Uppsala Universitet,
23-25. marts, Norsk Tandlægeforenings landsmøde i
Oslo, 21.-23. september og ved Lunds Universitet 1.
november.
P. Bennike har som inviteret holdt foredrag ved International
Congress of Anthropological and Ethnological
Sciences, Zagreb, Jugoslavien, 24.-31. juli, ved
6th Congress of the European Anthropology Association,
Budapest, Ungar, 5.-8. september og ved Johannes
Guttenberg Universitåt, Mainz, Tyskland, 5.-6.
december.
j. P. Hart Hansen har som inviteret holdt foredrag
ved The Peary MacMillan Arctic Museum/Bowdoin
College, Brunswick, Maine, USA, 17. april, XVII International
Congress of the International Academy of
Pathology, Dublin, Irland, 4. september, XX Meeting
of the Scientific Commission on Antarctic Research,
Hobart, Tasmania, Australien, 7. september,
University ofTasmania, Hobart, Tasmania, Australien,
14. september, McGill University, Montreal, CaAnatomi
343
nada, 28. og 30. november, og Conference of Arctic
and Nordic Countries on Coordination of Research in
the Arctic, Leningrad, USSR, 13. december.
Publikationer:
Alexandersen, V., Hansen, J P.H.: Biologisk antropologi.
Ugeskrift for Læger Arg. 150, Nr. 2, s. 1, København
1988.
—; Description of the human dentitions from the Late
Mesolithic grave-fields at Skateholm, Southern
Sweden. The Skateholm project (Man and environment),
Lars Larsson, s. 106-64, Stockholm, Sverisre
1988.
—; Tændernes betydning i skeletforskningen. Gravskick
och gravdata. Rapport från arkeologidagarna
13-15 Januari 1988, Elisabeth Iregren, Kristina
Jennbert, Lars Larsson (eds), s. 13, Lund 1988.
Bennike, P.: De døde lærer de levende. 2000 forhistoriske
skeletter afslører danskernes sygdomme gennem
7000 år. Forskning og Samfund 5, s. 3-6, København
1988.
Skeletfund afslører oldtidens sygdomme. Sto fskifte
5, s. 55-69, København 1988.
—: The incidences and causes of mandibular torus in
the northern hemisphere. Normvarianten ausanthropologisher
und humangenetischer Sicht, H.
Bach, U.Jaeger, s. 84-87,Jena, DDR 1988.
—, Bro-Rasmussen, F.: Dislocation and/or congenital
malformation of the shoulder joint. VI European
meeting of the Paleopathology Ass. 1986, F. Gomez
Bellard, J. A. Sanchez, s. 153-61, Madrid 1988.
-, Fredebo, L.: Tratamiento dental en la edad de
piedra. Revista del Museo 6, s. 24-29, Buenos Aires
1988.
Pedersen, P.O.: Christian den Fjerdes tænder. Tandlægebladet
Arg. 92, nr. 18, s. 742-44, København
1988.
J. P. Hart Hansen
Fysiologi 345
Fysiologi
1. Institut for almen Fysiologi og Biofysik
Historie:
Der henvises til Årbogen for 1987.
Stab:
VIP: Antal årsværk: Universitetsansatte 24 (heraf 2
på orlov), fondsansatte 3.
Professorer: C. Crone, O. Sten-Knudsen.
Lektorer: N. Bindslev, J. Brahm (orlov), H. E. Brøndsted,
M. Bundgaard, M. Colding-Jørgensen, M. Folke,
J. Funder, A. Gjedde (orlov), J. Jensen-Holm,
B. G. Munck, J. Hedemark Poulsen, J. M. Skydsgaard,
M. Suenson, T. Zeuthen.
Adjunkter: S. Dissing, A. J. Hansen.
Civ.ing & ing.: O. Christensen, S. Christoffersen,
H. P. Nissen-Petersen.
Seniorstipendiat: M. Nedergaard.
Kandidatstipendiater: M. Dornonville de la Cour, P.
Gasbjerg.
Forskningsstipendiater: A. Bækgaard, J. Frøkjær-
Jensen.
Scholarstipendiat: M. Hansen.
TAP: Antal årsværk: Universitetsansatte 16,5 (heraf
2,5 på orlov), fondsansatte 1.
J. Amtorp, B. Deublein, E. Flagstad, L. Grøndahl, P.
Hagman, J. Halkier, I. Herup, E. Huusom, I. Kjær
(fond), G. Krogshede (orlov), S. Lohmann, B. Mertz
(orlov), L. Mikkelsen, H. Mosthaf, E. Munch, P. B.
Nielsen, B. D. Olsen, V. Sejer (delvis fond), T. Soland,
K. J. Sørensen, A. Thomsen, H. P. Valdal (orlov),
I. Østermark-Johansen.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsindsats er rettet mod at redegøre
for fysiske og kemiske betingelser for nogle elementære
livsprocesser som kontraktilitet, excitabilitet og
transport of ioner og molekyler (herunder vand) over
organismens cellemembraner. Til dette formål foretages
undersøgelser på vævsfragmenter, på enkelte cellelag
og på isolerede celler. Desuden søger man at belyse
visse forhold i hjernen under normale og sygelige
tilstande, herunder hjernens afhængighed af tilførsel
af oxygen og sukker, bindingen af visse specifikke molekyler
til hjernecellernes overflade, samt fordelingen
af vand og ioner mellem nervecellerne og deres omgivende
vævsvæske.
Undersøgelserne falder i følgende grupper:
I. Neurobiologisk arbejdsgruppe
Gruppens arbejdsområder omfatter dels kemisk karakterisering
af enzymer involveret ved synaptisk aktivitet,
og dels studiet af regulering af hjernens stofskifte
og ionhomeostase ved forskellige patologiske tilstande
hos forsøgsdyr samt undersøgelser af stofskiftet og
synapsefunktionen ved forskellige patologiske tilstande
hos mennesket.
1.1 Iskæmiske celleskader i hjerne
Hjernen lider et selektivt tab af nerveceller efter en
periode uden blodforsyning. Således vil hovedparten
af pyramidecellerne i hippocampus (CAI regionen)
hos rotten gå til grunde efter 10 min cerebral iskæmi.
Vi har undersøgt hypotesen om calcium influx i forbindelse
med iskæmi er ansvarlig for celledøden. Det
vides, at glutamat, som er den væsentligste excitatoriske
transmitter i hjernen, frigives til interstitialrummet
i forbindelse med iskæmi. Endvidere vides det, at
receptorerne for N-methyl-D-aspartat (NMDA) — der
er beslægtet med glutamatreceptorer - kontrollerer en
ionkanal, der tillader Ca2+ at passere.
Den væsentligste, excitatoriske afferente forbindelse
til CAI neuroner udgøres af de såkaldte SchafTerkollateraler,
der kommer fra nervecellerne i CAS regionen.
Destrueres disse nerveceller, er CAI cellerne
uden excitatorisk »input«. Destruktionen medfører en
komplet beskyttelse mod iskæmisk celleskade i CAI.
Endvidere udviser den interstitielle Ca2+koncentration
hos disse dyr ikke det sædvanlige, markante fald
som udtryk for cellulær Ca2+-influx under iskæmiperioden.
Yderligere bevis for betydningen af glutamatstyrede
receptorer fandtes ved at indgive 2-amino-5-
phospho-valerat (APV), en kompetetiv antagonist til
NMDA-receptorerne, hvorved det iskæmiske Ca2+
koncentrationsfald blev signifikant mindsket. Vi konkluderer,
at Ca2+-influx i forbindelse med glutamatreceptoraktiviering
er et væsentlig led i udviklingen af
iskæmiske celleskader i hjernen (H. Benveniste, M. B.
Jørgensen, A.J. Hansen).
1.2 Bi-vitaminmangel og hjerneskader
Alkoholikere, dialysepatienter og intravenøst ernærede
patienter frembyder af og til karakteristiske neurologiske
symptomer, som skyldes mangel på Bpvitamin.
Indgift afglucose hos disse patienter kan provokere
Wernickes encephalopati, d.v.s. bevidsthedsforstyrrelser,
øjenmuskelpareser og ataxi. Bpvitamin er
en cofaktor for visse enzymer, der varetager hjernens
glukoseomsætning, og en mangel på vitaminet inducerer
fokale skader i hjernen. Vi har ad diætisk vej påført
rotter en B^vitaminmangel, hvilket giver sig udtryk i
neurologiske symptomer. Vore foreløbige resultater
viser, at disse rotter har fa cellehenfald i thalamus,
hvorimod rotter udsat for en glucosebelastning udviser
et markant cellehenfald (R. Sturlason (Rigshospitalet),
A.J. Hansen).
1.3 Bestemmelse af interstitialrummets størrelse
Vi har videreudviklet en metode til en hurtig regional
346 Det lægevidenskabelige Fakultet
måling af interstitialrummet. Den er baseret på iontoforetisk
indgift af en extracellulær markør i vævet og
samtidig bestemmelse af markørens koncentration
v.h.a. en ion-selektiv mikroelektrode anbragt i en given
afstand fra kilden. Som markør kan bl.a. benyttes
tetramethylammonium. Tilpasning af koncentrationens
variation med tiden til den teoretisk beregnede
tidsvariation tillader bestemmelse af fordelingsrummet
og diffusionkoefficienten for stoffet. Kendes tillige
diffusionskoefficienten for stoffet i et homogent medium
som f.eks. saltvand kan tortuositetsfaktoren for
vævet bestemmes. Vi har afprøvet metoden i en suspension
af vaskede røde blodlegemer. Der fandtes en
meget nær overensstemmelse mellem interstitialrummet
størrelse bestemt dels ved hæmatocritværdien og
dels ved brug af ovennævnte metode.
Metoden er anvendt på hippocampussnit, inkuberede
ved 350C i en kunstig oxygeneret vævsvæske. Her
viste målingerne en markant variation i interstitialrummets
størrelse, som varierede fra ca. 25 % i hvid
substans (alveus) ned til 5 % i cellelegemelaget (stratum
pyramidale) (A.J. Hansen, U. Heinemann, J. A.
Lundbæk).
1.4 Bestemmelse af interstitielle koncentrationer med
mikrodialyse
Mikrodialyse repræsenterer et nyt princip til bestemmelse
af interstitielle soluter, som ikke lader sig måle
ved f.eks. ion-selektive elektroder (f.eks. glutamat).
Selve proben består af en porøs cylinder (ca. 500 /Lim i
diameter), der gennemskylles med en Ringeropløsning
uden den ønskede substans.
Diffusionsprocesser sørger for at soluter bevæger sig
fra interstitialrummet ind i proben, hvorefter udløbskoncentrationen
kan bestemmes. Det væsentligste
problem er, hvorledes koncentrationer i udløbet relaterer
sig til den interstitielle koncentration. Hidtil har
man kalibreret proben i saltvand og bestemt den procent
(recovery) af koncentrationen, som findes i probens
udløb. Denne genfinding har man så benyttet til
at finde interstitielle koncentrationer ud fra udløbskoncentrationen
fra hjernen. Diffusionsforholdene i
hjernens interstitialrum og i saltvand er forskellige, idet
soluter i hjernen har lavere diffusionkoefficient
p.g.a. tortuositeten. Vi har ved modelforsøg i suspensioner
af røde blodlegemer og ved måling af ionkoncentration
i hjernen med ion-selektive mikroelektroder
og med mikrodialyseproben fundet en procedure,
som tager hensyn til de specielle forhold i vævet. Det
væsentligste fund er, at de hidtidige resultater opnået
med mikrodialyse giver for lave koncentrationer. Værdierne
skal multipliceres med forholdet mellem tortuositetsfaktoren
\ og interstitialrummets fraktionelle
størrelse a, en størrelse som for en række soluter er ca.
1,6/0,2 = 8 (H. Benveniste, A.J. Hansen, N. S. Ottosen).
1.5 Hjernens regionale glukosefosforyleringshastighed
under akut ethanolintoksikation
Tidligere undersøgelser tyder på, at hjernens forbrug
af dens vigtigste næringsstof, glukose, nedsættes under
akut alkoholintoksikation. Bestemmelserne har været
foretaget ved brug af enten hele rottehjerner eller enkelte
hjerneafsnit. De sidste undersøgelser vides nu at
være behæftede med betydelige fejlkilder, i hvert fald
under patologiske forhold. Formålet med vores forsøg
har været gennem en mere pålidelig måling af glukoseomsætningshastigheden
i flere hjerneafsnit at undersøge,
om visse hjerneområder er mere påvirkelige af
akut alkoholintoksikation end andre.
Vi har undersøgt rottehjernens regionale glukoseomsætningshastighed
med vores metode, hvor de
nævnte fejlkilder undgås, idet man efter intravenøs injektion
af glukose mærket med l4C bestemmer akkumuleringshastigheden
af radioaktiviteten i hjernen.
Under forsøgene påføres dyrene en betydelig akut alkoholintoksikation
(6 g/l plasma) vedligeholdt gennem
60 min ved intravenøs infusion af ethanol. Efter
forsøgenes afslutning uddissikeredes 14 hjerneafsnit
til aktivitetsbestemmelse.
Ved sammenligning med kontroldyr, som fik NaClopløsning
intravenøst, har vi fundet, at glukoseomsætningshastigheden
i 9 hjerneafsnit var nedsat med 8 %-
61 %, og at det overvejende skete i fylogenetisk yngre
områder, mens dybereliggende strukturer var mindre
eller slet ikke påvirkede. De ramte områder svarede
kun delvis til de områder i rottehjernen, som fik nedsat
glukoseforbrug under kronisk alkoholintoksikation
(H. E. Brøndsted, J. Reith, A. Gjedde).
1.6 Styringen af nervecellers impulsudsendelse
Mønstret for impulsudsendelsen fra en nervecelle er
bestemt af depolariseringen af det initiale segment,
som udgør stammen af det efferente axon. Denne depolarisering
er igen resultanten af aktiveringen af de
synaptiske knuder, som dækker neurosomas membran.
Aktivering afhænger igen dels af antallet af nervetråde,
som danner synaptiske forbindelser med cellen
og dels af impulsmønstret i hver af disse nervetråde.
Forskellige typer af nerveceller vil behandle et givet
stimulus forskelligt, hvorfor det resulterende impulsmønster
i et efferente axon kan variere betydeligt
fra celle til celle.
Som omtalt i tidligere rapporter er impulsmønstret i
mange nerveceller styret af en kaliumionstrøm, der
varierer betydeligt langsommere end de strømme, der
betinger selve impulsen. Dette har muliggjort en beskrivelse
af impulsudsendelsen uden et nøjere kendskab
til selve nerveimpulsens ionstrømme. I de senere
år er der imidlertid fremkommet oplysninger om mere
komplekst fungerende nerveceller, hvor mekanismerne
bag selve impulsen spiller afgørende ind i impulsmønstret.
Ud fra simple modeller har det kunnet vises,
at minimale ændringer i cellens funktion, der ikke
Fysiologi 347
medfører tydelige ændringer i impulsens udseende,
kan ændre impulsmønstret så meget, at det ser ud,
som om cellen skifter type (M. Colding-Jørgensen).
1.7 Sammenhængen mellem elektrofysiologisk og mekanisk
aktivitet i hulorganer
Projektet belyser samspillet mellem et hulorgans fysiske
(elastiske, kontraktile) egenskaber og dets neurogene
aktivitet, når væggens strækreceptorer påvirkes
under hulorganets opfyldning. I samarbejde med
amtssygehuset i Herlev foretages undersøgelser af patienter,
hvor urinblæren er erstattet med et stykke
tyndtarm formet til et urinreservoir (M. Colding-Jørgensen,
K. Steven og S. Dorph (KAS Herlev)).
1.8 pH-ændringer under cerebral iskæmi
Jeg har i 1988 fortsat gæstet »Laboratory of Cerebral
Metabolism, Dept. Neurology, Cornell Medical Center
«. En undersøgelse af intracellulære pH-ændringer
under fokal iskæmi in vivo er afsluttet (M. Nedergaard,
R. Kraig).
1.9 Celledød in vitro
Siden april har jeg sat et cellekultur-laboratorium op.
Mixede primære korticale kulturer fra cortex af rotteembryon
dyrkes til konfluens. Ved mikrofluorometrisk
måling af intracellulært pH har vi forsøgt at karakterisere
individuelle cellers respons på anoxi. Det
er fundet, at mælkesyre, der hovedsageligt produceres
i gliaceller, under iskæmi »instantant« translokeres
over cellemembraner og at nerveceller, der ikke er
mælkesyre-producerende, under iskæmien passivt
acidificeres. Histologiske undersøgelser af cellekulturerne
peger på, at individuelle faktorer, som depolarisering,
acidificering og glutamat ikke er skadelige som
enkeltfaktorer (M. Nedergaard, S. Goldman, B, Pulsinelli).
1.10 Positrontomografisk bestemmelse af enzymaktiviteter
og receptortæthed i menneskehjernen in vivo
Fortolkningen af isotopoptagelse i den levende menneskehjerne
hviler på vor viden om menneskehjernens
fysiologi og patofysiologi. I det forløbne år har den
neurobiologiske arbejdsgruppe, som jeg har grundlagt
under mit ophold ved Montreal Neurologicai Institute,
koncentreret sit arbejde om den tracerkinetiske
analyse af vekselvirkningen mellem radioligander og
neuroreceptorer og bestemmelsen af enzymaktiviteter
i den levende hjerne, begge med positrontomografi. Vi
har sidste år fuldendt beskrivelsen af adrenoceptorliganden
HEATs optagelse i hjernen, og vi har nu udvidet
dette arbejde til også at omfatte radioaktivt mærket
nimodipin (en calciumkanal-blokker), prazosin
(en alfa-1 adrenoceptor-blokker), og flumazenil (en
neutral benzodiazepin-antagonist). Grundlaget for
bestemmelsen af enzymaktiviteter i den levende hjerne
har længe været Sokoloffs 2-deozyglukose-metode
(2DG). Vi har nu udvidet princippet bag denne metode
til også at omfatte bestemmelsen af dopa decarboxylase
i hjernen med radioaktivt mærket dopa, og bestemmelsen
af monoaminoxidase-aktivitet med radioaktivt
mærket deprenyl. Vi har offentliggjort en modifikation
af 2DG-metoden med henblik på PET, så glukose-
stofskiftet nu også kan bestemmes i patologiske
tilfælde, hvor »lumped constant« ikke er kendt med
sikkerhed. Det har muliggjort bestemmelsen af glukosestofskiftet
i hippocampus hos patienter med domoinsyre-
forgiftning. Domoinsyre er en kainsyreanalog,
som bl.a. forekommer hos forgiftede muslinger. Glukoseomsætningen
i hippocampus var stærkt reduceret
og patienternes kort- og langtidshukommelse var udslettet.
Vi har indledt bestemmelsen af dopa decarboxylase
aktivitet i foci hos patienter med temporallapsepilepsi,
og i striatum hos patienter med skizofreni.
I det epileptiske focus er aktiviteten øget, mens der
ikke er nogen målelig ændring hos medicin-behandlede
skizofrene (A. Gjedde, S. Dyve, P. Etienne, A. C.
Evand, M. Hogan, H. Kuwabara, E. Meyer, J. Reith i
Montreal, D. Wong, R. Parker i Baltimore, G. Firnau
i Hamilton, Ontario).
2. K apillæ rfys i o l og is k arbejdsgruppe
Mikrokarrenes (hårkarnettets) struktur, fysiologi og
biofysik er i en lang årrække blevet studeret v.h.a. teknikker,
der spænder fra forsøg på hele organer til undersøgelser
af endotelet på cellulært niveau, herunder
receptor-aktivering og ultrastrukturel karakterisering
af en række organeller. Fra at arbejde med »makroskopiske
« metoder arbejdes der nu med metoder, »Patch
clamp teknikken«, der tillader studium af molekylære
mekanismer i endotelcellens membran. Denne celle er
særdeles vigtig for blodcirkulationen, idet den beklæder
hele karsystemets indside og bl.a. fremkalder eller
forhindrer koagulation i karrene (blodpropdannelse).
2.1 Molekylære mekanismer i endotelcellemembranen
Ved hjælp af »patch clamp teknikken« har vi undersøgt
den dominerende ionkanal, der udelukkende lader
kalium passere ind og ud af cellen. Kaliumionens
evne til at passere gennem specifikke ionkanaler er
medbestemmende for det elektriske potential over cellemembranen
— en størrelse, der indgår i regulationen
af en række cellulære processer. Når et blodkar tilstoppes,
medfører den manglende blodforsyning af selve
blodkarret, at endotelcellerne bliver beskadiget, evt.
går til grunde. Disse processer må antages at være centrale
for kredsløbsfunktionen i beskadigede områder
og for evnen til at genvinde normal funktion. Vi har
vist, at standsning afdisse cellers stofskifte med kendte
cellegifte (jodeddikesyre og cyanid) fremkalder en
langsom udslukning af kaliumkanalaktiviteten (tidsrum
ca. 20-30 minutter). Imod slutningen af dette forløb
åbnes calciumkanaler, der formentlig er medvirkende
ved celledød. Med denne teknik har vi mulig348
Det lægevidenskabelige Fakultet
hed for at studere, hvad der evt. kan udsætte celledødens
indtræden (C. Crone, J.A. Hansen, M. Bundgaard).
2.2 Kapillærendotelets glatte endoplasmatiske reticulum
Der er holdepunkter for, at en række af endotelcellens
funktioner reguleres via cytoplasmaets koncentration
af Ca2+. Det mulige strukturelle grundlag for denne
regulation er ikke tidligere belyst.
Elektronmikroskopiske undersøgelser, baseret på
meget tynde seriesnit, har vist, at kapillære endotelceller
er forsynet med et system af invaginationer og
»glatte cisterner«, som nøje svarer til det Ca2+-regulerende
system i glatte muskelceller (caveolae og sarcoplasmatisk
reticulum). På basis af denne strukturelle
analogi er det nærliggende at antage, at de ovennævnte
strukturer er involveret i endotelets Ca2+-regulerende
funktioner.
En del af endotelcellernes glatte, endoplasmatiske
reticulum afgiver lange, ekstremt tynde, forgreninger,
som forløber parallelt med og meget tæt (ca. 100 nm)
på kontaktområderne (tight junctions) mellem naboceller.
Muligvis formidler disse udløbere det signal,
som giver anledning til de velkendte, fokale forandringer
(f.eks. ved inflammation) af passageforholdene for
hydrofile stoffer gennem kapillærmembranen (M.
Bundgaard).
2.3 Kardilatationsmekanismen i skeletmuskulatur
Denne er blevet yderligere belyst i det forløbne år,
med frøens hudmuskel (m. cutaneus pectoris) som anvendt
præparation. Tidligere studier har vist, at adenosin
er en vigtig faktor i regulationen af arterioletonus
— såvel i hvile som i tilslutning til arbejde. Adenosin
bevirker en udvidelse af arterioierne, dels ved at
hæmme frigørelsen af sympatisk transmitter, dels ved
en direkte virkning på blodkarrene.
Vasodilatation via adenosin-medieret præsynaptisk
inhibition er blevet undersøgt tidligere, og fokus
har herefter været på den postsynaptiske glatte muskelcelle
i arteriolevæggen. Især er forskellige secondmessenger-
systemers rolle for vasodilatationsmekanismen
blevet undersøgt.
En øgning i den intracellulære koncentration af cyklisk
AMP bevirker en markant relaxation af arteriolens
glatte muskelceller. Desuden tyder resultaterne
på, at cyklisk AMP bliver hydrolyseret via en calciumafhængig
phosphodiesterase. Der har ikke kunnet dokumenteres
nogen særlig rolle for cyklisk GMP i vasodilatationsmekanismen
(A. Fuglsang).
2.4 In vivo undersøgelser af det plasmalemmale vesikelsystem
og de interendoteliale kløfter i dyrkede endotelceller
Foregående års undersøgelser afden ultrastrukturelle,
tredimensionale organisation af vesikelstystemet i kapillærvæggens
endotelceller har vist, at praktisk talt
alle vesikulære profiler i elektronmikroskopiske snit
repræsenterer invaginationer fra cellens overflade.
Denne organisation er uforenelig med den udbredte
opfattelse, at hydrofile makromolekyler overføres
imellem blod og væv ved vesikulær transport. Den fysiologiske
hovedfunktion af det plasmalemmale vesikelsystem
står derfor uafklaret. Med elektronmikroskopisk
teknik kan man kun iagttage fixeret, dødt materiale.
Med udviklingen af en ny video-kontrast-enhancement
teknik er det nu for første gang blevet muligt—
i levende celler - at undersøge strukturer som det
endoteliale vesikelsystem, der har dimensioner under
lysmikroskopets opløsningsevne. Vi er færdige med
opstillingen af apparaturet, og celledyrkningen er igangsat.
Følgende forhold ønskes først undersøgt:
1) Er vesikelsystemet under normalomstændigheder
stationært, eller er det et dynamisk system, i stadig
bevægelse? 2) Hvad er mekanismen bag ændringer i
vesikelsystemets organisation (f.eks. ved påvirkning af
endotelceller med trypsin, mekanisk påvirkning eller
ved tilsætning af Ca2+-ionophoren A23187, der ændrer
den intracellulære Ca2+-koncentration samt under
naturlig bevægelse af endotelceller under udvækst
til konfluens).
Under inflammatoriske betingelser ses en øget passage
af makromolekyler fra blod til væv igennem intercellulære
kløfter, der åbnes. Mekanismerne bag denne
lækdannelse vil blive undersøgt under en samtidig
måling af cellernes Ca2+-koncentration i vores
VCEM-system m.h.p. at øge forståelsen af kapillærvæggens
permeabilitetsregulering (J. Frøkjær-Jensen).
3 og 4. Stoftransport gennem cellemembraner
Organismens celler er alle omgivet af en cellemembran,
der virker som en selektiv barriere for hydrofile
molekyler og ioner. Det intracellulære miljø holdes
konstant gennem et kompliceret — og kun delvis — kortlagt
samspil af aktive og passive transportprocesser.
Det er i dag klarlagt, at de aktive og en række af de
passive transportprocesser er knyttet til integrale
membranproteiner, der er indlejret i cellemembranens
lipidfase, og som strækker sig fra membranens
indside til udsiden. Inden for de senere år er det blevet
muligt at identificere enkelte transportproteiner således,
at vejen nu er åbnet for undersøgelser af transportprocessernes
molekylære mekanismer.
Organismens forskellige væv er sammensat af celler,
der indbyrdes er forbundne. For epitelvæv gælder
det, at epitelcellernes sammenhæftning, som bl.a.
etableres ved hjælp af såkaldte »tight junctions«, medfører
en funktionel polarisering, hvori de enkelte cellers
membraner kan opdeles i en luminal komponent,
som typisk danner en afgrænsning mod legemets hulheder,
og en basolateral komponent, som vender mod
det karførende bindevæv.
Fysiologi 349
Undersøgelserne af stoftransport gennem celle- og
vævsmembraner udføres især med elektrofysiologiske
teknikker og radioaktive isotoper. Ved elektrofysiologiske
målinger bruges ofte mikroelektroder til måling
af potentialforskel og modstand over en cellemembran,
til måling af ionstrømme over et isoleret membranfragment
eller intakte, isolerede epiteler (patchclamp)
og til måling af intra- og ekstracellulære ionkoncentrationer.
Med radioaktive isotoper er det muligt
at måle en transport (flux) af såvel ioner som uladede
molekyler gennem cellemembraner. De to typer
teknikker kan i en række eksperimentelle situationer
med udbytte supplere hinanden.
3. Epitelialtr ans port og muskelfysiologi
3.1 Levercellers alaninomsætning og kaliumtransport
Som nøjere omtalt i Årbog 1987 fører levercellers Na+-
koblede opkoncentrering af aminosyren alanin til øget
gennemtrængelighed af cellemembranen for K+,
sandsynligvis som udtryk for en nedregulation af cellevoluminet.
Vi undersøger nu om en stigning i den intracellulære
calciumkoncentration aktiverer (»åbner
«) en volumenregulatorisk kaliumkanal i denne situation.
Der er udført to slags forsøg med suspensioner (opslemninger)
af isolerede leverceller fra rotter. (1) Måling
af den intracellulære (frie) calciumkoncentration
med fluorescerende indikator i fravær og nærvær af
alanin. Uvist af hvilke årsager er der vanskeligheder
med at fa målemetoden til at virke efter hensigten.
Man ville umiddelbart forvente at teknikken kunne
appliceres på leverceller, men det ser ud som om cellerne
ikke optager og/eller omdanner indikatorstoffet
til den »calciumaktive« form. Vi søger for øjeblikket
en årsag af forsøgsteknisk art. (2) Med radioaktivt
mærkede kaliumioner blev det påvist, at levercellemembranens
gennemtrængelighed for K+ er upåvirket
af den extracellulære kaliumkoncentration i området
0,5-20 mmol/1. En afklaring af dette spørgsmål
indgår i fortolkningen af de øvrige undersøgelser (M.
Folke, L. 0. Kristensen (KAS Herlev), L. Sestoft,
(KAS Gentofte)).
3.2 Leverens kalium- og brintionbalance under forbigående
hypoperfusion
Under anvendelse af den intakte, isolerede, perfunderede
rottelever anskuer vi i dette projekt levercellemembranens
transportmekanismer fra en patofysiologisk
synsvinkel: i bughulens organer sker der ved
kredsløbschock en særlig markant nedsættelse af perfusionshastigheden
(blodstrømningshastigheden).
Når perfusionshastigheden i den isolerede lever
nedsættes til en trediedel af det normale i en 20 minutters
periode, observerer vi en vedholdende syreproduktion
og et kaliumtab, der overraskende nok finder
sted i to faser. Den med mikroelektroder målte elektriske
spændingsforskel over leverens cellemembraner
formindskes brat (depolarisation), men genopbygges
derefter næsten helt i løbet af de 20 minutter. Denne
observation støtter følgende fortolkning; Kaliumtabets
første, kortvarige fase skyldes en hæmning af
Na,K-pumpen, men modvirkes i nogen grad af en FF1"-
induceret nedsættelse af kaliumpermeabiliteten, som
bidrager væsentligt til depolarisationen. Hæmning af
Na,K-pumpen fører desuden til cellulær akkumulation
af Na+ og vand, og da pumpen stimuleres af intracellulære
natriumioner, bliver hæmningen og dermed
kaliumtabet kun forbigående. Kaliumtabets anden fase
kan opfattes som et værn mod cellesvulmen, altså
som et volumenregulatorisk respons. Kaliumtabet,
der også vil kunne forklare den aftagende depolarisation,
fremkommer ved en stigning i kaliumpermeabiliteten.
Når perfusionshastigheden gøres normal igen, indtræder
der straks en periode med cellulær kaliumoptagelse
og hyperpolarisation, idet de intracellulært akkumulerede
natriumioner stimulerer den nu helt uhæmmede,
elektrogent arbejdende Na,K-pumpe (M.
Folke, L. Sestoft (KAS Gentofte)).
3.3 lontransport i oksefrøens pigmentepitel
Pigmentepitelet udgør det yderste lag i øjets nethinde
og adskiller fotoreceptorerne fra chorionkapillærerne.
Transport af vandopløselige stoffer over pigmentepitelet
spiller en afgørende rolle for regulationen af det
extracellulære miljø, som omgiver fotoreceptorerne.
Formålet med projektet er at undersøge pigmentepitelets
transport af ioner, samt denne transports regulation.
Transport af Na+ og HC03~ er blevet undersøgt i
en isoleret præparation af oksefrøens pigmentepitel
ved hjælp af dobbeltløbende ionselektive mikroelektroder.
Disse undersøgelser har givet viden om den intracellulære
Na+-aktivitet og det intracellulære pH i
disse celler. Endvidere er der opnået evidens for tilstedeværelsen
af et Na+:HC03~-cotransportsystem i pigmentepitelets
retinale membran. Cotransportsystemet
er strømbærende (rheogent) med et HCOs" : Na+
koblingsforhold, som er større end én. Transportsystemet
hæmmes af 0,5 mM SITS, men det påvirkes ikke
af 1 mM amilorid.
Foreløbige undersøgelser tyder på, at det rheogene
Na+:HC03~ cotransportsystem i steady state transporterer
Na+ og HCCV ' retningen fra choroidea mod
retina. Det kan således tænkes at være af betydning for
regulationen af nethindens aciditet ved at medvirke til
neutralisationen af den af fotoreceptorerne producerede
mælkesyre.
De fortsatte undersøgelser skal fastlægge støchiometrien
af den rheogene Na+;HC03~ cotransport og
betydningen af dette transportsystem for den intracellulære
pH-regulation i pigmentepitelets celler (M.
Dornonville de la Cour, T. Zeuthen, J. U. Prause
350 Det lægevidenskabelige Fakultet
(Rigshospitalet), H. Lund-Andersen (KAS Gentofte)).
3.4 K+ -transport over epiteliale (basolalerale) cellemembraner
K+-følsomme mikroelektroder anbringes intracellulært
i celler fra plexus chorioideus og K+-influx måles,
når den ydre K+-koncentration øges abrupt. I Cl~-frie
opløsninger og celler er denne influx tilnærmelsesvis
identisk med den elektrodilTusive influx via K+-kanaler.
Hvis den ydre koncentration af såvel Cl" som K+
øges, stiger K+-influx med 60-70 %, et bidrag, der kan
tilskrives elektroneutral KC1 cotransport. Denne
konklusion underbygges af, at dette elektroneutrale
transportsystem blokeres af de vanddrivende midler
bumetanid (K,^ = 10~7 mol/l) og furosemid (Ku —
20-4 mol/l), hvilket netop er de koncentrationer som
hæmmer dette transportsystem, når det findes i andre
vævstyper (T. Zeuthen).
3.5 Genteknologiske studier
Vi har oprenset det furosemid-følsomme KCl-transportsystem
fra Ascites tumorceller ved hjælp af en furosemid-
affinitets-gel. Proteinet består hovedsagelig
af to mindre enheder på 40.000 og 90.000 Dalton. Vi
agter at bestemme aminosyresekvensen af disse subunits
dels for at undersøge ligheden med andr^ membranproteiner,
dels for gennem punktmutat nsstudier
at bestemme de aminosyrer, som er af væsentlig
betydning for funktionen (T. Zeuthen, A. Bækgaard,
E. Hoffmann (August Krogh Inst.), J. Engberg (Biokemisk
Inst.)).
3.6 Hjertemuskelcellers membranegenskaber (hjertets
elektrofysiologi
I fortsættelse af arbejdet med elektrisk aktivering og
impulsudbredning i intakt hjertemuskulatur arbejder
jeg med membranmekanismer i enzymatisk isolerede
hjertemuskelceller under anvendelse af patch-clamppipette-
teknikken. Denne tillader måling af ionstrømme
enten gennem hele cellens membran eller gennem
enkeltkanaler.
3.6.1 Betydningen af magnesiumioner for hjertemuskelcellers
kaliumkanaler
Vi kan kontrollere den intracellulære fri magnesiumkoncentration
med en anordning, der tillader udskiftninger
af pipettevæsken, mens pipetten er vedhæftet
den isolerede celle, hvorved cellens indre kan påtrykkes
den ønskede ionsammensætning (»intracellulær
perfusion«). Dialyse med ATP-holdig, men MgJ+-fri
pipettevæske fører til, at cellen mister sin evne til at
tilbageholde K+ intracellulært. Vi søger Mg2+-tærskelkoncentrationen
for denne patofysiologisk set vigtige
effekt, der har betydning for rytmeforstyrrelser i
hjertet.
3.6.2 Hjertemuskelcellers pH-regulation
Denne er ufuldstændigt forstået. Vi har udviklet en
modifikation af patch-pipette-teknikken (pH-følsom
resin i pipettemundingen) til pH-måling i isolerede
celler og vist, at hjertemuskelcellen besidder en amilorid-
hæmbar Na+-H+-udvekslingsmekanisme, der er
nødvendig for cellens evne til at skille sig af med syreoverskud.
Vi undersøger regulation fra alkalisk pH og
cellens bufferkapacitet.
3.6.3 Betydningen af valg af enzym for de isolerede cellers
membranegenskaber
Vi har uventet fundet, at collagenase-isolerede celler
har højere kaliumkonduktans end pronase-isolerede
celler. Yderligere forskelle mellem membranegenskaber
i celler isoleret med enten pronase eller collagenase
agtes uddybet (M. Suenson).
3.7 Elektrolyt- og aminosyretransport fra tarmen
Min forskning vedrører passagen af aminosyrer, til
dels monosaccharider og af natrium-, kalium- og kloridioner
gennem tarmslimhinder.
Aminosyrearbejdet drejer sig dels om de involverede
transportsystemers specificitet, hvor det har vist sig
nødvendigt at inddrage flere arter af forsøgsdyr i undersøgelserne,
dels om det særprægede forhold, at der
ved fysiologiske koncentrationer ses en udtalt fremmende
virkning af visse neutrale aminosyrer på passagen
af basiske aminosyrer.
Jeg har påvist, at N-methylsubstituerede aminosyrer
benytter en af kaninileums prolintransportører, og
at neutrale aminosyrer her også transporteres af det
vigtigste transportsystem for basiske aminosyrer. Det
er blevet hævdet, at disse relationer ikke gælder i kaninens
jejunum. Dette ville betyde, at man foruden betydende
speciesrelaterede forskelle i aminosyretransporten
må regne med intraindividuelle topografiske
forskelle i de enkelte transportsystemers specificitet.
Min aktuelle aktivitet består i et forsøg på at udrede
disse topografiske spørgsmål (B.G. Munck, L.
Munck).
3.8 Regulation af kloridsekretion i epitelier og molekylær
transport i cancerceller
3.8.1 Vi studerer intracellulære formidlere af serotonin-
induceret kloridsekretion i tarmceller m.h.p. en
bedre forståelse af diaré-sygdommens patofysiologi.
Vi kan nu udelukke prostaglandiner, leukotriener,
ekstracellulært calcium og fosforinositoler som second
messengers. Vi er i færd med at måle cyklisk-AMP og
cyklisk-GMP i de serotonin-stimulerede væv. Foreløbige
resultater tyder på at c-AMP ikke er en second
messenger i den serotonin-inducerede klorid-sekretion
(N. Bindslev, M. B. Hansen, A. Geisler (Farmakol.
Inst.).
3.8.2. Trakealslimhindens kloridsekretion studeres
Fysiologi 351
med acetylkolin (ACh) som en potent transmitter, K,,,
= 0,75 /xM, på serosasiden. Vi har klassificeret AChreceptoren,
der viser sig at være en såkaldt muskarintype-
3-receptor (M3) idet 4-diphenylacetoxy-N-metyl
piperidine methobromide (4-DAMP) er en højpotent
hæmmer, K] = 25 nM, mens M| og Mo hæmmerne
pirenzepine og AF-DX llGerca. 1000 X mindre effektive
(N. Bindslev, B. Winding).
3.8.3. Optagelse af cytostatika 1 isolerede cellemembraner
er blevet undersøgt. Membranerne er fra
daunorubicin-(DNR)-resistente og -følsomme Ehrlich
ascites tumor celler. De DNR-følsomme cellemembraner
udviser en øget ATP-afhængig binding af
epipodophyllotoxiner og vinkaalkaloider, men ingen
ændring over for bl.a. antracycliner (N. Bindslev).
3.9 Studier af kloridkanaler i epitelceller
Hos patienter med cystisk fibrose er epitelcellernes
kloridtransport defekt. For udredningen af sygdommens
patogenese er det vigtigt at klarlægge de molekylære
mekanismer, der udfører denne transport. Som
cellemodel er valgt plexus choroideus hos den amerikanske
salamander, Necturus maculosus.
Jeg har fundet 3 typer kloridkanaler i den ventrikulære
membran hos disse celler. Kanalerne er karakteriseret
ved patch-clamp teknikken, hvorved man direkte
observerer den elektrisk fremkaldte strøm ved
ionbevægelse i kanalen.
Den største Cl-kanal har en konduktans på ca. 400
pS. Den er styret af membranpotentialet således, at
den er åben, når potentialet er numerisk mindre end
ca. 20 mV, men lukker inden for sekunder, når potentialet
overskrider denne værdi. Denne type kanal har
været foreslået som en halv-kanal, der kan sammenkoble
celler elektrisk. Det er svært at se en mulig transportfunktion
af kanalen.
Den oftest forekommende Cl-kanal har en non-lineær
sammenhæng mellem membranpotential og enkeltkanalstrøm.
Konduktansen er 28 pS ved 0 mV og
bliver mindre ved negative potentialer og større ved
positive potentialer. Denne kanal leder bikarbonationer
halvt så godt som kloridioner. I andre celletyper
bliver denne kanal åbnet, når cellen udefra stimuleres
af farmaka, der øger intracellulært cAMP. Dette er
imidlertid ikke tilfældet her. Ved stimulation med sådanne
farmaka ses derimod aktivitet af en mindre, ny
kanaltype med en konduktans på 2-3 pS.
Konklusionen af dette arbejde er, at en meget lille
del af cellens kloridtransport foregår gennem ionkanaler.
For kaliumkanaler i samme væv fandt jeg tidligere
at kun en lille del af K+-transporten er båret af kana-
'er'Jeg foreslår derfor, at K+ og CT kommer ud samtidig
gennem en neutral cotransport-mekanisme (O.
Christensen).
3.10 lonkanaler i Ehrhch ascites tumorceller
Vi har anvendt patch-clamp teknikken til at undersøge
ionkanaler i cellemembranen hos EAT-celler. Disse
celler indeholder de samme to typer kloridkanaler
(400 pS og 28 pS) som beskrevet ovenfor i epitelcellen
hos salamanderen. Yderligere har vi fundet en stor
tæthed af K+-kanaler med en konduktans på ca. 70
pS. Disse kanaler åbner ved tilstedeværelse af Ca2+-
ioner på membranens inderside. De har en meget indviklet
kinetik og deres forhold undersøges fortsat.
Membranen indeholder også en Na+-kanal med en
konduktans på omkring 30 pS og med et langsomt (sekunder)
åbne-lukke mønster. Tilsyneladende åbnes
både K+-kanalen og 28 pS CT-kanalen, når cellen tilbageregulerer
sit volumen efter, et hypotont shock (O.
Christensen, stud. scient. K. B. Jacobsen og E. K.
Hoffmann, August Krogh Inst.).
3.11 Regulation af ion- og vandtransport i spytkirtelacinusceller
Den for spytsekretion grundlæggende transport afCP
etableres ved et samspil mellem et cotransportsystem
og en Cl_-kanal i den basolaterale og i den luminale
cellemembran. Transporten drives af Na+-gradienten,
som opretholdes ved primær aktiv transport af
Na+ ved hjælp af Na, K-ATPasen. Vi har tidligere
vist, at dette transportenzym findes i den basolaterale
cellemembran. Således recirkulerer Na+ gennem denne
del af acinuscellemembranen, K+ recirkulerer også,
idet denne ion optages ved hjælp af Na, K-ATPasen
og cotransportsystemet, mens transporten i modsat
retning sker ved elektrodiffusion via K+-kanaler.
Den transcellulære Cl~-transport skaber en lumennegativ,
transepitelial spændingsforskel, som udgør
drivkraften for en paracellulær transport af kationer.
Meget tyder på, at en stigning i den intracellulære
koncentration af frit, ioniseret calcium indgår i stimulations-
sekretionskoblingen ved at bidrage til åbningen
af de luminale Cl~-kanaler (samt de basolaterale
K+-kanaler). Imidlertid kan Cl'-kanalerne også åbnes
uden en stigning af den fri calciumkoncentration.
Det er derfor søgt belyst, hvorvidt diacylglycerol-protein
kinase C systemet sammen med calcium er involveret
i åbningen af de luminale Cl -kanaler. På en
præparation af isolerede parotis acini er der blevet tilsat
en ufysiologisk aktivator af protein kinase C, forbolesteren.
Dette stof har imidlertid ikke medført signifikante
ændringer af Cl~-transporten, hverken når
det blev givet alene eller sammen med submaksimale
koncentrationer af den fysiologiske agonist, acetylcholin,
eller den ufysiologiske agonist, A23187 (der er en
calciumionofor). På denne baggrund er det lidet sandsynligt,
at protein kinase C er »the missing link« i stimulus-
sekretionskoblingen.
Muligheden for at foretage rimelige sammenligninger,
dels mellem spytkirtelcellemembraner og andre
cellemembraner, og dels mellem »patch-clamp«-re352
Det lægevidenskabelige Fakultet
sultater og flux-målinger udført på hele acinusceller,
begrænses af de meget upræcise estimater af disse cellers
membranarealer. Derfor foretages en elektronmikroskopisk,
morfometrisk undersøgelse for at bestemme
de luminale og de basolaterale cellemembraners
areal i relation til acinuscellevolumen (J. Hedemark
Poulsen, M. Bundgaard).
3.12 Rumlig fordeling af intracellulært, frit Ca2+ i isolerede
acinusceller fra spytkirtler
Et digitalt billedbehandlingsudstyr bestående af fluorescensmikroskop,
videokamera og computer er blevet
opstillet og udviklet til kontinuerte målinger af den
frie Ca2+-koncentration i enkeltceller. Princippet bygger
på at et lluorescerende stof, hvis lysemission afhænger
af den frie Ca2+-koncentration, inkorporeres i
cellerne. Cellerne anbringes på et tyndt objektglas i et
fluorescensmikroskop ved 370C og et yderst lysfølsomt
videokamera optager billedet fra mikroskopet og sender
det til et særligt billedbehandlingssystem, som
kontinuerligt kan beregne den rumlige fordeling af
den frie Ca'+-koncentration i en enkelt celle. Med
denne teknik kan Ca2+-koncentrationer beregnes i
områder som er ned til 0,3 /^M fra hinanden.
Vi har undersøgt den frie Ca^-koncentration i acinusceller
isoleret fra rottens ørespytkirtel for at kunne
karakterisere mekanismer, som ligger til grund for sekretionen
af K + , Cl" og vand fra cellerne. I ustimulerede
acinusceller er den frie Ca'+-koncentration ca.
150 nM over hele cellen. Efter maksimal kolinerg stimulation
stiger koncentrationen til ca. 800 nM i løbet
af 2-3 sekunder ved både de basolaterale (blodnære)
membraner og de luminale membraner, hvorfra Cl'
og muligvis K+ tabes til udførselsgangen. Stigningen i
intracellulært Ca',+ skyldes både Ca' + -influx fra ydermediet
og Ca,+-mobihsering fra intracellulære Ca->+-
depoter. Efter 10 sekunder aftager CaJ+-koncentrationen
jævnt og når næsten præstimulatoriske værdier efter
30 sekunder. Disse fund tyder på, at forøgede
Ca2+-koncentrationer nær den luminale membran
kan være et vigtigt led i aktivering af salttabet fra cellerne.
Hvis en acinuscelle derimod suspenderes i et Ca2+-
frit medium eller ved varierede agonistkoncentrationer
ses efter kolinerg stimulation repetitive CaJ + -koncentrationsforøgelser
af ca. I sekunds varighed med
pauser på 2-4 sekunder med Ca''+-koncentrationer
nær præstimulatoriske værdier. Disse fund sandsynliggør,
at under fysiologiske omstændigheder kontrolleres
det sekretoriske svar på cellulært niveau af hurtige,
repetetive begivenheder, som involverer bl.a. stigninger
i intracellulært Ca2+ (S. Dissing, O. Sten-
Knudsen, B. Nauntofte (KTH)).
3.13 Karakterisering af Na*-transportmekanismer i
acinusceller isoleret fra rottens ørespytkirtel
For at karakterisere mekanismer, som ligger til grund
for acinuscellernes pH- og volumenregulation, har vi
målt ændringer i det cellulære Na+-indhold som følge
af kolinerg stimulation. I ustimulerede celler var den
intracellulære Na+-koncentration 18 mM og steg 20
sekunder efter kolinerg stimulation til 65 mM - en
stigning, som fulgte efter et hurtigt tab af K+ og Cl".
Denne forøgelse af det intracellulære Na+-indhold
hæmmedes ikke af en inhibitor af Na, K, CI2 co-transport
bumetanid, men derimod af et andet diuretikum,
amilorid, som vides at være en hæmmer af Na+/H+-
udveksling over membraner såvel som af Na+-kanaler.
Na+-optagelsen var også delvist hæmbar af en
Na*-kanalhæmmer, tetrodotoxin (TTX). Hvis acinuscellerne
blev surgjorte til et intracellulært pH omkring
6.3, genoptog cellerne Na+ samtidig med at intracellulært
pH blev reguleret tilbage til et fysiologisk
pH omkring 7.3 ved en mekanisme, som var hæmbar
af amilorid. De tre dominerende transportveje for Na+
formidledes af: 1) Na, K-pumpen (efflux), 2) Na+/
H+ exchange (influx) og 3) Na+-kanaler som var delvis
ansvarlige for den hurtige Na+-optagelse som efterfølger
det stimulationsinducerede tab af K + , Cl" og
vand (S. Dissing, B, Nauntofte (KTH)).
3.14 Undersøgelser over surhedsgradens (pH) indflydelse
på kloridtrans portmekanismerne i skeletmusklers
cellemembran hos frøen
3.14.1 Indflydelsen af det ydre pH på kloridtransportmodus
Kloridtransporten i skeletmuskulatur er pH-følsom.
Et fald i det ydre pH medfører en gradvis ændring fra
strømbærende kloridtransport til en elektroneutral
klorid-bikarbonat-udveksling, der er af betydning for
cellernes indre pH-regulation. Formålet med undersøgelserne
er at belyse mekanismerne bag denne ændring
af transportmodus.
Det undersøges, om den elektrisk konduktive transporttype
for klorid og den elektroneutrale kloridudveksling
formidles af samme eller af adskilte transportsystemer.
Ændringen af dominerende transporttype
er gradvis mellem pH 5,5 og 8,5 og kunne
derfor i lighed med pH-afhængigheden af muskelcellemembranens
kloridkonduktans og anionspecificitet
tænkes at bero på en brintiontitrering af et ydre pHfølsomt
område (pK ~ 7) af een type transportprotein.
Denne hypotese er blevet efterprøvet ved hjælp af
aniontransporthæmmeren DNDS (di-nitrostilben-disulfonat),
som hæmmer den totale kloridstransport
kompetitivt og pH-afhængigt (tilsyneladende pK ~
7).
Ved måling af totaltransporten med isotopen '"CH
under overgang fra kloridligevægt til en situation med
indadrettet nettotransport af klorid, vil reaktionen af
en udadrettet 36Cl-transport afsløre den dominerende
transportmodus (jvf. Årbog 1985). Den dominerende
non-konduktive udveksling (lavt pH) kan således ænFysiologi
353
dres til dominerende konduktiv transporttype ved
hæmning med DNDS i koncentrationer, som næsten
eliminerer udvekslingstypen uden at hæmme
den konduktive transporttype væsentligt. At forholdet
mellem bidragene fra de to transporttyper således
kan ændres er i modstrid med, at konduktive
og non-konduktive former af samme transportprotein
findes i et simpelt pH-afhængigt forhold.
Vi har derfor undersøgt hæmningskinetikken ved
samme pH-værdi (6.9) under kloridligevægt og en
kloridkoncentration på 20 mM, hvor de to transportmodus
er omtrent ligeligt repræsenteret. I modsætning
til tidligere undersøgelser ved højere (7,2)
og lavere (6,0) pH fandtes en hæmningskinetik,
som afviger fra simpel Michaelis-Menten kinetik
(reversibel reaktion mellem hæmmer og eet transportsystem)
og som bedre kan beskrives med en
model, hvori (mindst) to Michaelis-Mentenfunktioner
indgår.
Vore undersøgelser tyder på, at konduktiv og
nonkonduktiv aniontransport i skeletmuskulatur
formidles af funktionelt separate DNDS-følsomme
systemer. Undersøgelserne giver ikke oplysning om,
hvorvidt systemerne er knyttet til samme eller forskellige
proteiner (J. Skydsgaard, M. Hansen).
3.14.2 Indflydelse af pH i ydermediet på den konduktive
fraktion af 6Cl transport
''Cl-efTlukshastighedens pH-afhængighed er blevet
målt under net-efflux af klorid, fremkaldt ved at fjerne
klorid fra mediet omkring 36Cl-ladede celler. Under
denne betingelse, langt fra kloridligevægt, viste kloridpermeabiliteten
sig at blive markant forøget under
surgøring og markant nedsat under alkalinisering af
mediet. Disse fund svarer kvalitativt til hvad der vides
om kloridkonduktansens (GCI) spændingsafhængighed
i skeletmuskler; Ved hyperpolarisering aktiveres
GCI fra et lavt ligevægtshiveau i surt medium og inaktiveres
fra et højt ligevægtsniveau i alkalisk medium.
Den fremsatte hypotese om, at denne aktivering og inaktivering
ved afvigelser fra kloridligevægt skulle
fremkaldes af selve kloridstrømmen snarere end af
membranpotentialændringen, søges afprøvet med de
nævnte fluksforsøg, som kan udføres ved relativt små
potentialændringer nær ved 0 mV (J. Skydsgaard, M.
Hansen).
3.14.3 Hæmning aj '''C-efflux med salicylat
Det er fra anden side beskrevet, at salicylat aktiverer
en non-konduktiv kloridudveksling i frømuskler, hvilket
er i modsætning til salicylats hæmning af klorid/
bikarbonat-udvesklingen i røde blodlegemer. Imidlertid
har vi vist, at salicylat hæmmer ligevægtsfluxen af
klorid i både neutralt og surt medium. Den foreløbige
konklusion er, at salicylat hæmmer både den konduktive
og den non-konduktive kloridtransport, og at stoffet
ikke synes at have forskellig virkning på anionudvekslingen
i muskler og røde blodlegemer (J.
Skydsgaard, M. Hansen).
4. Transportprocesser i blodceller
4.1 Aniontransport i røde blodlegemer
Som tidligere omtalt er erythrocytmembranens permeabilitet
for klorid og bikarbonat ca. 1 million gange
større end for kalium og natrium. Den høje aniontransport
gennem blodlegememembranen, som er et
vigtigt reaktionstrin under blodets optagelse og transport
af CO2 fra væv til lunger, udføres som en tæt koblet
1:1 udveksling, hvorunder transport af anioner den
ene vej modsvares af en lige så stor transport af anioner
den anden vej. Transporten formidles af ca. 1 million
kopier pr. cellemembran af transportproteinet
capnophorin, hvis aminosyresekvens er kortlagt. Alle
capnophorinmolekyler er lejret på samme måde i
membranen, idet visse af peptidkædens grupper altid
vender ind mod cellens cy tosol, og andre grupper altid
vender mod den ekstracellulære fase. Sådanne mærkningsforsøg
tyder på, at proteinets transportfunktion
udføres gennem lokale konformationsændringer af en
eller flere grupper, og ikke gennem en rotation (»Flipflop
«) af hele molekylet.
Capnophorin udviser også en funktionel asymmetri,
idet dets evne til at transportere en anion er afhængig
af den retning, hvori anionen transporteres gennem
membranen. I følge »ping-pong«-modellen skyldes
den funktionelle asymmetri, at proteinets affinitet
for en anion er forskellig på membranens to sider, og
/eller at anion-transportsted-komplekset translokeres
med forskellig hastighed i de to retninger. Den funktionelle
asymmetri kan udtrykkes i en asymmetrifaktor,
A, der angiver forholdet mellem ubesatte transportsteder
på membranens ind- og udside, når der er
samme anionkoncentration på membranens ud- og
indside.
A bestemmes ved udførelse af adskillige kombinationer
af forsøgstyper (selvudvekslingsforsøg, hvor koncentrationen
af anionen i en forsøgsrække varieres ligeligt
på begge sider af membranen, kombineret med
en forsøgsrække, hvor den intracellulære koncentration
af anionen holdes konstant, mens anionkoncentrationen
på udsiden varieres). Bestemmelser af A ud
fra forskellige kombinationer af forsøgstyper kan derfor
danne grundlag for at vurdere såvel analysernes
anvendelighed som »ping-pong«-modellens gyldighed,
idet modellen er uafhængig af hvilken ion der
transporteres.
Vi har undersøgt bikarbonattransport gennem erythrocytmembranen,
idet vi har overvundet de tekniske
problemer, som er knyttet specielt til bikarbonattransport.
Vore undersøgelser af bikarbonattransport
viser, at asymmetrien er væsentlig mindre end de hidtidige
resultater med klorid tyder på. Dette kan skyldes,
at en selvhæmning, der viser sig i form af aftagen354
Det lægevidenskabelige Fakultet
de flux ved stigende anionkoncentration og som påvirker
bestemmelsen af asymmetrien, er væsentlig mindre
udtalt under transport af bikarbonat end klorid. I
lyset af vore resultater med bikarbonat er vi begyndt
at foretage bestemmelser af A for kloridtransport med
hidtil ubrugte kombinationer af forsøgstyper. De foreløbige
resultater med klorid tyder på, at asymmetrien
er betydelig mindre i vore studier end i tidligere undersøgelser
fra andre laboratorier (P. Gasbjerg, J.
Brahm).
4.2 Re sidual trans port af anioner over erythrocytmembranen
efter maksimal irreversibel hæmning med den
specifikke amontransporthæmmer 4,4'-diisolhiocyano-
2,2'-stilbenedisulfonsyre (DIDS)
I isoleringen og karakteriseringen af aniontransportsystemet
i blodlegememembranen har anvendelsen af
DIDS indtaget en central rolle. Stoffet er en specifik
hæmmer af aniontransportprocessen. Hæmning kan
være dels akut og reversibel, dels irreversibel efter en
vis tids inkubation ved legemstemperatur. Det er ikke
muligt at hæmme aniontransporten gennem transportsystemet
fuldstændigt ved irreversibel binding af
DIDS. Den residuale kloridtransport efter maksimal
irreversibel inhibition kan imidlertid hæmmes reversibelt
således, at erythrocytmembranens permeabilitet
for klorid ved en kombineret irreversibel og reversibel
hæmning er lige så lav, som den, der kan måles i kunstige,
bimolekylære lipidmembraner uden indbyggede
transportsystemer. Vi undersøger denne residuale
kloridtransport nærmere m.h.t. dens DIDS-følsomhed,
pH- og temperaturafhængighed, samt dens følsomhed
for andre hæmmere af aniontransporten. Vores
arbejdshypotese er, at den residuale flux formidles
af en mindre fraktion af integrale membranproteiner,
og at den repræsenterer den konduktive del af aniontransporten
(J. Funder,J. Brahm).
4.3 Er der en arvelig disposition til forhøjet blodtryk og
forhøjet erythrocyt Na + /Li+ -udvekslingsdiffusion hos
patienter med insulinkrævende sukkersyge (IDDM)?
Omkring 30-40% af patienter med IDDM far nyresygdom
og forhøjet blodtryk inden de har haft sukkersyge
i 20 år. Det er blevet foreslået (Krolewski et al og
Mangeli et al, begge i N. Engl.J. Med., 1988) at en
genetisk disposition til forhøjet blodtryk (og en dermed
forbundet tendens til forhøjet Na+/Li+-udvekslingsdiffusion)
kunne disponere til udvikling af diabetisk
nyresygdom. For at undersøge dette, er Na+/Li + -
udvekslingsdiffusion og blodtryk blevet undersøgt hos
49 1 DDM-patienter med og 49 IDDM-patienter uden
nyresygdom (alle under 31 år) og hos forældrene til
patienterne i de to grupper.
Begge patientgrupper havde significant forhøjet
Na+/Li+-udvekslingsdiffusion såvel i forhold til forældrene
som i forhold til raske personer i samme alder.
Begge forældregruppers udvekslingsdiffusion var normal
sammenlignet med en normalgruppe med samme
aldersfordeling men uden sukkersyge i familien. Blodtryk
og disposition til forhøjet blodtryk var også identisk
i de to forældregrupper. Kun i patientgruppen
med nyresygdom var der en højsignilikant korrelation
mellem blodtryk og Na+/Li+-udvekslingsdiffusion.
Undersøgelsen viser, at der tilsyneladende ikke findes
nogen arvelig disposition til forhøjet blodtryk eller
Na+/Li+-udvekslingsdiffusion hos sukkersygepatienter
med nyresygdom, og at dette transportsystem i de
røde blodlegemer ikke kan bruges som en markør for
disposition til udvikling af nyresygdom (Jan Skov Jensen,
Jørgen Funder, Jesper Brahm i samarbejde med
Niels Steensens Hospital og Hvidøre Hospital).
4.4 Na+/Li+-udvekslingsdiffusion i erythrocytter hos
ikke-insulin-krævende sukkersygepatienter med og uden
proteinuri
For yderligere at kunne af/bekræfte en mulig sammenhæng
mellem forhøjet blodtryk og Na+/Li+-udvekslingsdiffusion
og diabetisk nyresygdom blev følgende
ikke-insulinkrævende sukkersygepatienter undersøgt:
a) patienter med biopsiverificeret diabetisk glomerulosklerose
med proteinuri, b) patienter uden proteinuri
og c) patienter med proteinuri, hvor nyrebiopsi
viste at nyrelidelse ikke var betinget af sukkersygen.
Alle tre grupper havde forhøjet Na+/Li+-udvekslingsdiffusion
uden signifikant forskel mellem grupperne.
Denne undersøgelse bekræfter således yderligere at
dette transportsystem i de røde blodlegemer ikke kan
bruges som prognotisk eller diagnotisk hjælpemiddel
ved undersøgelse af sukkersygepatienter.
Det skal dog samtidigt bemærkes, at årsagen til den
større transporthastighed hos sukkersygepatienterne
stadig ikke kendes (J. Skov Jensen, J. Funder, J.
Brahm, samt H-H. Parving og M-A. Gall, Hvidøre
Hospital).
4.5 Erythrocytmembranens permeabilitet for vand og
nonelektrolytter
Man kan, afhængig af forsøgets art, bestemme to permeabilitetskoefficienter
for vand: Under osmotisk ligevægt
bestemmes en diflusionspermeabilitet (Pr), og
under betingelser, hvor der foregår en nettotransport
af vand, bestemmes en osmotisk vandpermeabilitet
(Pf). Tidligere målinger har vist, at Pf>Pd- Det er blevet
foreslået, at Pf>Pd hidrører fra porer i membranen,
at den »ækvivalente« poreradius var proportional
med forholdet (Pr/Pd), og at porediameteren skulle
være 9 A. Det blev antaget, at små, hydrofile molekyler
som f.eks. formamid, acetamid og urinstof med en
diameter <9 A også kunne permeere membranen via
de vandtransporterende porer. Dermed blev der givet
en tilsyneladende forklaring på, at disse små molekyler
permeerer membranen væsentlig lettere end antaget
ud fra Overton's regel om, at jo mere lipidopløselig
et molekyle er, jo lettere kan det permeere membraFysiologi
355
nen. Vi har sat spørgsmålstegn ved denne hypotese.
En alternativ forklaring på, at Pf>Pd i humane røde
blodlegemer er, at porerne er så snævre, at vandmolekylerne
transporteres ved »single-filing«, da de ikke
har plads til at passere hverandre. Diameteren må
derfor være lidt større end vandmolekylets diameter
(>3 A), men mindre end radius for to vandmolekyler
(<6 A). I »single filing«-hypotesen angiver (Pf/Pd) antallet
af vandmolekyler på rad og række i poren, som
dermed skulle indeholde ca. 15 vandmolekyler på række,
d.v.s. en mindste porelængde på ca. 50 A.
Vores konklusioner er for nyligt blevet anfægtet
med henvisning til, at der foreligger forskelle i forsøgsomstændigheder,
som kan forklare den tilsyneladende
inkonsistens mellem de to hypoteser. Vi har derfor videreført
vore undersøgelser med henblik på at afklare
dette spørgsmål. I Dr. Galeys laboratorium er »stopflow
«-metoden, som anvendes til måling af Pf indarbejdet,
og Nuclear Magnetic Resonance metoden,
som i de senere år har været anvendt til måling af Pd,
er etableret. Jeg har udviklet en transportabel version
af min »continouous flow tube« metode, som er den
eneste forsøgsopstilling med en tidsopløsning på 2-3
millisekunder til måling af transportprocesser ved
hjælp af radioaktive isotoper. Jeg har medbragt mit
udstyr til Dr. Galeys laboratorium således, at det for
første gang er blevet muligt at bestemme både PfOg Pd
på samme donors blodlegemer behandlet på samme
måde. Vore foreløbige resultater viser, at forholdet
(Pf/Pd) fortsat er for stort til at kunne være et udtryk
for porernes vidde (J. Brahm i samarbejde med W. R.
Galey, University of New Mexico, USA, og R. I. Macey,
University ofCalifornia, Berkley, USA).
4.6 Malariainficerede blodlegemers permeabilitet for
vand og urinstof
I malariaparasittens cyclus indgår et stadium, hvor
parasitten invaderer røde blodlegemer og formerer
sig, indtil cellerne sprænges. De inficerede blodlegemers
membran har ændrede permeabilitetsegenskaber,
idet visse større molekyler, som under normale
forhold kun vanskeligt gennemtrænger membranen,
efter parasittens invasion kan permeere membranen
væsentlig lettere. Det er blevet postuleret, at den øgede
permeabilitet skyldes dannelsen af uspecifikke porer.
\ i er påbegyndt undersøgelser af vand- og urinstoftransport
gennem inficerede cellers membran. Vore
foreløbige resultater viser, at vandpermeabiliteten
er øget noget, mens urinstofpermeabiliteten er uændret.
Dette tyder ikke på, at der ved parasittens invasion
i røde blodlegemer dannes de postulerede, uspecifikke
porer, idet sådanne porer måtte forventes også at
transportere det lille urinstofmolekyle (J. Brahm i
samarbejde med W. R. Galey og D. Vanderjagt, University
ofNew Mexico).
4.7 Måling af thrombocytters intracellulære kloridkoncentration
Formålet med undersøgelsen er at belyse de humane
blodpladers regulering af den intracellulære kloridkoncentration.
Preliminære undersøgelser viser, at
kloridkoncentrationen i blodplader er ca. 35-40 mM.
Denne koncentration er væsentlig højere end forventet,
hvis kloridionen skulle være passivt fordelt over
cellevæggen ved et membranpotential på -50 mV og
ved en extracellulær kloridkoncentration på ca. 100
mM. Med en isotopteknik, som er gennemprøvet på
laboratoriet bestemmes kloridtransporten over cellevæggen
for at belyse, hvilke transportmekanismer, der
er ansvarlig for opretholdelsen af den høje intracellulære
koncentration, samt hvorledes ændringer i pH,
membranpotential og extracellulær kloridkoncentration
påvirker denne.
Interessen for transportprocesser over blodpladevæggen
skyldes at den kaskade af stofskifteprocesser,
der ledsager blodpladernes aggregering, er ledsaget/
betinget af membranlokaliserede transportprocesser.
Foreksempel er det beskrevet at transporten afserotonin
skulle være knyttet til en transport af klorid. Aggregering
af blodplader er nøje forbundet med blodets
evne til at størkne (S. Dissing, J. Funder, A. Livne
(Dept. of Biology, Ben Gurion University of the Negev,
Beer Sheva, Israel)).
4.8 Kationers indflydelse på cholinesterase-aktivitet
In vitro undersøgelse af kationers indflydelse på den
specifikke cholinesterase-aktivitet (AChE) og den
uspecifikke's (ChE) er udført med det formål at forsøge
at karakterisere en forskel mellem de to enzymsystemers
opførsel. Det vistes herved, at langt de fleste
kationer aktiverer AChE op til tre gange, vurderet ved
stuetemperatur, pH 7,4 (for Al3+ dog pH 6,8—> 7,0).
Det er en forudsætning for de opnåede resultater, at
der ved processens start ikke findes kationer til stede i
nævneværdige koncentrationer. For ChE er der som
regel tale om en inhibering på indtil 50-60%. Såvel
aktivering som inhibering er for begge forhold koncentrationsafhængige.
Til undersøgelsen af AChE-aktiviteten er valgt humane
erythrocytter, mens ChE stammer fra et renset
plasma-præparat.
En af vanskelighederne ved de anstillede forsøg består
i, at der nødvendigvis må være en anion til stede,
men dette er søgt elimineret ved at variere kategorien
heraf (f.eks. Cl", NOs") med fastholdt koncentration
af kationkomponenten. Herudover er der foretaget
forskellige pK-analyser. Det ser ikke foreløbigt ud til,
at koncentrationen af de involverede anioner på væsentlig
måde influerer på de målte cholinesterase-aktiviteter
(J. Jensen-Holm).
Anden virksomhed:
O. Sten-Knudsen har været medlem af studieplanud356
Det lægevidenskabelige Fakultet
valget vedrørende humanbiologi/bioteknologi-uddannelsen
under Det lægevidenskabelige Fakultet,
KU.
Redaktionsvirksomhed:
C. Crone er medlem af redaktionskomiteen for J. Physiology
(London), Microcirculation Research (USA)
og News in Physiological Sciences (USA).
A. Gjedde er medlem af redaktionskomiteen for J.
Cerebral Blood Flow and Metabolism og Int. J. of
Neural Systems.
A.J. Hansen er medlem af redaktionskomiteen for
Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism.
J. Frøkjær-Jenser er medlem af redaktionskomiteen
for Int. J. Microcirc. Clin. Exp. og consulting editor
ved Tissue & Cell.
Gæster og rejser:
Entan Zhang fra Beijing Medical University har opholdt
sig ved instituttet i hele 1988.
Desuden; N. Andersen (RH), stud.med. A. Fuglsang,
J. Gyring (RH), cand.med. M. B. Hansen,
stud.scient. K. B. Jacobsen, stud.med. Jan Skov Jensen
(Niels Steensens Hospital), F. Kaiser (RH), L. 0.
Kristensen (KAS Herlev), M. Lauritzen (RH), stud.
med. J. A. Lundbæk, B. Nauntofte (KTH), H. S. Petersen
(RH), J. Reith (Frederiksberg Hospital), stud.
med. M.U. Rømer, M. Sehested (KAS Herlev), R.
Sturlason (RH), stud.med. B. Winding, J. Waaben
(RH).
J. Brahm har været på foredrags- og studierejse i
USA.
A. Gjedde arbejder fortsat ved Montreal Neurologicai
Institute, Canada.
M. Nedergaard opholder sig fortsat ved Laboratory
of Cerebral Metabolisme, New York Hospital, USA.
Forelæsninger efter indbydelse:
J. Brahm ved Univ. California, Davis, og Univ. New
Mexico, Albuquerque, USA.
M. Bundgaard ved symposium »Growth, differentiation
and pathology ofvascular endothelium« i Miinchen,
BRD.
O. Christensen ved symposium »Cell Volume Control
Processes«, Crans-sur-Sierre, Schweiz, og ved det
medicinske fakultet i Pozna, Polen.
J. Frøkjær-Jensen ved Gordon Research Conf. 1988
i New Hampshire, USA, og Int. Diabetes Federation
Symp. i Melbourne, Australien.
A. Fuglsang ved XV. Europ. Conf. on Microcirculation,
Maastricht, Holland.
A. Gjedde ved 12. Sigrid Juselius Symposium »Tracers
in diagnostic imaging«, Helsinki, Finland; ved
NORDPETmøde »PET in clinical cardiology and research
«, Mariehamn, Sverige; ved 64. Annual Meeting
Amer. Ass. Neuropathologist, USA; ved symposiet
»Cerebral ischemia and calcium« ved Chiemsee,
BRD.
A.J. Hansen ved symposierne »Excitatory amino
acids 88« i Brasilien, »Cerebral ischemia and calcium
« ved Chiemsee, BRD, »2. Int. Symp. on pharmacology
of cerebral ischemia«, Marburg, BRD og »6.
Beaune Conf. on excitatory amino acids and brain damage
«, Frankrig.
J. H. Poulsen ved »Symposium on exocrine secretion
«, Hong Kong, ved Univ. i Osaka og Sendai, Japan
og ved National Inst. for Physiol. Sciences, Lokazaki,
Japan.
M. Suenson ved symposium »Intercellular Communication
« i Lithauen.
Andet:
C. Crone er vicepræsident i International Union of
Physiological Sciences (IUPS).
A. Gjedde er medlem afCommission for bioengineering
in Physiology (IUPS).
O. Sten-Knudsen er medlem af Novo's Fonds bestyrelse
og formand for Novo's fonds læge- og naturvidenskabelige
udvalg og dets veterinære udvalg, samt
formand for Novo prisens bedømmelseskomité.
Publikationer:
Abbott, N.J., Bundgaard, M., Lane, N.J., Møllgaard,
K.: Parallels between junctions in invertebrate
brain and embryonic mammalian brain. J. Physiol.
400. 72 s., England 1988.
Andreasen, N., Carson, R,, Diksic, M., Evans, A.,
Farde, L., Gjedde, A., et al.: Schizophrenia, positron
tomography, and dopamine D2 receptors in
the human neostriatum. Schizophrenia Bulletin 14,
s. 471-84, Washington, D. C. 1988.
Basset, G., Bouchonnet, F, Crone, C., Saumon, G.:
Potassium transport across rat alveolar epithelium:
Evidence for an apical Na+-K+ pump. J. Physiol.
400, s. 529-43, England 1988.
-, Saumon, G., Bouchonnet, F, Crone, C.: Apical sodium-
sugar transport in pulmonary epithelium in
situ. Biochim. Biophys. Acta 942, s. 11-18, Holland
1988.
Benveniste, H., Jørgensen, M.B., Diemer, N.H., Hansen,
A.J.: Calcium accumulation by glutamate receptor
activation is involved in hippocampal cell
damage after ischemia. Acta Neurol. Scand. 78, s.
529-36, Danmark 1988.
Brahm, J.: The red cell anion-transport system: Kinetics
and physiological implications. Cell Physiology
of Blood. Society of General Physiologists 41 st Annual
Symposium, R. B. Gunn, J. C. Parker, s. 142-
50, New York 1988.
-, Mortensen, H.B.: Anion transport as related to hemoglobin
A|C in erythrocytes of diabetic children.
Clin. Chem. 34, s. 1414-16, USA 1988.
Brøndsted, H.E., Gjedde, A.: Measuring brain glucoFysiologi
357
se phosphoryiation with labeied glucose. Am. J.
Physiol. 254, s. E443-E48, USA 1988.
Buchanan, R., Wagner, R.C., Andrews, S.B., Frøkjær-
Jensen, J.: EfTect of section thickness on the
morphological characterization of the vesicular system
in endothelial celis. Microvasc. Res. 36, s. 191-
96, USA 1988.
-, Wagner, R., Andrews, B.S., Frøkjær-Jensen, J.: Effect
of section thickness on morphometric estimation
ofvesicle density in rapidly frozen and pre-fixed
capillaries. Fed. Proc. Vol. 46, s. 1523, USA
1987.
Bundgaard, M.: Functional implications ofstructural
differences between consecutive segments of microvascular
endothelium. Microcirc. Endoth. Lymphatics
4, s. 113-42, USA 1988.
—: Endothelial smooth endoplasmic reticulum.
Growth Differentiation and Pathology of Vascular
Endothelium. Symposium Proceedings, Ringberg
Castle, Vesttyskland 1988.
Cherksey, B.D., Zeuthen, T.: 3H-Bumetanide bind
ing to the purified putative co-transporter protein.
Acta Physiol. Scand. 133, s. 267-68, Sverige 1988.
Crone, C., Bundgaard, M., Olesen, S.P; Endothelial
properties assessed from single-capillary methods.
Endothelial Cells, Vol. III, Una S. Ryan, s. 91-101,
Florida, USA 1988.
Eskesen, K., Nielsen, R., Ussing, H.H.: Mechanism of
isotonic solute transport in glands. Proc. of the Physiol.
Soc. Cambridge Meeting. Vol.l, s. 100, Cambridge,
England 1988.
Frøkjær-Jensen, J., Wagner, R.C., Andrews, S.B.,
Hagman, P, Reese, T.S.: Three-dimensional organization
of the plasmalemmal vesicular system in
directly frozen capillaries of the rete mirabile in the
swim bladder of the eel. Cell Tissue Res. 254, s. 17-
24, Vesttyskland 1988.
Frøkjær-Jensen, J.; Stofudveksling imellem blod og
væv. Novo's Fond, Årsskrift, Novo's fond (udg.), s.
30-37, København 1987.
Fuglsang, A., Crone, C.; Presynaptic inhibition of
sympathetic fibers participating in vasodilatation
in response to K4 -induced contracti on of frog skeletal
muscle. Clin. Invest. Med. 11, s. 357-65, Canada
1988.
Funder, J., Hershco, L., Rothstein, A., Livne, A.:
Na+/H+ exchange and aggregation of human platelets
activated by ADP: the exchange is not required
for aggregation. Biochim. Biophys. Acta 938, s.
425-33, Holland 1988.
Membrane transport pathways and essential hypertension.
Scan. J. Clin, Lab. Invest. 46, s. 24-28,
Oslo 1986.
Gjedde, A.: Examination of organ physiology by positron
emsission tomography. The Biophysics of Organ
Cryopreservation, D. E. Pegg, A. M. Karow
Jr., s. 461-76, New York 1988.
Beil, C., Meyer, E., Evans, A.C., Hakim, A.M.:
Density of capillaries in regions of the living human
brain affected by stroke. Cerebral Hyperemia and
Ischemia, M. Tomita, T Sawada, H. Naritomi, W.
D. Heiss, s. 91-102, Amsterdam 1988.
Concludig remarks. Cerebral Hyperemia and Ischemia,
M. Tomita, T. Sawada, H. Naritomi, W.
D. Heiss, s. 277-80, Amsterdam 1988.
—: Exchange diffusion of large neutral amino acids between
blood and brain. Peptide and Amino Acid
Transport Mechanisms in the Central Nervous System,
L. Rakic, D. J. Begley, H. Davson, B. V. Zlokovic,
s. 209-17, New York 1988.
Positron tomography, schizophrenia, and dopamine
in the living human brain. Hospemedica 6, s. 19-
27, New Haven, USA 1988.
Hansen, A.J., Lauritzen, M.; Spreading depression of
Leao. Basic Mechanisms of Headache, J. Olesen,
L. Edvinsson, s. 99-106, Holland 1988.
-, Lauritzen, M., Wieloch, T: NMDA antagonists
inhibit cortical spreading depression, but not anoxic
depolarization. Frontiers in Excitatory Amino
Acid Research. Neurology and Neurobiology, Vol.
46, E. A. Cavalheiro, J. Lehmann, L. 'Furski, s. 661-
66, New York 1988.
Effects of anoxia on nerve cell function. Mechanisms
of Cerebral Hypoxia and Stroke, G. Somjen,
s. 165-73, New York, London 1988.
Haugen, P: The stiffness under isotonic releases during
a twitch of a frog muscle fibre. Molecular Mechanism
ofMuscle Contraction, H. Sugi, G. H. Pollack,
s. 461-72, New York 1988.
Jensen, P.K., Christiansen, J.S., Steven, K., Parving,
H.; Strict metabolic control and renal function in
the streptozotocin diabetic rat. Kidney Internat.
31, s. 47-51, USA 1987.
Kristensen, L.Ø.: Associations between transports of
alanine and cations across cell membrane in rat hepatocytes.
Am. J. Physiol. 251, s. G575-G584, USA
1986.
Lauritzen, M., Hansen, A.J.: Spreading depression of
Leao. Possible relation to migraine pathophysiology.
Basic Mechanisms of Headache, J. Olesen, L.
Edvinsson, s. 439-44, Holland 1988.
-, Rice, M.E., Okada, Y, Nicholson, C.: Quisqualate,
kainate and NMDA can initiate spreading depression
in the turtle cerebellum. Brain Res. 475, s.
317-27, Holland 1988.
—: Blood flow and metabolism in cortical spreading
depression. Mechanisms of Cerebral Hypoxia and
Stroke, G. Somjen, s. 269-77, New York 1988.
Moghaddam, B., Schenk, J.O., Stewart, W.B., Hansen,
A.J.: Temporal relationship between neurotransmitter
release and ion flux during spreading
depression and anoxia. Can. J. Physiol. Pharmacol
65, s. 1105-10, Canada 1987.
Nauntofte, B., Dissing, S.; Cholinergic-induced elec358
Det lægevidenskabelige Fakultet
trolyte transport in rat parotid acini. Comp. Biochem.
Physiol 90 A, s. 739-46, England 1988.
Dissing, S.: K+ transport and membrane potentials
in isolated rat parotid acini. Am. J. Physiol.
255, s. C508-C18, USA 1988.
Nedergaard, M.: Mechanisms of brain damage in
focal cerebral ischemia. (Disputats). Acta Neurol.
Scand. 77, s. 1-24, Danmark 1988.
Hansen, A.J.: Spreading depression is not associated
with neuronal injury in the normal brain.
Brain Res. 449, s. 395-98, Holland 1988.
—, Diemer, N.H.: Experimental cerebral ischemia;
Barbiturate resistant increase in regional glucose
utilization. J. Cerebr. Blood Flow and Metabol. 8,
s. 763-66, USA 1988.
Okada, Y.C., Lauritzen, M., Nicholson, C.; Magnetic
field associated with spreading depression: a
model for the detection of migraine. Brain Res.
442, s. 185-90, Holland 1988.
Olesen, S., Clapham, D.E., Davies, P.F: Haemodynamic
shear stress activates a current in vascula
r endothelial cells. Nature 331, s. 168-70,
England 1988.
Poulsen, J.H., Dissing, S., Nauntofte, B.: Is receptor-
activated chloride transport in parotid acini
controlled by the cytosolic, free calcium concentration?
Molecular Mechanisms in Secretion. Alfred
Benzon Symposium 25, N. A. Thorn, M.
Treiman, O. H. Petersen, s. 152-64, København
1988.
Dissing, S., Nauntofte, B.: Control of chloride
transport in rat parotid acinar cells. Exocrine Secretion,
P. Y. D. VVong, J. A. Young, s. 149-50,
Hong Kong 1988.
Redies, C., Diksic, M., Collier, B., Gjedde, A.,
Thompson, C.J., Gauthier, S., Feindel, W.H.:
Influx of a choline analog to dog brain measured
by PET. Synapse 2, s. 406-1 1, New York 1988.
Skydsgaard, J.M.: Inhibition of chloride self-exchange
with stilbene disulphonates in depolarizeds
keletal muscle of Rana temporaria. J. Physiol.
397, s. 433-47, England 1988.
VVong, D.F, Broussolle, E.P, Wand, G., Villemagne,
V., Dannals, R.F, Links, J.M., Zacur, H.A.,
Gjedde, A., et a.: I n vivo measurement of dopamine
receptors in human brain by positron emission
tomography. Age and sex differences. Central
Determinants of Age-related Declines in Motor
Function. (Annals of the New Academy of Sciences,
Vol 515), J. A.Joseph, s. 203-14, New York
1988.
Zeuthen, T, Andersen, P.M., Eskesen, K.E.,
Cherksey, B.D.: Characterization of a purified cotransporting
protein. J. Comp. Biochem. Physiol.
A 90, s. 687-97, England 1988.
—, Christensen, O., Bærentsen, J.H., Cour, M.I.:
The mechanism of electrodiffusive K+ transport
in leaky epithelia and some ofits consequences for
anion transport. Pflugers Arch. 408, s. 260-66,
Vesttyskland 1987.
-: The effects of chloride ions on electrodiffusion in
the membrane of a leaky epithelium. Studies of
intact tissues by microelectrodes. Pflugers Arch.
408, s. 267-74, Vesttyskland 1987.
Cherksey, B., Christensen, O.: The effect of chloride
ions on electrodiffusion in the membrane of a
leaky epithelium. Studies of membranes reconstituted
into pianar lipid bilayers. Pflugers Arch.
408, s. 275-81, Vesttyskland 1987.
O. Sten-Knudsen
2. Medicinsk-fysiologisk Institut B
Historie:
Oprettet 1. august 1964 (med begrænset annuum).
En stab på 1 professor (udnævnt 1. jan. 1964) og 2
videnskabelige assistenter huset midlertidigt i daværende
(eneste) Medicinsk-fysiologisk Institut.
Juni 1965 tildelt midlertidige og egne lokaler i Juliane
Mariesvej 26. 1. sal (villaen) og okt. 1965 permanente
lokaler i Juliane Mariesvej 30, stue og kælder.
1973-74 lokaleudvidelser i Juliane Mariesvej 32, stue
og kælder. 1. februar 1980 flyttet til nuværende lokaler
i Panum Instituttet, blok 18, 5. og 6. sal.
Instituttet kan kun i begrænset forstand siges at være
opstået ved deling af Medicinsk-fysiologisk Institut,
da hovedparten af de medarbejdere, der inden for fa år
blev ansat ved b-instituttet, ikke havde været ansat
ved Medicinsk-fysiologisk Institut.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 8.
Institutbestyrer: J. Vinten.
Lektorer: H. Galbo (orlov), F. Gjedde, S. Nybo Rasmussen
(orlov), P. Sejrsen, J. Vinten, G. Wagner.
Seniorstipendiat: Th. Ploug.
Kandidatstipendiat: J. Vissing.
TAP: Antal årsværk: 9,73.
Sekretær: R. Christiansen.
Laboranter: U. Blankensteiner, 1. Bock, K. Clante, J.
Harpøth, L. Kali, B. Knudsen, R. Kraunsøe, G.
Nielsen, A. Orth, V Staffeldt.
Ingeniør: F. Neumann.
Elektr. mekaniker: O. Holm.
Finmekaniker: J.Jønson.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed omfatter flere
aspekter af fysiologien, såvel af basal som af mere anFysiologi
359
vendt art, og falder (hovedsageligt) inden for områderne
arbejdsfysiologi, endokrinologistofskifte, kredsløbsfysiologi,
nyrefysiologi og reproduktionsfysiologi.
Som det fremgår nedenfor udføres hovedparten af arbejdet
i forskergrupper, samlede omkring konkrete
projekter. Disse grupper omfatter i næsten alle tilfælde
også adskillige forskere med ansættelse uden for instituttet
samt videnskabeligt interesserede studenter.
I. Muskelaktivitets indflydelse på stofskiftet
1.1 Nervesystemets regulation af hormonelle og metaboliske
tilpasninger til fysisk arbejde
En række forsøg har været udført til belysning af centralnervesystemets
indflydelse på stofskifteregulationen,
specielt under fysisk arbejde.
1.1.1 Et forsøg belyste den ventromediale hypothalamus'
(VMH) betydning for substratmobilisering under
fysisk arbejde. Det metaboliske og hormonelle respons
på arbejde blev undersøgt i løbende rotter med
og uden lokalbedøvet VMH. I dyr med lokalbedøvet
VMH sås lavere hepatisk glukose-produktion, lavere
plasma glukose og katecholamin koncentrationer og
lavere hepatisk glykogennedbrydning end i ubedøvede
kontroldyr. Det konkluderes, at mobilisering af glukose
under fysisk arbejde fremmes af VMH (J. Vissing,
J. L. Wallace, A.J.W. Scheurink, H. Galbo,
A. B. Steffens).
1.1.2 Et andet forsøg belyste betydningen af hjernens
evne til, parallelt med aktivering af motorneuroner til
arbejdende muskler, direkte at kunne udløse et hormonelt
og metabolisk respons som det der ses under
fysisk arbejde. Med andre ord om stofskifteregulationen
under fysisk arbejde kan styres ved »central kommando
«. Ubedøvede, dekortikerede katte og bedøvede
katte med intakte hjerner blev stimuleret i den posteriore
hypothalamiske lokomotorregion (PHER).
Lokomotion var hindret vha. neuromuskulær blokade.
1 både bedøvede og dekortikerede katte sås under
stimulation af PHLR en forøget glukoseproduktion og
en forøgelse i plasma glukose koncentration. I dekortikerede
katte sås tilmed et fald i insulin og en øgning i
glucagon, adrenalin og noradrenalin koncentrationen.
Disse hormonelle og metaboliske forandringer
under stimulation af PHER er det hidtil stærkeste bevis
for at hjernen direkte ved central kommando, parallelt
med igangsætning af lokomotion, kan udløse et
hormonelt og metabolisk arbejdsrespons (J. Vissing,
G.A. Iwamoto, K.J. Rybicki, H. Galbo, J.H. Mitchell).
1.1.3 I tre andre forsøg undersøgtes, hvorvidt nervøs
tilbagekald fra arbejdende skeletmuskulatur kan være
med til at initiere et neuroendokrint arbejdsrespons.
1) I bedøvede rotter blev m. triceps surae kontraheret
ved at stimulere n. tibialis (2 X motortærskel), mens
sympatisk nerveaktivitet til binyrene (ASNA) blev
målt. ASNA er korreleret med sekretion af adrenalin,
som er et vigtigt hormon i sukkerstofskifteregulationen
under fysisk arbejde. Et sekund efter kraftudvikling
i m. triceps surae sås en 90% stigning i ASNA.
Det konkluderes, at muskelkontraktioner, ved en nervøs
refleks, kan øge ASNA (J. Vissing, E. B. Wilson,
J.H. Mitchell, R. G. Victor).
2) I bedøvede katte undersøgtes det hormonelle og
metaboliske respons på stimulation af rene muskelgrene
fra n. femoralis. Nerverne blev stimuleret bilateralt
ved 3 forskellige intensiteter (3x, 20x og 140 X motortærskel).
Aktionspotentialet fra nerverne blev afledt,
så rekrutterede fibertyper i nerverne kunne skelnes.
Ved de højere stimulationsintensiteter (20x, 140x) sås
en øgning i mobiliseringen af glukose, katecholaminer
og ACTH. Det konkluderes, at nervøs tilbagekald fra
muskler kan initiere et hormonelt og metabolisk respons
magen til det, som ses under fysisk arbejde (J.
Vissing, G. A. Iwamoto, J. H. Mitchell).
3) Med tilsvarende forsøgsopstilling som netop beskrevet
undersøgtes hvorvidt den øgning i plasma Bendorphin
og Met-enkephalin koncentrationen, som
er rapporteret under fysisk arbejde, kan udløses nervøst
fra muskler. Allerede ved rekruttering af tyndt
myeliniserede fibre (som sandsynligvis primært består
af mekanoreceptorer) øgedes plasma koncentrationen
af begge hormoner (J. Vissing, G.A. Iwamoto, 1.
Fuchs,J. H. Mitchell).
1.1.4 Igangværende projekter: Evnen til under fysisk
arbejde at kunne kompensere hormonelt og metabolisk
for manglende evne til at nedbryde muskelglukogen
undersøges i patienter, som medfødt mangler muskelglykogennedbrydningsenzymet
myophosphorylase
(McArdle's sygdom) (J. Vissing, S. F. Eewis, H.
Galbo, R. G. Haller). Ændringer i hjernens glukoseforbrug
under fysisk arbejde, målt ved 2-deoxyglukose-
optagelse, undersøges i løbende rotter (M. Andersen,
N. FI. Diemer, J. Vissing).
1.2 Glukosetransport i skeletmuskulatur
1.2.1 Som en uddybning af vore tidligere transportkinetiske
undersøgelser har vi fundet, at insulin og muskelkontraktioner
accelererer glukosetransporten ved
at øge aktiviteten af glukosetransportører lokaliserede
i plasmamembranen.
Transportørens aktivitet hænger sammen med dens
lokalisation i plasmamembranen, idet den i sin inaktive
form er koncentreret i specielle plasmamembrandomæner,
mens den i sin aktive form synes at være
spredt ud over større membranområder. Ved hjælp af
lectin chromatografi, 2-fase separation og centrifugering
arbejdes der på at oprense og karakterisere plasmamembranens
forskellige mikrodomæner (T.
Ploug).
«
360 Det lægevidenskabelige Fakultet
1.2.2 Studier over fordeling af glukosetransportører
mellem T-tubuli og sarcolemma foregår i samarbejde
med A. Margreth og medarbejdere fra Padova, Italien.
De foreløbige resultater viser, at densiteten af glukosetransportører
er ens i sarcolemma og den frie del
af T-tubuli, mens transportørerne synes at være fraværende
fra den junctionale del af T-tubuli systemet
(T Ploug).
1.2.3 I samarbejde med Erik Richter, August Krogh
Inst., og Steve Rattigan, Australien, har vi påbegyndt
undersøgelse af fosforylerings/defosforyleringsprocesser
i plasma membran vesikler. Bedømt ud fra autoradiografi
af Western blots findes der en Ca++-afhængig
defosforylering sted af et membranprotein, hvis position
er identisk til blukosetransportøren. Der arbejdes
på at immunoprense transportøreren for at verificere,
om »native« kinase/fosfataser er invovleret i regulering
af glukosetransporten (T. Ploug).
1.2.4 Perfusion af rottebagkropsmuskulatur med insulin
og relativ høj glukosekoncentration i flere timer
resulterer i nedsat glukosetransport sammenlignet
med perfusion med insulin alene. I samarbejde med
Erik Richter findes, at denne glukoseinducerede insulinresistens
også er tilstede, når vi måler transport i
plasmamembranvesikler præpareret fra muskulatur
perfunderet med insulin og glukose. De membranassocierede
fænomener i forbindelse med udvikling af
glukoseinduceret insulinresistens er under udredning
(T. Ploug).
1.2.5 Vi har tidligere fundet, at fysisk udholdenhedstræning
resulterer i øget insulin og kontraktionsstimuleret
glukosetransport afhængig af muskelfibertype.
Via samarbejde med Oluf Pedersen, Århus, har vi faet
adgang til en cDNA probe mod glukosetransportøren.
På Northern blot af trænet muskulatur fas et kraftigere
signal sammenlignet med utrænet muskulatur. Udholdenhedstræning
synes således at resultere i øget
glukosetransport via transcriptionel øgning af glukosetransportørerne
(T. Ploug, B. Stallknecht).
1.3 Effekten af graden affysisk aktivitet for insulins
sekretion og virkning
I fortsættelse af tidligere undersøgelser studeres sammenhængen
mellem graden affysisk aktivitet og evnen
til at frisætte hormonet insulin. Nyligt afsluttede undersøgelser
har vist, at den glukosestimulerede insulinfrisætning
under spisning er reduceret af træning,
hvis trænede og utrænede spiser samme mængde sukker.
Hvis imidlertid man justerer sukkerindtagelsen til
den gennemsnitlige daglige kalorieindtagelse forsvinder
denne forskel, tydende på, at den træningsudløste
»insulinbesparelse« p.g.a. trænedes større kalorieindtagelse
ikke er væsentlig på døgnbasis. Samtidig er undersøgelser
over dagligdagens døgnvariationer i hormoner,
sukker- og fedtstoffer hos trænede og utrænede
afsluttet, men endnu ikke analyseret (F. Dela, K. Mikines,
H. Galbo).
1.3.1 I samarbejde med med.afd. B, Bispebjerg Hospital,
er der påbegyndt studier over betydningen af
alkoholisk leversygdom (cirrhose) for leverens evne til
at frisætte sukker under muskelarbejde (K. Mikines).
1.4 Betydning af tilbagemelding fra arbejdende muskler
for kredsløbsmæssige og stofskiftemæssige ændringer
under muskelarbejde
Med anvendelse afepidural anæstesi, i doser som blokerer
afferente impulser fra statisk arbejdende muskler,
er det vist,, at nervøs tilbagemelding fra statisk
arbejdende muskulatur er afgørende for den arbejdsinducerede
stigning i arterielt blodtryk og hjertefrekvens.
Imidlertid er nervøs tilbagemelding fra musklerne
ikke afgørende for en arbejdsinduceret stigning i
langt de fleste stofskifteregulerende hormoner (katecholaminer,
insulin, glukagon). Udført i samarbejde
med N. H. Secher, anæstesiafd., Rigshospitalet (M.
Kjær).
1.5 Molions indflydelse på immunapparatet
I samarbejde med med.afd. TTA, Rigshospitalet, har
vi fundet, at NK celleaktiviteten øges under sværere
dynamisk arbejde, men falder under basalniveauet to
timer herefter. Dette fald har vi kunnet tilskrive prostaglandin
produceret afmonocytter og neutrofile granulocytter.
Således fandtes koncentrationen af disse
celler øget to timer efter den omtalte arbejdstype, og
indometacin normaliserede NK celleaktiviteten, både
når dette stof blev givet in vivo, og når det blev administreret
in vitro. I den anden undersøgelse har vi nærmere
karakteriseret de ændringer, der under arbejde
sker med de forskellige undergrupper af lymfocytter. I
denne undersøgelse blev det også vist, at tidligere
fundne ændringer i proliferativt respons på mitogen
og antigen under arbejde ikke skyldes en ændret reaktivitet
af de enkelte celler, men et ændret antal af reaktive
celler (H. Galbo).
2. Isolering og karakterisering af et insulinbindende alfa-
et globulin
2.1 Plasma besidder insulinlignende virkning på isoleret
fedt- og muskelvæv, idet plasma, ganske som insulin,
bevirker en øget glukoseoptagelse og fedt-, glykogen-
og proteinsyntese. Kun ca. 10 procent af denne
virkning skyldes tilstedeværelsen af frit insulin, lige så
meget to hormonlignende stoffer somatomedin A og
C, medens årsagen til resten er omdiskuteret.
Efter indsprøjtning af radioaktivt insulin på et forsøgsdyr
vil størstedelen af det mærkede insulin hurtigt
nedbrydes og forsvinde fra blodbanen, men omkring
15 procent af radioaktiviteten vil bindes til et serumprotein,
der har en meget langsommere omsætningsFysiologi
361
hastighed end frit insulin. Dette proteinstof besidder
insulinlignende aktivitet, når det in vitro sættes til isoleret
fedt- eller muskelvæv, idet vævenes fedt- og glykogensyntese
øges. Medens in vivo tilført radioaktivt
insulin er fast bundet til serumproteinet, er den forbindelse,
der opstår in vitro mellem proteinet og det mærkede
insulin løsere, og vil spaltes under langvarige isoleringsprocedurer.
Desværre umuliggør den dosis radioaktivitet,
der skal tilføres et menneske som mærket
insulin, af sundhedshensyn en in vivo mærkning af insul
in-serumprotein-forbindelsen.
Derfor har den i årsrapporten for 1987 udviklede
teknik til at fiksere elektroforetisk adskilte serumproteiner
til nitrocellulose efter elektroforetisk overførelse,
og identificere det insulinbindende serumprotein
ved hjælp af dets evne til at binde radioaktivt insulin,
eller til at reagere med antistoffer mod insulin eller
mod insulins A eller B kæde, været af stor værdi (F.
Gjedde).
2.2 Med den i tidligere årsrapporter omtalte metode
til isolering af det insulin-bindende alfa-et serumprotein
er der i årets løb fremstillet adskillige præparationer
af proteinet. I modsætning til tidligere er det fundet,
at de fleste præparationer var urene og indeholdt
en til tre andre serumproteiner. Medens udgangsmaterialet
tidligere har været humant plasma, der kort
efter tapningen er blevet kasseret, har i det sidste års
tid kun ældre portioner plasma, ofte med hæmolyse,
været tilgængelige. Under lagringen mellem tapning
og oparbejdning ændrer flere glykoproteiner karakter,
så de ikke frasorteres under isoleringen, men må fjernes
med andre foranstaltninger. Dette har forsinket
arbejdet betydeligt (F. Gjedde).
2.3 De isolerede, rene præparationer af serumproteinet
søges karakteriseret fysiologisk ved deres evne til
at påvirke andre væv end muskel og fedtvæv. Da serumproteinet
har en meget langsommere omsætningshastighed
end frit insulin er det sandsynligt, at det påvirker
andre funktioner end frit insulin gør. I samarbejde
med dr.med. Per Briand, Fibigerlaboratoriet,
kunne der ikke påvises nogen sikker virkning af proteinet
på epiteliale mammacancercellers delingshastighed
(F. Gjedde).
2.4 Ligeledes søges serumproteinet karakteriseret
med biokemiske og immunologiske undersøgelser,
dels af det native protein og dels af stoffets veldefinerede
nedbrydningsprodukter (F. Gjedde).
3. Nyrens rolle i regulationen af extracellulærvolumen,
herunder specielt betydningen af humorale faktorer for
det renale response på øget blodvolumen
I det forløbne år har laboratoriesarbejdet været centreret
som følgende delprojekter:
3.1 Akutte renale effekter af ren blodvolumenexpansion
hos rotter
En tidligere forsøgsserie med thiopentalbedøvede rotter
i osmotisk diurese (mannitol), hvor inulin og lithium
anvendtes som indikatorstofier, tydede på en
hæmning af den proximale reabsorptionshastighed,
når blodvolumen akut øgedes med ca. 20%. Dette
fund søges bekræftet i en igangværende forsøgssserie
med mebumalbedøvede rotter i en tilstand af moderat
ssaltvandsdiurese, hvor 51-Cr-EDTA og lithium benyttes
som indikatorstoffer. I de aktuelle forsøg fastholdes
nyrearterietrykket på en værdi omkring 100
mm Hg i såvel kontrolfasen som i den efterfølgende
blodvolumenexpanderede tilstand. En af os nyligt udviklet
teknik til kontinuerlig, dynamisk måling af både
renal gennemblødningshastighed og glomerulær filtrationshastighed
(plasmaekstraktionsbaseret) er under
afprøvning (M. Hansen, S. Nybo Rasmussen).
3.2 Effekten af forskellige anæstesimidler på den syrnpatoadrenale
aktivitet hos rotter
De bedøvede og kirurgisk præparerede forsøgsdyr adskiller
sig på væsentlige punkter fra den ubedøvede og
ustressede organisme. Valget af anæstesimiddel kan
influere afgørende på f.eks. nyrens funktion og på dennes
reaktion på ændringer i organismens væskestatus.
Idet den samlede sympatoadrenale aktivitet søges
vurderes ud fra koncentrationen af cirkulerende katecholaminer
(adrenalin og noradrenalin) i plasma, har
vi gennemført en række forsøgsserier med anvendelse
af forskellige gængse anæstesimidler på rotter forsynet
med implanterede permanente arteriekatetre. Fra det
enkelte dyr er der udtaget blodprøver til katecholaminbestemmelse
først i den ubedøvede (ustressede)
kontrolsituation, dernæst efter induktion af anæstesi.
Materialet er ikke færdiganalyseret, men foreløbige
resultater tyder på betydelige forskelle i plasmakatecholaminniveauet
afhængigt af det anvendte anæstesimiddel
(M. K. Hansen, T. G. Nielsen, S. Nybo Rasmussen).
4. Undersøgelser over diffusion, kapillterpermeabilitet,
blodgennemstrømning og hudens stofskifte
4.1 Undersøgelser over nogle indikatorstoflers fri diffusion
i vand (agargel) er blevet udført. Stoffernes renhed
er ligeledes bestemt ved disse undersøgelser. Der
er desuden udført bestemmelser af diflusionskoefficienter
for indikatorerne i væskerummet mellem cellerne
i muskelvæv og hjertemuskulatur. De sidste undersøgelser
er udført i samarbejde med S. Haunsø, J. Hastrup
Svendsen og W. Paaske.
Diffusionsforsøg med forskellige typer insuliner på
agar er tillige udført i samarbejde med U. Møller, NOVO
(P. Sejrsen).
4.2 Undersøgelser over vævsskader i forb. med reperfusion
efter vaskulær okklusion udført på hundehjer362
Det lægevidenskabelige Fakultet
ter. Undersøgelserne er udført på Rigshospitalet i
samarbejde med S. Haunsø, J. Hastrup Svendsen og
W. Paaske (P. Sejrsen).
4.3 Undersøgelser over FITC-mærket albumins diffusionskoefficient,
renhed og kapillær permeabilitet i
skeletmuskulatur er blevet målt i samarbejde med
L. B. Flansen (P. Sejrsen).
4.4 Subkutan gennemblødning på crus under intermitterende
trykbehandling, Laser-behandling og
transkutan nervestimulation er blevet målt i laboratoriet
af FI. Lund, S. Kipper, S. Nybo Jensen og L. Friis-
Hansen (P. Sejrsen).
4.5 Udvikling af en metode til måling af gennemblødningen
i tynd- og tyktarm er udført på gris, samt ileostomier
og colostomier på patienter. Dette projekt er
udført af P. E. Mortensen ogj. Olsen (P. Sejrsen).
4.6 Hudens metaboliske hastighed er i laboratoriet
målt med en Og-elektrode under arteriel okklusion af
H. Røgind, F. Schjødt og M. Storgaard (P. Sejrsen).
4.7 Undersøgelser over albuminomsætningen hos
gravide med præeklampsi, udført i samarbejde medj.
Kvist Thomsen og P. Jaszczak, gyn.-obstr. afd., Herlev
Amtssygehus (P. Sejrsen).
5. Regulation af glukosetransport
Perifer deponering og forbrænding af glukose i organismen
reguleres via fedt og muskelcellemembranens
glukosepermeabilitet. Denne permeabilitet er betinget
af et eller flere integrale membranproteiner, kaldet
glukosetransportører. Aminosyresekvensen for flere
membranproteiner, af hvilke nogle vides at have glukosetransportaktivitet,
er nylig blevet offentliggjort
fra anden side. For på molekylært niveau at udforske
de mekanismer, som er ansvarlige for regulationen af
glukosepermeabilitet, er følg. arbejde udført:
5.1 1 samarbejde med O.J. Bjerrum, NOVO, har vi
fremstillet en række monoklonale antistoffer mod glukosetransportør
fra menneskers røde blodlegemer.
AntistofTerne reagerer med og anvendes til oprensning
af glukosetransportør fra rottefedtceller og humane erytrocytter
(J. Vinten).
5.2 I samarbejde med P. Lundahl, universitetet i
Uppsala, har vi inden for 15 aminosyrer bestemt, hvilken
del af transportørmolekylet antistofferne reagerer
med (J. Vinten).
5.3 Ved indsættelse af immun-fraktionerede membranproteiner
i kunstige lipidvesikler og måling afglukosetransport
i disse (rekonstitution) har vi fundet, at
hovedparten af transportaktiviteten i membranen i insulinstimulerede
rottefedtceller og humane erytrocytter
bindes til de monoklonale antistoffer. Vi har således
identificeret et stykke af den glukosetransportør,
som er ansvarlig for den regulatoriske ændring afglukosepermeabiliteten
i fedtvæv fra rotter (J. Vinten).
5.4 I samarbejde med J. Tranum-Jensen, Med. anat.
Inst. C, og K. Christiansen og J. Carlsen, Biokem.
Inst. C, Panum Inst., arbejdes på en ultrastrukturel
karakterisering af det samspil mellem insulinreceptor
og glukosetransportør, som er ansvarligt for regulationen
af fedtcellers glukosepermeabilitet (J. Vinten).
6. Genital-fysiologiske undersøgelser
6.1 In vitro: glat muskelvæv fra dyre- og menneskepenis
undersøges for mekanisk og elektrisk aktivitet samt
påvirkelighed af neurotransmittere og farmakologiske
præparater. I samarbejde med V. Mutt, Karolinska
Inst., forsøger vi p.t. at isolere et specifikt virkende
naturligt forekommende peptid (A.-M. Giraldi, G.
Wagner).
6.2 In vivo: Den nervøse styring af penis undersøges i
akutte forsøg med stimulation, overskæring og farmakologiske
påvirkninger på en nyligt udviklet kaninmodel.
Abeundersøgelser - dels in vivo og dels anatomiske
(i samarbejde med H. Schmallbruch, Neurofysiol.
Inst.) — foretages, da den fine struktur ikke er tilstrækkeligt
belyst og da neurotransmissionen ikke er forstået
fysiologisk (G. Wagner).
6.3 Human: Udvikling af en metode til undersøgelse
af den elektriske aktivitet i corpus cavernosum er foretaget
her, og går nu videre i samarbejde med KAS
Herlev, Urol. Afd. Metoden er i stand til at vurdere
patologiske tilstande i den autonome regulation af
erektionen, hvilket øger perspektiverne for diagnostik
og behandling inden for impotens (G. Wagner).
7. Neurotransmittere og hjerneområder involveret i regulationen
af det kardiovaskulære respons på arbejde
7.1 Forsøg i hunde har vist, at stigning i blodtryk og
puls under løb er hæmmet efter destruktion af den fastigiale
nucleus (FN) i lillehjernen. Vi testede i bedøvede
katte, hvorvidt FN er en vigtig relæ-station for de
kardiovaskulære tilpasninger til arbejde, ved at observere
blodtryk og pulsændringer induceret af statisk
muskelkontraktion af n. triceps surae før og efter destruktion
af FN. Der sås ingen ændringer i det kardiovaskulære
respons på muskelkontraktion efter - i forhold
til før destruktion af FN. Det er således usandsynligt,
at FN spiller en vigtig rolle i kredsløbsregulationen
under arbejde (J. L. Wallace, J. Vissing, G. A. Iwamoto,
J.H. Mitchell).
7.2 Blodtryks- og pulsstigninger under fysisk arbejde
er, i det mindste delvist, styret fra den ventrolaterale
Fysiologi 363
medulla (VLM) i hjernestammen. Den eller de
transmittere, som er involveret i denne kredsløbsregulation
fra VLM, kendes imidlertid ikke. Ved injektion
af substance P (SP) antistof og -antagonist i
det thorakale subarachnoidalrum undersøgte vi
SP's rolle som evt. transmitter involveret i denne
regulation af kredsløbet i bedøvede katte. Blodtrykog
pulsstigning induceret af VLM-stimulation blev
accentueret af både SP antistof eller -antagonist,
hvilket tyder på, at SP har en inhibitorisk indflydelse
på de kredsløbsændringer, som kan udløses
fra VLM (G. A. Iwamoto, J. Vissing, K.J. Rybicki).
Anden virksomhed:
G. Wagner: Præsident, Int. Soc. of Impotence Research.
Medlem af bestyr, af Linex Fonden.
K.J. Mikines: ref. ved Eur. J. Appl. Physiol., Int. J.
Sports Med., J. Appl. Physiol. og Acta Endocrin.
G. Ploug: Studieophold ved Inst. di Patologia Gen.,
Padova, Italien (juli 1988).
P. Sejrsen: Opponent ved disputatsbedømmelse,
Kbh. Universitet (J. Kastrup). Opponent ved disputatsbedømmelse
og mundtligt forsvar ved Kbh. Univ.
(Niels Olsen).
S. N. Rasmussen: Lærerformand for fysiologifaget
indtil 1.8.88.
Gæsteforelæsninger:
M. Kjær: Dallas, Toronto, New York, San Francisco.
H. Galbo: Toronto og London (Canada), Dubrovnik
(Jugoslavien).
J. Vinten: Uppsala.
G. Wagner: San Francisco, Berlin, Ørebro, Boston,
Sao Paolo, Bordeau, Lund, og Da. kir. Selskab.
T. Ploug: Dallas, USA.
Gæster og rejser:
J. Vissing: Studieophold ved Dept. Int. Medicine,
Moss Heart Center, Univ. of Texas, Dallas, USA
(5.3.87-17.9.88).
K.J. Mikines: Eur. Ass. for Study of Diabetes
(EASD), konf, Paris (sept. 1988).
Prof. J. H. Mitchell, Univ. ofTexas, Dallas, har været
gæsteforsker i H. Galbo's laboratorium.
G. Wagner: Studieophold ved Urolog. Res. Lab.,
Univ. of California, San Francisco (febr. 1988).
Prof. H. Takeda, Univ. ofKyushi, Japan; R. Levin,
Ph. D., Reader, Dept. Physiol., Univ. of Sheffield,
England; Mudr. Jan Zbytovskij, Karls Univ., CSSR,
og dr. Ch. Stief, Albert-Ludwigs-Universitåt, Freiburg,
har været gæsteforskere hos G. Wagner.
Diana Semen (Madrid), Karin Andersson (Stockholm)
og Steve Rathigan (Australien) har været gæsteforskere
hos T. Ploug og J. Vinten.
Udgivervirksomhed:
H. Galbo: Medredaktør afj. Appl. Physiol. og Int. J.
sports Med.
G. Wagner: Medredaktør af Eur. J. Obst. Gyn. et
Reprod., J. Sex. Mar. Ther., Arch. Sex. Behav., Neuro-
urology, Br. J. Sex. Med., og Nord. Sexol.
Publikationer:
Farrell, P.A., Sonne, B., Mikines, K.J., Galbo, H.: Stimulatory
role for endogenous opiod peptides on postexercise
insulin secretion in rats. J. Appl. Physiol.
65(2), s. 744-49, USA 1988.
Fugleholm, K., Schmalbruch, H., Wagner, G.: The
vascular anatomy of the cavernous body of green
monkey with special reference to shunt vessels and
intimal cushions. Sixth Bienial International Symposium
for Corpus Cavernosum Revascularization.
Third Bienial World Meeting on Impotence, Irwin
Goldstein, s. 5, Boston 1988.
Galbo, H., Nielsen, J.L., Vissing, J.: The effect ofliver
glycogen content on glucose production in running
rats. Journal of Physiology 390, s. 168, London
1987.
Giraldi, A., Wagner, G.: The effect of K+-channel opener
Pinacidil upon porcine, simian and human
corpus cavernosum. Sixth Biennial International
Symposium for Corpus Cavernosum Revascularization.
Third Biennial World Meeting on Impotence,
Irwin Goldstein, s. 159, Boston, USA 1988.
Gjedde, E, Gjedde, B.: Demonstration of an insulin
binding alpha one globulin fraction using electrophoresis
followed by blotting on nitrocellulose and
reaction with antisera. A preliminary communication.
Exp. Clin. Endocr. (Life Sci. Adv.) Vol. 7, No.
1, s. 29-35, Lanka, Varanasi, Indien 1988.
Haunsø, S., Sejrsen, P: Effect of molecular size on diffusion
of substances in interstitial space of ischaemic
cat myocardium. European Heart J. Suppl. 9,
s. 103, Wien, Østrig 1988.
Hoffmann, C., Krøigaard, M., Rask, H., Laursen,
A.M., Wagner, G.: Aids - Viden og holdninger
blandt en gruppe medicinske studerende. Ugeskrift
for Læger 150/32, s. 1950-51, København 1988.
Juenemann, K., Lue, T.F., Wagner, G.: Significance
ofVIP-induced penile erection in monkeys. Journal
of Urology 139, s. 251A, Baltimore, Maryland,
USA 1988.
Keiding, S., Henriksen, O., Sejrsen, P: Muscle capillary
permeability for ('4C) inulin and (^'Cr) EDTA
in human forearm. Acta Physiol. Scand 133, s. 335-
42, Stockholm 1988.
Kjær, M., Galbo, H.: The effect of physical training on
the capacity to secrete epinephrine. J. Appl. Physiol
64, 1, s. 11-16, USA 1988.
Bangsbo, J., Lortie, G., Galbo, H.: Hormonal responses
to exercise in man : influence of hypoxia
364 Det lægevidenskabelige Fakultet
and physical training. Am. J. Physiol 254, 23, s.
R197-203, USA 1988.
—: Epinephine and some other hormonal responses to
exercise in man - with special reference to physical
training. (Disputats). København 1988, 108 s.
Levin, R.J., Wagner, G.: Self-reported central sexual
arousal without vaginal arousal — duplicity or veracity
revealed by objective measurement? The Journal
of Sex Research 22, s. 540-44, Lake Mills, Iowa,
USA 1987.
Mikines, K.J., Sonne, B., Farrell, P.A., Tronier, B.,
Galbo, Fl.: EfTect of physical exercise on sensitivity
and responsiveness to insulin in humans. Am, J.
Physiol. (Endocrinol. metabol.) 254, s. E248-59,
USA 1988.
—, Farrell, P.A., Sonne, B., Tronier, B., Galbo, H.:
Postexercise dose-response relationship between
plasma glucose and insulin secretion. J. Appl. Physiol.
64(3), s. 988-99, USA 1988.
Mitchell, J.H., Vissing, J., Rybicki, KJ., Galbo, H.,
Iwamoto, G.A.: Parallel activation of locomotion
metabolism and circulation from the hypothalamus.
Faseb. J. 2, s. A 1325, USA 1988.
Møller, U., Sejrsen, P, Hansen, J.F, Hougaard, P:
Determination of diffusion coefTicients of insulin
and insulin analogs in relation to physical and absorption
properties. Diabetes Vol. 37, Suppl. 1, s. 1,
New Orleans, Louisiana 1988.
Nielsen, H.V, Staberg, B., Nielsen, K., Sejrsen, P:
EfTects of dynamic leg exercise on subsutaneous
blood flow rate in the lower limb of man. Acta Physiol.
Scand 134, s. 513-18, Stockholm 1988.
Ottesen, B., Wagner, G., Fahrenkrug, J.: Peptidergic
innervation of the sexual organs. Handbook ofsexology.
Vol. 6, J. M. A. Sitsen (red.), s. 66-97, Amsterdam,
Holland 1988.
Rasmussen, S.N., Andersen, J.S., Nielsen, B.E.,
Knigge, U.: Noradrenaline as a possible mediator
in the renal response to vascular expansion with
blood in the cat. Acta Physiologica Scandinavica
Vol. 132,s.471-86, Stockholm 1988.
Reduced proximal tubular reabsorption following
vascular expansion with blood in the rat. Acta Physiologica
et Pharmacologica Bulgarica Vol. 14,
Suppl. 1, s. 65, Sofia, Bulgarien 1988.
Svendsen, J.H., Haunsø, S., Sejrsen, P, Paaske, W.:
Capillary permeability of 151 I-albumin in the myocardium.
European Heart J. Suppl. 9, s. 104, Wien,
Østrig 1988.
-, Paaske, W., Haunsø, S., Sejrsen, P: Capillary permeability
of 5lCr-EDTAin open chest dog hearts: A
reevaluationof the local tissue, clearance technique
compared with single injection residuedetection
technique. Int. J. of Microcirc. Cl in. and Exp.
Suppl. 1, s. 80, Maastrict, Holland 1988.
-, Haunsø, S., Sejrsen, P, Paaske, W.; Capillary pore
size in canine myocardium determined ny the single
injection residue detection method using ^I-albumin
and ''C-EDTA. Int. J. of Microcirc. Clin. and
Exp. Suppl. 1, s. 45, Maastrict, Holland 1988.
Vissing, J., Iwamoto, G., Rybicki, K.: Effect ofintrathecally
administered Substance P antibody and
Substance P antagonist on the responses to ventrolateral
medullary stimulation in the cat. FASEB
Journal 2, s. Al 728, USA 1988.
-, Nielsen, J.L., Scheurink, A., Galbo, H., Steffens,
A., Mitchell, J.H.; Hypothalamic Control of exercise
metabolism in rats. Med. Sci. Sports Exerc. 20
(Suppl. 2), s. 40, USA 1988.
-, Ohkuwa, T, Ploug, T, Galbo, H.: Effect of prior
immobilization on muscular glucose clearance in
resting and running rats. American Journal of Physiology
Vol. 255, s. E456-62, Bethesda, USA 1988.
Vissing, J., Sonne, B., Galbo, H.: Role of metabolic
feedback regulation in glucose production of running
rats. American Journal of Physiology Vol. 255,
s. R400-06, Bethesda 1988.
-, Sonne, B., Galbo, H.: Regulation of hepatic glucose
production in running rats studied by glucose infusion.
Journal of Applied Physiology 65 (6), s.
2552-57, Bethesda, USA 1988.
Wagner, G.: Sexuallivets fysiologi. Seksualmedicin,
Svenska Låkare Sållskapet och SPRI, s. 50-60,
Stockholm, Sverige 1988.
Neuro-Farmacologia da Erecao. Impotencia Sexual
Masculina-Diagnosticoe Tratamento, Ed. Marcio
Sister, s. 21-30, Rio de Janeiro, Brasilien 1988.
-, Sjostrand, N.O.: Autonomic pharmacology and
sexual function. Handbook of sexology. Vol. 6, J.
M. A. Sitsen (red.), s. 32-43, Amsterdam, Holland
1988.
-, Gerstenberg, T; Human in vivo studies of electrical
activity ofcorpus cavernosum (EACC). Journal
of Urology 139, s. 327A, Baltimore, Maryland,
USA 1988.
Neurovascular regulation of penile erection. Nishinihonj.
Urol. 50 (No.l), s. 21-26,Japan 1988.
-, Levin, R.J., Bohr, L.; Diaphragm insertion increases
human vaginal oxygen tension. American Journal
of Obstet. & Gynecol. Vol. 158, no. 5, s. 1040-
43, St. Louis, USA 1988.
-, Gerstenberg, T: Vasoactive intestinal polypeptide
facilitates normal erection. Sixth Biennial International
Symposium for Corpus Cavernosum Revascularization.
Third Biennial World Meeting on Impotence,
Irwin Goldstein, s. 146, Boston, USA
1988.
Electrical activity of the corpus cavernosum: Functional
and pharmacological perspectives. Sixth Biennial
International Symposium for Corpus Cavernosum
Revascularization.Third Biennial World
Meeting on Impotence, Irwin Goldstein, s. 7, Boston,
USA 1988.
J. Vinten
Fysiologi 365
2a. Medicinsk-fysiologisk Institut B, afdelingen
Juliane Mariesvej 30
Stab:
Afdelingleder, lektor, dr.med. P.-E. Paulev. Bachelor
of Science Kirsten McCord og sekretær Kirsten Berg
har hjulpet med årets forskningsarbejde, sammen
med de gæsteforskere, der er anført i publikationslisten.
To studenter har i årets løb arbejdet i Canada
(University of British Columbia) og i England (Oxford
Universitet). P.-E. Paulev har arbejdet på Polish
Academy of Science (Warschawa), Chiba University
(Tokyo) og Yamagata Technical University i Japan.
1. Funktionsregulation og eksperimentel patofysiologi
1.1 Efter professor Kjell Johansens død afsluttet et
projekt vedr. hvalers hjerte- og lunge-funktion.
Gasudveksling og shunt-fænomener er yderligere
behandlet af stud.med. Marianne Voldstedlund under
hendes ophold hos David Jones i Canada.
1.2 Sammen med professor Hondas gruppe i Tokyo
fortsat studier af hjertets minutvolumen målt ublodigt
under muskelaktivitet, apnoe og svømning. Forklaringer
er sjældne i dette speciale, men det er faktisk lykkedes
at etablere plausible forklaringer i nogle af disse
komplexe situationer v.h.a. 3 overordnede mønstre;
»Exercise response, apnea & cold response«. Der henvises
til publikationslisten. Desuden har en af de unge
japanere disputeret på emnet »exercise response« (T.
Morikawa; »Ventilatory and Circulatory Responses
at the beginning of Exercise«).
1.3 Med professor Miyamotos gruppe i Yamagata og
Michael Mussel (Birmingham) nåedes et afgørende
punkt i forklaringen på respirationsstigningen under
muskelaktivitet under ophold i juli/august 1988. Resultaterne
er under publikation. Samtidig har stud.-
med. Niels Vejlstrup i ferierne arbejdet på University
Laboratory of Physiology, Oxford, med lignende emner
bl.a. med professor Honda.
1.4 Betaendorfm/opioiders rolle i smerteopfattelsen
er studeret under udholdenhedsidræt. Arbejdet er afsluttet
i samarbejde med professor Pokorski (Polish
Acadei.iy of Sciences) og publiceres i vol. 1 afjapanese
Journal of Physiology 1989.
Redaktionel virksomhed:
P.-E. Paulev har fungeret som referent for fysiologiske
tidsskrifter i USA, Canada, Europa ogjapan.
Videnskabelige arrangementer:
P.-E. Paulev har deltaget i organisationen af en konference,
et seminar i Polen samt to forskerkurser i Japan.
Poul-Erik Paulev
Publikationer:
Paulev, P.-E., Honda, Y., Sakakibara, Y., Morikawa,
T, Tanaka, Y, Nakamura, W., Nakazono, Y, and
Miyamoto, Y.; Respiratory and cardiac responses
to dynamic exercise in man. Japanese J. Physiol.
Vol. 38, No 3, 375-386, Tokyo 1988.
Johansen, K., Elling, F, Paulev, P.-E.; Ductus arteriosus
in pilot whales. japanesej. Physiol. Vol.
38, No 3, 387-392, Tokyo 1988.
Paulev, P.-E., Honda, Y., Sakakibara, Y., Morikawa,
T, Tanaka, Y.;, and Nakamura, W.: Brady- and
tachy- cardia in light of the Valsalva and the Mueller
maneuver (apnea). JapaneseJ. Physiol. Vol. 38,
No 4, 507-517, Tokyo 1988.
Masuda, A., Paulev, P.-E., Sakakibara, Y, Ahn, B.,
Takaishi, S., Pokorski, M., Nishibayashi, Y., and
Honda, Y.; Estimation of peripheral chemoreceptor
contribution to exercise hyperpnea in man. Japanese
J. Physiol. Vol. 38, No 5, 607-618, Tokyo
1988.
3. Medicinsk-fysiologisk Institut C
Historie:
Instituttet blev oprettet 1. september 1967 i midlertidige
lokaler i Juliane Mariesvej 28. Februar 1968 flyttede
man ind i lokalerne i Rådmandsgade-komplekset,
hvis planlægning og indretning professor
N. A. Thorn havde deltaget i. September 1976 overflyttedes
instituttet til lokalerne i Panum Instituttets
bygning 12, etage 2 og 3.
Stab:
VIP: antal årsværk; 10,75.
Professor; N. A. Thorn. Lektorer; P. Bie, J. J. Holst,
afdelingsleder J. Madsen, M. Treiman, H. Vilhardt,
J. Warberg.
Kandidatstipendiater; A. Atke, B. Schjoldager, B.
Bardrum.
TAP: antal årsværk; 10,06.
A. M. Bruun, B. Lynderup Christensen, I.L. Braig,
T. Eidsvold, E. D. Engberg, T. Hansen, K. Karlsen, 1.
Kjeldsen, K. Klausen, E. Larsen, N. W. Mortensen, I.
Pedersen, L. Rabenhøj, G. L. Thaarup.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets hovedforskningsområde er regulationsfunktioner,
udøvet på cellulært og organ-organisme
niveau af signalstoffer af polypeptidnatur, især a) sådanne
hormoner (ekstracellulære signalpeptider),
som frigøres fra hjernens hypothalamusdel eller fra
mavetarmkanalen og b) intracellulære signalpeptider,
der er reguleret af calciumioner. Man studerer for
366 Det lægevidenskabelige Fakultet
hormonernes vedkommende, hvorledes stoffernes
dannelse sker, herunder omdannelse af hormonforstadier
til mindre molekyler, samt regulation herafog på
intracellulært niveau selve frigørelsen i nerveenderne
(stimulus-sekretionskobling). I disse sidste processer
indgår intracellulære signalstoffer af peptid- og anden
natur. For visse hormoner eller analoge heraf undersøges
yderligere disses cirkulerende tilstandsform, deres
omsætning/receptorbinding og virkninger (virkningsmekanisme)
under forskellige forhold.
En række af instituttets medarbejdere deltager sammen
med kolleger, bl.a. ved Rigshospitalet og Bispebjerg
Hospital, i Centret for Neuropeptidforskning
under regeringens bioteknologiprogram.
Desuden arbejdes der med problemer omkring regulation
af fedtsyremobiliseringen samt med dykkermedicin.
En bredere baggrund for en stor del af forskningsvirksomheden
er beskrevet i tidligere udgaver af
årbogen (se fx 1977-udgaven, side 110-112). Her skal
derfor kun gives en summarisk beskrivelse af årets aktiviteter.
/. Regulation af intracellulær færdiggørelse af regulatoriske
peptider samt mekanismerne ved frigørelse af
dem
I disse studier anvendes det længst kendte neurosekretoriske
neuronsystem som model. I neuronernes kerneområde
i hypothalamus produceres højmolekylære
forstadier til det antidiuretiske hormon (vasopressin)
og oxytocinet (som er væsentligt for livmoderens kontraktioner
ved fødslen). Forstadierne indpakkes i sekretkorn,
der transporteres ned til nerveenderne i neurohypofysen,
hvorfra den regulerede frigørelse til blodet
sker.
Der søges klarlagt, hvorledes hormonforstadiernes
færdiggørelse sker i de intracellulære partikler, neurosekretkornene,
ved mindst 3 trin af enzymatiske reaktioner,
hvis regulation især studeres, og hvorledes hormonerne
herfra i færdig form frigøres til blodbanen
ved komplekse fysiologisk-biokemiske processor, der
også er reguleret. Forskergruppen, der ledes af professor
N. A. Thorn, indgår som en del af det bioteknologiske
center for neuropeptidforskning, hvis leder også er
N.A. Thorn. En stor del af det beskrevne forskningsområdes
internationale status fremgår af det i
1988 publicerede Alfred Benzon Symposium bind nr.
25; »Molecular Mechanisms in Secretion« udgivet af
N. A. Thorn, M. Treiman & O. H. Petersen.
l.l Regulation af posttranslatorisk færdiggørelse
(»processing«) af regulatoriske peptider
Vi har påvist funktionelt vigtige forekomster af kobber,
zink og jern-ioner i nerveenderne og deres subcellulære
partikler.
Det såkaldte amideringsenzym spiller en væsentlig
rolle i den sidste af en række delprocesser i færdiggørelsen.
Ascorbinsyre er en vigtig co-faktor for amideringsenzymet
og udgør sandsynligvis den faktor, over
hvilken enzymaktiviteten reguleres. Vi har udført en
lang række forsøg til karakterisering af ascorbinsyre
(og dehydroascorbinsyre) transport over plasmamembran
og sekretkornsmembran i pars neuralis og
pars intermedia af hypofysen samt binyremarv og øceller
fra pancreas. Størst interesse knytter sig til
transporten over plasmamembranen.
Der er fundet en natrium- og en glucoseafhængig
transport i neurohypofysen, optagelsen er specifik.
Den synes at være reguleret af glucocorticoider og
skjoldbruskkirtelhormon, der synes at have forskelligt
angrebspunkt i transportprocesserne. Sådanne virkninger
af de 2 hormoner er ikke påvist tidligere. Gennem
det sidste år har vi karakteriseret amideringsenzymet
i pancreasøvæv, celler og subcellulære fraktioner
og ascorbinsyrens transport i disse systemer. En
række særlige karakteristika for systemerne er påvist
(lektor O. Farver, Danmarks farmaceutiske Højskole,
cand.med. C. Jeppesen, cand.med. F. Nielsen, An
Zhou,Ph.D., N.A. Thorn).
1.2 Proteinkinasers betydning i frigørelsesmekanismen
Der er udført en række eksperimenter over polyaminers
forekomst i neurosekretoriske nerveender og deres
subcellulære fraktioner samt deres interferens med
stimuleret frigørelse af vasopressin. Mekanismerne
undersøges nærmere udfra en hypotese om, at polyaminer
kan hæmme proteinkinaseaktivitet (stud.med.
M. Krøigaard, adjunkt P. Thams, Biokemisk Institut
A, N. A. Thorn).
/. 3 Forekomst af forskellige neuropeptider i sekretkorn
fra neurohypofysen hos køer
Det er påvist, at sådanne sekretkorn tillige indeholder
små mængder af forskellige andre neuropeptider
(prof. Kitabgi, Nice, ovl. Fahrenkrug, Bispebjerg
Hospital, B. Bardrum, kand.stip., N. A. Thorn).
1.4 Optagelse af encephaliner til neurosekretosomer fra
koens neurohypofyse
Ovennævnte fund af liere regulatoriske peptider i
samme nerveender rejser spørgsmålet om de (også)
kan optages til nerveenderne fra blodet, eller om deres
forekomst alene er udtryk for en produktion i nervecellerne.
I en serie eksperimenter har vi påvist, at en nedbrydningsresistent
encephalinanalog optages til sådanne
isolerede nerveender og til sekretkorn. Mekanismerne
herved og eventuel regulation undersøges
nærmere (stud.med. A.Juul, N. A. Thorn).
2. Regulation af vasopressinfrigørelse fra neurohypofysen
på de neurosekretoriske terminalers niveau
Vi benytter neurohypofysen som et presynaptisk modelsystem
til studier over mekanismer, der regulerer
frigørelsen af peptider fra neuroner. Vores interesse er
Fysiologi 367
især koncentreret omkring »second messenger« system(
er), der er væsentligt(e) for selve udløsningen af
hormonfrigørelse. Det calciumbindende intracellulære
protein calmodulin synes at spille en væsentlig rolle
(N. A. Thorn).
3. Den presynaptiske regulation af neuropeptidfrigørelsen:
Fysiologiske, farmakologiske og biokemiske undersøgelser
med neurohypofysen som en sekretionsmodel
3.1 Vi har afsluttet en undersøgelse af en cAMP-mediæret
regulation af vasopressinfrigørelsen fra neurohypofysen.
Tidligere studier fra vores og andre laboratorier (for
en oversigt se Treiman et al.: »Dopamine receptors in
the posterior pituitary gland«, i »Molecular Mechanisms
in secretion«, Munksgaard, København 1988,
pp. 230-247) har givet stærke holdepunkter for, at
cAMP spiller en rolle som »second messenger« i hormonfrigørelsen
fra neurohypofysen. Imidlertid har
manipulationer in vitro af cAMP-koncentrationer i
neurohypofysen ført til varierende (og til dels modstridende)
effekter på vasopressinfrigørelsen. Vi har i den
fornylig afsluttede undersøgelse vist, at stimulationsbetingelserne
in vitro er afgørende for om en forhøjelse
af cAMP-koncentrationen vil fremme eller hæmme
vasopressinfrigørelsen, samt at den sekretionsfremmende
effekt dominerer under forhold der mest minder
om situationen in vivo (K. Allesøe, cand.scient, S.
Spreckelsen, stud.med., M. Treiman).
3.2 Selvom de presynaptiske Ca2+-kanaler har afgørende
betydning for aktivering af neuropeptid/neurotransmitterfrigørelsen
i alle neuronale systemer, er
den fysiologiske betydning af de enkelte kanal typer for
sekretionen fra forskellige (derunder peptiderge) neuroner
ikke kortlagt. Vi er i gang med en undersøgelse
af de kanaler, som er ansvarlige for Ca2+-influx under
aktivering af vasopressinfrigørelsen fra neurohypofysen.
Vi anvender en række farmakologisk forskellige
Ca ^-kanal blokerende stoffer, hvis effekt på vasopressinsekretionen
in vitro undersøges under forskellige
stimulationsbetingelser. Resultaterne tyder på, at ingen
at de relativt velkarakteriserede kategorier af de
spændingsafhængige Ca2+-kanaler (N,L og T) kan
forklare hele den Ca2+-influx, som finder sted under
aktiveringen af nerveterminalerne. Videre undersøgelser
bliver nødvendige for at afgøre, om der er tale
om en anden type af spændingsafhængige kanaler, eller
om alternative former af Ca2+-transport (f.eks.
Ca +-Na+ udveksler) bidrager til Ca2+-influxen (S.
Spreckelsen, stud.med., K. Lollike, stud.med., K.
Bjarnason, stud.med., M. Treiman).
3.3 I et samarbejde med Dr. R. Jahn (Max-Planck
Institut fur Psychiatrie, Martinsried-Miinchen) og
N. A. Thorn er vi gået i gang med at fremstille monoklonale
antistoffer mod membranproteiner af de sekretoriske
granula fra neurohypofysen. Perspektivet i
projektet er bl.a. at finde specifikke markørproteiner
for de peptidholdige (store) vesikler som en generel
klasse, og således få en mulighed for at isolere og karakterisere
disse sekretoriske organeller, hvis opbygning
og cellebiologi er forskellige fra de (små) neurotransmitterholdige
vesikler. På længere sigt er en sådan
karakterisering af peptiderge vesiklers membrankomponenter
en nødvendig forudsætning for forståelsen
af peptidernes sekretionsregulation (M. Treiman,
N. A. Thorn).
4.1 Peptider i den nervøse og parakrine styring af mavetarmkanalens
funktion
De seneste års forskning har vist, at regulatoriske peptider,
foruden at deltage i den hormonale regulation af
en lang række organers funktion, også udøver effekt
som henholdsvis parakrine transmittorer (virkning på
naboceller efter lokal diffusion) og egentlige neurotransmittorer
(eller neuromodulatorer). Afgrænsningen
af den fysiologiske betydning af disse peptid-effekter
over for »etablerede« kontrolsystemer frembyder
store tekniske problemer.
Påvisning af peptiderg styring kræver: 1) påvisning
(immunhistokemi) af parakrine celler eller peptiderge
nerver i relation til det undersøgte målorgan; 2) påvisning
af frisætning af peptidtransmitteren efter relevant
stimulus; 3) dokumentation af peptidtransmitterens
virkning i det relevante system.
Vi arbejder fortrinsvis med neuropeptidet GRP
(»mammalian bombesin«); neuropeptiderne VIP/
PHI; cholecystokinin (CCK) som både hormon og
neuropeptid; somatostatin som både hormon, parakrin
transmitter og neuropeptid; neuropeptid Y
(NPY), som co-eksisterer med noradrenalin i sympatiske
nerver; galanin, nyopdaget neuropeptid; og
CGRP (calcitoningen-relateret-peptid), el ligeledes
nyopdaget neuropeptid; og substans P, det ældst
kendte »brain-gut peptide«. For alle peptiderne har vi
udviklet eller er ved at udvikle radioimmunanalyser,
og ved hjælp af de tilhørende antistoffer kortlægger vi
peptidernes forekomst i såvel mavetarmkanal som i
centralnervesystemet (i samarbejde med lektor Steen
Seier Poulsen, Med.anat. Institut B).
Endvidere arbejder vi med teknikker til at »bevise«
deltagelse af lokale peptider i organkontrol: perfusion
med peptidantagonister, perfusion med antistoffer (eller
fab-fragmenter heraf), fremkaldelse af tachyphylaxi
(desensitization) for peptidet.
Ved hjælp af isolerede perfunderede organer med
intakt autonom nerveforsyning eller isolerede vævsstykker
(»strips«) under elektrisk stimulation (felt-stimulation)
undersøger vi frisætning af neuropeptiderne
(bl.a. i samarbejde med Kir.afd.C, Rigshospitalet),
og på de samme modeller, eller ved infusion på bedøvede
dyr, undersøger vi virkningen af neuropeptiderne
på forskellige organsystemer. I det forløbne år har
368 Det lægevidenskabelige Fakultet
vi undersøgt: de GRP-producerende nervers betydning
for den »cephale fase« af den eksokrine sekretion
fra bugspytkirtlen; GRP-nervernes betydning for ventriklens
syresekretion; deres store betydning for pepsinsekretionen
hos både svin og rotter; og deres betydning
for ventrikelslimhindens histamin-frigørelse (hos
rotter). Endvidere har vi undersøgt det autonome nervesystems
betydning for frigørelsen af neurotensin fra
tarmslimhinden (igen en sandsynlig effekt af GRPholdige
nerver). Vi har kortlagt sekretionen af PYY
(et »søster-peptid« til neuropeptidet NPY) fra tarmen,
herunder det autonome nervesystems betydning.
Endvidere har vi kortlagt forekomsten af neuropeptidet
PNY i pankreas og redegjort for både det
sympatiske og det parasympatiske nervesystems betydning
herfor. Vi har også undersøgt virkningen af
NPY på: blod-gennemstrømningen i bugspytkirtlen;
den endokrine sekretion; og den eksokrine sekretion,
både basalt og CCK-sekretin-stimuleret. Vi har endvidere
indledt et systematisk studie afgalanin-holdige
nervers forekomst og betydning, herunder: forekomst i
pankreas og betydning for pankreas endokrine sekretion
(ingen virkning på den eksokrine); forekomst i
spiserøret og betydning for motiliteten her; samt forekomst
og frisætning fra nerver i den porcine tyndtarm.
Endelig har vi påbegyndt en kortlægning af den kombinerede
hormonale og nervøse styring af galdeblærens
motorik, herunder forekomst af receptorer, forekomst
af neuropeptider og frisætning af disse under
stimulation (J.J. Holst, J. Flolst-Pedersen, S. Sheikh,
T. Messel, J. Gehl, B. Scholdager, T. Skak-Nielsen,
H. Harling, O. Vagn Nielsen, A. Sandvik).
4.2 Den fysiologiske betydning af »intervening peptide
sequences« (restpeptider i hormonforstadier)
Det er vist, at de regulatoriske peptider i organismen
syntetiseres via højmolekylære forstadier, de såkaldte
(pre)propeptider, hvorfra de senere afspaltes. Spørgsmålet
er herefter, hvad der bliver af »resterne« af forstadiet,
når selve det regulatoriske peptid er fraspaltet;
i mange tilfælde antyder den kemiske struktur af forstadiet,
at propeptidet i virkeligheden er forstadie for
mere end eet regulatorisk peptid. Ud fra kendskab til
strukturen af det for de nævnte propeptider kodende
genetiske materiale (mRNA, cDNA eller generne) og
syntetiske peptider fremstillet på basis heraf, har vi
udviklet analyser for de mest sandsynlige kandidater
blandt disse »rest-peptider«, og vi undersøger med
dette værktøj forekomsten af peptiderne, dels ved
hjælp af immunhistokemi, dels ved analyser af peptidindholdet
i ekstrakter af de forskellige væv. Ved passende
analyse af ekstrakterne (forskellige former for
kromatografi inklusive højtryksvæskekromatografi
(HPLC) med efterfølglende sekvens-analyse) kan vi
også belyse den kemiske struktur af de rent faktisk forekommende
peptider.
Ved hjælp af analyserne undersøges den mulige sekretion
af de identificerede peptider fra egnede fysiologiske
modeller, feks. isolerede perfunderede organer af
ventrikel, pankreas og tarm. Endvidere undersøger vi
efTekten af de nye peptider, dels på de perfunderede
organer, dels ved infusion på forsøgsdyr og mennesker.
Det er herigennem lykkedes at identificere samtlige
produkter af glucagon-genet hos svin og mennesker.
Forstadiet, som også dannes i tarmen (tarm-glucagon),
bliver behandlet forskelligt i pankreas og tarm
(såkaldt differentiel processing). Fra tarmen frisættes
to peptider (GEP-I og GLP-2). Vi har renfremstillet
begge peptider og bestemt deres struktur (aminosyresekvens).
For GLP-ls vedkommende var der tale om
betydelige afvigelser fra den på basis af genstrukturen
forudsagte; det naturlige GLP-1 var nemlig 6 aminosyrer
mindre. Medens syntetisk GEP-l, konstrueret
på basis af gen-strukturen, havde en svag hæmmende
virkning på syresekretionen hos mennesker, men ingen
effekt på pankreas, fandtes det naturlige peptid at
være en potent fremmer af insulinsekretionen og en
potent hæmmer af syresekretionen. Vi har endvidere
fundet receptorer fra GLP-1 på insulin-producerende
RI N-celler. Vi har også kortlagt forholdene på ventrikel-
slimhinde celler, og GLP-1 påvirker her adenylatcyklase-
aktivitet. Det naturlige GLP-2 har samme
størrelse som det ud fra genet forudsagte; men det porcine
afviger for 4 aminosyrers vedkommende fra det
humane prohormon. En undersøgelse af effekterne af
naturligt GLP-2 er nu planlagt. Endelig viste genet sig
at kode for yderligere et peptid, nemlig svarende til
proglucagon 111-123, et peptid, vi kalder spacer-peptid-
2. Dette peptid har vi isoleret fra både menneske
og svinetarm, og vi har bestemt dets sekvens. Det secerneres
også fra menneskets tarmslimhinde, og effekten
af syntetisk spacerpeptid-2 er ved at blive undersøgt.
Et »alternativt« produkt af glukagonforstadiet
fra tarmen er oxyntomodulin: vi har kortlagt dets sekretion
in vitro fra tarm; undersøgt dets receptorer på
leveren og dets virkning på den endokrine pankreas;
dets virkning på ventriklens syresekretion hos mennesker,
dets farmakokinetik hos mennesker; og endelig
dets meget potente og betydelige virkning på ventrikeltrømning,
duodenal-motorik og eksokrin pankreassekretion
hos mennesker.
Somatostatin-forstadiet behandles også forskelligt i
ventrikel, pankreas og tarm. Vi har nu kortlagt lokalisationen,
den molekylære natur (ved isolering og sekvens-
analyse) og sekretionen heraf fra både pankreas
og tarmslimhinde. I pankreas dannes det klassiske somatostatin
1-14 (prosomatostatin 70-92); et kort peptid
på 12 aminosyrer (proSS 65-76), og endelig et peptid
på 64 aminosyrer som repræsenterer hele resten af
propeptidet. I tarmen dannes det samme peptid på 64
aminosyrer (proSS 1-64) samt det såkaldte somatostatin
1-28 (proSS 65-92). Alle disse frigøres i ækvimolære
mængder til blodbanen ved stimulation og er således
potentielle hormoner.
Fysiologi 369
Forstadiet for neuropeptidet GRF giver anledning
til dannelse af, foruden GPR selv, et stort molekyle
som formentlig omfatter hele resten af forstadiet. Dette
sidste er interessant, fordi GRF dannes i store
mængder i visse lungetumorer, hvor det fungerer som
autokrin vækstfaktor. Med analyse for forstadieresten
har vi kunnet vise, at denne forekommer i høje koncentrationer
i både tumorceller i kultur og i plasma fra
patienter med småcellet lungecarcinom. Analysen
kan derfor anvendes til screening for denne cancerform,
eftersom forhøjede koncentrationer ikke ses hos
normale, hos patienter med anden lungesygdom eller
andre maligne sygdomme i lungerne.
Fra det store forstadie chromogranin A fraspaltes,
har det vist sig, et fragment, det såkaldte pankreastatin,
som kan påvises i ekstrakter aff.eks. pankreasvæv.
Vi har nu kunnet vise, at pankreastatinet secerneres i
takt med insulin fra pankreas under alle forhold, hvilket
rejser spændende spørgsmål vedrørende pankreastatinets
fysiologiske rolle (J. J. Holst, F. G. A. Baldissera,
C. Ørskov, T. Buhl, M. Bersani, GI. Ostensson,
T. Skak-Nielsen, O. Vagn Nielsen, RH, L. Bjørnskov,
B. Scholdager).
5. Oxytocin og vasopressins regulerende rolle i myometriet
og på koagulationssys ternet
5.1 Funktionsregulation af myometriereceptorer
Fortsatte undersøgelser af regulationen af koncentrationen
af peptidreceptorer i myometrieceller hos rotter
har vist, at kontinuerlig infusion af oxytocin og bradykinin
in vivo leder til reduktion af receptorkoncentrationen
for oxytocin resp. bradykinin (homolog downregulation).
Infusion af en oxytocin antagonist (1-deamino-
2-D-Tyr(0-ethyl)-4-Thr-8-Orn-oxytocin), som
binder sig specifikt til oxytocin-receptorerne, havde
derimod ingen effekt på receptorkoncentrationen,
hvilket tyder på at down-reguleringen ikke udløses af
receptor okkupans, men snarere af de intracellulære
processer, der udløser kontraktilt respons (intrinsic
activity). Yderligere har vi nu bekræftet, at langtidsinfusion
af oxytocin til rotter leder til en markant downregulation
af myometriets bradykinin-receptorer,
skønt oxytocin ikke binder sig til disse (heterolog
down-regulation). Samtidigt har vi påvist, at det kontraktile
respons overfor bradykinin er nedsat under
disse forhold. Dette fund tyder på, at længerevarende
stimulation af myometriecellerne leder til nedsat produktion,
transport eller inkorporering af peptidreceptorer
i cellemembranen (H. Vilhardt, T. Engstrøm, A.
Atke).
5.2 Oxytocin analogers effekt på humant myometrium
Vi har tidligere vist, at analogen 1-deamino-l-carba-
2-Tyr-(0-methyl)-oxytocin hos rotten er en svag agonist
med en uteroton potens på 15 lU/mg (oxytocins
specifikke aktivitet er ca. 450 HJ/mg). I samarbejde
med Anders Norstrom (Gyn.-Obs. Kliniken, Sahlgrenska
Sjukhuset, Gøteborg) har vi påvist, at denne
analog har en uteroton effekt på humant myometrium
af samme størrelsesorden som oxytocin. Denne artsforskel
i kontraktilitet mellem rotte og menneske er
delvist uforståeligt i og med, at analogen binder sig
med samme affinitet til myometriets receptorer hos de
to species (H. Vilhardt)
5.3 Isolering af myometriets oxytocin receptor
Det er vort mål at isolere og molekylært karakterisere
myometriets oxytocin- og vasopressin receptorer. Indledende
studier har vist, at solubilisering af myometriecellernes
membranproteiner leder til inaktivering
af receptorerne (tab af ligand affinitet). Nu satser vi på
at binde tritieret oxytocin og vasopressin kovalent til
de intakte receptorer for derefter at solubilisere komplekset
med henblik på efterfølgende oprensning (H.
Vilhardt, A. Atke).
5.4 Vasopressins effekt på koagulationssystemet
Vasopressin og visse analoger deraf øger koagulationsfaktor
VIII i blodet hos mennesker og hunde. Vi
har kunnet påvise kvalitative forskelle i responset hos
de to arter og har derfor etableret en yderligere forsøgsmodel
(marmocet aben), som synes at reagere
som mennesket med henblik på peptid induceret Faktor
VIII frigørelse. Vi har desuden fundet, at svin
overhovedet ikke frigør Faktor VIII, når de stimuleres
med vasopressin og analoger deraf, hvilket bekræfter,
at der eksisterer væsentlige artsforskelle i koagulationssystemet
(H. Vilhardt).
6. Neuroendokrine mekanismer i forbindelse med frigørelsen
af hypofyse- og hypothalamushormoner
Vi har i årets løb fortsat vore undersøgelser af de neuroendokrine
mekanismer, som har betydning for frigørelsen
af hormoner og neuropeptider fra hypothalamus-
hypofyseområdet. I rotteforsøg har vi især studeret
de cellulære og molekylære mekanismer, som er
involveret i den neurotransmitter-inducerede frigørelse.
6.1 Betydningen af centrale neurotransmittorer for den
histamin- og stress-inducerede frigørelse af prolaktin
(PRL)
Vi har fundet, at serotonin (5-HT) spiller en ikke uvæsentlig
rolle i medieringen afden histamin (HA)-mducerede
frigørelse af PRL, idet forskellige specifikke 5-
HT receptor-antagonister hæmmer den HA-stimulerede
frigørelse af PRL. Yderligere undersøgelser gennemføres
for at klarlægge, om serotoninerge neuroner
også spilleren rolle i medieringen afden stress-inducerede
PRL frigørelse.
Vi har endvidere fundet, at vasopressin (AVP) synes
involveret i såvel den stress- som den HA-stimulerede
frigørelse af PRL, idet forbehandling af rotterne
370 Det lægevidenskabelige Fakultet
med antiserum mod AVP hæmmer PRL responset på
disse stimuli.
Der er påbegyndt undersøgelser af HA's virkning
på AVP frigørelsen fra hypothalamus væv og hypofysebaglaps
fragmenter in vitro.
Der er indledt studier til klarlæggelse af, om hypothalamisk
eller hypofysært B'endorfin (13-END) ligeledes
er involveret i medieringen af PRL frigørelsen på
de to stimuli.
Det er endnu ikke afklaret, om vasoaktiv intestinal
polypeptid (VIP) og gamma aminosmørsyre (GABA)
spiller nogen rolle for PRL responset på stress og histamin
(U. Knigge, H. Jørgensen, S. Matzen, A.
Kjær, I. Sleimann,J.Warberg).
6.2 Betydningen af hypothalamiske neuropeptider og
neurotransmittere for stress- og histamin-induceret frigørelse
af ACTH ogfi-endorfin
Vi har fundet, at forbehandling med antistoffer mod
cortocotropin releasing hormone (CRH) næsten ophæver
den stress- og HA-inducerede frigørelse af
ACTH tydende på, at stress og HA virkningen medieres
via CRH. Virkningen på B-END kendes endnu
ikke, da prøverne mangler at blive analyseret for dette
peptid.
Det endelige bevis for at HA virker på ACTH sekretionen
via CRH er på vej, idet vi er ved at undersøge,
om HA øger koncentrationen af CRH i hypofysens
portale kar.
Vi har ligeledes fundet, at antistof mod vasopressin
(AVP) delvist hæmmer den stress- og HA-stimulerede
frigørelse af ACTH/B-END.
Oxytocin, der stimuleres af HA, synes ikke at medvirke
i medieringen af den H A-fremkaldte frigørelse af
ACTH/B-END, idet forbehandling med en specifik
oxytocin antagonist ikke blokerede AC1 H/B-END responset
på HA.
Betydningen af serotoninerge neuroner for den
stress- og HA-inducerede frigørelse af ACTH/B-END
undersøges (U. Knigge, H.Jørgensen, S. Matzen, A.
Kjær, EW. Bach, ]. Warberg).
6.3 Virkningen af histamin og stress på den posttranslatoriske
modificering af pro-opiomelanocortin
(POMC)
Der er foretaget eksperimenter med HA-stimulation
eller immobiliseringsstress af rotter, der er forbehandlet
med dexamethason (hæmmer frigørelsen af
POMC-deriverede peptider fra forlappen) ellr bromocriptin
(hæmmer frigørelsen fra mellemlappen).
Resultaterne foreligger endnu ikke (U. Knigge, E W.
Bach, J. Warberg).
6.4 Betydningen af gastrin releasing peptide (GRP)
for den neuroendokrine regulation aj pro-opiomelanocortin
(POMC)-deriverede peptider (ACTH,J3-END
og alfa-MSH)
Vore undersøgelser har vist, at GRP stimulerer frigørelsen
af ACTH under såvel in vivo som in vitro omstændigheder.
Endvidere synes GRP at potensere den
ACTH-frigørende effekt afCRH. Der er påbegyndt en
række undersøgelser til yderligere belysning afGRP's
mulige rolle som regulator af ACTH-, B-END- og alfa-
MSH sekretionen i samspil med CRH og andre hypothalamiske
neuropeptider (L. Olsen, U. Knigge, J.
Warberg).
6.5 Betydningen af n. opticus for den cykliske sekretion
afLH og PRL samt den foto-afhængige variation i LH
og PRL
I disse forsøg, der udføres i samarbejde med lektor,
dr.med. Morten Møller, Medicinsk-anatomisk Institut
B, har vi påvist, at både fjernelse af corpus pineale
og lysrestriktion øger LH-responset på prostaglandin
E2 (PGE2) samt at pinealektomi - men ikke lysrestriktion
eliminerer døgnvariationen i LH responset.
Disse undersøgelser er suppleret med studier, hvor
vi ved læsioner af synsbanerne har undersøgt, om det
optiske system er involveret i de lys- og corpus pinealemedierede
ændringer i LH sekretionen.
Resultaterne viser, at hunrotter med læderede nn.
optici udviser normale histologiske variationer i vaginalslimhinden
gennem østrus cyklus, tydende på en
normal endokrinologisk østrus-rytme. Hormonanalyserne
er udført, men resultaterne er endnu ikke færdiganalyseret
(1. Sleimann, ]. Warberg).
6.6 Hormonfrigørelse hos mennesker udsat for tyngdestress
I forsøg hvor frivillige forsøgspersoner udsættes for et
veldefineret tyngdestress i form af vipning (hovedet
op) til 50° på vippeleje, har vi studeret en række cardiovaskulære
og endokrine variable. De foreløbige resultater
viser, at den ved vipningen inducerede reduktion
af det centrale blodvolumen korrelerer nøje med
en forøget thorakai impedans og nedsat sekretion af
atrial natriuretisk peptid, mens det centrale venetryk
ikke fandtes påvirket. De øvrige endokrinologiske data
afventer en nøjere analyse (S. Matzen, N. H. Secher,
U. Knigge, J. Warberg).
7.1 Faktorer af betydning for mobilisering af fedtsyrer
fra depotfedt og for deres videre transport
Vi har tidligere vist, at mobilisering af fedtsyrer fra
legemets fedtdepoter under visse omstændigheder er
begrænset af mulighederne for at fjerne de frigjorte
fedtsyrer fra fedtvævet. Med en primitiv teknik har vi
fundet, at plasmas kapacitet for binding af fedtsyrer
varierer betydeligt fra individ til individ. En sådan forskel
kan betyde en vanskeligere fedtsyremobilisering
Fysiologi 371
hos individer med lav bindingskapacitet end hos individer
med høj bindingskapacitet og hermed en større
tilbøjelighed til fedme hos de første. Med en forbedret
teknik er bestemmelser af plasmas fedtsyrekoncentration
og bindingskapacitet fortsat i 1988 hos normale
og forskellige typer adipøse ptt. De hidtidige resultater
underbygger ikke hypotesen om en sammenhæng mellem
nedsat bindingskapacitet og fedmetilbøjelighed
(J. Madsen, A. Astrup, ]. Biilow, A. Hartkopp).
7.2 Blodforsyningens betydning for udviklingen af mavesår
Vi har tidligere på grise og hunde fundet at korterevarig
ischæmi af ventriklen fremkaldt ved hypoxi eller
nedsat blodforsyning fremkalder en reversibel funktionshæmning,
visende sig ved en reduceret slimhindepotentialdifference
(PD) uden påviselige mikroskopiske
forandringer. Længere varende selektiv gastrisk
ischæmi medfører blivende reduktion af PD ledsaget
af blivende morfologisk slimhindeskade. Disse ændringer
kan mindskes ved forbehandling med allopurinol
(en xantinoxidasehæmmer, der nedsætter produktionen
af oxygenderiverede frie radikaler). Det er
således vist, at ischæmi er væsentlig for udviklingen af
slimhindeskade i ventriklen, og at denne skade kan
mindskes ved »fri radikal hæmning«. Det er desuden
vist at pH i ventriklen afhænger af gennemblødningen,
således at pH stiger ved nedsat flow (L. Højgaard,
J. Biilow, J. Madsen).
7.3 Undersøgelser over lokalisation og mekanisme ved
non-shivering thermogenese. Fysiologiske og kliniske
aspekter
7.3.1 Det er tidligere vist, at glukoseindgift til normale
inducerer en øget oxygenoptagelse i skeletmuskulaturen.
Den viser sig i to faser: en første svarende til den
øgede glukoseoptagelse i vævet samt en anden i timerne
efter glukoseoptagelsen er vendt tilbage til udgangsniveauet.
Den sidste stigning synes udløst af en
stærk øgning af arterieblodets adrenalinkoncentration.
1 en forsøgsrække på normale forsøgspersoner er
helkrops- og muskeliltoptagelsen bestemt efter et kulhydratrigt
måltid, med og uden samtidig B-blokade.
B-blokaden formindskede den kulhydratfremkaldte
stigning i helkrops- og muskeliltoptagelsen med ca.
25 %, hvilket bekræfter adrenalin som den udløsende
faktor for fase 2 (L. Simonsen, A. Astrup, J. Biilow, N.
Juel Christensen, J. Madsen).
7.3.2 I 1988 er et nyt apparatur til kontinuert måling
af 02-oplagelse og COi-udskillelse på helkropsniveau
taget i brug. Med dette (og relevante kateterisationer)
er det ved sammenligning af normale og patienter med
levercirrhose vist, at patienterne har en nedsat glucose
induceret termogenese på helkropsniveau, mens den
termogenetiske effekt i skeletmuskulaturen er normal.
Lignende undersøgelser er i gang på vægttabende cancerpatienter
med det formål at undersøge om den fødeinducerede
termogenese kan være medansvarlig for
vægttabet, og om dette i givet fald kan mindskes ved Bblokade
(J. Biilow, L. Simonsen, F. Bendtsen, A. Astrup,
J. Henriksen, J. Madsen, N.J. Christensen).
7.3.3 Otte patienter er nu undersøgt før og under
valproat behandling, og en foreløbig opgørelse viser,
at valproat - muligvis ved en hæmning af ACTH og
cortisol - øger insulinfølsomheden og dermed sænker
blodsukkeret og fremkalder øget sult. Samtidig sænkes
basalstofskiftet, formentlig gennem en hæmning af
thyreoidea-aksen (L. Gram, A. Astrup, T. Andersen,
N.J. Christensen, J. Madsen).
7.3.4 Efedrin og koffein anvendes hensigtsmæssigt
kombineret i fedmebehandlingen, da efedrin stimulerer
stofskiftet, men hæmmer hpolysen, en hæmning
der modvirkes af koffeinet. Ved en kontrolleret klinisk
undersøgelse er det optimale forhold mellem de to
komponenter bestemt.
Kombinationen er i samarbejde med Hvidovre
Hospital afprøvet på fede patienter i et dobbelt-blindt,
placebo kontrolleret design. Resultaterne af undersøgelserne
bliver for tiden analyserede (A. Astrup, L.
Breum, stud.med. S. Taubro,J. Madsen).
7.4 Glukose inducerede ændringer i fedtvævs gennemblødningen
I normale forsøgspersoner er gennemblødningen i 3
forskellige subcutane fedtdepoter fundet at stige efter
en peroral glucosebelastning. Stigningen synes udløst
via sympatiske B-receptorer, da den kan blokeres med
propranolol (J. Biilow, L. Simonsen, J. Madsen, A.
Astrup).
7.5 Dykkermedicin
7.5.1 Dekompressionssyge efter dykning med ånding
af luft, kan i nogle tilfælde, hvor sædvanlig behandling
er uden effekt, bedres under ånding af He-02. Det er
tidligere på dekompressionssyge rotter vist, at N2-
bobler i dyrenes bugfedt i timerne efter dekompressionen
vokser under ånding af luft og i en del tilfælde
under ånding af ilt, mens de i alle tilfælde svinder hurtigt
under ånding af HeCX Disse forsøg er i 1988 fortsat
med studier af bobler i medulla spinalis, fremkaldt
dels ved dekornpression, dels ved mikroinjektion af
luft (O. Hyldegaard, H. Hultborn, M. Møller, P. P.
Leyssac,J. Madsen).
7.5.2 J. Madsen deltager i Søværnets dykkermedicinske
arbejdsgruppe og har ydet konsulenttjeneste for
Mærsk Olie & Gas samt undervist søværnets og flyvevåbnets
læger i dykkermedicin.
Udgivervirksomhed m.m.:
Professor N. A. Thorn er dansk redaktør af Acta Phy372
Det lægevidenskabelige Fakultet
siologica Scandinavica og medlem af redaktionskomiteen
for forskellige tidsskrifter.
J.J. Holst: Editorial board: fortsat medlem af
Scand. J. Gastroenterol. og Regulatory Peptides.
Professor N. A. Thorn blev i oktober 1988 udnævnt
til »honorary professor of physiology« ved universitetet
i Canton og »visiting professor af physiology« ved
universitetet i Shanghai.
M. Treiman har faet tildelt European Molecular
Biology Organisation Fellowship m.h.p. samarbejdet
med R. Jahn fra Max-Planck-Institut (MPI), Martinsried,
Forbundsrepublikken Tyskland.
Rejser:
Professor N. A. Thorn: Gæsteforelæsninger, University
of Boston, National Institute of Health, Washington
DC m.m. samt en serie gæsteforelæsninger, seminarer
og colloquier ved universiteter i Beijing, Xi'an,
Shanghai, Canton i Kina.
Gæsteforelæsning: Swedish-Australian Symposium
on Homeostasis, m.m.
Hans Vilhardt har holdt forelæsninger ved: Colloque
INSERM: Absorption digestive des Peptides Mecicament,
Paris; International symposium on Posterior
Pituitary Hormones, Hakone, Japan; Symposium
on administration of Peptides, Academy of Pharmaceutical
Sciences, Stockholm og International Workshop
on Nocturnal Enuresis, Royal College of Physicians,
London.
M. Treiman har været gæsteforsker (7/8-9/9-1988)
og foredragsholder på Max-Planck-Institut, Martinsried,
Forbundsrepublikken Tyskland.
J.J. Holst har i 1988 holdt gæsteforelæsninger eller
større inviterede foredrag: ved Cordon-Conference
(Ventura, Calif); Goteborgs Universitet/Hassle; Internationalt
glucagon-symposium (OsakaJapan); Internationalt
pankreasmøde (Verona, Italien); Chapel
Hill University (North Carolina); Duke's University
(North Carolina); International Conference on Gastroenteric
Biology (Oxnard, Calif); International
symposium on gastrointestinal hormones (Shizuoka,
Japan).
Gaster:
An Zhou, M. S., Academia Sinica, Beijing, har arbejdet
som gæsteforsker og licentiatstuderende i professor
Thorns laboratorium i hele 1988.
Maurizio Bersani, Italien, arbejder som gæsteforsker
i J.J. Holsts laboratorium.
Publikationer:
Atke, A., Vilhardt, H., Melin, P.: Correlation between
myometrial receptor afiinity, lipophilicity and antogonistic
potency ofoxytocin analogues in the rat.
Journal of Endocrinology 118, s. 187-92, England
1988.
BaerwolfT, M., Bie, P: Efiects of sub-picomolar changes
in vasopressin on urinary concentration. Amer.
J.Physiol. 255 (Regulatory Integrative Comp.
Physiol. 24): R940-R945, Bethesda, USA, 1988.
Baldissera, F.G.A., Holst, J.J., Knuthsen, S., Hilsted,
L., Nielsen, O.V.: Oxyntomodulin (Glicentin
33-69): Pharmacokinetics; Binding to liver cell
membranes; Effects on isolated perfused pancreas;
secretion from isolated perfused lower small
intestine of pigs. Regulatory Peptides 21, s. 151-
66, Amsterdam 1988.
Bie, R, Baerwolf, M., Eiken, P, Emmeluth, C.,
Warberg, J.: Renal responsiveness to vasopressin.
Vasopressin : Cellular and integrative functions,
Jr. A. W. Cowley, J. F. Liard, D. A. Ausiello
(eds), s. 177-83, USA 1988.
-, Wang, B.C., Eeadley, RJ. Jr., Goetz, K.L.: Hemodynamic
and renal effects of low-dose infusions
of atrial peptide in awake dogs. Amer.J.Physiol.
254 (Regulatory Intefrative Comp. Physiol. 23):
R161-R169, Bethesda, USA, 1988.
Bork, E., Hansen, M., Urdal, P, Paus, E., Holst,
J.J., Schifter, S., Fenger, M., Engbæk, F: Early
detection of response in small cell bronchogenic
carcinoma by changes in serum concentrations of
(CK-BB), (NSE), cK-BB), neuron-specific enolase
(NSE), calcitonin, ATCH, serotonin and GRP
European Journal of Cancer and Clinical Oncology
24, s. 1033-38, Oxford 1988.
Buhl, T, Thim, L., Ørskov, C., Harling, H., Holst,
J.J.: Naturally occurring products of proglucagon
111-160 in the porcine and human small intestine.
Journal of Biological Chemistry 263, s. 8621-24,
Bethesda, USA 1988.
Delgado, T.J., Arbab, M.A., Warberg, J., Svendgaard,
N.A.: The role of vasopressin in acute cerebral
vasospasm. The effect on spasm of a vasopressin
antagonist or vasopressin antiserum. J. Neurosurg.
68,s. 266-73, 1988.
Engstrøm, T, Atke, A., Vilhardt, H.: Oxytocin receptors
and contractile response of the myometrium
after long term infusion of prostaglandin F.^,
indomethacin, oxytocin and an oxytocin antagonist
in rats. Regulatory Peptides 20, s. 65-72, Holland
1988.
-, Atke, A., Vilhardt, H.: Receptor-binding characteristics
and contractile responsiveness of the myometrium
following prolonged infusion of bradykinin
and oxytocin in rats. Journal of Endocrinology
118, s. 81-85, Bristol, England 1988.
Gehl, J., Jeppesen, J.L., Poulsen, S.S., Holst, J.J.:
The gastric acid secretagogue, GRP (Gastrin Releasing
Peptide), and the inhibitor, Oxyntomodulin,
do not exert their effect directly on the parietal
cell in the rat. Digestion 40, s. 144-52,
Schweiz 1988.
Gespach, C., Hansen, A.B., Holst, J.J.: Differential
regulation of membrane receptors sensitive to hiFysiologi
373
stamine (H)-type), isoproterenol (beta^-type) and
glucagon-like peptides by the somatostatin analogue
Sandostatin in rat gastric. Agents and Actions
25, s. 169-72, New York, Basel 1989.
Goetz, K.L., VVang, B.C., Bie, P., Leadley. RJ. Jr.,
Geer, P.G.: Natriuresis during atrail distension and
a concurrent decline in plasma atriopeptin. Arner.
J.Physiol. 255 (Regulatory Integrative Comp. Physiol.
24): R259-R267, 1988.
Gordelaze, J.O., Sletholt, K., Thorn, N.A., Gautvik,
K.M.: Hormone-sensitive adenylate cyclase of prolactin-
producing potuitary adenoma (GH4C1)
cells: molecular organization. European Journal of
Biochemistry 1 77, s. 665-72, 1988.
Hansen, A.B., Gespach, C., Rosselin, G., Holst, J.J.:
Potent action of the truncated GLP-1 (TGLP-1) in
rat gastric glands and HGT-1 human gastric cancer
cells. FEBS Letters 236, s. 119-22, Amsterdam
1988.
Hansen, J.E., Bie, P: Distribution ofbody fluids, plasma
protein, and sodium ions in dogs: A system dynamics
model. System Dynamics Review 3: 116-35,
1987.
Harris, A., Hedner, P, Vilhardt, H.: Nasal administration
of desmopressin by spray and drops. Journal
of Pharmaceutical Pharmacology 39, s. 932-34,
England 1987.
Holst, J.J., Ørskov, C., Buhl, T, Schwartz, T.W., Kofod,
H., Thim, L., Olsen, )., Poulsen, S.S.: Naturally
occurring products of the glucagon/glicentin
precursor. Highlights on Endocrinology, Claus
Christiansen, B. Juel Riis, s. 181-86, Danmark
1987.
-, Knuthsen, S., Ørskov, C., Skak-Nielsen, T, Poulsen,
S.S., Nielsen, O.V.: GRP- producing nerves
control antral somatostatin and gastrin secretion in
pigs. Amer. J. Physiology 253, s. 767-75, Baltimore
1987.
Holst, J.J., Jensen, S.L., Skak-Nielsen, T, Nielsen,
S.H., Nielsen, O.V.: GRP-producing nerves in the
control of gastric secretion. Acta Chirurgica Scandinavica
Suppl. 47, s. 26-31, Stockholm 1988.
Baldissera, F.G.A., Bersani, M., Skak-Nielsen, T,
Poulsen, S.S., Nielsen, O.V.: Processing and secretion
of prosomatostatin by the pig pancreas. Pancreas
3, s. 653-61, New York 1988.
—: Sources and molecular moieties ofglucagon in diabetes
secondary to pancreatopathy. Diabetes secondary
to pancreatopathy, Tiengo, Alberti, del
Prato, Vranic, s. 63-70, Amsterdam 1988.
-: 1 he physiological significance of duodenal stimulation
ol the islets of Langerhans. Nutrition 4, s.
161-64, USA 1988.
—: Identification of peptidergic nervous control of gastrointestinal
functions. Verhandlungen der Deutschen
Gesellschaft fur Innere Medizin 93, s. 132-36,
Miinchen 1988.
Højgaard, L., Biilow, J.B., Madsen, J., Christensen,
N.J.: Gastric mucosal electric potential difference
and blood flow during high FFA/albumin ratios in
anaesthetized Gottingen mini-pigs. Acta Physiol.
Scand. Vol. 134, s. 305-10, Oxford 1988.
Knigge, U., Matzen, S., Warberg, J.: Histaminergic
regulation ofprolactin secretion: Involvement oftuberoinfundibular
dopaminergic neurons. Neuroendocrinology
48, s. 167-73, Basel 1988.
-, Matzen, S., Warberg, J.: Histaminergic mediation
of the stress-induced release of prolactin in male
rats. Neuroendocrinology 47, s. 68-74, Basel 1988.
—, Sleimann, I., Matzen, S., Warberg, J.: Histaminergic
regulation ofprolactin secretion: Involvement of
serotoninergic neurons. Neuroendocrinology 48, s.
527-33, Basel 1988.
-, Bach, F.W., Matzen, S., Bang, P, Warberg, J.: Effect
of histamine on the secretion of pro-opiomelanocortin
derived peptides in rats. Acta Endocrinol.
119, s. 312-19, København 1988.
Knuthsen, S., Holst, J., Baldissera, F.G.A., Skak-
Nielsen, T, Poulsen, S.S., Jensen, S.L., Nielsen,
O.V.: Gastrin-releasing Peptide in the porcine
pancreas. Gastroenterology 92, s. 1153-58, San
Francisco 1987.
Kofod, H., Holst, JJ., Lernmark, A.: Secretin uncouples
glucose inhibition of glucagon producing
cells resulting in simultaneous stimulation of both
glucagon and insulin release. Regulatory Peptides
23, s. 315-22, Amsterdam 1988.
Konturek, S., Holst, J.J., Lamers, C.B., Singer, M.,
Pavlik, W.: Advances in neuro-hormonal control of
pancreatic secretion. International Journal of
Pancreatology 3, suppl. 2, s. 163-71, Amsterdam
1988.
Loud, F.B., Holst, J J., Christiansen, J., Krarup, T,
Schwartz, T.W., Rehfeld, J.F.: ElTect of glucagon
on vagally induced gastric acid secretion in humans.
Digestive Diseases and Sciences Vol. 33, s.
405-08, USA 1988,
-, Holst, J J., Rehfeld, J.F., Christiansen, J.: Inhibition
of gastric acid secretion by glucagon during euglycemic,
hypoglycemic and hyperglycemic
clamps. Digestive Diseases and Sciences 33, s. 530-
34, USA 1988.
Mogensen, N., Saermark, T, Vilhardt, H.: Endocytosis
of the vasopressin receptor by anterior pituitary
cells is increased by corticotropin releasing factor
(CRF). Regulatory Peptides 20, s. 223-31, Amsterdam
1988.
Pedersen, J.H., Knuhtsen, S., Bernabei, M., Ørskov,
C., Holst, J.J.: Secretion of neurotensin from isolated
perfused porcine ileum. Regulatory Peptides 21,
s. 21-28, Amsterdam 1988.
Ramsey, DJ., Thrasher, T.N., Bie, P: Endocrine
components ofbody fluid homeostasis. in: Transport
in Cells and Epithelia. Eds.: E. Skadhauge & J.
374 Det lægevidenskabelige Fakultet
Gomme. Comp. Biochem. Physiol. 90A; s. 777-80,
Oxford, 1988.
Rasmussen, S.N., Andersen, J.S., Nielsen, B.E.,
Knigge, U.: Noradrenaline as a possible mediator
in the renal response to vascular expansion with
blood in the cat. Acta Physiologica Scandinavica
Vol. 132, s. 471-86, Stockholm 1988.
Sander-Jensen, K., Secher, N.H., Astrup, A., Christensen,
N.J., Damkjær-Nielsen, M., Giese, J.,
Warberg, J., Bie, F.: Angiotensin II attenuates reflex
decrease in heart rate and sympathetic activity
in man. Clin. Fhysiol 8, s. 31-40, Oxford 1988.
Sander-Jensen, K., Mehlsen, J., Stadeager, C., Christensen,
N.J., Fahrenkrug, J., Schwartz, T.W.,
Warberg, J., Bie, P.: Increase in vagal activity during
hypotensive lower-body negative pressure in
humans. Am. J. Physiol 255, s. R149-56, Bethesda,
USA 1988.
Sandvik, A., Kofstad, J., Holst, JJ., Waldum, H.I.:
Different perfusate colloids and ionized calcium —
the effect on baseline and gastrin stimulated acid
secretion and histamin release in the totally isolated
perfused rat stomach. Acta Physiologica Scandinavica
134, s. 443-48, Oslo 1988.
Schjoldager, B., Baldissera, F.G.A., Holst, J.J., Christiansen,
J.; Oxyntomodulin, a potential hormone
fromthe distal gut. Pharmacokinetics and effects on
gastric acid secretion and insulin secretion in man.
European Journal of Clinical Investigation 18, s.
499-503, Marburg, Vesttyskland 1988.
—, Mortensen, P, Christiansen, J., Ørskov, C., Holst,
J.J.: GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) and truncated
GLP-1, fragtments of proglucagon, inhibit gastric
acid secretion in man. Digestive Disease and
Sciences 35, s. 703-8, USA 1989.
Sheikh, S.P, Holst, J.J., Nielsen, T.S., Knigge, U.,
Warberg, J., Theodorsson-Nordheim, E., Hokfelt,
T., Lundberg, J., Schwartz, T.W.: Release of NPY
in pig pancreas: dual parrasympathetic and sympathetic
regulation. American Journal of Physiology
255, s. G46-G54, Washington 1988.
Simonsen, L., Biilow, J.B., Astrup, A., Madsen, J.,
Christensen, N.J.: Undersøgelse afstoftskifte og fødeudløste
stoftskiftestigninger ved afmagring af
kræftpatienter. Perspectives and recent Developments
in Cancer Research, Kræftens bekæmpelse,
s. 150-51, København 1988.
Skak-Nielsen, F, Holst, J.J., Baldissera, F.G.A.,
Poulsen, S.S.; Localization in the gastrointestinal
tract of immunoreactive prosomatostatin. Regulatory
Peptides 19, s. 183-96, Holland 1987.
Poulsen, S.S., Holst, JJ.: Immunohistochemical
detection of ganglia in the rat stomach serosa, containing
neurons immunoreactive for gastrin-releasing
peptide and vasoactive intestinal peptide. Histochemistry
87, s. 47-52, Berlin 1987.
Skak-Nielsen, T, Holst, JJ., Christensen, J.D., Fjalland,
B.: Role of gastrin Releasing Peptide in pepsinogen
secretion from the isolated perfused rat stomach.
Regulatory Peptides 23, s. 95-104, Amsterdam
1988.
Holst, J.J., Nielsen, O.V.: Gastrin Releasing Peptide
in the neural control of pepsinogen secretion
from the pig stomach. Gastroenterology 95, s. 1216-
20, USA 1988.
Spreckelsen, S.v., Møller, M., Treiman, M.: Low-afTinity
uptake of (iH)choline by rat neurointermediate
lobe in vitro. Acta Physiologica Scand Vol. 133, s.
239-46, Cambridge 1988.
Thorn, N.A., Treiman, M., Petersen, O.H. (eds.);
Molecular mechanisms in secretion. København
1988, 668 s.
—, Jeppesen, C.K., Nielsen, F.S., Matsumoto, T.,
Zhou, A., Farver, O.: Role of ascorbic acid, metal
ions and hormones in regulation of processing enzymes
for bioactive peptides. Molecular Mechanisms
in Secretion, N. A. Thorn, M. Treiman, O. H. Petersen
(eds), s. 554-71, København 1988.
Treiman, M., Zotnierowicz, S., Allesøe, K., Andersen,
P: Dopamine receptors in the posterior pituirary
gland. Molecular Mechanisms in Secretion, N.
A. Thorn, M. Treiman, O. H. Petersen (eds), s.
230-47, København 1988.
Vilhardt, H., Nilsson, FM.: The effect ofVasopressin
analogues on factor VIII and plasminogen activator.
Recent progress in posterior pituitary hormones,
S. Yoshida, L. Share (eds), s. 177-84, Holland
1988.
Wogensen, L., Mandrup-Poulsen, T, Markholst, H.,
Mølvig, J., Lernmark, A., Holst, J.J., Dinarello,
C.A., Nerup, Interleukin-1 potentiates glucosestimulated
insulin release in the isolated perfused
pancreas. Acta Endocrinologica 117, s. 302-06, København
1988.
Ørskov, C., Holst, J.J., Poulsen, S.S.: Pancreatic and
intestinal processing of proglucagon in man. Diabetologia
30, s. 874-81, Berlin 1987.
Ørskov, C., Holst, J.J., Nielsen, O.V: Effect of truncated
glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78-
107amide) on endocrine secretion from pig pancreas,
antrum and stomach. Endocrinology 123, s.
2009-13, USA 1988.
Niels A. Thorn
4. Neurofysiologisk Institut
Historie:
Neurofysiologi omhandler funktionen af centralnervesystemet,
perifere nerver og muskler. I Danmark voksede
forskningsfeltet frem omkring Fritz Buchthai i
åreneefter 1933 med tilknytnitigtil Universitetets gymFysiologi
375
nastikteoretiske Laboratorium og Rigshospitalets
neuromedicinske afdeling. Fagets selvstændige status
ved universitetet anerkendtes officielt med oprettelsen
af Neurofysiologisk Institut 1. april 1946 og udnævnelsen
af Fritz Buchthai som direktør. Fra spredte lokaler
udlånt af Gymnastikteoretisk Laboratorium og Medicinsk-
fysiologisk Institut samledes instituttets aktivitet
i 1952 på Michaelsen Instituttet opført med støtte
fra Michaelsen Fonden, Carlsbergfondet og The
Rockefeller Foundation. I 1955 blev Fritz Buchthai
udnævnt til professor for et forskningsområde i stadig
vækst. Relationen til tilgrænsende kliniske områder
blev formaliseret og styrket i 1965 med udnævnelsen af
Fritz Buchthai til overlæge ved Rigshospitalets Laboratorium
for klinisk Neurofysiologi. Den voksende interesse
for centralnervesystemets funktion udmøntede
i 1969 i oprettelsen af et ekstraordinært professorat i
adfærdsfysiologi til A. Mosfeldt Laursen. Ved Fritz
Buchthais afgang på grund af alder blev Hans Hultborn
i 1980 udnævnt som efterfølger. Samtidig blev
instituttet flyttet, og er nu en del af Panum Instituttet.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 12.
Professorer: Hans Hultborn, A. Mosfeldt Laursen.
Lektorer: Ivan Divac, P. Dyhre-Poulsen, Jørn Hounsgaard,
Z. Kamieniecka, afdelingsleder H. Schmalbruch.
Adjunkt: Henrik Jahnsen.
Kandidatstipendiater: Jens Rekling, Jens Midtgaard,
Ole Kiehn, Jesper Mogensen.
Medicinstuderende: Kaare Fugleholm.
TAP: Antal årsværk: 10,76.
Vagn Ousager Andersen, Marianne Bjærg, Allan
Djørup, Else Marie Fischer, Kirsten Gerstoft, Egil
Gudbrandsen, Lis Hansen, Kurt Helmer, Steen Lærke
Nielsen, Margit Løvgreen, Jan Nielsen, Elisabeth
Nyholm, Flemming Riis.
Fondslønnede: Laila Bjerg, Hanne Larsen.
Fo rskn ingsv i rksomhed:
Instituttets forskning belyser centralnervesystemets
funktion ved at fokusere på nogle fa hovedemner, der
belyses fra forskellige synsvinkler.
Motorisk funktion belyses i projekter, der omhandler
de motoriske kontrolsystemers funktion under bevægelse,
den cellulære organisation og cellulære mekanismer
i rygmarvens motoriske system, celledød og
mulighederne for reinnervation under udviklingen af
det neuromuskulære system samt analyse af perifere
nerver og muskler ved patologiske tilstande hos mennesket.
Endvidere kortikale og subkortikale hjerneområders
anatomiske og funktionelle interaktion.
Nervecellers integrative egenskaber undersøges i
projekter der omhandler membranegenskaber, impulsmønstre,
synaptisk transmission og virkning af
transmitterstoffer på enkeltceller og cellegrupper i
centralnervesystemet.
I det følgende gives en kort oversigt over aktuelle
forskningsprojekter ved instituttet.
1. Motorisk funktion
1.1 Morfologiske studier af den motoriske enhed og det
perifere nervesystem
Laboratoriet for histokemi og elektronmikroskopi undersøger
i samarbejde med flere pædiatriske og neurologiske
hospitalsafdelinger muskel- og nervebiopsier
fra patienter med neuromuskulære sygdomme. Interessen
er især rettet mod sygdomme som fremkalder
det såkaldte »Floppy-infant« syndrom. Årsagen til en
slap motorisk lammelse af nyfødte kan være primære
muskelsygdomme eller muskeldenervering på grund
af defekter eller stofskiftesygdomme i centralnervesystemet.
Studierne af humant biopsi-materiale ledsages af
dyreeksperimentelle undersøgelser, som har til formål
at belyse patomekanismerne bag de forandringer, som
ses i humant materiale.
1.1.1 For at klarlægge, hvordan en slap lammelse påvirker
muskelfibrenes udvikling, farves histologiske
snit ved hjælp af antistoffer rettet mod de forskellige
typer af myosin, som karakteriserer hurtige og langsomme
muskler. Ved for eksempel infantil spinal muskelatrofi
findes meget små muskelfibre, som ikke passer
ind i det klassiske fibertypeskema, som er baseret
på enzymhistokemiske metoder, og som ikke ligner denerverede
muskelfibre hos voksne patienter. Opklaring
af disse fibres oprindelse kunne bidrage til forståelsen
af, hvorvidt sygdommen er en primær nervecelle-
sygdom eller om den også angriber andre systemer i
kroppen.
1.1.2 En dyreeksperimentel afhandling angående
muskelfibrenes reaktion på nerveoverskæring ved forskellige
modningstadier baseret på forsøg, som strakte
sig over flere år, er indsendt til publikation. Det viste
sig, at umodne muskler kun i meget begrænset omfang
reinnerveres. Dette skyldes ikke kun at, som tidligere
vist, de fleste motoriske rygmarvsceller dør, når en
umoden nerve overskæres, men også at kun fa umodne
muskelfibre accepterer en ny nerve. Problemet er særligt
interessant med henblik på nervesygdomme, som
medfører muskeldenervering og som begynder i fosterlivet.
Ved lignende sygdomme hos voksne vil det
neuromuskulære system prøve at kompensere for den
tabte motoriske funktion når nervecellerne dør ved at
de denerverede muskelfibre reinnerveres af ikke-endnu
angrebne nerveceller. Dette forsinker sygdommens
progression. Nogle nervesygdomme hos nyfødte fører
derimod hurtigt til døden, fordi denne kompensatoriske
reinnervation ikke finder sted.
376 Det lægevidenskabelige Fakultet
1.1.3 Efter nerveoverskæring hos en nyfødt rotte, som
er meget mere umoden end et nyfødt menneske, viser
muskulaturen forandringer, som tyder på, at de denerverede
muskelfibre dør, og at der dannes nye i den
denerverede muskel, selv om den selvfølgelig aldrig far
nogen funktion. Der ses ingen dannelse af nye fibre,
hvis nerven overskæres hos en voksen rotte. For at
kunne belyse de denerverede muskelfibres skæbne, benyttes
den såkaldte BRDU metode. BRDU (bromodesoxyuridin)
er et stof, som cellerne fejlagtig i stedet
for thymidin indbygger i kromosomerne. Dette sker
kun ved celledeling. Injiceres en meget lille mængde
BRDU, vil kun de cellekerner, som har delt sig i tidsrummet
mellem injektionen og prøvetagning indeholde
BRDU. Substansen påvises ved at farve vævsnittet
med et monoklonalt antistof imod BRDU. Derved
markeres alle muskelcellekerner, som er nydannet efter
denervering.
1.1.4 Vi har undersøgt en serie nervebiopsier fra patienter,
som danner abnorme proteiner (paraproteiner).
Tilstedeværelsen af sådanne proteiner, som på
en endnu ikke klarlagt måde ødelægger perifere nervefibre,
skyldes abnorm formering af ganske bestemte
plasmaceller. Patienterne lider under forstyrrelser af
nervernes motoriske og sensoriske funktion. Abnorme
proteiner påvises i nerverne ved hjælp a intistoffer.
En afhandling omhandlende sygdommer nos to søskende
er i trykken.
1.1.5 Der undersøgtes flere nerver fra patienter med
HIV-infektion. Disse patienter kan, inden de udvikler
AIDS, fa en perifer nervelidelse, som kan være meget
smertevoldende. Mekanismen bag denne nervelidelse
er ikke klarlagt og vi håber, at kunne bidrage til en
forståelse af denne særlige form for neuropati, som
sandsynligvis bliver hyppigere i takt med, at patienterne
overlever længere. Bestemte former af denne
HIV-relaterede neuropati, som diagnosticeres ved
hjælp af en biopsi, forårsages sandsynligvis af abnorme
proteiner i blodet. Denne form kan med godt resultat
behandles ved at »vaske« blodet (plasmaferese).
(En afhandling, som beskriver de første resultater hos
danske patienter, er i trykken). Behandlingen er meget
dyr, og det er vigtigt, at identificere de patienter,
som kunne have gavn af den (Z. Kamieniecka, H.
Schmalbruch).
1.1.6 En undersøgelse af blodkarrene og innervationen
af abens penis og af strukturernes betydning for
erektionsmekanismen er afsluttet. Afhandlingen, som
beskriver blodkarrenes struktur, er i trykken, afhandlingen,
som beskriver innervationen, er indsendt til
publikation. Vi kunne vise, at der findes en meget rig
innervation især af de såkaldte helicine arterier, som
regulerer blodtilstrømning til hulrummene i penis og
derved starter og afslutter erektionen. Ved farvning
med antistoffer mod neuropeptiderne VIP og NPY
kunne disse lokaliseres på lys- og elektronmikroskopisk
plan. Det viste sig, at begge peptider findes i de
samme nerveceller, som sandsynligvis er cholinerge.
VIP spiller en meget vigtig rolle ved indledning af
erektionen (H. Schmalbruch, stud.med. K. Fugleholm,
i samarbejde med G. Wagner, Medicinsk-fysiologisk
Institut B).
1.2 Undersøgelse af kontrollen af bevægelser hos aber
og hos mennesker
Viljemæssigt styrede bevægelser sættes ofte i modsætning
til automatiserede refleksmæssigt styrede bevægelser.
Skillelinjen er dog ikke skarp, og ved indlæring
af bevægelser udnytter man ofte nedarvede bevægelsesmønstre
og reflexer til opbygning af en motorisk
færdighed; man indøver et motorisk program. Det er
uklart hvor stor rolle reflexerne spiller under udførelsen
af det færdige motoriske program. Nogle bevægelser,
f.eks. landing fra spring, foregår så hurtigt at reflexer
ikke kan nå at fa nogen indflydelse på den igangværende
bevægelse. Musklernes fysiske egenskaber:
kraftudvikling, elasticitet og viscositet er afhængig af
muskelkontraktionen og kendes for det meste kun for
isometriske kontraktioner. Det klassiske aktiveringsmønster
med rekruttering af motoriske enheder efter
størrelse kan ikke forklare musklernes egenskaber under
hurtige forlængelser. Musklens samlede kraft er
bl.a. afhængig af antallet aktiverede muskelfibre og
aktiveringsgraden af de enkelte fibre. Den samme
kraft kan derfor fremkaldes med fa meget aktive fibre
eller flere mindre aktive fibre. Musklens elasticitet og
viscositet vil dog ikke være den samme i de to tilfælde
idet de begge falder med stigende aktiveringsgrad.
På veltrænede individer (gymnaster og aber) og almindelige
mennesker undersøges kontrollen af gang
eller landing fra spring. Kontrollen sker ved en meget
præcis aktivering af musklerne, der tilpasser musklernes
mekaniske egenskaber til at absorbere energi og/
eller at virke som Ijedre. Det undersøges derfor hvorledes
motorneuronerne skal aktiveres og hvordan sensoriske
signaler behandles i rygmarven, for at musklerne
kan opnå de tilsigtede mekaniske egenskaber. De mekaniske
egenskaber beregnes ved at måle kraften mod
underlaget og ledvinkler under udførelsen af bevægelsen.
Motorneuronernes aktivitet måles med overflade og
enkeltfiber EMG. Behandlingen af sensorisk input i
rygmarven registreres ved at udløse en Hoffmann refleks
med et elektrisk stimulus appliceret over n.tibialis
i knæhasen og refleksens amplitude registreres i m.
soleus (Poul Dyhre-Poulsen, Erik B. Simonsen).
Kontrollen af langsomme bevægelser undersøges
hos aber, der er trænet til at styre deres armbevægelser.
Undersøgelserne har vist at præmotorisk cortex er
nødvendig for styringen af uforudsigelige bevægelser
og at feedback fra armen kun i ringe grad er nødvendig
Fysiologi 377
for at styre indlærte bevægelser (Poul Dyhre-Poulsen).
1.3 Reciprok inhibition hos mennesker
Alt tyder på, at udviklingen af spasticitet bl.a. skyldes
en fejlagtig central kontrol af en række segmentelle
spinale mekanismer. Det drejer sig bl.a. om den reciprokke
inhibition, hvis normalfunktion er væsentlig
for at undgå udløsningen af strækreflekser under bevægelse.
Vi har siden 1981 beskæftiget os med at belyse
hvilke spinale inhibitoriske mekanismer, der er ansvarlige
for denne reciprokke inhibition hos raske forsøgspersoner.
Projektet er i en tidligere årbog beskrevet
i detaljer. Vi har indtil slutningen af 1987 udelukkende
studeret den reciprokke inhibition hos raske forsøgspersoner,
men forsøgsopstillingen er siden blevet
overflyttet til Rigshospitalets neurofysiologiske Laboratorium
med det formål at studere den reciprokke inhibition
hos spastiske patienter, for derved at belyse
denne spinale mekanismes eventuelle betydning for
symptomet spasticitet.
Vi har desuden på Rigshospitalet fortsat visse studier
på raske forsøgspersoner, der har haft til hensigt
dels yderligere at belyse, hvilke spinale mekanismer,
der ligger til grund for den reciprokke inhibition, samt
dels at belyse visse metodologiske spørgsmål vedr. den
anvendte Hoffmann-refleks teknik. Det er således bl.a.
fastslået, at teststimulus-frekvensen med denne teknik
er særdeles afgørende, når inhibitoriske og facilitatoriske
mekanismers starttidspunkt i relation til en voluntær
bevægelse ønskes fastslået (C. Crone, H. Hultborn,
J. Nielsen).
1.4 Undersøgelser af fyringsmønstret i motorenheder på
frit bevægelige rotter
Vi har i det forløbne år videreført undersøgelserne af
fyringsmønstret i soleus motorenheder på frit bevægelige
rotter. Projektet og dets sammenhæng med plateau
egenskaber i spinale motorneuroner in vivo og in
vitro er beskrevet i detaljer i foregående årbog. Det har
vist sig, at motor enhederne i soleus musklen tenderer
til at fyre i to 'modes', en lavfrekvent og en højfrekvent
mode. Stabile skift mellem de to modes kan frembringes
med en kortvarig synaptisk excitation eller inhibition.
Tilsvarende skift forekommer spontant, når rotten
står stille i buret. Baseret på ligheden med observationerne
i reducerede præparater konkluderer vi, at
dette fyringsmønster i soleus motor enheder afspejler
aktivering af et depolariserende plateau potentiale i
motorneuronet, og ikke systematiske ændringer i det
synaptiske bombardement af motorneuronet. Den
funktionelle betydning af plateau potentialer i den intakte
organisme bliver da, at behovet for synaptisk
styring af motorneuronerne nedsættes. Ved beskrivelsen
af fænomenet har vi samtidig introduceret en hidtil
ikke beskrevet diskontinuerlig frekvensregulering.
som kan have stor betydning for forståelse af motorisk
kontrol.
Vi undersøger nu, om et lignende fyringsmønster er
tilstede i andre muskler, og om det findes i motorenheder
på mennesket (O. Kiehn, T. Eken).
1.5 Undersøgelser af spasticitetens patofysiologi
Projektets formål er at afdække patofysiologiske forandringer,
som på segmentelt niveau kan forklare spinal
spasticitet. Som udgangspunkt har vi antaget, at kroniske
forandringer i motorneuronets membranegenskaber,
forårsaget af den spinale læsion, kan være
medvirkende årsag. Da der er en vis lighed mellem
den langvarige muskelaktivitet plateau potentialernes
aktivering giver anledning til, og den øgede ekstensor
rigiditet der er karakteristisk for spasticitet, har vi foretaget
et intracellulært studie i kronisk spinale katte.
Det har vist sig, at en vis del af motorneuronerne rent
faktisk spontant opviser plateau potentialer. Noget
der ellers aldrig ses i akut spinale katte. Plateau potentialerne
fandtes dog langt fra i alle undersøgte grupper
af motorneuroner og kan næppe betragtes som mere
end en medvirkende årsag til klinisk spasticitet.
Det viste sig imidlertid, at en stor del af spasticiteten
opretholdes af et perifert input til rygmarven. Vi undersøger
nu disse mekanismer i detaljer (H. Hultborn,
O. Kiehn, T. Eken).
1.6 Stimulering af det raphe spinale system
En omfattende mængde oplysninger om serotonins effekt
på motorneuronet er fremkommet fra in vivo forsøg
på katte og in vitro forsøg på skildpadder (se tidligere
årbøger). Hele den serotonerge innervation af
rygmarvens motorneuroner stammer fra celler lokaliseret
i velafgrænsede kerner i raphekernerne. Det er
derfor muligt ved elektrisk stimulering af disse kerner
at undersøge effekten af synaptisk frigjort serotonin på
motorneuronet. Det har vist sig, at stimulering i raphe
området i katte kan fremkalde lignende effekter på
motorneuronet som serotonin. Vi antager derfor, at
raphe stimuleringen frisætter serotonin fra synapserne
i rygmarven, og det er nu muligt at undersøge det tidsmæssige
forløb af serotonineffekten på motorneuronerne
(H. Hultborn, Tibor Toth).
2.1 Vertikale prosencephaliske systemers kemi, struktur
og funktion
Dele af vort hidtidige arbejde synes at vise, at prosencephalon
kan inddeles i »systemer«. Disse »systemer«
består af et corticalt område og dets associerede dele af
thalamus og neostriatum. Vi har valgt at kalde disse
»systemer« for »vertikale prosencephaliske systemer«
(VPS-er), idet de er resultatet af en »vertikal« opdeling
af prosencephalon. Det minimale VPS består muligvis
af en thalamisk »barreloid«, en »søjle« i cortex
samt et neostrialt »modul«. VPS-erne menes at være
anatomisk-funktionelle realiteter i lige så høj grad som
378 Det lægevidenskabelige f akultet
de prosencephaliske »lag«: thalamus, neostriatum og
cerebral cortex. Relationen mellem »systemerne« og
»lagene« i prosencephalon minder om forholdet mellem
søjlerne« og lagene i cortex.
Vort igangværende arbejde søger at belyse disse
»systemer«s kemi, struktur og funktion — vor største
indsats er koncentreret omkring det præfrontale system
(som består af den mediodorsale thalamiske kerne,
præfrontal cortex og den tilhørende del af neostriatum).
Ud over de undersøgelser, der direkte tilstræber at
øge vor viden om VPS-er, arbejder vi også med en
række andre projekter, blandt hvilke nogle enkelte
skal nævnes: (1) Udvikling af nye metoder inden for
det anatomiske, det funktionelle og det tekniske område.
(2) Undersøgelser af mekanismerne bag sporstofmærkning
af neuroner i cerebellar cortex. (3) Kortlægning
af såvel corticale som subcorticale forbindelser
til de enkelte corticale lag. (4) Artssammenlignende
undersøgelser af pattedyrs thalamus og cortex.
(5) »Eksperimentel psykiatri« — herunder bl.a. en
række farmakologiske undersøgelser.
Blandt vore nyere resultater kan nævnes:
2.1.1 Neurokemiske forskelle mellem lo duestammer
Koncentrationen af dopamin, norepinephrin og DOPAC
blev målt i 7 hjerneregioner hos duer. To grupper
duer blev undersøgt: dels Carneaux-stammen og
dels en udavlet, blandet duestamme, som vi har benyttet
ved vore tidligere undersøgelser. Vore ældre,
allerede publicerede, resultater har påvist en regional
forskel i dopamin-koncentrationen — en forskel, der
underbygger vor antagelse af at have fundet et »præfrontalt
« område i duehjernen. Hos begge de nu undersøgte
duestammer fandt vi et tilsvarende fordelingsmønster
for dopamin. Imidlertid viste det sig, at
dopaminkoncentrationen hos Carneaux-duerne var
lavere i samtlige undersøgte telencephaliske afsnit (i 4
af disse afsnit var forskellen signifikant). Også norepinephrig
og DOPAC blev fundet at vise stammeforskelle;
for disse to substanser dog kun i 2 telencephaliske
områder samt (for norepinephrins vedkommende)
i cerebellums cortex (I. Divac, J. Mogensen).
2.1.2 En historisk nole omkring termen »præfrontal«
I et kort historisk arbejde redegøres for, hvorfra det
neuroanatomiske begreb »præfrontal« stammer (I.
Divac).
2.1.3 En ny melode til undersøgelse af spatielle og temporale
handlingsmønstre hos gnavere - anvendelsesmulighederne
illustreret ved anvendelse af d-amfetamin
En ny metode til undersøgelse af såvel de »rumlige«
(spatielle) som »tidsmæssige« (temporale) aspekter
ved gnaveres handlingsmønster er blevet udviklet.
Metoden, som vil kunne anvendes inden for diverse
neurovidenskabelige områder, hvor effekter affarmaka,
læsioner og lignende ønskes belyst, består i anbringelse
af dyret i en plexiglas-kasse, hvis ene væg rummer
54 huller. »Besøg« til hullerne registreres og identificeres
ved hjælp af et optisk og elektronisk detektionssystem.
Metoden kan udvides, idet man på et givent
tidspunkt gennem et af hullerne kan tilbyde en
sulten rotte en 45 mg foderpille og dermed undersøge
forhold omkring såkaldt »engangs-betingning«. Som
eksempel på metodens anvendelighed har vi offentliggjort
resultater fra et eksperiment med rotter, der er
påvirket af forskellige doser af d-amfetamin. Hos disse
dyr er såvel den spontane besøgsaktivitet som éngangsbetingnings-
effekten undersøgt. Ved både lave
og høje dosisniveauer ses klare symptomer på d-amfetamin
behandlingen (J. Mogensen).
2.1.4 Funktionel genopretning efter engangsbehandling
med reserpin - implikationer for det neurale grundlag
for exploration og lokomotion
En gruppe rotter blev behandlet med en enkelt høj dosis
(4 mg/kg i.p.) reserpin. En sådan behandling medfører
en langvarig udtømning af monoaminlagrene; altså en
omfattende neurokemisk forandring. En kontrolgruppe
modtog en inaktiv kontrolinjektion. Den funktionelle
genopretning hos samtlige injicerede dyr blev fulgt
med jævnlige undersøgelser i de følgende tre uger.
Undersøgelsernes væsentligste del var et batteri af
tests, der måler, hvad der normalt betegnes exploration
og/eller lokomotion. lait måltes 15 sådanne parametre.
Den statistiske analyse af den funktionelle genopretning
viste, at kun 6 af disse 15 parametre var i
stand til at demonstrere funktionel genopretning inden
for den pågældende periode, samt at de «genopretningsmønstre
«, der fandtes for disse 6 parametre,
alle var forskellige. Det konkluderes, at hvad der normalt
betegnes exploration/lokomotion bør betragtes
som apparatur- og procedurespecifikt. Resultater, der
bliver opnået i forskellige projekter, kun bør sammenlignes,
når identiske procedurer er anvendt. Vore resultater
synes at pege på, at det neurale grundlag for
de undersøgte aspekter ved exploration/lokomotion
højst kan være delvist overlappende (J. Mogensen).
2.2 Undersøgelse af farvesyn på aber
Følsomhedskurverne for de tre farvefølsomme typer af
tappe i nethinden overlapper hinanden så følsomheden
al B (blå) og G (grønne) tappe er ens ved 490 nm
og følsomheden af G og R (røde) tappe er ens ved 570
nm. De farveopponente gangliecellers følsomhedskurver
kan forklares ved summation og subtraktion af
tappenes følsomheder. Derved fas skift mellem excitation
( + ) og inhibition ( —) ved 490 og 570 nm og dermed
de fire typer farveopponens B-l-, B —, R+ og R —,
der også karakteriserer parvoceller i geniculatum og
celler fra cytochrom oxidase farvede blobs i primær
synsbark (Livingstone & Hubel 84), hvor der også er
fundet celler, der svarer på hvidt lys (W+ og W —).
Fysiologi 379
Blop celler projicerer til sekundær synsbark via cytochrom
oxidase farvede striber i V2 til område V4,
hvor vi, som beskrevet i sidste års rapport, har fundet
en nye type farvefølsomme celler som vi kalder filterceller.
De exciteres af lys inden for et af tre følgende
bølgelængdeområder: B(400-490), G(490-570) og
R(570-700). Uden for det følsomme område kan cellerne
hverken exciteres, inhiberes eller påvirkes af
adaptation. Vi har fundet endnu tre typer filterceller i
V4: BG(400-570), BR(400-490, 570-700) og RG(490-
700). Det er sandsynligt, at en BG filtercelle dannes
fra R— blob celler, og at BR dannes af B+ og R + ,
samt at RG dannes af B- celler. Vi foreslår så at B, G
og R filterceller dannes ved inhibition af W blob celler
med henholdsvis RG, BR og BG filterceller.
Som beskrevet i sidste årsrapport er B, G og R filterceller
interessante derved, at de kan medvirke til synsfunktionen
farvekonstans. Det er nu sandsynligt, at filtercellernes
analyse projiceres tilbage til primær synsbark,
idet sådanne projektioner er fundet for område
MT, der behandler bevægelse. Det sandsynliggør, at
synsopfattelsen sker i primær synsbark med hjælp fra
funktioner i sekundær synsbark, d.v.s. at den herskende
opfattelse af en processtrøm op gennem cortex må
revideres (C. Guld).
3.1 Signalbehandling i nerveceller og nervenetværk
Projektets formål er at demonstrere, hvorledes cellespecifikke
komplekse membranegenskaber bidrager
til signalbehandling i nerveceller og nervenetværk. I
det forløbne år har vi især bragt ophobede resultater
fra tidligere til trykken.
Projektet omhandlende Purkinje celler og motoneuroners
basale signalbehandlende egenskaber er hermed
afsluttet (Kiehn, Midtgaard, Mintz, Hounsgaard).
I laboratoriet har vi opbygget nye forsøgsopstillinger
til kommende analyser of second messenger systemer
og af mønsterdannelse i isolerede nervenetværk.
Følgende eksperimentelle aktivitet er igangsat: Analyse
af inhibitoriske interneuroner i cerebellum (Midtgaard).
Analyse af katekolaminerge effekter på motoneuroner
(Kjærulff, Flounsgaard). Kortlægning afkanalfordelingen
i motoneuroner (Kiehn, Flounsgaard).
3.2 Virkningen af glycin på hypoglossus motoneuroner
Glycin er en inhibitorisk transmitter i rygmarven og
medulla oblongata. Stoffet indføres gennem en glasmikropipette
(elektroforetisk) i en udpræpareret tynd
skive væv fra et marsvins hjernestamme. Som tidligere
beskrevet øgede glycin cellemembranens elektriske
ledningsevne (konduktans) og i mange tilfælde gjorde
stoffet indersiden af cellemembranen mere negativt ladet
(hyperpolariseret). I modsætning til tidligere beskrivelser
viste det sig imidlertid, at der med en lidt
anden placering afglycinelektroden kunne udløses det
modsatte svar, nemlig en depolarisering. Det dobbelte
svarmønster er tidligere beskrevet i en anden hjernestruktur
(hippocampus) under påvirkning med en anden
hæmmende transmitter (GABA) og er tidligere
overset for motoriske nervecellers vedkommende, formentlig
fordi undersøgerne har benyttet en glycin
elektrode sammenlimet med registreringselektroden.
Det foreslås hypotetisk, at det dobbelte svarmønster er
generelt for virkningen af inhibitoriske transmittere
(A. Mosfeldt Laursen).
3.3 Elektrofysiologisk karakterisering af neuroner i
nucleus prepositus hypoglossi
Nucleus prepositus hypoglossi menes at være en vigtig
del af det neurale netværk der koordinerer øjebevægelser.
Specielt menes kernen at spille en vigtig rolle i
styringen afsaccadiske øjebevægelser. Vi har udført et
in vitro studie af neuroner fra prepositus kernen og det
har vist sig at cellerne besidder en persisterende Na +
konduktans, der formodentlig er ansvarlig for neuronernes
basale udladning, samt 'hjælper' cellen til hurtigt
at opnå den meget høje fyringsfrekvens der ses under
saccadiske øjenbevægelser. Na-I- konduktansen
afstedkommer oscillationer og plateau potentialer når
superfusions mediet indeholder uorganiske calcium
blokkere hvilket åbner muligheden for at aktiveringen
af denne specielle Na+ konduktans kan være transmitter
kontrolleret (J.C. Rekling, A. Mosfeldt
Laursen).
3.4 Undersøgelse af effekten af 2 nye GABA uptake
inhibitorer på GABA 'erg neurotransmission
Farmakologisk manipulation med det GABA'erge
transmittersystem har stor klinisk betydning (jvf. benzodiazepiner)
og udviklingen af nye stoffer der interfererer
med GABA'erg transmission kan betyde bedre
behandlingsmuligheder for en lang række sygdomme.
Vi har testet to af NOVO syntetiserede GABA uptake
inhibitorer og fundet at de begge har en forlængende
effekt på responset af exogent appliceret GABA på
CAI hippocampus neuroner. Effekten på stimulus udløste
IPSP'er (GABA medierede) er mindre sikker og
undersøges stadigvæk (J.C. Rekling, H.Jahnsen, A.
Mosfeldt Laursen).
3.5 Effekten af udvalgte neuropeptider på neuroner i
hjernestammen
Tilstedeværelsen af en lang række neuropeptider i forskellige
kerner i hjernestammen er velkendt. Imidlertid
er der meget få undersøgelser over funktionen af
disse stoffer. En undersøgelse af effekten af forskellige
neuropeptider i udvalgte kerner er derfor påbegyndt.
Testning af Met-Enkephalin, Angiotensin II, TRH
viste ingen direkte effekter på bredt udvalgte elektrofysiologiske
parametre i hypoglossus kernen eller den
dosale motoriske vagus kerne. Et systematisk studie
over eventuelle interaktioner med andre transmitter
systemer er påbegyndt (J. C. Rekling).
380 Det lægevidenskabelige Fakultet
3.5.1 Delprojekt 1: Betydningen af aktive elektriske
membranegenskaber for nervecellers integrative egenskaber
Årets arbejde har været koncentreret om fire delprojekter.
Fælles for projekterne er, at de drejer sig om
problemer omkring synaptisk transmission og elektriske
membranegenskaber i pattedyrhjernen. Undersøgelserne
er foretaget på hjernevæv in vitro fra rotter og
marsvin ved hjælp af den såkaldte slice teknik.
Man ved nu, at pattedyrhjernens nerveceller er udstyret
med aktive elektriske membranegenskaber, som
formentlig spiller en stor rolle for cellernes aktivitet.
Man ved imidlertid ikke ret meget om de aktive egenskabers
betydning for nervecellernes omsætning af input
til output til andre nerveceller. Problemet er søgt
analyseret ved at stimulere nervecellerne med et hvidstøjsignal.
Fordelen ved at bruge et hvidstøjsignal er,
at man på en gang bestemmer effekten af alle stimuli,
uanset frekvensindhold. Foreløbige resultater af undersøgelserne
har vist, at den rytmiske aktivitet, som
kan registreres i thalamus og hippocampus, er et resultat
af et samspil mellem aktive membranegenskaber
hos de enkelte nerveceller i de pågældende strukturer
og egenskaber ved det nervenetværk, som cellerne
indgår i. Undersøgelser med transmitterstoffer har
endvidere vist, at nogle af hjernens transmittere formentlig
på en gang kan undertrykke signaler med et
lavt frekvensindhold samtidig med at signaler med
højt frekvensindhold forstærkes.
3.5.2 Delprojekt 2: Virkningen af acetylcholinesterase
(AChE) i lillehjernen
Enzymet AChE findes i betydelige mængder i lillehjernebarken
som opløseligt isoenzym, selv om substratet
acetylcholin ikke er til stede. AChE frigøres fra
klatretråde når disse stimuleres, og frigørelsen er
CA++ afhængig. Det er derfor muligt, at AChE er
transmitter i cerebellum. Virkningen af AChE er undersøgt
på Purkinjeceller ved at tilsætte stoffet til cellernes
ekstracellulærvæske.
Undersøgelserne viste, at AChE har flere virkninger.
Purkinjecellerne far sværere ved at generere Ca+ +
afhængige aktionspotentialer; det synaptiske potential,
der fremkommer efter stimulation af klatretråde,
bliver større og endelig øges Purkinjecellernes følsomhed
for stimulation med ekcitatoriske aminosyrer.
Hvorvidt disse virkninger skyldes en fælles grundmekanisme
kan ikke siges på nuværende tidspunkt. Undersøgelserne
fortsætter med henblik på afklaring af
dette spørgsmål (Henrik Jahnsen og Margaret Appleyard,
Oxford University).
3.5.3 Delprojekt 3: Transmitteres modulering af membranegenskaber
En lang række stoffer antages at have transmitterfunktion
i hjernen. Imidlertid synes en del af disse stoffer
ikke at stimulere eller hæmme nervecellernes aktivitet
direkte. Dette er f.eks. tilfældet med serotonin i lillehjernens
dybe kerner. En nærmere undersøelse af problemet
viste imidlertid, at serotonin kan modulere lillehjernens
nervecellers aktive egenskaber. Således
svarer disse nerveceller i de dybe kerner normalt på
stimulation med en tonisk aktivitet af Na+ aktionspotentialer.
Serotonin ændrer dette svar til en kort byge
af Na+ aktionspotentialer, der »rider« på et enkelt
Ca++ aktionspotential. Virkningen er afhængig af tilstedeværelsen
af cyklisk AMP. Det kan således konkluderes,
at nogle af hjernens transmittere virker ved
at ændre nervecellernes »input-output« egenskaber,
således at den enkelte nervecelle kan udvise en række
forskellige aktivitetsmønstre efter en og samme stimulation
(Henrik Jahnsen).
Redaktion af videnskabelige tidsskrifter og internationale
tillidsposter:
I. Divac: Danish representative in the scientific committee
of the European Training Programme in Brain
and Behavior Research. Danish representative and a
member of the Programme Committee of the International
Basal Ganglia Society.
J. Hounsgaard: Medlem afeditorial board af»Neuroscience
«.
H. Hultborn: Co-editor for »Experimental brain
Research«. Dansk repræsentant i International Brain
Research Organization (IBRO).
H.Jahnsen: Referent for »Neuroscience«. Editorfor
»In vitro preparations from vertebrate nervous systems.
H. Schmalbruch: Co-editor for »Cell and Tissue
Research«.
Rejser og gæsteforelæsninger efter invitation:
I. Divac: Symposium: »Comparative Aspects on the
Structure and Development of the Forebrain in Lower
Vertebrates«. Ziirich, september 2-4, 1988.
J. Hounsgaard: »Neurobiology of the cerebellar systems:
A centenary of Ramon y Cajal's description of
the cerebellar circuits. Barcelona 19-22. oktober 1988.
Calcium Channels. »New York Academy of Science
« og »Royal Society«, London, 18-22. juli 1988.
Nordisk forskerkursus »Det neuromuskulære system
«, Oslo 6.-11. marts 1988.
»First Euro-Israeli Seminar in Neuroscience«. Les
Arcs, 21.-24. marts 1988.
H. Hultborn: U.S.A. (november), New York (Columbia
University), Cornell University, N.Y, Princeton,
NIH, Washington DC, Winnipeg (University of
Manitoba). Neuroscience meeting: Toronto (forelæsninger
ved Colombia Univ., Cornell Univ. og Univ. of
Manitoba).
Dansk gæsteprofessor ved Kiels Universitet oktober
88-marts 89; Gæsteforelæsninger: Kiel Universitet, februar
1988; »Afferent control of posture and locomoFysiologi
381
tion«, september 1988, Rheinfelden, Schweiz; Kiels
Universitet, 30. november 1988.
H.Jahnsen: Sandbjergmødet, maj 1988; Senior Scientist
Training Course, Spanien, oktober 1988. Biofysikinitiativet,
DTH, november 1988.
Kollegiale organer:
A. Mosfeldt Laursen: Medlem af fakultetsråd og Konsistorium.
Institutbestyrer.
Gæsteforskere:
Margaret Appleyard, England. Torsten Eken, Norge.
Juan Andres Ramirez Gonzales, Spanien. Slobodan
Milosevic, Jugoslavien, Slobodan Petronijevic, Jugoslavien.
Tibor Toth, Ungarn. Gitta Wortwein,
Vesttyskland.
Publikationer:
Chan, C.Y., Hounsgaard, J., Nicholson, C.: EfTects of
electric fieids on transmembrane potential and excitability
of turtle cerebellar Purkinje cells in vitro.
Journal ofPhysiology 402, s. 751-71, England 1988.
Conway, B.A., Hultborn, H., Kiehn, O., Mintz, I.:
Plateau potentials in a-motoneurones induced by
intravenous injection of L-DOPA and clonidine in
the spinal cat.Journal ofPhysiology 405, s. 369-84,
London 1988.
Crone, C., Hultborn, H., Kiehn, O., Mazieres, L.,
Wigstrom, H.: Maintained changes in motoneuronal
excitability by shortlasting synaptic inputs in
the decerebrate cat. Journal of Physiology 405, s.
321-43, London 1988.
Divac, L: A note on the history of the term »prefrontal
«. I BRO News 16, s. 2, Oxford, 1988.
-, Mogensen, J., Bjorklund, A.: Strain difTerences in
catecholamine content of pigeon brains . Brain Research
444, s. 371-73, Amsterdam 1988.
—, Oberg, R.G.E.; Patterned and tonic activity in the
frontal lobe system: An interpretation of loss and
recovery of functions. Information Processing by
the Brain, H. J. Markowitsch (ed.), s. 79-86, Stuttgart
1988.
Fugleholm, K., Schmalbruch, H., Wagner, G.: The
vascular anatomy of the cavernous body of green
monkey with special reference to shunt vessels and
intimal cushions. Sixth Bienial International Symposium
for Corpus Cavernosum Revascularization.
I hird Bienial World Meeting on Impotence, Irwin
Goldstein, s. 5, Boston 1988.
Geoffrey, M., Mogensen, J.: Differential recovery in
measures of exploration/locomotion after a single
dosage of reserpine in the rat. Acta Neurobiologiae
Experimentalis, 48, s. 263-75, 1988.
Hoffmann, C., Krøigaard, M., Rask, H., Laursen,
A.M., Wagner, G.: Aids — Viden og holdninger
blandt en gruppe medicinske studerende. Ugeskrift
for Læger 150/32, s. 1950-51, København 1988.
Hounsgaard, J., Hultborn, H., Jespersen, B.,
Kiehn, O.: Bistability of a-motoneurones in the
decerebrate cat and in the acute spinal cat after
intravenous 5-hydroxytryptophan. Journal of
Physiology 405, s. 345-67 , London 1988.
Midtgaard, J.: Intrinsic determinants of firing
pattern in Purkinje cells of the turtle cerebellum
in vitro. Journal of Physiology 402, s. 731-49,
England 1988.
—, Kiehn, O., Mintz, L: Response properties of
motoneurones in a slice preparation of the turtle
spinal cord. Journal of Physiology 398, s. 575-89,
England 1988.
Mintz, L: Calcium conductance and firing properties
of spinal motoneurones in the turtle. Journal
ofPhysiology 398, s. 591-603, England 1988.
Hultborn, H., Katz, R., Mackel, R.: Distribution of
recurrent inhibition within a motor nucleus. IL
Amount of recurrent inhibition in motoneurones
to fast and slow units. Acta Physiologica Scandinavica
134, s. 363-74, Oxford, England 1988.
—, Lipski, J., Mackel, R., Wigstrom : Distribution
of recurrent inhibition within a motor nucleus. 1.
Contribution from slow and fast motor units of
the excitation of Renshaw cells. Acta Physiologica
Scandinavica 134, s. 347-61, Oxford, England
1988.
Iversen, I.H., Mogensen, J.: A multipurpose vertical
holeboard with automated recording of spatial
and temporal response patterns for rodents.
Journal of Neuroscience Methods 25, s. 251-63,
Amsterdam 1988.
Laursen, A.M., Rekling, J.C.: Hypoglossal motoneurones
in slices from guinea-pigs have both depolarizing
and hyperpoiarizing responses to glycine.
Journal of Physiology 384, s. 27, London
1987.
Laursen, H., Ulrichsen, J., Mogensen, J., Clemmesen,
L., Hemmingsen, R., Hansen, S.: Impaired
behavioral response without detectable neuronal
loss in thiamine deficency. Clinical Neuropathology
7, s. 182, Miinchen 1988.
Rekling, J.C., Jahnsen, H., Laursen, A.M., Bræstrup.
C.: The effect of the GABA uptake inhibitor
N0-05-0328 on pyramidal cells in the hippocampal
slice. European Journal of Neuroscience
Suppl. E.N.A, s. 58, Oxford 1988.
Schmalbruch, H.: Loss of sensory and motor neurons
after nerve injury in young and adult rats.
Mechanoreceptors. Development, Structure and
Function, P. Hnik, T . Soukup, R. Vejsada, J.
Zelenå, s. 137-42, New York, London 1988.
—: The effect of peripheral nerve injury on immature
motor and sensory neurons and on muscle fibres.
Possible relation to the histogenesis of
Werdnig-Hoffmann disease. Revue Neurologique
144, s. 721-29, Paris 1988.
382 Det lægevidenskabelige Fakultet
—: Denervation of immature muscles: possible clues
for the understanding of infantile spinal muscular
atrophy Werdnig-FIoffmann. In: L.C. Sellin, R. Libelius,
S. Thesleff (Eds.) Neuromuscular Junction.
An Eric K. Fernstrom Symposium. Lund, June 6-
10, 1988. s. 447-58, Elsevier, Amsterdam, 1988.
Toft, P., Fugleholm, K., Schmalbruch, FT: Branching
of myelinated and unmyelinated fibers during
nerve regeneration. Mechanoreceptors. Development,
Structure and Function, P. Hnik, T. Soukup,
R. Veisada, I. Zelenå, s. 157-58, New York. London
1988,
Toft, P, Fugleholm, K., Schmalbruch, H.: Axonal
branching following crush lesions of peripheral
nerves of rat. Muscle & Nerve 11, s. 880-89, New
York 1988.
Arne Mosfeldt Laursen
Kemi og biokemi 383
Kemi og biokemi
1. Biokemisk Institut A
Historie:
Det biokemiske Institut blev oprettet i 1928 og havde
frem til 1975 til huse i Rockefeller komplekset, Juliane
Maries Vej 28-30. I 1965 blev instituttet delt i to selvstændige
afdelinger, A og B, idet de tidligere boliger
for professorer i biokemi og fysik blev indrettet til midlertidig
at huse Biokemisk Institut B, samtidig med en
udvidelse af Biokemisk Institut A. Denne udvidelse
omfattede væsentligst øvelseslokaler, der blev taget i
brug i september 1965. I februar 1968 blev et tredie
biokemisk institut (C) taget i brug. Dette institut havde
til huse i universitetets bygning i Rådmandsgade.
Ved efterårssemestrets start i 1974 var undervisningen
i biokemi flyttet til Panum Instituttet og i løbet af
efteråret 1974 og begyndelsen af 1975 blev de tre biokemiske
institutter samlet på Panum Instituttet.
I 1985 afgav instituttet areal til Institut for Biokemi,
Københavns Tandlægehøjskole.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 15.
Afdelingsledere: J. Dich, C. J. Hedeskov.
Lektorer: K. Capito, N. Grunnet, S. E. Hansen, B.
Quistorff, I. Rubin, A. Schousboe, H. Thieden.
Adjunkt: P Thams.
Kandidatstipendiater: B. Belhage, K. Falk Pedersen,
Aa. Frandsen, P. N. Westergaard.
Forskningsstipendiater: H, Islin, C. Vind.
Specialestuderende, scholarstipendiater: J. Abraham,
M. Ballegaard, H. Gimbel, N. G.Jensen, P. Wahl.
TAP: Antal årsværk: 20,42.
C. F. Andersen, S. C. Christensen, I. Damgaard, H.
Danø, H. Fosmark, L. Høyer, L. Immerdal, S.Johannessen,
R.Jørgensen, I. Kassow, J. Knudsen, P. V.
Larsen, L. Lund-Hansen, S. Nielsen, V. F. Nielsen,
M. Nord, H. F. Petterson, L. Rabing, G. M. Rossing,
A. Sommerfeldt, E. Thieden, I. C. Tønnesen, B.G.
Vinther, H. Wennicke.
Fo rskn i ngsvi rksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed falder indenfor områderne:
Neurobiologi (1), insulinsekretion i isolerede
Langerhansske øers beta-celler (2), leverstofskifte (3-
6), blodtryksregulation (7).
1. Undersøgelser af neuroners og astrogliacellers betydning
for receptor-binding, transport og omsætning af
aminosyrer med neurotransmitter funktion
Hjernens cellulært heterogene opbygning nødvendiggør
eksperimentel anvendelse af isolerede celletyper
for at opnå forståelse af organets samlede integrerede
funktion. Vi er interesserede i interaktionen mellem
neuroner og gliaceller (specielt astrocytter) i en række
biokemisk-fysiologiske processer i hjernen relaterede
til neurotransmitter funktioner. Eksperimentelt anvendes
primærkulturer af astrogliaceller, der synes at
være en brugbar model for astrocytter in vivo, samt
primærkulturer af neuroner fra forhjernens cortex eller
fra cerebellum (granulaceller), idet disse kulturer
har vist sig at kunne bruges som eksperimentelle modeller
for neuroner, som benytter henholdsvis gammaaminobutyrat
(GABA) og glutamat som neurotransmittere.
En meget betydelig del af hjernens neurotransmissionsprocesser
medieres af disse to aminosyrer, som
virker excitatorisk (glutamat) og inhibitorisk (GABA).
Der er særdeles god evidens for, at forstyrrelser i
disse neurotransmittersystemer ligger bag neurologiske
sygdomme som Parkinsons sygdom, epilepsi og
Huntingtons chorea. Hertil kommer, at andre former
for dysfunktion i hjernen (f.eks. anoxi og ischemi) påvirker
disse transmittersystemer på en sådan måde, at
det vil føre til varige skader i visse hjerneområder.
Dette skal ses i lyset af, at glutamat foruden at være
transmittersubstans også er stærkt neurotoksisk.
I samarbejde med inden- og udenlandske forskere
udforskes de glutamat og GABA-medierede neurotransmissionsprocesser
på cellulært niveau. Dette gøres
med henblik på at få oplysning om interaktionen
mellem neuroner og gliaceller i funktionen af disse
transmitterprocesser, som foregår ved en koordination
af syntese, frigørelse, receptorbinding og inaktivering
af transmitterstofferne. Disse delprocesser foregår
med deltagelse af begge celletyper, og derfor vil
malfunktion af enhver af disse celler være betydningsfuld
for forløbet af den samlede transmitterfunktion.
Den samlede forskningsindsats inden for dette område
beskrives i følgende underpunkter;
1.1 Karakterisering af GABA transport mekanismen i
neuroner og astrogliaceller
Tidligere års studier af GABA transport i neuroner og
gliaceller er blevet fortsat med nye strukturanaloger af
GABA. Det drejer sig om stoffer afledt af GABA-analogen
THPO(4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[4,5-c]pyridin-
3-ol), som er derivatiseret med en stærkt hydrophob
sidegruppe. Disse stofler har vist sig at være meget
potente hæmmere af både neuronal og astroglial
GABA-optagelse (A. Schousboe i samarbejde med
O. M. Larsson, Biologisk Institut og P. Krogsgaard-
Larsen, Kemisk Institut BC, Farmaceutisk Højskole).
1.2 Hæmmere af GABA-transport i astrocytter som
krampedæmpende midler
Det er tidligere vist, at GABA-analogen THPO, som
selektivt hæmmer GABA optagelse i astrocytter, vir384
Det lægevidenskabelige Fakultet
ker som et krampedæmpende middel. Vi har fortsat
disse undersøgelser med et tilsvarende stof, THAO
(5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazolo[4,5-c]azepin-3-ol),
som har vist sig i forskellige kemisk inducerede kramper
hos rotter at være endnu mere effektivt end THPO
som krampedæmpende middel. Hertil kommer, at
THAO ikke synes at være nær så toxisk som THPO
ved længerevarende administration til dyrene (A.
Schousboe i samarbejde med P. Krogsgaard-Larsen,
Kemisk Institut BC, Farmaceutisk Højskole og S.
Gonsalves og R. Harbaugh, Department of Neurosurgery,
Dartmouth Medical Center, Hannover, N. H.,
USA).
1.3 Neurotrophisk aktivitet af GABA
Vi har tidligere vist, at GABA samt GABA-agonister
kan inducere lav-affinitive GABA-receptorer samt
forandringer i ultrastrukturen i cerebellare granulaceller,
såfremt cellerne dyrkes i nærvær af disse stoffer.
Endvidere kan disse effekter forhindres ved behandling
af cellerne med GABA-antagonister. Denne neurotrophiske
effekt er undersøgt med henblik på at fa
oplysninger om den tidsmæssige afhængighed, dvs.
både med hensyn til hvor lang tid cellerne skal udsættes
for GABA for at opnå effekt og på hvilket tidspunkt
i cellernes udviklingsforløb de måtte være særligt følsomme
for GABA-påvirkning. Med hensyn til det første
spørgsmål ved vi, at selv en meget kort exponering
til GABA (3 timer) giver anledning til dannelse af lavaffinitive
receptorer samt til de karakteristiske forandringer
i cellernes ultrastrukturer. Med hensyn til udviklingsafhængigheden
har resultaterne vist, at cellerne
kun er følsomme for GABA i den tidlige udviklingsfase.
I et forsøg på at afklare mekanismen for denne neurotrophiske
aktivitet, er vi i færd med at undersøge
betydningen af cellernes polyamin-stofskifte. Meget
tyder på, at der er en sammenhæng mellem et ændret
cellulært polyamin indhold og muligheden for at GABA-
agonister kan have neurotrophisk aktivitet. I denne
forbindelse har vi undersøgt effekten af proteinsyntese-
hæmmere i kombination med protease-hæmmere.
Disse studier har vist, at lav-affinitive GABA-receptorer
induceres ved nysyntese og ikke ved omdannelse
af eksisterende proteiner. Endvidere findes receptorerne
i aktiv form på et stadium, som ligger
umiddelbart forud for indsættelse i plasmamembranen
(A. Schousboe, J. Abraham, B. Belhage, G. H.
Hansen i samarbejde med E. Meier, H. Lundbeck &
Co., Valby og N. Seiler, Merell-Dow-Research Center,
Strasbourg, Frankrig).
IA Undersøgelse af glutamat/glutaminstofskiftet
dyrkede neuroner og astrocytter
Glutamat/glutaminstofskiftet er overordentligt betydningsfuldt
i hjernen, idet glutamat foruden at deltage i
det intermediære stofskifte antages at være excitatorisk
neurotransmitter. Man forestiller sig, at glutamat,
som frigøres fra neuroner under transmissionsprocessen,
fortrinsvis optages i gliaceller, hvor det efter
at være blevet omdannet til glutamin ved hjælp af
enzymet glutaminsyntetase igen frigøres og transporteres
tilbage til neuronerne (den såkaldte glutamat/
glutamin-cyklus). Undersøgelser af aktiviteterne
af glutamat/glutaminmetaboliserende enzymer i neuroner
og astrocytter sammenholdt med undersøgelse
af omsætning af l4C-mærket glutamat i astrocytter og
neuroner har vist, at en sådan glutamat/glutamincyklus
næppe fungerer på støkiometrisk facon. Det vil
sige, at der næppe er et kompensatorisk »flow« af glutamin
fra astrocytter til neuroner i en mængde støkiometrisk
med den mængde glutamat (og GABA), som
tabes fra neuronerne.
I forbindelse med denne problemstilling er der indledt
undersøgelser af, hvilke metabolitter som kan være
forstadier for syntese af transmitterglutamat.
Mærkningsforsøg har vist, at såvel glutamin som glucose
og tricarboxylsyrecyclusintermediæren, malat
kan mærke glutamat, som frigøres fra neuronerne som
neurotransmitter.
Endvidere har vi undersøgt, hvilken rolle aspartataminotransferase
(AAT) spiller for funktionen af glutamaterge
neuroner (cerebellare granulaceller). Det
er blevet vist, at AAT i forbindelse med transport af
oxo-syrer over mitochondrie-membraner er meget væsentlig
for opretholdelsen af normal glutamaterg aktivitet.
Omvendt kan man nedsætte glutamaterg aktivitet
med stoffer, som hæmmer enten AAT eller oxosyre-
transport i mitochondrier (A. Schousboe og G.
Palaiologos i samarbejde med L. Hertz, Department
of Pharmacology, University of Saskatchewan, Canada).
1.5 Glutamat neurotoxicitet
Det er kendt, at kortvarig ischemi fører til død af visse
neurontyper som f.eks. pyramideceller i hippocampus.
Det har vist sig, at glutamat er involveret i denne
proces.
Som en fortsættelse af disse studier har vi indledt
undersøgelser på dyrkede neuroner, hvis formål er at
studere relationen mellem tilstedeværelse af forskellige
typer af glutamat-receptorer på cellerne og disse
cellers følsomhed over for glutamat og forskellige glutamat-
agonister. Ved at følge frigørelsen fra neuroner
af det cytosolære enzym laktatdehydrogenase, som
kun kan forlade cellen, når dennes membran er beskadiget,
har vi vist, at GABA-erge neuroner er meget
følsomme over for forskellige glutamat-receptor-agonister.
Selv efter kortvarig exponering af neuronerne
til disse stoffer dør cellerne inden for kort tid. Det har
vist sig, at forskellige glutamat-analoger som påvirker
forskellige subtyper af glutamat-receptorer (1.6) er
toxiske på forskellige tidspunkter af neuronernes udvikling.
Dette er søgt relateret til effekter på calciumKemi
og biokemi 385
optagelse i cellerne og aktivering af 'second messenger'
systemer. Der synes at være holdepunkter for at
antage, at inositolphosphater og calcium er vigtige
faktorer i disse processer (A. Schousboe, Aa. Frandsen
i samarbejde med J. Drejer, Ferrosan A/S, Søborg og
P. Krogsgaard-Larsen, Kemisk Institut BC, Farmaceutisk
Højskole).
1.6 Glutamat-receptorer på dyrkede neuroner
Son nævnt er granulaceller fra cerebellum glutamaterge,
dvs. at de benytter glutamat som neurotransmitter.
Det har vist sig, at transmitterfrigørelsen kan stimuleres
med glutamat samt D- og L-aspartat, hvorimod
andre glutamat-agonister som N-methyl-Daspartat,
quisqualat og kainat ikke virker. Disse undersøgelser
er udstrakt til at omfatte effekter af glutamat-
agonister på omsætning af inositolphosphater og
koncentrationen af frit calcium i granulaceller. Det
har vist sig, at begge parametre påvirkes af glutamat,
men ikke af analogerne N-methyl-D-aspartat, quisqualat
og kainat.
Endvidere har vi undersøgt tilstedeværelse af forskellige
subtyper af glutamat-receptorer på neuroner
dyrket fra cerebral cortex. Det har vist sig, at selv på
tidlige udviklingstrin, hvor quisqualat og kainsyre
endnu ikke er toxiske over for disse neuroner, kan man
påvise receptorer for disse stoffer. Dette fund er nu ved
at blive undersøgt nærmere bl.a. ved at studere effekter
af disse glutamat-analoger på omsætning af inositolphospater
(A. Schousboe, Aa. Frandsen, B. Belhage
og P. Wahl i samarbejde med J. Drejer og T. Honoré,
Ferrosan A/S, Søborg, P. Bouchelouche, Herlev
Sygehus, ogj. Moran, University of Mexico).
1.7 Neuron-secernerede faktorer, som inducerer transportsites
for glutamat og GABA på astrocytter
For nogle år siden observerede vi, at neuroner producerer
højmolekylære faktorer, som kan inducere højaffmitive
transport-sites på astrocytter. Disse studier er
blevet videreført, idet vi har påbegyndt en karakterisering
af neuronsecernerede proteiner. Efter mærkning
af 1 S-methionin isoleres dyrkningsmedier fra cerebellare
granulaceller og cerebral cortex neuroner. Efter
SDS-polyacrylamidgelektroforese og efterfølgende
fluorografi er der fundet adskillige mærkede proteiner,
og protein-mønstret er forskelligt i de to typer af neuroner.
Oprensning af disse proteiner har hidtil afsløret,
at specifikke proteinfraktioner kan påvirke astrocytter
på ovennævnte måde. Der foregår derfor en
yderligere karakterisering af disse proteiner (A.
Schousboe i samarbejde med I. Schousboe, Biokemisk
Institut C).
1.8 Volumenregulation i astrocytter
Forskellige former for traumer eller patologiske tilstande
fører til ødemer i hjernen. Det er for en stor del
astrocytterne, som er ansvarlige for denne ødemdannelse,
idet cellerne svulmer. Den nøjagtige mekanisme
for volumenregulationen er i store træk ukendt. Vi har
undersøgt, om aminosyren taurin kunne spille en rolle
i denne mekanisme. Det er blevet vist, at svulmning af
astrocytter i hypotone medier eller med høje kaliumkoncentrationer
medfører en stigning på 40-50 gange i
taurin-efflux fra cellerne. Samtidig foregår der en regulation
af cellevoluminet tilbage mod normalværdien
(A. Schousboe i samarbejde med H. Pasantes-Morales,
University of Mexico).
2. Undersøgelser over stimulus-sekretionskoblingen i
isolerede Langerhansske øers beta-celler
Insulinsekretionen finder sted fra beta-cellerne i de
Langerhansske øer ved exocytose. Det fysiologiske hovedstimulus
for sekretionen er glucose, der omsættes
glycolytisk i beta-cellerne og herved fremprovokerer
en stigning i koncentrationen af cytosolært Ca2+, diacylglycerol
og cAMP. Ændringen i Ca2+ koncentrationen
anses for afgørende for udløsningen af insulinsekretionen,
mens stigningen i cAMP og diacylglycerol
tillægges en potenserende virkning. I vore undersøgelser
af stimulus-sekretionskoblingen i de Langerhansske
øer studerer vi dels hvilke mekanismer, der regulerer
de observerede glucose-fremkaldte ændringer i
koncentrationen af Ca2+, diacylglycerol og cAMP,
dels undersøger vi, hvorledes Ca2+ kan udløse en udskillelse
af insulingranula fra beta-cellen. I de seneste
år har vore undersøgelser hovedsageligt centreret sig
om phospholipider og proteinfosforyleringens eventuelle
betydning for regulationen af insulinsekretionen.
Desuden har vi inddraget en forsøgsrække, der sigter
mod at belyse ernæringens indflydelse dels på de Langerhansske
øers funktion dels på insulins virkning i de
perifere væv. Forsøgene er nærmere beskrevet nedenfor
(K. Capito, S. E. Hansen, C.J. Hedeskov, H. Islin,
P. Thams).
2.1 Protein kinase C's betydning for glucose-induceret
cAMP akkumulation
Det er velkendt, at glucose stimulerer en øget cAMP
syntese i Langerhansske øer, og som nævnt tidligere
har vi opnået evidens for, at denne stimulation kan
skyldes protein kinase C aktivering. For yderligere at
underbygge protein kinase C's rolle i glucose-induceret
cAMP akkumulation har vi i de seneste år undersøgt,
hvorvidt nedregulering af protein kinase C fører
til et tab i glucose-induceret cAMP akkumulation.
Undersøgelserne har afsløret, at 22-24 timers inkubation
af Langerhansske øer i vævsdyrkningsmediet
TCM199 tilsat phorbolesteren 12-0-tetradecanoylphorbol-
13-acetat (TPA), en specifik aktivator af protein
kinase C, fører til et fald i den totale cellulære protein
kinase C aktivitet. Dette fald er forbundet med et
fuldstændigt tab i både TPA-induceret og glucoseinduceret
cAMP akkumulation. IBMX-stimuleret
cAMP, som ikke involverer protein kinase C, påvirkes
386 Det lægevidenskabelige Fakultet
ikke af behandlingen. Resultaterne støtter vore tidligere
fund. På baggrund af de samlede resultater er det
konkluderet, at glucose stimulerer cAMP akkumulationen
i beta-cellerne i Langerhansske øer ved aktivering
af protein kinase C, og at protein kinase C modificerer
de paracrine effekter af glucagon og somatostatin,
som henholdsvis stimulerer og hæmmer adenylat
cyklase, og som frigøres fra henholdsvis alfa-cellerne
af d-cellerne i Langerhansske øer (P. Thams, K. Capito,
C.J. Hedeskov).
2.2 Virkningen af phorbolester-induceret nedregulering
ci f protein kinase C på glucose-induceret insulinsekretion
Medens det er almindeligt accepteret, at glucose-stimuleret
insulinsekretion er afhængig af Ca2+-mobilisering
og potenseres afcAMP, er det stadig uklart, om
diacylglycerol og protein kinase C har en væsentlig
funktion i sekretionen. Glucose har tidligere været påvist
at inducere protein kinase C-medieret protein fosforylering
i Langerhansske øer, og som nævnt ovenfor
synes glucose-induceret cAMP akkumulation at skyldes
protein kinase C aktivering. Andre undersøgelser
har imidlertid betvivlet protein kinase C's rolle. Det er
således fornyligt blevet påvist, at phorbolester-induceret
nedregulering af protein kinase C har en svagt
potenserende virkning på glucose-induceret sekretion,
og at protein kinase C hæmmere kun har en svagt inhiberende
virkning på sekretionen. Årsagen til denne
diskrepans er uvis; men da sidstnævnte resultater er
opnået ved statisk inkubation af øer, er det muligt, at
den tilsyneladende manglende effekt af protein kinase
C nedregulering/hæmning dækker over en forskelligartet
effekt af protein kinase C i henholdsvis 1. og 2.
fase af sekretionen. For at undersøge denne mulighed
har vi i det førløbne påbegyndt en undersøgelse af effekten
af protein kinase C nedregulering på insulinsekretionen.
Insulinsekretionen måles ved perifusion i et
noncirkulerende system. Det er påvist, at 22-24 timers
inkubation af museøer i TCM199 vævsdyrkningsmedium
tilsat phorbolesteren 12-0-tetradecanoylphorbol-
13-acetat (TPA) fører til nedregulering af protein
kinase C og til en fuldstændig ophævelse af både
TPA-, glucose-, forskolin- og carbacholin-stimuleret
insulinsekretion. I modsætning hertil fører nedregulering
af protein kinase C ved inkubation i RPM1640
vævsdyrkningsmedium til potensering af 1. fase og
hæmning af 2. fase afglucoseinduceret sekretion og til
en selektiv ophævelse af TPA-induceret sekretion.
Langtids inkubation med TPA fører til en persistent
aktivering af insulinsekretionen som først aftager, når
protein kinase C forsvinder, og det er muligt, at den
observerede forskel mellem TCM199 og RPMI1640
skyldes en udmatning af øerne efter inkubation i
TCM 199. Dette underbygges af, at inklusion af alfa^-
adrenerge agonister (epinephrin, clonidin), som hæmmer
insulinsekretion under nedregulering i TCM 199,
tilsvarende fører til en potensering af 1. fase og hæmning
af 2. fase af glucose-induceret insulinsekretion.
På baggrund af disse foreløbige resultater kan det foreslås,
at protein kinase C hæmmer 1. fase og stimulerer
2. fase af glucose-induceret insulinsekretion. Undersøgelserne
fortsættes, idet det ønskes afklaret, om
protein kinase C hæmmere har en tilsvarende effekt på
sekretionen (P. Thams, K. Capito, C.J. Hedeskov).
2.3 Insulinsekretionens relation til phosphatidylinositol
omsætningen i de Langerhansske øer
Undersøgelsen af phosphatidylinositol responset (PIresponset)
— se Årbog 1987 — er fortsat. Under dette
respons hydrolyserer enzymet phosphoinositidspecific
phospholipase C substraterne phosphatidylinositol,
phosphatidylinositol-4-monophosphat og phosphatidylinositol-
4,5-diphosphat (hhv. PI, PIP og
PIP2), så der dannes diglycerid (DG) og henholdsvis
inositol-1 -monophosphat, inositol-1,4-diphosphat
samt inositol-1,4,5-triphosphat (IP, IP2 og IP3). Dannelsen
af DG kan sekundært give anledning til stimulation
af en Ca++-phospholipid-afhængig protein kinase
(protein kinase C), og et andet af produkterne,
IP3, er vist at kunne mobilisere Ca++ fra øernes endoplasmatiske
reticulum.
Den pågældende phosphoinositid-specifikke phospholipase
C's produkter ved hydrolyse af PI og PIP2 er
karakteriseret nærmere. I et forsøg på at finde mekanismen,
hvorved en øget glucoseomsætning i øerne fører
til et øget Pi-respons, undersøges effekten af endnu
en række glucose metabolitter på ensymet (bl.a. glyceraldehyd-
3-P, dihydroxyacetone-P, 3-P-glycerat og
glycerol-3-P).
Den af os tidligere påviste mulighed for eksistensen
af en tilbagekoblings-hæmning af enzymet phosphoinositid-
specifik phospholipase C ved phosphorylering
af enzymet med enten protein kinase C (stimuleret af
produktet diglycerid) eller med Ca++-calmodulin-stimuleret
protein kinase (stimuleret afCa++ frigjort fra
ER ved hjælp af det andet produkt, IP3) er yderligere
substantieret ved påvisningen af, at start koncentrationen
af ATP i vævsekstrakterne ligger omkring eller
lidt under Km (ATP) for de pågældende protein kinaser
og ved observation af, at inaktiveringshastigheden
for enzymet under præinkubation ved 370C falder med
tiden, korreleret til et fald i koncentrationen af ATP
med tiden. Præliminære eksperimenter, der tilsigter at
be- eller afkræfte om denne tilbagekoblingshæmning
på phosphoinositid-specifik phospholipase C fungerer
i intakte beta-celler, pågår (C.J. Hedeskov, K. Capito,
P. Thams, M. Gembal).
2.4 Undersøgelse af stofskiftet i de Langerhansske øer
samt af insulins virkning i målvævene i en dyremodel af
type-2 diabetes
Type-2 diabetes er en udbredt sygdom med en meget
kompleks patogenese. Sygdommen er karakteriseret
Kemi og biokemi 387
dels ved en abnorm insulinsekretion dels ved en øget
insulinresistens. En række forhold taler for, at en fedtrig
kost er en mulig årsag til udviklingen af sygdommen.
En dyremodel illustrerer dette, idet mus der fra 1
til 4 måneders alderen fodres med en fedtrig diæt udvikler
en type-2 diabetes lignende tilstand: musene
bliver overvægtige, har nedsat glucosetolerans og hyperglycæmi.
Vi ønsker at anvende denne dyremodel til at undersøge
det metaboliske grundlag for udviklingen af type-
2 diabetes. Dette gøres ved dels at undersøge stofskiftet
i de Langerhansske øer og dels undersøge insulins
virkning i udvalgte målorganer i kontrol- og fedtfodrede
mus. Desuden ønsker vi at undersøge, om indtagelse
af fiskeolie (omega-3-fedtsyrer) kan forebygge udviklingen
af diabetessymptomerne. Grønlandske eskimoer
indtager i deres kost store mængder fedtstof rigt
på omega-3-fedtsyrer, men har i modsætning til eskimoer,
der lever i Danmark en lav hyppighed af »civilisationssygdomme
« som artherosclerose og coronar
sygdom og de kender ikke til type-2 diabetes.
Vore hidtidige forsøg har vist, at både stofskiftet i de
Langerhansske øer og i fedt- og muskelceller afficeres
af fedtfodringen, dog kan der påvises store kønsforskelle,
idet hunmus påvirkes i langt højere grad end
hanmus. For enkelte parametres vedkommende kan
der endvidere konstateres en forskel på dyr der er fodret
med vegetabilsk fedt og med animalsk fedt, idet der
er tendens til mere dramatiske ændringer efter fodring
med animalsk fedt.
I de Langerhansske øer ses en nedsættelse af den
første fase af den glucose-inducerede insulinsekretion,
hvorimod responset på andre typer stimuli er uændret
eller endda forøget. Ligeledes er glucoseoxidationen
samt biosyntesen af insulin i de Langerhansske øer
nedsat.
1 adipocytter ses en kraftig reduktion i både den basale
og den insulinstimulerede glucoseoxidation og i
lipogenesen fra glucose. Bindingen af insulin til adipocytterne
viser tendens til at være nedsat. Endvidere er
en undersøgelse iværksat af fedtsyresammensætningen
i de forskellige phospholipider i adipocytmembranen
for på denne måde at fa et indtryk af, hvorledes
membranprocesser (her glucosetransport og insulinbinding)
påvirkes af phospholipidernes sammensætning.
I muskelvæv ses en reduktion i den glucose-6-
phosphat uafhængige form af glycogensyntetase. Undersøgelse
af insulin receptor tyrosin kinase aktivitet
og insulinbinding til plasmamembraner fra muskelvæv
er under udførelse. I lever findes uændret aktivitet
afglucokinase. Endvidere ses en kraftig stigning i plasmakoncentrationen
af totalcholesterol efter fedtfodring.
Fiskeolie blev administreret i form af superEPAolie,
der blev tilblandet foderet. Den faktiske indtagelse
af fiskeolie blev verificeret ved måling af ændringen
af fedtsyresammensætningen af membranlipiderne i
erythrocytmembranen, idet der her kunne konstateres
øget indhold af omega-3-fedtsyrer. Forsøgene med
indtagelse af fiskeolie er endnu preliminære, men på
nuværende tidspunkt må det konstateres, at der kun i
enkelte parametre er en tendens til formindskelse afde
fedtfremkaldte ændringer i stofskiftet, specielt er der
ingen tendens til bedring af glucosetoleransen eller til
en nedsættelse af plasmacholesterol (K. Capito, S. E.
Hansen, C.J. Hedeskov, H. Islin, P. Thams).
3. Videreudvikling og anvendelse af langtidskulturer af
leverceller
Undersøgelser af leverens stofskifte og effekter på dette
har i udstrakt grad benyttet sig dels af in vivo undersøgelser
og dels af in vi tro undersøgelser. Ved de sidstnævnte
har man hidtil overvejende benyttet sig af leversnit,
den perfunderede lever og af isolerede hepatocytter
i suspension.
Disse in vitro præparater har imidlertid et begrænset
anvendelsesområde på grund af deres korte levetid.
Etablering af kulturer af leverceller (hepatocytter)
har til en vis grad afbødet dette forhold, omend det har
været vanskeligt at opretholde specifikke karakteristika
i disse kulturer i mere end 1 uge.
Arbejdsgruppen har tidligere beskrevet udviklingen
aflangtidskulturer af hepatocytter (se Årbog 1986
og 1987). Dette arbejde er videreført i det forløbne år,
ligesom konkrete problemstillinger er taget op under
anvendelse af dette forsøgsobjekt, som beskrevet nedenfor.
3.1 Videreudvikling af langtidskulturer
3.1.1 Induktion af cytochrom P-450 og karakterisering
af cytochrom P-450 isoformmønstret
Hovedparten af xenobiotika bliver i levercellens microsomer
metaboliseret ved en oxidation/reduktion katalyseret
af cytochrom P-450 enzymer. Mængden og
aktiviteten af disse isoformer varierer med individets
alder, køn og eventuel kontakt med xenobiotika (induktion).
I leverceller dyrket i simpelt medium uden tilstedeværelse
af hormoner aftager indholdet af cytochrom P-
450 i løbet affa dage til fa procent afden initiale værdi.
En forudsætning for at anvende levercellekulturer til
farmakologiske og toxikologiske studier er muligheden
for at bevare indhold og aktivitet afde forskellige
former af cytochrom P-450. De fortsatte undersøgelser
har belyst virkningen afglucocorticoid, insulin, glucagon,
samt phenobarbital og methylcholantren på indholdet
af total cytochrom P-450 og aktiviteten af de
forskellige isoformer i langtidskulturer af hepatocytter
fra såvel han- som hunrotter. Indholdet er bestemt
spektrofotometrisk som absorptionen af det reducerede
kulmonooxid-kompleks og aktiviteten af de forskellige
isoformer er bestemt som evnen til at katalysere
hydroxyleringen af testosteron i forskellige positioner.
•
388 Det lægevidenskabelige Fakultet
I leverceller fra hanrotter falder cytochrom P-450
indholdet med 40% efter den første dag i kultur og
yderligere 45 % fra dag 1 til dag 3. Dette fald fortsætter
efter dag 3 uafhængig af om mediet er tilsat hormoner
og inducerer. I leverceller fra hunrotter falder indholdet
af total cytochrom P-450 med 25 % efter 1 dags
kultur, men ved tilsætning af 0.1 -1.0 /xM dexamethason
og 1 mM phenobarbital stabiliseres indholdet og
75 % af cytochrom P-450 indholdet på dag 1 kan bibeholdes
i 15 dage. Indholdet af de forskellige isoformer i
den totale mængde cytochrom P-450 varierer derimod
afhængigt af hvilke hormoner og inducere, der er tilsat
mediet.
Bestemmelser af isoformer af cytochrom P-450 er
udført ved målinger af dannelsen af 2a-, 2B-, 6a-, 6B-,
7a-, 15a-, 16a, 16B-testosteron og androstendion efter
omsætning af testosteron. Indholdet af de forskellige
isoformer er meget forskellige i friske leverceller fra
han- og hunrotter og af alle de undersøgte testosteron
hydroxylaser med undtagelse af 7a-testosteron hydroxylase
er disse mest aktive i leverceller fra hanrotter.
I leverceller fra hunrotter efter 1 dag i kultur er aktiviteten
af 2a-hydroxylase steget og aktiviteten af 16ahydroxylase
faldet, mens resten af de målte hydroxylase
aktiviteter er uforandret. En forøgelse af dexamethason
koncentrationen fra 0.1 til 1.0 /aM forårsager
henholdsvis en 40, 8, og 12 gange stigning i aktiviteten
af 2a-, 6B- og 15a-testosteron hydroxylase på dag 8,
medens 7a- og 17-hydroxylase aktiviteten falder og
16a-hydroxylase aktiviteten er uforandret. Tilsætningen
af 1 mM phenobarbital til kulturerne øger aktiviteten
af 7a-hydroxylase til det dobbelte uafhængig af
dexamethason koncentrationen, medens 2a-, 6B-,
15a-hydroxylase aktiviteten stiger ved tilsætning af
phenobarbital til kulturer med 0.1 dexamethasone,
men falder ved tilsætning af phenobarbital til kulturer
med 0.1 /xM dexamethasone.
I leverceller fra hanrotter efter 1 dag i kultur falder
aktiviteten af alle de målte testosteron hydroxylaser
med undtagelse af 15a- som stiger og 16B- og 1 7-testosteron
hydroxylase, som er uforandret. En forøgelse af
dexamethason koncentrationen forårsager kun stigning
i 6B-aktiviteten og phenobarbital virker hæmmende
på aktiviteten af 2a- og 16a-hydroxylase, men
har som i kulturer af hunrotteceller en aktiverende
virkning på 7a-hydroxylase. I modsætning til i kulturer
af hunrotte leverceller er alle hydroxylase aktiviteterne
undtagen 8a-)ævnt faldende med tiden i kulturer
af hanrotte leverceller (Constance Vind, Niels Grunnet,
John Dich).
3.1.2 Nedbrydning af peptidhormoner i levercellekulturer
Nedbrydningen af peptidhormonerne insulin, glucagon
og væksthormon foregår i leveren. For at kunne
definere et langtidskultursystem af leverceller præcist,
er det derfor væsentligt at kende nedbrydningshastigheden
af disse hormoner under de forskellige, anvendte
dyrkningsbetingelser og ved forskellig dyrkningstid.
Sådanne undersøgelser er påbegyndt i samarbejde
med Jens Højriis Nielsen, Hagedorn Forskningslaboratorium
(Niels Georg jensen, John Dich, Niels Grunnet).
3.2 Anvendelse af levercellekulturer
3.2.1 Langtidsvirkninger af alkohol i levercellekulturer
og i co-kulturer af leverceller og Itoceller
Længerevarende indtagelse af alkohol medfører fedtophobning
i leveren og kan føre til irreversible leverskader
(celledød, skrumpelever). Projektets formål er,
ved hjælp aflangtidskulturer af leverceller, at undersøge
mekanismerne bag disse virkninger af alkohol.
Tidligere forsøg med op til 5 dages alkoholpåvirkning
af levercellekulturer har vist at det er muligt at
etablere og kvantitativt redegøre for den alkohol-inducerede
fedtophobning i dette system. Med henblik på
at belyse alkohols længerevarende virkninger på leverens
stofskifte og levercellens morfologi, herunder om
længerevarende fedtophobning i sig selv fører til reversible
og/eller irreversible ændringer i cellens stofskifte
og ultrastruktur, er der indledt forsøg, der strækker sig
over 3 uger. Levercellekulturerne udsættes for alkohol
under forskellige betingelser med hensyn til substrat
og hormoner, og der udføres målinger af cellernes integritet
(bestemt ved udsivning af enzymet laktat dehydrogenase)
og fedtophobningen. Parallelt hermed foretages
ultrastrukturelle undersøgelser af cellerne af
Thomas Horn, Patologisk afsnit, Hvidovre Hospital.
I de senere år er der fremkommet holdepunkter for
at parasinusoidale leverceller, de såkaldte Ito-celler,
er involveret i den stærkt forøgede dannelse og aflejring
afbindevæv, der er karakteristisk for skrumpeleveren.
Der er endvidere holdepunkter for at aktiveringen
af Ito-cellerne skyldes en vekselvirkning mellem
alkohol, hepatocytter og Ito-celler. Det er derfor planlagt
at etablere co-kulturer af hepatocytter og Ito-celler
og at undersøge alkohols virkninger i dette system.
I det forløbne år er det lykkedes at udarbejde en metode
til isolering og dyrkning af Itoceller (John Dich,
Niels Grunnet).
3.2.2 Insulins og insulinanalogers binding til og stofskifte
effekter i levercellekulturer
I samarbejde med Kirsten Drejer, NOVO, anvendes
det udviklede levercellekultursystem til undersøgelser
af insulins og insulinanalogers binding til receptorer
på plasmamembranen og de stofskifteefiekter denne
binding har. Undersøgelserne fokuserer på virkninger
på enzyminduktioner og regulation af glycogen- og albuminsyntesen
(John Dich, Niels Grunnet).
3.2.3 Undersøgelser af glucose og glycogenstofskiftet
Der er i de senere år rejst tvivl om, hvorvidt der i leveKemi
og biokemi 389
ren foregår en netto-optagelse af glucose, og derfor også
om, hvorvidt leveren under fysiologiske omstændigheder
kan optage glucose og deponere det som glycogen,
eller om glycogensyntesen i leveren kræver omdannelse
af glucose til laktat. Denne omdannelse kunne
foregå udenfor leveren eller i en særlig population af
leverceller, jfr. afsnit 5.
Nettooptagelse af glucose i leveren kræver at phosphoryleringen
af glucose, der katalyseres af enzymet
glucokinase, er hurtigere end dannelsen af glucose fra
glucose 6-phosphat, der katalyseres af enzymet glucose
6-phosphatase. Denne balance mellem phosphorylering
og dephosphorylering er underkastet regulation,
bl.a. gennem hormonet insulin. Levercellekulturer
udgør et defineret, velegnet system til undersøgelser
af glycogensyntese fra extracellulært glucose med
varierende forhold mellem aktiviteten af glucokinase
og glucose 6-phosphatase. Der er i det forløbne år
etableret en metode til måling afglucoses phosphoryleringshastighed
ved at bestemme afgivelsen af tritium
til vand fra glucose, der er mærket i 2-stillingen.
Der foretages i øjeblikket forsøg på at fastlægge betingelserne
for glycogensyntese med hensyn til art og
koncentration af substrat (John Dich, Niels Grunnet).
3.2.4 Co-kultursystemer
Udover det co-kultursystem af leverceller og Itoceller,
der er omtalt i afsnit 3.2.1, udføres forsøg på etablering
af co-kulturer af celler fra centralnervesystemet og leverceller.
Disse forsøg er nærmere omtalt i afsnit 1
(Niels Westergaard, Arne Schousboe, John Dich,
Niels Grunnet).
4. Leverens glucose produktion bestemt med [2-l3C] acetat
og 1 'C NAIR spektroskopi
Kvantitering af leverens glucoseproduktion (gluconeogenese)
kan foretages non-invasivt ved hjælp af
isotopmærkede stolfer. Bestemmelse af glucosedannelsen
i leveren fra et substrat (laktat, alanin, pyruvat)
er tidligere foregået ved at følge og genfinde radioaktive
kulstofatomer i glucose fra et radioaktivt mærket
substrat. Denne genfinding bliver mindre end den
egentlig burde være, fordi en del af de mærkede kulstofatomer
forsvinder ud af leverens gluconeogenese
til andre reaktioner; blandt andet fordi oxaloacetat er
en fælles intermediær i citronsyrecyklus og gluconeogenesen.
1 et forsøg på at nå en metode, med hvilken
man i den intakte organisme kan bestemme leverens
glucosedannelse uden at tage blod direkte fra leveren
og uden brug af radioaktive sporstolfer, er vi i færd
med at teste en metode af J. Katz (Am. J. Physiol.
(1985) R391-R399), hvor man ved at bestemme den
relative hastighed af pyruvat carboxylering og citrat
syntese kan beregne den teoretiske berigelse af glucoseforstadiet
phosphoenolpyruvat. Forskellen i berigelse
mellem glucose og phosphoenolpyruvat er et mål
for tilskud af andre carbon kilder til gluconeogenesen
(for eksempel glycerol). Ratio mellem pyruvat carboxylering
og citrat syntese bestemmes ud fra ratio
mellem berigelsen i carbon 1 og carbon 3 i glucose.
Som sporstof har vi anvendt den stabile isotop 13C og
bestemt dens indbygning med l3C NMR spektroskopi.
Med NMR spektroskopi kan indbygningen af i3C
ses direkte i hvert af glucosemolekylets kulstofpositioner,
det er således muligt direkte i en given prøve at
følge hvor i glucose sporstoffet indbygges.
Da l3C NMR er en forholdsvis ny analyseteknik,
har vores største arbejde bestået i at finde en måde,
hvorved man også kan kvatitere l3C indholdet i glucose.
Vi er kommet til den slutning, at glycerol tilsat som
intern standard er nær ideelt, idet glucose og glycerol
med hensyn til l3C NMR spektroskopi har sammenlignelige
egenskaber og toppene i spektrene ligger adskilt
fra hverandre.
Disse undersøgelser har vi foretaget i isolerede leverceller
ved tilsætning af [2-l3C] acetat. Med bestemmelse
af '3C fordelingen og mængden i 3-hydroxybutyrat
og glucose har vi kunnet bestemme de relative
hastigheder af pyruvat carboxylering og citronsyrecyklus,
og dermed kan vi bestemme hvor stor en del af
carbonatomerne fra et givet glucosesubstrat der vil
udveksles i oxaloacetat med carbonatomer fra citronsyrecyklus
(Kitt Falk Petersen, Niels Grunnet, Bjørn
Quistorlf, Niels Tygstrup i samarbejde med Klaus
Bock, Institut for organisk Kemi, DTH).
5. Undersøgelser af den rumlige opdeling af leverens
stofskifte
Stofskifteaktiviteten i leveren vil give anledning til, at
der i det enkelte kapillær i leveren opstår koncentrations-
gradienter af de med blodet tilførte stoffer såsom
hormoner, næringsstoffer og oxygen. Leverceller med
forskellig beliggenhed langs kapillæret vil derfor udsættes
for et forskelligt »biokemisk miljø«, og man forestiller
sig, at dette kan være årsag til at der opstår
kvalitative lokalisationsbetingede, stofskifteforskelle
mellem levercellerne, således som de senere års forskning
har vist.
En sådan stofskiftemæssig opdeling betegnes metabolisk
zonering. 1 pattedyrleveren synes microcirkulationen
at være indrettet således, at den zonerede effekt
bliver maximal, idet parallelle nabokapillærer gennemstrømmes
i samme retning med relativt lav lineær
strømningshastighed. Leverens relativt høje stofskifteaktivitet
vil yderligere forstærke zoneringen.
En række resultater (se nedenfor) tyder på, at der
under fysiologiske forhold er en udtalt zonering af væsentlige
dele af leverens stofskifte, således at hepatocytter
i den periportale del af sinusoidet (indløbsenden)
fortrinsvis varetager processer som gluconeogenese
og urinstofsyntese, mens metaboliske P-450 afhængige
afgiftsningsprocesser, glutaminsyntese og
under visse omstændigheder lipidsyntese fortrinsvis
390 Det lægevidenskabelige Fakultet
foregår i perivenøse hepatocytter (udløbsenden). En
forståelse af zoneringens rolle i leverens samlede stofskifte
savnes imidlertid, selvom de histologiske fund
ved en række leversygdomme viser, at zoneringen her
øjensynlig spiller en afgørende rolle.
Digitonin-perfusion er et vigtigt værktøj til undersøgelse
af metabolisk zonering. Det har længe været
kendt, at man med digitalisglycosidet digitonin kan
gøre cellemembraner permeable, formentlig p.g.a.
stoffets evne til at binde cholesterol. Vi har udviklet en
teknik, hvor man ved hjælp af digitonin perfusion af
den intakte lever kontrolleret kan frigøre intracellulært
materiale (metabolitter, enzymer og andre macromolekyler)
fra forskellige cellepopulationer i leveren.
Ved at variere perfusionsretning, digitonin koncentration
og perfusionstid er det muligt at opnå cytoplasmafraktioner
fra periportale og perivenøse hepatocytter
fra samme lever med mindre end 2 % kontamination
af cytoplasma fra den modsatte celle population.
Denne teknik kaldes 'Dual-pulse digitonin perfusion'.
Det har tillige vist sig muligt at anvende digitonin
perfusionsteknikken til selektiv destruktion af enten
periportale eller perivenøse celler, hvorefter de ikke
destruerede hepatocytter kan isoleres ved at 'opløse'
leverens bindevæv med collagenase. Man opnår således
en hepatocyt præparation fra en enkelt lever, som
enten består af overvejende 'udløbsceller' eller overvejende
'indløbsceller'. Vi har undersøgt forskellige stofskiftefunktioner
for de to isolerede celletyper, dels ved
inkubation af frisk isolerede celler dels på primærkulturer
af cellerne. Det viser sig, at både gluconeogenese
og urinstofsyntese foregår med mere end den dobbelte
hastighed i 'indløbsceller' i forhold til 'udløbs-celler' i
overensstemmelse med den allerede kendte fordeling
af en række af nøgleenzymerne for disse to stofskifteveje.
Med dual-pulse digitonin perfusionsteknikken har
vi i årets løb undersøgt fedtsyresyntesens enzymer,
specielt zoneringen af acetyl-CoA-carboxylase og finder,
at dette enzym i lighed med fedtsyre-syntase induceres
2-3 gange mere i de perivenøse celler ved refodring
efter faste. Preliminære forsøg viser desuden,
at den periportale og den perivenøse carboxylase har
forskellige kinetiske egenskaber, en observation vi i
det kommende år vil arbejde videre med, idet man på
denne måde muligvis kan bidrage til forståelsen af levercellernes
forskellige følsomhed for feks. alkoholinduceret
fedtophobning.
Vi har desuden i årets løb gennemført en histologisk
undersøgelse af digitonin-puls perfusionens rumlige
selektivitet i leverens microcirkulatoriske enhed. Resultaterne
bekræfter tidligere biokemiske fund baseret
på marker enzymer, nemlig at digitonin cellepermeabiliseringen
er særdeles velafgrænset, lokaliseret udelukkende
til celler omkring indløbskarrene (B. Quistorfi",
N. Grunnet, P. Rømert (Med. anat. Inst. C) og
Lee Witters, Joseph Evans (Dept. Biochem., Dartmouth
Medical College, New Hampshire, USA).
6. In vivo/In vitro spektroskopi
6.1 Kernemagnetisk resonans spektroskopi, 31 p-, 13Cog
'H-NMR. Undersøgelse af stofskifte i lever og
muskler under alkohol oxidation. Regulation af leverens
respiration
Patogenesen for den alkoholiske leversygdom er stadig
gådefuld, ligesom det ikke er muligt at forklare hvorfor
de initiale skader primært ses i celler beliggende ved
udløbsenden af leverens kapillærer. Vi forsøger at belyse
disse forhold, specielt med henblik på at konstatere
om en eventuel zonering af leverens alkoholomsætning
spiller en rolle. Disse forsøg udføres ved hjælp af
kærnemagnetisk resonans (NMR).
Denne teknik bliver i stigende grad anvendt til undersøgelser
af biokemiske (fysiologiske forhold i intakte
organismer, isolerede, perfunderede organer og cellesuspensioner,
idet en lang række stofskifteprodukter,
som indeholder de nævnte kærner kan måles kontinuerligt
uden at gribe ind i organismens eller det isolerede
organs metabolisme. Princippet i målingen er, at
visse atomkærner absorberer energi i radiobølgeområdet
ved en for den pågældende kærne karakteristisk
frekvens. For et givet atom vil denne resonansfrekvens
desuden afhænge af dets kemiske og fysiske omgivelser,
såsom naboatomer, pH, ionmiljø, temperatur,
etc. Man kan derfor omvendt feks. fra et 31-P-spektrum,
optaget In Vivo, la oplysning om disse forhold
for P-holdig stofskiftekomponenter i den levende celle.
Da der yderligere er proportionalitet mellem antal
kærner og signalets størrelse, kan man tillige under
visse omstændigheder fa et egentligt koncentrationsmål
for de observerede stoffer. Tilfører man feks. 13-
C-mærkede stoffer, såsom glucose vil man i et 13-Cspektrum
kunne følge omsætningsvejene for det eller
de mærkede C-atomer i glucose i cellerne.
Vi har i det forløbne år arbejdet med perfunderet
lever, isolerede hepatocytter i suspension og med optagelse
af 31-P spektre fra rottelever In Vivo. Det er
lykkedes at etablere en velfungerende perfusion af en
rottelever i et 270 MHz high resolution instrument.
Med dette præparat kan vi følge 31-P signalet kontinuerligt
og har specielt været interesseret i ved hjælp
af digitonin perfusion (se ovenfor under 5) at destruere
enten den periportale eller den perivenøse del for derefter
at undersøge effekten af alkohol på den resterende
del af leverparenchymet. Et interessant resultat af
disse forsøg er, at det med digitonin er muligt at eluere
langt hovedparten f de lavmolekylære P-holdige stofskiftekomponenter,
uden at eluere de membranbundne
phospholipider. Det er netop disse membranphospholipider,
som p.g.a. deres relative immobilitet giver
anledning til meget brede og forstyrrende linier i et
31-P spektrum fra en normal lever. Ved at gennemføre
Kemi og biokemi 391
den beskrevne digitonin perfusion efter et givet eksperiment,
vil man således kunne opnå dette for eksperimentet
meget væsentlige 'blindspektrum".
Eksperimenterne med isolerede hepatocytter er
udført på et 500 MHz high resolution instrument
med tilsætning af 13-C mærkede substrater, såsom acetat
og glucose. Det har vist sig overordentligt vanskeligt
at holde celler i suspension tilstrækkeligt oxygenerede
og samtidig optage spektre af god kvalitet.
Vi har løst dette problem ved at udarbejde en teknik,
hvorved cellernes stofskifte fixeres ved afkøling på et
givet tidspunkt. Spektre med tilstrækkelig intensitet
og opløsning kan herefter optages på koncentrerede,
fixerede cellesuspension. Der er desuden udviklet en
metode til at udføre naturlig forekomst 13-C spektroskopi
på rotte lever In Vivo. Metoden har specielt
været anvendt til at kvantitere glucose og glycogen
syntese i leveren, og vi finder, at det er muligt at opnå
high resolution spektre af glycogen, på trods af dette
polyglycosids extremt høje molekylevægt (>50x 106),
med en intensitet svarende til ca. 85% af hvad man
ville forvente, hvis molekylet var hydrolyseret helt til
glucose.
In Vivo spektrene er optaget på et 80 MHz widebore
instrument. I årets løb er der gennemført 31-P og
13-C spektroskop! på forsøgspersoner under muskelarbejde.
31-P spektroskopi giver oplysninger om sammenhængen
mellem metabolisk aktivitet i musklen og
det udførte arbejde. Et af de afgørende spørgsmål i
denne forskning er hvilke(n) stofskiftekomponent(er))
der regulerer den metaboliske aktivitet (respirationskædeaktiviteten)
i den arbejdende muskel. ADP og
uorganisk phosphat er de bedste bud, og der er udarbejdet
en algoritme til at udregne den fri intracellulære
koncentration af ADP, som ikke kan måles direkte.
Der er udviklet et ergometer til anvendelse i NMR instrumentet
til de ovenfor beskrevne arbejdsforsøg, og
vi har i årets løb arbejdet med bl.a. at optimere optagebetingelserne
under et graderet arbejde, specielt
med hensyn til kontraktions- og repetitionshastighed
som skal afpasses efter bl.a. relaxationstiderne for de
målte metabolitter (ATP, PCr og Pi).
Vi har endvidere i årets løb arbejdet med at adaptere
NMR teknikken til måling af transplanterede småcellet
lungecarcinom på mus. Formålet med dette projekt
er at belyse NMR metodens egnethed til at bedømme
parametre som tumorvækst og >>celle-dødsiraktion
« i tumor. Forsøgene udføres med kombineret
anvendelse af 31-P NMR og klassisk enzymatisk metabolit
analyse på de samme tumorer. De foreløbige
resultater viser god overensstemmelse mellem de to
metoder (B. Quistorff, N. Grunnet, E.J. Pedersen,
Kemisk Lab. V, H.C. Ørsted Inst.), P. Kristjansen
(Afd. ONB Finsen Inst.), K. Bock (Carlsberg Lab.),
C. 1 homsen, O. Henriksen (MR Afd. Hvidovre
Hosp.), B. Chance (Univ. Pennsylvania, Philadelphia,
USA).
6.2 NIR-spektroskopi
Absorptionsspektret for væv (d.v.s. hovedsagelig
vand) viser en relativ lav absorption i området ca. 650-
1000 nm, i.e. det nær-infrarøde områder NIR. I dette
spektralområde er det teknisk muligt at måle absorptionsændringer
over vævstykkelser på helt op til 7-10
cm. Yderligere er det således, at stort set kun hæmoglobin,
myoglobin og cytochrom aa3 har specifikke
absorptionsmaxima i NIR området, og at disse molekyler
tillige har forskellige spektre afhængig af deres
oxygeneringsgrad (hemoglobin og myoglobin/redoxtilstand
/cytochrom aa3). Det er derfor i princippet
muligt ved passende valg af bølgelængder at måle ændringer
af oxygenering/redoxtilstand i væv In Vivo.
Vi har i det forløbne år i samarbejde med University of
Pennsylvania afprøvet forskellige prototyper afinstrumenter
af denne type, dels på en række forskellige isolerede
celle præparater, dels på neonatale børn, hvor
det vil være et stort fremskridt i overvågningen og behandlingen
at kunne opnå et præcist mål for hjernens
oxygeneringsgrad. De foreløbige undersøgelser viser,
at det er indenfor rækkevidde at måle sådanne pålidelige
værdier for hemoglobinoxygenering i hjerne, selvom
der endnu resterer et betydeligt arbejde med at
fastlægge kalibreringsprocedurer. Det er endnu ikke
lykkedes for os eller andre (udenlandske) grupper at
måle det langt svagere cytochrom aa 3 signal pålideligt
In Vivo. Preliminære forsøg med den hemoglobinfri
perfunderede rottelever tyder dog på, at det på denne
model vil være muligt at opnå et pålideligt aa3 signal
(B. Quistorff, Ole Pryds, Charlotte Skov (Afd.
GN, RH), B. Chance (Univ. Pennsylvania, Philadelphia,
USA)).
7. Undersøgelser af renin-angiotensin-systemet
I de industrialiserede lande er for højt blodtryk én af
de hyppigste årsager til hjerte-kar-sygdomme, 10 % af
personer over 50 år lider heraf. Sygdommen forhøjet
blodtryk kan ikke anses for at være én sygdom, dog har
det kendskab man har til sygdomskomplekset og den
behandling man kan give, vist sig overordentlig gavnlig.
Gruppen af patienter, der lider af essentiel hypertension,
hypertension uden etiologi, udgør 85 % af
samtlige hypertonikere, mens restgruppen potentielt
kan udvikle malign hypertension. Renin-angiotension-
systemet er en vigtig del af den normale regulation
af blodtrykket og den cardiovasculære homeostase.
Udvikling af kvantitativ bestemmelse af renin ved radioimmunoassay
har medført en bedre og mere specifik
diagnostisering af renalt betinget hypertension. 1
korrekt udvalgte tilfælde opnås meget tilfredsstillende
behandlingsresultater ved anvendelse af antihypertensive
lægemidler, der virker ved at fremkalde en
funktionel blokade af patientens renin-angiotensin-system.
Hos kvinder, der indtager p-piller i antikonceptionelt
øjemed, er hypertension en risikofaktor, som
kan udløses af renin-angiotensin-systemet, idet østro•
392 Det lægevidenskabelige Fakultet
gen inducerer en stigning (3-10 faktor) afangiontensiongen
koncentration i plasma og i sidste instans et forhøjet
angiotensin II niveau.
Undersøgelser indenfor de seneste år har vist, at renin-
angiotensin-systemet er komplext med multiple
former af aktivt og inaktivt renin samt angiotensinogen.
Multiplicitetens fysiologiske betydning er uafklaret.
7.1 Produktion af monoklont og polyklont monospecifikt
antistof mod humant angiotensinogen ved hjælp
af oprenset antigen. Formålet med arbejdet er at anvende
den monoklone antistofteknik til fremstilling af
antistof til immunoaffinitetskromatografisk oprensning
og præparation af de heterogene renin- og angiotensionogenformer.
Humant angiotensinogen, renin
substrat, er blevet præpareret udfra serum fra gravide
eller fra kvinder, der tager p-piller. Disse præparationer,
der indeholder 10-30 % rent antigen, er blevet anvendt
til immunisering. Ved immunisering af kaniner
er der fremstillet polyklont antistof. Mus er blevet immuniseret
med antigen. Efter hybridisering af musenes
lymfocytter med myelomaceller er der isoleret cellelinier,
der producerer monoklont antistof mod humant
angiotentinogen. Vi har anvendt disse antistoffer
til at udarbejde en enzyme-linked immunosorbent
assay, ELISA, til kvantitativ bestemmelse af humant
angiotensinogen i plasma, gravide kvinders plasma,
cerebrospinalvæske og amnionvæske.
Der pågår nu arbejde med karakterisering af antistoffernes
egenskaber, deres bindingsevne til antigen
og deres deraf afledede muligheder for anvendelse i
affinitetskromatografi og ELISA.
Da systemet er blevet optimeret til at måle humant
angiotensinogen i plasma og andre legemsvæsker, er
det muligt at måle produktionen/fordelingen og hermed
bidrage til opklaring af regulationsmekanismer
for renin-angiotensin-systemets komponenter i den
humane organisme (Inger Rubin, læge Stig Lykkegaard,
læge Johan Selmer, NOVO, R. D., cand.scient
Arne Agerlin Olsen, NOVO, R.D., stud.med. Martin
Ballegaard).
7.2 Undersøgelser har vist, at den enzymatiske renin
aktivitet i nyrevæv fra rotte og menneske forekommer i
2-5 isoformer, karakteriseret ved forskellige molekylvægte
i området 40-85 kD. Den fysiologiske betydning
af disse isoformer er ukendt, men det er vist, at høj- og
lavmolekylær renin i rottenyrevæv har samme Kn,-
værdi. Idet vi har vist, at den observerede heterogenitet
ikke er en følge af proteolyse under præparation af
rotterenin, kan heterogeniteten afspejle, at renin syntetiseres
i forskellige former eller, at der posttranslatorisk
sker ændringer i renin-molekylet. De aktive reninformer
i plasma har molekylvægte på 40-52 kl), den
inaktive form har en molekylvægt på ca. 60 kD. Det
inaktive højmolekylære renin er aktiverbar in vitro og
udgør 60-90 % af den totale reninkoncentration i normalt
plasma. Der pågår undersøgelser over renin-
»mønstret« i nyrehomogenat præpareret med/uden
hæmmere af proteinaser, samt ved 0oC og ved stuetemperatur.
Renin detekteres i et Western Blot ved
hjælp af polyklont monospecifikt antistof (Inger Rubin,
læge Stig Lykkegaard, cand.scient. Arne Agerlin
Olsen, NOVO, R.D., læge Edgar Lauritzen, Statens
Seruminstitut).
7.3 Angiotensinogen, renin substrat, bliver spaltet af
det proteolytiske nyreenzym til angiotensin I, AI, et
decapeptid med molekylvægt 1.300 Dalton. Angiotensinogen
er et ci-globulin, der findes i blodet. Ved udarbejdelse
af radioimmunoassay, RIA, for AI har man
kunnet vise, at der i plasma findes et protein, der interfererer
ved kvantitering af AL
Vi har vist, at der findes to Al-immunoreaktive proteiner,
udover AI i sig selv med molekylvægt 25.000
Dalton og 60.000 Dalton. Disse to proteiner er blevet
isoleret fra rotte- og humant plasma.
De Al-immunoreaktive proteiner er blevet separeret
ved hjælp af polyacrylamid gelelektroforese, med
natriumdodecylsulfat, SDS-PAGE, under denaturerende
og reducerende omstændigheder, ved hjælp af
tyndtlagskromatografi og ved hjælp afisotacophorese.
Proteinet med molekylvægt 60.000 Dalton findes ikke
i behandlet plasma, mens 25.000 Daltonproteinet,
AI-25.000, bliver dannet efter inkubation i 1-3 timer
ved 240C og neutralt pH. Dette protein er blevet identificeret
af to forskellige antisera mod AI og ' J-AI.
Disse forsøg viser, at AI danner et stabilt kompleks
med høj molekylvægt, 25.000 Dalton, hvor AI i sig selv
har en molekylvægt på 1.300 Dalton.
Såvel det interfererende protein i RIA, som det protein
vi finder efter 1-3 timers inkubation, AI-25.000,
udgør 10 % af den cirkulerende, målelige angiotensinmængde.
Der arbejdes nu med at isolere tilstrækkelige
mængder af AI-25.000 til protein-kemisk beskrivelse
af proteiner (Inger Rubin, læge Edgar Lauritzen, Statens
Seruminstitut).
7.4 Med en speciel koblingsreaktion er angiotensin I,
AI, blevet koblet til to forskellige proteiner, bovint serum
albumin, BSA, og thyroglobulin. Med disse konjugater
er mus blevet immuniseret efter et immuniseringsskema,
der skal give højst muligt anslag af antistof-
producerende kloner. Dette skema er fastlagt og
der kan hybridiseres udfra positivt reagerende mus.
Dette materiale er der udarbejdet målemetoder for i et
ELISA-system, der dels skal supplere RI A og dels skal
anvendes under punkt 1) og under punkt 3). Det er en
fordel, ved teoretiske beregninger at benytte sig af monoklone
antistoffer, da den fremgangsmåde der anvendes
til beregninger er enkel. Hertil skal disse antistoffer
anvendes, samt som nævnt under punkt 1) -
som antistof mod en kendt epitop på angiotensinogenKemi
og biokemi 393
molekylet, og som nævnt under punkt 3) til immunoafimitetskromatografisk
oprensning af AI-25000 (Inger
Rubin, stud.med. Martin Ballegaard, læge Stig
Lykkegaard, læge Edgar Lauritzen, Statens Seruminstitut,
læge Johan Selmer, cand.scient. Arne Agerlin
Olsen, NOVO, R.D., cand.scient. Jan Marcussen og
cand.scient. Peter Ulvskov, Landbohøjskolen, Afd.
for fysiologisk Botanik).
8. Alkohols farmakokinetik
8.1 Udvikling og verificering af en model til beregning
af alkoholomsætning i intakte levende organismer.
Det klassiske syn på alkoholomsætning siden Widmarks
arbejder i 1930erne er, at alkoholomsætningen
er 1) konstant med tiden og 2) uafhængig af den indgivne
alkoholmængde og 3) at der i den levende organisme
ikke findes betydende alkoholgradienter. Denne
opfattelse er nu omstridt med hensyn til alle 3
punkter, og vi har udarbejdet en metode, hvor man
ved at indgive radioaktivt-mærket alkohol i en præeksisterende
pool af umærket alkohol kan bestemme dels
størrelsen af alkohols primære og sekundære fordelingsrum
dels alkohols fordelingshastighed mellem
disse to rum, dels også alkohols reelle omsætningshastighed.
Betydningen af disse forhold på det tidsmæssige
forløb af alkohols blodkoncentrationskurve kan
vurderes eksperimentelt. Efter intravenøs infusion af
alkohol ses først, når denne ophører, et stejlt fald i alkoholkoncentrationen,
indikerende fordelingen af alkohol
mellem det primære kompartment (det ekstracellulære
rum) og organismens øvrige vandfaser, derefter
en pseudolineær fase, hvor hældningen af kurven
afhænger dels af alkohols omsætningshastighed, dels
af hastighedskonstanterne for alkohols fordeling til og
fra det primære fordelingsrum, og tilsidst en kuvilineær
fase, når de alkohol-omsættende enzymsystemer
ikke længere er mættede. De forskellige parametre, der
karakteriserer dette tidsforløb, kan bestemmes ved
hjælp af indgivelse af radioaktivt mærket alkohol og
ved anvendelse af den af os udarbejdede matematiske
model. Den overordnede intention med at anvende
denne eksperimentelle model, er at bestemme omsætningshastigheden
for alkohol i den samme intakte organisme
under forskellige metaboliske forhold
(H.I.D. Thieden i samarbejde med K. Miinster,
Gyn./Obs. afdeling, Københavns Amts Sygehus i
Herlev og A. Hunding, Kemisk Lab. III, H. C. Ørsted
Instituttet).
8.2 Afprøvning af ovennævnte model på humane forsøgspersoner
(H. I. D. Thieden i samarbejde med K.
Miinster, Gyn./Obs. afdeling, Københvns Amts Sygehus
i Herlev).
8.3 Undersøgelser over fordeling af alkohol over
blod/Hjerne barrieren.
Når man indgiver alkohol intravenøst og senere giver
tracer-mængder af radioaktivt alkohol og bestemmer
fordelingsratio af det mærkede alkohol mellem cerebrospinalvæsken
fra cisterna magna og blodet, ses
det, at selv om passagen af det mærkede alkohol fra
blodet til cerebrospinalvæsken er hurtig, er koncentrationsratio
mellem cerebrospinalvæsken og blodet under
1,0 i begyndelsen af eksperimentet. Denne stiger
til 1,2 få minutter senere for så igen at aftage senere i
forløbet af eksperimentet (H. 1. D. Thieden i samarbejde
med K. Munster, Gyn./Obs. Afdeling, Københavns
Amts Sygehus i Herlev og A. Hunding Kemisk
Lab. III, H.C. Ørsted Instituttet).
Redaktionsvirksomhed m. v.:
Bjørn QuistorfTer referee ved Scand. J. Clin. Lab. Invest,
Acta Physiol. Scand. og Ugeskrift for Læger. Arne
Schousboe er referee ved Exp. Brain Res., Int. J.
Devl. Neurosci., Neurochem. Int., Neurochem. Res.
og Glia.
Rejser:
Kirsten Capito og Carl Jørgen Hedeskov har deltaget i
13. International Diabetes Federation Congress i Sydney,
Australien; Bjørn Quistorff har været gæsteforelæser
ved Department of Biochemistry & Biophysics,
University of Pennsylvania, Philadelphia, USA, deltaget
i Second European Congress of NMR, Berlin,
FRG, 14. International Congress of Biochemistry,
Prag, Tjekkoslovakiet, 7. Annual Meeting of the Society
of Magnetic Resonance in Medicine, San Francisco,
CA, USA, Workshop on NIR Spectroscopy, Erlangen,
DDR samt været arrangør af 18. Annual Nordic
Meeting on Biological Alcohol Research; John
Dich og Niels Grunnet har deltaget i 14. International
Congress of Biochemistry, Prag, Tjekkoslovakiet;
Constance Vind har deltaget i 6. International Conference
on Biochemistry and Biophysics ofCytochrome
P-450, Wien, Østrig; Arne Schousboe har holdt gæsteforelæsninger
ved University of Athens, Fondation
Medicale Reine Elisabeth, Brussels, Weizmann Institute,
Rehovot, Israel, University of Oslo, University
of Stockholm samt deltaget i 3. Nordic Neuroscience
Meeting, Oslo, MS-Society Symposium, Montreal,
Canada, European Society for Neurochemistry, Goteborg,
Sverige, International Society for Developmental
Neuroscience, Jerusalem, Israel og British, Dutch,
Danish Epilepsy Congress, Amsterdam, Holland.
Endvidere har Arne Schousboe været arrangør af 3.
Joint Meeting on Neurochemical Approaches to the
Understanding of Cerebral Disorders, Helsingør.
Gæster:
Instituttet har i det forløbne år haft følgende gæsteforskere;
Professor Herminia Pasantes-Morales, University
of Mexico, Mexico; Dr. Roger Griffiths, University
ofSt. Andrews, Scotland; Dr. Julio Moran, Univer394
Det lægevidenskabelige Fakultet
sity of Mexico, Mexico; Dr. Marek Gembal, Gdansk,
Polen; Dr. Joseph Evans, Dartmouth Medical School,
Hannover, NH, USA.
Kollegiale organer m.v.
Kirsten Capito er medlem af fakultetsrådet samt dettes
forskningsudvalg; Niels Grunnet er sekretær for fakultetets
stipendieudvalg.
Publikationer:
Belhage, B., Hansen, G., Schousboe, A., Meier, E.:
GABA agonist promoted formation of low affinity
GABA receptors on cerebellar granule cells is restricted
to early development. Int. J. Devl. NeuroscienceG,
s. 125-28, Oxford 1988.
Dich, J., Vind, C., Grunnet, N.: Long-term culture of
hepatocytes: Effect of hormones on enzyme activities
and metabolic capacity. Hepatology Vol. 8, s.
39-45, USA 1988.
Gram, L., Larsson, O., Johnsen, A., Schousboe, A.;
Effects ofvalproate, vigabatrin and aminooxyacetic
on release of endogenous and exogenous GABA
from cultured neurons. Epilepsy Res. 2, s. 87-95,
Amsterdam 1988.
Grunnet, N., Vind, C., Dich, J.: Maintenance of alc
ohol dehydrogenase activity in long-term culture of
hepatocytes from female rats. Pharmacology &
Toxicology 63, Suppl. II, s. A16, København 1988.
—, Vind, C., Dich, J.: Synergistic effect of insulin and
glucocorticoids on albumin secretion in cultured
hepatocytes. Acta Physiologica Scandinavica 133,
s. 593-94, Oxford 1988.
Hansen, G., Belhage, B., Schousboe, A., Meier, E.: y-
Aminobutyric acid agonist-induced alterations in
the ultrastructure of cultured cerebellar granule
cells is restricted to early development. Journal of
Neurochemistry 51, s. 243-45, New York 1988.
Hedeskov, CJ., Thams, P, Malik, T., Capito, K.:
The Role of Polyamines in Protein Phosphorylation
and Insulin Secretion in Mouse Pancreatic Islets.
Molecular Mechanisms in Secretion, Alfred Benzon
Symposium 25, N. A. Thorn, M. Treiman, O.
H. Petersen (red.), s. 327-41, København 1988.
—, Capito, K., Gembal, M., Malik, T, Thams, P: Attenuation
of the phosphoinositide response in pancreatic
islets by phosphorylation of phosphoinositide-
specific phospholipase C. Diabetes Res. & Clin.
Practice Vol. 5, Suppl. 1, s. sl4, Amsterdam 1988.
Hertz, L., Drejer, J., Schousboe, A.: Energy metabolism
in glutamatergic neurons, GABAergic neurons
and astrocytes in primary cultures. Neurochemical
Research 13, s. 605-10, New York 1988.
-, Schousboe, A.: Metabolism of glutamate and glutamine
in neurons and astrocytes in primary cultures.
In: Glutamine and Glutamate in Mamnials,
Vol.11. (E. Kvamme, ed.). CRC Press, Boca Raton,
FL. 39-55, 1988.
-, Murthy, C., Schousboe, A.: Metabolism of glutamate
and related amino acids. The Biochemical
Pathology of Astrocytes, Michael D. Norenberg,
Leif Hertz, Arne Schousboe, s. 395-406, New York
1988.
Hogstad, S., Svenneby, G., Torgner, L, Kvamme, E.,
Hertz, L., Schousboe, A.: Glutaminase in neurons
and astrocytes cultured from mouse brain: kinetic
properties and effects of phosphate, glutamate, and
ammonia. Neurochemical Research 13, s. 383-88,
New York 1988.
Kofod, H., Andreu, D., Thams, R, Merrifield, R.B.,
Hedeskov, C.J., Hansen, B., Lernmark, A.; Insulin
release by glucagon and secretin: studies with secretin-
glucagon hybrids. American Journal of Physiology
254, s. E 454-58, USA 1988.
Larsson, O., Falch, E., Krogsgaard-Larsen, P,
Schousboe, A.: Kinetic characterization of inhibition
ofy-aminobutyric acid uptake into cultured neurons
and astrocytes by 4,4-diphenyl-3-butenyl
derivatives of nipecotic acid and guvacine. Journal
of Neurochemistry 50, s. 818-23, New York 1988.
Palaiologos, G., Hertz, L., Schousboe, A.; Evidence
that aspartate aminotransferase activity and ketodicarboxylate
carrier function are essential for biosynthesis
oftrasmitter glutamate. Journal ofNeurochemistry
51, s. 317-20, New York 1988.
Pasantes-Morales, H., Schousboe, A.: Volume regulation
in astrocytes: A role for taurine as an osmoeffector.
Journal of Neuroscience Research 20, s. 505-
09, New York 1988.
Petersen, A., Quistorff, B.: The Na/K ATP-ase of human
erythrocytes is not in equilibrium. Proceedings
of Society of Magnetic Resonance in Medicine, 7th
Annual Meeting, 96 s., San Francisco 1988.
Quistorff, B., Wicklund, S., Chance, B.: Natural abundan
ce 13-C-MRS of the exercising quadriceps
muscle: Demonstration of an exercise elicited 63
ppm glycerolester resonance. News of metabolic research
11(4), s. 23-27, USA 1988.
-, Pedersen, EJ., McCully, K, Chance, B.: Metabolic
eflects ofalcohol studied by 31-P-MRS in rat and
in human. NMR spectroscopy in drug research.
(Alfred Benzon Symposium no. 26), Jaroszewski,
Schaumburg, Kofod (eds), s. 549-71, København
1988.
-, Evans, J.L., VVitters, L.: Zonation of hepatic lipogenic
enzymes indentified by dual-digitonin perfusion.
Pharmacol. P. Toxicol. 63, Suppl. II, s. P14,
København 1988.
-, Nielsen, S., Jensen, K.E., Henriksen, O., Thomsen,
C.: A simple ergometer for the human calf
muscle for clinical use in a whole-body MR-spectrometer.
Proceedings of Society of Magnetic Resonance
in Medicine, 7th Annual Meeting, 95 s., San
Francisco 1988.
-, Tanaka, A., Chance, B.: Inorganic phosphate as a
Kemi og biokemi 395
regulator of oxydative fosforylation in combined
gluconeogenesis and ureagenesis . An 31-P-NMR
study. Proceedings of Society of Magnetic Resonance
in Medicine, 7th Ann. Meeting, 32 s., San
Francisco 1988.
Schousboe, A., Hansen, G.H., Belhage, B., Abraham,
JH., Meier, E.: GABA and taurine as signals
for neuronal development and difierentiation.
Neuronal Development and Regeneration Cellular
and Molecular Aspects, A. Gorio,J. R. Perez-Polo,
J. de Vellis, B. Håber (udg.), s. 155-65, Berlin
1988.
—, Belhage, B., Meier, E., Hammerschlag, R., Hansen,
G.H.: Gamma-aminobutyric acid as a neurotrophic
agent. Amino Acid Availability and Brain
Function in Health and Disease, G. Huether, s.
449-56, Berlin, Heidelberg 1988.
-, Earsson, O., Krogsgaard-Earsen, P, Drejer, J.,
Hertz, E.: Uptake and release processes for neurotransmitter
amino acids in astrocytes. The Biochemical
Pathology of Astrocytes, Michael D. Norenberg,
Eeif Hertz, Arne Schousboe, s. 381-94, New
York 1988.
-, Drejer, J., Hertz, E.: Uptake and release of glutamate
and glutamine in neurons and astrocytes in
primary cultures. In: Glutamine and Glutamate in
Mammals, Vol.IE (E. Kvamme ed.). CRC Press,
Boca Raton, FE. 21-38, 1988.
Thams, P, Capito, K., Hedeskov, C.J.; Stimulation
by glucose of cyclic AMP accumulation in mouse
pancreatic islets is mediated by protein kinase C.
Biochemical Journal 253, s. 229-34, England 1988.
Vind, C., Dich, J., Grunnet, N.: The content and activity
of cytochrome P-450 in long-term culture of
hepatocytes from male and female rats. Biochemical
Pharmacology 37, s. 1371-75, England 1988.
Wood, J., Krogsgaard-Earsen, P, Schousboe, A.:
Amplification by glycine of the effect of the GABA
transport inhibitor THPC) on synaptosomal GABA
level. Neurochemical Research 13, s. 917-21,
New York 1988.
Kirsten Capito
2. Biokemisk Institut B
Historie:
Biokemisk Institut B oprettedes i 1964 og fik samme år
lokaler påjuliane Maries Vej nr. 30, II. I 1974 flyttede
instituttet til Panum Instituttet, Blegdamsvej 3.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 13,5.
Professor: Hans Klenow.
Eektorer: Jan Engberg, afdelingsleder Sune Frederiksen,
Per Hellung-Earsen, Vagn Eeick.
Adjunkt: Kirsten Bojsen.
Gæsteforsker: Helge A. Andersen.
Senior- og kandidatstipendiater: Claus Jeppesen,
Niels-Erik Møllegaard, Henrik Nielsen, Pernille Sørensen,
Weiping Zhen, Henrik Ørum, Erik Østergaard.
Novo-»Hallas-Møller« stipendiat: Peter E. Nielsen.
Scholarstipendiater og specialestuderende: Anders P.
Andersen, Michael Grave, Bjørn Grønning, Mads
Marcussen, Henrik Simonsen.
TAP: Antal årsværk: 7,5.
Ulla Bøttiger, Torben Duun, Karin Frederiksen,
Franz Frenzel, Birthe Juul Hansen, Ellen Høyer, Rita
Skovgård Jensen, Vibeke Mikkelsen, Inger Eyhne
Sørensen.
Aflønnet af bioteknologimidler: Else Uhrenfeldt, Janne
Vesterholt.
Følgende har arbejdsfunktioner fælles for Biokemisk
Institut A, B og C, men er valgbare til Biokemisk Institut
B's institutråd:
VIP: Antal årsværk: I.
Ingeniør: Henning Andersen.
TAP: Antal årsværk: 1,5.
Ivan Abramowitz, Aase Nørgaard.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskning har i en årrække haft hovedvægt
på studier af nucleinsyrers egenskaber og syntese i relation
til den levende celles egenskaber.
Nucleinsyrerne omfatter DNA og en række RNAtyper.
DNA er cellens genetiske materiale, som fordobles
i mængde før hver ny celledeling, en enzymatisk
proces, der kaldes replikation. RNA er det produkt,
der fremkommer, når der sker enzymkatalyseret
aflæsning af visse dele af DNA'et nemlig dets gener.
Processen kaldes transkription. RNA-produkterne
kan dels være af betydning for protein-syntesen også
kaldet translationen, dels have regulatoriske funktioner.
Studier af syntese og funktion af nucleinsyrerne og
deres forstadier (nucleosider og nucleotider) udføres
på mange forskellige niveauer: a) hele celler (her anvendes
f.eks. vævskulturceller fra pattedyr og tøffeldyret
Tetrahymena), b) isolerede cellekerner, c) kromatin,
d) et enkelt gen. Til disse studier er en række
avancerede teknikker taget i anvendelse (DNA-teknologi,
peptid og protein-fraktionering, celledyrkning og
fraktionering, diverse bioassays).
De nævnte studier sigter på at belyse cellens regulation
af sine livsytringer i bredeste forstand. Specielt
problemer omkring vækstkontrol har fleres opmærksomhed.
Dette skyldes dels betydelige internationale
396 Det lægevidenskabelige Fakultet
gennembrud på dette område, dels at der måske kan
etableres forbindelse mellem forskningsområder, som
tidligere kun havde ringe forbindelse med hinanden.
Man kender i dag en række vækstfaktorer, der bindes
specifikt til visse cellers membraner. Denne binding
udløser en række signaler, hvoraf nogle går til
cellekernen, hvor der kan dannes nye RNA-molekyler,
som giver cellen nye egenskaber. Andre signaler kan
foranledige ændring i celleadfærd. Et modelsystem
her er kemotaksi, hvorved man forstår cellens evne til
at orientere sig og bevæge sig i en bestemt retning som
følge af en stimulation forårsaget af en koncentrationsgradient
af et specifikt stof.
1. Transskriptionsregulering
Undersøgelserne af hvordan et lille peptid fra protozoen
Tetrahymena påvirker RNA polymerasen fra
Escherichia coli er blevet fortsat. Når RNA polymerasen
inkuberes med Tetrahymena peptidet nedsættes
enzymets aktivitet, og samtidigt hermed sker der nogle
specielle ændringer i enzymets sammensætning. E.
coli RNA polymerasen er et enzymkomplex bestående
af 5 underenheder, B'B, 2 et og 6. B' er ansvarlig for den
uspecifikke — og 6 for den specifikke binding til DNA,
medens B indeholder det katalytiske »site«. Man kan
endnu ikke knytte en specifik funktion til de to a enheder.
Efter inkubering af polymerasen med hæmmerpeptidet
fra Tetrahymena forsvinder B' og 6 som selvstændige
enheder, medens der dannes et højmolekylært
protein, der bedømt efter størrelse synes at være et
fusionsprodukt afB' og 6. Vi er i gang med en nærmere
analyse af disse meget specielle ændringer af coli RNA
polymerasen, dels for at klarlægge de molekylære mekanismer
i de beskrevne ændringer, dels for at se om
tilsvarende strukturændringer er relaterede til enzymaktiviteten
i RNA polymeraser fra Tetrahymana (Michael
Grave, Helge Andersen).
2. Molekylær kloning og karakterisering af generne for
snRNA i ciliaten tetrahymena
Alle cellekerner indeholder en gruppe metabolisk stabile
RNA komponenter med en kædelængde på mellem
80 og 300 nukleotider (snRNA'er). Nyere undersøgelser
af disse komponenter tyder på, at de medvirker
i en række essentielle processer, som sikrer, at proteinkodende
geners transkriptionsprodukt bliver korrekt
forarbejdede. Som eksempel på disse processer
kan nævnes terminering af gentranskription og modning
af pre-mRNA (udsplejsning af intronsekvenser).
Disse processer er altafgørende for det normale geneksspressionsmønster
i cellen. Eftersom det i stigende
grad erkendes, at en række geners ekspression involverer
altelrnative modningsprocesser af pre-mRNA er
det forventeligt, at snRNA komponenterne vil vise sig
at indtage en dominerende rolle som regulatorer af
genekspression. Nærværende projekt tager sigte på at
klone og karakterisere generne for snRNA komponenterne
fra ciliaten Tetrahymena. Valget af dette biologiske
system giver en enestående mulighed for at studere
snRNA komponenterne under en lang række fysiologiske
forhold. Det forventes endvidere, at sammenligning
mellem Tetrahymena og højere celler
hvad angår de forskellige snRNA komponenters molekylære
struktur vil give et indblik i disse komponenters
biologiske funktion. Vi har i det forløbne år klonet og
sekventeret genet for en snRNA komponent, som er
lokaliseret i nukleolen (Henrik Ørum, Jan Engberg).
3. Kloning og strukturanalyse af gener kodende forribosomale
proteiner i Tetrahymena
Vi undersøger geners organisation og struktur i ciliaten
Tetrahymena for herigennem bedre at kunne identificere
de strukturer, som er af betydning for korrekt
regulation af genernes funktion. Vi har klonet og
DNA-sekvensbestemt generne for ribosom RNA og
for en række ribosomale proteiner. Ved at studere gener
som funktionelt hører sammen far vi mulighed for,
foruden studier af det enkelte gens regulation, at kunne
studere mekanismerne bag koordineret genekspression,
idet produkterne fra ribosom RNA- og ribosom
proteingenerne produceres i afmålte forhold for at
danne ribosomer, som fungerer i cellens proteinsyntese
(Jan Engberg, Henrik Nielsen i samarbejde med
Per Hove Andreasen, Hanne Dreisig og Karsten Kristiansen,
Odense Universitet).
4. Karakterisering af splejsnings processer for proteinkodende
gener i ciliaten Tetrahymena
Den strukturelle opbygning af gener fra eukaryote organismer
udgøres afkodende regioner (exons) afbrudt
afikke-kodende regioner (introns). Efter transkription
til RNA bliver intronregionerne elimineret ved en proces,
som kaldes RNA-splejsning. Et voksende antal
eksempler, især fra højere eukaryoter viser, at RNAsplejsningprocessen
er nøje reguleret og kan danne
baggrund for differentieret gen-ekspression. Kendskab
til de mekanismer, der er involveret i korrekt
RNA-splejsning er derfor af stor interesse for forståelsen
af normal og differentieret genekspression. Projektet
er indledt med vellykket fremstilling af splejsningsaktive
kerneekstrakter fra højerestående celler (HeEaceller)
og forsøg er nu iværksat med kærneekstrakter
fra Tetrahymena (Euciana Piras, Jan Engberg og Nina
Pedersen, Mikrobiologisk Institut).
5. Analyser af sekundærstrukturen for 26S ribosomalt
RNA fra to Tetrahymena arter
Nulevende organismers udviklingshistorie kan studeres
ved at undersøge anatomiske og morfologiske
strukturer, immunologiske karaktertræk samt aminosyre-
og nukleotid-sekvensen af hhv. proteiner og
DNA fra de pågældende organismer. Af disse metoder
har sammenligning af nukleotidsekvenser den fordel,
at den muliggør en kvantitativ beskrivelse af de udvikKemi
og biokemi 397
lingshistoriske forskelle. Sekvensen af ribosom RNA
molekyler har været meget anvendt i bedømmelsen af
udviklingshistoriske sammenhænge på grund af deres
velbevarede struktur og funktion i alle levende organismer.
Vi har bestemt nukleotidsekvensen af generne
for den store ribosomale RNA sub-unit (26S) fra to
Tetrahymena arter og på grundlag heraf konstrueret
sekundære strukturer for de korresponderende 26SrRNA
molekyler. Sammenligning af disse med tilsvarende
strukturer fra andre organismer har muliggjort
fastlæggelse af de udviklingshistoriske udspaltningsmønstre
(Jan Engberg i samarbejde med Guy Lenaers,
Frankrig ogToru Higashinakagawa,Japan).
6. Effekt af S'-deoxyadenosin N1 -oxid på vækst af tumorceller
3'-deoxyadenosin N'-oxid er en syntetisk fremstillet
analog af adenosin. Stoffets toksicitet på mus er målt
og dets virkning på forskellige organer er undersøgt.
Dette er gjort med henblik på kemoterapeutisk behandling
af musetumorer med 3'-deoxyadenosin N'-
oxid og på behandling af humane tumorer transplanteret
til nøgne mus. Vi har tidligere vist, at vækst af
visse ascites tumorer hæmmes kraftigt af 3'-deoxyadenosine
N'-oxid og vækst af en human pianocellulær
lungetumor transplanteret på nøgne mus hæmmes ligeledes.
Vækst af 3'-deoxyadenosin N'-oxid resistente
tumorer hæmmes kraftigt, hvis der samtidigt behandles
med stoffer, som hæmmer adenosin deaminase.
Anvendeligheden af disse deaminase inhibitorer undersøges
yderligere. Foreløbige undersøgelser med
flowcytometrisk DNA analyse viser ingen ændring i
cellecyclus fordeling efter behandling med 3'-deoxyadenosin
N'-oxid. Dette tyder på, at celler dræbes tilfældigt
i alle faser af cellecyclus. Undersøgelserne fortsættes
med mere detaljerede studier i tumorceller, som
vokser in vivo. På denne baggrund undersøges væksthæmning
af3'-deoxyadenosin N'-oxid på solide tumorer
på mus under forskellige schedule betingelser (Sune
Frederiksen i samarbejde med Kay Overgaard-
Hansen, Biokemisk Institut C, Karsten Ramløv
Svendsen, Onkologisk afdeling, Odense Amts Sygehus,
Lars Vindeløv og Svend-Aage Engelholm, Rigshospitalet).
8. Karakterisering af 5S RNA gener
5S RNA genernes struktur i højerestående eukaryote
celler har ikke før været karakteriseret detaljeret. Et 5S
RNA gen fra mus er blevet isoleret, klonet og sekventeret,
og genet er brugt til fremstilling af radioaktive prober.
Antallet af 5S RNA gener i normale humane celler
og i en human lungetumor er målt ved hjælp afden
radioaktive 5S RNA probe. I tumor cellerne er der
dobbelt så mange gener for 5S RNA som i normale
celler, og generne sidder i anden struktur end de gør i
normale celler. DNA fra humane normale celler er
skåret med forskellige restriktionsenzymer og 5S RNA
generne er isoleret i fragmenter af forskellig størrelse.
Fragmenterne er indsat i plasmider med henblik på
yderligere analyse af genstruktur og på sekventering af
isolerede gener. Der er fundet et DNA fragment, som
indeholder det korrekte 5S RNA gen og et, som indeholder
5S RNA genet med en enkelt basemutation. De
flankerede basesekvenser er ligeledes bestemt og fundet
at være identiske i de to tilfælde. Strukturen af 5S
RNA generne undersøges ved restriktionsenzymanalyse.
5S RNA genernes placering på metafasekromosomer
undersøges ved in situ hybridisering. Fundet af
en reciprok translokation af q-armen mellem kromosom
nr. 1 og 7 skal benyttes til nøjagtigt at fastlægge 5S
RNA genernes placering. Metodiske studier til optimering
af in situ hybridiseringer er gjort med ribosomal
RNA probe. Den er radioaktivt mærket ved transkription
af DNA fragment indeholdende del af ribosomal
RNA gen. Metoden fungerer med 40-60 % specifik
hybridisering (Sune Frederiksen, Henrik Simonsen,
Pernille D. Sørensen i samarbejde med Niels
Tommerup, Kennedy Instituttet samt Bodil Lomholt,
Arvebiologisk Institut).
9. Vekstregulation hos Tetrahymena
Den eencellede organisme, tøffeldyret Tetrahymena,
vokser med en fordoblingstid på ca. 2,8 timer i et proteose-
gærekstrakt-medium ved 280C. Ved anvendelse
af den i Årbog 1987 omtalte Multisizer, et instrument,
der tillader samtidig måling af celletal og cellevolumen,
har vi observeret, at fordoblingstiden stiger og
cellevolumen falder, når et givet medium fortyndes i
vand. Det er for eksempel muligt at dyrke cellerne i et
medium fortyndet 500 X i vand. Vi konkluderer, at
der eksisterer en minimum størrelse for en delingskompetent
celle. Værdien er ca. 2000 /xm3, der kan
sammenlignes med en størrelse på ca. 6000 /xm3 for en
celle i standardmedium. De nævnte data kan også benyttes
som basis for en hypotese om årsagen til den
såkaldte »lag«-fase (forsinkelsesfænomen), der opstår,
når celler overføres fra een tilstand til en anden. Hypotesen
går ud på, at cellen nødvendigvis må justere sit
volumen til det nye medium, før de øvrige processer
finder sted. Vi ved, at forøgelsen i volumen skyldes et
forøget tørstofindhold (RNA, protein m.m.) pr. celle.
Af øvrige forsøg over vækstregulation kan nævnes,
at det nu er muligt klart at definere og reproducere
forskellige tilstande for en cellekultur med Tetrahymena:
1: lag fase (som nævnt), 2. exponentiel vækstfase,
der kræver tilstrækkelig tilførsel af oxygen og medium,
3. en fase med maximal cellekoncentration;
cellen registrerer at een eller flere essentielle komponenter
i mediet er opbrugt og ophører med at dele sig,
4. sult, der ender med celledød, men først efter mere
end 6 dages sult, på hvilket tidspunkt cellerne har et
volumen på ca. 500 /u.m3. Udover disse tilstande kan vi
definere nogle interessante nye tilstande, 5. tilstand
med medieoverskud men oxygen-begrænsing; en sta398
Det lægevidenskabelige Fakultet
tionær tilstand med celler af overstørrelse. 6. tilstand
med medie-overskud uden oxygen-begrænsning; her
anvendes nogle sterile plastikkamre (Millicells), som
bevirker, at cellerne kan vokse til en tæthed svarende
til deres fysiske grænse. Dyrkning i Millicells medfører,
at cellerne ikke kan konditionere (d.v.s. aktivt påvirke)
deres eget miljø og cellerne dør derfor hurtigere
under disse forhold end under normale omstændigheder.
Det er hensigten at se nærmere på den molekylære
natur af konditioneringen (Per Hellung-Larsen, Anders
Poul Andersen).
10. Studier over celleadfærd med særligt henblik på chemokinese
og chemotaxi
I en række arbejder med Tetrahymena har vi fastslået,
at denne celle - specielt i sultet tilstand - bevæger sig
mod visse stoffer, attraktanter, ved at cellernes svømmehastighed
øges mere og mere jo nærmere de kommer
attraktanten. Denne mekanisme kaldes chemokinese.
Det vides ikke, om den enkelte Tetrahymena celle
også helt eller partielt orienterer sig mod attraktanten.
Dette kaldes chemotaxi og ses bl.a. hos leukocytter.
Med hjælp af en bevilling fra Forskningsrådet til
leje af avanceret elektronisk udstyr studerer vi for
tiden dette problem. Udstyret muliggør også at måle
svømmehastigheder under specielle omstændigheder.
Det er for eksempel fastslået, at celler der overføres fra
et næringsmedie til en saltopløsning umiddelbart
svømmer hurtigere. Men den efterfølgende sultperiode
i op til 7 dage medfører gradvis mindskelse i cellevolumen
og i svømmehastighed. Celler suspenderet i
friske medier svømmer altid hurtigere end celler i
»eget« medie eller celler resuspenderet i delvist brugt
medie. Dette — mener vi - skyldes konditionering og
ikke at mediet er opbrugt. Fivis cellernes bevægelse
skyldes chemotaxi betyder det, at Tetrahymena, der
kun er 40 /xm fra forende til bagende, kan registrere
koncentrationsforskelle over denne afstand (Per Hellung-
Larsen i samarbejde med Vagn Leick samt Niels
Tommerup, Kennedy Instituttet).
11. Kemotaksi i Tetrahymena; studier over eksistensen
af mulige hormonreceptorer samt karakterisering af cellestrukturer
involveret i det kemosensoriske respons
Visse peptider heriblandt blodpladederiveret vækstfaktor
(PDGF) er kraftige stimulatorer af kemotaksi i
den encellede ciliat Tetrahymena, hvis naturlige
hjemsted er ferskvandssøer og lignende akvatiske miljøer.
Dette er overraskende, da Tetrahymena evolutionært
set er en gammel organisme (mere end 2 milliarder
år) og ikke er en pattedyrsparasit. PDGF er formodentlig
opstået langt senere under evolutionen i forbindelse
med pattedyrenes udvikling. Det må antages,
at PDGF1 indeholder signaler, sandsynligvis i form af
vigtige peptidsekvenser, som genkendes af receptorstrukturer
i celleoverfladen, der ved signaloverføring
inducerer en ændret svømmeadfærd hos cellerne, så
de svømmer i retning af hormonet. Det er tidligere
vist, at cellerne bruger deres svømmehastighed som
redskab til at akkumulere ved en kemoattraktant.
Vi har nu påvist, at cellerne også udviser en orienteret
svømme-adfærd. Foreløbig er dette vist for gelatineopløsninger
med høj viscositet, hvor svømmehastigheden
er nedsat flere hundrede gange.
Efter at have studeret de biologiske sider af det kemosensoriske
respons koncentreres arbejdet nu om en
biokemisk og cytologisk karakterisering af det kemosensoriske
system. Der planlægges bl.a. forsøg til cytologisk
at karakterisere de cellerstrukturer (receptorer,
kontraktile proteiner etc.), der er involveret, idet der
anvendes fluorescenscytokemi. Med hensyn til den
biokemiske karakterisering fortsættes undersøgelserne
af anvendelsen af fotoafllnitetsmærkning til karakterisering
af mulige peptidhormonreceptorer (Vagn
Leick, Per Hellung-Larsen).
12. Purinstofskiftet i Jibroblaster
Undersøgelserne over adenosins effekt på nucleotidstofskiftet
i dyrkede musefibroblaster (blb/c 3T3 celler)
er blevet fortsat. Den tidligere fremsatte formodning
om at adenosin forårsager en koordineret aktivering
af de tre enzymer adenosinkinase, AMP-deaminase
og 5'-nucleotidase er blevet støttet af experimenter
med stoffet coformycin. Det er tidligere blevet vist,
at i tilstedeværelse af adenosin er den maksimale hastighed,
hvormed inosin plus hypoxanthin dannes i
celler ud fra IMP (ca. 30 nmol/106 celler/time) ca. 5
gange så stor som den hastighed, hvormed ATP accumulerer
i cellerne. Dette må betyde, at den samlede
hastighed, hvormed adenosin phosphoryleres til AMP
er ca. 36 nmol/106 celler/time. Coformycin i visse koncentrationer
(større end ca. 20 /u,M) blokerer deamineringen
af AMP til IMP og dermed blokeres også den
dannelse af inosin plus hypoxanthin, som induceres af
adenosin. Man kunne derfor forvente, at hastigheden
hvormed adenosin phosphoryleres til AMP var uændret
under disse betingelser, og at der derfor ville fremkomme
en ca. 6 gange hurtigere accumulering af adenosinphosphater.
Dette har vist sig ikke at være tilfældet,
hastigheden for accumulering af adenosinphosphater
er næsten uændret. Der synes således at være
en tæt kinetisk kobling mellem 5'-nucleotidase, AMP
deaminase og adenosinkinase. Et fysisk komplex med
tilhørende kinetisk kobling mellem disse to enzymer
kunne tænkes at aktiveres et sted i cellen, medens adenosinkinaseaktivitet
i et andet sted i cellen gav anledning
til stigning i cellens ATP indhold. Denne formodning
støttes af, at også stoffet 5'-amino-5'-deoxyadenosin
blokerer den af adenosin inducerede dannelse af
inosin og hypoxanthin uden i væsentlig grad at hæmme
accumuleringen af ATP i cellerne. S'-Amino-S'-
deoxyadenosin eksisterer ved neutralt pH både i en
ammoniumionform og i en aminoform. Den sidstnævnte
form er i andre laboratorier vist at være en
Kemi og biokemi 399
overordentlig potent hæmmer af adenosinkinse. De
her opnåede resultater forklares bedst ved at antage,
at den aktive aminform afS'-amino-S'-deoxyadenosin
kun eksisterer i et cellecompartment, hvori der kan
induceres en kinetisk koblet reaktion mellem de tre
ovennævnte enzymer. På det sted i cellen, hvor phosphorylering
af adenosin fører til dannelse af øget ATPindhold
forekommer 5'-amino-5'-deoxyadenosin ikke
i den aktive aminoform, og den nævnte proces er derfor
ikke nævneværdigt hæmmet. Forsøgene synes således
at vise, at reguleringen af de to adenosinkinaseafhængige
processer, dannelse afinosin og hypoxanthin
med IMF som mellemled og øgning af cellens indhold
af ATF, ikke er indbyrdes koblede, og at de muligvis
foregår i separate områder af cellen. De to puljer af
AMF som formodes at blive dannet ud fra adenosin
korresponderer dog livligt med hinanden. De her
fremsatte hypoteser synes at blive yderligere støttet af
igangværende forsøg med adenosinanalogen cordycepin.
Få længere sigt forventes de igangværende undersøgelser
at give et bidrag til forklaringen på, at lymphocytter
fra patienter som lider af adenosindeaminasemangel
har et højt indhold af 2 -deoxyA'FF. Disse
patienter lider af svære immundefekter (Hans Klenow,
Mads Marcussen).
13. Blodpladers indhold af cellulære vækstfaktorer
Det er i tidligere årsberetning blevet omtalt, at bl.a. et
peptid med en molekylvægt på ca. 28.000 er blevet isoleret
i ren tilstand fra blodplader fra svin, og at det er
blevet delvis karakteriseret bl.a. med hensyn til aminosyresekvens.
Undersøgelser af peptidets biologiske
lunktion har vist, at det ikke direkte har nogen vækststimulerende
funktion på dyrkede musefibroblaster
(3T3 celler). Imidlertid fremkommer en sådan funktion
ved samtidig tilstedeværelse af humane leucocytter.
Det har vist sig, at det specielt er monocytfraktionen,
som er aktiv. Tilsyneladende stimuleres monocytterne
af peptidet således at disse i dyrkningsmediet
udskiller en komponent, som stimulerer væksten af fibroblasterne.
Komponenten søges identificeret og karakteriseret.
Frojektet er nu i sin helhed overført til
Nordisk Gentofte, hvor det vil blive videreført (Erik
Østergaard og Hans Klenow i samarbejde med Hans
Flodgaard, Nordisk Gentofte).
14. Studier af DNA-ligand vekselvirkninger
Det gentiske materiale (arvematerialet) i alle levende
celler består af DNA. DNA er lange (i en menneskelig
celle ca. 2 m) kædeformede molekyler, hvor rækkefølgen
af kædeleddene (de fire DNA baser: adenin, cytosin,
guanin og thymin) udgør informationen, idet tre
på hinanden følgende baser i strukturgenerne koder
for een aminosyre i et protein.
En stor del af informationen anvendes desuden på
overordnet niveau til styring af hvilken del af DNA'et,
hvilke gener, der skal anvendes i en given celle på et
givet tidspunkt. Betydningen af denne funktion understreges
af, at alle celler i en organisme (f.eks. et
menneske) indeholder stort set identiske DNA molekyler;
men der eksisterer alligevel mange forskellige
celletyper med hver sin funktion (muskel, hud, hjerne,
lever osv.). De enkelte cellers anvendelse af deres
DNA styres derfor meget nøjagtigt.
Denne styring, genregulering, udføres i stor udstrækning
ved hjælp af proteiner, som binder til bestemte
områder i generne og derved enten blokerer (i
tilfælde af transskriptionsfaktorer) brugen af genet
(d.v.s transskriptionen til RNA).
Endvidere binder adskillige cancerchemotherapeutika
(f.eks. daunomycin) og antibiotika (actinomycin)
til DNA og kan på denne måde udøve deres effekt på
cellerne.
Studier af vekselvirkninger mellem (binding til)
DNA og både højmolekylære (f.eks. proteiner) og lavmolekylære
(therapeutika) ligander er derfor af afgørende
betydning for forståelsen af cellers biologi under
normale og patologiske forhold.
Vi har inden for de seneste år udviklet en lang række
photokemiske prober (reagenser, som aktiveres ved
belysning) hvormed man kan studere DNA-ligand
vekselvirkninger. Anvendelse af reaktionen foretages
med en ekstern kilde (nemlig lys), som kan doseres i
stor mængde på meget kort tid (<_6 sekund). Derved
er der i princippet åbnet mulighed for at studere biologiske
processer, som foregår inden for disse korte tidsrum,
og undersøge mekanismen hvormed ligander
binder til DNA f.eks. med hensyn til transiente ændringer
i DNA struktur/konformation.
Ved hjælp af et »stopped-flow« apparat kombineret
med flashbelysning af vore photoprober er det muligt
at studere DNA-ligand vekselvirkninger i tidsskalaen
10-1000 millisekunder.
En sådan tidsopløsning giver os mulighed for at studere
de primære kinetisk bestemte bindingssites for
acridin og ethidium ligander. D.v.s de bindingssites
hvor ligander først binder (ved intercalation). Disse
sites er sandsynligvis relateret til regioner af DNA helixen,
som er specielt fleksibel, og disse kan derved bestemmes.
Endvidere undersøger vi binding af RNA polymerase,
enzymet der oversætter (transskriberer) DNA
koden til en RNA kode, til regulatordelen (promotoren)
af genet. Denne proces involverer dels selve proteinbindingen
til DNA-genkendelsesekvensen og dels
en efterfølgende DNA konfoi mationsændring, hvorved
der sker en åbning af DNA helixen, før komplekset
er klar til at påbegynde syntesen af RNA.
Sådanne studier vil dels give ny information om generelle
egenskaber af DNA-molekyler, dels øge vor
forståelse af, hvordan informationen, som lindes i
DNA sekvenser, bliver omsat til biologiske molekyler.
Endelig vil resultaterne kunne bidrage til forståelsen
af, hvordan lægemidler griber ind i disse processer
400 Det lægevidenskabelige Fakultet
(Peter E. Nielsen, Claus Jeppesen, Wei-Fing Zhen,
Niels Erik Møllegård).
15. Psoralen-DNA addukter
Fsoralener er phototoxiske forbindelser, som bl.a. anvendes
klinisk til FUVA (psoralen ultra violet A bestråling)
behandling af hudsygdommen psoriasis.
Fsoralener reagerer photokemisk med thyminrester i
DNA og kan derved danne krydsbindinger mellem de
to strenge i DNA helix'en. Sådanne DNA krydsbindinger
er letale for cellen, men der findes mekanismer,
hvorved DNA skaderne kan repareres. Vi undersøger
hvordan psoralen-DNA krydsbindinger repareres i
genet, som koder for ribosomait RNA i ciliaten Tetrahymena,
for at belyse om reparationsefiektiviteten er
den samme i forskellige funktionelle områder af genomet
(Xia Fengqin, Wei-Fing Zhen. Feter E. Nielsen).
Redaktionsvirksomhed:
Jan Engberg; associate editor på Journal of Frotozoology.
Hans Klenow: medlem af redaktionskommiteen for
Carlsberg Research Communications og af Novo's
Fonds videnskabelige udvalg.
Gæster og rejser:
Dr. Xia Fengqin fra Kina og Dr. Euciana Firas fra
Italien har arbejdet ved instituttet i henholdsvis 8 og 6
måneder.
Jan Engberg har efter invitation deltaget i »3. Nordic
Symposium on Gene Technology in Basic and
Applied Research«. Bergen, Norge.
Vagn Eeick var i oktober inviteret gæsteforelæser på
Semmelweiss Universitet i Budapest, Ungarn.
Diverse:
Jan Engberg har forestået afholdelse af teoretisk og
praktisk post-graduat kursus i Molekylær Biologi og
gen-teknologi.
Feter E. Nielsen har været arrangør af NATO Advanced
research Workshop om »Fhotochemical Frobes
in Biochemistry« afholdt i Holte, august 1988.
Publikationer:
Buchardt, O., Egholm, M., Karup, G., Nielsen, FE.:
9-(4-Nilrobenzamidopolymethylene)aminoacridines
and their photochemical cleavage of DNA. J.
Chem. Soc., Chem. Commun. (1987).
Hård. T. Nielsen, FE., Norden, B.: Molecular ilexibility
ofextended and compacted polynucleosomes.
Eur. Biophys. J. 16, 231-241 (1988).
Hellung-Larsen, F: Farameters affecting the macimum
cell concentration ofTetrahymena. Experienta
44, 58-60 (1988).
Jeppesen, C., Buchardt, O., Henriksen, U., Nielsen,
F..; Fhotocleavage of DNA and photofootprinting
of E. coli RNA polymerase bound to promoter DNA
by azido-9-acridinylamines. Nucl. Acids Res. 16,
13, 5755-5770.
Jensen, K.F., Nielsen, FE.: A specific and efficient
photoreaction between E. coli RNA polumerase
and T+| in the lacUV5 or deoFl promoter. Nucl.
acids Res. 16, 20, 9545-9555 (1988).
—, Nielsen, FE.; Detection of intercalationinduced
changes in DNA structure by reaction with diethyl
pyrocarbonate or potassium permanganate. FEBS
Letters 231, 1, 172-176 (1988).
Karup, G., Meldal, M., Nielsen, FE., Buchardt, O.:
9-Acridinylpeptides and 9-acridinyl-4-nitrophenylsulfornylpeptides.
Synthesis, binding to DNA, and
photoinduced DNA cleavage. Int. J. Feptide Frotein
Res. 32, 331-343 (1988).
Klenow, H., Østergaard, E.: Adenosine induction of
rapid catabolism of adenine ribonucleotides and independent
elevation of the ATF content in quiescent
mouse fibroblasts. J. Cell. Fhysiol. 137, 565-
570 (1988).
Kubista, M., Nielsen, F.E., Norden, B.: Flow linear
dichroism supports an accordion model for the saltinduced
condensation of chromatin. Bioshem.
Fharmacol. 37, 9, 1813-1814 (1988).
Eeick, V: Gliding Tetrahymena thermophila: Oriented
chemokinesis in a ciliate. Europ. J. Frotistol. 23,
354-360 (1988).
Eenaers, G., Nielsen, H., Engberg, J., Herzog, M.:
The secondary structure of large-subunit rRNA divergent
domians, a marker for protist evolution.
BioSystems 21, 215-222 (1988).
Loftager, M., Koch, C., Hellung-Larsen, F, Andersen,
V: Immune hemolytic assay for Identification
of human anti-dsDNA antibodies with DNA-coated
red blood cells os target cells. AFMIS 96, 194-
198 (1988).
Nielsen, FE., Buchardt, O.: Gen-kontakter eller
hvordan molekyler genkender DNA. Naturens Verden
9, 350-357 (1988).
-, Jeppesen, C., Buchardt, O.: Uranyl salts as photochemical
agents for cleavage of DN A and probing of
protein-DNA contacts. FEBS Letters 235, 1,2, 122-
124 (1988).
-.Jeppesen, C., Egholm, M., Buchardt, O.: Adenosine-
guanosine preferential photocycleavage ofDNA
by azido-bensoyl- and diazocyclopentadienylcarbonyloxy
derivatives of 9-aminoacridine. Nucl. Acids
Res. 16, 9, 3877-3888 (1988).
-, Jeppesen, C., Egholm, M., Buchardt, O.: Fhotochemical
cleavage ofDNA by nitorbenzamides linked
to 9-aminoacridine. Biochem. 27, 6338-6343
(1988).
—, Jeppesen, C., Henriksen, U., Buchardt, O.: Fhotocleavage
and photofootprinting ofDNA by azidoacridines.
Biochem. Fharmacol. 37, 9, 1831-1832
(1988).
-, Zhen, Wei-ping: Sequence-influenced interactions
Kemi og biokemi 401
of oligoacridines with DNA detected by retarded
gel electrophoretic migrations. Biochemistry 27,
67-73 (1988).
Olsen, J., Cowell, G.M., Møller, J., Laustsen, L.,
Hansen, O.C., Weilinder, K.G., Engberg, J., Hunziker,
W., Spiess, M,, Sjostrom, H., Norén, O.:
Complete amino acid sequence of human intestinal
aminopeptidase N as deduced from cloned cDNA.
FEBS Letters 238, 2, 307-314 (1988).
Shields, C.J., Falvey, D.E., Schuster, G.B., Buchardt,
O., Nielsen, P.E.: Competitive singlet-singlet energy
transfer and elertron transfer activation of aryl
azides: Application to photo-cross-linking experiments.
J. Org. Chem. 53, 3501-3507 (1988).
Svendsen, K.R., Overgaard-Hansen, K., Frederiksen,
S.: Synergistic effect of 3'-deozyadenosine N1-
oxide and adenosine deaminase inhibitors on
growth of Ehrlich ascites tumor cells in vivo. Cancer
Chemother. Pharmacol. 21, 35-39 (1988).
Wirth, M., Buchardt, O., Koch, T, Nielsen, P.E.,
Norden, B.: Interactions between DNA and Mono-,
Bis-, Tris-, Tefakis-, and Hexakis(ammoacridines).
A linear and circular dichroism, electric orientation
relaxation, viscometry, and equilibrium
study. J. Amer. Chem. Soc. 110, 993-939 (1988).
Zhen, W.-P, Dahl, O., Buchardt, O., Nielsen, P.E.:
On the DNA bending by psoralen interstrand
crosslinking. A gel electrophoretic study. Photochem.
Photobiol. 48, 5, 643-646 (1988).
Jeppesen, Claus, Nielsen, P.E.: Psoralen photofootprinting-
binding sites on DNA. FEBS 229, 1,
73-76 (1988).
Hans Klenow
3. Biokemisk Institut C
Historie:
Instituttet er oprettet i 1968 som led i udbygningen af
Det lægevidenskabelige Fakultets teoretiske institutter.
Det fik midlertidigt til huse i Rådmandsgade 71,
og som instituttets første professor udpegedes phil.dr.
Herrick Baltscheffsky, Stockholm, som imidlertid i december
1968 meddelte, at han alligevel ikke ønskede
at påtage sig hvervet. Efter fornyet opslag ansattes fra
1.8. 1969 med.dr. Lars Josefsson som professor. I 1974
flyttede instituttet sammen med fakultetets to andre
biokemiske institutter til Panum Instituttet. I 1988 er
instituttet blevet klassificeret som genteknologisk laboratorium
i klasse 1.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 15.
Professor: L. Josefsson.
Lektorer: J. Carlsen, K. Christiansen, P. K. Jensen,
O. Norén, K. Overgaard-Hansen, 1. Schousboe, H.
Sjostrom, G. Tyrsted.
Adjunkt: P. Andreasen.
Gæsteforskere: S. U. Friis, H. Skovbjerg, M. Schmack
Rasmussen.
Seniorstipendiater: E. Demant, G. Hansen.
Forskningsstipendiater: V. Andersen, M. Danielsen,
N. Riidiger, U. Kårnstrom.
Studerende: J. Olsen, S. P. Jensen, B. Georg, M.
Lauridsen.
TAP: Antal årsværk: 16.
N. Adrian, D. Anthonsen, L. Cloos, H. Emmé, B. E.
Johannesen, B. Harder, 1. Henningsen, C. Goos Iversen,
Christine Klæsøe, L. Laustsen, R. Lintner, A.
Midtgaard, J. Møller, B. Nystrøm, K. Nørgaard, E.
Philipson, T. Porst, M. Søe Rasmussen, K. Samuelsen,
J. Sørensen, E. Sørensen, S. Søby, L.-L. Wetterberg.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsaktiviteter omfatter oprensning
og karakterisering af proteiner og hormoner, studier af
normale og patologiske processer knyttet til biologiske
membraner samt undersøgelser af de molekylære forandringer,
der opstår ved stimulering og hæmning af
cellevækst. Sigtet med en del af instituttets forskning
er at belyse basale cellebiologiske fænomener, som
vedrører enzymkinetik, biosyntese og intracellulær
transport af membranproteiner, og aktivering og regulering
af blodkoagulationsystemets kontaktsystem
og fibrinolysesystem. En sådan forøget viden er af betydning
for forståelsen af opståeisen af normale og patologiske
cellers fenotype og vil kunne bidrage til forståelsen
af proteiners og hormoners funktion. Instituttets
forskningsaktivitet kræver udvikling af målemetoder,
der kan bruges som grundlag for diagnostiske metoder
og udforskning af patogenetiske mekanismer.
Instituttets grundforskning indenfor områderne proteinkemi,
lipidkemi og enzymologi er således relateret
til forskningsfelter, som ernæringsforskning, koagulationsforskning
og cancerforskning.
/. Regulation af plasminogen-aktiveringssystemet
Plasminogen-aktivatorer er enzymer, der katalyserer
omdannelsen af det ekstracellulære proenzym plasmin.
Omdannelsen sker ved brydning af en enkelt
peptidbinding i plasminogen. Plasmin kan nedbryde
de fleste ekstracellulære proteiner. Plasmin-medieret
ekstracellulær proteolyse forekommer ved nedbrydning
affibrin og ved nedbrydning af den ekstracellulære
matrix. Ekstracellulær matrix nedbrydning har betydning
for vævsnedbrydning og invasiv vækst, både
under normalfysiologiske betingelser og ved sygdomme.
For eksempel synes plasmin-medieret nedbrydning
af den ekstracellulære matrix at være af betyd402
Det lægevidenskabelige Fakultet
ning for tumorers invasive vækst. Et eksempel på normalfysiologisk
vævsdestruktion er henfald af mælkekirtlerne
efter ophør af diegivning.
Den normalfysiologiske funktion beror på en nøje
regulation af plasminogen-aktiveringssystemet på forskellige
niveauer. Plasminogenaktivatorer syntetiseres
kun i ganske bestemte celler i organismen. Der er
to typer af plasminogen-aktivatorer, urokinase-typen
(u-PA) og vævsaktivatoren (t-PA). Af disse synes t-PA
at være aktiv ved fibrinolyse (og har fundet anvendelse
ved behandling af blodpropper), mens u-PA synes at
være aktiv ved vævsdestruktion og invasivitet. Der findes
to typer af specifikke og hurtigt-virkende inhibitorer
af plasminogen-aktivatorer, PAI-1 og PAI-2; begge
hæmmer både u-PA og t-PA. Desuden findes der en
celleoverfladereceptor for u-PA, hvis fysiologiske
funktion endnu er uklar. Den cellulære produktion af
disse komponenter kan reguleres af hormoner og
vækstfaktorer.
Vi har i 1988 studeret hormoners og vækstfaktorers
regulation af plasminogen-aktiveringssystemets komponenter,
især koncentreret om PAI-1. Vi har afsluttet
og publiceret ét arbejde om cellespecifik ekspression
og glucocorticoid- og phorbol-ester-regulation af PAI-
1 produktionen i humane celle linier. PAI-1 protein
koncentrationerne måltes ved hjælp af en »enzymehnked
immunosorbent assay«-teknik med en kombination
af monoklonale og polyklonale antistofier.
PAI-1 -produktionen fandtes at variere kraftigt fra cellelinie
til cellelinie, ligesom glucocorticoider og phorbol-
estre kun øgede PAI-1 produktionen i nogle fa cellelinier.
I et andet afsluttet og publiceret arbejde har vi
vist, at den phorbol-ester inducerede øgning af PAI-1
produktionen i humane cellelinier kan spores tilbage
til øgede cellulære niveauer af PAI-1 mRNA og øget
PAI-1 gentranscription. I endnu et afsluttet arbejde,
der er i trykken, har vi vist, at tumor- nekrosis-faktor-a
forårsager en øgning af PAI-1 protein og mRNA i nogle,
men ikke alle, humane cellelinier.
Vi har desuden deltaget i isolation og karakterisering
af det humane PAI-1 gen. Dette har muliggjort
starten af studier af den regulatoriske funktion af det
DNA, der flankerer 5'-enden af det strukturelle PAI-1
gen. Disse studier har vist, at det flankerende DNA
formidler regulation med glucocorticoider, transforming
growth factor B, phorbolester og tumor nekrosis
factor ci, når det kobles til et bakterielt reportergen og
indføres i celler, hvor PAI-1 produktionen også normalt
er under kontrol af disse faktorer. Disse undersøgelser
vil blive fortsat med deletioner af det flankerende
DNA, med den hensigt at identificere DNA-sekvenser,
der formidler de nævnte faktorers regulation
på PAI-1 gentranscriptionen. Desuden studeres bindingen
af DNA til proteiner i cellekerneekstrakter, i
håb om at finde proteiner, der kan binde til regulatoriske
DNA-sekvenser og derfor kan være involveret i regulationen
af expressionen af PAI-1 genet.
Endvidere har vi fortsat vore studier af plasminogen-
aktivatorers forekomst under involution af rotteprostata.
Dette organ indeholder under normale betingelser
kun lave niveauer af plasminogen-aktivatorer,
men under den involution, der kan fremkaldes ved
kastraktion, sker der øgning af u-PA-koncentrationen
i epitelcellerne i kirtlen. Denne øgning kan føres tilbage
til en øgning af koncentrationen af u-PA mRNA i
kirtlen.
Projekterne udføres i samarbejde med Andrea Riccio
og Francesco Blasi ved Københavns Universitets
Mikrobiologiske Institut, og Proteolysegruppen ved
Finsenlaboratoriet, Rigshospitalet.
Perspektiverne i disse undersøgelser er dels, at de
kan føre til en forståelse af de regulationsmekanismer,
der betinger plasminogenaktivatorernes normalfysiologiske
funktion, dels, at de kan belyse, hvorledes abnormiteter
i regulationen kunne ligge til grund for
plasminogen-aktiveringssystemets rolle i sygdomme.
For eksempel må man formode, at abnormt reguleret
expression af u-PA i cancerceller betinger dette enzyms
rolle ved tumorers invasive vækst, og et abnormt
højt niveau af PAI-1 i blodet synes at være korreleret
med visse tilstande med øget risiko for blodpropper
(Peter Andreasen, Birgitte Georg).
2. Studier over indsætning af nysyntetiserede proteiner i
membraner
Mekanismen hvorved nysyntetiserede proteiner indsættes
i en membran er ikke klarlagt i detaljer. For
nogle membranproteiner er der en tæt kobling mellem
proteinets syntese og dets indsætning i membranen,
såkaldt co-translatorisk indsætning. For andre proteiner
foregår membranindsætningen først efter at peptidkæden
er syntetiseret i sin hele længde, såkaldt
post-translatorisk indsætning.
Post-translatorisk indsætning af membranproteiner
er mest kendt fra mitochondrieproteinerne mens endoplasmatisk
reticulum membranproteinerne generelt
er blevet opfattet som cotranslatorisk indsat. Undtagelsen
herfra er de to enzymer der indgår i den microsomale
electrontransportkæde og medvirker ved
desatureringen af fedtsyrerne; cytochrom bs og cytochrom
bj reductase. Disse proteiner syntetiseres på
frie ribosomer og først efter syntesen er tilendebragt
indsættes de i membranen.
De seneste resultater tyder på at denne skelnen mellem
co- og post-translatorisk indsætning måske er irrelevant.
I typiske co-translatoriske systemer er det vist,
at den hidtil antagne tætte kobling mellem polypeptidsyntese
og translokation ikke er nødvendig idet op
til 50 kDa store peptidkæder kan syntetiseres for senere
at indsættes post-translatorisk. En nødvendig forudsætning
i disse tilfælde er dog at proteinet ikke er
foldet i sin endelige tredimensionelle struktur.
Vi har som modelsystem valgt at undersøge indsætningen
af cytochrome bs der med sikkerhed vides at
Kemi og biokemi 403
ske post-translatorisk. Vores forsøg skal eftervise om
vores antagelse af at den faktor hvis natur ikke kendes,
men er nødvendig for at hindre den nysyntetiserede
peptidkæde i at antage sin endelige tredimensionelle
struktur og dermed muliggøre membranindsætning,
er af lipid karakter.
Membranlipiderne syntetiseres på det endoplasmatiske
reticulum og vi undersøger om indsætningen af
cytochrom bj og dets reductase i membranen er afhængig
af en samtidig lipidsyntese. Vi antager at indsætningen
sker ved fusion af protein-lysophospholipid
miceller med membranen. Lysophospholipidet vil
som detergent hindre den endelige oprulning af peptidkæden
og beskytte proteinet mod proteolyse og aggregering
under transporten fra syntesested til membran.
I det endoplasmatiske reticulum vil lysophospholipidet,
der indsættes sammen med proteinet, ved
acylering omdannes til membrankomponenter,
phospholipider.
Det er lykkedes at fremstille og karakterisere stabile
cytochrom b-lysophospholipid miceller. Disse miceller
er fusioneret med liposomer fremstillet ud fra microsomalt
lipid og vi har vist at cytochrom rekonstitueret
på denne måde ikke kan skelnes fra forankringen i
den naturlige membran. Vi har også indsat cytochrom
bj i vesikler fra endoplasmatisk reticulum, proteinet
indsættes også her korrekt, og det medfølgende lysophospholipid,
der har virket som detergent, omdannes
til phospholipid af enzymerne på membranen.
Vi har i isolerede leverceller forsøgt at påvise en ophobning
af ikke membranbundet cytochrom bs under
forhold, hvor lipidsyntesen er hæmmet ved at måle nysyntetiseret
cytochrom bs i microsomer og cytosol fra
svine hepatocytter inkuberet med radioaktive aminosyrer.
Syntesehastigheden er fundet at være meget
langsom, og mærkningen af cytochrom bs isoleret ved
immunopræcipitation, elektroforese og fluorografi har
vist sig at være så ringe at eksponeringstider på måneder
har været nødvendige.
Lange incubationstider er ikke teknisk muligt med
hepatocytter isoleret fra svin, hvorimod hepatocytter
ira rotter er lettilgængelige, velkarakteriserede og kan
holdes vitale i timevis. Ved at arbejde med cytochrom
b^ fra rotter kan følsomheden også øges, idet proteinet
indeholder det dobbelte antal methionin-rester. Vi
har derfor oprenset cytochrom bj fra rotter med en af
os udviklet metode. Ved at inkorporere proteinet i liposomer
og anvende disse liposomer som antigen er
det lykkedes at rejse antistoffer mod rotte cytochrom
b5. Fra rotte hepatocytter inkuberet med radioaktivt
methionin i mediet har vi ved immunopræcipitation
isoleret mærket cytochrom b5. Mærkningen udgør kun
0.1 % af den totale mærkning af endoplasmatisk reticulum
membranproteiner, men er tilstrækkelig til at vi
ved fluorografi efter elektroforese kan anvende rimelig
korte eksponeringstider.
\ i har fastlagt de koncentrationer af lipidsyntesehæmmer,
der kan anvendes uden at forårsage celledød
og uden at påvirke proteinsyntesen og forsøger nu at
eftervise om inkorporeringen af nysyntetiseret cytochrom
bs er afhængig af en samtidig lipidsyntese (Jens
Carlsen, Kirsten Christiansen).
3. Studier over samspillet mellem insulinreceptoren og
glucosetr ans portøren
Insulin udøver sin virkning ved at bindes specifikt og
med høj affinitet til en receptor, der er lokaliseret på
cellens overflade. Insulinreceptoren er et integralt
membranprotein og menes at bestå af 2 a-subunits
(MV ca. 135.000) og 2 B-subunits (MV ca. 90.000),
holdt sammen med disulfidbinding. Den helt nøjagtige
struktur af receptoren er ikke kendt, men a-subunits
indeholder insulin-bindingsstedet og B-subunit
bliver phosphoryleret som respons på insulin. Skønt
insulinreceptoren er blevet oprenset fra flere væv og
endog klonet, kender man stadigvæk ikke den molekylære
mekanisme, der ligger til grund for insulins virkning.
Man ved, at insulinreceptoren er en tyrosin protein
kinase, men man kender ikke det fysiologiske substrat.
Den sekundær messenger for insulin er ikke fundet,
og det er således stadig en gåde, hvordan insulin
regulerer en hel række af processer i organismen.
En af insulins virkninger er stimulation af glucosetransporten
i fedtceller. Antallet af glucosetransportører
øges i en plasmamembran fraktion som følge af
insulinstimulation. Om samspillet mellem insulinreceptoren
og glucosetransportøren er direkte eller indirekte
vil blive undersøgt dels ved at indsætte de to oprensede
proteiner i et modelmembransystem, og dels
ved at indsætte insulinreceptoren i intakte celler.
Indsætning af receptoren i intakte cellers membran
vil blive udført ved hjælp af en af os udviklet, original
metode, baseret på dannelse af protein-lysophospholipid-
miceller, som fusionerer med plasmamembranen,
hvorved proteinet inkorporeres, mens cellens enzymer
omdanner lysophospholipidet til naturlige membrankomponenter.
Vi nærmer os allerede en karakterisering af receptorens
kvarternærstruktur ved højopløsningselektronmikroskopi
af det rene, detergentsolubiliserede molekyle.
Disse undersøgelser vil blive yderligere udbygget
med ligand bind i ngs/autophosphoryleringsforsøg
med henblik på at iagttage mulige strukturændringer i
molekylet.
Forsøgene udføres i samarbejde med lektor Jørgen
Vinten, Med. fys. Inst. B og lektor Jørgen Tranum-
Jensen, Med. anat. Inst. C (K. Christiansen, J. Carlsen).
4. Syntese og karakterisering af protein-anthracyclin
komplekser
Det er projektets formål at udvikle nye metoder til
fremstilling af stabile protein-anthracyclin komplekser
der har en specifik væksthæmmende virkning
404 Det lægevidenskabelige Fakultet
på kræftceller. En metode til fremstilling af covalente
transferrin-adriamycin komplekser er blevet etableret
(jf. Årbogen for 1985 og 86). Vi har vist at komplekserne
binder sig til transferrin-receptorer på overfladen af
humane småcellede lungetumorceller, og at de derfor
har mulighed for at blive optaget af cellerne ved en
specifik receptor-medieret endocytose. Optagelse af
komplekserne er bl.a. blevet undersøgt ved brug af
fluorescens mikroskopi, hvor vi finder koncentrering
af adriamycin i cellernes cytoplasma. Komplekserne
har celledræbende aktivitet in vitro i et clonogent assay.
Vi er nu interesseret i at undersøge om komplekserne
transporteres til cellernes lysosomer, og om
adriamycin kan frigøres intracellulært fra komplekserne
af lysosomale proteinaser. Undersøgelserne udføres
i samarbejde med cand. med. P. Buhl-Jensen, Finseninstituttet
(E.J. F. Demant).
5. Affimtetsmærkning af membranproteiner i resistente
tumorceller
Den moderne cancerkemoterapi anvender en lang
række stoffer, der er effektive især mod hurtigt delende
celler, maligne celler. Kurativ kemoterapi er mulig
ved nogle tumorformer. For et stort antal cancergrupper
er behandlingsresultatet dog fortsat dårlig, enten
på grund af primær cellulær resistens eller på grund af
udvikling af sekundær resistens mod de anvendte cytostatika.
Krydsresistens mod en række tilsyneladende
ubeslægtede stoffer som vinca-alkaloider og anthracycliner
er beskrevet (multiple drug resistance,
MDR), og ser ud til at have sammenhæng med tilstedeværelse
af et glycoprotein (P 180) på cellemembranen.
I MDR-celler findes et lavere intracellulært niveau
af anthracycliner og vinca-alkaloider end i følsomme
celler, og en aktiv uddrivelse er beskrevet. En
række undersøgelser tyder på at glycoproteinet er direkte
involveret i denne udpumpning. Med henblik på
affinitetsmærkning af dette protein har vi syntetiseret
et anthracyclinderivat, der reagerer covalent med frie
aminogrupper. Ved en række in vitro forsøg på cancercellelinier
undersøges derivatets binding til membranproteiner
og dets indflydelse på cellernes følsomhed
for anthracycliner. Undersøgelserne udføres i
samarbejde med cand.med. P. Buhl-Jensen, Finseninstituttet
(E.J. F. Demant).
6. Cytochromoxidasens mekanisme og regulering
Cytochromoxidasen er det enzym i levende organismer,
der, som det sidste led i forbrændingsprocessen,
katalyserer omdannelsen af ilt til vand. Enzymet medvirker
således ved omsætningen af ca. 95 % af al den
ilt, der omsættes biologisk. Enzymet er indbygget i
den indre membran i cellernes mitochondrier og i bakteriernes
cytoplasmatiske membran. Den er en af de
mest komplicerede komponenter i biologiske membraner.
Mens strukturopklaringen er langt fremskreden,
gælder dette ikke funktionens mekanisme og regulering.
Reduktion af ilt til vand kræver tilførsel af elektroner
fra 4 molekyler cytochrom c. De foreløbigt opstillede
modeller opererer med en reaktionscyclus, der
indeholder mindst 10 enkeltreaktioner mellem forskellige
former af enzymet. Samtidig transporterer cytochromoxidasen
protoner (brintioner) over den indre
membran og bidrager herved til opretholdelse af den
protongradient og det membranpotentiale, der indgår
i mekanismen ved cellernes energiomsætning. Heller
ikke mekanismen ved denne iontransport er klarlagt.
Kendskabet til regulering af cytochromoxidasens aktivitet
er også meget begrænset.
Ved studiet af de terminale led i forbrændingsprocesserne
har brugen af hæmmere spillet en stor rolle. I
det projekt, som udføres, undersøges den transiente
kinetik for cyanidhæmning af cytochromoxidasen. Resultaterne
viser, at man kan opdele reaktionscyclus på
en måde, der gør det muligt at relatere kendte virkninger
på enzymets funktion til bestemte dele af reaktionscylus
på en måde, der ikke tidligere har været
grundlag for (P. K.Jensen).
7. Neurosekreterede peptidhormoner
Udviklingen af nye mikroteknikker har i de senere år
muliggjort identificering af et stadigt øget antal af peptidhormoner,
der syntetiseres og secerneres fra nerveceller
i det centrale nervesystem. Disse hormoner har
stor betydning for regulationen af centrale biologiske
processer, som nervetransmission og frigørelse og biosyntese
af hormoner i de perifere endokrine organer i
den embryonale og tidlige tilvækst.
En af de basale forudsætninger for identificering og
isolering af et hormon er adgang til en for hormonet
specifik metode til måling af dets aktivitet. Da denne
må være baseret på den biologiske proces som hormonet
regulerer, er man henvist til at udføre målingen,
enten på levende dyr eller på vævsprøver fra et organ,
hvor hormonets regulerende effekt kan måles. Sådanne
bioassaymetoder er oftest omstændige og relativt
ufølsomme, og derfor er det til stadighed en meget
vanskelig og tidskrævende opgave at oprense et nyt
hormon. For de neurosecernerede peptidhormoners
vedkommende accentueres disse oprensningsvanskeligheder
ydermere af, at de forekommer i uhyre små
koncentrationer i det centrale nervesystem. Efter en
oprensning og efterfølgende kemisk strukturkarakterisering,
er det dog muligt kemisk at syntetisere hormonet
og derved fa adgang til hormonet i mængder, der
muliggør applikation af den brede række af moderne
mikroteknikker for yderligere biokemiske og fysiologiske
undersøgelser af hormonet.
Når det i slutningen afSO'erne lykkedes os at oprense
et af de allerførste neurosecernerede peptidhormoner
skyldtes det, at vi havde udviklet en meget følsom
bioassay metode for hormonet, en metode, der var baseret
på pigmenttransporten i rejers kromatoforceller.
Kemi og biokemi 405
Da vi senere opdagede at de hormonreceptor molekyler,
der er bundne i pigmentcellernes membraner, reagerer
meget specifikt med en unik aminosyresekvens i
peptidhormonet, kunne vi og andre bruge den samme
bioassay metode til identificering og oprensning af en
hel række nye nærtbeslægtede peptidhormoner fra det
centrale nervesystem. Disse nye peptidhormoner, som
hver har sin specifikke biologiske effekt, udgør sammen
med det originalt oprensede peptidhormon, en
unik peptidhormon familie, hvis medlemmer alle karakteriseres
af i sin aminosyresekvens, at have den
specifikke sekvens der binder til pigmentcellernes hormonreceptorer.
Derved er det også blevet muligt at
følge denne hormonfamilies evolutionære udvikling.
Disse undersøgelser er nu, fra at være begyndt hos
krebsdyrene via forskellige insekter, nået frem til
mammalia, hvor vi for nylig har kunnet identificere
hormonaktivitet rettet mod pigmentcellernes receptorer
i ekstrakter fra rottehjerne. Med hjælp af vores meget
følsomme bioassay metode har vi, via dissektionsstudier
på rottehjernen, kunnet identificere, hvor i
hjernen hormonet syntetiseres og secerneres. Igangværende
forsøg tyder på, at det, til trods for at hormonet
forekommer i uhyre små koncentrationer, vil lykkes
os at oprense hormonet og derved muliggøre undersøgelser
vedrørende dets fysiologiske funktion hos
mammalia. For at lette oprensningen af hormonet har
vi også videreudviklet pigment bioassayet således at
det nu kan udføres in vitro på vævspræparationer fra
rejer (L. Josefsson).
8. Undersøgelse af S'-deoxyadenosin-N'-oxids virkning
på væksten af humane tumorceller
Adskillige former afkræft hos mennesket er idag modstandsdygtige
overfor behandling med cytostatiske
stoffer. Formålet med dette projekt er at undersøge
stoffet 3'-deoxyadenosin N'-oxid's (3'-dANO) hæmmende
virkning på væksten af forskellige humane
kræftcelletyper, der alle er karakteriseret ved at være
resistente overfor konventionel kemoterapi.
S'-dANO er en adenosin analog, som kan reduceres
til 3 -deoxyadenosin i cellen. 3'-deoxyadenosin kan
derefter phosphoryleres til 3'-deoxyadenosin triphosphat,
som udøver sin væksthæmmende virkning ved at
indbygges i cellens RNA og derved blokere syntesen af
RNA.
Som nævnt kan 3'-dANO reduceres i cellen til 3'-
deoxyadenosin, som derefter phosphoryleres af enzymet
adenosin kinase til 3'-deoxadenosin triphosphat
eller deamineres af adenosin deaminase til 3'-deoxyinosin,
som er inaktivt. Effekten af en given mængde af
3,-dANO vil totalt blive et produkt af forholdet mellem
reduktionshastigheden og mængden af henholdsvis
adenosin deaminase og adenosin kinase samt affiniteten
af 3'-deoxyadenosin til disse to enzymer.
Sammenspillet mellem disse faktorer er blevet belyst
i forsøg ved anvendelse af 7 forskellige cellelinier af
Ehrlich ascites tumor celler, hvis vækst, in vivo, hæmmes
af3'-dANO i stærkt varierende grad.
Forsøgene viste, at alle cellelinier reducerede 3'-dANO
til 3'-deoxyadenosin, med stort set samme hastighed,
men denne proces var den hastighedsbegrænsende
proces for omsætningen af 3'-dANO i cellerne. I de
resistente cellelinier akkumulerede imidlertid fortrinsvis
3'-deoxyinosin, mens 3'-deoxyadenosin triphosphat
fortrinsvis akkumulerede i de følsomme cellelinier,
i overensstemmelse med at forholdet mellem adenosin
kinase og adenosin deaminase var lavt (0.1-0.2)
i de resistente celler og højt (2-3) i de følsomme celler.
I andre forsøg er det vist, at man kan øge forholdet
mellem aktiviteterne af adenosin kinase og adenosin
deaminase, in vivo, ved injektion af specifikke adenosin
deaminase inhibitorer med det resultat, at en 3'-
dANO resistent cellelinie bliver følsom overfor 3'-dANO
ved samtidig injektion af 3'-dANO og adenosin
deaminase inhibitoren til den tumorbærende mus.
Af disse data kan det konkluderes, at 3'-dANO's cytotoksiske
effekt er en følge af dets omdannelse til 3'-
deoxyadenosin triphosphat samt at denne omdannelse
er bestemt af 3'-dANO reduktase aktiviteten og forholdet
mellem aktiviteterne af adenosin kinase og adenosin
deaminase i cellen.
Igangværende forsøg omfatter en undersøgelse af
3'-dANO's hæmmende virkning på væksten af en række
humane kræftcelletyper (tumorer) indplanteret på
nøgne mus, samt en undersøgelse af sammenhængen
mellem virkningen af 3'-dANO på tumorernes vækst
og ovennævnte enzymers aktivitetsniveauer i tumorerne.
Foreløbig er 2 maligne tumorer blevet undersøgt
m.h.p. omtalte enzymforhold, endvidere er den antineoplastiske
effekt af 3'-dANO blevet bestemt. De 2
humane tumorer er et planocellulært lungecarcinom
og et duktalt mammacarcinom begge transplanteret
på nøgne mus.
Foreløbige resultater har vist, at der ingen effekt er,
af 3'-dANO på det ductale mammacarcinom. Den
manglende effekt stemmer overens med de metaboliske
fund, idet denne tumor ikke besidder nogen reduktaseaktivitet.
M.h.t. det pianocellulære lungecarcinom
er der påvist en klar signifikant hæmning af tumorvæksten
efter indgift af varierende doser 3'-
dANO.
Flere tumorer af samme histologiske typer vil naturligvis
være ønskværdigt at undersøge, idet man må
forvente tumorheterogenitet m.h.t. omtalte enzymforhold.
På baggrund af undersøgelser vedrørende toksisiteten
af3'-dANO på normale væv samt visse af disse
normale vævs enzymforhold, specielt reduktaseaktiviteten,
har interessen aktuelt rettet sig mod maligne tumorer
fra lever (hepatocarcinomer) og fra nyre (hypernefromer).
P.t. søger vi således at etablere hepatocarcinomer
og hypernefromer på nøgne mus m.h.p.
undersøgelser som ovenfor omtalt. Fra et teoretisk
406 Det lægevidenskabelige Fakultet
synspunkt kunne man forvente at disse 2 tumorformer,
specielt hepatocarcinomet besidder betydelig reduktaseaktivitet.
Disse 2 tumorformer er karakteriseret
ved stort set at være resistente over for konventionel
kemoterapi. Undersøgelserne udføres i samarbejde
med K. Ramløv Svendsen (Odense Sygehus), M.
Spang Thomsen (Patologisk anatomisk Institut), S.
Frederiksen (Biokemisk Institut B), L. Vindeløv og
S. A. Engelholm (Finsen Instituttet) (Kay Overgaard-
Hansen).
9. Aktivering og regulering af blodkoagulations systemets
kontaktfase system
Blod indeholder en kompleks blanding af proteiner og
celler, som er ansvarlig for opretholdelse af blodets
normale funktioner. Heriblandt findes proteiner og
celler involveret i blodkoagulation og fibrinolyse.
Mange kredsløbssygdomme skyldes dysfunktioner af
disse komplekse systemer. Disse dysfunktioner fremkaldes
i mange tilfælde af ydre påvirkninger som infektioner,
karvævsændringer og karvægsbrister.
Blodkoagulationen initieres ved kontakt med negativt
ladede overflader, som blotlægges ved karvægsødelæggelser.
Ved kontakten med disse overflader aktiveres
bl.a. proenzymet faktor XII, som i aktiv form
katalyserer aktiveringen af faktor XI og prekallikrein,
som er to andre proenzymer. Faktor XI fortsætter aktiveringskasskaden
i koagulationen, medens prekallikreinets
rolle dels er at accelerere faktor XII aktiveringen
og dels at aktivere flbrinolysen ved en endnu
ukendt mekanisme. Aktiveringen af proenzymerne
faktor XII og prekallikrein er reguleret af et tredie
protein, »high molecular weight« (HMW) kininogen.
Initielle eksperimenter udført med kaolin har demonstreret
at tilstedeværelsen af HMW kininogen forøger
hastigheden for omdannelsen af prekallikrein til
kallikrein og omdannelsen affaktor XII til faktor XHa.
Denne aktivering skyldes sandsynligvis at HMW
kininogen forøger bindingen af prekallikrein til aktiverende
overflader. Hvis HMW kininogen spaltes proteolytisk
forøges bindingen yderligere, hvilket kunne
tyde på at HMW kininogen er en aktiverbar kofaktor.
Overfladeadhererende glycoproteiner er blevet foreslået
at interferere med bindingen af HMW kininogen.
Observationerne, som er gjort i plasmasystemer,
har ikke i alle tilfælde kunnet reproduceres i blandinger
af de oprensede proteiner. Eksempelvis er det fundet,
at dextran sulfat ikke kan aktivere faktor XII og
prekallikrein i HMW kininogen deficient plasma,
hvorimod dextran sulfat aktiverer både faktor XII og
prekallikrein hurtigt og uafhængigt af tilstedeværelsen
af HMW kininogen i blandinger af oprensede proteiner.
Det er derfor blevet foreslået, at HMW kininogens
funktion varierer afhængig af den aktiverende
overflades natur og om reaktionen studeres i plasma
eller i blandinger af oprensede proteiner. En gennemgribende
og sammenlignende undersøgelse, hvori der
gøres brug af forskellige aktiverende overflader, og af
såvel plasma som blandinger af oprensede proteiner,
er igang for at kunne give et mere detaljeret billede af
HMW-kininogens virkningsfunktion og mekanisme.
For at kunne gennemføre ovennævnte undersøgelser
foretages der løbende oprensninger af prekallikrein,
faktor XII, HMW-kininogen og B2-glycoprotein I.
I det forløbne år er metoden til oprensning af prekallikrein
blevet forbedret, hvorved udbyttet og renhedsgraden
er blevet forøget (Inger Schousboe).
10. Oprensning og karakterisering af proteiner de novo
syntetiseret og secerneret fra granulaceller og corticale
neuroner i kultur
I løbet af den periode hvor centralnervesystemet udvikles
foregår en intens kommunikation mellem de enkelte
celletyper (neuroner og gliaceller). Herved udformes
cellerne med de biokemiske og fysiologiske
kendetegn, som i hvert enkelt tilfælde er nødvendige
for de respektive cellers specifikke funktion. En del af
denne differentiering foregår ved at cellerne secernerer
forskellige proteiner, som kan påvirke forskellige
nabocellers egenskaber. For eksempel vides det med
sikkerhed, at gliaceller (astrocytter) secernerer et protein,
som er af betydning for vækst af udløbere fra nerveceller.
For et par år siden blev det observeret at forskellige
typer af nerveceller secernerer højmolekylære faktorer,
formentlig proteiner, som kan inducere højaffinitive
»transport-sites« for neurotransmitter aminosyrer
på astrocytter. Denne egenskab ved astrocytter vides
at være af fundamental betydning for normal funktion
af centralnervesystemet. Der er således belæg for at
skaffe sig mere viden om disse neuron-secernerede
proteiner, og en oprensning og karakterisering af neuron-
secernerede proteiner er påbegyndt. Efter mærkning
med 35S-methionin isoleres dyrkningsmedier fra
cerebellare granulaceller og fra corticale neuroner.
Behandling af dyrkningsmediet med Sodium Dodecyl
Sulfate (SDS) efterfulgt af elektroforese i PolyAcrylamide
Gel (PAGE), fluorografi og densitometerscanning
viste at adskillige nysyntetiserede proteiner, hvori
35S-methionin var indbygget, var blevet secerneret.
Den relative mængde af mærkede proteiner i secretet
fra granulaceller var forskellig fra de mærkede proteiner
secerneret fra corticale neuroner. Det neuronale
celleadhæsionsmolekyle (N-CAM), som er et velbeskrevet
protein, har ved immunoblottingteknik kunnet
identificeres blandt proteinerne i granulacellesekretet.
Sekret fra corticale neuroner indeholder i forhold
til granulacellesekretet ikke N-CAM i nævneværdig
mængde, men derimod 5 polypeptidkæder med Mr
på henholdsvis 16.000, 28.000, 48.000, 170.000 og
190.000. I et pool af medier fra granula celler har vi
fjernet de for dyrkning af cellerne nødvendige serumproteiner
ved gentagen affinitets kromatografi og imKemi
og biokemi 407
muniseret kaniner med den således delvis oprensede
blanding og secernerede proteiner. Ingen af proteinerne
fra et nyt pool af konditionerede medier
fra granula celler reagerede imidlertid med det
dannede antistof. Vi er derfor med anvendelse af
andre metoder startet forfra med oprensning af de
ovennævnte proteiner. Projektet udføres i samarbejde
med A. Schousboe, Biokemisk Institut A(I.
Schousboe).
11. Studier over mikrovillus membranproteinemes expression
og struktur
Tyndtarmens fordøjelses- og absorptionsover.flade
udgøres hovedsageligt af en celletype, den såkaldte enterocyt.
Denne celle er polariseret, idet dens plasmamembran
har et specialiseret domæne mod tarmlumen
— mikrovillusmembranen, og et basolateraldomæne.
Mikrovillusmembranen indeholder bl.a. glykosidaser
og peptidaser af betydning for fordøjelsen af
kulhydrat og protein. Arbejdsgruppen har gennem en
årrække studeret forskellige aspekter af disse enzymer.
Vi interesserer os således for enzymernes struktur i relation
til deres funktion, deres biosyntese, og intracellulære
transport/sortering, især de processer der er lokaliseret
efter Golgi apparatet. I de senere år er også
studier over reguleringen af expressionen blevet påbegyndt.
Enterocytten dannes ved deling fra en stamcelle
i tyndtarmens krypter og modner under vandring
mod villus toppen. Kortlægning af forekomsten af
mikrovillusenzymer i forskellige modningsstadier af
enterocytten kan derfor belyse differentieringsprocessen.
Vore studier vil kunne bidrage til opklaring af
molekylære mekanismer bag sygdomme, hvor forstyrrelser
i disse enzymers expression kan tænkes at spille
en rolle.
Til strukturelle og regulatoriske undersøgelser har
vi klonet cDNA til humant intestinalt aminopeptidase
N mRNA i bakteriofagen lambda gtll. Klonens
autenticitet blev bekræftet ved Northern Blotting,
Western Blotting og ved sekvenshomologi til gris og
kanin aminopeptidase N. Sekvensen af det klonede
cDNA blev bestemt med en dideoxyNTP termineringsmetode
ved brug af Exol I I/Mungbean deletioner.
Den deriverede aminosyresekvens viste, at humant
aminopeptidase N er opbygget af 967 aminosyrer.
7 af disse er placeret på cellens cytoplasmatiske
side, 22 hydrofobe aminosyrer er transmembranelle,
ca. 30 aminosyrer danner en juxtamembranel stilk og
ca. 900 aminosyrer det katalytiske domæne. Det sidstnævnte
har en strækning, som udviser klar homologi
til en E. coli aminopeptidase, og det er muligt at identificere
det Zn '"-bindende sted, som indgår i »active
site«. Den juxtamembranelle stilk har intet modstykke
i E. coli aminopeptidase, men udviser stærk homologi
til hinge-regionen på IgAl's tunge kæde. Et sådant
fund passer ind i vores tidligere hypotese, at aminopeptidase
N transporteres fra basolateralmembranen
til mikrovillusmembranen ved hjælp af den polymere
immunoglobulin receptor.
I samarbejde med Martin Spiess, Biozentrum,
Basel University og Tom Look, St. Jude Children
Research Hospital, Memphis, Tennessee, USA, har
vi påbegyndt et arbejde der gennem fremstilling af
chimære proteiner i kombination med transfektionsforsøg
sigter mod at identificerere den microvillære
adresse.
Ved hjælp af den isolerede klon og studier på
hamster-human cellehybrider er genet for aminopeptidase
N blevet lokaliseret til kromosom 15's
lange arm. Ved hjælp af cDNA til human laktase
har vi i et samarbejde med Giorgio Semenzas gruppe
i Zurich også medvirket til at lokalisere genet
for human laktase til kromosom 2, (begge disse undersøgelser
er foretaget i samarbejde med Lars Bolund
og Torben Kruse ved Instituttet for human
Genetik ved Århus Universitet).
Kortlægningen af forekomsten af mikrovillusenzymer
langs kryptvillus aksen v.h.a. immunguld elektronmikroskopi
er fortsat. Vi har substantieret
den tidlige syntese i krypterne ved at inkludere ultracryotomi
der forøger metodens følsomhed (samarbejde
med K. Møllgårds gruppe Medicinsk-anatomisk
Institut A). Endvidere er det blevet demonstreret,
at forekomsten af sukraseisomaltase langs
krypt-villus aksen er identisk med aminopeptidase
N. Forsøg til påvisning af mRNA for aminopeptidase
N ved in situ hybridiseringsteknikker i celler
af forskellige modningsstadier langs krypt-villus aksen
er påbegyndt.
Vi har fortsat karakteriseringen af den intracellulære
rute fra syntesestedet i det ru endoplasmatiske
retikulum til funktionsstedet i mikrovillusmembranen.
Dyrkning af tarmeksplanter ved 20oC fører til intracelulær
ophobning af nysyntetiserede mikrovillus
enzymer i deres »high-mannose«-glykosylerede
form. Morfologiske studier har vist, at mens cellernes
morfologi generelt var upåvirket, viste Golgi
komplekset kondenserede cisterner omgivne af talrige
vesikler. De samlede resultater tyder på, at det
temperatur følsomme trin i den intracellulære
transport ligger mellem det såkaldte »transitional elements
« af det endoplasmatiske retikulum og Golgi
apparatets cis-side.
Vi har tidligere rapporteret forekomsten af nysyntetiseret
aminopeptidase N i enterocyttens lysosomer
og foreslået eksistensen af en såkaldt krinofag
regulationsmekanisme. I cellefri translationsforsøg
af tarm mRNA i tilstedeværelse af mikrosomale
membraner gav castanospermin (en hæmmer af
glukosidase I, der er det første trimningsenzym i
modificeringen af N-bundet kulhydrat) anledning
til en high-mannose glykosyleret form af aminopeptidase
N med forøget molekylvægt. I modsætning
408 Det lægevidenskabelige Fakultet
til tidligere fund i eksplantsystemet var denne molekylære
form ligeså stabil som den normale »high-mannose
« form. Dette betyder, at den degraderende mekanisme
for processerede membranproteiner sandsynligvis
opererer udenfor det ru endoplasmatiske retikulum.
I de igangværende undersøgelser af sekretionen
over cellemembranen har vi elektronmikroskopisk påvist
frisættelse af membranvesikler fra visse enterocytter
i form afvesikulering af mikrovilli. Fænomenet benævnes
mikrovesikulering og synes at være artsrelateret,
idet vi reproducerbart finder fænomenet hos enterocytter
fra villus toppen hos gris, men ikke hos rotte.
Ved ultracryotomi (i samarbejde med K. Møllgårds
gruppe Medicinsk-anatomisk Institut A, Panum
Instituttet) er det yderligere blevet understøttet
at aminopeptidase N og sukrase-isomaltase forekommer
i basolateralmembranen i enterocytter beliggende
hovedsagelig fra den midterste og øverste del af
krypterne. Vi har endvidere påvist coexistens af den
polymere immunoglobulin receptor og aminopeptidase
N dels på basolateralmembranen og dels i vesikler
tæt på basolatéralmembranen. Det er kendt, at endocytose
fra basolateral membranen initieres i »coated
pits« og fortsætter i coatede vesikler. Vi har i det forløbne
år vist, at rene preparationer af coatede vesikler
indeholder såvel den polymere immunoglobulin receptor
som aminopeptidase N.
Fortsatte forsøg over forekomsten af mikrovilluspeptidaser
i sekretgranula i pancreas endokrine celler
med immunoguld elektronmikroskopi har vist, at dipeptidyl
peptidase IV findes i sekretgranula i A-celler
i de Langerhanske øer. Dette er interessant udfra et
protein sorteringssynspunkt, da det enten betyder at
dipeptidyl peptidase IV i enterocytter og i A-celler har
forskellig primærstruktur i »adresseområdet«, eller at
sorteringsmaskineriet i de to celletyper er forskelligt.
Vi er nu ved at karakterisere dette fund nærmere.
Vi har i det forløbne år indledt forsøg på at isolere
genet for aminopeptidase N. Disse undersøgelser sigter
først og fremmest på at kortlægge mekanismen bag
den høje ekspression i tarm og nyre, hvilket inkluderer
påvisning af regulerende proteiner, såkaldte transfaktorer.
For at have rigelig tilgang til biologisk materiale til
oprensning af disse proteinfaktorer har vi valgt, i første
omgang at studere grisens aminopeptidase N gen.
Vi har ved at screene et grise gen bibliotek med aminopeptidase
N cDNA isoleret flere forskellige hybridiserende
fager. Af disse er to udvalgt og kortlagt med henblik
på restriktionsenzymmønster. Det viser sig, at de
overlapper hinanden, og dækker sammenlagt ca. 20
kb, inklusive hele den kodende del af aminopeptidase
N genet.
Vi har også i det forløbne år videreudviklet metodologien
til immunguldmærkning, idet vi har (i samarbejde
med K. Møllgårds gruppe, Medicinsk-anatomisk
Institut A), vist at brugen af guldmærket rekombinant
protein G i mange tilfælde giver en betydeligt
bedre mærkning end tilsvarende brug af protein A (V.
Andersen, M. Danielsen, G. H. Hansen, M. Lauridsen,
O. Norén, J. Olsen, H. Sjostrom).
12. Cøliaki, patogenese, diagnostik og behandling
Cøliaki (gluten-sensitiv enteropati) udløses af visse
kornproteiner (især den såkaldte gliadinfraktion af
gluten fra hvede) og karakteriseres af diareer og manglende
optagelse af næringsstoffer. Hos patienter bevirker
indtagelse afgliadin meget hurtigt en karateristisk
forandring aftyndtarmscellens udseende med efterfølgende
dannelse af antistoffer overfor gliadin. Den patogenetiske
mekanisme er ukendt.
Vi har arbejdet med den hypotese, at et af os tidligere
påvist karakteristisk antigen-antistof mønster, kan
identificere de toksiske peptider. Vi har således karakteriseret
dette immunsvar og vist, dels ved brug af oprensede
gliadinfraktioner og dels ved brug af en ekspresserende
klon for gliadin, at immunsvaret er rettet
overfor den type afgliadin der benævnes gamma-type.
Vi har imidlertid måttet afskrive hypotesen, idet behandling
af gliadin med pepsin og trypsin efter en
standardiseret opskrift viste sig at medføre et totalt tab
af immunoreaktiviteten, på trods af at sådanne preparationer
vides at være toksiske.
Vi har for nylig startet en oprensning af speciel type
af alfa gliadin, der fra litteraturen vides at være toksisk.
Formålet, ved brug af toksisk gliadin, er i detaljer
at studere hvilke strukturer, der er knyttet til den toksiske
aktivitet.
Vi har afsluttet en serie provokationsforsøg udført
med proteasebehandlet ufraktioneret gliadin indbagt i
brød. Disse forsøg, der blev udført i samarbejde med
Gastroenterologisk afdeling, Ålborg Sygehus, viste, at
behandling med den aktuelle protease, på trods af dokumenteret
effekt på de enkelte gliadiner, ikke medførte
symptomfrihed hos de patienter der fik produktet.
Det kliniske billede stemte overens med de målte antistoftitre
overfor gliadin.
Til yderligere karakterisering af de patologiske forandringer
i enterocytten har vi benyttet os af immunguld
elektronmikroskopi, ved anvendelse af antistoffer
overfor sukrase-isomaltase. De foreløbige resultater
viser ingen forandringer i fordelingen af enzym mellem
forskellige subcellulære lokalisationer, men en tydelig
mindre mærkning i de modne syge enterocytter.
For at få oplysninger om gliadiners interaktion med
enterocytten forsøges for nærværende direkte instillation
af gliadin og gliadin fraktioner i tarmen hos cøliakipatienter
i remission. Ved anvendelse af ufordøjet
gliadin fulgt af immunfluorescensstudier (i samarbejde
med E. Dabeisteen, Københavns Tandlægehøjskole)
med antistoffer overfor gliadin, er det dog endnu
ikke lykkedes os at påvise gliadin intracellulært.
Det er kendt at cøliakipatienter har en forøget risiko
Kemi og biokemi 409
for udvikling af cancer, et forhold der kan have sammenhæng
med tarmens indhold af xenobiotika-metaboliserende
enzymer. Tidligere studier på cytokrom
P-450, og cytokrom P-448 medierede monooxygenaser
samt epoxidhydrolase er i det forløbne år kompletteret
med UDP-glucuronyltransferase og glutathiontransferase
(S. U. Friis, G. H. Hansen, S. P. Jensen,
U. Kårnstrom, O. Norén, H. Sjostrom).
13. Molekylår baggrund til enzymmangeltilstande
Vi har indledt et samarbejde med S. Auricchio, Neapel
og G. Semenza, Zurich, der sigter på at belyse den
molekylære baggrund for hypolaktasi. Med Western
blotting har vi indledningsvis kortlagt de forskellige
molekylære former samt kvantitativt målt mængden
af immunoreaktivt laktase på hypolaktasipatienter fra
Italien. De foreløbige resultater kunne være forenelige
med en transkriptionel eller posttranslationel regutionsmekanisme
(E. M. Danielsen, O. Norén H. Sjostrom,
H. Skovbjerg).
14. Undersøgelser over calcium-bindende protein hos
mennesket
Det intestinale calcium-bindende protein (CaBP),
som har en molekylevægt på 10.000, har vi tidligere
isoleret og delvis karakteriseret. Der er udviklet en
specifik immunologisk målemetode for dette protein
og vi har undersøgt forekomsten af CaBP longitudinalt
og langs krypt-villus aksen i normal human tyndtarm.
Tillige er der udført målinger på tyndtarmsbiopsier
fra normale personer og fra patienter med
malabsorption.
I det forløbne år har vi med immunhistokemisk teknik
undersøgt den subcellulære lokalisation afCaBP i
snit af normal human jejunum, idet der er foretaget
både lysmikroskopiske og elektronmikroskopiske studier.
Ved indirekte immunofluorescens mikroskopi
var CaBP lokaliseret diffust intracellulært i enterocytten.
Dette er i overensstemmelse med de biokemiske
studier, som viser at CaBP er et vandopløseligt cytosolært
protein. Der blev ikke påvist specifik mærkning i
submucosa eller i andre celler i tyndtarmsmucosa, ej
heller i de mucin producerende goblet celler, som man
ud fra tidligere undersøgelser har antaget at være den
celle, hvor CaBP syntetiseres. De elektron-mikroskopiske
undersøgelser med guld-mærkede antistoffer bekræfter
den intracellulære lokalisation afCaBP. Guldpartiklerne
optræder spredt i cytosolen, men mærkningen
er mest tydelig svarende til den terminale web i
enterocytten. Resultaterne er i overensstemmelse med
den teori at CaBP har en central rolle i den intracellulære
calcium transport og homeostase. Undersøgelserne
udføres i samarbejde med overlæge, dr.med.
Stig Jarnum, Medicinsk afdeling P, Rigshospitalet
(M. Staun, G. H. Hansen, S. Friis, H. Sjostrom, O.
Norén).
15. Effekten af UV-lys og ioniserende stråling på lymfocytters
DNA og DNA reparations processer hos patienter
med non-melanom hudcancer
Det har i mange år været kendt, at recessivt arvelige
sygdomme som Xeroderma Pigmentosum og Ataxia
Telangiectasia, hvor der bl.a. ses en øget forekomst af
hudcancer, er karakteriseret ved øget følsomhed for
henholdsvis sollys/ultraviolet lys og ioniserende stråling.
Hos Xeroderma Pigmentosum patienter er det
nu påvist, at den øgede følsomhed for sollys skyldes
mangel på et af de enzymer, der klipper hul i DNA, så
at det beskadigede DNA stykke ikke kan repareres.
Undersøgelserne bygger på den cellulære evne til at
reparere brud på DNA strengen forårsaget af enten
bløde røntgenstråler (12 KV), mellembløde røntgenstråler
(50 KV) eller ultraviolet lys (UVC,
260nm). Undersøgelserne udføres på lymfocytter isoleret
fra perifert blod, og brud på DNA helixen måles
ved en fluorescensspektrofotometrisk metode baseret
på alkalisk unwinding af DNA.
Forsøgsmaterialet omfatter 25-30 raske personer af
begge køn. Dette kontrolmateriale danner baggrund
for tilsvarende undersøgelser af patienter med multipel
hudcancer. Denne gruppe har tidligere (20-40 år)
været udsat for bløde røntgenstråler, oftest i forbindelse
med behandling af eksem, svær acne eller modermærker.
Resultaterne viser nedsat reparationsevne af
DNA skader forårsaget af 12 og 50 KV men ikke af
DNA skader forårsaget af UVC. Hensigten med disse
forsøg er at undersøge om der er en relation mellem
nedsat cellulær reparationsevne og udvikling af hudcarcinomer.
Forsøgsmaterialet på disse patienter og
fra en gruppe patienter med psoriasis er nu ved at blive
bearbejdet statistisk. Projektet udføres i samarbejde
med lektor B. Munch-Petersen, Institut for Biologi
og Kemi, Roskilde Universitetscenter og dr. med. G.
Frenz, Plastikkirurgisk afd., Rigshospitaltet.
Igangværende forsøg omfatter en undersøgelse, der
har til hensigt at belyse effekten af tumor hæmmende
stoffer på den mitogen stimulerede vækst af ubestrålede
og UVC bestrålede lymfocytter, samt disse stoffers
effekt på den cellulære evne til at reparere brud på
DNA strengen forårsaget af UVC. Følgende stoffer
undersøges: 3'-deoxyadenosin-N'-oxid bliver i cellen
omdannet til 3'-deoxyadenosin triphosfat, der blokerer
syntesen afRNA. Hydroxyurinstofog 1-formylisoquinolin
thiosemicarbazon hæmmer ribonucleosid diphosfat
reductase og fosforyleret 5-fluorodeoxyuridin
hæmmer dannelsen afdTMP fra dUMP katalyseret af
thymidylat synthetase (G. Tyrsted).
Redaktionsvirksomhed m.v.:-
Lars Josefsson; Redaktør af Biotechnology and Applied
Biochemistry, Academic Press, medlem af IUB
Committee on Education og af IUPAC Commission
on Teaching in Clinical Chemistry/IFCC Education
Committee.
410 Det lægevidenskabelige Fakultet
Ove Norén: Medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, Comac-Biology EF og dansk delegat i
EMBL-council.
Hans Sjostrom: Medlem af det videnskabelige udvalg
under Kræftens Bekæmpelse.
P. K.Jensen: Medlem afWeimann-fonden.
Rejser:
Michael Danielsen har efter invitation holdt foredrag
ved IUB Congress, juli 1988, Prag, Tjekkoslovakiet.
Lars Josefsson har i 5 uger været gæsteforsker ved
Kristinebergs Marinbiologiske Station, Fiskebåckskil,
Sverige.
Ove Norén har efter invitation afholdt gæsteforelæsning
på EMBL i Heidelberg.
Gæster:
Professor Michael Mayer, Department of Clinical
Biochemistry, Hadassah University Hospital, Jerusalem,
Israel.
Dr. Thomas Mothes, Institut fur Pathologische
Biochemie, Karl-Marx Universitåt, Leipzig, DDR.
Publikationer:
Andersen, V., Hansen, G.H., Norén, O., Sjostrom,
H.: The occurence of aminopeptidase N and desquamated
cell proteins in intestinal perfusate of the
rat. Biochim. Biophys. Acta 967, s. 43-48, Amsterdam,
Holland 1988.
Andreasen, P.A., Blasi, F., Welinder, K.G.: Transforming
growth factor-P and gluocorticoid regulation
ofplasminogen acttivator inhibitor type-1. Progress
in Cancer Research and Therapy, Vol. 35 : Hormones
and Cancer 3, F. Bresciani, R. J. B. Ki ng, M. E.
Lippman, J. P. Raynaud (eds), s. 238-41, New York
1988.
Andreasen, P.A., et al.: Plasminogen activator inhibitor
type-1 protein, mRNA and gene transcription
are increased by phorbol esters in human rhabdomyosarcoma
cells. Journal of Biological Chemistry
263, s. 15688-93, Washington 1988.
—, et al.: Plasminogen activator inhibitor type-1: Cellspecific
and differentiation induced expression and
regulation in human cell lines, as determined by enzyme-
linked immunosorbent assay. Molecular and
Cellular Endocrinology 60, s. 43-53, Irland 1988.
—, et al.: Regulation of the urokinase pathway of plasminogen
activation. Development and function of
the reproductive organs, M. Parvinen, 1. Huhtaniemi,
L. J. Pelliniemi (eds), s. 259-78, Rom 1988.
—, Blasi, F, et al.: The regulatory region of the human
plasminogen activator inhibitor type I (PAI-I) gene.
Nucleic Acids Research 16, s. 2805-24, Oxford,
England 1988.
-, Zeheb, R., Rafferty, U.M., Rodriquez, M.A., Gelehrter,
T.D.: Immunoaffmity Purification of HTC
Rat Hepatoma Cell Plasminogen Activatorinhibiitor-
1. Thrombosis and Haemostasis 58, s. 1017-23,
Stuttgart 1987.
Carlsen, J., Christiansen, K., Jensen, H.M.: Rat hepatic
microsomal cytochrome bj. A simple large
scale purification procedure and antibody production
by antigen containing liposomes. Biochemical
Journal 256, s. 1051-54, London 1988.
Danielsen, E.M., Olsen, J.: Biosynthesis of intestinal
microvillar proteins. Effect of castanospermine on
cell-free synthesis of aminopeptidase N. FEBS Letters
228, s. 102-04, Holland 1988.
—: Tyrosine sulphation is not required for microvillar
expression of intestinal aminopeptidase N. Biochemical
Journal 254, s. 219-22, England 1988.
Friis, S.: Enzyme-linked immunosorbent assay for
quantitation ofcereal proteins toxic in coeliac disease.
Clin. Chim. Acta 178, s. 261-70, Amsterdam,
Holland 1988.
Friis, S.U., Sjostrom, H., Norén, O., Riidiger, N., Anthonsen,
D.: The prolamin antibody reactivity against
hordein polypeptides in sera from patients with
coeliac disease. Clin. Chim. Acta 176, s. 241-50,
Amsterdam, Holland 1988.
Højring, N., Svensmark, O.: Molecular and catalytic
properties ofa butyrylesterase from human red cells
and brain. Archives of Biochemistry and Biophysics
260, No. 1, s. 351-57, San Diego, USA 1988.
Josefsson, L.: Should our postgraduate training adapt
specifically to industrial needs? Biochem. Educ. 16,
s. 70-72, Oxford 1988.
-, Fraser, C.G., Cediel, N.d., Deom, A., Worth,
H.G.J., Zinder, O.: Guidelines (1986) for the preparation
of aims and objectives for the teaching of
clinical chemistry. J. Clin. Chem. Clin. Biochem.
26, s. 163-67, Berlin, New York 1988.
Kruse, T, Bolund, L., Grzeschik, K., Ropers, H.H.,
Sjostrom, H., Norén, O., Mantei, N., Semenza, G.:
The human lactase-phlorizin hydrolase gene is located
on chromosome 2. FEBS Lett. 240, s. 123-26,
Amsterdam, Holland 1988.
-, Bolund, L., Grzeschik, K., Ropers, H.H., Olsen,
J., Sjostrom, H., Norén, O.: Assigment of the human
aminopeptidase N (peptidase E) gene to chromosome
15ql3-qter. FEBS Lett. 239, s. 305-08,
Amsterdam, Holland 1988.
Munch-Petersen, B., Tyrsted, G.: Thymidine kinase
in human leukemia. Expression of the lymphoblastic
isoenzyme in three patients with acute myelocytic
leukemia. Leukemia Research 2, Vol. 12, s. 1 73-
178, Pergamon Press 1988.
Olsen, J., Cowell, G.M., Kønigshøfer, E., Danielsen,
E.M., Møller, J., Laustsen, L., Hansen, O.C., Sjostrom,
H., Norén, O., et a.: Complete amino-acid
sequence of a human intestinal aminopeptidase N
as deduced from cloned cDNA. FEBS Lett. 238, s.
307-14, Amsterdam, Holland 1988.
Schousboe, L: In vitro activation ofthecontactactivaKemi
og biokemi 411
tion system (Hageman factor system) in plasma by
acidic phospholipids and the inhibitory effect ofp2-
glycoprotein I on this activation. Int. J. Biochem.
20, s. 309-15, England 1988.
—: Inositolphospholipid-accelerated activation of prekallikrein
by activated factor XII and its inhibition
by Prglycoprotein I. Eur. J. Biochem 176, s. 629-
36, Vesttyskland 1988.
Rasmussen, M.S.: The effect of P2-glycoprotein I
on the dextran sulfate and sulfatide activation ofthe
contact system (Hageman factor system) in the biood
coagulation. Int. I. Biochem 20, s. 787-92, England
1988.
Staun, M., Jarnum, S.: Measurement of the 10.000-
molecular weight calcium-binding protein in smallintestinal
biopsy specimens from patients with malabsorption
syndromes. Scand. J. Gastroenterol.
23, s. 827-32, Stockholm 1988.
—, Boesby, S., Daugaard, H., Jarnum, S.: Calciumbinding
protein in human biopsies. Calcif. Tissue
Int. 42, s. 205-09, USA 1988.
Svendsen , K.R., Overgaard-Hansen, K., Frederiksen,
S.; Synergistic effect of 3'-deoxyadenosineNloxide
and adenosine deaminase inhibitors on
growth of Ehrlich ascites tumor cells in vivo. Cancer
Chemotherapy and Pharmacology Bd. 21, s. 35-
39, Vesttyskland 1988.
Inger Schousboe
4. Medicinsk-kemisk Institut
Historie:
Medicinsk-kemisk Institut fik de første VIP-stillinger
og en sekretærstilling og begyndte indflytningen i lokaler
i Rådmandsgade 71 den 1. december 1967. Instituttet
fik annuum fra 1 .januar 1968. Øvelseskurset for
førsteårs lægestuderende blev fortsat afholdt i lokaler
på H. C. Ørsted Instituttet indtil sommeren 1976. Fra
sommeren 1970 og til sommeren 1975 blev der desuden
afholdt øvelser i Odensegade 14.1 Rådmandsgade
71 blev der afholdt øvelser fra februar 1968 til sommeren
1982. Overflytningen af øvelseskurset til Panum
Instituttet begyndte med efterårssemesteret 1981
og var gennemført fra efterårsssemesteret 1982. Instituttets
stab flyttede fra Rådmandsgade 71 til Panum
Instituttet i august måned 1983.
I 1988 er instituttets videnskabelige stab blevet reduceret
med fire stillinger, tre ved ansøgt overflytning
til Det naturvidenskabelige Fakultet og én ved ansøgt
afsked.
Stab:
F/f .Antal årsværk: 8.
Professor; A. E. Nielsen.
Afdelingsleder: F. A. Andersen.
Lektorer: B. Boserup (orlov), J. Christoffersen, M. R.
Christoffersen, P.Jakobsen (orlov), L. L. Poulsen (orlov),
Jan Wieczorkowski.
TAP: Antal årsværk: 5.
Inger Bendtsen (orlov), A. Hallengren, J. Kuzimska,
M. Lassen, P. C. Rasmussen.
Forskningsvirksomhed:
Som et kemisk institut under Det lægevidenskabelige
Fakultet er det instituttets opgave at studere kemiske
forbindelser, strukturer og reaktioner i systemer, der
er enklere end biologiske systemer og dermed bedre
egnet til studiet af de elementære fænomener, som ligger
til grund for og forklarer hovedparten af »livsprocesserne
«. Efterhånden som de biologiske fænomener
analyseres stadig mere detaljeret, far de mere og mere
karakter af kemiske fænomener; biologien er på dette
niveau molekylær, og det har efterhånden vist sig så
mange gange, at det ser ud som en regel, at det kun er
ved at søge helt ned til molekylernes opbygning og
elektronstruktur, at man kan redegøre tilfredsstillende
for de iagttagne biologiske fænomener. Det gælder for
eksempel om fænomener som stofskifte, reproduktion,
arvelighed, vævsforligelighed, immunitet, organudvikling,
muskelkontraktion og sansning, samt informationstransport
fra celle til celle og fra organ til organ
ved hjælp af hormoner eller nerveimpulser.
Også i det omgivende miljø - såvel det naturlige
som det af mennesket påvirkede - er det i høj grad
kemiske faktorer, der er af betydning for livets opretholdelse
og for individernes trivsel.
Ovennævnte emner kræver, for at kunne behandles
helt ned til det kemiske grundlag, bidrag fra alle kemiens
hovedområder.
Instituttets nuværende medarbejderstab har specialiseret
sig i enkelte emner inden for fysisk og organisk
kemi. Inden for den fysiske kemi arbejdes der eksperimentelt
og teoretisk med faseomdannelseskinetik -
specielt vækst og opløsning af elektrolytkrystaller - og
med infrarødspektroskopisk bestemmelse af molekylstruktur.
Inden for den organiske kemi arbejdes der med syntese
af nye typer af organiske forbindelser og med at
undersøge disse forbindelsers struktur og kemiske
egenskaber.
1. Biouorganisk og fysisk kemi
1.1 Krystallers vækst- og opløsningskinetik
Næsten alle faste stoffer består af krystaller. Det gælder
således for metaller, mineraler og bjergarter, cement,
is og sne, salt og sukker — ja, faste kemikalier i
almindelighed. Yderligere kan nævnes en række materialer
med særlige elektriske eller optiske egenskaber.
412 Det lægevidenskabelige Fakultet
som benyttes i elektronikken (transistorer, lysdioder
og kondensatorer). Og endelig er der en del krystallinske
komponenter i biologiske organismer, for eksempel
i muslingeskaller, knogler, tænder og i diverse
»sten« i nyrer, urinblærer og galdeblærer. Tilstedeværelsen
af sådanne »sten« giver ofte anledning til alvorlige
patologiske forhold, og andre sygdomme skyldes
unormal vækst eller opløsning af normale biologiske
komponenter (knogleskørhed, caries).
De emner inden for læren om krystallisation, som
har medicinsk interesse, kan karakteriseres som elektrolytkrystallers
vækst og opløsning i vandig opløsning
i temperaturområdet 20-40oC. Af særlig interesse
er stoffer som calciumhydroxylapatit, calciumoxalat,
calciumpyrofosfat, calciumfluorid og calciumcarbonat.
Men for at opklare detaljerne i det molekylære
forløb (»mekanismerne«) er det nødvendigt at studere
andre stoffer, som kan belyse generelle træk ved elektrolytkrystallernes
vækst og opløsning.
/. 1.1 Undersøgelser af væksthastighed af rene calciumhydro
xylapa ti tkrys taller og af rene knoglekrystaller fra
dyriske knogler
Væksthastigheden af rene apatitkrystaller er vist at
være bestemt af en proces, der foregår i krystaloverfladen.
In vitro vækst af knoglekrystaller medfører, at
krystallerne ændrer form. Dette tyder på, at den organiske
knoglematrice alene betinger krystallernes morfologi.
I forbindelse hermed undersøges også, hvorledes
aluminium- og galliumforbindelser påvirker
vækstprocesser. Formålet hermed er at belyse disse
forbindelsers fysisk-kemiske effekt på knoglemineralisationsprocesser,
når forbindelserne anvendes in vivo
(J. Christoffersen, M. R. Christoffersen).
1.1.2 In vitro undersøgelser af de- og remineralisering
af tandemalje
Der er opstillet en modelbeskrivelse af udviklingen i
tiden af kunstigt fremkaldte »caries«-læsioner. Modellen
sammenlignes med eksperimentelle resultater.
Der er også opstillet en model for remineralisering af
caries-læsioner. Her undersøges specielt proteiners og
fluoridioners virkning på caries-læsionernes dannelse
og remineralisering (J. Christoffersen, M. R. Christoffersen
i samarbejde med J. Arends, Tandlægehøjskolen,
Groningen, Flolland).
1.1.3 Undersøgelse af omdannelse af calciumhydroxylapatit
(HA) til calciumfluorid
Når man til en suspension af HA-krystaller tilsætter
fluoridioner i omtrent samme koncentration som den,
der er tilladt i tandpasta, opløses HA-krystallerne helt
eller delvis (afhængigt af mængdeforholdene) samtidig
med at der udfældes andre krystaller, der i det væsentlige
består af calciumfluorid. Dette projekt søges
videreført med en undersøgelse af, om der også udfældes
calciumfluorid i caries-læsioner, som forsøges remineraliseret
(J. Christoffersen, M. R. Christoffersen i
samarbejde med J. Arends, Tandlægehøjskolen, Groningen,
Holland).
1.1.4 In vivo undersøgelser af indbygning af blandt andet
cadmium-, aluminium,- bly- og fluoridioner i knoglemineral
Ved måling afopløsningshastigheden af mineral i lårbensknogler
af rotter, der tidligere er fodret med et af
de omtalte stoffer opnås der kendskab til, hvorledes de
omtalte metalioner påvirker in vivo mineralisering og
in vitro demineralisering af knoglemateriale (J. Christoffersen,
M. R. Christoffersen i samarbejde med
bl.a. R Grandjean, O. Andersen, Odense Universitet,
R. Larsen, E. Rostrup, F. Tingsgaard, KU).
1.1.5 Undersøgelse af knoglemateriales indhold af mineral
ved mikroradiografi
Vi prøver at opstille en model for undersøgelse af tætheden
af knoglemineral i normalt og i patologisk knoglemateriale.
I første omgang vil undersøgelserne blive
rettet mod aluminiuminduceret knogleskørhed. Vi
prøver at overføre vore erfaringer fra undersøgelser af
in vitro dannelse af læsioner i tandemalje til undersøgelser
af, om der er forskel på de lokaliteter, der i normalt
og patologisk knoglemateriale decalcificeres, når
materialet udsættes for et medium, hvori knogler opløses.
Arbejdet er i den indledende fase og ønskes fortsat
i et større samarbejde med såvel danske som udenlandske
grupper (J. Christoffersen, M. R. Christoffersen,
R. Larsen, E. Rostrup, P. Tingsgaard).
1.1.6 In vitro undersøgelser af knoglehårdhed
Der udvikles en metode til at vurdere hårdheden af en
knogleprøve. Knoglemateriale udsættes for en demineralisationsproces
og prøvens hårdhed måles før, under
og efter processen. Metoden anvendes blandt andet
til at bestemme, hvorledes fluoridioner og aluminiumforbindelser
påvirker knogledemineralisationsprocesser
i en knogleprøve (J. Christoffersen, M. R. Christoffersen,
R. Larsen, E. Rostrup, P. K. Tingsgaard).
1.1.7 Rensning af drikkevand i u-lande medfor højt fluoridindhold
i drikkevandet
I nogle u-lande er der for højt indhold af fluoridioner i
drikkevand. WHO har udarbejdet en metode til fjernelse
af fluoridioner fra drikkevand. Metoden bygger
på, at fluoridioner kan adsorberes på brændte knogler
fra dyr. Vi har videreudviklet metoden og vist, at det
anvendte materiale kan genanvendes. Dette gøres ved
at udfælde et lag calciumfosfat på knoglekrystallerne,
når overfladen er mættet med fluoridioner (J. Christoffersen,
M. R. Christoffersen, R. Larsen).
1.1.8 Vækst- og opløsningsprocesser for calciumcarbonatkrystaller
Undersøgelser af calciumcarbonatkrystaller (calcit)
Kemi og biokemi 413
har vist, at for små krystaller er vækst- og opløsningshastigheden
bestemt af overfladeprocesser. Der arbejdes
med klarlæggelse af disse (J. Christoffersen, M. R.
Christoffersen, A. E. Nielsen).
1.2 Ustabile calciumcarbonat-modifikationers opløselighed
1.2.1 Ved høje koncentrationer af calcium- og carbonationer
udfældes et amorft, men veldefineret calciumcarbonat,
der danner meget små partikler. Disse
opløses meget hurtigt hvis opløsningen — for eksempel
ved fortynding - gøres umættet med hensyn til denne
modifikation. Dette kan udnyttes til at bestemme det
meget ustabile amorfe calciumcarbonats opløselighed
(A. E. Nielsen, Lj. Brecevic).
1.2.2 Ved lave temperaturer og ved tilstedeværelse af
inhibitorer udfældes krystalvandholdige modifikationer
af calciumcarbonat (mono- og hexahydrat). Disse
krystallers opløselighed i vand er meget lidt undersøgt,
og gøres nu til genstand for måling (A. E.
Nielsen, Lj. Brecevic).
2. Infrarød spektroskopi
Bestemmelse af de frekvenser, ved hvilke en kemisk
forbindelse absorberer infrarød stråling, giver oplysninger
om atomernes (mekaniske) svingningsfrekvenser
i molekylerne, og gør det muligt at drage slutninger
vedrørende molekylernes symmetri og struktur, samt
at bestemme størrelsen af de kræfter, som virker mellem
atomerne i det pågældende molekyle.
Udmåling af den såkaldte finstruktur i de infrarøde
absorptionsbånd (der skyldes molekylernes rotation)
for simple organiske molekyler i gasfasen giver oplysninger
om bl.a. molekylernes inerti-momenter (der er
afhængige af bindingslængderne og af vinklerne mellem
bindingerne) og størrelsen af deres centrifugaldeformation
(der afhænger af kræfterne mellem atomerne
i molekylerne).
For selv de simpleste organiske molekyler, fx methan,
kan opbygningen (konfigurationen) og de molekylære
data som fx bindingslængder og vinkler mellem
bindinger samt atomers svingningsfrekvenser endnu
ikke beregnes tilstrækkelig nøjagtigt ved hjælp af
kvantemekanikken, men inertimomenter og svingningsfrekvenser
kan bestemmes eksperimentelt med
stor nøjagtighed ved hjælp af spektroskopiske metoder.
De nævnte størrelser er af betydning for molekylernes
fysiske egenskaber og for deres evne til at reagere
kemisk, og kendskabet til dem har betydning som
en kontrol af de kvantemekaniske beregninger.
2. I Isotopsubstitution
Ved at foretage målinger på molekyler, hvor et eller
flere atomer er ombyttet med andre isotoper, fx hydrogenatomer
(brintatomer) med deuteriumatomer (tunge
brintatomer), l4N-atomer med l5N-atomer, l2C-atomer
med 13C-atomer og 54Fe-atomer med ' Fe-atomer
fas supplerende oplysninger, som er nødvendige
for en nøjagtig bestemmelse af de molekylære data
(F. A. Andersen, K. A.Jensen).
2.2 Triformaldehydoximkomplekser
For tiden undersøges triformaldehydoxim og dettes
hydrochlorid. Det eksperimentelle arbejde i forbindelse
med en undersøgelse af nogle specielle kompleksforbindelser
af nikkel, jern, mangan og vanadium (alle
med valensen 4) med triformaldehydoxim med henblik
på at opklare disse forbindelsers konfiguration
(rumlige opbygning) er blevet afsluttet (F. A. Andersen,
K. A.Jensen).
2.3 Amorft calciumcarbonat
Endvidere er der gennemført en detailleret undersøgelse
af calciumcarbonats polymorfe former samt påvisningen
af en ny yderst ustabil amorf form af calciumcarbonat
(F. A. Andersen, Lj. Brecevic).
3. Organisk kemi
Det er kendt, at spaltning og dannelse af fosfor-nitrogen
bindinger spiller en vigtig rolle i metaboliske processer
forbundet med energiomsætninger, som foregår
i de levende systemer. Derfor kan kendskab til kemiske
transformationer af simple modelstrukturer indeholdende
denne fosfor-nitrogen binding give nogle oplysninger
om egenskaber af denne binding dvs. om den
kemiske mekanisme ved dens dannelse, strukturelle
faktorer påvirkende deres stabilitet og lignende.
3.1 Undersøgelser over N-fosforylerede forbindelser
Igangværende undersøgelser omfatter fremstilling og
omdannelser af nye strukturtyper indeholdende fosfornitrogen
bindinger, samt undersøgelser af de molekylære
strukturer af de fremstillede forbindelser ved
hjælp af røntgendiffraktion og massespektrometri.
Der arbejdes endvidere med henblik på undersøgelser
af nye reaktioner førende til dannelse af fosfor-nitrogen
binding (J. Wieczorkowski).
Gæster:
Gæsteforskere: Dr. W. Kibalczyc, Technical University,
Lodz, Polen i tiden 4. januar til 27. juni, og Dr. Lj.
Brecevic, Rudjer Boskovic Institute, Zagreb, Jugoslavien
i tiden 7. april til 28. oktober.
Kongresdeltagelse, rejser, m.m.:
J. Christoffersen og M. R. Christoffersen har deltaget i
en workshop om calciumfluorid-lignende materialer i
Groningen. Holland. 20-22 april.
Publikationer:
Christoffersen, J., Christoffersen, M.R.: Spiral growth
and dissolution models with rate constants related
to the frequency of partial dehydration of cations
414 Det lægevidenskabelige Fakultet
and to the surface tension. Journal of Crystal
Growth 87, s. 41-50, Amsterdam 1988.
—, Christoffersen, M.R., Larsen, R., Rostrup, E.,
Tingsgaard, R, Andersen, O., Grandjean, R;
Interaction of cadmium ions with calcium hydroxyapatite
crystals; A possible mechanism contributing
to the pathogenesis of cadmium induced bone
diseases. Calcified Tissue International 42, s. 331-
39, New York 1988.
-, Christoffersen, M.R., Kibalczyc, W., Perdok,
W.G.: Kinetics of dissolution and growth of calcium
fluoride and effects of phosphate. Acta Odontologica
Scandinavica 46, s. 325-36, Oslo 1988.
Christoffersen, M.R., Christoffersen, J.: The kinetics
of crystal growth and dissolution of calcium monohydrogen
phosphate dihydrate. Journal of Crystal
Growth 87, s. 51-61, Amsterdam 1988.
5. Psykokemisk Institut
Historie:
I 1898 oprettedes Københavns Universitets Psykiatriske
Laboratorium under det fungerende professorat i
psykiatri på Københavns Kommunehospitals 6. afdeling.
I 1934 flyttede laboratoriet til den nyopførte Psykiatriske
Klinik på Rigshospitalet. I 1968 Hev Københavns
Universitets Psykiatriske Laboratc .um delt,
således at den neuropatologiske del overførtes til den
patologiske anatomi under navnet Neuropatologisk
Institut. Laboratorierne på Psykiatrisk Afdeling O
ændrede samtidig navn til Psykokemisk Institut.
Stab:
F/P;Antal årsværk: 3.
Lektorer: Ole Steen Jørgensen, Erling T. Mellerup,
Per K. Plenge.
TAP: Antal årsværk: 2.
Bente G. Bennike, Gyda Centervall, Eva Lippert.
Scolarstipendiater: Anette Hansen.
Specialestuderende: Anette Bjerregaard, Hellejohanning,
Pernille Skovborg.
Forskningsvirksomhed:
Fra opførelsen af Rigshospitalets psykiatriske afdeling
i 1934, har der været placeret et universitetsinstitut i
bygningen med det formål at fremme en integration
mellem teoretisk og klinisk forskning.
Psykokemisk Institut har til stadighed stræbt efter
en forskningsindsats, der kunne virkeliggøre denne
ide. Dette sker via neurobiologiske undersøgelser, kliniske
undersøgelser og psykofarmakologiske studier.
Undersøgelserne udføres primært i samarbejde med
Rigshospitalets psykiatriske afdeling, men der finder
dog også samarbejde sted med andre psykiatriske afdelinger
i Danmark og i udlandet.
1. Receptorer for antidepressive farmaka
Den teoretiske baggrund for sådanne studier er beskrevet
i Årbog for 1987, sammen med en oversigt over
en række kliniske undersøgelser af disse receptorer
(ErlingT. Mellerup, P. Plenge).
1.1 Endogen depression
I 1988 afsluttede vi en WHO-undersøgelse, der har
fundet sted over en femårsperiode, og hvor vi har foretaget
alle målinger. Formålet var at undersøge om antallet
af receptorer for antidepressive farmaka (imipraminreceptorer)
på thrombocytter var nedsat hos
depressive patienter. Psykiatriske afdelinger i Athen,
Basel, Bruxelles, Irvine, København, Milano, Moskva,
Miinchen, Neapel og Tokyo deltog i undersøgelsen,
og der blev analyseret prøver fra ialt 284 patienter
og kontrolpersoner. I modsætning til mange andre undersøgelser
fandt vi ikke et nedsat antal imipraminreceptorer
hos de depressive patienter fra en eneste af de
deltagende afdelinger. Forklaringen på denne diskrepans
kan være af metodologisk art, idet der i mange
tidligere undersøgelser ikke er blevet taget hensyn til,
at visse antidepressive stoffer bindes så stærkt til cellemembraner,
at de kan være vanskelige at fjerne under
præparationer af feks. thrombocytmembranen. Sådanne
antidepressive stoffer, der forbliver i membranen,
vil påvirke bindingsanalysen og kan medføre, at
der bestemmes et fejlagtigt lavt receptorantal. I WHO
undersøgelsen blev der på forskellig måde taget højde
for denne fejlkilde, og det er sandsynligvis forklaringen
på, at der ikke generelt fandtes forskelle mellem
patienter og kontrolpersoner. Undersøgelsen kunne
dog ikke udelukke at specielle diagnostiske subgrupper
kan have et ændret receptorantal.
1.2 Psykogene smerter
Serotonin er en af de neurotransmittere som indgår i
det neurobiologiske grundlag for smerter. Dette betyder
at enhver dysfunktion i det serotonerge system,
feks. et nedsat antal imipraminreceptorer, er af potentiel
interesse for udforskningen af smerters biologi.
Hertil kommer, at antidepressiva som imipramin, der
hæmmer serotonintransporten i visse tilvælde kan
bruges i smertebehandling.
I to tidligere undersøgelser har vi fundet et nedsat
antal imipraminreceptorer på thrombocytmembraner
fra patienter, der led af psykogene smerter; dog kun
hos de af patienterne, der samtidigt udviste angst- og
depressionssymptomer. I 1988 afsluttede vi en undersøgelse,
hvor vi primært undersøgte depressive patienter,
og hvor disse patienter blev undersøgt for om de
udover deres depression også havde psykogene smerter.
Ved hjælp af en visuel analog skala kunne patienterne
inddeles i 5 grupper efter graden af smerter. Også
i denne undersøgelse viste det sig, at det var de patienter,
som led af både depression og psykogene smerter,
der havde nedsat imipraminbinding til deres
Kemi og biokemi 415
thrombocytmembraner (samarbejde med D. Loldrup,
Frederiksborg Amts Centralsygehus; S. Schepelern,
Frederiksberg Flospital; H. Dam, Kommunehospitalet,
R. Rosenberg, Rigshospitalet).
For yderligere at undersøge sammenhængen mellem
antallet af imipraminreceptorer og smerter har vi
indledt et samarbejde med Smerteklinikken på Bispebjerg
Hospital (Niels-Henrik Jensen og Jørgen Eriksen)
med henblik på en undersøgelse af nociceptive
smertetilstande, neurogene smertetilstande og psykogene
smertetilstande.
1.3 Citalopram
Citalopram er en specifik serotonintransporthæmmer
med antidepressiv effekt. Ved hjælp af radioaktiv citalopram
som medicinalfabrikken Lundbeck, der producerer
citaopram, havde ladet fremstille, har vi i
1988 undersøgt en række bindingskinetiske forhold for
citalopram. Analyse af antallet af citaloprambindingssteder
i thrombocytmembraner, og i rottehjerne
og humant hjernevæv viste præcis de samme resultater,
som dem man kunne opnå med paroxetin, en anden
specifik serotonintransporthæmmer. Dette betyder
sandsynligvis, at citalopram og paroxetin kun binder
sig til serotonintransportmolekylet, i modsætning
til imipramin der også bindes til andre receptorer.
Analyser af citaloprams affinitet overfor sit bindingssted
viste at affiniteten var ens i thrombocytmembraner
og nervecellemembraner, hvilket tyder på, at den
molekylære struktur af bindingsproteinet må være den
samme i de to væv.
På et særligt område udviser citalopram specielle
egenskaber nemlig m.h.t. påvirkningen af sin egen og
andre antidepressivas dissociation fra deres receptorer.
Ethvert stof der er bundet til en receptor vil dissocieres
fra denne receptor med en karakteristisk halveringstid,
der afhænger af stoffet selv, af den molekylære
struktur af receptoren, og sammensætningen af den
opløsning hvori processen foregår. Det har nu vist sig
at citalopram meget kraftigere end noget andet stof
hæmmer dissociationen af forskellige antidepressiva
fra deres receptorer på serotonintransportkomplexet.
Mekanismen ved denne hæmning såvel som en eventuel
klinisk betydning er endnu uopklaret.
2. Lithium behandling
Anfaldsforebyggende lithiumbehandling af maniodepressive
patienter vil ofte vare resten af en patients
liv. Så lange behandlingsperioder understreger betydningen
af forholdsregler som kan reducere eventuelle
bivirkninger. For lithiums vedkommende vil det næsten
udelukkende være dosisreduktioner der kan komme
på tale. Normalt vil man bevare antallet af doser,
men reducere indholdet i den enkelte dosis. Vi har
imidlertid opnået gode resultater m.h.t. nyrerelaterede
bivirkninger, når lithiumindtagelsen formindskes
ved at reducere dosisantal fra to eller tre gange dagligt
til en gang dagligt. Fordelen ved kun at give lithium en
gang om dagen ligger måske i, at man opnår relativt
lange perioder hver dag med lave lithiumkoncentrationer
i kroppen. I disse perioder kan man forestille sig,
at regenerative processer kunne finde sted som ville
modvirke eventuelle skadelige effekter af lithium, der
var fremkommet i perioderne med høj lithiumkoncentration.
Med baggrund i denne antagelse er 12 patienter,
der tidligere fik 2 eller 3 doser pr. dag blevet behandlet
i et år med lithium, der kun indtages hver anden dag,
hvorved perioderne med lave lithiumkoncentrationer
øges betydeligt. Til trods for denne betydelige formindskelse
i lithiumindtagelsen er der ikke opstået
nye affektive episoder hos disse patienter. Med hensyn
til bivirkninger er der sket en del ændringer ved skiftet
fra konventionel til hver anden dags behandling. Et
lithiumfremkaldt ødem forsvandt. En forhøjet serum
creatinin blev normaliseret, en svær vægthøjning blev
formindsket, hyppigheden af natlig vandladning gik
ned, og i et enkelt tilfælde hvor almindelig lithiumbehandling
havde ført til »mangel på emotionel farve«,
blev denne bivirkning normaliseret ved overgangen til
lithiumbehandling hver anden dag.
Disse undersøgelser udføres i samarbejde med J.
Andersen, A. Bille, K. Olafsson og H. Veimer Jensen,
Amtshospitalet i Vordingborg.
For at undersøge om lithiumbehandling hver anden
dag er afgørende bedre end almindelig lithiumbehandling,
er det imidlertid nødvendigt at undersøge et
meget større antal patienter end de fa vi hidtil har undersøgt.
Til dette formål har vi foreslået, at WHO arrangerer
en international multicenterundersøgelse af
spørgsmålet. Denne undersøgelse er blevet godkendt
og psykiatriske afdelinger i Athen, Basel, Casablanca,
Essen, København, Lucknow, Mexico City, Montreal,
Moskva, Miinchen, Peking og Zagreb har ønsket at
deltage. Vi udarbejder for øjeblikket forsøgsprotokollen,
og endvidere har vi opnået tilsagn fra Delandale
Laboratories Ltd. Canterbury, England om, at de vil
producere og financiere særlige datomærkede pakninger
med lithiumtabletter hver anden dag, og placebotabletter
på dagene imellem (Per Plenge, Erling T.
Mellerup).
3. Differentieringsfaktorers indvirkning på nerveceller
Vækstfaktorer spiller en væsentlig rolle både ved nervesystemets
dannelse og ved dets vedligeholdelse i den
voksne organisme.
Vækstfaktorer kan opdeles i stoffer med virkning direkte
på celledelingerne og differentieringsfaktorer
med virkning på cellers overlevelse og funktionelle
specialisering. Det kan med rimelighed forventes at
mange af de stoffer nerveceller og gliaceller udskiller
stimulerer differentieringen af naboceller. Efter læsioner
eller kraftig påvirkning af centralnervesystemet
kan der ske et henfald af nerveceller og nervekoblinger
416 Det lægevidenskabelige Fakultet
(synapser) på grund af manglende differentieringsfaktorer.
Til at følge synapsedynamikken efter sådanne
hjerneskader kan anvendes markører for nervecellens
status, deriblandt neuronmembran antigenerne
NCAM (neural cell adhesion molecule; en markør for
nydannede neuronmembraner i den voksne hjerne),
D3-protein (en generel markør for modne kemiske synapser)
og synaptophysin (synaptin; en markør for
små synaptiske vesikler), men læsioner af nervesystemet
giver også anledning til en forøget koncentration
af reaktive astrocytter som kan evalueres ved måling
af GFAP (glial fibrillary acidic protein) (Ole Steen
Jørgensen).
3. I Mutantmus med agranulære cerebella
I samarbejde med Rigshospitalets afsnit for eksperimentel
Patologi er der opbygget en kontinuerlig avl af
mus med genetisk betinget degeneration af cerebellum.
Staggerer mutanten har en skade i Purkinjecellerne,
der bevirker at granulacellerne ikke far mulighed
for at danne synapser med Purkinjecellernes dendrittræ
hvorefter granulacellerne degenererer (P9
postnatal dag 9) — PI6). Weaver mutantens granulaceller
er abnorme og mangler evnen til at vandre fra
dannelsesstedet til Purkinjecelle dendrittræet mens
reeler mutantens granulaceller vandrer med en upræcis
lagdeling og kun danner en begrænset mængde synapser
med Purkinjecellerne. De fejlplacerede granulaceller
dør (P4-P16), Endelig sker der det hos Purkinje
celle degenerative mus (pcd), at hos de unge mus
(P24-P30) dør Purkinjecellerne, hvorefter granulacellerne
langsomt degenerer (P30-P120). I alle modellerne
er granulacelledøden ledsaget af nedsat koncentration
af D3-protein og synaptophysin, forholdsvis øget
koncentration af NCAM og stærkt forhøjet koncentration
af GFAP. Resultaterne kan fortolkes som indicier
på degeneration afde øvrige cellers synapser (D3-protein
nedsat; granulacellerne er døde) ledsaget af reaktiv
gliose (GFAP stærkt øget) og forsøg på synaptisk
remodellering (NCAM øget) (OSJ).
3.2 Human hjerne
I samarbejde med Brain Research Institute, Amsterdam,
blev vort fund af øget synaptisk remodellering
samtidig med synaptisk degeneration hos patienter
med Alzheimer's senile demens bekræftet på et udvidet
hjernebark autopsi-materiale (relativt øget
NCAM; nedsat D3-protein). Desuden fandt vi en meget
kraftigt øget GFAP koncentration i de samme prøver
(6-800 %), hvilket påviser det gliale respons på de
degenerative processer. På mange punkter minder vore
resultater fra disse patienter meget om de tilsvarende
måleresultater fra pcd mutantmusene som vi planlægger
at benytte som model for Alzheimer's syge med
hensyn til synaptisk remodellering. I samarbejde med
Roger Horton, London, har vi vist, at i hippocampus,
amygdala og frontal hjernebark fra 19 suiciderede personer
var der ingen ændringer i koncentrationen af vore
neuronale markører sammenlignet med tilsvarende
kontrolpatienter (Robert Balazs, BRI Amsterdam;
Roger Horton, St. George's Hospital, London, OSJ).
3.3 Glutamiterge agonisters virkning som differentieringsfaktorer
for dyrkede cerebellære granulaceller
I fortsættelse af tidligere forsøg, som viste at glutamatagonisten
NMDA havde en trofisk virkning på dyrkede
cerebellære granulaceller, har vi nu vist, at også
kainsyre har trofisk virkning på disse celler i koncentrationsområdet
25-50 j^iM. Kainsyre er ligeledes en
glutamat-agonist, men dens receptor medierer sine
virkninger ved andre intracellulære processer end
NMDA-receptoren. Den endogene ligand in vivo er
nok glutamat fra mosfibrene i cerebellum og tilsyneladende
kræves glutamatstimulationen for sikre granulacelledifTerentieringen
fra P10 til PI2 (Robert Balazs
og Nicola Hack, BRI Amsterdam, OSJ).
3.4 Elektrochock stimulerede rotter
Fuldvoksne rotter fik elektrostimulation 3 gange
ugentligt i en 4-ugers periode, samtidig med at deres
indlæring blev undersøgt. Elektrochocket mindskede
indlæringen. Men desuden kunne det vises, at elektrostimulationen
bevirkede øget synaptisk remodellering
i prefrontal cortex (NCAM øget; hjerneområde associeret
med udførelsen af den relevante opgave) og øget
mængde synaptiske vesikler i hjernebarken (synaptophysin
øget). Med hensyn til de synaptiske markører
blev hippocampus kun svagt eller slet ikke påvirket
afelektrostimulationen og den deraf følgende serie generaliserede
kramper. Derimod øgedes GFAP i hippocampus
ved elektrostimulation og samtidig indlæring
(1 7 %), hvorimod der intet skete med denne markør i
hjernebarken. Vore resultater stemmer med tidligere
undersøgelser ved at påvise forøget synaptisk remodellering
i hjernebarken i forbindelse med elektrochock,
muligvis relateret til effekten af denne behandling
på manio-depressive patienter. Den forøgede tæthed
af reaktive astrocytter (GFAP) i hippocampus ved
elektrochock kombineret med indlæring kunne have
forbindelse med de særligt sårbare hippocampale cellers
rolle ved den temporere amnesi der ledsager behandlingen
af patienter med elektrochock (Jesper Mogensen,
Neurofysiologisk Instiut, OSJ).
3.5 Kindlede rotter
Den bedste model for kronisk og progredierende fokal
epilepsi er nok den elektriske kindling model udviklet
af Goddard. I denne model stimuleres et begrænset
område af forhjernen (vi bruger hippocampus) med
lige netop så meget strøm at der lokalt udløses et elektrisk
after-discharge. Ved gentagen stimulation udvikles
efterhånden generaliserede kramper. I amygdala
og pyriform hjernebark fandt vi nedsat D3-protein
og 30-40 % forøget GFAP, tydende på degenerative
Kemi og biokemi 417
forandringer. Ligeledes sås degenerative forandringer
i hippocampus (40% øget GFAP). Det er planlagt at
foretage en mere detaljeret undersøgelse af GFAP stigningen
med immunhistokemi (Anette Hansen, David
Barry og Tom Bolwig, Psykiatrisk Afdeling O's Neurobiologiske
Forskningsgruppe, OSJ).
Publikationer:
Balazs, R., Jørgensen, O.S., Hack, N., Gallo, V.,
Kingsbury, A., Cotman, C.: Role of Exitatory amino
acids in the development of cerebellar granule
neurones. Amino Acid Availability and Brain
Function in Health and Disease, G. Huetner, s.
443-48, Berlin, Heidelberg 1988.
Balazs, R., Jørgensen, O.S., Hack, N.; N-Methyl-DAspartate
Promotes the Survival of Cerebellar Granule
Cells in Culture. Neuroscience Vol. 27, No. 2,
s. 437-51, England 1988.
-, Hack, N., Jørgensen, O.S.: Stimulation of the Nmethyl-
D-aspartatereceptor has a trophic effect on
differentiating cerebellar granule cells. Neuroscience
Letters 87, s. 80-86, Irland 1988.
Bech, P, Eplov, L., Gastpar, M., Gents ch, C., Mendlewicz,
V, Plenge, P, Rieluert, C., Mellerup, E.T;
WHO pilot study on the validitu of Imipramine
platelet receptor binding sites as a biological marker
of Endogenous Depression. Pharmacopsychiatry
21, s. 147-50, New York 1988.
Jørgensen, O.S.: Neural cell adhesion molecule
(NCAM) and prealbumin in cerebrospinal fluid
from depressed patients. Acta Psychiatrica Scandinavica
Vol. 78, Suppl. 345, s. 29-37, København
1988.
Mellerup, E.T, Plenge, P: Imipramine binding in
depression and other psychiatric conditions. Acta
Psychiatrica Scandinavica Vol. 78, No. 345, s. 61-
68, København 1988.
—, Bech, P, Hansen, H.J., Langemark, M., Loldrup,
D., Plenge, R: Platelet 3H-Imipramine binding in
psychogenic pain patients. Psychiatry Research
Vol. 26, s. 149-56, Irvine, USA 1988.
Plenge, P: Animal models and lithium treatment. Lithium:
Inorganic Pharmacology and Psychiatric
Use, Nicholas J. Birch, s. 317-18, Oxford, England
1988.
—, Mellerup, E.T, Gjerris, A.: Imipramine binding in
depressive patients diagnosed according to different
criteria. Acta Psychiatr. Scand 78, s. 156-61,
København 1988.
-, Mellerup, E.T: Lithium treatment; Are the present
schedules optimal? Acta psychiatrica Scandinavica
Vol. 78, No. 345, s. 69-73, København 1988.
—, Mellerup, E.T: Serum lithium: The importance of
peak values, minimum values and mean values.
Lithium: Inorganic Pharmacology and Psychiatric
Use, N. J. Birch, s. 135-38, Oxford 1988.
Rafaelsen, O.J.: Cheese effects and new reversible
MAO inhibitors: summary. J. Neural. Transm.
Suppl. 26, s. 123-24, Berlin, Heidelberg 1988.
Erling T. Mellerup
Patologi 419
Patologi
1. Neuropatologisk Institut
Historie:
I 1898 oprettedes et psykiatrisk laboratorium i tilslutning
til Kommunehospitalets 6. afdeling. Laboratoriet
flyttede i 1934 sammen med professor Wimmer til
Rigshospitalets afdeling O, hvor det har haft lokaler til
1968. Laboratoriet blev på dette tidspunkt delt i et
psykokemisk institut og et neuropatologisk laboratorium,
der fik lokaler i den tidligere professorvilla ved
Universitets Patologisk-anatomiske institut og siden
1976 har instituttet haft lokaler i Teilumbygningen.
Stab:
L/P;Antal årsværk: 5.
Direktør: L. Klinken.
Lektorer: N. H. Diemer, H. Laursen (orlov).
Adjunkt: F. F.Johansen.
Seniorstipendiat: FI. Benveniste.
Bioteknologistipendiat: M. Balslev Jørgensen.
Scholarstipendiater: M. Berg, T. Bruhn.
Specialestuderende: A. Nørremølle.
Gæsteforskere: S. Holck, L. Kristensen, M.Juhler,J.
Rosenørn, O. Osgaard, T. Delgado, C.Jensen, E. Valente,
B. Vennervald, Thomas Christensen.
7]4.P.-Antal årsværk: 9,5.
Sekretærer: A. G.Jakobsen (til 1.3.88), G.Jensen (fra
1.3.88), L. Danjelsen (aflønnet af RH).
Laboranter: Lisbeth Thatt Jensen, Berit Jensen, Ann
Meisler (aflønnede af KU), Lene Sjøstrøm, Ulla Jensen,
Jan Lauritzen (aflønnede af RH), Marianne
Nielsen (aflønnet af SLF), Eva Rathkens, Hanne
Schaltz (aflønnede af bioteknologiplanen).
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed ligger indenfor eksperimentel
og klinisk neuropatologi samt neurobiologi.
En del af forskningen foregår på basis af servicevirksomhed
overfor Retspatologisk Institut og Rigshospitalet.
Der foretages histologiske, kvantitative,
morfologiske, immunhistokemiske, autoradiografiske
og ultrastrukturelle undersøgelser. Instituttet er center
for kvantitative autoradiografiske og morfologiske
undersøgelser og råder over et datamatstyret billedanalyseanlæg
til disse undersøgelser. Hovedvægten
lægges i disse år indenfor udforskningen af cerebral
iskæmi og forskningsgruppen beskæftiget hermed har
status som bioteknologisk delcenter (under center for
udvikling aflægemidler, PharmaBiotec); arbejdsområdet
er molekylær neuropatologi (receptorautoradiografi,
in situ hybridisering, mikrodialyse, immunhistokemi)
i forbindelse med udforskning af tilstande
med akut eller kronisk selektivt nervecelletab.
1. Iskæmigruppen
1.1 Gruppen søger at klarlægge mekanismer ved nervecelletabet
efter fokal og global cerebral iskæmi (afbrydelse
af hjernens blodtilførsel). Der anvendes en
rottemodel for forbigående global iskæmi: 10-20 min
4-kars okklusion, samt en rottemodel for fokal kortikal
iskæmi: forbigående eller permanent afklemning af arteria
cerebri media (N. H. Diemer, F. F. Johansen,
M. B.Jørgensen, T. Bruun, M. Berg Jensen, E. Valente,
T. Christensen).
1.2 Med henblik på en nærmere karakteristik af hippocampus
formationens forskellige neurontypers iskæmi-
vulnerabilitet anvendes immunhistokemiske
neuropeptidfarvninger til karakterisering af de forskellige
celletyper. Der er hidtil påvist interneuroner
positive for: somatostatin, cholecystokinin, neuropeptid
Y, met-enkephalin, substans P og vasointestinalt
polypeptid. Endvidere har det vist sig at interneuronerne
selektivt indeholder det calciumbindende protein
parvalbumin. Efter cerebral iskæmi forsvinder neuropeptidfarvningen
i visse neuroner fordi de dør; i andre
ophører produktionen; mens den i endnu andre er
upåvirket. Der er påbegyndt forsøg med in-situ hybridisering
af 35-S mærkede oligonukleotider for somatostatin
og neuropeptid Y mRNA hos rotten. Disse forsøg
skal afgøre om bortfald af neuropeptidproduktion
skyldes cellens død (eosinofili) eller selektivt ophør af
denne funktion (F. F. Johansen, J. Zimmer, A. Nørremølle,
N. H. Diemer).
1.3.1 Undersøgelser af ekstracellulære transmitterstoffer
(især glutamat, aspartat og GABA) fortsætter
på dyr med en iskæmi-beskyttende denervering af hippocampus
CAI regionen. Der er påvist betydelig nedsættelse
eller eliminering af transmitterstigningen under
10 min iskæmi ligesom der heller ikke ses noget
fald i den ekstracellulære calciumkoncentration. Forsøgene
fortsætter med studier af om effekten af glutamatinjektion
under iskæmi på denerverede dyr genetablerer
toksiciteten (H. Benveniste, N. H. Diemer,
M. B. Jørgensen og M. Sandberg og H. Hagberg fra
Neurobiologisk Institut, Gøteborg Universitet).
1.3.2 I samarbejde med A. Hansen, Institut for almen
Fysiologi og Biofysik, KUundersøges med ionfølsomme
elektroder ændringer af calcium-, natrium- og kalium-
ioner på normale og på denerverede iskæmidyr.
Sammen med A. Schousboe, Biokemisk Institut A,
KU undersøges effekten af phenylsuccinat på glutamatfrigørelse
og neurondød, idet dette stof kan nedsætte
transmitter-poolen af glutamat (H. Benveniste,
M. B.Jørgensen, N. H. Diemer, T. Christensen).
420 Det lægevidenskabelige Fakultet
1.4.1 Ved hjælp af fluorescensteknik og billedanalyseudstyr
undersøges den intrallulære forekomst af frit
calcium. Som intracellulær tracer anvendes FURA-2,
der exciteres henholdsvis ved bølgelængde 340 nm og
380 nm. Ratioen mellem det emitterede lys ved 510
nm kan ved hjælp af en standardkurve omregnes til
calciumkoncentrationer. Teknikken har vi i første omgang
sat op på isolerede endotelceller fra hippocampus
i samarbejde med J. Hess, Leipzig.
Frigørelsen af store mængder excitatoriske aminosyrer
under iskæmi inducerer en stigning af calcium i
bl.a. dyrkede neuroner. Det er planen at undersøge
iskæmiske hippocampus slices inkuberede i FURA-2
med henblik på en klarlæggelse af de forskellige celletypers
calciumresponse (N. H. Diemer, F.. F.Johansen,
H Benveniste).
1.4.2 I samarbejde med J. Zimmer, N. Tønder og C.
Friedrichsson, Neurobiologisk Institut AU, har vi på
lignende måde sat en fluorescensteknik op til bestemmelse
af fri Zink. Hertil anvendes fluoroproben TSQ.
De igangværende forsøg viser, at der frigøres zink fra
de excitatoriske nerveterminaler og at zink ophobes i
eosinofile (døde) neuroner. Det er planen at undersøge
om zinkoptagelsen sker før eller efter cellen viser
tegn på irreversibel beskadigelse (N. H. Diemer, M.
Berg Jensen, F. F.Johansen).
1.5.1 Undersøgelser af den postiskæmiske periode
fortsætter med at finde metaboliske markører for de
selektivt vulnerable regioner. 5-30 min efter en iskæmiepisode
finder man en relativ øgning af glukosestofskiftet
i de vulnerable regioner (CAI). Også i denne
forbindelse har vi foretaget denerveringsforsøg som
bl.a. har vist at fjernelse af entorhinal cortex nedsætter
metabolismen i CAI str. molekulare forholdsvis meget,
tydende på at den direkte forbindelse hertil har
funktionel og muligvis patofysiologisk betydning. Læsion
afCA3 medfører beskyttelse afCAI pyramideceller
mod iskæmi og forhindrer såvel den iskæmiskedepolarisering
som den postiskæmiske hypermetabolisme
(M. Balslev Jørgensen, D.C. Wright, NIH, N. H.
Diemer).
1.5.2 I et samarbejde mellem D. Gehlert, NIH, og M.
Balslev Jørgensen vedrørende protooncogenet c-fos
har det vist sig at genet kommer til udtryk flere dage
efter den iskæmiske episode. Der er planlagt fortsatte
forsøg til uddybning afdette forhold, specielt kan nævnes
brug af antistoffer mod c-fos proteinet til vurdering
af, hvor meget c-fos mRNA der translateres.
1.6 På grund af den stigende evidens for den skadelige
virkning af excitatoriske aminosyrer frigjort under iskæmi,
foretages forsøg, hvor effekten f en blokering af
den postiskæmiske receptor undersøges. Iskæmigruppen
foretager således i samarbejde med P. Krogsgaard-
Larsens gruppe, A. Schousboes gruppe samt
NOVO og Ferrosan undersøgelser over glutamatantagonister
og GABA-agonisters indvirkning på iskæmiskade
(N. H. Diemer, F. F. Johansen, M B. Jørgensen).
2.1 Om forekomsten af ikke-neoplastiske celler i hypofysetumorer
med henblik på differentialdiagnosen
mellem multihormonale og monohormonale hypofyseadenomer
(S. Holck, L. Klinken).
2.2 Undersøgelse af metoder til forbedret diagnostik
af Toxoplasma Gondi infektionen hos patienter med
AIDS (B. Vennervald, H. Benveniste, L. Klinken).
2.3 Om coincidensen af patologisk-anatomiske forandringer
i øjne og hjerne hos patienter med AIDS
(O. A.Jensen, L. Klinken).
2.4 Om forekomsten af østrogen- og progesteronreceptorer
ved akustikusneurinomer (J. Thomsen, B. B.
Rasmussen, L. Klinken).
2.5 Hjernevægten hos personer, der har været udsat
for organiske opløsningsmidler gennem længere tid
(L. Klinken).
2.6 Undersøgelse af thiaminmangels indflydelse på
hjernens stofskifte, morfologi og blodhjernebarrierepermeabilitet
(A.J. Hansen, R. Hemmingsen, H.
Laursen).
2.7 Undersøgelser over hjernens metabolisme, morfologi
og blod-hjernebarrieren ved cardio-pulmonær
bypass hos grise (J. Rahbek Sørensen, J. Waaben, B.
Husum).
2.8 Undersøgelse over hypofysetransplantaters funktion
og struktur hos rotter (L. Christensen, H.
Laursen).
2.9 Undersøgelse af medulla spinalis ved dissemineret
malign sygdom (S. Helweg-Larsen, P. Soelberg,
H. Laursen).
2.10 Undersøgelse af specifikke receptorer i centralnervesystemet
hos normale mennesker og ved depressiv
psykose (P. Plenge, B. Mellerup, H. Laursen).
2.11 Undersøgelse af receptorer for exitatoriske aminosyrer
og GABA hos personer med organisk opløsningsmiddelsyndrom
(P. Theilade, N. H. Diemer).
Gæsteforelæsere:
Dr. Jorg Hess, Sektion Biowissenschaften, Karl-
Marx-Universitåt, Leipzig, har været gæst ved instituttet
20.9.-21.10.1988.
Patologi 421
Dr. F. Brust, sektion Biowissenschaften, Karl-
Marx-Universitåt, Leipzig, har været gæst ved instituttet
25.9.-1.12. 1988.
Dr. D. Gehlert, NIH, Washington, DC har været
gæst ved instituttet 1.8.-31.8. 1988.
Publikationer:
Benveniste, H., Jørgensen, M.B., Diemer, N.H., Hansen,
A.J.: Calcium accumulation by glutamate receptor
activation is involved in hippocampal cell
damage after ischemia. Acta Neurol. Scand. 78, s.
529-36, Danmark 1988.
Berg, M., Bruhn, T., Johansen, F.F., Valente, E.,
Diemer, N.H.: Kainic acid receptor distribution
studied by means of quantitative receptor autoradiography
in rats with hippocampal lesions. European
Journal of Neuroscience Suppl., s. 55, 1988.
Bruhn, T., Berg, M., Johansen, F.F., Diemer, N.H.:
Selective loss of somatostatin positive neurons in
the rat dentate hilus after systemic kainic acid. European
Journal of Neuroscience Suppl., s. 250,
1988.
Diemer, N.H., Valente, E., Johansen, F.F.: Changes
in excietatory rceptor binding of the hippocampal
CAI region after cerebral ischemia in the rat. European
Journal of Neuroscience Suppl., s. 55, 1988.
-, Benveniste, H., Johansen, F.F.: Fast and delayed
development ofischemic nerve cell damage the rat
hippocampus, Sendai 1988.
Johansen, F.F., Zimmer, J., Diemer, N.H.: Possible
implications ofischemic damage to dentate hilar somatostatin
neurons in the rat. Mechanisms of Cerebral
Hypoxia and Storke. Advances in behavioral
biology, G. Somjen, s. 49-50, New York 1988.
Klinken, L.. Neuropatologi. Aids i Danmark, Peter
Ebbesen (ed.), s. 172-76, København 1988.
Laursen, H., Abom, B., Kristensen, J.H.: Late effect
of poliomyelitis on musculat atrophy. Acta Neurol.
Scand. 77, s. 265, København 1988.
—, Ulrichsen, J., Mogensen, J., Clemmesen, L., Hemmingsen,
R., Hansen, S.: Impaired behavioral response
without detectable neuronal loss in thiamine
dificency. Clinical Neuropathology 7, s. 182, Miinchen
1988.
Schroeder, T., Sillesen, H., Boesen, J., Sørensen,
P.S.: Intracerebral hemorrhage and perfusion pressure
in carotid endarterectomy. Acta Neurol.
Scand. 77, s. 268, København 1988.
Nedergaard, M., Diemer, N.H.: Experimental cerebral
ischemia: Barbiturate resistant increase in regional
glucose utilization. J. Cerebr. Blood Flow
and Metabol. 8, s. 763-66, USA 1988.
Fønder, N., Sørensen, T., Zimme r, J., Johansen,
FF, Diemer, N.H.: Developing CAL neurons grafted
to ischemic lesions of the adult rat hippocampus
from afferent and eferent connections. European
Journal of Neuroscience Suppl., s. 125, 1988.
Valente, E., Johansen, FF, Diemer, N.H.: Regulation
of glutamate receptors in hippocampus after
cerebral ischemia. Mechanism of Cerebral Hypoxia
and Stroke. Advances in behavioral biology, G.
Somjen, s. 51-52, New York 1988.
N. H. Diemer
2. Øjenpatologisk Institut
Historie:
Siden september 1941 har al øjenpatologi i Danmark
været centraliseret. I begyndelsen udførtes øjenpatologi
på Rigshospitalets øjenafdeling ved afdelingens
laboratorium, hvor den første lægeansættelse i faget
fandt sted den 1. oktober 1946.
Et selvstændigt laboratorium med eget annuum,
blev oprettet i 1959, men lokalerne forblev på Rigshospitalets
øjenafdeling, til laboratoriet i 1966 overflyttedes
til lokaler på Rigshospitalet, Tagensvej.
I 1972 fik laboratoriet institutstatus, og i 1977 overflyttedes
det til de nuværende lokaler i Teilum-Bygningen,
Frederik V's Vej nr. 11.
I 1978 oprettedes ved Københavns Universitet et
ordinært professorat i øjenpatologi, der trådte i funktion
d. 1. april 1979.
Instituttet er ikke opstået hverken ved deling af et
institut eller ved sammenlægning af flere institutter.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 2.
Professor: O. A.Jensen.
Lektor: J. U. Prause (institutbestyrer).
Gæsteforskere: S. Ry Andersen, K. Bjerrum, P. Halken,
S. Heegaard, M. LaCour, J. Thorn, P. Vangsted.
TAP: Antal årsværk: 3,8.
A. Haahr, K. Helbech, M. Tind Johannessen, A.
Støvhase. H. Iversen (fondslønnet).
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsaktiviteter omfatter hovedsagelig
okulær onkologi, hornhindelidelser, okulær immunologi
og histopatologisk specialmetodik. Som eksempler
på instituttets forskning skal nedennævnte
emnegrupper anføres:
1. Okulær onkologi
1.1 De onkologiske arbejder er baseret på, at instituttet
er center for histopatologiske undersøgelser af øjne
og væv fra øjne og øjenomgivelser fra hele landet. Instituttet
koordinerer diagnostikken af alle danske tilfælde
af maligne melanomer i øjet (pigmenterede
kræftsvulster). Patienter, der er suspekte for sådanne
422 Det lægevidenskabelige Fakultet
svulster, undersøges på instituttets tumorstation. Siden
1942 er disse tilfælde registreret i et manuelt register,
og fra 1980 registreres alle tilfælde på EDB (H.
Iversen, O. A. Jensen, Margit T. Johannessen, J. U.
Prause).
1.2 Baseret på det indkomne materiale fra fjernede øjne
undersøges tumorer løbende histopatologisk, histokemisk
og elektronmikroskopisk (O. A. Jensen, J. U.
Prause).
1.3 Ved anvendelse af monospecifikke antistoffer, poly-
som monoclonale, foretages en undersøgelse af de
maligne øjenmelanomers indhold afvævskarakteristiske
proteiner såsom S-100 protein, vimentin og neuronspecifik
enolase, ligesom instituttet er påbegyndt
en nærmere undersøgelse af lectinmønsteret i benigne
og maligne øjensvulster (O. A. Jensen, J. U. Prause,
Anne Støvhase).
1.4 Forekomsten af nucleære organiserende regioner
(AgNOR) undersøges i uveale melanomer med henblik
på en mulig diagnostisk, prognostisk værdi (O. A.
Jensen).
2. Sjogren 's syndrom
2.1 Næst efter rheumatoid arthrit er Sjogren's syndrom
den hyppigste bindevævslidelse. Lidelsen er karakteriseret
ved en generaliseret kirteldysfunktion på
autoimmun basis. Lidelsen karakteriseres som primært
Sjogren's syndrom, hvis man initialt finder tørre
øjne (keratoconjunctivitis sicca) og tør mund (xerostomi).
Lidelsen betegnes som sekundær, hvis en afde
før omtalte tilstande findes, enten sammen eller hver
for sig, sammen med en systemisk bindevævslidelse.
På Øjenpatologisk Institut har vi gennem flere år
studeret patienter med keratoconjunctivitis sicca
(J. U. Prause).
I 1988 afholdtes i Pisa et koordinerende møde i EFregi.
Fra instituttet deltog J. U. Prause sammen med
andre repræsentanter fra den københavnske Sjogren
studiegruppe (T. Schiødt, Tandlægehøjskolen, Kbh.,
R. Manthorpe, Malmø). Blandt resultaterne kan
fremhæves, at fælles europæiske sygdomskriterier søges
etableret, ligesom et dansk Sjogren center blev udpeget.
Centret får sin tyngde omkring Rigshospitalet
(afd. TTA), Tandlægehøjskolen (xerostomiklinikken)
og Øjenpatologisk Institut. J. U. Prause fungerer som
landskoordinator.
2.2 For tiden undersøges forskellige medicaminas
indflydelse på tåresekretionen målt ved dels kliniske
tests, såsom tårers stabilitet, dels ved biokemiske undersøgelser
over tårefilmens indhold af bakterienedbrydende
enzymer (lysozym) og proteiner. Disse undersøgelser
sker i samarbejde med Medicinsk afd.
Rigshospitalet Tagensvej, Rheumatologisk afd. Malmo
Almånna Sjukhus og Øjenafdelingen på Rigshospitalet
(R. Manthorpe, P. Oxholm, J. U. Prause).
2.3 Fortsatte studier af histologiske forandringer i
conjunctiva hos patienter med Sjogren's syndrom og i
samarbejde med P. Oxholm, Med. afd. Rigshospitalet
Tagensvej, studeres immunhistopatologiske og morfologiske
forandringer i hud og slimhinder hos patienter
med primært Sjogren's syndrom (O, A. Jensen,
J. U. Prause).
2.4 I samarbejde med øjenafdelingen, Frederiksberg
Hospital, foretages undersøgelse af milliporefilterimprintteknikkens
anvendelighed til vurdering af slimhindeforandringerne
hos patienter med Sjogren's syndrom.
Der er indsamlet dels et normalmateriale fra
raske forsøgspersoner og dels et kontrolmateriale fra
patienter med primært Sjogren's syndrom. Der er udviklet
teknikker til overførsel afde ved impression opnåede
celler til bæreflader af glas og metal, således at
immunologiske farveteknikker samt farvning med lectinmarkører
for glycoproteintyper kan udføres, ligesom
de aftrykte celler kan vurderes ved scanning- og
elektronmikroskopi (J. U. Prause, P. Vangsted).
2.5 De socialmedicinske aspekter af Sjogren's syndrom
er blevet belyst ved en interviewundersøgelse,
omhandlende 40 patienter dækkende et aldersspan fra
40-90 år (Kirsten Bjerrum, J. U. Prause).
3. Karakteristik af glycoproteiner i den humane tårefilm
3.1 Tårefilmen er af afgørende betydning for hornhindens
rette funktion. Ved udtørring (jvf. Sjogren's syndrom)
såvel som ved mangel på stabiliserende faktorer
kan blivende sårdannelser forårsage kraftig synsnedsættelse.
Glycoproteiner udgør en af tårefilmens
vigtigste stabiliserende fraktioner. Ved anvendelse af
lectiner med varierende specificitet foretages biokemisk
karakterisering af den normale tårefilms indhold
af glycoproteiner. Dette sker i samarbejde med Proteinlaboratoriet
(P. Halken,J.U. Prause).
3.2.1 På basis af tidligere vejledende arbejder foretages
detaljerede undersøgelser af spyt- og tåreglycoproteinindholdet
hos patienter med primært Sjogren's
syndrom samt fra en kontrolgruppe af normale raske
personer. Målet er at karakterisere forskelle i sekreternes
glycoproteiner for herved dels at kunne belyse aspekter
af sygdommens patogenese, dels at give anvisninger
på forbedrede spyt- og tåresubstitutionsmidler
(P. Halken, J. U. Prause, J. Thorn).
3.2.2 Vi søger samtidig at belyse, hvorvidt det ændrede
glycoproteinmønster skyldes en ændret glycosylering
eller en postsekretorisk ændring, betinget af
nedsat flow. Undersøgelsesresultaterne sammenholPatologi
423
des med biopsier fra de afficerede områder, hvor man
ligeledes udnytter forskellige lectiners specifikke binding
til sukkermolekyler (P. Halken, J.U. Prause, J.
Thorn).
4. Conjunctival forurening hos stålvalseværksarbejdere
Instituttet fortsætter i samarbejde med J. Lundh (Det
danske Stålvalseværk) og O, Winding (Hygiejnisk Institut)
undersøgelser over stålvalseværksarbejderes
slimhindebelastning ved kliniske tests, biokemiske undersøgelser
af tårefilmen og scanning-elektronmikroskopiske
undersøgelser af tåreprøvers partikelindhold
og deres indhold af tungmetaller (O. A.Jensen, Helle
Poulsen, J. U. Prause).
5. Transvitreal retino-chorioideal biopsi
Indvundne erfaringer med vitrectomimateriale har
muliggjort udvikling af en speciel biopsiteknik, med
hvilken det er muligt med synets vejledning at udtage
biopsier fra glaslegeme, nethinde og årehinde hos patienter
med medfødte lidelser eller med læsioner mistænkt
for malignitet. De allerede indvundne erfaringer
er blevet præsenteret på internationale kongresser, og
metoden er under fortsat udvikling og raffinering
(O. A. Jensen, J.U. Prause i samarbejde med E.
Scherfig, Rigshospitalets øjenafd.).
6. Membranundersøgelser
6.1 Membrana limitans interna retinae danner grænsen
mellem øjets corpus vitreum og retina. Over dette
grænselag udspilles vigtige transportfunktioner, ligesom
de mekaniske belastninger mellem corpus vitreum
og retina overføres her.
6.1.1 Forstyrrelser i membrana limitans interna retinae
ses ved en lang række potentielt synstruende lidelser
såsom diabetes mellitus, hypertensio arterialis,
amotio retinae. For tiden undersøges de morfologiske
forhold omkring og i membranen hos normale og syge
dyr og mennesker ved anvendelse af lys-, scanning-,
elektron- og transmissionselektronmikroskopi. Som
dyremodeller anvendes spontandiabetiske rotter og
spontanhypertensive rotter (S. Heegaard).
6.1.2 Et studie af de aldersrelaterede, normale forandringer
er under forberedelse (S. Heegaard).
6.2 lontransport i oksefrøens pigmentepithel. Pigmentepithelet
udgør det yderste lag i nethinden og adskiller
fotoreceptorerne fra choriokapillærerne. Transport
af vandopløselige stoffer over pigmentepithelet
spiller en afgørende rolle for regulationen af det extracellulære
miljø, som fotoreceptorerne skal fungere i.
Formålet med dette projekt er at belyse pigmentepithelets
transport af ioner, samt denne transports regulation.
I det forløbne år er transport af Na+ og HCOsstuderet
i en isoleret præparation af oksefrøens pigmentepithel
ved hjælp af dobbeltløbende ion-selektive
mikroelektroder. Disse undersøgelser har etableret
den intracellulære aktivitet afNa+, samt det intracellulære
pH i disse celler. Endvidere er der præsenteret
evidens for tilstedeværelsen af et Na+: HCOs" cotransport
system i pigmentepithelets retinale membran
(M. LaCour, Institut for almen Fysiologi og Biofysik,
tutorj.U. Prause).
7. Dyreeksperimentelle studier af allergi - med særlig
henblik på det immunologiske grundlag for en rationel
profylakse
Undersøgelsens formål er at belyse de immunbiologiske
egenskaber, som medfører disposition for allergiske
lidelser. Som model benyttes en særlig marsvinestamme,
der er indavlet selektivt med henblik på et
henholdsvis højt og lavt niveau af astmatisk respons
på indånding af ægalbumin (Lise Lundberg, Med.
mikrobiologisk Institut).
Der findes såvel høj- som lav-astma responder, og
det er muligt, at denne forskellige respons beror på
ulige immunbiologiske egenskaber, specielt hvad angår
funktionen af makrofager, mastceller og lymfocyter.
En udredning af disse forhold kan lede til bedre
indsigt i forskellen mellem allergikere og ikke-allergikere
samt give et mere rationelt grundlag for den praktiske
allergi-profylakse. De udvalgte dyrestammer er
karakteriseret ved en kraftig øjen-allergisk reaktion,
som det er lykkedes os at kontrollere ved allergisering
af conjunctivalhulen henholdsvis ved inddrypning og
ved indsprøjtning subconjunctivalt.
Projektet omfatter flere delprojekter:
7.1 Det immunologiske grundlag for forskellig respons
på sensibilisering af øjet.
7.2 Arvelighed for øjets respons overfor lokal sensibilisering.
7.3 Virusinfektion og øjenanafylaksi.
7.4 Kronisk allergisk provokation af sensibiliserede
øjne.
7.5 Immunterapeutisk undersøgelse.
Disse delprojekter udføres i samarbejde mellem instituttets
fastansatte VIP'er, Lise Lundberg og O. Marker,
Institut for med. Mikrobiologi, J. V. Spårck, Statens
Seruminstitut samt D. Sompolinsky, Tel-Aviv -
på 2-årigt forskningsophold ved Med. mikrobiologisk
Institut.
På instituttet foretages histopatologisk undersøgelse
af alle øjenregionens væv på de dyr, som er indgået i
de ovennævnte delprojekter. Ved undersøgelsen fastlægges
de cellulære komponenter ved morfologiske og
immunhistokemiske metoder, ligesom forskelligheder
424 Det lægevidenskabelige Fakultet
udløst ved de benyttede provokationstests vurderes i
sammenligning med tilsvarende undersøgelser på
blod og tårevæske (J. U. Prause).
8. AIDS
Undersøgelse af øjne fra patienter døde af AIDS foregår
løbende. En sammenligning af forandringer i øjne
og hjerne hos disse patienter er udarbejdet (O. A.Jensen,
L. Klinken, Neuropatologisk Institut).
Undervisning:
Foruden studenterundervisning i øjenpatologi som
led i det prægraduate kursus i øjensygdomme varetager
instituttet undervisning i de postgraduate A-kurser
for læger under uddannelse i henholdsvis øjensygdomme
og patologisk anatomi.
Gæster og rejser:
J. U. Prause var inviteret som forelæser ved The 2nd
International Sjogren Syndrome Symposium. Austin,
Texas, U.S.A., oktober 1988.
J. U. Prause, P. Vangsted var inviteret som forelæsere
ved symposiet The Dry Eye, Amsterdam, Holland,
december 1988.
Publikationer:
Baun, O., Gregersen, E., Prause, J.U.: Irreversible
immune reactions following keratoplasty. Acta ophthalmologica
65, s. 641-47, København 1987.
Brincker, P, Gregersen, E., Prause, J.U.: Acanthamoeba
keratitis, clinico-pathological report of 2 cases.
Acta Opthalmol 66, s. 210-13, København
1988.
Heegård, S., Jensen, O.A., Prause, J.U.; Structure of
the vitread face of the monkey optic disc (Macacca
mulatta). SEM on frozen resin-cracked optic nerveheads
supplemented by TEM and immunohistochemistry.
Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.
226, s. 377-83, Berlin 1988.
Kriegbaum, N.J., Linstow, M.v., Oxholm, P, Prause,
J.U.: Keratoconjunctivities sicca in patients with
primary Sjogren's Syndrome. A longitudinal study
of ocular parameters. Acta Ophthalmol. 66, s. 481-
84, København 1988.
Lommatzsch, P.K., Jensen, O.A., Prause, J.U.,
Bauke, G.: Pseudoretinitis pigmentosa beim malignenmelanom
der Aderhaut. Klin. Mbl. Augenheilk.
193, s. 69-74, Enke Verlag Stuttgart 1988.
Prause, J.U., Brincker, P, Dreyer, V., Vangsted, P:
Light microscopical and scanning electron microscopical
examinations ofdeposits on disposable constant
wear lenses. Acta Opthalmol. 66, s. 3-8, København
1988.
Schmiegelow, K., Scherfig, E., Prause, J.U., Jensen,
O.A.: Isolated leukemic choroidal relapse in a child
with acute lymphoblastic leukemia one year off therapy
diagnosed through transvitreal retino-choroidal
biopsy. Acta Ophthalmol. 66, s. 33-37, København
1988.
Warburg, M., Prause, J.U.: Embryologi of the Walker-
Warburg Syndrome. Letter to the editor. Eur.
J. Pediatr 147, s. 447-48, Vesttyskland 1988.
Winther, J., Ehlers, N., Jensen, O.A., Overgaard, J.,
Prause, J.U.: Predictive value of flow cytometric
DNA-analysis on fresh retinoblastoma tissue. Acta
Ophthalmol. 66, s. 217-19, København 1988.
J. U. Prause
3. Patologisk-anatomisk Institut
Historie:
En selvstændig lærestol i almindelig patologi og patologisk
anatomi ved Københavns Universitet blev oprettet
i 1843, og året efter blev mundtlig eksamination
i disse fag indført ved lægeeksamen. Samtidig deltes
universitetets anatomiske samlinger i et normalt-anatomisk
og et patolog-anatomisk museum. Dette sidste
kom til at danne udgangspunkt for det langt senere
(1897) oprettede Patologisk-anatomiske Institut.
Det patologisk-anatomiske Museum var installeret
i lokaler på det tidligere Kirurgiske Akademi. Forelæsninger
i patologisk anatomi blev holdt i et auditorium,
der var fælles for alle de lægevidenskabelige fag.
Præparationer måtte ligeledes foretages i lokaler, der
var fælles med andre fag.
Præparater til undervisning og museum sendtes fra
det Kgl. Frederiks Hospital, idet der ikke til lektoratet
var knyttet retmæssig adkomst til autopsimateriale.
Disse hårde vilkår blev bragt til ophør i 1863, da lektoren
i patologisk anatomi opnåede tilladelse til at udføre
sektioner på Frederiks Hospital, hvorom der i 1873
var truffet en fast ordning. I dette og andre teoretiske
medicinske fag arbejdede man dog stadig hen imod en
forbedring af de for undervisningen ganske utilfredsstillende
forhold.
Først i 1897 lykkedes det at få de mest påtrængende
ønsker opfyldt, idet der indrettedes lokaler for teoretisk
undervisning i et par gamle privathuse (Fredericiagade
18), der stødte op til det tidligere Kirurgiske
Akademi. I forbindelse med dette oprettedes da det
første institut for patologisk anatomi. Dette bestod af3
laboratorier, 4 små arbejdsrum for professoren og assistenter,
et kontor og et bibliotek og 3 arbejdsrum for
præparation. De systematiske forelæsninger var dog
stadig henvist til det fælles auditorium, ligesom det
gamle museum forblev i sin hidtidige form. Autopsierne
udførtes i et lokale i det nærliggende Kgl. Frederiks
Hospital, idet professoren i patologisk anatomi
fungerede som prosektor ved dette hospital, bistået af
sine assistenter. Udvidelsen havde dog kun i ringe udPatologi
425
strækning afhjulpet pladsmanglen. Laboratorierne
var små og på grund af installationen i et gammelt
privat hus meget primitivt udstyrede. Auditorium og
museum var beliggende langt fra laboratorierne, og
sektionsstuens beliggenhed på det Kgl. Frederiks Hospital
i stedet for på selve instituttet vanskeliggjorde
arbejdet. Ønsket om et moderne patologisk-anatomisk
institut trængte sig derfor stadig på. Lederen af
det midlertidige institut, professor Carl Lange, havde
gennem flere år arbejdet for en fælles flytning og fornyelse
af institutterne og hospitalet og ligesom efterfølgeren,
Johannes Fibiger, udarbejdet skitser.
Den 10. marts 1903 vedtog Rigsdagen forslag om
oprettelse af et statshospital (Rigshospitalet) og nye
lægevidenskabelige institutter, bl.a. for patologisk
anatomi. Dette nye institut fuldførtes i 1910 i det nordøstlige
hjørne af den grund, der optages af Rigshospitalet,
med hovedindgang fra Frederik d.V.'s Vej. I
takt med udviklingen, såvel af den eksperimentelle patologiske
anatomi som af de diagnostiske pato-anatomiske
serviceydelser over for Rigshospitalet, blev
pladsen på instituttet efterhånden for trang, og i forbindelse
med bygningen af det nye Rigshospital blev
det besluttet at lade opføre en ny bygning til de patoanatomiske
institutter og Retsmedicinsk Institut.
Byggeriet påbegyndtes i august 1973, og da byggegrunden
omfattede det samlede institut, blev det nødvendigt
midlertidigt at flytte til andre lokaliteter, den
gamle fødselsstiftelse, hvor institutterne havde til huse
fra 1972-76. Indflytningen i den nye institutbygning,
som senere fik navnet »Teilum-Bygningen« foregik
omkring årsskiftet 1976-77, og den officielle indvielse
fandt sted den 23. september 1977.
Kort efter indflytningen blev de diagnostiske funktioner
udskilt fra universitetets patologisk-anatomiske
institut, og de er siden varetaget af Rigshospitalets afdeling
for patologi, som har til huse på 4. etage i »Teilum-
Bygningen«.
Forskningsprofessor Lars-Inge Larsson's bevillingsperiode
på 5 år udløb i 1988, hvor han og laboratoriets
medarbejdere flyttede til Seruminstituttet.
Samarbejdet med Lars-Inge Larsson og hans gruppe
og instituttets øvrige medarbejdere har været meget
udbytterigt for Patologisk-anatomisk Institut.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 10.
Professorer: T. Schiødt, J. Visfeldt.
Forskningsprofessor: Lars-Inge Larsson.
Lektorer: R. Albrechtsen, F. Elling, P. Faarup, M.
Nielsen, M. Spang-Thomsen.
Adjunkt; U. Wewer.
Kandidatstipendiat: K. Aabo.
Seniorstipendiat: N. Briinner.
Stipendiater: Paul E.G. Kristjansen, Dorte Rasmussen,
Kåre Rygaard.
TAP: Antal årsværk: 10,12.
L. Bastholm, B. Børgesen, I. Nøhr Børgesen, L. Gøricke,
H. Hadberg, C. Holstein-Magnussen, A.
Krogh, A. Lemvigh-Miiller, B. Lindholm, B. Mijakowski.
Forskningsvirksomhed.
Instituttets forskningsaktivitet omfatter hovedsagelig
kræftforskning, molekylær biologiske og biokemiske
aspekter af laminin og lamininreceptorer, undersøgelser
af knoglenedbrydningen forårsaget af toksin fra
Pasteurella multocida, samt forskellige ultrastrukturelle
undersøgelser. Kræftforskningen omfatter både
eksperimentelle og kliniske undersøgelser. Den eksperimentelle
kræftforskning er den mest omfattende. Det
drejer sig dels om eksperimentelle undersøgelser af
stråleterapi, kemoterapi og hormonterapi på heterotransplanterede
humane maligne tumorer på nøgne
mus. Endvidere studeres cellulære interaktioner og
deres potentielle indflydelse på udviklingen af behandlings
resistens og tumorprogression samt effekten
af endokrine manipulationer på normalvæv fra rotte,
mus og menneske.
Den kliniske kræftforskning omfatter bl.a. studiet af
brystkræft, vulvacancer og testiscancer. For brystkræft
studierne er formålet at definere de morfologiske
kriterier for det medullære mammacarcinom samt at
afgrænse atypiske former og at sætte disse forhold i
relation til prognosen.
De fortsatte cellebiologiske undersøgelser af laminin
og lamininreceptorer har resulteret i cDNA-kloning
af lamininreceptoren og forbedret mulighederne
for at bestemme messenger-RNA i forskellige celletyper.
Pasteurella multocida toksinet er blevet renfremstillet.
Toksinet har en overordentlig kraftig osteoclaststimulerende
virkning in vivo. Betydningen heraf
undersøges nu for universel knoglenedbrydning og
evt. betydning for udvikling af parodontitis hos mennesket.
Ultrastrukturelle undersøgelser foretages i samarbejde
med eksperimentelt arbejdende patologer og klinikere.
Undersøgelserne omfatter bla. ultrastrukturen
af ciliebærende celler fra luftvejene hos patienter med
nedsat ciliefunktion samt den immunhistokemiske lokalisation
af peptidhormoner, plasminogen aktivatorer
og basal membrankomponenter under anvendelse
af cryoultramikroteknik. Tidligere års undersøgelser
gående ud på at forbedre den immun-histokemiske lokalisation
af antigen i scanning-elektronmikroskoper
er intensiveret ved bl.a. anvendelse af sølvfremkaldelse
af kolloidale guld markører.
Andre undersøgelser: Disse er omtalt i de følgende
afsnit, hvortil henvises.
426 Det lægevidenskabelige Fakultet
1. Kræftforskning
1.1 Humane tumorer in vitro og transplanteret til nøgne
mus
I dette laboratorium foretages studier af humane tumorer
in vitro og transplanteret til thymusaplastiske
og dermed immun-inkompetente nøgne mus med henblik
på at kortlægge tumorernes biologiske karakteristika.
Med de fastlagte parametre som referencer foretages
eksperimentelle undersøgelser af stråleterapi,
kemoterapi og hormonterapi på heterotransplanterede
humane maligne tumorer, herunder undersøgelser
af småcellede lungecarcinomer, der under klinisk behandling
har udviklet resistens overfor den anvendte
kemoterapi (D. Rasmussen). Endvidere studeres cellulære
interaktioner og deres potentielle indflydelse på
udvikling af behandlingsresistens og tumorregression,
samt effekten af endokrine manipulationer på normalvæv
fra rotte, mus og menneske.
1.1.1 De heterotransplanterede tumorers makroskopiske
vækst karakteriseres matematisk på basis af
Gompertz funktion. Denne vækstbeskrivelse har vist
sig velegnet til hurtig kontrol af tumorernes vækststabilitet
under seriel transplantation i modelsystemet og
som reference i terapiforsøg. Endvidere simplificeres
beregning af terapi-induceret vækstforsinkelse
(growth delay og specific growth delay), der er mål for
behandlingseffekt. Beregning af vækstkurver og
growth delay foregår automatiseret ved anvendelse af
til formålet udviklet computerteknik (M. Spang-
Thomsen, K. Rygaard).
Tumorernes cellekinetik studeres med flow cytometrisk
DNA analyse (FCM) i samarbejde med dr. med.
Lars L. Vindeløv, Medicinsk Afdelings Laboratorium,
Finseninstituttet. For behandlede tumorer giver
sekventielle analyser værdifulde oplysninger om terapi-
inducerede ændringer i tumorernes cellekinetik.
Det statistiske arbejde forbundet med FCM forestås af
cand.stat. I.J. Christensen, Finsenlaboratoriet. Cellekinetikken
studeres endvidere med en isotop mærknings
teknik. Denne metode supplerer FCM, idet den
giver oplysning om cellegenerationstid og varigheden
af de enkelte cellecyklus faser, samt de nødvendige oplysninger
for beregning af celletab og vækstfraktion.
Computerbehandling af disse data udføres af Dr.
G. G. Steel, Institute of Cancer Research, Surrey,
England (M. Spang-Thomsen).
1.1.2 I samarbejde med lektor J. Pedersen, H.C. Ørsted
Instituttet og lektor B. QuistorfT, Biokemisk Institut
A, anvendes Nuclear Magnetic Resonance fosforspektroskopi
til studier af småcellet lungecancer. Målet
med undersøgelserne er med denne non-invasive
metode at beskrive fraktionen afviable celler i tumorer
og dermed opnå mulighed for at kvantitere terapi-induceret
celledrab. Endvidere søges metoden udviklet
til bestemmelse af intratumorelle koncentrationer af
cytostatika (R E.G. Kristjansen).
1.1.3 Som led i studierne af småcellede lungecarcinomer
undersøges graden af amplifikation og expression
for en række onkogener. Aktiviteten af disse
onkogener undersøges og sammenholdes for vævmateriale
såvel fra patienter som fra tumorer etableret
på nøgne mus og som kontinuerlige cellekulturer.
Den onkogene status relateres til tumorernes vækstkinetiske
parametre (K. Rygaard). Dele af disse undersøgelser
udføres i samarbejde med professor George
Sorenson og medarbejdere, Dartmouth Medical
School, New Hampshire, USA. På småcellerede
lungecarcinomer udføres herudover elektronmikroskopiske
studier (lektor, dr.med. M. H. Nielsen), histologisk
og immuncytokemisk karakterisering (dr.
med. F. R. Hirsch og professor, dr. med. L.-I. Larsson),
samt kromosomanalyse (dr. N. Tommerup,
Kennedy Instituttet).
1.1.4 Studierne af humane småcellede lungecarcinomer
udføres i nært samarbejde med Onkologisk Afdeling
ONB, Finseninstituttet (overlæge, dr.med.
H. H. Hansen), KAS Herlev (overlæge, dr.med. P.
Dombernowsky og overlæge, dr.med. Sv. Aag. Engelholm),
Bispebjerg Hospital (overlæge, dr.med.
O. P. Hansen), og FAS Hillerød (overlæge, dr.med.
M. Hansen), som desuden stiller tumormaterialet til
rådighed.
1.1.5 H umane brystcancere er etableret på nøgne
mus med henblik på hormonterapeutiske studier (N.
Briinner, M. Spang-Thomsen). Disse tumorers receptorer
for vækstfaktorer og steroidhormoner undersøges
af læge L. Damstrup og 1. reservelæge,
dr.med. H. Skovgaard Poulsen, Onkologisk Afdeling
ONB, Finseninstituttet.
1.1.6 I samarbejde med B. Svenstrup og P. Bennet,
Seruminstituttet, udvikles et assay til kortlægning af
steroidhormon metabolismen med henblik på planlægning
af rationel hormon terapi af bryst cancer
(N. Briinner, M. Spang-Thomsen). Human brystcancer
studeres endvidere på molekylært niveau
med henblik på karakterisering af gener, der aktiveres
under hormonal manipulation. Disse undersøgelser
foretages af N. Briinner i samarbejde med professor
Marc E. Lippman og medarbejdere, Georgetown
University Medical Center, Washington,
USA.
En række af laboratoriets tumorer er etableret
som permanente cellelinier in vitro. I terapiundersøgelser
anvendes in vitro teknik til kvantitativ bestemmelse
af terapi-induceret celledrab (clonogenic
assay). Til dette assay er udviklet teknikker, med
hvilken solide tumorer kan disaggregeres til monoPatologi
427
cellulære suspensioner. In vitro teknik anvendes endvidere
i udviklingen af en korttids sensitivitetstest baseret
på FCM (M. Spang-Thomsen).
1.1.7 I samarbejde med overlæge, dr.med. T. Skovsgaard,
Onkologisk Afdeling, KAS Herlev, cand.med.
H. Roed og stipendiat P. Buhl Jensen, Finseninstituttet,
undersøges nye cytostatika for antineoplastisk effekt.
I disse undersøgelser anvendes en kombination af
ovenfor nævnte in vitro sensitivitetstest, murine in vivo
ascites tumor systemer, og heterotransplanterede
humane tumorer på nøgne mus (K. Aabo, M. Spang-
Thomsen).
I.2 Betydningen af tumorer cellulære heterogenitet
I et Ehrlich musetumor system er der fundet en »bystander
« effekt af en immunogen tumorcellesubpopulation
i form af en hæmning af væksten af en ikke-immunogen
subpopulation. Denne effekt ses kun, når
cellerne har tæt kontakt under solid tumorvækst in vivo.
Interaktionen mellem cellelinierne formodes at ske
via T-lymfocyt systemet og kræver et vist antigenetisk
fællesskab mellem cellepopulationerne. Udover denne
form for interaktion mellem cellepopulationer i blandingstumorer
er der fundet en ikke-immunologisk betinget
interaktion i Ehrlich systemet under vækst på
nøgne mus samt mellem subpopulationer af human
småcellet lungecarcinom xenograftet til nøgne mus.
Naturen af denne vækstdominans undersøges i øjeblikket.
Endvidere undersøges metastaseringsmønstret
fra blandingstumorer samt effekten af cytostatisk
terapi på disse. Betydningen af cellulær interaktion i
cellulært heterogene tumorer for tumorremission og
relaps søges ligeledes belyst. Undersøgelserne udføres
i samarbejde med dr.med. L. Vindeløv og cand.med.
H. Roed, Finseninstituttet, samt med overlæge,
dr.med. T. Skovsgaard, KAS Herlev (K. Aabo, M.
Spang-Thomsen, Strålepatologisk Laboratorium).
I.3 Medullære mammacarcinomer
Formålet med undersøgelsen er at definere de moforlogiske
kriterier for det medullære mammakarcinom
samt at afgærnse atypiske former og at sætte disse forhold
i relation til prognosen.
Via DBCG-protokollen (Danish Breast Cancer
Group) er de som medullært karcinom rubricerede tilfælde
reklassificeret histologisk og analyseret med
hensyn til histologiske træk (SH og TS). Der er herved
fundet ca. 100 typiske og atypiske medullære karcinomer.
Disse undersøges for DNA-indhold ved flow-cytometrisk
analyse af tumormateriale fra paraffmblikke
(JL). Endvidere undersøges intra- og interobservatørvariation
ved den histologiske vurdering.
Projektet er blevet udvidet med ca. 100 nye tilfælde
af medullært mammakarcinom fra DBCG.
De morfologiske observationer sættes ved hjælp af
DBCG's statistikere i relation til forløbet af patienternes
cancersygdom (Lise Pedersen, Susanne Holck,
Torben Schiødt, Jørgen Larsen).
1.4 Mammasarkomer
Det tidligere omtalte, nu publicerede materiale af
mammasarkoner fra Cancerregistret er udvidet med
nye tilfælde, registreret i DBCG (Danish Breast Cancer
Group).
Det er tanken at foretage immunhistokemiske undersøgelser,
med særligt henblik på fibronektin (Lise
Christensen, Torben Schiødt).
1.5 Vulvacancer
Resultatet af vore tidligere undersøgelser over vulvacancerens
klinik og patologi har bl.a. været, at en række
parametre (kliniske og patoanatomiske) synes at
have ret afgørende prognostisk betydning. På basis af
disse parametre har vi kunnet opstille modeller med
bedre helbredelsesmuligheder. Et nyt stort 10-årigt
patientmateriale er under behandling, idet der foretages
en opdeling og analyse efter de fundne kriterier.
Såfremt det viser sig, at resultaterne holder stik også
på dette materiale, skulle der være mulighed for udvælgelse
af patienter, hvor man reducerer det normalt
meget store operative indgreb (J. Visfeldt).
1.6 Testiscancer
Pato-anatomiske studier af præmaligne og maligne tilstande
er fortsat. Der arbejdes med en række nyere
tumormarkører i immunhistokemiske farvninger.
Man kan herved bedre karakterisere de forskellige cellekomponenter.
De tidligere nævnte studier over gonadoblastomer
er fortsat (J. Visfeldt).
1.7 Transformering af raf og myc onkogener i mus
På Fibiger Instituttet induceres lungekræft i mus med
ras og myc onkogener ved indgift af butyleret hydroxytoluen
og ethylnirosurea med henblik på belysning af
forhold ved udviklingen af malign sygdom. De histologiske
og elektronmikroskopiske undersøgelser af tumorerne
foregår på Elektronmikroskopisk afd. (J. Forchhammer,
Fibiger Instituttet, F. Elling).
2. Toksiner
2.1 Pasteurella multocida toksin - PAIT - og knoglenedbrydning
Undersøgelserne er baseret på tidligere iagttagelser,
der viste, at toksinproducerende stammer af Pasteurella
multocida er den egentlige årsag til nedbrydningen
af knogler i næsehulen ved spontan forekommende
atrofisk rhinitis hos svin.
Toksinet - PMT - er nu oprenset og karakteriseret,
og der er produceret et batteri af monoklonale antistoffer
mod PMT.
Det oprensede rene PMT forårsager osteoklastinduceret
knoglenedbrydning ved intranasal inddryp428
Det lægevidenskabelige Fakultet
ning. Knoglenedbrydningen er tydelig allerede 24 timer
efter første inddrypning i næsten på rotteunger.
Inddrypning af PMT giver ikke andre forandringer i
næsehulen; vi arbejder med at afdække virkningsmekanismen
af den PMT-inducerede osteoklaststimulering.
Disse undersøgelser omfatter lokalisationsundersøgelser
af PMT efter inddrypning ved hjælp af immuncytokemiske
metoder samt ved anvendelse af kollidalt-
guld mærket PMT på såvel lysmikroskopisk
som elektronmikroskopisk niveau. På grund af antigenets
— PMT's — instabilitet, vil de elektronmikroskopiske
undersøgelser blive foretaget på ultracryosnit af
vævet (F. Elling i samarbejde med N. T Foged, SVS
(Statens veterinære Serumlaboratorium, København).
2.2 Effekten af parenteralt injiceret PMT
Indledende undersøgelser har vist, at intraperitoneal
injektion af PMT i nyfødte grise også giver anledning
til nedbrydning af knoglevæv i muslingebenene i næsen.
Vi har fornylig afsluttet undersøgelser af effekten
af intraperitoneal injiceret affinitets-oprenset PMT i
nyfødte grise. Resultaterne viste, at der skete en stigning
i Bone Gla-protein — BGP — i serum til et niveau,
som indicerede, at der skete knoglenedbrydning i andre
knoglestrukturer end conchae. Dette har hidtil ikke
været muligt at afsløre ved morfologiske undersøgelsesmetoder.
Disse undersøgelser har også betydning
for den humane klinik, hvor man stadig ikke har
afklaret mekanismerne ved osteoporose hos postmenopausale
kvinder (F. Elling, N.T Foged, SVS,J.S.
Johansen, Klinisk kemisk Afd. Amtssygehuset i Glostrup).
2.3 Isotopmærket FAIT
1 samarbejde med Gensplejsningsgruppen, DTH
(Danmarks tekniske Højskole) fremstilles nu isotopmærket
PMT i colibakterier ved hjælp af gensplejsning.
Dette isotopmærkede PMT anvendes til farmakokinetiske
undersøgelser af PMTefter intraperitoneal
injektion. Desuden vil der blive foretaget autoradiografiske
undersøgelser af fordelingen af PMT efter intraperitoneal
injektion i rotter. Det isotopmærkede
PMT vil endvidere blive anvendt ved supplerende lokalisationsundersøgelser
(F. Elling, N.T. Foged, SVS
H. Skovsgaard, Nuklearmedicinsk afd. Rigshospitalet,
S. Petersen, Gensplejsningsgruppen, DTH).
2.4 Lokalisation af PMT i toksinproducerende P. multocida
Det er uafklaret, om den toksinproducerende stammer
af P. multocida udskiller PMT - om toksinet er et exotoksin,
eller om toksinet først frigøres, når bakterien
disintegreres - et endotoksin. For at belyse dette foretages
der immuncytokemiske undersøgelser af toksinproducerende
bakteriestammer, som forsøges
mærket på overfladen og ved hjælp afcryoultramikrotomen
på snitfladen med kolloidalt guld-mærkede monoklonale
antistoffer mod PMT. I forbindelse med
disse undersøgelser vil der blive foretaget en række forsøg
med forskellige fiksativer med henblik på at vurdere
antigenets - PMT's stabilitet. Resultaterne af disse
undersøgelser er af betydning for det videre arbejde
med lokalisation af PMT i væv (F. Elling, N.T. Foged,
SVS).
2.5 PMT og parodontitis hos mennesker
Parodontitis hos børn og voksne er efter al sandsynlighed
bakterielt induceret. Vi undersøger, om der forekommer
P. multocida eller P. multocida lignende bakterier
i pocherne ved parodontitis. Desuden undersøges
for forekomst af PMT og antistoffer mod PMT i
pochevæske og serum fra patienter med parodontitis
(F. Elling, N.T. Foged, SVS, E. Dabeisteen, J. Westergaard,
N.-E. Fihn, Københavns Tandlægehøjskole).
3. Immunologi
3.1 Undersøgelser af forskelle i den immunologiske mekanisme
ved asthmatisk bronchitis hos 2 højasthmatiske
marsvinestammer
Immunologiske undersøgelser foretages på 2 indavlede
marsvinestammer, som begge under speciel antigen
påvirkning udvikler et betydeligt asthmarespons.
Formålet med undersøgelserne er at undersøge baggrunden
for dette respons, idet immunreaktionen i de
to stammer har en vidt forskellig udviklingsmekanisme,
morfologisk udtrykt ved fremkomsten af en betydelig
stigning i antallet af basofile granulocyter i den
ene stamme, eosinoile granulocyter i den anden stamme.
Formålet med undersøgelserne er således at afsløre,
at de to marsvinestammer sandsynligvis reagerer
på antigenprovokationen med allergiske reaktioner,
der udløses via 2 væsensforskellige reaktionsmønstre.
De to højasthmatiske marsvinemodeller kan således
vise sig egnet til gennemprøvning af farmaka specielt
med henblik på vurderingen af de enkelte led i den
meget komplicerede immunologiske reaktion, der udløses
ved antigen-antistofreaktionen.
Undersøgelserne foretages i samarbejde med lektor,
dr.med. Lise Lundberg og professor, dr.med. David
Sampolinsky, begge Mikrobiologisk Institut samt
stud.med. Marlene Ploug (P. Faarup).
3.2 Experimentelle undersøgelser over den immunologiske
baggrund for fremkomsten af særlige cellulære og
biokemiske forandringer ved rheumatoid pleuritis hos
patienter
I fortsættelse af tidligere arbejder, hvor vi har opstillet
en dyreexperimentel model til undersøgelse af den såkaldte
rheumatoide arthritis celle (RA-celle) og dermed
følgende karakteristiske biokemiske forandringer,
har vi afsluttet to arbejder over disse parametres
Patologi 429
fremkomst. Dette er dels undersøgt i en nonimmunologisk,
irritativ pleuritis hos kaniner, dels undersøgt
ved en irritativ pleuritis hos nøgne (immundefekte)
mus. Begge typer af undersøgelser har entydigt indiceret,
at en immunologisk baggrund ikke er nogen forudsætning
for fremkomsten af de karkateristiske cellulære
og biokemiske forandringer, der hos patienter er karakteristiske
for sygdommen rheumatoid pleurit.
Undersøgelserne er foretaget i samarbejde med
overlæge P. Faurschou, afd. H, Amtssygehuset i Gentofte,
lektor, dr.med. O. Winding, Hygiejnisk Institut,
samt lektor, dr.med. N. Grunnet, Biokemisk Institut
A, Panum Instituttet.
Sideløbende hermed foretages elektronmokroskopiske
undersøgelser af den rheumatoide arthritis-celle
dels fra patienter, dels induceret i forskellige dyremodeller,
med det formål at afgøre, hvorvidt de cellulære
karakteristika for RA-cellen er identiske hos dyr og
mennesker samt uafhængig af immunologisk/non-immunologisk
genese.
Undersøgelserne foretages i samarbejde med ovenstående
samt med lektor, dr.med. M. Nielsen, elektronmikroskopisk
afd. (P. Faarup).
4. Ultrastrukturelle undersøgelser
4.1 Elektronmikroskopisk lokalisation af calciumsalte
i svine placenta ved røntgenmikroanalyse afcryo-fikserede
ultratynde cryo-snit
Jontransporten fra maternelt til foetalt væv i svineplacenta
medfører bl.a. en ophobning i mesenchymale
celler af delvis amorft delvis krystallinsk materiale.
Lysmikroskopiske undersøgelser indicerer, at der på
bestemte tidspunkter i drægtighedsperioden sker en
calciumakkumulation, og undersøgelserne går ud på i
ultratynde cryosnit af cryofikseret materiale at bestemme
dels jonfordelingen i de forskellige afsnit af
placenta dels nærmere bestemme sammensætningen
af evt. »udfældninger« i de mesenchymale celler samt
endelig disses sub.cellulære lokalisation (M. H.
Nielsen, L. Bastholm i samarbejde med V. Dantzer,
Anat. Inst., Kgl. Vet. og Landbohøjskole).
4.2 Immunelektronmikroskopisk lokalisation af plasminogenaktivatorer
i ultratynde cryosnit af human coloncancer
Plasminogenaktivatorer indgår i såvel den normale
som i den patologiske vævsnedbrydning, og det er allerede
på et meget tidligt tidspunkt vist, at der er store
mængder plasminogenaktivator i forskellige tumorer.
Der er imidlertid stadig mange uafklarede punkter
vedrørende betydningen af forekomsten af plasminogenaktivatorer
i forbindelse med neoplastiske celler,
og vore undersøgelser går derfor ud på nærmere at
fastlægge den subcellulære relation mellem urokinasetype
plasminogenaktivatorer og neoplastiske samt ikke-
neoplastiske celler i randzonen af human cancer
(M.H. Nielsen, L. Bastholm, J. Grøndahl Hansen,
Finsenlaboratoriet).
4.3 Herpes simplex infektion af vævskulturceller
Den immunelektronmikroskopiske lokalisation på ultracryosnit
af virus, virusantigener og forskellige komponenter
af cellernes »skelet«.
Ultratynde cryosnit af herpes simplex virus inficerede
fibroblastkulturer undersøges immuncytokemisk
på forskellige tidspunkter efter infektionen for at bestemme
den subcellulære lokalisation af såvel viruspartikler
som forskellige virus antigener samt relatere
disse til de ligeledes immuncytokemisk mærkede cytoskeletkomponenter
mikrotubuli (tubulin) og aktin filamenter.
Undersøgelserne kan give nye oplysninger
om, hvor og hvornår de forskellige virusantigener dannes
i inficerede celler samt give oplysning om de cellulære
transportveje for såvel viruspartikler som antigener
(M. H. Nielsen, L. Bastholm i samarbejde med B.
Norrild, Inst. for medicinsk Mikrobiologi ved Københavns
Universitet).
4.4 Videreudvikling af de elektronmikroskopiske guldimmunfarvemetoder
til samtidig farvning af flere antigener
i ultratynde cryosnit
Der findes flere anvendelige immuncytokemiske farvemetoder
til påvisning af multiple antigener i ultratynde
snit af indstøbt materiale bestående enten af
væv eller celler. Derimod har der indtil nu kun været
een metode (protein-A guld), som har vist sig anvendelig
til immunfarvning af flere antigener på ultratynde
cryosnit. Vi har adopteret en immuno-guld farvemetode,
som er udviklet til elektronmikroskopisk påvisning
af multiple antigener på indstøbt materiale og
overført den ved forskellige tekniske modifikationer til
at kunne anvendes på ultracryosnit. Der anvendes
kolloidalt guld med forskellig partikeldiameter som
elektrontæt markør for de forskellige antigener. Metoden
har den store fordel, at de primære antistoffer,
som bruges til farvning af de forskellige antigener, kan
være fra samme dyreart (M. H. Nielsen, L. Bastholm).
4.5 Elektronmikroskopisk undersøgelse af Pneumocystis
cariini infektion hos rotter
Infektion med Pneumocystis cariini har de senere år
faet betydning også i den humane patologi, idet den
spiller en rolle for patienter med nedsat immunforsvar
som f.eks. AIDS-patienter. Undersøgelserne går ud
på at finde ændringer i ultrastrukturen af lungevævet
som evt. vil kunne forklare den patogene mekanisme
ved denne infektion lokalt. Endvidere forventer vi, at
undersøgelserne vil give nye oplysninger om ultrastrukturen
af Pneumocysterne, oplysninger som kan
tjene til forklare disse mikroorganismers biologi
(M. H. Nielsen i samarb. med O. Settness, Institut for
medicinsk Mikrobiologi, KU).
430 Det lægevidenskabelige Fakultet
4.6 Bestemmelse af små tungmetalforekomster i humant
væv
Hos nogle patienter udvikles der granulomer og svær
fibrose i forbindelse med fremmedlegemer, herunder
også omkring ledproteser af metal. I andre tilfælde
skyldes de mikroskopiske metalforekomster i vævet
udefra tilført pigment. Fælles er, at det med almindelige
histokemiske metoder er umuligt at bestemme arten
af de grundstoffer, som er årsag til den patologiske
proces.
Bestemmelse er mulig af selv meget små metalpartikler,
hvis de undersøges ved røntgen energidispersiv
mikroanalyse i et elektronmikroskop (M. H. Nielsen i
samarb. med bl.a. C. Olsen, Kirurgisk afd. U, RH).
4.7 Elektronmikroskopiske undersøgelser af kromosomanomalier
Visse kromosomanomalier, som kun vanskeligt lader
sig afsløre ved lysmikroskopisk undersøgelse, kan iagttages
i elektronmikroskopet ved anvendelse af forskellige
farvemetoder. Arbejdet går dels ud på at forbedre
og forenkle præparationsproceduren, så at den kan
anvendes på et større cellemateriale fra humant abortvæv
med kromosomdefekter.
Derudover er påbegyndt scanning elektronmikroskopiske
undersøgelser af udvalgte kromosomdefekter
for via en tre-dimensional morfologisk bevaring at få
helt nye oplysninger om defekternes placering i kromosomet
(M. FL Nielsen i samarbejde med N. Tommerup,
Kennedy Instituttet, København).
4.8 Humane cilie- og spermatozodefekter
Flos patienter med fertilitetsforstyrrelser foretages
elektronmikroskopisk undersøgelse af sperma samt
undersøgelse af respirationsvejs epithelets cilier med
henblik på at fastslå, om spermatozo- og cilie ultrastruktur
afviger fra det normale. Resultaterne sammenlignes
med tilsvarende undersøgelser foretaget på
respirationsvejs cilier fra patienter med symptomer på
Kartageners syndrom. De ultrastrukturelle fund korreleres
med resultaterne af ciliemotilitetsundersøgelser
fra de samme patienter (M. H. Nielsen i samarbejde
med Gerd Stafanger, Cilielaboratoriet på Rigshospitalet).
4.9 Ultrastrukturelle undersøgelser af tarmepithel hos
mink
De morfologiske og funktionelle udviklingstrin i fordøjelseskanalen
hos mink fra fødsel til efter fravænning
er stort set ukendte. For at belyse dette er der
startet et projekt ved Statens veterinære Serumlaboratorium,
Aarhus. Projektet omfatter tillige undersøgelser
af de patoanatomiske og ultrastrukturelle undersøgelser
ved de mave-tarm sygdomme, der ofte ses i unge
mink. På Elektronmikroskopisk Afdeling foretages
scanning- og transmissionselektronmikroskopiske undersøgelser
af tarme fra mink (F. Elling, H. H. Dietz
og P. Henriksen, SVS, Aarhus).
5. Laminin
5.1 Laminin og lamininreceptoren
Vore studier angår bl.a. laminin og dens receptor ved
hjælp af bioteknologiske — herunder molekylærbiologiske
metoder.
Ved hjælp af en cDNA clon, der koder for en del af
human B1 laminin (vi har isoleret denne fra et human
lambda gt 11 placenta library), har vi studeret laminin
mRNA expression bl.a. i humane maligne tumorer
sammenholdt med normalt væv.
Vi har studeret lamininreceptorens rolle i lamininmedieret
celle adhæsion og migration. Vi har i disse
studier dels anvendt polyclonale antistoffer rettet mod
den oprensede native receptor og dels peptid antistoffer
rettet mod forskellige domæner af laminin receptoren
(aminosyresekvens deduceret fra vor cDNA clon).
Igangværende projekter angår bl.a. hvilke posttranslatoriske
modifikationer receptoren undergår samt
dens relation til cellemembranen (R. Albrechtsen,
U. M. Wewer).
6. Andre undersøgelser
6.1 AIDS
Undersøgelser af pato-anatomiske forandringer hos
patienter med AIDS, specielt baseret på sektionsfund
er fortsat i et stort omfang.
De histologiske forandringer som forårsages af selve
HIV-infektionen, de opportunistiske infektioner,
samt neoplasierne vil blive forsøgt gennemgået systematisk
på basis af landets største sektionsmateriale
(50 obduktioner) såfremt det lykkes at opnå de nødvendige
bevillinger (J. Visfeldt).
Redaktionsvirksomhed:
Professor, dr.med. J. Visfeldt er redaktør ved APMIS.
Publikationer:
Bastholm, L., Nielsen, M.H., Chatterjee, S., Norrild,
B.: Simultaneous triple-immunogold staining of virus
and host cell antigens in ultrathin cryosections
using monoclonal primary antibodies. Proceedings
of the 9th European congress on electron-microscopy
held in York, England 4-9 Sept. 1988, Institute
of Physics, Bristol (eds), s. 209-10, Bristol, England
1988.
-, Nielsen, M.H., Larsson, L.I.: Simultaneous demonstration
of two antigens in ultrathin cryosections
by a novel application ofan immunogold staining
method using primary antibodies from the
same species. Histochemistry Vol. 87, s. 229-31,
Vesttyskland 1987.
Bjugn, R., Bastholm, L., Nielsen, M.H.: Antigen påPatologi
431
visning for lys og elektron mikroskopi. Nordisk Medicin
Vol. 103, s. 273-74, Stockholm, Sverige 1988.
Elling, F., Pedersen, K.B., Høgh, P, Foged, N.T.:
Characterization of the dermal lesions induced by a
purified protein from toxigenic Pasteurella multocida.
APMIS 96, s. 50-55, Danmark 1988.
Larsson, L.F, Christensen, T., Dalbøge, H.: Detection
of proopiomelanocortin mRNA by in situ hybridization,
using a biotinylated oligodeoxynucleotide
probe and avidin-alkaline phosphatase histochemistry.
Flistochemistry 89, s. 109-16, Heidelberg
1988.
—, Ottersen, O.P., Madsen, S., Storm-Mathisen, J.,
Somogyi, P., Scopsi, L.: Immunocytochemical evidence
suggests that taurine is colocalized with GABA
in the Purkinje cell terminals, but that the stellate
cell terminals predominantly contain GABA. A
light- and electronmicr... Exp. Brain Res. 72, s. 407-
16, New York 1988.
—, Kristensen, R, Nielsen, JH., Danø, K.: Tissue-type
plasminogen activator in somatostatin cell of rat
pancreas and hypothalamus. Endocrinology 121, s.
2238-44, 1987.
—, Hougaard, D.M., Fujiwara, K.: Immunocytochemical
localization ofpolyamines in normal and neoplastic
cells. Comparisons to the Formaldehyde-
Flourescamine and O-Phthalaldehyde methods.
Histochem. J. 19, s. 643-50, 1987.
—, Hougaard, D.M., Castillo, A.M.d.; Endogenous
polyamines associate with DNA during its condensation
in mammalian tissue. A fluorescence cytochemical
and immunocytochemical study ofpolyamines
in fetal rat liver. Eur. J. Cell Biol. 45, s. 311-
14, Stuttgart, Vesttyskland 1987.
Nielsen, M.H., Bastholm, L., Chatterjee, S., Norriid,
B.: Route of intracellular maturation and sorting of
two herpes simplex virus type I glycoproteins as
found by simultaneous immunogold staining of ultrathin
cryosections. Proceedings of the 9th European
congress on electron-microscopy held on York,
England, 4-9 Sept. 1988, Institute of Physics,
Bristol (eds), s. 483-84, Bristol, England 1988.
Roed, H., Vindeløv, L.L., Christensen, I.J., Spang-
Thomsen, M., Hansen, H.H.: The cytotoxic activity
of cisplatin, carboplatin and teniposide alone and
combined determined on four human small cell
lung cancer cell lines by the clonogenic assay. Eur.
J, Cancer Clin. Oncol. 24, s. 247-53, Oxford, England
1988.
Schiødt, T, Jensen, O.J., Poulsen, T: Mucoepidermoid
tumors ofsalivary glands. APMIS 96, s. 421-
27, København 1988.
-, Christensen, L., Blichert-Toft, M., Hansen,
J.P.H., Hansen, O.H.: Sarcomas of the breast: A
clinico-pathological study of 67 patients with long
term follow-up. Eurepean Journal of Surgical Oncology
14, s. 241-47, København 1988.
—, Pedersen, E., Holck, S.: Medullary carcinoma of
the breast. Cancer Treatment Reviews 15, s. 53-63,
København 1988.
Visfeldt, J., Karkov,J.; Patologisk anatomi (Kap. 17).
AIDS i Danmark —den kollegiale vejledning, P. Ebbesen
(ed), s. 156-67, København 1988.
Folmer Elling
Farmakologi 433
Farmakologi
Farmakologisk Institut
Stab:
VIP: Antal årsværk: 14.
Professorer: B. Diamant, E. Hvidberg, J. Schou.
Lektorer: C. Broen Christensen, S. Christensen, S.
Edelfors, A. Geisler, N. Grosman, H. H. Lausen, N.
Lomholt, S. Norn, H. Enghusen Poulsen, A. Ravn-
Jonsen.
Adjunkt: S. Loft.
Kandidatstipendiater: P. Clementsen, A. Mørk, J. Søberg
Petersen.
TAP: Antal årsværk: 13,3.
F. Dombernowsky, P. Eisman, H. Fenger-Eriksen, A.
Francker, K. Friis, D. Glendrup, A. Haumann, L. IIdor,
M. Jacobsen, A. Jensen (vikar), L. Kolster, O.
Madsen, M. Nielsen, S. Pedersen, L. Reiff.
Forskningsvirksomhed:
Forskningen på Farmakologisk Institut omfatter undersøgelser
indenfor farmakologiens fire hovedområder:
den basale farmakologi, den specielle farmakologi,
klinisk farmakologi og toksikologi. Basalfarmakologien
omhandler lægemidlers effekter på organismen
(farmakodynamiske effekter), feks. deres virkningsmekanismer,
men også organismens indflydelse på lægemidlers
»skæbne« i organismen (farmakokinetik),
d.v.s. deres optagelse, vævsfordeling, omdannelse og
udskillelse. Den specielle farmakologi skildrer de enkelte
lægemidler (deres farmakodynamik, farmakokinetik,
indikationer, bivirkninger m.v.). Disse fagområder
er grundlaget for den kliniske farmakologi, som
beskæftiger sig med den terapeutiske anvendelse af
farmaka - især med henblik på at klarlægge forudsætningerne
for optimal klinisk anvendelse. Disse discipliner
øger således forståelsen af farmakas biologiske
egenskaber og optimale kliniske anvendelighed, men
fremmer også grundlaget for udvikling af nye lægemidler
samt øger vor forståelse af sygdommes årsager
og patogenese og normale fysiologiske/biokemiske
processer i den menneskelige organisme. Nøje knyttet
til farmakologien er toksikologien, læren om skadevirkninger
af kemikalier og naturprodukter. I de senere
år er interessen i stigende grad rettet mod langtidsvirkningerne
udløst af lidet symptomgivende eller
symptomløse påvirkninger gennem lang tid, og som
eventuelt først udvikles efter kontakten med de pågældende
stoffer. Toksikologien vurderer således de risici
ved stoffer, vi hyppigst udsættes for (kosttilsætningsmidler,
kosmetik, lægemidler, rengørings- og plantebeskyttelsesmidler
og industrielt anvendte kemikalier).
Toksikologien har derfor nær relation til arbejdsog
miljømedicin.
1. Allergiske, inflammatoriske og immunologiske lidelser:
Basale mekanismer, diagnostik og medikamentel
behandling
1.1 Histaminfrigørelse kan fremkaldes fra mastceller
og basofile leukocytter af et stort antal kemisk forskellige
substanser, og de bagvedliggende mekanismer behøver
ikke altid at være immunologiske med involvering
af specifikt IgE. Blandt sådanne aktive substanser
findes Thapsigargin, som kemisk tilhører den unikke
gruppe guaianolider og som kan ekstraheres fra
en gammel medicinsk urt, Thapsia garganica. Thapsigargin
har en generel sekretionsinducerende aktivitet,
som går langt videre end blot at engagere histaminholdige
celler. Thapsigargins histaminfrigørende
effekt er i lighed med mange andre selektive stoffer afhængig
af kalcium i ekstracellulærvæsken og en intracellulær
ATP produktion. Som noget unikt for denne
substans fremstår det forhold, at celler, som er udsat
for Thapsigargin i et kalciumfrit miljø, efter gentagen
vask og opbevaring vil respondere med histaminfrigørelse,
såsnart kalcium tilføres cellerne. En lignende
virkning har det ikke været muligt at påvise for nogen
anden kendt histaminfrigørende substans, som alle
kræver samtidig tilstedeværelse af releaser og kalcium.
Årsagen til denne unikke egenskab kan sandsynligvis
findes i Thapsiagargins lipofile karakter, hvilket måske
medfører en irreversibel association til en endnu
ukendt struktur eller et ukendt cellulært kompartment.
For at kunne undersøge de nærmere detaljer i denne
virkningsmekanisme foretages for øjeblikket sammenligning
af forskellige naturligt forekommende polyacylerede
guaianolider. I samarbejde med S. Brøgger
Christensen, Kemisk Institut, Danmarks farmaceutiske
Højskole, som har stillet disse til rådighed, undersøges
deres lipofilicitet korreleret til deres evne til at
fremkalde den ovenfor beskrevne kalciumfølsomhed,
som leder til induktion af histaminfrigørelse.
Desuden er det vist, at Thapsigargin har en væsentlig
effekt på cellens ATP indhold, som står i direkte
relation til histaminfrigørelsens størrelse. Denne effekt
er det af interesse at fa nærmere analyseret, idet den
ikke blot kan tilskrives en effekt på de histaminholdige
celler. Den præparation, som anvendes til disse undersøgelser,
er en isoleret human leukocytfraktion, som
blot indeholder 1/2-2 % histaminfrigørende celler, og
da ATP-indholdet synker langt derover (60-90%),
må dette tilskrives en generel cellepåvirkning. Den
bagvedliggende mekanisme hertil undersøges dels
gennem tilsvarende studier på andre cellepopulationer
med større homogenitet og dels med hensyn til andre
histaminfrigørende stoffer for at fastlægge, om de
observerede effekter er specifikke for Thapsigargin eller
ej (B. Diamant).
434 Det lægevidenskabelige Fakultet
1.2 En ydre påvirkning af en celle giver anledning til
et signal, som på kontrolleret måde overføres gennem
cellemembranen førende til intracellulære begivenheder
og eventuelt et respons. Ved siden af calciumioner
og metabolisk energi anses cykliske nukleotider for at
medvirke i denne signaltransmission, som ledsages af
proteinfosforylering. Omsætning af membranfosfolipider
medvirker integralt i signaloverførslen, og det
øgede kendskab til fosfatidylinositolomsætningen har
bidraget væsentligt til forståelsen af cellulær regulation.
Ved celleaktivering medfører spaltning affosfatidylinositolfosfater
dannelsen af inositoltrifosfat, som kan
mobilisere intracellulært calcium, og diacylglycerol,
som kan aktivere proteinkinase C. Denne kinase er
calciumreguleret og har i nærvær af diacylglycerol og
fosfatidylserin en betydeligt øget calciumfølsomhed.
Den menes at have en »nøglefunktion« i reguleringen
af cellulære processer, men hvordan er stort set uafklaret.
Phorbolestre, som anvendes i cancerforskning og
eksperimentel immunologi på grund af tumorpromoverende,
mitogene og proinflammatoriske effekter,
kan medvirke ved aktiveringen af proteinkinase C i
stedet for diacylglycerol. Phorbolestres cellulære virkninger
er mangfoldige, særdeles komplekse og kan være
modsatrettede, men proteinkinase C synes at være
den eneste receptor. Dette indebærer, at man med
phorbolestre som teststof kan udforske betydninen af
proteinkinase C signalsystemet i såvel den normalfysiologiske
som den patofysiologiske regulation af cellulære
funktioner. Perspektiverne herved er vidtrækkende,
idet et øget kendskab til de processer, som er af
betydning for udvikling afsåvel cancer som allergiske
og inflammatoriske reaktioner, er en forudsætning for
effektiv påvirkning ad farmakologisk vej.
Sådanne undersøgelser foretages her med rottemastceller,
som kan isoleres til en næsten ren cellepopulation
og derfor er en velegnet model til studier af
subcellulære mekanismer involveret i stimulations-respons
koblingen. Udover at fungere som model i studier
af cellulær regulation er mastceller af interesse,
fordi disse celler medvirker ved allergiske og inflammatoriske
og muligvis tillige ved maligne processer
(N. Grosman).
1.3 En række andre undersøgelser sigter også på at
klarlægge de grundlæggende mekanismer ved allergiske
lidelser som astma, høsnue og anafylaktisk shock.
En bedre forståelse af disse mekanismer vil kunne føre
til nye behandlingsmuligheder og mere effektive diagnostiske
målemetoder.
Fødemiddelallergi — eller - intolerance - er et komplekst
område, som hidtil har været vanskeligt at takle.
Vor nye histaminundersøgelsesmetode tillader at
skelne mellem allergiske og ikke-allergiske reaktioner,
idet det er muligt at fjerne immunglobulinerne fra celleoverfladen
(strippede celler) uden at beskadige cellefunktionen.
I praksis provokeres intakte og strippede
celler fra en lille blodprøve med de mistænkte fødemiddelemner.
Histaminfrigørelse fra intakte, men ikke
fra strippede celler, viser type I allergi, medens frigørelse
fra strippede celler afslører en ikke-allergisk reaktion.
Denne teknik anvendes nu ved en multicenterundersøgelse
over mælkeallergi hos børn.
Det er vigtigt at opklare mekanismen ved voksenastmaen,
da denne lidelse kan være vanskelig at behandle.
Astmaen opstår ofte i tilslutning til infektioner.
Vi har fundet, at forskellige bakterier frigør histamin,
og at man ikke behøver at være allergisk overfor
bakterien for at frigøre histamin. Dette er vigtigt, fordi
det betyder, at infektioner med vidt forskellige stammer
vil kunne forårsage histaminfrigørelse og hermed
være ansvarlige for symptomerne. Vi mener her at være
på sporet af en ny patogen mekanisme, hvor bakteriecellevæggen
stimulerer mastcellen og den basofile
leukocyt til frigørelse af histamin. Muligvis er peptidoglykan
i den bakterielle cellevæg ansvarlig herfor. Da
peptidoglykan findes i både gram positive og gram negative
bakterier, kunne dette forklare, hvorfor vidt forskellige
bakterier frigør histamin. Isolerede peptidoglykaner
og fragmenter fra bakteriens cellevæg har været
genstand for nærmere undersøgelser, som inkluderer
spaltning ved enzymer og kompetitiv hæmning
med sukre, som indgår i peptidoglykanet. Disse undersøgelser
viser, at peptidoglykan antageligt er ansvarligt
for histaminfrigørelse induceret ved bakterier.
Men også endotoksiner og lignende kunne tænkes at
medvirke til histaminfrigørelsen. Derfor undersøges
Salmonella og Coli lipopolysaccharider. Undersøgelserne
tyder mod en direkte frigørelse af histamin, men
i tilfælde hvor bakteriel allergi foreligger, kan disse lipopolysaccharider
potensere histaminfrigørelsen.
Under nærvær afserum finder vi, at lipopolysacchariderne
kan frigøre histamin via komplementaktivering.
Undersøgelserne synes således at vise, at de bakterielle
mekanismer ved voksen-astma er komplekse.
Af særlig interesse er fundet af, at forskellige bakterier
kan potensere den allergiske histaminfrigørelse.
Synergismen ses således, når celler fra græspollenallergiske
patienter inkuberes med græspollen + bakterier
(g-l- eller g—), og visse bakterieprodukter som
peptidoglykan, teikonsyre og endotoksiner kan erstatte
bakterier. Denne effekt kunne måske være af betydning
for den forværring, som ses i astmasygdommen
under infektioner. Også virus er under mistanke. Vi
finder således, at influenza A2 udøver en lignende synergisme,
og mekanismen er genstand for nærmere
undersøgelse, idet viral neuraminase synes at være ansvarlig
for denne effekt. Mediatorfrigørelse fra mukosale
celler i luftvejsepitelet er antageligt det initierende
trin, som øger epitelpermeabiliteten og dermed indtrængning
i lungerne af allergener og mikroorganismer.
Bronkoalveolær lavage teknik tillader nu måling
Farmakologi 435
af mediatorfrigørelse fra mukosale celler, hvor virkningen
af bakterier og virus vil blive undersøgt.
Ved atopisk dermatitis tyder vore undersøgelser på,
at der foreligger en sensibilisering overfor forskellige
bakterier, idet disse bakterier frigør histamin ved en
immunologisk (IgE-medieret) reaktion i modsætning
til raske kontrolpersoner. Den immunologiske reaktion
skyldes antageligt, at bakterier eller bakterielle
komponenter penetrerer de læderede hudområder og
en lignende penetrering gennem tarmkanalen synes
mulig. Disse fund kan måske bidrage til nye behandlingsmuligheder
som kombinationsbehandling med
antibiotika og antihistaminika.
Vi har mistanke om, at visse membranændringer
måske kunne blive et effektivt angrebspunkt for medikamentel
behandling. Ændringer i cellemembranens
sialinsyreindhold synes at modulere histaminfrigørelsen.
Hvis allergiske patienter viser et ændret indhold,
som afviger fra normale individer, kunne sialinsyren
være af betydning for den cellulære hyperreaktivitet.
En ny og enkel metode til klinisk brug er udviklet på
laboratoriet til afsløring af, hvilke stoffer patienten er
overfølsom overfor. Det kan være traditionelle antigener
som pollen, husstøv og dyrehår, men også visse
fødemidler (fødemiddelallergikere, som ikke tåler farvestoffer,
konserveringsmidler og lignende), lægemidler
(visse patienter tåler ikke penicillin eller medikamenter,
som bruges i forbindelse med narkose og røntgenundersøgelse,
idet disse stoffer kan fremkalde en
livstruende shocktilstand), skimmelsvampe (disse
svampe trives i befugtningsanlæg, som ikke renses tilstrækkeligt,
hvorfra de spredes og udvikler astma hos
følsomme patienter - denne arbejdsbetingede astma
kendes bl.a. fra trykkerier) og bakterier (bakterielt betinget
astma, hvor infektionen har udviklet en svær
form for astma — »intrinsic asthma« — som er vanskelig
at diagnosticere og behandle og som kræver langvarig
indlæggelse). Metoden er baseret på hurtig analyse af
en blodprøve fra patienten og søges udviklet til hospitalsvenlig
kitmetode. Sammenlignende undersøgelser
har vist, at vor nye undersøgelsesmetode må antages
at indebære fordele frem for RAST-metoden ved større
følsomhed og specificitet. Det er derfor muligt, at
måling af allergi i fremtiden vil blive baseret på denne
nye metode (P. Clementsen, P. Stahl Skov, C. B.Jensen,
S. Norn).
2. Farmakologisk intervention ved eksperimentelt induceret
hjerteinfarkt
Indenfor de seneste år er det lykkedes med nye lægemidler
at påvirke symptomatologien af kardiomyopatier
opstået efter hjerteinfarkter og af andre årsager.
På mennesket har angiotensin converting enzyme-
(ACE) hæmmere og coenzym Q10 vist positive effekter
i klinisk sammenhæng. De bagvedliggende mekanismer
herfor er langt fra klarlagt. Med hensyn til
ACE-hæmmerne diskuteres deres angiotensin-antagonistiske
effekt som en mulig årsag, men andre endnu
ukendte mekanismer er med stor sandsynlighed involverede.
Hvad angår coenzym Q10, anses den positive
effekt at kunne bero på QlO's funktion som cofaktor i
respirationskæden, hvor den er ansvarlig for adækvat
produktion afoxidativ metabolisk energi. Dertil kommer,
at den muligvis kan udøve sin positive effekt gennem
neutralisering af frie, membranbeskadigende radikaler,
som angives at forekomme i stort omfang i forbindelse
med alvorlige skader i hjertecellerne. Det har
ved hjælp af hjertebiopsier overbevisende kunnet vises,
at Q10 indholdet i fremskredne tilfælde af kardiomyopatier
er kraftigt reduceret og at det atter stiger
efter peroral administration, samtidig med at symptomatologien
aftager.
For nærmere at kunne studere disse fænomener og
eventuel farmakologisk intervention er en rottemodel
udviklet, som baserer sig på funktionstests af dyr ved
løb på bånd med stigende hastighed. I forbindelse hermed
analyseres laktatproduktionen sammen med
bl.a. katekolaminer i serum samt forskellige hjertefunktionsparametre
(minutvolumen, trykforhold).
Ved operativt at underbinde hjertets venstre koronarkar
fremkaldes et infarkt, hvis tidsmæssige indflydelse
og forløb på de undersøgte parametre fastlægges ved
disse funktionstests. Laktatproduktionen, målt som
blodlaktat, hos infarktrotter når en fikseret værdi ved
langt lavere løbehastighed end hos friske rotter, og
tidsforløbet for disse forandringers optræden er nu
fastlagt.
Undersøgelser er gennemført, som viser, at coenzym
QlOog ACE-hæmmerenCaptopril hverforsigog
i kombination øger den fysiske præstationsevne hos
rotter med eksperimentelt induceret infarkt. Det planlægges
at forsøge at verificere denne effekt hos coenzym
Q10 hos akutte infarktpatienter (B. Diamant i
samarbejde med Eva Steiness, Ole Bech og Ole Kahr,
Farmakologisk Institut, Aarhus Universitet).
3. Renalfarmakologi
Diuretika (vanddrivende midler) forøger nyrernes udskillelse
af salt og vand og er hyppigt anvendte lægemidler
i behandlingen af hjertesygdomme, nyresygdomme
og forhøjet blodtryk. Diuretikaprojektet har
til formål 1) at belyse diuretikas renale virkningsmekanismer,
2) at undersøge organismens kompensationsmekanismer
udløst af diuretikabehandling og
3) at udvikle prodrugs til diuretika med henblik på at
forbedre deres terapeutiske anvendelsesmuligheder.
3.1 Diuretikas virkningsmekanismer
Ved hjælp af en særligt udviklet clearance-teknik, omfattende
simultan måling af lithium-, inulin- og tetraethylammonium-
clearance, undersøges diuretikas
virkningsmekanismer i ubedøvede rotter. Vi har påvist,
at et meget anvendt loop-diuretikum, furosemid,
har en markant hæmmende virkning på den proksi436
Det lægevidenskabelige Fakultet
male Na-reabsorption, som især træder frem, hvis væsketabet
erstattes. Det er endvidere vist, at der ikke er
nogen sammenhæng mellem furosemids renale, hæmodynamiske
virkninger (d.v.s. effekt på renalt plasma-
flow og glomerulær filtrationshastighed) og påvirkningen
af den proksimale reabsorption. Dosisvirkningsrelationen
for furosemids proksimale og distale
effekter er forskellige, idet den proksimale hæmning
er maksimal ved doser, som kun giver halv maksimal
hæmning distalt. I fortsatte furosemidstudier
undersøges tids-virkningsprofilen for den proksimale
og den distale virkning. Undersøgelserne omfatter også
andre loopdiuretika, bl.a. bumetanid og oxolinon,
hvoraf det sidste eksisterer i 2 stereoisomere former
med forskellig diuretisk aktivitet (S. Christensen, M.
Shalmi, J. Søborg Petersen).
3.2 Kompensationer udløst af diuretikabehandling
Ved kronisk diuretikabehandling modvirkes diuretikas
hæmning af Na-reabsorptionen i tubuli af kompensatoriske
Na-retinerende mekanismer, som begrænser
væsketabet og den blodtrykssænkende virkning.
Disse kompensationsmakanismer er baggrunden
for, at den kliniske effekt undertiden svigter (diuretikaresistens)
og for den væskeretention, som opstår
ved ophør af diuretisk behandling. Vi har udviklet en
forsøgsmodel baseret på konstant furosemidinfusion i
ubedøvede rotter, som er velegnet til at undersøge disse
antinatriuretiske mekanismer. Vi har med modellen
påvist, at kompensationerne både sker i de proksimale
tubuli og det distale nefron. I fortsatte studier
undersøges betydningen af nervøse og hormonale systemer
for diuretika-induceret antinatriurese. Herunder
påbegyndtes i 1988 forsøg med kirurgisk og kemisk
sympatektomi samt med farmakologisk blokade af de
renale alfa-receptorer. Undersøgelserne foretages
først hos normale rotter og senere hos rotter med kronisk
hjerte- og nyreinsufficens. I samarbejde med Ole
Amtorp, KAS Gentofte undersøges kompensationerne
hos mennesker under kronisk furosemidbehandling
(S. Christensen, J. Søberg Petersen, M. Shalmi).
3.3 Udvikling af furosemid prodrugs
Den kliniske anvendelse af furosemid og andre loopdiuretika
begrænses af den meget kortvarige virkning
(4-6 timer), som nødvendiggør hyppig dosering. Bestræbelser
på at forlænge virkningsvarigheden gennem
fremstilling af perorale depotpræparater har ikke
været succesrige, fordi biotilgængeligheden er stærkt
nedsat i sådanne depotpræparater. I samarbejde med
H. Bundgaard og N. Mørk Nielsen, Danmarks farmaceutiske
Højskole fremstilles og afprøves en række furosemidderivater
hos ubedøvede rotter. Det er målet
at udvikle furosemid prodrugs med høj biotilgængelighed
og langvarig virkning (S. Christensen, M.
Shalmi).
3.4 Lithiums virkninger på nyrefunktionen
Lithium benyttes i behandlingen af manio-depressiv
psykose, og i Danmark er omkring 10.000 patienter i
kronisk lithiumbehandling, hvorfor langtidsbivirkninger
på de vitale organsystemer er af stor interesse.
Projektets formål er at belyse forholdet mellem morfologiske
og funktionelle påvirkninger af nyrerne. Da
der kun sjældent er indikation for nyrebiopsi hos lithiumbehandlede
patienter, kan sådanne undersøgelser
kun foretages med forsøgsdyr.
Terapeutiske lithiumdoser fremkalder hos voksne
rotter reversibel vasopressin-resistent diabetes insipidus,
som er ledsaget af karakteristiske morfologiske og
enzymhistokemiske forandringer i samlerørene. Vi
har påvist, at vaopressinresistensen skyldes hæmning
af enzymet adenylat cyklase i samlerørene og at der er
en korrelation mellem de funktionelle forandringer
(polyuri og nedsat koncentreringsevne) og de enzymhistokemiske
forandringer. Disse undersøgelser fortsætter
med stereologiske og ultrastrukturelle studier
med henblik på at belyse sammenhængen mellem
funktion og struktur.
Hvis lithium administreres peroralt til nyfødte rotter,
udvikles kronisk interstitiel nefropati med irreversibel
nedsættelse af nyrefunktionen. Denne tilstand
progredierer efter ophør af lithiumbehandlingen, og
modellen kan benyttes til studier af kronisk nyreinsufficiens.
Sammenhængen mellem tubulære, interstitielle
og glomerulære forandringer studeres med stereologiske
teknikker bl.a. for at belyse årsagerne til
den nedsatte glomerulusfunktion (S. Christensen i
samarbejde med P. D. Ottosen og S. Olsen, Århus
Kommunehospital).
3.5 Virkninger af stress på nyrefunktionen
Eksperimentelle undersøgelser af nyrefunktionen foretages
traditionelt på bedøvede forsøgsdyr, og visse
undersøgelser, feks. mikropunkturstudier, kan kun
foretages under anæstesi. Det er imidlertid velkendt,
at forskellige bedøvelsesmidler har markante virkninger
på nyrefunktionen, og det kan derfor være vanskeligt
at fortolke undersøgelser foretaget under bedøvelse.
Vi har derfor udviklet en ubedøvet rotteforsøgsmodel,
hvor nyrefunktionen undersøges ved en kombination
af clearance-markører. Rotterne far inden forsøget
indopereret katetre i urinblære, a. carotis og v. jugularis
og fikseres under forsøget i et »restraining cage
«. Det er projektets formål at måle forskellige stressparametre
i denne forsøgsmodel og undersøge, hvorledes
stress påvirker nyrefunktionen. Endvidere at finde
frem til en farmakologisk behandling af stress med
midler, som ikke påvirker nyrefunktionen. Undersøgelserne
kan fa betydning for den fortsatte anvendelse
af forsøgsdyr i den biomedicinske forskning og anvise
nye veje til behandling af smerter og stress hos postoperative
patienter (S. Christensen, N. Lomholt, M.
Shalmi, ]. Søberg Petersen).
Farmakologi 437
4. Den mamo-depres sive psykoses biologiske aspekter
og lithiums og antidepressivas farmakologi
Forskningsmålene er at bidrage til at klarlægge manio-
depressive tilstandes biologi samt at belyse lithiums
(Li) og polycykliske antidepressivas (AD) virkningsmekanismer
— primært indflydelsen på neurohormonfølsom
adenylat cyklases aktivitet samt at øge
vor indsigt i de mekanismer, der regulerer funktionen
af enzymet adenylat cyklase (AC). Trods intensiv
forskning er manio-depressive tilstandes grundlag stadig
ukendt. De biokemiske ændringer er komplicerede
og flere teorier har været fremsat de senere år. En af
disse er, at en cerebral (hjerne) proces - den beta-adrenerge
adenylat cyklase — spiller en afgørende rolle
for sygdommens patogenese, og at dette enzymsystem
påvirkes, »direkte eller indirekte«, af de behandlingsformer,
vi anvender i behandlingen af manio-depressiv
psykose.
Talrige undersøgelser har været udført for at påvise
Li's virkningsmekanisme, som stadig er ukendt. Det
er sandsynligt, at Li påvirker et »ion site«, f.eks. for
kalcium og magnesium, som begge bidrager til at regulere
talrige af hjernens funktioner, bl.a. AC.
Antidepressiva nedsætter efter kronisk behandling
antallet af beta-adrenerge receptorer og dermed dannelsen
af cyklisk AMP (cAMP) i hjernen. Lithium kan
— afhængigt af plasmakoncentrationen - enten hæmme
cAMP syntesen eller både hæmme dannelsen af
cAMP og regulationen af receptorantal.
Denne hypotese om en dysfunktion af beta-adrenerg
AC-aktivitet ved depression og dens »normalisering
« er også iagttaget ved behandling med monoaminoxidasehæmmere
og ved elektrostimulation.
Adenylat cyklase består af 3 subunits. På celleoverfladen
er placeret specifikke receptorer, som kan blokeres
af hyppigt anvendte psykofarmaka, bl.a. neuroleptika,
som blokerer aktiveringen af den dopaminfølsomme
AC. Det er antageligt af stor patofysiologisk
interesse, at antallet af receptorer kan tilpasse sig til
såvel øget stimulation (der sker så en »down-regulation
«) eller nedsat stimulation (f.eks. med reserpin,
neuroleptika), idet der så fremkaldes en »up-regulation
« af enzymsystemet. Alkohol kan også øge antallet
af visse receptorer.
Receptorerne er forbundet med koblingsproteiner,
der har en intermediær placering mellem de udadrettede
receptorer og den katalytiske enhed, der er lokaliseret
på cellemembranens indside. Der er to koblingsproteiner,
Gs, der formidler stimulering, og G,, der
hæmmer enzymet. Gs og G, er afhængige af GTP, hvis
koncentration reguleres af GTPase. G-proteinerne
kan påvirkes af magnesium, rubidium (kan provokere
mani og er muligvis antidepressivt). Li og vanadat.
Når receptoren aktiveres, sker en konformationsændring
af Gs resp. Gj, som aktiverer resp. hæmmer AC's
katalytiske subunit, hvorved dannelsen af cAMP fra
Al P reguleres. Den katalytiske subunit kan direkte
aktiveres af mangan, kalcium og magnesium via et divalent
metalion- »site« og kalcium endvidere via et
kalciumbindende protein (calmodulin).
Funktionen af de nævnte subunits er afhængig af
molekyler, der er nærtliggende i cellemembranen,
bl.a. fosfolipider. Det intracellulære cAMP niveau er
ikke alene afhængigt af funktionen af AC, men også
fosfodiesteraser, der inaktiverer cAMP. Cyklisk AMP
påvirker cellulære processer ved at aktivere specifikke
proteinkinaser.
Ændringer i aktiviteten af de tre AC-subunits studeres
ved specifikke bestemmelser (f.eks. måling af
»basalaktiviteten«, af den fluorid-stimulerede aktivitet
eller de hormon-stimulerede aktiviteter). Man kan
separere de enkelte subunits, bestemme deres aktivitet,
og efter en sådan separation rekombinere disse, så
man igen far et intakt system.
4.1 Undersøgelser af lithiums og antidepressivas indflydelse
på dyrkede neuroner, ghaceller og dyrkede lymfocytter
Behandling med antidepressiva (AD) og lithium (Li)
modificerer som nævnt antal og funktion af cerebrale
beta-adrenerge receptorer, men mekanismerne herfor
er ukendte.
Det har været antaget, at ændringer i præsynaptisk
regulation af noradrenalinkoncentrationen i synapsen
er af betydning for reduktionen i postsynaptiske betaadrenerge
receptorers antal/funktion.
En støtte for antagelsen af, at præsynaptisk regulation
af noradrenalin ikke er altafgørende for AD's virkning
på beta-receptorer, kommer fra fundet af, at kronisk
behandling af dyrkede gliaceller med amitriptylin
reducerer funktionen af gliacellernes beta-receptorer
målt som cAMP dannelse.
I sådanne kulturer er det muligt at undersøge Li's
og AD's direkte effekt på beta-receptorer og at differentiere
mellem deres effekt på neuroner og glia, idet
det er muligt at langtidsbehandle kulturer af cerebrale
neuroner og astroglia fra mus med Li og AD.
Der bestemmes antallet af beta-adrenerge receptorer
i cellerne samt disses funktion, idet der måles !Hdihydroalprenololbinding
til beta-receptorerne og isoprenalin-
stimuleret cAMP dannelse.
Undersøgelser af kroniske psykofarmakaeffekter på
dyrkede nerveceller er en endnu lidet anvendt, men
vigtig metodik for forståelsen af disse farmakas virknignsmekanismer
(A. Geisler i samarbejde med A.
Schousboe, Biokemisk Institut A, Københavns Universitet).
Tilsvarende undersøgelse udføres på dyrkede, humane
lymfocytter (A. Geisler og A. Mørk i samarbejde
med cand.scient. Erik Hansen og stud.med. S. Lisbye,
Bispebjerg Hospital).
438 Det lægevidenskabelige Fakultet
4.2 Undersøgelse aflithiums indflydelse in vi tro og in
vivo på GTP-regulation af hormonal aktivering af cerebral
adenylat cyklase
GTP har som nævnt en afgørende betydning for hormonal
aktivering af AC, idet GTP ved binding til koblingsproteinerne
har 3 effekter: I) ændrer receptorbindingen
fra høj-affinitet til lav-affinitet, 2) potenserer
hormonal stimulation af AC og 3) har en selvstændig
aktiverende effekt. GTP's effekter »slukkes« ved
nedbrydning af enzymet GTPase.
Især pkt. 3 kan være et angrebspunkt for Li, som
ved at øge GTPase aktiviteten vil hæmme hormonstimuleret
AC-aktivitet, hvilket er vist i mange forsøg og
væv. Vi har fundet, at Li hæmmer den G TP-afhængige
hormonstimulation, men resultaterne har været noget
inkonsistente — antagelig fordi vi har anvendt en
urenset membranfraktion. Vi anvender nu »oprensede
« cellemembraner befriet for endogent GTP, hvorved
optimale forsøgsbetingelser for at vurdere GTP's
indflydelse på AC-aktiviteten og Li's indflydelse herpå
opnås (A. Geisler, A. Mørk).
4.3 Forstærket og hurtigere antidepressiv effekt ved
kombineret behandling med imipramin og mianserin
Effekten af behandling af depressive patienter har hidtil
taget ca. 4 uger.
Der er teoretiske (og enkelte kliniske) holdepunkter
for, at et hurtigere behandlingsresultat kan opnås ved
at kombinere 2 antidepressiva med forskellige virkningsmekanismer.
To antidepressiva, imipramin og
mianserin, har forskellig farmakologisk profil, og det
er sandsynligt, at de i kombination forstærker hinandens
antidepressive effekt.
Støtte herfor har vi opnået ved dyreeksperimentelle
forsøg. Behandles rotter alene med imipramin, kræves
2-4 ugers behandling, inden man opnår en reduktion i
antallet af cerebral beta-adrenerge receptorer og deres
funktion. Rotter behandlet med en kombination afimipramin
og mianserin udviklede de samme receptorændringer
i løbet af 4 dage, hvilket kan tyde på en
hurtigere indsættende antidepressiv virkning hos patienter,
der får denne kombinationsbehandling. Denne
behandling er nu igangsat på en gruppe depressive patienter.
På Farmakologisk Institut bestemmer vi alfa2-adrenerge
receptorer i blodplader fra de behandlede patienter
og patienter i en kontrolgruppe (A. Geisler, R.
Klysner i samarbejde med overlæge P. Bech, Psykiatrisk
afd. P, Frederiksborg Amts Centralsygehus, Hillerød).
4.4 Lithiums indflydelse på alkohols aktivering af adenylat
cyklase og dets effekt på membranfluiditet
Alkohol (ethanol) har indflydelse på cerebrale funktioner,
men dets molekylære virkningsmekanisme(r)
er ukendt(e). Dyreeksperimentelle undersøgelser har
vist, at ethanol øger den cerebrale AC-aktivitet, antageligt
ved at øge cellemembranens fluiditet (»flydende
« egenskaber som er afhængige affosfolipider).
Nye kliniske undersøgelser taler for, at Li-behandling
kan reducere ethanols berusende effekt og mindske
alkoholtrangen hos alkoholmisbrugere. På denne
baggrund er det af interesse at undersøge Li's og ethanols
interaktion på AC-aktivitet og membranfluiditet.
Vi har fuldført en in vitro undersøgelse på humane
leukocytter og fundet, at alkohol dosisafhængigt øger
den ustimulerede aktivitet såvel som den hormonstimulerede
AC-aktivitet. Denne øgede enzymaktivitet
hæmmes af høje Li-koncentrationer in vitro, hvilket
antageligt skyldes, at Li trænger langsomt ind i leukocytter.
Denne undersøgelse efterfølges nu af en in vivo undersøgelse
på kroniske alkoholister og Li-behandlede
patienter.
Lignende undersøgelser er påbegyndt i vævssnit fra
rottehjerne. Vi har vist, at rottehjerne er mere følsom
for alkohol, idet lavere koncentrationer af alkohol øger
AC-aktiviteten i højere grad end i leukocytter. Vi har
også vist, at en lignende effekt kan fremkaldes af visse
fosfolipider. Når disse undersøgelser er afsluttede, vil
vi foretage direkte måling af membranfluiditet efter
tilsætning af ethanol respektive Li samt disse to stoffer
i kombination på hele hjerner og hjerneslice.
Disse undersøgelser taler for, at Li virker membranstabiliserende
- muligvis ved, at der i membranen
dannes »stiflened water« (A. Geisler, S. Edelfors).
4.5 Vanadium: a) stimulerende effekt på adenylat
cyklase, b) interaktion med lithium
4.5.1 Vanadium er et sporstof i vor organisme, hvor
dets fysiologiske rolle er ukendt. Det kan regulere
funktionen af en række enzymer, bl.a. AC, som ved en
ukendt mekanisme aktiveres af vanadium. Vanadium
er yderligere af interesse for vor forskning, idet flere
undersøgelser har vist et øget vanadium-indhold hos
manio-depressive patienter - både i syg og rask fase.
Vi har foreløbig vist, at vanadium dosisafhængigt stimulerer
AC samt at dets effekt er additiv med effekterne
fluorid og GTP, hvoraf kan sluttes, at vanadium
påvirker Gs-proteinet.
4.5.2 Lithiums effekt in vitro og in vivo på vanadatstimuleret
AC-aktivitet er nu afklaret, idet Li ikke påvirker
det »vanadium-følsomme« »site«. Undersøgelsen
har medvirket til at lokalisere det sted, hvor Li
udøver sin inhibitoriske virkning på AC (A. Geisler i
samarbejde med cand.med. Eva Christiansen).
4.6 Lithiums og antidepressivas direkte indflydelse på
adenylat cyklasens koblings protein og katalytiske subunit
For at lokalisere »stedet« hvor Li — og måske AD —
hæmmer AC, har vi med en særlig metodik (gelfiltrering
m.v.) kunnet separere Gs-unit og C-unit. Vi er
Farmakologi 439
således i stand til at belyse, om de nævnte farmaka
påvirker den ene — eller måske begge - subunit(s).
Dette muliggøres ikke alene ved, at de to subunits kan
isoleres, men også fordi de enkelte subunits kan aktiveres
med specifikke aktivatorer.
Især er vi interesserede i de nævnte farmakas indflydelse
på konformationsændringer af C-unit. Dette
protein kvantiteres specifikt med magnesium, mangan,
kalcium-calmodulin og forskolin.
Vi kan også rekombinere de adskilte G-units og Cunits,
så vi er i stand til at belyse Li's og antidepressivas
effekter på G-unit-C-unit-komplekset. Vi har nu
vist, at Li modvirker magnesiums aktiverende effekt
på adenylat cyklasens katalytiske del. Igangværende
undersøgelser skal belyse denne proces's specificitet
samt om denne effekt kan påvises efter kronisk Li-behandling
(A. Geisler, A. Mørk).
4.7 Andre undersøgelser: Endvidere undersøges effekten
af kombinationsbehandling med imipramin og
lithium på adenylat cyklase, imipraminbehandlings
indflydelse på substans P-receptorer og lithiums indflydelse
på interaktionen mellem GABAb og noradrenerge
receptorfunktioner (sidstnævnte undersøgelse i
samarbejde med cand.med. Helle Bossen).
5. Smertestillende lægemidlers farmakologi
Studiet af de smertestillende lægemidlers farmakologi
har til formål at forbedre behandlingen af patienter
med akutte og kroniske smerter.
Selvom der i de senere år er udviklet adskillige syntetiske
lægemidler med morfinlignende virkning, er
morfin stadig et af de mest anvendte smertestillende
midler og udforskningen af morfins farmakokinetik og
-dynamik har derfor stor klinisk betydning.
Morfin metaboliseres ved konjugering med glukuronsyre
til morfin-3-glukuronid, der er inaktiv, og
morfin-6-glukuronid (M-6-G), der har analgetisk effekt
i dyreforsøg og høj affinitet til opioidreceptorer.
I 1984 rapporterede vi et tilfælde aflangvarig respirationsdepression
efter morfinbehandling af en nyreinsufficient
patient, hvor koncentrationen af morfin i
plasma og cerebrospinalvæske ikke kunne forklare
overdoseringsreaktionen. Vi undersøgte herefter eliminationen
af morfin og morfinglukuronider hos patienter
med varierende grader af nyreinsufficiens med
en RIA-metode. Denne undersøgelse viste, at morfins
elimination var uafhængig af nyrefunktionen, hvorimod
der var signifikant korrelation mellem eliminationen
af morfinglukuronid og den glomerulære
liltrationshastighed. Man må derfor antage, at den
øgede følsomhed for morfinbehandling hos nyreinsufficiente
patienter skyldes akkumulation af M-6-G.
Hos nyresunde patienter i kronisk morfinbehandling
har man fundet plasmakoncentrationer af M-6-G,
der er 2-5 gange højere end morfins. Det er derfor muligt,
at metabolitten bidrager væsentligt til morfins analgetiske
effekt. Det afhænger bl.a. af M-6-G's evne til
at penetrere blod-hjernebarrieren. Vi er i gang med at
undersøge dette ved hjælp af en væskekromatografisk
metode til måling af morfin og M-6-G i plasma og cerebrospinalvæske.
Desuden fortsættes receptorkinetiske
studier med henblik på at karakterisere bindingen
af morfin og M-6-G til subpopulationer af opioidreceptorer
(C. Broen Christensen).
6. Organiske opløsningsmidlers neurotoksiske effekt
Som følge af det store forbrug af organiske opløsningsmidler
og erkendelsen af deres neurotoksiske effekter
sigter følgende projekter imod
1) at finde biokemiske og morfologiske ændringer,
som kan forklare de neurologiske symptomer, der observeres
efter erhvervsmæssig anvendelse af organiske
opløsningsmidler.
2) På grundlag af de fundne ændringer at udvikle
en metode, hvormed man på kort tid og med et lille
ressourceforbrug kan afgøre, om et stof er neurotoksisk.
6.1 Toluens effekt på nervecellemembranens li puls ammens
ætmng
Undersøgelser har vist ændringer i nervecellemembranens
lipidsammensætning efter længere tids eksposition
med f.eks. alkohol og anæstesigasser. Lipidsammensætningen
og fedtsyresammensætningen i forforlipiderne
bestemmes i nervevæv fra rotter, der har inhaleret
toluen. Der anvendes to inhalationsprincipper:
Inhalation i 12 timer pr. døgn af luft indeholdende 500
ppm toluen eller kortvarige inhalationer gennem 12
timer pr. døgn af luft indeholdende 3000 ppm toluen.
De kortvarige inhalationsperioder er beregnet til at give
samme belastning som ved konstant dosering.
Sidstnævnte princip er taget i anvendelse for at simulere
arbejdssituationer, hvor der finder omhældninger
o.lign. sted. Ekspositionsperioden udstrækkes til 18
måneder (S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
6.2 Toluens kroniske effekt på nervecellemembranens
ATPase-aktivitet efter langtidseksponering
Nervecellemembranens ATPase-systemer er væsentlige
for opretholdelsen af normal stimulatorisk funktion.
ATPaserne er lipoproteiner og kræver tilstedeværelsen
af specifikke phospholipider for at kunne fungere.
Der er da også påvist ændringer i ATPase-aktiviteten
i nerveceller fra rotter, der er blevet behandlet
med etanol og halotan (narkosemiddel). Der er gennemført
en undersøgelse, hvor toluens effekt på Ca>+/
MG2+-ATPase-aktiviteten i nervecelemembranen er
bestemt hos rotter eksponeret for 500 ppm toluen 12 t/
dag i op til 18 måneder. Undersøgelsen viser en stigning
i aktiviteten, der indtræder efter to ugers eksposition.
Stigningen ses kun, når rotten er toluenfri. Tilsættes
toluen til membranerne in vitro, hæmmes ATPase-
aktiviteten. Dette tolkes som en adaptiv meka440
Det lægevidenskabelige Fakultet
nisme, der udvikles i løbet af fa uger, og som et udtryk
for at toluens langtidseffekt skyldes en anden mekanisme
end den akutte effekt. Resultatet er i overensstemmelse
med en tidligere påvist påvirkning af nervecellens
kalciumoptagelse. Undersøgelsen agtes gentaget
efter eksposition for kortvarige, høje toluenkoncentrationer
(S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
6.3 Toluens effekt på nervecellemembranens fluiditet
efter langtidseksponering
På grund af nervecellemembranens lipofile karakter
kan opløsningsmidler »opløses« i membranen. Undersøgelser
har vist, at dette medfører ændringer i
membranens fluiditet. Denne bestemmes af forholdet
mellem krystallinske lipider (kolesterol og mættede
fosforlipider) og flydende lipider (umættede fosforlipider).
Membranens funktion ændres, hvis fluiditeten
ændres. For at afklare om toluen påvirker nervecellen
ved langtidseksponering, undersøges fluiditeten i nervecellemembraner
fra rotter eksponeret som i 6.1 (S.
Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
6.4 Organiske opløsningsmidlers effekt på nervecellemembranens
fluiditet in vitro
Der er gennemført in vitro undersøgelser over alkoholers
effekt på nervecellemembranens fluiditet. Resultaterne
viser en nøje sammenhæng mellem alkoholernes
fedtopløselighed og de fluiditetsændringer, de
fremkalder. Med stigende fedtopløselighed stiger også
fluiditetsændringer. Der er gennemført en foreløbig
undersøgelse over andre organiske opløsningsmidlers
effekt på fluiditeten. Resultaterne tyder på, at opløsningsmidler,
der er mistænkt for neurotoksisk effekt,
også har den kraftigste effekt på fluiditeten (S. Edelfors,
A. Ravn-Jonsen).
6.5 Organiske opløsningsmidlers effekt på nervecellemembranens
ATPase in vitro
Da man i industrien tilstræber at erstatte skadelige opløsningsmidler
med uskadelige eller mindre skadelige,
eksempelvis alkoholer, gennemføres et projekt, hvor
alkoholers effekt på Ca2+/Mg2+-ATPase-aktiviteten
sammenlignes med andre opløsningsmidlers effekt.
Undersøgelsernes foreløbige resultater viser, at opløsningsmidlerne
både kan hæmme og stimulere ATPase-
aktiviteten. Sammenholdes resultaterne fra 9.4 og
9.5 ses, at der for alkoholernes vedkommende er sammenhæng
mellem ATPase-hæmning og stigning i fluidity
indtil en vis molekylestørrelse. Efterhånden som
flere opløsningsmidler er undersøgt, bliver billedet
mere broget, idet ændringerne i ATPase-aktiviteten
og i fluidity kan gå begge veje. Generelt har opløsningsmidler,
der er mistænkt for neurotoksicitet, den
største effekt på begge parametre.
Blandt opløsningsmidlerne uden effekt hverken på
ATPase-aktiviteten eller fluidity er iøvrigt glykoleterne
(cellosolver), der har erstattet andre opløsningsmidler
i maling. Det uklare billede, der tegner sig af
opløsningsmidlernes effekt på nervecellemembranen,
gør det nødvendigt med mere dybtgående undersøgelser
af molekylær biologisk karakter, hvor opløsningsmidlernes
effekt på de enkelte membranmolekyler søges
belyst. Andre forskergrupper har ud fra lignende
resultater fremsat den hypotese, at opløsningsmidlerne
afhængigt af deres molekylestruktur kan bindes til
visse områder i membranens enzymmolekyler. Det er
derfor hensigten indledningsvis at undersøge effekten
på molekyler, der er placeret på ydersiden af membranen
(kolinesterase), gennemtrænger membranen (Na-
K-ATPase) eller er placeret på indersiden (Ca-ATPase)
(S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
7. Organiske opløsningsmidlers reproduktionstoksikologi
Ved lægelig kontrol af opløsningsmiddeleksponerede
arbejdere af begge køn har flere klaget over nedsat
frugtbarhed, seksuel aktivitet og for kvindernes vedkomende
mistanke om øget abortfrekvens. Der er desuden
for nylig registreret defekter på linie med føtalt
alkoholsyndrom hos børn af kvinder udsat for toluen
under graviditeten. På grund af førnævnte er følgende
projekter igangsat.
7.1 Toluens effekt på hanrottens fertilitet
For at efterprøve dette gennemføres en undersøgelse af
hanrotters fertilitet under langvarig tolueneksposition
(jfr. 6.1-6.5). Undersøgelsen omfatter sædkvalitetskontrol,
morfologiske ændringer i testiklerne og ændringer
i den overordnede hormonbalance (FSH,
EH). Projektet gennemføres i samarbejde med
dr.phil. Jens Erik Jelnes, Arbejdsmiljøinstituttet (S.
Edelfors, S. Ravn-Jonsen).
7.2 Toluens effekt på rottehjernens udvikling
Tidligere undersøgelser tyder på, at opløsningsmidler
kan påvirke den normale udvikling af centralnervesystemet.
1 forbindelse hermed er igangsat et projekt
med cand.scient. Lutz Slomianka, Anatomisk Institut
B, Aarhus Universitet, hvor rottebørn fra fødselstidspunktet
og fire uger frem eksponeres med 500 ppm
toluen 12 t/døgn. De første fire uger af rottens liv er
interessante, fordi rottehjernen først »modnes« i denne
periode og udviklingsmæssigt svarer til sidste trimester
af menneskets fostertid.
Ved ekspositionens afslutning fikseres hjernerne og
der laves morfologiske undersøgelser på hippocampus.
Hippocampusområdet er interessant, fordi man
mener, at hukommelses- og indlæringsfunktionen er
Farmakologi 441
knyttet til dette område. De foreløbige undersøgelser
viser et signifikant nedsat celleantal i hippocampus efter
fire ugers eksposition. For at undersøge om celletabet
er reversibelt, udtages en gruppe rotteunger efter
fire ugers eksposition og hippocampus undersøges efter
3 måneders forløb. For at undersøge om effekten er
dosisafhængig, er forsøget gentaget ved eksposition på
100 ppm. Resultaterne for 3 måneder og 100 ppm-forsøget
foreligger endnu ikke (S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
7.3 A dfærdsundersøgelser på toluenekspanerede rotteunger
På grund af de registrerede ændringer i hippocampus
og dette områdes tilknytning til indlæring planlægges
adfærdsundersøgelser i samarbejde med cand.scient.
Ulla Hass, Arbejdsmiljøinstituttet. Der bliver sandsynligvis
tale om labyrint/svømmetest og rotarod-test
(S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
8. Anæstetikas virkningsmekanismer
Anæstetika er en gruppe stoffer med overordentlig kemisk
variation. Kun et træk er fælles, evnen til at fremkalde
total anæstesi. Der er kun et ringe kendskab til
virkningsmekanismerne, men undersøgelser med halotan
tyder på en membraneffekt. Der er derfor igangsat
et projekt, hvor såvel gasanæstetikas som intravenøse
anæstetikas effekt på cellemembranen undersøges.
Som parameter anvendes anæstetikas effekt på
fluidity og de i pkt. 6.5 nævnte enzymer. På landets
svineslagterier har kuldioxid i en årrække været anvendt
som bedøvelse. Der er stadig usikkerhed vedrørende
virkningsmekanismen bag denne effekt. Derfor
medtages kuldioxid i dette projekt (S. Edelfors, A.
Ravn-Jonsen, N. Lomholt, stud.med. P. Riise).
9. Diagnosticering af malign hypertermi
Malign hypertermi er en arvelig lidelse, der kan medføre
døden hos patienter under halotananæstesi. Virkningsmekanismen
er ukendt, men undersøgelser på
svin, der kan påføres malign hypertermi, viser ændringer
i muskelcellemembranens ATPase-aktivitet. Hidtil
kan diagnosen kun stilles ved undersøgelser på udopererede
muskelceller, en for patienten ubehagelig
procedure. Der er derfor planlagt i samarbejde med
overlæge Helle Ørding, Helsingør Sygehus et projekt,
hvor det undersøges, om membraner fra røde blodlegemer
udtaget fra patienter med mistanke om malign
hypertermi kan bruges til at stille diagnosen. Det er
hensigten at undersøge, om der er forskelle i ATPaseaktivitet
og fluidity i membraner fra raske og fra patienter
med malign hypertermi (S. Edelfors, A. Ravn-
Jonsen).
10. Toksikologi og miljømedicin
Kombinationen miljømedicin og toksikologi omhandler
de sygdomme og sygdomsmekanismer, som skyldes
de fremmedstoffer, naturligt forekommende såvel
som menneskeskabte, mennesket udsættes for. Ofte er
det ikke stofferne i sig selv, som er farlige, men skadevirkningerne
opstår i forbindelse med stoffernes omsætning
til såkaldt reaktive metabolitter. Denne omsætning
sker i væsentligst grad i leveren, hvor enzymsystemet
cytochrom P-450 har en række isoenzymer,
som hver især er specifikt overfor enkelte eller grupper
af fremmedstoffer.
Enzymernes aktivitet er underlagt en genetisk regulering
og påvirkes af faktorer fra det omgivende miljø
(visse fødemidler, nydelsesmidler, proteinindtagelse,
lys, opløsningsmidler, lægemidler, pesticider etc.).
For meningsfuldt at kunne vurdere betydningen af aktiviteten
af P-450 isoenzymerne er det nødvendigt at
kunne måle deres aktivitet in vivo, helst hos mennesket,
og yderligere at kunne måle aktiviteten af hvert
enkelt af isoenzymerne, idet enkelte af isoenzymerne
synes at have en særlig præference til at kunne danne
reaktive, skadevoldende metabolitter. Da moderstoffet
ofte omdannes af multiple parallelle metaboliseringsveje,
er den resulterende toksiske effekt afhængig
af balancen mellem disse alternative eliminationsveje.
Der er udviklet og afprøvet en metode til bestemmelse
af flere isoenzymaktiviteter hos mennesker og
forsøgsdyr. Metoden er baseret på indgift af flere modelstoffer
samtidigt (»cocktail-metoden«), idet enkeltstofferne
er specifikke substrater for hver sit P-450 isoenzym.
Ved at måle moderstofferne og deres metabolitter
i spyt og urin kan metoden anvendes non-invasivt.
De løbende undersøgelser omhandler forskellige
faktorers påvirkning af specifikke P-450 isoenzymers
aktivitet i mennesker, intakte dyr, isolerede gnaverhepatocytter,
dyrkede humane hepatomcellelinier
(HEPG2) og isolerede humane levermikrosomer.
Der er tre hovedlinier for de toksikologiske og miljømedicinske
projekter.
1. Undersøgelser af organismens kapacitet til omdannelse
af fremmedstoffer. Hovedindsatsen er lagt
på videreudvikling af metoder til kvantitativ bestemmelse
af leverens evne til omdannelse af fremmedstoffer,
målt ved en non-invasiv metode, som består i indgift
af teststoffer. Ved indgift af en cocktail af teststoffer
er det nu muligt at kvantitere forskellige enzymaktiviteter,
hvoraf nogles aktivitet må formodes at være
afbetydning for omdannelsen af fremmedstoffer til giftige
metabolitter: alkylerende stoffer, som kan være
carcinogene eller akut vævsbeskadigende.
2. Undersøgelser af toksiske mekanismer i intakte
organismer og isolerede cellesystemer. Der undersøges
faktorer afbetydning for reaktive metabolitters covalente
binding til cellulære makromolekyler og hvilke
funktionsændringer, en sådan binding forårsager.
3. Undersøgelse af den toksiske effekt af kombinati442
Det lægevidenskabelige Fakultet
oner af sprøjtegifte. Forskellige sprøjtegifte (pesticider)
påvirker omdannelsen af andre pesticider, i visse
tilfælde med en øget giftighed til følge.
Specifikke gennemførte projekter omfatter: 1) Regnlationen
af de fremmedstofomdannende enzymsystemer
under påvirkning af demografiske parametre,
arbejdsmiljø, kost, forbrug af nydelsesmidler og diverse
farmaka hos mennesker og under specifik påvirkning
af de enkelte isoenzymer i isolerede gnaverceller.
2) Mekanismen for leverskade ved langvarig eksponering
for stoffer, der omdannes til reaktive metabolitter
hos forsøgsdyr, samt ved hæmning af enzymerne
med antabus. 3) Anvendelse af oxazepam og paracetamol
som modelstoffer for konjugeringsreaktioner i
leveren. 4) Hos rotter er undersøgt blod-hjernebarrierens
betydning for udviklingen af hepatisk encefalopati.
5) Det er vist, at den ændrede aktivitet af P-450,
der fremkommer ved eksposition af dyr for forskellige
pesticider, kan både øge og mindske giftigheden af pesticidet
methylparathion. 6) Desuden er publiceret
oversigtsartikler om faktorer af betydning for dannelsen
af urinstof og om metoder til bestemmelse af cytochrom
P-450 aktivitet hos mennesker og dyr samt de
fremmedstofomsættende enzymers aktivitet i relation
til sygdom (S. Loft, FI. E. Poulsen, J. S. Schou i samarbejde
med stipendiat, læge Kirsten Gier Tvede, stud.
med. Birgit Egebjerg Borg, stud.med. Alice .Juhl
Nielsen, og stud.med. Kirsten Vistisen).
11. Udvikling af katetre for permanent registrering
Ved farmakologiske interventionsstudier er katetre i
a. carotis og v. jugularis hos rotter velegnede til infusion,
blodprøvetagning og registrering af detaljerede
trykkurver i korttidsforsøg. Under korttidsforsøg påvirkes
dyret imidlertid af det kirurgiske stress forbundet
med indlæggelse af katetrene. For at opnå bedre
forsøgsresultater må man derfor foretrække forsøgsdyr,
som er permanent kateteriserede, så man undgår
påvirkningen fra det kirurgiske stress. Som resultat af
et udviklingsarbejde kan de permanente katetre for
øjeblikket holdes velfungerende i 1 til 2 uger uden risiko
for embolier eller trombose. Med mere velegnede
katetermaterialer i forbindelse med coatning og evt.
heparinisering forventer vi at kunne forlænge katetrenes
funktionstid betydeligt, hvilket bl.a. har stor betydning
for gruppens øvrige projekter (N. Lomholt, S.
Christensen, J. Søberg Petersen, M. Shalmi).
12. Udvikling af nye endotrachealkatetre
12.1 Det er tidligere vist i samarbejde med kæbekirurgisk
afdeling, Rigshospitalet, at de velkendte skader
på trachea som følge af langtidsintubation og tracheostomi
kan forhindres med anvendelse af NL endotrachealkatetre,
som bl.a. har automatisk cufftrykregulation.
En nyudvikling, som indebærer det tidligere NL
kateters fordele, men har et betydeligt simplificeret
design, muliggør rutinemæssig anvendelse. Projektet
består i afprøvning i laboratorieforsøg og ved klinisk
anvendelse (N. Lomholt).
12.2 Endotracheal katetre til børn har i nogle tilfælde
en uacceptabel høj strømningsmodstand for respirationsluften.
Ved måling i laboratoriet med anvendelse
af et alders- og vægtkorrigeret test-flow er det lykkedes
at fastsætte en grænseværdi for den maksimale, klinisk
acceptable strømningsmodstand. Denne grænseværdi
er relevant for udarbejdelsen af en international standard
på området, og testproceduren er blevet accepteret
som en del af International Standard for Paediatric
Tracheostomy Tubes, men bliver også publiceret som
selvstændige artikler (N. Lomholt).
13. Måling af pulmonal recirkulation
Ved undersøgelse af alveolær clearance hos mennesker
har det vist sig, at pulmonal recirkulation af radioaktiv
tracer er et væsentligt problem. Projektet omfatter
måling af pulmonal recirkulation hos kaniner,
ved kun at applicere tracer i den ene lunge og måle
recirkulation på den anden lunge. Ved hjælp af et fleksibelt
fiberoptisk bronkoskop okkluderes den ene hovedbronchus
med et ballonkateter (N. Lomholt i samarbejde
med S. Groth ogj. Vestbo, Finseninstituttet
og Bispebjerg Flospital).
14. Vurdering af risiko for luftembolier i forbindelse
med blodtransfusion
Transfusionsblod kan under visse forhold afgive gasbobler
under blodtransfusion. Dette kan indebære en
risiko for mikroembolier i kredsløbet. Projektet består
af undersøgelse i laboratoriet af gasarters optagelse i
og afgivelse fra transfusionsblod (N. Lomholt i samarbejde
med overlæge FF Sørensen, Blodtypeserologisk
afd., Rigshospitalet).
15. Klimsk-farmakologiske undersøgelser
De klinisk-farmakologiske undersøgelser af 5-aminosalicylsyre
(5-ASA) fortsætter med en undersøgelse af
en »slow release« administrationsform ved inflammatorisk
tarmsygdom. Et delprojekt omfatter et større
kontrolleret multicenter studie af Crohn's sygdom i
tyndtarm, andre virkninger ved rektale indhældninger
samt penetrationsforholdene i tarmslimhinden. 5-
ASA's virkning på koagulationsforholdene indgår
yderligere.
Endvidere fortsættes undersøgelser over glukokortikoiders
kinetik og immunsupprimerende effekt (mitogenstimulerende
lymfocytter) under cyklosporinbehandling
og nyretransplantation. Yderligere er man i
Farmakologi 443
gang med at undersøge neuroleptikas antimikrobielle
virkninger, specielt med henblik på stereospecificitet.
Endelig undersøges proguanil og metabolitters kinetik
på mennesker i relation til virkning (malaria o.a. effekter)
(E. Hvidberg i samarbejde med diverse kliniske
afdelinger).
Redaktionsvirksomhed:
Jens Schou er redaktør af Pharmacology & Toxicology
og Associate Editor af Pharmacological Reviews
samt af Toxicology and Industrial Health.
Bertil Diamant er i redaktionskomitéerne for Pharmacology
& Toxicology, Agents and Actions og Arch.
Int. Allergy appl. Immunol.
Eigill Hvidberg er i redaktionskomitéerne for Pharmacology
& Toxicology og European Journal ofClinical
Pharmacology samt chefredaktør af Lægeforeningens
Medicinfortegnelse.
Anden virksomhed:
Jens Schou er formand for Bekæmpelsesmiddelrådet,
Sundhedsstyrelsens bivirkningsnævn og P. Carl Petersens
Fonds bestyrelse samt medlem af Registreringsnævnet
og af EF's videnskabelige udvalg for kosmetologi
samt kasserer for International Union of
Toxicology.
Eigill Hvidberg er medlem af Lægeforeningens lægemiddeludvalg,
Sundhedsstyrelsens registreringsnævn,
medicintilskudsnævn og informationsnævn
samt formand for Rigshospitalets lægemiddelkomité.
Arne Geisler har været medlem af koordineringsgruppen
for etablering af ny studieordning og medlem
af et udvalg til etablering af uddannelse i humanbiologi.
Sten Christensen er formand for Det lægevidenskabelige
Fakultets forskningsudvalg.
Sven Edelfors er medlem af styringsgruppen for læreanstalternes
fælles miljøkursus.
Sven Edelfors og Andree Ravn-Jonsen udarbejder i
samarbejde med Risøs systemanalyseafdeling toksikologisk
vurdering af kemikalier.
Niels Lomholt er formand for Dansk Standardiseringsråds
udvalg for anæstesiapparatur samt formand
for Dansk anæstesiologisk Selskabs standardiseringsudvalg.
Svend Norn er medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultets legatudvalg.
Henrik Poulsen er medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultets dataudvalg samt medicinsk sekretær for
Rigshospitalets lægemiddelkomité.
Instituttets lærere har foretaget seks disputatsbedømmelser,
en licentiatbedømmelse samt fem stilli
ngsbedømmelser.
Svend Norn har været organisator af 17th Meeting
of The European Histamine Research Society samt
gæsteforelæser i Warszawa og Bialystok, Polen, september
1988.
Jens Schou, Sven Edelfors og Andree Ravn-Jonsen
har i samarbejde med Dansk Selskab for Farmakologi
og Toksikologi afholdt et postgraduat kursus i toksikologi.
Svend Norn og Arne Geisler har afholdt et postgraduat
kursus i molekylær farmakologi.
Publikationer:
Christensen, C.B.: Stærkt virkende analgetika. Månedskr.
for praktisk Lægegerning Vol. 66, s. 289-94,
København 1988.
Christensen, S.: Lithium effects on renal function and
morphology. Lithium: Inorganic Pharmacology
and Psychiatric Use, N. J. Birch (ed.), s. 235-39,
Oxford 1988.
—, Petersen, J.S.: Effects of furosemide on renal haemodynamics
and proximal tubular sodium reabsorption
in conscious rats. Br. J. Pharmacol 95, s.
353-60, London 1988.
-, Shalmi, M., Pedersen, J.S.: Lithium clearance as
an indicator of proximal tubular sodium handling
during furosemide diuresis. J. Pharmacol. Exp.
Ther 246, s. 753-57, Baltimore, USA 1988.
Christensen, S.; Vasopressin and renal concentrating
ability. Lithium and the endocrine system, F. N.
Johnson (ed.), s. 20-34, Basel, Miinchen 1988.
Clementsen, P, Jensen, C.B., Jarløv, J.O., Hannoun,
C., Norn, S.: Virus enhances histamine release from
human basophils. Agents and Actions Vol. 23, 3/4,
s. 165-67, Basel 1988.
-, Jensen, C.B., Hannoun, C., Søborg, M., Norn, S.:
Influenza A virus potentiates basophil histamine release
caused by endotoxin-induced complement activation.
Allergy Vol. 43, s. 93-99, København 1988.
Døssing, M., Loft, S., Sonne, J.: Antipyrine and metronidazole
metabolism during occupational exposure
to gasoline. International Archives of Occupational
and Enviromental Health 60, s. 115-18, Berlin
1988.
Geisler, A., Mørk, A., Klysner, R.: Influence of lithium
on adaptability and function of membrane receptors.
Lithium: Inorganic Pharmacology and
Psychiatric Use, N. J. Birch (ed.), s. 4, Oxford,
England 1988.
—, Mørk , A., Jørgense, L.: Signalling systems in nervous
and skeletal muscular tissues. Progress in Clinical
Neurosciences, K. K. Sinha, Prakash Chandra,
s. 16, Ranchi, Indien 1987.
Grosman, N., Nielsen, K.A.; The influence of tetradecanoyl-
phorbol-acetate (TPA) on histamine release
from isolated rat mast cells. Agents and Actions 24,
s. 40-48, Basel 1988.
-: Synergistic effect of palmitoylcarnitine and the ionophore
A23187 on isolated rat mast cells. Agents
and Actions 25, s. 277-83, Basel 1988.
444 Det lægevidenskabelige Fakultet
: Inhibitory efTect of phloretin on histamine release
from isolated rat mast cells. Agents and Actions 25,
s. 284-90, Basel 1988.
Hansen, P.B., WaldorfT, S., Hjelms, E., Steiness, E.,
Diamant, B.: Beta-2-mediated Changes in Central
Haemodynamics, Coronary Circulation and Myocardial
Metabolism in Canine. Pharmacology &
Toxicology Vol. 63, s. 33-36, København 1988.
Jacobsen, N.O., Ottosen, P.D., Christensen, S.: Early
renal changes in lithium-treated normal and vasopressin-
deficient rats. Acta Pathologica, Microbiologica
et Immunologica Scandinavia 96(4), s. 56-65,
København 1988.
Jonsson, T, Christensen, C.B., Jordening, H., Frølund,
C.: The Bioavailability of Rectally Administered
Morphine. Pharmacology & Toxicology 62,
s. 203-05, 1988.
Jørgensen, L., Thomsen, P, Poulsen, H.E.: Disulfiram
prevents acetaminophen hepatotoxicity in
rats. Pharmacology & Toxicology 62, s. 267-71,
København 1988.
Knudsen, G.M., Poulsen, H.E.; Unchanged bloodbrain
barrier permeability to GABA in experimental
pepatic encephalopathy. Advances in amonia
metabolism and hepatic encephalopathy, P. B. Soeters,
J. H. P. Wilson, A. J. Meijer, E. Holm (eds.), s.
309-13, Amsterdam 1988.
—, Poulsen, H.E., Poulson, O.B.: Blood-brain barrier
permeability in galactosamin-induced hepatic encephalopathy.
Journal of Hepatoloery 6, s. 187-92,
Holland 1988.
Larsen, M., Loft, S., Hommel, E., Lund-Andersen,
H., et al.: Fluorescein and fluorescein glucuronidein
plasma after intravenous injection of fluorescein.
Acta Ophtalmologica 66, s. 427-32, København
1988.
Loft, S., Døssing, M., Sonne, J., Dalhof, K., Bjerrum,
K., Poulsen, H.E.: Lack of effect of cimetidine on
the pharmacokinetics and metabolism of a single
oral dose of metronidazole. Fur. J. Clin. Pharmacol.
35, s. 65-68, Berlin 1988.
—, Poulsen, H.E., et al.: Metronidazole clearance: A
one-sample method and influencing factors. Clinical
Pharmacology and Therapeutics 43, s. 420-29,
St. Louis, USA 1988.
—, Døssing, M., Poulsen, H.E.: Influence of age and
consumption of tobacco, alcohol and caffeine on antipyrine
clearance. Human Toxicology 7, s. 277-80,
Oxford 1988.
Mørk, A., Geisler, A., Klysner, R.: Isoprenaline - and
guanosine triphosphate — stimulated cyclic AMP
accumulation in cerebral cortex from rats treated
chronically with alprazolam and lithium. Rom, Italien
1988, 119-28 s.
—, Geisler, A.: Lithium inhibition of adenylate cyclaseactivity:
Site of action and interaction with divalent
cations. New Directions in AfTective Disorders,
B. Lerer, S. Gershon (eds), s. 123-25, New York
1988.
Norn, S., Clementsen, P: Bronchial asthma: pathophysiological
mechanisms and corticosteroids. Allergy
43, s. 401-05, København 1988.
-: A medical hypothesis Bacteria-induced histamine
release : possible relationship to asthma. Rev. fr.
Allergol 28 (3), s. 199-203, Paris 1988.
—, Clementsen, P: Patofysiologiske mekanismer ved
asthma og indvirkning af glukokortikoider. Ugeskrift
for Læger 150, No. 32, s. 1912-14, København
1988.
Ottosen, P.D., Jacobsen, N.O., Christensen, S.: Lithium-
induced morphological changes in the rat kidney
at different levels of urine flow. Pharmacology
& Toxicology 63, s. 108-13, København 1988.
Petersen, J.S., Beck, O.M., Steiness, E., Kirstein, D.,
Christensen, S.: Atrial content and plasma level of
atrial peptides in rats with chronic renal failure.
Scand. J. Clin. Lab. Invest 48, s. 431-39, Oxford
1988.
Poulsen, H.E., Loft, S.: Antipyrine as a model drug to
study hepatic drug-metabolizing capacity. Journal
of Hepatology 6, s. 374-82, Amsterdam 1988.
-, Thomsen, P: Long-Term administration of toxic
dosesof paracetamol (acetaminophen) to rats. Liver
8, s. 151-56, København 1988.
Prahl, P, Krasilnikof, F, Skov, PS., Norn, S.: Basophil
histamine release in children with adverse reactions
to cow milk. Comparison with RAST and skin
prick test. Allergy Vol. 43, s. 442-48, København
1988.
Schmidt, A., Diamant, B., Bundgaard, A., Madsen,
PL.: Ergogenic Effect of inhaled P2-agonists 'n
Asthmatics. International Journal of Sports Medicine
Vol. 9, Nr. 5, s. 338-40, Stuttgart 1988.
Schou, J.S.: Combined Boric Acid and Cinchocaine
Chloride Poisoning in a 12-month old Infant: Evaluation
of Haemodialysis. Human Toxicology Vol.
7, s. 175-78, England 1988.
-: Il triazolam. Effetti collaterali in relazione alla dose
e alla farmacocinetica. Farmaci Vol. 12, s. 7-11,
Rom 1988.
Sonne, J., Poulsen, H.E., Loft, S., et al.: Therapeutic
doses of codeine have no efTect on acetamineophen
clerance or metabolism. Eur. J. Clin. Pharmacol.
35, s. 109-11, Berlin 1988.
-, Døssing, M., Loft, S.: Leverens lægemiddelmetabolisme
og sygdom. Ugeskrift for Læger 150, s. 204-
08, København 1988.
-: Loft, S., Døssing, M., et al.: Bioavailability and
Pharmacokinetics ofOxazepam. Eur. J. Clin. Pharmacol.
35, s. 385-89, Berlin 1988.
—, Schou, J.S., Andreasen, P.B.: Interaktion mellem
H2- receptorantagonister (cimetidin, ranetidin) og
alkohol. Ugeskrift for Læger Vol. 150, nr. 10, s. 625,
København 1988.
Farmakologi 445
Stojanovic, T, Mørk, A., Geisler, A.: Brain adenylate
cyclase: influences of Mg 2+, Mn 2+ and ATP. Jugoslav.
Physiol. Pharmacol, ACTA Vol.23, No.3, s.
275-82, Beograd, Jugoslavien 1987.
Vilstrup, H., Hansen, B.A., Almdal, T, Petersen,
K.F., Sigsgaard, I., Poulsen, H.E.: The capacity of
urea synthesis in rats: Regulation and physiological
importance. Advances in ammonia metabolism
and hepatic encephalopathy, P. B. Soeters, J. H. P.
Wilson, A. J. Meijer, E. Holm eds.), s. 79-85, Amsterdam
1988.
Wolff, J., Bigler, D., Christensen, C.B.: Influence of
renal function on the elimination of morphine and
morphine glucuronides. Eur. J. Clin. Pharmacol.
Vol. 34, s. 353-57, Vesttyskland 1988.
Bertil Diamant
Mikrobiologi 447
Mikrobiologi
Institut for medicinsk Mikrobiologi
Historie:
Institut for medicinsk Mikrobiologi huser verdens
ældste universitetslærestol i medicinsk bakteriologi, et
docentur i forbindelse med kursus i medicinsk bakteriologi,
der blev oprettet ved en kongelig resolution af
24. april 1883 (Lautrop: Bibi. Læger 1983; 14: 147-
95). Docenturet blev i 1893 til et professorat. Om instituttets
historie iøvrigt henvises til årbøgerne for 1984
og 1986 samt til 500-års jubilæumsskriftet »Københavns
Universitet 1479-1979«, vol VII: 335-44.
Instituttet har efter fem år uden professor kunnet
byde en ny professor i medicinsk bakteriologi velkommen
den 1. oktober 1988. Der har endvidere fundet en
indstilling sted til det i sidste årbog omtalte professorat
i medicinsk virologi, således at besættelse af professoratet
formentlig vil kunne ske i 1989. Der er opslået
et lektorat i klinisk immunologi ved instituttet, som
forventes besat i 1989. Herudover er der ved instituttet
blevet ansat 2 forskeradjunkter, 2 licentiatstuderende
og en kandidatstipendiat. Der er endvidere stillet et
lektorat i udsigt i 1990.
Instituttet kan således med glæde konstatere, at en
nedgangsperiode omsider er vendt, og at den i fakultetets
langtidsplanlægning anførte opprioritering af fagområdet
er begyndt.
Den øgede bemanding vil i de kommende år resultere
i bedre fungerende arbejdsgrupper, med mere
forskning til følge. En øget aktivitet vil dog i nogen
grad blive hæmmet af de reducerede bevillinger til
drift og teknisk hjælp og i høj grad også af laboratoriernes
standard. Det er utilfredsstillende, at de fysiske
rammer begrænser instituttets forskning. Instituttet
har måttet konstatere, at de nuværende rammer sætter
snævre grænser for initiering af nyere molekylærbiologisk
forskning. Lokalerne er i nuværende standard
uegnede og kan ikke godkendes uden væsentlige
og økonomisk meget belastende renoveringer.
Instituttet har længe ønsket tidssvarende og forsvarlige
lokaleforhold, faktisk i mere end 10 år, men
ønsket er forblevet ønske, og udsigterne for de kommende
år giver ikke håb om snarlige forbedringer. En
sammenkobling på det seneste med den overordnede
struktur af landets sundhedsuddannelser gør ikke problemet
nemmere at løse. Det kan således forudsiges, at
instituttet i mange år fremover stadig vil have følgende
tre punkter på ønskelisten: tidssvarende forskningslokaler,
flere forskningslaboranter, højere driftsbevillinger.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 16.
Professor: Niels Høiby.
Lektorer: Kurt Berg, Hanne Colding, Bente Langvad
Hansen, Allan Hornsleth, Lise Lundberg, Ole Marker,
Bodil Norrild, Ib Rode Pedersen, O. P. Settnes.
Adjunkter: Jette Bangsborg, Thor Theander, Allan
Randrup Thomsen.
Orlov: PerChr. Grauballe.
Licentiatstuderende: Anne Marina Sebbelov, Lars
Hviid.
Kandidatstipendiat: Anne Lund Sørensen.
Fondslønnet: Peter Hindersson.
Fratrådt; Vibeke Thamdrup Rosdahl.
TAP. Antal årsværk: 20,3.
K. H. Andersen, G. T. Andersen, 1. Emborg, C. Hansen,
H. H. A. Heiligstådt, B. Hershøj, I.-L. Hjort, B.
Hoff-Clausen, 1. M. Hiiffeldt, B.Jensen, G.Jønson, B.
Larsen, P-E. Larsen, G. Metzsch, J. Møller, G. E.
Rasmussen, B. H. Simonsen, B. Sneskov, K. Thommesen,
B. Vangedal, B. Winkel.
4,5 praktikanter, 1 langtidsledig.
Orlov: C. Bertelsen, M. Luneborg Nielsen, D. Petersen,
H. Spanggaard.
Fondslønnede: L. M. Christensen, G. Thermansen,
T. Sandquist.
Forskningsvirksomhed:
Medicinsk mikrobiologi omfatter læren om de sygdomsfremkaldende
mikroorganismer og organismens
naturlige og erhvervede forsvar, herunder de infektiøse
processers molekylærbiologi. Fagområdet omfatter
flere hoveddiscipliner, bakteriologi, mycologi, parasitologi,
virologi og immunologi, herunder immunpatologi,
blodtypeserologi og transplantationsimmunologi.
Disse hoveddiscipliner er alle så omfattende, at de i
størrelse kan sammenlignes med fag, der andre steder
i Danmark for længst har selvstændige professorater.
Det er derfor ikke uden beklagelse, at instituttet må
konstatere, at professoratet i blodtypeserologi m.v. er
blevet nedlagt. Det forekommer ikke rimeligt, når der
tages hensyn til fagets stigende betydning. Instituttet
er som kompensation tillagt et lektorat i klinisk immunologi.
Den medicinske mikrobiologi omfatter endvidere
forebyggelse, kontrol og bekæmpelse af infektionssygdomme,
herunder antibiotika og vaccination, samt
behandling af immunologisk betingede sygdomme.
Instituttets forskningsaktiviteter har som sædvanligt
været koncentreret om disse discipliner, med hovedvægt
på følgende klinisk orienterede og teoretisk
basalvidenskabelige problemstillinger.
1. Bakteriologisk afdeling:
I forbindelse med styrkelse af afdelingen i løbet af 1988
i form af besættelse af professoratet (Niels Høiby), en
448 Det lægevidenskabelige Fakultet
forskerrekrutstilling (Jette Bangsborg) og tilknytning
af fondslønnet seniorstipendiat (Peter Hindersson) er
afdelingens forskningsinteresser udvidet til at omfatte
bakteriel taxonomi samt diagnostik og patogenese af
bakterielle infektioner i bred forstand. Som det vil
fremgå af beskrivelsen af de enkelte delprojekter, anvendes
i høj grad genetisk strategi til belysning af problemerne.
1.1 Common antigen
Common antigen for Pseudomonas aeruginosa blev
beskrevet i 1975 af Niels Høiby. Det har siden vist sig
at findes i talrige bakterier, og hos normale mennesker
kan man påvise antistoPer mod common antigen i blodet.
Under infektion stiger titeren. I løbet af de sidste
tre år har man ved genteknologiske metoder og på anden
vis vist, at dette antigen dels spiller en central rolle
i forbindelse med fundamentale cellulære assembleringsprocesser
og dels er i stand til at udløse autoimmun
arthritis (leddegigt) i forsøgsdyr.
Seniorstipendiat Peter Hindersson i samarbejde
med Jette Bangsborg og Niels Høiby arbejder nu med
en videreudforskning af common antigen's forekomst,
struktur, betydning hos bakterier og betydning i patofysiologiske
processer, især gigt.
1.2 Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa forårsager kronisk lungeinfektion
hos cystisk fibrose patienter, og dette er et centralt
område for bakteriologisk afdelings forskning.
Niels Høiby undersøger i samarbejde med stipendiat
Svend Stenvang Pedersen og 1. reservelæge Frank Espersen
betydningen af den mucoide substans fra Pseudomonas
aeruginosa (polysaccharid alginat). Dette
sker ved kemisk karakterisering af renfremstillet alginat,
ved immuniseringsforsøg hos kaniner, ved undersøgelser
på en rottemodel for den kroniske Pseudomonas
infektion, som er udarbejdet, og ved hjælp af ELISA-
teknik, hvor der er udarbejdet immunglobulinklasse
og -subklasse specifikke varianter. Herved undersøges
antistofsvaret transverselt og longitudinelt
hos patienter og forsøgsdyr. Sammen med gæsteforsker
Geoffrey Shand og stipendiaterne Svend Stenvang
Pedersen, Anders Fomsgaard og Bente Ojeniyi
undersøges antigenstrukturen af cellevæggen hos
Pseudomonas aeruginosa og ligeledes kemisk og immunkemisk
undersøges sammensætningen af lipopolysaccharid
(LPS) fra Pseudomonas aeruginosa, der
viser normal (monoagglutinabel) eller abnorm (polyagglutinabel)
reaktion i serologiske undersøgelser. De
polyagglutinable stammer er karakteristisk hos cystisk
fibrose patienter. Samtidig undersøges antistofsvaret
imod disse antigener. Endelig undersøges forskellige
gængse og nye epidemiologiske typemetoder
over Pseudomonas aeruginosa; dette sker i samarbejde
med professor Gerd Doring, Tiibingen, Vesttyskland
og ass. professor Joseph E. Lam, Guelph, Canada.
Sammen med stud.med. Gitte Kronborg er udarbejdet
en metode til påvisning af LPS og andre antigener
i immunkomplekser v.h.a. immunoblotting teknikker.
Denne metode anvendes nu til undersøgelse af
immunkomplekser i sputum fra cystisk fibrose patienter.
De mucoide Pseudomonas aeruginosa stammer
forekommer i lungerne fra cystisk fibrose patienter
som mikrokolonier omgivet af den mucoide substans.
Det gør bakterierne overordentlig modstandsdygtige
overfor legemets forsvarsmekanismer og overfor effektiv
antibiotikabehandling. Det har vist sig, at dette
nok er et eksempel på biofilmdannende bakterier. Ude
i naturen forekommer bakterier hovedsagelig som biofilm
på diverse overflader omkapslet af store mængder
af polysaccharid, som beskytter dem effektivt mod
omgivelserne. Dette synes også at være en evne, som
bakterierne benytter sig af ved kroniske infektioner,
dels hos cystisk fibrose patienter, og dels formentlig
også ved infektioner omkring fremmedlegemer, som
katetre og proteser. Sammen med forskningsleder Arsalan
Kharazmi og reservelægerne Birgit Giwercman
og Elsebeth Tvenstrup Jensen (fra 1.2.89 er begge stipendiater),
og i samarbejde med dr. Peter Lambert,
Birmingham England og med professor J. W. Costerton,
Calgary, Canada, undersøges nu Pseudomonas
aeruginosa i biofilm og fritsvømmende. Interaktionen
af de to forskellige vækstformer med beta-lactam antibiotika
og med neutrofile granulocytter undersøges
nærmere for at kunne beskrive, hvilke resistensmekanismer
overfor legemets forsvarsforanstaltninger og
overfor antibiotika, som bakterier i biofilm kan benytte
sig af.
1.3 Yersinia enterocolitica
Sammen med stipendiat Anders Pærregaard og 1. reservelæge
Frank Espersen undersøges Yersinia enterocolitica's
antigenstruktur og antistofsvar herimod
hos patienter med Yersinia infektioner. Desuden undersøges
Yersinia enterocolitica stammers evne til adhæsion
til tarmepithelceller.
1.4 Legionella
Legionellabakterier er årsag til den voldsomme og ofte
dødeligt forløbende infektion Legionærsyge, benævnt
efter den første beskrevne epidemis ofre i 1976. Diagnosen
og bekæmpelsen af denne sygdom, der foruden
en alvorlig lungebetændelse også kan medføre svigt af
andre organsystemer, volder stadig problemer grundet
iboende egenskaber hos Legionella-arterne, bl.a.
intracellulær forekomst (monocytter, makrofager) under
infektion og specielle vækstkrav på laboratoriemedier.
Vi har koncentreret os om studiet af antigener fra
L.pneumophila og L.micdadei, de to vigtigste patogener
indenfor Legionellaslægten, med anvendelse af
krydset immunelektroforese, Western blotting og genteknologi
i bredere forstand.
Mikrobiologi 449
Følgende delprojekter er under udførelse:
1.4.1 Sekvensering af genet for Legionella common
antigen med henblik på etablering af en diagnostisk
ELISA-test (syntetiske peptider baseret på Legionella
(genus-) - specifikke regioner) for Legionellose (Jette
Bangsborg i samarbejde med Peter Hindersson og
Niels Høiby).
1.4.2 Etablering af praktisk brug af isolerede artshhv.
genusspecifikke DNA-prober, diagnostisk såvel
som klassifikationsmæssigt (Jette Bangsborg i samarbejde
med Peter Hindersson, Niels Høiby og Department
of Microbiology & Immunology, University of
Michigan).
1.4.3 Evaluering af udarbejdet flagel-ELISA-test for
Legionella-antistoffer (Jette Bangsborg i samarbejde
med Geoffrey Shand, Klinisk-mikrobiologisk afdeling
på Rigshospitalet, Klaus Hansen, Borrelialaboratoriet.
Statens Seruminstitut).
1.4.4 Isolering af genet for L.pneumophila alaninaminopeptidase,
en tilsyneladende vigtig virulensfaktor
i forbindelse med Legionærsygens lungeforandringer
(Jette Bangsborg i samarbejde med Catherine
Rechnitzer, Klinisk-mikrobiologisk afdeling på Rigshospitalet).
1.5 Nyretoksicitet og farmakokinetik ved kontinuerlig
1.v. infusion ajaminoglukosider
Med henblik på at undersøge, om kontinuerlig i.v. infusion
af aminoglykosider til nyfødte børn er mere nyretoksisk
end intermitterende indgift, bestemmes den
fraktionerede udskillelse af fraktioneret Na beta2-mikroglobulin
og enzymerne AAP og NAG i børnenes
urin. Ligeledes undersøges aminoglykosidernes farmakokinetik
(Hanne Colding i samarbejde med
Neonatalafdelingen, Rigshospitalet).
2. Klinisk virologisk afdeling:
Epidemiologiske undersøgelser vedrørende optræden
af virusbetingede luftvejsinfektioner hos mindre børn
følges fortsat i vinterhalvåret. Sekretprøver anvendes
til at vurdere nyere hurtigmetoder til diagnostik af influenza-
og Respiratorisk- Syncytial-virus infektioner.
Western-Blot metoden anvendes til at studere forskellige
antistoffers reaktioner over for specifikke RSVproteiner.
Chemoluminiscens-metoder anvendes til at
udvikle nye følsomme diagnostiske metoder.
2.1 Hurtigdiagnostik af virusbetingede akutte
luftvejsinfektioner ved hjælp af immunofluroescensantistofteknik
såvel hos indlagte børn som hos patienter
i almen praksis. Denne undersøgelse er foreløbigt
afsluttet og er for nyligt publiceret (Allan Hornsleth i
samarbejde med børneafdelinger på hospitaler i København
og på Sjælland).
2.2 Anvendelse af såkaldt forstærket chemoluminiscens
— registreret på fotografisk film - til påvisning af
rotavirus og RS-virus. Denne undersøgelse er afsluttet
og publiceret for nyligt (Allan Hornsleth i samarbejde
med Maryanne Gundestrup og Kim Aaen, I.M.M.).
2.3 Påvisning af RSV i prøvemateriale fra patienter
ved hjælp af Chemoluminiscens-ELISA. Ved anvendelse
af biotinylerede antistoffer og peroxydasemærkede
virusantigener samt af forstærket chemoluminiscens
registreret fotoelektrisk i et LKB-luminometer
udvikles nye følsomme metoder til direkte påvisning af
RSV (Allan Hornsleth).
2.4 Registrering af subtype-specifikke antistofsvar
over for RSV hos mindre børn ved hjælp af Western-
Blot metoden. Under anvendelse af oprenset virusantigen,
slab-gel-elektroforese og immunoblotting-procedurer,
kan IgG-subklasse antistoffer over for forskellige
RSV-proteiner vurderes i blodprøver fra mindre
børn med primære RSV-infektioner (Allan Hornsleth
i samarbejde med Marek Jankowski, National
Institute of Hygiene, Warzawa).
3. Biokemisk virologisk afdeling:
3.1 Projekt - Mæslingevirus
Projektets hovedformål er at undersøge persisterende
virusinfektioner med mæslingevirus. Persisterende virusinfektioner
er karakteriseret ved, at virus efter en
primærinfektion formår at forblive permanent i en celle
eller en organisme uden at destruere denne, men
med eventuelle celleforandringer til følge. Celleforandringerne
kan medføre, at organismen med sit immunforsvar
udrydder de inficerede celler, med velkendte
sygdomme til følge. Disse sygdomme er ofte
lokaliseret til centralnervesystemet og kan være mange
år om at udvikle sig. Almindelige mæslinger kan
således i sjældne tilfælde udvikle sig til en kronisk hjerneinfektion
med et fatalt forløb i løbet af seks til syv år
efter den oprindelige infektion. I efterforløbet af en
akut mæslingeinfektion kan der ligeledes opstå en encephalitis,
hvor man ser en temporær immunbetinget
nedbrydning (demyelisering) af nerveskeder. En lignende
demyelisering ses ved dissemineret sclerose,
hvorfor man formoder, at denne sygdom er forårsaget
af et virus. Ved AIDS kan man også se demyelisering
af nerveskeder som en komplikation til virusinfektionen.
Vaccination med levende svækket virus kunne i visse
tilfælde være skadelig, såfremt man vaccinerer samtidig
med, at der er antistoffer mod virus til stede. Dette
er tilfældet, når man revaccinerer eller vaccinerer
tidligt i et barns liv, hvor der kan være maternelle antistoffer
tilstede. Denne formodning skyldes, at man kan
etablere en kronisk infektion i en cellekultur eller i et
dyr med mæslingevirus, hvis man inficerer samtidig
ih
450 Det lægevidenskabelige Fakultet
med, at der er lave koncentrationer af virusantistofTer
til stede.
Vores forskningsaktiviteter er på baggrund af ovenstående
koncentreret omkring, hvilke celle- og virusproteiner
der er vigtige eller nødvendige for etablering
og vedligeholdelse af den persisterende infektion med
mæslingevirus. Desuden undersøges antistoffer hos
mæslingevaccinerede personer.
3.2 Virusreceptorer
3.2.1 Som et væsentligt led i infektionsprocessen undersøger
vi, hvordan mæslingevirus optages i cellen
ved hjælp af et receptorprotein, der findes på overfladen
af cellen. Desuden er vi interesseret i at fa klarlagt,
hvilke celler i organismen der har en virusreceptor, og
vi er interesseret i at få karakteriseret selve receptorproteinet.
Vi har derfor studeret mæslingevirus' binding
til vævskulturceller og til isolerede cellemembraner,
og vi er i færd med at isolere receptorproteinet og
mæslingevirus' H protein (hæmagglutinin), der er ansvarligt
for binding til receptoren. Dette gøres ved forskellige
former for affinitetskromatografi. Proteinerne
karakteriseres ved gelelektroforese, ved immunoblotting
og ved hjælp af forskellige lektioners binding til
celle- og virusproteiner. Desuden gøres der forsøg på
at fremstille monoklonale antistoffer til at karakterisere
de forskellige proteiner. Endelig undersøger vi den
biologiske aktivitet og binding til receptor af forskellige
syntetiske peptider, som repræsenterer små dele af
mæslingevirus hæmagglutininet, og der fremstilles antistoffer
herimod ved hjælp af immunstimulerende
komplekser (Ib Rode Pedersen i samarbejde med læge
Ida Schiødt, lic.scient. Thorkild Bøg-Hansen og
cand.scient. Peter Heegaard, Proteinlaboratoriet, Københavns
Universitet og dr.pharm. Kristian Dalsgård,
Statens veterinære Serumlaboratorium, Lindholm).
3.2.2 Med dyrlæge Merete Blixenkrone Møller, Virologisk
afd., Den kongelige Veterinær- og Landbohøjskole
har vi et samarbejde omkring serologiske metoder
til undersøgelse af hundesygevirusinfektioner og
vaccination mod hundesyge. Hundesygevirus er nært
beslægtet med mæslingevirus og kan derfor benyttes i
infektionsmodeller vedrørende infektioner i centralnervesystemet
(Ib Rode Pedersen).
3.3 Mceslingevirusvaccinationer og -infektioner
3.3.1 I samarbejde med overlæge C. H. Mordhorst,
ornithoseafd., Statens Seruminstitut, undersøges
mæslingevaccinerede grønlændere, med henblik på at
bedømme effektivitet af den vaccination, der blev indledt
for 20 år siden (Ib Rode Pedersen).
3.3.2 I samarbejde med overlæge Mordhorst og med
dr.med. Peter Aaby, Institut for Etnologi og Antropologi,
Københavns Universitet, undersøges mæslingeantistoffer
hos børn fra Guinea-Bissau igen med henblik
på at bedømme den udførte mæslingevaccination,
og for at undersøge epidemiologiske forhold vedrørende
mæslinger, som medfører en høj dødelighed i Ulande
(Ib Rode Pedersen).
3.3.3 Endelig udføres i mindre omfang mæslingediagnostiske
undersøgelser for forskellige hospitalsafdelinger
(Ib Rode Pedersen).
3.4 Analyse af herpes simplex virus (HSV) morfogenese
Forskningsgruppen beskæftiger sig med en karakterisering
af HSV glycoproteinsyntesen og den intracellulære
sortering af glycoproteinerne.
Ved anvendelse af immunelektronmikroskopi er det
lykkedes at karakterisere den intracellulære lokalisation
af glycoproteinerne. Interaktionen mellem viruskomponenterne
og cytoskeletstrukturer, specielt mikrotubuli,
studeres fortsat ved anvendelse af metoder
til simultanfarvning af op til tre forskellige antigene
strukturer.
Identifikation af nye HSV glycoproteiner foretages
ved konstruktion af ekspressionsvektorer indeholdende
potentielle HSV glycoproteingener (Bodil Norrild i
samarbejde med Morten Nielsen og Lone Bastholm,
Patologisk-anatomisk Institut).
3.5 Analyse af human papillomavirus (HPV) og disses
relation til udvikling af cervix cancer
HPV typebestemmes ved DNA hybridiseringsanalyse
med kendte HPV-prober. Der er en række kliniske
projekter i gang, hvis sigte er en prospektiv analyse af
HPV's betydning for udvikling af cervix cancer. Laboratoriet
har specialiseret sig i en række metoder til påvisning
af HPV i forskellige typer af patientprøver. En
detaljeret analyse af HPV genprodukterne fra de 9
kendte læserammer foretages via subkloning af generne
i ekspressionsvektorer og fremstilling af antistoffer
(Bodil Norrild i samarbejde med Anne Sebbelov og
Ulla Hørding, I.M.M.).
4. Infektionsimmunologi og immunpatologi:
4.1 Samspillet mellem virus og den inficerede værtsorganisme
Projektets formål er at belyse de immunologiske mekanismer,
der træder i funktion i forbindelse med
virusinfektioner. De mulige resultater af interaktionen
mellem den indtrængende mikroorganisme og værtens
immunapparat udgør et bredt spektrum. I de heldigste
tilfælde giver infektionen ikke kliniske symptomer
af betydning, men efterlader organismen med en
solid og varig immunitet. 1 den modsatte ende af spektret
kommer immunsvaret for sent til at forhindre
massiv, virusbetinget vævsskade, og i atter andre tilfælde
giver infektionen anledning til immunologisk
Mikrobiologi 451
paralyse - immunsuppression, eller det rejste immunsvar
per se forårsager patologiske tilstande hos
værten — immunpatologi. Udfaldet afhænger af en
lang række af faktorer såvel hos mikroorganismen som
hos værten. Ikke mindst det T-celle-medierede immunsvar
— dets initiering og dets biologiske betydning,
samt de forhold, der bestemmer kvaliteten af
svaret — er emnet for vore undersøgelser.
I en dyremodel (mus) er det lykkedes os at finde
gener såvel inden for som uden for det vigtigste vævstypeantigen
kompleks (MHC), der øver indflydelse på
udfaldet af infektionen. Disse gener har også en klar
indflydelse på veldefinerede T-celle funktioner (direkte
cytotoxicitet og inflammationsfremkaldelse), hvis
styrke er direkte korreleret til organismens evne til at
eliminere virus. Antallet af gener, deres arvegang, lokalisation
og funktion søges afklaret (delprojekt 1).
Endvidere er de opløselige mediatorer (interleukiner,
interferoner m.v.), der ligger bag det immunologiske
svar, genstand for et planlagt projekt, hvortil der i øjeblikket
etableres relevante målesystemer (delprojekt
2). Endelig studeres den patofysiologiske effekt af de
T-celle funktioner, der er virksomme ved virus-inducerede
immunbetingede vævsskader centralnervesystemet
(delprojekt 3) (Allan Randrup Thomsen og
Ole Marker i samarbejde med Kurt Berg, I.M.M.
(delprojekt 2), og Niels Diemer, Neuropatologisk Institut
(delprojekt 3)).
4.2 Interferon-systemet
Som bekendt udøver interferon (IFN) en mangfoldighed
af biologiske effekter over for mammale celler (fx
antiviral aktivitet, cellevæksthæmmende aktivitet, potentiering/
modulering af immunsystemet, etc.). Selve
dannelsen af interferon, med de deraf afledte biologiske
ændringer, vil i et givet biologisk system kunne
studeres i detaljer både in vitro og in vivo, hvorved en
rationel klinisk anvendelse af interferon er inden for
rækkevidde. Således er der i de seneste år fremkommet
eksempler på, at IFN-systemet med held kan anvendes
i behandlingen af flere typer cancerlidelser (fx hårcelle
leukæmier, Kaposi-sarcom, etc.).
For nærmere at kunne kvantitere Hu-IFN-alfa-systemet
er der udviklet en serie nye, meget følsomme
Biotin/Avidin-ELISA (Tim Schyberg, Morten Bagge
Hansen, Kurt Berg), der tillader bestemmelse af
yderst små mængder IFN. Endvidere er der udviklet
en ny biologisk metode til bestemmelse af interferon
(via MII — se senere). Disse resultater danner baggrund
for en ny, ekstremt følsom metode til bestemmelse
af autoantistoffer vs interferoner, generelt
(Morten Bagge Hansen, Kurt Berg). Endvidere er nye
ELISA til bestemmelse af immun-interferon under
udvikling (lim Schyberg, Morten Bagge Hansen,
Kurt Berg). Flere grupper cancerpatienter er fundet i
besiddelse af autoantistoffer mod interferon. Endvidere
arbejdes der med flere in vitro systemer til semimicro-
produktion af interferoner fra patienter (AIDS/
cancer-patienter), der har vist sig at have en prognostisk
værdi, idet nedsat in vitro IFN-produktion nu
kan korreleres til nedsat immunstatus, funktionsmæssigt
(AIDS projekt/cancer projekt) (Merete Hørding,
Viggo Faber, Erik Hippe, B. Rasmussen, Kurt Berg).
Desuden undersøges, om kombinations-terapi (fx
IFN + ATZ etc.) vil være mere formålstjenligt set ud
fra in vitro forsøg.
Interferons indvirkning på cancerceller i forbindelse
med TNF (Tumor Necrosis Factor) samt andre
lymphotoxiner er under afprøvning, idet det har vist
sig, at TNF's cytotoxiske effekt ligeledes kan potentieres
af interferon (Kristian Ross Pedersen, Morten
Bagge Hansen, Kurt Berg). Nærværende projekt omhandler
således en ny, generel biologisk metode til
»kvantitative« målinger af et cellulært enzum-system.
Metoden har allerede vist sig anvendelig i talrige
biologiske problemstillinger, hvad enten der er tale
om virale »beskadigelser«, celle-væksthæmmende/
toxiske stoffer eller vækststimulerende stoffer. Princippet
indebærer anvendelse af det cellulære dehydrogenase-
system, der af andre er påvist at være nært knyttet
til en celles metaboliske tilstand; denne enzym-aktivitet
kan måles efter tilsætning af et kunstigt substrat,
MTT, der omdannes til et farvet produkt: Levende
celler vil have et højt enzym-niveau i modsætning
til beskadigede/døde. Systemet egner sig fortrinligt
til meget præcise kvantiteringer af virus, bakterier,
clamydier m.v. samt til kvantitering/screening for antistoffer
mod virus via neutralisations-reaktioner samt
til screening af toxicitet. Da mange immunologiske
tests (fx måling af MLR-reaktioner, IL-1/-2, stimulations-
test m.v.) involverer måling af stimulation af
specifikke target celler, vil denne proliferation ligeledes
kunne måles meget bekvemt og billigt i ELISAscannere
og således erstatte den klassiske (radioaktive)
thymidininkorporation. Tilsvarende gælder for
vækstfaktorer. Metoden forventes derfor at finde bred
anvendelse i den basale/anvendte forskning. Samme
princip er ligeledes anvendt til en ny metodologi til
virus-titreringer - generelt - samt til måling af interferoner.
Disse metoder har muliggjort måling af en interferon-
blocker i AIDS-relaterede patienter samt i
andre grupper af cancerpatienter (Morten Bagge
Hansen, Kurt Berg). Endvidere vil der blive gjort indledende
studier af en murin AIDS-model (»MAIDS«)
sammen med prof. Pitha og prof. Morse, USA (Allan
Randrup Thomsen, Ole Marker, Morten Bagge Hansen,
Kurt Berg).
4.3 Autoimmunitet
1) Undersøgelse af cellespecificitet af hypofysereaktive
sera fra patienter med Graves' disease.
2) Screening af sera fra patienter med thyroidea
autoimmune sygdomme for autoantistoffer mod
hypofyseceller.
tL..
452 Det lægevidenskabelige Fakultet
3) Undersøgelse af pancreas og hypofysehormoners
tilstedeværelse/produktion i hjernen (dyremodel).
De nævnte projekter tager sigte på at bidrage til forståelsen
af basale fænomemer ved sygdomme af autoimmun
natur. Disse sygdomme (dissemineret sclerose,
Graves' disease m.fl.) er karakteriserede ved, at immunsystemet
reagerer mod organismens egne væv eller
komponenter (f.eks. hormoner). En hel del af de
patienter, som lider af de ovennævnte to sygdomme,
viser sig at have serumantistoffer rettede imod specifikke
celler i hypofysen. For at undersøge den nærmere
betydning af dette fænomen er det af vigtighed at nå
såvel til en bestemmelse af specificiteten af de reaktive
hypofysesubstanser (hormoner?) som til et overblik
over de patientgrupper, hvor sådanne antistoffer forekommer.
Sammenhæng mellem karakteristisk sygdom
og forekomst af specifikke autoantistoffer burde
kunne bidrage til betydningsfuld indsigt i patogenesen,
diagnosen, behandlingen og evt. forebyggelsen af
autoimmune sygdomme (Bente Langvad Hansen i
samarbejde med Lazlo Hegediis, Gentofte Amts Sygehus,
Georg Nørgaard Hansen, Institut for Cellebiologi
og Anatomi, Charlotte Vogel, Lab. for molekylær
Endokrinologi, Rigshospitalet, Per Nobert Jørgensen,
Novo).
4.4 Allergi
Indavlen af marsvinestammerne IMM/S 209 og 740
og IMM/R 201 og 203 med henholdsvis højt og lavt
niveau af astmatisk respons ved inhalation afovalbumin
er videreført. De avlede marsvin har været anvendt
i nedenfor anførte projekter.
4.5 Immungenetiske undersøgelser af astma-egenskaben
hos indavlede marsvin
Projektet, der er beskrevet i universitetets årbøger
1985-87, er afsluttet i år. Den statistiske behandling af
resultaterne og sammenskrivning til offentliggørelse
pågår (Lise Lundberg i samarbejde med J. V. Spårck,
Statens Seruminstitut).
4.6 Karakterisering af lymfocytreaktivitet hos to marsvinestammer
indavlede for høj eller lav respiratorisk
anafylaktisk følsomhed
Projektet, der er udførligere beskrevet i universitetets
årbøger 1986-87, er afsluttet i år. Forsøgene har afsløret
forskelle mellem »høj-« og »lav-astma« marsvinestammerne
i T-lymfocyt-reaktiviteten i de tracheobroncheale
lymfeknuder. Forsøgene indikerer tilstedeværelsen
af suppressor-celler i disse lymfeknuder
hos de to stammer, med størst aktivitet hos marsvinene
fra »lav-astma« stammen, der ligger på samme niveau
som målt hos udavlede marsvin. Resultaterne er
foreløbig offentliggjort i cand.scient. J. V. Petersens
specialerapport i marts 1988 (Lise Lundberg i samarbejde
med K. Hasløv, J.V. Petersen, Statens Seruminstitut).
4.7 Indavlede marsvinestammers reaktivitet over for oprensede
enkelt-antigener fra Myc.Tub.
Forsøgene er udført med henblik på at afsløre en eventuel
korrelation mellem immunresponset og vævstypen.
Der er vist tydelige forskelle i reaktionsmønstret
hos 7 testede, indavlede marsvinestammer med hensyn
til evnen til at give hudreaktion hos dyr sensibiliseret
med dræbte Myc.Tub. i olie (Lise Lundberg i samarbejde
med K. Hasløv, Statens Seruminstitut).
4.8 Undersøgelser af basale biologiske forskelle mellem
indavlede marsvinestammer
Projektet, beskrevet i Universitetets Årbog 1987, er
fortsat. Den uens udvikling af ensinofili i marsvinestammerne
er grundigt undersøgt hos såvel normale
som immuniserede marsvin samt hos F1 og back-cross
hybrider mellem de to »høj-astma« marsvinestammer.
Resultaterne er under sammenskrivning (Lise
Lundberg i samarbejde med J. V. Spårck, Statens Seruminstitut,
D. Sompolinsky, I.M.M., M. Ploug,
(specialestuderende)).
4.9 Forskelle i basofili-stimulationen hos de to »højastma
« marsvinestammer
Der er ligeledes marsvinestammerne imellem fundet
store variationer i blodets indhold af basofile leukocytter,
når dyrene udsættes for gentagne antigen-provokationer.
Resultaterne er under sammenskrivning til
offentliggørelse, og yderligere forsøg pågår (se Poul
Faarup, Patologisk-anatomisk Institut) (Lise Lundberg
i samarbejde med D. Sompolinsky, I.M.M., P.
Faarup, Patologisk-anatomisk Institut, T. Katzenstein
(stud.med.), M. Ploug (specialestuderende)).
4.10 Patogenesen af allergiske øjenlidelser, specielt med
henblik på den immunologiske og arvelige prædisposition
Projektet er beskrevet udførligt i Universitetets Årbog
1987. Artiklen »Immunologically induced purulent
anterior segment inflammation af the guinea pig eye«
er indsendt til offentliggørelse. Projektet er fortsat (se
J. U. Prause, Øjenpatologisk Institut) (Lise Lundberg
i samarbejde med D. Sompolinsky, I.M.M., J.U.
Prause, Øjenpatologisk Institut, T. Katzenstein,
(stud.med.)).
4.11 Eksperimentel paratuberkulose
Projektet, beskrevet udførligt i Universitetets Årbog
1987, er afsluttet og under sammenskrivning til offentliggørelse
(Lise Lundberg i samarbejde med O.
Aalund, Den kgl. Veterinær- og Landbohøjskole, D.
Sompolinsky, I.M.M.).
4.12 Sammenligning af tre former for immunterapi givet
til marsvin med allergisk type-I reaktion
Projektet er beskrevet udførligt i Universitetets Årbøger
1986-87. De kliniske resultater er antaget tiloffentMikrobiologi
453
liggørelse. De resterende forsøgsresultater er under
bearbejdning til offentliggørelse (Lise Lundberg i
samarbejde med L. K. Poulsen (kandidatstipendiat),
B. Weeke, Rigshospitalet, 1. Søndergaard, Den kgl.
Veterinær- og Landbohøjskole, J. Genner, I.M.M.).
5. Parasitologisk afdeling
5.1.1 Pneumocystis carinii
Fortsat forsøg på dyrkning af Pneumocystis carinii in
vitro. Fortsat undersøgelse af pneumocysternes antigene
struktur.
5.1.2 EM undersøgelse af Pneumocystis carinii i rottelunger
(O. P. Settnes i samarbejde med Morten
Nielsen, Patologisk-anatomisk Institut, Københavns
Universitet).
5.1.3 Patologiske og biokemiske undersøgelser af
Pneumocystis carinii-inficerede rottelunger (O. P.
Settnes i samarbejde med Jørgen Genner).
5.1.4 Overlevelsesforsøg i rotter med steroid-induceret
Pneumocystis carinii pneumoni (O. P. Settnes i
samarbejde med Jørgen Genner).
5.2 Interaktion mellem det humane immunsystem og
malaria parasitter
5.3 Interaktion mellem det humane immunsystem og
leishmania parasitter
Ved at undersøge, hvorledes hvide blodlegemer fra
personer, der lever i områder med malaria og leishmaniasis,
påvirkes af stoffer oprenset fra malaria og leishmania
parasitter, tilsigtes det at opnå en bedre forståelse
af, hvorledes mennesket opnår immunitet mod
malaria og leishmaniasis. Denne viden har betydning
for udvikling af vacciner mod disse sygdomme, der
rammer mere end 100 millioner mennesker om året på
verdensplan (Thor Theander i samarbejde med forskere
på Rigshospitalet og Statens seruminstitut samt
Lars Hviid, Anne Lund Sørensen og O. P. Settnes,
I.M.M.).
Gæster og rejser:
Professor, dr.med.vet., Ph. D David Sompolinsky, Tel
Aviv, Israel, har været gæsteforsker hos Lise Lundberg
fra 1/9-86 til 12/10-88
Professor Marekjankowski fra National Institute of
Hygiene, Warszawa, har i 3 mdr. arbejdet hos Allan
Hornsleth med studier over antistofforsvar over for
forskellige RSV-proteiner.
Thor Théander har i maj-juni og november-december
opholdt sig i Sudan for indsamling af blodprøver.
Har i september forelagt poster ved Xllth International
Congress for Tropical Medicine end Malaria, Amsterdam.
Allan Randrup Thomsen var i juni inviteret foredragsholder
ved »Cellular Mechanisms in Infection
and Immunity«, Helsingør. Besøgte i december sammen
med Ole Marker National Institute for Medical
Research, Mill Hill, og Department of Experimental
Immunology, The Wellcome Research Laboratories,
England.
Allan Hornsleth har udført rådgivende arbejde
(som WHO-konsulent) for det cypriotiske Sundhedsministerium
vedrørende planlægning af virusdiagnostiske
laboratorier på Cypern.
Kurt Berg deltog 11.-24. november i et internationalt
interferon møde i Kyoto, Japan.
Ib Rode Pedersen deltog i »Genetics and Patogenicity
of Negative Strans Viruses« i Dinard, Frankrig,
18.-23. september.
Publikationer:
Colding, H., Schouenborg, P: Mikrobiologi for klinikere.
København, Århus, Odense 1988, 120 s.
Goldstein, K., Colding, H., Andersen, E.G.: Stability
of ampicillin, piperacillin, cefotaxime, netilmicin
and amikacin in an L-amino acid solution prepared
for total parenteral nutrition of newborn infants.
Acta Path. Microbiol. Scand 96, s. 329-32, Stockholm
1988.
Hansen, B.L., Thomsen, A.R., Marker, O.: Pensumbeskrivelser
i Immunologi. København 1987, 23 s.
Hansen, G.N., Hansen, B.L., Scharrer, B.: Diversity
of prolactin systems in the insect Leucophaea maderae:
Use of antiserum polyclonality for immunocytochemical
detection of neuropeptide heterogeneity.
Cell Tissue Res. 252, s. 557-63, Berlin, Heidelberg
1988.
Hofmann, B., Nielsen, P.B., Ødum, N., Gerstoft, J.,
Platz, P, Ryder, L.P, Poulsen, A., Mathiesen, L.,
Norrild, B., et a.; Humoral and Cellular Responses
to Pneumocystis carinii, CMV, and Herpes simplex
in Patients with AIDS and in Controls. Scand. J.
Infect. Dis. 20, s. 389-94, 1988.
—, Nielsen, P.B., Ødum, N., Gerstoft, J., Platz, P, Ryder,
L.P, Poulsen, A., Mathiesen, L., Norrild, B.,
et a.; Humoral and cellular responses to pneumocystis
carinii, CMV, and herpes simplex in patients
with AIDS and in controls. Scand. J. Infect. Dis. 20,
s. 389-94, Stockholm 1988.
Hornsleth, A., Friis, B., Ursin-Knudsen, E, Krasilnikof,
P; Hurtigdiagnostik af virusbetingede akutte
luftvejsinfektioner. Ugeskrift for Læger Vol. 150,
nr. 21, s. 1274-77, København 1988.
Hornsleth, A., Aaen, K., Gundestrup, M.: Detection
of respitatory syncytial virus and rotavirus by enhanced
chemiluminescence enzymelinked immunosorbent
assay. J. Clinical Microbiology Vol. 26,
Nr. 4, s. 630-35, New York 1988.
—, Hoffmann, S., Backer, P: Hurtig diagnostik af akutte
luftvejsinfektioner i almen praksis. Ugeskrift
454 Det lægevidenskabelige Fakultet
for læger Vol. 150, nr. 21, s. 1271-74, København
1988.
Hørding, U., Sebbelov, A., Norrild, B.: Papillomavirus
betydning for udvikling af cancer - årsag eller
markør? Nordisk Medicin 4, s. 132-34,137, Helsingborg
1988.
Meiland, H.T., Hebjørn, S., Andersen, S., Møller-
Larsson, A.M., Norrild, B.: Herpes Simplex Virus
IgA in Pregnancy. Acta Obstet. Gynecol. Scand 67,
s. 3-9, Ummeå, Sverige 1988.
Pedersen, I.R.: Immunoblottingforthestudyofmeasles
and other viral infections. Handbook of Immunoblotting
of Proteins, Vol. II, O. J. Bjerrum, N. H.
H. Heegaard (eds), s. 105-16, Boca Raton, FL, USA
1988.
Thomsen, A.R., Marker, O.: The complementary roles
of cellular and humoral immunity in resistance
to re-infection with LCM virus. Immunology 65, s.
9-15, Oxford 1988.
Osv. F. Settnes
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 455
Hygiejne, almen medicin og
socialmedicin
1. Hygiejnisk Institut
Historie:
Der har nu i en årrække været skrevet om store ændringer
på Hygiejnisk Institut. Den foreløbige sidste
akt udspilles nu, idet instituttet er indstillet til lukning
- ikke med baggrund i en kvalitetsvurdering hverken
med hensyn til forskningen eller undervisningen —
men mere fordi det er et bekvemt lille institut at nedlægge
»når der nu skal spares«. Dette til trods for at
såvel lægeuddannelse som den samlede sundhedspolitik
sætter fokus på og prioriterer det forebyggende
islæt endog meget højt. Det er således meget vanskeligt
at få øje på en brugbar argumentation, alt imens
man bl.a. opretholder 3 anatomiske, 3 fysiologiske og
3 biokemiske institutter under Det lægevidenskabelige
Fakultet ved Københavns Universitet.
Så nogen må stå frem og tage ansvaret for en sådan
lukning ikke bare formelt, men mere med hensyn til
konsekvenserne for et manglende led i lægeuddannelsen
på det forebyggende og sundhedsfremmende område
som stort set ikke doceres andre steder i studiet,
og som ellers vil komme til at stå meget centralt i kommende
lægers virke.
In nomine dei — hvem har en forklaring?
Instituttets historie iøvrigt er beskrevet bl.a. i Arbog
for 1985.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 4.
Professor: B. Holma.
Lektorer: F. Olsen, S. Thorén, O. Winding.
TAP: Antal årsværk: 5.
H. Andersen, B. Brøndsted, A-M. Olsson, L. Pryning,
C. Seindahl, G. Steffensen, K. Wellejus.
Rengøring: E. Hansen, G. Seeberg.
Forskningsvirksomhed:
Hovedområderne for den kliniske og eksperimentelle
forskning ved instituttet omfatter følgende:
A Luftforurening pH's betydning for mucosas
rheologi, asbestfibre fra bygningsmaterialer.
B Hjerte- karsygdomme. »Delayed hypersensitivity
« imod arterielle karvægsantigener ved
forhøjet blodtryk.
C Toksikologiske kombinationseffekter. Respirable
metalpartiklers indvirkning på alveolære
makrofager i enkelt-lag (monolayer).
D latrogene komplikationer. Utensilier. Implantater.
Teknisk udstyr iøvrigt.
1. Respirationsvejsslimets beskyttende virkning overfor
surgørende luftforurening
Studierne tager sigte på at udforske hvilke komponenter
fra højmolekylære proteiner til småmolekylære
buffertioner, der er mest ansvarlige for slimets evne til
at beskytte underliggende væv mod angreb af surgørende
luftforureninger. Det viser sig, at de højmolekylære
proteiner har en særdeles god evne til at binde de
surgørende H+ioner, på samme måde som det sker i
mavesækken hvor slimlaget beskytter væggene mod
mavesyrens angreb.
Det er vist, at slimets viskositet øges, når H+ionerne
bindes til de højmolekylære proteiner, og at denne effekt
er afhængig af koncentrationen af proteiner samt
af slimets surhedsgrad og koncentration af salte. Hos
personer hvor slimets »surbindende« kapacitet er
mættet, kan enhver kvantitet af surgørende luftforureninger
trænge forbi slimbarrieren og udløse effekter
fra omkringliggende væv, feks. sammentrækning af
bronkier medførende større vanskelighed med at trække
vejret. Denne type slim har nogle astmatikere. Disse
udgør en risikogruppe, for hvilke man ikke kan finde
en laveste koncentration af surgørende luftforureninger,
som disse astmatikere ikke reagerer på.
Ved binding af H+ioner til proteinerne kobles disse
sammen og slimets viskositet øges, d.v.s. slimet bliver
mere trægt flydende. Dette bevirker, at slimtransporten
som bl.a. renser luftvejene for støv og andre forureninger
bliver forringet. Dette forøger de skadelige
virkninger fra deponerede forureninger, bl.a. når disses
opholdstid i luftvejene forlænges. Det fortykkede
slimlag øger også luftvejsmodstanden - det bliver sværere
at trække vejret. Endvidere forringes forsvaret
mod infektioner i det fortykkede slim.
Tobaksrygere har et fortykket slimlag og forhøjet
koncentration af proteiner og reagerer først og fremmest
på surgørende forureninger ved, at slimets konsistens
fortykkes, så slimtransporten forringes. Det
fremmer ophobning af slim, og der udløses hoste og
besvær med at trække vejret.
Ved ophør af eksposition for surgørende luftforureninger
ophører de nævnte symptomer, så snart slimet
er transporteret væk fra det berørte afsnit i luftvejene.
Dette betyder, at effekterne forsvinder indenfor minutter
til en halv time. Langtids, kontinuerlig eksposition
for koncentrationer af surgørende luftforureninger,
der overstiger slimets kapacitet til at binde H + ionerne,
kan lede til øget vækst af normalt forekommende
celler i først og fremmest bronkierne resulterende i
kronisk bronchitis.
Da man kan bestemme slimets kapacitet til at binde
H + ioner, og da man stort set kender volumina og
transporttider for slimet kan det beregnes, at normale
voksne personer kan eksponeres for 3000 ug S02/mi
456 Det lægevidenskabelige Fakultet
eller 300 ug H2 SCVm3 hver halve time uden at fa
nogle symptomer, som beskrevet ovenfor (Bo Holma).
2. Teknikudvikling til studie af maligne celler med mikrokalorimetri
Der er blevet konstrueret en reaktionsampul til registrering
i submicro- microwatt området af initiale
energiforandringer ved komplementafhængige cytotoksiske
reaktioner mod melanomceller med mikrokalorimeter.
Konstruktionen muliggør studier af celler i
monolager og i suspension. Næringsopløsning kan
perfunderes kontinuerligt og en veldefineret, lille
mængde cytotoksisk substans kan tilføres. Koncentrationsgradienter
modvirkes ved hjælp af en vertikal
omrøringsmekanisme. Arbejdet er blevet udført i samarbejde
med Tumorimmunologiska afdelingen, Wallenberglaboratoriet
ved Lunds Universitet (Sven
Thorén).
3. Inhalations toksikologi bestemt på lungemakrofager
I et flerårigt forskningsprojekt er der blevet udviklet
tre nye testmetoder til undersøgelse af potentielt toksiske
substanser i vort miljø. Disse testmetoder er alle af
den såkaldte korttids-type. Disse tester er karakteriseret
ved, at man inden for 1-2 dage kan fa en opfattelse
af, hvorvidt de undersøgte substanser er toksiske for
mennesker eller ikke. Sådanne hurtige screening-tester
er idag af stor betydning med tanke på de mange
nye kemiske substanser, som kontinuerligt introduceres
i vort miljø. Det er ikke realistiskt at udføre en første
vurdering på disse substanser ved hjælp af langt
dyrere dyreforsøg, som det kræver måneder at gennemføre.
De tre testmetoder, som er blevet udviklet, er baseret
på tre forskellige grund-teknikker: Elektronmikroskopi,
image analyzing og mikrokalorimetri. Testmetoderne
er udviklet således, at de enten kan udføres
med kun den ene grundteknik eller ved hjælp af en
kombination af disse. Dette for at kunne imødekomme
de forskellige krav, som kan opstå i forbindelse med
toksikologiske spørgsmål vedrørende forskellige substanser.
Metoderne er blevet anvendt til bestemmelse af respiratoriske
partiklers toksiske effekter på lungemakrofager,
men metoderne kan imidlertid også appliceres
på andre cellesystemer, hvor man kan fa cellerne i monolager.
Endvidere er det muligt at undersøge toksikologiske
substanser i væske-, gas eller partikulær form.
3.1 Den elektronmikroskopiske målemetode
Denne er tidligere blevet beskrevet og resultaterne er
blevet publiseret. Se årbogen for 1983.
3.1.2 Image analyzing målemetoden
Et semiautomatisk image analyseringssystem er blevet
konstrueret til bestemmelse af totalantallet celler
og antallet af viable celler i monolager. Begrebet toksicitet
for en cellepopulation er blevet beskrevet og defineret
i matematisk-statistiske termer. Endvidere er resultaterne
fra forskellige procedurer til bestemmelse af
totalantallet og levende celler blevet analyseret ifølge
denne teori. Optimale måleprocedurer, målemetodens
præcision og følsomhed er blevet bestemt. Den
eksperimentelle fremgangsmåde er blevet analyseret
og der er opstillet retningslinier til bestemmelse af dosis/
respons sammenhængen. Disse teoretiske og eksperimentelle
studier over metodens muligheder har
ført frem til et dosis/respons studie. Metoden er også
blevet illustreret i et sammenlignende studie mellem
to viabilitetsmålemetoder (Sven Thorén, Bo Holma).
3.1.3.1 Den mikrokalorimetriske målemetode
En måleprocedure med høj reproducerbarhed og følsomhed
er blevet udarbejdet og testet på et mikrokalorimetiskt
instrument med måle-interval i mikrowattområdet.
Det har derefter været muligt at skabe et ny
måle-interval i submicro-microwatt området, hvilket
muliggør en kontinuerlig registrering af den termiske
effekt fra alveolære makrofager i monolager (Sven
Thorén, Bo Holma).
3.1.3.2 Alveolære makrofager fra kaniner er blevet
undersøgt i monolager og i suspension ved hjælp af
mikrokalorimeter. Arbejdet har givet kriterierne for
forsøgsbetingelserne ved toksikologiske testsystemer
udført med mikrokalorimeter (Sven Thorén, Bo
Holma).
3.1.3.3 Alveolære makrofager er blevet eksponeret for
potentielt toksiske partikler og dosis/effekt sammenhængen
er blevet studeret. I den forbindelse er toksicitets-
index udledt fra image analyzer studierne blevet
anvendt (Sven Thorén, Bo Holma).
4. Iatrogene komplikationer
latrogen kommer af de to græske ord iatros = læge og
gen = danne, d.v.s. som en følge af lægens indgreb
eller behandling. latrogene komplikationer er således
bl.a. de skader, der kan opstå ved anvendelse af 1) lægemidler
og diagnostika: spec. infusions- og injektionsvæsker
samt røntgenkontrast m.v. 2) utensilier:
katetre, sprøjter, kanyler o.lign. 3) implantater: f.eks.
øjenlinser til intrabulbær applikation og silicone
brystproteser.
Fælles for de 3 nævnte områder er at alle hjælpe- og
lægemidler er sterile, men de indeholder og afgiver
fremmedlegemer (plast, glas, metaller, fibre, kemikalier
m.m.) såvel til blodbanen som til det omgivne
væv.
4.1 På denne baggrund fortsættes undersøgelser over
øjenlinser og hjælpemidler ved øjenoperationer og de
skader, de kan forvolde. Et samarbejde dels med
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 457
Øjenpatologisk Institut, J. U. Prause, dels med Rigshospitalets
øjeafdeling. Prof. E. Gregersen (Ole Winding).
4.2 Endvidere fortsatte undersøgelsen over silicone
partikler i humant mammavæv i et samarbejde med
plastik kirurger på RH og Retspatologisk Institut,
J. L. Thomsen (Ole Winding).
Undervisningsmaterialer:
Bo Holma og Finn Olsen har arbejdet som redaktører
og medforfattere til en ny lærebog i samarbejde med
40 andre forfattere fra de nordiske lande. Bogen får
titlen: »Forebyggende Medicin Menneske — Miljø« og
forventes trykt i februar måned 1989.
Kongresdeltagelse:
Bo Holma: Biology, Toxicology and Carcinogenesis of
Respiratory Epithelium. Albaquerque, New Mexico,
USA. Nov. 14-16. 1988.
Sven Thorén: Deltaget i 6th ISMAB Conference
and International Symposia on Microcalorimetric
Applications in Biology, 9.-12. september 1988,
Schrocken, Østrig.
Gæsteforelæsninger efter invitation:
Bo Holma: For Chinese Medical Association, Beijing,
Kina. Lovelace Inhalation Toxicology Research Institute.
New Mexico, USA. Studiebesøg: Visiting
Scholarship at Chinese Medical Association og University
of Xian, Medical Faculty. Xian Kina. Lovelace
Foundation Laboratories Albuquerque, USA.
Wayne State University, School of Medicine. Dep. of
Toxicology. Dep. of Occupational and Environmental
Health. Detroit. USA. University of Michigan, Pulmonary
Division, Ann Arbor, Mich. USA.
Kollegiale organer:
Ole Winding er indtrådt i styringsgruppen for fakultetets
NMR-Center. O.W. er fortsat konsulent for
WHO m.h.p. udarbejdelse af undervisningsmateriale
og afholdelse afworkshop's vedr. Basal Hospitals Hygiejne.
O.W. er endvidere fortsat tilknyttet en af den
amerikanske Pharmakopé Kommission og den canadiske
Sundhedsstyrelse nedsatte arbejdsgruppe vedr.
»partikel kontamination«.
Ole Winding
2. Institut for almen Medicin
Historie:
Institut for almen Medicin ved Københavns Universitet
blev etableret 1973 i en af de gamle professorvillaer.
Instituttets stab fra starten var professor og en
halvdagssekretær. Undervisningen i almen medicin
begyndte i efterårssemesteret 1974. Med en ny studieplans
start pr. 1. september 1987 er faget almen
medicin blevet opprioriteret som eksamensfag. Instituttets
stab er i de forløbne år udvidet med en lektorstilling,
et eksternt lektorat og to forskerstillinger (adjunkter).
Lektorstillingen er blevet opdelt i to halvtidsstillinger.
I sidste halvdel af 70'erne og første del af
80'erne har et større antal stipendiater, fondsaflønnede
videnskabelige medarbejdere m.v. haft tilknytning
til instituttet.
Videreuddannelsen i almen medicin, der startede i
1970, har til huse på 1. sal i instituttet.
Siden 1978 har den af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd oprettede Central Forskningsenhed for
almen Praksis haft til huse i instituttet. Der er tale om
et fælles forskermiljø, men adskilt økonomi og administration.
Pr. 01.02.84 er forskningsenheden overgået
til Sygesikringen og Praktiserende Lægers Organisations
regi. Forskningsenhedens stab udgøres af en
forskningsleder, en videnskabelige medarbejder og to
sekretærer, en edb-medarbejder samt fondslønnede
stipendiater.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 4.
Professor: Paul Backer.
Lektorer: Halvtid: Jan-Helge Larsen, Hanne Hollnagel.
Ekstern lektor: Klaus Witt.
Adjunkter: Lene Lier, Finn Børlum Kristensen, mag.
art.,med. videnskabsteori Peter Rossel.
Kandidatstipendiat: Lars Chr. Lassen.
Videnskabelige medarbejdere i øvrigt: Karen Vitting
Andersen, Lene Koch, Kirsten Hjort Sørensen, Niels
Hermann, Marie Gammeltoft.
TAP: Antal årsværk: 2,4 (incl. fondsaflønnede).
Bente Jacobsen, Monica Vesselbo, Anne-Grete Teisner,
Jan Ulrich Jensen, Christina Toulstrup.
Central Forskningsenhed for almen Praksis:
Forskningsleder: Poul A. Pedersen.
Forskningslektor: Dorte Gannik.
Forskningsmedarbejdere i øvrigt: Jørn Heldrup, Niels
de Fine Olivarius, Peter von Scholten, Jutta Ølgod.
TAP: Antal årsværk: 3,09 (incl. fondsaflønnede).
Lise Bergsøe, Birthe Vester-Andersen, Ann-Charlotte
Brydholm, Willy Karlslund.
Videreuddannelsen i almen Medicin:
Kursusleder: Per Blicher-Hansen.
TAP: Antal årsværk: 0,6.
Monica Vesselbo.
458 Det lægevidenskabelige Fakultet
Forskn i ngsv i rksomhed:
Almen praksis udgør et væsentligt led i sygdomsbekæmpelsen/-
behandlingen i befolkningen. Den praktiserende
læge har en nøglestilling i det danske sundhedsvæsen
både med hensyn til afsluttende behandling
af hovedparten af lidelser og med hensyn til visitation
til andre dele af sundhedsvæsenet. 60 til 70% af
befolkningen har mindst én årlig kontakt med egen
læge, og den praktiserende læge har vigtige funktioner
i forhold til sundhedsvæsenet og tildeling af sociale
ydelser.
Forskningsområdet kommer derfor naturligt til at
omhandle:
1. Sundhedstjenesteforskning.
2. Helbredsfænomener.
3. Læge- patientrelationer.
4. Forebyggelse og tidlig intervention.
5. Universitetsundervisning m.v.
1. Sundhedstjenesteforskning
1.1 Sygdomsopgørelse fra en almen praksis 1982-84
Gennem 2 år registreredes samtlige kontakter til en
almen praksis ved besøg, i konsultationen, per telefon
og ved professionel korrespondance udefra. Ydelser
kunne fordeles på kontaktveje, sygesikringsydelser og
direkte/indirekte kontakt samt på køn, alder og diagnose.
Der kan beregnes kontakthyppigheder og et års
periodeprævalensrater for diagnoser og kontaktmåder.
Undersøgelsen kan dels ses som et metodestudium
med henblik på en større multipraksisbaseret undersøgelse
af sygdoms- og kontaktmønstret i almen
praksis og deis som en selvstændig undersøgelse, hvorved
der kan fremlægges et tabelværk baseret på denne
ene praksis. Finansiering fra Lundbeck-fonden og fra
egen praksis (Poul A. Pedersen).
1.2 Honoreringssystemets betydning for lægers adfærd
Den københavnske sygesikringsordnings honoreringssystem
af alment praktiserende læger blev per 1,
oktober 1987 ændret fra en pro capita til en blandet
ydelses- og pro capita ordning. Undersøgelsen omfatter
registrering af aktiviteter i ca. 100 københavnske
praksis i februar 1987, februar-marts 1988 og i november
1988. Tilsvarende oplysninger fra samme tidsperioder
vil blive indhentet fra sygesikringsregisteret i
Københavns Amt. Det vil således blive muligt at undersøge
ændringer før-efter med samtidig kontrol for
lægesøgningsmønsteret som følge af sygdomsændringer
mere generelt. Undersøgelsen udføres i samarbejde
mellem Institutterne for almen medicin og social
medicin, København, Institut for primær Sundhedstjenesteforskning,
Holland (NIVEL) og Central
Forskningsenhed for almen Praksis. Finansiering fra
Sygekassernes Helsefond, Lundbeck Fonden, Magda
og Sv. Aage Friedrichs mindelegat og PLUU samt
midler fra Det hollandske Sundhedsministerium
(Poul A. Pedersen, Paul Backer, Allan Krasnik, Gavin
Mooney, Peter von Scholten, Peiter Groenewegen).
1.3 Ændringer i ydelser i almen lægepraksis under den
overenskomstløse periode i oktober kvartal 1984
Alle patientkontakter til en almen praksis i to år før og
under den overenskomstløse periode analyseres med
henblik på ændringer i kontakthyppighed og diagnoser
relateret til køn, alder, sygesikringsydelser m.v.
Der planlægges en publikation i artikelform baseret på
en større afhandling.
Undersøgelsen er udført som eksamensprojekt ved
DTH Imsor med vejledning fra dette institut og fra
Central Forskningsenhed for almen Praksis ved Poul
A. Pedersen (Søren Pedersen).
1.4 Nutidens hjemmefødsler
En undersøgelse af forekomst og forløb af hjemmefødsler
i Storstrøms Amt. Undersøgelsens formål er
bl.a. at registrere, hvor mange gravide der ønsker at
føde hjemme, når oplysning til befolkningen intensiveres,
at undersøge, hvem der ønsker at føde hjemme og
med hvilken motivation samt at beskrive og vurdere
forløbet af et antal hjemmefødsler i amtet i perioden
november 1980-april 1981, herunder betydningen af
hjemmefødslen for tilknytningsprocesser til familien.
Undersøgelsen omfatter 12 hjemmefødsler. Familierne
er interviewet ca. 3 uger før og 2 uger efter fødslen
ved hjælp af båndoptager. I datamaterialet indgår
tillige journaloplysninger. Undersøgelsen tilsigter at
give grundlag for en fornyet debat om hjemmefødsel
samt en vurdering affødselsmiljøet på institutionerne.
Rapport om undersøgelsens første fase er udsendt december
1982. Undersøgelsens 2. fase omfatter interviews
med familierne ca. 1 år efter fødslen. Der er bearbejdelse
af data i gang. I 1984 er udsendt en pjece
om risikotænkning i fødselshjælpen på Jordemoderforeningens
forlag (Undersøgelsen gennemføres afjordemødrene
Jytte Møller og Susanne Houd samt psykolog
Ulla Markussen, læge Helga WolfT og sociolog
Dorte Gannik, Central Forskningsenhed for almen
Praksis. LIndersøgelsen finansieres af Storstrøms
Amt, WHO og Statens lægevidenskabelige Forskningsråd).
1.5 Kvinder og ny forplantningsteknologi. En teoretisk
og empirisk undersøgelse af IVF-teknikken - in vitro
fertilisering
På baggrund af interviewundersøgelse af kvinder i behandling
for ufrivillig barnløshed med IVF og El
(embryo transfer) på Rigshospitalet i København, foretages
en teknologivurdering af IVF-teknikken. Målet
med projektet er dels at skaffe viden om IVF-teknikkens
indflydelse på kvinders reproduktive bevidsthed,
dels at gennemføre en kvindecentreret teknologivurdering
af ny forplantningsteknologi.
Projektet er finansieret af Planlægningsrådet for
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 459
forskningen i forbindelse med folketingets særlige bevilling
til fremme af kvindeforskningen i Danmark
(Lene Koch).
1.6 Medicinsk teknologivurdering i almen praksis
Det er hensigten at gennemføre alle faser af en teknologivurdering
i almen praksis med lungefunktionsmåling
som eksempel. En række praksis med og uden erfaring
med lungefunktionsmålingsudstyr har afgivet
oplysninger. Interviews er foretaget. Samarbejde mellem
Dansk Sygehusinstitut og Central Forskningsenhed
for almen Praksis. Finansiering fra Indenrigsministeriets
Sundhedspulje (Jens Albæk, Torben Jørgensen,
Poul A. Pedersen).
1.7 Primary Health Care in EEC
Et samarbejdsprojekt omfattende alle EF-lande.
Forskningsledelse i en projektgruppe fra praksisinstitutter
og -enheder i Utrecht, Birmingham og København
(Central Forskningsenhed for almen Praksis og
Institut for almen Medicin).
Primary Health Care in EEC: Projektet er et samarbejdsprojekt
omfattende alle EF-lande og nogle lande
uden for EF (herunder de nordiske lande). Forskningsledelsen
varetages af D. L. Crombie, Poul A. Pedersen,
J. van der Zee, Paul Backer. Paul Backer er
desuden chef de file for EF's sundhedstjenesteforskning
vedrørende primær sundhedstjeneste. Primær
sundhedstjeneste i deltagerlandene belyses detaljeret
ved interviewundersøgelser og spørgeskema. Næste
fase bliver en sammenlignende undersøgelse af samarbejdet
mellem primær og sekundær sundhedstjeneste,
herunder henvisningsmønstret. I forbindelse med
projektet søges oprettet dataindsamlingsgrupper fra
almen praksis, de såkaldte Sentinel Data Collecting
Centers. Disse centre kan bruges til morbiditetsundersøgelser,
henvisningsmønstre, kontaktmønstre, sygdomsmønstre,
receptmønstre etc.
Sluttelig arbejder en særlig gruppe med klassifikationsproblemer
i primær sundhedstjeneste. International
Classification in Primary Care (ICPC) søges tilpasset
de europæiske lande til brug i egnede samarbejdsprojekter.
Beskrivelsen af primær sundhedstjeneste i landene
samt af dataindsamlingscentre forventes publiceret i
løbet af vinteren 88/89. Undersøgelsen af henvisningsmønstre
ng årsager hertil starter i alle landene i vinteren
88/89.
1.8 Perinatal dødelighed blandt børn født i Danmark
1985-1987fordelt efter hovedgruppe af dødsårsag
Formål; Beskrivelse og analyse af årsagerne til perinatal
død i Danmark.
Materiale og metoder: Undersøgelsen baseres på
data i Det medicinske fødselsregister om alle fødsler i
Danmark fra 1985-87. Oplysningerne stammer fra
fødselsanmeldelser og dødsattester. Dødsårsagerne er
klassificeret efter ICD's 8. revision og omsat til en forkortet
liste af dødsårsager i perinatalperioden baseret
på principper publiceret af Hey, Lloyd og Wiggles
Worth.
Projektansvarlig: Finn Børlum Kristensen.
Projektets status: Igangværende.
1.9 Forskningsetik
Formål: En undersøgelse af det videnskabsetiske komitésystem,
dets effekt og medlemmernes holdninger
til videnskabsetiske dilemmaer.
Metode: Spørgeskemaer til og interviews af komitémedlemmer.
Projektets status: Igangværende (Niels Hermann).
1.10 Tværgående analyse af forebyggende helbredsundersøgelser
i graviditeten - Evaluering og hypoteseudvikling
med henblik på forbedret indhold, samordning
og forsøgsvirksomhed
En tværsnitsundersøgelse med udsendelse af spørgeskemaer
til læger på landets obstetriske afdelinger og
kirurgiske afdelinger med fødsler, et repræsentativt
udsnit af praktiserende læger og alle landets jordemødre.
Projektet er i databehandlingsfasen (Karen
Vitting Andersen, Finn Børlum Kristensen, Anne-
Marie Nybo Andersen, Vibeke Weirum Knudsen,
Hanne Kjærgaard Nielsen, Niels Hermann).
1.11 Perinatal Audit
Kvaliteten af perinatal omsorg i relation til perinatal
død i Københavns, Fyns og Århus amter i 1985 og
1986 (Projektet udføres af K. Vitting Andersen, Niels
Hermann, medlem af baggrundsgruppen).
1.12 Tværfagligt samarbejde i lokalområdet i storbymiljø
Formål: Netværksdannelse for behandlere og brugere
i storbymiljø.
Indhold og arbejdsmetode: Tværfaglige møder 3 X
årligt med mulighed for gensidig information til dannelse
af arbejdsgrupper og udveksling af erfaringer.
Plan for vurdering: I ndsamling af data ved spørgeskemaundersøgelse
med formidling af besvarelser til deltagere
efter hvert møde.
Erfaringsformidling: Der vil blive udarbejdet midtvejsrapport
i november 1988 og slutrapport i september
1989. Støttet af Indenrigsministeriets Sundhedspulje
(Lars Riisbro Madsen).
1.13 Lægers territorier i den primære sundhedstjeneste
Som led i et internordisk samarbejde er blevet gennemført
en postomdelt enqueteundersøgelse af lægers
revirer (territorier) i den primære sundhedstjeneste.
Undersøgelsen har til formål at belyse revirkonflikterne
i den primære sundhedssektor og give rekommendationer
med hensyn til løsning afdisse konflikter (Stipendiat,
læge Niels de Fine Olivarius, professor Paul
460 Det lægevidenskabelige Fakultet
Backer, Institut for almen Medicin, København, og
forskerassistent Leif Berggren, Nordiska Hålsovårdhogskolan,
Goteborg m.fl.).
1.14 En epidemiologisk undersøgelse af gruppe 2 sikrede
i Danmark
I samarbejde med Sygesikringens forhandlingsudvalg
gennemføres en epidemiologisk undersøgelse af gruppe
2 sikrede i Danmark. Den historiske udvikling vil
blive belyst, ligesom ydelsesdata for året 1986 vil blive
forarbejdet og til en vis grad samkørt med andre registre
for at få indtryk af de gruppe 2 sikredes ydelsesmønster,
generelle morbiditet og mortalitet (Stipendiat,
læge Niels de Fine Olivarius, vicekontorchef, cand.
polit. Frank Ingemann Jensen, Dorte Gannik, Poul A.
Pedersen).
1.15 Sundhedstjenesleforskning vedrørende børn i et københavnsk
lokalområde
Undersøgelsen omfatter en undersøgelse af børnefamiliers
levevilkår i Københavns Kommune, fordelt i
socialdistrikter. For et af socialdistrikterne, Østerbro
socialdistrikt, opgøres børnenes ressourceforbrug af
lægevæsen, endvidere kontakt- og diagnosemønster
for almen praksis og lægevagt.
Finansiering fra Rigshospitalet, Sygekassernes Helsefond,
Indenrigsministeriets Sundhedspulje, Lægeforeningens
Forskningsfond og Lundbeckfonden (Mia
Fischerman).
1.16 Arbejdsprocessen i almen praksis
Der er i dag stort behov for kendskab til almen praksis'
arbejdsopgaver og den måde, hvorpå de løses i den
eksisterende primære sundhedstjeneste. Undersøgelsens
formål er derfor en analyse af arbejdsprocessen i
almen praksis. Undersøgelsen udføres i samarbejde
med Central Forskningsenhed for almen Praksis og
Institut for almen Medicin, Københavns Universitet
(Arbejdsgruppen består af Birthe Fri mod t-Møller,
Dorte Gannik, Jørn Heldrup, Hanne Hollnagel, Poul
A. Pedersen).
Forskningsprojektet er opdelt i flere sammenhængende
delprojekter:
1.16.1 En epidemiologisk undersøgelse af kontaktforløb
over 3 måneder i almen praksis
En tilfældig stikprøve på 100 almene lægepraksis i København
blev udtaget. 54 praksis med ca. 77.000 voksne
gruppe 1 patienter meldte sig. 1/30 af deres patienter
svarende til 2600, blev udvalgt og fulgt gennem 3
måneder. Disse personer havde i alt 2800 kontakter,
der fordelte sig således, at 1/2 af personerne havde 0
kontakter, 1/4 havde 1 kontakt, 1/4 havde mere end en
kontakt.
Der er indsamlet oplysninger om følgende: Praksis/
læge: Praksisstørrelse, praksisform, lægens holdninger
til almenmedicinske sygdomsbegreber m.m.
Patienten: Køn, alder, tidligere kontakter med
praksis, lægens baggrundskendskab til patienten angående
sociale forhold, helbredsforhold og psykiske
forhold. Patienten er anonymiseret. Kontakter: Ved
hver kontakt med de udvalgte personer udfyldte lægen
et skema angående personens helbredsproblem, personens
ønsker til lægen, lægens opfattelse af helbredsproblemet,
lægens handlinger, tidligere og planlagte
kontakter angående helbredsproblemer og evt. diagnose.
For hvert helbredsproblem ved samme kontakt
blev der udfyldt et nyt skema.
Resultaterne beskrives i en række artikler, som er
antaget til publikation i 1989.
1.16.2 Kontaktforløb belyst intensivt sociologisk
Denne undersøgelse supplerer den ovenfor stående
undersøgelse, idet den inddrager patientens sygdomsforståelse
og forventninger til lægen, patientens reaktion
efter konsultation samt lægens opfattelse af kontakten.
Undersøgelsen giver derfor muligheder for at
sammenholde patientens og lægens sygdomsforståelse
og adfærd og kan dermed udbygge og fortolke patientlægekommunikation.
Endelig skal undersøgelsen vise,
om kontaktforløb kan identificeres meningsfuldt med
andre kriterier i diagnosen. Undersøgelsen har fundet
sted ved observation og interview i 2 praksis (case studies)
i henholdsvis Københavns Kommune og Frederiksborg
Amt. Rapporten fra den første praksis (pilotundersøgelse)
foreligger i stencil. Rapporten fra den
anden praksis er under udarbejdelse.
1.16.3 Kontaktforløb gennem 1 år i almen praksis
Som led i praksisundersøgelsens delprojekt vedrørende
kontaktforløb for 6 lægepraksis i Københavns Amt
registreres alle kontakter med 1/30 af deres voksne
gruppe 1 klientel gennem 1 år. Alle øvrige deltagende
læger registreres i 3 måneder. Data fra de 5 praksis
giver mulighed for analyse af 200-300 personers udrednings-
og behandlingsforløb i almen praksis gennem
et helt år.
Både totaltallet og afsluttende forløb og antallet per
patient vil være betydeligt større end de tilsvarende tal
i den øvrige folkeundersøgelse. Det giver mulighed for
at kæde flere behandlingsforløb sammen således, at
sammenhæng mellem kontakter inden for individuelle
forløb og mellem forløb inden for året kan gøres til
genstand for analyse.
Hovedlinierne i projektet er i øvrigt de samme som i
3 måneders forløbsundersøgelsen.
1.17 Lokale samordningsproblemer inden for og mellem
sundheds- og socialsektoren ved varetagelsen af bevægeapparatets
sygdomme
Projektet er en undersøgelse af omfang og karakter af
samarbejdsproblemer inden for og mellem primærkommunes
sundheds- og socialtjeneste og mellem den
lokale primære og sekundære sundhedstjeneste ved
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 461
bevægeapparatets sygdomme m.h.p. at skabe et
grundlag for mere hensigtsmæssige samarbejdsrutiner.
Projektet omfatter dels en kontaktskemabaseret,
kvantitativ opgørelse af forekomsten af udvalgte, større
sygdomsgrupper inden for bevægeapparatet, samt
af disses afledte samarbejdsforhold og -problemer.
Dels indeholder projektet en overvejende kvalitativ
vurdering af samarbejdsparternes opfattelse af problemernes
forekomst og karakter baseret på strukturerede
interviews. Planlægning af forundersøgelse skal
foregå i januar-februar 1989. Hovedprojektet forventes
at foregå juni 1989-december 1991.
Projektet søges finansieret af Sundhedspuljen (Merete
Lundsteen, Margith Grønbæk, Jutta Ølgod).
1.18 Distriktspsykiatri. Ambulant psykiatri i et geografisk
afgrænset område
Formål: Beskrivelse af den ambulante psykiatriske behandling
i et amt i hospitals-, psykiatrisk speciallægeog
almen praksis-regi.
Materiale og metode: Prospektiv tværsnitsundersøgelse
udført ved hjælp af spørgeskemaer.
Projektansvarlige; Birgit Meidahl, Bent Rosenbaum,
Torben Mahneke, Vibeke Dragsted, Peter Stigård
Jensen, Steen Bjørn Larsen, Steffen Brynskov.
Finansiering; Helsefonden, Det lægevidenskabelige
Forskningsråd, Praktiserende Lægers Uddannelsesog
Udviklingsfond. Det lægevidenskabelige Forskningsfond
for amterne øst for Storebælt.
Projektets status; Igangværende. Publikation undervejs
til Ugeskrift for Læger.
2. Sygdomsfænomener i almen praksis
2.1 Voltaren creme's effekt ved ankeldistorsioner, lændemyoser,
tendovaginit
Lokal application af Voltaren creme sammenlignes
med placebo i almen praksis. Central Forskningsenhed
for almen Praksis. Dataindsamling afsluttet. Finansiering
fra Ciba-Geiga (Jørgen Scheel, cand.
pharm. Kurt Jacobsen, Poul A. Pedersen).
2.2 Refluxsymptomer
Et projekt under planlægning indeholdende følgende:
1. Forekomst af dyspepsi incl. reflux i befolkningen.
Omnibusundersøgelsen afventer publikation.
2. Sammenlignende undersøgelse af cimetin, antacidium
og placebo ved dyspepsi + reflux i almen praksis.
Dataindsamling afsluttet. Analyse igang.
3. Langtidsopfølgning af øvre abdominal dyspepsi
i et stort patientmateriale i almen praksis. Central
Forskningsenhed for almen Praksis. Finansieres af
Smith, Kline & French (Niels Nørrelund, Poul A. Pedersen).
2.3 Dødeligheden ved astma
Dødsregisteret ved DIKE indeholder data vedrørende
astmadødelighed i 1943-1986. Høj dødelighed registreret
i 1940'erne og i slutningen af 1960'erne, en fordobling
ses fra ca. 1975 til 1984. Central Forskningsenhed
for almen Praksis. Data analyseres i samarbejde
mellem cand.stat. Knud Juel og Eva Weeke
(Poul A. Pedersen).
2.4 Behandling af nykturi med diuretikum
Klinisk kontrolleret undersøgelse af et diuretikums
virkning ved nykturi givet 4 timer før sovetid. Der påvises
effekt af bumetamid ved sammenligning med
placebo. Artikel antaget til publikation. Central
Forskningsenhed for almen Praksis (Poul A. Pedersen).
2.5 Diabetesomsorg i almen praksis
Projektets formål er at forbedre kontrol- og behandlingsmetoder,
som anvendes i primærsektoren over for
patienter med ikke-insulinkrævende diabetes, og derigennem
nedsætte denne patientgruppes morbiditet og
mortalitet.
470 alment praktiserende læger har meldt sig til at
deltage i projektet. Lægerne, som før projektet er blevet
randomiseret til en kontrol- og en interventionsgruppe,
indsamler over 2 år ca. 2000 patienter på 40 år
eller derover med nykonstateret diabetes mellitus. I
kontrolgruppen vil visse epidemiologiske/kliniske parametre
blive registreret hvert 5. år. Interventionen
består i sikring af regelmæssig follow-up og screening
af sendiabetiske komplikationer samt overholdelse af
nogle ideelle behandlingsmål for bl.a. blodsukker og
vægt. I projektet indgår primært ad hoc data fra lægeog
patientudfyldte spørgeskemaer. De primære effektmål
er graden af udvikling af de sendiabetiske komplikationer.
Projektet vil vare til 1995, men interventionen
forudses videreført herefter (Niels de Fine Olivarius,
forskningsleder Poul A. Pedersen m.fl.).
2.6 Betydningen afhæmaturi i almen praksis
Patienter med hæmaturi i en prospektiv undersøgelse
over et år med henblik på at vurdere den prognostiske
betydning afhæmaturi, specielt med henblik på cancer,
samt at forsøge at opstille et rationelt undersøgelsesprogram
ved hæmaturi i almen praksis.
Dataindsamling afsluttedes maj 1984, og analyse af
materialet er i gang. Der er indgået 2000 personer.
Central Forskningsenhed for almen Praksis (Valdemar
Hvidt, Christian Pedersen, Poul A. Pedersen,
Lars Bo Svendsen).
2.7 Seks års prognosen ved astma og allergisk rhinitis
Af et praksismateriale omfattende ca. 3000 astma- og
ca. 5000 allergisk rhinitis-patienter er udtrukket en
stikprøve bestående af mere end halvdelen. Der søges
oplysninger om disse personers sygdomsbillede gennem
5-6 år ved kontakt gennem den indrapporterende
læge. Dataindsamling er afsluttet, og analyser pågår.
462 Det lægevidenskabelige Fakultet
Central Forskningsenhed for almen Praksis (Peder
Jelding-Dannemand, Susanne Rygner, Eva Rung
Weeke, Poul A. Pedersen).
2.8 Formelle og informelle ressourcers betydning for
forløbet af sygdom. En undersøgelse af ryglidelser
Undersøgelsen er delt i 4 hoveddele: 1) En forundersøgelse
bestående af kvalitative interviews med 14 rygpatienter
og disses 22 behandlere. 2) En spørgeskemaundersøgelse
til repræsentativ beskrivelse af sygeligheden,
herunder sygdommens udbredelse og former
hos 20-54 årige i Næstved. Endvidere en mindre,
tilsvarende spørgeskemaundersøgelse i 2 lokalområder
i Næstved Kommune, henholdsvis i et landsbyområde
og et nyere boligkvarter i Næstved by med henblik
på at belyse former og betydning af de informelle
sociale ressourcer i forhold til sygdom (ryglidelser) i
forskellige typer af bolignetværk. 3) En forløbsundersøgelse
bestående af gentagne interviews (bånd, skemaer,
telefoninterviews) med 60 personer udvalgt ved
stratificeret sampling af personer indgående i spørgeskemaundersøgelse
vedrørende disse personers kontakt
med sundheds- og socialvæsen indhentet af behandlere.
Forløbsundersøgelsen strækker sig over et
år. 4) En sammenlignende klinisk undersøgelse af
ryggens bygning og funktion hos to aldersmatchede
grupper med og uden rygsymptomer.
Undersøgelsens hovedproblemstilling er udbredelsen
og arten af sygdomsadfærd hos personer med ryglidelse
og betydningen af sygdomsadfærden for forløbet
af ryglidelsen. Endvidere forekomsten og betydningen
af henholdsvis private ressourcer, netværksressourcer
og offentlige ressourcer under sygdomsforløbet,
særligt i forbindelse med ryglidelse. Der foreligger
en rapport fra forundersøgelsen, delresultater er publiceret
i Nordisk Medicin, Scandinavian Journal of
Primary Health Care samt i kongrespapirer.
Resultaterne fra spørgeskemafase, forløbsfase og
klinisk undersøgelsesfase planlægges publiceret samlet.
Projektet indgår i Næstved-lokalsamfunds-undersøgelserne,
som formidles samlet ud over publiceringen
af de enkelte undersøgelser. Fra formidlingsprojektet
er i 1985 udgivet bogen »Opbrud i sundhedsvæsenet
« på Munksgaards Forlag. Central Forskningsenhed
for almen Praksis og Institut for social
Medicin (Dorte Gannik, Marianne Jespersen)
2.9 Kvinders sexuelle adfard, oplevelse, viden og holdning
- en undersøgelse af udvalgte aldersgrupper
En undersøgelse af 70- og 22-årige kvinders sexuelle
adfærd, oplevelse, viden og holdning. Formålet er at
belyse 1) den sexuelle adfærd, oplevelse, viden og
holdning, 2) ovennævnte relation til social baggrund,
3) behovet for oplysning og rådgivning vedrørende
sexuelle spørgsmål, 4) hyppigheden af sexuel dysfunktion
og behov for behandling heraf, 5) hvilke ændringer
der måtte være sket i sexuel adfærd i løbet af de
sidste 30 år samt 6) undersøge hvilke forskelle der
måtte være i sexuel adfærd, oplevelse, viden og holdning
mellem 22-, 44- og 70-årige kvinder. Probanderne
udtrækkes fra cpr-registeret i et afgrænset geografisk
område. Probanderne indbydes skriftligt, egen læge
er så vidt muligt medunderskriver af indbydelsen.
Tilbud om helbredsundersøgelse. Institut for almen
Medicin vil formidle kontakt til praktiserende læger.
Metoden er struktureret interview, foretaget af kvindelig
læge efter prækodet skema. Optages på bånd.
Informationer indlæses i datamaskine og bearbejdes.
Projektet begyndte 01.03.80. I løbet af de første 6
måneder er indhentet tilladelse til at få udskrift fra
cpr-registeret, opgørelser fra Danmarks Statistik, der
er foretaget sampling i samarbejde med Sociologisk
Institut. Sagen har været i Københavns amtsråd og to
gange i Registertilsynet, før den endelige tilladelse
blev givet til, at udtrækket kunne gøres igennem Sygesikringsregisteret
med henblik på oplysning om probandernes
egen læge. Efter udsendt informationsbrev
til 204 læger i udvalgte kommuner i Københavns Amt
blev dataindsamlingen (interviews) påbegyndt
29.09.81 og afsluttet 31.08.82. I alt 155 læger blev opfordret
til at medunderskrive indbydelser til kvinderne.
I alt 400 kvinder har deltaget. Den primære databehandling
er afsluttet, således at hovedresultaterne
foreligger (randfordelinger). En del artikler er allerede
publiceret, således flere i 1986 i Ugeskrift for Læger.
Flere artikler er under udarbejdelse (Inge Lunde,
Gunvør Kramshøj Larsen, Eva Fogh, Karin Garde,
Jørgen Kelstrup, lægesekretær Jytte Madsen).
2.10 Makroskopisk blødning fra rectum
Planlægning af en multipraksisundersøgelse af prognosen
ved synligt blod fra rectum, specielt med henblik
på cancer.
Finansiering: Smith Kline & French plus fondsmidler.
Central Forskningsenhed for almen Praksis (Niels
Nørrelund, Poul A. Pedersen).
3. Forskning vedrørende læge- patientforholdet
3.1 Læge- patientforholdet i almen praksis
Læge-patientforholdet har kun i ringe grad været gjort
til genstand for videnskabelige undersøgelser, selv om
det er nøglesituationen i den lægelige behandling i almen
praksis. Derfor er det nødvendigt at udvikle begreber,
teorier og metoder til undersøgelse af konsultationen.
Resultaterne af denne forskning tænkes anvendt
i undervisningen både præ- og postgraduat.
Undersøgelsen består af følgende faser:
1. Udvikling af begreber og metoder til undersøgelse
af kommunikationen mellem læge og patient i almen
praksis. Konsultationerne bliver optaget på
bånd. Ved hjælp affør- og efterinterviews afdækkes
10 patienters forventninger og disses betydning for
konsultationens forløb.
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 463
2. 1 undersøgelsens næste fase sammenlignes en på
forhånd fastlagt adfærd fra lægens side med 30 patienters
oplevelse afkontakt. Næsten alle patienterne
giver udtryk for, at de oplever kontakt. Da kvaliteten
afkontakt tænkes anvendt som et af kvalitetsmålene
for lægens arbejde i forbindelse med livsændringer,
må kontaktbegrebet nærmere kvalificeres.
3. Formålet med denne del af undersøgelsen er at udvikle
en analysemodel for konsultationen med henblik
på at kunne vurdere patientens udbytte i forhold
til livsstilsændringer. Vi er specielt interesserede
i at undersøge, hvordan lægen kan øge patientens
handlemuligheder i forhold til vedkommendes
fysiske, psykiske og sociale velbefindende,
d.v.s. sundhed. Til beskrivelse heraf vælges begreberne
de menneskelige behov og de (omverdensskabte)
påvirkninger. Til slut opstilles en 5-trins
analyse, hvori de enkelte trin fra patientens opmærksomhed
på sit symptom, sammenhæng mellem
symptom, behov og handlingsovervejelser gennemgås.
Anvendelsen af denne model illustreres
ved hjælp af en båndafskrift af en konsultation.
4. På grundlag af ovenstående analyse af 10 konsultationer
forudsiges patienternes udbytte og deres
handlinger. Dernæst bliver patienterne efterinterviewet
1 år senere. Disse interviews bliver sammenholdt
med forudsigelserne, og analysemodellen diskuteret.
Ovenstående har bl.a. dannet baggrund for to lærebogsafsnit
i den kommende lærebog i almen medicin
for lægestuderende om henholdsvis konsultationen og
om kontakt og kommunikation (Jan-Helge Larsen,
Lars Chr. Lassen og cand.psych. Niels Hoffmeyer).
3.2 Compliance i almen praksis
Formål: 1) At udvikle og afprøve en teori om en sammenhæng
mellem konsultationsprocessen og patienters
oplevelse af de lægemiddelordinationer og råd om
ændring af den personlige livsstil, som meddeles i almen
praksis. 2) På et empirisk grundlag at kortlægge
kriterier for konsultationers proceskvalitet, hvis opfyldelse
på et ligeledes empirisk bestemt standardniveau
er prædiktive for en tilfredsstillende efterlevelse.
Materiale og metode: Projektet er delt i en teoriudviklings*
og en afprøvningsfase. I begge faser udgøres
datagrundlaget primært af konsultationsbåndoptagelser
og patientinterviews. I første fase belyses patienters
forventninger til samt vurderinger af konsultationer
ud fra kvalitative interviews og analyser. Ud fra
kvalitative analyser af konsultationsbåndoptagelserne
udvikledes en metode til at kortlægge konsultationers
proceskvalitet på en række indholdsbeskrivende kriterier.
Teorien udvikledes på grundlag af kvalitativ
mønsteridentifikation. I anden fase blev den afprøvet
ved på et nyt materiale af konsultationsbåndoptagelser
at forudsige efterlevelsen og efterfølgende måle
denne.
Projektansvarlig: Lars Chr. Lassen.
Finansiering: Københavns Universitet, Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, Lundbeck Fonden.
3.3 En undersøgelse af danske naturlægers metoder og
deres tilgrundliggende sygdomsopfattelse
Licentiatstudium til den medicinske licentiatgrad.
(Afsluttet 1988).
Baggrunden for studiet og afhandlingen er, at 2 ud
af 3 danskere i 1983 tror på naturlæger, og at naturlægernes
antal tilsyneladende er i tiltagen.
Projektet vil besvare en række spørgsmål om naturlægerne,
som man hidtil har været henvist til ugebladene
for at fa svar på, og jeg finder, at lægerne har
brug for en kritisk baggrund, når de skal vejlede deres
patienter, som går til naturlæge.
Projektets metode er et tematisk og semistruktureret
interview og omfatter 40 naturlæger og patienter.
Metoden giver mulighed for at opsamle sammenhænge,
der ligger uden for det, som normalt vurderes i kliniske
undersøgelser, idet området ikke tidligere er beskrevet.
Projektet vil søge at besvare følgende spørgsmål:
Hvem er disse naturlæger? Hvordan diagnosticerer
naturlæger og hvorfor? Hvor længe behandler naturlægen?
Hvordan bliver man naturlæge? Hvordan skaffer
naturlægen sig patienter? Og for patientens vedkommende:
Hvorfor går de til naturlæge? Hvilke forventninger
har de til behandlingerne? Hvordan er forløbet,
og hvorledes vurderes det?
I analysen af materialet indgår medicinsk historie,
antropologi og folkemindevidenskab, idet mange af
behandlernes baggrund må søges her.
Projektet vil ikke søge at vurdere de enkelte behandlingers
effekt, men vil gerne give en baggrund for senere
kliniske undersøgelser, hvor alle de faktorer, som
indgår i behandlingen, kan defineres og dermed vurderes.
Vejledere er Hanne Hollnagel, Dorte Gannik og
Anna Elisabeth Bråde, Medicinsk-historisk Museum,
Institut for almen Medicin (Jesper Norup Nielsen).
4. Forskning vedrørende forebyggelse og tidlig intervention
4.1 Reduktion af risikofaktorer hos patienter i almen
praksis gennem kostvejledning
Vi har i almen praksis fundet adskillige yngre patienter
med forhøjede kolesterol- og triglyceridværdier, og
vi har henvist dem til kostvejledning hos en i lægehuset
ansat diætist-med positivt resultat. Mulighederne
for at finde disse risikofaktorer tidligt og behandle dem
er optimale i almen praksis.
Følgende fire artikler er under udarbejdelse vedrørende
diætassistance i almen praksis i forbindelse med
hyperlipidæmi:
a) Kriterier for henvisning til diætist.
464 Det lægevidenskabelige Fakultet
b) Hvordan vejledes patienter med hyperlipidæmi?
c) Metodeovervejelser omkring evaluering af kostændringer.
d) Kostændringer hos 15 patienter, som er blevet
vejledt i lipidsænkende kost.
Resultaterne af dette arbejde har stor betydning for
tilrettelæggelsen af de eventuelle »generelle helbredsundersøgelser
« i befolkningen (Jan-Helge Larsen, klinisk
diætisk Kirsten Hempel, Lars Chr. Lassen, stud.
med, Malene Vestergaard).
4.2 Rygeophør i almen praksis med Nicorette tyggegummi
På lungeklinikken i Lyngby har man i nogle år haft
gode resultater med tobaksafvænning i grupper kombineret
med Nicorette tyggegummi, og man har længe
ønsket, at ideen blev taget op i almen praksis. Projektet
i Lægehuset i Mørkhøj har 5 formål:
a. At en gruppe patienter ophører med at ryge.
b. At disse patienter foruden at ophøre med at ryge
far nogle sociale netværkskontakter.
c. At lægen far nogle erfaringer med at lede den
slags grupper.
d. At kolleger, der prøver at lede rygeophørsgrupper,
far lyst til at lede andre gruppeaktiviteter i almen
praksis som fx gruppebørneundersøgelser, samtalegrupper
m.v. Lægehuset i Mørkhøj og Institut for almen
Medicin (Jan-Helge Larsen, Niels J.H. Hertz
Jensen, Claes Kjær m.fl.).
4.3 Effektundersøgelse af gruppeterapeutisk arbejde i
forbindelse med almen praksis
Interview med 38 patienter, som i årene 1978-80 deltog
i samtalegrupper, henvist hertil af Lægehuset i
Mørkhøj. Interviewene belyser patientens almene tilstand
og sociale netværk før, under og efter gruppedeltagelse.
Desuden vurderes lægeforbruget i samme periode.
To delprojekter:
4.4 Lægeforbrug før, under og efter deltagelse i samtalegruppe
Hvad er effekten af samtalegrupper i almen praksis?
Gruppedeltagernes lægeforbrug er belyst ved retrospektiv
gennemgang af journaler og sammenlignet
med lægeforbruget hos en gruppe blindt matchede
kontrolpersoner blandt lægens patienter. Indleveret
til publikation (Jan-Helge Larsen).
4.5 Patientens sociale netværk før, under og efter deltagelse
i samtalegruppe
Kan deltagernes i gennemsnit halverede lægeforbrug
forklares af en fordobling af deres sociale netværkskontakter?
Indleveret til publikation (Jan-Helge
Larsen).
4.6 Hvilken effekt har gruppebehandling under graviditet
og småbarns periode på etablering af et støttende
socialt netværk mellem forældrene?
Ved den integrerede svangreprofylakse og ved gruppebørneundersøgelserne
kommer børnefamilierne i
lokalområdet til at lære hinanden godt at kende. Hvad
betyder det i praksis for kvaliteten af deres sociale netværk?
Hvilken støtte modtager du/giver de i forbindelse
med vanskeligheder hos andre gruppedeltagere?
Resultaterne tænkes sammenlignet med en tidligere
opgørelse over effekten af gruppebørneundersøgelser
alene.
Halvtreds børnefamilier interviewes to gange, i
starten af deres gruppedeltagelse og ca. 3 måneder senere
ved hjælp af struktureret interviewskema. Projektansvarlige:
Jan-Helge Larsen, Lars Chr. Lassen.
Finansiering: Lundbeck Fonden - kr. 22.000.
Projektets status: Planlagt, men ikke iværksat.
4.7 Revalidering i videste forstand
I en landkommune (10.000 indbyggere) placering af
alle nuværende/kommende bistands-Zdagpengeklienter
i løbet af 3 måneder i en varig beskæftigelse. Projektansvarlig
Hans Ole Svendsen. Det igangværende
projekt finansieres afTrundholm Kommune.
4.8 Vågn op, Holbæk, sov bedre
Formål: At fa Holbæks borgere til at sove bedre, helst
uden brug af sovemedicin.
Materiale og metode: 1) Mediekampagne, 2) Oprustning
af de praktiserende læger, 3) Registrering af
salget af sovemedicin fra Holbæks to apoteker ugevis i
5 uger før kampagnen, under kampagnen (16 uger) og
efter (4 uger).
Projektansvarlige: Ole Hector og Klaus Witt,
Holbæk.
Finansiering: Assurandørsocietetet (100.000 kr.).
Projektets status: Planlagt og i gang.
4.9 Kvaliteten af peri- og neonatal omsorg i relation til
peri- og neonatal død i Københavns, Fyns og Århus amter
i 1985 og 1986. En perinatal audit
Hovedformålet med projektet er at afdække, i hvor
stort omfang det er utilstrækkelige foranstaltninger inden
for den peri- og neonatale omsorg, der er sandsynlige
årsager til peri- og neonatal dødsfald. Projektet
gennemføres som en perinatal audit, hvor et ekspertpanel
bestående af to obstetrikere, to pædiatere og to
praktiserende læger, en børnepatolog og to jordemødre
vurderer alle peri- og neonatale dødsfald i de tre
amter. Til grund for bedømmelsen foreligger al eksisterende
journalmateriale, som er omarbejdet i anonym
form. Projektet kan danne grundlag for etablering
af perinatale komiteer, som foretager en fortløbende
evaluering af den perinatale omsorg (Karen
Vitting Andersen).
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 465
4.10 Tværgående analyse af forebyggende helbredsundersøgelser
i graviditeten - evaluering og hypoteseudvikling
med henblik på forbedret indhold, samordning og
forsøgsvirksomhed
Formål: Formålet med denne landsdækkende, tværfaglige
undersøgelse er at tilvejebringe en deskriptiv
»status« over svangreprofylaksens struktur, funktion
og indhold med henblik på at belyse, om der er og hvor
der er behov for justeringer og ændringer.
Materiale og metoder: En tilfældig stikprøve på en
trediedel af landets alment praktiserende læger, samtligejordemødre,
som havde svangerskabskonsultationer,
samt læger på 26 gynækologisk/obstetriske afdelinger
og på 26 kirurgiske fødesteder med mere end
hundrede fødsler fik tilsendt et spørgeskema om indholdet
af en konkret svangreundersøgelse samt visse
organisatoriske forhold. Kvinden, der havde været til
undersøgelsen, fik udleveret et spørgeskema til udfyldelse
efter konsultationen.
Projektansvarlig: Finn Børlum Kristensen, Anne-
Marie Nybo Andersen, Karen Vitting Andersen,
Hanne Kjærgaard Nielsen, Vibeke Weirum Knudsen
og Niels Hermann.
Finansiering: Sygekassernes Helsefond, Sundhedsministeriets
sundhedspulje.
Projektets status: Dataindsamlingen er afsluttet, og
materialet analyseres på EDB.
4.11 Svangreomsorg og fødselshjalp, hyppighed af
dødsfald og neonatal dødelighed i Danmark. Vegt- og
årsagsspecifik dødelighed ved »lavrisiko«-fødsler på
specialafdeling og kirurgisk fødested 1983-87
Formål: Vurdering afperinatal omsorg for »lavrisiko«
gravide og fødende i Danmark med særlig vægt på omsorgen
uden for specialafdelingen.
Materiale og metoder: Undersøgelsen er baseret på
data fra Det medicinske Fødselsregister om samtlige
fødsler fra januar 1983 til november 1987. Oplysningerne
stammer fra fødselsanmeldelser og dødsattester.
Ud fra oplysninger i registeret er materialet begrænset
til fødsler hos kvinder med »lavrisiko«-graviditet beidømt
ud fra oplysninger til stede, før fødslen gik i
gang. Dødsfaldene blev klassificerede efter en forkortet
liste af dødsårsager baseret på principper publiceret
af Hey, Lloyd og Wigglesworth.
Projektansvarlig: Finn Børlum Kristensen.
Projektets status: Igangværende.
4.12 Indvandrerkvinders anvendelse af profylaktiske
helbredsundersøgelser i svangerskabet
Formål: Kulturelle forskelle, sprogproblemer og andre
forhold medfører, at gravide indvandrere og flygtninge
udgør en speciel gruppe blandt de gravide. Det
er derfor af interesse at undersøge, hvorledes de forebyggende
helbredsundersøgelser i svangerskabet benyttes
af denne gruppe i sammenligning med danske
kvinder.
Materiale og metode: Det stammer fra det medicinske
fødselsregister, som indeholder oplysninger om
samtlige fødsler i Danmark, hvor kvinden har bopæl
her i landet.
Projektansvarlig: Finn Børlum Kristensen, Birgit
Biilow, Lisbeth B. Knudsen og Flemming Mac.
Projektets status: Igangværende.
4.13 Den gravide/nyblevne børnefamilies problemer og
behov med henblik på profylakse under graviditeten,
fødsel og barnets første leveår
I flere gensidigt supplerende arbejder belyses den normalpsykologiske
og den emotionelt kriseprægede reaktion
på moderskabet.
Mandens oplevelser og reaktion på graviditet, fødsel
og faderskab samt vanskeligheder i parforhold og
samliv belyses.
Hertil kommer udviklingsbeskrivelser af børnene.
Projekterne kan beskrives inden for følgende områder:
4.13.1 Den gravide/nyblevne børnefamilies problemer
og behov under graviditet, fødsel og i barnets første 10
levemåneder
Herunder såvel normalpsykologiske som kriseprægede
forløb hos den enkelte og i parforholdet.
Analyser af kvindens psykiske udvikling under normale
og kriseprægede forhold danner baggrund dels
for selvstændige publikationer og indgår dels som normalpsykologisk
referenceramme for projekterne 4.16
og 4.17 (Lene Lier).
4.13.2 Spædbarnets udvikling
Fire videoprogrammer vedrørende spædbarnets tidligste
udvikling samt amning er afsluttet.
Tre arbejder vedrørende tidligt forældre-/barnsamspil
afsluttet.
Analyser af barnets psykosociale, førsproglige og
sansemotoriske udvikling i de første 10 måneder foregår
på basis af videooptagelse og interviews med mødrene
med henblik på en samlet publikation.
Arbejderne indgår som normalpsykologisk referenceramme
for projekterne 4.16, 4.17 og 4.18 (Lene
Lier).
4.14 Integreret svangre profylakse i den primære sundhedstjeneste
Formål: Primær forebyggelse i lokalsamfundet dels
ved påvirkning af det sociale netværk dels ved sundhedspædagogisk
oplysning i grupper.
Indhold: Siden 1983 har vi i Lægehuset i Mørkhøj
arbejdet med integreret fødselsforberedelse, d.v.s. en
integration af den praktiserende læges, jordemoders,
afspændingspædagogens og sundhedsplejerskens arbejde
i form af kontinuert forløb fra graviditetens start
til gruppe-børneundersøgelsernes afslutning ved 5-års
alderen. Dette forløb udvides i dette projekt til også at
466 Det lægevidenskabelige Fakultet
omfatte gruppe-jordemoderkonsultationer i lokalsamfundet.
Den kontinuerte kontakt forældre imellem har
ifølge vore tidligere erfaringer vist sig at være netværksskabende
i et sådant omfang, at krisesituationer
omkring et barns alvorlige sygdom eller død har bragt
forældrene tæt sammen med andre forældre, men også
under graviditeten har forældrene stor glæde af hinanden,
og de bliver bedre rustede til at klare både svangerskab,
fødsel, efterfødsel på en god måde. Projektet
er herigennem primært forebyggende.
Arbejdsmetode: Gruppe-jordemoderundersøgelser
med læge og jordemoder; Fødselsforberedelse med
jordemoder, afspændingspædagog og læge. Efter fødselsgruppe-
børneundersøgelser med læge og sundhedsplejerske.
Dette betyder, at barnefamilien mødes
med andre familier ca. 30 gange fra graviditetens
start, til barnet er 5 år.
Vurderingsmetode: Prospektiv undersøgelse med
semistruktureret interviewskema af kvinden 5 uger efter
fødsel. Et interview af kvinden og manden hver for
sig ved barselsorlovens udløb. Til sammenligning interviewedes
også de kvinder, som har valgt projektet
aktivt fra (Mette Ulsø).
4.15 En epidemiologisk undersøgelse af psykisk sygdom
i forbindelse med graviditet, fødsel og barnets første leveår
Formålet med undersøgelsen er en bred belysning af
psykiske lidelser hos småbørnsmødre opstået i relation
til graviditet, fødsel og barnets første to leveår.
Sammenhænge analyseres til sociale, familiære og
obstetriske forhold med henblik på indikatorer, vejledende
ved en tidlig forebyggende indsats.
Den aktuelle undersøgelse er landsdækkende og baseret
på samkørsel af det psykiatriske centralregister
og fødselsregister fra 1973-1983 incl. og vil muliggøre
en sammenfattende beskrivelse af alle psykiske lidelser
af indlæggelseskrævende karakter hos mødre med
småbørn. Projektet støttes af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd (Projektgruppe: Lene Lier, Marianne
Kastrup). Projektet er præsenteret ved flere internationale
kongresser og i liere publikationer.
4.16 Gravide stofmisbrugere og deres børn
Projektets tværfaglige team varetager al behandling af
gravide stofmisbrugere og deres børn fra første graviditetsundersøgelse,
til barnet er 2 år gammelt og følger
en forebyggende behandlingsmodel udviklet af May
Olofsson. Psykiatriske og børnepsykiatriske aspekter
samt samarbejdet mellem primære og sekundære
sundhedssektor vurderes og analyseres i samarbejde
med Lene Lier. Projektet startede 1. oktober 1985 med
økonomisk støtte fra Fonden af 1982, Alkohol- og Narkotikarådet,
Sygekassernes Helsefond, J. Lauritzens
Fond, Kong Chr. X's Fond og Gangsted Fonden (Projektleder:
Læge May Olofsson, Rigshospitalet og
Flvidovre Hospital).
4.17 Psykisk syge gravide kvinder og deres børn
Psykisk syge kvinder eller kvinder med tidligere psykiatriske
problemer har øget risiko for recidiv af psykotiske
episoder/ikke psykotiske depressioner i forbindelse
med fødsler.
Ved de sværere psykiske lidelser er barnets udvikling
truet. En koordineret tværfaglig indsats, der involverer
både den primære og sekundære sundhedssektor,
allerede i graviditeten omkring familiens situation
efter fødselen er derfor vigtig.
Projektets formål er at beskrive psykisk syge kvinders
problemer og behov i forbindelse med graviditet,
fødsel og barnets første tre leveår samt at koordinere
og forbedre den obstetriske, den psykiatriske og den
børnepsykiatriske behandlingsindsats i samarbejde
med familiens nærmiljø: egen læge, sundhedsplejerske
og sagsbehandler.
Projektet er planlagt som et systematisk, prospektivt
interventionsforsøg. Metoder udvikles til analyse
og evaluering af den terapeutiske indsats over for moderen
og barnet med henblik på udvikling af en behandlingsmodel,
anvendelig i forebyggelse og tidlig
indsats over for psykisk syge mødre og deres småbørn.
Målgruppen for projektet er psykisk syge kvinder,
der henvises til fødsel på Rigshospitalets fødeafdeling:
1. Gravide med tidligere eller nuværende psykisk lidelse,
som har krævet psykiatrisk behandling.
2. Gravide, som under svangerskabet udvikler sværere
psykiske symptomer.
3. Kvinder, som indlægges på Rigshospitalets psykiatriske
afdeling inden for de første 6 måneder post
partum (Retrospektive data vedr. graviditet og
fødsel).
Projektets status: Igangværende.
Projektgruppe: Lene Lier, cand.psych. Marie Gammeltoft,
overjordemoder Inger Junge, Peter Bagger,
Flemming W. Larsen, Marianne Hertz.
4.18 Børn af skizofrene mødre
Undersøgelsen omfatter børn under 6 år anbragt på
observationshjem i en periode, fordi deres skizofrene
mødre var ude af stand til at drage omsorg for dem.
Børnenes udvikling, mor-barnsamspillet og de sociale
og sundhedsmæssige støtteforanstaltninger før og efter
anbringelsen uden for hjemmet beskrives og analyseres
(Projektgruppe: Lene Lier, cand.psych. Marie
Gammeltoft, ledende skolepsykolog Karen Vibeke
Mortensen, Københavns Amts rådgivningscenter for
børn og unge). Projektet er præsenteret ved flere internationale
kongresser.
4.19 Helbredsundersøgelse af ældre
En litteraturbaseret gennemgang af metodevalg og en
vurdering af nytteværdien al helbredsundersøgelser al
ældre.
Helbredsundersøgelser af ældre er af ny dato og
genstand for betydelig interesse. I Skandinavien har
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 467
de store offentlige helbredsundersøgelser i de senere år
givet os en omfattende viden om ældres helbred, funktion
og sociale vilkår. Derimod er individuelle undersøgelser
i lokalt regi først taget op i de senere år. Erfaringen
viser, at der kan indhentes værdifuld viden om
ældres generelle helbredsmæssige og sociale behov,
der har betydning for planlægning og kvalitetskontrol
af de tilbud, som social- og sundhedsvæsenet bygger
sin service på. Helbredsundersøgelser af ældre vil derfor
også kunne bidrage til en mere rationel udnyttelse
af de forhåndenværende ressourcer.
Resultaterne af de enkelte undersøgelser er ofte svære
at sammenligne, fordi undersøgelserne er baseret
på vidt forskellige forskningsmetoder, tilpasset organisationen
og strukturen i de enkelte landes sundhedsog
socialvæsen. Valg af metode vil derfor ofte afspejle
de organisatoriske og praktiske forhold i sundhedsvæsenets
struktur på det pågældende sted.
Der forelægges en litteraturbaseret gennemgang af
helbredsundersøgelser af ældre i de skandinaviske
lande, metodevalg og praktisk organisation. Med udgangspunkt
i en helbredsundersøgelse af ældregruppen
over 75 år i en typisk dansk almen praksis fremlægges
fordele og ulemper ved den anvendte metode
og vurdering af nytteværdien af helbredsundersøgelser
af ældre hos den alment praktiserende læge. Institut
for almen Medicin (Margit Grønbæk, sygeplejerske,
K. M. Blichfeldt, A. Engberg Pallesen).
4.20 Helbredsundersøgelse af ældre over 75 år i almen
praksis
Omsorgen for ældregruppen og især de kronisk syge
ældre patienter med dårligt definerede og derfor også
dårligt kendte behov er ofte præget af en punktformet
indsats og mangel på konstruktivt samarbejde mellem
grupper i det sociale hjælpeapparat. Ældregruppen vil
altid være sårbar, og mindre akutte sygdomsperioder
kan let kompromittere den ældres forbliven i eget
hjem.
Undersøgelsens formål har været at kortlægge sygdoms-
og trivselsmæssige forhold hos ældrepopulationen
i almen praksis af betydning for de ældres funktion
og livskvalitet. Undersøgelsen har været såvel en screening
for sygdom som et forsøg på at identificere sygdomme
og tilstande, som lægen ikke tidligere har været
bekendt med. Samtidig har undersøgelsen kunnet
belyse det sociale hjælpeapparats funktion, de ældres
individuelle behov og evt. risikofaktorer.
Metode; Samtlige patienter over 75 år blev kontaktet
via telefon af konsultationssygeplejersken og indkaldt
til undersøgelse, der var baseret på et detaljeret
stikordsregister, suppleret med klinisk undersøgelse,
afsluttet med laboratorietestning og relevante supplerende
undersøgelser. En lang række forhold blev gennemgået,
især med henblik på'funktionsstatus og risikofaktorer,
der indicerede interventionen.
Resultater: 86 %af de ældre i praksis (82 patienter)
deltog i undersøgelsen. Ud fra en række kriterier identificeredes
risikogrupper. Lægen fik en meget værdifuld
status over patientgruppens sygdomsmønster og
sociale og trivselsmæssige vilkår og fik herunder en
kærkommen lejlighed til at revidere og seponere medicinindtagelsen.
Nyopdagede sygdomme blev afsløret i
betydeligt omfang. Hjertekarsygdomme incl. venøst
betingede insufficienstilstande fandtes hos 18 patienter,
gastrointestinale sygdomme hos 7 patienter, urinvejslidelser
hos 15, heraf inkontinens hos 10. De patienter,
der er i behandling med digoxin, fik digoxinkoncentrationen
målt i serum. Halvdelen af patienterne
havde serumdigoxin under terapeutisk niveau. Hos 6
patienter fandtes der forhold, der indicerede yderligere
diagnostisk udredning incl. indlæggelse på hospital.
15 patienter fik revideret medicinindtagelsen. Undersøgelsen
gav anledning til yderligere procedurer
(speciallæge, fysiurgiske behandlinger, øreskylninger
m.v.) i 81 tilfælde.
Konklusion: Den fremlagte helbredsundersøgelse
af ældre har haft karakter af »casefinding«, og »isbjergsundersøgelse
« og har afsløret en række væsentlige
sygdomme, som før var ukendt for lægen. Samtidig
har undersøgelsen givet en værdifuld opgørelse over
patientgruppens sygdoms- og funktionsniveau, som
har været et betydeligt bidrag til at uddybe lægens
kendskab til de ældres sociale og trivselsmæssige forhold.
Som helhed fungerede gruppen bedre og med
mindre forbrug af de offentlige støtteforanstaltninger
end forventet.
Undersøgelsen er gennemført som en fortsættelse af
et større opsøgende og opfølgende forskningsprojekt i
kommunen. (Rødovre-projektet) som et forsøg på at
afdække de medicinske og sociale forhold hos ældregruppen
over 75 år i en enkelt praksis. Institut for almen
Medicin (A. Engberg Pallesen, sygeplejerske
K. M. Blichfeldt, Margit Grønbæk).
4.21 Gamle i København 78/79
Formål: At beskrive sociale og helbredsmæssige forhold
hos gamle og vurdere effekten af en intervention
over for udækkede behov på disse områder. Søge at
klarlægge risikofaktorer i høj alder.
Materiale og metode: En epidemiologisk, socialmedicins
interventionsundersøgelse, hvor 585 mænd og
kvinder i aldersklasserne 75, 80 og 85 er blevet interviewet
af en socialrådgiver og en læge samt helbredsundersøgt
af lægen i deres hjem. Deltagerne samt en
lige så stor kontrolgruppe er udvalgt ved stratificeret
random sampling. Data er indsamlet fra november
1978 til december 1979 og består af oplysning om
1) sociale forhold (civilstand, tidligere erhverv, boligforhold,
økonomi, kontaktforhold, hjælp via sygesikringskontorerne,
ønsker m.h.t. hjælp), 2) funktionsstatus,
3) data indhentet ved almindelig objektiv helbredsundersøgelse
incl. BT-måling, puls og peakflowrate
samt 4) anamnetiske oplysninger om even468
Det lægevidenskabelige Fakultet
tuelle sygdomme, tidligere indlæggelse, medicinforbrug
og kostvaner. De deltagere, der fandtes at have
behov for hjælp via sygesikringskontorerne eller brug
for lægehjælp via egen læge fik formidlet kontakten til
de pågældende instanser via interviewernes konklusion,
fremsendt efter besøget. Effekten af denne intervention
er vurderet ved en follow up undersøgelse efter
3 år (november 81) ved at sammenligne data fra deltagere
og data fra kontrolpersoner på følgende områder:
1) Flårde data: Død (oplysninger ved CPR) Hospitalsindlæggelser
(oplyst ved CPR)
Plejehjemsindflytning (oplysninger fra Københavns
Kommunes plejehjemsregistrering).
2) Bløde data: Selvvurderet helbred og økonomi,
ensomhedsfølelse, livskvalitet og funktionsevne (oplyst
ved postbesørget spørgeskema).
Projektansvarlig: Kirsten Hjort Sørensen.
Projektmedarbejdere: Jan Sivertsen, Marianne
Schroll, Steffen Gjørrup, Henning Kirk, Tage Hilden,
Harald Damgaard Pedersen.
Finansiering: Sygekassernes Helsefond, Kong Chr.
d. X's Fond, Direktør og fru E Danielsens Fond, Socialstyrelsens
Forskningsfond, Lægeforeningens
Forskningsfond.
Status. Afsluttet august 1988, selv om data fra projektet
fortsat vil kunne anvendes.
Undersøgelsen er udgået fra Medicinsk afdeling C,
Bispebjerg Hospital, og behandling af data og arbejdet
med publicering foregår på Institut for almen Medicin.
Ti af arbejderne er sammen med en oversigtsartikel
indleveret som disputatsarbejde til Københavns
Universitet i august 1988.
4.22 Befolkningsundersøgelsen af 1936-populationen i
Glostrup
Formål: Ved gentagne helbredsundersøgelser af samme
population:
1. At beskrive forløbet af helbredsforhold såvel selvrapporteret
helbred, kliniske tests som lægevurderet
helbred.
2. At beskrive forbrug af sundhedsvæsen og aflægemidler.
3. At relatere de hyppigste symptomer og fund samt
forbrug af sundhedsvæsen og af lægemidler til sociale
forhold, psykiske forhold og levevaner.
4. At opstille forslag til forsøg med henblik på forebyggelse
af kroniske sygdomme.
Materiale og metode: En longitudinel epidemiologisk
undersøgelse af en total population på 1198 personer,
født i 1936 og boende i Glostrup-området. Populationen
er indtil nu blevet helbredsundersøgt 3 gange
i 1976, 1981 og 1987 som 40-45 og 51 år gamle. Deltagelsen
var høj, idet ca. 89 % har deltaget i alle tre helbredsundersøgelser.
Dataindsamlingen finder sted
ved Befolkningsundersøgelserne i Glostrup, Københavns
amts sygehus i Glostrup. Datamaterialet består
af 1) omfattende spørgeskemamateriale vedrørende
symptomer, dagligdagsvaner, kontakter med sundhedsvæsenet,
lægemiddelforbrug og psykosociale forhold,
2) lægeundersøgelse, 3) parakliniske tests
(blodprøver, ekg, lungefunktion o.l.).
Finansiering: Sygekassernes Helsefond, Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, Hjerteforeningen,
Lægeforeningens Forskningsfond, Sundhedspuljen,
Danielsens Fond.
Projektstatus: Projektet er fortløbende. Ved den
sidste helbredsundersøgelse er der specielt fokuseret
på psykosociale risikofaktorers betydning for udvikling
af iskæmisk hjertesygdom. Der undersøges for arbejdsbelastning,
coping med stress, netværk foruden
de traditionelle risikofaktorer nemlig motion, rygning,
kost, alkohol og blodtryk m.m. Som delprojekter ses
der på »overgangsalderens forløb hos kvinder«, »midaldrende
mænds sexualitet« og »forløb af symptomer
«. Resultater fra undersøgelsen publiceres løbende.
Første tværsnitsundersøgelse er publiceret som
disputats i 1985 (40-åriges helbred). Undersøgelsen
gennemføres i samarbejde med Befolkningsundersøgelserne
i Glostrup, Institut for almen Medicin, Institut
for social Medicin (Hanne Hollnagel, Lars Møller).
4.23 Socialmedicinsk opsøgende forskningsprojekt
blandt ældre i Rødovre Kommune
Formålet med dette projekt er en retrospektiv kontrolleret
undersøgelse af, om et opsøgende arbejde efterfulgt
af opfølgende hjælpeforanstaltninger hos ældre
over 75 år i Rødovre Kommune har forebyggende
virkning på antallet af plejehjemsanbringelser, hospitalsindlæggelser
og kontakter med primær lægetjeneste.
Det er hensigten at belyse sociale, psykiske og medicinske
forhold, der har betydning for de ældres forbliven
i deres eget hjem, og som det i undersøgelsen
bliver muligt at sætte ind overfor. Desuden ønsker
man at tilvejebringe et traditionelt grundlag for at
vurdere behovet for socialmedicinske foranstaltninger
i såvel behandling som forebyggende arbejde med
ældre og belyse det nuværende sociale apparats funktion
og behov for ændringer og udbygning.
En randomiseret gruppe på 600 blandt beboere i
Rødovre Kommune og over 74 år indgik i undersøgelsen.
De udvalgte deltes ligeligt i interventions- og kontrolgruppe.
Interventionsgruppen opsøgtes hver 3.
måned i egen bolig af een af de tre projektdeltagere.
Ud fra spørgeskema interviewedes de ældre. Blev der
konstateret behov for sociale og/eller medicinske hjælpeforanstaltninger,
søgtes disse afhjulpet med hjælp
fra Rødovre Kommunes social- og sundhedsforvaltning
og praktiserende læger. Projektets varighed var
planlagt til 3 år, og det blev udført 1980-1983. Kontrolgruppen
blev ikke opsøgt, men understøttedes
f uldstændig som andre beboere i kommunen. I or alle,
der indgik i projektet, registreredes løbende hjælp fra
Rødovre Kommune, Københavns Amts SygehusvæHygiejne,
almen medicin og socialmedicin 469
sen, praktiserende læger i kommunen og vagtlægetjenesten,
antal plejehjemsanbringelser, antal kontakter
ved praktiserende læge (årsag til henvendelsen og
hvad der iværksættes), kontakter til vagtlægetjenesten
samt hospitalsindlæggelser. Resultaterne af undersøgelsen
vil dels blive statistikse opgørelser af helbredsmæssige
og sociale forhold i en ældrebefolkning, dels
en dynamisk beskrivelse af disse menneskers tilværelse
i en 3-årig periode samt endelig en vurdering af opsøgende
arbejde og opfølgende arbejdes konsekvenser
for de ældre mennesker og for social- og sundhedsvæsenet
(økonomi medregnet). En række artikler er publiceret
i nationale og internationale tidsskrifter. Sammenfattende
redegørelse med henblik på disputats er
indsendt sommeren 1988. Medicinsk afd. C, KAS,
Herlev, og Institut for almen Medicin (Carsten Hendriksen,
hjemmesygeplejerske Edith Strømgren,
hjemmesygeplejerske Ellinor Lund, Axel Engberg
Pallesen, Frode Gam).
4.24 Samordning af amtskommunalt og kommunalt arbejde
Hjemmesygeplejerskens koordinerende indsats før og
efter udskrivelsen af ældre mennesker fra hospital.
Et væsentligt problem i forbindelse med hospitalisering
af ældre mennesker synes iflg. erfaringer fra det
daglige arbejde på forskellige hospitalsafdelinger at
være manglende samspil mellem hospitalspersonale
og personale i socialforvaltningen ved udskrivelse fra
hospitalerne.
I en prospektiv kontrolleret undersøgelse følger een
hjemmesygeplejerske personer på 65 år og derover under
indlæggelse på medicinsk eller kirurgisk afdeling.
Under indlæggelsen holder hjemmesygeplejersken sig
orienteret om forløbet, bidrager evt. med oplysninger
fra egen læge eller hjemmeplejen, iværksætter og koordinerer
den nødvendige hjælp i hjemmet ved og efter
udskrivelsen.
Personer på 65 år og derover, boende i Rødovre
Kommune, og som indlægges på afd. C (medicinsk),
D eller H, KAS, Herlev, i perioden 01.02-01.08.86
indgår i undersøgelsen. Deltagerne, i alt ca. 340 personer,
randomiseres til en interventionsgruppe og en
kontrolgruppe. Kontrolgruppen gennemgår den sædvanlige
indlæggelses- og udskrivningsprocedure uden
indblanding fra den i projektet indgående hjemmesygeplejerske.
Efter endt dataindsamling, som foregår
løbende ved projekt-hjemmesygeplejersken på strukturerede
skemaer, sammenlignes interventionsgruppen
og kontrolgruppen på følgende områder:
1) Antal indlæggelsesdage.
2) Evt. forskelle mellem faktisk og ønskelig udskrivningsdag.
3) Iværksættelse af hjælpeforanstaltninger ved og efter
udskrivningen.
4) Iværksætte undersøgelser under indlæggelsen.
5) Udskrivningsdiagnose.
6) Udskrivningssted.
7) Genindlæggelse op til 1 år efter udskrivelsen.
8) Antal besøg foretaget af projekt-hjemmesygeplejersken
hos interventionsgruppen efter udskrivelsen.
9) Funktionstilstanden ved udskrivelsen samt to måneder
efter vurderet ved selvudfyldt funktionsskema.
Projektet støttes af Sygekasserens Helsefond. Bearbejdning
af indsamlet datamateriale er foretaget. Flere
artikler er indsendt til publicering i nationale tidsskrifter.
Udgår fra Medicinsk afd. C, KAS, Herlev, og
Institut for almen Medicin (Carsten Hendriksen, Kirsten
Hjort Sørensen, hjemmesygeplejerske Edith
Strømgaard).
4.25 Lokale samordningsproblemer inden for og mellem
sundheds- og socialsektoren ved varetagelse af bevægeapparatets
sygdomme
Planlægning af en større undersøgelse med deltagelse
af flertallet af de praktiserende læger, fysioterapeuter
og socialforvaltning i Ballerup Kommune. Central
Forskningsenhed for almen Praksis (Margith Grønbæk,
Merete Lundsteen, Jutta Ølgod).
5. Universitetsundervisning m.v.
5.1 Computersimulering af Niels Stensens geometriske
muskellære (1667)
FormåhNyvurdering af medicinsk-historisk hovedværk.
Materiale og metode: Oversættelse af værket fra latin
ved Marianne Alenius.
Projektansvarlig: Troels Kardel.
Finansiering: Fonden for almen Praksis m.fl.
Projektetsstatus: Starter 01.01.89.
5.2 Etiske aspekter af beslutningsprocessen i almen
praksis, et analytisk og empirisk studium
Projektansvarlig: Peter Rossel.
Redaktionshverv:
Ole Hector: Redaktør af Practicus.
Dorte Gannik: Medlem af redaktionen for Acta Sociologica
Scandinavica.
Hanne Hollnagel: Redaktør af lærebog i almen medicin.
Lene Lier: Hovedredaktør af lærebog i børnepsykiatri.
Axel Engberg Pallesen: Redaktør af Månedsskrift
for praktisk Lægegerning.
Peter Rossel: Advisory editor (Medical Ethics) ved
»Social Science and Medicine«. An international
Journal.
Arbejde inden for kollegiale organer m.v.:
Opprioritering af forskning i den primære sundheds470
Det lægevidenskabelige Fakultet
tjeneste har betydet, at instituttets medarbejdere har
en del forskningsadministrative funktioner og olfentlige
udvalgsfunktioner.
Paul Backer er medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd indtil sommeren 1988 og repræsenterer
dette i Sygekassernes Helsefond, i Fortsættelsessygekassen
Danmarks Sundhedsfond samt repræsentant
for Statens lægevidenskabelige Forskningsråd i
EF's Forskningsråd (CRM) og dennes undergruppe
for primær sundhedstjenesteforskning, endvidere
medlem af Statens lægevidenskabelige Forskningsråds
udvalg vedrørende alkoholforskning, medlem
af Nordisk helsetjenesteforsknings planlægningsgruppe
og samarbejdsgruppe, medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråds udvalg vedrørende
sygeplejeforskning. Hovedredaktør af Scandinavian
Journal of Primary Health Care. Medlem af bestyrelsen
i Danske Selskab for almen Medicin.
Dorte Gannik: Kontaktperson for kvalitativ forskningsgruppe.
Medlem af samfundsvidenskabelig referencegruppe
for Forskningsinstituttet for human Ernæring.
Medlem af forskningsudvalget ved Institut for
almen Medicin. Censor ved Danmarks farmaceutiske
Højskole.
Ole Hector: Medlem af bestyrelsen i Dansk Selskab
for almen Medicin.
Niels Chr. Heebøl-Nielsen: Medlem af Dansk selskab
for almen Medicin (DSAM)'s arbejdsgrupper
vedrørende henholdsvis generelle helbredsundersøgelser
og hypertension samt medlem af DSAM's bestyrelse.
Carsten Hendriksen: Medlem af Lægeforeningens
gerontologiudvalg under Lægeforeningens hygiejnekomite
og medlem af det af Sundhedsstyrelsen nedsatte
udvalg vedrørende ældre under samordningsudvalget
for sundhedsvæsenet.
Niels Hermann: Medlem af bestyrelsen for Foreningen
af yngre social- og administrative Medicinere,
medlem af bestyrelsen for Københavns Universitets
råd for yngre læger samt af Forsknings- og uddannelsesudvalget,
Foreningen af yngre Læger.
Hanne Hollnagel: Særlig sagkyndig ved forskningsudvalget,
Det lægevidenskabelige Fakultet.
Medlem af arbejdsgruppen vedrørende medicinske
konsekvenser af atomkrig nedsat af Lægeforeningens
hygiejnekomite og af repræsentantskabet ved Befolkningsundersøgelserne
i Glostrup.
Jørgen Kelstrup: Formand for Videnskabsetisk komité
for København og Frederiksberg, medlem af
Centrale videnskabsetiske Komité.
Finn Børlum Kristensen: Formand for forskningsudvalget
ved Institut for almen Medicin. Medlem
af forskningsudvalget i Dansk Selskab for almen
Medicin, af bestyrelsen for Københavns Universitets
råd for yngre læger (KURYL), af kursusledelsen for
nordisk forskerkursus i »Vurdering af diagnostiske
undersøgelser inden for det perinatale område« 1989.
Jan-Helge Larsen: Medlem af hovedbestyrelsen for
Kræftens Bekæmpelse, medlem af Dansk Selskab for
almen Medicins uddannelsesudvalg, medlem af Kreditforeningen
Danmarks fond for særlige formål og af
Statsanstaltens fond. Medlem affakultetsråd, institutbestyrer,
medlem af institutbestyrelsen, formand for
undervisningsudvalget.
Lars Chr. Lassen: Formand for Udvalget for obligatorisk,
selvstændig, valgfri opgave (OSVAL) under
Det lægevidenskabelige Fakultetsstudienævn. Medlem
af Det lægevidenskabelige Fakultetsstudienævn
og fagstudienævn II. Indtil maj 1988 medlem af Bestyrelsen
for Institut for almen Medicin, medlem af
forskningsudvalget i Dansk Selskab for almen Medicin.
Medlem af den videnskabelige komite for den 6.
nordiske kongres i almen medicin.
Lene Lier: Medlem af Lægeforeningens hygiejnekomité
samt af udvalgene under hygiejnekomiteen vedrørende
præventiv psykiatri og vedrørende børn og
unge. Medlem af Dansk psykiatrisk Selskabs forskningsudvalg,
medlem af Nordisk samarbejdsgruppe
for børnepsykiatrisk forskning, medlem af forskningsudvalget,
Institut for almen Medicin.
Jesper Norup Nielsen: Medlem af Sundhedsstyrelsens
kontaktudvalg vedrørende alternative behandlingsmetoder.
Axel Engberg Pallesen: Medlem af Lægeforeningens
gerontologiske udvalg, medlem af Etisk udvalg
under DADL. Medlem af Udvalget vedrørende transplantation
af hjerte, lunge, bugspytkirtel og lever, Underudvalg
vedr. dødskriteriet (Sundhedsstyrelsens
planlægnings- og visitationsudvalg). Medlem af Etisk
udvalg under DADL.
Poul A. Pedersen: Medlem af Forskningsudvalget
i DSAM, af Det lægelige råd til rådgivning af sundhedsstyrelsen
i spørgsmål vedrørende udnyttelse af
Landspatientregisteret og af European General
Practice Research Workshop. Medlem af Fonden til
lægevidenskabens fremme. Medlem af Rygforskningsfonden.
Medlem af multipraksisundersøgeisesudvalget.
Peter Rossel: Næstformand i Dansk selskab for medicinsk
filosofi, etik og metode.
Jens Aage Stauning: National Editor, Denmark,
Scandinavian Journal of Primary Health Care. Medredaktør
af »Pulsen«. Medlem af Dansk Selskab for
almen Medicins (DSAM) arbejdsgruppe vedrørende
henholdsvis generelle helbredsundersøgelser og hypertension.
Medlem af DSAM's bestyrelse.
Hans Ole Svendsen: Bestyrelsesmedlem i Foreningen
aflægekonsulenter.
Jens Tørning: Formand for foreningen »alment
praktiserende læger i kreds 7«. Medlem af uddannelsesudvalget
i Københavns Amt. Medlem al fællesudvalget
(uddannelsesudvalg) for Københavns Amt,
Bornholms Amt, Roskilde Amt og Københavns Lægeforening.
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 471
Gæster:
Besøg af delegationer fra primær sundhedstjeneste i
Sverige, Norge m.fl.
Renata Tesch, Santa Barbara, USA: Seminar om
»Computer-assisted Analysis of Qualitative Material
«, december 1988.
Rejser:
Paul Backer: 21 .-22. oktober 88 Wolfson College, Department
ofCommunity Medicine and General Practice,
Oxford.
Marie Gammeltoft: Nordisk Psykiatri Kongres,
Reykjavik 1988.
Dorte Gannik: Den kommunale Højskole, Grenå
25.-28. september 1988. Sundhedspolitik, forebyggelse,
den primære sundhedstjeneste: »Ledelse — sygesikring
«. IV. Nordiske medicinske Kvindeforskningsseminar.
Helsingør, den 25.-27. august 1988. 2. Congress
of the European Society of Medical Sociology.
Andrija Stampar School of Public Health, Zagreb, Jugoslavien
28.09.-01.10.88.
Niels Hermann: 2. Danske samfundsmedicinske
konference. Hindsgavl 29.-31. maj 1988. Århus 06.-
07.06.88: Values and medical dicision making and
health care resource allocation. The Euro-plan Society
for Philosophy of Medicine and Health Care.
Hanne Hollnagel: Studietur i almen praksis i Portugal
under orlov i 1 år i 87/88.
Ole Hector: Trondheim juni 1988. Kongres om
bl.a. søvn.
Troels Kardel: Marts 1988 USA, november 1988,
Oslo.
Finn Børlum Kristensen: Department of Community
Medicine, Epidemiology and General Practice,
University of Bristol 17. oktober 1988. Department of
Child Health, Divisin of Epidemiology, University of
Bristol 17. oktober 1988. National Perinatal Epidemiology
Unit, University of Oxford, 18.-20. oktober
1988. Department of Community Medicine and General
Practice, University of Oxford, 20. oktober 1988.
South West Association of University Teachers in General
Practice, Wolfson College, University of Oxford,
21.-22. oktober 1988. Poster: Common ailments in
pregnancy. Annual meeting, South West Association
of University Teachers in General Practice, Wolfson
College, University of Oxford 12.-22.10.88.
Jan-Helge Larsen: University of Newcastle Upon
Tyne, department of Family Medicine 11.-15.05.88.
Nordisk federation for medicinsk undervisning, Island,
Laugarvatn, 29.06.-01.07.88. Nordisk forskerkursus
22.-30.08.88.: The Question of Validity in
Qualitative Research in the Social Sciences, Uppsala.
Oxford, South West Association of University Teachers,
20.-23.10.88.: Integrated Health Work with the
new Family.
Lene Lier: Kursus i familiediagnostik - Feiring,
Norge, maj 1988. XXII. Nordisk Psykiatri kongres i
Reykjavik 1988.
Poul A. Pedersen: 13. International Congress ofGastoentrology,
Rome, 5.-7. september 1988. Poster:
Niels Nørrelung & Pedersen PA: Gastro-oesophagal
reflux-like disease in Danish general practice. EFworkshop
9.10. december 1988, London: Prevalence
and Morbidity of Asthma in Europe.
Peter Rossel: International Conference, Minneapolis
17.-19.05.88.: »The legacy of the Holocaust for Biomedical
Ethics« (Member ofthe steering committee).
Gæstefo relæsn inger:
Marie Gammeltoft: Brønderslev. Psykoterapeutisk
workshop 16.04.88.
Niels Hermann: Videnskabsteoriens relation til lægevidenskabelig
forskning. Dansk cardiologisk Selskab,
Rigshospitalet 25.03.88. Økonomisk rammestyring
og medicinsk etik. Embedslægernes årsmøde
12.11.88. Kliniske metoder i medicinsk teknologivurdering
og medicinsk teknologivurdering i praksis.
Dansk Sygehusinstitut 13.-14.09.88. Medicinsk teknologivurdering
og moralfilosofi anvendt i kliniske beslutninger.
Sundhedsstyrelsen 18.-20.04.88.
Troels Kardel: University of California, San Francisco,
University of Minnesota, Minneapolis, Mayo
Clinic, Minnesota, Oslo Universitet.
Finn Børlum Kristensen: Centrum for Samhållsmedicin,
Dalby, Lunds Universitet, 15. april 1988. Annual
meeting of South West Association of University
Teachers in General Practice, Wolfson College, University
of Oxford, 22. oktober 1988.
Jan-Helge Larsen: Dalby, Lunds Universitet: Analyse
af konsultationer i almen praksis. 15.02.88. Oxford,
South Western Association of University Teachers,
20-23.10.88: Integrated Health Work with the
new Family.
Lene Lier: Brønderslev psykoterapeutiske workshop
16.04.88. XXII Nordisk Psykiaterkongres, Reykjavik,
Island, august 1988. Nordjyllands Amtskommune,
sygehusforvaltningens kursusafdeling.
Jens Tørning: Kursusleder på kurser om Børnehavebarnet,
Alkoholist-syndromet og Lægearbejdets
skyggesider.
Publikationer:
Andersen, TF, Backer, P, Holst, E., et a.: De hvide
pletter på det sundhedsvidenskabelige landkort. Ugeskrift
for Læger 150/43, s. 2615-19, København
1988.
Gammeltoft, M., Lier, L.: Svært belastede mødre og
deres børn. Oprør fra knæhøjde, U. Fasting, N. Michelsen,
D. Sommer (udg.), s. 145-66, København
1988.
Gannik, D.: Forskerkursus i kvalitative metoder -
sammenhængen mellem videnskabsteori, teori og
metode. København 1988, 146 s.
472 Det lægevidenskabelige Fakultet
—: Conference Report on Third Nordic Research Seminar
on Womens studies in Medicine. Womens
International Forum Vol. 11, No. 1, s. III-V, 1988.
Vilka problem moter en sociolog inom ett tvårvetenskapligt
samarbete tillsammans med låkare?
Rapport om III Nordiska Seminariet om medicinsk
kvinnoforskning, Marja-Liisa Honkasalo m. fl., s.
6, Helsinki, Finalnd 1988.
—: Conference report on Third Nordic Research Seminar
on Womens Studies in Medicine. Acta Sociologica
Scandinavica Vol. 30, s. 213-17, Oslo 1987.
—; 3. nordiske medicinske kvindeforskningsseminar.
Nyhedsbrevet Kvindeforskning 3, s. 19-22, København
1987.
Heebøll-Nielsen, N.C.: En randomiseret sammenligning
mellem acebutolol og metoprolol hos 215 patienter
med hypertension. Ugeskrift for Læger 48, s.
912-15, København 1988.
—; Effekten af Hjerteforeningens blodtrykskampagne
1985 vurderet fra almen praksis. Ugeskrift for Læger
47, s. 3574-77, København 1987.
Hendriksen, C.; Use of social and health services by
elderly people during the terminal 18 months oflife.
Scand. 1. Social Medicine 15, s. 169-74, Stockholm
1987.
—: Konsekvenser af forebyggende hjemmebesøg. En
opfølgning 2 1/2 år efter interventions procedurens
afslutning. Ugeskrift for Læger 149, s. 2097-2100,
København 1987.
Hermann, N., Gannik, D.: Forskerkursus i kvalitative
metoder i samfundsforskning. Ugeskrift for Læger
Vol. 149, s. 2115, København 1987.
Hoffmann, V, Pedersen, P.A., Philip, J., Fly, P, Pedersen,
C.: The effect ofdydrogesterone on premenstuel
symptoms. ScandinavianJ. ofPrimary Health
Care Vol. 6, nr. 3, s. 179-83, Stockholm 1988.
Hollænder, L.: Udskrivelse af patienter fra hospital.
København 1988, 105 s.
Hornsleth, A., Hoffmann, S., Backer, P: Hurtig diagnostik
af akutte luftvejsinfektioner i almen praksis.
Ugeskrift for læger Vol. 150, nr. 21, s. 1271-74, København
1988.
Hougen, H.P, Kelstrup, J., Petersen, H.D., Rasmussen,
O.V: Sequelae to torture. A controlled studyoof
torture victims living in exile. Forensic Science
International 36, s. 153-60, Irland 1988.
Kardel, T: Niels Stensens digt om livet og døden. Medicinsk
Forum Vol. 41, nr. 2, s. 45-48, København
1988.
—: Flere Stensen-værker. Bibliotek for Læger Vol.
180, nr. 2, s. 310-18, København 1988.
—: Levergranskning i Antikken. Medicinsk Forum
Vol. 41, nr. 5, s. 132-37, København 1988.
Tal og tanker fra en almen lægepraksis i, København
et år efter overgangen til landsoverenskomst.
Ugeskrift for Læger Vol. 150, nr. 47, s. 2931-34, København
1988.
Ramazzini og nogle tidlige kilder til dansk arbejdsmedicin.
Ugeskrift for Læger Vol. 150, nr. 24, s.
1489-90, København 1988.
Knudsen, L.B., Mac, F., Kristensen, F.B.: Anvendelse
af svangreprofylaktiske undersøgelser i Danmark
1987. Ugeskrift for Læger 150/46, s. 2828-29, København
1988.
—, Mac, E, Kristensen, F.B.; Forløsning ved kejsersnit
aflevendefødte i Danmark 1987. Ugeskrift for Læger
150/45, s. 2750-51, København 1988.
Kristensen, F.B.: Bedre koordinering af lægers ogjordemødres
registrering affødsler. Ugeskrift for Læger
150, s. 256-57, København 1988.
Kvalitetsvurdering af arbejdet i almen praksis.
Praktikus 55, s. 169-72, København 1988.
Kvalitetsvurdering af forebyggende sundhedsarbejde.
Metoder til kvalitetsvudering i sundhedsvæsenet,
Jens Peter Steensen, Per Buch Andreasen, Øjvind
Lidegaard, s. 92-101, København 1988.
Larsen, F.W., Lier, L.; Fælles indlæggelse af psykisk
syge mødre og deres spædbørn. Ugeskrift for Læger
148, s. 1562-66, København 1986.
Larsen, J.: Hvad kan den praktiserende læge gøre for at
øge lokalbefolkningens egenomsorg? Månedsskrift
for Praktisk Lægegerning 66, s. 447-54, København
1988.
—, Lassen, L.C.; Den praktiserende læges rolle i AIDSbekæmpelsen.
Månedsskrift for praktisk Lægegerning
Årg. 66, nr. 12, s. 859-62, København 1988.
—: Hvad kan den praktiserende læge gøre for at øge
lokalbefolkningens egenomsorg? Egenomsorg, Arkiv
for praktisk Lægegerning, s. 1988, København
1988.
Larsen, L.C., Hermann, N., Kristensen, EB., Loft, A.:
Health Economics. Ugeskrift for Læger 150, s. 440,
København 1988.
Lier, L.: Mother-infant relationship in the firstyear of
life. Acta Pæd. Scand. Suppl. 344, vol. 77, s. 31-42,
København 1988.
Psykisk syge forældre. Børnepsykiatri, L. Lier, T.
Isager, O. S.Jørgensen, F. W. Larsen (red.), s. 96-
101, København 1988.
Specifikke udviklingsforstyrrelser 2: indlæringsforstyrrelser.
Børnepsykiatri, L. Lier, T. Isager, O. S.
løreensen, F. W. Larsen, s. 172-77, København
1988.
Specifikke udviklingsforstyrrelser 3: Forstyrrelser i
den motoriske udvikling. Børnepsykiatri, L. Lier, T.
Isager, O. S. Jørgensen, F. W. Larsen (red.), s. 177-
82, København 1988.
—: Forebyggende børnepsykiatri. Børnepsykiatri, L.
Lier, T. Isager, O. S.Jørgensen, F. W. Larsen (red.),
s. 347-50, København 1988.
—: Intervention i forbindelse med graviditet, fødsel og
småbarnsalder. Børnepsykiatri, L. Lier, T. Isager,
O. S.Jørgensen, F. W. Larsen (red.), s. 250-73, København
1988.
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 473
Jørgensen, O.S.: Børnepsykiatrisk undersøgelse:
Somatisk undersøgelse. Børnepsykiatri, L. Lier, T.
Isager, O. S. Jørgensen, F. W. Larsen (red.), s.
152-57, København 1988.
Kastrup, M.: Psychiatric admissions in relation to
pregnancy and childbirth. Sexuality and family
planning: Perspectives for the mentally ill and
handicapped 6, s. 23-28, København 1988.
-, Jacoby, H.: Børnene vi overser. Et studie af deprivation.
Modet til Forandring, H. Jacoby (ed.), s.
111-25, København 1988.
—: Forældre-barn samspillet i de første 3 levemåneder.
Konsultationssygeplejesken 1, s. 16-20, København
1987.
—: Parforhold og seksualliv i den sene graviditet.
Nordisk sexologi 5, s. 3-22, København 1987.
Pallesen, A.E.: Helbredsundersøgelser af og helbredssamtaler
med ældre med henblik på almen
praksis. Månedsskrift for Praktisk Lægegerning
November, s. 14, København 1988.
-, Grønbæk, M., Blichfeldt, K.M.: Helbredsscreening
af ældre over 75 år i en dansk almen praksis.
Månedsskrift for Praktisk Lægerning December, s.
12, København 1988.
Forebyggende medicin i alderdommen. Forebyggende
Medicn. Menneske - Miljø (Lærebog), Hygiejnisk
Institut (udg), s. 12, København 1988.
Egenomsorg. Farmaci s. 5, København 1988.
—: Medicineringsproblemer hos ældre. Farmaci s. 4,
København 1988.
Pedersen, P.A.: Boganmeldelse; M. Nord-Larsen:
Den primære sundhedstjeneste og befolkningen.
København: Socialforskningsinstituttet. Publikation
170, 1987. Ugeskrift for Læger 150, s. 1383,
København 1988.
-: Boganmeldelse: E. R. Weeke: Astma og allergi.
København: Munksgaard 1987. Ugeskrift for Læger
150, s. 43, København 1988.
—: Forekomst af astma. Håndbog i astmabehandling,
R. Dahl, E. R. Weeke, O. Østerballe (red.), s. 25-
27, København 1988.
-: Boganmeldelse: U. G. Svendsen, S. V. Jølt, M.
Weiss: Fødevareallergi - en vejledning i ændring af
kostvaner. Birkerød: Janssenpharma A/S, 1987.
Ugeskrift for Læger 150 , s. 1443, København
1988.
-: Forskning i almen praksis. Lægevidenskablig
forskning, 4. udgave, D. Andersen, B. Havsteen,
E.Juhl, P. Riis (red.), s. 318-35, København 1988.
-: Beskrivelse af sammenhængen mellem initiale
symptomer og sygdomsforløb. Forskning i nordisk
allmennmedisin, G. Almind, D. Bruusgaard, N.
Bentzen, B. Hovelius (red.), s. 28-36, Oslo 1988.
—: Kommentar: Udtynding af ansvarlighed. Practikus
12, s. 175, København 1988.
-: Nogle eksempler på praksisforskning. Dansk selskab
for almen medicins konference om forskning i
almen praksis 10. marts 1987, DSAM (udg.), s. 5-
10, København 1987.
-: Del af: "The Robin Hull Forum". The sick lady
(Jan Steen 1626-1679). The Physician 6, s. 695-96,
London, England 1987.
Pedersen, S., Pedersen, C., Pedersen, N.D., Pedersen,
P.A.: Den overenskomstløse periode
l.X. 1984-5.1.1985 i en almen praksis. Ugeskrift for
Læger Vol. 150, Nr. 51, s. 3190-95, København
1988.
Sørensen, K.H., Hilden, T: Increased Total Mortality
and Decr eased Functional Capacity Are Associated
with Low Systolic Blood Pressure among
Elderly Women. Scand. J. Prim. Health Care 6, s.
105-10, Stockholm 1988.
—, Sivertsen, J.: Follow-up three years after intervention
to relieve unmet medical and social needs of
old people. Compr. Gerontol. B 2, s. 85-91, København
1988.
-, Pedersen, H.D.: Quality of life in old age. A population
study of elderly in Copenhagen. Compr. Gerontol.
B 2, s. 31-35, København 1988.
-: State of health and its association with death among
old people at three years follow-up.IL Consumption
of medicine, subjective and objective general
health. Danish Medical Bulletin 35, s. 597-
600, Danmark 1988.
-: State of health and its association with death among
old people at three-years follow-up. I. Lung
function, circulation, sensory and motor apparatus.
Danish Medical Bulletin 35, s. 592-96, Danmark
1988.
3. Institut for social Medicin
Historie:
Social medicin er defineret som studiet af sygdommens
sociale årsager og konsekvenser samt studiet af
samfundets indsats til bekæmpelse af sygdom og fremme
af sundhed.
Social medicin som selvstændig disciplin ved Københavns
Universitet blev markeret først ved et lektorat
(Erik Holst (1929-), 1968) og dernæst ved et professorat
i social medicin (Poul Bonnevie (1907-),
1969). Efter professor Bonnevies afgang på grund af
alder 1977 varetages professoratet fra 1978 af Erik
Holst (1929-).
Instituttets universitetsansatte videnskabelige stab
omfatter nu 1 professor, 6 lektorer, 3 adjunkter og 1
seniorstipendiat. Gavin Mooney, tidligere University
of Aberdeen, er tilknyttet instituttet som adjungeret
professor i sundhedsøkonomi. Lars Tornstam, Upp474
Det lægevidenskabelige Fakultet
sala Universitetet, er knyttet til instituttet som adjungeret
professor i socialgerontologi. Lektor i medicinsk
kvindeforskning, cand.med. Birgit Petersson, er siden
1987 knyttet til Institut for social Medicin.
Institut for social Medicin har fortsat lokaleproblemer
og har i en række tilfælde måttet undlade at modtage
udenlandske gæsteforskere og igangsætte værdifulde
forskningsprojekter på grund af pladsmangel.
Med gennemførelsen af den ny bekendtgørelse for
lægestudiet er der sket en meget omfattende udvidelse
af instituttets prægraduate undervisningsforpligtelse.
Det hidtidige kursus i social medicin vil blive fordoblet,
og der er indført en række nye fag, som Institut for
social Medicin alene eller i samarbejde med andre institutter
skal stå for: medicinsk sociologi, administrativ
medicin, epidemiologi og arbejdsmedicin. Den
heraf følgende større undervisningsbyrde har kun delvis
kunnet tilgodeses ved bevilling af nye faste stillinger.
Stab:
VIP: Antal årsyærk: 19,3.
Professorer: E. Holst, G. Mooney (adjungeret), L.
Tornstam (adjungeret).
Lektorer: T. Egsmose, B. E. Holstein, L. Iversen, A.
Krasnik, K. Kjærbye Kristensen, B. Petersson.
Adjunkter: T. Folmer Andersen, T. Søndergård Kristensen,
M. Trab Damsgaard.
Seniorstipendiat: K. Dean.
Kandidatstipendiater: J. Modvig, O. Olsen.
Videnskabelige medarbejdere i øvrigt (fondslønnede):
Fuldtidsbeskæftigede: R. Blais, E. Guldager Christensen,
H. Ito, H.C. Knudsen, R. Kovacs, L. Møller.
Deltidsbeskæftigede: K. Avlund Frandsen, K.
Schultz-Larsen, L. Schmidt, L. Wagner, S. Vallgårda.
Undervisningsassistenter: T. Brendstrup, H. Brønnum-
Hansen, M. Døssing, M. Velsing Groth, C. Hendriksen,
H. Kirk, I.-L. Mouridsen, H. Nielsen, J.H.
Olsen, A. Prener, N. Kr. Rasmussen, H. Sælan.
Studenterforskere: J. B. Bjørner, P. Due, U. Enemark,
O. Gulløv, M.Jørgensen, M. Lange, S. Moestrup, M.
Wangel.
TAP: Antal årsværk: 10,5.
Heltidsbeskæftigede (inkl. fondslønnede): A. Hastrup
Larsen, B. Krejsgaard, 1. Magner, M. Kapitzke, A.
Nielsen, 1. Fisker Hansted Olsen, B. Pallesen, D. Pedersen,
S. StreyfTert, R. M. Vergo. Deltidsbeskæftigede
(fondslønnet): M. Holck Christensen. EFG-elev:
Eva Tangø.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsindsats er fortrinsvis centreret
omkring følgende områder: 1) sundhedsvæsenets organisation
og funktion, herunder specielt sundhedstjenesteforskning,
sundhedsøkonomi og sundhedsvæsenets
funktion i forhold til særlige risikogrupper,
f.eks. børn og ældre, 2) sundhedspolitisk analyse,
3) levevilkår og helbredsforhold, herunder specielt i
forhold til arbejdsmiljø, arbejdsløshed og arbejdsophør,
men også for specielle befolkningsgrupper: børn
og ældre, 4) sundhedsfremme, sundheds- og sygdomsadfærd
og 5) medicinsk kvindeforskning.
Institut for social Medicin vurderer disse områder
som centrale socialmedicinske forskningsområder og
ønsker at videreudvikle dem i de nærmeste år. Dette
sker gennem tværfagligt samarbejde med andre teoretiske
og kliniske forskningscentre på nationalt og internationalt
plan. For 1987 har dette manifesteret sig
gennem et samarbejde med institutterne for social medicin
ved Odense Universitet og Aarhus Universitet,
Dansk Institut for klinisk Epidemiologi, Dansk Sygehus
Institut, Rigshospitalet, Amtssygehuset i Glostrup
og Handelshøjskolen i København. Internationalt
fortsættes instituttets samarbejde med forskningscentre
i USA og Storbritannien og Japan: University
of Michigan UCLA, Harvard University, University
of Minnesota, Oxford University, University
of Bath, University of Aberdeen og University of Occupational
and Environmental Health, Kitakyushu,
Japan, samt med WHO/EURO, OECD og EF.
I. Sundhedsvæsenets organisation og funktion
1.1 Sundhedstjenesteforskning
I et samarbejde mellem Institut for social Medicin,
Institut for almen Medicin, Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi og Dansk Sygehus Institut er etableret
Copenhagen Collaborating Center (CCC), hvis formål
er at støtte og befordre den internationale udvikling
af forskning vedrørende regionale variationer i
udbud, anvendelse, omkostninger og effekt af sundhedsvæsenets
aktiviteter.
Dette forskningsområde, som er under kraftig udvikling
internationalt, beskæftiger sig med ikke-eksperimentel
teknologivurdering med udgangspunkt i regionale
variationer i gængse behandlingsformer.
CCC's aktiviteter omfatter:
Internationale møder: I januar var CCC vært for et
internationalt videnskabeligt møde: Evaluating medical
practice: the case of hysterectomy. I mødet deltog
ca. 50 forskere fra syv nationer og med mange videnskabsgrene
repræsenteret. Den internationale forskning
vedrørende anerkendelsen af hysterektomi bygger
på et bredt spektrum af datakilder, og mødet blev
et godt eksempel på de rige muligheder, som det internationale
forskningssamarbejde indebærer. Mødet
konkluderedes med et sæt af rekommendationer vedrørende
udnyttelsen af et sådant internationalt samarbejde.
I april afholdt CCC i samarbejde med Dutch regional
Ziekenfonds Rijn/Issjelkund et møde, hvor detaljerne
i forskningssamarbejdet omkring evaluering af
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 475
prostatektomi blev drøftet. Foreløbige resultater om
dødelighed blev præsenteret fra Danmark, Israel,
England, USA og Canada. En fælles forskningsprotokol
blev vedtaget, og retningslinier for det videre samarbejde
fastlagt.
I april afholdt CCC et planlægningsmøde i samarbejde
med NOMESKO, hvor 17 deltagere fra de nordiske
lande samledes for at lægge grunden til et nordisk
projekt for variationer: helsetjenesten. Dette møde
ledte til en principiel enighed om at koncentrere
samarbejdet omkring en række kirurgiske procedurer.
I september samledes den samme gruppe af forskere
til et møde arrangeret af CCC: Samarbejde med
NOMESKO. Ved dette møde fastlagdes detaljerne i
det nordiske variationsprojekt, som kommer til at omfatte
otte kirurgiske procedurer i Danmark, Norge,
Sverige og Finland.
Newsletter: I 1988 har CCC udgivet tre numre af
»International Newsletter on Regional Variation in
Provision, Utilization and Outcomes of Health Care«.
Newsletteret har modtagere over hele verden, og en
stadig udvidelse af kredsen med interesse for variationsforskning
finder sted.
Bibliografi: CCC har i 1988 udsendt den anden
publikation i den bibliografiske serie om variationsforskning
i samarbejde med WHO. Den tredje bibliografi,
som er en kumuleret udgave, indeholder alle referencer
fra de tidligere bibliografier.
Forskningskoordination: På grundlag af den omtalte
publikations- og mødeaktivitet er det lykkedes CCC
at bidrage til iværksættelse og koordination af væsentlige
internationale samarbejdsprojekter inden for helsetjenesteforskningen.
Det hidtidige arbejde har bl.a.
båret frugt ved fremkomsten af bemærkelsesværdige
og internationale overensstemmende resultater inden
for prostatektomi-forskningen. Denne udvikling bekræfter
betydningen af de internationale koordinationsbestræbelser,
som også i det forløbne år har resultater
i opstarten af et nordisk forskningsprojekt om regionale
variationer i klinisk praksis.
Bestyrelse: Erik Holst (formand), Paul Backer, Institut
for almen Medicin, Finn Kamper-Jørgensen,
Dansk Institut for klinisk Epidemiologi, Peter Mondrup
Braad, Dansk Sygehus Institut.
Scientific Advisory Board: Jack Wennberg, Dartmouth
Medical School, Robert Brook, UCLA/
RAND, Leslie Roos, University ofManitoba, Noralou
Roos, University ofManitoba, Klim McPherson, Oxford
University.
Medarbejdere: Tavs Folmer Andersen (projektleder),
Gavin Mooney, Régis Blais, Annelise Nielsen,
Maria Kapitzke.
Centeret har faet tilskud fra EF; World Health Organization/
Regional Office for Europe, OECD, Sygekassernes
Helsefond, Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd og Indenrigsministeriets Sundhedspulje
(Erik Holst, Tavs Folmer Andersen).
1.1.1 Hysterektomi-projektet
1.1.1.1 Prævalens af hysterektomerede kvinder i den
danske befolkning i 1983
Formålet er at estimere den gennemsnitlige nationale
prævalens af visse kirurgiske indgreb i livmoder og æggestok
samt at belyse, hvorvidt beregning af danske
incidensrater for sygdomme og indgreb i uterus bør
korrigeres for forekomsten af tidligere hysterektomerede
kvinder i befolkningen.
Data er indsamlet i forbindelse med Socialforskningsinstituttets
og Danmarks Statistiks omnibusundersøgelse
i januar 1983. Resultaterne fra undersøgelsen
er offentliggjort (Tavs Folmer Andersen, Anne
Loft).
1.1.1.2 Regionale variationer i anvendelsen af hysterektomi
Formålet er at analysere variationer i befolkningsbaserede
rater for hysterektomi i Danmark i perioden
1977-81.
Datagrundlaget er tilvejebragt ved udtræk fra
Landspatientregistret. Samtlige kvinder, som har faet
foretaget hysterektomi i undersøgelsesperioden, er udtrukket.
Der dannes patientrekrutteringsområder,
som hver hovedsagelig betjenes af en hospitalsafdeling,
og operationsrater estimeres for hvert område.
Den statistiske analyse baseres på en multiplikativ
poisson model. Resultaterne fra undersøgelsen er offentliggjort
(Tavs Folmer Andersen, Anne Loft).
1.1.1.3 Validering af operationsoplysninger fra
Lands patientregisteret med sårligt henblik på bestemmelse
af regionale variationer i hysterektomirater
Formålet er at belyse i hvilket omfang, oplysninger fra
Landspatientregisteret vedrørende antallet af udførte
hysterektomier foretaget på de enkelte hospitalsafdelinger
stemmer overens med afdelingernes egne opgørelser.
Data fra Landspatientregisteret er blevet sammenlignet
med oplysninger indhentet fra uafhængige kilder
fra de enkelte hospitalsafdelinger. Materialet er
blevet offentliggjort (Tavs Folmer Andersen, Anne
Loft).
1.1.1.4 Forløbsundersøgelse af hospitalsindlæggelser og
dødelighed blandt hysterektomerede kvinder
Formålet er at analysere forløbet af hospitalsindlæggelser
før og efter hysterektomi samt at vurdere den
postoperative mortalitet.
Data er indhentet fra Landspatientregisteret og
Dødsårsagsregisteret. Kvinder, som i perioden 1977-
81 fik foretaget hysterektomi, er fulgt indtil 1983 med
samtlige hospitalsindlæggelser. Mortaliteten beregnes,
postoperative komplikationer beskrives og sættes
i relation til præoperative patientkarakteristika. Artikler
om mortalitet og morbiditet er under udarbej476
Det lægevidenskabelige Fakultet
delse med henblik på offentliggørelse (Tavs Folmer
Andersen, Anne Loft).
Ovennævnte 4 delprojekter har som projektgruppe:
Erik Holst; John Philip, Rigshospitalet; Finn Kamper-
Jørgensen, Mette Madsen og Christian Roepstorff
Henrik Brønnum, Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi).
De 4 delprojekter er finansieret af Sygekassernes
Helsefond.
1.1.1.5 »Indikationer for hysterektomi« - en spørgeskemaundersøgelse
blandt kliniske beslutningstagere
Formålet er at kortlægge kliniske beslutningsprocesser
i forbindelse med hysterektomi og undersøge om
forskelle i de kliniske beslutningsprocesser helt eller
delvist kan forklare de regionale variationer i hysterektomirater.
Der er udsendt spørgeskemaer indeholdende
spørgsmål om klinisk praksis og hypotetiske sygehistorier.
Afdelinger, for hvilke der tidligere er estimeret
en hysterektomirate, indgår i undersøgelsen. Analysearbejdet
af de indsamlede spørgeskemaer er foretaget,
og artikler er under udarbejdelse (Anne Loft).
1.1.1.6 HelbredsmÆssige følgevirkninger ved hysterektomi
Formålet er at belyse de postoperative følgevirkninger
efter hysterektomi ud fra 1) oplysninger fra Landspatientregisteret,
2) et spørgeskema primært omhandlende
klimakteriel, urologiske, seksuelle og psykiske
problemer samt patientens oplevelse af livskvalitet før
og efter operation.
Ud fra et naturligt eksperiment forsøges ved en
slags pseudorandomisering etableret to sammenlignelige
behandlingsgrupper. I perioden 1977-81 har det
været muligt at identificere geografisk afgrænsede befolkningsgrupper,
som for diagnosen carcinoma in situ
cervicis uteri har faet foretaget enten hysterektomi
eller konisation. Gruppernes sammenlignelighed er
vurderet ud fra præoperative registerdata. Resultaterne
fra undersøgelsen er offentliggjort.
Projektgruppe: Erik Holst; John Philip, Rigshospitalet;
Finn Kamper-Jørgensen, Mette Madsen, Christian
Roepstorff Dansk Institut for klinisk Epidemiologi.
De to ovennævnte projekter er finansieret af Sygekassernes
Helsefond (Anne Loft, Tavs Folmer Andersen).
1.1.2 Cholecystektomi-projektet
1.1.2.1 Regionale variationer i anvendelse af cholecystektomi
Formålet er at analysere variationen i befolkningsbaserede
rater for cholecystektomi inden for Danmark
for perioden 1977-81.
Datagrundlaget er tilvejebragt ved udtræk fra
Landspatientregisteret. Samtlige kvinder og mænd,
som har fået foretaget cholecystektomi i undersøgelsesperioden,
er udtrukket. Der dannes patient-rekrutteringsområder,
som hver hovedsageligt betjenes af en
hospitalsafdeling, og operationsrater estimeres for
hvert område. Den statistiske analyse baseres på en
multiplikativ poisson model. Resultaterne fra undersøgelsen
er offentliggjort.
Projektgruppe: Erik Holst; Torben Jørgensen og
Jesper Bredesen, Bispebjerg Hospital; Finn Kamper-
Jørgensen, Mette Madsen, Christian Roepstorff,
Dansk Institut for klinisk Epidemiologi (Tavs Folmer
Andersen, Anne Loft).
1.1.2.2 Forløbsundersøgelse af hospitalsindlæggelse og
dødelighed blandt cholecystektomipatienter
Formålet er at analysere forløbet af hospitalindlæggelser
før og efter cholecystektomi samt at vurdere den
postoperative mortalitet blandt danske patienter
1977-83.
Samtlige cholecystektomerede kvinder og mænd er
identificeret gennem Landspatientregisteret for perioden
1977-81. Samtlige hospitalsindlæggelser for denne
gruppe patienter er udtrukket fra Landspatientregisteret
for perioden 1977-83, ligesom oplysninger fra
dødsårsagsregisteret er indhentet. Ved analyserne beskrives
potentielle komplikationer og senfølger efter
operationen og sættes i relation til patientkarakteristika
før operationen. Artikler om mortalitet og morbiditet
er under udarbejdelse med henblik på offentliggørelse.
Projektgruppe: Jesper Bredesen, Torben Jørgensen,
Bispebjerg Hospital; Mette Madsen, Christian
Roepstorff, Henrik Brønnum, Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi.
Ovennævnte 2 projekter er finansieret af Sygekassernes
Helsefond (Tavs Folmer Andersen, Anne
Loft).
1.1.3 Prostatektomi-projektet
1.1.3.1 Regionale variationer i anvendelsen af prostatektomi
Formålet er at analysere variationen i befolkningsbaserede
rater for prostatektomi i Danmark for perioden
1977-90.
Datagrundlaget er tilvejebragt ved udtræk fra
Landspatientregisteret. Samtlige mænd, som er blevet
prostatektomeret i perioden 1977-86, er udtrukket.
Der er dannet patient-rekrutteringsområder, som
hver hovedsageligt betjenes af én hospitalsafdeling, og
operationsrater er estimeret for hvert område. Den
statistiske analyse baseres på en multiplikativ poisson
model. Materialet er klar til offentliggørelse.
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 477
1.1.3.2 Forløbsundersøgelse af hospitalsindlæggelse
blandt prostatektomipatienter
Formålet er at analysere forløbet af hospitalsindlæggelser
før og efter prostatektomi blandt danske patienter
1977-86.
Samtlige prostatektomerede mænd er identificeret
gennem Landspatientregisteret for perioden 1977-86.
Samtlige hospitalsindlæggelser for denne gruppe patienter
er udtrukket fra Landspatientregisteret for perioden
1977-86, ligesom oplysninger fra Dødsårsagsregisteret
udtrækkes. Ved analyserne beskrives potentielle
komplikationer og senfølger efter operationen og
sættes i relation til patientkarakteristika før operationen.
Data er indhentet fra Landspatientregisteret og
er færdigbearbejdet. Analyse pågår. Den første artikel
er antaget til publikation.
Projektgruppe: Erik Holst; Henning Bay-Nielsen,
Torben Bilde og Torben Sejr, Glostrup Amtssygehus;
Mette Madsen, Christian Roepstorff, Dansk Institut
for klinisk Epidemiologi.
Ovennævnte 2 projekter er finansieret af Sygekassernes
Helsefond (Tavs Folmer Andersen).
1.1.3.3 Prospektiv undersøgelse af prostatektomipatienter
før og efter operationen
Formålet er at analysere forløbet af patienternes subjektive
symptomer, daglige funktionsevne og oplevelse
af livskvalitet før og efter operationen.
Data indsamles ved interviews og der anvendes
spørgeskema blandt patienter og opererende læger.
Gennem analysen søges bl.a. beskrevet, hvorledes patienternes
forventede udbytte af operationen står i relation
til det faktiske oplevede forløb. Dataindsamlings-
instrumenter er færdigudarbejdet, undersøgelsen
er klar til igangsættelse.
Projektgruppe: Erik Holst, Mogens Trab Damsgaard;
Regis Blais, CCC, Henning Bay-Nielsen,
Sundhedsstyrelsen, Torben Bilde, Torben Sejr, Glostrup
Amtssygehus.
Delvis finansiering er tilvejebragt fra National Center
of Health Services Research i USA og Sygekassernes
Helsefond, men projektet afventer fuld finansiering
(Tavs Folmer Andersen).
1.1.3.4 Regionale variationer: Nordisk helsetjeneste
Formålet med dette forskningsprojekt er at tilvejebringe
sammenlignelige data fra Danmark, Sverige,
Norge og Finland vedrørende regionale variationer i
anvendelsen af følgende operationer: hysterektomi,
prostatektomi, hofteoperation, operation for brystcancer,
kolecystektomi, kejsersnit, appendktomi og
operation for diskusprolaps.
Data leveres efter en på forhånd specificeret norm
fra de enkelte landes hospitals- og befolkningsregistre,
følgende perioder kan beskrives: Danmark 1978-82,
finiand 1986, Norge 1986 landsdækkende og 1977-82
for syv fylker, Sverige 1985. Analysen vil blive gennemført
efter modellen for de danske variationsprojekter.
Dataindsamlingen pågår.
Projektgruppe: Tavs Folmer Andersen; Mette
Madsen, Christian Roepstorff, Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi; Henning Bay-Nielsen, Sundhedsstyrelsen
og NOMESKO.
Projektet har modtaget finansiel støtte fra Nordisk
Ministerråd (Tavs Folmer Andersen).
1.1.3.5 Det somatiske sygehusvæsens udvikling i Danmark
1930-87
Formålet med projektet er at finde nogle af de faktorer
der har påvirket sygehusvæsenets udformning i de sidste
tres år. Projektet består af 1) en statistisk beskrivelse
af sygehusvæsenets aktiviteter, organisation og
omkostninger, der viser en stærk stigning i antallet af
specialafdelinger, ansatte, udgifter og indlæggelser og
et fald i antallet af sygehuse og sengedage, 2) en analyse
af debatten om specialiseringen og centraliseringen
af sygehusene, herunder undersøge årsagerne hertil
ved at analysere den ideologi, de forestillinger, der
har hersket blandt politikere, læger og administratorer
og den påvirkning, dette har haft på sygehusenes
udformning.
Forskningsprojektet har modtaget finansiel støtte
fra Statens humanistiske, samfundsvidenskabelige og
lægevidenskabelige Forskningsråd (Signild Vallgårda).
1.1.3.6 To distriktspsykiatriske forsøgscentre i Københavns
Kommune: Analyse og evaluering
Københavns Kommune har besluttet at etablere to distriktspsykiatriske
forsøgscentre med henblik på at
indvinde erfaringer, som kan danne baggrund for tilrettelæggelse
af den fremtidige distriktpsykiatri i kommunen.
Projektet indebærer en løbende evaluering af
de to forsøgsdistrikters funktion og en analyse af faktorer
af betydning for udvikling og behandling af psykiatrisk
sygdom. Forholdene i de pågældende distrikter
skal analyseres før og efter centrenes etablering og
sammenlignes med andre distrikter i København med
tilsvarende befolkningssammensætning.
Undersøgelsen omfatter således bl.a. kortlægning af
sociodemografiske forhold i forsøgsdistrikterne, henvendelses-
og visitationsmønstre, behandlingsydelser
og -konsekvenser, samarbejdsrelationer med afdelinger
på sygehusene, den primære sundhedstjeneste, socialvæsenet
m.v.
Projektet gennemføres i et samarbejde med de psykiatriske
afdelinger ved Bispebjerg Hospital og Københavns
Kommunehospital.
Projektet finansieres af Indenrigsministeriets Sundhedspulje
og Sygekassernes Helsefond (Allan Krasnik,
Helle-Charlotte Knudsen).
478 Det lægevidenskabelige Fakultet
/. 2 Sundhedsøkonomi
1.2.1 Economic Analysis in Priority Setting
This project has three facets to it: 1) Through economic
appraisal techniques, to provide guidance in setting
priorities for the field of congential malformations,
2) cost-benefit analysis in screening for antenatal
care will be encouraged by demonstrating the
usefulness of its application and providing guidelines
for its 'good practice', 3) the project will foster debate
both within and outside the health care section on
ethical aspects of gene technology, ante-natal screening
and genetic counselling.
Projektet har modtaget finansiel støtte fra Egmont
H. Petersens Fond (Gavin Mooney).
I.2. 2 Economic Analysis in Medical Decision Making
This project uses clinical decision making analysis to
examine various choices regarding hysterectomy and
examines both clinical and economic factors influencing
clinicians' choices. Instruments are being developed
to allow the various factors influencing decision
making to be measured. This is a small pilot study on
which it is hoped to develop future work on the relationship
between clinical and economic decision making.
Projektet finansieres af Sygekassernes Helsefond
(Gavin Mooney).
1.2.3 Cost Benefil analysis of Anle-Natal diagnosis of
Polycystic Kidney Disease
This study is examining the costs and benefits ofdiagnosing
polycystic kidney disease in the foetus. It is
considering this in conventional cost-benefit terms but
also developing a CBA methodology to examine wider
issues regarding evaluation of DNA probes, including
ethical questions of creation of and access to information.
Projektet udføres i samarbejde med Søren Nørby,
Arvebiologisk Institut.
Projektet finansieres af Ib Henriksens Fond og Sygekassernes
Helsefond (Gavin Mooney).
1.2.4 Development of Ante-Natal Screening and Diagnosis
in Denmark
This study examines and attempts to explain the developments
of ante-natal screening and diagnosis in
Denmark as part of a wider study of the EEC. Projektet
gennemføres i samarbejde med Janne Lehmann-
Knudsen, Dansk Sygehus Institut.
Projektet finansieres af EF (Gavin Mooney).
1.2.5 Economic Appraisal of Ante-Natal Care in the
EEC
The methodology of economic appraisal in the context
of technology in ante-natal care is being examined in
an EEC project with a view to developing such methodology
both in ante-natal care itself bqt more generally
in health care.
Forskningsprojektet finansieres af EF (Gavin Mooney).
1.2.6 Development ofTraimng and Research in Health
Economic s
Post-graduate training in health economics.
Statens lægevidenskabelige forskningsråd og Statens
samfundsvidenskabelige Forskningsråd har givet
finansiel støtte til projektet (Gavin Mooney).
1.2.7 Development of Distance Learning Course in
Health Econimics in the Nordic Countries
A correspondance course backed by seminars is being
developed in the Nordic countries for health service
personnel.
Projektet finansieres af Dansk Sygehus Institut
(Gavin Mooney).
1.2.8 Honoreringssystemets betydning for Itegeadfard i
almen praksis
Projektet har til formål at vurdere, hvorledes den besluttede
overenskomstændring for almen praksis i København
vil påvirke de alment praktiserende lægers
adfærd. Københavns praktiserende læger har pr.
1.10.1987 faet en ny overenskomst med øget vægt på
ydelseshonorering svarende til overenskomsten for det
øvrige land. Derved åbner der sig muligheden for at
studere forholdene i samme geografiske område under
to forskellige honoreringssystemer.
Ved hjælp af kontaktregistrering før og efter ændringen
indsamles data om henvendelsesproblemer,
ydelser og henvisninger i et antal praksis i København.
Dataindsamlingen er afsluttet i december, hvorefter
data vil blive analyseret i løbet af 1989.
Undersøgelsen gennemføres i samarbejde med
Forskningsenheden for almen Praksis, Institut for almen
Medicin, og Netherlands Institute of Primary
Health Care.
Projektet er finansieret af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, Sygekassernes Helsefond og Netherlands
Institute of Primary Health Care (Allan
Krasnik, Gavin Mooney, Mogens Trab Damsgaard).
1.3 Børneomsorg - børnefamilier
1.3.1 Sundhedsplejerskernes besøgsarbejde i småbørnsfamilierne
- en evaluering af effekten
Undersøgelsens formål er at evaluere sundhedsplejerskernes
besøgsarbejde i småbørnsfamilierne - set i et
langsigtet perspektiv. Baggrunden for undersøgelsen
er et tilfældigt sammentræf, hvorved et område i Københavns
Kommune i 1980 kun havde besat to tredjedele
af de normerede sundhedsplejerske-stillinger på
grund af sundhedsplejerskemangel. Undersøgelsens
idé er at sammenligne 315 børn født i området med
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 479
sundhedsplejerskemangel i 1980 med en sammenlignelig
børnegruppe på 180 børn, hvor der har været
udført normal sundhedspleje efter Sundhedsstyrelsens
retningslinier.
Undersøgelsen består af følgende delprojekter:
1) interviewundersøgelse (udført i 1986, offentliggjort
som Perspektiv, tillæg til Sygeplejersken, maj 1987),
2) spørgeskemaundersøgelse, spørgeskemaer udsendt
til alle 495 familier (dataindsamling udført i
1987), 3) børnenes helbredsstatus ved skolestarten
(dataindsamling er påbegyndt, forventes færdig i begyndelsen
af 1989), 4) forbrug af sundhedsydelser i de
to børnegrupper (dataregistreringen er påbegyndt,
forventes færdig i 1989). Undersøgelsen er planlagt til
afslutning sommeren 1989.
Projektet er finansieret af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd og Rosalie Petersens Fond (Else
Guldager Christensen).
1.4 Ældreomsorg
1.4.1 Det danske sundheds- og socialvæsen og de ældre
Der er tale om den danske del af et internationalt
forskningsprojekt planlagt i EF-regi. Projektets formål
er, bredt formuleret, at undersøge de problemer, medlemslandene
møder med hensyn til at yde sundhedsmæssig
og social bistand til de ældre.
EF's lægevidenskabelige forskningsprojekt, CGC,
finansierer den internationale koordination, herunder
aflønningen af projektets internationale leder (Raymond
Illsley). Derudover forudsættes deltagerlandene
at finansiere de nationale dele. Ti fællesmarkedslande
deltager. De ti lande er; Belgien, Danmark,
England, Frankrig, Grækenland, Flolland, Irland, Italien,
Skotland og Vesttyskland. Fra Danmark er
Erik Holst medlem af Programme Management
Group.
Hypotesen bag det samlede projekt er, at den bestående
stærkt opdelte organisering af serviceydelser og
koncentreringen af ressourcer til behandling frem for
forebyggelse medfører en række ulemper: 1) at ressourcerne
anvendes ineffektivt, 2) at det giver vanskeligheder
at overføre patienter mellem forskellige behandlingssystemer
og 3) at denne organisatoriske og
professionelle opsplitning forårsager en mangel på
fleksibilitet i planlægning og levering af ydelser.
Den samlede problemstilling belyses ved, at der
samtidigt gennemføres 3 beslægtede forskningsprojekter:
1) forskning om det forebyggende aspekt, dvs.
hvilken støtte er nødvendig for at ældre kan fastholde
deres uafhængighed, 2) forskning om den organisatoriske
opbygning af servicesystemer med det formål at
beskrive positive og negative kendetegn ved disse systemer
og herunder beskrive de ældre patienters og
klienters samspil med systemerne og 3) det sundhedspolitiske
aspekt, dvs. en beskrivelse og en analyse af,
hvorledes sundheds- og socialpolitikken på dette område
formuleres, besluttes og virker i praksis. Det er
særligt samspillet mellem socialpolitikken og sundhedspolitikken
på det lokale og statslige niveau, der
interesserer i dette punkt.
Man må forvente, at hvert system skaber sine særlige
fordele og problemer. Når man sammenligner de
nationale systemer, kan man derfor få en fornemmelse
af de fordele og ulemper, der vil være sandsynlige, hvis
man nationalt ændrer sin politik eller servicestruktur.
På denne måde kan dette tværnationale projekt i en vis
forstand være en erstatning for egentlige eksperimentelle
omorganiseringer af servicesystemerne.
Man forestiller sig ikke, at det ene lands løsninger
kan overføres til det andet lands. Men projektet vil
kunne give bedre forståelse for de følger, som en alternativ
strukturering af servicesystemet vil give.
1.4.1.1 Delprojekt 1: Uafhængighed i alderdommen
Delprojekt 1 er en survey-undersøgelse af et repræsentativt
udsnit af ældre om deres fysiske, mentale og sociale
funktion, deres helbredsproblemer, deres psykologiske
og sociale tilpasning til akut og kronisk sygdom,
deres brug af serviceydelser og af uformel hjælp
samt opdukkende problemer i dagligdagen. Den samme
population genundersøges et år efter oplysninger
om sociale, og sygdomsmæssige begivenheder i observationsperioden
kan derved relateres til base-line data
og til udnyttelse af sundheds- og socialvæsen.
Survey-undersøgelsen, som er gennemført oktober
til november 1986, omfatter 1261 repræsentativt udvalgte
ældre over 70 år i fire lokalområder med forskellig
urbaniseringsgrad. I 1989 gennemføres en genundersøgelse
af denne population med det formål at registrere
livsbegivenheder og kriser i 1988 samt de ældres
mestring heraf (Erik Holst, Bjørn E. Holstein).
1.4.1.2 Delprojekt 2: Blokering og samspil i servicesystemer
Ved planlægningen af det samlede forskningsprogram
blev gruppen opmærksom på, at der i hvert af medlemslandene
optræder forskellige blokeringer eller
flaskehalse i samspillet mellem forskellige servicesystemer.
Dette gælder både visitationsfasen, overføringen
fra den ene behandlingsform til den anden og udskrivning.
Sådanne udtryk for diskontinuer hjælp findes
på mange niveauer og i mange former. Dette studie
skal beskrive visitiation til, bevægelser imellem og
samspil imellem delsystemer i social- og sundhedsvæsenet.
Undersøgelsen skal dokumentere indgangskriterier,
skal beskrive hvem, der »åbner« eller »lukker«
veje ind, imellem og ud af servicesystemerne, og den
skal dokumentere behandlings- og bistandsforløb.
Undersøgelsen skal beskrive disse forhold set fra to sider:
dels fra patienternes/forbrugernes synspunkt,
dels fra et systemsynspunkt. Det er aftalt, vi i Danmark
i særlig grad bør interessere os for følgende 4
»nøglepunkter« i sundheds- og socialvæsenet: 1) visi480
Det lægevidenskabelige Fakultet
tation til plejehjem og beskyttede boliger, 2) udskrivning
af langvarigt hospitalsindlagte, 3) visitation til
hjemmepleje, 4) sagsforløb, hvor alment praktiserende
læge spiller en afgørende rolle.
Undersøgelsen omfatter dels en statistisk beskrivelse
af forbruget af ydelser for den i delprojekt 1 beskrevne
population igennem et år, dels et detailstudie af ca.
100 sager belyst ved interviews med ældre og deres
nøglepersoner.
Delprojekt 2 udføres i samarbejde med dr.med.
Gert Almind, alment praktiserende læge, Holbæk
(Erik Holst, Bjørn E. Holstein, Pernille Due).
1.4.1.3 Delprojekt 3
Delprojekt 3 er et studium af, hvorledes sundheds- og
socialpolitikken for de ældre omsættes i praksis. Dette
projekt gennemføres hovedsagelig på baggrund af dokumentarisk
materiale (lovforslag, cirkulærer, betænkninger,
budgetter osv.) samt en kritisk gennemgang
af eksisterende evalueringsforskning suppleret
med interviews med nøglepersoner (Erik Holst).
Det samlede forskningsprojekt finansieres af EF,
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd, Sygekassernes
Helsefond og Fonden af 1870.
1.4.2 Psykosociale prædiklorer for dødelighed blandt
ældre
Her er tale om en opfølgning af en undersøgelse afældre
i Holbæk, foretaget i 1982-84. Materialet er 500
ældre over 70 år, som blev interviewet i forbindelse
med akut sygdom eller udskrivning fra sygehus. Populationen
er velbeskrevet med hensyn til demografiske,
sociale, helbredsmæssige og psykologiske forhold, og
datamaterialet skønnes at rumme data af stor betydning
for en nærmere udforskning af psykosociale prædiktorer
for død.
Formålet med forskningsprojektet er at identificere
helbredsmæssige, psykologiske og sociale faktorer,
som viser sammenhæng med dødelighed blandt ældre.
Det er hensigten at tegne en psykologisk, helbredsmæssig
og social profil af de ældre, som er overlevende
i de mellemliggende år og af de ældre, som er døde. De
døde vil vi dele i tre grupper: for det første døde af
hjertekredsløbslidelser, for det andet døde af cancer,
og for det tredje resten. Det er herefter hensigten at
tegne en helbredsmæssig, psykologisk og social profil
af de ældre i hver dødsårsagsgruppe for at vurdere
eventuelle forhold, der i særlig grad kan forudsige
dødsfald af hjertesygdom og cancer.
Undersøgelsen er endnu ikke finansieret og gennemføres
i samarbejde med dr.med. Gert Almind
(Bjørn E. Holstein).
1.4.3 Det sociale netværks omsorg for ældre
Undersøgelsens formål er at beskrive, hvor mange
danskere, der yder omsorg for ældre slægtninge, venner
og naboer, hvem det er, som yder omsorg, hvad de
laver og deres holdning til omsorgsarbejdet. Undersøgelsen
gennemføres i samarbejde med University of
York, England, med henblik på at sammenligne data
fra England og Danmark. Dataindsamling: Interviews
med 1500 repræsentativt udvalgte personer over
16 år, gennemført oktober 1987.
Projektet finansieres af Statens samfundsvidenskabelige
Forskningsråd (Bjørn E. Holstein).
1.4.4 Aldring og velbefindende
I et samnordisk studie gennemføres en kvalitativ analyse
af livsformer og disses sammenhæng med sundhed
og velbefindende i alderdommen. Gennem kvalitative
interviews med personer, som i dag har nået
pensionsalderen, er det hensigten at synliggøre de livsformer,
som i dag ikke anses for at være almindelige,
men som ifølge demografiske prognoser forventes at
være mere almindelige i fremtiden. Vi ved f.eks., at vi i
år 2000 vil fa en betydelig større andel kvinder, som
pensioneres efter en livsform, der hovedsageligt har
været baseret på en karriereeksistens. Det kan samtidig
også tænkes at være kvinder, som bevidst har valgt
ikke at indgå ægteskab, eller som relativt tidligt i livet
har valgt at leve alene for i stedet at satse på egen erhvervskarriere.
Dette er et eksempel på en livsformsarketype,
som vil blive analyseret ud fra dets egen forudsætning.
Analysen af livsformerne og disses konsekvenser i
høj alder planlægges gennemført i et socio- og livshistorisk
perspektiv sammenholdt med et køns- og klasseperspektiv,
således som Elder har demonstreret ved
analysen af depressionsårenes konsekvenser. Et eksempel
på spørgsmål, som skal besvares, er, hvorledes
de undersøgte livsformer opstår, hvorledes de bibeholdes
eller modificeres, hvorledes de hænger sammen
med ernæringsvaner, hvorledes de forskellige sociohistoriske
sammenhænge i Norden har givet sig udslag
og, hvorledes livsformerne hænger sammen med velværet
i aldringen.
Gennemførelsen af de kvalitative interviews er påbegyndt
i samtlige nordiske lande.
Projektet er finansieret af Sygekassernes Helsefond
og Statens samfundsvidenskabelige Forskningsråd
(Lars Tornstam).
1.4.5 Ensomhedens dimensioner
Med gerontologisk udgangspunkt har en nordisk forskergruppe
gennemført studier af ensomhedsoplevelser
i Sverige, Norge og Finland. Det empiriske materiale
er indsamlet og bearbejdet nationalt.
I dette nordiske studie har man identificeret forskellig
kvalitativt indhold i oplevelsen af ensomhed, ligesom
man også har beskrevet betydningen af forskellige
årsager til ensomhedsoplevelsernes forekomst. Det er
vigtigt at påpege, at ensomhedsoplevelser har forskellige
årsager for forskellige mennesker. Dette indebærer
samtidig, at der ikke findes nogen ensartet løsning
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 481
på ensomhedsproblemet. Nogle gange har f.eks. ensomhedsoplevelserne
deres baggrund i utryghed i
barndommen og under opvæksten, andre gange ved
tab af nære slægtninge. Det siger sig selv, at disse to
typer af ensomhedsoplevelser ikke kan behandles på
samme måde.
Ved studiet af ensomhedsoplevelsernes etiologi
spiller den kulturelle sammenhæng også en væsentlig
rolle. Oplevelser som krig og ufred, subkulturelle religiøse
særtræk og industrialiserings-forløbet er eksempler
på sådanne kulturelle faktorer, som bevirker,
at et nordisk komparationsstudie bliver særligt interessant.
Da de nordiske i denne sammenhæng indeholder
en meget stor bredde, vil det således være muligt
i et komparativt design at danne hypoteser, som
ikke umiddelbart kan afprøves med udgangspunkt i
ét enkelt lands undersøgelsesmateriale (Lars Tornstam).
1.4.6 Overgreb mod ældre i hjemmet
Dette nordiske samarbejdsprojekt har til hensigt at
belyse ældremishandlingens forekomst og ætiologi.
Mange mennesker værgrer sig mod tanken, at mishandling
mod ældre i hjemmet eksisterer i vort samfund.
Eller tror, at det er af sensationslyst, at nogen
søger midler til at forske i et sådan fænomen. Det er det
imidlertid ikke. Sandheden er, at ældremishandling i
hjemmet forekommer som et lille, men samtidig helt
usynligt fænomen.
I både Norge, Sverige og Finland er foreløbige studier
blevet gennemført. Norge har offentliggjort resultater,
som kan tyde på, at hvert tiende ældre, som indlægges
på sygehusenes langtidsafdelinger, kan have en
mishandlings-baggrund.
Som et første skridt på vejen til at synliggøre fænomenet
i Sverige og Danmark har Lars Tornstam foretaget
et epidemiologisk populationsstudie, der viser,
at problemet også findes i disse lande.
Populationsstudiet er blevet offentliggjort i det danske
tidsskrift Gerontologi og Samfund og flere artikler
planlægges offentliggjort i Socialmedicinsk Tidskrift,
Sverige og i »Elder Abuse and Neglect«, USA.
Dette nordiske forskningsprojekt befinder sig endnu
på et indledende stadium, hvis fortsatte gennemførelse
er afhængig af videre økonomisk støtte fra nordisk
side.
Projektet er delvis finansieret af Nordisk Ministerråd
(Lars Tornstam).
1.4.7 Fysisk, psykisk og social funktionsevne i en ældre
population
Formålet med undersøgelsen er først og fremmest at
beskrive de 70-åriges funktionsevne ud fra en samlet
vurdering af deres fysiske, psykiske og sociale forhold
samt at videreudvikle den traditionelle ergoterapeutiske
metode til at afdække den enkeltes funktionsevne i
hverdagen ved at gøre den mere følsom og specifik.
Der er brug for helbredsmål, som bedre er i stand til
at forudsige psykisk og fysisk invaliditet og dødelighed
samt behov for hjælpeforanstaltninger.
Der er blevet foretaget hjemmebesøg hos 734 ud af
804 deltagere. Ved hjemmebesøget blev der foretaget
interview om de ældres sociale forhold samt udarbejdet
en vurdering af de ældres funktionsevne omfattende
deres evne til at klare de basale daglige aktiviteter
(PADL) og de mere udadvendte aktiviteter
(IADL).
Datamaterialet er blevet analyseret omkring de 70-
åriges funktionsevne ud fra, hvad de gør og hvad de
kan, og der arbejdes nu med den interne validitet af
målemetoden ved hjælp af Rasch' itemanalyser dels
af PADL, dels af IADL.
De kommende analyser vil omfatte følgende emner:
funktionsevne og fysisk aktivitet, funktionsevne
og generelt aktivitetsniveau, ældres funktionsevne og
generelt aktivitetsniveau, ældres funktionsevne i socialmedicinsk
betydning, boligforhold og boligpræferencer
set i forhold til funktionsevne, socialt netværk
og funktionsevne, brug af hjælpeforanstaltninger og
funktionsevne og psykisk sårbarhed.
Projektet har modtaget finansiel støtte fra Veluxfonden
af 1981 (Kirsten Avlund Frandsen).
1.4.8 70-års undersøgelsen i 1984, en gerontologisk
undersøgelse af 1914-populationen i Glostrup
Ved befolkningsundersøgelserne i Glostrup er der siden
1964 blevet foretaget regelmæssige enslydende
screeningsundersøgelser af befolkningsgrupper tilhørende
forskellige alderskohorter. 70-års undersøgelsen
af 1914 i 1984 blev gennemført med det sigte at beskrive
aldringsudviklingen i det danske samfund i perioden
1964-84 samt at analysere faktorer med betydning
for aldring inden for biologiske, psykiske og sociale
funktionsområder.
Den opstillede aldringsmodel omfatter en beskrivelse
af 1914-populationens livsforløb fra 50 til 70 års alder,
en sammenligning af 50-årige født i 1914 og 1933
og en sammenligning af 70-årige født i 1897 og 1914.
Projektet udføres i samarbejde med ergoterapeut Kirsten
Avlund Frandsen og overlæge Marianne Schroll.
Projektet har faet finansiel støtte af Veluxfonden af
1981 (Kirsten Schultz-Larsen).
1.4.9 Egenomsorg og social støtte blandt ældre - et forsøg
i en kommune
Dette gerontologiske projekt i et lokalsamfund omfatter
to dele: forskningsdelen af projektet beskriver
sundhedsvaner og reaktioner på sygdom hos personer
over 45 år i forhold til deres livssituation med særlig
henblik på deres sociale støtte og selvopfattede problemer.
Data er indsamlet på baggrund af interviews af
en tilfældig stikprøve i Holbæk Kommune.
Ved dataanalysen blev der identificeret to helt forskellige
profiler af sundheds- og sygdomsadfærd hos
482 Det lægevidenskabelige Fakultet
mænd og kvinder. En delanalyse har drejet sig om sociale
netværks indflydelse på sundheds- og sygdomsadfærd.
Projektets anden del omfatter anvendelsen af forskningsresultaterne
med henblik på kvalitetsforbedring
af den sundhedsmæssige og sociale service over for
ældre tillige med forslag til bedre udnyttelse af personalet.
På grund af planlagte strukturændringer i kommunen
kan forskningsresultaterne først forventes at
komme i anvendelse i løbet af 1989.
Projektet er finansieret af Sygekassernes Helsefond
og Det kommunale Momsfond (Kathryn Dean).
1.4.10 Omlægning og samordning af ældreområdet i
Skævinge kommune
Den 28.10. 1987 gav kommunalbestyrelsen i Skævinge
Kommune 'det blå stempel' til videreførelsen af et S'A
årigt udviklingsprojekt, der startede 1.06. 1984.
»Egenomsorg, forebyggelse, samfundssygepleje baseret
på et tværfagligt samarbejde« danner grundlaget
for den praksis, der udgår fra et sundhedscenter til den
lokale befolkning i en af landets mindste kommuner på
kun 5000 indbyggere.
Forskningsprojektet startede som et ældreprojekt,
men omfatter i dag hele befolkningen på tværs af aldersskel.
Et nyetableret sundhedscenter er basen for
alle social- og sundhedsforvaltningens sundhedsydelser.
Forskningsprojektet har omfattet de tidligere opdelte
områder: hjemmesygepleje, hjemmehjælp, plejehjemmet,
sundhedsplejen, dele af pensions- og omsorgsafdelingen.
Nu samarbejder alle disse grupper i
én sundhedsafdeling ud fra fælles målsætning og ud
fra WHO's intentioner om at opnå sundhed for alle år
2000 via tværfaglige teams.
En yderligere opfølgning og evaluering finder sted
på følgende områder: lægemiddelforbrug, forbrug af
sundhedsvæsenets ydelser og casebeskrivelser af de
tidligere plejehjemsbeboeres syn på livskvalitet.
Projektet har modtaget finansiel støtte fra Socialstyrelsens
Forsøgsudvalg (Lis Wagner).
1.4.11 Græsted - Gilleleje 's sundhedsprojekt
Græsted-Gilleleje Kommune med et indbyggertal på
18.000 personer startede den I. september 1988 et 5-
årigt samordningsprojekt, hvis overordnede formål er
at fremme samordningen mellem hele sundhedssektoren
og tilgrænsede dele af socialsektoren (og andre
sektorer) med henblik på at udnytte de personalemæssige
og økonomiske ressourcer bedst muligt til gavn for
borgerne.
Projektet er delt op i 5 faser: 1) uddannelse af det
tværfaglige personale (social- og sundhedspersonale)
med henblik på en vidtgående holdningsændring over
for befolkningen, således at forebyggende og sundhedsfremmende
adfærd styrkes, 2) udarbejdelse af
projektbeskrivelse og herudfra planlægge praksis via
en handlingsplan, 3) gennemførelse af handlingsplan,
4) beskrivelse af projektets resultater og efiekten
af en samordning, 5) formidling via artikler, foredrag
og undervisning af deltagere i projektet (Lis Wagner).
1.4.12 The Kellogg International Program on Health
and Aging
Formålet med dette internationale forskningsprojekt,
som nu er i sit sidste år, har været at fremme autonomi
og uafhængighed blandt ældre. Metoden har været at
danne internationale og tværfaglige grupper af ældreeksperter
inden for snævert afgrænsede helbredsrelaterede
felter og finansiere disse gruppers møder og
produktion. Hver gruppe har således skullet frembringe
et produkt, som bidrager til fornyelse inden for det
emne, den arbejder med, f.eks. ved at samle ny viden
og formidle dens »oversættelse« til praktisk brug. De
enkelte gruppers produkter kan være artikler, en rapport,
et internationalt symposium, konsulentvirksomhed,
undervisnings-materiale eller undervisningsprogrammer.
Projektet ledes af Erik Holst, Københavns Universitet,
og Harold Johnson, University of Michigan.
Programmanager er Larry Coppard, Ph.D.
I projektperioden er der etableret tolv projektgrupper,
alle med dansk deltagelse: a) The role of Professionals
in Improving Late-life Health Behavior,
b) Promoting Indepence among Elderly Persons »At
Risk« of Institutionalization: The Role of Family Physicians
and General Practitioners, c) Alzheimer's disease:
Diagnosis, Treatment and Supporting of the
Family, d) Hearing Problems and the Elderly,
e) Mental Health and the Elderly, f) Prevention of
Falls in Later Life, g) Quality of Long-term Care,
h) Functional Assessment in Old Age, i) Management
of Urinary Incontinence of the Elderly, j) Gerontologicai
Education and Training, k) Diabetes
and the Elderly. Projektet forventes afsluttet med publikation
af de sidste rapporter i løbet af foråret 1989
(Erik Holst).
2. Sundhedspolitisk analyse
2.1 AIDS Policy Analysis
I forståelse med WHO's Global Program on AIDS søges
etableret en international forskergruppe med særlig
erfaring i sammenlignende sundhedspolitiske analyse
med henblik på en beskrivelse og evaluering af de
sundhedspolitiske initiativer, som forskellige lande
har taget i anledning af AIDS-epidemien.
Institut for social Medicin arbejder i dette projektinitiativ
foreløbig sammen med UCLA/Rand Center
for Health Policy Study, UGSF Institute for Health
Policy Studies og Harvard School of Public Health,
Department of Health Policy and Management (Erik
Holst, Allan Krasnik, Jakob Bjørner).
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 483
2.2 Nordisk samarbejdsprojekt om AIDS - prævention
og kontrol
Projektet har til formål at give et billede af AIDS-situationen
i de nordiske lande og den aktuelle indsats
til forebyggelse og kontrol af sygdommen.
Ved hjælp af dokumentarisk materiale, postenqueter
og interviews med relevante nøglepersoner i hver af
de nordiske lande analyseres følgende delområder;
a) udbredelsen af HIV-smitte og AIDS, b) organisationsstrukturer,
c) lovgivning og aktuelle retningslinjer,
d) aktiviteter og handlingsplaner, e) kulturelle
forhold samt f) særlige nordiske samarbejdsinitiativer.
Projektet er initieret af Nordisk Ministerråd og gennemføres
som et samarbejde med Nordiska Hålsovårdhogskolan,
Goteborg, og Dansk Institut for Sundheds-
og Sygeplejeforskning. Projektet er afsluttet
sommeren 1988, og resultaterne er bl.a. offentliggjort i
en nordisk rapport.
Projektet er finansieret af Nordisk Ministerråd (Allan
Krasnik, Jakob Bjørner).
3. Levevilkår og helbredsforhold
3.1 Arbejdsmiljø og helbred
3.1.1 Arbejdsmiljø og helbred i slagteribranchen
Projektets formål er at belyse sammenhængen mellem
arbejdsmiljø og helbredsforhold blandt danske slagteriarbejdere.
Blandt arbejdsmiljøfaktorerne lægges
der specielt vægt på arbejdstempo, monotoni, maskinstyring,
klima og støj. De helbredsforhold, der belyses,
er først og fremmest symptomer i bevægeapparatet
samt psykiske og psykosomatiske symptomer.
Undersøgelsen benytter sig af forskellige metoder,
herunder spørgeskemametode, deltagerobservation,
litteraturgennemgang og analyser af dokumentarmateriale.
Den vigtigste del af undersøgelsen er spørgeskemaundersøgelsen,
som baseres på besvarelser fra
4.828 arbejdere (svarprocent: 83).
Spørgeskemaerne indeholder spørgsmål om arbejdsforhold,
familieforhold og helbredsforhold. Undersøgelsens
samlede resultater er rapporteret i bogen
»Slageriarbejde« og den populære udgave »Fokus på
slagteriarbejderne«.
Datamaterialet er i løbet af 1984 og 1985 blevet indgående
analyseret ved hjælp af multivariate analyseteknikker
i samarbejde med Bendix Carstensen, Statistisk
Forskningsenhed, Københavns Universitet, og
Svend Kreiner, Danmarks pædagogiske Institut. Der
er i denne forbindelse færdiggjort en artikelserie på 5
artikler, der er blevet publiceret i Ugeskrift for Læger i
1984 og 1985. I 1989 planlægges yderligere artikler offentliggjort
(Tage Søndergård Kristensen).
3.1.2 Arbejdsmiljø og hjerte/karsygdomme
Formålet med projektet er: 1) at opspore, indsamle.
vurdere og referere den videnskabelige epidemiologiske
litteratur vedrørende sammenhængen mellem arbejdsmiljø
og hjertekarsygdomme, 2) på grundlag
heraf at udforme forslag til, hvorledes man i de igangværende
danske forløbsundersøgelser på området kan
inddrage arbejdsmiljømæssige faktorer på linje med
andre risikofaktorer. Hjerte/karsygdomme er skyld i
ca. halvdelen af de årlige dødsfald i Danmark og i flere
andre industrialiserede lande. En række undersøgelser
har påvist, at der er stor forskel på disse sygdommes
hyppighed i forskellige fag og erhverv. Disse forskelle
i sygelighed og dødelighed mellem erhvervene
kan kun delvis forklares af livsstilfaktorer så som rygning,
kostvaner, blodtryk m.v. På grundlag af udenlandske
forskningsresultater må det formodes, at arbejdsmiljøet
er en medvirkende årsag til hjertekarsygdomme.
Der findes imidlertid ingen oversigt over
forskningen på området. I 1987 publiceredes rapporten
»Hjerte/karsygdomme og arbejdsmiljø« (bind 1
og 2). I denne rapport konkluderes det, at følgende
arbejdsmiljø-faktorer øger risikoen for hjertekarsygdomme:
fysisk inaktivitet, tempoarbejde, skifteholdsarbejde,
passiv rygning, støj, bly samt en række kemiske
stoffer.
I 1988 publiceredes rapporten »Hjerte/karsygdomme
og arbejdsmiljø«. Bind 3. »Hvor stor betydning
har arbejdsmiljøet for hjerte/karsygdomme i Danmark?
« I denne rapport gøres der rede for begrebet
»ætiologisk fraktion« (attributable risk), som er den
andel af en given sygdoms forekomst, der vil kunne
fjernes ved at fjerne/reducere en bestemt årsag (risikofaktor).
Dette begreb anvendes på arbejdsmiljø og
hjertekarsygdomme i Danmark.
I 1988 er resultaterne af denne undersøgelse præsenteret
ved konferencer i Sverige og Japan, og to engelskprogede
artikler er udarbejdet. Dette arbejde videreføres
i 1989.
I forbindelse med projektet er anvendt et specielt
personligt edb-baseret litteratur-klassifikationssystem,
der er udviklet på Institut for social Medicin.
Projektet er finansieret af Arbejdsmiljøfondet (Tage
Søndergård Kristensen, Ole Olsen).
3.1.3 Betydningen af arbejdsbetinget stress for kredsløbssygdomme
og risikofaktorer
I den udenlandske kardiovaskulære forskning har der
i de senere år været stigende interesse for sammenhængen
mellem psykosociale faktorer og kredsløbssygdomme,
- specielt iskæmisk hjertesygdom. Et af de
områder, der har påkaldt sig speciel interesse, er sammenhængen
mellem arbejdsbetinget stress og risikoen
for hjertekarsygdomme.
Formålet med dette projekt er at undersøge sammenhængen
mellem stressbelastninger i arbejdet og
kardiovaskulære risikofaktorer samt hyppigheden af
hjertekarsygdomme. I forbindelse med de igangværende
befolkningsundersøgelser i Glostrup indkaldtes
484 Det lægevidenskabelige Fakultet
i 1986/87 1600 mænd og kvinder i alderen 30-60 år.
Disse personer bliver undersøgt og interviewet, og det
er planen, at de skal følges i 5 og 10 år med henblik på
registrering af kredsløbssygdomme.
Projektet er en del af WHO's internationale MONICA-
projekt (Monitoring of Trends and Determinants
in Cardiovascular Diseases), som startede i
1982.
Undersøgelsen gennemføres i samarbejde med Bo
Netterstrøm, Arbejdsmedicinsk Klinik ved Rigshospitalet
og Befolkningsundersøgelserne ved Københavns
Amts Sygehus i Glostrup.
Undersøgelsen er finansieret af Arbejdsmiljøfondet
(Tage Søndergård Kristensen).
3.2 Arbejdsophør, arbejdsløshed og helbred
3.2.1 Helbredsforhold blandt afskedigede værftsarbejdere
En forløbsundersøgelse gennemføres med det formål
at belyse sociale og helbredsmæssige følger af arbejdsløshed
i forbindelse med lukningen af Helsingør
Værft. De helbredsmæssige følger er først og fremmest
hjerte-karsygdomme, psykosomatiske symptomer,
psykiske symptomer samt familiemæssige problemer.
Endvidere bliver beskæftigelsen for den enkelte ansatte
kortlagt.
Som kontrolgruppe indgår 450 ansatte ved Dannebrog
Værft i Århus, som var ansat ved værftet i 1982.
Alle har faet tilsendt et spørgeskema om beskæftigelsesforhold,
helbred m.v. i november 1983, 84 og 85.
Undersøgelsespopulationen følges endvidere i en
række registre vedrørende beskæftigelse, hospitalsindlæggelser,
førtidspensionering og dødelighed i perioden
for 1979-86.
Der er i 1988 udarbejdet analyser af psykiske symptomer,
hospitalsindlæggelser, socialt netværk og alkoholforbrug.
Endvidere er der lavet bortfaldsanalyser.
Disse analyser er under udarbejdelse med henblik på
offentliggørelse.
Projektet er tilknyttet The European Study Group
on Unemployment Research. Comparative studier af
specielt psykiske reaktioner på arbejdsløshed i Finland,
Sverige, England og Danmark udføres i dette regi.
Der blev afholdt møde i gruppen i maj i Leiden.
Næste møde afholdes efteråret 1989. På nordisk plan
indgår Lars Iversen endvidere i et fællesprojekt om
arbejdsløshed, velbefindende og helbred i Norden - et
komparativt perspektiv med professor Sten-Olaf
Brenner, Enheten for teknisk Psykologi, Flogskolan i
Luleå, som leder. Ved Handelshøjskolen i Århus gennemfører
kandidatstipendiat Sten Andersen LISREL-
analyser af data om morbiditet på arbejdsmarkedet
fra projektet.
Undersøgelsen gennemføres i samarbejde med lektor
Svend Sabroe, Socialmedicinsk Institut, Aarhus
Universitet. Projektet finansieres af Statens lægevidenskabelige
og samfundsvidenskabelige Forskningsråd,
Sygekassernes Helsefond og Københavns
og Aarhus Universiteter (Lars Iversen).
3.2.2 Dødelighed blandt arbejdsløse
I forlængelse af et tidligere studie af dødelighed blandt
arbejdsløse i Danmark er der udarbejdet en litteraturoversigt
over vores nuværende viden om arbejdsforhold
og dødelighed. Oversigten er udarbejdet efter opfordring
fra tidsskriftet Stress Medicine, hvor den vil
blive ofTentliggjort i første halvdel af 1989 (Lars Iversen).
3.2.3 Senvirkninger af erhvervsbetinget organisk hjerneskade
hos malere
Formålet er at belyse helbredsmæssige, sociale og beskæftigelsesmæssige
konsekvenser samt samfundsmæssige
omkostninger af erhvervsbetinget organisk
hjerneskade hos malere.
Undersøgelsespopulationen består af 192 malere,
som i 1981 -85 har faet diagnosticeret erhvervsbetinget
organisk hjerneskade ved undersøgelse på arbejdsmedicinske
klinikker eller ved neurologisk speciallægeundersøgelser,
og som er registreret i Malerforbundet
som opløsnings-middelskadede. Der er etableret en
kontrolgruppe bestående af 341 malere, som ikke har
faet diagnosticeret hjerneskade. I foråret 1986 udsendtes
et spørgeskema om bl.a. erhvervsmæssig baggrund,
beskæftigelse, socialt netværk, fritidsaktiviteter,
boligforhold, medicin og alkoholforbrug, helbredssymptomer
og forbrug af ydelser fra sundhedsvæsen.
I samarbejde med Statistisk Forskningsenhed er
der gennemført og publiceret multivariate analyser af
forekomst af psykiske og psykosomatiske symptomer,
netværk og beskæftigelse. Som delprojekt er publiceret
en reproducerbarhedstest af svar på udvalgte spørgsmål.
Projektet er endeligt afsluttet i 1988.
Undersøgelsen er udført i samarbejde med læge
Hans Klausen, Arbejdsmedicinsk Klinik, Rigshospitalet.
Projektet er finansieret af Arbejdsmiljøfondet (Lars
Iversen, Mogens Trab Damsgaard).
3.2.4 Psykosociale risikofaktorer til udvikling afiskæmisk
hjertesygdom
Formålet med projektet er at sammenholde traditionelle
og psykosociale risikofaktorer for udvikling af
iskæmisk hjertesygdom hos midaldrende mænd. Der
er i projektet undersøgt for: 1) traditionelle risikofaktorer,
herunder s-lipider, blodtryk, inaktivitet, rygning
og arv, 2) psykologisk-, socialt- og arbejdsbetingede
risikofaktorer, herunder personlighedstræk, individuelle
reaktionsmønstre, stress, socialt netværk, social
status, erhverv, begivenheder, jobbelastning, herunder
skifteholdsarbejde og coping.
Disse forhold sammenholdes med kliniske og erfareHygiejne,
almen medicin og socialmedicin 485
de endpoints (samt nyopståede risikofaktorer) tydende
på iskæmisk hjertesygdom, hvorefter data analyseres
ud fra opstillede hypoteser om psykosociale forholds
betydning til udvikling af arteriosklerose via
kendte mekanismer som hyptertension, adipositassklerose
og hyperkolesterolæmi samt opstille hypoteser
om årsagsforhold til arteriosklerose via ukendte fysiologiske
mekanismer. Data er indsamlet i en prospektiv
epidemiologisk forløbsundersøgelse i 1976,
1981 og 1987.
Data bliver for tiden bearbejdet og artikler herfra
forventes publiceret i løbet af 1989. Projektet forventes
afsluttet medio 1990.
Projektet er finansieret af Hjerteforeningen og Sygekassernes
Helsefond (Lars Møller).
3.3 Levevilkår og helbred
3.3.1 Spontane aborter i Danmark
Projektet har til formål at oparbejde et forskningsregister
til overvågning af reproduktionsskader, at undersøge
validiteten af registeroplysningerne samt at benytte
registeret til at identificere lokalområder og befolkningsgrupper
med høj risiko for spontan abort.
Registeret vil derudover kunne benyttes i den videre
udforskning af sammenhængen mellem reproduktionsskader
og omgivelsesfaktorer.
Forskningsregisteret omfatter alle graviditetsudfald
i Danmark 1978-84 tillige med baggrundsoplysninger
i form af alder, bopæl, erhverv m.m. Dette materiale er
fremkommet ved at samkøre data fra Det medicinske
Fødselsregister, Landspatientregisteret og Sundhedsstyrelsens
Abortregister.
På grundlag af registeret beskrives den geografiske
og erhvervsmæssige risiko for spontan abort, misdannelse
og dødfødsel i Danmark. Disse risikoestimater er
ved en nyudviklet metode korrigeret for provokerede
aborter. Endvidere vil registeroplysningerne om spontane
aborter, der har medført hospitalsindlæggelse,
blive valideret ved en undersøgelse af hospitaliseringsgraden
af spontane aborter i Danmark.
Forskningsprojektet har modtaget finansiel støtte af
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd og Den lægevidenskabelige
Forskningsfond for Sygehusene i Region
3 (Jens Modvig, Lone Schmidt, Mogens Trab
Damsgaard).
4. Sundhedsfremme, sundheds- og sygdoms adfærd
Fra begyndelsen af 1988 er Institut for social Medicin
udpeget som WHO Collaborating Center for Health
Promotion Research. Dette WHO Collaborting Center
har ansvar for forskningsaktiviteter på tre hovedområder;
måling af sociale netværk, vurdering af
sundhedsfremme i den primære sundhedstjeneste og
metodeopbygning i forbindelse med undersøgelse af
sundhedsfremme i populationer og i tværnationale
undersøgelser. Centret er det ene led i et netværk med
tre WHO Collaborating Centres for forskning i sundhedsfremme.
De tre centre samarbejder om teoretiske
emner og om udvikling af forskningsmetoder angående
dataindsamling, dataanalyse og tværnationale
sammenligninger. Netværket med de tre centre blev
dannet af WHO for bedre at udnytte den komplementære
forskningsekspertise i de deltagende institutter.
Institut for social Medicin samarbejder i dette netværk
med Institute ofSocial and Preventive Medicine,
Bern, Schweiz, og Research Unit on Behavioural
Change, Edinburgh, Storbritannien.
I løbet af det forløbne første samarbejdsår har Institut
for social Medicin afholdt et planlægningsmøde i
København med deltagelse af samarbejdspartnerne
med henblik på at gennemgå og vurdere en WHOramme
for forskning i sundhedsfremme og for at koordinere
aktiviteterne mellem de tre centre. Dette møde
blev fulgt op på et møde mellem de tre centerledere i
Zagreb i Jugoslavien, hvor der blev aftalt emner for og
foreslået eksperter til et symposium om teoretiske emner
i sundhedsfremme.
Institut for social Medicin har faet ansvar for udarbejdelsen
af en analytisk oversigt over forskningstiltag
til måling af sociale netværk og målingernes anvendelse
som led i sundhedsfremmende aktiviteter.
Medarbejdere: Kathryn Dean (centerleder), Allan
Krasnik, Hirobumi Ito.
Centret har faet økonomisk tilskud fra World Health
Organization, Regional Office for Europe, men er
i øvrigt afhængig af ekstern dansk finansiering (Kathryn
Dean).
4.1 Socialt netværk og sundhed
Dette projekt er et dansk delprojekt i en international
undersøgelse af betydningen af psykosociale faktorer
for sygelighed og dødelighed. Formålet med forskningsprojektet
er at skabe større klarhed over virkningsmekanismen
bag den veldokumenterede sammenhæng
mellem socialt netværk/social støtte og helbredsvariabler
(sygelighed, funktionsevne, dødelighed).
Det er hensigten at analysere samspillet mellem
to variabelsæt, psykosocial støtte og sygdoms og sundhedsadfærd
(forebyggende adfærd, reaktion på sygdom,
stresskontrol) og vurdere, hvorledes disse variabelsæt
i forening eller hver for sig påvirker udviklingen
i helbred og funktionsevne.
Datagrundlaget er tre befolkningsundersøgelser i
henholdsvis Danmark, Finland og USA, som blev fundet
velegnede til formålet i et WHO-projekt, hvis formål
var at vurdere den aktuelle viden på området. Der
gennemføres parallelle sekundære analyser af de tre
datasæt samt tværnationale sammenligninger.
Projektet finansieres i USA af National Center for
Health Statistics og har i Danmark opnået støtte fra
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd (Kathryn
Dean, Erik Holst).
486 Det lægevidenskabelige Fakultet
4.2 Undersøgelse af befolkningens arbejds- og omsorgsmønstre
Projektet er en opfølgende analyse, der sammenkæder
data fra to egenomsorgs-undersøgelser, som belyser
virkningen af arbejdsbyrde, pasningsmønstre ved
børns sygdom, fritagelse fra den normale ansvarsforpligtelse
under sygdom og nødvendig støtte fra andre
personer end det nærmeste familie- og venne-netværk,
familie- og venne-netværkets funktion under sygdom
og beskæftigelse. Det er hensigten at analysere følgende
uafhængige variabler: selvopfattelse af stress, selvopfattelse
af helbredstilstand og forbrug af lægehjælp
under sygdom. Datamaterialet er bearbejdet, og rapporten
forventes udarbejdet i løbet af 1989.
Til projektet ydes der delvis økonomisk støtte fra
WHO/EURO (Kathryn Dean).
4.3 Sundhedsadfærd blandt skoleelever
Projektet er den danske del af et af WHO igangsat
forskningsprogram omfattende 11 europæiske lande.
Det er anden del af en undersøgelse, hvis første del
blev gennemført i 1984/85.
Projektets formål er 1) at beskrive sundhedsadfærd
blandt et repræsentativt udsnit af danske skoleelever i
aldersgrupperne 11, 13 og 15 år, herunder give en særlig
detaljeret beskrivelse af elevernes fysiske aktivitetsvaner,
2) at give en detaljeret beskrivelse af faktorer,
der fremmer og hæmmer god sundhedsadfærd, herunder
gode vaner med hensyn til fysisk aktivitet. Analysen
omfatter demografiske og sociale baggrundsfaktorer,
holdning til sundhedsadfærd, selvopfattelse, socialt
netværk og sociale kontakter, 3) at beskrive elevernes
selvrapporterede helbred og lægemiddelforbrug
og analysere sammenhængen mellem helbredsvariabler
og demografiske, sociale og personlige forhold.
Undersøgelsen gennemføres ved selvudfyldte spørgeskemaer
uddelt til godt og vel 2000 elever på ca. 30
skoler tilfældigt udvalgt over hele landet. Dataindsamlingen
har fundet sted i 1988, og analysen vil
strække sig over 1988 og 1989.
Forskningsprojektet er finansieret af Indenrigsministeriets
Sundhedspulje (Bjørn E. Holstein, Hirobumi
I to).
4.4 Unges indbyrdes påvirkning af sundhedsadfærd
Dette projekt er et forskningseksperiment, som har til
formål at belyse effekten af teenageres indbyrdes påvirkning
til opnåelse af bedre viden og holdning til
sundhedsadfærd.
Eksperimentet er iværksat med henblik på at teste
effektiviteten af skoleåret 1987-88. Projektet bygger på
diskussioner og øvelser med skoleelever i 7., 8. og 9.
klasse i foråret 1987. På grundlag af resultaterne af
diskussionerne i klasserne og af spørgeskemaerne er
der udviklet et kursus, der sætter fokus på emner, som
eleverne selv identificerer, selv finder undervisningsmateriale
til og selv præsenterer. Dette kursus er nu
afsluttet. Data er indsamlet og spørgeskemaerne bearbejdet
med henblik på sammenligning med baselinematerialet.
Analysefasen er nu i gang.
»International Junior School« i København har—
ud over at stille lokaler og materiale til rådighed — givet
økonomisk støtte til projektets gennemførelse
(Kathryn Dean).
4.5 Livsstil og sundhedsadfærd i livslangt perspektiv
Forskningsprojektet har sin baggrund i to aktuelle forhold,
dels den sundhedspolitiske inspiration fra WHO
(Sundhed for alle i år 2000-programmet), dels en øget
videnskabelig erkendelse af, at befolkningens helbredsrelaterede
adfærd kan og bør udforskes mere intensivt.
Formålet med projektet er 1) at beskrive livsstil og
sundhedsadfærd i et repræsentativt udsnit af danskere
i fem aldersgrupper, 15, 30, 50, 60 og 70 år, idet der
lægges særlig vægt på at beskrive den sunde livsstil og
på en helhedsbeskrivelse, 2) at skabe indsigt i de faktorer,
som former livsstil og sundhedsadfærd, idet der
her inddrages helbredsforhold, demografiske og sociale
forhold samt personlige forhold, 3) at følge de samme
mennesker igennem ti år og derigennem fa indsigt
i, hvor konstant eller foranderlig livsstilen er, samt
hvilke forhold, der former eventuelle ændringer i livsstilen.
I 1989 planlægges gennemført den baseline undersøgelse,
som siden påtænkes videreført som en longitudinel
undersøgelse. Det er planen at indsamle data
ved hjælp af postudsendte spørgeskemaer, og undersøgelsen
planlægges at omfatte ca. 800 personer fra
hver af de fem aldersgrupper.
I 1989 skal endvidere gennemføres en delundersøgelse
med fokus på en dybere forståelse af sammenhængen
mellem livssituation, livsstil og sundhedsadfærd.
Denne delundersøgelse gennemføres ved hjælp
af dybtgående, kvalitative forskningsinterviewer med
et mindre antal personer i hver af de fem undersøgte
aldersgrupper.
Undersøgelsens første fase er finansieret af midler
fra Statsanstaltens for Livsforsikrings Sundhedsfond
(Pernille Due, Bjørn E. Holstein).
4.6 Udbredelsen af AIDS-virus i Danmark og forhold,
som influerer på sygdommens udvikling
Projektets formål er at følge smittespredningen i befolkningen,
undersøge ændringer i seksuel adfærd i risikogrupperne
samt undersøge den psykosociale belastning
ved at være i risiko eller være erkendt smittet.
Projektet består af 3 delundersøgelser, nemlig en
tværsnitsundersøgelse i den mandlige del af den generelle
befolkning, gentagne tværsnitsundersøgelser
blandt alle, som henvender sig til sundhedsvæsenet for
at blive undersøgt for AIDS antistof samt en spørgeskemaundersøgelse
blandt udvalgte risikogrupper.
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 487
Ved udgangen af 1988 er resultaterne fra første
delundersøgelse under udarbejdelse med henblik på
offentliggørelse, medens data fra de øvrige delundersøgelser
er ved at blive analyseret.
Projektet udføres i samarbejde med overlæge Henrik
Zoffmann og reservelæge Kirsten Schmidt, Statens
Seruminstitut, (samt Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi hvad angår tværsnitsundersøgelsen i
den mandlige del af den generelle befolkning).
Projektet har faet finansiel støtte fra Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd (Allan Krasnik, Lars
Iversen).
4.7 Viden, holdning og adfærd blandt ansatte i sundhedssektoren
i forbindelse med pleje og behandling af
homoseksuelle mænd, HIV-smittede og AI DS-patienter
Ansatte overalt i det danske sundhedsvæsen må i stigende
grad være forberedt på konkrete situationer,
hvor der skal tages imod patienter med AIDS og
AIDS-relaterede sygdomme, og HIV-inficerede personer,
som indlægges af anden årsag.
Projektets formål er at vurdere behovet for oplysning
og undervisning blandt personalegrupper inden
for sundhedssektoren. Ved hjælp af et postspørgeskema
til en stikprøve af læger, sygeplejersker og sygehjælpere
beskrives viden, holdning og adfærd i forhold
til homoseksuelle mænd, HIV-smittede og AIDS-patienter.
Ved udgangen af 1988 er data ved at blive færdiganalyseret.
Undersøgelsen gennemføres i samarbejde med epidemiologisk
afdeling ved Statens Seruminstitut og
Statistisk Forskningsenhed.
Forskningsprojektet har modtaget finansiel støttte
fra AIDS-Sekretariatet, Sundhedsstyrelsen (Allan
Krasnik).
4.8 Viden, holdninger og adfærd med relation til HIVsmitte
blandt skoleelver, - en landsdækkende undersøgelse
blandt 9. klasse elever i Danmark
Da AIDS-epidemien kun kan reduceres ved at afskære
smitteveje, er oplysningsarbejdet om seksuelt overført
HIV særdeles vigtigt over for så unge aldersgrupper
som muligt.
For at belyse, hvorledes den hidtidige indsats har
virket og hvor den fremtidige indsats særligt skal sættes
ind, er der gennemført en spørgeskemaundersøgelse
blandt en stikprøve af 9. klasseselever i Danmark. I
alt 728 elever har besvaret spørgeskemaet, som er udleveret
og indsamlet af skolelægerne i de udvalgte klasser.
Ved udgangen af 1988 er data ved at blive analyseret
med henblik på rapportering til skolevæsen og
sundhedsmyndigheder samt videnskabelig publikation.
Projektet udføres i samarbejde med Socialmedicinsk
afdeling ved Odense Universitet og har modtaget
finansiel støtte af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd og Købmand i Odense Johan og Hanne
Weimann, f. Seedorffs legat (Allan Krasnik, stud.
med. Marianne Wangel).
4.9 AIDS-epidemiens indflydelse på yngre københavnske
homo- og heteroseksuelles seksualpraktik, adfærd
og holdninger
Formålet med undersøgelsen er 1) at fa et første indtryk
af, hvorledes risikoen for AIDS-smitte påvirker
befolkningens seksualvaner og -holdninger og 2) at belyse,
hvilke adfærds-, videns- og holdningsmønstre,
der er associeret med ændringer afseksualvanerne.
Data er indsamlet ved hjælp af anonyme spørgeskemaer
uddelt til yngre københavnere i to populationer:
en afgrænset gruppe uddannelsessøgende og en gruppe
homo- og biseksuelle identificeret via mange kanaler,
i alt 482 svarpersoner.
En rapport er udarbejdet som prisopgavebesvarelse
(sølvmedalje) og for nærværende gennembearbejdes
resultaterne til publicering i form af artikler i danske
og internationale fagtidsskrifter.
Projektet er finansieret af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd (Stud.med. Marianne Wangel).
4.10 Forebyggelse af hjerte/karsygdomme: Kortlægning
af risikofaktorer samt samfundsmedicinsk kvantificering
af ætiologi og mulige interventioner
Statistiske og epidemiologiske metoder er fundamentale,
når hjertekarsygdomme udforskes både med henblik
på årsagsforklaring og ved planlægning af forebyggende
interventioner.
Formålet med undersøgelsen er bl.a. at udvikle metoder
til opsummering afforskningsresultaterne i relation
til de stadigt voksende mængder af empirisk forskning
på området. Sådanne metoder vil kunne bidrage
til en kvalificeret vurdering af det præventive potentiale
af forskellige forbyggende interventioner (Ole Olsen).
4.11 Tobaksproblem - Trafiksikkerhed - International
sundhed
Operationel og bekæmpelsesstrategisk forskning vedrørende
samfundsmedicinske forhold (tobaksproblemet,
trafikmedicinske problemer, miljø (luftforurening))
og forhold vedrørende den internationale sundhed
(tropemedicin og hygiejne), herunder visse aspekter
inden for tuberkulosens epidemiologi (Tage Egsmose).
5.Medicinsk kvindeforskning
5.1 Bulimia
Projektet er en kvalitativ undersøgelse af kvinder med
bulimia, dvs. kvinder, der grovæder og afslutter grovæderiet
med opkastninger og/eller misbrug af laksantia
og diuretika. Endvidere foretages der en evaluering
.
488 Det lægevidenskabelige Fakultet
af gruppeforløbet af kvinder med bulimia i en terapeutisk
gruppe.
Undersøgelsen finder sted på Københavns Amts
Sygehus, Stolpegård, i samarbejde med Marianne
Ammitzbøll (Birgit Petersson).
5.2 Abort efter 12. uge
Mere end 600 kvinder søger hvert år abort efter 12.
svangerskabsuge, de såkaldte samrådsaborter. Hvad
er det, der gør, at så mange kvinder overskrider 12-
ugers grænsen?
U ndersøgelsen er en gennemgang af samtlige abortsager
i året 1986. Undersøgelsen vil bl.a. belyse abortønsket,
årsagen til overskridelsen af 12-ugers grænsen
og en lang række sociale faktorer.
Projektet udføres i samarbejde med Merete Nordentoft
og Katrine Sidenius (Birgit Petersson).
5.3 Ansøgning om sterilisation før det fyldte 25. år
Et stadigt stigende problem i sundhedsvæsenet er et
ønske om refertilisation efter tidligere udført sterilisation
. Årligt søger en del mennesker — først og fremmest
kvinder — om tilladelse til sterilisation før det 25. år,
dvs. før det efter loven er tilladt.
Undersøgelsen vil belyse årsagerne til ønsket om
sterilisation og en række sociale faktorer for ansøgere i
året 1986.
Forskningsprojektet udføres i samarbejde med Merete
Nordentoft og Katrine Sidenius (Birgit Petersson).
5.4 Lægers dødsårsager
Flere udenlandske undersøgelser har vist, at der er
overhyppighed af selvmord blandt især kvindelige læger
i forhold til befolkningen som helhed.
Undersøgelsen er en registerbaseret undersøgelse af
lægers dødsårsager i årene 1975-85, som er planlagt
specielt med henblik på måling af selvmordshyppigheden
i relation til de lægelige specialer. Endvidere
belyses kønsforskellene.
Forskningsprojektet gennemføres i samarbejde med
Marianne Kastrup og Anne Th. Jørgensen (Birgit Petersson).
5.5 Overgangsalderens forløb
I en epidemiologisk follow-up undersøgelse kombineret
med kvalitative interviews belyses opfattelsen af
overgangsalderen, dens særpræg og forløb i en dansk
normalpopulation. Klimakterielle geners relation til
henholdsvis biologisk menopause og en række sociale
fænomener undersøges og eventuelle risikofaktorer for
udvikling af klimakterielle gener søges afgrænset ud
fra en longitudinel analyse — observationstid er 11 år.
Aktuel behandlingspraksis for gener i overgangsalderen
belyses og sammenholdes med kvindens egen indstilling
til overgangsalderen med henblik på at skabe
nye behandlingsstrategier.
Materialet består af 597 kvinder, den kvindelige population
født i 1936 og bosat i 4 kommuner i Københavns
Amt, hvoraf 526 eller 88 % deltog i undersøgelsen.
Data indhentet ved tidligere undersøgelser af
samme population i 1976 og 1981 danner basis for den
aktuelle undersøgelse. Dengang var deltagerandelen
henholdsvis 88 og 92 %.
Databearbejdning foregår i samarbejde med afdeling
for medicinsk databehandling, KAS Herlev, ved
hjælp af det dertil udviklede program SCIBAS. Dataanalysen
vil foregå ved sammenligning af grupper
internt i materialet ved hjælp af multivariate forløbsanalyser.
Artikler til offentliggørelse i danske og internationale
fagtidsskrifter, specielt Maturitas og Psychosomatic
Medicine og Ugeskrift for Læger er under udarbejdelse.
Projektet udføres i samarbejde med overlæge
Karin Garde.
Projektet finansieres af Sygekassernes Helsefond,
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd og Statsanstalten
for Livsforsikring's Sundhedsfond (Anne
Køster).
Kursusaktivitet:
I tidsrummet 3. oktober-19. december gennemførte
Institut for social Medicin ved Lars Tornstam og
Bjørn E. Holstein et postgraduat kursus i gerontologi.
På kurset optages kandidater inden for Det lægevidenskabelige
og humanistiske Fakultet, som har påbegyndt
eller ønsker at påbegynde licentiatstudier inden
for gerontologi.
Kurset indgik i fakultetets postgraduate undervisningstilbud.
I november gennemførtes indledende kursus i sundhedsøkonomi
ved Gavin Mooney.
På kurset optages alle, som er beskæftiget inden for
sundhedsvæsenet fra alle discipliner, f.eks. læger, sociologer
og sygeplejersker.
Kurset indgik i fakultetets postgraduate undervisningtilbud.
Begge postgraduate kurser har modtaget delvis finansierering
fra Forskerakademiet.
I tidsrummet 1 .-26. august er der gennemført såvel
præ- som postgraduat kursus i international sundhed
(140). På kurset optages læger, dyrlæger, tandlæger,
farmaceuter, syge- og sundhedsplejersker, ældre medicinske
studenter samt studerende og kandidater fra
de natur- og samfundsvidenskabelige fakulteter. 104
personer søgte optageise, 82 blev optaget, 79 påbegyndte
og gennemførte kurset med certifikat.
Kurset gennemførtes ved fakultetets kursusudvalg
for international sundhed (tropemedicin og hygiejne)
(Tage Egsmose).
»Forskningsmetoder i klinisk sundhedsøkonomi«,
2.-4. maj, Rigshospitalet. Kursusleder; Gavin Mooney.
»International Summer School in Health EconoHygiejne,
almen medicin og socialmedicin 489
mics«, 29. august- 2. septemper, København. Kursusleder:
Gavin Mooney.
Medicinsk kvindeforskning har arrangeret videreuddannelseskursus
for psykiatere, Risskov, november,
samt efteruddannelseskursus, Klarskovgård;
»Den voldelige patient«. Dansk psykiatrisk Selskab,
2.-3. december; 4. nordiske Seminar for medicinsk
Kvindeforskning har været afholdt på LO-Skolen,
Helsingør, august (Birgit Petersson)
Bjørn E. Holstein har været medarrangør (og medlem
af den videnskabelige komité) af den anden europæiske
kongres i medicinsk sociologi, Zagreb, 29. september-
1 . oktober.
Arbejde inden for kollegiale organer m.v.:
Mogens Trab Damsgaard: Medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultets edb-udvalg.
Kathryn Dean: Adjungeret Assistent Professor ved
Center for Health Services Research, University of
Minnesota; Temporary Advisor, WHO Regional Office
for Europe, Health Promotion Unit.
Tage Egsmose: Formand, kursusudvalget i International
Sundhed (tropemedicin og hygiejne); formand,
Landsforeningen Røgfrit Miljø; faglig konsulent
for de lokale foreninger i landet.
Kirsten Avlund Frandsen: Medlem af Fagrådet i
Dansk gerontologisk Selskab, af Ergoterapeutforeningens
forskningsudvalg.
Else Guldager Christensen: Medlem af sygeplejerskegruppen,
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd;
bestyrelsesmedlem i Fond til fremme af sygeplejeforskning
i Danmark.
Erik Holst: Institutbestyrer 1. april-31. december;
formand, bestyrelsen for Copenhagen Collaborating
Center for Regional Variations in Health Care; Codirector,
Kellogg International Program on Health
and Aging; national co-ordinator, Age Care Research
Europe; medlem. Registerrådet; medlem. Fagligt
Råd, Dansk Institut for Sundheds- og Sygeplejeforskning;
medlem, bedømmelseskomitéer for professorater:
international sundhedstjeneste ved Nordiska Hålsovårdhogskolan,
Goteborg, socialgerontologi og adjunktur
i samfundsmedicinsk databehandling ved Københavns
Universitet.
Bjørn E. Holstein: Medlem, EF's lægevidenskabelige
forskningsråd nedsatte Working Party on Age Related
Health Problems (udpeget af SLF); Fagkonsulent,
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd; medlem,
Styringsgruppen for forskningsprojekt om homoseksuelle,
udpeget af SSF; formand. Socialforskningsinstituttets
forskningsudvalg, udpeget af SSF; formand,
Komitéen for Sundhedsoplysning, Det sagkyndige
udvalg; medlem af bestyrelsen for European Society
of Medical Sociology, af bestyrelsen (sekretær),
Dansk gerontologisk Selskab, af stipendieudvalget
ved Det lægevidenskabelige Fakultet, af bedømmelsesudvalg
vedrørende odontologisk licentiatafhandling
(KTH), af bedømmelsesudvalg vedrørende lektorstilling
i medicinsk videnskabsteori ved Københavns
Universitet, af spørgepanelet ved SLF's konsensuskonference
om fysisk aktivitet og sundhed, København,
23.-26. oktober; formand. Undervisningsudvalget
ved Institut for social Medicin og for fagstudienævnets
undervisningsudvalg vedrørende medicinsk
databehandling, Københavns Universitet.
Lars Iversen: Medlem af tilsynsrådet for Institut for
Arbejdsmiljø, Danmarks tekniske Højskole; formand,
Dansk selskab for social og administrativ Medicin's
efteruddannelsesudvalg; medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultets studienævns koordinationsgruppe
for fase II af studieplanen, af Det lægevidenskabelige
Fakultets lokaleudvalg, af European Study Group on
Unemployment Research; fagkonsulent, Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd; referee for Acta Sociologica.
Allan Krasnik: Medlem af bestyrelsen for Dansk
Selskab for social og administrativ Medicin; af bestyrelsen,
Institut for social Medicin; af Fagligt Råd,
Dansk Institut for Sundheds- og Sygeplejeforskning.
Tage Søndergård Kristensen: Formand for forskningsudvalget,
Institut for social Medicin; medlem af
repræsentantskabet for befolkningsundersøgelserne i
Glostrup, af Hjerteforeningens bestyrelse, af Tobaksrådet;
fagkonsulent, Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd.
Anne Haastrup Larsen: Sikkerhedsrepræsentant,
medlem af sikkerhedsudvalget. Arvebiologisk Institut,
Statistisk Forskningsenhed og Institut for social
Medicin.
Gavin Mooney: Medlem af Scientific Committee,
European Society for Medical Decision Making; af
European Society for Philosophy of Medicine and Health
Care; af nordisk og UK Health Economists' Study
Group.
Birgit Pallesen: Medlem af bestyrelsen. Institut for
social Medicin.
Birgit Petersson: Formand, Kvindeudvalget; medlem
af Dansk psykiatrisk Selskabs bestyrelse og efteruddannelsesudvalg;
af Studenterrådgivningernes bestyrelse;
af Koordinationsgruppen for Kvindeforskning;
af Forum for Kvindeforskere; koordinator for
Gruppen for medicinsk Kvindeforskning.
Lis Wagner: Medlem af bestyrelsen. Dansk gerontologisk
Selskab; af redaktionskomiteen for »Klinisk
Sygepleje«; medejer af Sygeplejefagligt Forlag »Kontekst
«.
Redaktionshverv af videnskabelige tidsskrifter m.v.:
Tavs Folmer Andersen: Gæsteredaktør, International
Journal of Social Science and Medicine; gæsteredaktør,
»The Challenges of medical practice variation«,
MacMillan Publishing Company; konsulent for
WHO og OECD.
Kathryn Dean: Gæsteredaktør, specialnummer af
490 Det lægevidenskabelige Fakultet
International Journal of Social Science and Medicine
»Self Care and Health; Issues, Concepts and
Empiricai Research«.
Erik Holst: Medlem af redaktionskomitéen: Danish
Medical Bulletin, International Journal of Social
Science and Medicine, Journal of Health Promotion,
Scandinavian Journal of Social Medicine.
Bjørn E. Holstein: Redaktionskonsulent, »Comprehensive
Gerontology«; modtaget prisen »Årets
underviser« ved Københavns Universitet.
Allan Krasnik: Medlem af redaktionen: Ugeskrift
for Læger, Nordisk Medicin.
Gavin Mooney: Medlem af redaktionskomitéen:
International Journal of Social Science and Medicine,
International Journal of Health Service Planning
and Management; medredaktør, Economic Issues
in Health Care, Series, MacMillan Publishing
Company; medlem af konferencekomitéer for European
Society for Medical Decision Making og European
Society for Philosophy of Medicine and Health
Care.
Gæsteprofessor:
Thérése Morais, M.D., M.P.H., Professor, Department
of Social and Preventive Medicine, Université
Laval, Québec, Canada.
Gæsteforelæsninger:
Tavs Folmer Andersen: »Prevalence of Hysterectomy
in Denmark«, »Regional Variations in Hysterectomy
Rates«, »Mortality following Hysterectomy«, (foredrag
sammen med Anne Loft og Mette Madsen, DIKE).
International workshop on technology assessment,
København, 13.-15. januar; »Behandlervariation,
en udfordring?«, Københavns Tandlægehøjskole,
22. marts; »Etiske dilemmaer og variation i klinisk
praksis», Dansk Selskab for social og administrativ
Medicin, 23. marts; »Regionale variationer og kvalitetsvurdering
af sundhedsvæsenet« (sammen med
Finn Kamper-Jørgensen, DIKE); SLF workshop,
Gilleleje, 11.-12. april; «International Collaboration
in Studying Mortality after Prostatectomy«, International
Workshop, Doorwerth, Holland, 25.-27. april;
»Regionale variationer: Nordisk helsetjeneste, et udgangspunkt
for teknologivurdering«, oplæg til nordisk
konference arrangeret af NOMESKO, 14.-15. april,
Karlslunde; »Variation i sundhedsvæsenets aktiviteter,
sundhedstegn eller mangelsymptom?«, 2. danske
samfundsmedicinske konference, Hindsgavl, 29.-31.
maj; »Et nordisk studie af variationer i helsetjenesten
«, oplæg ved nordisk konference arrangeret af
NOMESKO; Goteborg, 29.-30. september, »The
Challenges of Medical Practice Variation, a proposal
for discussion«, diskussionsindlæg, Dartmouth Medical
School, Hanover, New Hampshire, USA; 11. oktober;
»International Collaboration in Assessment of
Medical Practices — a Proposal«, diskussionsindlæg,
Dartmouth Cedical School, Hanover, New Hampshire,
USA, 1. december.
Kathryn Dean: »Scandinavian Research in Self
Care Behavior - A Nursing Perspective«, University
of Minnesota, School of Nursing, Minnesota,
USA, 16. marts; »Social, Psychosocial and Behavioral
Influences on Health in an Aging Population
«, 9. nordiske kongres i Gerontologi, Bergen, 5.-
8. juni; »Social Support and Healthrelated Behavior
«, Healthy Cities Symposium, Zagreb, 24.-30.
september; »Socialization — Gender Role Stereotypes
and Their Effects on Women's Psychological
Well-Being«, Greek General Secretariat for Equatity
Conference on »The Marginal Social Position of
Women and Its Effects on Their Physical and Psychological
Wellbeing«, Athen, 10.-12. december.
Pernille Due, stud.med.: »Hvor er den gamle i
beslutningsprocessen i den primære sundhedstjeneste?
« (sammen med Gert Almind, Erik Holst, Bjørn
E. Holstein), 2. danske samfundsmedicinske konference,
Hindsgavl, 28.-31. maj.
Tage Egsmose: »Man-made Barriers to Health
Improvement«, XIII World Conference on Health
Education, Huston, Texas, USA, 28. august-2. september;
»International Health and Child Survival«,
Symposium, Atlanta City Conference in Public Health,
Atlanta, USA, 24.-26. august; »The Proportion
of Tuberculosis Cases from recently and previously
Infected Cases«, XIII and Malaria, Amsterdam,
18.-23. september.
Kirsten Avlund Frandsen: »Sammenhængen mellem
ældres funktionsevne og tildeling af hjemmehjælp
«, Nordisk seminar for ergoterapeuter, Helsingør,
maj; »Normalværdier for fysisk funktionsevne
blandt 70-årige«, 9. nordiske kongres i gerontologi,
Bergen, juni; »Praktisk funktionsevnemåling
blandt ældre, erfaringer fra Glostrup-undersøgelsen
«, Dansk selskab for langtidsmedicin og geriatri,
København, november.
Else Guldager Christensen: »Sygepleje i et foranderligt
samfund«, Danmarks Sygeplejerskehøjskoles
50 års jubilæum, København og Århus, 25. og 26.
februar; »Sundhedsplejerskernes besøgsarbejde i
småbørnsfamilierne«, 2. danske samfundsmedicinske
konference, Hindsgavl, 29.-31. maj; »Sygepleje
på kryds og tværs«, 5. danske symposium om sygepleje,
Odense, 1.-2. oktober; »Do Health Visitors
Improve Children's Health«, Health Visitors' Association
Annual Study Conference, Bournemouth,
20.-22. oktober.
Erik Holst: Visiting professor. International
Comparative Health Policy, University of California,
Los Angeles, School of Public Health, Division
of Health Services, Los Angeles, USA, 1. januar-
31. marts; »Social Network Support for the Elderly:
The Case of Denmark«, (sammen med Bjørn E.
Holstein) WHO expert working group meeting on
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 491
the role of the family in care of the elderly, Mexico
City, 22.-26. februar; »Health Policy and the AIDS
Epidemic«, International consultation on health legislation
in the field af AIDS and HIV-infection,
WHO/EURO, Oslo, 26.-29. april; »Patterns of Health
Care Service Utilization among the Elderly«
(sammen med Bjørn E. Holstein, Pernille Due & Gert
Almind), 9. nordiske kongres i gerontologi, Bergen, 5.-
8. maj; »Physician Manpower Policy in Denmark«,
International conference on the politicai dynamics of
physician manpower policy, King's Fund Centre,
London, 24.-27. maj; »Hvor er de gamle i beslutningsprocessen
i den primære sundhedstjeneste?« (sammen
med Bjørn E. Holstein, Gert Almind & Pernille Due),
Research meeting. Age Care Research Europe, University
of Bath, Storbritannien, 16.-18. juni; »Sundhedspolitik
som akademisk disciplin«. Minisymposium,
Nordiska Planeringsgruppen for Hålso- och Sjukvårdsforskning,
Tammerfors, 7. oktober.
Bjørn E. Holstein: Gæstelærer i sundhedsoplysning
på Nordiska Hålsovårdhogskolan, Goteborg, 28. januar
og 1. december; inviteret foredragsholder ved to
af Gerontologisk Centrum i Lund arrangerede forskersymposier
om 1) coping-teorier i gerontologien,
20.-22. april og 2) gerontologisk forskning, 10.-11. oktober;
medarrangør af internationalt møde om gerontologisk
undervisning og uddannelse, arrangeret i
samarbejde mellem Institut for social Medicin, Dansk
gerontologisk Selskab og The Kellogg International
Program on Health and Aging, Brandbjerg Højskole,
8.-11. maj; »Ældres helbred og psykiske ressourcer«
(sammen med Pernille Due, Erik Holst & Gert Almind),
2. danske samfundsmedicinske konference,
Hindsgavl, 28.-31. maj; »Praktisk hjælp til ældre fra
det sociale netværk«, 9. nordiske kongres i gerontologi,
Bergen, 5.-8. juni; »Patterns of Health Care Service
Utilization Among the Elderly« (sammen med Erik
Holst, Pernille Due & Gert Almind), 9. nordiske kongres
i gerontologi, Bergen, 5.-8. juni; »Hvor er den
gamle i beslutningsprocessen i den primære sundhedstjeneste?
« (sammen med Pernille Due, Gert Almind
& Erik Holst), 9. nordiske kongres i gerontologi,
Bergen, 5.-8. juni; »The Elderly in Denmark 1986 —
Health and Social Situation« (sammen med Gert Almind,
Pernille Due, Erik Holst), Age Care Research
Europe Research Meeting, University of Bath, Storbritannien,
16.-18. juni.
Lars Iversen: Studieophold, San Cataldo, Italien,
1.-29. august; »Participation in a follow-up study of
health among unemployed and unemployed people
after a company close down: drop outs and selection
bias«. Workshop on Unemployment and Methodology
and Theory for Research: International Comparisons,
Leiden, 18.-20. maj.
Allan Krasnik: »Community and Individual Considerations
in Legislation and Test Policy regarding
HIV-infection in the Nordic Countries (poster), »Surveillance
of HIV-infection in the Danish population
through Self-administered Questionnaires in connection
with testing for AIDS (poster), Conference on the
Global Impactof AIDS, London, april; »Occurence of
high risk behaviour for HIV-infection among Danish
men 26-55 years of age«. International Conference on
AIDS, Stockholm, juni; »Policy for health by the year
2000«, »AIDS-policy in Denmark«, First Jerusalem
Conferencen on Strategies for Health Promotion, Jerusalem,
oktober; »Evaluation of Aids Preventive
Strategies in Denmark«, Workshop on Assessment of
AIDS Preventive Strategies, Luzern, November.
Tage Søndergård Kristensen: Inviteret chairman:
»Work Environment and Cardiovacular Diseases«,
International Conference on Industrial Health, Kitakyushu,
Japan, 23.-26. oktober.
Anne Køster: »Decision making in hysterectomy
from a Historical, Sociocultural Perspective«, Copenhagen
Collaborating Center International Workshop,
København, januar; »Spisevægring, et kvindeproblem
«, »Seksuelt overførte sygdomme«, Nordisk Forum
for Kvindeforskere, Oslo, august; »50-årige kvinders
seksualitet«, 4. nordiske seminar for medicinsk
kvindeforskning, Helsingør, 25.-27. august; »Climacteric
Complaints, What are they — what do they mean?
«; 3rd International Congress on Womens' Health,
Tampa, Florida, USA, 9.-12. november.
Gavin Mooney: »Economic Aspects of Ante-natal
Screening«, Dansk Selskab for medicinsk Genetik,
København, februar; »The Future Challenge of Health
Economics«, Intermeditech Conference, Glasgow,
marts; »Inappropriate Treatment of Cancer,
WHO Workshop on Cancer Treatment, Oxford,
marts; »Medical Ethics, A Source of Inefficiency in
Health Care?«, Tromsø Medical Society, Tromsø,
marts; »Health Economics: The Challenge to the Professon,
Auckland Medical Society, Auckland, New
Zealand, april; »Ethics and Economics in Health Care
«, New Zealand Public Health Association,
Auckland, april; »Economic Issues in Health«,
Australien Institute of Health, Conference on the Economics
of Health Care, Canberra, Australien, april;
»The Use of Economics in Health Care«, Victoria
Hospitals Association, Melbourne, april; »The Nature
of the Commodity Health Care«, invited lecture,
University of Queensland, Economics Department,
Brisbane, april; »Prevention: Is It Efficient?«, University
of Western Australia, Perth, april; »Economics
and Health Service Administration«, Conference of
Western Australian Health Service Administrators,
Perth, april; »Economic Analysis in Medical Decision
Making« (sammen med Anne Loft), European Society
for Medical Decision Making Conference, København,
juni; »Valnes in Medical Decision Making
and Health Care Resource Allocation« (sammen med
Uffe Juul Jensen), European Society for Philosophy in
Medicine and Health Care, Århus, juni; »Economics
492 Det lægevidenskabelige Fakultet
as an attitude, WHO European Nursing Conference,
Wien, juni; »Qualifications about QALYs: Walking
before running«, Nordic Health Economists' Conference,
Oslo, september; »The Inefficiency of Medical
Ethics«, Public Lecture, Musikhuset, Århus, september;
»Health Care and Medical Goals: The Need for
Change«, Finnish Society for Social Medicine Annual
Conference, Kuopio, oktober.
Ole Olsen: »Hvor stor en del af de iskæmiske hjertesygdomme
kan forebygges ved foranstaltninger i arbejdsmiljøet
«, Dansk Selskab for Arbejdsmedicin, 14.
april; »Begreber, metoder og definitioner«, åbningsforedrag.
Nordisk symposium om arbejdsætiologi, Svogerslev,
26.-27. maj.
Birgit Petersson; »Decision making in hysterictomy
from a Historical, Sociocultural Perspective«, Copenhagen
Collaborating Center International Workshop,
København, januar; »Incest«, Sandviken Sykehus og
Hjellestad Klinikken, Bergen, maj; »Spiseforstyrrelser
hos kvinder«, »Hvorfor er kvinder specielt udsatte
for seksuelt overførte sygdomme?«, »Sundhedsvæsenets
kontrol af kvinder«, Nordisk Forum for Kvindeforskere,
Oslo, august; »The Marginal Society Position
of Women and its Effects on Her Physical and
Psychological Well-being«, General Secretariat for
Equality, Athen, december.
Signild Vallgårda: »Framtidens sjukvård fbrr i
tiden«, 2. samfundsmedicinske konference, Hindsgavl,
maj; »Obstetrikernas dokumentation av nytten
av sina insatser«, 4. nordiske konference i medicinsk
kvindeforskning, Helsingør, august.
Publikationer:
M.G.; Introduction. Cost versus Benefit in Cancer
Care, B. A. Stoll (ed.), s. 1-4, Basingstoke, England
1988.
Oberg, P., Ruth, J., Tornstam, L.: Ensamhetsupplevelser
hos de aldre I: Sociala forhållander. Gerontologia
2, s. 44-55, Jyvåskylå, Finland 1988.
Andersen, TF, Blais, R.: Redaktion af: International
Newsletter on Regional Variations in Health Care.
International Newsletter on Regional Variations in
Health Care 8, s. 4, København 1988.
Blais, R.: Redaktion af: International Newsletter
on Regional Variations in Health Care. International
Newsletter on Regional Variations in Health
Care 7, s. 4, København 1988.
-, Blais, R.: Redaktion af: International Newsletter
on Regional Variations in Health Care. International
Newsletter on Regional Variations in Health
Care 6, s. 4, København 1988.
-, Kamper-Jørgensen, F: Regionale variationer og
kvalitetsvurdering af sundhedsvæsenet. Metoder til
kvalitetsvurdering i sundhedsvæsenet, Jens Peter
Steensen, Per Buch Andreasen, Øjvind Lidegård, s.
70-91, København 1988.
Andersen, TF, Backer, P., Holst, E., et al: De hvide
pletter på det sundhedsvidenskabelige landkort.
Ugeskrift for Læger 150/43, s. 2615-19, København
1988.
—, Lewinter, M.: International Newsletter in regional
variations in health care. International Newsletter
on regional variations in health care No. 5,
Autumn, s. 4, København 1987.
-, Lewinter, M.: International newsletter on regional
variations in health care. International newsletter
on regional variation in health care No. 3, Winter, s.
4, København 1987.
—, Lewinter, M.: International newsletter og regional
variations in health care. International newsletter
on regional variations in health care No. 4, Spring-
Summer, s. 4, København 1987.
—, Madsen, M., Loft, A.: Validering af operationsoplysninger
fra landspatientregisteret med særligt
henblik på bestemmelse af regionale variationer i
hysterektomirater. Ugeskrift for Læger 149/36, s.
2420-22, København 1987.
—, Madsen, M., Loft, A.: Regionale variationer i anvendelsen
afhysterektomi. Ugeskrift for Læger 149/
36, s. 2415-19, København 1987.
—, Madsen, M., Loft, A.: Prævalens af hysterektomerede
kvinder i den danske befolkning i 1983. Ugeskrift
for Læger 149/9, s. 615-19, København 1987.
-: Regionale variationer i sundhedsvæsenets aktiviteter.
Ugeskrift for Læger 149/9, s. 611-15, København
1987.
-, Blais, R., Mooney, G., et al: Coping with Regional
Variations: The case of surgery in Denmark. Internationaljournal
af Health Planning and Management,
Vol. 2, 253, s. 253-64, 1987.
Avlund, K.: Funktionsevnemåling inden for gerontologisk
forskning. 1. Physical Activities of Daily Living.
Ugeskrift for Læger 150/13, s. 6, København
1988.
-: Funktionsevnemåling inden for gerontologisk
forskning. IL Instrumental Activities of Daily living.
Ugeskrift for Læger 150/14, s. 4, København
1988.
-: Funktionsevnemåling inden for gerontologisk
forskning. 1. Physical activities of Daily Living. Ergoterapeuten
8, s. 10, København 1988.
-: Funktionsevnemåling inden for gerontologisk
forskning. IL Instrumental Activities of Daily Living.
Ergoterapeuten 9, s. 9, København 1988.
—: Sammenhængen mellem ældres funktionsevne og
tildeling af hjemmehjælp. Sundhed og Udvikling
gennem Handling og Aktivitet. Nordisk Seminar
1988, Ergoterapeutforeningen, 2. 10, København
1988.
—: Bassekursus. Hvordan man lærer at bearbejde 737
spørgeskemaer. Ergoterapeuten 4, s. 2, København
1988.
-: Om funktionsevne og hjemmehjælp i en normalpopulation
af 70-årige mænd og kvinder. En opgørelse
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 493
fra 70-års undersøgelsen i Glostrup i 1984. Sundhed
og udvikling gennem handling og aktivitet, Ergoterapeutforeningen
(udg.), s. 10, København
1988.
Bjørner, J.: AIDS-tab,trussel og udfordring. Reaktionen
på risikoen for AIDS hos blødere ogmænd
med homoseksuel aktivitet. Vurderet ud fra teorier
om stigmatisering, coping og krise, belyst ved egne
undersøgelser. 275 s., København 1988.
Christensen, B.W., Krasnik, A., Bjørner, J.: AIDS —
Prævention og kontrol i Norden. (NHV-Rapport
1988:3). 256 s., Goteborg 1988.
Dean, K.: Issues in the development of health promotion
indicators. Health Promotion Vol. 3, No.
1, s. 13-21, Oxford, England 1988.
-: Methodological Issues in the Study of Health Related
Behavior. Health Behavior Research & Health
Promotion. Anderson, Davies, Kickbusch,
MacQueen, Turner (eds), s. 286, Oxford, England
1988.
Due, P, Holst, E., Holstein, B.E., Almind, G.: Beslutningsprocessen
vedr. ældre i det primære social-
og sundhedsvæsen. Delrapport 1. Institutpublikation
1988, 34 s.
-, Holst, E., Holstein, B.E., Almind, G.: Hvor er den
gamle i beslutningsprocessen i PRIMST? Institutpublikation
1988, 23 s.
Holst, E., Holstein, B.E., Almind, G.: Ældres helbred
og psykiske ressourcer. Institutpublikation
1988, 20 s.
Egsmose, T, Egsmose, L.: Obstacles to a National
Smoking Control Programme. Smoking and Health
1987, M. Aoki, S. Hisamichi, S. Tominaga, s.
417-19, Holland 1988.
-: Atomkrigen må forebygges. Berlingske Tidende
31. marts. Kronik, København 1988.
-: Trafiksikkerhed - Hastighed. Det fri Aktuelt 15.
april, Kronik, København 1988.
Guldager, E.: Sundhed og sygepleje et samfundsspørgsmål.
Sygeplejefagdag 1988, I. Harder, K.
Holck, s. 39-48, Danmarks Sygeplejehøjskole 1988.
-: Do Health Visitors Improve Children's health?
Nursing Times Vol. 84, No. 18, s. 1, London 1988.
—: Sundhedsplejersken en vigtig del af mødrenes netværk.
Sygeplejersken 19, s. 3, København 1988.
-: Selleri eller podagra - sundhedsfremme, sygdomsforebyggelse.
Focus på sygeplejen 1989, Bente
Persson, Jytte Petersen, Ruth Truelsen (red.), s. 7-
16, København 1988.
—, Mortensen, H.: Sundhedsplejerske i småbørnsfamilier.
Det muliges kunst-forebyggelse af krise og
støtte til vækst, Birgit Erichsen (red.), s. 58-63,
Køben havn 1988.
-: Forskerkursus i kvalitative metoder sammenhængen
mellem videnskabsteori teori og metode. Rapport
for forskere i og omkring sundhedsvæsenet.
Forskerkursus i kvalitative metoder, D. Gannik, E.
Guldager, A. Køppe, L. Launsø, s. 146, København
1988.
Hilden, J., Mooney, G.: Medical decision making.
The challenges involved in the changing face of health
care. Theoretical Surgery Vol. 3, Nr. 1, s. 29-
31, Heidelberg 1988.
Holst, E., Holstein, B.E.: Social network support for
the elderly: the case of Denmark. Institutpublikation
1988, 22 s.
-, Holstein, B.E., Due, P, Almind, G.: Patterns of
health care service utilization among the elderly.
Institutpublikation 1988, 6 s.
—: The Sciences Basic to Medicine After the Year
2000 and How They Should be Taught. Commentary.
Medical Training in the European Community,
Commission of the European Community, s.
49-51, Berlin 1987.
Holstein, B.E., Iversen, L., Kristensen, T.S.: Medicinsk
sociologi. 286 s., København 1988.
Holst, E., Due, P, Almind, G.: The elderly in
Denmark 1986. Health and social situation. Institutpublikation
1988, 150 s.
—: Omsorg i det sociale netværk. Socialforskning 1
(2), s. 1, København 1988.
-: Teenageres livsstil. Nyt om forebyggelse 5 (4), s.
1-2, København 1988.
-, Kamper-Jørgensen, E, Osler, M., Hørlyk, N.,
Gyntelberg, E: Sundhed. Miljø, sex og sundhed,
Hans Pedersen et al., s. 106-63, Århus 1988.
Iversen, L., Klausen, H., Seim, E., Damsgaard,
M.T: Reproducerbarheden af svar på spørgeskemaer
blandt malere med og uden erhvervsbetinget
organisk hjerneskade. Ugeskrift for Læger 150, s.
1528-31, København 1988.
-, Sabroe, S.: Psychological well-being among unemployed
and employed people after a company
closedown. Journal of Social Issues Vol. 44, No. 4,
s. 141-52, New York 1988.
Iversen, L., Klausen, H.: Erhvervsophør og belastning
af socialt netværk blandt malere med organisk
hjerneskade. Ugeskrift for Læger Vol. 150, nr.
25, s. 1523-27, København 1988.
-, Sabroe, S.: Participation in a follow-up study of
health among unemployed and employed people
after a company closedown drop outs and selection
bias. Journal of Epidemiology and Community
Health Vol. 42, No. 4, s. 311-15, London 1988.
Kamper-Jørgensen, E, Challah, S., Andersen, TE:
Redaktion af: Technology Assessment and New
Kidney Stone Treatment Methods. 189 s., Oxford,
New York, Tokyo 1988.
Keiding, N., Andersen, O., Andersen, P.K., Christoffersen,
K., Iversen, L.: Unemployment and
mortality in Denmark 1970-80. Nordisk statistisk
sekretariat. Tekniske Rapporter 46, s. 305-07, København
1988.
Køppe, A., Iversen, L., Damsgaard, M.T: Evalue494
Det lægevidenskabelige Fakultet
ring af Mødrehjælpen 1983. Struktur, aktiviteter og
klienter. Institutpublikation. 197 s. København
1988.
Loft, A., Mooney, G.: Medicinsk beslutningstagning
og økonomi/3. Hvordan kommer vi videre? Nordisk
Medicin 103 (8-9), s. 256-57, Stockholm 1988.
-, Mooney, G.; Medicinsk beslutningstagning og
økonomi/1. Kvalificerede kliniske beslutninger —
kan spørgsmålet om omkostninger undgås? Nordisk
Medicin 103 (5), s. 178-80, Stockholm 1988.
Loft, A., Lewinter, M.: Explaining Regional Variations
in Flealth Care. Scandinavian Journal of Social
Medicine Vol. 16, No. 1, s. 63-64, Stockholm
1988.
Lyngenbo, O.: Svejsning og lungesygdomme. (Licentiatafhandling).
ISM Publikation 22. 72 s., København
1988.
Madsen, M., Andersen, T.F., Bay-Nielsen, H.: Regional
and temporal variations in the treatment of Renal
and Uretal Calculi in Denmark 1980-84. Technology
Assessment and New Kidney Stone Treatment
Methods, Finn, Kamper-Jørgensen, S. Challah.
Tavs Folmer Andersen, s. 68-91, Oxford, New
York, Tokyo 1988.
Mooney, G.: Health Economics: What's in it for nurses?
Part 1. The Australian Nursesjournal 18 (3), s.
8-9, Australien 1988.
—: Health Economics: What's in it for nurses? Part II.
The Australian Nurses Journal 18 (4), s. 8-9,
Australien 1988.
Introduction. Cost versus Benefit in Cancer Care.
Ed.; B.A. Stoll, s. 1-4, England 1988.
—: Health Economics; What's in it for nurses? Part
HI. The Australian Nursesjournal 18 (5), s. 8-9,
Australien 1988.
—, Henderson, J.B.: Rationing Cancer Care: A European
view. Cost versus Benefit in Cancer Care,
B. A. Stoll (ed.), s. 89-96, Basingstoke, England
1988.
—, McGuire, A.: Medical Ethics & Economics in Health
Care. Oxford 1988, 160 s.
—, McGuire, A.: Economics & Medical Ethics in Health
Care: An Economic Viewpoint. Medical Ethics
& Economics in Health Care, Gavin Mooney, Alistair
McGuire, s. 5-22, Oxford 1988.
-, Alban, A., Danneskiold-Samsøe, B.: Sundhedsøkonomi
— stadig en udfordring. 167 s., København
1988.
—: Etik og prioritering. Ledelse og udvikling i sundhedsvæsenet,
U. Christensen (red.), s. 220, København
1988.
—: Article 1: Economics: some practical examples.
Nursing Standard 4 (3), s. 22-23, England 1988.
—: Health economics for nurses. Nursing Standard 4
(2), s. 28-29, England 1988.
—: Article 2: Is 'High Tech' Worth It? Nursing Standard
5 (3), s. 22, England 1988.
-: Article 3: Is Prevention Better than Cure? Nursing
Standard 6 (3), s. 24, England 1988.
-: Article 4: Getting Economics Used More and Better.
Nursing Standard 7 (3), s. 20-21, England
1988.
—, Loft, A.: Medicinsk beslutningstagning og økonomi/
2. Beslutninger indenfor det sundhedspolitiske
område. Nordisk Medicin 103 (6-7), s. 212-14,
Stockholm 1988.
Hilden, J.: Editorial: Medical Decision Making.
Theoretical Surgery 3 (1), s. 29-31, Marburg 1988.
-: Point of View. Conflicting ethics in health care?
World Health Forum 8, s. 516-17, Geneve 1987.
Møllgård, K., Sohl, P: Scientific and moral aspects of
using human embryos and fetuses in modern biotechnology.
The triumph of biotechnologies. The
domestication of the human animal, P. Kemp, G.
Thill (eds), s. 165-83, Belgien 1988.
Olsen, O., Kristensen, T.S.: Hjerte/karsygdomme og
arbejdsmiljø. Bind 3. Hvor stor betydning har arbejdsmiljøet
for hjerte/karsygdomme i Danmark?
København 1988, 188 s.
Peterson, B.: Studierejse i Kina. Nyhedsbrev for
Kvindeforskning 1, s. 22-24, København 1988.
—: Bulimia. Månedsskrift for praktisk Lægegerning 6,
s. 439-44, København 1988.
-, Ammitzbøll, M.: Kliniske erfaringer ved behandling
af bulimia. Nordisk Psykiatrisk Tidsskrift Vol.
42, No. 5, s. 433-38, Oslo 1988.
-: Kvinderne, lægerne og psykiatrien. Kvinder på vej
i Kina, Michele Bo Bramsen (ed.), s. 62-71, København
1988.
Biologiske, psykologiske og psyko-sociale forhold.
Forum for Kvindeforskning 3, s. 61-66, København
1988.
—, Ammitzbøll, M.: Gruppebehandling af Bulimia.
Dansk Psykolog Nyt Maj, s. 404-07, København
1988.
Ruth, J., Oberg, P, Tornstam, L.: Ensamhetsupplevelser
hos aldre II: Tillskrivna orsaker och bemåstringsstrategier.
Gerontologia 2, s. 173-87, Jyvåskylå,
Finland 1988.
Oberg, P, Tornstam, L.: Ensamhetsupplevelser
hos de aldre. Psykologiska faktorer. Gerontologia 2,
s. 106-18, Jyvåskylå, Finland 1988.
Sabroe, S., Iversen, L.: Arbejdsløshedens indflydelse
på helbred og socialt velbefindende - resultater fra
en dansk undersøgelse. Nordisk Medicin Vol. 103,
s. 45-46, Stockholm 1988.
Tornstam, L.: Makt och inllytande - att teoretiskt
perspektiv. De aldres moj ligheter till indflytande
och medbeståmmande i samhållet, L. Tornstam, B.
Femling (red.), s. 12-22, Stockholm 1988.
Tornstam, L., Kirk, H.: Gero-transcendens - omformulering
av teorierne om tilbagetrækning. Gerontologi
og samfund 4, s. 64-65, København 1988.
-: Ensamhetens ansikten. Uppsala 1988, 245 s.
Hygiejne, almen medicin og socialmedicin 495
Mishandling og omsorgssvigt af ældre. Gerontologi
og samfund 1, s. 7-9, København 1988.
Vallgårda, S., Gustafsson, R.A. Traditionernas ok. Ugeskrift
for Læger Arg. 150, nr. 22, s. 374, København
1988.
—: Vi vil hellere forebygge end behandle eller vil vi?
Humaniora 2, s. 15-17, København 1988.
"Sjukhushistoria". Recension av Rolf A. Gustafsson
Traditionernas ok. Zenit 99, s. 79-80, Stockholm
1988.
Recension av Bente Rosenbech "Kvindekøn".
Tidsskrift for samfunnsforskning Vol. 29, nr. 5, s.
485-87, Oslo 1988.
Wagner, L.: "Skævinge-projektet" - en model for
fremtidens primære sundhedstjeneste. København
1988, 240 s.
—, Juel, S., Martinussen, K.: Kommunen har gjort
Skævinge-projektet til permanent ordning. Sygeplejersken
21, s. 12-17, København 1988.
Westin, S., Iversen, L.: Arbejdsløshet og helse — nye
kapitler i en gammel historie. Nordisk Medicin Vol.
103, s. 38-41, Stockholm 1988.
Erik Holst
Retsmedicin 497
Retsmedicin
Det retsmedicinske Centralinstitut
Københavns Universitets retsmedicinske Institut
blev oprettet i 1910 i egen bygning, Frederik den Femtesvej
9. I 1953 oprettedes på instituttet tre afdelinger,
nemlig en retspatologisk afdeling, en retsserologisk afdeling
og en retskemisk afdeling og i 1958 yderligere
en retsantropologisk afdeling.
Siden 1976 har Det retsmedicinske Institut været
placeret i Teilum-Bygningen, Frederik den Femtesvej
11.
Ifølge Undervisningsministeriets bekendtgørelse
nr. 54 af24. februar 1982 etableredes ved Københavns
Universitet følgende retsmedicinske institutter:
Retspatologisk Institut, Retsgenetisk Institut og Retskemisk
Institut.
Institutterne har til opgave indenfor deres fagområde
at give undervisning, drive forskning og udføre de
særlige opgaver for retsvæsenet m.v., som er pålagt
dem.
De tre institutter danner tilsammen Det retsmedicinske
Centralinstitut ved Københavns Universitet.
Stab:
TAP: Antal årsværk: 3.
Karin Vendelbo, Margot Birthe Grandjean, Lene
Frøstrup Jensen.
Der er til brug for Centralinstituttets administrative
og forskningsmæssige edb-opgaver anskaffet et centralt
edb-anlæg (SUPERMAX fra Danske Data Elektronik).
Der er foreløbig etableret lokalnet til 56 arbejdsstationer.
I budgettet for 1989 er der optaget en
stilling som programmør/konsulent.
Hans Gurtler
I. Retspatologisk Institut
Stab:
VIP: Antal årsværk: 9.
Institutleder, konstitueret statsobducent: Preben
Geertinger.
Lektorer: Stig Asnæs, (konstitueret vicestatsobducent),
Karin Helweg-Larsen, Birgitte Kringsholm,
Nils Højgaard Bryde Nielsen, Jørgen Lange Thomsen,
(1 vacant). Adjunkt: Peter Theilade.
Adjunkt under forskningsrekrutteringsplanen: Hans
Petter Hougen.
TAP: Antal årsværk: 10,5.
Sekretærer: Liselotte Bahn, Else Giannini, Lise Madsen,
Lizzie Nielsen, Rut Svanberg, Vivi Schjerning,
Kirsten Svelle, Lone Harriet Thomsen, (1 vacant).
Laboranter: Bodil Bojsen, Sys Jørgensen, Aase Lindballe
(ledende laborant).
Instituttets retslig-sociale funktioner:
Med kalenderåret 1988 har instituttet haft endnu et
års erfaring med den pr. 1. januar 1986 nyindførte
økonomiske struktur, som givet var et vendepunkt i
instituttets mangeårige historie.
Erfaringerne er gode, instituttet har bevaret sin
fulde selvstændighed i forhold til rekvirenterne, økonomien
er smidiggjort, og der har været mulighed for
en hårdt tiltrængt fornyelse af instituttets apparatur.
Det retsmedicinske Centralinstitut var - instituttet
bekendt — det første institut, som blev inddraget under
den nye ordning. Forsøget må betegnes som vellykket
og kunne i givet fald tjene som eksempel til efterfølgelse.
Priserne for instituttets forskellige ydelser af rekvireret
arbejde er i årets løb blevet ændret i samråd med
den mellem Justitsministeriet og Københavns Universitet
i sagens anledning nedsatte Samarbejdsudvalg
og udgør nu følgende:
Obduktion 5.553 kr.
Mikroskopi 3.509 kr.
Personundersøgelse 3.667 kr.
Findestedsundersøgelse 3.667 kr.
Ligsyn 1.353 kr.
En anden side af sagen er, at visse af instituttets tidligere
funktioner, som tidligere nævnt, er blevet alvorligt
nødlidende efter nyordningens ikrafttræden. Det
drejer sig om forhold, der i sidste instans er Justitsvæsenet,
herunder politiet uvedkommende: Medicinalstatistik,
trafikmedicin, social-medicinske problemer
etc. Instituttet arbejder fortsat på, bl.a. gennem det
stående Samarbejdsudvalg mellem på den ene side Justitsministeriet
og politiet, på den anden side universitetet,
at løse disse problemer ved påvirkning af de rette
instanser (Sundhedsministerium, Sundhedsstyrelse
m.v.).
Instituttets aktivitet har i 1988 omfattet følgende:
Obduktion 917
Mikroskopi 468
Personundersøgelser 194
Findestedsundersøgelser 9
Ligsyn 1295
Ligsyn v/embedslæge i universitetsregie . . . 674
Forskningsvirksomhed:
Instituttets videnskabelige aktivitet har — som altid
tidligere - i 1988 været præget af de relativt begrænsede
muligheder, som det, iøvrigt stærkt tiltagende, omfang
af det rekvirerede arbejde dikterer:
-
498 Det lægevidenskabelige Fakultet
1.1 Pluselig uventet spædbarnsdød: Et to-årigt landsomfattende
forskningsprojekt i samarbejde med de
retsmedicinske institutter i Odense og Århus blev afsluttet
i 1988. I et tværfagligt samarbejde med bl.a.
Statens Seruminstitut og Sundhedsstyrelsens medicinalstatistiske
Afdeling analyseres resultaterne. I materialer
indgår bl.a. data fra en interviewundersøgelse
af forældrene.
Det to-årige projekt har påvist, at der ikke er nogen
regional forskel i hyppigheden af pludselig uventet og
uforklarlig spædbarnsdød. I den to-årige periode var
der signifikant forskel i incidensen i 1987 og 1988. Dette
vil blive analyseret i relation til bl.a. vejrforhold,
forurening, infektionssygdomme og Fødselsregistrets
oplysninger. Forskningen om ætiologien til pludselig
spædbarnsdød er fortsat højt prioriteret på instituttet,
og der tilstræbes et tværfagligt samarbejde (Karin
Flelweg-Larsen).
1.2 I et samarbejde med læge Tine Kaiser-Nielsen
analyseres omstændighederne ved voldtægt i Københavns
Kommune i perioden 1970-1985 (Karin
Helweg-Larsen).
1.3 Perinatale dødsfald i 3 danske amter i en tre-årig
periode: Et ekspertpanel med deltagelse af obstetrikere,
pædiatere, alment praktiserende læger, jordmødre
og børnepatologer, har vurderet samtlige perinatale
dødsfald i 3 amter, som uundgåelige eller undgåelige.
Som en udløber af undersøgelsen har børnepatologen
Karin Helweg-Larsen og projektets leder, læge Karen
Vitting Andersen udviklet en brugbar klassifikation af
dødsfaldene, der medinddrager såvel obstetriske som
pædiatriske synsvinkler. På baggrund af denne klassifikation
er foretaget en analyse af samtlige dødsfald.
Validiteten af Sundhedsstyrelsens registrering af
dødsårsager er vurderet udfra en nykodning af samtlige
dødsfald. Der er fundet en betydelig uoverensstemmelse
mellem nyvurdering af dødsårsagerne og den
oprindelige registrering i Sundhedsstyrelsen (Karin
Helweg-Larsen).
1.4 Et samarbejde med Det danske Center for Menneskerettigheder
har udmøntet sig i en kritisk gennemgang
af lovgrundlaget for lægers medvirken ved
politiets efterforskning. Samarbejdet har medført ændringsforslag
til Justitsministeriets lovforslag og initieret
en hensigtserklæring fra Lægeforeningens Hovedbestyrelse
om, at alle læger uanset ansættelsesforhold
bør overholde de lægeetiske regler, specielt ikke
medvirke ved tvangsundersøgelser.
Samarbejdet med Det danske Menneskerettighedscenter
er fortsat bl.a. med en undersøgelse affængselslægers
specielle ansættelsesforhold og forpligtelser, og
muligheden for retslig forfølgelse af læger, der medvirker
ved tortur i andet land (Karin Helweg-Larsen).
1.5 En undersøgelse af selvmord og muligt selvmordslignende
ulykkesdødsfald blandt danske børn
under 15 år er udført i samarbejde med Retsmedicinsk
Institut i Århus (Karin Helweg-Larsen).
1.6 En undersøgelse af selvmord blandt ældre københavnske
mennesker i årene 1980-1988 (Karin Helweg-
Larsen).
2.1 Det thymusafhængige immunforsvars betydning
for patogenesen ved infektiøse tilstande. Eksperimentelle
studier på athymiske nøgne rotter.
Undersøgelsen foretages i samarbejde med Statens
Seruminstituts Afdeling for klinisk Mikrobiologi på
Rigshospitalet. Athymiske nøgne rotter egner sig på
grund af deres manglende T-lymfocytfunktion godt til
immunologiske studier. I tidligere arbejder har jeg beskrevet
forsøgsdyret og afprøvet forskellige modeller
for immunologisk rekonstituering. Den mest egnede
rekonstitueringsmodel udnyttes i eksperimentelt
fremkaldte infektiøse tilstande, hvor man så selv kan
bestemme, hvornår og i hvilken grad det thymusafhængige
immunsystem skal aktiveres. Der vælges forskellige
infektiøse agentia, hvor infektionsforløbet anses
for at være mere eller mindre thymusafhængigt
(Hans Petter Hougen).
2.2 Bilateralt studium over værdien af komplementær
undersøgelse med henblik på postmortel diagnosticering
af myocardieinfarkt.
Undersøgelsen foretages i samarbejde med Retsmedicinsk
Institut, Universitetet i Granada.
I København foretages der patoanatomiske undersøgelser
fra hjerter fra autopsimateriale, hvor man
mistænker pludselig uventet død afkardiel ætiologi. I
Granada bliver der foretaget forskellige biokemiske
undersøgelser på samme materiale (Hans Petter
Hougen).
2.3 Recidiverende aphtøs stomatit; Psykiske årsager,
immunologiske konsekvenser og terapeutiske muligheder.
Undersøgelsen foretages i samarbejde med
Rigshospitalets Tandklinik.
Da stress anses for en af de vigtigste faktorer til recidiverende
aphtøs stomatik, undersøges en gruppe patienter
med social readjudgment rating scale og en visuel
analog skala, og der tages biopsier og blodprøver i
såvel aktiv som inaktiv fase af sygdommen.
Biopsier og blod undersøges immunocytokemisk for
T-hjælper- og suppressolymfocyter, og effekten af et
nyt præparat Carbenoxolen undersøges samtidigt i et
dobbetlt blindt kontrolleret forsøg (Hans Petter
Hougen).
2.4 Experimentel immuntoxikologi: Anvendelse af
immundefekte rotter i immuntoxikologiske studier.
Lhidersøgelsen foretages i samarbejde med FarmaRetsmedicin
499
koiogisk Laboratorium, Danmarks farmaceutiske
Højskole og Bartholin Instituttet, Kommunehospitalet.
Den toxiske effekt og de immunologiske følger af
dette undersøges for en række medikamenter og kombinationer
af disse. Der foretages almindelige toxikologiske
undersøgelser samt anvendes et panel af immunologiske
undersøgelser af serum og udvalgte organer
(Hans Petter Hougen).
3.1 Fortsatte studier af forekomsten af Y-kromosomet
i forskellige celletyper (Jørgen Lange Thomsen).
3.2 En undersøgelse af alkoholistdødsfald i København
i en 5-års periode (Jørgen Lange Thomsen).
3.3 I samarbejde med Antropologisk Laboratorium,
Panum Instituttet, foretages en undersøgelse af osteoner
i lange rørknogler til vurdering af alderen i identifikationsøjemed
(Jørgen Lange Thomsen).
3.4 I samarbejde med plastikkirurger og patologer foretages
fortsatte undersøgelser af udsivning af silikone
fra brystproteser og denne udsivnings betydning for
operationsresultaterne (Jørgen Lange Thomsen).
4.1 Deltaget i den fortsatte bearbejdelse vedrørende
undersøgelse af Cadmium-indholdet i nyre- og levervæv
i den danske befolkning i samarbejde med Hygiejnisk
Institut ved Århus Universitet (Stig Asnæs).
4.2 Fortsatte undersøgelser af de retslige og sociale
følger hos børn, udsat for incestuøse overgreb. Undersøgelsen
foretages i samarbejde med Kriminalistisk
Institut i Århus og København (Stig Asnæs).
4.3 Undersøgelser over forekomsten og skæbnen af
asbestfibre i lungevæv såvel hos eksponerede som ikke
eksponerede personer. Der foretages forsøg på at vurdere
mængden af asbestfibre såvel udfra protoninduktionsmetoder
som ved histologiske undersøgelser. De
histologiske undersøgelser foretages dels på snit fra
lunger og dels fra glasafskrabning af materiale fra friske
lungesnitflader. Undersøgelsen har til formål at
forsøge at nå frem til en kvantitativ metode, der kan
afgøre, om asbestekspositionen hos et enkelt individ
har været af ætiologisk betydning for udviklingen af en
lungefibrose (Stig Asnæs).
4.4 Undersøgelser vedrørende muligheden for at
kvantitere graden af lungeforandringer hos emfysempatienter
og patienter med kronisk lungefibrose ved
hjælp af steriomikroskopi (Stig Asnæs).
5.1 Undersøgelser over pato-anatomiske fund hos patienter,
døde af AIDS (Jens Karkov).
5.2 Undersøgelser over forekomsten af fedtembolier
hos voldeligt døde patienter. En histologisk metodik
(Jens Karkov).
5.3 Undersøgelser over asbestlegemers forekomst i
lungevæv hos eksponerede og ikke eksponerede personer
(Jens Karkov).
5.4 Sammenlignende undersøgelser mellem de forskellige
tumortyper hos personer, døde med multible
tumorer af forskellig type (Jens Karkov).
6.1 Forekomsten af HIV-antistoffer (AIDS) hos obducerede
narkomaner (Birgitte Kringsholm).
6.2 Oversigtsarbejde vedrørende epidemiologi og organforandringer
hos døde narkomaner (Birgitte
Kringsholm).
7.1 Fortsatte undersøgelser over forekomsten af cervixcancer
på Grønland (Nils Højgaard Nielsen).
7.2 Undersøgelser vedrørende forekomsten af HPVvirus'
betydning for opståeisen af epitelforandringer
på portio og cervix. I undersøgelsen er et af formålene
at forsøge at vurdere, hvorvidt der er sket en ændring
af hyppigheden af forekomsten af HPV-infektioner
gennem de sidste ca. 50 år. Dette vurderes ved sammenligninger
mellem ældre parafmindstøbte portiobiopsier
og biopsier af helt ny dato. Vurderingen foretages
ved en gen-amplificationsmetode (Nils Højgaard
Nielsen).
8.1 Fortsatte epidemiologiske undersøgelser vedrørende
vurderingen af forgiftningsdødsfald over en flerårig
periode (Peter Theilade).
8.2 Fortsatte undersøgelser over sammenhængen
mellem »Medicinskabets indhold« og dødelige medicinforgiftninger
(Peter Theilade).
8.3 Fortsatte undersøgelser over ketonstofskiftets betydning
for alkoholforgiftninger og aktiviteten i hjertets
ledningssystemer (Peter Theilade).
Undervisning:
Instituttet varetager - som vanligt - den overvejende
del af de lægevidenskabelige studerendes undervisning
i retsmedicin og alle eksaminationerne. Der er
herudover fortsat i betydeligt omfang undervisning af
Politiskolens forskellige klasser, politifuldmægtige, sygeplejersker,
Falck-reddere, brandfolk, militærlæger
m.v.
Karin Helweg-Larsen har været del-koordinator for
retsmedicin ved speciallægekurset i samfundsmedicin
og varetog den væsentligste del af undervisningen af
retsmedicin ved kursus.
500 Det lægevidenskabelige Fakultet
Anden virksomhed:
Stig Asnæs har deltaget som Danmarks repræsentant i
Det franske selskab for retsmedicin og kriminologi i
Liége. Formålet var, at retsmedicinens aktuelle situation
i de forskellige lande blev fremlagt og belyst.
Karin Helweg-Larsen er medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultetsråd, medlem af Fakultetsrådets
Legatudvalg, medlem af Københavns Universitets ligestillingsudvalg,
medlem af Den almene danske Lægeforenings
etiske Udvalg og er redaktør af NYS, Nyhedsblad
for samfundsmedicin, arrangør af den 2.
danske samfundsmedicinske kongres.
Publikationer:
Albrektsen, S.B., Thomsen, J.L.: Udiagnosticerede
traumatiske læsioner. Ugeskrift for Læger 150, s.
2451-54, Danmark 1988.
Carlé, P., Helweg-Larsen, K., Jacobsen, P., Kelstrup,
J., Rasmussen, O.V., Rehof, L.A., Thomsen, J.L.:
Lægers medvirken ved politiets efterforskning. Juristen
7, s. 294-312, København 1988.
Damsgaard, T, Thomsen, J.L.: Klemt ihjel i skydedør.
Ugeskrift for Læger 150, s. 1364-65, Danmark
1988.
Geertinger, P, Kringsholm, B., Lindhardt, B.Ø.,
Theilade, P, et al: Undersøgelse for antistoffer mod
human immun defekt virus (HIV) i et retsmedicinsk
ligsynsklientel. Ugeskrift for Læger 150/15, s.
910-12, København 1988.
Hjortsø, E., Qvist, Bud, M.L, Thomsen, J.L., Andersen,
J.B,, Wiberg-Jørgensen, F., et al: ARDS after
accidental inhalation ofzinc chloride smoke. Intensive
Care Med. 14, s. 17-24, Berlin, Heidelberg
1988.
Hjortsø, E., Bud, J.M., Thomsen, J.L., Jensen, N.K.,
Qvist, J.: Månedens artikel. Zinkkloridforgiftningobservation
og behandling. Nordisk Medicin 103, s.
56-58, Stockholm 1988.
-, Bud, J.MJ., Thomsen, J.L., Jensen, N.K., Qvist,
J.: Zinkkloridforgiftning. Ugeskrift for læger Arg.
149, nr.36, s. 2381-84, Danmark 1988.
Hougen, H P, Kelstrup, J., Petersen, H.D., Rasmussen,
O.V.: Sequelae to torture. A controlled study of
torture victims living in exile. Forensic Science International
36, s. 153-60, Irland 1988.
-, Klausen, B.: Immunologicai reconstitution of immunodeficient
rats: Mechanisms versus effects.
Thymus 11, s. 267-69, Dordrecht, Holland 1988.
—: Physical and psychological sequelae to torture. A
controlled clinical study of exiled asylum applicants.
Forensic Science International 39, s. 5-11, Irland
1988.
Klausen, B., Hougen, H.P: Quantitative studies of
lymphoid organs, blood and lymph in inbred athymic
and euthymic LEW rats under germfree and
specified-pathogen-free conditions. Laboratory
Animals21,s. 342-47, Oxford 1987.
Kringsholm, B., Nielsen, N.H.: Letal intracerebral
blødning i relation til amfetamin-indtagelse. Ugeskrift
for Læger 150/22, s. 1365, København 1988.
Deaths among drug addicts in Denmark 1968-
1986. Forensic Science International 38, s. 139-49,
Irland 1988.
Nielsen, M., Thomsen, J.L., Primdahl, S., Dyreborg,
U., Andersen, J.A.: Breast cancer and atypia among
young and middle-aged women: A study of
110 medicolegal autopsies. Br. J. Cancer 56, s. 814-
19, England 1987.
—, Christensen, L., Jensen, J., Thomsen, J.L., Andersen,
J.A.: Axillary lymph node morphology in women
with in situ breast carcinoma. An autopsy study.
Virchows Archiv A Pathol. Anat. Histopathol.
412, s. 347-55, Tyskland 1988.
Thomsen, J.L., Kardel, T: Intoxication at home due
to carbon monoxide production from gas water heaters.
Forensic. Sci. Int. 36, s. 69-72, Irland 1988.
—, Voigt, J.: Forensic medicine and human rights.
Forensic Sci. Int. 36, s. 147-51, Irland 1988.
Winding, O., Christensen, L., Thomsen, J.L.,
Nielsen, M., Breiting, V, Brandt, B.: Silicon in human
breast tissue surrounding silicone gel prostheses.
A scanning elctron microscopy and energy dispersiveX-
ray investigation of normal, fibrocystic
and peri-prosthetic breast tissue. Scand. J. Plast.
Reconstr. Surg. 22, s. 127-30, Stockholm 1988.
Preben Geertinger
2. Retsgenetisk Institut
Stab :
VIP: Antal årsværk: 8.
Institutleder: Ubesat.
Lektorer: Poul Brix, Jørgen Dissing, Birthe Eriksen,
Hans Giirtler, Hanna E. Hansen, Ole Svensmark,
Mariann Thymann.
TAP: Antal årsværk: 24.
Sekretærer: Birgit Baagdan, Gylna Christensen, Bente
Fischer, Annette Jacobsen, Glory Rønne.
Laboranter: Susanne Billesbølle, Heidi Broksø, Ibve
Danå, Karen Haagendal, Lene Saksvold Jensen, Daisy
Jørgensen, Doris Jørgensen, Kristian Kaa, Erna
Larsen, Jane Hellung Lauridsen, Helle Marcher,
Grethe Masumba, Annie Søndervang Olsen, Aase
Palvig, Pia Porsborg, Lis Ravat, Winnie Ruben, Lis
Bundgaard Skibsby, Susanne Solstad, Betina Spang,
Ruth Støttrup, Ulla Kirsten Sørensen, Karen Tarbensen,
Birgit Tønnesen, Birthe Slot Vilmann, Margrethe
Melchior Vinther.
Retsmedicin 501
Instituttets retslig-sociale funktioner:
Instituttet er centrallaboratorium for Danmark, Færøerne
og Grønland for retslige blodtypebestemmelser
og andre arvebiologiske undersøgelser i faderskabssager
og samføringssager samt for undersøgelse og typebestemmelse
af biologiske spor i kriminalsager. Undersøgelserne
rekvireres ordentligvis af retsvæsenet.
Instituttet har med virkning fra 1. januar 1988 indført
den i Universitetets Årbog for 1987 omtalte udvidelse
af omfanget af instituttets typebestemmelser i faderskabssager.
Overgangen til den nye ordning har
ført til en betydelig effektivisering af instituttets praksis
i faderskabssager.
Aktiviteterne i 1988 har omfattet:
Standardtypebestemmelser (gi. ordning) . . . 1933
Udvidede typebestemmelser (gi. ordning). . . 1133
Standardtypebestemmelser (ny ordning) . . . 2747
Udvidede typebestemmelser (ny ordning). . . 114
Antropologiske undersøgelser 163
Sporundersøgelser:
Antal effekter 1841
Antal undersøgelser 10117
Standardtypebestemmelser (ny ordning) . . . 555
Udviklingsarbejde:
I 1988 er udviklingsarbejdet vedrørende anvendelsen
af Haptoglobin subtyper ved retsgenetiske undersøgelser
gennemført så vidt, at Haptoglobinsubtype-bestemmelser
i 1988 har kunnet inddrages som led i instituttets
standardtypebestemmelse i faderskabssager.
Det i 1986 påbegyndte udviklingsarbejde vedrørende
anvendelsen af DNA-polymorfi ved retsgenetiske
undersøgelser er i 1988 blevet intensiveret. Instituttets
undersøgelser, der udføres i samordning med arbejdet
på tilsvarende institutioner i andre europæiske lande,
sigter specielt på at gennemprøve egnede kombinationer
af DNA-prober/restriktionsenzymer med henblik
på en mulig standardisering af retsgenetiske DNA-undersøgelser.
Instituttet har således indgået i et europæisk
samarbejde vedrørende integration af DNAprofilering
ved sporundersøgelser i kriminalsager på
europæisk plan.
Justitsministeriet har til DNA-udviklingsprojektet
bevilget kr. 246.000 årligt i tre år (1989 priser), og Københavns
Universitet har faet bevilget en sum svarende
til aflønning af en hermed beskæftiget adjunkt/lektor
i tre år. Instituttet leverer de til projektet fornødne
FAP-årsværk og har derudover afholdt udgifter kr.
210.000, hentet fra instituttets apparaturbevilling og
forskningsbevilling for 1988.
Forskningsvirksomhed:
1. Antropologisk afdeling
1.1 Der arbejdes fortsat på en sammenfattende fremstilling
af grundlaget for instituttets praksis i faderskabssager
og på en heraf afledt ajour-føring af den
gældende nordiske vejledning vedrørende den retslige
vurdering af blodtyperesultater i faderskabssager
(Hans Giirtler).
1.2 I samarbejde med Odense Universitets Institut
for klinisk Genetik samt Patologisk Institut og gynækologisk/
obstetrisk afdeling B ved Odense Amt Sygehus,
foretages en undersøgelse af fosterhindeforhold i
relation til resultatet af en systematisk zygotidiagnostik
af tvillingpar (FJans Giirtler).
1.3 I samarbejde med børneafdeling H, Odense Amts
Sygehus, Odense Universitets Institut for klinisk Genetik
samt børneafdelingen, Sønderborg Sygehus, og
Firma Pharmacia, Danmark, er indledt en undersøgelse
af niveauet af serum IgE i navlesnorsblod hos
monozygote og dizygote tvillinger (Hans Giirtler).
1.4 Hanna E. Hansen har faet monografien »Forensic
Aspects of HLA-Serology« antaget til forsvar for doktorgraden
ved Københavns Universitets naturvidenskabelige
Fakultet.
1.5 I samarbejde med overlæge Fritz Gundolf, blodbanken,
Esbjerg centralsygehus, er i 1988 serum fra
1904 kvinder blevet undersøgt for vævstypeantistoffer
(Hanna E. Hansen).
1.6 Der er påbegyndt undersøgelser vedrørende anvendelsen
af DNA-polymorfi i faderskabssager og familiesamføringssager
(Hanna E. Hansen).
2. Serologisk afdeling
2.1 Der er indledt undersøgelse af holdbarheden af
genuint DNA i forskellige væv post mortem (Poul
Brix).
2.2 Undersøgelsen af strukturen af enzymet Sur
Phosfatase i røde blodlegemer hos mennesket er fortsat
i 1988. Aminosyrefrekvensen af de to hyppigst forekommende
isoenzymer Bf og Bs forsøges bestemt på
peptidniveau (J. Dissing og A. Johnsen, Rigshospitalet).
Samtidig søges genstrukturen belyst ved sekvensbestemmelse
af genet på DNA-niveau (J. Dissing og
G. F. Sensabough, Berkeley).
2.3 Der er arbejdet på et udviklings- og forskningsprojekt
vedrørende anvendelse af DNA-profilanalyse
ved undersøgelse af biologiske spor og i faderskabssager.
Flere forskellige DNA-systemer har været
afprøvet. Det drejer sig om systemer, hvor der anvendes
de såkaldte multilocusprober, 33.6, 33.15 og
3'HVR samt systemer, hvor der anvendes single locus
proberne MS 1, MS31, MS43 og G3. De forskellige systemer
er tillige afprøvet med forskellige restriktionsenzymer:
Hinf, Alu 1 og Hae III. DNA fra blodprøver
502 Det lægevidenskabelige Fakultet
og sædprøver samt fra blodpletter og sædpletter er blevet
testet i alle systemerne (Birthe Eriksen).
2.4 Udviklingen af algoritmer til beregning for genetiske
indices til anvendelse i faderskabssager og kriminalsager
er fortsat med henblik på også at omfatte
sjældne typevarianter (Ole Svensmark).
2.5 Der er foretaget systemplanlægning med henblik
på overførsel af genetiske beregningssystemer til det
nyanskafiede Supermax-EDB-anlæg (Ole Svensmark).
2.6 Anvendeligheden af haptoglobinsubtyper i faderskabssager
er undersøgt ved analyse af 223 sager omfattende
289 mænd. Undersøgelsen omfatter desuden
et populations- og mor/barn-materiale bestående af
2183 ubeslægtede voksne danskere af begge køn og 702
ubeslægtede voksne danskere af begge køn og 702
mor/barn-par (Mariann Thymann).
2.7 Med henblik på anvendelse af haptoglobinsubtypebestemmelse
til sporundersøgelser i kriminalsager
(diskriminationsevne 78%) søges analysemetoden
forbedret således, at følsomheden øges, ligesom haptoglobinets
holdbarhed i artificielle blodpletter undersøges
(Mariann Thymann).
Publikationer:
Dissing, J., Sensabaugh, G.F.: Human red cell acid
phosphatase (ACPI):Evidence for differences in
the primary structure of the two isozymes expressed
by each allele. Advances in Forensic Haemogenetics
2, W. R. Mayr (ed.), s. 86-91, Berlin, Heidelberg
1988.
—, Sensabaugh, G.F: Human red cell acid phosphatase
(ACPI ):Evidence for differences in the primarystructure
of the two isozymes encoded by the
ACPI B allele. Biochem. Genet. 25, s. 919-27, New
York, London 1987.
—: Immunochemical Characterization of Human Red
Cell Acid Phosphatase Isozymes. Biochem. Genet.
25, s. 901-18, New York, London 1987.
Hansen, H.E., Eriksen, B.: Serology as a tool for Identification
ofdead bodies. Advances in Forensic Haemogenetics
2, W. R. Mayr (ed.), s. 54-58, Berlin,
Heidelberg 1988.
—, Vejerslev, L.O., Larsen, S.O., Giirtler, H.: HLA
and Hydatidiform mole. I. HLA and ABO antigen
frequencies in couples with androgenetic and diandric
conceptuses. Tissue Antigens 32, s. 87-92, København
1988.
-, Vejerslev, L.O., Larsen, S.O.: Hydatidiform mole
and HLA. IL Compatibility between patient and
conceptus. Tissue Antigens 32, s. 155-61, København
1988.
-, Vejerslev, L.O., Larsen, S.O.: Hydatidiform mole
and HLA. HL HLA-antigen expression related to
genomic origin. Tissue Antigens 32, s. 162-69, København
1988.
Højring, N., Svensmark, O.: Molecular and catalytic
properties ofa butyrylesterase from human red cells
and brain. Archives of Biochemistry and Biophysics
260, No. 1, s. 351-57, San Diego, USA 1988.
Hans Giirtler
3. Retskemisk Institut
Stab:
VIP: Antal årsværk: 8.
Institutleder: Bent Kæmpe.
Lektorer: Jørgen Mørkholdt Andersen (orlov), Hanne
Christensen (orlov), Søren Felby, Erik Nielsen, Kirsten
W. Simonsen (vikar), Anni Steentoft, Jens M.
Toft, Karen Worm.
TAP: Antal årsværk: 22,75.
Sekretærer: A. Borgstrøm, E. Ekholm, I. Frederiksen,
Annette 1. Hansen (vikar).
Laboranter: M. R. Andersen (vikar), M. D. Bordoy
(vikar), N. Christiansen, 1. Dige, B. Drehn, L. S. Eriksen
(vikar), M. Haxthausen, H. Hvenegaard, J. L.
Jensen (orlov), O. M. L.Jensen, L. Junggren (orlov),
A.Jørgensen, V. F. Møller, H.W. Nielsen, 1. Nielsen,
S. Nielsen, M. Nordland, M. Pedersen (vikar), M.S.
Petersen, A. Raschkewitz, J. S. Rasmussen (vikar), V.
Roggenkamp, Z.J. Rusin (orlov), 1. Schou, B. G. Simonsen,
A. Thiesen.
Laboratoriebetjent: B. K. Thirsgaard.
Laborantpraktikanter: G. W. Rasmussen, A. Sandberg,
G. Taarnberg.
Retslig sociale funktioner:
Instituttet har til opgave at udføre undersøgelser på
prøvematerialer modtaget fra politiet, hvor resultatet
tænkes anvendt i retslig sammenhæng. Der udføres således
et betydeligt antal alkoholbestemmelser samt
undersøgelser for lægemidler, gifte og narkotika i biologisk
materiale både fra levende og døde (trafiksager
og obduktioner). Herudover udføres tillige narkotikaundersøgelser
på effekter beslaglagt af politiet.
Det samlede antal undersøgelser i 1988 er opgjort
til:
Alkoholbestemmelser: 27671
Retskemiske undersøgelser: 7155
Narkotika-effektundersøgelser. 941
Instituttet skal fortolke sine analyseresultater samt
afgive sagkyndig vurdering til retsvæsenet i retstoksikologiske
spørgsmål.
Retsmedicin 503
Forskningsvirksomhed:
Instituttet har den dobbeitopgave 1) at varetage sædvanlige
universitære funktioner (undervisning og
forskning) 2) inden for sit fagområde at foretage de
retslig-sociale undersøgelser, som gennem diverse bestemmelser
er pålagt instituttet.
Retskemi er at betragte som et ekspertområde under
analytisk kemi, hvorfor den forskningsmæssige aktivitet
i høj grad lægger vægten på udvikling af analytiske
metoder til brug på biologisk materiale samt på at
pege mod mulige forebyggende foranstaltninger over
for samfundsmedicinske problemer. Instituttet har
her et nært samarbejde med de øvrige institutter un-;
der centralinstituttet.
1. Retskemisk og anden analytisk kemisk virksomhed
1.1 Retskemisektionen fortsætter med udvikling af
isolerings- og analysemetodertil bestemmelse aflægemidler
og disses metabolitter i organer ved dødelige
forgiftninger. Endvidere søges udviklet metoder af
retslig værdi til kvantitativ undersøgelse for lægemidler
og narkotika samt disses metabolitter i små blodmængder
udtaget fra trafikanter (Anni Steentoft, Kirsten
W. Wimonsen, Karen Worm, Jens Toft).
1.2 Indenfor narkotika-gruppen har der især været
lagt vægt på morfinbestemmelser i terapeutiske koncentrationer
(Anni Steen toft), samt forekomsten af
metadon hos narkomaner (Karen Worm).
1.3 Indenfor de tekniske gifte har der været lagt vægt
på analysemetoder til kvantitativ bestemmelse af cholinesterasehæmmende
insekticider i blod og organer
ved dødelige forgiftningstilfælde (Anni Steentoft).
1.4 Forsøg på at øge følsomhed og specificitet ved
tyndtlagskromatografisk metode til påvisning af cannabis
i urin og evt. blod kombineret med gaskrom.
masseselektiv analysemetode, samt i almindelighed
udvidet anvendelse af immunbaserede analysemetoder
(Jens Toft).
1.5 Betydningen af lægemiddelforbruget for trafiksikkerheden
i Danmark søges belyst ud fra undersøgelser
udført på blod og organmateriale (Anni Steentoft, Karen
Worm).
1.6 Opgørelse over dødsfald, der ud fra instituttets
toksikologiske vurderinger, foretaget på grundlag af
politirapport og de opnåede analyseresultater, må betragtes
som værende forgiftningsdødsfald (Anni Steentoft,
Karen Worm).
1.7 l ndersøgelse al administrationsvejens betydning
for organkoncentrationer hos døde efter indtagelse
af lægemidler i overdosis (Anni Steentoft, Karen
Worm).
1.8 Sammenligning mellem forskellige biologiske
materialers egnethed til screening for basiske stoffer
ved hjælp af gas- og tyndtlagskromatografi (Karen
Worm).
1.9 Bearbejdning af positive kulilteresultater opnået
på blod og/eller organer (Hanne Christensen). Samarbejde
på nordisk plan støttet afNAD (nordiska nåmnden
for alkohol- och drogforskning) med henblik på en
sammenlignende retstoksikologisk undersøgelse over
narkomandødsfald i de nordiske lande (Anni Steentoft).
1.10 Metodeudvikling til bestemmelse af 6-monoacetylmorfin
i urin efter indtagelse af heroin (Anni Steentoft).
1.11 Lægemiddelkoncentrationer i fuldblod udtaget
med forskellige tidsintervaller fra lig (Karen Worm,
Hanne Christensen, Birgitte Kringsholm, Anni Steentoft).
2. Alkoholsektionen
Alkoholsektionen arbejder fortsat med udvikling af
analysemetoder for undersøgelse af flygtige stoffer i
blod og andet biologisk materiale.
2.1 Fortsatte undersøgelser over ændringen af alkoholkoncentrationen
i blodet efter dødens indtræden,
herunder især undersøgelser over sammenhængen
mellem ændringen i blodets tørstofindhold og ændringen
i blodalkoholkoncentrationen. Ligeledes forsøges
at finde en sammenhæng mellem dannelse af andre
flygtige stoffer i blodet ved forrådnelse og ændringen i
blodets alkoholkoncentration (S. Felby, E. Nielsen).
2.2 Der er påbegyndt udvikling af metode til undersøgelse
af blod for indhold af ledsagestoffer fra forskellige
alkoholholdige drikkevarer. Rådighed over sådanne
metoder vil muliggøre, såvel undersøgelser af ledsagestoffernes
skæbne i organismen, som i den retsmedicinske
hverdag til afgørelse af hvilken art spiritus, der
er indtaget.
Metode til undersøgelse af ketonstoffer i blod er under
udvikling (S. Felby).
2.3 I forbindelse med Rådet for Trafiksikkerhedsforsknings
undersøgelse, som skal afdække det faktiske
antal spritbilister i Danmark, har instituttet foretaget
en vurdering af, hvor godt de af politiet anvendte alkometre
måler alkoholkoncentrationen i blodet under
realistiske forhold (S. Felby, E. Nielsen).
3. Narkotikasektionen
3.1 I narkotikasektionen er automatiske kapillargaskromatografiske
metoder til analyse af heroin, morfin
og fyldstoffer stadig under udvikling (S. Feldby, E.
Nielsen).
504 Det lægevidenskabelige Fakultet
3.2 Udvikling af kapillargasmetode til kokain (S.
Feldby, E. Nielsen).
3.3 Der er foretaget en undersøgelse over variationen
af tetrahydrocannabinolindholdet i illegal Hash i forskellige
sendinger (S. Felby, E. Nielsen).
3.4 I samarbejde med Rigspolitichefen, narkotika afdelingen
er foretaget undersøgelser af dansk dyrket
cannabis.
4. Metalsektionen
4.1 Sektionen for uorganiske stoffer samarbejder med
det øvrige centralinstitut med udvikling og gennemprøvning
af atomabsorptionsspektrometriske metoder
til bestemmelse af metaller i fuldblod og andet biologisk
materiale efter varieret forbehandling (subtilisin
m.v.) og for litium i små mængder i blod udtaget fra
trafikanter. Sektionen fortsætter desuden samarbejdet
med at udvikle utraditionelle metoder, herunder bestemmelse
af genuine, biogene fenylaminer og deres
nekrogene omdannelsesprodukter i hjernevæv til en
mulig fremtidig bestemmelse af dødsmåde (B.
Kæmpe).
4.2 Instituttet samarbejder med de retskemiske laboratorier
i Århus og Odense for at standardisere analysemetoder
og analysestatistikker samt centralisere
analyse af gifte, der forekommer sjældent eller kræver
særligt kostbart apparatur.
Anden virksomhed:
Søren Felby er medlem af rigspolitichefens arbejdsgruppe
vedr. apparatur til måling af alkoholkoncentrationen
i udåndingsluft.
Bent Kæmpe har fortsat været sagkyndig under
retslægerådet og dansk delegeret i ekspertgruppe under
EF for samordning af retstoksikologiske analysemetoder.
Anni Steentoft er formand for en ekspertgruppe
støttet af NAD vedr. narkotika i Norden.
Gæster og rejser:
Instituttet har leveret bidrag til følgende kongresser
m.v.:
The International Association of Forensic Toxicologists
25th international meeting i Groningen, Holland.
Nordisk retskemiker kollokvium på Island.
Nordisk kongres i retsmedicin i Linkoping.
Inviteret foredragsholder til rundbordskonference
om cykliske antidepressiva arrangeret af Pharmacia
LEO Therapeutics, Miinchen.
Undervisning:
Ud over den obligatoriske stundenterundervisning
varetager instituttet på politiskolen narkotikakursus I
og 11 samt undervisning for kriminalassistenter og politifuldmægtige
i retskemi.
Publikationer:
Felby, S.; Bestemmelse af organiske siliconepolymere
i væv ved flammeløs atomabsorptionsspektroskopi.
Nordisk Retsmedicinsk Forenings forhandlinger. 9.
møde, s. 97-99, Reykjavik 1986.
—, Nielsen, E.: Cannabinoidindhold i cannabis dyrket
på Bornholm. Nordisk Retsmedicinsk Forenings
forhandlinger 9. møde, s. 143-47, 1986.
Kæmpe, B.: Juridical, Medical and Chemical Investigations
to Expose a Homicidal Poisoning. Proceedings
of the 24th International Meeting of International
Association of Forensic Toxicologists July
28-31, 1987, Banff Park Eodge, Banff, Canada, G.
R.Jones, P. P. Singer, s. 263-72, Edmonton, Alberta,
Canada 1988.
Steentoft, A., Worm, K., Christensen, H.; Morphine
concentrations in autopsy material from fatal cases
after intake of morphine and/or heroin. Journal of
the Forensic Science Society 28, s. 87-94, England
1988.
-, Worm, K., Christensen, H.: Hyppigheden af benzodiazepiner
i blodprøver indsendt til alkohol-og/
eller medikamentundersøgelse på Retskemisk Institut
i København. Ugeskrift for Læger 150, s.
2383-86, København 1988.
-, Kaa, E., Worm, K.: Fatal Intoxications in Denmark
Following Intake of Morphine from Opium
Poppies. Zeitschrift fur Rechtmedizin 101, s. 197-
204, Tyskland 1988.
Worm, K., Steentoft, A., Christensen, H.: Forgiftningsdødsfald
i Østdanmark over en 5-årig periode.
Ugeskrift for Læger 150, s. 1039-43, København
1988.
Bent Kæmpe
Eksperimentelle områder 505
Eksperimentelle områder
1. Institut for eksperimentel Immunologi
Historie:
Instituttets historie blev kort beskrevet i Årbog 1983.
I Årbog 1986 og 1987 berettes om reallokeringen af
lektor O. Werdelin til instituttet og om aftalen med
Det naturvidenskabelige Fakultet ifølge hvilken lektoren
i immunologi, B. Rubin, har faet arbejdsplads på
instituttet.
I løbet af året 1988 indrettedes et nyt laboratorium
på institutbygningens 4. etage til seniorstipendiat Søren
Buus. Laboratoriet vil især beskæftige sig med
vævstypemolekylernes binding af antigener. Søren
Buus' forskningsprogram beskrives nedenfor. Indretningen
af laboratoriet inkl. dets apparaturbestykning
har kostet ca. 1,8 mio. kr. Midlerne er tilvejebragt ved
bidrag fra »Bioteknologisk Center for medicinsk Immunologi
«, Diabetesforeningen, NOVOs Fond, Rederiet
»Torm«, Statens lægevidenskabelige Forskningsråd
og instituttets annuum. En væsentlig del af
lønudgifterne og driften i de næste 2 år er sikret fra
ovennævnte bioteknologiske center.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 11.
Professor: M. Simonsen.
Lektorer: B. Rubin, O. Werdelin.
Rekrutteringsadjunkter: S. Mouritsen, J. Schøller, K.
Skjødt.
Seniorstipendiat: S. Buus.
Stipendiater: C. Geisler, J. Glamann, H. Juul-Madsen,
J. Salomonsen, S. Verland.
Licentiatstuderende: Lars Østergaard Pedersen, Bodil
Laub Petersen, Anne Worsaae.
Gæsteforsker: Wangjin.
Specialestuderende: Rolf Andersen, Cecilie Boysen,
Annete Stryhn Hansen, Jan Kuhlmann Andersen,
Lisbeth B, Møller, Susanne Møller, Birgitte G.
Nielsen, Marlene Plough, Anne Marie Wegener, Nikolaj
Kirkeby, Jacob Petersen.
TAP: Antal årsværk: 4,53.
H. Andersen, K. Holm, B. Nielsen, S. Schreiber, B.
Rumler.
Forskningsvirksomhed:
De sidste 25 års eksplosive udvikling i immunologien
fortsætter med uformindsket styrke. I de sidste knap
10 år er faget blevet befrugtet afden molekylære biologi,
hvorfra især er blevet hentet ny teknologi til løsning
af immunologiske problemstillinger.
Jævnsides med indhøstningen af ny viden og indsigt
i immunsystemets funktion er der nu sket en voksende
udnytning af immunologiens metoder som redskaber
ved løsningen af en række tekniske problemer i andre
fag. Hvad enten det gælder påvisning eller oprensning
af et bestemt protein molekyle i en heterogen blanding
af proteiner, vil man kunne anvende et antistof hertil.
Også af praktisk værdi er viden som tillader fremstilling
af effektive vacciner mod mikroorganismer, der
truer mennesker eller dyr. Instituttet har ønsket at
spille en rolle i udviklingen af den udnytbare del af
immunologiens grundvidenskabelige fremskridt. Dette
er baggrunden for at instituttet har indgået kontrakt
med to bioteknologiske centre for perioden indtil 31.
dec. 1990 som nærmere beskrevet nedenfor. I medfør
af disse kontrakter aflønnes 3-4 videnskabelige medarbejdere
og 2 teknisk-administrative medarbejdere indenfor
kontraktperioden. Samtidig er instituttet indenfor
kontraktperioden blevet tilført nyt apparatur
og driftsmidler. Det bioteknologiske program har
sammen med de andre gunstige konjunkturer for faget
ført til en fordobling af instituttets samlede VIP-stab
fra 5-6 for 2 år siden til 11-12 nu. En tilsvarende øgning
er sket i instituttets TAP-stab. I tilgift til de midler
som er medgået til indretningen af det beskrevne
nye laboratorium og de penge som kommer fra de bioteknologiske
centre, er det i årets løb lykkedes instituttets
medarbejdere at skaffe ca. 2 mio kr. fra offentlige
og private fonde til apparatur, lønninger og drift.
Instituttets hovedvirksomhed er fremdeles grundforskning
i udviklingen, strukturen og funktionen af de
stærke vævstypemolekyler også kaldet MHC (»major
histocompatibility complex«) molekylerne. I overensstemmelse
hermed studerer vi MHC molekylerne hos
fisk, fugle og pattedyr. MHC molekylerne blev oprindelig
opdaget p g.a. deres evne til at forårsage afstødning
af transplantater, men de sidste 20 års forskning
har vist, at de tillige regulerer en række basale funktioner
i immunsystemet, såsom evnen til at give et immunrespons
mod et givet antigen, evnen til at nedkæmpe
infektioner med visse virus og chancen for at
udvikle autoimmun sygdom. Det er imidlertid efterhånden
blevet klart, at MHC molekylerne tillige regulerer
vigtige funktioner uden for immunsystemet. Her
kan nævnes cellers evne til at optage insulin og mus'
valg af parringspartnere.
Foruden denne pleiomorfi med hensyn til funktion
udmærker MHC kompleksets gener sig ved at være de
mest polymorfe af alle kendte gensystemer. To nylige
gennembrud i MHC forskningen, nemlig opdagelsen
af, at MHC molekylerne fungerer som primitive receptorer
for fragmenter af proteinantigener og klarlæggelsen
af MHC molekylernes tre-dimensionale
struktur, anviser nye veje for udforskningen af dette
molekylære system.
Nedenstående berettes først om instituttets aktiviteter
inden for de bioteknologiske centre, derefter om de
enkelte forskningsprogrammer og -projekter.
506 Det lægevidenskabelige f akultet
Fiskebiologisk Forskningscenter
Dette er eet af de bioteknologiske forskningscentre,
som regeringen oprettede i slutningen af 1987. Det tildeltes
et samlet budget på 12.7 mio. kr. for den godt 3-
årige periode fra oktober 1987 til udgangen af 1990.
Værtsinstitutionen med det administrative budgetansvar
er Danmarks Fiskeri- og Havundersøgelser,
Charlottenlund Slot. Institut for eksperimentel Immunologi
deltager ved Morten Simonsen og medarbejdere
som et delcenter inden for dette bioteknologiske
forskningscenter.
Centrets forskning foregår i en række forskningsgrupper
(delcentre) med tilknytning til forskellige
institutioner og med forskellig faglig baggrund.
Fælles er, at de forud for centrets oprettelse per I. oktober
1987 havde markeret en forskningsinteresse og
teknologisk ekspertice, som Forskningsdirektoratet
skønnede ville kunne fremme dansk forskning inden
for nogle områder af stor betydning for fiskeri og/eller
fiskeopdræt. De deltagende forskningsgrupper med
kontaktperson for hver gruppe og institution omfatter
følgende:
Marinbiologisk Laboratorium, Københavns Universitet,
Helsingør (Benedikte Hedegaard Pedersen).
Biologisk Institut, Odense Universitet, Odense (Bodil
Korsgaard). Zoofysiologisk Laboratorium A, Københavns
Universitet, (Lis Olesen Larsen). Fiskeriministeriets
Forsøgslaboratorium, DTH (Torger Børresen).
Gensplejsningsgruppen, DTH, (Claus Christiansen).
Institut for eksperimentel Immunologi, Københavns
Universitet, (Morten Simonsen). Det centrale
Hybridomlaboratorium, Statens Seruminstitut,
(Claus Koch). Statens veterinære Serumlaboratorium,
Århus (P. E. Vestergård Jørgensen). Forsøgsdambruget
Brøns, Skærbæk (Viggo Hørlyck). Danmarks
Fiskeri- og Havundersøgelser, Charlottenlund
Slot (Steen G. Bruun).
Centerledelsen: Morten Simonsen, professor,
dr.med. (formand). Claus Koch, overlæge (sekretær).
Steen G. Bruun, afdelingsleder (økonomisk ansvarlig).
Claus Christiansen, forskningsleder, dr.med.
P. E. Vestergård Jørgensen, forsøgsleder, dr.med.vet.
Lis Olesen Larsen, lektor, dr.phil. Viggo Hørlyck,
dambrugskonsulent.
Centrets forskningsmål: Over halvdelen af budgettet
og kræfterne er viet bekæmpelse af den vigtigste
infektionssygdom i danske og de fleste andre europæiske
dambrug, en viral hæmorrhagisk septikæmi, der
under navnet Egtvedsygen først blev beskrevet i Danmark,
hvor den stadig forårsager årlige tab af størrelsesordenen
ca. 50 mio kr. Vi forsøger at bekæmpe denne
sygdom fra to supplerende angrebsvinkler:
1) Fremstilling af ny og bedre vaccine ved hjælp af
gensplejsningsmetoder, 2) genetisk udvælgelse af dyr
med genkombinationer, der er gunstige hvad angår
infektionsresistens.
Ny vaccine: Der er allerede identificeret virusproteiner,
som ved immunisering yder fiskene beskyttelse
mod sygdom. Det synes at være inden for rækkevidde
at syntetisere de pågældende virusproteiner ved gensplejsningsmetodik
i sådanne mængder, at nye vacciner
kan fremstilles til afprøvning i laboratorieforhold
såvel som i dambrugene. Man kan også forvente forbedrede
diagnosemetoder som følge af dette arbejde.
Denne forskning foregår i delcentret i Århus.
Arvelig disposition for sygdom: Modstandsdygtighed
over for sygdom er ofte i høj grad bestemt af arvelighed.
Dette gælder også for infektionssygdomme.
Men de arvelige forhold er vanskelige at udrede og hos
fisk særdeles dårligt belyst. Det er dette projekts arbejdshypotese,
at den genetiske disposition er bestemt
af variation (polymorfi) af flere forskellige genetiske
systemer, hvortil hører både fiskenes vævstyper
(MHC) såvel som deres komplementtyper. Hypotesen
er nødvendigvis i høj grad baseret på sammenligninger
med pattedyr og fugle, idet man endnu intetsteds
i verden har ordentligt hold i nogle af disse genetiske
systemer hos nogen art af fisk.
Det primære mål er derfor at identificere MHC og
komplement hos regnbueørred. Foreløbig har funktionelle
undersøgelser, såkaldte mixed lymphocyte reactions,
vist eksistensen af et MHC i visse regnbuefamilier.
Monoklonale og polyklonale anti-stoffer er blevet
fremstillet mod ørredceller, og antistofferne skal fremover
undersøges med henblik på anvendelse til isolation
af MHC molekylerne og afderes respektive gener.
Parallelt med disse undersøgelser, der foregår med
molekylærbiologiske og immungenetiske metoder, er
der påbegyndt genetiske selektionsforsøg, hvor vi udvælger
ørreder, der har overlevet en infektion med
Egtvedvirus i laboratoriet. Vi har det begrundede
håb, at forsøgene vil føre til frembringelse af mere infektionsresistente
ørredbestande.
»Børnedødelighed« blandt marine fiskelarver:
Et andet vigtigt forskningsmål for centret vedrører
biologiske betingelser for øget opdræt af havfisk. Flere
arter af havfisk er eftertragtede objekter for opdræt i
havbrug, men er i praksis vanskelige at få til at overleve
og vokse tilfredsstillende. Dette projekt fokuserer
primært på fiskelarvers fordøjelse og vækst og tilstræber
en analyse af vanskelighederne for fiskelarverne
med at »komme i gang« samt mulighederne for at
hjælpe dem hertil ved at optimere fodertyper og vækstbetingelser.
Forsøgene udføres foreløbig med sildelarver.
Men det er hensigten senere også at inddrage pighvar
i undersøgelserne. Dette arbejde foregår især på
delcentret i Helsingør samt ved Fiskeriministeriets
Forsøgslaboratorium ved DTH.
De enkelte projekter, der drives med støtte fra »Fiskebiologisk
Forskningscenter«, beskrives nærmere
nedenfor.
Bioteknologisk Center for medicinsk Immunologi
I Årbog 1987 omtaltes dette center under navnet »ImEksperimentelle
områder 507
munologi i Sygdomsforebyggelse og Sygdomsbekæmpelse
«, men det har skiftet navn. Centret etableredes
1 .januar 1988 for en periode af 3 år med et totalt budget
på 10 mio kr. Værtsinstitutionen er Rigshospitalet
i København. I centret indgår Epidemiafd. M's laboratorium,
Laboratoriet for medicinsk Allergologi, afd.
TTA, Laboratoriet for medicinsk Immunologi, afd.
TTA, Vævstypelaboratoriet og Klinisk mikrobiologisk
afd., alle Rigshospitalet, samt Institut for eksperimentel
Immunologi, Københavns Universitet, Niels
Steensens Hospital og Hagedorn's Forskningslaboratorium
samt ALK Laboratorierne, Hørsholm. Centerleder
er professor, dr.med. Klaus Bendtzen, Rigshospitalet.
Centrets styringsgruppe består af centerlederen,
H. Løwenstein, R Skinhøj, J. Nerup, O. Werdelin,
A. Kharazmi, L. K. Poulsen og A. Svejgaard.
Centrets forskning er koncentreret om de cellulære
processer der indgår i fysiologiske og sygelige immunreaktioner
hos mennesker og dyr. Disse søges karakteriseret
på molekylært plan. Hovedvægten er på vævstypemolekylernes
struktur og deres funktion i regulationen
af immunreaktioner og på cytokinernes (immunsystemets
hormoner) struktur og funktion.
En væsentlig centerfunktion er rekruttering og uddannelse
af forskere indenfor centrets interesseområder.
Der er medio 1988 nyansat 8 forskere, hvoraf 6
påregner at gennemføre et licentiatstudium ved Københavns
Universitet.
Centrets aktiviteter indebærer tillige postgraduate
undervisningstilbud - også for publikum udenfor centret.
Centret gennemfører således ugentlige immunologiske
kollokvier (overvejende med deltagelse af indenlandske
forskere) samt månedlige såkaldte lecture
series (overvejende med udenlandske forskere som foredragsholdere).
Endelig gennemføres i centerregi en
række postgraduate kurser i såvel basal som klinisk
anvendt immunologi.
Centrets forskning og undervisning/kursustilbud
retter sig også til samarbejdspartnere i den private
sektor. ALK Laboratorierne i Hørsholm er direkte
knyttet til centret, og flere af centrets delprojekter udføres
i samarbejde med dansk industri.
De enkelte projekter, der drives med støtte fra »Bioteknologisk
Center for medicinsk Immunologi«, beskrives
nærmere nedenfor.
1. Identifikation af regnbueørredens MHC-gener
Udover den beskrevne sammenhæng med målsætningen
i Fiskebiologisk Forskningscenter er udforskning
af fiskens MHC fra et grundvidenskabeligt synspunkt
af stor betydning for at fa en øget forståelse af MHC,
som spiller så vigtig en rolle i reguleringen af immunsystemet
hos alle undersøgte hvirveldyr. Få nuværende
tidspunkt er hønens MHC gener de eneste kendte
uden for klassen af pattedyr. Kendskab til organisationen
af fiskens MHC vil derfor bidrage væsentligt til
forståelsen af de genetiske processer, som har hidført
den enestående evolutionære diversifikation inden for
denne multigene og polymorfe familie af gener. På nuværende
tidspunkt er højmolekylært DNA fra fisk blevet
oprenset og partielt skåret med restriktionsenzymet
Sau 3A, således at DNAet efter en sucrosegradient
centrifugering er parat til at blive ligeret ind i en
lambda vektor til fremstilling af et genomisk DNA
bibliotek for regnbueørred. Ligeledes er indledende
skridt taget til fremstilling af cDNA biblioteker ud fra
mRNA isoleret fra ørredens milt og fra fornyren (pronephros),
der hos fisk er et blivende organ med lymfopoietisk
og hæmopoietisk funktion. Det genomiske
bibliotek skal bl.a. anvendes i forsøg på at identificere
MHC gener ved hybridisering til syntetiserede oligonukleotid-
prober, der omfatter begrænsede regioner
af MHC molekylerne, hvorom vi ved, at aminosyreseksvensen
er konserveret i meget høj grad i den allerede
undersøgte del af dyreriget, d.v.s. mennesker, mus,
enkelte andre pattedyr samt høns og, for såvidt angår
B2-microglobulin (B2-M), tillige kalkun. De pågældende
oligonucleotidsekvenser omfatter foruden B2-
M også en sekvens af 6-kæden fra MHC klasse II molekylet.
Syntesen af disse sekvenser er foretaget af
Gensplejsningsgruppen på DTH som led i samarbejdet
inden for Fiskebiologisk Forskningscenter. Hver
»oligonucleotidsekvens« er i virkeligheden en blanding
af samtlige de sekvenser, som den genetiske kode
muliggør for indkodning af den givne peptidsekvens.
Hvad angår cDNA biblioteket skal især dette fremstilles
i en ekspressionsvektor og anvendes til screening
med antistoffer, monoklonale som polyklonale, der
bedømt ved deres reaktionsmønster i henseende til
cellulær ekspression og genetisk polymorfi kan anses
for gode kandidater i rollen som MHC antistoffer mod
een af MHC klasserne (H.Juul-Madsen, J. Glamann
og M. Simonsen i samarbejde med Gensplejsningsgruppen,
DTH).
2. Identifikation af regnbureørreders proteiner
I forfølgelsen af de beskrevne mål, identifikation af
MHC hos regnbueørred, anvendes immunkemiske
metoder i forsøg på at isolere og karakterisere genprodukterne,
d.v.s. MHC (glyko)proteinerne. Som baggrund
for disse forsøg ligger en fremstilling af monoklonale
museantistoffer mod ørredblodlegemer, der
har strakt sig over det meste af 1988, således at den
immunkemiske anvendelse af disse endnu er i et tidligt
stadium.
Efter flere indledende fusioner med negative resultater,
gik vi over til at immunisere Balb/c mus direkte i
miltparenchymet med en nogenlunde ligelig blanding
af røde og hvide blodlegemer fra regnbueørred, tappet
fra vena caudalis. Fusioner udført med disse milte efter
2-3 immuniseringer har resulteret i et stort antal
kloner, som primært er screenet ved indirekte immunfluorescens.
Blandt supernatanter, der reagerer
alene med et »subset« af lymfocytter, har en stor del
508 Det lægevidenskabelige Fakultet
vist sig at være rettet mod ørredens immunglobulin.
Enkelte kloner af denne specificitet er blevet reklonet
og formeret op, og eet af disse monoklonale antistoffer
er blevet anvendt til affinitetskromatografisk oprensning
af ørredimmunglobulin, som atter er anvendt til
fremstilling af et specifikt kaninantistof mod ørredimmunglobulin.
Mange andre kloner, som ikke er rettet mod immunglobulin,
reagerer ligeledes med »subsets« af lymfocytter
og betragtes indtil videre som mulige MHC
klasse II antistoffer. Andre supernatanter, mulige
klasse I antistoffer, reagerer både med lymfocytter og
erythrocytter. Enkelte andre, mulige klasse IV antistoffer,
reagerer med erythrocytter, men ikke med
lymfocytter. Foreløbig er 13 kloner repræsenterende
alle tre ovennævnte reaktionsmønstre blevet opformeret
både i vævskultur og i ascitesform. De således producerede
monoklonale antistoffer er det foreløbige udgangspunkt
for videre forsøg på at isolere de modsvarende
cellulære antigener ved forskellige procedurer
til immunpræcipitation og immunoblotting (J. Glamann,
L. Østergaard Pedersen, M. Simonsen, i samarbejde
med C. Koch og medarbejdere på Statens Seruminstitut).
3. Metastaseassocierede gensekvenser
På overfladen af en kraftigt metastaserende cellelinie
af Eewis lunge carcinomet er der fundet en nedsat ekspression
af vævstypeantigenerne H-2K og H-2D på
celleoverfladen. Analyser af disse molekyler ved
FAGS og RIA viser en 6-9 gange reduceret H-2K ekspression
og en 4-4.6 gange reduceret H-2D ekspression
på celleoverfladen i forhold til en ikke-metastaserende
cellelinie fra samme tumor.
De transcriptionelle genprodukter for disse to
MHG klasse I antigener er målt ved hybridisering
med gen-specifikke oligonucleotid prober for henholdsvis
H-2Kbog H-2Db. Ved disse mRNA analyser
har det vist sig, at den fundne forskel i overfladeekspressionen
af de to vævstypeantigener ikke er reflekteret
på mRNA niveau. Derfor kan det konkluderes, at
de regulerende mekanismer, der skaber forskellen
mellem de to cellelinier, ikke ligger på messenger niveau,
men må ligge mellem transcriptionen afgenerne
og fremkomsten af de færdige molekyler på celleoverfladen.
For beta2-mikroglobulin er der fundet en tilsvarende
nedsat overfladeekspression i de metastatiske celler,
og det er hensigten at undersøge dette gen på DNA
og RNA niveau for eventuelle ændringer. Derudover
er der mange rapporteringer om associering mellem
MHG- og onkogenprodukter, og Lewis lunge cellerne
vil blive screenet med et panel af prober for muse-onkogener
for eventuel association mellem onkogen ekspressionen
og den fundne forskel i vævstypeantigenog
beta2-mikroglobulinekspression (H.Juul-Madsen,
afrunding af arbejde, som indledtes og, for størsteparten,
udførtes på Lennart Olssons laboratorium på Panum
Instituttet).
4. Molekylærbiologiske undersøgelser af hønens MHC
MHG hos hønen, kaldet B-komplekset, omfatter
ihvertfald 3 forskellige og hver for sig meget polymorfe
klasser af cellemembranmolekyler. Disse er: B-F
(klasse I) bestående af en transmembranal 40-45 kd Cl
kæde i reversibel, non-kovalent association med B2-
mikroglobulin (B2-M); B-L (klasse II) bestående af to
transmembranalt forankrede kæder, a og fi, af omtrent
samme størrelse (ca. 30 kd); B-G (klasse IV) bestående
af transmembranalt forankrede monomerer,
der er indbyrdes forbundet afdisulfidbroer. Det er lykkedes
os at klone og sekventere gener fra alle tre
klasser.
Udfra 3 uafhængige cDNA biblioteker af B19 haplotypen
fremstillet fra anæmisk knoglemarv (for at stimulere
den hæmatopoietiske regeneration og dermed
mRNA indholdet) har vi klonet en betragtelig del af de
gener, der koder for kendte MHG produkter. Således
har vi klonet en næsten fuldlængde B-F a-kæde klon,
en fuldlængde B2-M klon, 2 B-L B-kæde kloner, som er
indbyrdes ret forskellige, samt 7 partielle B-G kloner,
der synes at repræsentere et minimum af 3 gener.
B-F a-klonen, som nu er sekventeret færdig, viser en
interessant forskel fra den eneste anden aviære MHG
klasse I a-klon, der vides at være sekventeret (af Guillemot
og medarbejdere i Paris). Sidstnævnte stammer
fra BI2 haplotypen og mangler i den G-terminale (cytoplasmatiske
del) en exon 6, der findes i vor B19 klon
og genfindes i de publicerede mammale gensekvenser.
Det er en mulighed, at differentiel splejsning i den Gterminale
del af dette gen er ansvarlig for en del af dets
polymorfi. Det er endnu uvist, om mere end I B-F gen
transskriberes hos høns, omend der findes mindst 3 i
genomet ifølge den franske gruppes undersøgelser.
Det er desuden bemærkelsesværdigt, at sekvens-homologien
mellem de aviære og mammale klasse I gener
er større i de polymorfe al og a2 domæner end i det
membrannære a3 domæne, som man umiddelbart
skulle forvente ville være det bedst konserverede i evolutionen.
Mens polyklonale antistoffer mod B-F blev anvendt
til identifikation af B-F genet i cDNA biblioteket, blev
B2-M genet fra samme bibliotek detekteret ved hjælp
af en syntetisk probe, der var fremstillet udfra en kendt
aminosyresekvens i molekylet. Såvel hønens som kalkunens
B2-M er nu sekventeret færdig ved aminosyre
sekventering i samarbejde med Karen Welinder på
Genetisk Institut B. De er som ventelig af høj indbyrdes
homologi (ca. 93 %), men kun ca. 50 % homologe
med de beskrevne sekvenser fra pattedyr. B2-M genet
synes hos alle dyrearter at være enten monomorft eller
af meget ringe polymorfi. Også hos hønen synes der
kun at være 1 gen, og der er intet holdepunkt for, at det
er polymorft.
Eksperimentelle områder 509
B-L generne er blevet isoleret ved krydshybridisering
med en human klasse II 13-kæde probe og repræsenterer
foreløbig det eneste eksempel på at krydshybridiseringsstrategien
har ført til målet, når mammale
M HC prober er blevet anvendt på biblioteker fra lavere
vertebrater. Sekventering af den ene af vore B-L
kloner har givet en sekvens, der afviger så meget fra en
tidligere beskrevet sekvens fra Frankrig, at der meget
muligt er tale om 2 forskellige genfamilier inden for
klasse II i analogi med de kendte forhold fra mus og
menneske (K. Skjødt, J. Salomonsen, R. Andersen,
B. G. Nielsen, J. W. Rasmussen, i samarbejde medj.
Kaufmann (Basel), J. Engberg (Panum Instituttet),
K. Welinder (Genetisk Institut B)).
5. B-G molekylernes ekspression og funktion
B-G (MHC klasse IV) molekylerne er ikke med sikkerhed
blevet erkendt i andre dyreformer end fugle,
omend der findes data, som tyder på eksistensen af
dem også hos frøer. Nogle immunologer har været tilbøjelige
til at ville reducere B-G til blot at være et eller
andet blod typesystem, der tilfældigvis er blevet koblet
til MHC hos fugle. Vi har for år tilbage lanceret betegnelsen
MHC klasse IV, fordi vi trods alt antog B-G for
andet og mere end »Blot en blodtype«. Medvirkende
hertil var, foruden den meget tætte kobling til MHC,
B-G molekylernes meget høje grad af polymorfi, der
først blev bestemt serologisk, men senere blev genfundet
i USA ved 2-dimensional gelelektroforese, og nu er
genfundet både af os og i USA ved RFLR Klasse IV er
ved alle kriterier, der er blevet anvendt, mindst lige så
polymorfi som både klasse I og H. Tilbage står imidlertid
det langt vanskeligere problem, at definere B-G
systemets fysiologiske rolle.
Af stor vigtighed i den sammenhæng er, at B-G molekylerne
nu har vist sig at være udtrykt på både
thrombocytter (der hos fugle og lavere vertebrater er
regulære kærneholdige celler og ikke »blodplader«) og
måske tillige på visse lymfocytter, omend i lavere koncentration
end på erythrocytter. Denne opdagelse er
gjort af Jan Salomonsen ved hjælp af FACS-sortering
af hvide hønseblodlegemer med forskellige af vore monoklonale
antistoffer mod B-G. Således sorterede
thrombocytter kunne endvidere mærkes biosyntetisk,
og radioaktivt mærkede B-G molekyler kunne dernæst
isoleres ved B-G specifik immunpræcipitation. Dette
fund er ikke mindst af interesse, fordi thrombocytter
hos høns er stærkt fagocyterende celler i tilgift til deres
rolle i hæmostasen. Det er derfor en mulighed, at de
også kan optræde som antigenpræsenterende celler,
hvad der vil give MHC-koblingen af B-G et helt nyt
perspektiv.
En immunologisk effekt af B-G molekyler er tidligere
beskrevet af vor forhenværende tjekoslovakiske gæsteforsker,
Karel Hala, som viste, at antistofdannelse i
høns mod B-F fremmede erythrocyter kunne øges
drastisk, hvis disse desuden præsenterede fremmede
B-G molekyler. Det var nødvendigt for effekten, at de
2 slags fremmede molekyler var udtrykt på samme celle,
idet fremmed B-G på een celle og fremmed B-F på
en anden blot medførte højt antistofsvar på det stærkt
immunogene B-G, men ikke øgede B-F svaret.
Vi har forsøgt at dissekere dette fænomen yderligere
ved at anvende affinitetsoprensede B-G antigener fra
detergensopløste erythrocytmembraner, som dernæst
blev indsat i liposomer sammen med ligeledes affinitetsoprensede
B-F molekyler. 14 grupper med 7 høns i
hver (alle homozygote for samme MHC haplotype)
blev immuniseret gentagne gange med liposompræparationen
af varierende B-G indhold og standard B-F
indhold. Antistofsvaret under forløbet blev målt ved et
RIA assay foruden ved hæmagglutination. Hovedresultatet
var i bekræftelse af Hala's gamle forsøg, sålænge
små B-G mængder per liposom blev administreret.
Med voksende B-G koncentrationer mindskedes
antistofdannelsen mod B-F antigenet, og ved meget
store doser undertryktes dannelsen af antistof specifikt
mod det anvendte B-F. I lighed med Hala's forsøg var
indkorporering i samme liposom en forudsætning for
B-G effekten på antistofsvaret mod B-F. En udtømmende
forklaring på disse fund kan endnu ikke præsteres,
men de skærper i hvert fald appetitten på fortsatte
undersøgelser af MHC klasse IV (J. Salomonsen, M.
Simonsen, i samarbejde med H. Eriksson (Universitetet
i Lund)).
6. Den positive allogene effekt
I Årbog 1987 berettedes om dette projekt som hidtil
har været udført udelukkende med celler i vævskultur.
Formålet var og er at bryde autotolerans i B lymfocytterne
for at fremstille autoantistoffer med den beskrevne
kombination af B lymfocytter og allogene T lymfocytter.
Det lykkedes at vinde autoantistoffer mod
DNA, insulin og røde blodlegemer. I årets løb er en ny
in vivo model for den positive allogene effekt blevet
afprøvet i mus. T lymfocytter fra mus af den indavlede
rekombinante stamme B10A (4R) injiceres i mus af
den rekombinante stamme B10A (2R). Den eneste
forskel mellem de to er, at 2R besidder MHC klasse II
molekylet Ek, hvilket 4R ikke gør. Herved opstår en
GvH reaktion med et miltindex på ca. 2-3 i løbet af et
par uger. Mange af den forstørrede milts celler er aktiverede
B lymfocytter. Miltcellerne hybridiseres herefter
med et myelom, og de fremkomne hybridomer klones
og undersøges for dannelse af autoantistoffer. Det
er hidtil lykkedes at fremstille hybridomer som producerer
autoantistoffer mod mitochondrier (2), rheumafaktor
(5), MHC klasse II (Ek), DNA, Vimentin og
cytokeratin. Klonerne som producerede de sidste 3 er
desværre gået tabt. De indvundne hybridomer vil blive
karakteriseret m.h.t. isotype og finspecificitet. Et
næste punkt på programmet er at undersøge, om den
positive allogene effekt kan benyttes til at fremstille
antistoffer mod et tumorspecifikt autoantigen. Dette
510 Det lægevidenskabelige Fakultet
projekt og flere andre i Werdelin og Buus' laboratorier
ligger for øjeblikket brak på grund af en infektion
med mycoplasma i de anvendte cellelinier
(Wangjin, Ole Werdelin).
7. Undersøgelse af alloreaktive T-cellers finspecificitet
T-celler fra et individ af en given MHC-haplotype vil,
når de stimuleres med antigenpræsenterende celler fra
en anden MHC-haplotype, reagere med et kraftigt
proliferativt respons der betegnes allorespons. Det er
for nylig blevet påvist, at MHC-molekyler konstitutivt
binder fragmenter af autoantigener, og det er blevet
muligt at oprense disse fragmenter. Den beskrevne alloreaktion
kan således være en reaktion mod auto-antigenerne
og ikke mod MHC-molekylerne alene.
Problemstillingen forsøges belyst ved at undersøge
alloreaktive T-cellehybridomer, rejst mod:
a) Allogene B-lymfomceller, der på celleoverfladen
præsenterer unikke peptidfragmenter i forbindelse
med MHC.
b) Allogene miltceller. T-cellehybridomerne testes
for reaktivitet overfor forskellige typer af antigenpræsenterende
celler, hvor de bundne autoantigener enten
stadig er til stede eller er Qernet.
c) Allogene B-lymfomceller. Udfra disse og en
makrofagcellelinie fremstilles et subtraktions-DNAbibliotek,
der isolerer de dele af genomet, der koder for
proteiner, specifikke for B-lymfomet. Proteinerne tilbydes
til makrofaglinien, og det undersøges om T-celler,
der tidligere kun reagerede overfor B-celler, bliver
i stand til at reagere overfor makrofager + »B-cellespecifikt
« protein.
d) Syngene miltceller, pulset med et lille, immunogent
peptid. De peptidspecifikke t-cellehybridomer
testes overfor et panel af alloreaktive antigenpræsenterende
celler, tilsat peptidet. Findes det, at T-cellerne
er i stand til at genkende peptidet, præsenteret af andre
haplotyper end lige den syngene, åbner det for den
mulighed, at T-cellerne kun erkender antigenet, og at
MFIC's rolle er at udvælge de rette peptidfragmenter
(Bodil Laub Petersen, Søren Buus, Søren Mouritsen,
Ole Werdelin).
8. Cancer og immunresponsgener
Dette projekts formål er at undersøge, hvorvidt tumorer
der er opstået på nøgne mus, d.v.s. mus der mangler
T lymfocytter, udvikler antigener, der ikke ville forekomme
hos immunologisk normale dyr.
Er dette tilfældet, kan det forventes, at tumorer fra
nøgne mus i nogle tilfælde ikke kan transplanteres frit
til syngene »hårede« recipienter, og det kunne tages til
indtægt for, at tumorer på et tidligt tidspunkt af deres
udvikling immunselekteres.
Vi har behandlet 40 nøgne mus med carcinogenet
methylcholanthren i meget lave doser. Dette vides at
fremkalde yderst lavimmunogene tumorer hos 25-
50 % af de behandlede dyr efter en latenstid på ca.
et år. Vi har nu 4 tumorer, opstået på nøgne mus,
og en enkelt af disse vokser kun når den transplanteres
til nøgne recipienter, ikke til hårede. Denne tumor
skal undersøges for, hvorvidt den inducerer
dannelsen af cytotoxiske T-celler i de hårede recipienter,
samt for hvilke antigener tumoren eventuelt
besidder (Bodil Laub Petersen, Ole Werdelin).
9. Den biologiske signifikans af interaktionen mellem
klasse IIMHC-molekyler og antigener
MHC klasse II molekyler fungerer som primitive receptorer
for fragmenter af proteinantigener. Vor hypotese
er, at MHC-molekylet ved sin binding til proteinfragmentet
beskytter dette mod proteolytisk nedspaltning
under antigenprocesseringen i den præsenterende
celle. Vi har tidligere syntetiseret tre peptider
MP7, MP8 indeholdende de samme 15 aminosyrer,
men med vidt forskellige hydrophilicitetegenskaber og
sekundærstrukturer. Sidstnævnte blev forudsagt ved
hjælp af informationsanalyse, og forudsigelserne er
blevet bekræftet med circular dichroisme målinger.
Peptidernes immunogenicitet i en lang række indavlede
musestammer er blevet undersøgt systematisk,
og det kan konkluderes, at amphipati hverken er en
nødvendig eller tilstrækkelig egenskab hos peptiderne,
hvad angår disses T celle immunogenicitet, og at det
longitudinelt amphipatiske peptid (MP7) var immunogent
i flere MHC klasse II haplotyper end de to øvrige
(MP8 og MP9), der henholdsvis var transverselt
amphipatisk og non-amphipatisk. Det har desuden
vist sig, at der samtidig dannes et kraftigt antistofrespons
mod endnu ukendte dele af MP7, såfremt immuniseringen
gentages. Siden har vi konstrueret og er
ved at syntetisere en længere række peptider med ekstreme
hydrophilicitetsegenskaber og strukturforhold
for med HPLC-teknik at undersøge disses immunigenicitet
og resistens overfor proteolytiske enzymer.
Parallelt hermed undersøger vi bindingen af MP7,
MP8 og MP9 til relevante klasse II MHC molekyler
og forsøger herunder at udvikle en ELISAteknik til
dette formål. Når det er sikret, at de pågældende peptider
også binder til relevante IA haplotyper, skal det
undersøges ved hjælp af HPLC-teknik og specifikke tcellehybridomer,
om denne binding medvirker til beskyttelse
af peptiderne (Søren Mouritsen, Ole Werdelin).
10. Reetablering af et peptid-MHC bindings assay
Som allerede nævnt er et af de seneste års største fremskridt
i immunologi opdagelsen af, at MHC klasse II
molekyler binder fragmenter af antigener. Dette projekt
sigter på at opklare bindingsspecificiteten hos forskellige
MHC molekyler og om der er erkendbare fælles
træk ved antigener, der kan associere med MHC
molekyler. Kan binding til MHC og dermed præsentation
til et antigen forudsiges? Vil det være muligt at
Eksperimentelle områder 511
designe en ny generation af rationelle vacciner og immunmodulatorer?
Et peptid-MHC bindingsassay, som Søren Buus
tidligere har udviklet i USA, vil blive reetableret og
anvendt som positiv kontrol under udviklingen af nedenstående
nye bindingsassay. Dette arbejde vil indebære
peptidsyntese, peptidoprensning og radioaktiv
mærkning af peptider, omfattende cellekultur, oprensning
af MHC molekyler ved affinitetskromatografi,
opsætning og aflæsning afbinding mellem radioaktivt
mærkede peptider og oprenset MHC (Søren Buus, Arne
Holm, Morten Meldal).
11. Etablering af et nyt peptid-MHC bindingsassay
I samarbejde med Arne Holm og Morten Meldal, vil
et nyt peptid-MHC bindingsassay blive udviklet. I
princippet vil peptider blive syntetiseret og direkte
testet på den faste fase for deres evne til at binde MHC
molekyler. Herved skulle en væsentlig forøgelse af assay
kapaciteten, og forhåbentlig også sensitiviteten,
kunne opnåes.
12. Undersøgelse af peptid motivet for forskellige humane
MHC molekyler, der enten er eller ikke er associeret
med forekomsten af sukkersyge
Visse MHC haplotyper er særligt associerede med bestemte
infektionssygdomme og med autoimmunsygdomme.
Eksempelvis findes diabetes langt hyppigere
hos personer med MHC molekyler af typen DQw8
end hos personer med DQw9. Den eneste forskel er
her position 57 i DQB kæden. Er der forskel i antigenbindingsspecificiteten
af disse to MHC molekyler?
Kan et motiv involveret i diabetes identificeres og kan
dette bruges til at udpege et (eller flere) evt. autoantigener?
Hvis et motiv kan identificeres vil det da være
muligt at afbryde immunreaktioner baseret på feks.
DQw8 og hermed afbryde diabetesudvikling? Hvis et
autoantigen kan identificeres ville det være nærliggende
at forsøge at reetablere tolerance mod autoantigenet
(hvorvidt det er muligt at reetablere tolerance ligger
ude i fremtiden).
Med henblik på produktion i stor målestok af helt
oprensede MHC molekyler vil molekylær biologiske
metoder blive taget i anvendelse, d.v.s. indsætning af
cDNA fra MHC gener i højtydende vektorer. Dette
arbejde vil også involvere udviklingen af nye sådanne
vektorer. cDNA repræsenterende fuldlængde MHC
kæder er allerede opnået (både for murint MHC og,
især interessant, for humant DQ), og en vektor, der
har vist sig at lede til et meget højt og stabilt kopiantal,
er også opnået. Flere »splejsningssteder« vil blive indsat
for at forbedre anvendeligheden af denne vektor.
For at kunne dobbelt transfektere eukaryote cellelinier
bliver det desuden nødvendigt at udskifte resistens
markøren på vektoren og dermed basalt skabe en ny
vektor. Den anden resistensmarkør er opnået. Et større
panel af celler, der har vist sig anvendelige ved
transfektion er også i hus. Monoklonale antistoffer
med henblik på FACS sortering af højt ydende transfektanter
haves, men større mængder forsøges skaffet.
Alle delkomponenter til at indsætte cDNA repræsenterende
MHC molekyler i vektoren, og til at fa disse
molekyler udtrykt i mammale cellelinier, er således tilstede
(Anne Worsaae, Jørgen Schøller, Søren Buus).
13. Karakterisering af aberrante MHC klasse II antigener
hos rotte
Tidligere er et rotte genbibliotek blevet konstrueret i
lambda-Charon 28 og et MHC klasse II B gen isoleret.
På basis af sekventering af et enkelt exon kunne det
konstateres, at der var tale om et gen kodende for en
aberrant B-kæde (RT1BB2) (Schøller & Lernmark
(1985) Immunogenetics 22, 601-608), hvis eventuelle
funktion er ukendt. De homologe gener er nu af andre
blevet karakteriseret hos mus og menneske. Transcription
af genet er blevet påvist hos disse species, og
regulationen heraf har vist sig ikke at være påvirkelig
af r-interferon. I det forløbne år er sekvensanalyse af
RT1BB2 genet med dets flankerende regioner blevet
genoptaget. Formålet er at undersøge årsagerne til
den alternative regulation, samt at identificere genspecifikke
nukleotidsekvenser til brug som prober i
Northern og Southern blot analyser med henblik på
detektion af transcription i forskelligt væv og transfektant
celle linier samt til fylogenetiske studier. MHC
klasse II antigener udtrykkes altid som en a/B-heterodimer.
Da det korresponderende rotte a-kæde gen
endnu ikke er identificeret er cotransfektion af to forskellige
fibroblast cellelinier blevet foretaget med muse
a-kæde genet I-Aab og RT1BB2 genet indsat i vektoren
pJNL-1 (Schøller (1988) Nucl. Acids Res.
16(2)769). Stabile transfektanter er blevet selekteret i
G418, reageret med det I-Aab specifikke monoklonale
antistof 3JP og screenet ved hjælp af flowcytometri
(FACS-analyse). Cellekloner positive for a ekspression
er blevet detekteret. Det må derfor antages at rotte
B-kæden ligeledes er udtrykt på celleoverfladen. Dette
er det første indirekte bevis på at molekylet kan udtrykkes
på en celleoverflade. Højteksprimerende
transfektant cellelinier søges etableret til brug for immunisering,
idet antistoffer specifikke for B-kæden ønskes
produceret til brug for undersøgelse afin vivo ekspression
og funktion (Nikolaj Kirkby, Jørgen Schøller).
14. TCR-repertoire af linie 12 Tceller og tumor celler
herfra
En antigen-specifik Tcelle linie (linie 12) transformerede
til T lymfom celler efter 9 måneder i kultur
(LI 2tu). Disse tumor celler samt kloner (LI 2R4 m.fl.)
blev undersøgt for udtryk af TCR-Va/VB gener. Såvel
L12tu som L12R4 m.fl. kloner benytter TCR-Va 10
genet til syntese af deres TCR, mens der er stor forskel
på, hvilke TCR VB gener, der benyttes. L12tu tumor
512 Det lægevidenskabelige Fakultet
cellerne repræsenterer altså en population af T celler.
Det undersøges nu om L12tu cellerne repræsenterer
hele linie 12 T celle repertoiret (A. M. Wegener, J.
Schøller, B. Rubin).
15. Selektion af TCR/ CD2~ varianter af Jurkat og
L12R4 T lymfom celler
Et monoklonalt antistof (mAb) F101.01 reagerer med
TCR/CD3 komplekset. For nærmere at undersøge
hvilke molekyler i komplekset F101.01 mAb reagerer
imod, isoleredes TCR/CD3- varianter af Jurkat og
L12R4 T lymfom celler ved mutagenese og immunselektion.
Ved FACS analyse, Northern Blot analyse af
RNA samt immunpræcipitation af '25I-mærkede celler
i5S-methionin mærkede celler blev det fastslået, at
de TCR/CD3^ variant celler syntetiserede TCR ci- og
B- mRNA og protein. Årsagen til manglende udtryk af
membran TCR/CD3 komplekser skyldes således deficiens
i en af CD3 komponenterne. Hvilken af disse
mangler undersøges nærmere (C. Geisler, J. Kuhlmann,
B. Rubin).
16. Fremstilling af mAb mod TCR/ CD3 komplekset
Mus blev immuniseret med TCR/CD3+Jurkat eller
L12R4 kloner; mAb produceres, og de blev screenet i
en cellulær ELISA metode, hvor vi anvender såvel
TCR/CD3+ som TCR/CD3- kloner. Hybridomer,
som producerer antistoffer mod TCR/CD3+ kloner,
men som ikke reagerer med TCR/CD3~ kloner blev
udvalgt. Det undersøges, hvilken komponent i TCR/
CD3 komplekset de mAb reagerer med: 1) Immunpræcipitation
af l25I-mærkede eller 35S-methionin
mærkede TCR/CD3+ celler efterfulgt af SDS-PAGE
og isoelektrisk fokusering; 2) FACS analyse af forskellige
T lymfom celler og normale perifere T lymfocytter
(J. Kuhlmann, B. Rubin).
17. Biologisk transfer af CBA TCR a-gen locus til
C57BI/6 mus
Ved tilbagekrydsning blev CBA TCR a-gen locus
overført til C57B1/6 mus (B6). Fire tilbagekrydsnings
generationer af mus er undersøgt, og i hver generation
opnås ca. 50 % mus med B6-type TCR a-gen og ca.
50% mus med (CBA x B6) Fl-type TCR a-gen. lait
249 backcross mus er undersøgt, og der er ikke observeret
nogen rekombinanter mellem Va og Ca gen-segmenter.
Heraf slutter vi, at TCR a-gen komplekset er
mindre end 1 centimorgan (ca. 1,000 kB) (B. Rubin).
18. Evolution af TCR gener
TCR specifikke DNA prober kan principielt inddeles i
to grupper: 1) specifikke for V regioner (VDJ) og
2) specifikke for C regioner. DNA prober for Ca og
CB krydsreagerer mellem forskellige dyrearter. Derimod
synes Va og VB region DNA proben at kunne
opdeles i konserverede V gener (krydsreagerende) og
divergerede V gener (arts-specifikke). Vi undersøger
ved Southern Blot analyse med genomisk DNA om
forskellige humane TCR V og C region prober reagerer
med DNA fra svin, far, mus, rotter, hamstre, kaniner,
høns, skildpadder og tudser. Disse forsøg vil give
oplysninger om de pågældende TCR gener findes i de
nævnte dyrearter. Desuden undersøger vi, om humane
TCR V og C equivalente gener benyttes af andre
dyrearter ved Northern Blot analyse med RNA isoleret
fra T lymfoblaster.
Med humane TCR Vog C region prober karakteriseret
som ovenfor beskrevet, ønsker vi at undersøge,
om der er association mellem udtryk af konserverede
eller divergerede TCR V prober og specifikke humane
sygdomme. Det undersøges ligeledes, om humane T
celler, som reagerer med musens MHC klasse II molekyler,
benytter konserverede eller divergerede TCR
Va/VB gener. Til dette formål har vi produceret en
række humane T celle kloner, der reagerer med
B10.MBR muse milt celler (A. M. Wegener, B. Rubin).
19. Kan immunitet mod T-celle receptoreryde beskyttelse
mod T-celle tumorer
I dette projekt var det målet at undersøge, om der kunne
etableres T-celle linier/kloner mod T-celle receptorer
(TCR) på syngene T lymfom celler. Hvis dette var
muligt, ville sådanne kloner da være i stand til at yde
beskyttelse mod tumorvækst in vivo?
Det var tidligere fundet, ved in vivo studier, at mus
immuniseret med mitomycin C behandlede syngene
tumorceller, overlevede efterfølgende indgivelse med
levende tumorceller. Med mus fra instituttets dyrestald
kunne vi kun påvise forlænget overlevelse af præimmuniserede
mus efter injektion med levende tumorceller.
Adskillige forsøg på at etablere reaktive T celle
linier mod tumorcellen har hidtil været negative (A.
Worsaae, B. Rubin). Projektet fortsættes med nye metoder
(B. Rubin).
Rejser og foredrag:
Søren Buus har givet gæsteforelæsninger på Universitetet
i Leyden, Holland, på Institut d'Immunologie de
Marseille-Euminy, Frankrig, på Oslo Universitet, for
»German Society for Immunologists« i Diisseldorf
Tyskland, i Lyon, Frankrig og for Immunologisk Selskab
i København.
Bent Rubin har deltaget i symposium i Stockholm,
Sverige.
Jan Salomonsen har givet seminar på Basel Institute
for Immunology, har arbejdet der i V/i måned i Jim
Kaufmanns laboratorium, har givet seminar for »Avian
Immunology Research Group« i Lelystad, Holland
og har afholdt postgraduat kursus i Beijing, Kina i 1
måned om produktion og karakterisation af monoklonale
antistoffer.
Jørgen Schøller har holdt foredrag ved 19th Annual
Meeting of the Scandinavian Society for Immunology
Eksperimentelle områder 513
i Trondheim, Norge og holdt foredrag på Third
Nordic Symposium om »Gene Technology in Basic
and Applied Research«, Ullensvang, Hardanger,
Norge.
Morten Simonsen deltog blandt en del andre møder
også i et CEC-seminar i Bruxelles, Belgien, betitlet
»Reducing the Cost of Disease by Improving
Resistence through Genetics«. Han holdt herunder 2
foredrag, der vil blive publiceret af CEC under fællestitlen
»The Chicken MHG and its Importance«.
Karsten Skjødt har besøgt Institut for Embryologi
i Paris og Basel Institute for Immunology i Schweiz.
Endv. har Karsten Skjødt været udsendt til Kina i 5
uger for at give et kursus i immunologi.
Ole Werdelin har givet et seminar ved Institut
Pasteur, Paris.
Søren Mouritsen, Bodil Laub Petersen og Ole
Werdelin har holdt 2 foredrag ved 19th Annual Meeting
for the Scandinavian Society for Immunology,
Trondheim, Norge.
Redaktionshverv:
Bent Rubin er medredaktør af Scand. J. Immunol.
Ole Werdelin er medredaktør af APMIS (tidl. Acta
path, microbiol. immunol. scand.).
Morten Simonsen er medlem af redaktionskomitéen
for Tissue Antigens og Ann. Inst. Pasteur Immunol.
Andre aktiviteter:
Ole Werdelin er udpeget til at arrangere 20th Annual
Meeting of the Scandinavian Society for Immunology,
som afholdes på Panum Instituttet i juni 1989.
Søren Buus, Søren Mouritsen, Bent Rubin og Morten
Simonsen på instituttet bistår som medlemmer af
den komité, der laver det videnskabelige program.
Publikationer:
Geisler, C., Plesner, T, Pallesen, G., Skjødt, K., 0-
dum, N., Larsen, J.K.; Characterization and expression
of the human T-cell receptor-T3 complex by
monoclonal antibody F101.01. Scandinavian Journal
of Immunology Vol. 27, No. 6, s. 625-96, Oxford
1988.
Kaastrup, P, Nielsen, B., Hørlyck, V., Simonsen, M.:
Mixed lymphocyte reactions (MLR) in rainbow
trout (Salmo gairdneri) sibling. Developmental
and Comparative Immunology Vol. 12, s. 801-08,
USA 1988.
Petersen, B.L., Werdelin, O.: Fine specificity ofalloreactive
T-cellhybridomas. Scandinavian Journal of
Immunology Vol. 2, No. 2, s. 262, 1988.
Schøller, J.: Construction of a novel eukaryotic transfection-
vector, pJNL-1. Nucleic Acids Research 16
(2), s. 769, Oxford, England 1988.
I-A^U and RT1.BP*U2 major histocompatibility
antigens are expressed as a heterodimer upon cotransfection
of fibroblasts. Scandinavian Journal
of Immunology 28 (2), s. 264, Oxford, England
1988.
Simonsen, M., Verland, S.; Molecular mimicry in
the context of compound receptors. Molecular mimicry
in health and disease, A. Lernmark, T.
Dyrberg, L. Terenius, B. Hokfelt (eds), s. 369-79,
Holland 1988.
The MHC of the chicken, genomic structure, gene
products, and resistance to oncogenic DNA
and RNA viruses. Veterinary Immunology and
Immunopathology 17, s. 243-53, Amsterdam
1987.
Werdelin, O., Buus, S.: Evidence for two compartments
in antigen presenting cells in which immunologically
relevant antigen degradation may take
place. Antigen presenting Cells: Diversity, differentiation,
and regulation, Lawrence B. Schook,
John G. Tew, s. 93-103, New York 1988.
—, Mouritsen, S., Petersen, B.L., Alessandro, S.,
Buus, S.; Facts on the fragmentation of antigens
in presenting cells, on the association of antigen
fragments with MHC molecules in cell-free systems,
and speculation on the cell biology of antigen
processing. Immunologicai Reviews 106, s.
181-93, København 1988.
Ole Werdelin
2. Institut for eksperimentel kirurgisk Forskning
Historie:
Der har helt fra begyndelsen af dette århundrede været
fremsat tanker om at oprette et laboratorium for
eksperimentel kirurgi. Således i 1913 blev det foreslået
oprettet i forbindelse med professoratet i operativ kirurgi,
men sagen nød ikke fremme i fakultetet. Eksperimentel
kirurgisk forskning var således henvist til at
foregå på universitetets eksisterende institutter og på
de enkelte hospitaler.
Først med Danske Forsikringsselskabers Fond af
1952's tilbud om at financiere opførelsen af en bygning
til at huse et institut for eksperimentel medicinsk og
kirurgisk forskning mod, at staten indvilligede i at stille
grund til rådighed og at påtage sig udgifterne ved
drift og aflønning af personale, var vejen banet for oprettelsen
af et eksperimentelt kirurgisk forskningsinstitut.
Tilbudet blev accepteret, og i foråret 1957
stod bygningen på Nørre Alle 71 færdig til officiel indvielse.
Institut for eksperimentel kirurgisk Forskning fik til
huse på 1. sal og rådighed over værksteds- og staldfaciliteter
i de tilhørende annexbygninger. Til dets leder
udnævntes dr.med. H. H. Wandall (1956-1983).
514 Det lægevidenskabelige Fakultet
1 december 1986 Hyttes instituttet fra Nørre Allé 71
til Panum Instituttet. Det far rådighed over kontor-,
laboratorier-, værksteds- og operationsfaciliteter i
bygn. 16 og tilstødende dele af bygn. 10 og 12.
Instituttets formål var foruden at drive selvstændig
forskning at bistå og samarbejde med kirurgiske afdelinger
tilknyttet fakultetet med eksperimentelle undersøgelser
på dyr. I instituttets første år var thorax- og
transplantationskirurgiske emner dominerende. I de
senere år har gastroenterologiske, cardiovasculære,
koagulationsfysiologiske, mikrokirurgiske, ortopædkirurgiske
undersøgelser og eksperimenter haft en central
plads i instituttets forskning.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 3.
Lektorer: H P. Olesen, E. Sjøntoft, U. Sivertsen
Weis-Fogh.
TAP: Antal årsværk: 6,5.
P. Friis, T. Grønbek, T. Linvald, I. Mundberg, J.
Smith, K. Wagner, T. Wandall.
1 laborantelev.
1. Vævslim fremstillet ud fra små mængder blod tappet
fra recipienten selv
En tokomponent vævslim, hvor den ene komponent er
en koncentreret human fibrinogen opløsning, og den
anden er en thrombinopløsning indeholdende Ca>+,
er efterhånden alment kendt og vinder større og større
indpas indenfor kirurgien.
I det kommercielt fremstilede vævslim er fibrinogenet
separeret fra plasma samlet fra mange forskellige
donorer, og risikoen for virus infektioner og for immunologiske
reaktioner vil altid være til stede. En ml færdig
vævslim indeholder ca. 40 mg fibrinogen, og da
normalt humant plasma indeholder fra 2 til 5 mg/ml
vil fibrinogenindholdet i 50 ml blod være nok til fremstilling
af I til 3 ml vævslim. De fleste patienter har
således rigeligt fibrinogen til fremstilling af vævslim til
eget brug, og ved at fremstille fibrinogenet fra patientens
eget blod elimineres de ovenfor omtalte risici.
1.1 En metode til simpel og hurtig fremstilling affibrinogen
ud fra små mængder blod er udviklet. Ved
fremstillingsprocessen fælder fibrinogenet ud fra plasma,
ved tilsætning af ethanol efterfulgt afincubering
ved 0oC. Bundfaldet der - foruden fibrinogen - består
af koagulationsfaktor XIII, der har betydning for stabiliteten
af selve fibrinkoaglet, og fibronectin, der
fremmer fibroblast væksten, opløses i ethanolfrit
plasma.
Da det ofte ved anvendelse i klinikken vil være en
fordel at fremstille vævslimen en eller flere dage før
anvendelse, har det været nødvendigt at undersøge
holdbarheden af den koncentrerede fibrinogenopløsning.
Nedfryses opløsningen, skal den optøs hurtigt
ved 37007C. Langsom optøning resulterer som oftest i
en uønsket udfældning af fibrinmonomerer. Opbevaring
ved ca. 4-80C fra 1 til 7 dage gav derimod ingen
uønskede udfældninger ved testning af fibrinogen
fremstillet fra blod tappet fra 30 patienter indlagt på
Sundby Hospital og fra blod fra 60 raske donorer tappet
i blodbanken på Rigshospitalet. Disse indledende
studier har været nødvendige før en klinisk afprøvning
kan igangsættes. En sådan starter i 1989 Sundhedsstyrelsen
har givet tilladelsen til brug af autologt vævslim
ved hudtransplantationer på plastikkirurgisk afdeling
på RH (U.S. Weis-Fogh).
1.2 Med fremstillingen af fibrinogen ud fra plasma
kan de vækstfaktorer der findes i thrombocytterne
samtidigt udtrækkes og tilsættes vævslimen. Der er i
dag kun fa rapporter vedrørende vækstfaktorers betydning
for sårhelingen, men fra invitro forsøg med
vævskulturer ved vi, at de er nødvendige for celledelingen.
Megen interesse har i de sidste år samlet sig omkring
vækstfaktorer og deres terapeutiske betydning.
Flere medicinalfirmaer, bl.a. Nordisk Gentofte, er igang
med fremstilling af gensplejsede vækstfaktorer,
som i begyndelsen af 1989 skal afprøves klinisk i sårbehandling.
Det vil derfor være nærliggende at undersøge,
om en tilsætning af de naturligt forekommende
vækstfaktorer vil forøge vævslimens kvalitet. Det er
dog nødvendigt forinden at vide hvormeget af den i
thrombocytterne tilstedeværende mængde der udtrækkes
ved de benyttede metoder: Frysning af thrombocytterne,
udtrækning med adrenalin eller med
thrombin. Udbyttet ved de forskellige metoder undersøges
ved hjælp af vævskulturer. Hertil benyttes 3T3
celler, hvor optagelsen af radioaktivt mærket thymidin
i sultede celler er et mål for koncentrationen af
vækstfaktorer (U.S. Weis-Fogh).
1.3 Vurdering af autologt fremstillet fibrinklæber til
reanastomose af tuba uterina på kaniner. Tidligere
forsøg med reanastomosering af kanintuba med autologt
fremstillet vævslim gav en høj graviditetsfrekvens,
sammenlignet med konventionel mikrosuturering.
Adhærancedannelsen sås i 23 % af de konventionelt
opererede anastomoser, medens der ikke observeredes
adhærancer ved anvendelsen af autologt vævslim. Til
histologisk vurdering af helingsprocessen, blev et antal
kaniner opereret og aflivet efter 2, 6 og 12 timer
samt efter 1,3,7, 14, 21 og 28 døgn. Resultaterne viser
et klart bedre helingsforløb ved anvendelsen af det
autologe vævslim. I præparaterne udtaget efter 21
dage var det vanskeligt at finde anastomosestedet,
hvorimod der var en tydelig reaktion i vævet på suturerne
i de konventionelt opererede tubae (LI.S. Weis-
Fogn, ovl. E. Schroeder, Flyvestation Skalstrup, ovl.
H. Pedersen, Frederiksberg Hospital, H. P. Olesen).
1.4 Vurdering af autologt fremstillet fibrinklæber's
Eksperimentelle områder 515
anvendelse i leverkirurgi. Ved en på instituttet udviklet
dyreeksperimentel model på gris indlægges permanente
katetre bl.a. i vena hepatica. En ca. 5 cm dyb
gennemgående incision lægges fra kanten af en leverlap
mod midten. Venerne lokaliseres og katetrene indlægges.
Hæmostase og lukning af incisionen udføres
ved hjælp af vævslimen. Ingen postoperative komplikationer
observeres, og histologiske undersøgelser har
vist fuldt tilfredsstillende heling (U.S. Weis-Fogh,
H. P. Olesen).
I.5 Vurdering af autologt fremstillet fibrinklæber's
anvendelse ved knogletransplantationer på gris.
Autologt knoglevæv transplanteres til udborede standardiserede
kaviteter på basis mandibulae i hver side.
Knoglevævet, der er udtaget fra grisens sternum, decortikeres
og tilpasses kaviteterne. På den ene side fikseres
transplantaterne ved hjælp af fibrinklæber, medens
den anden side anvendes som kontrol, idet knoglevævet
anbringes uden fibrinklæber (K. Daugaard,
stud.lic.odont, S. Hillerup, lektor, Københavns Tandlægehøjskole,
U. S. Weis-Fogh, H. P. Olesen).
2. Hæmodynamiske, elektrocardiografiske og cardiometaboliske
ændringer under akut forgiftning med dextropropoxyphen
Dextropropoxyphen er et hyppigt anvendt præparat
ved selvmordsforsøg. De sværest medtagne forgiftningspatienter,
som når at blive indlagt på hospital,
behandles oftest på intensive afdelinger på grund af
respirationsinsufficiens og kredsløbskollaps. I litteraturen
synes der ikke at foreligge større systematiske
opgørelser over mortaliteten ved sværere dextropropoxyphenforgiftninger,
men i mindre materialer angives
mortaliteten at ligge mellem 5 og 30 %. Der foreligger
hverken kliniske eller dyreeksperimentelle undersøgelser
over, hvordan dextropropoxyphen indvirker
på kredsløbsfunktionen.
I det foreliggende projekt undersøges de hæmodynamiske,
elektrocardiografiske, cardiovaskulære og
respiratoriske ændringer under akut, fremadskridende
forgiftning med dextropropoxyphen. Desuden undersøges
- hos grise med kredsløbssvigt - den behandlingsmæssige
effekt af Dopamin, Prenalterol og Naloxone
(ovl. M. Bredgaard Sørensen, Kommunehospitalet,
1. reservelæge J. Strøm, KAS Glostrup, reservelæge
S. Høgskilde og J. Wagner, Bispebjerg Hospital,
H. P. Olesen, E. Sjøntoft).
3. Cardiovasculære og respiratoriske ændringer under
anæstesi med pregnanolone
Pregnanolone er et anæstetisk aktivt steroid, som naturligt
forekommer i den humane organisme. Det deltager
sandsynligvis i den normale regulation af hjerneaktiviteten
gennem en modulering af den inhibitoriske
neurotransmitter GABA. Undersøgelser på dyr (mus,
rotter og hunde) foretaget på instituttet i samarbejde
med anæstesiafdelingen på Københavns Kommunehospital
tyder på at pregnanolones anæstetiske egenskaber
er ideelle sammenlignet med kendte anæstetika
til intravenøs brug.
Aktuelt undersøges pregnanolones anæstetiske,
cardiovasculære, hæmotologiske og respiratoriske effekt
på en ved instituttet udviklet dyreeksperimentel
model (gris).
Ved et operativt indgreb på dyrene indlægges permanentkatetre
til truncus pulmonalis (Swan-Ganz),
venstre hjerteventrikel, aorta og central vene. Modellen
gør det muligt at måle parametre til belysning afde
nævnte forhold dels på vågne ustressede dyr, dels under
den indledende anæstesi og dels under stigende
anæstesidybde. Organblodflow følges under forløbet
ved hjælp af radioaktive mikrosfærer der indsprøjtes i
blodbanen (S. Høgskilde, P. Eliasen, M. Bredgaard
Sørensen, KH., E. Sjøntoft, U. Sivertsen Weis-Fogh,
H. P. Olesen).
4. Undersøgelse af den hepatiske og perifere glukosemetabolisme
Til undersøgelse af bl.a. den insulinafhængige glukoseomsætning
i henholdsvis lever og muskulatur er der
ved instituttet udviklet en dyreeksperimentel model
(gris), der gør det muligt at injicere og at udtage
blodprøver selektivt fra det hapatiske og perifere
kredsløb og at indgive prøvemåltider på vågent dyr
over en længere forsøgsperiode.
Ved operativt indgreb indlægges permanent kateter
i perifer arterie og vene, iv. portae og v. hepatica samt
anlæggelse af gastrostomi.
Undersøgelserne af insulins virkning gennemføres
v.h.a. en dobbelt glucose tracer teknik og forsøg med
endogent insulin har vist at modellen fungerer. Der er
nylig opdaget en række nye insulinmolekyler med andre
egenskaber end eksisterende insulinpræparater.
Modellen vil blive anvendt til at undersøge virkningen
af disse nye insuliner sammenlignet med virkningen af
endogent og humat exogent insulin på den totale og
hepatiske glucoseomsætning (cand.scient. Bente Tronier,
NOVO Research Institute, H. P. Olesen, E.
Sjøntoft).
5. Undersøgelse af bindevævsmetabolitter i blod og
lymfe
Formålet med undersøgelsen er 1) at belyse lymfesystemets
betydning for nedbrydning og udskillelse af
kollagenmetabolitter, primært prokollagen type HI aminoterminale
peptid PHINP, 2) at bestemme den
normale lymfatiske døgnproduktion af PHINP, 3) at
bestemme halveringstiden for PHINP i blodet, og
4) at undersøge lymfen efter indgift af radioaktivt
mærket PHINP i knæleddet.
Der er gode holdepunkter for at kendskab til bindevævsmetabolitter
vil være af betydning i den kliniske
udredning og vurdering af reumatiske sygdomme.
516 Det lægevidenskabelige Fakultet
Bedst undersøgt, såvel klinisk som eksperimentelt, er
PIIINP, der afspejler syntesen af kollagen type III
ved dannelsen af granulationsvæv, således som det forekommer
i led ved reumatoid arthritis, ved opheling
af sår og andre fibroserende tilstande. For den endelige
placering af PIIINP i det diagnostiske og terapeutiske
arbejde i klinikken er det af betydning at kende
nedbrydningen af peptidet i relation til transportvejen
fra dannelsesstedet til blodbanen, men denne er endnu
ikke klarlagt. Udfra teoretiske overvejelser angående
molekylestørrelse er det sandsynligt at PIIINP
transporteres til blodet via lymfen. Undersøgelsens
primære formål bliver således at belyse lymfesystemets
rolle i nedbrydningen og transporten af PIIINP,
at bestemme sammenhængen mellem lymfe- og serumværdier,
samt at finde PIIINP's halveringstid i
blodet.
Til gennemførelse af undersøgelserne er der ved instituttet
udviklet en dyreeksperimentel model med
gris som forsøgsdyr, der gør det muligt at gennemføre
forsøgene på vågne, normalt fungerende dyr. Som forsøgsdyr
er grisen valgt af følgende grunde: 1) grisens
organfunktioner er i vidt omfang sammenlignelige
med menneskets, 2) humant PIIINP krydsreagerer
100 % med det porcine, 3) grisen har en fysisk størrelse,
der gør de nødvendige indgreb mulige. De kirurgiske
indgreb gennemføres på bedøvede dyr under anvendelse
afaseptisk kirurgisk teknik.
En halsvene (vena jugularis externa) frilægges og
kannyleres med polyurethankateter med henblik på at
kunne tage de nødvendige blodprøver i forbindelse
med undersøgelsen. Kateteret trækkes subcutant til
dorsait på halsen. Gennem en højresidig thoracotomi
mellem costae VIII og IX kannyleres ductus thoracicus
med polyurethankateter 16G så spidsen af kateteret
ligger lige over diaphragma. Kateteret føres gennem
thoraxvæggen til dorsait på ryggen og forbindes
med venekateret. Thoracotomien lukkes og grisen forbindes.
Efter et til to døgn æder og drikker grisene og
viser i det hele taget normal adfærd.
De hidtil opnåede erfaringer med denne dyreeksperimentelle
model har vist, at med passende pleje af
katetrene er det muligt at holde flow i systemet i
mindst en uge, hvilket er tilstrækkeligt til gennemførelse
af undersøgelserne. Dyrene belastes kun i ringe
grad, idet der kun kræves små volumina af lymfe og
blod til analyserne. Ved måling af døgnflow infunderes
lymfen igen efter endt opsamling. Grisene kan tillades
normal adgang til foder og vand under forsøgene
(Kandidatstipendiat cand.med. Lars Thorbjørn Jensen,
1. reservelæge Kirsten Drachmann Bentsen, Prof.
overl. dr.med. Ib Lorenzen, Reumatologisk afd. Hvidovre
Hospital, H. P. Olesen).
6.Absorptions karakteristika af naproxen og dekstranaproxen
konjugater efter peroral indgift
I erkendelse af, at den terapeutiske værdi af mange
lægemiddelstoffer kan øges betragteligt gennem effektivisering
af transporten til virkningsstedet i organismen
og styring af hastigheden for afgiften i målområdet,
har lægemiddelforskningen i de senere år i stadigt
voksende omfang været rettet mod frembringelse af
nye lægemiddelformuleringsprincipper (»drug delivery
systems«). Dette har resulteret i fremkomst af præparater,
hvor henholdsvis teknologiske og kemiske avancerede
formuleringsprincipper er anvendt. Sidstnævnte
formuleringer bygger på prodrugsprincippet.
Makromolekylær prodrugs er kendetegnet ved at
transportgruppen udgøres af en højmolekylær forbindelse.
Ved kovalent binding af lægemiddelstoffer til en
polymer substans kan konstrueres konjugater, hvis
skæbne i organismen dikteres alene af selve transportgruppens
farmakokinetiske profil, mens fraspaltningshastigheden
af lægemiddelstoffet er bestemt af
strukturen af den etablerede binding til makromolekylet.
Ved igangværende undersøgelser på grise, som er
kirurgisk forberedt, så de nødvendige blodprøver kan
udtages, fastlægges plasmakoncentrationen og dens
tidsafhængighed (plasmatidsprofilen) for det non steroide
antireumatisk aktive stof naproxen efter peroral
indgift. Plasmakoncentrationen bestemmes dels efter
indgift af det frie naproxen og dels efter indgift afdekstran-
naproxen konjugater. Der undersøges konjugater
med molekylevægt på 10.000, 40.000, 70.000 og
500.000. De foretagne undersøgelser har vist, at der kan
opnås en betydelig forlængelse af plasma-tidsprofilen
for naproxen, når det indgives som dekstrankonjugat.
Ud over demonstrationen af den prolongerede plasmakoncentration
af naproxen indgivet som dekstrankonjugat
omfatter undersøgelsen også studier af den
enzymfaciliterede nedbrydning af dekstran i mavetarmkanalen.
Det er herved fastslået hvor degrationen
og optagelsen finder sted (cand.pharm. Elin Harboe,
lic.pharm. Marianne Johansen, lic.pharm Claus S.
Larsen, Danmarks farmaceutiske Højskole, Institut
for Farmaci, H. P. Olesen).
7. Undersøgelse af perorale lægemidlers lokalirriterende
virkning på spiserørets slimhinde
Retention af peroralt indgivet medicin i tablet- og kapselform
ses med stor hyppighed i den humane klinik
specielt hos ældre mennesker. En række medikamenter
kan i denne situation give anledning til lokal irritation
eller ligefrem ulcerationer i spiserøret. Denne bivirkning
aflægemidlet kan reduceres ved ændring af
den farmaceutiske formulering af lægemiddelsubstansen,
med samtidig hensyntagen til at frigørelsen aflægemidlet
og optagelsen af dette over tarmvæggen ikke
forringes.
Et eksempel herpå er det dansk producerede antibakterielt
aktive penicillansyrederivat mecillinam,
der som hydroklorid i tabletform har givet anledning
til spiserørslæsioner.
Eksperimentelle områder 517
Der er således med udgangspunkt i det nævnte eksempel
opstået behov for at anvise en dyreeksperimentel
model til afprøvning af perorale lægemidlers indvirkning
på oesophagusslimhinden i en retentionssituation.
Der er til formålet anvendt grise på 60 kg som forsøgsdyr.
Dyrene fastes i 18 timer, bedøves, trachealintuberes
og tilsluttes respirator. Der nedlægges en pH
målesonde sammen med en Sengstakensonde i oesophagus.
På Sengstakensondens øverste ballon, er der
monteret 2 tabletter af det aktuelle stof og 1 placebotablet
i randomiceret orden. Den distale ballon, der
ligger i ventriklen fyldes med 120 ml vand og trækkes
tot for at hindre regurgitation og for at fiksere sonden.
Den proximale ballon fyldes med 60 ml luft for at sikre
god kontakt mellem tablet og oesophagusslimhinden.
I den gennemførte undersøgelse har oesophagusslimhinden
været påvirket aflægemidlet i henholdsvis
6, 12 og 18 timer, hvorefter dyrene enten aflivedes og
obduceredes straks eller gennemgik en endoskopisk
undersøgelse for at vurdere de akutte skader før man
lod dyrene vågne af bedøvelsen. Efter 3 døgns observation
aflivedes dyrene. Ved obduktionerne vurderedes
skaderne makroskopisk såvel som mikroskopisk.
Skadernes omfang, reversibilitet og organismens
cellulære respons kunne herved med stor sikkerhed
bedømmes.
Konklusivt har undersøgelsen vist, at den dyreeksperimentelle
opstilling er velegnet til afprøvning af perorale
lægemidlers lokale effekt på oesophagusslimhinden,
at en påvirkningstid på 6-8 timer er tilstrækkelig
og at skadernes omfang kan vurderes umiddelbart
efter påvirkningens ophør, hvilket indebærer den
fordel, at grisene kan aflives i narkosen. Undersøgelsen
har allerede bevirket, at en dansk medicinalfabrik
i stedet for at trække et lovende antibiotikum ud af
markedet kan erstatte det med en ny og ufarlig farmaceutisk
formulering af stoffet (lektor Torben Wamberg,
Den kgl. Veterinær- og Landbohøjskole, Overl.
Henrik Hey, KAS Herlev, Afd. leder cand. pharm.
Poul Torn, Løvens kemiske Fabrik, H. P. Olesen).
8. Cytostatica-induceret skade på ventrikelmucosa
I forbindelse med behandlingen af cancerpatienter
med cytostatica optræder der hyppigt svær dyspepsi i
nær forbindelse med behandlingen. Genesen til denne
dyspepsi er ukendt. Det er vist, at der sker et fald i den
elektriske potentialdifferens (PD.) over ventrikelmucosa
i forbindelse med kemoterapi. Dette fald kan anvendes
som en uspecifik parameter for ventrikelmucosas
integritet og funktion. Det er uafklaret, om dette
fald i PD. under kemoterapi skyldes direkte cytostatica-
induceret skade på ventrikelmucosa eller andre
faktorer.
For at undersøge i hvilken grad forskellige cytostatica
har direkte toksisk virkning på ventrikelmucosa og
hvilken aflastende behandling, der kan iværksættes.
gennemføres en dyreeksperimentel undersøgelse med
gris som forsøgsdyr. Grisene bedøves, tilkobles respirator
og monitoreres for kontinuerlig registrering af
legemstemperatur, hjertefrekvens, blodtryk (AP,
CVP) og blodgasser ligesom der nedlægges målesonder
for PD. og pH til ventriklens fundusdel.
Efter en basal målingsperiode gives cytostaticum
intravenøst og de nævnte parametre følges kontinuerligt
i 8 timer. Ved sektion vurderes de makroskopiske
forandringer, ligesom materiale fra organerne vurderes
mikroskopisk. Undersøgelsen er endnu ikke afsluttet
(reservelæge Birte Fabrin, Rigshospitalet, Finseninstituttet,
Reservelæge Aage Johansen, Bispebjerg
Hospital, reservelæge Liselotte Højgaard, Klin.fys.
afd. Hvidovre Hospital, H. P. Oleren).
9. Anlæggelse af Jlush-kolostomier ved hjælp af stapierteknik
Gennem årene har adskillige kirurgiske teknikker været
anvendt for at få en optimal pasning af den fremlagte
tyktarm hos patienter, hvor dette indgreb er nødvendigt.
Indgrebet er til trods for de moderne fremskridt
inden for kirurgien stadig nødvendigt i et ikke
ringe antal, således hos patienter med svulster eller
lidelser i den nederste del af endetarmen, hvor tarmanastomose
ikke er mulig, hvis patienterne skal opereres
radikalt. Til trods for de kirurgiske fremskridt er en
ideel bandagering af de anlagte kolostomier endnu ikke
fundet, hvilket manifesterer sig ved de talrige bandageringssystemer,
som findes tilgængelige. For nogle
år siden blev der konstrueret en kolostomiprop (conceal-
system), som består af en polyurethanprop der
indføres i stomiåbninger for at holde på afføringen.
Denne prop fastholdes til huden enten med en klæbeflade
direkte eller via en kobling til en plade fixeret til
huden med en ring, hvortil proppen fæstnes. Ved anvendelse
af stapler opnår man en meget hurtig og
skånsom anlæggelse af stomien, samtidig med at denne
kommer i niveau med huden. Dette skulle sammen
med anvendelse af stomiproppen give et bedre kosmetisk
resultat og i større udstrækning end hidtil sikre
mod afføringssiven, lugt og støjgener.
I efteråret startedes en eksperimentiel serie med anlæggelse
af stomier på grise ved brug af staplerteknik
for at undersøge ophelingsforhold mellem tarmmucosa
og hud, og anvendeligheden af kolostomiproppen
ved den herved anlagte flushstomi (tarmen prominerer
ikke over hudens niveau).
De anlagte stomier er blevet vurderet med hensyn
til infektionsfrekvens, opheling, stenosering og egnetheden
for anvendelsen af kolostomiproppen. Undersøgelserne
er endnu ikke afsluttet (overl.dr.med. Finn
Lindahl, Bispebjerg Hospital, H. P. Olesen).
10. Autologe knogletransplantaters indheling
I den orale rekonstruktionskirurgi, hvor knogletransplantater
anvendes, er hurtig revascularisering af dis518
Det lægevidenskabelige Fakultet
se afgørende for så vel den optimale indheling som remodelleringsprocessen.
Med henblik på at undersøge revasculariseringshastigheden
af autolog donorknogle fra sternum til
mandiblen, gennemføres en serie transplantationer
med gris som forsøgsdyr. Der anvendes dels blokke og
dels chips af spongiøs knoglevæv, som overføres til
standardiserede kaviteter i dyrets underkæbe. Desuden
undersøges om fiksation af knogletransplantatet
med autolog fibrinklæber er af betydning for vasculariseringen
m.v.
Resultaterne vurderes gennem mikroangiografiske
og histologiske undersøgelser (Stud.lic.odont. K.
Daugaard, lektor S. Hillerup, Københavns Tandlægehøjskole,
U. Sivertsen Weis-Fogh, H. P. Olesen.
11. Behandling af menisklæsioner
Total eller partiel fjernelse af menisken er stadig den
hyppigste behandling ved menisklæsion, selv om stadig
flere studier viser betydningen af meniskens tilstedeværelse,
både af hensyn til knæleddets biomekanik
og til på længere sigt at undgå degenerative ledforandringer.
Heling af perifert beliggende læsioner i menisken
må formodes at være mulig, da denne er velvaskulariseret
svarende til den perifere trediedel, hvorimod
centrale læsioner ikke heler spontant på grund af
svag eller ingen vaskularisation. Centralt beliggende
menisklæsioner synes at kunne hele, såfremt de har
kontakt med velvaskulariseret væv som f.eks. ledkapselen.
Med kanin som forsøgsdyr gennemføres et eksperimentel
studie til belysning af de nævnte forhold. Dyrene
får ved kirurgisk indgreb påført forskellige meniskincisioner.
Heling og vaskulariseringen vurderes
ved isotopscintigrafiske og histologiske undersøgelser
(reservelæge A. Hede, Rigshospitalet, lektor E. Svalastoga.
Den kgl. Veterinær- og Landbohøjskole, H. P.
Olesen).
12. Dyreeksperimentel afprøvning af dansk produceret
nyrestensknuser
I udviklingen af en dansk produceret nyrestensknuser
er der lagt vægt på at tilpasse velprøvede principper
for extracorporal stenknusning til klinikkens behov for
et let anvendeligt apparatur, der ikke stiller store krav
til specielle tekniske installationer og indretninger.
Udviklingen af stenknuseren er et resultat af et
tværfagligt samarbejde mellem urologer, forskere og
ingeniører.
Det vil i denne redegørelse føre for vidt at komme
ind på specifikke tekniske detaljer i apparaturets opbygning.
Den dyreeksperimentelle afprøvning tager sigte på
dels at vise apparaturets effektivitet til knusning af nyresten
indopereret i nyrebækkenet på grise og dels at
kortlægge eventuelle akutte og kroniske skader på nyrerne
og andet væv som følge afde elektrohydrologiske
shock bølger som dyret udsættes for under behandlings
forløbet. Projektet er støttet af Fonden til fremme
af teknisk og industriel Udvikling (Ovl.dr.med. H. H.
Holm, Prof.dr.med. T. Hald, KAS Herlev, Ovl.
dr.med. J. Kvist Kristensen, RH, Prof. L. Bjørnø
DTH, Institutleder A. Northeved, Medicoteknisk Institut,
Giv. ing. Gert Toftkjær NITEGH A/S og H. P.
Olesen).
13. Afprøvning af polymere forbindelsers biokompatibilitet
Polymere forbindelser anvendes i vid udstrækning til
implanterbare emner i form af proteser, katetre og andet,
hvorved det fremmede materiale kommer til at
ligge rorganismen i kortere eller længere tid.
Afgørende for heldige resultater ved brug af fremmede
materialer til implantater er, at de besidder stor
forenelighed med den levende organismes væv. Udvikling
af nye og forbedrede polymerer har derfor stor
samfundsmæssig og kommerciel betydning. På denne
baggrund har instituttet sammen med Teknologisk
Instituts afd. for plastteknologi samarbejdet omkring
udviklingen af en egnet metode til dyreeksperimentel
afprøvning af plastmaterialers biokompatibilitet.
Undersøgelsen tager dels sigte på at være hjælpemiddel
ved evaluering af biomaterialer og dels at være
en test, som opfylder de strengeste lovmæssige krav til
implantater på det internationale marked. Ved den
dyreeksperimentelle undersøgelse anvendes kaniner
som forsøgsdyr. Passende stykker af materialerne
implanteres i rygmuskulaturen på dyrene så astraumatisk
som muligt under anvendelse af streng aseptisk
teknik. Dyrene observeres fra få dage til måneder.
Ved obductionen foretages makroskopisk vurdering
og materialestykkerne med det tilgrænsende væv
tages ud til mikroskopisk og teknisk vurdering (cand.
odont. Merete Wur, Teknologisk Institut, cand.med.
Morten Bisgaard, KAS Glostrup, H. P. Olesen).
Publikationer:
Abildgaard, U., Amtrop, O., Holstein-Rathlou, N.H.,
Agerskov, K., Sjøntoft, E., Ghristensen, N., Leyssac,
P.P.: Effect of renal venous pressure elevation
on tubular sodium and water reabsorption in the
dog kidney. Acta Physiol. Scand 132, s. 135-42,
Stockholm 1988.
Egede, B.G., Brændstrup, O., Olesen, H.P: Influence
of drainage conditions on mucosal bladder damage
by indwelling catheters. Scand. J. Urol. Nephrol.
22, s. 93-99, Stockholm 1988.
Hjortrup, A., Nordkild, P, Ghristensen, T, Sjøntoft,
E., Kjærgaard, J.: Enlaget sutureret og luminalt firbrinklæbet
versus tolaget syet rectuma nastomose.
Ugeskrift for Læger 150/30, s. 1852-54, København
1988.
Olesen, H.P, Levander, B., Kofoed, H.: Strength of
implanted carbon fibers. Studies of the lumbar spiEksperimentelle
områder 519
ne in goats. Acta Orthop. Scand. 59 (1), s. 53-55,
København 1988.
Sørensen, S.S., Schroeder, E., Olesen, H.P.: Reconstructive
microsurgey of the rabbit oviduct using serosal
microsutures andfibrin sealant. Acta Obstet.
Gynecol. Scand. 66, s. 583-85, Lund 1987.
Weis-Fogh, U.S.: Fibrinogen Prepared from Small
Blood Smaples for Autologous Use in a Tissue Adhesive
System. European Surgical Research 20, s.
381-89, Basel 1988.
H. P. Olesen.
3. Institut for eksperimentel Medicin
Historie:
Det første laboratorium for eksperimentel medicin
blev oprettet af professor Carl J. Salomonsen i begyndelsen
af dette århundrede, og blev i 1910 videreført
som en mindre afdeling for patologisk fysiologi ved
indflytningen i Institut for almindelig Patologi påjuliane
Mariesvej. En betydelig udvidelse af den videnskabelige
indsats indenfor patofysiologien blev muliggjort
da »Forsikringsselskabernes Fond af 1952« for
at styrke forskningen i 1955 donerede bygningen Institut
for eksperimentel Medicin og Kirurgi, Nørre Alle
71, som rent forskningsinstitut til Københavns Universitet,
som universitetet til gengæld forpligtigede sig
til at drive. Fra den officielle indvielse d. 25. april 1957
til februar 1987 havde Institut for eksperimentel Medicin
til huse i denne bygnings's 3. sal. Som instituttets
første leder i perioden 1955-77 skabte Jens Bing skole
og en tradition indenfor den basale udforskning af reninsystemet
og den eksperimentelle hypertension.
Udforskningen af årsagerne til og følgerne af forhøjet
blodtryk er fortsat instituttets hovedformål. I februar
1987 flyttede instituttet til Panuminstituttet, hvor det
fik plads i et samlet areal i bygning 10. 5. sal.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 5.
Lektorer: P. Christensen, O. Frederiksen, afdelingsleder
P. P. Leyssac.
Forskeradjunkter: N.-H. Holstein-Rathlou, O. Skøtt.
N.-H. Holstein-Rathlou er i perioden 1/2-88 til 30/6-
89 under orlov fra KU associate professor ved Dept.
Physiology & Biophysics, University of Southern California.
Los Angeles, USA.
TAP: Antal årsværk: 2,2 universitetsansatte, 1,5
fondslønnede laboranter + 1 laborantpraktikant.
1. Godfrey, C. Ravn, A. Salomonsson, B. Sørensen, C.
Temdrup, L. Thougaard, L. Wybrandt.
Laboratoriebetjent: H. Skjold-Pedersen.
Fo rskn i ngsvi rksomhed:
Baggrunden for instituttets forskningsprojekter er mere
detaljeret beskrevet i Universitetets Årbog 1977.
Hovedformålet er fortsat at bidrage til forståelsen af
de mekanismer, som ligger til grund for nyrens andel i
hypertensionssygdommen (forhøjet blodtryk). I de senere
år har vi særligt focuseret på dynamikken i de
intrarenale reguleringsmekanismer og ændringer heri
ved hypertension. Desuden har vi i stigende grad engageret
os i en række patofysiologiske undersøgelser i
samarbejde med kliniske afdelinger. Tidligere års arbejde
over prostaglandin systemets betydning for nyrefunktionen
og blodtryksreguleringen førte til udviklingen
af specifikke og følsomme radioimmunologiske
assays for prostaglandiner af E-typen (PGE) og F-typen
(PGE), som nu anvendes i andre eksperimentelle
og kliniske undersøgelser.
Nyrevævets væsentligste arbejde er aktivt at tilbageresorbere
det glomerulære ultrafiltrats salte og vand
fra nyregangene (tubuli) tilbage til blodbanen. Langt
størstedelen af ultrafiltratet reabsorberes som isosmotisk
væske over de proximale (øvre) tubulusafsnits cellelag
(epithel). (isosmotisk = samme saltkoncentration
som i plasma). Et væsentligt projekt for den dybere
indsigt i de processer, som ligger til grund for nyrens
regulering af salt- og vandudskillelsen er derfor undersøgelserne
over de mekanismer, som ligger til grund
for den isosmotiske væsketransport over epithel. Vi foretager
disse undersøgelser på isoleret kaningaldeblære
in vitro.
Igangværende projekter:
1. Undersøgelser over prostaglandinernes betydning
1.1 Der er lejlighedsvis foretaget bestemmelser af prostaglandinudskillelsen
på formodede Bartter patienter
før og efter indomethacin-behandling som led i den
diagnostiske udredning. En kasuistisk meddelelse om
et tilfælde af Bartter's syndrom hos en 42 årig kvinde
er i år antaget til publikation (i samarbejde med P.
Clementsen, A. Høegholm, C Lærkeholm Hansen,
Med.Afd. Næstved Sygehus og M. Damkjær Nielsen
og J. Giese, Klinisk -fysiologisk afd., KAS Glostrup)
(P. Christensen).
1.2 Udviklingsarbejde i form af produktion og substrat
til ultramicro-radioimmuno assay (RIA) af renin
er fortsat. Filsvarende er der gennemført en produktion
og gennemprøvning af nye antistoffer til RIA af
PGE2, Thromboxan B2, og 6-keto-PGF-l-alfa og disses
metabolitter. Arbejdet har især focuseret på en
chromatografisk adskillelse af6-keto-PGF metabolitten
og 2,3-dinor-TXB2, for herved at åbne muligheden
for at skelne mellem produktionen i systemkredsløbets
kar og i nyren (P. Christensen).
1.3 Et afsluttet projekt (i samarbejde med J. Mølvig
520 Det lægevidenskabelige Fakultet
og J. Nerup, Niels Stensens Hospital, og L. Bæk, Statens
Seruminstitut) over endotoxin-stimulerede humane
monocyters sekretion af monokinerne interleukin-
1 og Tumor Necrosing Factor (hormonlignende
peptider) og af PGE-2 er publiceret i år (P. Christensen).
1.4 Samarbejdet med L. D. Wogensen, J. Mølvig, J.
Nerup (Niels Steensens Hospital), P. Svendsen, M.
Jensen (Hvidovre Hospital) og L. Bæk (Statens Seruminstitut)
er videreført i et projekt, hvis målsætning
er 1) dels at etablere en immunologisk metode til
kvantitering af interleukin-1 og TNF; 2) dels hos patienter
med brandsår at undersøge en eventuel sammenhæng
mellem prostaglandin, IL-1, TNF og endotoxæmi,
samt det kliniske forløb, for dermed at afgøre
om en monitorering af IL-1, TNF og/eller endotoxinæmi
kunne have prognostisk værdi og være vejledende
for behandlingen; 3) dels at undersøge om der er en
sammenhæng mellem prostaglandin, IL-1, TNF og/
eller endotoxæmi og udvikling af sekundær Type 1
diabetes hos disse patienter (P. Christensen).
1.5 Ligeledes i samarbejde med L. D. Wogensen
(Niels Steensens Hospital) har vi påbegyndt en undersøgelse
af, hvorvidt interleukin-1 påvirker PGE-frigørelsen
i den isolerede, perfunderede rotte-pancreas
(bugspytkirtlen). Disse stoffer har betydning for karpermeabiliteten
og dermed for betændelsesprocesser
(P. Christensen).
1.6 Mekanismerne ved igangsætning af fødselsveer er
uafklaret, men øget dannelse af prostglandiner i livmoderen
synes at spille en væsentlig rolle. I samarbejde
med G. Rice (Dept. Physiology, Monash University,
Clayton, Australien), E. Skadhauge og V. Dantzer
(Afd. for fysiologi og biokemi samt anatomisk afd..
Den kgl. Veterinær- og Landbohøjskole) har vi derfor
påbegyndt en in vitro undersøgelse på væv (plancenta
og forsterhinder) fra drægtige svin i drægtighedsperiodens
forskellige faser. Foreløbige resultater viser en
stigning i PGE-2 dannelsen fra dag 80, kraftigt stigende
i sidste 1/3 af drægtighedsperioden (P. Christensen).
2. Intrarenale reguleringsmekanismer med særlig henblik
på reguleringen af salt- og vandudskillelsen
2.1 Eksperimentelle og kliniske undersøgelser med
lithium clearance-metoden over nyrens tubulære
funktion.
Baggrunden for undersøgelserne er omtalt nøjere i
Årbøgerne for 1979 og 1980. Lithium-metoden har
den praktiske fordel, at den kun kræver opsamling af
urin og et par blodprøver. Den kan således anvendes
til selektiv analyse aftubulusfunktionen (proximale og
nedenforliggende tubulusafsnit) på ubedøvede forsøgsdyr
og patienter, hvilket ikke tidligere har været
muligt med tilnærmelsesvis samme præcision. Med
denne metodologi undersøger vi nyre- og tubulusfunktionen
hos forskellige patientkategorier og i dyreforsøg;
2.1.1 En serie patofysiologiske undersøgelser i samarbejde
med de kliniske afdelinger ved KAS, Glostrup
(Sv. Strandgaard), KAS Gentofte (U. Abildgaard og
O. Amtorp), Finsen Instituttet (G. Daugaard), og
KAS Herlev (A.-L. Kamper) er dels afsluttet, dels videreført.
Andre undersøgelser er påbegyndt (i samarbejde
med N. Vidiendal Olsen, KAS Herlev, og med
L. Køber, KAS Glostrup), og andre er planlagt. Det
drejer sig om projekter vedrørende nyretransplantation,
levercirrhose, den nefrotoksiske effekt af cisplatin
ved behandlingen af testis cancer, thyreotoxicose, kronisk
nyreinsufficiens og virkningen af converterende
enzym hæmmer (enalapril) herpå, samt om virkningen
af aminosyrer og af dopa. Ligeledes fortsættes et
dyreeksperimentelt og et klinisk projekt i samarbejde
med H. Dieperink (nefropatologisk afdeling. Patologisk
institut, Odense Sygehus) om cyclosporins nefrotoksiske
virkning (P. P. Leyssac, N.-H. Holstein-
Rathlou).
H. Dieperink har i år faet antaget afhandlingen
»Cyclosporin A Nephrotoxicity« til forsvar for den
medicinske doktorgrad.
2.1.2 I samarbejde med P. Skøtt (Hvidøre Hospital)
og prof. Allen Alfrey (Vet.Adm. Hosp., Denver, Colerado,
USA) har vi afsluttet et micropunkturstudie på
rotter over lithium, natrium og vandreabsorptionen i
proximale tubuli før og under osmotisk diurese, med
henblik på at afsløre om lithium clearance under disse
forhold er et mål for vandpassagen eller natriumpassagen
ud af de proximale tubuli. Resultatet har overraskende
vist, at lithium transporten følger vandtransporten
snarere end natrium transporten, og at lithium
clearance således under disse forhold er et mål for passagen
afvand fra de proximale tubuli. Et manuskript
herom er under forberedelse (P. P. Leyssac, N.-H.
Holstein-Rathlou).
2.2 In vivo-undersøgelser over renin-systemet og den tubuloglomerulære
feedback (TGF) mekanisme
2.2.1 Vi har tidligere vist, at en ændring i strømningshastigheden
gennem Henles slynge og distale tubuli
udløser et oscillerende intratubulært trykresponse
med en frekvens på 2-3 cycler pr. minut. Dette oscillatoriske
response kan udløses i det enkelte nefron ved
ændring i strømningshastigheden med et par nanoliter
pr. min. d.v.s. ændringer indenfor det fysiologiske
variationsområde. En række tidligere meddelte resultater
har godtgjort at dette oscillerende trykresponse
er resultatet af den negative tubuloglomerulære feedback
(TGF) mekanisme, og skyldes oscillerende tonusændringer
i den tilførende (afferente) arteriole.
Eksperimentelle områder 521
Signalet er en funktion af salt (NaCl) reabsorptionen
over macula densa cellerne. Sammenholdt med vore
resultater fra reninmålinger på plasma fra blod opsamlet
fra individuelle fraførende (efferente) arterioler
og data fra litteraturen, samt fra vore nyligt opnåede
resultater fra stop-flow trykresponse mønstret, er der
skabt holdepunkt for en ny opfattelse. I følge denne er
der 2 særskilte TGF mekanismer, som har samme udløsende
signal, og som begge har til formål at sikre, at
nefronets tryk og strømningsforhold holdes stabile
selv under extreme forhold. Den eksperimentelle afprøvning
af denne opfattelse er igangværende. De foreløbige
resultater, som synes at støtte opfattelsen, er
publicerede som et bidrag til Fernstrøm Symposiet
»The Juxtaglomerular Apparatus and the Tubuloglomerular
Feedback Mechanism« (P. P. Leyssac, N.-H.
Holstein-Rathlou).
2.2.2 Med det formål at belyse mekanismen bag de
observerede proksimale trykoscillationer og for yderligere
at karakterisere variationen i de øvrige tubulære
variable, som f.eks. flow, har vi i samarbejde med H.
Gutsche (Kiel, Vesttyskland) og D. J. Marsh (Los Angeles,
USA) foretaget målinger af proksimalt tryk og
flow og distal chlorid koncentration, konduktans, og
tryk. Herunder har vi udviklet en optisk metode til
bestemmelse af den proksimale tubulære væskestrømningshastighed.
Denne metode muliggør en bestemmelse
af strømningshastigheden med en tidsopløsning
på 2 sekunder uden opsamling af tubulusvæske. Metoden
har således en tidsopløsning der er væsentlig højere
end tidligere mikropunktur metoder, ligesom den
tillader bestemmelse af den tubulære strømningshastighed
under frit flow betingelser. Resultaterne har
vist at såvel den proksimale væske strømningshastighed
som den distale chlorid koncentration oscillerer
med samme frekvens som det proksimale tryk. Amplituden
af den distale chlorid oscillation kunne kvantitativt
forklare den observerede oscillation i væskestrømningshastigheden
som værende udløst via den
tubuloglomerulære feedback mekanisme. Ligeledes er
det fundet at hovedparten af den tidsmæssige forsinkelse
af signaltransmissionen i den tubuloglomerulære
feedback mekanisme er lokaliseret til Henles slynge.
Sammenfattende har undersøgelserne valideret vores
hypotese om at de observerede oscillationer er frembragt
via den tubuloglomerulære feedback mekanisme.
Resultaterne har været fremlagt ved the American
Soc. of Nephrology's møde i San Antonio i december
1988, ligesom et manuskript er antaget til publikation
i American Journal of Physiology (N.-H. Holstein-
Rathlou, P. P. Leyssac).
2.2.3 I tidligere undersøgelser over ændringer i disse
kontrolmekanismer ved hypertension på rotter har vi
vist, at rotter med spontan arvelig hypertension
(SHR) responderer på ændringer af tubulusvæskens
strømningshastighed med et stærkt uregelmæssigt oscillerende
TGF-trykresponse, der nu med stor sikkerhed
kan karakteriseres som deterministisk kaos (i fysisk-
matematisk forstand). Af særlig interesse er, at et
sådant uregelmæssigt TGF-response genfindes i unge
SHR inden de har faet forhøjet blodtryk, og ligeledes
kan ses efter partiel blokade af salt-transporten i ascenderende
ben af Henles slynge med små doser furosemid
eller bumetanid på normale rotter. De fortsatte
undersøgelser sigter på en yderligere eksperimentel og
teoretisk (model) analyse af denne abnormitet og dens
udvikling i forsøg på at belyse mekanismen samt dens
mulige betydning for reguleringen af nyrens funktion
og for blodtryksreguleringen. Resultatet af et afsluttet
delprojekt er antaget til publikation i år (N.-H. Holstein-
Rathlou, P. P. Leyssac).
2.2.4 Matematiske modelbeskrivelser af regulationen
af det intratubulære tryk: Vi har udbygget vor matematiske
model af de dynamiske forhold ved den intratubulære
trykregulation med funktionsvariable fra
Henles slynge. Modellen beskriver de funktionelle variable
kontinuerligt med tiden.
Modellen har vist sig i stand til at forklare forekomsten
af regelmæssige oscillationer i det intratubulære
tryk og kan simulere de eksperimentelt fundne tidsmæssige
relationer mellem de forskellige oscillerende
variable, dvs. proksimalt tryk og flow og distal chlorid
koncentration og tryk. Et manuskript er under udarbejdelse
(N.-H. Holstein-Rathlou i samarbejde med
D.J. Marsh, Los Angeles, USA).
3. Undersøgelser over reninfrigørelsen fra det juxtaglomerulære
apparat in vitro (0. Skøtt)
Med en elektromagnetisk teknik kan rotteglomeruli
(Hårkarnøgler) isoleres og reninfrigørelsen fra de renindannede
celler i den vedhængende stump af det tilførende
blodkar studeres. Denne teknik giver en ren
præparation af reninholdige celler uden brug af cellenedbrydende
enzymer. Fordelen med denne præparation
er fraværet af ydre påvirkninger (nervøse, signalmolekyler
i blodet), som vides at påvirke reninfrigørelsen
in vivo, og der er således mulighed for at studere
frigørelsesmekanismen (-erne) uden disse faktorers
indblanding. Ved at overskylle sådanne isolerede glomeruli
med saltvandsmedier af forskellig sammensætning
og derefter måle den pr. tidsenhed frigjorte reninmængde
kan reninfrigivelsen følges efter forskellige
stimuli.
3.1 Betydning af intracellulær/intragranulter pH, calcium
og osmotiske vandbevægelser for renin frigivelsen
3.1.1 Induktion af granulum svulmning v.hj.a. behandling
med permeable svage baser (ammoniumklorid,
methylamin) giver primært en stimulation af renin
frigivelsen, som kan hæmmes med sucrose. Sekundært
hæmmes frigivelsen. Undersøgelser med mono522
Det lægevidenskabelige Fakultet
valente cation/ionoforer tyder på at dissipering afintracellulære
proton gradienter er ansvarlig for den
hæmmende virkning. Efter behandling med disse ionoforer
er reninfrigivelsen stadig fuldt følsom for ændringer
i den ekstracellulære osmolalitet, medens følsomheden
for ændringer i calcium-koncentrationen er
forsvundet. Disse resultater er forenelige med en hypotese
om at en granulær protongradient er af betydning
for reninfrigivelsen. Protongradientens virkning
kan være at udløse en svulmning af granula i frigivelsesprocessen.
Et manuskript er publiceret i Pfliigers
Archiv i 1988 (O. Skøtt).
3.1.2 En undersøgelsesrække ang. reninsekretionens
NaCl følsomheds afhængighed af bikarbonat er afsluttet.
Det viser sig at øgning i NaCl i tilstedeværelse af
bikarbonat resulterer i en lavere reninfrigivelseshastighed
end hvis bikarbonat ikke er tilstede. Resultatet
opnået i fravær af bikarbonat kan simuleres i tilstedeværelse
af bikarbonat, hvis der til cellerne er tilsat en
blokker af bikarbonat/klorid udskiftning (DNDS).
Der er ingen forskel på følsomheden for ren øgning i
osmolaliteten ved en stigning i sucrosekoncentrationen.
Et manuskript er antaget til publikation i Ffliigers
Archiv (O. Skøtt).
3.1.3 En undersøgelsesrække ang. virkningen af katog
anioner med forskellig permeabilitet er igang (O.
Skøtt).
3.2 Undersøgelser af reninfrigivelse fra isolerede perfunderede
og superfunderede juxtaglomerulære apparater
Juxtaglomerulære apparater mikrodissekeres fra kaniner
og tubulus stykket som indeholder macula densa
perfunderes medens hele det juxtaglomerulære apparat
samtidig superfunderes, og væsken samles op til
renin bestemmelse. I denne præparation, hvor påvirkning
fra nyrens nerver og lokal hæmodynamisk indflydelse
kan udelukkes, resulterer en sænkning af den tubulære
natriumklorid koncentration ved macula densa
i en stigning i renin frigivelsen. Yderligere resultater,
omhandlende dosis-respons sammenhæng mellem
ændringer natriumklorid og reninfrigivelse, reversibilitet
samt virkningen affurosemid og bumetanid er
opnået og blev præsenteret ved American Soc. of
Nephrology's møde i San Antonio i december 1988.
Et arbejde, der beskriver in vitro metoden er publiceret
i Kidney International, og to bidrag til en monografi
om Det juxtaglomerulære Apparat er udkommet,
et arbejde er i trykken i Am. J. Hypertension.
C). Skøtt var i forbindelse med dette projekt i marts
og første uge af april på studieophold ved Dept. of Internal
Medicine, University of Michigan Medical
Center, Ann Arbor, Michigan, USA (O. Skøtt i samarbejde
med J. F. Briggs).
3.3 Undersøgelser af reninfrigivelse fra isolerede Irykperfunderede
og superfunderede afferente arterioler
Den afferente arteriole med vedhængende glomerulus
mikrodissekeres fra kaniner og kanyleres i et perfusionsapparat.
Glomerulus suges ind i en konstriktionspipette.
Der kan nu gennem perfusionskanylen
appliceres tryk i arteriolen, og ved samtidig overskylning
af præparatet kan frigjort renin opsamles og bestemmes
ved radioimmunoassay. Med »splitimage«
teknik kan samtidig arteriolens diameter observeres. I
dette præparat er planlagt undersøgelser over trykstyret
reninsekretion.
Undersøgelserne udføres på Fysiologisk Institut,
Lunds Universitet, Sverige (O. Skøtt i samarbejde
med Max Salomonsson og A. E. G. Persson).
O. Skøtt har i år faet antaget afhandlingen: »Studies
on renin release in vitro« til forsvar for den medicinske
doktorgrad.
4. Isosmotisk transepithelial vand- og salttransport
Isolerede præparater af kanin galdeblærer anvendes
til disse undersøgelser. Galdeblærens epithel, der består
af et enkelt lag af celler, hører ligesom epithelet i
tyndtarmen og nyrens proximale tubuli til de såkaldte
lavmodstandsepitheler. Disse epitheler udviser isosmotisk
absorption af NaCl fra lumensiden til blodsiden.
Epithelet indeholder i princippet to transportveje;
en paracellulær (gennem tight junctions mellem
cellerne), der betinger den lave modstand, og en transcellulær
(gennem cellerne). Vore tidligere resultater
har vist, at den paracellulære passagevej er uden
kvantitativ betydning som transportvej for netto absorption
af salt og vand i kanin galdeblæreepithelet.
Ligeledes har vi vist, at den isosmotisk koblede transport
af salt og vand synes at foregå ved en transport af
isosmotiske væskevolumina, muligvis igennem et sekvestreret
kompartment i cellerne. Undersøgelserne tager
sigte på en nærmere karakteristik af den cellulære
transports mekanisme og regulation.
4.1 Effekter af transport-inhibitorer og bikarbonat på
Na-transport i kanin galdeblæren
Den i dag herskende opfattelse af NaCl- og vandtransport
i det isosmotisk absorberende galdeblære epithel
involverer en elektroneutral optagelse af NaCl over
den luminale cellemembran (ved en Na/Cl co-transport
mekanisme eller ved koblede antiport mekanismer
for Na/H ogCl/HCOs) drevet af en elektrokemisk
gradient for Na. Na-ioner skulle ifølge den gængse opfattelse
transporteres over den basale cellemembran af
den her lokaliserede aktive Na/K udvekslingspumpe.
Cl-ioner skulle transporteres passivt over denne membran
ved co-transport med K, og vand skulle følge netto
NaCl transporten passivt ved osmotisk ækvilibrering.
En række af vore senere resultater (jfr. Årbog 1986-
87) har imidlertid vist, at denne opfattelse af mekanisEksperimentelle
områder 523
men for transceliulær NaCl transport ikke kan redegøre
for absorptionen i kaninens galdeblære. Således har
hverken hæmmere af apical Na/Cl co-transport, apical
Cl/HCOs - udveksling eller basolaterale K- og Clkanaler
nogen effekt på netto NaCl absorptionen.
Yderligere synes kulsyre-anhydrase at være lokaliseret
extracellulært på den apicale cellemembran.
Vi har i år yderligere vist, at netto NaCl absorptionen
i fravær af kulsyre/bikarbonat bufier-systemet er
meget lav; kun 10-20% af den med buffer- systemet
maksimalt stimulerede absorption. Tilsætning af kulsyre/
bikarbonat (fastholdt pH 7,4) til serosa-mediet
fremkalder en betydelig stigning i unidirektionale Clfluxer,
men ingen ændringer i unidirektionale Nafluxer,
og ingen ændringer i netto Na- el. Cl-absorptionen.
Tilsættes kulsyre/bikarbonat til mucosa-mediet
ses imidlertid en maksimal og parallel stigning i netto
absorptionen af både Na og Cl. Disse seneste observationer
synes at løse en række spørgsmål: 1) En anion
udvekslings- mekanisme synes at være tilstede i epithelet,
men repræsenterer en cellulær homeostatisk
mekanisme, der ikke er involveret i transceliulær NaCl
absorption. 2) Betydningen af kulsyre/bikarbonat
som stimulator af NaCl absorption skyldes ikke en diffusion
afkuldioxyd ind i cellen med efterfølgende hydrering
og dissociering til H og HCO3, men derimod
tilstedeværelsen af HCOs-ionen per se i mucosa-mediet.
3) HCO3 stimulerer NaCl absorptionen uden
selv at blive absorberet. 4) De mekanismer, der i laverestående
dyrs galdeblære-epithel kunne være ansvarlige
for en transceliulær absorption af NaCl (apical
Na/H- og Cl/HC03-exchange, basal Na/K-exchange
pumpe og K/Cl co-transport) kunne i højerestående
dyr repræsentere homeostatiske mekanismer, parallelt
fungerende med mekanismer til transport af salt
og vand med langt højere hastighed (O. Frederiksen).
4.2 Regulation af den transepitheliale salt- og vandreabsorption
i kanin galdeblæren
Vi har tidligere vist (Pilebæk Hansen, Holstein-Rathlou,
Frederiksen, 1986), atCa-kanal aktivatoren BAY
K 8644 (en nifedipinanalog) fremkalder 1) et fald i
galdeblærens netto Na absorption, og 2) regelmæssige
oscillationer i galdeblærens transepitheliale potentialforskel.
Disse effekter udløses ved koncentrationer
på 1-10 mikromol/1 i blodsidemediet. Dette tyder på,
at en øget Ca influx og en stigning i den intracellulære
Ca kone. f emkalder en hæmning af den cellulære netto
absorption, i overensstemmelse med tidligere observationer
(Frederiksen, Leyssac, 1984).
4.2.1 Vi har i år afsluttet en længere undersøgelse af
BAY K 8644's indvirkning på den cytosoliske Ca
kone. i isolerede galdeblære epithelceller. Den intracellulære
frie Ca kone. i disse celler er blevet målt
v.h.a. fluorescens proben Fura-2. Resultaterne har
vist, at BAY K 8644 dosis-afhængigt (1-100 mikromol/
1) øger den intracellulære Ca kone. fra 115 nanomol/
1 til en maksimal værdi på 850 nanomol/1. Det
basale niveau på 115 nanomol/1 svarer nøje til det, der
ses i andre ikke-stimulerede celler, og den maksimale
kone. til dem, der ses i celler, hvor Ca kone.-ændringer
spiller en rolle for fysiologisk respons. Da BAY K 8644
netop i det nævnte kone. område hæmmer Na absorptionen
op til 40 %, understøtter det antagelsen, at effekten
på absorptionen (og potential-oscillationer)
skyldes en influx af Ca, og den opfattelse, at Ca spiller
en rolle for absorptionens regulation. Imidlertid viste
det sig, at epithelcellerne ikke indeholder spændingsafhængige
Ca-kanaler, idet depolarisering af cellerne
(øget extracellulær K) ikke ændrer den intracellulære
Ca kone., og tilstedeværelse af 1 -Verapamil ændrer ikke
effekten af BAY K 8644. Resultaterne tyder på, at
BAY K 8644 aktiverer en receptor-opereret Ca-influx
(direkte el. indirekte). En publikation vedr. dette arbejde
er antaget til publikation i Cell Calcium (O. Frederiksen
i samarbejde med R N. Bouchelouche, Klin.
kem.afd., og B, Hainau, Pat.afd., KAS Herlev).
4.2.2 I forlængelse af det under 3.2 nævnte arbejde
undersøgte vi Ca-afhængigheden af BAY K 8644's
virkninger på Na-absorptionen og transepitheliale
Pd-oscillationer (jfr. Årbog 1987). Foreløbige resultater
er publiceret i år, og en endelig tolkning i lyset af de
under 3.2.1. omtalte cellulære Ca målinger er indbefattet
i et nu færdiggjort manuskript (C. Pilebæk Hansen,
O. Frederiksen).
4.3 Lithium-tr ans port over galdeblære-epithelet
En i Årbog 1987 omtalt undersøgelse af Li absorption i
galdeblære-epithelet og Li's hæmmende effekt på saltog
vandabsorptionen er nu sammenfattet, og et manuskript
er indsendt (C. Pilebæk Hansen, N.-H. Holstein-
Rathlou, O. Skøtt, P. P. Leyssac, O. Frederiksen).
4.4 Galdeblær e-epithelets ultrastruktur
Et kompartment, der kunne udgøre det morfologiske
grundlag for en sekvestreret transport af salt og vand
er tidligere blevet detaljeret beskrevet i det isosmotisk
absorberende epithel i nyrens proximale tubuli. Systemet
udgøres af det glatte endoplasmatiske retikulum.
Selv om vi på nuværende tidspunkt ved, at systemet er
rigt repræsenteret i kaninens galdeblære-epithel, er
beskrivelsen af systemets cellemembranrelationer stadig
mangelfuld. Et studium af dette forhold er nu påbegyndt
v.h.a. perfusions-fixerede præparater (J.
Rostgård, Anat. inst. B., O. Frederiksen).
Redaktionel virksomhed og lignende:
P. P. Leyssac er medredaktør af tidsskriftet Renal
Physiology og medlem af The National Health and
Medical Research Council Panel of Independent Assesors,
Commonwealth of Australia.
524 Det lægevidenskabelige Fakultet
Priser:
O. Skøtt modtog Franz Volhard prisen 1988 (sammen
med J. P. Briggs, USA), uddelt af Gesellschaft fur
Nephrologie (Tyskland, Østrig og Schweiz) for arbejdet
»Direct Demonstration of Macula Densa-Mediated
Renin Secretion«. I forbindelse hermed blev foredrag
givet ved selskabets årsmøde i Gottingen, 28.
sept. 1988.
Publikationer:
Abildgaard, U., Amtrop, O., Holstein-Rathlou, N.H.,
Agerskov, K., Sjøntoft, E., Christensen, N., Leyssac,
RR: Effect of renal venous pressure elevation
on tubular sodium and water reabsorption in the
dog kidney. Acta Fhysiol. Scand 132, s. 135-42,
Stockholm 1988.
Briggs, J.R, Schnermann, J., Skøtt, O.: Macula densa
transport: direct and indirect ap proaches. Thejuxtaglomerular
Apparatus, A. E. G. Persson, U. Boberg
(eds), s. 79-87, Amsterdam 1988.
Bruun, N.E., Ibsen, H., Skøtt, R, Toftdahl, D., Giese,
J., Holstein-Rathlou, N.H.: Lithium clearance and
renal tubular sodium handling during acute and
long-term nifedipine treatment in essential hypertension.
Clinical Science Vol. 75, s. 609-13, London
1988.
Daugaard, G., Abildgaard, U., Holstein-Rathlou,
N.H., Bruunshuus, L, Bucher, D., Leyssac, P.P.;
Renal tubular function in patients treated with
high-dose cisplatin. Clin. Pharmacol. Ther Vol. 44,
s. 164-72, St. Louis, USA 1988.
Daugaard, G., Holstein-Rathlou, N., Leyssac, P.P.;
Effect of Cisplatin on Proximal Convoluted and
Straight Segments of the Rat Kidney. The Journal
of Pharmacology and Experimental Therapeutics
Vol. 244, No. 3, s. 1081-85, Baltimore, USA 1988.
Dieperink, H., Leyssac, P.P., Starklint, H., Kemp, E.;
Cyclosporine A administration; Once a day or in
fractional doses? Transplantation Proceedings Vol.
20, Suppl. 2, s. 703-06, Philadelphia, USA 1988.
—, Starklint, H., Kemp, E., Leyssac, P.P.; Comparative
pathophysiology and histopathology of cyclosporine
nephrotoxicity. Transplantation Proceedings
Vol. 20, Suppl. 3, s. 785-91, Philadelphia, USA
1988.
-, Leyssac, P.P., Starklint, H., Kemp, E.; Long-term
cyclosporine nephrotoxicity in the rat: Effects on renal
function and morphology. Nephrol. Dial.
Transplant Vol. 3, s. 317-26, Basel 1988.
Hansen, C.P, Frederiksen, O.: Cellulære regulationssystemer
i relation til stimulus-respons-koblingen.
Ugeskrift for Læger Vol. 149, no. 25, s. 1670-75,
København 1987.
Hansen, C.P, Frederiksen, O.; Specificities of BAY K
8644 effects in rabbit gall-bladder. Comp. Biochem.
Fhysiol. Vol. 90A, No. 4, s. 826, Oxford, England
1988.
Holstein-Rathlou, N.H., Kanters, J.K., Leyssac, P.P.;
Exaggerated natriuresis and lithium clearance in
spontaneously hypertensive rats. Journal of Hypertension
Vol. 6, s. 889-95, London 1988.
Jespersen, B., Pedersen, E.B., Madsen, M., Christensen,
R, Eiskjær, H., Leyssac, P.P., Sørensen, S.S.;
Disturbed relationship between urinary postaglandin
Ej execretion, plasma arginine vasopressin and
renal water excretion after oral water loading in early
hepatic cirrhosis. European Journal of Clinical
Investigation Vol. 18, s. 202-06, London 1988.
Kamper, A., Strandgaard, S., Holstein-Rathlou, N.,
Munck, O., Leyssac, P.P.; The influence of body
posture on lithium clearance. Scand. J. Clin. Lab.
Invest. Vol. 48, s. 509-12, London 1988.
Leyssac, P.P., Holstein-Rathlou, N.: Dynamics of
TGF mediated regulation of proximal tubular pressure.
Role of the renin system. The juxtaglomerular
Apparatus, A. E. G. Persson, U. Boberg, s. 237-47,
Amsterdam 1988.
-, Holstein-Rathlou, N.H.: Comment on the Lithium
Clearance Methodfor Estimating Renal Tubular
Function. News in Physiological Sciences Vol. 3, s.
77-78, Bethesda, USA 1988.
Mølvig, J., Baek, L., Christensen, P, Manogue, K.R.,
Vlassara, H., Platz, P, Nielsen, L.S., Svejgaard,
A., Nerup, J.: Endotoxin-stimulated human monocyte
secretion of interleukin 1, tumour necrosisfactor
alpha, and prostaglandin Ej shows stable interindividual
differences. Scand. Journal of Immunology
27, s. 705-16, England 1988.
Pedersen, E.B., Christensen, P, Danielsen, H., Eiskjær,
H., Jespersen, B., Leyssac, P.P., Sørensen,
S.S.: Urinary prostaglandin Ej and Fja-u excretion
in nephrotic syndrome during basal conditions, after
water loading, and after remission of the syndrome.
Acta Med. Scand. Vol. 224, s. 69-77, Stockholm
1988.
Skøtt, O.; Do osmotic forces play a role in renin secretion?
Am. J. Fhysiol Vol. 255, s. Fl-10, Bethesda,
USA 1988.
-, Briggs, J.R; Macula densa control of renin secretion
from the isolated perfused and superfused juxtaglomerular
apparatus. The Juxtaglomerular Apparatus,
A. E. G. Persson, U. Boberg (eds), s. 229-
35, Amsterdam 1988.
-: Effects of osmolality and calcium on renin release
from superfused rat glomeruli treated with nigericin
or monensin. Pfliigers Arch Vol. 412, s. 503-08,
Heidelberg 1988.
-, Briggs, J.R: A method for superfusion of the isolated
perfused tubule. Kidney International Vol. 33,
s. 1009-12, New York 1988.
Starklint, H., Dieperink, H., Kemp, E., Leyssac, P.P.;
Ultrastructural study ofcollapsed proximal tubules
in perfusion/fixed kidneys of Sprague-Dawley rats
treated with cyclosporine. Transplantation ProceeEksperimentelle
områder 525
dings Vol. 20, Suppl. 3, s. 740-47, Philadelphia,
USA 1988.
—, Dieperink, H., Kemp, E., Leyssac, P.P.: Subcapsular
interstitial fibrosis in kidneys of rats with cyclosporine
for 16 weeks. Transplantation Proceedings
Vol. 20, Suppl. 3, s. 816-20, Philadelphia, USA
1988.
Strandgaard, S., Kamper, A., Skaarup, P., Holstein-
Rathlou, N.H., Leyssac, P.P., Munck, O.: Changes
in glomerular filtration rate, lithium clearance and
plasma protein clearance in the early phase after
unilateral nephrectomy in living healthy renal
transplant donors. Clinical Science Vol. 75, s. 655-
59, London 1988.
Paul P. Leyssac
4. Institut for eksperimentel Hormonforskning
Historie:
Ved Institut for eksperimentel Medicin blev der ved
oprettelsen i 1957 indrettet en endokrinologisk afdeling
ledet af Dr.med. Eigil Bojesen. Afdelingen havde
til huse i bygningen Institut for eksperimentel Medicin
og Kirurgi, Nørre Allé 71, som i 1957 doneredes af
Forsikringsselskabernes fond af 1952, som et rent
forskningsinstitut ved Københavns Universitet. Afdelingen
fik i 1972 status som institut og flyttede ved udgangen
af 1986 til Panum Instituttet.
Stab:
VIP: Antal årsværk; 3.
Lektorer; E. Bojesen, 1. N. Bojesen, M. Engelhardt.
TAP: Antal årsværk; 3.
Aa. Frederiksen, H. S. Hegelund, 1. M.Jørgensen, K.
Olsen.
Forskningsvirksomhed:
Med overflytningen af instituttet til Panum Instituttets
biokemifløj ved årsskiftet 1986 til 87, blev det naturligt
at forfølge de rent biokemiske forskningslinier,
der påbegyndtes i Nørre Allé med udgangspunkt i instituttets
oprindelige forskningsområder; Hormoners
funktion og virkemåde.
Således har forskningen vedrørende glucocorticoidernes
virkningsmekanisme medført iagttagelser, der
satte cellekerners struktur og chromatins opløselighedsforhold
i focus. Afsløringen afsteroide hormoners
vandfasekoncentrationer som værende de fysiologiske
hormonale tilstandsfunktioner, medførte en teori om
analoge tilstandsfunktioner for lipiderne cholesterol
og lecithin. Endvidere rejste et arbejde over den indre
nyremarvs prostaglandinproduktion spørgsmålet om
cellemembraners andel i kontrollen af den intracellulære
koncentration af disse hormoners forstadium,
arachidonsyre, der vistes at være bestemmende for
prostaglandinproduktionen. Dette spørgsmål førte til
arbejdet med det mere generelle problem om denne og
andre langkædede fedtsyrers cellulære optagelse og afgift.
1. Fedtsyre transport
Vi har i det forløbne år afsluttet arbejdet over prostaglandinproduktionens
regulering i nyremarven hos
rotter og en artikel herom er accepteret til publikation
i Acta Endocrinologica.
Resultatet støttede stærkt formodningen om at prostaglandinproduktionen
er bestemt af den intracellulære
koncentration af arachidonsyre, den langkædede
fedtsyre, der er substratet for prostaglandiner som for
en lang række andre betydningsfulde stofler. Imidlertid
er den ekstracellulære arachidonsyre koncentration
ret konstant og varierer i hvert fald slet ikke parallelt
med prostaglandinproduktionen, så vi tvinges til
at antage at cellemembranen på hidtil ukendt måde
deltager i kontrollen af det intracellulære niveau af arachidonsyre.
Problemet er formentligt af generel betydning
for langkædede fedtsyrer, såsom palmitinsyre
og oliesyre, der er vigtige energikilder i mange væv.
Som omtalt i forrige årsberetning blev problemet derfor
angrebet generelt i studier af de langkædede syrers
membrantransport og vi valgte her at arbejde med de
røde blodlegemers cellemembran. For disse celler in
vivo spiller denne transport antageligt ingen rolle,
men der er grund til at tro, at membrantransporten
her udviser generelle træk som naturligvis kan være
modificerede i celletyper hvor transporten er funktionel
betydningsfuld.
I det forløbne år har det vist sig muligt at give en
konsistent redegørelse, under en række varierede forhold,
for afgiften af fedtsyrer fra de »GHOSTS« der
fremkommer når man erstatter de røde blodlegemers
cytoplasma med en albuminopløsning. I dette simple
system er der kun to hastighedsbestemmende processer,
afgiften fra det intracellulære albumin til vand og
transporten over cellemembranen og det er muligt at
måle de faktorer der er bestemmende for disse processers
hastighed.
Projektets vigtigste iagttagelse er, at fedtsyrer ophobes
i grænsen mellem cellernes vandfase og membranen
og at det er denne pulje som forsyner membranens
transportsystem. Det har vist sig hovedsageligt at være
størrelsen af denne »transportpulje« der varierer
når transporten varierer som følge af ændret tilbud,
medens hastighedskonstanten er upåvirket. Vi mener
hermed at have afsløret et hidtil upåagtet træk ved
transporten af fedtsyrer over cellemembraner.
Der er udført en række undersøgelser over transportens
pH og temperaturafhængighed samt forsøg
med asymmetri af de intra- og extracellulære medier.
526 Det lægevidenskabelige Fakultet
Der har ikke kunnet påvises nogen virkning af hæmmere
af kloridtransporten, så det er endnu uvist om
transporten er betinget af specifikke proteiner. Nogle
af observationerne kunne tyde på en transport gennem
membranens lipider, men herimod taler dens pH
afhængighed, idet den så skulle være størst ved lav pH,
hvilket ikke er tilfældet. Der er også andre grunde til at
tro at membranens proteiner spiller en afgørende rolle,
men det er naturligvis ikke ensbetydende med at vi
har at gøre med et specifikt transportsystem for fedtsyrer,
sådan som man kender det for glucose.
Et »biprodukt« af dette arbejde er - som tidligere
omtalt - at man i de albuminfyldte »GHOSTS« har et
»dialysesystem« med en så enorm overflade, at man
hurtigt kan måle den vandfasekoncentration af fedtsyrer
der er i ligevægt med det albuminbundne, selv for
de langkædede fedtsyrer for hvilke traditionelle dialyser
er uigennemførlige. Det gør det muligt at bestemme
bindingskonstanterne til albumin med stor nøjagtighed
(Inge N. Bojesen, Irene M.Jørgensen).
2. Chromatins opløselighed i relation til cellekernens
struktur
Vi har i de sentre år foretaget undersøgelser af chromatinets
ion-afhængige opløselighed med henblik på
at udnytte denne parameter til at opnå viden om chromatinets
struktur og cellekernens opbygning. Som led
i afslutningen af en del af dette arbejde har vi i årets
løb (1) udført en række forsøg for yderligere at underbygge
de opnåede resultater og (2) indledt mere detaljerede
undersøgelser ud fra et af vore tidligere fund.
Isolerede cellekerner undergår en såkaldt dekondensering
ved ændringer i koncentrationen af monoog
divalente cationer. Denne proces er karakteriseret
ved en reduktion i mængden afkondenseret chromatin
(heterochromatin) og en forøgelse af kernernes volumen.
Vi har tidligere vist, at sådanne ændringer i mediets
ionkoncentrationer fører til en forøgelse af chromatinets
følsomhed for nucleaser, og bevirker en opløsning
afchromatinet, såfremt det kløves enzymatisk.
Den mængde chromatin der går i opløsning ved en
given ionkoncentration har vist sig at være proportional
med graden af dekondensering af de intakte cellekerner
under samme forhold, sålænge chromatinfragmenterne
på et tidligt tidspunkt af den enzymatiske
kløvning endnu indeholder DNA af høj molekylvægt.
Det er derfor muligt at udnytte chromatinets ionafhængige
opløselighed til at adskille chromatinfragmenter,
hvis egenskaber er tilsvarende forskellige i
den intakte cellekerne.
2.1 Ultracentrifugering af chromatinet viser at sådanne
chromatinfragmenter frigøres fra cellekernerne
i form af partikler, hvis længste DNA molekyler indeholder
gennemsnitligt 20-40.000 basepar. Da dette er i
overensstemmelse med andre undersøgelser, der tyder
på at chromatinet i cellekernen kan være organiseret i
sådanne enheder, har vi forsøgt at analysere hvorvidt
den ionbetingede forøgelse af chromatinets nucleasefølsomhed
kunne være lokaliseret alene til en lille del
af chromatinet, der i givet fald ville forbinde sådanne
partikler i den intakte cellekerne. Vore undersøgelser
tyder dog snarere på at følsomhedsforøgelsen beror på
en generel ændring i chromatinstrukturen. At denne
må være meget lille ses af at maximal følsomhed opnås
under ionforhold, der kun bevirker 35% forøgelse af
kernernes volumen (Mogens Engelhardt, Hanne S.
Hegelund)
2.2 Ved ekstremt lave ionkoncentrationer har vi fundet
en strukturelt afvigende dekondensering af cellekerner,
som bl.a. er karakteriseret ved en 10-20 gange
forøgelse af kernernes volumen. Endonucleasefordøjelse
af sådanne kerner kan under givne forsøgsbetingelser
bevirke en disintegration af kernestrukturen
hvorved 75 % af chromatinet opløses, mens resten
genfindes som en suspension af heterochromatiske
partikler, der tydeligt adskiller sig fra hinanden i form
og størrelse. Partiklerne kan opløses i tilstedeværelse
af monovalente cationer, men der bliver dog stadig 1-
2 % chromatin tilbage, som ikke kan opløses. Dette
chromatin er tilsyneladende beriget med visse repetitive
DNA sekvenser, og kan formodes at indeholde
centromerisk DNA, samt andre DNA sekvenser, der
er særlig tæt associeret med kerneskelettet. Som forudsætning
for en nærmere analyse af dette har det været
nødvendigt at foretage en systematisk variation af de
enkelte forsøgsparametre for at opnå en tilstrækkelig
reproducerbar kvantitativ fordeling af chromatinet i
de enkelte fraktioner (Mogens Engelhardt, Hanne S.
Hegelund).
3. Cholesterolet i serums vandfase
En lav cholesterolkoncentration i serums vandfase,
der udveksler med lipoproteinernes cholesterol har
vist sig, som omtalt i tidligere årsberetninger, at være
nøglen til forståelse af to betydningsfulde processer.
Dels medierer den, takket være tilsvarende udveksling
med andre lipidfaser, en udveksling af cholesterol mellem
serums lipoproteiner indbyrdes og mellem disse
og blodets cellemembraner og dels er den en bestemmende
faktor for hastigheden af cholesterolester-dannelsen
ved at være det direkte substrat for det pågældende
enzym. Der er i de senere år ikke mange der
tvivler om betydningen af vandfasens cholesterol for
cholesteroludvekslinger mellem forskellige lipidfaser,
men alligevel har det desværre indtil videre vist sig
umuligt at fa optaget arbejder i de relevante internationale
tidsskrifter når de går ud på at betragte cholesterolester-
dannelsen som en funktion af vandfasens
substratkoncentrationer. Arbejderne afvises udtrykkeligt
på forhånd som nonsens. Der synes derfor her at
være tale om et fastgroet »paradigme«.
Det forløbne år har hovedsageligt været viet til udEksperimentelle
områder 527
arbejdelse af publikationer på basis af de forsøgsresultater,
der omtaltes de foregående år. Desuden har eksperimenter
været hæmmet af at den tilknyttede laborant
har haft orlov i 8 mdr. uden vikar. De eksperimentelle
resultater vedrørende cholesterolester-dannelsen
i rottesera, som blev omtalt i forrige årsberetning,
har ikke været suppleret med nye. De har derimod
dannet grundlag for to artikler i flere udgaver.
Derimod er der grund til at omtale nogle resultater
af computersimulering af cholesteroludveksling mellem
lipoproteiner og erythrocyter. Ældre forsøg viste
at cholesterol i den blanding af lipoproteiner som forefindes
i serum udveksler med erythrocyters cholesterol
som om der var tale om et enkelt lipoprotein. Blander
man to lipoproteiner, der hver for sig frisætter cholesterol
til vandfasen med vidt forskellige hastigheder,
ses igen en udveksling svarende til et enkelt lipoprotein
med en hastighedskonstant, der er den vægtede
middelværdi af hastighederne for de to komponenter.
Det har været svært at forstå at udvekslingen mellem
erythrocyterne og blandingen ikke afviger kendeligt
fra den simple kinetic der beskriver udvekslingen mellem
erythrocyterne og et enkelt lipoprotein. Gåden
løstes ved computersimulering af processen. Ved analyse
af data konstruerede i analogi med eksperimenterne,
fremkom ganske de samme resultater som ved
analyse af de eksperimtentelle data. Analysen er imidlertid
baseret på tilpasning af en semilogarithmisk
funktion til de foreliggende data, eksperimentelle såvel
som konstruerede og en uoverensstemmelse mellem
denne funktion og den reelle funktion »drukner« i
de eksperimentelle datas usikkerhed. Forskellen mellem
den reelle funktion og den påtvungne er så lille, at
den kun fremtræder for de konstruerede datas vedkommende,
når man benytter sig af en præcis viden
om systemet som ikke er eksperimentel opnåelig. Den
hastighedskonstant der beregnes for blandingen af lipoproteiner
i serum er derfor et artefact.
I virkeligheden vil de store lipoproteiner, der langsomt
optager og afgiver cholesterol forsinke stabilisering
og korrektion af serums cholesterolaktivitet betydeligt
mere end man ville tro ud fra dets andel i serumcholesterolet.
Det kan friste til at spekulere over, om der
her er et fingerpeg på forbindelse mellem cholesterolaktivitet
i serum og den gådefulde sammenhæng mellem
højt serumindhold afstore lipoproteiner og atherosclerotiske
processer (Eigil Bojesen, Aase Frederiksen).
Inge N. Bojesen
5. Proteinlaboratoriet
Historie:
Der henvises til tidligere årbøger.
Proteinlaboratoriet har fortsat til huse i Sigurdsgade
34 og afventer mulighederne for overflytning til Panum
Instituttet.
Proteinlaboratoriet har i de senere år øget sin forskningsaktivitet
indenfor moderne bioteknologi. Således
er fakultetets proteinsekvenator i 1986 blevet overflyttet
til Proteinlaboratoriet, ligesom der er indrettet faciliteter
for peptidsyntese. I 1987 er Proteinlaboratoriet
blevet et delcenter i Forskningscentret for medicinsk
Bioteknologi, som desuden omfatter Kemisk Laboratorium
II (H.C. Ørsted Instituttet), Statens Seruminstitut
og Genteknologi-gruppen (BK-B, Panum
Instituttet). Derudover huser Proteinlaboratoriet en
gruppe fra Bioteknologisk Center for Neuropeptider.
Proteinlaboratoriet har i 1987 desuden faet to professorater,
idet lektor Elisabeth Bock er udnævnt til professor
i cellebiologi og forskningsleder dr.scient. Jesper
Zeuthen, Kræftens Bekæmpelse, er blevet udnævnt
til adjungeret professor.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 4 (universitetsansatte), 10,5
(fondsansatte o.a.).
Professor: E. Bock.
Adjungeret professor: J. Zeuthen (Kræftens Bekæmpelse).
Lektorer: T. C. Bøg-Hansen, O.J. Bjerrum (orlov).
Adjunkt: T. Særmark.
Kandidatstipendiater: F. Hinnerfeldt, C.Jacobsen.
Fondslønnede: A.-M. Andersson, O. C. Hansen, P.
Heegaard, F. Hinnerfeldt, A. Lihme, P. Lind, Dorte
Linnemann, N. Moran, Claus Møller, O. Nybroe.
Scholarstipendiater: Helle Andreassen, Henrik Gårdsvoll,
Lisbeth Krog, Philip Just Larsen, Søren Mau,
Nete Munk Nielsen, Marianne Olsen.
Specialestuderende: Pia Holm Hansen, Søren Jensen,
Nina Lindahl Krog, Mette Madsen, Anita Steensing.
Surnummerære: K. Edvardsen, May-Lil Garly,
N.H.H. Heegaard,
TAP: Antal årsværk: 3 (universitetsansatte), 4 (fondsansatte),
8,5 (EFG-elever ansat af Undervisningsministeriet).
Universitetsansatte: 1. Vaarst Andersen (orlov), B.
Bardenfleth, U. Holm, B. Iversen, P.Jensen (orlov),
K. Pii Larsen (orlov), J. Tullberg.
Fondsansatte: H. Andersen, C. Berthelsen, H. Kure,
H. Mortensen, I. Svenstrup.
EFG-elever: P. Boesgaard, G. Børglum, H. Grønvall,
B. Bundgaard Hansen, N. Hansen, D. Jensen, M. Ladefoged
Nielsen, M. Krause Pedersen, C.-G. Petersen,
S. Poulsen, T. Rathmann.
Forskningsvirksomhed:
I. Molekylær Neurobiologi
Den neurobiologiske gruppe beskæftiger sig med karakterisering
af celleadhæsionsmolekyler. Specielt interesserer
vi os for celleadhæsionsmolekylerne NCAM
(neural cell adhesion molecule) og LI fra hjer528
Det lægevidenskabelige Fakultet
nevæv samt cell CAM 105 fra lever. Karakteriseringen
foregår ved hjælp af biokemiske, cellebiologiske
og molekylærbiologiske teknikker. Molekylernes
struktur og betydning for celle-celle genkendelse og
organdannelse undersøges. Endvidere undersøges
specifikke celleadhæsionsmolekylers betydning for
kræftcellers evne til at metastasere.
1.1 Karakterisering af de opløselige former af NC AM
NCAM findes på cellemembranen som tre polypeptider,
som adskiller sig fra hinanden ved deres membran-
og cytoplasmatiske del. To af dem er integrale
membranproteiner, mens det tredie, C polypeptidet er
bundet til membranen med et fosfatidylinositolanker.
C polypeptidet kan tidligt i udviklingen vaskes af
membranen og således optræde i opløselig form. Vi
har undersøgt de opløselige former af NCAM og fundet,
at flere af formerne stammer fra membranbundet
NCAM, men også at der udover disse polypeptider
også findes et NCAM polypeptid, som vanskeligt kan
forklares med afklipning af membranformerne. Vores
undersøgelser tyder på, at opløseligt NCAM findes i
kulturmediet fra monolagskulturer af føtale rotteneuroner
før eller ligeså hurtigt som membranformerne
optræder på plasmamembranen. Ligeledes har vi undersøgt
deres forekomst i andre væv og vævsvæsker.
For at undersøge de opløselige former nærmere har vi
oprenset opløseligt NCAM fra rottehjerne. Vi har karakteriseret
opløseligt NCAM ved hjælp af gelfiltrering,
ultracentrifugering og immunoblotting, samt
fastlagt bindingskonstanten. Vi har nu påbegyndt undersøgelser
af deres indvirkning på celleadhæsion (Elisabeth
Bock, Anna-Marie Dalseg, Klaus Edvardsen,
Lisbeth Krog, Dorte Linnemann, Niamh Moran, Ole
Nybroe).
/. 2 NCAM og LI under metastasering
Tumorcellers adhæsivitet og migratoriske egenskaber
er af betydning i flere trin af metastaseringsprocessen.
Vi har derfor undersøgt ekspressionen af de to neurale
celleadhæsionsmolekyler, NCAM og L1, i tumorceller
med og uden metastatisk kapacitet. Vi har fundet, at
NCAM udtrykkes i mindre grad i metastaserende melanom-
og gliomceller end i deres ikke-metastaserende
modparter. Endvidere har vi fundet, at metastaserende
melanomceller udtrykker LI, mens LI ekspression
ikke er fundet i ikke-metasterende melanomceller.
Ekspressionen af NCAM mRNA i tumorcellelinier
undersøges ved Northern blot hybridiseringer. Vi råder
over oligonukleotider, der er specifikke for de forskellige
former af NCAM. Ved Northern blot analyser
kan vi derfor ikke kun undersøge om cellelinierne udtrykker
NCAM eller ej, men også specificere hvilke
NCAM isoformer, de forskellige cellelinier udtrykker.
Foreløbige resultater tyder på, at nogle af de NCAM
former, der udtrykkes i ikke-metastaserende cellelinier,
mangler i deres metastaserende modpart. Ved
in vitro forsøg, hvor tumorceller behandlet med antistoffer
mod celleadhæsionsmolekylernes indsprøjtes
i syngene dyr, har LI antistoffer en tendens til at
hæmme metastasering af melanomceller. NCAM
antistoffer har ligeledes vist tendens til at hæmme
metastaseringen (Anna-Maria Andersson, Elisabeth
Bock, Claus Møller, Dorte Linnemann, Henrik
Gårdsvoll, Marianne Olsen).
/. 3 Isolation af cDNA kloner for det neuronale membranprotein
synaptin
Isolerede cDNA kloner for det synaptiske vesikelprotein
synaptin er blevet sekventeret og vist at være identiske
med synaptophysin/p38 sekvenser. Et rottehjerne
cDNA bibliotek konstrueret i ekspressionsvektoren
lambda gt 11 er blevet screenet med et polyklonalt polyspecifikt
antiserum rettet mod synaptiske vesikler
oprenset fra rottehjerne. Adskillige cDNA kloner er
blevet isoleret. I spot-test analyser af totale bakterielysater,
så vel som i Western blotting analyser af fusionsproteiner,
er nogle kloner vist at reagere med monoklonalt
antistof mod det i synaptiske vesikler dominerede
protein synaptophysin/p38 såvel som det originale
screeningsantiserum. En undersøgelse af identiteten
mellem synaptin og synaptophysin/p38 proteinerne
var derfor ønskværdig. I en sådan undersøgelse
har vi påvist immunkemisk identitet mellem synaptin
og synatophysin/p38. Verifikation af synaptin cDNA
kloner er blevet udført ved at lade polyspecifikt antisynaptin
antistof reagere med fusionsprotein; bundne
antistoffer er derefter elueret og brugt som monospecifikt
antistof. Sådanne antistoffer genkendte som forventet
et 38 kD protein i Western blots på rottehjerne.
Et synaptin cDNA insert er blevet subklonet til
pGEM blue og delvist sekventeret. Den opnåede sekvens
er identisk mellem synaptophysin/p38 sekvenser
og giver derved til endelige bevis for identiteten mellem
synaptin og synaptophysin/p38. Påvisning af synaptin/
synaptophysin/p38 i en lang række af neuroendokrine
tumorer har vist, at proteinet må antages at
være et troværdigt markørprotein for disse tumortyper
og derfor brugbar i diagnostisk histopatologi. Vi prøver
derfor på at udvikle antistoffer rettet mod synaptin
til brug ved tumordiagnostik (Henrik Gårdsvoll og Elisabeth
Bock i samarbejde med Claus Christiansen,
Gensplejsningsgruppen, DTH).
IA Analyse afNCAMs binding til heparin
Celleadhæsionsmolekylet NCAM har vist sig at være
et multifunktionelt protein, som kan medvirke ved både
celle-celle og celle-substrat adhæsion. Disse bindingsfunktioner
varetages af to adskilte bindingsområder,
som formidler dels NCAM-NCAM homofil
Eksperimentelle områder 529
binding, dels binding mellem NCAM og heparin-lignende
kulhydrater.
For at karakterisere bindingen mellem NCAM og
heparin har vi etableret et fast-fase bindingsassay,
hvor Heparin-Sepharose tjener som den faste fase.
NCAMs binding til heparin er tids- og koncentrationsafhængig.
Der synes kun at være et bindings-site
involveret, og bindingskonstanten for binding mellem
NCAM fra nyfødt rottehjerne og heparin er ca 5 X
lO^M (Ole Nybroe, Niamh Moran, Elisabeth Bock).
1.5 Karakterisering af den opløselige form af celleadhæsionsmolekylet
LI
Celleadhæsionsmolekylet LI findes hovedsagelig som
et membranprotein, som udtrykkes på nervecellers
axoner. Imidlertid findes LI også i en opløselig form,
som fremkommer ved afklipning af membranformen.
Vi har bestemt, hvor stor en procentdel af de membranbundne
LI molekyler, der bliver afklippede, som
led i Lis turn-over. Yderligere har vi etableret et enzymelinked
immunosorbent assay (ELISA), hvormed vi
har kunnet bestemme koncentrationen af LI i membraner
og i opløselige fraktioner af hjernen. Da opløseligt
LI er påvist i cerebrospinal-væske er det muligt, at
en bestemmelse af koncentrationen kan fa betydning
ved diagnostisering af degenerative tilstande i hjernen
(O. Nybroe, A.-N, Dalseg, E. Bock).
1.6 Tumorcellers evne til indbyrdes aggregation og metastasering
under manipulation med celleadhæsionsmolekylerne
NCAM og LI
Tumorceller dyrket i kultur dissocieres fra hinanden
og deres evne til at reaggregere undersøges med Coulter
Counter partikeltælleudstyr. Vi har en" stærk formodning
om, at LI og NCAM under denne reaggregationsproces
er involveret i cellernes evne til at binde
til hinanden (tumorcellerne har et indbyrdes meget
forskelligt udtryk af celleadhæsionsmolekylerne og deres
respektive former og det er kun meget fa af dem,
der udtrykker LI). Ved at inkubere de dissocierede
celler med Eab fragmenter af NCAM og LI, undersøger
vi indflydelsen af disse på reaggregationen. Endvidere
laver vi nogle in vivo forsøg hvor vi indsprøjter
tumorceller i halevenen på mus, for at undersøge om
præinkubering af tumorcellerne, med NCAM eller LI
Eab fragmenter kan påvirke antallet af metastaser.
Vores første forsøgsrække viser her en klart hæmmende
effekt af NCAM Eab og en endnu kraftigere effekt af
LI Eab (Claus J. Møller, May-Lill Garly, Elisabeth
Bock).
2. Downstream Processing
Den bioteknologiske gruppe har arbejdet med downstream
processer, også benævnt som proteinfraktionering,
og molekylære studier af proteiner. Med henblik
på renfremstilling, studium og anvendelse af proteiner
og andre molekyler som antigener, vacciner, probes.
lektiner, antistoffer og enzymer, har der været arbejdet
med følgende bioteknologiske processer; — Affinitetskromatografi
med immobiliserede gruppe-specifikke
og monospecifikke ligander samt et nyt princip
til oprensning af antistoffer, nemlig thiofil adsorption.
— Immunsorption med såvel oprensede antigener og
antistoffer fremstillet ved konventionelle metoder mod
naturlige antigener, som med immobilisering på bære-
matricer af antistoffer, antigener, enzymer og andre
ligander. — Alternative bære-matricer bl.a. med henblik
på deres anvendelse upstream, i peptidsyntese og
i bioreaktorer.
Projekterne nævnt i det følgende under 2.1-2.5 indgår
i Eorskningscenter for medicinsk Bioteknologi:
2.1 Vi er specielt interesserede i specifikke oprensningsmetoder
og har studeret aktivering afbære-matricer
og kobling af ligander som parametre for udbyttet.
Vi er i gang med at anvende affinitetssystemer for
at finde nye specifikke metoder til oprensning og immobilisering
af antistoffer direkte fra serum og scitesvæske
med henblik på deres anvendelse i kliniske metoder.
Vi har tidligere gjort rede for en ejendommelig
selektivitet hvad angår antistoffer og divinylsulfonaktiveret
agarose, idet denne gel reagerer specifikt med
immunglobuliner. Denne selektivitet udtrykkes f.eks.
gennem immobiliseringen. Vi har bl.a. undersøgt selektiviteten
som funktion af mængden og arten af proteiner
pr. enhed gel, og vi har belyst andre parametre
såsom gel-type og gel-matrice, koblingsbetingelser,
serum fra nogle meget anvendte dyr, kaniner, mus og
geder. Desuden har vi udført systematiske undersøgelser
over kobling af immunglobulin direkte fra scitesvæske.
Eormålet med disse bioteknologiske undersøgelser
har været at kunne angive en simpel måde til
direkte fremstilling af immunglobuliner og immunsorbenter.
Reaktionen med divinylsulfonaktiveret agarose
beskrives som »covalent oprensning af immunglobulin
«.
Divinylsulfon-aktiveret agarose byder sig også til
som non-covalent oprensning af immunglobulin, idet
mercapto-ethanol-derivatet viser den samme selektivitet
over for immunglobulin-fraktionen afserum i forhold
til de øvrige serumproteiner. Denne gel er nu blevet
kendt som »T-gelen« idet den svenske forsker Porath
mener at kunne identificere et egenartet tilgrundliggende
princip: thiophil adsorption. Vi har dog fundet,
at dette princip næppe kan skelnes fra hydrofob
adsorption. Vi kan godtgøre dette ud fra forsøg hvor
ligandkoncentrationen blev varieret på »T-gelen«,
hvorefter fraktioneringen af serumproteinerne sammenlignedes
med den fraktionering der opnås på egne
såvel som på kommercielle hydrofobe matricer (phenyl-
agarose o.I.).
Vi forestiller os at kromatografi på »T-gelen« vil
komme til at indtage en fremtrædende plads som en
hurtig og effektiv 1-trins-oprensningsmetode for im530
Det lægevidenskabelige Fakultet
munglobuliner, og et absolut konkurrencedygtigt alternativ
til Protein A-oprensning at immunglobuliner,
specielt hvis man kun ønsker en gruppe-specifik oprensning
er »T-gelen« meget billigere at arbejde med
end immobiliseret Protein A (Allan Lihme, Mette
Schaumborg Madsen, Peter Heegaard, T. C. Bøg-
Hansen).
2.2 Aktivering afbærematricer og kobling af ligander,
ligesom applikation af udstyr udviklet her, studeres i
samarbejde med bl.a. res.læge C. Schafer Nielsen
m.h.p. peptidsyntese. Peptider fra mæslingevirus glykoprotein
er syntetiseret i samarbejde med lektor Ib
Rode Pedersen (Allan Lihme, Pia Pedersen, Peter
Heegaard, T. C. Bøg-Hansen).
2.3 I et samarbejde med Bioteknologisk Institut på
DTH, og Kem-En-Tec IS, Københavns Forskerby
Symbion er der opstillet et pilot-projekt om lektiner,
der er kulhydrat-bindende proteiner. Dette projekt er
støttet af Otto Mønsted Fonden på DTH og der studeres
matricer til mere optimal affinitetsoprensning af
lektiner og derivatisering og immobilisering aflektiner
med henblik på lektiners anvendelse i histologiske og
andre diagnostiske metoder, herunder de tidligere beskrevne
metoder, der bliver benævnt som analytisk afflnitetselektroforese
(Keld Porsdal Poulsen, Allan
Lihme, Bente Sørensen, John Erik Stiig Hansen, T. C.
Bøg-Hansen).
2.4 I et andet samarbejde mellem Bioteknologisk Institut
på DTH og Kem-En-Tec IS i Københavns Forskerby
Symbion indgår desuden firmaet Carlsens Peberrod
i Hårby på Fyn og Novo-Nordisk. Dette projekt
er også støttet af Otto Mønsted Fonden på DTH
og har formentlig på grund af sin miljørelevans opnået
en god pressedækning. Projektets formål er at anvende
højteknologi for at udvinde et kostbart produkt fra billigt
affald. Forskerteamet bag dette samarbejde vil
lancere et dansk produceret enzym, peroxidase, oprenset
fra peberrodsskræller ved hjælp af affmitetskromatografi.
Peroxidase er et enzym, der anvendes i store dele af
den farmaceutiske industri som ingrediens i diagnostiske
analyse-kits. Markedet er nu domineret af store
udenlandske leverandører, som imidlertid oprenser
enzymet ved hjælp af en mindre specifik og derfor mere
omfattende metode. Vi mente derfor, at der vil være
plads til en dansk udbryder, der er i stand til at levere
et produkt, der er af mindst lige så høj kvalitet, og som
samtidig er billigere end de udenlandske producenters
produkt. Projektet har sit udgangspunkt i arbejdet
med oprensning af proteiner ved hjælp afaffmitetsteknikker
som perfektioneret på Proteinlaboratoriet. Her
fandt vi, at affinitetsteknikker, som på samme side er
både specifikke og skånsomme, måtte være velegnede
til oprensning af peroxidase fra et koncentrat. Kem-
En-Tec IS blev netop oprettet med det formål at føre
teknikker, som har vist deres duelighed i laboratoriet,
op på industrielt plan, og der er nu med Carlsens Peberrod
indgået en aftale om levering af peroxidase
koncentrat som et affaldsprodukt ved peberrodsfremstillingen.
Vi har studeret den optimale oprensningsprocedure
for peroxidasen, herunder de procesparametre
der vil være velegnede bl.a. den optimale sammensætning
af matricen, hvorigennem koncentratet
filtreres og peroxidasen isoleres.
Bortset fra at peroxidase har en stor anvendelse i
ELISA-kits, i elektroforetiske analyser af f.eks. virusantistoffer
(som hos HIV-positive) og i histokemiske
analyser som markør-enzym, har det vist sig, at peroxidase
kan fjerne svært omsættelige forureninger. Det
er visse industriers spildevand med deres indhold af
aromatiske stoffer, især giftige aromatiske aminer og
fenoler, det drejer sig om. Det har vist sig, at små
mængder peroxidase er i stand til at polymerisere disse
stoffer, hvilket medfører, at de udfældes, hvorefter
de kan frafiltreres. Metodens effektivitet er i laboratorieforsøg
meget høj, og man har opnået virkningsgrader
på over 99 %. I en række forsøg i samarbejde med
Kemisk Værk Køge ligger resultaterne på linie med
dette, men den største svaghed ved metoden er vel
nok, at det ikke umiddelbart lader sig forudsige, om
den er velegnet til en specifik anvendelse til et bestemt
miljøproblems løsning. Med hver fabriks spildevand
skal der udføres laboratorieforsøg for at konstatere
graden af rensning. Før metoden lægges til grund for
en enzymreaktor i et fungerende spildevandsanlæg,
kræves først en høj grad af effektivitet i laboratorieskala.
Vi anser, at det vil være hensigtsmæssigt for industrier,
der allerede nu renser deres spildevand for aromatiske
aminer og fenoler, at undersøge de økonomiske
og effektivitetsmæssige fordele forbundet ved
overgang til enzymatisk spildevandsbehandling.
Pressen har i dens behandling af dette projekt også
hæftet sig ved det forbilledlige samarbejde mellem industrien
og forskningsinstitutterne i dette projekt (Allan
Lihme, Keld Porsdal Poulsen, Jens Sommer
Knudsen. Sven-Erik Jepsen, Torben Haagensen, C.
Schafer Nielsen, T. C. Bøg-Hansen).
2.5 Udvikling af apparatur og software foregår i et
samarbejde med C. Schafer Nielsen, der har resulteret
i konstruktion af en elektroforesecelle baseret på saltbro-
princippet og et computerstyret peptid-synteseapparat,
og i et samarbejde med Martin Hagerup, der
har resulteret i videreudviklingen afCREAM, et program
til elektronisk billedbehandling af elektroforesegeler
(Allan Lihme, T. C. Bøg-Hansen).
3.1 Karakterisering af cytokiner
Cytokiner er hormonlignende molekyler, der specielt
produceres under sygdom, f.eks. inflammation, som
har kraftige virkninger og virker mellem immunsysteEksperimentelle
områder 531
mets celler og mellem disse celler og andre typer af
celler f.eks. leverceller, muskelceller og nerveceller.
1 nærværende projekt undersøges tre af disse cytokiner,
nemlig interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (1L-6)
og tumor necrosis faktor (TNF), der alle mistænkes for
at spille en stor rolle i induktionen og kontrollen af det
såkaldte akutfase respons og også i udviklingen og opretholdelsen
af kronisk inflammatoriske tilstande som
f.eks. gigt. I mus, der udsættes for inflammation undersøges
i forbindelse hermed ændringer i serumkoncentrationer
og glycosyleringsmønstre af specifikke serumproteiner
ved en række elektroniske og immunelektroforetiske
metoder, og det er formålet at etablere
en in-vivo model for akutfase tilstande. Desuden fremstilles
kemisk ved fast-fase teknik peptider svarende til
stykker af de nævnte cytokiner. Disse peptider bruges
til fremstilling af anti-cytokin-peptid antistoffer i forskellige
immuniseringssystemer og de testes direkte
for cytokin-aktivitet i en række cellulære assays (Peter
Heegaard, Nicole Hansen, Helle Andersen, Klaus
Bendtzen, T. C. Bøg-Hansen).
3.2 Peptidsyntese
Peptidsyntese på fast fase søges udviklet, så der forholdsvist
simpelt og hurtigt kan produceres rene peptider
af længdér på 15-25 aminosyrer. I forbindelse
med disse metodeudviklinger syntetiseres udover de
ovenfor nævnte cytokin-peptider også peptider i forbindelse
med en række andre projekter, herunder undersøgelse
af mæslingevirusoverfladeproteiner, celleadhæsionsmolekyler
og HIV-proteiner (Peter Heegaard,
Allan Lihme, Claus Schafer Nielsen, Pia Holm
Hansen).
3.3 Immuniseringsmetoder
Til effektiv fremstilling af anti-peptid antistoffer immuniseres
med frie peptider, peptidprotein konjugater
eller modificerede peptider i forskellige systemer.
Der søges etableret betingelser for primær T-celleuafhængig
immunisering in-vitro med murine B-lymphocytter
under brug af frie peptider (ukonjugerede).
Desuden immuniseres i kaniner (polyklonale antistoffer)
og i mus (monoklonale antistoffer) med peptidprotein
konjugater og med adipinsyre-modificerede
peptider incorporeret i såkaldte ISCOMs i kaniner
(Peter Heegaard, Jesper Zeuthen, Peter Ifversen,
Claus Koch, Ib Rode Pedersen).
4. Proteinoprensning og -karakterisering
Herunder arbejdes med oprensning og karakterisering
afglycosyleringsvarianter af transferrin fra serum
Ira normale og alkoholikere, med oprensning af specifikke
isotyper af human serum GC-globulin til test for
indvirkning på immunogent respons in-vitro og med
udvikling og brug af nye chromatografiske metoder
baseret på affinitetschromatografi til oprensning (karakterisering
af proteiner) (Niels Heegaard, Klaus
Muller, Allan Lihme, Mette Madsen, Jakob Z. Dalgaard).
5. Biokemisk og immunkemisk karakterisering af autoog
isoantigener fra humane spermatozoer
Med det formål at identificere spermatozomembranproteiner
relateret til immunologisk infertilitet anvendes
immunblotting med sera fra forskellige patientkategorier.
For tiden undersøges 325 sera fra 65 vasectomerede
mænd for forekomsten af spermatozoautoantistoffer.
Blodprøverne er udtaget før, 2 uger, 3 mdr., 6 mdr. og
et år efter operationen. Samtidig undersøges forekomsten
af antistoffer i spermaplasmaprøver leveret før og
3 mdr. efter operationen. Der undersøges for IgG og
IgA. Indsamlingen af sera fra 20 vasostomerede
mænd er påbegyndt. Blodprøverne udtages før og efter
operationen. For at kunne påvise en sammenhæng
mellem et positivt antistoffund og nedsat eller ophævet
fertilitet undersøges sera fra patienter som har været
behandlet med in vitro fertilisering (IVF). Forekomsten
af antistoffer påvist med immunblotting og
gelatineagglutinations test sammenholdes med resultaterne
fra IVF og embryon overførslen (positiv elier
negativ fertilisering henholdsvis graviditet).
Sideløbende med forsøg på at identificere infertilitetsrelaterede
spermatozoantigener er der gjort indledende
forsøg på at karakterisere udvalgte spermatozomembranproteiner
i todimensionei gelelektroforese
(Frank R. Hinnerfeldt, Jørn E. Siana, Claus Y. Andersen).
6. Erythrocytære autoantigener
Humane røde blodlegemer har en forudbestemt levetid
i cirkulationen på omkring 120 dage. På det tidspunkt
tilbageholdes og destrueres de gamle celler af
det mononukleare phagocytsystem i milt, lever og
knoglemarv. En række morfologiske og kemiske ændringer
er specifikke for de ældste erythrocytter (røde
blodlegemer), men det er stadig uklart, hvorledes de
genkendes. Det er blevet foreslået, at aldersrelaterede
modifikationer skulle give anledning til specifikke
overflademarkørers fremkomst (senescent cell antigen(
s)), som efter binding af cirkulerende IgG autoantistoffer
skulle bevirke destruktion af cellen. Opståelsesmåden
for alders-relaterede autoantigene determinanter
er omdiskuteret, og det er endnu ikke bevist, at
reaktionen har fundamental betydning in vivo. Vi har
med immunelektroforetiske metoder og med immunoblotting
vist, at autologt IgG reagerer med detergentformer
af membranproteinet bånd 3 og med cytoskeletproteinerne
spectrin og ankyrin. Der arbejdes
med at karakterisere den molekylære basis for interaktionerne
og kortlægge epitopernes placering. Relevansen
for in-vivo-fjernelsen af ældede erythrocytter hos
normale, samt karakterisering af den eventuelle betydning
af sådanne præmaturt aktiverede mekanis532
Det lægevidenskabelige Fakultet
mer for opståeisen af visse blodmangeltilstande undersøges
også (Niels H. H. Heegaard, Ole Bjerrum).
7. Glykovarianter af humant transferrin
Der findes varianter af plasmaproteinet transferrin,
som er direkte relateret til et pågående alkoholforbrugs
størrelse. Transferrinvarianten har et ændret pi
sandsynligvis som følge af et reduceret indhold af terminale
sialinsyreholdige trisaccharider i transferrinets
glykodel. Der arbejdes på at isolere transferrinvarianten,
og på at producere monoklonale antistoffer
mod glykovarianten (Niels H. H. Heegaard, AgeChr.
Thomsen (Bispebjerg Hospital), Peter M.H. Heegaard,
OleJ. Bjerrum).
8. Undersøgelser af parasit-antigener og humoral immunitet
ved parasit-infektioner
Som ved andre infektioner (bakterier, virus, etc.) er
immunreaktionen mod parasitiske orme sammensat
af en række komponenter, hvoraf specielt antistoffer af
forskellige klasser mod overflade- og sekretproteiner
undersøges. Parasitiske orme er karakteristiske ved at
gennemløbe - ofte komplicerede - modningsprocesser,
hvorunder forskellige udviklingsstadier optræder i
forskellige væv og organer, præsenterende et varierende
repertoire af antigener og allergener for værtens immunsystem.
Indenfor den parasitologiske immunologi
og diagnostik har manglen på veldefinerede antigener
været hæmmende for udviklingen af specifikke test
for immunitet og aktiv infektion. De igangværende undersøgelser
er centrerede omkring spoleorm (Ascaris
spp., Toxocara., spp., etc.), som er særdeles almindeligt
forekommende rundormeinfektioner i menneske
og husdyr. Menneskets spoleorm, Ascaris lumbricoides,
er meget almindelig, især i troperne, mens svinets
spoleorm, Ascaris suum er almindelig i svinebesætninger
overalt i verden. Katte og hunde er ofte inficerede
med spoleorm af slægten toxocara, som kan forårsage
allergi og vævsskader ved infektion i mennesker.
Svinets spoleorm er årsag til betydelige produktionstab
i dansk landbrug (leverkassation, sekundære
lunge- og tarminfektioner, malabsorption), og har
derfor betydelig veterinær interesse. På grund af den
slående lighed mellem spoleorminfektionen i svin og
menneske kan A. suum infektion i svin endvidere betragtes
som en særdeles lovende dyremodel for immunreaktion
ved parasitinfektioner. Passende dyrkningsbetingelser
for tidlige (infektive) larvestadier af
Ascaris suum er etableret og en produktion af stærkt
antigenholdigt sekret påbegyndt. I forlængelse af en
række undersøgelser af naturlige og eksperimentelle
spoleorminfektioner i svin arbejdes nu med at udpege
vigtige overflade- og sekret-antigener ved SDS-PAGE/
Immunoblotting, Krydset Immunelektroforese,
ELISA og ELISA-Inhibition. Der arbejdes foreløbig
med måling af svinets antistoffer IgG, IgA og IgM,
livortil der findes klasse-specifikke reagenser. Fraktionering
af spoleorm-antigener sker ved konventionel
kromatografi og affinitetskromatografi, og et antigen
fra voksne orm er renfremstillet og delvist sekventeret.
Samtidig karakteriseres det humorale immunsvar i
mus, og der er igangsat forsøg med dyrkning af hybridom-
antistoffer efter fusion med lokale lymfeknudeceller
(P. Lind i samarbejde med prof. P. Nansen,
Inst. f. veterinær Mikrobiologi og Hygiejne, KVL).
9.1 Internalisering af hormon receptorer i adenohypofysen
Det synes nu alment accepteret at flere receptorer for
hormoner kan fjernes fra celleoverfladen via coatede
mikrovesikler. Funktionen af denne fjernelse af receptorer
fra celleoverfladen har været opfattet som et middel
til at regulere cellens excitabilitet (Down regulation),
og afkoble eventuelle ligander fra receptoren.
Indtil nu har det ikke været undersøgt, om disse internaliserede
receptorer i sig selv kunne udgøre et cellulært
signal. Specielt vides der meget lidt om, hvordan
langtidseffekter såsom stimulation af hormonsyntese
udløses ved stimulation af receptorer. Internalisering
af receptorerne kunne være et signal der udløste disse
langtidseffekter.
Et eksempel på en sådan langtidseffekt er den stimulation
af hormonsyntesen som substans P, VIP og
dopamin udløser ved stimulation af adenohypofyseceller.
Vi har fundet at disse hormoner virker synergistisk
på prolaktin syntesen. Hvis disse hormoner gensidigt
øger hinandens internalisernigt øger hinandens
internalisering ville det være rimeligt at foreslå at de
biosyntetiske effekter er betinget af internalisering af
hormon- receptor komplekset. Det er derfor tanken at
undersøge hvorledes internalisering af receptorligand
komplekset foregår for substans P, VIP og dopamin
receptorerne i adenohypofyseceller i primærkultur,
specielt om de øger hinandens internalisering. Vi har
etableret et assay til måling af dannelse af inositolfosfater
som følge af hormonstimulation af disse celler. Vi
har nu kunnet vise at phospholipase C som danner
inositoltrisphosphat stimuleres af substans P, men ikke
af dopamin eller VIP. Til gengæld stimulerer dopamin
og VIP cyclisk AMP syntesen i adenohypofyseceller
i primærkultur. Vi har også fundet, at selv om
VIP, substans P og dopamin interagerer i kontrol af
prolaktinsekretion, så har substans P ingen indflydelse
på dannelsen af cyclisk AMP ved samtidig stimulation
med VIP eller dopamin. Der synes altså ikke at
være nogen direkte interaktion mellem disse tre hormoner
i deres respektive stimulation af second messengers
(P. Larsen, J. Damsgård Mikkelsen, S. Mau,
T. Særmark).
9.2 Palmitatindbygning i transferrin receptoren: syntetiske
peptider anvendt til at karakterisere det enzym der
katalyserer processen
Fedtsyrer indbygges på to måder i receptorer, enten i
Eksperimentelle områder 533
amid binding (myristat) eller som thioester (palmitat).
Palmitat indbygges som thioester i transferrin receptoren.
Vi har nu kunnet vise at hæmning af denne
proces hæmmer transferrin receptorens normale internalisering.
Projektets formål er at karakterisere det
enzym der katalyserer palmitatindbygning i transferrinreceptoren.
Dette enzym adskiller sig fra et lignende
enzym der katalyserer myristatindbygning i andre
proteiner (se andetsteds) ved at palmitering sker som
en thioester og sker posttranslationelt i cellemembranen,
mens myristoylering sker i endoplasmisk reticulum.
Vi har fremstillet syntetiske analoger af det sted
på transferrin receptoren som acyleres. Vi vil nu bruge
disse peptider som substrater for enzymer involverede
i palmitering af transferrin receptoren. Endvidere vil
disse peptider blive brugt til at fremstille epitopspecifikke
antistoffer mod det palmiterede sted på transferring
receptoren. Antistofferne kan derefter bruges til
at bestemme graden af acylering under recirkulation
af receptorer. Projektet udføres på A431 celler som vi
dyrker. Disse er karakteriseret ved et særlig højt antal
transferrinreceptorer (C.Jacobsen, N. Munk Andersen,
T. Særmark).
9.3 Indbygning af fedtsyrer i AIDS-virus proteiner og
betydningen af denne proces for frigørelse af virus fra
inficerede celler
AIDS virus struktur bestemmes af to proteiner der betegnes
Nefog Gag. Begge disse har indbygget en fedtsyre.
Denne fedtsyreindbygning har vi grund til at tro
er væsentlig for samling af virus. Målet med arbejdet
er at karakterisere denne indbygning i virusproteiner i
inficerede cellekulturer i håb om at kunne blokere aktiviteten
og dermed syntese af virus. Vi har gennem
vores hidtidige arbejde fundet visse stoffer der hæmmer
indbygningen af fedtsyre-indbygningen i AIDS
virus peptider i et in vitro testsystem. Disse stoffers
mulige hæmning af syntesen af AIDS virus i inficerede
celler ønsker vi nu at undersøge. Perspektivet i dette er
at det potentielt skulle være muligt farmakologisk at
blokere virus udvikling i inficerede celler og dermed
hæmme infektionen (C.Jacobsen, H. Andreassen, N.
Munk Andersen, K. Ullrich, T. Særmark).
9.4 Karakterisering af den enzymaktivitet der katalyserer
indbygningen af fedtsyren myristat i AIDS virus
proteiner
AIDS virus struktur bestemmes af tre proteiner der
betegnes Nef, Gag og Env. Alle disse har indbygget en
fedtsyre, myristat. En har desuden indbygget palmitat.
Denne fedtsyreindbygning har vi grund til at tro er
væsentlig for samling af virus. For at karakterisere det
enzym der udfører denne fedtsyreindbygning har vi
udviklet en målemetode baseret på syntetiske efterligninger
af Gag proteinet og Nef proteinet. Det har ikke
tidligere været muligt at måle disse processer. Målet
med arbejdet er at karakterisere dette enzym i håb om
at kunne blokere dets aktivitet. Det skulle være muligt
farmakologisk at blokere virusudvikling i inficerede
celler og dermed hæmme infektionen (C. Jacobsen, H.
Andreassen, T. Særmark).
9.5 Pertuberet angular correllations spectroscopi
De teknikker der er tilgængelige til studier af hormon/
receptor interaktion er baseret på ioderede ligander.
For at opnå øget information om bindingskinetik har
vi et projekt kørende over anvendelsen af pertuberet
angular correlations spectroscopi baseret på gammacoincidens.
Vi anvender en antigen-antistof reaktion
som testsystem. Vi arbejder på nye metoder til at
mærke små peptider radioaktivt med indium og hafnium
isotoper baseret på chelatorer. Vi kan nu måle binding
med denne metode og det skulle give mulighed
for meget simplificerede målinger af bindingsdata også
i intaktvæv som fx. cellestrukturer og vævssnit. Metoden
vil blive anvendt til at undersøge internalisering
i adenohypofysen af en række neuropeptider, specielt
med henblik på dennes kinetik (T. Særmark, R. Bauer,
Landbohøjskolen).
9.6 Strukturen af coat-proteinet clathrin fra coatede
mikrovesicler og en karakterisering af dets polymerisering
ved Small Angle Neutron Scattering
Clathrin er et protein som gennem sin polymerisering
stabiliserer små vesikler, coatede microvesikler og måske
er involveret i deres dannelse. Disse vesikler fungerer
som transportvesikler fra celleoverfladen ind i cellen
i alle eukaryote celler.
Clathrin netværk er tidligere blevet studeret med
elektronmikroskopi. Morphologien er domineret af et
netværk af clathrin. Clathrinet indgår i en trimer den
såkaldte triskelion som er byggestenen i coaten der
omslutter den coatede vesikel. En vigtig egenskab er
disse triskelions flexibilitet der tillader dannelse af både
hexagoner og pentagoner ved polymerisering. Denne
variabilitet er nødvendig for at danne en kugleflade.
Triskelioner kan dissocieres fra membranen ved at
øge pH eller fjerne divalente ioner og de kan derefter
isoleres. Ved hjælp af Small Angle Neutron Scattering
karakteriserer vi disse triskolions for at bestemme
hvilke faktorer der bestemmer dannelse af enten pentagoner
eller hexagoner (Protein-cofactorer, cationer,
pH). Som nævnt er det ikke sandsynligt at coat- proteinet
clathrin interagerer direkte med den cytoplasmatiske
del af membranproteiner direkte. Det er derfor et
åbent spørgsmål hvorledes clathrinet hæfter til membranen.
Ved hjælp af Small Angle Neutron Scattering
har vi karakteriseret det ikke-polymeriserede clathrin.
Denne teknik vil vi nu anvende til at undersøge polymeriseret
clathrin på kunstige vesikler. De resultater
der kan opnås er information om polymerisering og
om form og struktur af subunits før og efter polymerisering.
Fx. kan kompleksdannelse mellem clathrin og
membrankomponenter bestemmes. Ved hjælp affrag534
Det lægevidenskabelige Fakultet
menter af clathrin som vi har syntetiseret forsøger vi at
interferere med clathrinets polymerisering. Derved
håber vi at kunne identificere aktive sites nødvendige
for polymerisering. Samtidig fremstiller vi monoklonale
antistoffer mod clathrin for også at anvende disse
til funktionsstudier. Disse antistoffer er rettet mod
syntetiske peptider således at vi kender de involverede
epitoper på forhånd. Med disse forsøg kan vi demonstrere
hvorvidt clathrin interagerer med membranen
(SANS-forsøgene) og hvorledes det polymeriserer
(SANS og antistoffer). SANS forsøgene udføres på RISØ
(R. Bauer, Landbohøjskolen, K. Mortensen, Risø,
T. Særmark, S. Laugesen).
W. Proteinsekventering
Fakultetets proteinsekventeringsenhed, som blev oprettet
i 1984, er løbende involveret i samarbejde med
en række forskergrupper. Hvad angår projekter på
Proteinlaboratoriet har vi i år foretaget sekvensanalyser
af celleadhæsionsmolekylerne NCAM og cell-
CAM 105 (i samarbejde med E. Bock, m.ff). Desuden
har vi påbegyndt sekvensanalyse af Ase-1, et allergent
protein fra spolormen Ascaris suum (i samarbejde
med P. Lind). I øvrigt anvendes sekvenatoren til karakterisering
af syntetiske peptider, fremstillet enten
her på laboratoriet eller i peptidsyntesegruppen på
H.C. Ørsted Instituttet.
Vedrørende samarbejde med andre grupper ved fakultetet
har vi især arbejdet med en partiel sekvensanalyse
af et diuretikabindende, iontransporterende
membranprotein. Projektets overordnede formål er at
bidrage til vor viden om diuretikas virkemåde. Vi forsøger
for tiden at fremstille peptidfragmenter af proteinet
og derudfra skaffe sekvensinformation, til brug
ved genkloning og sekventering (i samarbejde med A.
Bækgaard og T. Zeuthen, Institut for almen Fysiologi
og Biofysik).
Årets driftsudgifter er blevet dækket af en SLF-bevilling
(1986-1988). Desuden har en apparaturbevilling
til Center for medicinsk Bioteknologi, hvori Proteinlaboratoriet
indgår, gjort det muligt at anskaffe en
særligt følsom og specielt tilpasset højtryksvæskekromatograf
til den automatiserede proteinsekvenator
(O. C. Hansen, M. Olsen, Elisabeth Bock).
Administrativt arbejde:
Elisabeth Bock er medlem afStatens lægevidenskabelige
Forskningsråd, Det lægevidenskabelige Fakultetsråd,
Nordisk Samarbejdsnævn for medicinsk
Forskning og European Medical Research Council.
Elisabeth Bock er formand for Studieplansudvalget
for Humanbiologi. Elisabeth Bock er medlem af Initiativgruppen
for International Neurobiology Network.
Elisabeth Bock er medlem af den videnskabelige
programkomité for det XII møde i International Society
for Neurochemistry, Algarve, Portugal 1989. Elisabeth
Bock har været medlem af International Organizing
Committee; Third Joint Meeting on Neurochemical
Approaches to the Understanding of Cerebral
Disorders of European Society for Neurochemistry
and World Federation of Neurology, Helsingør, juni
1988. Elisabeth Bock har i samarbejde med Guido
Tettamanti, Milano, været arrangør af symposium:
Cell Surface Glycoconjugates, 7. int. møde for European
Society for Neurochemistry, Gøteborg, juni
1988. Elisabeth Bock har været arrangør af symposium;
Cell Surface During Neural Development, 7.
Møde i Int. Society for Developmental Neuroscience,
Jerusalem, juni 1988. Elisabeth Bock har været
arrangør af workshop: Molecular Basis of Cell Communication
during Morphogenesis ved den 14th International
Congress of Biochemistry, Prag, juli
1988.
T. C. Bøg-Hansen er censor i bioteknologi ved Arhus
Universitet, Det naturvidenskabelige Fakultet.
T. C. Bøg-Hansen har været ansvarlig for Center-
Symposium ved Forskningscenter for medicinsk Bioteknologi,
27. jan. 1988, et heldagsmøde til præsentation
af centermedarbejdere ved Statens Seruminstitut,
Kemisk Laboratorium 11, Genteknologisk Gruppe
(Panum) og Proteinlaboratoriet.
Forben Særmark er blevet medlem afEEC-»AIDS
virus membrane biology« concerted action-group.
Postgraduat virksomhed:
T. C. Bøg-Hansen har for Danmarks naturvidenskabelige
Akademi og Forskningscenter for medicinsk
Bioteknologi arrangeret Kursus i Affinitetsteknikker
til Oprensning og Analyse af proteiner, 21-25 marts
1988. Kurset havde 21 elever, for det meste fra forskningsinstitutionerne.
Lærerstaben bestod af Søren
Blirup-Jensen (Dakopatts), Kim Toftager Larsen
(RH), Carsten Møller Nielsen (SSI), Bo Mattiasson
(Sverige), og Elisabeth Bock, T. C. Bøg-Hansen, Peter
Heegaard, Frank R. Hinnerfeldt, Jan Prause, Ib
Rode Pedersen og Torben Særmark (KU). Kurset
blev afholdt delvis på Københavns Forskerby Symbion.
T. C. Bøg-Hansen har for Danmarks naturvidenskabelige
Akademi og Forskningscenter for medicinsk
Bioteknologi arrangeret Kursus i immunkemiske Teknikker,
25.-28. april 1988. Kurset havde 23 elever, for
det meste fra forskningsinstitutionerne. Lærerstaben
bestod af Søren Blirup-Jensen (Dakopatts), Carl-
Henrik Brogren og Ib Søndergård (KVL), Kristian
Dalsgaard (SVIVF, Lindholm), Martin Hagerup
(Kem-En-Tec IS), John-Erik Stig Hansen (KKHH),
Palle Hobolth (Pharmacia-LKB), Claus Koch (SSI),
Uffe Løvborg ogjohan Selmer (Novo-Nordisk), I hue
Schwartz og Kim Toftager-Larsen (RH), og FC.
Bøg-Hansen, Frank R. Hinnerfeldt, Allan Lihme,
Dorte Linnemann, Ole Nybroe, Jan Prause og Jesper
Zeuthen (KU). Kurset blev afholdt delvis på Københavns
Forskerby Symbion.
T. C. Bøg-Hansen og Torben Særmark har for Det
Eksperimentelle områder 535
lægevidenskabelige Fakultet, for Forskningscenter for
medicinsk Bioteknologi, for Det bioteknologiske Center
for Neuropeptid Forskning, og for Danmarks naturvidenskabelige
Akademi afholdt Kursus i HPLC/
FPLC-teknikker, 24.-28. oktober 1988. Kurset havde
26 deltagere, deraf 16 fra forskningsinstitutionerne og
10 fra industrien. Lærerstaben bestod af Vibeke
Bjarkholt, Flemming Carlsen, Palle Hobolth (Pharmacia-
LKB), Thue Schwartz (RFI) og T. C. Bøg-
Flansen, Ole Cai Flansen, Peter Heegaard, Allan
Lihme, Carsten Jacobsen, Søren Mau, Nete Munk,
Claus J. Møller og Torben Særmark (KU). Kurset
blev delvis afholdt på Københavns Forskerby Symbion.
T. C. Bøg-Hansen har i samarbejde med Symbion
Videnformidling arrangeret Patentdag i Symbion for
Forskningscenter for medicinsk Bioteknologi, 2. nov.
1988. I mødet deltog 60 personer fra de offentlige institutioner
og industrien. Programmet blev båret af
de professionelle patentformidlere.
T C. Bøg-Hansen og Peter Heegaard har været lærere
på European Course on Biological Molecule Purification
Technologies (Atelier sur la Purification
des Proteines par Affinité et Pseudo Affinité), et postgraduat
kursus i affinitetsteknikker arrangeret i et
samarbejde mellem T. C. Bøg-Hansen, Michel Caron
og Raymonde Joubert ved Laboratoire de Biochimie
et Technologie des Proteines, Université Paris-
Nord, Bobigny, 30. maj-1. juni 1988. Som deltagere
var 24 forskere fra universiteter og industri i Frankrig
og Belgien.
T. C. Bøg-Hansen har undervist ved Carl-Henrik
Brogrens internationale kursus i Affinitetsteknikker
og Elektroforese i forbindelse med det internationale
møde Electrophoresis '88.
Peter Heegaard har været forelæser og instruktør i
praktiske øvelser ved »Atelier sur la purification des
proteines par affinitet et pseudoaflfinite«, arr. af Michel
Caron og T. C. Bøg-Hansen, Université Paris-
Nord, Bobigny maj, 1988. Peter Heegaard har deltaget
i NATO ASI Konference, »Immunological Adjuvants
and Vaccines«, Kap Sounion, Grækenland, juni
1988.
Ole Nybroe har deltaget i 2. Conference, Institute of
Developmental Neuroscience and Aging, Athen juli
1988.
Ole Nybroe og Dorte Linnemann har arrangeret
kursus i cellebiologiske teknikker, i samarbejde med
Center for medicinsk Bioteknologi og Dansk Forening
for postgraduat Undervisning, maj 1988.
Inviterede foredrag:
Elisabeth Bock har efter invitation forelæst ved Bioteknologisk
Center for Membranproteiner, Århus
Universitet, januar 1988. Elisabeth Bock har efter invitation
forelæst ved Tampere Universitet, Finland,
februar 1988. Elisabeth Bock har efter invitation forelæst
ved XXX Symposium i Gesellschaft fur Histochemie,
Gargellen, september 1988.
T. C. Bøg-Hansen har efter invitation forelæst på
2eme Symposium de Groupe Francais de Biochromatographie,
Paris, 2.-4. juni 1988. T. C. Bøg-Hansen
har efter invitation forelæst på Københavns Forskerby
Symbion, 17. maj 1988.
Peter Heegaard har gæsteforelæst på Nordisk Gentofte,
december 1988.
Udgivervirksomhed:
Elisabeth Bock er deputy chief editor af Journal of
Neurochemistry og medredaktør af Ugeskrift for Læger,
FEBS Letters, International Journal of Developmental
Neuroscience, and Molecular and Chemical
Neuropathology.
T. C. Bøg-Hansen er senior editor af serien Lectins,
Biology, Biohemistry, Clinical Biochemistry. TC.
Bøg-Hansen er redaktør ved tidsskrifterne Electrophoresis
og Bio-Sciences og redaktør af Papersymposium
on Afilnity Electrophoresis. TC. Bøg-Hansen
har redigeret Projektkatalogerne for Forskningscenter
for medicinsk Bioteknologi.
Niels Heegaard er medredaktør af Applied and
Theoretical Electrophoresis.
Gæster og rejser:
T. C. Bøg-Hansen har sammen med David Freed
(UK) besøgt Tartu Universitetet og Tallin Videnskabelige
Akademi, Estland, USSR, for at aftale arrangement
af det 11. internationale Lektinmøde med den
lokale organisationskomité. T. C. Bøg-Hansen har efter
invitation deltaget i Danish-French Closed Symposium
on Protein Engineering, Annecy, Frankrig,
24.-27. maj 1988 og efter invitation deltaget i 2eme
colloque du Groupe Francais de Bio-Chromatographie,
Paris, 2.-4. juni 1988. T. C. Bøg-Hansen har som
stifter af De internationale Lektinmøder været inviteret
til at åbne det 10. internationale Lektin-Møde i
Prag, I.-7. juli 1988. T. C. Bøg-Hansen har fungeret
som medlem af organisationskomiteen for »Electrophoresis
'88«, det internationale elektroforese-møde
arrangeret i København af C. Schafer-Nielsen, 4.-7.
juli 1988,
Dr. Eli Giladi, The Weizmann Institute of Sciences,
Israel, har besøgt Proteinlaboratoriet september
1988.
Internationale udmærkelser:
T. C. Bøg-Hansen har ved en festlighed på Tartu Universitetet,
Estland, USSR, i anledning af 100-året for
lektiners første beskrivelse faet overrakt Hermann-
Stilmark-medaljen i anerkendelse af hans studier af
affinitetselektroforese med lektiner til analyse af glykoproteiner.
536 Det lægevidenskabelige Fakultet
Publikationer:
Bjerrum, O.J., Larsen K.P., Heegaard, Specificity
Problems and Troubleshooting with an Atlas
of Immunoblotting Artifacts. Handbook of Immunoblotting
of Proteins, Vol. I, O. J. Bjerrum, N.
H. H. Heegaard, s. 227-54, Boca Raton, Florida,
USA 1988.
—, Heegaard, N.H.H.: Handbook of Immunoblotting
of Proteins. Vol. I & IL Boca Raton, Florida, USA
1988, 479 s.
Bjerrum, O.J.: Native immunoblotting of membrane
proteins separated in presence of non-ionic detergent.
Handbook of Immunoblotting of Proteins-
.Vol. 2., O. J. Bjerrum, N. H. H. Heegaard, s. 49-
63, Boca Raton, Florida, USA 1988.
Bock, E., Nybroe, O., Linnemann, D.: Developmental
regulation of expression of the neural cell adhesion
molecules NCAM and L1. Current Issues in Neural
Regeneration Research, P. J. Reier, s. 237-244, New
York 1988.
Bock, E., Edvardsen, K., Linnemann, D., Nybroe, O.:
Structure aad function of soluble NCAM. Neural
Development and Regeneration in Cellular and
Molecular Aspects, B. Håber, A. Gorio, J. De Vellis,
J. R Peres-Polo, s. 343-52, Berlin, Heidelberg
1988.
Bock, E., Maunsbach, A.; SLF orienterer: Lav bevillingsprocent
ved uddelingen. Ugeskrift for Læger
150 (31), s. 1899, København 1988.
—, Maunsbach, A.: Medicinsk bioteknologi: vi har et
betragteligt forskningspotentiale. Ugeskrift for Læger
150 (45), s. 2713, København 1988.
Christensen, S., Særmark, T., Hoffmann, E.K., Simonsen,
L.O.: Regulatory volume decrease involves
the inositol phosphate cycle in Ehrlich mouse
ascites tumour cells (abstract). Acta Physiologica
Scandinavica Vol. 134, Suppl. 575, s. 114, Oxford
1988.
-, Hoffmann, E.K., Særmark, T.S., Simonsen, L.O.:
Inositol trisphosphate may be a second messenger
in regulatory volume decrease in Ehrlich mouse ascites
tumour cells. Journal of Physiology 403, s. 109,
Cambridge 1988.
Gaardsvoll, H., Obendorf, D., Winkler, H., Bock, E.:
Demonstration of immunochemical identity between
the synaptic vesicle proteins synaptin and synpatophysin
/ p38. FEBS. Letter 242, s. I 17-20, Amsterdam,
Holland 1988.
Hagerup, M., Conradsen, K., Bøg-Hansen, T.C.,
Bouchelouche, P, Schåfer-Nielsen, C.; Cream: PCBased
Computer Vision. Proceedings of "Electrophoresis
'88". Sixth Meeting of'Fhe International Electrophoresis
Society 1988, Claus Schiifer-Nielsen
(ed.), s. 369-73, København 1988.
H ansen, J.S., Heegaard, P.M.H., Jensen, S.P, Nørgaard-
Pedersen, B., Bøg-Hansen, T.C.: Heterogeneity
in copper and glycan content ofceruloplasmin
in human serum differs in health and disease. Electrophoresis
9, s. 273-78, Weinheim, Vesttyskland
1988.
Heegaard. N.H.H., Bjerrum, O.J.: General Principles
and Procedures. Handbook of Immunoblotting of
Proteins. Vol. I, O-J Bjerrum, N. H. H. Heegaard,
s. 1-25, Boca Raton, Florida, USA 1988.
Heegaard, N.H.H., Bjerrum, OJ.: Lectin blotting of
immunoelectrophresis gels. Procedure and some
applications. Lectins, Vol. 6, T. C. Bøg-Hansen, D.
L. J. Freed, s. 535-44, St. Louis, Missouri, USA
1988.
—, Bjerrum, O.J.: Future Aspects of Protein Blotting.
Handbook of Immunoblotting of Proteins. Vol. II,
O. J. Bjerrum, N. H . H. Heegaard, s. 199-206, Boca
Raton, Florida, USA 1988.
—: Radioimmunodetection. Immunovisualization by
means ofC-14 Labeled Anti-antibodies and Sodium
Salicylate Fluorography on Nitrocellulose.
Handbook of Immunoblotting of Proteins. Vol. I,
O. J. Bjerrum, N. H. H. Heegaard, s. 189-94, Boca
Raton, Florida, USA 1988.
Heegaard, N.H.H., Bjerrum, O.J.: Immunoelectrophoretic
demonstration of circulating IgG antibodies
against detergent solubilized membrane proteins
from erythrocytes in healthy humans. Electrophoresis
'88 Proceedings, C. Schafer-Nielsen, s. 424-31,
Weinheim 1988.
-: Hvad bestemmer den normale erythrocyts levetid?
Ugeskrift for Læger 150, s. 2949-52, København
1988.
Horn, N., Lind, P: Extensive analogy between the epitope
specificity of mouse hybridoma and human
IgE antibodies to D. pteronyssinus major allergen.
Der p 1. Proceedings "Mite Allergy. A World-Wide
Problem." Bad Kreuznach, Sept. 1987, A. Todt, s.
30-38, Brussels, Belgien 1988.
Lind , P, Hansen, O.C., Horn, N.: The binding of
mouse hybridoma and human IgE antibodies to the
major fecal allergen. Der p I of Dermatophagoides
pternonyssinus. J. Immunol 140, s. 4256-62, USA
1988.
—, Løwenstein, H.: Characterization of asthma-associated
allergens. Bailiere's Clinical Immunology
and Allergy Vol. 2, No. 1, s. 67-89, London 1988.
Linnemann, D., Edvardsen, K., Bock, E.: Developmental
study of the cell adhesion molecule L1. Dev.
Neuroscience 10, s. 34-42, Schweiz 1988.
Mogensen, N., Saermark, T., Vilhardt, H.: Endocytosis
of the vasopressin receptor by anterior pituitary
cells is increased by corticotropin releasing factor
(CRF). Regulatory Peptides 20, s. 223-31, Amsterdam
1988.
Moran, N., Bock, E.: Characterization of the kinetics
of neural cell adhesion molecule homophilic binding.
FEBS. Letter 242, s. 121-24, Amsterdam,
Holland 1988.
Eksperimentelle områder 537
Mosbech, H., Korsgaard, J., Lind, R: Control of
House Dust Mites by Electrical Heating Blankets.
J. Allergy and Clin. Immunol Vo 1. 81, No.
4, s. 706-10, St. Louis, Missouri, USA 1988.
Naaby-Hansen, S., Bjerrum, OJ.: Human spermatozoa
autoantigens identified and characterized
after electroblotting. Handbook of Immunoblotting
of Proteins.Vol. 2., O. J. Bjerrum, N. H. H.
Heegaard, s. 167-79, Boca Raton, Florida, USA
1988.
Nybroe, O., Linnemann, D., Bock, E.: NCAM biosynthesis
in brain. Neurochem. Int 21, s. 251-62,
England 1988.
Olsen, J., Cowell, G.M., Kønigshøfer, E., Danielsen,
M.E., Møller, J., Laustsen, L., Hansen,
O.C., Sjostrom, H., Norén, O., et a.: Complete
amino-acid sequence of a humanintestinal aminopeptidase
N as deduced from cloned cDNA.
FEBS Lett. 238, s. 307-14, Amsterdam, Holland
1988.
Særmark, T.: Sodium-Calcium exchange in secretory
vesicles. Sodium-calcium exchange, T-J. A.
Allen, D. Noble, H. Reuter, s. 54-65, Oxford,
London 1988.
Wahn, U., Schweter, C., Lind, R, Løwenstein, H.:
Prospective study on immunologic changes induced
by two different Dermatophagoides pteronyssinus
extr acts prepared from whole mite culture
and mite bodies. Journal of Allergy and Clinical
Immunology 82/3, s. 360-70, USA 1988.
Wood, R.A., Eggleston, P.A., Lind, R, Ingemann,
L., Schwartz, B., Gravesen, S., Terry, D., Wheeler,
B., Adkinson, N.F.J.: Antigenic Analysis of
Household Dust Samples. Am. Rev. Respir. Dis.
137, s. 358-63, Baltimore, USA 1988.
Elisabeth Boch
Genetik 539
Genetik
Arvebiologisk Institut
Historie:
Institut for human Arvebiologi og Eugenik blev indviet
14. oktober 1938, i en bygning rejst ved midler fra
The Rockefeller foundation, på en byggegrund (Tagensvej
14) ydet af den danske stat, der også påtog sig
at bekoste personale- og driftsudgifter.
Oprettelsen af instituttet var foranlediget af et andragende
af 16. februar 1935 fra professor i almindelig
patologi, Oluf Thomsen (1878-1940). Her foreslås oprettelse
af en lærestol i menneskets arvebiologi og eugenik
under Det lægevidenskabelige Fakultet ved Københavns
Universitet, samtidig med oprettelse af et
»institut eller laboratorium for human arvebiologi og
eugenik«, for at muliggøre forskningsarbejde på disse
områder.
I motiveringen for instituttets oprettelse lægges der
bl.a. vægt på, at man kun kan vente resultater af arvebiologiske
familie-undersøgelser, når de udføres på
meget lang sigt, og at sådanne undersøgelser derfor
kun kan udføres i større omfang ved en dertil indrettet
institution, hvor der er mulighed for, at det indsamlede
materiale kan opbevares over et længere tidsrum.
Forskningsarbejderne blev gennem en lang periode
offentliggjort i en serie »Opera ex Domo Biologiae
Hereditariae Humanae Universitatis Hafniensis«
som efterhånden kom til at omfatte 42 bind. Efter J.
Mohr's overtagelse af professoratet blev denne serie
afløst af tidsskriftet »Clinical Genetics: An international
Journal of Genetics in Medicine«. I forbindelse
med overflytningen til Panum Instituttet (1983) blev
det institutnavn, som gennem en årrække havde været
»daglignavnet«, nemlig »Arvebiologisk Institut«,
gjort til det officielle navn.
Stab:
VIP: antal årsværk; 11,3.
Professor: Jan Mohr.
Lektorer: Hans Eiberg, Kirsten Fenger, Lis Hasholt,
Jørgen Hilden, Bodil Lomholt, Erik Niebuhr, Søren
Nørby, Jørgen Schultz-Larsen, Sven Asger Sørensen,
Annelise Wandall.
Lægelig assistent: Lillian Staub Nielsen.
Scholarstipendiater: Marie Louise Bisgaard, Annette
Møller Jensen.
Fondslønnet: Lone Bachmann Andersen, Li Shen.
TAP: Antal årsværk: 17,3.
Minna Becher, Anja Boesen, Elsebeth Lund Christensen,
E. Maria Christensen, Jorun Christophersen, Lis
f randsen, Lizzie Hansen, Kirsten Heerup, Hanne
Holm, Susan Holm, Bjarne Høy, Minni Jensen, Jens
Klausen, Mona Kristensen, Ingrid Kryhlmand, Elsa
Meirum, Anita Niebuhr, Doris Nielsen, May-Britt
Nielsen, Anne Olsen, Lisbeth Olsen, Kirsten Winther.
Fo rskni ngsv i rksomhed:
Humangenetikken omfatter læren om de biologiske
variationer hos mennesket og det arvelige grundlag
herfor. Den medicinske genetik beskæftiger sig dels
med årsagen til og virkningen af ændringer i arveanlæg
og kromosomer, som kan medføre sygdom, dels
med forebyggelse af genetisk betingede sygdomme.
En af forudsætningerne for forståelse og forebyggelse
af arvelige sygdomme er kendskab til den normale
genetiske variation. Instituttets forskningsprojekter
drejer sig derfor om såvel normale egenskaber som om
sygdomme hos mennesket. Fælles for flere af disse projekter
er bestræbelsen på at karakterisere den sygelige
proces på celleniveau og muliggøre diagnose på celler
der f.eks. stammer fra fosteret (prænatal diagnostik).
Instituttets forskning har derfor såvel et teoretisk som
et praktisk sigte.
En sådan kombination af teoretisk og anvendt
forskning er af fundamental betydning for den undervisning,
der gives ved instituttet. Den humane, herunder
den medicinske, genetik repræsenterer en nøgle til
mange andre medicinske fag, og er samtidig i stigende
grad et alment orienteringsfag med relevans for bl.a.
de forskellige socialt prægede adfærdsfag. Da genetikken
er et fag i voldsom ekspansion, kan en nødvendig
stadig ajourføring af undervisningens indhold kun sikres
ved den intime forbindelse med instituttets opgaver
i teoretisk og anvendt forskning.
Forskningen har endvidere betydning for instituttets
andre udadrettede funktioner, den genetiske rådgivning
og kromosomundersøgelserne. Gennem disse
servicefunktioner opnås værdifulde kontakter med
praktiserende læger og hospitalsafdelinger, samt med
patienter. Dette er væsentligt for undervisningen og
medvirker til at integrere den teoretiske og den mere
klinisk relaterede genetik.
Endelig huser instituttet en statistisk afdeling som
foruden undervisning og forskning yder statistisk rådgivning
til medicinske forskere.
/. Cytogenetik
Den direkte, mikroskopiske undersøgelse af menneskets
kromosomer har siden 1960'erne været en fast
bestanddel af instituttets mere serviceprægede undersøgelser
for landets hospitaler, praktiserende læger
m.m. Også i forskningsmæssige sammenhænge spiller
de cytogenetiske undersøgelsesmetoder en fremtrædende
rolle både indenfor grundforskningen med beskrivelse
af kromosomstrukturen i såvel normale som
abnorme cellelinier og i mere klinisk orienterede problemstillinger.
540 Det lægevidenskabelige Fakultet
1.1 Centromeraktivitet i dicentriske kromosomer
Lysmikroskopiske undersøgelser af humane celler
med dicentriske kromosomer viser generelt, at det ene
centromer er permanent inaktivt. Dette er en fordel for
cellerne, idet centromerkonflikter, og dermed dannelse
af anafasebroer, forhindres. De lysmikroskopiske
observationer har dog tydet på, at aktiviteten kan bevares
i begge centromerer, hvis disse ligger tæt sammen,
idet centromerer fra samme kromatid så vil orientere
sig mod samme pol, og celledelingen forløbe
normalt.
Vi har arbejdet med 2 fibroblastcellelinier (etablerede
fra patienter af E. Niebuhr) med hver et dicentrisk
kromosom. Centromeraktiviteten i de dicentriske
kromosomer er blevet undersøgt ved brug af antistoffer
rettede mod centromerproteiner kombineret med
elektronmikroskopiske analyser af de enkelte kromosomer
i seriesnittede metafaseceller. Det har vist sig,
at det ene dicentriske kromosom, en translokation
mellem kromosomerne 5 og 13, kan aktivere begge sine
centromerer samtidigt: de 2 centromerer reagerer
lige stærkt med anticentromerantistoffet og begge centromerer
udvikler kinetochorer, som er tilhæftningsstedet
for mikrotubuli. Der er en sammenhæng mellem
aktiviteten af et centromer og antigeniciteten
overfor antistoffet, og vi er i gang med at karakterisere
de aktive og inaktive centromerer ved hjælp af elektronmikroskopiske
immunofarvninger.
Når man analyserer cellelinier med 5; 13 translokationer,
optræder denne enten monocentrisk eller dicentrisk.
Herom er der 2 hypoteser: 1) Når en celle på
et tidligt tidspunkt har bestemt, om det pågældende
kromosom skal være mono- eller dicentrisk, vil kromosomet
herefter optræde i denne konfiguration ved alle
følgende delinger. Andre celler kan så bestemme sig
for noget andet, og organismen vil bestå af kloner, der
hver for sig »avler rent« med hensyn til centromeraktivitet.
Heroverfor står en teori om, 2) at en celle i hver
eneste deling påny beslutter, hvor mange centromerer,
evt. hvilket centromer, det pågældende kromosom
skal bruge. Da de lysmikroskopiske undersøgelser viser,
at 5; 13 translokationen har en ca. 50:50 chance for
de 2 konfigurationer, skulle det være muligt at skelne
mellem de 2 teorier ved at klone cellelinien. Projektet
udføres i samarbejde med L. Hasholt (A. Wandall).
1.2 Cri du chat syndromet
Halvdelen af de her i landet diagnosticerede godt 50
cri du chat personer i alderen 1-52 år er blevet klinisk
efterundersøgt, og der er foretaget en revurdering af de
cytogenetiske forhold med analyse af profasekromosomer.
Desuden er der gennemført DNA-analyser med
10 polymorfe prober i 20 af de indsamlede komplette
familier. Endeligt er der — i samarbejde med professor
JohnJ. Wasmuth, University of California, Irvinepåbegyndt
etablering af somatiske cellehybrider, som
kun indeholder det ene af de to humane kromosomer
nr. 5, nemlig det abnorme (det deleterede). Hertil anvendes
en speciel Chinese hamster cellelinie: UCW56,
der er karakteriseret ved at den kun kan overleve ved
390C, såfremt den indeholder det humane kromosom
5; dette skyldes en mutation i LARS-genet, som gør
cellelinien termolabil, et forhold som modvirkes af et
gen lokaliseret på kromosom 5's lange arm. Ved isolering
af DNA fra cellekloner, der kun indeholder det
deleterede kromosom vil det på længere sigt være muligt,
at bidrage til kortlægningen af godt 100 ikke-polymorfe
DNA-prober, idet man herved direkte kan afgøre,
om en probe er til stede eller ej, hvorved man undgår
at skulle bedømme resultaternes kvalitet.
De foreløbige, klinisk-cytogenetiske resultater tyder
afgjort på, at tab af forskellige områder på kromosom
5's korte arm kan have forskellig indflydelse på det
kliniske billede og især graden af mental retardering.
Det kritiske område, hvor tab altid medfører typiske
symptomer på cri du chat syndromet, er lokaliseret til
området 5p 15.31, der er beliggende i den yderste 1/5
af kromosom 5's korte arm; tab af materiale distralt
herfor — mod kromosomets spids - giver kun moderat
mental retardering og fravær af den typiske, kattegrådslignende
stemme, mens tab af størstedelen af det
store centrale område (5pl4) slet ikke har fænotypisk
effekt.
DNA undersøgelserne har vist, at i 9 ud af 10 familier
er det deleterede kromosom opstået ved en sædcellemutation,
men en nærmere vurdering af denne
iøjnefaldende skæve fordeling afventer yderligere resultater.
I et tilfælde har det været nødvendigt, at revidere
den tidligere cytogenetiske tolkning, idet
DNA-analyserne klart viser, at der udover tab af materiale
fra kromosom 5's korte arm kan påvises ekstra
materiale, der hidrører fra et endnu ikke identificeret
kromosom; denne revision giver til fulde forklaringen
på netop denne persons svære misdannelser og udtalte
mentale retardering (Li Shen, Huan-ming Yang,
E. Niebuhr).
1.3 Cytogenetiske og biokemiske undersøgelser af to store
familier med anomalier på kromosom nr. 6
Indsamlingen af materiale og oplysninger fra to store
familier med henholdsvis en 2/6 translokation og en
inversion af kromosom 6 er fortsat. I translokationsfamilien
er der i en gren, hvor 2/6 translokationen tidligere
er påvist, nu også diagnosticeret en anden translokation
mellem den korte arm af kromosom 1 og den
lange arm af kromosom 3. Det vides endnu ikke, om
denne nye translokationstype er familiær; det er imidlertid
vigtigt at fa dette afklaret, fordi det har betydning
for vurderingen af risikoen for at der fødes syge
børn. Stamtavlen over translokationsfamilien er blevet
revideret og ajourført af Heedin I homsen (E.
Niebuhr, H. Eiberg, K. Fenger).
Genetik 541
2. Kortlægning af markører og komplekse normalegenskaber
Kortlægningen af menneskets arvestof er en central
humangenetisk forskningsopgave. Herved forstås, at
man lokaliserer genetiske systemer til bestemte kromosomer
og bestemmer systemernes afstande inden
for kromosomerne. Opdagelsen af talrige nye genetiske
systemer har givet nye muligheder for kortlægningen
ved de klassiske metoder, dvs. ved familie- og
slægtsundersøgelser, hvor det størst mulige antal systemer
tages i betragtning inden for de samme familier.
2.1 Familie projektet
På Arvebiologisk Institut er indsamlet blodprøver etc.
fra ca. 1000 familier og dette materiale er lagret i flydende
kvælstof. Både ved sin størrelse og ved sin art
(kerneholdige celler) repræsenterer vort materiale idag
et unikt grundlag for det genetiske kortlægningsarbejde.
De andre materialer som forefindes forskellige
steder i verden er dels mindre omfattende, dels mindre
permanente (mindre effektiv konservering end i
nitrogen). Vort materiale er også særdeles vel undersøgt,
nemlig for omkring 74 forskellige genetiske systemer.
Dette betyder, at enhver videre undersøgelse har
overordentlig gode muligheder for at give positive resultater
(idag ca. 70%): Når et nyt genetisk system
opdages (Hvilket har sket flere gange om året, og i øget
takt), kan det nye system ved hjælp af vor nu gennemtestede
familiebank relativt hurtigt sættes i relation til
alle de tidligere undersøgte systemer. Derved muliggøres
den tilsigtede tilordning af det nye system til et
bestemt kromosom og den nærmere bestemmelse af
systemets position indenfor kromosomet.
I de senere år er det således lykkedes os, at udrede
endnu seks genetiske koblingsrelationer: Serum fucosidase,
plasminogen, alfa-2HS glycoprotein, faktor
13A, S-adenocylhomocysteine hydrolase og transcobalamin
2. Desuden har vi påvist en kobling mellem
locus for sygdommen cystisk fibrose og det i vort familiemateriale
tidligere analyserede system paraoxonase
(PON); hvilket hurtigt, i samarbejde med forskellige
internationale grupper, førte til lokalisation af det genetiske
system for samme sygdom til kromosom nr. 7;
dermed er der åbnet mulighed for forebyggelse af cystisk
fibrose.
Inden for de sidste år har vi isoleret DNA fra de 25
største familier i materialet, således at også RFLP systemer
kan undersøges.
I det forløbne år er typning af serumproteinerne APOA4,
APOH og CIR samt spytsystemet RS foretaget.
Udfra typeresultaterne er det bevist, at CHE2 og
DNA polymorfien CRYG er tæt koblede og kan kortlægges
til kromosom 2 i bånd 2q33-q35. Der er endvidere
analyseret DNA udfra permanente cellelinier fra
nedfrosne lagrede lymfocytter. I alt er celler fra 25 familier
transformeret (H. Eiberg, L. Staub Nielsen,
M. L. Bisgaard, N. Møller,J. Mohr).
2.2 Optimering af in situ hybridisering til humane kromosomer
I analogi med in situ hybridisering til filtre kan man
foretage in situ hybridisering til fikserede kromosomer
i et cytologisk præparat. For at kunne lokalisere det
eller de områder på kromosomerne, der er komplementært
til en given probe (et stykke DNA eller RNA)
er det nødvendigt først at åbne DNA dobbelt strengene
på kromosomerne på tilstrækkeligt store områder.
Denne proces betegnes denaturering. Der er beskrevet
adskillige teknikker til denatureringsforløbet, ligesom
der er mange varianter af hybridiseringsprocedurerne.
Dette er udtryk for, at teknikken ikke er afklaret.
Vanskelighederne med at praktisere teknikken afspejles
i, at for såvel ét- som flergens områder på kromosomerne
er de bedst publicerede resultater for den
specifikke hybridisering på 25-31 %.
I de foreliggende optimeringsforsøg er der anvendt
en ribosomal RNA probe, fordi der bl.a. hos mennesker
er mange (3-400) gener, der koder for denne RNA
type, og fordi generens placering er velkendt. Generne
for det ribsomale 18.S, 5.8S og 28S RNA er lokaliseret
til karakteristiske områder på kromosomerne no 13,
14, 15, 21 og 22. Disse gener er således velegnet som
model i forsøg, hvor man ved hjælp af en ribosomal
RNA probe vil undersøge de bedst egnede reaktionsbetingelser
til in situ hybridisering.
Til de forsøg, der har ført til de optimerede betingelser,
er der anvendt en radioaktivt mærket probe på 1.5
kb. Fra et DNA stykke på 6.6 kb er der enzymatisk
skåret et stykke ud på 1.5 kb, som indeholder størstedelen
af generne for 28 S ribosomalt RNA. Dette stykke
er opformeret og anvendt som skabelon for syntesen
af den tilsvarende RNA streng (transskription) på 1.5
kb, der er radioaktivt mærket ved indbygning af et tritieret
nukleotid (3H-UTP).
Kromosompræparater er blevet behandlet med to
forskellige denatureringsteknikker ved henholdsvis
pH 12.5 og 7.0. Endvidere er forskellige procedurer,
der er anbefalet til hybridiseringsforløbet, undersøgt.
Andre faktorer, der er undersøgt, er saltkoncentrationen,
pH og temperatur ved forløbet af de væsentligste
reaktioner, ligesom procedurer til inaktivering af kromosomernes
proteiner er undersøgt.
De detaljerede omstændigheder for in situ hybridiseringen
er beskrevet med henblik på publikation. De
viser, at det har været muligt, at forenkle arbejdsgangen
betydeligt såvel teknisk som økonomisk sammenlignet
med de anbefalede teknikker. I de foreliggende
forsøg fandt vi, at den mærkede ribosomale probe i 40-
60 % af tilfældene specifikt var hybridiseret til de forventede
kromosomområder. En af årsagerne til de opnåede
optimerede resultater kan være, at RNA prober
- sammenlignet med de anvendte DNA prober (nick542
Det lægevidenskabelige Fakultet
translateret) — har en veldefineret længde og en høj
specifik aktivitet. De nævnte arbejder udføres i samarbejde
med lektor, dr.phil Sune Frederiksen, cand.scient.
Pernille Dissing Sørensen og stud.med. Henrik Simonsen
Biokemisk Institut B (Bodil Lomholt).
2.3 Kortlægning afX-kromosomets lange arm
Med udgangspunkt i fire oprindelige familier med tab
af varierende mængde materiale fra den midterste del
afX-kromosomets lange arm (Xq21-Xq24) er der -
baseret på DNA- og kromosomanalyser - foretaget en
opdeling af området i 7 cytogenetisk set veldefinerede
subregioner. Anvendelse af dette deletionspanel, der
er udvidet med 2 nye familier, har medvirket til en
subregional placering af 22 DNA-prober samt, ved
sammenligning med andres resultater, at give en tentativ
fysisk rækkefølge af 38 loci på X-kromosomets
lange arm (Huan-ming Yang, Li Shen, E. Niebuhr).
3. Koblingsanalyser samt epidemiologiske, molekylærbiologiske,
biokemiske og immunologiske studier af arvelige
sygdomme
Fra helt overvejende at have omfattet klinisk-epidemiologiske
studier, dvs. undersøgelser over de enkelte
sygdommes udbredelse og natur, er dette område, i
takt med udviklingen af analysemetoder, gennem årene
blevet udvidet til at omfatte også biokemiske, immunologiske
og molekylærbiologiske undersøgelser af
udvalgte sygdomme. Hertil kommer koblingsanalyser
til fastlæggelse af sygdomsanlæggenes beliggenhed i
kromosomerne, samt til belysning af genetisk heterogenitet,
d.v.s. en eventuelle variation i det genetiske
grundlag for de enkelte sygdomme.
3.1 Hæmofili
Registret over hæmofile i Danmark er videreført, som
grundlag for undersøgelser over denne sygdoms populationsgenetik
og for forebyggelse. Man har udvidet
registret med forlængst afdøde personer, med sigte på
undersøgelse af dødelighedsforholdene igennem årene.
Resultaterne af DNA-markør undersøgelser indlemmes
nu i registret. Der er udviklet et program for
automatisk opsætning af stamtræer med indskrevne
resultater på basis af CPR numre. Der er udgivet en
oversigt »Hæmofili i Danmark« til »monitering« af
hæmofiliens og konduktorers forekomst og til støtte
ved det genetiske forebyggelsesarbejde (E. Niebuhr, J.
Mohr).
3.2 Polycystisk nyresygdom
Autosomalt dominant nedarvet polycystisk nyresygdom
(ADPKD; Autosomal Dominant Polycystic Kidney
Disease), også kaldet Cystenyrer, er en af de hyppigste
af de simpelt arveligt betingede sygdomme. Det
anslås, at den forekommer hos 1 ud afliver 1.000-
1.250 danskere.
Sygdommen, der er kendetegnet ved en omdannelse
af nyrevævet til væskefyldte blærer, giver sig sædvanligvis
først til kende i 35-45 års alderen; men tidspunktet
for optræden af de første symptomer varierer
lige fra sidst i fostertilstanden til op i 60-70 års alderen.
Sygdommens udviklingshastighed varierer ligeledes;
men den fører i løbet af en årrække til nedsættelse og
senere ophør af nyrefunktionen, så dialysebehandling
og eventuelt nyretransplantation bliver nødvendig.
Hver tiende af dem, der far foretaget nyretransplantation
i Danmark, får det p.g.a. ADPKD.
Tidligere benævntes sygdommen den voksne form
for Cystenyrer (Adult polycystisk nyresygdom); men
denne betegnelse anbefales nu erstattet af ADPKD.
Arvegang er et bedre inddelingskriterium end klinisk
debutalder.
Efter opdagelsen i 1985 (Reeders og medarbejdere i
Oxford og Leiden) af tæt kobling mellem sygdomsanlægget
og DNA-markører på den korte arm af kromosom
nr. 16, er en tidlig påvisning af sygdomsanlæggets
tilstedeværelse eller fravær hos risikoindivider, herunder
fostre, i de sygdomsramte familier blevet mulig.
Danske familier, hvori sygdommen forekommer, kan
derfor tilbydes denne undersøgelse, efter en nærmere
kortlægning af familien.
På initiativ af Dr. Martijn H. Breuning, Leiden, søges
der nu etableret et nærmere samarbejde inden for
EF mellem de institutter og laboratorier, der foretager
DNA-markøranalyser af familier med ADPKD. Der
er indledt bilaterale samarbejder med Dr. Paul Landais,
Paris, og Dr. Wang Run, Nanjing, om sådanne
analyser.
Under kortlægningen afdanske familier med denne
sygdom har det vist sig, at sygdomsanlægget i en af de
større danske slægter nedarves uafhængigt af de ovenfor
nævnte DNA-markører på den korte arm af kromosom
nr. 16. Det betyder, at sygdomsanlægget er beliggende
andetsteds, mest sandsynligt på et andet kromosom.
Dette fund kommer samtidig med lignende
iagttagelser hos et antal udenlandske familier, og det
anses derfor for givet, at der er tale om genetisk heterogenitet
af ADPKD, altså at sygdomsanlæg med forskellig
beliggenhed kan give samme umiddelbare sygdomsbillede.
Der er nu taget initiativ (Dr. Stephen T.
Reeders, Yale University) til et internationalt samarbejde
om kortlægningen af de(t) nye arveanlæg for
ADPKD.
Den hyppige forekomst af sygdommen, og dens ofte
alvorlige og behandlingskrævende forløb, indebærer
store menneskelige og samfundsøkonomiske omkostninger.
Muligheden for at kunne forebygge nye tilfælde
af ADPKD i de sygdomsramte familier, ved tidlig
DNA-analyse og selektiv abort i risikograviditeter,
rejser en række spørgsmål om samfundets investering i
en sådan service, og om de etiske og menneskelige aspekter,
herunder om de pågældende familiers ønsker
om, og krav på, adgang til denne. For at belyse dette
problemkompleks, som i princippet er fælles for et
Genetik 543
stort og voksende antal arvelige sygdomme, for hvilke
tidlige diagnostiske (prædiktive) analyser er mulige,
er indledt et samarbejde med Gavin H. Mooney, adjungeret
professor i sundhedsøkonomi ved Institut for
social Medicin, og overlæge, dr.med. Ole Zeuthen
Dalgaard, Rigshospitalet, om cost-benefit analyse af
genetisk-diagnostiske undersøgelser med udgangspunkt
i autosomal dominant polycystisk nyresygdom
(S. Nørby).
3.3 Von Hippel- Lindaus sygdom
Von Hippel-Lindaus sygdom er en autosomalt dominant
nedarvet lidelse, som er karakteriseret ved svulstog/
eller cystedannelser i forskellige organer, især nethinden,
lillehjernen og nyrerne.
Arveanlægget er for nylig, af Dr. Bernd Seizinger og
medarbejdere, Harvard Medical School, blevet lokaliseret
til den korte arm af kromosom nr. 3. Dermed er
der åbnet mulighed for diagnostiske (prædiktive)
DNA-markøranalyser i de sygdomsramte familier, og
der er taget initiativ til et samarbejde om analyse af
danske familier med denne sygdom.
Det er samtidigt blevet sandsynliggjort, at von Hippel-
Lindaus sygdom hører til den gruppe af arvelige
svulstsygdomme, der udviser dominant arvegang,
men hvor sygdomsanlægget funktionelt er recessivt.
Det betyder, at de sygdomsramte individer er bærere
af (heterozygote for) sygdomsanlægget, som enten er
nedarvet fra en af forældrene eller opstået ved nymutation,
sekundær beskadigelse af det tilsvarende normale
arveanlæg i en af legemscellerne (somatisk mutation)
foranlediger en omdannelse til en svulstdannende
celle, hvorved sygdommen kommer til udtryk.
Kortlægning og udredning af danske familier, hvori
sygdommen forekommer, er fortsat. Der er i forbindelse
hermed indledt et samarbejde med cand. stat. Bendix
Carstensen og læge Per Sprøgel, Cancerregisteret.
Endvidere er der, i samarbejde med lektor, cand. scient.
Peter Hjorth, Institut for molekylær Biologi og
Plantefysiologi, Aarhus Universitet, og overlæge dr,
med. Bent Pedersen, Afdelingen for Cytogenetik,
Kræftens Bekæmpelse i Aarhus, indledt et projekt
vedrørende kortlægning af den somatiske mutations
natur, ved hjælp af sammenlignende DNA- og kromosomanalyse
af svulstceller og normale legemsceller
(hvide blodlegemer) fra patienter med von Hippel-
Lindaus sygdom (A. Møller Jensen, S. Nørby).
3.4 Fah ry's sygdom
Fabry's sygdom er en arvelig stofskifteanomali, der tilhører
gruppen af lysosomale enzymmangelsygdomme.
I lysosomerne foregår normalt nedbrydning af en
lang række makromolekyler. Disse processer katalyseres
af hydrolaser, som fungerer optimalt ved lysosomernes
sure pH. Mangel på et af disse enzymer, agalaktosidase
A (ci-galA), er årsagen til Fabry's sygdom.
Genet, der koder for a-galA, er beliggende på Xkromosomet.
Som følge af manglen på dette enzym
ophobes glykosphingolipider i lysosomerne i mange
væv og celletyper, hvor de kan påvises elektronmikroskopisk
som karakteristiske inklusioner med tætpakket
lamelmateriale; specielt er ophobning af lipidmaterialet
i karendotelcellerne årsag til de alvorligste
symptomer - nyresvigt og hjerte-karsygdomme — som
ofte medfører døden i 40-50 års alderen. Der kendes
ingen efTektiv behandling af Fabry's sygdom, men det
har i lang tid været anset for sandsynligt, at enzymterapi
vil blive en mulig behandlingsform.
Denne mulighed er nu rykket et væsentligt skridt
nærmere, idet der nylig er beskrevet isolering og kloning
affuldlængde-cDNA (»full-length« cDNA) for agalA.
Dette vil kunne anvendes til fremstilling af enzymet
i stor skala, og har accentueret behovet for in vi tro
undersøgelser til løsningen af en række resterende
spørgsmål angående betingelserne for enzymets optagelse
og effekt i »mål«vævene. Vi har gennem længere
tid studeret Fabry's sygdom in vitro, specielt med henblik
på enzymkorrektion, og et disputatsarbejde, der
bygger på en serie publikationer inden for dette emne
er indleveret til bedømmelse (L.H.).
Vi har tidligere fundet, at oprenset a-galA optaget i
Fabry fibroblasterne via mannose 6-fosfat (man 6-P)
receptoren havde en effekt på lysosomernes morfologi.
Ved at ændre på sammensætningen af det enzymsupplerede
medium og ved at forlænge inkubationstiden
har vi nu elektronmikroskopisk kunnet iagttage en
yderligere effekt, idet det ophobede lamelmateriales
struktur synes at gå i opløsning. Undersøgelserne af
dyrkede karendotelceller (HUVE celler) er fortsat på
grund af denne celletypes kliniske relevans. Vore immunofluorescensundersøgelser
af man 6-P receptoren
tyder på, at denne, om overhovedet, kun findes i ringe
antal på HUVE cellernes overflade. Det er dog muligt,
at enzymet kan optages via andre markørsystemer
eller ved passiv transport. Vi har således ved en
meget cellekrævende metode målt en øget aktivitet i
denne celletype efter inkubation i enzymsuppleret medium.
For at fortsætte disse studier er det imidlertid
nødvendigt at anvende langt mere følsomme metoder.
Vi er nu i besiddelse af et antistof, som angives at være
specifikt rettet mod placenta a-galA, og som skulle
muliggøre, at endocytose og intracellulær transport af
enzymet kan følges lysmikrospisk ved immunologiske
farvemetoder og eventuelt også elektronmikroskopisk.
Forskellige gendefekter kan være årsag til Fabry's
sygdom. Det vil defor være af betydning for en generel
vurdering af mulighederne for enzymkorrektion at undersøge
patienter som i klinisk, biokemisk og genetisk
henseende er atypiske. Vi har i det forløbne år faet
kendskab til nye familier, hvor sygdommen optræder
mere sporadisk, og som ikke umiddelbart kan relateres
til de hidtil undersøgte slægter. Vi er i gang med at
undersøge disse patienter klinisk, biokemisk og elektronmikroskopisk
for om muligt at finde varianter.
544 Det lægevidenskabelige Fakultet
hvis celler derefter vil kunne indgå i enzymterapiforsøg.
Ud fra isolerede lymfocytter er der ved hjælp af interleukin-
2, etableret T-celle linier fra nogle af disse
patienter og deres slægtninge med henblik på opformering
af cellerne og anvendelse til DNA-analyse (L.
Hasholt, A. Wandall, S.A. Sørensen).
3.5 Familiær cancerpolypose
Der er indsamlet et omfattende materiale af blodprøver
fra patienter og raske i danske slægter med familiær
cancerpolypose. Disse slægter er, med klinisk sigte,
tidligere undersøgt af dr. Steffen Biilow. Hensigten
var at opdage sygdomsgenets kromosomtilhørighed
og nærmere lokalisation, via koblingsundersøgelser
med klassiske og DNA-markører. Undersøgelsens sigte
er efterhånden blevet noget forandret, fordi andre
grupper (først og fremmest Bodmers gruppe, Imperical
Cancer Inst., London) nu har fundet sygdomsgenets
kromosomtilhørighed. Vort videre arbejde med
dette projekt vil være, dels, at søge bekræftelse af de
udenlandske resultater i det meget omfattende danske
materiale (herunder at påvise eventuelt genetisk heterogenitet),
dels at i samarbejde med de udenlandske
grupper komme nærmere, og efterhånden helt frem til,
genet. Et centralt formål er at skabe bedre muligheder
for forebyggelse. I det forløbne år er yderligere materiale
indsamlet i samarbejde med dr. S. Biilow og familierne
er testet for flere RFLP systemer (M. L. Bisgaard,
H. Eiberg, J. Mohr).
3.6 Celletransformation
En forenkling af laboratoriearbejdet ved etablering af
EBV-transformerede permanente B-lymfocytlinier er
udført. Det har vist sig at navnlig cyclosporin er særdeles
velegnet, fordi det overflødiggør isolering af Blymfocytter
og brug af feeder layer. Selv 15 år gamle
optøede lymfocytter kan transformeres ved denne metode
(L. Staub Nielsen, H, Eiberg, J. Mohr).
3.7 Recidiverende herpes
I samarbejde med Susanne Kroon, dermatovenerologisk
afdeling A, Bispebjerg Hospital er foreløbig 38
danske patienter med denne sygdom HLA-typebestemt.
HLA-DR7 fandtes forøget, i lighed med hvad
der er fundet ved en lignende undersøgelse i USA. Undersøgelserne
vil blive udvidet, idet vævstyperne muligvis
har association til denne sygdoms udvikling (L.
Staub Nielsen, H. Eiberg).
3.8 Juvenil diabetes mellitus
Fra vor familiebank (oprettet af H. Eiberg ogj. Mohr)
er udvalgt raske unge mænd med særlige HEA-DR
vævstyper. Frisktappet blod fra disse personer benyttes
i et projekt, der udføres af læge Jens Mølvig på
Niels Steensens Hospital. Dette arbejde koncentrerer
sig om forholdene omkring nylig opstået sukkersyge
hos unge, idet man sammenligner produktionen afinterleukin-
1 beta og tumour necrosis factor hos patienterne
og hos raske unge mænd med udvalgte HEA-DR
vævstypekombinationer (E. Staub Nielsen).
3.9 Samarbejdet med dr. N. Milman (Amtssygehuset
i Gentofte) og dr. N. Graudal (Bispebjerg Hospital)
vedrørende primær haemochromatose, der giver et
abnormt jernstofskifte, er fortsat. I en nu afsluttet undersøgelse
er der lavet vævstypebestemmelser (HEAanalyser)
og statistiske beregninger på de biokemiske
målinger, som N. Milman har foretaget på medlemmer
af en færøsk og fire danske familier, hvori sygdommen
forekommer. Sygdommen er en af de hyppigste,
som nedarves autosomalt recessivt. Sygdomsgenet er
tæt koblet til HEA-regionen på kromosom 6, og dette
forhold kan udnyttes i en udredning af den genetiske
status for personerne i en sygdomsramt familie. Og
derved kan en behandling eventuelt iværksættes allerede
på et tidspunkt, hvor der endnu ikke har vist sig
symptomer hos en disponeret (E. Staub Nielsen, K.
Fenger, H. Eiberg).
3.10 Læbe-ganespalte-kobhngsanalyse
I en række danske familier, undersøgt af Dr. Bixler og
Dr. Fogh Andersen, hvor ganespalte forekommer, er
der indsamlet blodprøver fra ca. 500 personer. Det
umiddelbare formål med projektet er gennem koblingsanalyser
i udvalgte familier at identificere en
»major gene influence« vedrørende denne anomali. Vi
har nu analyseret blodprøveresultaterne og fundet, at
denne anomali sandsynligvis er styret fra et gen på
kromosom 6's korte arm. DNA prober i nærheden af
anomalien er ved at blive indkørt (H. Eiberg, E. Staub
Nielsen, J. Mohr).
3.11 Kortlægning af sygdommen Groenouw's corneale
granulære dys trofi
I en stor slægt med denne sygdom er familiesammenhængene
undersøgt og alle blodprøver er indsamlet.
Der er nu undersøgt for 30 forskellige markørsystemer
med hensyn til en senere koblingsundersøgelse og kromosom
bestemmelse af sygdommen. Undersøgelsen
er i samarbejde med læge Hans Ulrik Møller fra Århus
Universitet (H. Eiberg).
3.12 Kortlægning af sygdommen juvenil cataract
I en stor slægt med denne sygdom er familiesammenhængene
undersøgt og blodprøverne indsamlet.
Blodprøverne er undersøgt for 14 markørsystemer og
koblingsundersøgelser har vist at sygdommen sidder
på kromosom 16 i båndet q22 i nærheden afhaptoglobin
systemet. DNA analyser ved hjælp af RFEP systemer
er startet, så en præcis orientering af sygdomsgenet
og flere markører kan afklares. Undersøgelsen er i
samarbejde med lægerne Else Marner og I homas Rosenberg
fra Statens Øjenklinik (H. Eiberg).
Genetik 545
3.13 Kortlægning af sygdommen Marfan syndrom
1 samarbejde med flere europæiske grupper Pope and
De Groote (Middlesex), Oorthuys (Holland) and
Keston (Edinburgh) forsøges at finde hvor genet for
Marfans syndrom ligger. Her på instituttet undersøges
protein-polymorfier fra alle indsamlede slægter,
medens de andre grupper undersøger for RFLP polymorfier
(H. Eiberg).
4. Neurogenetik
Det er fastslået, at arveanlæg spiller en væsentlig rolle
for udviklingen og den normale funktion af nervesystemet,
men man har kun ringe viden om disse normale
arveanlæg. Ændringer — mutationer — i sådanne arveanlæg
kan medføre forskellige neurologiske sygdomme,
som har været kendt i mange år. En del af disse
sygdomme beror på dominante arveanlæg og er endvidere
karakteriserede ved, at de starter i den sene barnealder
eller hos voksne, hvilket blandt andet indebærer,
at sygdommene optræder gennem flere generationer
med mange familiære tilfælde. Bortset fra, at man
ved, at tilstandene beror på ændrede arveanlæg, har
man kun ringe kendskab til de processer, der medfører
sygdom og er en væsentlig årsag til, at man ikke har
nogen effektiv behandling.
Udvikling af nye metoder indenfor såvel neurologien
som genetikken har givet bedre muligheder for undersøgelser
af disse sygdomsanlæg og de forandringer,
de medfører. Betydningen heraf er, at man nu i stigende
grad far mulighed for at forebygge og behandle disse
ofte alvorlige sygdomme. Studier af abnorme arveanlæg
har yderligere den betydning, at de kan give
oplysninger om de normale arveanlæg, hvilket vil give
en bedre forståelse af det normale nervesystems udvikling
og funktion.
4.1 Huntingtons chorea
Dette er en af de alvorligste sygdomme, der følger en
simpel dominant arvegang. Den giver oftest først
symptomer omkring 35-40 års alderen. Arveanlægget
er lokaliseret til enden af den korte arm på kromosom
4 og gennem et internationalt arbejde har alle hidtil
undersøgte tilfælde vist sig at bero på samme arveanlæg,
således at der ikke synes at være genetisk heterogenitet.
Over 200 familier er nu registreret i Danmark. I disse
findes der et betydeligt antal risikoindivider, dvs. mulige
anlægsbærere, hvoraf nogle eventuelt vil være interesserede
i fosterundersøgelse med henblik på at undgå,
at anlægget overføres til kommende generationer. Der
er foretaget bestemmelse af hyppigheden afgenmarkører
i en uselekteret population af bloddonorer.
Endvidere er der foretaget markørbestemmelser på
en række familier, hvor chorea Huntington forekommer.
Sammen med neurologisk afdeling på Rigshospitalet
(Steen Hasselbalch) har vi afsluttet en undersøgelse
over blodgennemstrømningen i hjernen hos patienter
med Huntingtons chorea (S.A. Sørensen, K.
Fenger).
4.2 Neurofibromatose
Denne sygdom er en af de hyppigste enkeltgensygdomme
der forekommer med en hyppighed på ca. 1
per 3000 nyfødte. Omtrent halvdelen af tilfældene anses
for at være nymutationer. Sygdommen varierer
overordentligt i manifestationsgraden selv inden for
samme familie, hvor der kan være subkliniske tilfælde
til svære, invaliderende tilfælde. Der kendes mindst to
former: en perifer, der er langt den hyppigste, og en
central, der blandt andet ytrer sig ved svulster på hørenerven.
Den perifere type er nyligt blevet lokaliseret
til kromosom 17, mens anlægget for den centrale er
blevet placeret på kromosom 22. DNA fra personer
tilhørende familier med neurofibromatose er blevet
indsamlet og analyseret. Endvidere er der, i samarbejde
med N. Tommerup, J. F. Kennedy Instituttet, foretaget
cytogenetiske undersøgelser på patienter med
neurofibromatose, hvor der er fundet en deletion på
kromosom 17 (L. Bachmann Andersen, K. Fenger,
S. A. Sørensen).
4.3 Charcot-Marie- Tooths sygdom
Dette er en betegnelse for forskellige sygdomme, idet
det er fastslået, at nogle tilfælde skyldes et gen på Xkromosomet,
mens andre tilfælde udviser autosomal
recessiv arvegang og yderligere andre tilfælde en autosomal
dominant arvegang. Blandt de sidstnævnte er
det tidligere vist, at nogle, men ikke alle tilfælde, beror
på et anlæg på kromosom 1. Klinisk er de forskellige
typer vanskelige at skelne fra hinanden. Sammen med
neurologisk afdeling, Rigshospitalet (Lene Werdelin)
er der undersøgt flere store familier med henblik på, at
lokalisere generne for de autosomal dominante tilfælde,
der ikke skyldes et gen på kromosom 1 (S. A. Sørensen,
H. Eiberg, K. Fenger).
4.4 Præsenil demens
Tidligt indtrædende senilitet (før 60 års alderen) er en
tilstand, der er hyppigt forekommende. Man har tidligere
skelnet mellem to former, Alzheimers sygdom og
Picks sygdom, men det er nu den almindelige opfattelse,
at der findes flere former. Denne antagelse bygger
blandt andet på, at arvegangen kan være forskellig fra
familie til familie. En form er nyligt blevet lokaliseret
til kromosom 21.
En tidligere undersøgt familie er sammen med 1.
reservelæge Susanne Gydesen, Hillerød Sygehus blevet
genundersøgt m.h.p., om der er opstået ændringer
i hjernens blodgennemstrømning hos hidtidige raske
individer. Celler fra denne slægt er blevet indsamlet og
immortaliserede. Der er indledt et samarbejde med
neurologisk afdeling, Rigshospitalet om undersøgelser
af yderligere familier med præsenil demens (S. A. Sørensen,
L. Hasholt).
546 Det lægevidenskabelige Fakultet
4.5 Dystrophia Myotomca
Denne sygdom blev kortlagt til kromosom 19 af os og
er en alvorlig dominant sygdom. De første symptomer
kommer fra (10)-20-30 års alderen og forstærkes derefter
og kan føre til 100 % invaliditet. Der er oprettet en
DNA-familiebank for denne sygdom, bestående af 30
slægter i årene fra 1972 til idag. Prænatal diagnose foretages
ved hjælp af RFLP systemer for denne sygdom
(H. Eiberg, J. Mohr).
5. Statistik og databehandling
I de Heste lægevidenskabelige fag indgår statistiske
overvejelser. Disse kan dels bestå i anvendelse af kendte,
mere eller mindre avancerede teknikker og dels
kræve udvikling af nye teorier og metoder. Inden for
den moderne medicinske statistik kan det specielt
nævnes, at beslutningsteori er et vigtigt grundlag for
en læges diagnostiske og terapeutiske beslutninger
samt for planlægning og tolkning af forsøg med nye
lægemidler eller diagnostiske indgreb.
5.1 Mediojnsk beslutningsanalyse
Studiet afformaliserede metoder til medicinsk diagnose
og behandlingsvalg videreføres, dels på det teoretiske
plan, dels med indsamling af data om det kliniske
problem, som akut gulsot frembyder. Der henvises i
øvrigt til en udførligere omtale i Årbog 1987.
Gulsotprojektet (COMIK) har kørt siden 1976 på
Hvidovre Hospital (E.Juhl m.fl.), og gruppens forslag
til diagnostiske strategier ved akut gulsot er fortsat under
afprøvning flere steder (samarbejde med J. D. F.
Habbema, R. Segaar, (Rotterdam), S. Lavelle (Galway),
R. Boom (Mexico City)). Et udvidet projekt i
EF-regie, med indsamling af data for ca. 10.000 patienter,
løber frem til 1991. Samtidig forsøger vi at udvide
vore forslag til diagnostiske regler ved at inddrage
liere undersøgelsesmetoder: et materiale om ultralydsundersøgelse
er under bearbejdning.
I samarbejde med J. Damgaard Andersen (Datalogisk
Institut) forsøger vi at anvende moderne teknikker
af den type, der ofte henregnes til kunstig intelligens,
til mere rafTineret differentialdiagnostik baseret
på en kombination af ekspertviden og data om vore
godt 1.000 patienter. Vi har især tænkt på at tillempe
den af Spiegelhalter (Cambridge) og Lauritzen
(Aalborg) foreslåede programmeringsteknik, der tillader
korrekt propagation af sandsynligheder over et
kompliceret felt af kliniske fund og diagnostiske hypoteser,
en teknik, som ved sin fremlæggelse i januar
1988 høstede megen anerkendelse, og som vi ved denne
lejlighed kommenterede.
Vort teoretiske arbejde er videreført med fokusering
på det beslutningsteoretiske nyttebegreb (Utility), på
praktiske metoder til udregning afoptimale diagnostiske
strategier, på grafisk fremstilling af sådanne overvejelser,
og endelig på evaluering (kvalitetsvurdering)
af medicinske ekspertsystemer. Her deltager J. Hilden
i en nordisk arbejdsgruppe (SYDPOL-projektet under
Nordisk Ministerråd), der i 1989 vil barsle med en
oversigt og rekommendation. Arbejdet i gruppen illustreredes
ved en poster ved MIE88 (Medical Informatics
Europe), Oslo, August 1988.
Studiet af formaliseret diagnose og terapivalg foregår
i samarbejde med adskillige udenlandske grupper;
j. D. F. Habbema (Rotterdam), P. Glasziou (Sydney)
m.fl., ligesom der trækkes på indenlandske kræfter,
feks. G. Mooney (Institut for social Medicin), E.
Rønby Pedersen (Datalogi og Systemvidenskab, Handelshøjskolen)
(J. Hilden).
5.2 Kliniske forsøg
Delvis i forlængelse af tidligere års beskæftigelse med
de etiske og beslutningsanalytiske aspekter ved udformningen
af kliniske afprøvninger af behandlingsmetoder
har J. Hilden fungeret som diskussionsdeltager
ved en session om dynamiske aspekter af kliniske
forsøg (XIV Biometricai Conference) og dele af disse
overvejelser er under præcisere udarbejdelse. Ligeledes
er der planlagt et samarbejde med P. Rossel (Medicinsk
videnskabsteori) om de etiske problemer ved
brystbevarende canceroperationer - og om de berørte
parters holdninger og handlemåder i denne meget omtalte
sag. Endelig er en beslutningsanalytisk forkert
type forsøgsplan, offentliggjort af R. Sylvester (Bruxelles),
blevet sat under kritik (J. Hilden).
5.3 Fødsels komplikationer
Kirsten Holst (Rigshospitalet) er i færd med at færdiggøre
analysen af et materiale af godt 4000 fødsler med
henblik på risikofaktorer for barnedød eller handicap,
med statistisk bistand fra 1. Henningsen (Institut for
matematisk Statistik): Vi har bidraget til struktureringen
af præsentationen af de meget omfattende analyser
(J. Hilden).
5.4 Statistiske og strategiske overvejelser i miljømedicinen
Til brug ved instituttets jubilæumssymposium er udarbejdet
en oversigt over de vanskeligheder, der f.eks.
møder den, der vil påvise, at en fabrik udgør en sundhedsfare.
Nogle af problemerne er af forsknings-sociologisk
art (det er utaknemmeligt at forske i det kontroversielle).
Andre har mere eller mindre karakter af statistiske
paradokser (J. Hilden).
5.5 H. H. Ussing'sJlux-ratio lov
Det er vist, at en af Ussing beskreven relation mellem
visse af de størrelser, man kan observere ved membrantransportforsøg,
er gyldig under overraskende generelle
betingelser (samarbejde med L. Bass m.fl.,
University of Queensland); og der er håb om præcist
at karakterisere, hvornår en transportproces føler
»Ussing's lov«. Afklaringen af dette spørgsmål giver
os et sikrere grundlag for at fortolke transportforsøg, i
Genetik 547
kombination med resultater af f.eks. cellekemiske og
elektromikroskopiske undersøgelser. Arbejdet afventer
færdiggørelse (J. Hilden).
5.6 Fejlkilder ved brugen af censurerede observationer
Ved studier af forløbet af kroniske sygdomme taler
man om et censureret forløb, hvis patienter fra en vis
dato at regne, glider ud af observation. F.eks. er alle
patienter, der er i observation på projektets opgørelsesdag,
at betragte som censurerede fra da af. Hvordan
man skal stille sig til patienter, der ikke er hørt fra
i en vis periode, men som muligvis ville være dukket op
igen, hvis der var tilstødt dem noget? Det er ukorrekt,
men ikke ualmindeligt, at anse dem for censurerede
fra sidste kontakt at regne (J. Hilden).
5.7 Kortlægning af spontane aborter i Danmark
Til brug i et projekt om dette emne (J. Modvig, L.
Schmidt) er beskrevet statistiske metoder, der korrigerer
for den varierende brug af abortus provocatus i de
forskellige kommuner (J. Hilden).
5.8 Computerprogrammet FEDIGREE-PLOT
Vi arbejder fortsat med at forbedre vores computerprogram
til tegning af stamtavler over familier med
arvelige sygdomme. I år har vi konstrueret en del nye
symboler til markering af individernes genetiske status;
der er brug for mange forskellige symboler, f.eks.
hvis der i en familie er tale om angivelse af HLA-vævstypebestemmelse.
En variant af programmet er anvendt
til tegning af en 9-generationer stor familie (970
individer), hvori øjensygdommen Marner's cataract
forekommer (K. Fenger, S. A. Sørensen).
6. Den udadrettede virksomhed
6.1 Den klinisk orienterede genetiske rådgivning
Genetisk rådgivning ydes til enkeltpersoner og familier,
der henvises til instituttet fra alment praktiserende
læger, speciallæger samt hospitalsafdelinger. Endvidere
foretages kromosomundersøgelser, der rekvireres
af praktiserende læger og sygehuse.
Specialundersøgelser af kromosomer og DNA-markør
analyser foretages i stigende omfang; disse giver
mulighed for en mere sikker diagnose og arveprognose,
men stiller samtidig et stigende krav til instituttets
personale og økonomiske ressourcer.
6.2 Biostatistisk rådgivning og uddannelse
Vi forsøger til stadighed sammen med Statistisk
Forskningsenhed at højne standarden afdet statistiske
analysearbejde i medicinsk og biologisk forskning og
offentliggør fra tid til anden indlæg om hyppigt forekommende
problemer og misforståelser. Der er ydet
konsultativ bistand til forskellige læger og andre forskere
i forbindelse med deres projekter (J. Hilden, K.
Fenger).
Redaktionshverv:
]. Mohr har redigeret tidsskriftet Clinical Genetics og
S. A. Sørensen er redaktør ved tidsskriftet Neurofibromatosis.
Instituttets 50 års jubilæum i 1988:
Der blev afholdt et 2 dages symposium: Impact of Medical
Genetics on Public Health.
Gæster:
P. Glasziou (Sydney) besøgte instituttet maj-juni
1988.
Rejser:
J. Hilden var på forelæsningsrejse til flere vesttyske
centre for biostatistik januar 1988 og fremlagde et inviteret
diskussionsbidrag ved XIV Biometricai Conference,
Namur,juli 1988.
L. Bachmann Andersen har været på 6 måneders
studieophold på Institute of Medical Genetics, Cardiff,
Wales.
J. Hilden, G. Mooney (Institut for social Medicin),
T. Gjørup (Herlev Sygehus) og H. Kelbæk (Rigshospitalet)
har forestået program og arrangement ved
European Society for Medical Decision Making's 2.
konference l-4juni 1988.
S. Nørby og E. Niebuhr har undervist ved kurser i
medicinsk genetik i Beijing, Kina, udsendt af DANIDA,
i perioden 20/4-29/5.
S. Nørby var inviteret gæsteforelæser ved Nanjing
Railway Medical College i perioden 1 .-6. juni.
Udnævnelser:
S. Nørby er udnævnt som adjungeret professor i medicinsk
genetik ved Nanjing Railway Medical College,
Kina.
Publikationer:
Andersen, L.B., Sørensen, S.A.; Diagnosis of von
Recklinghausen Neurofibromatosis and the Albright
Syndrome. Neurofibromatosis 1, s. 120-23,
Basel 1988.
Eiberg, H., Mohr, J.: Major locus for red hair color
linked to MNS blood groups on chromosome 4. Cytogenet.
Cell Genet. 46, s. 610, London 1987.
-, Bixler, D. , Nielsen, L.S., Conneally, P.M., Mohr,
J.: Suggestion of linkage of a major locus for nonsyndromic
orofacial cleft with F13A, and tentative
assignment to chromosome 6. Cytogenet. Cell Genetic.
46, s. 609, London 1987.
-, Mohr, J.: Linkage between complement factor H
(CHF) and blood clotting factor XHIB (F13B).
Cytogenet. Cell Genet. 46, s. 610, London 1987.
Eiberg, H., Marner, E., Rosenberg, T., Mohr, J.:
Marner's cataract (CAM) assigned to chromosome
16; linkage to haptoglobin. Clinical Genetics 34, s.
272-75, København 1988.
548 Det lægevidenskabelige Fakultet
Glasziou, R, Hilden, J., Simes, RJ Single testing
when two tests are available. Medical Decision
Making Vol. 8, s. 223-24, Philadelphia 1988.
Hasholt, L., Wandall, A., Sørensen, S.A.: Enzyme
replacement in Fabry endothelial cells and fibroblasts;
uptake experiments and electron microscopical
studies. Clinical Genetics Vol. 33, No. 5, s. 360-
71, København 1988.
Hilden, J.: Some tricks and tools for intelligent use of
multiple tests. Laboratory data and patient care,
P. L. M. Kerkhof, M. P. van Dieijen-Visser (eds),
s. 85-92, New York 1988.
—, Mooney, G.; Medical decision making. The challenges
involved in the changing face of health care.
Theoretical Surgery Vol. 3, Nr. 1, s. 29-31, Heidelberg
1988.
Ingemarsson, S., Fenger, K.: Metacarpophalangeal
relations in 21 Danish patients with achondroplasia.
Danish Medical Bulletin Vol. 35, No. 1, s. 104-
07, København 1988.
Keats, B.J.B., Ward, L.J., Lu, M., Simpson, N.E., Eiberg,
H., Tippett, P, W'illiamson, R., Chamberlain.
S.; Linkage studies of Friedreich ataxia by
means of blood-group and protein markers. Amer.
Journ. Medical Genetics 41, s. 627-34, Chicago
1987.
Larsen, M., Krogsaa, B., Warburg, M., Sørensen,
S.A., Lund-Andersen, H.: Carriers of X-linked retinitis
pigmentosa. A fluorophotometric determination
of the permeability of the blood-retinal barrier.
Ophtalmic Paediatrics and Genetics 7, s. 21-
28, Amsterdam 1986.
Malchow-Møller, A., Thomsen, C., Hilden, J., Matzen,
P, Mindeholm, L., Juhl, E.: A decision tree
for early differentiation between obstructive and
non-obstructive jaundice. Scand. J. Gastroenterol.
Vol. 23, s. 391-401, Stockholm 1988.
Milman, N., Graudal, N., Nielsen, L.S., Fenger, K.:
HLA determinants in 70 Danish patients with idiopathic
haemochromatosis. Clinical Genetics 33,
s. 286-92, København 1988.
Mooney, G., Hilden, J.; Editorial: Medical Decision
Making. Theoretical Surgery 3 (1), s. 29-31, Marburg
1988.
Nørby, S.; Genetisk forvirring om hæmokromatose.
Ugeskrift for Læger 150, s. 2476, København 1988.
Et er genkort at forstå.. Ugeskrift for Læger 150, s.
1431-33, København 1988.
Citatfusk og "genetisk rådgivning". Ugeskrift for
Læger 150, s. 814-15, København 1988.
Når mennesket kommer til kort. Berlingske
Tidende 13. januar, s. KRONIK, København
1988.
Rosenberg, T, Niebuhr, E., Yang, H.M., Parving,
A., Schwartz, M.: Choroideremia, congenital deafness
and mental retardation in a family with an X
chromosomal deletion. Ophthalmic Paediatrics
and Genetics Vol. 8, No. 3, s. 139-43, Holland
1987.
Schwartz, M., Yang, H.M., Niebuhr, E., Rosenberg,
T, Page, D.C.: Deletion mapping of the choroideremia
locus (TCD) and llanking polymorphic X
chromosomal loci. Humane Gene Mapping 9, s.
689, Basel 1988.
—, YangJ H.M., Niebuhr, E., Rosenberg, T, Page,
D.C.; Regional localization of polymorphic DNA
loci on the proximal long arm of the X chromosome
using deletions associated with choroideremia.
Hum. Genetics 78, s. 156-60, Vesttyskland 1988.
Segaar, R.VV., VVilson, J.H.P., Habbema, J.D.F,
Malchow-Møller, A., Hilden, J., Maas, P.J.v.d.:
Tranferring a diagnostic decision aid for jaundice.
Netherlands Journal of Medicine Vol. 33, s. 5-15,
Holland 1988.
Shaw, D., Eiberg, H.: Report of the committee for
chromosomes 17, 18 and 19. Cytogenetics and Cell
Genetics 46, s. 242-56, London 1987.
Sørensen, S.A., Cremers, C.W.R.J., Huizing, E.H.,
Kimberling, W., Parving, A., Steel, K.: Bidogy of
sensorineural hearing loss in children. Int. J. Ped.
Otorhinolaryngology 15, s. 1-15, Holland 1988.
Sørensen, S.A., Mulvihill, J.J., Nielsen, A.: Longterm
follow-up pfvon Recklinghausen Neurofibromatosis;
Survival and Neoplasms. The Year Book
of Cancer 1987, s. 479-80, Chicago 1987.
Wandall, A.: Kinetochore development in two stable
dicentric chromosomes. Genome 30, suppl. 1, s.
236, Canada 1988.
Yang, H.M., Niebuhr, E., Nørby, S., Lund, T,
Schwartz, M.: Subregional localization of anonymous
Xq DNA probes by deletion mapping. Human
Gene Mapping 9, s. 722, Basel 1988.
-, Niebuhr, E., Nørby, S., Rosenberg, T, Schwartz,
M.: An X chromosome deletion panel as a tool for
subregional assignment of X chromosomal probes
and disease loci. Human Gene Mapping 9, s. 722,
Basel 1988.
Sven Asger Sørensen
Øvrige lægevidenskabelige områder 549
Øvrige lægevidenskabelige områder
1. Statistisk Forskningsenhed
Historie:
I februar 1985 tiltrådte Det lægevidenskabelige Fakultetsråd
en indstilling vedrørende oprettelse af et Biostatistisk
Institut, baseret på den hidtidige Statistiske
Forskningsenhed og de tre lektorer ved Arvebiologisk
Institut, som hidtil har varetaget statistikundervisningen
på første del af medicinstudiet. Konsistorium tiltrådte
indstillingen i december 1985, og sagen fremsendtes
i juni 1986 til Direktoratet for de videregående
Uddannelser, men endnu i slutningen af 1988 manglede
den endelige beslutning.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 12 (ekskl. gæsteforskere).
Forskningsprofessor: Niels Keiding.
Lektorer: Per Kragh Andersen, Lene Theil Skovgaard.
Adjunkt: Dorte Kronborg.
Forskningsstipendiat under PRF: Merete Jørgensen.
Kandidatstipendiater: Peter Dalgaard, Gert Nielsen.
Projektfinansierede statistikere: Jens Henrik Badsberg,
Thomas Bayer, Claus Holst, Kim Knudsen,
Birthe Lykke Riegels Thomsen.
Gæsteprofessor: John P. Klein.
TAP: Antal årsværk: 4.
Marc Andersen, Marianne Danielsen, Bettina E.
Hansen, Lars Sommer Hansen, Helene Holm, Nanny
Holst, Kathe Jensen, Lone Jensen, Susanne Kragskov.
Forskningsvirksomhed:
Statistisk Forskningsenheds forskningsaktiviteter kan
groft opdeles i tre grupper: teoretisk-statistisk forskning,
metodeudvikling i tilknytning til konkrete anvendt-
statistiske projekter og en lang række samarbejdsprojekter
om mange forskellige lægevidenskabelige
opgaver, idet forskningsenhedens medarbejdere
foruden med den teknisk-statistiske indsats normalt
indgår integreret i drøftelserne også af de substantielle
resultater af undersøgelserne.
Den teoretisk-statistiske forskning har i beretningsåret
været koncentreret om statistisk teori for (censurerede)
overlevelses- og forløbsdata; statistiske modeller
for gentagne målinger på samme forsøgsobjekt
(»repeated measurements designs«) og vækst; epidemiologisk
metodik; statistisk metodik i eksperimentel
medicin; statistisk analyse af ordnede kategoriserede
variable i forbindelse med vurdering af observatørvariation;
og statistisk databehandling.
1. Statistisk teori for (censurerede) overlevelses- og forløbsdata
Ved »censurerede« overlevelsesdata forstås opgørelser,
hvor det om visse individer kun vides, at de på et
vist tidspunkt stadig er i live, mens man for andre kender
selve overlevelsestiden. Tilsvarende situationer foreligger
ofte ved mere generelle forløbsdata.
Metodeudviklingen på dette område har været betydelig
siden begyndelsen af 1970'erne. Man ønsker
detaljerede vurderinger af baggrundsvariablenes betydning
for prognosen i randomiserede (eller retrospektive)
kliniske undersøgelser, og tilsvarende ønskes
individuelle forløb såsom skift mellem syg og rask, i
arbejde/arbejdsløs m.v. først og fremmest beskrevet
med et relevant begrebsapparat, men også gerne relateret
til mulige risikofaktorer. Metoderne har således
bred anvendelse: klinisk medicin, social- og arbejdsmedicin,
sociologiske forløbsundersøgelser m.v. En
stor del af vores aktivitet på feltet er foregået inden for
rammerne af de såkaldte tælleprocesser i et frugtbart
samarbejde med deltagelse af en række danske og norske
statistikere samt Richard Gill, Amsterdam.
I beretningsåret er der arbejdet med følgende projekter:
1.1 Niels Keiding har sammen med Richard Gill,
Amsterdam, videreført undersøgelsen af den statistiske
teori for venstretrunkerede observationer på basis
af Markovprocesser og tælleprocesser.
1.2 Per Kragh Andersen og Niels Keiding arbejder
sammen med Ørnulf Borgan (Universitetet i Oslo) og
Richard Gill (Center for Matematik og Datalogi, Amsterdam)
med en monografi om statistiske modeller
baseret på tælleprocesser. I beretningsåret er en detaljeret
matematisk-statistisk teori for censurering, trunkering
og filtrering publiceret separat i lighed med en
række case-studies om kerneudglatning af intensiteter
og ikke-parametrisk estimation af overgangssandsynligheder
i simple Markovprocesser.
1.3 Endelig har Per Kragh Andersen generaliseret ikke-
parametriske metoder til estimation af overgangssandsynlighederne
i en Markov proces til den situation,
hvor der foreligger regressionsmodeller for de enkelte
overgangsintensiteter.
1.4 Gert Nielsen og Per Kragh Andersen har fortsat
arbejdet med flerdimensionale modeller for venstretrunkerede
overlevelsesdata, herunder modeller,
der tillader heterogenitet i den betragtede population
(frailty-modeller). Modellerne anvendes indenfor studiet
af dødsalderens afhængighed af genetiske og miljømæssige
faktorer.
1.5 John P. Klein har gennemført en større simula550
Det lægevidenskabelige Fakultet
tionsundersøgelse af sædvanlige levetidsanalysemetoders
egenskaber i små stikprøver.
1.6 John P. Klein og Niels Keiding har udviklet en
generalisering af Marshall og Olkins model for flerdimensionale
levetider til at tillade vilkårlig underliggende
intensitet og multiplikativ effekt af regressorer
på samme måde som Cox-modellen.
1.7 Birthe Lykke Riegels Thomsen har dokumenteret
en metode til evaluering af hvorledes en kontinuert
målt variabel bør indgå i en Cox-model.
1.8 Birthe Lykke Riegels Thomsen og Per Kragh Andersen
har gennemført et simulationsstudie af Coxmodellen
for grupperede observationstider og flere afgangsårsager.
2. Repeated measurement designs. Vækstmodeller
Betegnelsen »repeated measurement designs« dækker
over situationer med gentagne observationer (f.eks.
tidsmæssige udviklinger) for en række objekter, der
naturligt hører sammen i en eller flere populationer.
Ud fra sådanne målinger søger man at beskrive (og
sammenligne) de enkelte populationer, hvilket involverer
bestemmelse af et fælles tidsudviklingsmønster,
der dog for det enkelte individ tillades at være modificeret
af individuelle karakteristika som f.eks. niveau,
væksthastighed o.lign.
2.1 Lene Theil Skovgaard fortsætter sine studier af
modeller og analysemetoder for »repeated measurements
«, specielt med henblik på modeller indenfor
medicin, hvor de gentagne målinger sædvanligvis vil
afspejle en (eller flere) tidsudviklinger. Det er her af
speciel interesse at kunne fastlægge det tidspunkt,
hvor effekten af en behandling indtræder, vurderet
ved en begyndende afvigelse i forløbet hos individer i
en behandlingsgruppe, sammenlignet med tilsvarende
individer i en kontrolgruppe.
2.2 I forlængelse af denne problemstilling samarbejder
Lene Theil Skovgaard og Claus Holst om at undersøge
forskellige modeller for sammenhængen mellem
de gentagne observationer. Med rekursive grafiske
modeller som inspiration anvendes modeller, hvor
det antages, at observationer med en vis afstand i tid
er uafhængige givet de mellemliggende observationer.
Denne beskrivelse forekommer at være en passende
afvejning mellem kravet om en simpel beskrivelse al
sammenhængen mellem gentagne observationer og
den struktur, der forekommer i praktiske forsøg. En
væsentlig del af arbejdet er at udvikle metoder til analyse
af modellen, og at afprøve dem på eksempler fra
litteraturen og på mere realistiske data fra det medicinske
område. I disse analyser sammenlignes konklusionerne
med resultater fra andre metoder.
2.3 Merete Jørgensen har arbejdet på estimation i en
tosidet variansanalyse med censurerede og manglende
observationer ved EM-algoritmen, samt udledning
af den approximative varians på estimaterne. Metoden
er benyttet til en beskrivelse af udviklingsprofilen
hos drenge i puberteten, gennem en indbyrdes placering
af begyndelsen i udviklingen af en række pubertetsrelaterede
vækstfaktorer, herunder spermarche.
3. Epidemiologisk metodik
3.1 Dorte Kronborg har arbejdet med metodologiske
aspekter af statistisk analyse af infektionssygdomme.
Specielt er anvendelsen af tælleprocesmetoder til estimation
af infektionsraten studeret. Metodernes rækkevidde
studeres gennem anvendelse på et detaljeret
materiale vedrørende mæslingeepidemien på Grønland
i 1951.
3.2 Niels Keiding fortsætter arbejdet med at opstille
mere detaljerede sammenhænge mellem aldersspecifikke
incidenser og prævalenser i forskellige ofte ganske
komplicerede stikprøvesituationer. Metoderne anvendes
i neuroepidemiologi og - i samarbejde med
Klaus Dietz, Tiibingen og Piet Groeneboom, Delft -
ved estimation af transmissionspotentialet for infektionssygdomme
med livsvarig immunitet under forskellige
vaccinationsstrategier.
4. Statistiske metoder i eksperimentel medicin
Peter Dalgaard har i et konkret eksempel vedrørende
lluorofotometri arbejdet med samspillet mellem numeriske
metoder til løsning af partielle difierentialligninger
og statistiske fittealgoritmer.
5. Ordnede kategoriserede data med henblik på studiet
afinter- og intraobservatørvariation
I mange lægevidenskabelige undersøgelser indgår data,
som kun kan antage et lille antal forskellige værdier.
Disse værdier kan være rent kategoriske, d.v.s.
uden yderligere struktur som f.eks. blodtype eller hårfarve,
eller de kan have en underliggende ordning som
en læges graduering af en patient på en skala med inddelingerne
»rask«, »måske syg«, »syg«. Det er typisk
for ordnede kategoriserede data, at kategoriseringen
af dem er udtryk for et subjektivt skøn hos den person,
som foretager gradueringen. Det er derfor af interesse
at studere konsistensen af kategoriseringen - både når
forskellige observatører foretager gradueringen, og
når samme observatør foretager gradueringen flere
gange. De traditionelle mål for observervariation har
den uheldige egenskab, at de afhænger af populationssammensætningen,
hvilket naturligvis begrænser anvendelsesmulighederne
kraftigt.
5.1 Lene Theil Skovgaard arbejder med at definere
alternative mål for observervariationen, baseret på laØvrige
lægevidenskabelige områder 551
tente modeller, hvor der betinges med patientens
(kendte eller ukendte) sande tilstand.
6. Statistisk databehandling
6.1 Claus Holst arbejder på at implementere de basale
datamanipulationer i et PC-baseret statistiksystem.
Formålet er at oparbejde et grundlag, der vil lette udviklingen
af nye analysemetoder. Statistiksystemet er
programmeret i Turbo Pascal, og det er meningen at
kildeteksten skal være tilgængelig. Der er således tale
om et helt åbent system. Udviklingen sker i samarbejde
med cand.stat. Svend Kreiner (Danmarks pædagogiske
Institut).
6.2 Jens Henrik Badsberg har videreført arbejdet
med sit program til analyse af store kontingenstabeller.
7. Anvendt-statistisk samarbejde
Medarbejderne har via deres anvendt-statistiske arbejde
været i kontakt med et bredt spektrum aflægevidenskabelige
forskningsprojekter. Det er karakteristisk,
at samarbejdskontakterne strækker sig over meget
lang tid. I de nedenfor nævnte projekter har et betydeligt
samarbejde ud Over indledende hjælp til selvhjælp
fundet sted i beretningsåret. For hvert projekt
anføres først de deltagende statistikere og efter et semikolon
de deltagende samarbejdspartnere, i almindelighed
lægevidenskabelige forskere.
8. Cellebiologi
Sammenhængen mellem cellekoncentration og cellestørrelse
for encellede organismer er analyseret og
sammenlignet for forskellige medier. Videre studeres
disse organismers bevægelsesmønster (Dorte Kronborg;
Per Hellung-Larsen, Biokemisk Institut B).
9. Stereologi
Estimation af størrelsesfordelingen af neurosekretoriske
granula fra elektronmikroskopiske optagelser fra
vandbelastede, normale og vandberøvede rotter
(Niels Keiding; Lars Andersen, Medicinsk-anatomisk
Institut C).
10. Klinisk fysiologi
10.1 Hos patienter med akut myokardieinfarkt sammenlignes
traditionelle undersøgelsesmetoder med
nyere kvantitative metoder, specielt med henblik på
vurdering af hjerteinsufficiens (Jens Henrik Badsberg,
Gert Nielsen, P. F. Høilund-Carlsen, Niels Gadsboll,
KAS Glostrup).
10.2 I et studie af drenges spermarche undersøges afhængigheden
mellem forekomst af spermatozoer i på
hinanden følgende urinprøver og forekomstens relation
til objektive pubertetstegn og alder (Merete Jørgensen;
C. Thøger Nielsen, Sundby Hospital).
10.3 Anvendelse af en tidligere udviklet metode til
estimation af spermarche har muliggjort en placering
af spermarchens indtræden i relation til udviklingen i
en række andre fysiologiske vækstparametre (Merete
Jørgensen; N. E. Skakkebæk, Hvidovre Hospital).
10.4 I en undersøgelse af den pancreatiske sekretion
under stimulering med arginin, sammenlignes utrænede
og trænede personer. Hver person er fulgt i et par
timer, og sekretionen er målt med visse mellemrum
(repeated measurements) (Claus Holst, Lene Theil
Skovgaard; Flemming Dela, Med.fysio. B, Københavns
Universitet).
11. Neurofysiologi
11.1 Sekretion af vasopressin fra elektrisk stimulerede
neurohypofyser (Lene Theil Skovgaard, Simon
Spreckelsen, Med. fysio. C, Københavns Universitet).
11.2 Ændring af energiomsætning og koncentration
af arachidonsyre under Cortical Spreading Depression
er belyst ved analyse af en serie af eksperimenter i
storhjernen hos rotter (Dorte Kronborg; Martin
Lauritzen, Rigshospitalet).
11.3 Variationskilder i forbindelse med en undersøgelse
af hjerneforandringer hos epileptiske rotter (Lene
Theil Skovgaard; Helmer Buchardt Pedersen, Hillerød
Centralsygehus).
12. Farmakologi
12.1 På basis af oplysninger om personer, der har forsøgt
selvmord ved hjælp af paracetamol, undersøges
effekten af modgiftsbehandling (Lene Theil Skovgaard;
Henrik Poulsen, Farmakologisk Institut, Københavns
Universitet).
12.2 I forbindelse med en undersøgelse af dioxinindholdet
i modermælk er der foretaget analyser til belysning
af fedtprocentens betydning for dioxin-indholdet.
På baggrund af disse er forskellige sampling-strategier
blevet vurderet (Lene Theil Skovgaard; Birgitte
Brinck, Sundhedsstyrelsen).
13. Vækst
13.1 Virkning og evt. bivirkning ved tidligere behandling
med væksthormon søges afklaret gennem
opfølgning af samtlige tidligere eller aktuelt væksthormonbehandlede
patienter i Danmark (Meretejørgensen;
Søren Anker Pedersen, Hvidovre Hospital).
13.2 Udviklingen af relativ vægt hos børn i skolealderen
fra fødselsårgangene 1931-1956 studeres fortsat.
Desuden undersøges om denne udvikling kan forklare
en observeret stigning af prævalensen af ekstremt
overvægtige målt ved session i 1960'erne (Thomas
Bayer; Thorkild 1. A. Sørensen, Hvidovre Hospital).
552 Det lægevidenskabelige Fakultet
13.3 En undersøgelse af perinatale determinanter for
udvikling af fedme i skolealderen er begyndt (Thomas
Bayer; Thorkild I. A. Sørensen, Hvidovre Hospital).
13.4 Ved at kombinere spørgeskemadata med oplysninger
fra det danske adoptionsregister, skal der foretages
en undersøgelse af den genetiske hhv. den miljømæssige
komponent i udviklingen af fedme (Lene
Theil Skovgaard; Thorkild I.A. Sørensen, Hvidovre
Hospital).
14. Ernæringsforskning
14.1 På basis af kostregistreringer hos børn med kræft
er effekten af bl.a. den medicinske behandling på børnenes
daglige energiindtag belyst (Marc Andersen,
Dorte Kronborg; Kim Fleischer Michaelsen, Hvidovre
Hospital).
14.2 Sammenhængen mellem væksten det første leveår,
målt ved flere forskellige parametre (vægt, knæhæl
længde, længde m.fl.), og ernæringen (bryst/flaskeernæring,
kalorieindtag, proteinindtag m.v.) vurderes
ud fra et materiale bestående afca. 90 børn fulgt
longitudinelt (Birthe Lykke Riegels Thomsen, Kim
Fleischer Michaelsen, Hvidovre Hospital).
15. Anæstesiologi:
15.1 I et permanent samarbejde med nuværende og
tidligere medarbejdere ved Anæstesiafdelingen, Københavns
Amts Sygehus i Herlev, diskuteres løbende
de igangværende forskningsprojekter, ligesom der
planlægges nye (Lene Theil Skovgaard; Jørgen Viby
Mogensen, KAS Herlev, m.fl.).
15.2 Ved monitorering af patienter, der har faet en
intens neuromuskulær blokade efter kontinuert infusion
of atracurium, er post tetanic count (PTC) og train-
of-four (TOF) blevet relateret til den nødvendige
reverteringstid (Lene Theil Skovgaard; Jens Engbæk,
KAS Herlev).
15.3 Et datamateriale vedrørende anæstesiforløb (oplysninger
om anæstesimetode samt evt. komplikationer)
for patienter, der har været under mistanke for
malign hypertermi, er indsamlet (Lene Theil Skovgaard;
Helle Ørding, Helsingør Sygehus).
15.4 Udfra longitudinelle sammenhørende registreringer
af mekanisk og elektromyografisk respons under
anæstesi, er der opstillet en relation mellem disse,
med tilhørende prædiktionsområde (Lene Theil Skovgaard;
Jens Engbæk, KAS Glostrup).
15.5 En multicenterundersøgelse vedrørende restkurariseringen
efter anvendelse af forskellige typer af
non-depolariserende neuromuskulære blokkere er
gennemført og data er ved at blive klargjort (Lene
Theil Skovgaard; Jens Engbæk, KAS Glostrup).
15.6 I tidligere undersøgelser er sammenhængen mellem
kolinesteraseaktivitet og tid til opvågnen blevet
studeret. Det skal nu undersøges om denne sammenhæng
kan udvides til også at omfatte patienter, der er i
behandling for astma, og som derfor har en væsentligt
nedsat kolinesteraseaktivitet (Lene Theil Skovgaard;
Ulla Bang, Odense Sygehus).
15.7 Baseret på recovery index resp. tid til 90%
twitch højde, er effekten af anæstesitype og prækurarisering
blevet undersøgt, for patienter med forskellige
kolinesterase-genotyper. Desuden er der foretaget studier
til bestemmelse af halveringstiden for plasma kolinesterase
(Lene Theil Skovgaard; Doris Østergaard,
KAS Herlev).
16. Neuromedicin
16.1 I forbindelse med en undersøgelse af blod flow i
hjernen hos patienter med klassisk migræne studeres
effekten afCompton stråling på CT-målingerne (Dorte
Kronborg; Martin Lauritzen, Rigshospitalet).
16.2 Som del af en større undersøgelse af synsbanefunktionen
hos patienter med dissemineret sklerose
vurderes et testbatteri til undersøgelse af synsfelter
(Dorte Kronborg, Jens Henrik Badsberg; Jette Frederiksen,
KAS Gentofte).
16.3 Bedømmelse af prognosen efter akut cerebrovaskulært
insult ud fra tidlige neurologiske fund og CTscanning
(Dorte Kronborg; Niels Blegvad m.fl., Bispebjerg
Hospital).
16.4 Beregning af prævalensen af hereditære ataksier
ud fra et incidensstudium (Niels Keiding; Lene Werdelin,
Hvidovre Hospital).
16.5 Incidens og prævalens af Myasthenia gravis
(Niels Keiding; Finn Somnier, Rigshospitalet).
17. Diabetes
17.1 En undersøgelse af risikofaktorers betydning for
udvikling af proliferativ diabetisk nefropati er afsluttet
(Per Kragh Andersen, Allan Deis; Anne Katrin Sjølie,
Odense Sygehus).
17.2 Udfra tidligere beregnede incidenser af persisterende
proteinuri blandt diabetikere, er der etableret
en model for udviklingen af denne tilstand, baseret på
den tidsmæssige udvikling i urinalbuminudskillelsen
efter diabetesdebut. Data vedrørende denne tidsmæssige
udvikling er under behandling (Lene I heil Skovgaard;
Torsten Deckert, Knut Borch-Johnsen, Niels
Steensens Hospital).
Øvrige lægevidenskabelige områder 553
17.3 En opfølgning af »sessionsmaterialet« til vurdering
af diabetesincidensen blandt 0-20-årige mænd er
gennemført. Analyserne har bekræftet tidligere fundne
kalendertidseffekter (Per Kragh Andersen; Anders
Green, Odense Sygehus).
17.4 På basis af en tværsnitsundersøgelse blandt 60-
74 årige i Fredericia er forekomsten af tegn på iskæmisk
hjertesygdom dels blandt kendte diabetikere dels
blandt personer med forhøjet fastende blodsukkerniveau
sammenlignet med forekomsten blandt en kontrolgruppe
bestående af personer uden forhøjet blodsukkerniveau
under hensyntagen til andre kendte risikofaktorer.
Analysen er afsluttet og resultaterne er under
publikation (Birthe Lykke Riegels Thomsen; Else
Marie Damsgaard, Odense Universitet).
18. Fysiurgi
18.1 Et større projekt vedrører måling af rygudtrætning
ved registrering af spændingen i forskellige muskler
under konstant arbejde. Der er tale om en metodevalidering
med henblik på at finde frem til en målemetode
med god reproducerbarhed og god sensitivitet.
Adskillige variationskilder er i spil og giver anledning
til at opstille en såkaldt »dispersion model« (Lene
Theil Skovgaard; Fin Biering-Sørensen, Rigshospitalet).
18.2 I et longitudinelt studium af den dynamiske muskelstyrke
hos patienter med reumatoid arthritis er
muskelstyrkens afhængighed af sygdommens udviklingsstadium
blevet belyst (Thomas Bayer; Bente
Danneskiold-Samsøe, Frederiksberg Flospital).
19. Ophtalmologi
Et større projekt går ud på at måle gennemtrængeligheden
af øjets blod-nethinde barriere ved hjælp affluorofotometri,
med henblik på at opdage og lokalisere
nethindedefekter, specielt hos diabetikere (Peter Dalgaard;
Henrik Lund-Andersen, KAS Gentofte).
20. Laryngologi
For en række syge stemmer, normale stemmer og
sangstemmer, relateres en talepædagogs vurdering af
stemmen (tempo, modulation, styrke m.v.) til en
akustisk analyse af talesignalet (Birthe Lykke Riegels
Thomsen; Svend Prytz, Centralsygehuset i Hillerød).
21. Cancerincidens og cancerprognose
21.1 I et projekt undersøges korrelationen mellem donor
cytomegalovirus (CMV) immunitet i kombination
med recipient (CMV) infektion og kontinuerlig
remission efter allogen knoglemarvstransplantation
for akut leukæmi og malignt lymfom (Jens Henrik
Badsberg, Niels Keiding; Niels Jacobsen, Rigshospitalet).
21.2 WHO's subklassifikation af adenokarcinom er
sammen med andre prognostiske faktorer undersøgt
ved såvel inoperable som operable patienter med
bronkogent adenokarcinom (Jens Henrik Badsberg,
Per Kragh Andersen; Jens Benn Sørensen, Finseninstitutet).
21.3 Samarbejdet med Danish Breast Cancer Cooperative
Group er videreført. Aktiviteten i beretningsåret
har udover diverse kollegial konsulentaktivitet
navnlig vedrørt beskrivelsen af den topografiske lokalisation
af metastaserne ved recidiv (Niels Keiding,
John P. Klein; Danish Breast Cancer Cooperative
Group, Claus Kamby, Finseninstitutet).
21.4 En undersøgelse af nyrecancerincidensen i Fyns
Amt er afsluttet (Per Kragh Andersen; Anders Green,
Odense Universitet).
21.5 Overlevelse efter operation for malignt melanom
(Halina Frydman, Per Kragh Andersen; K. T. Drzewiecki,
Rigshospitalet).
21.6 En undersøgelse af prognosen ved nasopharyngealt
carcinom er under planlægning (Per Kragh Andersen;
Miguel Mestre, Århus Kommunehospital).
22. Prognosestudier af hjertesygdomme
For patienter indlagt på mistanke om akut myokardieinfarkt
(AMI), hvor prognosen blev afkræftet, undersøges
prognosens afhængighed af forskellige faktorer.
For sammenligningens skyld undersøges også prognosen
for patienter, hvor mistanken om AMI blev bekræftet.
Analyserne er afsluttet, og resultaterne er under
publikation (Birthe Lykke Riegels Thomsen; Jan
Kyst Madsen, Frederiksborg Amts Centralsygehus,
nu Rigshospitalet).
23. AIDS
23.1 På basis af et materiale bestående af 108 HIV
inficerede mænd er vurderet betydningen af en klasseinddeling
af en lymfeknudebiopsi for prognosen m.h.t.
udvikling af AIDS, idet der tages hensyn til kliniske,
biokemiske og immunologiske faktorer af betydning
for prognosen (Birthe Lykke Riegels Thomsen; Lars
Mathiesen, Hvidovre Hospital).
23.2 På grundlag af en landsdækkende undersøgelse
søges sundhedspersonalets viden, holdning og reaktioner
angående HIV-smittede personer beskrevet
(Thomas Bayer, Niels Keiding; Jan Fouchard, Epidemiologisk
afd.. Statens Seruminstitut, Allan Krasnik,
Institut for social Medicin, Københavns Universitet).
24. Leversygdomme
24.1 Resultaterne fra en tidligere opgørelse af en randomiseret
klinisk undersøgelse af prednisonbehand554
Det lægevidenskabelige Fakultet
ling af levercirrhose danner grundlag for en ny prospektiv
vurdering af cirrhosepatienters prognose (Per
Kragh Andersen; Erik Christensen, KAS Gentofte).
24.2 Med henblik på at belyse validiteten af den kliniske
vurdering af ascites er otte patienter (med varierende
grad af ascites) blevet undersøgt to gange af
et større antal læger. Alle patienter er desuden vurderet
ved ultralyd- og isotopfortyndingsundersøgelser
(Lene Theil Skovgaard; Thomas Frisch, Flvidovre
Hospital).
24.3 For at kunne forebygge blødning fra oesophagusvaricer
er det vigtigt at kunne stille diagnosen på et
tidligt tidspunkt. Dette projekt søger at vurdere sikkerheden
ved endoskopisk diagnostik, bedømt ud fra
såvel intra- som interobservatørvariationen (Lene
Theil Skovgaard; Thorkild LA. Sørensen, Flemming
Bendtsen, Hvidovre Hospital).
24.4 I et andet samarbejde omkring de samme basale
data er forberedt interim-analyser vedrørende effekten
på den blødningsfri overlevelse af behandling med
sklerosering og/eller betablokkere (Per Kragh Andersen;
Thorkild LA. Sørensen, Flemming Bendtsen,
Hvidovre Hospital).
24.5 Effekten af Malolitat-behandling af alkoholiske
leverlidelser undersøges i et europæisk multicenterforsøg
(Jens Henrik Badsberg, Niels Keiding; Niels Tygstrup,
Rigshospitalet, Geert Schou, Cancerregisteret).
24.6 Forskningsenheden samarbejder desuden med
Rigshospitalet, Medicinsk afdeling A om koordination
og drift af en europæisk multicenterundersøgelse
af Cyclosporin A-behandling af primær biliær cirrhose.
25. Prognosestudier i odontologien
Opgørelsen af prognosen for permanente tænder efter
rodfraktur er blevet færdiggjort og indsendt til publikation
(Thomas Bayer; Frances M. Andreasen, Københavns
Tandlægehøjskole).
26. Andre prognosestudier
26.1 På basis af et adoptionsregister undersøges dødsalderens
afhængighed af genetiske og miljømæssige
faktorer. Foruden den totale dødelighed betragtes
grupperede dødsårsager som cancer, hjerte-kar sygdomme
o.a. (Gert Nielsen; Thorkild LA. Sørensen,
Hvidovre Hospital).
26.2 Prognosen for patienter med kæmpecellearteritis
(Niels Keiding og Knud Juel, DIKE; Carsten Bisgård,
Holstebro Centralsygehus).
26.3 Prognosen for patienter opereret for mavesår
vurderes v.h.a. statistiske metoder for matchede overlevelsesdata
(Gert Nielsen, Søren Ditlevsen, Hvidovre
Hospital).
27. U-landsepidemiologi
27.1 Af flere kohortestudier foretaget på baggrund af
alment sundhedsarbejde i Bandim, Guinea-Bissau, er
sygeligheden og dødeligheden blandt børn analyseret
for at vurdere virkningen af forskellige vaccinationsstrategier
mod mæslinger (Kim Knudsen, Peter
Aaby, Institut for Etnologi og Antropologi, Københavns
Universitet).
27.2 En større analyse af mæslingeepidemien i Sydgrønland
i 1951 er påbegyndt (Dorte Kronborg, Peter
Aaby, Institut for Etnologi og Antropologi, Københavns
Universitet).
28. Almen medicin
Et datamateriale indsamlet over en tre måneders periode
hos praktiserende læger giver mulighed for at
identificere de enkelte behandlingsforløb. Varigheden
af disse skal beskrives og relateres til køn, sygdomsart
m.v. (Lene Theil Skovgaard; Jørn Heldrup, Danida
og Institut for almen Medicin).
29. Arbejdsmedicin
29.1 Med udgangspunkt i en stratificeret stikprøve af
malere og murere belyses metode-problemer i forbindelse
med sammenligning af 2 diagnostiske metoder
til vurdering af præsenil demens (Merete Jørgensen;
S. Mikkelsen, Arbejdsmedicinsk Klinik, Rigshospitalet).
29.2 I en kohorte bestående af cementarbejdere og en
referencepopulation, alle mænd født 1905-1928 bosat i
Aalborg, er i 1985 gennemført en spørgeskemaundersøgelse
som led i prospektiv kohorteundersøgelse påbegyndt
i 1973. Formålet er at belyse mortalitet og
udvikling af lungelidelser, specielt for støvende arbejde
(Kim Knudsen; Jørgen Vestbo, Bispebjerg Hospital).
30. Socialodontologi
På grundlag af oplysninger fra sygesikringens tandabonnentregister
og oplysninger fra postspørgeskemaundersøgelser
er tre ungdomstandplejesystemer
sammenlignet. Efter korrektion for indflydelse af en
række socio-demografiske faktorer er dels de unges
forbrugsmønster over en treårig periode og dels de unges
udvikling m.h.t. viden, holdning og selvvurderet
adfærd i forbindelse med tandpleje sammenlignet for
tandplejesystemer i oflentligt og privat regie (Dorte
Kronborg; Eli Schwarz, Sundhedsstyrelsen og Københavns
Tandlægehøjskole).
Øvrige lægevidenskabelige områder 555
31. Kirurgi
En simpel vurdering af livskvaliteten hos brandsårspatienter
er blevet færdiggjort (Thomas Bayer; Eeva
Kalaja Petersen, Hvidovre Hospital).
32. Veterinærvidenskabelige projekter
32.1 På basis af erfaringer fra et pilot-projekt er der
indsamlet et større materiale bestående af 8 malkekvægsbesætninger
til belysning af diagnostiske metoder
ved eksperimentelle studier af subklinisk mastitis.
Ved inddragelse af en række fysiske og biokemiske målinger
er det undersøgt, hvordan mastitis-diagnostikken
kan præciseres (Kim Knudsen; N. E. Jensen,
SVS, Ringsted).
32.2 Til at undersøge effekten af miljø- og driftsfaktorer
på forekomsten af mastitis hos malkekvæg er der
analyseret resultater fra 152 besætninger i et case-control
design. Materialet stammer dels fra interview og
teknikerbesøg og dels fra målinger foretaget af kontrolforeninger
(Kim Knudsen; J. F. Agger, KVL).
32.3 For alle svineavlsbesætninger indenfor SPF-systemet
(Specifik Patogen Fri) undersøges det, hvorledes
risikoen for, at der konstateres mykoplasmainfektion
i besætningen afhænger af en række faktorer, ved
hjælp af en multivariat Cox-model korrigeret for forsinket
indgang (Birthe Lykke Riegels Thomsen; Sven
Erik Jorsal, Slagteriernes Forskningsinstitut).
33. Kortfattet konsulentbistand
Ud over de nævnte projekter, hvor statistikerne i de
fleste tilfælde har deltaget også i selve analysearbejdet,
har vi ydet en lang række former for hjælp til selvhjælp.
Eksempler;
33.1 Komplikationer ved rheumatoid arthritis (Per
Kragh Andersen; Erik Krogh Rasmussen, Hvidovre
Hospital).
33.2 Randomiserede kliniske undersøgelser af kræftsygdomme:
kronisk lymfatisk leukæmi (Per Kragh
Andersen; Christian Geisler, Finseninstitutet), Hodgkin's
sygdom (Per Kragh Andersen; Lena Specht,
Finseninstituttet), non-small-cell lungekræft (Niels
Keiding, Christian Mouritzen, Århus Kommunehospital).
33.3 Rådgivning i forbindelse med psykologisk test af
skizofrene (Dorte Kronborg, Merete Jørgensen; Ralf
Hemmingsen, Bispebjerg Hospital).
33.4 Der planlægges en undersøgelse af spredningen
af meningitis i Danmark (Dorte Kronborg, Adam
Gottschau, KVL; Susanne Samuelsen, Statens Seruminstitut).
33.5 Metodevalidering af elektromyografi (Niels Keiding;
A. Fuglsang-Frederiksen, Hvidovre Hospital).
33.6 Evaluering af distriktspsykiatri (Niels Keiding;
Helle Charlotte Knudsen m.fl.. Institut for social Medicin,
Københavns Universitet).
33.7 Planlægning af segregationsanalyse af Menkes
sygdom (Niels Keiding; Tønne Tønnesen, Nina Horn,
John F. Kennedy Instituttet).
33.8 Planlægning af etablering af database om fertilitet
i Danmark (Niels Keiding; Otto Andersen, Danmarks
Statistik).
33.9 Planlægning af interventionsundersøgelse af
ældreomsorgen på Møn (Niels Keiding; Mikkel Vass-
Sørensen, Stege Sygehus).
33.10 Opgørelse af multicenterundersøgelse af imipraminbinding
til thrombocytter hos deprimerede
(Niels Keiding; Erling Mellerup, Psykokemisk Institut).
33.11 Kardiovaskulære effekter af pregnanolon emulsion
(Peter Dalgaard; Steffen Høgskilde, Institut for
eksperimentel Kirurgi).
33.12 En sammenlignende undersøgelse af den infektionsfri
periode ved anvendelsen af to katetertyper på
rygmarvsskadede er blevet planlagt som et cross-over
forsøg, og data er under indsamling (Per Kragh Andersen;
Fin Biering-Sørensen, Rigshospitalet).
33.13 Vurdering af vækst hos knoglemarvstransplanterede
børn (Merete Jørgensen; Jørn Muller, Pædiatrisk
afd., Rigshospitalet).
33.14 Vurdering af 2 forskellige hormonbehandlingers
effekt overfor placebo ved uni-/ bilateral kryptorkisme
(Merete Jørgensen; Peter Christiansen, Børneafd.,
KAS Glostrup).
33.15 Rådgivning i forbindelse med tilrettelæggelse/
dataregistrering afstudie af relation mellem væksthormonudskillelse
og fysiologiske vækstparametre (Meretejørgensen;
Katharina Welling, Børneafd., Hvidovre
Hospital).
33.16 Planlægning af studie til belysning af hjernefunktionen
hos lavt/højt opløsningsmiddel-eksponerede
litografer (Merete Jørgensen; Leif Henriksen,
Neurokirurgisk afd., Rigshospitalet).
33.17 Indlæggelsesmønsteret blandt schizofrene og
manio-depressive (Per Kragh Andersen; Preben Bo
Mortensen, Psykiatrisk Hospital, Risskov).
556 Det lægevidenskabelige Fakultet
33.18 Interobservatørvariation ved bedømmelse af
tumortykkelsen ved malignt melanom (Per Kragh
Andersen; Jørgen Loch Andersen, KAS Glostrup).
33.19 Hypofyseantistoffer ved dissemineret sclerose
(Niels Keiding; Bente Langvad Hansen, Institut for
medicinsk Mikrobiologi).
Projektplanlægning:
Forskningsenhedens arbejdsform involverer foruden
de nævnte konkrete statistikprojekter en omfattende
indsats ved planlægning, herunder forberedelse af
fondsansøgninger o.lign. Nogle projekter har måttet
opgives på grund af manglende finansieringsmuligheder,
uanset at dette betydelige forberedende arbejde
var gjort.
Licentiatvejledning:
Niels Keiding er vejleder ved et medicinsk licentiatprojekt
(fluorofotometri) og Per Kragh Andersen ved
to (flerdimensional analyse af overlevelsesdata, forekomst
af mental retardering blandt skolebørn).
Redaktions- og bedømmelsesvirksomhed:
Forskningsenhedens medarbejdere er i betydeligt omfang
engageret i redaktions- og bedømmelsesvirksomhed,
dels som bedømmere af artikler i statistiske og
lægevidenskabelige tidsskrifter (navnlig Per Kragh
Andersen, Niels Keiding, Lene Theil Skovgaard, Dorte
Kronborg og Merete Jørgensen), dels i akademiske
sager (doktorafhandlinger m.v., videnskabelige stillinger:
Per Kragh Andersen, Niels Keiding og Lene
Theil Skovgaard).
Kollegial rådgivning:
Det indgår i stigende omfang i Forskningsenhedens
seniorbemandings arbejdsopgaver at rådgive biostatistiske
kolleger.
Udgivervirksomhed:
Som det er almindelig skik for statistiske institutter,
udsender Forskningsenheden Research Reports om
teoretisk-statistiske resultater, oftest samtidig med
fremsendelse til publikation i internationale tidsskrifter.
I beretningsåret er udkommet 8 sådanne Research
Reports.
Undervisning:
Forskningsenhedens bemanding er alene baseret på
statistisk forsknings- og servicevirksomhed, herunder
postgraduat undervisning. I 1988 har vi dog deltaget i
den prægraduate statistikundervisning i forbindelse
med underbemanding på denne del af Arvebiologisk
Institut.
Gæster og rejser:
Ørnulf Borgan (Oslo), Richard Gill (Amsterdam),
John P. Klein (Columbus, Ohio) og Paula Williamson
(Sheffield) har opholdt sig ved Forskningsenheden
i længere perioder. Herudover har vi haft en
række en-dags besøg, og medarbejderne har deltaget
i en række konferencer m.v. i ind- og udland og dér
forelagt deres videnskabelige resultater.
Publikationer:
Aaby, P, Bukh, J., Lisse, I.M., Seim, E., Silva,
M.C.d.: Increased perinatal mortality among
children of mothers exposed to measles during
pregnancy. The Lancet March 5, s. 516-19, London
1988.
Andersen, L., Keiding, N.: Size Distribution of Neurosecretory
Granules in the Supraoptic Nucleus
and the Neurohypophysis of VVater-Loaded, Normal
and Water-Deprived Rats. Acta Anatomica
Vol. 132, s. 89-95, Basel 1988.
Andersen, P.K., Borgan, 0., Gill, R.D., Keiding, N.:
Censoring, truncation and filtering in statistical
models based on counting processes. Reports from
Centre for Mathematics and Computer Science
MS-R 8803, s. 36, Amsterdam 1988.
Andersen, P.K.: Anmeldelse af bogen: "The design
and analysis of clinical experiments". Statistics in
Medicine 7, s. 454, Chichester, England 1988.
—; Multistate models in survival analysis: a study of
nephropathy and mortality in diabetes. Statistics in
Medicine 7, s. 661-70, Chichester, England 1988.
—, Væth, M.: Statistisk analyse af overlevelsesdata
ved lægevidenskabelige undersøgelser (2. udgave).
København 1988, 213 s.
—, Væth, M.: Survival Analysis. Encyclopedia of Statistical
Scienses, Vol. 9, S. Kotz, N. L. Johnson
(eds), s. 119-29, New York 1988.
Bondeson, U.: Recidivism among Swedish criminals
1970-81. Nordic Seminar on Empiricai Life History
Analysis and Panel Studies. (Tekniske Rapporter
nr. 46), Nordisk Statistisk Sekretariat, s. 45-
47, København 1988.
Borgan, 0., Gill, R.D., Keiding, N.: Censoring,
truncation and filtering in statistical models based
on counting processes. Contemporary Mathematics
80, s. 19-60, USA 1988.
-: Statistical analysis of life time data in the veterinary
sciences. Acta Veterinaria Scandinavica Supplementum
84, P. Willeberg, J. E. Agger, H. P.
Riemann (eds), s. 75-78, Frederiksberg 1988.
Gluud, C., Henriksen, J.H., Nielsen, G.G., et al.: Prognostic
indicators in alcoholic cirrhotic men. Hepatology
8, s. 222-27, USA 1988.
—, Wantzin, P, Eriksen, J., Nielsen, G.G., et al.: No
effect of oral testosterone treatment on sexual dysfunction
in alcoholic cirrhotic men. Gastroenterology
95, s. 1582-87, USA 1988.
Iversen, L., Klausen, H., Seim, E., Damsgaard, M T:
Reproducerbarheden af svar på spørgeskemaer
Øvrige lægevidenskabelige områder 557
blandt malere med og uden erhvervsbetinget organisk
hjerneskade. Ugeskrift for Læger 150, s.
1528-31, København 1988.
Jacobsen, N., Badsberg, J.H., Keiding, N., et al.:
Predictive factors for chronic graft-versus-host disease
and leukaemic relapse after allogenic bone
marrow transplantation. Recent advances and future
directions in bone marrow transplantation,
S. J. Baum, G. W. Santos, F. Takaku (eds), s.
161-64,-New York 1988.
Jorsal, S.E., Thomsen, B.L.: A Cox regression analysis
of risk factors related to Mycoplasma suipneumoniae
reinfection in Danish SPF-herds. Acta
Veterinaria Scandinavica supplementem 84, P.
Willeberg, S. F. Agger, H. P. Riemann (eds), s.
436-38, Frederiksberg 1988.
Jørgensen, M., Keiding, N., Skakkebæk, N.E.: Estimation
of spermarche and the probability of
sperm positive urine samples after spermarche,
from longitudinal spermaturia data. Research Reports,
Statistisk Forskningsenhed 88/1, 40 s., København
1988.
—, Mikkelsen, S.: Bias in regression analysis based
on a stratified sample, illustrated by examples
from an analysis of the relation between a psychological
dementia score, atrophy measured by CTscan
of the brain.... Research Report, Statistisk
Forskningsenhed 88/6, 39 s., København 1988.
Keiding, N., Holst, C., Green, A.: Retrospective calculation
of diabetes incidence from information in
a current prevalent population and historical
mortality. Research Report, Statistisk Forskningsenhed
88/2, s. 1-16 + 9, København 1988.
-, Andersen, P.K., Christoffersen, K.: Modelling
excess mortality of the unemployed: choice of scale
and extra-Poisson variability. Research Report,
Statistisk Forskningsenhed 88/3, 24 s., København
1988.
Socialforskning afslører opgave-fejl på bagsiden.
Ingeniøren/Job 8, s. 34, København 1988.
—: Beregning af det forventede antal døde. Ugeskrift
for Læger 150, s. 173, København 1988.
—: Variable. Ugeskrift for Læger 150, s. 39-40, København
1988.
—; Truncation, Nonparametric estimation under.
Encyclopedia of statistical sciences, Vol. 9, S.
Kotz, N. L. Johnson (eds), s. 357-59, New York
1988.
El metodo del numero esperado de muertes,
1786-1886-1986. Revista de Estadistica 2, s. 45-
63, Aguascalientes, Mexico 1988.
The development in biostatistics and medical statistics.
Svenska Statistikersamfundets Jubileumskonferens
i Umeå 1987, G. KulldorfT, H. Stenlund
(red.), s. 139-44, Umeå 1988.
—, Andersen, O., Andersen, P.K., Christoffersen,
K., Iversen, L.; Unemployment and mortality in
Denmark 1970-80. Nordisk statistisk sekretariat,
Tekniske Rapporter 46, s. 305-07, København
1988.
Klein, J.P, Keiding, N., Kamby, C.: Semiparametric
Marshall-Olkin models applied to the occurrence
of metastases at multiple sites after breast
cancer. Research Report, Statistisk Forskningsenhed
88/8, s. 49, København 1988.
—: Small sample properties of censored data estimators
of the cumulative hazard rate, survivor function,
and estimators of their variance. Research
Report, Statistisk Forskningsenhed 88/7, s. 30,
København 1988.
Larsen, M., Fledelius, FL, Olsen, W., Dalgaard, R,
Miyamoto, K., Lund-Andersen, K.: Photometric
Oculometry using the Fluorotron Master. Ocular
Fluorophotometry, Proceedings. International Society
of Ocular Fluorophotometry - ISOF. Florence,
Italy, May lst,1986, Rosario Broncato, Gabriel
Coscas (eds), s. 33-37, Amsterdam 1987.
-, Dalgaard, R, Lund-Andersen, H.; Diffential
Spectrofluorophotometry in the Human Vitreous
Body. Noninvasive assessment of the visual system.
Technical digest, Optical Society of America
(eds), s. 144-47, Washington, DC 1987.
Madsen, J.K., Stubgaard, M., Utne, H.E., Hansen,
J.F., Duijvendijk, K.v., Reiber, J.H.C., Christoffersen,
K.: Prognosis and thallium 201 scintigraphy
in patients admitted with chest pain without
confirmed acute myocardial infarction. British
Heartjournal 59, s. 184-89, London 1988.
Madsen, J.K., Thomsen, B.L., Mellemgaard, K.,
Hansen, J.F.: Independent prognostic risk factors
for patients referred because of suspected AMI
without confirmed diagnosis. Prognosis after discharge
in relation to medical history and non-invasive
investigations. European Heart Journal 9,
s. 610-18, England 1988.
-, Sørensen, J.N., Kromann-Andersen, B., Kjeldgaard,
K., Christoffersen, K., Duijvendijk, K.v.,
Reiber, J.H.C.: Ventricular premature beats on
Holter monitoring in patients admitted with chest
pain, in whom acute myocardial infarction is not
confirmed. The prognostic value and relationship
to scars or ischemia. Clin. Cardiol 10, s. 305-10,
New York 1987.
Mikkelsen, S., Jørgensen, M., Browne, E., Gyldensted,
C.; Mixed solvent exposure and organic brain
damage. A study of painters. Acta Neurologica
Scandinavica Vol. 78, Suppl. No. 118, 143 s., København
1988.
Nielsen, G.G., Sørensen, TLA.: Relations between
lifelengths within a family: A cohort study based
on a Danish adoption register. Nordic Seminar on
Empiricai life History Analysis and Panel Studies.
(Tekniske Rapporter nr. 46), Nordisk Statistisk
Sekretariat, s. 319-21, København 1988.
558 Det lægevidenskabelige Fakultet
Nielsen, O.H., Thomsen, B.L., Green, A., Andersen,
F.K., Hauge, M., Schiøtz, P.O.: Cystic librosis
in Denmark 1945 to 1985. Acta Pædiatr.
Scand. 77, s. 836-41, Skandinavien 1988.
Schultz, H.B., Ersbøll, J., Hougaard, P.: Prognostic
significance of differential cell counts in non-
Hodgkin's lymphomas. Apmis 96, s. 361-67, København
1988.
Sørensen, T.I.A., Nielsen, G.G., Andersen, P.K.,
Teasdale, T.W.: Premature death in adult adoptees.
(Letter to the editor). New England Journal
of Medicine 319, s. 793, Massachusetts, USA
1988.
Sørensen, T.I.A., Nielsen, G.G., Teasdale, T.W.,
Andersen, P.K.: Genetic and environmental influences
on premature death in adult adoptees. New
England Journal of Medicine 318, s. 727-32, USA
1988.
Thomsen, B.L.: A note on the modelling of continuous
covar iates in Cox's regression model. Research
Report, Statistisk Forskningsenhed 88/5, s.
1-17, København 1988.
Vestbo, J., Knudsen, K.M., Rasmussen, F.V.:
Should we continue using Questionnaires on Breathlessness
in Epidemiologic surveys. American
Review of Respiratory Diseases 137, s. 1114-18,
USA 1988.
Vilstrup, H., Skovgaard, L.T: Kinetics of hepatic alanine
uptake and urea synthesis in pigs. Am. J.
Physiol 254, s. G602-09, USA 1988.
Ørding, H., Hansen, U., Skovgaard, L.T: Age, fiber
type composition and in vitro contracture responses
in human malignant hyperthermia. Acta
anaesthesiol. Scand. 32, s. 121-24, Skandinavien
1988.
Østergaard, D., Viby-Mogensen, J., Hanel, H.K.,
Skovgaard, L.T: Half-life of plasma cholinesterase.
Acta Anaesthesiol Scand. 32, s. 266-69, Skandinavien
1988.
Niels Keiding
2. Ranum Instituttets Fællesafdeling
Til Panum Instituttet og Rockefellerkomplekset er
knyttet en række virksomheder, der er fælles for følgende
institutter ved Københavns Universitet:
Antropologisk Laboratorium, Arvebiologisk Institut,
Biokemisk Institut A, B og C, Institut for almen
Fysiologi og Biofysik, Institut for eksperimentel Hormonforskning,
Institut for eksperimentel Kirurgi, Institut
for eksperimentel Medicin, Institut for social
Medicin, Medicinsk-anatomisk Institut A, B og C,
Medicinsk-fysiologisk Institut B og C, Medicinsk-kemisk
Institut, Neurofysiologisk Institut, Proteinlaboratoriet
og Statistisk Forskningsenhed.
De fælles servicefunktioner omfatter endvidere følgende
institutter og skoler:
Københavns Tandlægehøjskole, Skolen for Klinikassistenter
og Tandplejere, Tandteknikerskolen
og Hospitalslaborantskolen.
Stab:
Der er til Fælleafdelingen knyttet 1 inspektør, 1,5 dyrlæger,
20 dyreteknikere og dyrepassere, 3 rengøringsledere,
114 rengøringsassistenter, 5 heltids HK-stillinger,
fordelt på 7 assistenter, 9 betjente, 1 varmemester,
1,5 fotografer, 1 bibliotekar, 1 teknisk tegner og 2
EFG-elever.
Til drift og vedligeholdelse af Panum Instituttets
bygninger findes en driftsafdeling under ledelse af en
driftsingeniør, hørende under universitetets tekniske
forvaltning.
Bestyrelse:
Lektor, dr.med. Morten Møller (Formand), Medicinsk-
anatomisk Institut B; lektor, mag.scient. B.
Lomholt, Arvebiologisk Institut; afdelingsleder,
dr.med. C.J. Hedeskov, Biokemisk Institut A; teknikumingeniør
H. Andersen, Biokemisk Institut B; lektor,
mag.scient. J. Carlsen, Biokemisk Institut C; lektor,
dr.med. C. Garbarsch, Medicinsk-anatomisk Institut
A; lektor, cand.med. P. Rømert, Medicinsk-anatomisk
Institut C; lektor, cand.med. N. Bindslev, Institut
for almen Fysiologi og Biofysik; ingeniør F. Neumann,
Medicinsk-fysiologisk Institut B; professor,
dr.med. N. A. Thorn, Medicinsk-fysiologisk Institut
C; professor, dr.med. Arne E. Nielsen, Medicinsk-kemisk
Institut, lektor, cand.med. P. Dyhre-Poulsen,
Neurofysiologisk Institut; lektor, cand.scient. I.N.
Bojesen, Institut for eksperimentel Hormonforskning;
lektor, cand.med.vet. H. P Olesen, Institut for eksperimentel
Kirurgi; lektor, cand.scient. P. Christensen,
Institut for eksperimentel Medicin; Professor, cand.
med. Erik Holst, Institut for social Medicin; professor,
cand.stat. N. Keiding, Statistisk Forskningsenhed;
lektor, lic.scient. T. Bøg-Hansen, Proteinlaboratoriet,
dyrepasser Klaus Bang, dyrepasser Ulla Dansberg,
dyrepasser Gunnar Larsen, dyrepasser Emma
Nielsen, betjent Oscar Gudman Petersen, betjent
Hans Willy Poulsen, betjent Jan Ivan Jensen, betjent
Ove Møller Jørgensen, assitent Benny Kolind, assistent
Inge Kaas, assistent Willy Adolph, AV-tekniker
Bjarne Eriksen, betjent Mogens Hansen, rengøringsassistent
Lene Løgstrup, rengøringsassistent Karen
B. Olsen, rengøringsasistent Anne M. Videbæk, rengøringsassistent
Else L. Petersen, rengøringsassistent
Connie Sørensen.
Observatør fra Københavns Tandlægehøjskole: Sekretær
Anders Secher.
Øvrige lægevidenskabelige områder 559
Fællesafdelingens arbejdsområder:
Administrationskontor, herunder lokalereservation,
regnskabsafdeling og skrivestue. Auditoriebetjening.
Dyreafdeling. Elektronikværksted. Fotografisk afdeling.
Omstillingsbord. Præsensbibliotek. Rengøring.
Teknisk tegning. Tjenestekørsel. Varemodtagelse og
intern transport.
Kunst:
Panum Instituttet har modtaget mange store kunstværker
fra forskellige fonds, bl.a. af Mogens Andersen,
Bjørn Nørgaard, Per Kirkeby, Poul Gernes, N. E.
Gjerdevik og Gunnar Hossy.
Gæster:
Panum Instituttet modtager besøgende fra ind- og udland.
Der har i 1988 været 20 aftenrundvisninger for
interesserede grupper fra foreninger, private virksomheder,
læreanstalter, kunstforeninger o.m.a.
Morten Møller
3. Medicinsk-historisk Museum
Historie:
Museet blev stiftet som en privat institution i anledning
af Den alm. danske Lægeforenings 50 års jubilæum
i august 1907. I 1910 fik museet egne lokaler i det
netop nedlagte Kgl. Frederiks Hospital i Bredgade, og
i 1917 overtog Københavns Universitet samlingerne.
Fire år senere måtte man forlade lokalerne i det gamle
hospital til fordel for Kunstindustrimuseet, og efter en
omflakkende tilværelse tilkendtes museet i 1929 det
tidligere Fysiologiske Institut i gården til Bredgade
62. I 1946 lykkedes det at fa overdraget resten af bygningskomplekset
Bredgade 60-62, omfattende Det kgl.
kirurgiske Akademi (opført 1786-87), Titkens Gaard
(opført 1754) og det omtalte Fysiologiske Institut (opført
1867).
I disse bygninger blev genstandene opstillet som
studiesamlinger, ordnet efter emne, men i slutningen
af 1960'erne opstod ønsket om at åbne museet for et
alment interesseret publikum. Samlingerne blev herefter
delt i en offentlig tilgængelig udstilling og studiesamlinger
med bibliotek og arkiv. Samtidig oprettedes
en egentlig konservatorafdeling, fotoatelier og
værksted. 1 de senere år er desuden indrettet et mindre
område til skiftende særudstillinger.
Se endvidere: Det kgl. kirurgiske Akademi - 200 år.
Kan erhverves gennem Medicinsk-historisk Museum.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 2.
Professor: Bengt I. Lindskog.
Lektor: Anna-Elisabeth Bråde.
TAP: Antal årsværk: 6.
Kurt Albrechtsen, Nina Brechling, Inger Holm Christensen,
Ole S. Christensen, Kirsten Swane Fogh, Annie
Iversen, Knud Iversen, Volke Jørgensen, Kirsten
Madsen, Gudrun B. Olsson.
Konsulenter: 6.
Kurt Bærentsen, Jørgen Koch, Poul Reinhardt Kruse,
Leif Marvitz, Harald Moe, Johan Thomsen.
Fondslønnet: Bodil Haarmark.
Museumsvirksomhed:
Museet forvalter de videnskabelige samlinger af medicinsk-
historisk karakter ved Københavns Universitet,
således at samlingerne registreres i overensstemmelse
med international sædvane og som forskningsmateriale
står til rådighed for forskningen, bl.a. i form af typesamlinger.
Museets opgave omfatter også opretholdelsen af en
offentlig udstilling til belysning af medicinens historie
i Danmark, og til denne virksomhed over for offentligheden
knytter sig bl.a. vejledning af publikum og samarbejde
med andre museer og institutioner for at udbrede
kendskabet til medicinens historie.
Museet omfatter den medico-kirurgiske samling,
den radiologiske samling, den osteo-arkæologiske
samling, den farmaceutiske samling, den odontologiske
samling, samt bibliotek, billedsamling, arkiv,
mønt- og medaljesamling.
Museets udstillinger har været åbne tirsd., torsd. og
sønd. med faste omvisninger kl. Il00, 1230 og 14(><)-kun
halvdelen af udstillingerne har været tilgængelige på
grund af reparationsarbejder i bygningen med deraf
følgende nedpakning af samlingerne. Museet har i det
forløbne år været besøgt af 8.270 gæster, hvortil kommer
specialgrupper med 3.100 personer, ialt: 11.370
personer.
Samarbejdet med andre museer er fortsat, og der er
ydet bidrag til følgende externe udstillinger:
a) Deltaget med genstande i særudstilling på Landbrugshistorisk
Museum, Gammel Estrup i anledning
af 200-året for Stavnsbåndets ophævelse.
b) Deltaget med genstande i sommerudstillingen på
Aalholm Slot.
c) Opretholdt permanente udstillinger på Apoteksassistentskolen
i Hillerød og i Tandlægeforeningen i
København.
Museet har i årets løb haft en tilvækst af videnskabeligt
materiale, modtaget dels som gaver, dels som
indkøb: 510.
560 Det lægevidenskabelige Fakultet
Forskningsvirksomhed:
1. Husråd omkring år 1900
Husmoderens »førstehjælp« til husstandens syge, belyst
ud fra spørgeskemaer og erindringer (Anna-Elisabeth
Bråde).
2. Den populærmedicinske litteratur
Skrevet af læger for almuen ca. 1500-ca. 1900 (Anna-
Elisabeth Bråde).
3. Medicinsk terminologi før og nu
Forbindelsen mellem dansk og skånsk medicin (Bengt
I. Lindskog).
Andet:
Anna-Elisabeth Bråde: Vejleder og bedømmer afjesper
Norup Nielsen's licentiatafhandling: Naturlæger
mellem Shamanisme og Videnskab. København
1988. Gæsteforelæser i museumsforeningen ved Kalundborg
og Omegns Museum. Emne: Pest og Kolera.
Bengt I. Lindskog: Gæsteforelæser i Det norske medicinske
Selskab. Emne: Foretagshålsovården i Sverige
1988. Deltaget i International Kongres i Bologna i
perioden 30. august-4. september 1988.
/ øvrigt:
Museets biblioteksassistent Er. Kirsten Swane Fogh
er afgået ved døden d. 1. september 1988.
Museets tidligere professor Vilhelm Møller-Christensen
er afgået ved døden d. 15. november 1988.
Publikationer:
Anna-Elisabeth Bråde:
a) Kirurgisk Akademi 200 år. Læreanstalt. Fakultet.
Museum (Dansk medicinsk-historisk Årbog 1987).
Flerning 1988, s. 9-19.
b) Universitetets medicinsk-historiske Museum.
1907-1987 (Academia Chirurgorum Regia. Det
kongelige kirurgiske Akademi 1787-1987). København
1988, s. 201-316.
Kurt Bærentsen, Bodil Haarmark og Poul Reinhardt
Kruse:
Den farmacihistoriske Samling i København 1886-
1986 (Academia Chirurgorum Regia. Det kongelige
kirurgiske Akademi 1787-1987). København
1988, s. 317-344.
Jørgen Koch:
Det kongelige kirurgiske Akademi som selvstændig kirurgisk
læreanstalt 1787-1841 (Academia Chirurgorum
Regia. Det kongelige kirurgiske Akademi
1787-1987). København 1988, s. 11-73.
Leif Marvitz:
Odontologisk Samling (Academia Chirurgorum Regia.
Det kongelige kirurgiske Akademi 1987-1987).
København 1988, s. 345-355.
Harald Moe:
Kirurgisk Akademi 1842-1942. Hundrede år i Det lægevidenskabelige
Fakultets tjeneste (academia Chirurgorum
Regia. Det kongelige kirurgiske Akademi
1787-1987). København 1988, s. 74-200.
Bengt I. Lindskog
De kliniske sektioner 561
De kliniske sektioner
Med hensyn til de videnskabelige publikationer fra de
kliniske sektioner henvises til de enkelte sektioners officielle
publikationslister.
1. Klinisk sektion III
1.1 Rigshospitalet
I. Epidemiafdeling M
Kliniske forskningsprojekter:
1.1 HIV-infektion
1.1.1 Eksperimentelle behandlingsforsøg (AZT, Fucidin,
Isoprinosin, Pentamidin).
1.1.2 Pulmonale infektioner og lungefunktion.
1.1.3 Endokrine forstyrrelser.
1.1.4 Tarminfektioner.
1.1.5 Vurdering af prognostiske faktorer.
1.1.6 Hvad angår øvrige infektionssygdomme undersøgtes
specifikke patogenetiske aspekter ved meningitisinfektion.
1.2 Projekter baseret i afdelingens laboratorium
1.2.1 Autoimmune manifestationer ved HlV-infektion.
1.2.2 Endotoxin (EPS): Målemetodologiske samt kliniske
undersøgelser.
1.2.3 Malaria og malaria kemoterapi. Immunologiske
undersøgelser.
1.2.4 HIV-diagnostik, klinisk og serologisk, specielt i
relation til Afrika.
1.2.5 Purinenzym-undersøgelser ved HIV- og andre
sygdomsmanifestationer.
1.31 samarbejde med andre universitetsinstitutter og
hospitalsafdelinger
En række forskningsprojekter er pågående, specielt
vedrørende immunologiske og patogenetiske studier
over HIV-infektion samt studier af bakterielle infektioner.
2. Medicinsk afdeling A
2.1 Der er udført løbende kontrollerede multicenter
undersøgelser over behandling af primær biliær cirrhose
med cyclosporin A og af alkoholisk leverlidelse
med malotilat, og undersøgelser af kronisk B og non A
non B-hepatitis med interferon er påbegyndt. Indices
for prognosen ved kroniske leversygdomme udfra kliniske,
biokemiske og histologiske variabler er udviklet
på grundlag af avancerede statistiske modeller, specielt
med henblik på indikation for levertransplantation.
2.2 Metoder til kvantitativ leverfunktionsbestemmelse
vurderes, incl. den prognostiske værdi af longitudinel
bestemmelse af antipyrinclearance ved primær biliær
cirrhose. Urinstofsyntesen måles på raske forsøgspersoner
og patienter med leversygdomme til belysning
af blandt andet leverfunktionens og pH regulationens
indflydelse herpå, og leverens optagelse af frie
fede syrer og deres carnitinindhold bestemmes. Der
foretages en analyse af kosten hos patienter med alkoholisk
leversygdom, og virkningen af hyperalimentation
på ernæringstilstand, leverfunktion og cerebral
funktion undersøges.
2. 3 Der foretages dyreeksperimentelle undersøgelser
over hepatisk encephalopati og urinstofsyntesens regulation,
specielt med henblik på hormonal regulation
og leverregenerations og ernæringens betydning samt
virkninger af kirugisk stress. Leverens reaktion på toksiske
stoffer vurderes udfra metaboliske og morfologiske
forandringer. Ændringer i leverens stofskifte og organismens
aminosyreomsætning ved eksperimentel
diabetes undersøges.
3. Medicinsk afdeling B
Forskningen har været en videreførelse af det tidligere
års aktiviteter koncentreret omkring de store hjertesygdomme.
Afdelingens universitetsrelaterede forskning
foregår i et nært samarbejde med teoretiske institutter
under Københavns- og Århus Universitet, flere
afdelinger på Rigshospitalet samt universitetshospitaler
i udlandet.
3.1 En klinisk kontrolleret, international multicenter
undersøgelse over effekten af trombolysebehandling
hos patienter med akut myokardieinfarkt er afsluttet.
Resultatet danner baggrund for afdelingens rutinemæssige
trombolysebehandling af det akutte myokardieinfarkt.
En række klinisk kontrollerede, farmakologisk
orienterede undersøgelser vedrørende stabil og ustabil
angina pectoris, hjerteinsufficiens og arytmier
fortsætter. En klinisk kontrolleret skandinavisk multicenter
undersøgelse vedrørende effekten af farmakologisk
sænkning af kolesterol på mortalitet ved akut myokardieinfarkt
er påbegyndt.
562 Det lægevidenskabelige Fakultet
3.2 De eksperimentelle kardiologiske undersøgelser
er især koncentreret om regulationen af hjertets regionale
gennemblødning og ændringer i kapillærpermeabiliteten
under iskæmi og reperfusion. Et metodestudium
hvori den lokale clearance metode, til bestemelse
af kapillærpermeabilitet for små hydrofile
molekyler, er evalueret over for single injection residue
detection metoden, er afsluttet. Den ækvivalente
kapillære porestørrelse i det in situ arbejdende hundehjerte
er undersøgt ved hjælp af små og store hydrofile
molekyler. Afdelingens mikrocirkulationsgruppe
har i et samarbejde med forskere på Rigshospitalet,
og flere teoretiske institutter ved Københavns
Universitet, undersøgt effekten af Neuropeptid
Y på den regionale gennemblødning under normale
forhold, under iskæmi og reperfusion. Arbejdet
er afsluttet og har vist, at hjertet ikke alene har den
traditionelle adrenerge og cholinerge innervation
men også en peptidnerg innervation, som synes at
være en faktor af betydning for myokardiegennemblødningens
regulation. Undersøgelserne af ændriner
i kapillærpermeabiliteten under reperfusion af et iskæmisk
område af myokardiet er afsluttet. Der er
påvist en reversibel permeabilitets forøgelse i det in
vivo arbejdende hundehjerte, i lighed med undersøgelser
på enkeltkapiilæret. Afdelingens gruppe for
metaboliske studier af myokaridiets metabolisme,
bestemt ved hjælp af HPLC, har afsluttet et metode
studium og et studium om ændringer i de høj energirige
fosfatforbindelsers koncentration under iskæmi
og reperfusion. Afdelingens gruppe af myokardiale
receptorer for iontransport over membraner har
undersøgt Na,K-ATPase koncentrationen under en
række patofysiologiske forhold hos forsøgsdyr af forskellig
art. I samarbejde med forskere fra Klinisk fysiologisk
Institut i Århus har man opsat en ny metode
til bestemmelse af Ca-ATPase koncentrationen i
myokardiet.
3.3 I afdelingens lipidlaboratorium fortsættes studier
af blodets lipider og lipoproteiner, som er af betydning
for udviklingen af ateromatøs hjerte-karsygdom,
bl.a. studier af cellulære lipoproteinreceptorer.
3.4 I afdelingens kardiologiske laboratorium fortsætter
undersøgelserne af værdien af ballondilatation
af svære klappestenoser evalueret under ekkokardiografisk
og hæmodynamisk kontrol. Under ballonudvidelse
af forkalkede aortaklapper med kortvarig
cirkulation stop til hjernen studeres elektriske
ændringer ved hjælp af EEG. Forskning vedrørende
detektering og analyse af sene potentialer i EKG hos
patienter med akut myokardieinfarkt og ventrikulær
takykardi er påbegyndt.
3.5 I afdelingens respirationsfysiologiske laboratorium
er afsluttet en epidemiologisk undersøgelse af forekomsten
af bronkial hyperreaktivitet hos børn og
unge.
4. Medicinsk afdeling TTA
Medicinsk afdeling TTA er en intern-medicinsk specialafdeling,
grenspecialiseret i medicinsk allergologi,
medicinsk- og fysiurgisk reumatologi og immunologisk
medicin. De vigtigste forskningsaktiviteter falder
inden for disse 3 områder.
Forskningsledere:
Professor, overlæge, dr.med. Gunnar Bendixen, overlæge
Vagn Andersen, overlæge, dr.med. Bent Weeke,
overlæge, dr.med. Jens Halkjær Kristensen, fungerende
overlæge, dr.med. Tom Bendix, forskningsprofessor,
dr.med. Klaus Bendtzen.
4.1 Fysiurgisk reumatologi
4.1.1 Rygsygdomme: Der udføres en række projekter
omkring optræning med intensive dynamiske rygmuskeløvelser.
Inspirationen har i almindelighed været
den aktuelle holdningsændring på internationalt plan,
at man går fra mange års ret passiv behandling til nu
en mere aktiv behandlingsform. Der udføres dels omfattende
kontrollerede kliniske undersøgelser, hvor
nævnte behandlingsmetoder sammenlignes med traditionel
fysioterapi og en placebolignende let traction
og varmebehandling; dels forskellige biomekaniske
belysninger af effekten af nævnte intensive træning.
Således måles rygbelastningen bl.a. ved højdereduktion
under et træningsforløb, - en meget nøjagtig og
moderne metode, som har vist sig at være et rimeligt
objektivt mål for rygbelastning.
Yderligere foretages biomekaniske undersøgelser af
ryggen ved siddende stillinger, dels uden ryglæn, dels
med forskellige typer ryglæn.
I et USA-samarbejde evalueres arbejdspladser med
skiftende siddende og stående stilling.
4.1.2 Psykologi og rygsygdom: Normalt fokuseres på
organiske faktorer ved rygsmerter, selvom det er velkendt,
at psykologiske faktorer er væsentlige. En større
klinisk kontrolleret undersøgelse skal belyse effekten
af psykologisk intervention ved kronisk rygsmerte,
sammenlignet med intensiv fysioterapeutisk træning.
4.1.3 Kort eller langt sengeleje ved diskusprolaps: det
er ikke afklaret, om det er nødvendigt at holde sengen i
tre uger ved prolaps i lænden. Dette praktiseres oftest.
En klinisk kontrolleret undersøgelse skal vise, om det
går lige så godt med kun én uge i seng. Yderligere opdeles
træningen i ugerne efter den ene uges sengeleje i
to grupper efter intensitet.
4.1.4 Kombinationsbehandling af smerter: Morfin
og/eller dextropropoxifen kan muligvis hæmme eller
hindre absorptionen af Paracetamol eller ikke-steroidt
De kliniske sektioner 563
antireumatikum. Absorptionsforholdene i forbindelse
med kombineret smertebehandling undersøges med
henblik på belysning af dette.
4.2 Medicinsk reumatologi, immunologisk medicin
4.2.1 Nyere farmaka i reumatologien: Der udføres
prospektive, sammenlignende undersøgelser af virkningen
af farmaka på reumatoid arthritis og Sjogrens
syndrom og forskellige autoimmunsygdomme. Der afprøves
nye former for medikamentel kombinationsterapi
ved reumatoid arthritis. Der udføres patogenesestudier
ved immunkemiske og immunhistologiske metoder
ved Sjogrens sygdom. Der udføres undersøgelser
af den immunregulerende, sygdomskorrigerende effekt
afCiclosporin på udvalgte patienter med alvorlige
bindevævssygdomme og autoimmunsygdomme, herunder
kronisk uveitis. Der foretages undersøgelse over
vitamin D's metabolisme ved en række immunsygdomme,
idet vitamin D har vist sig at have potente
immunsuppressive egenskaber. Der er i disse projekter
tale om samarbejde med flere specialafdelinger og
institutter også udenfor Rigshospitalet. Det er afgørende
for disse kliniske forskningsaktiviteter, at laboratorierne
for medicinsk immunologi og for medicinsk
allergologi kan samarbejde med epidemiafdelingens
laboratorier. Samarbejdet gør det muligt at analysere
behandlingseffekter og vurdere behandlingsforløb
med en lang række cellulære og humorale laboratorieteknikker.
4.2.2 B-lymfocytter, immunsygdomme og immundefekter:
B-lymfocytter er ansvarlige for produktionen af
antistoffer (immunglobuliner) i organismen. I laboratoriet
dyrkes B-lymfocytter, og deres funktion i cellekulturer
fra blod og væv undersøges og måles. Der arbejdes
med teknikker udviklet i TTA's laboratorium
til påvisning af B-lymfocytter, som producerer reumafaktor
(anti-IgG, leddegigtautoantistoffer). I disse
teknikker kan også samarbejdet mellem immunsystemets
celler bedømmes, og den fejlregulation af immunsystemet,
der findes ved gigtlidelser og visse betændelsesagtige
sygdomme i bindevævet, kan bedømmes,
ligesom der kan udføres undersøgelser af udvalgte
lægemidlers virkning på de fejlregulerede celler. En
særlig række undersøgelser på dette område drejer sig
om forholdene ved immundefekter. B-lymfocytundersøgelserne
anvendes også til at bedømme effekten og
konsekvenser af behandling med gammaglobulin og
virkning af vaccination.
4.2.3 Lymfocythormoner, monocythormoner og cellesamarbejde:
Lymfocytter, monocytter/makrofager
og en række andre celletyper i betændelsesprocesser
udskiller, når de stimuleres og samarbejder, biologisk
aktive polypeptider af hormonkarakter. Afdeling
1 IA har en flerårig tradition for metodeudvikling og
basal biologisk udforskning af disse hormoners biokemi,
funktionsmåde og betydning som regulerende faktorer
i forskellige afsnit af immunsystemet. Forsøg af
denne art belyser både suppression, stimulation, regulation
af antistofsvar og af andre cellepopulationer.
Stofferne har betydning i forbindelse med immuninduceret
betændelse bl.a. ved gigtsygdomme og visse
endokrine sygdomme, feks. type 1 diabetes melitus
(sukkersyge) og visse skjoldbruskkirtelsygdomme. De
bedste undersøgte af disse bioaktive polypeptider er
lymfokinet LIF (leukocytmigrationshæmmende faktor)
og monokinerne interleukin 1 (IL-1), tumor nekrotiserende
faktor (TNF) og interleukin 6 (IL-6). IL-
1 og IL-6 indtager nøglepositioner i forbindelse med
cellesamarbejder i organismens immunsvar, og disse
hormoners virkninger ophæves af det nyere immunregulerende
middel, Ciclosporin (Ciclosporin A). Medikamentet
formår altså på denne måde at blokere B- og
T-lymfocytaktiveringen, hvilket er basis for brugen af
dette medikament ved transplantationer og ved behandling
af svære autoimmunsygdomme. Forsøg af
denne type er velegnede til at undersøge andre farmakas
muligheder og benyttes i laboratoriet til en række
projekter, primært med henblik på udvikling af nye
immun- og betændelsesmodulerende medikamenter.
Afdelingen har et nært samarbejde med Bartholinstituttet,
Kommunehospitalet og Isotoplaboratorier,
Frederiksberg Hospital vedrørende udforskningen af
patogenese og terapeutiske muligheder ved sukkersyge
og skjoldbruskkirtelsygdomme. Vi har således, som
de første, påvist IL-1 og IL-6's formodede centrale rolle
ved udviklingen af sukkersyge. I samarbejde med
vævstypelaboratoriet har vi påvist sammenhængen
mellem visse vævstyper (HLA-DR2) og produktionen
af TNF. Dette har væsentlige kliniske aspekter, idet en
række sygdomme, hvor TNF synes af central betydning
for sygdomsmanifestationerne, er positivt eller
negativt korrelerede til HLA-DR2 typen (ex. kronisk
leddegigt og sukkersyge). I samarbejde med epidemiafdeling
M's laboratorium har vi nyligt påvist tilstedeværelsen
af autoantistoffer mod det ene af de to IL-1
molekyler, IL-1 alfa, der menes af særlig betydning
ved de initiale immunaktiveringsprocesser. Disse
autoantistoffer er fundet i større mængder i sera fra
AIDS patienter, og kan meget vel være af betydning
for udviklingen af den livstruende immundefekt hos
disse patienter.
4.2.4 Celleaktiveringstilstand bedømt ved membranmarkørundersøgelser:
Lymfocytter og makrofager,
som indgår i inflammatoriske reaktioner i biopsi og
andet biologisk materiale, kan med monoklonal antistofteknik
analyseres for cellemembranmarkører.
Markørerne afslører cellernes aktiveringstilstand og
kan dermed belyse cellernes patogenetiske rolle på undersøgelsestidspunktet,
feks. under sygdomsforløb og
efter medikamentel terapi.
564 Det lægevidenskabelige Fakultet
4.2.5 Natural killer celler (NK-celler): NK-celler
udgør en særlig population af lymfocytter, som har
vist sig at have en afgørende betydning i immunsystemets
regulerende og selvregulerende funktion og i
forbindelse med patogenetiske processer ved immunsygdomme.
Laboratoriet har i en række forsøg
gennemført undersøgelser, som belyser NK-cellernes
funktioner, fordeling i organismen, aktivering og påvirkelighed
af farmaka og forskellige former for fysisk
aktivitet.
4.3 Medicinsk allergologi
På Medicinsk afdeling TTA's allergisektion, der omfatter
et allergiambulatorium, en sengeafdeling med
16 senge, et fødemiddellaboratorium samt et forskningslaboratorium
for medicinsk allergologi, udføres
der klinisk og basal forskning inden for diagnose og
behandling af allergiske sygdomme.
Forskningsaktiviteterne i 1988 har koncentreret sig
om følgende områder:
4.3.1 Diagnostiske metoder: En række metodestudier
omkring diagnosen asthma, rhinitis, fødemiddelallergi
og insektallergi er udført. Tilstandene er karakteriseret
ved hyperreaktivitet, hvilket blandt andet kan
vises ved en øget reaktion ved provokation med histamin
og andre kemiske mediatorer. Reproducerbarhed
af de diagnostiske metoder er undersøgt på patienter
dels med histamin og allergen, men også med leukotrien
og andre mediatorer. Opsamling af sekret til undersøgelse
for inflammation og allergi udføres løbende. Et
stort diagnostisk studium omkring den diagnostiske
værdi af de forskellige allergitests gennemføres hos
mere end 200 patienter. Der udføres sygehistorie, hudtest,
RAST-analyse på serum, histaminliberering for
basofile granulocy tter og provokationer i øjne, næse og
lunger, og alle disse data indkodes på et nyudviklet
EDB-system, medicinsk allergologisk data samling
(MADS-system). Fiberbronkoskopisk metode er nu
indført til opsamling af bronkial sekret til undersøgelse
af mediatorer og celler.
4.3.2 Ny medicin til behandling af allergi: En række
kliniske studier er gennemført med nye, ikke-søvndyssende
antihistaminer ved rhinitis og asthma, leukotrienhæmmere
ved asthma, nye aerosoler til lokalbehandling
af rhinit og asthma med blandt andet nye
Lomudal-lignende stoffer og nye lokale steroider.
Mange af disse undersøgelser har ført til rekommendationer
til patienter og bedring af behandlingen.
4.3.3 Fødemiddelallergi: Et nyoprettet fødemiddelallergilaboratorium
har udviklet metoder til udredning
af fødemiddelallergi. En kostdiætdagbog er med til at
kortlægge symptomernes relation til fødeindtagelse,
forskellige diæter og blindkoster kan bedre patienterne,
og ved provokationer i karton, i pulverform, i kapsel
eller skjult i mad kan patienterne blindet provokeres.
Behandlingen af fødemiddelallergi med tabletter
og diæter er gennemprøvet. Vurdering af tarmens
følsomhed for histamin og vurdering af permeabiliteten
ved hjælp af polyæthylenglycol er også udført
i kontrollerede undersøgelser. Endoskopi af
tarmkanalen udføres.
4.3.4 Laboratorieanalyser: I laboratoriet for medicinsk
allergologi er der udviklet følsomme metoder
til bestemmelse af allergenspecifikt IgE i blodprøver,
sekreter eller i cellekulturer. Også bestemmelse af
IgG-subklasser kan nu udføres i de samme vækster,
og en vurdering af disses prognostiske betydning under
hyposensibilisering gennemføres i en række kontrollerede
undersøgelser.
Miljøanalyser er gennemført ved hjælp af bærbare
filtre til opsamling af støvbårne allergener. En række
fødemiddelallergener er vurderet ved hjælp af nye
analyseteknikker (isoelektrisk fokusering og immuno-
blotting).
Fremstilling af individuelle allergener ud fra patienternes
IgE og IgG er nu så langt, at det kan afprøves
på patienter. Dyreforsøg har vist, at de individuelle
allergener er virksomme ved hyposensibilisering.
Mange multiallergiske patienter vil fa glæde af dette
princip.
4.3.5 Allergi og psyke: I samarbejde med psykologer
er der gennemført flere undersøgelser over psykens
indflydelse på allergisymptomer, specielt fødemiddelallergi.
Psykologisk test og korttidsbehandling
ved hjælp af hypnose er gennemført i kontrollerede
opsæt.
4.4 Andet: Gunnar Bendixen er chefeditor af tidsskriftet
Allergy. Samtlige overlæger er coeditors og/
eller referanter ved mange forskellige videnskabelige
tidsskrifter og har mange forskellige funktioner indenfor
administration og ledelse af speciallægeselskaber,
andre kollegiale organer, planlægning og
rådgivning for oflentlige myndigheder. Afdelingens
medarbejdere gennemfører hvert år en lang række
studier og kongresrejser og i nogle tilfælde gæsteforelæsninger
efter invitation.
5. Medicinsk afdeling P
5.1 Gastroenterologisk afsnit
5.1.1 Beskrivelse af lokalisationen af tyndtarmsenzymet,
sucrase-isomaltase, i enterocytter fra cøliakipatienter
og normale (Steffen Friis).
5.1.2 Undersøgelser af fødemidlers egnethed for diætbehandlingen
af cøliaki ved kvantitering af potentielt
toxiske polypeptider (Steffen Friis).
De kliniske sektioner 565
5.1.3 Undersøgelser omkring de initiale faser af cøliaki's
patogenese (Steffen Friis).
5.1.4 Studier omkring gliadins aktivering af T-celler
(Steffen Friis).
5.1.5 Kortlægning af vævstypemønstret ved cøliaki,
specielt med hensyn til HLA-DR/DP (Steffen Friis).
5.1.6 Pancreasfunktion ved mb. Crohn og ulcerøs colit
(Jens Hegnhøj)
5.1.7 Undersøgelser omkring senfølgerne ved ileorectalanastomoser
hos patienter med mb. Crohn (Jens
Hegnhøj).
5.1.8 Studier vedrørende absorptionen hos opererede
patienter med kroniske inflammatoriske tarmlidelser
(Jens Hegnhøj).
5.1.9 Måling af intestinalt CaBP på rotter med operativt
induceret korttarmssyndrom (Michael Staun).
5.1.10 Måling af intestinalt CaBP hos børn (Michael
Staun).
5.1.11 Colons betydning for calciumabsorptionen
(Ellinor Hylander).
5.1.12 Absorptionsstudier hos patienter med malabsorptionssyndrom
(Ellinor Hylander).
5.1.13 Medicinske aspekter ved stråleenteropati (Ellinor
Hylander).
5.1.14 Undersøgelser vedrørende ændringer af intracellulære
mineralkoncentrationer i tilslutning til metabolisk
stress (Karin Ladefoged).
5.1.15 Multicenterundersøgelse af den recidiv-profylaktiske
effekt af Dipentum sammenlignet med Salazopyrin
ved ulcerøs colit (Karin Ladefoged).
5.1.16 Selenmetabolismen hos patienter med malabsorption,
herunder specielt patienter i hjemmmeparenteral
ernæring grundet korttarmssyndrom (Terje
Rannem).
5.1.17 Physillium frøskaller og kalk (Calgel) til nedsættelse
af defækationshyppighed og urgency hos
tarmresecerede patienter (Terje Rannem).
5.1.1H C-14-triolat/3H oliesyre og 58-Co B^-IF assimilationen
vurderet ved måling af stikprøver af fæces
(Terje Rannem).
5.1.19 Galdesyremalabsorption hos patienter efter
colectomi med ileostomi med Kock's reservoir eller
med kontinuitetsbevarende indgreb i form af enten ileorectalanastomose
eller J-Pouch (StigJarnum).
5.1.20 Betydningen af et ileoanalt reservoir (J-Pouch)
for absorption af galdesyrer, Na, K, Ca, Mg og oxalat
(Stigjarnum).
5.1.21 Sammenhængen mellem kostens fedt/kalkindhold
og fæcesmasse/fæcesfedtudskillelse/Ca-absorption
ved kroniske malabsorptionssyndromer (Stigjarnum).
5.2 Endokrinologisk afsnit
5.2.1 Udforskning af, hvilke mekanismer og substanser,
der er afgørende for, hvilken mængde af jodthyroniner
med forskellig biologisk aktivitet, der på et givet
tidspunkt secerneres fra glandula thyreoidea (Peter
Laurberg).
5.2.2 Klarlæggelse af betydningen af perifer jodthyronindejodaser
for udvikling og for regulation af metabolisme
(Peter Laurberg).
5.2.3 Undersøgelser til belysning af forekomsten af
symptomgivende jodmangel i Danmark-samt konsekvenserne
af øget jodindtagelse (Peter Laurberg).
5.2.4 Udvikling af den mest optimale behandling af
patienter med manifest eller truende thyreotoxisk krise
(Peter Laurberg).
5.3 Nefrologisk afsnit
5.3.1 Fysiologisk og patofysiologisk regulation af vasopressin
(Mogens Hammer).
5.3.2 Metabolismen af parathyreoideahormon belyst
eksperimentelt i den isolerede, perfunderede nyre, lever
og koblede isolerede, perfunderede lever og nyre
(Henrik Daugaard).
5.3.3 Metabolismen af gluko- og mineralokortikoider
ved uræmi belyst eksperimentelt i tilsvarende modeller
(Martin Egfjord).
5.3.4 Betydningen af steroidfølsomhed og MLC-forlig
for resultatet hos nyretransplanterede patienter
(Erling Tvedegaard).
5.3.5 Forekomst og specificitet af lymfocytstimulerede
antigener (klasse II antigener) i isolerede, dyrkede
nefronsegmenter fra mennesker og dyr i relation til
konventionel MLC-undersøgelse (Hanne Blæhr).
5.3.6 PTH som et muligt uræmisk toksin i ikke normalt
P I H relaterede endokrine systemer, belyst eksperimentelt
(Klaus Ølgaard).
566 Det lægevidenskabelige Fakultet
5.3.7 Medicinsk behandling af hyperparathyreoidisme
med D-vitamin i.v. (Lisbet Brandi).
5.3.8 Evaluering af den »knoglebesparende« effekt af
et nyt steroidpræparat (Deflazacort) (Klaus Ølgod).
5.3.9 Erythropoietinbehandling ved uræmi (Ove Juul
Nielsen).
5.3.10 Effekten af calciumkanalblokkere ved CyA-nefrotoxicitet
(Dorte Toftdahl).
5.3.11 En klinisk opgørelse over effekten af den kombinerede
nyre- og pancreastransplantation (Klaus 01-
gaard).
5.3.12 Effekt af ernæring på recovery efter akut anuri
(Ewa Eewin).
5.3.13 IgA-nefrit, en allergologisk udredning (Karin
Ladefoged).
5.3.14 Wegeners granulomatose, effekt af plasmaferese
(Wladimir Szpirt).
5.3.15 Regulation af intracellulært calcium ved uræmi
(Lisbet Brandi).
5.3.16 Renalt og intestinalt calciumbindende protein
og relation til PTH (Michael Staun).
5.3.17 Lokalisation af den uræmiske immundefekt
ved familieundersøgelser (Jørgen Ladefoged).
6. Kirurgisk afdeling C
Afdelingens forskningsaktivitet er fortrinsvis faldet indenfor
følgende områder:
Regulation, forekomst og biologisk betydning af
neurotensin.
Forekomst og virkning afgallanin.
Diagnose og behandling af sporadiske og familiære
former af Zollinger-Ellison s syndrom.
Behandling af peptidproducerende tumorer i pancreas
og mave-tarmkanal, herunder carcinoider.
Kvantitering af gastrin pro-hormoner.
Anvendelse af antibiotika ved gastroenterologisk kirurgi.
Regulation af den eksokrine pancreassekretion, specielt
med henblik på virkningen affedt.
I leoanale reservoiroperationer i kirurgisk behandling
af ulcerøs colitis.
Eksperimentelle transplantationer aflever og pancreas.
Anvendelse af isolerede organer til eksperimentel
undersøgelse af de fysiologiske styringsmekanismer
for ventrikel, duodenem og pancreas.
Sammenligning af intrapotal og systemisk pancreastransplantation
på grise m.h.p. virkningen af eksperimentel
hyperinsulinæmi på glucosehomeostase,
fedtstofskifte og angiopati.
Eksperimentel vurdering af miltimplantationsteknikker.
Anvendelse af ultralyd-endoskopi til øvre gastrointestinal
diagnostik.
Kirurgisk anvendelse af laser.
Kirurgisk behandling af analsygdomme.
Kirurgisk behandling afCrohn s sygdom.
Regulation, forekomst og biologisk betydning af
neurotensin.
Indenfor områderne har afdelingen 5 disputatsprojekter
og 1 licentiatstudium. Der blev i 1988 forsvaret
en disputats om epidermal growth factor.
Flemming Stadil
7. Kirurgisk afdeling D
7.1 Klinisk cancerforskning
Behandling af patienter med urologisk cancer foregår i
samarbejde med Radiumstationen. Desuden samarbejdes
med en række internationale og skandinaviske
onkologiske centre om løbende behandlingsprojekter.
7.2 Blærecancer
Behandlingseffekten på overfladiske svulster af kemoterapi
og LASER-stråler søges belyst, og en sammenlignende
undersøgelse af højvoltbestråling versus radikal
operation ved dybdevoksende svulster er afsluttet.
Opfølgende patientkontrol fortsættes.
7.3 Prostatacancer
Behandlingen af tidlige (lokaliserede) svulster foretages
i samarbejde med skandinaviske centre, medens
de mere fremskredne former behandles med en prospektiv
forsøgsprotokol med hormoner, antiandrogener
eller orkiektomi.
7.4 Nyresten
Et i samarbejde med Urologisk afd.. Amtssygehuset i
Herlev, udviklet apparatur til knusning af nyresten
med extrakorporale, fokuserede shockbølger er under
afprøvning i klinisk rutinebrug.
7.5 LA SER -behandl ing
Behandling af condylomer, cancer penis og cancer vesicae
urinariae med Laserstråler er under afprøvning.
7.6 Mandlig impotens
Afprøvning af et klinisk screeningsprogram til vurdering
af ætiologi og specifik behandling af mandlig impotens
udføres i samarbejde med Sexologisk klinik,
R.H.
7.7 Urologisk laboratorium
En nyudviklet feltgradientsonde anvendes til at unDe
kliniske sektioner 567
dersøge urethras funktion. I det forløbne år er 2 disputatser
om dette emne indleveret og antaget og en 3. er
under udarbejdelse. Sensoriske og motoriske former
for urininkontinens undersøges og behandles med forskellige
farmaka. Proteinkemiske undersøgelser af
urin pågår med henblik på bedre klassificering af
smertende blærelidelser og prognosticering af blæretumorer.
8. Kirurgisk afdeling S (Rekonstruktionskirurgi)
8.1 Cancerforskning
Afdelingen administrerer indsamlingen og bearbejdelsen
af materiale fra »Danish Melanoma Group«,
som er en landsdækkende registrering af parametre
vedrørende epidemiologi og behandling af maligne
melanomer. Blandt de øvrige projekter kan nævnes:
— Prospektiv vurdering af resultaterne af kirurgisk behandling
af patienter med melanomer i høj risikogruppe.
— Kutan lymfoscintigrafi udføres til kortlægning af
lymfedrænagens retning og udbredning fra det hudområde,
som er sæde for malignt melanom.
— Klinisk og histologisk beskrivelse af det dysplastiske
nævussyndrom.
— Det nevoide basalcellesyndrom (Gorlin's syndrom).
Prænatal diagnostik og carcinogenese. Lymfocytter
viser ved Gorlin's synddrom forøget følsomhed
for røntgenbestråling. Dette cellulære respons søges
udnyttet til prænatal diagnose af syndromet.
8.2 Misdannelser
Læbeganespaltepatienternes knoglevækst i maxilområdet
registreres røntgenografisk, præoperativt og i
vækstperioden.
8.3 Mikrokirurgi
Dyreeksperimentelle mikrokirurgiske transplantationer
af skeletmuskulatur med pacemaker til hjertet som
alternativ til hjertetransplantation.
8.4 Patofysiologi
— Undersøgelser over den vaskulære tonus hos paraplegikere.
— Klæbeevnen for fibrinklæber, fremstillet af patientens
eget blod.
9. Føde- og gynækologisk afdeling Y
9.1 Rigshospitalets Føde- og gynækologiske afdeling
arbejder såvel med obstetriske som gynækologiske
forskningsprojekter. Et væsentligt område er reproduktionsbiologi.
Denne forskning varetages af to reproduktionsbiologiske
laboratorier. Det ene arbejder
med andrologiske problemstillinger, herunder præcancroser
i testis. Det andet udfører basalvidenskabelige
undersøgelser over ovarieudvikling, follikelvækst,
æggets modning og befrugtning samt implantationsprocessen.
Det varetager endvidere den forskning,
som er knyttet til afdelingens in vitro fertilisationsprogram.
9.2 Et andet område er forebyggelse af medfødte misdannelser.
Til dette driver afdelingen et cytogenetisk
laboratorium. Der foretages undersøgelser over
komplikationshyppighed ved chorionbiopsier, der udvikles
nye metoder til screening for misdannelser. Der
foretages screening for misdannelser. Der foretages
screeningsevaluering. Videreudvikling af det af afdelingen
udviklede semi-automatiske kromosomanalyseudstyr
pågår. Der foretages cancercytogenetiske undersøgelser
i forbindelse med den onkologiske forskning,
der foregår ved afdelingen. Desuden arbejdes
der med ovariecancers ætiologi, specielt oocyttalets
betydning. Afdelingen er involveret i undersøgelser
over præcancroser i cervix uteri. En evaluering af en
ændret behandling af præcancroser i vulva er igang.
9.3 Afdelingen forsker endvidere inden for subspecialet
diabetes og graviditet. Der er forskningsprojekter
vedrørende afvigende fostervækst, misdannelseshyppighed
hos nyfødte børn af diabetiske mødre og en opfølgning
af børn af diabetiske mødre. De metaboliske
virkninger af hormonal kontraception hos diabetiske
kvinder undersøges, ligesom insulinreceptorundersøgelser
ved gestationel diabetes er genstand for studier.
Børn af mødre med gestationel diabetes følges efter
fødslen. Til brug for denne forskning findes et diabeteslaboratorium.
9.4 Afdelingens ultralydlaboratorium er involveret i
såvel screening som diagnostik af medfødte misdannelser
som med forskellige nye former for prøvetagning
og behandling af fostre in utero.
9.5 Der foregår også forskningsarbejde inden for anticonceptionsområdet
og incontinensområdet samt
vedrørende kontrol af graviditet og af syre-base parametre
under fødslen.
10. Thorakskirurgisk afdeling RT
10.1 Eksperimentel kirurgi
Der er anvendt grise, kaniner og hunde. Foretaget på
»Institut for experimentel Patologi«. lait 48 operationsdage.
10.1.1 Der er udført forsøg vedrørende influx og eflux
afcholestrol fra karvæggen på normale grise. En fortsættelse
af tidligere undersøgelser »In Vivo Transfer
of cholesteryl Ester from High and Low Density Plasma
Eipoproteins into Human Aortic Tissue (Arteriosclerosis
1988, 8: 252-262.
10.1.2 Da erfaringen fra hjertetransplantationer viser
568 Det lægevidenskabelige Fakultet
en akcentueret cholesterolophobning i coronarkarrene,
er der startet en forsøgsserie til udvikling af en model
der belyser influx og eflux i transplanterede kar.
Forsøg foretaget på kaniner. De foreløbige resultater
har været præsenteret ved internationale arteriosclerosekongresser
Island juni 1988, Rom oktober 1988.
10.1.3 Der er udført forsøg til indarbejdning af den
bedste teknik ved hjertetransplantationer.
10.1.4 Der er udført eksperimentelle undersøgelser
over hjernens mikrocirculation under forskellige betingelser
ved ekstracorporal circulation, en fortsættelse
af tidligere arbejder i Brain microvascular function
during cardiopulmonary by-pass i J thoracic Cardiovasc
Surg. 1988,94: 727-735.
10.1.5 Forsøg vedrørende vævsreaktioner ved implantation
af forskellige præparationer af dyrisk materiale,
grise pericardium og peritoneum med henblik
anvendelsen til biologiske klapper.
10.2 Kliniske arbejder
Afdelingen esophaguslaboratorie har fortsat undersøgelser
over normal og patologisk fysiologi i esophagus.
En række arbejder er bl.a. offentliggjort ved et internationalt
workshop »Esophagus 88« afholdt 24-26 marts
i Helsinge, med afdelingen som medarrangør af, Her
blev også præsenteret et klinisk arbejde over kirugisk
behandling af esophaguscancer.
10.2.1 Hjertelungemaskinens komplementaktiverende
virkning er undersøgt i et patientmateriale, ligesom
aktiveringens afhængighed af kunststoffernes art. Resultaterne
vil først blive præsenteret ved et internationalt
møde i San Diego februar 1989.
10.2.2 Retrospektive og prospektive undersøgelser
over resultaterne efter kirurgi med biologiske klapper,
aortaaneurysmer, (også som foredrag ved Franskdansk
Symposium »Heart Surgery« afholdt Rigshospitalet
februar 1988). Malfunktion af mekaniske
klapper.
10.2.3 Foreløbige resultater med en ny hjerteklap,
Carbomedics-Heart-Valve (ofTentliggjort ved European
Society of cardiothoracic Surgery møde Bordeaux,
September 1988).
10.2.4 Der er foretaget undersøgelser vedrørende infektionskomplikationer
ved hjertekirurgiske indgreb,
dels kliniske, dels undersøgelse af bakterieflora og
spredning på operationsstuer.
Resultaterne for flere af disse undersøgelser er endnu
ikke publiceret.
11. Neuromedicinsk afdeling
Forskningen har primært omhandlet hjernens regionale
gennemblødning, cerebrovaskuiære sygdomme,
blod-hjerne barrieren, rygmarvskompression ved cancer,
dissemineret sclerose og myastenia gravis og amyotrofisk
lateral sclerose.
11.1 Forskning om hjernens regionale gennemblødning
har specielt omhandlet indledende undersøgelser
af demenstilstande som led i et stort projekt. Andre
forskningsaktiviteter vedrørende hjernens gennemblødning
har bl.a. været fortsat udforskning af »converting
enzymhæmmeres« indvirkning på hjernens regionale
gennemblødning og dennes autoregulation,
herunder interaktion med det sympatiske nervesystem.
Dette har stor betydning for sygdomsgrupper
med forhøjet blodtryk og med hjertesygdom.
11.2 Forskningsaktivitet om cerebrovaskuiære sygdomme
har afsluttet den kliniske del af en stor (1000
patienter) prospektiv undersøgelse af hjerterytmeforstyrrelser
og cerebrovaskuiære sygdomme. Undersøgelsens
hovedformål er at vurdere den profylaktiske
virkning af henholdsvis antikoagulation og trombocytantiaggregationsbehandling
over for cerebrovaskuiære
komplikationer hos patienter med atrieflimren.
11.31 samarbejde med Østerbro-undersøgelsen er en
epidemiologisk undersøgelse omfattende ca. 20.000
personer vedrørende incidens og risikofaktorer for apoplexia
cerebri afsluttet.
11.4 Forskningen om blod-hjerne barrieren har videreført
etableringen af en ny metode til klinisk måling af
blod-hjerne barrieren med anvendelse af intravenøs
injektion af radioaktivt mærkede isotoper. Den nye
metode åbner mulighed for klinisk bestemmelse af
blod-hjerne barriere permeabiliteten hos langt større
patientgrupper, end det tidligere har været muligt.
Anden forskning om blod-hjerne barrieren har belyst
ioner og aminosyrepassagen ved henholdsvis eksperimentel
sukkersyge og leversvigt.
11.5 Forskningen om rygmarvskompression ved cancer
er nyligt påbegyndt og tilsigter bl.a. at belyse værdien
af tidlig behandling med kirurgisk indgreb eller
stråleterapi.
11.6 Forskningen om dissemineret sclerose har været
omfattende med beskrivelse af symptomer Ira det
autonome nervesystem, beskrivelse af forandringer
ved magnetisk resonans scanning. Undersøgelser af
stimulation af nervesystemet med magnetiske impulser
og registrering af fremkaldte potentialer er lige påbegyndt.
De kliniske sektioner 569
11.7 Forskningen om myastenia gravis omhandler
undersøgelser af antistoffer rettet mod patientens egne
motoriske endeplader, det sted hvor nerveimpulserne
går over til muskelcellerne, samt heraf afledt
behandlingsmæssige konsekvenser. Desuden udforskes
en række forhold vedrørende forløb og epidemiologi.
11.8 Hos patienter med amyotrofisk lateral sclerose
er der udført behandlingsforsøg med immunosuppression,
og disse patienters plasma undersøges for en
immunglobulin-medieret cytotoksisk effekt på erytrocytter.
Derudover er monoaminer i cerebrospinalvæske
og kognitive funktioner samt cerebral gennemblødning
undersøgt hos patienter med amyotrofisk
lateral sclerose.
12. Neurokirugisk afdeling NK
Den basale og kliniske forskning er både en videreførelse
af tidligere års aktiviteter og en igangsættelse af
nye forskningsprojekter.
72.7 Cerebrospinalvæskens dynamik, specielt målinger
af cerebrospinalvæskens resorption
Forskningen omfatter modstandsmålinger af liquors
resorption specielt ved højtryks- og normaltrykshydrocephalus,
samt ved en række andre tilstande med
forhøjet intrakranielt tryk. Resultaterne gennem tidligere
år og det seneste år medførte muligheden for at
afholde et Alfred Benzon Symposium nr. 27 i juni 1988
i København med titlen »outflow of the cerebrospinal
fluid«, som publiceres i 1989. De senere års undersøgelser
over CSF-modstandsmåling har vist, at reproducerbarheden
af den enkelte undersøgelse er god.
12.2 Neurotransmittere og -hormoner i cerebrospinalvæsken
Undersøgelserne har koncentreret sig om indholdet af
forskellige neurotransmittere og neurohormoner i cerebrospinalvæsken,
især koncentrationsforskelle i ventrikulær
og lumbal cerebrospinalvæske. Undersøgelserne
er gennemført i samarbejde med en række klinisk
kemiske afdelinger på Rigshospitalet, i København
og Lund.
12.3 Svulster i centralnervesystemet
Den kliniske forskning har centreret sig om en epidemiologisk
linie, specielt undersøgelse over forekomst
og hyppighed af tumorer i centralnervesystemet hos
børn i samarbejde med landets øvrige neurokirurgiske,
radioterapeutiske og neuropatologiske afdelinger.
Der foregår desuden behandlingsmæssig og prognostisk
forskning hos patienter med maligne hjernetumorer,
især prospektiv undersøgelse over ultralyd-vejledt
mulighed for total fjernelse og effekten afforskellige
former for behandling. Inden for hypofysenære sygdomme,
specielt hypofysetumorer er der en løbende
patofysiologisk, endokrinologisk og operativ forskning,
og det samme gælder for behandlingen af acusticusneurinomer,
sidstnævnte i samarbejde med øreafdelingen,
KAS Gentofte.
Sammen med neuroradiologisk afdeling, RH og afdelingen
for Magnetisk Resonans, KKFl Hvidovre
løber der en række mindre forskningsprojekter over
billeddiagnostik og MR-spektroskopi.
12.4 Degenerative sygdomme i columna
En prospektiv undersøgelse af billeddiagnostik, operativ
behandling og prognose ved diskusprolaps i cervikal-
og lumbalcolumna er i fuld udvikling med sammenlignende
undersøgelser af kliniske fund, myelografi,
CT-scanning og MR-scanning. Undersøgelsen
indeholder ligeledes en økonomisk og teknologisk vurdering
i samarbejde med Dansk Sygehus Institut.
12.5 Undersøgelse af 1CP og C BF under behandling
med antihypertensiva
Forskning omkring ICP og hjernens gennemblødning
under behandling med antihypertensiva er afsluttet,
og de indhøstede data vil give mulighed for en bedre
planlægning af neurokirurgiske operationer under
kontrolleret hypotension.
12.6 Undersøgelse af ICP og pulstryksanalyse
En forskning omkring ICP og pulstryk er igangsat i
samarbejde med en forskningsgruppe fra Warszawa's
teknologiske institut og en klinisk-datalogisk gruppe i
Leeds, England for at vurdere muligheden for pulstryksanalyse
og analyse af ICP under EDB-registrering.
13. Børnepsykiatrisk afdeling
Forskningsaktiviteten på Rigshospitalets børnepsykiatriske
afdeling har koncentreret sig om to hovedemner:
13.1 Fortsat analyse af follow-up-materialet for 151
anorexia nervosa-patienter. Delprojektet vedr. højdevækst
før, under og efter sygdommen; endvidere om
patienternes oplevelse af behandlingen; om årstidsvariationer
og sammenhængen mellem tidspunkt for
sygdommens debut og fødselstidspunkt; om sygdommens
epidemiologi i Danmark 1970-88.
13.2 Opgørelse af journalmaterialet for 400 børnepsykoser
(i samarbejde med psykiatrisk børnehospital
i Århus).
14. Øre-næse-halsafdeling F
14.1 Inden for oto-neurologi foretages basalfysiologiske
studier af balancefunktionen med computer-nystagmografi
i samarbejde med fysiologer og flyvemedicinere,
herunder specielt undersøgelse af den vestibulære
funktion under vægtløshed.
570 Det lægevidenskabelige Fakultet
Sammen med arbejdsmedicinsk afdeling undersøges
patienter for toksisk encefalopati efter især organiske
opløsningsmidler.
14.2 Inden for audiologien udføres et stort forskningsprogram
inden for objektive høreundersøgelser
hos specielt børn og nyfødte ved hjælp af lydudløste,
auditive svarmønstre. Metoderne anvendes også ved
tidlig diagnostik af cerebellopontine tumorer samt affektioner
i hjernestammen.
14.3 Ved Oto-patologisk Laboratorium fortsættes
undersøgelser over allergisk og vasomotorisk rhinitis,
specielt mastceller i næseslimhinden. Ligeledes fortsætter
undersøgelser over forkølelse i samarbejde med
et rhinovirus-center i Charlottesville i U.S.A. Også ciliefunktionen
samt luftvejenes biokemi, specielt slimhindens
fysisk/kemiske egenskaber undersøges. Antistofbestemmelse
ved Wegeners granulomatose undersøges
sammen med Seruminstituttet. Immunhistokemiske-
og lysmikroskopiske undersøgelser af labyrintens
knoglevæv ved forskellige ørelidelser, specielt otosclerose
og hos en række forsøgsdyr udføres for at få
større viden om labyrintkapslens remodeleringsaktivitet.
og dens indflydelse på sukkersygeforandringer i nethinden.
15.4 De såkaldte alderspletter i nethinden (aldersbetinget
maculadegeneration) udgør et andet stort klinisk
forskningsområde for øjenafdelingen. Sygdommens
epidemiologi, prævalens og incidens søges afdækket
ud fra populationen i Rigshospitalets medicinsk
epidemiske forskningsenhed (Østerbroprojektet).
Risikofaktorer samt sygdommens spontane forløb
og sygdommens forløb efter laserbehandlinger søges
evalueret, bl.a. for at afgrænse de nuværende uafklarede
indikationer for laserbehandling, en behandling,
som indgår i et separat og fortsat klinisk projekt.
15.5 Blandt andre igangværende projekter kan nævnes
undersøgelser over den såkaldte dynamiske synsstyrke,
d.v.s. undersøgelse over synsfunktionen over for
genstande i bevægelse eller når personen er i bevægelse.
Blandt mindre forskningsprojekter fra afdelingens forskellige
specialklinikker kan anføres undersøgelser fra
glaukomklinikken over axondefekter, over lavtryksglaucom
og over langtidsresultater af operationer for
juvenilt glaukom samt undersøgelser i vitreo-retinale
klinik over langtidseffekt af glaslegemeoperationer.
14.4 Inden for onkologien arbejdes især med nasopharynxcarcinom
og spytkirteltumorer, herunder undersøgelser
over Epstein-Barr virus' betydning som
onkogen agens ved nasopharynx carcinom. Undersøgelserne
foretages ved celledyrkning samt ved transplantation
til nøgne mus.
14.5 Ved Foniatrisk Laboratorium arbejdes med udvikling
og anvendelse af fonetogrammer til systematisk
belysning af stemmelidelser.
15. Øjena[deling E
15.1 Et disputatsarbejde om følgetilstande ved behandling
af sukkersyge i øjets nethinde med Xenon og
laserlys er i årets løb blevet antaget og forsvaret for
den medicinske doktorgrad. Arbejdet viser bl.a., at
øjets pulsationsbølge reduceres. Det samme gælder
øjets tryk samt akkomodation, pupilkontraktion og
hornhindens følsomhed. Inden for samme emneområde
gennemføres på stipendiatbasis et dyreeksperimentelt
arbejde om lysbehandling og dens eventuelle indvirkning
på ph-værdierne i øjets bageste afsnit.
15.2 Et omfattende arbejde om blod-nethinde barrierens
permeabilitet hos normale og hos personer
med forhøjet blodtryk og med sukkersyge er afsluttet
til indlevering til forsvar for den medicinske doktorgrad.
15.3 Et andet større klinisk prospektivt sukkersygeprojekt
omhandler graviditet hos sukkersygepatienter
16. Afdeling for dematologi og venerologi
Sklerodermi. Klinik, epidemiologi og vurdering af
sygdomsaktivitet ved hjælp af kvantitativ analyse af
hydroxylysin og hydroxyprolin i urin og analyse af aminoterminal
type III prokollagen peptid i blod. Endvidere
behandling med D-penicillamin monitoreret
ved hjælp af kvantitativ bestemmelse af stoffet i blod,
urin og væv.
Fibrose. Undersøgelse af de enkelte kollagenfraktioners
betydning for udvikling af fibrose vurderet med
elektronmikroskopi og mucopolysaccharid-analyse.
Prænatal diagnostik ved hjælp afelektromikroskopi
ved bl.a. epidermolysis bullosa, ichthyosis.
Immunfluorescens og hudsygdomme.
Immunologiske undersøgelser ved dermatophytose.
Et samarbejde med Rostock Universitet, DDR.
Den immunologiske aktivitet af keratinase ved dermatophyt
infektion.
Relationen mellem atopisk dermatitis og gærsvampen
Pityrosporum ovale.
Fotocarcinogenese.
Carcinogenesestudier over human non-melanom
hudcancer.
Præoperativ diagnostik af sarcomer ved hjælp af
elektroforetisk påvisning af glykosaminoglykaner og
DNH analyse.
Ultralydundersøgelse af maligne melanomer og
hudtumorer med henblik på præoperativ bestemmelse
af tumortykkelse.
Irritative hudreaktioners patofysiologi belyst ved
noninvasive undersøgelsesmetoder.
De kliniske sektioner 571
Psoriasis. Monoklonale antistoffer. Vurdering af
hepatisk oxidation og glukuronidering under behandling
med tjære.
Sårheling og granulationsvævsdannelse belyst med
Gori-Tex-rør(R).
Biokemiske undersøgelser af vækstfaktorers indflydelse
på sårheling hos grise.
Ulcus cruris. Væksthormons indvirkning på sårheling.
Effekten af transkutan nervestimulation. Sårbundens
patologi belyst med ultralydundersøgelse,
histologiske og biokemiske analyser samt elektronmikroskopi.
17. Klinisk kemisk afdeling
Afdelingens forskning falder hovedsageligt på områderne
1) biologisk aktive peptidsystemer, 2) koagulations-
og fibrinolyse mekanismer, 3) hæmoglobinopatier,
4) aterosklerose og 5) cancerforskning. I 1988
har denne forskning udmøntet sig i 60 engelsksprogede
publikationer, hvilket kvalitativt og kvantitativt
svarer til niveauet fra foregående år (jvf. Rigshospitalets
seneste publikationsnøgler). Det største forskningsområde
er peptid-forskningen, hvor afdelingen
har to grupper, der arbejder med CCK-gastrin og
NPY-PP systemerne som modeller. Denne forskning
baseres i stigende omfang på molekylære og cellebiologiske
teknikker. Med udgangspunkt i den basale biologi
søges resultaterne i størst muligt omfang omsat i
analyser til forbedring af diagnostik og patogenetisk
indsigt ved en række store sygdomme (diverse cancerformer,
hjertekarsygdomme, mave-tarmsygdomme
m.v.).
18. Ance s tesiafdelingen
I 1988 publicerede afdelingen 14 arbejder.
18.1 Samarbejdet med Thoraxkir. afd. og Fysiologisk
Inst. A fortsattes med et større dyreeksperimentelt arbejde
om hjernens mikrovaskulære funktion under ekstrakorporal
cirkulation.
18.2 En række undersøgelser af blodgennemstrømningen
ved hjælp af Doppler-apparatur blev foreløbigt
afsluttet med et arbejde om hjertets pumpearbejde under
anæstesi.
18.3 Samarbejdet med Fysiologisk Inst, C og kredsløbsfysiologisk
afd. ved universitetet i Dallas er fortsat
med publikationer om hypovolæmisk shock, det arterielle
blodtryks reaktion på arbejde under delvis kurarisering,
og kredsløbsregulation. En række integrerede
kredsløbsundersøgelser er under publikation.
18.4 Fra et flerårigt samarbejde med andre kliniske
afdelinger om risiko ved anæstesi og operation foreligger
et delarbejde om cerebrovaskulære komplikationer.
18.5 En bibliografi om anæstesiens historie, der udkom
i 1984, foreligger nu i 2. udgave.
18.6 Hertil kommer en række enkelt arbejder om idrætstræning,
intubationsteknik, cigaretrygning og
anæstesi, optagelse af petidin hos børn, malign hypertermi,
samt et historisk arbejde.
18.7 Øvrige aktive områder i 1988: Smertebehandling,
anæstesimetoder, monitoreringsteknologi, ventrikeltømning/
anæstesi, kronisk respirationsinsufficiens.
19. Radiologisk afdeling
Forskningen på Rigshospitalets radiologiske afdeling
X centrerer sig om to områder: Neuro CT-scanning og
medicinsk/kirurgisk ultralyddiagnostik.
19.1 Hos en række patienter, der har faet foretaget
SPECTscanning med henblik på flowforhold i hjernen,
er der foretaget cerebrale CT-scanninger for at
sammenholde flowet med strukturelle forandringer.
Et andet område er CT-scanning af spinalkanalen hos
patienter med medullært tværsnitssyndrom på grund
af spinale metastaser. I samarbejde med MR-afdelingen,
KKHH er der foretaget sammenlignende undersøgelser
af MR, radiculografi og CT-scanning hos patienter
med lumbale discusprolapser. Endelig forskes i
cerebrale CT-scanninger hos børn med cerebrale tumorer
og akut lymfatisk leukæmi.
19.2 Ved hjælp af ultralyddiagnostik forskes der i forskellige
pædiatriske problemer: Nyfødte med »hofteklik
« undersøges for at afsløre dysplasier og luxation.
Børn med D-vitamin resistent rachit undersøges med
henblik på påvisning af nephrocalcinose. Testisscanninger
foretages hos børn med akut lymfoblastær leukæmi
efter behandlingsophør med henblik på remission/
recidiv. Forskellige muskulære lidelser hos børn
forsøges adskilt ved hjælp af ultralyddiagnostik.
19.3 Ultralyd (incl. Dopplerundersøgelser) af underekstremitetsvener
ved mistanke om thrombophlebit.
Også ved hjælp af Dopplerteknik undersøges pancreastransplanterede
patienter, og endelig forskes ved
hjælp af transoesophageal ultralydscanning i dybdevækst
af oesophaguscarcinomer under og efter laserterapi.
2. Klinisk sektion IV
2.1 Københavns Kommunes Hospital i Hvidovre
1. Kardiologisk afsnit
Forskningsaktiviteterne omhandler klinisk kardiologiske
emner:
572 Det lægevidenskabelige Fakultet
1.1 Atrialt natriuretisk peptid, faktorer af betydning
for dannelse og omsætning.
1.2 HjerteinsufTiciens med bestemmelse af prognostiske
faktorer og behandlingsforsøg med nye vasodilaterende
medikamenter og angiotensin-converting-enzyme
inhibitorer.
1.3 Arytmier med særligt henblik på deres betydning
for prognosen ved hjerteinsufficiens og efter akut myokardieinfarkt
studeres i Holterlaboratoriet, hvor også
nye antiarytmica vurderes i kliniske forsøg.
1.4 Betydning af trombolyse for behandling af akut
myokardieinfarkt.
1.5 I samarbejde med afdelingen for magnetisk resonans
er der udført en række undersøgelser over højre
og venstre ventrikels funktion under normale og patologiske
forhold. Dette har allerede ført til flere foredrag
og artikler. Dette arbejde fortsætter og udvides med
undersøgelser over hjertefunktionen ved arytmier og
ved hypertensio arterialis.
1.6 Afsnittet fortsætter de igangværende undersøgelser
over magnesium-ionens forhold ved forskellige
hjertelidelser. Også her foreligger der allerede flere foredrag
og artikler af basal og klinisk betydning.
2. hlepatologisk afsnit
Afdelingen har i 1988 forskningsmæssigt været engageret
i forskellige behandlingsmetoder (endoskopisk
sclerosering og propranololbehandling) til forebyggelse
af blødning fra varicer hos patienter med cirrose,
samt i forbindelse hermed deltaget i patofysiologiske
studier af den portale hypertension og indvirkningen
af beta-blokade. Desuden har afdelingen bl.a. beskæftiget
sig med udredningen afascitespatogenese, antifibrotiske
medikamenters funktion ved alkoholisk leverskade,
antiviral terapi ved kronisk B hepatitis, somatropin-
behandling af cirrose, østrogenreceptorer i leveren,
HBV-DNA analyser ved akut hepatitis, cyclosporin-
A-behandling af primær biliær cirrose og fede
syrers betydning for udvikling af hepatisk encefalopati.
Afdelingen har desuden beskæftiget sig med endotoksiners
betydning for udviklingen af alkoholisk cirrose,
computer-diagnostik af icterus på europæisk basis,
samt epidemiologiske studier af tidlig død, fedme
og alkoholisme.
3. Afdelingen for endokrinologi og metabolisme
Afdelingens forskningsaktiviteter ligger indenfor klinisk
endokrinologi og metabolisme med hovedvægten
på to områder: Energiomsætning (Flemming Quaade).
Mineralomsætning (Ib Transbøl).
3.1 Energiomsætning
Aktiviteterne omfatter kontrolleret klinisk afprøvning
af forskellige regimer til behandling af moderat og
svær adipositas. Behandlingerne er ernæringspædagogiske,
medikamentelle og kirurgiske, eller kombinationer
heraf Afdelingen beskæftiger sig også med ernæringspædagogisk
behandling afanorexia nervosa.
Desuden foregår i samarbejde med klinisk fysiologisk/
nuklearmedicinsk afdeling og med Instituttet for
human Ernæring undersøgelser af det humane energistofskifte
og tilsvarende patofysiologiske undersøgelser
ved adipositas, magerhed og diabetes mellitus.
Der arbejdes især med kulhydrat-induceret eller
medikamentelt udløst termogenese. Endvidere pågår
kliniske og eksperimentelle undersøgelser af fedme
som medikamentel bivirkning.
Afdelingen bestræber sig for på alle niveauer at oplyse
om adipositas og adipositasbehandling.
3.2 Mineralomstetning
Indenfor dette område er afdelingens indsats integreret
i Mineralmetabolisk Forskningsgruppe, KKHH,
omfattende nuværende og tidligere medarbejdere ved
afdelingen. Gruppens aktuelle forskningsprojekter
omfatter:
Non-invasive metoder til vurdering af mineralomsætningen
ved metaboliske knoglesygdomme, (osteomalaci,
primær hyperparathyreoidisme, Paget's sygdom,
C. mammae).
Osteoporose-epidemiologi, herunder risikofaktorer.
Hyperkalcæmi-epidemiologi og -differentialdiagnostik.
Calcium-clamp teknik i studiet af de calciumregulerende
hormoners sekretionsforhold.
4. Medicinsk-hæmatologisk afdeling
Forskningsaktiviteten ved hæmatologisk afdeling har
været centreret om henholdsvis patientrelateret basalforskning
og regulær klinisk forskning.
4.1 Den patientrelaterede basalforskning omfatter
følgende områder:
4.1.1 In vitro undersøgelser over pro-onkogener ved
maligne blodsygdomme.
4.1.2 Cellulære immunologiske undersøgelser (NKceller,
monocytter etc.) ved kronisk lymfatisk leukæmi
og myelomatose — og farmakologisk modulering heraf.
4.1.3 Bestemmelse af streptokinase-antistoffer.
4.1.4 Undersøgelser over fibrinolyse-induceret ænDe
kliniske sektioner 573
dringer i glukoproteiner i thrombocytternes cellemembran.
4.1.5 Magnetiske resonansundersøgelser af knoglemarv
ved leukæmi og andre benigne/maligne hæmatologiske
sygdomme.
4.1.6 Magnetiske resonansundersøgelser med spektroskopi
af lymfomer med mere i relation til behandling
med cytostatica.
4.1.7 Undersøgelser over erythropoietinproduktionen
ved myelomatose.
4.1.8 Undersøgelser over ulcuspatogenesen ved polycythaemia
vera.
4.2 Den kliniske forskning omfatter;
4.2.1 Undersøgelser over effekten af i.v. infusion af
gammaglobulin på pneumococantistoftiterne hos patienter
med B-lymfocytsygdomme.
4.2.2 Deltagelse i en række prospektive randomiserede
fase-II og fase-III-undersøgelser vedrørende akut
og kronisk leukæmi, myelomatose og malignt lymfom.
4.2.3 Undersøgelse af kromosomforandringer og
prognostiske faktorer ved dysmyeloplastiske tilstande.
5. Reumatologisk afdeling
Reumatologisk afdelings forskningsaktiviteter i 1988
falder inden for følgende områder;
5.1 Bindevævsforskning
Afdelingen fortsætter sine systematiske undersøgelser
over bindevævsmetabolitter i serum ved inflammatoriske
reumatiske sygdomme. Det drejer sig dels om
forskellige kollagenmetabolitter, specielt metabolitter
af type HI og type IV kollagen, laminin og hyaluronsyre.
Der er påvist karakteristiske stigninger i serumkoncentrationerne
samt i ledvæske i forbindelse med
inflammatorisk aktivitet. Kollagenmetabolitterne synes
at være mere følsomme aktivitetsindikatorer end
de konventionelle indirekte tegn på sygdomsaktivitet.
Endvidere har serumkoncentrationen af kollagenmetabolitterne
prognostisk betydning med henblik på risikoen
for udvikling af irreversible leddestruktioner.
Omsætningen afde cirkulerende kollagenmetabolitter
er undersøgt i eksperimentelle studier på svin, hvor
der er påvist degradation af metabolitterne, først og
fremmest i leveren, men også i det lymfatiske væv. I
mindre omfang sker der degradation i nyrerne. Undersøgelser
hos patienter med kroniske leverlidelser
viser, at en nedsat leverfunktion medfører forhøjede
værdier af bindevævsmetabolitterne.
5.2 Immunologiske undersøgelser hos patienter med inflammatoriske
reumatiske sygdomme
Det drejer sig om analyser af forskellige typer autoantistoffer
hos patienter med systemisk lupus, progressiv
systemisk sklerose og mixed connective tissue disease
med henblik på antistoffernes betydning for sygdomsklassifikation.
5.3 Forløbsanalyser af patienter med reumatoid artrit
Med hovedvægten på en analyse af virkningen af forskellige
former for remissionsinducerende behandling.
5.4 Prognosestudier hos patienter med bioptisk verificerede
glomerulære nyrelidelser
6. Afdeling for plastikkirurgi og brandsårsbehandling
6.1 Forebyggende arbejde. Der foregår en konstant
monitorering af årsagerne til ulykker med brandsår og
skoldninger. Analyserne fører til forslag til aktionsprogrammer,
der senere evalueres.
Der er indledt et samarbejde med Foreningen af
Brandsårspatienter, FaB 1981. Carnegie-Fondet har
for første gang givet støtte til andet end påskønnelse af
heltemodig indsats og har tildelt dette arbejde et beløb
på kr. 100.000,-.
6.2 Vævsbank. Der henvises til Universitetets Årbog
for 1986; Det multicentriske projekt mellem Aachen,
Beverwijk og København fortsætter planmæssigt. De
indtil nu opnåede resultater fra København er endog
særdeles lovende.
6.3 Som følge af AIDS-problematikken, der begrænser
anvendelsen af nekroskin, er startet en række undersøgelser
i projektform om kunstig hud. De forskellige
præparaters forskellige egenskaber vurderes på forskellige
anvendelsesområder. Tre undersøgelser er
færdige og er offentliggjort i tidsskriftet »Burns« i
1988.
6.4 En omfattende forskning om Interleukin-1, Tumor
necrosis factor og endotoxin og væksthormoner
og sammenhæng mellem brandsårs størrelse, udstrækning,
patientalder og sårhelingsmuligheder er
påbegyndt i samarbejde med børneafdelingen her,
Niels Steensens Hospital, Rigshospitalet og Panum
Instituttet.
6.5 Forskning i den mandlige potens. Kortlægning af
årsager og muligheder for behandling fortsætter.
6.6 Det meget store arbejde om brandsårsbehandlingens
historie indtil år 1900 er bragt til en afslutning.
Hovedresultaterne er publicerede som et supplementum
(1) til tidsskriftet »Burns« 1988.
574 Det lægevidenskabelige Fakultet
7. Urologisk afdeling
7.1 Løbende evaluering af ekstrakorporal trykbølgebehandling
afnyre/uretersten ved Københavns Kommunes
stencenter. Dette arbejde foregår i samarbejde
med urologisk afdeling, Bispebjerg Hospital.
I forbindelse med den ekstrakorporale stenknusning
er initieret 2 delprojekter.
7.1.1 Prospektiv undersøgelse af frekvensen afbakteriæmi
i forbindelse med ekstrakorporal trykbølgebehandling
af nyre/uretersten. Dette arbejde foregår i
samarbejde med urologisk afdeling, Bispebjerg Hospital.
7.1.2 Prospektiv randomiseret undersøgelse af lokal
infiltrationsanalgesi versus overfladeanalgesi med
Emla creme i forbindelse med trykbølgebehandling af
nyresten. Arbejdet foregår i samarbejde med urologisk
afdeling, Bispebjerg Hospital.
7.2 Dyrkning af blærecancerceller — i samarbejde
med Fibigerlaboratoriet, til påvisning af malignitetspotentialet
hos den enkelte patient.
7.3 Studier over refluks hos patienter med Brickerblære
udfra vurdering af trykforhold i Brickerblæresegment
og radiologiske undersøgelser af refluks grad.
Arbejdet foregår i samarbejde med røntgenafdelingen,
Hvidovre Hospital.
7.4 Studier over antibiotikaprofylakse ved TUR-P
(Ofloxacinprojekt). Denne undersøgelse er et multicenterprojekt
og foregår i samarbejde med andre urologiske
specialafdelinger i Danmark.
7.5 Fortsat prospektiv undersøgelse af prostataspiral
som permanent behandling ved urinretention. Dette
arbejde foregår i samarbejde med urologisk afdeling,
Københavns Amts sygehus i Herlev.
7.6 Prospektiv undersøgelse af ætiologien til detrusor
instabilitet ved obstruktiv prostatahyperfrofi (Lidocainprojekt).
7.7 Prospektiv undersøgelse af sædprøver for mænd
der skal opereres på mistanke om testiscancer. Undersøgelsens
formål er ved sædanalyser at påvise maligne
celler i ejakulatet. Undersøgelsen er et multicenterprojekt
og foregår i samarbejde med Reproduktionsbiologisk
laboratorium, Rigshospitalet.
7.8 Urodynamisk undersøgelse af blærefunktionen
hos patienter med dystrofia myotonica. Dette arbejde
foregår i samarbejde med neuromedicinsk afdeling,
Hvidovre Hospital.
7.9 BCG instillationer ved carcinoma i situ per se i
blæren.
7.10 En række mindre projekter til produktionskontrol
af visse urologiske standardbehandlinger.
7.11 Afdelingen har deltaget i en række forberedende
møder vedrørende kommende landsdækkende protokoller
til evaluering af forskellige behandlingsmodaliteter
ved blærecancer samt lokaliseret og dissemineret
prostatacancer. Disse protokoller forventes aktiverede
i 1989.
8. Ortopædkirurgisk afdeling
8.1 Den tidligere foretagne dobbeltblind randomiserede
undersøgelse af naprosyns hæmmende virkning
på paraartikulær knogledannelse efter hoftealloplastik
har bekræftet den tydelige effekt af naprosyn. Undersøgelsen
fortsætter med korttidsdosering præ- og
umiddelbart postoperativt.
8.2 Ved undersøgelse af det perifere blodtryk hos patienter
der far foretaget hofte- eller knæalloplastik viser,
at patienter med lavt tryk får en signifikant blodtrykssænkning
i foden med deraf følgende risiko for
vaskulær komplikationer. — Blodtryksfaldet synes dog
reversibelt.
8.3 Ved en undersøgelse af forløbet under og efter behandlingen
af hoftenære femurfrakturer søges flere
forhold klarlagt for at vurdere prognosen. Sidste års
undersøgelser har vist god korrelation til personers
vandindhold ved impedancemåling. Undersøgelserne
fortsætter hos ældre mennesker med hoftebrud.
8.4 Komplikationer under hospitalsophold for hoftebrud
vurderes i relation til patienternes præoperative
status. Samme forhold undersøges i relation til operationstype,
operations-varighed og eventuelle anæstesikomplikationer.
Svend Rosendahl
9. Kirurgisk gastroenterologisk afdeling
Forskningen har koncentreret sig om følgende hovedområder:
9.1 Fortsatte undersøgelser over smertepatogenesen
ved kronisk pancreatit m.h.p. afklaring af operationsindikation
og metode.
9.2 Fortsatte undersøgelser over det kirurgiske stress
respons, frisætningsmekanismer og modificerende
faktorer, herunder udv ikling af nye hypoteser og metoder
til opnåelse af total smertefrihed efter større abdominalkirurgi.
9.3 Iværksættelse af en række undersøgelser over den
De kliniske sektioner 575
kirurgiske immunsuppressionspatogenese, herunder
den gunstige effekt af histamiivblokade.
9.4 Fortsatte undersøgelser m.h.p. optimering af perioperativ
antibiotikabehandling til nedsættelse af
postoperative infektiøse komplikationer.
9.5 Udvikling af afdelingsinformationssystemer
m.h.p. bedre mulighed for produktionskontrol og økonomisk
styring.
9.6 Videreføring af colon polyposeregistret som led i
forskning omkring epidemiologi, patogenese og behandling.
10. Øjenafdelingen
10.1 Glaukom
10.1.1 En databaseret glaukomjournal udarbejdes
bl.a. med henblik på senere videnskabelige opgørelser.
10.1.2 Nye principper for glaukom-terapi afprøves.
Lokalbehandling med kulsyreanhydrase. Ny laserteknik
(YAG-goniopunktur, panretinal fotokoagulation).
10.2 Katarakt
10.2.1 Indoperation af blød kunstlinse.
10.2.2 Anæsthesimetode ved kataraktoperation.
10.2.3 Efterundersøgelser af katarakt-opererede.
10.3 Nethinde
10.3.1 En opgørelse af profylaktisk laserbehandling
på det raske øje hos amotio-patienter er netop afsluttet.
10.3.2 Laserbehandling ved senil maculadegeneration
studeres fortsat udfra egne nye teorier.
10.3.3 Retinitis ved svær levercirrhose studeres.
10.3.4 Effekten af ganciclovir mod cytomegalvirus
ved AIDS er publiseret og studierne fortsætter.
10.4 Tårer
Afdelingens universitetsrelaterede forskning har gennem
årene centreret sig om tårerelaterede emner (cytologi,
bakteriologi, vitalfarvning, Sjogrens syndrom,
sicca, kontaktlinser, arbejdshygiejne). For tiden arbejdes
med følgende emner:
10.4.1 Lactoferrins koncentration ved infektiøse øjenlidelser
og dets virkning på bakterier.
10.4.2 Prostaglandiner og IgA hos kontaktlinsebærere.
10.4.3 IgG og IgM, fibronectin, leucotriener hos cataraktopererede.
10.4.4 Dyrkning af corneaepithelceller.
10.4.5 Krystallisationsfænomenet ved indtørring af
tårer (kvantitativ metode publiseret, undersøgelserne
fortsætter med fastsættelse af normalgrænse og gennemprøvning
af klinisk materiale).
10.4.6 Tåre-pH undersøgelser er netop afsluttet på et
klinisk materiale.
10.4.7 Forekomst af blod (hos gravide, ved conjunctivitis),
nitrit og leucocytesterase (ved bakteriel conjunctivit)
med Stixmetode opgøres.
10.4.8 Arbejdsmiljøundersøgelser: Corneaskader og
UV-sferoid degeneration registreres hos svejsere.
10.4.9 Forskellige tårekirurgiske indgreb udføres og
erfaringerne bearbejdes.
10.5 Undersøgelser i Grønland
Occult hæmolacri er påvist påfaldende hyppigt hos
eskimoer (er publiceret). Dens mulige corneapåvirkning
undersøges (Hudson-Ståhlis linje). Pterygiumsensibilitet
undersøges.
10.6 Medicinal-historie
Øjenspecialet indenfor Københavns Hospitalsvæsen,
Københavns Universitet, på Island, Acta Ophthalmologicas
historie, nordisk samarbejde o.s.v.
10.7 Andre emner
Peroral acyclovir's oculære farmakokintik, refraktionsundersøgelse
af mørke-myopi, videoangiografi,
kædesavslæsioner o.s.v.
Redaktionsvirksomhed m.v.:
E. Krogh er Sundhedsstyrelsens sagkyndige rådgiver i
oftalmologi. Redaktionsmedlem i Den danske Lægeforenings
medicinfortegnelse.
M. Norn er redaktør for Oftalmolog, forfatter Lægemiddelkatalogets
øjenafsnit. Medl. Bestyr. Grønlandsmedicinsk
Selskab. Øjenkonsulent i Grønland
(Angmagssalik aug.-sept.) Inviteret foredragsholder
øjenlægeforeningen, Island, inviteret underviser ved
videreuddannelse i Bristol. Afdelingen har arrangeret
videreuddannelseskursus for vordende øjenlæger,
kurser for optikere, åbent hus for øjenlæger, optikere
og for borgerne.
Mogens Norn
576 Det lægevidenskabelige Fakultet
11. Øre,- næse, -halsafdelingen
11.1 Vedr. infektioner i øvre luftveje arbejdes med følgende
undersøgelser.
a. mikroskopi af aspireret mellemøresekret.
b. forekomst af bakterieflora ved tonsillintis.
c. effekten af antibiotisk behandling af recidiverende
tonsillitis.
d. registrering af usædvanlige oto, -rhino, -laryngologiske
manifestationer ved AIDS.
11.2 Indenfor onkologien foretages undersøgelser af
onkogener i maligne tumorer på hoved og hals i samarbejde
med Finsensinstitutet.
11.31 afdelingens laboratorium fortsættes arbejdet
med histologiske undersøgelser af slimhinder i de øvre
luftveje efter »whole-mount« metoden.
11.4 Arbejdet med hjernestammeaudiometri af nyfødte
risikobørn fortsætter.
11-5 Fortløbende undersøgelser over perifere facialispareser.
11.6 Behandling af deviatio og luxatio septi nasi hos
nyfødte og børn født ved sectio caesarea.
12. Børneafdelingen
12.1 Ernæring og vækst i første leveår
90 normale spædbørn følges med månedlige kostregistreringer
og målinger af vækst, bl.a. elektronisk knæhælmåling,
der giver et nøjagtigt udtryk for længdevækst,
og HFEA-målinger af kropssammensætningen.
Begge metoder er udviklet i samarbejde med Medikoteknisk
Institut. Plasma-somatiomedin C og plasma-
bone GLA protein korreleres til både ernæring og
vækst.
12.2 Normal pubertetsudvikling
I en longitudinel undersøgelse af en gruppe normale
drenge, som er fulgt fra pubertetens begyndelse til
voksenalderen, udforskes spermarchen (tidspunkt for
frigørelse af de første sædceller) og sammenhængen
mellem spermarchen og andre udviklingstegn. I en
tværsnitsundersøgelse af danske skolebørn undersøges
spermarchealderen. Undersøgelsen foretages i
samarbejde med Statistisk Forskningsenhed, Panum
Instituttet.
12.3 Abnorm, tidlig pubertetsudvikling
Effekten af behandlingen af pubertas præcox med cyproteronacetat
og LHRH-analog undersøges i en
gruppe på ca. 20 børn i alderen 1 -8 år. I undersøgelsen
lægges bl.a. vægt på behandlingens effekt på pubertetsudviklingen
og på sluthøjden.
12.4 Cancerforstadier i testis
Sammenhængen mellem carcinoma in situ (cancerforstadier
i testiklen) og senere udvikling af testiskræft
undersøges hos patienter med kryptorkisme (mangelfuld
nedstigning af testiklen) og ufrugtbarhed.
12.5 Væksthormon
Effekten af biosyntetisk væksthormon undersøges hos
voksne med væksthormonmangel. Denne undersøgelse
indgår i en efterundersøgelse af samtlige danske patienter,
som er behandlet med væksthormon i Danmark
i perioden 1976-86.
12.6 Væksthormon
Effekten af biosyntetisk væksthormon hos børn med
konstitutionelt betinget væksthormonmangel undersøges
i en dobbeltblind, kontrolleret, klinisk undersøgelse.
12.7 Væksthormon
Det undersøges, om væksthormonproduktionen hos
normale børn og børn med dværgvækst kan belyses
ved bestemmelse af udskillelsen af væksthormon i
døgnurin,
Niels E. Skakkebæk
13. Neuromedicinsk afdeling
13.1 I en fortsat neurologisk/neuropsykologisk undersøgelse
evalueres antiepileptikas bivirkninger på
epilepsipatienter, der påbegynder eller afslutter en
monoterapi eller skifter fra eet antiepileptikum til et
andet.
EEG er undersøgt umiddelbart efter, 8 timer, 24 timer
og I uge efter krampeanfald, med henblik på at
bestemme varigheden af post-iktale forandringer. En
hurtigmetode (AccuLevel), der varer 20 minutter, til
bestemmelse af phenytoin, phenobarbital og karbamazepin
er blevet sammenlignet med en konventionel
bestemmelsesmetode, der varer timer til dage. Vigabatrin
(gamme-vinyl-GABA) er blevet undersøgt i et
5-årigt follow-up af 60 behandlingsresistente epilepsipatienter.
13.2 I en videnskabelig undersøgelse er Juvenil Myoclon
Epilepsi fundet og karakteriseret i betydeligt tidligere
og senere alder end hidtil beskrevet. En sammenlignende
undersøgelse imellem CT-, MR- og
SPECT-scanning og EEG til lokalisation af fokus ved
partiel epilepsi er afsluttet.
13.3 Med henblik på amygdalo-hippocampectomi på
patienter med behandlings-refraktær epilepsi foretages
EEG, CT-, MR- SPECT-scanning, WADA-test,
neuropsykologisk og psykiatrisk undersøgelse, samt
magnetencephalografi på denne gruppe patienter. En
lignende undersøgelse foretages på kandidater til callosotomi.
De kliniske sektioner 577
13.4 En neurogenetisk undersøgelse af patienter med
hereditær spastisk paraparese og epilepsi er afsluttet.
13.5 Antallet af nerveceller i hipocampus, striatum og
cortex tælles i normale mongolske ørkenrotter og i ørkenrotter
udsat for iltmangel for at vurdere dels tabet
af nerveceller, dels relation til iltmangel eller andre
medfølgende faktorer og dels mulighed for at forhindre
evt. celletab med forskellige nye medikamenter,
der er under afprøvning.
13.6 Neurologiske komplikationer ses hyppigt hos patienter
med HIV infektion. Resultaterne af en followup
undersøgelse med MR, CT og klinisk neurologisk
bedømmelse er ved at blive bearbejdet. Nye opfølgninger
afisær raske smittebærere og patienter med nydiagnosticeret
AIDS focuserer på afsløring af dysfunktionen
i medulla spinalis.
13.7 Hos ca. 2/3 af patienter med nydiagnosticerede
neurologiske symptomer på hysterisk grundlag findes
et somatisk grundlag ved efterundersøgelse år senere.
I håb om at afsløre sikrere kriterier for en tidlig korrekt
diagnose foretages CT, MR, CBF, neuropsykologisk
vurdering foruden almindelig klinisk psykiatrisk og
neurologisk udredning. Der fokuseres på patienter
med »hysteriske« hemiføleforstyrrelser eller hemipareser.
13.8 En historisk kohorteundersøgelse af kraftigt og
meget svagt opløsningsmiddel-eksponerede litografer
omfattende klinisk neurologisk, arbejdsmedicinsk,
neuropsykologisk og neuroradiologisk, CBF og computerassisteret
neuropsykologisk bedømmelse. Afdøde
tidligere opløsningsmiddeleksponerede med af SIS
anerkendte hjerneskader undersøges af neuropatolog
m.h.p. udelukkelse af konkurrerende ætiologisk lidelse,
ligesom hjernerne undersøges for neurontab og/eller
ændring i cellekernerne i cortex cerebri, cerebellum
og hippocampus.
13.9 Dobbelt-blind forsøg med Clozapin mod tremor
er under afvikling. Her benyttes et specialinstrument
til registrering af tremor. Samme apparatur benyttes i
vurderingen af tremor hos normale sammenlignet
med tremor hos Parkinsonpatienter og andre former
for tremor.
3.10 En analyse af dopaminmetabolitter i blod og spinalvæske
hos Parkinsonpatienter de novo og i behandling
udføres i samarbejde med endokrinologisk laboratorium
på Herlev Sygehus.
3.11 Dobbelt-blind forsøgene med Madopar HBS og
Pariodel over 5 år fortsætter.
13.12 Neurologisk forskningslaboratorium
1) Afsluttede: A) Metode-arb.: Bestemmelse af middelcelle-
og middelkerne-volumen v.h.a. nucleator.
B) Resultat-arb.: Antal og størrelse af neo-corticale
neuroner hos rotter eksponerede for 2,4 hexandion og
acetone. Antal neuroner i neo-cortex og CAI-laget i
hippocampus hos rotter med iskæmi.
1) Igangværende; A) Metode-arb.: Total antal humane
neocorticale neuroner bestemt med fractionator.
Volumen- og antalsbestemmelse i cerebellum såvel
human som fra rotte. Middelcelle-volumen og glia-
»placering« i i Substantia Nigra. B: Resultat-arbejde:
Antal- og størrelse af humane neo-corticale neuroner
fra: a) Normal-materiale i forskellige aldersgrupper
b) Alzheimer's sygdom c) Parkinson's sygdom. Volumen
og neuron-antal i talamiske kerner ved skizofreni
(behandlet og ubehandlet). Antal neuroner i Substantia
Nigra ved Parkinson's sygdom. Antal og middel-
cellestørrelse af neo-corticale neuroner hos rotter
eksponerede for toluén (inhalation).Glia-neuron ratio
og antal i striatum fra rotter og duer af begge køn.
Antal neuroner i striatum hos rotter med iskæmi.
14 . Neurokirurgisk afdeling
14.1 Undersøgelse af prognosen ved akut subduralt
hæmatom.
14.2 Undersøgelse af hjernedødstilfælde i en 5-årig
periode.
14.3 Deltagelse i multicenterundersøgelse af resultaterne
af behandling for spinale metastaser.
14.5 I samarbejde med medicinsk-endokrinologisk
afdeling undersøges de cerebrale aminosyrers betydning
for appetitregulationen.
Gunnar Thomval
15. Klinisk kemisk afdeling
Klinisk kemisk afdeling beskæftiger sig med flg. universitetsrelaterede
forskningsprojekter.
15.1 Udvikling af en analysemetode til bestemmelse
afvæksthormon i urin.
15.2 Undersøgelser af det thromboseopløsende proteinstof
t-(PA) og dettes inhibitor PAI.
15.3 Undersøgelser over magnesiumhomeostase i forbindelse
med udvikling af henholdsvis hjertekarsygdom,
hypertension og præeclampsi.
15.4 Udvikling af endokrinologisk dynamiske undersøgelsesmetoder
til generel belysning af calcium og
knoglemineralmetabolisme.
578 Det lægevidenskabelige Fakultet
15.5 Identifikation af prædiktorer for postmenopausal
osteoporoseudvikling og fraktur.
15.6 Undersøgelse over mulighederne for anvendelse
af moderne informationsteknologi i kvalitetssikring og
styring i klinisk kemi samt opbygning af strategier
med specielt henblik på databegrænsing og øgning af
signalstøjforhold i informationsdannelsen.
15.7 Undersøgelser over prædiktiv værdi ved venøs
thrombose af markører, der afspejler aktivering af det
hæmostatiske system.
15.8 Fortsatte undersøgelser over den kliniske anvendelighed
af svangerskabsproteinerne HCG, HPL, SP
og PAPP-A i den tidlige graviditet.
15.9 Isolering og renfremstilling af endometrieproteiner
samt antistofiremstilling og udvikling af kvantitative
immunologiske metoder til klinisk brug.
15.10 Oprensning og karakterisering af calciumoxalat
krystalvækstinhibitor i human urin.
15.11 Undersøgelser over transporten af blodets kolesterolfraktioner
(HDL og LDL) ind i arterievæggen
m.h.p. en nærmere forståelse af sammenhængen mellem
kolesterol og hjertesygdomme.
15.12 Udvikling af let anvendelige metoder til monitorering
af kostændringer, der kan nedsætte blodets
kolesterolkoncentration.
16. Anæstesiologisk afdeling
16.1 Anæstesiologisk afdeling har i samarbejde med
kirurgisk gastroenterologisk afdeling fortsat undersøgelserne
af postoperativ smertebehandling samt kombinationen
af universel og regional anæstesis effekt på
det intra- og postoperative stress-respons. Formålet er
at eliminere det kirurgiske stress-respons og at undersøge,
om dette vil kunne afkorte den postoperative rekonvalescensperiode.
16.2 I samarbejde med kirurgisk gastroenterologisk
afdeling og Farmakologisk Institut undersøges morfins
biotilgængelighed ved administration i colostomi.
16.3 I samarbejde med kirurgisk gastroenterologisk
afdeling og klinisk fysiologisk afdeling undersøges
blodgennemstrømningen i epiduralrummet målt med
Xenon under epidural blodade med marcain 0,125%.
Formålet er at undersøge, om takyfylaksien under en
kontinuerlig epidural blokade skyldes en øget blodgennemstrømning.
16.4 I samarbejde med kirurgisk gastroenterologisk
afdeling undersøges forekomsten af sen postoperativ
episodisk respiratorisk dysfunktion efter abdominal
kirurgi. Den episodiske hypoksæmi måles med oxygensaturationsmåler
og søges relateret til smerter og
indgift af farmaka samt til eventuel ændret respiratorisk
funktion bedømt ved torakai pletysmografi.
16.5 I samarbejde med Kommunehospitalets anæstesiologiske
afdeling, anæstesiologisk afdeling og toxikologisk
afdeling, Karolinska Institut, Stockholm, og gynækologisk-
obstetrisk afdeling, Umeå, er foretaget
farmakokinetiske og farmakodynamiske humanundersøgelser
af et nyt ikke registreret intravenøst steriod
anæstesimiddel, Pregnanolone.
16.6 Sammen med klinisk kemisk afdeling, KAS Gentofte,
foretages undersøgelser over effekten af elektrolaserakupunktur
på smerteintensitet/smertelindring
og sammenhængen med beta-enorfinkoncentrationer
i perifert blod og i spinalvæske hos kroniske rygsmertepatienter.
17. Røntgenafdelingen
1988 har været et aktivt år i forskningsmæssig henseende.
En række projekter nærmer sig efter indsamling
af materiale sin afslutning, mens større arbejder med
indsamling af data har haft rimelig god tilgang af patientmateriale
og således er kommet et godt skridt videre
mod projektafslutning. Antallet af igangsatte forskningsprojekter
har derimod ligget lidt lavere end de
forgangne år.
17.1 Langtidsvurdering af dilatation af nyrearterier
hos patienter med forhøjet blodtryk på grund af arteriestenose
er nu afsluttet og færdigredigeret til udgivelse.
Myelopathier i medulla spinalis bedømt ved de
billeddiagnostiske undersøgelsesmetoder: Myelografi,
CT-scanning og MR-scanning er nu afsluttet og resultaterne
er bearbejdet til snarlig udgivelse. Det tidligere
beskrevne projekt vedrørende lumbal myelografi
og CT-scanning af lænderyggen til vurdering af den
diagnostiske sikkerhed af computertomografi er endnu
ikke færdigt. Vurdering af obstruktiv icterus, dennes
årsag og sværhedsgrad (COMIC IV), ved ultralydscanning
aflever og galdeveje sammenlignet med
de kliniske parametre og klinisk fysiologiske undersøgelsesmetoder
pågår stadig. Dette gælder også udredning
af de anatomiske forhold omkring sella turcica og
hypothalamus ved hjælp af CT-scanning hos børn og
unge med forstyrret væksthormonproduktion. CTscanning
af hjernen og den forlængede marv med henblik
på demonstration af medfødte defekter hos børn
af schizofrene mødre fortsætter. Et multicenterprojekt
om vurderingen af korsbåndsskader i knæleddet ved
traditionelle radiologiske undersøgelser og sammenlignet
med klinik og MR-scanning pågår stadig, idet
det synes at være vanskeligt at rekruttere patienter til
dette projekt.
De kliniske sektioner 579
I 7.2 I samarbejde med gastro-enterologisk og kliniskfysiologisk
afdeling har man i et projekt omkring bugspytkirtlen
og dennes betændelsestilstande kunnet afslutte
nogle delprojekter.
Et arbejde om trykmåling i sphincter Oddii hos patienter
med galdevejsdyskinesi samtidig med foretagen
ERCP er nu afsluttet og under udarbejdelse, ligesom
et metodearbejde omkring ultralydvejledt trykmåling
i pancreas er gennemført. En undersøgelsesserie
med ovennævnte metodik på patienter der lider af
kronisk bugspytkirtelbetændelse har også fundet sin
afslutning, og disse delprojekter er under skriftlig udarbejdelse.
Samtidig er der påbegyndt et studie af perkutan,
ultralydvejledt cystogastrostomi hos patienter
med pseudo-cyster i pancreas.
17.3 Det i 1987 påbegyndte projekt vedrørende behandling
af hypertrophia prostatae med ultralydvejledt
opsætning af spiral er midlertidigt gået i stå på
grund af fremkomst af en del komplikationer i forbindelse
med spiralindlæggelse. Bestemmelse af aminosyre-
indhold i cerebrospinalvæske udhentet ved lumbalpunktur
hos patienter henvist til myelografi og korreleret
til kliniske data fortsætter, ligesom sammenligning
af klinik og radiologi hos dialyserede patienter
med henblik på renal osteodystrofi endnu ikke er afsluttet.
17.4 I efteråret 1988 har afdelingen gennemført sin
del af et EF-støttet projekt om bedømmelse af den effektive
stråledosis til den danske befolkning fra CTscanning
og også herudfra gennemføre vurdering af
betydningen og kvalitetskontrol på scanningsudstyr.
18. Patologisk afdeling
Forskningsaktiviteten er centreret om følgende hovedområder;
18.1 Lever
I samarbejde med række kliniske afdelinger i hovedstadsområdet
udnyttes bioptisk materiale forskningsmæssigt
specielt vedrørende viral- og toksisk hepatitis
med henblik på korrelation mellem ultra- og
lysmikroskopiske fund og serologiske, biokemiske og
kliniske variable samt forløb. I forbindelse med denne
aktivitet skal nævnes undersøgelse vedrørende T-ogBlymfocytternes
betydning for udvikling af kronisk hepatitis
og/eller cirrose og undersøgelser vedrørende
immunologiske reaktioner ved progression af leverlidelser.
18.1.1 I samarbejde med nationale og internationale
kliniske afdelinger forskes inden for fibrogenesen ved
alkoholiske og non-alkoholiske leverlidelser. Det bioptiske
materiale, der omfatter alle trin i bindevævsudviklingen
undersøges ultrastrukturelt ved transmissions-
og scanningselektronmikroskopi, samt lysmikroskopisk.
Endvidere arbejdes med histokemiske undersøgelser,
samt immunperoxidaseundersøgelse med
mono- og polyklonale antistoffer for kollagentyper
samt fibronektin og laminin.
18.1.2 I samarbejde med hepatologisk afdeling,
Flvidovre Hospital, forskes ved utrastrukturelle undersøgelser
vedrørende de tidlige sinusoideforandringer
i levervæv hos alkoholikere. I vævskulturer af leverceller
og Ito-celler undersøges de(n) triggermekanisme(
r), der stimulerer til fibrogenese.
18.1.3 Den såkaldte »kapillarization« af sinusoidevæggen
kan korreleres til de ændrede hæmodynamiske
forhold og de ændrede permeabilitetsfund, samt
den nedsatte leverfunktion, der karakteriserer denne
patientgruppe. I samarbejde med kliniskfysiologisk
afdeling, Flvidovre Hospital vurderes korrelation mellem
levervenetryk og den bioptiske cirroseform og
grad.
18.1.4 I samarbejde med MR-afdelingen, Hvidovre
Hospital forskes inden for MR-scannerens diagnostiske
muligheder vedrørende strukturelle og funktionelle
forandringer i levervævet ved forskellige leversygdomme.
18.2 AIDS
I samarbejde med infektionsmedicinsk afdeling,
Hvidovre Hospital arbejdes med in situ hybridisering
med henblik på identifikation af HIV i vævsnit og korrelation
til morfologiske forandringer. Der arbejdes
med ætiologiske og patogenetiske problemer ved den
disseminerede lungefibrose hos disse patienter samt
på grundlag af biopsimateriale med en kortlægning af
morfologiske forandringer i lever, lymfeknuder og
knoglemarv og korrelation til stadie, behandling, remission
og relaps.
18.3 Hæmatologi
I samarbejde med hæmatologisk afdeling, forskes inden
for kromosomanomalier ved myelomatose og de
forskellige leukæmiformer med henblik på at korrelere
til stadie, behandling, remission og relaps. Der er endvidere
et samarbejde inden for vævssdyrkning bl.a.
med henblik på autotransplantation af knoglemarv
hos patienter med leukæmi. Afdelingen varetager
morfologiske opgaver for en protokol til behandling af
hårcelleleukæmi med gen fremstillet interferon. I samarbejde
med MR-afdelingen, Hvidovre Hospital forskes
inden for MR-scanningens diagnostiske mulighed
vedrørende strukturelle og funktionelle knoglemarvsforandringer.
18.4 Histokemi
I samarbejde med internationale centre og WHO arbejdes
med problemerne vedrørende farvereaktioner
580 Det lægevidenskabelige Fakultet
og de forskellige farvemidlers kemiske struktur med
henblik på udarbejdelse af internationale rekommendationer
vedrørende valg af farvestof og dettes anvendelse,
når der ønskes reproducerbare farvereaktioner.
18.5.1 Ventrikel. I samarbejde med gastromedicinsk
afdeling, Hvidovre Hospital undersøges forekomst og
ætiologisk betydning af camphylobacter i et meget
stort materiale af ventrikelbiopsier fra patienter, der
er fulgt klinisk, endoskopisk og med rebiopsier gennem
4-6 år.
18.5.2 Afdelingen indgår som referencecenter i en
multicenterundersøgelse vedrørende alternative behandlingsprincipper
ved colitis ulcerosa.
18.6 Koronarkar
I samarbejde med kardiologisk afdeling, Hvidovre
Hospital forskes indenfor sammenhæng mellem morfologiske
forandringer, symptomer og forløb med henblik
på fastlæggelse af behandlingsindikationer og nye
behandlingsprincipper.
18.7 Retsmedicin
I samarbejde med Retsmedicinsk Institut arbejdes
med kortlægning af organforandringer hos narkomaner
og korrelation mellem morfologiske fund og stofmisbrugets
type og varighed.
19. Gynækologisk-obstetrisk afdeling
19.1 Vulvasygdomme
19.1.1 Behandling af cancer vulvae med henblik på at
vurdere hos hvilke patienter man kan undgå den radikale
operation og hermed de bivirkninger, der følger
med.
19.1.2 Behandling af lichen vulvae lokalt med progesteronholdig
salve.
19.2 Cancer ovarii
19.2.1 Postoperativ behandling med cisplatin/carboplatin
hos patienter under 70 år.
19.2.2 Postoperativ behandling med VP 16 hos patienter
over 70 år.
Efter afslutningen af et randominiseret projekt med
kombinationskemoterapi (offentliggjort 1987) er
ovenstående projekter sat i gang med disse relativt nye
stoffer.
Formålet er al klarlægge effekten af de nævnte behandlinger
samt bivirkningerne.
19.3 Borderlinetumor i ovariet
En undersøgelse af afdelingens patientmateriale er
under fortsat udvikling. To oversigtsartikler over emnet
er nylig offentliggjort, og formålet med undersøgelsen
er at vurdere sygdomsbilledet samt hvilke behandlingsmetoder
man med fordel kan anvende i sygdommens
forskellige stadier.
19.4 Undersøgelse af celleprøvetagning med vatpind eller
A yres spatel
Igennem tre år er celleprøver fra cervix uteri taget
med vatpind på lige og med spatel på ulige datoer.
Resultaterne er gjort op, og manuskript er færdigt.
Manuskript vedrørende kræftforstadier under graviditet
er indsendt til tidsskrift.
19.5 Undersøgelser af kvinder med urininkontinens
19.5.1 Effekten af vaginal operation for urininkontinens
kontra abdominal kolposuspension a.m. Burch
hos patienter med urinstressinkontinens, hvor der radiologisk
ved kolpocystourethrografi er påvist en posterior
descensus, er vurderet efter en lang årrække
ved en kvantiteret undersøgelse i form af måling af patientens
urinlæk ved en hjemmetest med blevejning.
I samarbejde med Rigshospitalets gynækologiske
afdeling og urodynamisk laboratorium undersøges effekten
af en i Danmark nyintroduceret operationsmetode
for urinstressinkontinens hos kvinder (anatomiske
vaginopexi, obturator shelves). Patienternes
symptomer kvantiteres og forskellige variable måles
præ- og postoperativt.
19.5.2 Den klinisk erkendte effekt af bækkenbundstræning
hos kvinder med urininkontinens søges objektiviseret
i en undersøgelse over levatormuskulaturens
fylde, bedømt ved ultralydundersøgelse før og efter
bækkenbundstræning, samtidig med undersøgelse af
urodynamiske variable i samarbejde med urologisk afdeling,
Hvidovre hospital.
19.5.3 En enquete-undersøgelse søger at kortlægge
undersøgelses- og behandlingsstrategi af kvinder med
urininkontinens og relaterede symptomer ved de gynækologiske
afdelinger i Danmark. Formålet er dels at
ajourføre undervisningen ved de postgraduate kurser,
dels senere at undersøge eventuelle regionale forskelle
i den operative behandling på lignende måde, som det
er gjort ved undersøgelser af hysterektomifrekvenser.
19.6 Regulatoriske peptider og reproduktion
Coexistensen af peptiderne PHM og VIP i nerver i
hunlige genitalia og deres indbyrdes fysiologiske betydning.
Polypeptidet VIP har betydning ved overførsel af
nerveimpulser, der i de kvindelige indre kønsorganer
kontrollerer aktiviteten i karmuskelaktivitet. Hos
manden har VIP betydning for erektionsmekanismen.
PHM er blevet isoleret for fa år siden og synes at være
funktionsmæssigt beslægtet med blandt andet VIP.
Formålet med projektet er at påvise tilstedeværelsen
af både VIP og PHM i de kvindelige kønsorganer
De kliniske sektioner 581
samt at klarlægge funktioner og indbyrdes virkninger
af de to stoffer.
Undersøgelserne foretages immunkemisk og immunhistokemisk,
og den biologiske aktivitetsundersøgelse
foretages på muskelstrip in vitro. Endvidere måles
peptidhormonkoncentrationerne under elektrisk
muskelstimulation.
19.7 Metode til måling af spermier
I spermalaboratoriet undersøges sperma hos mænd
fra infertile par.
Der arbejdes på at udarbejde en elektronisk metode
til at måle velociteten hos spermierne. Ligeledes arbejdes
der på at udarbejde en simpel, pålidelig metode til
at undersøge sperma for antistoffer og binding af disse
til spermierne.
19.8 Undersøgelser af nogle sygelige tilstande i graviditeten
Svangerskabsbetinget kvalme og opkastning (hyperemesis
gravidarum) er af ukendt ætiologi. Mange
symptomatiske behandlinger er foreslået.
Da ingefær (rhizoma zingiberis) i en kontrolleret
undersøgelse af patienter med induceret bevægesyge
havde vist sig bedre til at behandle de symptomer, der
ligner hyperemesissymptomerne end et antihistaminikum,
vil man undersøge effekten af ingefær på patienter
med svangerskabskvalme og -opkastninger. Ingefær
indgives i kapsler i et dobbeltblindt overkrydsningsforsøg.
19.9 Undersøgelser af nogle sygelige tilstande i graviditeten
Magnesiuminfusion til patienter med hypertension og
kardialt infarkt er vist at reducere mortaliteten. På
grund af effekten på patienternes blodtryk undersøger
man i et dobbelt blindforsøg med magnesiuminfusion
og magnesiumtabletter effekten på svangerskabsinduceret
hypertension og præeklampsi. Der foretages en
vurdering dels af den kliniske effekt, dels af blodtryk
og nyrefunktion samt serumelektrolytter.
19.10 Undersøgelser af nogle sygelige tilstande i graviditeten
Gravide med epilepsi er fundet at have et øget behov
for antiepileptisk medicin under graviditeten. Den kliniske
effekt af en hyppig klinisk kontrol og måling af
serumkoncentrationer af medikamina søges vurderet
retrospektivt i afdelingens materiale af gravide epileptikere,
hvorom der har været samarbejdet med neuromedicinsk
afdeling i en årrække.
19.11 Anvendelse af prostaglandin til igangsættelse af
fødsler
Såfremt en graviditet er så kompliceret, at igangsættelse
af fødslen er nødvendig, kan man anvende prostaglandin
til denne igangsættelse. Dette middel er specielt
anvendeligt, når livmoderhalsen er umoden, og
anden igangsættelsesmetode derfor er vanskelig.
Undersøgelsen forsøger at vurdere, om det er bedst
at give prostaglandin intracervikalt (i livmoderhalskanalen)
eller vaginalt (i toppen af skeden), idet man
forsøger at finde den mest effektive og billigste metode
og samtidig forsøger at finde en metode, som giver
størst chance for at selve fødslen bliver normal.
19.12 Gravide stofmisbrugere og deres børn
Projektet påbegyndtes 1/10-85 og varetages af et tværfagligt
team, som forestår al behandling af gravide
stofmisbrugere og deres børn.
Patienterne følges under graviditeten i et tæt integreret
samarbejde, der også omfatter forholdene
udenfor hospitalet. Selve fødslen og kontakten mellem
mor og barn samt behandling af barnet og familiære
relationer indgår ligeledes i arbejdet, og børnene følges
til de er 3 år gamle. Til dato er 78 gravide kvinder
indgået i projektet, som er afsluttet 1/10-88.
19.13 For tidlig fødte børn i Københavns Kommune
1980-81
Risikoen for gentagne tilfælde af for tidlig fødte børn
eller undervægtige børn i Københavns Kommune
1980-81 undersøges ud fra forekomsten i disse to årgange,
hvor terminen for forventet fødsel er grundigt
sikret gennem tidlig ultralydundersøgelse.
19.14 Brugeraccept af et AFP program
Bestemmelse af serum-alfaføtoprotein (AFP) kan anvendes
til at forudsige en øget risiko for neuralrørsdefekter
(misdannelser af rygmarv og hjerne) og kromosomfejl.
Undersøgelsens formål er at belyse brugeraccepten
af screening med AFP tidligt i svangerskabet.
Baggrunden for undersøgelsen er, at man i øjeblikket
diskuterer indførelse af AFP-screening over hele
Danmark. Man vil derfor specielt interessere sig for
hvilke årsager, der kan være til, at enkelte kvinder ikke
ønsker AFP-prøven samt omfanget af evt. problemer,
der opleves af kvinder, der har faet falsk positivt svar
(faet at vide, at der muligvis var noget galt, selvom alt
senere viste sig at være normalt).
Undersøgelsen søger desuden at belyse omkostningerne
ved AFP-screening.
19.15 Registrering afforbruget af obstetrisk ultralyd
Registreringen foregår på Hvidovre hospital og Sønderjyllands
Amtssygehus. Obstetrisk ultralyd anvendes
til at diagnosticere sygelige graviditeter, tvillingegraviditeter,
misdannede fostre og til at måle vækst
hos fosteret. Desuden far man sikkerhed for terminstidspunktet
ved en tidlig ultralydsscanning.
Undersøgelsen har til formål at undersøge henvisnings-,
indikations- og undersøgelsesmønster i forbindelse
med samtlige ultralydundersøgelser i 1 år. Des582
Det lægevidenskabelige Fakultet
uden registreres værdien af ultralydundersøgelserne
med hensyn til forudsigelse af patologisk udfald (specielt
misdannelser).
Man vil desuden fokusere på forskelle mellem Sønderjyllands
Amt, hvor der kun foretages scanning på
indikation og Hvidovre Hospital, hvor alle gravide tilbydes
en screeningsundersøgelse i graviditeten.
20. Klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afdeling
En væsentlig del af afdelingens forskning foregår i tæt
samarbejde med en række af de kliniske universitetsafdelinger
og andre af universitetets institutter. Udover
afdelingens mere specifikke forskning ydes teknisk,
apparaturmæssig og personalemæssig bistand til hospitalets
øvrige afdelingers forskning, samt vejledning
til studenter der udfører forskning indenfor afdelingens
fagområde.
Hovedlinjer og aktuelle projekter er anført nedenfor.
Forskningsområder:
1. Hepatologi.
2. Gastroenterologi.
3. Fysiologisk kinetik.
4. Cardiologi.
5. Kredsløbsregulation, biogene aminer, neuroendokrinologi.
6. Energistofskiftet.
Projektliste:
Den totale og regionale galaktoseomsætning hos grise.
Splanchnicus' PS-produkt for galaktose hos grise.
Proteinkinetiske undersøgelser hos patienter før og
efter anlæggelse af peritoneo-venøs shunt.
ElTekt af osmotisk aktive stoffer på levergennemblødningen.
Virkning af akut ethanolindgift på kvindelige kønshormoner.
Bestemmelse af organismens samlede PS-produkt.
Virkning af fibrosehæmmer på portatrykket hos patienter
med levercirrhose.
Undersøgelse af hjerte/kredsløbsfunktion hos kroniske
alkoholmisbrugere.
Måling af ventrikelslimhindens potentialdifierens
hos dyr og mennesker efter påvirkning af forskellige
medikamenter.
pH og potentialdifierens i ventriklen under pentagas
trinstimulation.
Endotoxiner, det reticuloendotheliale systems funktion
ved hepatitis.
Vægttabs indflydelse på thyreoideafunktionen og
det sympatiske nervesystem.
Thermogenese hos patienter med cirrhose.
Virkning af betablokade på energistofskiftet ved
cirrhose.
Lithiumclearance ved cirrhose, natriumabsorptionens
lokalisation i nefronet.
Eokalanæstetikas eliminationskinetik i epiduralrummet.
Kredsløbsfunktion og behandlingsprincipper ved
postural hypotension.
Effekt af magnesiumbehandling på venstre ventrikels
kontraktionsevne hos patienter med iskæmisk
hjertesygdom.
Adrenerge forandringer i venstre ventrikels kontraktionsevne
ved reduktion i afterload.
Den elektriske potentialdifierens i ventriklen under
iskæmi og hypoxi.
Forebyggelse af ventrikelmucosaskade med 'fri radikal'
hæmning.
Ændring af plalsmavolumen under insulininduceret
hypoglycæmi hos normale.
Kinetik-af catecholaminer hos mennesker.
Bestemmelse af noradrenalinclearance i enkelte organer,
væv og den samlede organisme.
Energistofskiftet før og efter beta-blokade.
Den kvantitative leverfunktion hos patienter med
cirrhose under behandling med væksthormon.
Dynamisk knoglescintimetri hos patienter med metaboliske
knoglesygdomme.
Knogleomsætningshastighed ved dialysebehandling.
Profylaktisk behandling af oesophagusvaricer og
dennes virkning på leverens hæmodynamik.
Ascitespatogenese ved cirrhose.
Bestemmelse af det centrale blodvolumen hos patienter
med cirrhose.
Transportkinetik over peritonealmembranen hos
patienter i kronisk ambulant peritonealdialyse.
Vævsekstraktion og elimination af bioaktive substanser.
Kinetik af bindevævssubstanser på dyr og mennesker.
Farmakokinetik og -dynamik af ACE-inhibitorer.
Metaboliske neuro-endokrine og hæmodynamiske
forstyrrelser ved portal hypertension.
21. Dermatologisk afdeling/Københavns venereaklinik
Fra afdelingen er i 1987 udgået ialt 63 videnskabelige
publikationer omhandlende kliniske og basale patientrelaterede
emner. Hovedparten af de videnskabelige
arbejder er universitetsrelaterede. Publikationsliste
er udsendt af Københavns Hospitalsdirektorat.
21.1 Inflammationsprocessen i huden er fortsat hovedemnet
for afdelingens forskningsindsats på det
dermatologiske og farmakologiske område, og en række
biokemiske, patologiske, immunologiske og farmakologiske
aspekter er søgt belyst. Ultraviolet (UV) bestråling
både med UVA, UVB og de stærkt cancerogene
UVC stråler er fortsat en benyttet infiammationsmodel,
og nye data er tilvejebragt omhandlende
overhudens immunologiske beskyttende egenskaber.
Ved hudinflammation og ved UV bestråling optræder
De kliniske sektioner 583
hyperproliferation og øget DNA syntese, og ved hudcancerformer
kan DNA mønstre fastlægges. Med en
llow cytometrisk teknik er der foretaget DNA analyse
af normal, præmalign og malignt humant overhudsvæv,
en serie arbejder som i 1987 er publiceret som
disputatsarbejde.
21.2 En række arbejder på det klinisk dermatologiske
område omhandler beskrivelse af hudsygdomme hos
AIDS og HIV inficerede patienter, behandlingsvurdering
hos patienter med skinnebenssår, beskrivelse af
en række pædiatriske hudproblemer og zinkmangeltilstande
samt diagnostiske undersøgelser hos patienter
med mycosis fungoides.
21.3 På det venerologiske område er publiceret en
række artikler omhandlende de seksuelt overførte sygdomme,
herunder specielt syfilis, gonoré og chlamydia-
infektion samt HIV infektion/AIDS, epidemiologi,
diagnostik og ny behandling. Foruden AIDS har
især relationerne imellem livmoderhalskræft og infektion
med humant papillom virus (HPV) været i fokus.
21.4 To studenterlærebøger er udsendt i 1987: J. Søndergaard,
Dermato/Venerologi. Basisbog 3. udgave
og C. S. Petersen, A-M. Worm ogj. Søndergaard: Lærebog
i Venerologi. Seksuelt overførte sygdomme.
22. Børnepsykiatrisk afdeling
22.1 Psykisk sygelighed hos børne psykiatriske patienters
forældre
Undersøgelse af sammenhæng mellem psykiske symptomer
hos børn, undersøgt ambulant eller indlagt på
børnepsykiatrisk afdeling i 19 og forekomst af psykiske
forstyrrelser hos deres forældre (Anne Mette Skovgaard,
Helga Jansen).
22.2 Nordisk børne- og ungdomspsykiatrisk diagnosestudie
19
Case-cirkulationsundersøgelse blandt nordiske børne-
og ungdomspsykiatere med henblik på sammenligning
af ICD 10 og DSM-HI-R. Der foretages en
vurdering af »face-validity« og en undersøgelse af diagnostisk
reliabilitet (Anne Mette Skovgaard, Torben
Isager, Ole Sylvester-Jørgensen).
22.3 Børne psykiatrisk intervention i forbindelse med
distrik ts psyk ia t risk fo rsøgs p rojekt
Evaluering af behov for børnepsykiatrisk intervention
i form af konsulentbistand, visitation med henblik på
ambulant børnepsykiatrisk undersøgelse/behandling
eller indlæggelse på børnepsykiatrisk afdeling i forbindelse
med oprettelse af distriktspsykiatrisk center i
Bispebjerg Hospitals distrikt (Anne Mette Skovgaard).
22.4 Epidemiologisk undersøgelse af psykisk sygelighed
hos 1-årige børn i København
22.4.1 Med henblik på afklaring af, hvorvidt sundhedsplejersker
ved deres rutineundersøgelser i 1. leveår
kan udsige børn i risikogruppe med henblik på udvikling
af psykiske symptomer i 1. og 2. leveår, hvor
der foretages en sammenlignende undersøgelse vedrørende
børn fundet i risikogruppe ved sundhedsplejerskevurdering
(0-1 år gammel) og børn, der ved en klinisk
børnepsykiatrisk vurdering har symptomer på
psykisk lidelse.
22.4.2 Prævalensundersøgelse af frekvens af symptomer
på psykisk lidelse hos 1-2-årige børn.
22.4.3 Planlagt kohordeundersøgelse (longitudinel/
forløbsundersøgelse) af børn, der i 1. leveår har udvist
tegn på psykisk sygdom (Anne Mette Skovgaard).
23. Infektionsmedicinsk afdeling
23.1 Studier over den prognostiske betydning af påvisning
af human immundefekt virus antigen (HIV
Ag) hos patienter der er smittet med HIV virus. Det
viser sig at påvisning af HIV antigen blandt raske personer
der er anti-HIV positive er et dårligt prognostisk
tegn for udviklingen af Acquired Immune Deficiency
Syndrome (AIDS).
23.2 At udvikle en polymerase-chain-reaction (PCR)
metode til påvisning af HIV-RNA og associeret DNA.
Det er nu muligt at påvise ekstremt små mængder
HIV associeret DNA i bl.a. plasma fra alle HlV-smittede
personer.
23.4 At dyrke HIV og undersøge forskellige lectiners
indvirkning på syncytiedannelsen for at karakterisere
glycandelen af overfladeproteinet gpl20 på HIV.
23.5 Endvidere in vitro at undersøge indvirkningen
på^ HIV-dyrkning af forskellige potentielle pharmaka
til behandling af HIV-infektion.
23.6 Kliniske studier over behandling af HIV-infektion
hos AIDS-patienter eller raske HIV-smittede
personer med forskellige stoffer inklusive Zidovudine,
der har vist sig at bedre AIDS-patienternes tilstand og
forlænge deres overlevelse.
23.7 Kliniske studier over behandling og profylakse
af pneumocystepneumoni (PCP) med bl.a. Pentamidin
og sulfotrim, hhv. med og uden metylprednisolon,
idet over 60 % af patienterne med AIDS far PCP uden
profylakse.
Jens Ole Nielsen
584 Det lægevidenskabelige Fakultet
3. Klinisk sektion V
3.1 Københavns Amts Sygehus i Gentofte
1. Børneafdeling L
1.1 Pædiatrisk gastroenterologi
Som landets eneste børneafdeling med lands-/landsdelsfunktion
i mave-tarmsygdomme hos børn er en
væsentlig del af afdelingens forskning koncentreret indenfor
dette område:
1.1.1 Kroniske diarrétilstande med malabsorption,
f.eks. forårsaget af svære følgetilstande efter akut betændelse
i mave-tarmkanalen eller som følge afintolerans
overfor forskellige fødemidler (f.eks. gluten (morbus
coeliacus)). Disse undersøgelser foregår i nært
samarbejde med afdelingens allergifunktion omkring
fødemiddelallergi.
Afdelingens patientmateriale tilbage fra 1972, hvor
tyndtarmsbiopsien indførtes som rutine i afdelingen,
er ved at blive gjort op. En vurdering af hyppigheden
af coeliakisygdommen, dennes fremtoningspræg, forskellige
laboratorieundersøgelsers ændringer i relation
til det kliniske forløb, bliver undersøgt — ikke
mindst gliadin antistoffer samt somatomedin C.
Det meget store materiale på omkring 1.000 tyndtarmsbiopsier
danner på denne måde udgangspunkt
for afdelingens kliniske assistent's disputatsarbejde.
1.1.2 Absorption af vitamin B|2 og folinsyre vurderes
ved isotopteknik, dels hos patienter med coeliaki, dels
hos patienter med inflammatoriske tarmsygdomme,
ved postgastroenteritissyndromet samt hos tyndtarmsresecerede
patienter.
1.1.3 Børn med disakkaridasemalabsorption undersøges
i nært samarbejde med medicinsk afd. F, KAS
Gentofte og biokemisk afd. D, Panum Instituttet, bl.a.
har fruktosens anvendelighed i behandlingen af patienter
med sukrosemalabsorption været undersøgt.
1.1.4 Siden 1971 har afdelingen haft et samarbejde
med medicinsk gastroenterologisk afd. C, KAS Herlev
vedr. inflammatoriske tarmsygdomme. Dette samarbejde
har fortsat stor betydning for at kunne tilvejebringe
et repræsentativt udtryk for denne sygdoms udbredelse,
symptomer m.v. i både voksen- og barnealderen.
1.2 Astma, allergologi, immunologi
Som led i børneafdelingens amtsfunktion m.h.t. allergi
foregår også en væsentlig del af forskningen indenfor
dette område. Det drejer sig dels om forskellige
dobbeltblind kontrollerede undersøgelser af bl.a. ventoline,
spirocort, lumoforte og flutacason proprionat i
behandlingen afasthma bronchiale.
Effekten af inhalationssteroid i behandling af svær
astma i spædbarnealderen er også undersøgt. Hertil
kommer bestemmelse af IgG-subklasser på navlesnorsblod
i relation til alvorlige infektioner i barnealderen.
Der foretages kortlægning af et normalområde
af lungefunktionen hos børn i alderen 4-15 år. Endelig
pågår en undersøgelse af hyppigheden af penicillinallergi
i barnealderen bedømt ved kutantestning og provokation,
ligesom man har undersøgt behandlingseffekten
af recidiverende furunculose i børnefamilier.
1.3 I samarbejde med gynækologisk afd. G, KAS
Gentofte er børneafdelingen i gang med en prospektiv
undersøgelse af den profylaktiske betydning af amning
for udvikling af infektioner i første leveår. lait 500
mødre og børn følges 1 år efter fødslen.
1.4 Neurologi
I ca. 20 år har afdelingen specielt interesseret sig for
småbarnsalderens hyppigste krampeform - feberkramperne.
Undersøgelser over disse krampers prognostiske
betydning pågår fortsat på et meget stort materiale
på mellem 1000 og 1500 patienter.
P.A. Krasilnikoff
2. Kirurgisk afdeling H
Afdelingens forskning, falder for hovedpartens vedkommende
i 5 hovedområder, i hvis aktivitet for alles
vedkommende deltager universitetstilknyttede personer
i afdelingen.
2.1 Venelidelser, klinisk vurdering og fysiologisk måling
af de forskellige behandlingsmetoder og forholdsregler
mod følger af venelidelser.
Dette har været et centralt interesseområde gennem
25 år.
2.2 Målemetoder til registrering af arterielle kredsløbslidelsers
sværhedsgrad og behandlingseffekten
ved operative og ikke operative behandlingsmetoder
samt spontanforløbet. Endvidere indledende undersøgelser
til vurdering af autotransfusion hos karpatienter.
2.3 Klarlæggelse af urodynamiske målemetoder og
deres kliniske anvendelighed ved urinvejslidelser.
Specielt har man beskæftiget sig med nervøst betingede
forstyrrelser samt lejeændringer af blæren hos kvinder
og effekt af forskellige behandlingsmetoder herfor.
2.4 Afprøvning af nye antibiotika, specielt ved blodforgiftning
af urinvejene.
2.5 Kontrollerede kliniske undersøgelser af behandlingsmuligheder
inden for det urologiske speciale.
De kliniske sektioner 585
først og fremmest blærehalskræft og urinrørsforsnævring,
men også - i samarbejde med andre universitetsafdelinger
- blærekræft og nyrekræft.
3. Øre-næse-halsafdelingen
3.1 Kvantitering af lactoferrin i næse-svælg-sekreter
fra børn med sekretorisk otitis media.
3.2 Kvantitering af immunglobuliner og andre proteiner
i sekreter fra ptt. med sygdomme i øvre luftveje.
3.3 Borellia infektion hos ptt. med facialisparese og
ptt. med vertigo.
3.4 Lactoferrin i lungetumorer.
3.5 IgA, lactoferrin og zysozym i slimhinder fra de øvre
luftveje.
3.6 Behandling af høfeber med daglig enkeltdosis nasal
steroid.
3.7 Forekomst af slimhindepolypper i sinus maxillaris
hos høfeberpatienter.
3.8 Undersøgelse over østrogen og progesteronreceptorer
i acusticus neurinomer.
3.9 Undersøgelse over petid-indhold i acusticus neurinomer.
3.10 Epidemiologi af sekretorisk otitis.
3.11 Tympanosklerose efter behandling med tubulus.
3.12 Patogenese af kronisk otitis og kolesteatom.
3.13 Studier af perceptiv hørenedsættelse efter recidiverende
akut otitis, kronisk sekretorisk otitis og forskellige
former for kronisk otitis og kolesteatom.
3.14 Langtidsresultater efter behandling af kolesteatom.
3.15 Langtidsresultater ved homograft stapes protese.
3.16 Diagnostik og behandling af acusticus neurinomer.
3.17 Forekomst af bakterieflora i vegetationes adenoides.
3.18 Studier over næsepolyppernes genese.
3.19 Infektionsimmunologiske studier i de øvre luftveje
hos børn med varierende grader af infektion.
3.20 Kvantitative studier over bægerceller og mukøse
glandler i slimhinder hos nøgne og normale rotter.
3.21 Effekt af langtidsantibiotikabehandling ved sekretorisk
otit.
4. Øjenafdelingen
Øjenafdelingens forskning falder hovedsageligt inden
for 4 områder. I alle disse områder deltager universitetstilknyttede
personer:
4.1 Diabetisk retinopati: undersøgelse over den diabetiske
retinopati har i en lang årrække været afdelingens
hovedinteresseområde. Af større videnskabelige
projekter kan nævnes:
4.1.1 Fortløbende undersøgelser over den diabetiske
retinopati's opståen og forløb hos en gruppe juvenile
diabetikere med diabetesdebut før 14-års alderen.
Gruppen, der består af 60 diabetikere, er fulgt kontinuerligt
i 8 år, hvorved det spontane forløb i denne
gruppe har kunnet beskrives. Arbejdet er publiceret i
Acta Ophthalmologica. Arbejdet vil blive fulgt op ved
en 10-års undersøgelse i 1989.
4.1.2 Afdelingen fortsætter et kontrolleret studie vedrørende
cyclosporinbehandlingsefTekt på diabetisk retinopati.
Resultaterne vil først kunne forventes efter en
5-10 årig periode.
4.2 Afdelingen har afsluttet en klinisk studie over
øjengrundsforandringer hos patienter med kronisk
pankreatit og sekundær diabetes mellitus. Arbejdet vil
blive publiceret i Acta Ophthalmologica.
4.3 Afdelingen fortsætter undersøgelserne over senil
maculadegeneration, dels med behandlingsforsøg
med Dye-laser og dels med fluorofotometriske undersøgelser.
Undersøgelsen vil strække sig over en årrække.
4.4 Afdelingen fortsætter på de fluorofotometriske
studier med henblik på blod-retina barrieren ved forskellige
lidelser. Afdelinger er i gang med teoretiske og
praktiske studier over fluorescein og FG's regionale
fordeling i øjengrunden. Arbejdet vil strække sig over
en flerårig periode.
5. Neuromedicinsk afdeling
5.1 Eksperimentelle og klinisk farmakologiske undersøgelser
over migrænemidlers biologiske effekt.
5.2 Analyse af opioide stoffer i plasma og spinalvæske
hos patienter med hovedpine og andre smerter.
586 Det lægevidenskabelige Fakultet
5.3 Søvnundersøgelser og analyse af ekstra- og intracranielle
smertemekanismer ved spændingshovedpine.
5.4 Smertemåling med stimulusudløste potentialer,
thermotest, trykdolorimeter og nociceptiv flexorrefleksundersøgelse.
5.5 In vivo studier af humane 5-HT receptorer i
håndvener.
5.6 Undersøgelser af peptidholdige perivaskulære
nerver og af disse nervers funktion samt af de nævnte
peptidtransmittorers indflydelse på ekstrakraniel
blodgennemstrømning og lokal ømhed samt smerte.
5.7 Undersøgelser af hjernens blodgennemstrømning
under migræneanfald, aktuelt differentialdiagnosen
migræne vs. transitorisk cerebral iskæmi m.v. Endvidere
undersøges en ny technetium-forbindelse, som
giver bedre rumlig opløselighed.
5.8 Eksperimentel nitroglycerin hovedpine. Effekt på
ekstra- og intracerebrale kar, tærskel hos ptt. med og
uden migræne, relation til EDRF.
5.9 Neuropsykologisk udforskning af afasi og neglect,
rehabilitering af patienter med hjerneskade.
5.10 Magnetisk resonansundersøgelse af patienter
med dissemineret sclerose. Omfattende testbatteri til
undersøgelse af synsbanernes funktion. Kontrolleret
undersøgelse afVEP med farvet stimulus.
6. Palologisk-anatomisk Institut
6.1 Gastroenterologisk patoanatomi
De immunologiske forhold i ventrikelslimhinden ved
Campylobacter-infektion, carcinoid tumor ved Peutz-
Jegher's syndrom og epiteloid leiomyosarkom undersøges.
6.2 Urogenital patoanatomi
Kliniske og histologiske faktorers betydning for recidiv
hos patienter opereret for testiscancer stadium I,
lamininforekomsten i blommesæktumorer, blodtypeantigener
i germinalcelletumorer og Nucleolar Organizer
Region's betydning for malignitetsdiagnosen
ved forskellige typer af testis- og ovariecancer undersøges.
Endvidere deltages i revision afWHO's klassifikation
af testistumorer.
6.3 Lungepatologi
En serie tumormarkører i lavt differentierede karcinomer
undersøges med henblik på difierentialdiagnostisk
anvendelse ved speciel primær/sekundær lungekarcinom.
Endvidere undersøges amyloidose i lungerne,
og der foretages morfometrisk undersøgelse af lungekarcinomer,
og der deltages i undersøgelse af værdien
af fiberoptiske undersøgelsesmetoder ved diffuse
lungeinfiltrater (lungefibrose).
6.4 Paleopatologi
I samarbejde med Nationalmuseet, Grønlands
Landsmuseum og Antropologisk Laboratorium foretages
undersøgelser af humant vævsmateriale fra arkæologiske
fund, overvejende fra Grønland.
6.5 Andet
Der deltages i en undersøgelse af mammografisk/histologisk
korrelation ved ikke-palpabel mammacancer
og i et nordisk projekt vedrørende myelodysplasi.
Yderligere deltages i undersøgelse af forekomsten af
infektion med herpesvirus ved uventet intrauterin fosterdød
samt i undersøgelse af præmature fødsler.
J. P. Hart Hansen
7. Medicinsk-hæmatologisk afdeling C
7.1 Laboratorieaktiviteter
På afdelingens speciallaboratorium fremstilles murine
monoklonale antistoffer mod humane leucocytantigener
ved fusion af RBF-miltceller med FOXNY myelomceller.
Antistoffernes specificitet karakteriseres
ved flow-cytometri, immunprecipitation efterfulgt af
SDS-polyacrylamidgel elektroforese og immunhistologiske
undersøgelser. Antistofferne anvendes til klassificering
af leukæmier og maligne lymfomer, immunomagnetisk
fjernelse afT-lymfocytter og leukæmiceller
fra knoglemarv med henblik på henholdsvis allogen
og autolog knoglemarvstransplantation og til detaljeret
analyse af T-lymfocytreceptorernes struktur
(CD 2 og 3). Der er endvidere udarbejdet flow-cytometriske
metoder til påvisning af cellulære markører
for proliferation (Ki-67) og resistens mod kemoterapi
(P-170). Laboratoriet beskæftiger sig endvidere med
funktionelle og biokemiske aspekter omkring årsager
til anæmi, idet der specielt er udviklet metoder til vurdering
af B12stofskiftet, laktoferrin og erytropoietin.
Endelig er der iværksat en række laboratorieundersøgelser
med henblik på indførelse af autolog knoglemarvstransplantation
.
7.2. Klinisk kontrollerede undersøgelser
Afdelingen deltager i nordiske multicenterundersøgelser
vedrørende behandling af myelomatose, myelodysplastisk
syndrom og hårcelleleukæmi. Endvidere
deltager afdelingen i danske multicenterundersøgelser
af patienter med leukæmi samt patienter med hypogammaglobulinæmi.
Erik Hippe
De kliniske sektioner 587
3.2 Københavns Amts Sygehus i Glostrup
/. Børneafdeling L
1.1 Pædiatrisk endokrinologi
1.1.1 Afdelingen forestår en landsomfattende undersøgelse
af unge diabetikere med henblik på tidlig påvisning
af nyrepåvirkning, der foretages en måling af
albuminudskillelsen i urinen med en fintmærkende
metode, der bestemmer meget små mængder albumin
(mikroalbumin). Hvis begyndende nyrelidelse påvises,
iværksættes eventuel blodtryksnedsættende behandling.
Det er håbet med en intensiveret behandling
at kunne begrænse udviklingen af diabetisk nyresygdom.
1.1.2 Afdelingen fortsætter undersøgelsen af væksthormons
effekt hos piger med Turner's syndrom. Det
er endnu for tidligt at afgøre om sluthøjden vil blive
forøget.
1.2 Krampetilstande i barnealderen
1.2.1 Afdelingen foretager en retrospektiv undersøgelse
af 300 børn med epilepsi. Formålet er at vurdere
behandlingseffekt i vi teten.
1.2.2 Der er desuden foretaget en undersøgelse af risikofaktorer
ved feberkramper. Der er påvist en helt ny
risikofaktor for udviklingen af gentagne feberkrampeanfald,
nemlig hyppig feber, som formentlig er korreleret
til social status. Fra afdelingen er udgået flere
oversigtsarbejder om feberkramper.
1.3 Voldsramte børn og deres familier
Arbejdet i »Koordinationsgruppen for voldsramte
børn og deres familier i Københavns Amt« har dannet
model for tilsvarende koordinationsgrupper andre steder
i landet.
1.4 Pludselig uventet spædbarnsdød
Projektet pludselig uventet spædbarnsdød fortsætter.
Alle behandlede børn er i live og udvikler sig normalt.
1.5 Neonatal/perinatal forskning
Hos nyfødte med og uden intrauterin tilvæksthæmning
har man målt såkaldt lean body mass (ved dualfotonabsorptiometri).
1.6 Prospektiv kardio-vaskulært populationsstudie
I samarbejde med medicinsk afdeling B, Rigshospitalet
- Østerbroundersøgelsen - og børneafdelingen,
KAS Glostrup, er foretaget et populationsstudie med
undersøgelse af mere end 1000 børn til forældre, der er
indgået i »Østerbroundersøgelsen«. Resultaterne fra
undersøgelsens BT-studie indgår bl.a. i internationale
BF-studier fra University of Houston, Texas, USA.
Resultaterne indgår også i standarder for BT for børn
og unge, der er under udarbejdning ved Erasmus Universitet,
Rotterdam, Holland.
1.7 Andre undersøgelser
Der er foretaget en undersøgelse af forekomsten af
condylomer hos småbørn og de potentielle smitteveje.
2. Medicinsk afdeling F
2.1 Ulcussygdommens patofysiologi, undersøgt især
ved måling af den intraluminale aciditet i ventriklen
og i proksimale duodenum.
2.2 Undersøgelse over mavesårsmidlers indflydelse
på ventriklens syresekretion og den intraluminale aciditet
i proksimale duodenum.
2.3 Den humane pancreas's normalfysiologi undersøgt
ved hjælp af peptidstimulation og under fødestimulation.
2.4 De inflammatoriske pancreaslidelsers epidemiologi,
diagnostik, forløb og behandlingsmuligheder.
2.5 De endokrinologiske forhold hos patienter med
inflammatoriske pancreaslidelser specielt undersøgt i
forhold fil diabetes mellitus af type F
2.6 Den patogenetiske sammenhæng mellem inflammatoriske
tarmsygdomme og morfologiske og funktionelle
forandringer i den eksokrine og endokrine pancreas.
2.7 Kontrollerede kliniske undersøgelser vedr. behandling
af mavesårssygdommen og kronisk pancreatitis.
2.8 Klinisk farmakologiske undersøgelser over pancreas
substitutionspræparaterne.
3. Kirurgisk gastroenterologisk afdeling D
Afdelingens forskning falder inden for følgende hovedområder:
3.1 Undersøgelse over anorektale funktionsforstyrrelser
3.1.1 Afdelingen har indrettet et anorektalt fysiologisk
laboratorium, hvor de funktionelle forhold hos
normalpersoner, patienter med anal inkontinens og
med patologiske tømningsforhold undersøges. Endvidere
foretages her undersøgelser af patienter opereret
for anal inkontinens og evakuationsforstyrrelser med
det formål at analysere prognostiske variable. Faboratoriets
resultater publiceres løbende i specialtidsskrifter.
3.1.2 Et særligt område, der fortsat arbejdes med, er
undersøgelse af de gastrointestinale peptiders virk588
Det lægevidenskabelige Fakultet
ning på anorektalfunktionen. Endvidere er afdelingen
ved at udvikle nye og mere præcise målemetoder til
vurdering af analkanalens dynamiske funktion ved
hjælp af tværsnitsmålinger baseret på fieldgradient
princippet.
3.2 Den fysiologiske regulation af ventriklens sekretion
og tømningsforhold
Undersøgelser over ventrikelfysiologien er foregået på
afdelingens laboratorium de sidste 10 år med særlig
henblik på regulationen af ventriklens syresekretion. I
øjeblikket pågår undersøgelser over simultan ventrikelsekretion,
ventrikeltømning, duodenogastrisk refluks
samt ekstern pancreas sekretion efter indgift af et
måltid baseret på en multipel isotop fortyndingsteknik.
Første del af disse undersøgelser er afsluttet og
antaget til publikation. Det, man særlig interesserer
sig for i øjeblikket, er forskellige peptiders effekt på den
integrerede funktion som beskrevet, særligt forskellige
glucagon-forstadier bl.a. oxyntomodulin og GLP-1.
3.3 Klinisk epidemiologisk undersøgelse af patienter
med neoplastiske polypper i colon og rectum
Siden 1977 er samtlige patienter med adenomer i colon
og rectum fulgt og registreret systematisk med
henblik på en analyse af de faktorer, der betinger cancerudvikling.
Disse undersøgelser er sket i samarbejde
med histopatologer samt Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi, og i øjeblikket er mere end 800 patienter
indgået i denne undersøgelse. En licentiatstuderende
har været tilknyttet dette projekt indtil november
1986. Licentiatafhandlingen er antaget.
3.4 Kontrollerede kliniske undersøgelser af kirurgisk
gastroenterologiske behandlinger
Herunder behandling af blødende ulcus, pancreaticointestinale
fistler samt hernie kirurgi.
4. Medicinsk afdeling C
4.1 Epidemiologisk forskning
Gennem mere end 20 år har afdelingen beskæftiget sig
med befolkningsundersøgelser med det formål at belyse
sygdomsmønsteret i normalbefolkning samt at undersøge
forskellige risikofaktorers betydning for udviklingen
af hjerte-kredsløbssygdomme.
Der er foretaget såvel prævalens- som incidensundersøgelser
på aldersmæssigt veldefinerede befolkningsgrupper.
Det senest gennemførte projekt (Gen-
MONICA) omhandler en genundersøgelse af bestemte
risikofaktorers betydning for udviklingen af hjerte/
kredsløbssygdomme i veldefinerede aldersgrupper.
Per 1. december er der påbegyndt en undersøgelse af
prævalensen af hovedpine baseret på en ny hovedpineklassification.
4.2 Hypertension
Medicinsk afdeling C har igennem mere end 10 år i et
tæt samarbejde med klinisk fysiologisk afdeling deltaget
i udredning af patofysiologiske mekanismers betydning
for blodtryksregulationen. Aktuelt anvendes
hthium clearance for at måle eventuelle forskelle mellem
normale og hypertensive på lav, normal og høj
saltindtagelse. I forbindelse hermed vurderes en række
hormonsystemers betydning for blodtryksregulationen
og er i særlig grad det atriale natriuretiske
peptid.
Endelig foretages løbende kliniske afprøvninger af
forskellige antihypertensivas effekt.
4.3 Hyperlipoproteinæmi
Medicinsk afdeling C har i en årrække varetaget diagnostik
og behandling af patienter med forhøjet kolesterol.
Der foretages løbende diætetiske studier samt klinisk
kontrollerede undersøgelser over nyere kolesterolsænkende
medicamina.
4.4 Kardiologisk forskning
Ved medicinsk afdeling Cs kardiologiske afsnit med
tilhørende kardiologiske laboratorium, er der i en årrække
foretaget en række undersøgelser vedrørende
diagnosticering og prognosticering af akut myocardieinfarct.
En anden vigtig forskningsopgave har været at
vurdere den kliniske eccocardiografiske og isotopangio-
scintigrafiske undersøgelsesmetode i forbindelse
med akut myocardieinfarct. Flerudover deltager afdelingen
løbende i udforskningen afkliniske problemstillinger
indenfor områderne akut myocardieinfarct,
hjertearytmi, angina pectoris samt anvendelsen af
mobile behandlingsenheder (hjerteambulancer).
Arne Leth
5. Afdeling for reumatologi og rehabilitering
5.1 Bindevævsbiokemiske og biofysiske studier.
5.2 Klinisk forskning inden for reumatologien.
5.3 Udvikling af vandrejournal teknik.
5.4 Indeksering af kroniske sygdomme.
Inden for ovennævnte emner er der publiceret:
Helin, P.: Febris rheumatica. Gammel sygdom —ny
viden. Ugeskrift for Læger 1987; 36; 2412-2413.
Christau, B., Helin, P: Reaktiv artrit efter vaccination
mod hepatitis B. Ugeskrift for Læger 1987; 149:
1882.
Bliddal, H., Helin, P: Leucopenia in adult Still's
disease during treatment with azathioprine and sulphasalazine.
Clinical rheumatology 1987; 2: 244-250.
De kliniske sektioner 589
3.3 Københavns Amts Sygehus i Herlev
1. Medicinsk-gastroenterologisk afdeling C
Afdelingens videnskabelige aktivitet falder fortsat inden
for 6 større områder:
1.1 Betændelses processens biologi hos normalpersoner
og patienter med inflammatoriske tarmsygdomme
Undersøgelserne omfatter både den inflammatoriske
proces' cellulære bestanddele og de humorale mediatorer
i processen, prostaglandiner, leukotriener og andre
arakidonsyrederivater.
1.2 Klinisk-epidemiologiske undersøgelser af colitis ulcerosa
og Crohn 's sygdom
Afdelingen viderefører, baseret på sin store database,
en omfattende og ajourført registrering af de to sygdomme
i sygehusets optageområde. Fra databasen
høstes der fortsat væsentlige epidemiologiske resultater.
1.3 Kontrollerede kliniske undersøgelser inden for gastroenterologien
Undersøgelserne omfatter ulcussygdommene,
Crohn's sygdom og ulcerøs colit. Den globale undersøgelse
af ciklosporin A's virkning ved svære tilfælde af
mb. Crohn, planlagt og koordineret fra afdelingen, er
nu bragt til afslutning. En række andre undersøgelser
er i gang eller igangsat i beretningsåret.
1.4 Kombinerede klinisk-socialmedicinske undersøgelser
Afdelingen har videreført samarbejdet med primær
lægetjeneste og sociale myndigheder, fx i udløbere af
den store Rødovre-undersøgelse. Undersøgelsen af
styrketrænings mulige effekt ved kronisk lændehold er
gennemført i et samarbejde mellem fysiurgisk-reumatologisk
afdeling, primær lægetjeneste i området og afdeling
C.
1.5 Forskningsetik og -metodologi, almen lægelig etik
samt videnskabsteori
Afdelingen har fortsat været videnskabeligt aktiv på
dette område, hvilket afspejler sig i både en national
og en international indsats.
1.6 Videnskabelig publikation, redaktion og informationsformidling,
samt klinisk kvalitetskontrol
På disse områder har afdelingen i analytisk form og
især internationalt taget initiativer til en udvikling af
det nødvendige begrebsapparat, iværksættelse af undersøgelser
etc.
Povl Riis
2. Patologisk-anatomisk Institut
2.1 Nefropatologi
2.1.1 Morfologiske studier af parenkymbeskadigelser
i nyrevævet korreleret til »urinprofiler« efter indgivelse
af forskellige kontraststoffer anvendt på eksperimentelle
dyremodeller med forskellige inducerede nyresygdomme.
2.1.2 Morfologiske og immunologiske studier af rejektion
ved dyreeksperimentel xenotransplantation
(nyrer og hjerte) i samarbejde med Nefropatologisk
Laboratorium, Odense Universitet.
2.1.3 Studier af parenkymatøse nyreforandringer ved
cyclosporin-A behandling (nyretransplantater).
2.2 Uro patologi
2.2.1 Fortsat opfølgning af kvalitative og kvantitative
forandringer i blærevæggen ved dysfunktionelle blærelidelser
og »Painfull Bladder«.
2.2.2 Dyreeksperimentelle studier af (veldefineret)
hypoxi's betydning for udvikling af fibrose og øget
«mastcelle«koncentration i urinblæren og lunger.
2.3 Immunologi
Studie af den akutte nyregraftrejektion ved human nyretransplantation
belyst ved morfologisk og immunhistokemisk
undersøgelse af konsekutiv graftbiopsi med
relation til specifikke led i den cellemedierede immunrespons
(Disputatsarbejde).
2.4 Bioptisk diagnostik
2.4.1 Undersøgelser af reproducerbarhed og interobservansvariation
ved rejektionsdiagnosen på nyregraften.
Korrelation til klinik og behandlingskonsekvens.
2.4.2 Undersøgelse af den diagnostiske reproducerbarhed
ved blindvurdering af histologiske og cytologiske
finnålspunktater fra abdominale organer (lever,
pancreas, nyrer, tarm og retroperitoneum).
2.4.3 Parathyreoidealokalisation ved anvendelse af
ultralydvejledt histologisk og cytologisk finnålspunktat
mhp. alkoholinaktivering.
2.5 Elektronmikroskopi
2.5.1 Fortsat ultrastrukturel karakteristik af dyrkede
svedkirtler (samarbejde med Pædiatrisk afd., Rigshospitalet).
2.5.2 Scanning EM undersøgiese af tuba uterina med
speciel henblik på ciliebærende celler hos normale og
sterilitetspatien ter.
590 Det lægevidenskabelige Fakultet
2.5.3 Studier over resistensmekanismen belyst ved ultrastrukturelle
membrankinetiske, immunologiske og
biokemiske undersøgelser af kemoterapifølsomme og
-resistente tumorceller (Disputatsarbejde).
2.6 Arteriosklerose
Pato-anatomiske undersøgelser af aterosklerotiske
plaques lokalisation i arterievæggen med korrelation
til identifikation (lokalisation og sværhedsgrad) ved
ultralydsundersøgelse.
2.7 Onkologi
Histologisk klassifikation og gradering samt østrogenreceptorstatus
relateret til behandling og prognose indenfor
mammae, gonader, endometrie- samt hovedog
halstumorer.
Svend Larsen
3.2.2 Landsdækkende registrering og behandling af
kræft i livmoderhulheden (DEMCA-projekt).
3.2.3 Antihormoners anvendelse ved abortus provocatus.
3.2.4 Epidemiologisk undersøgelse af årsager til
barnløshed.
3.2.5 Vurdering af ultralydmetoders værdi ved undersøgelser
for barnløshed.
3.2.6 Epidemiologisk undersøgelse af forekomsten af
blødningsforstyrrelser blandt kvinder i Københavns
Amt.
4. Kirurgisk gastroenterologisk afdeling D
3. Gynækologisk-obstetrisk afdeling
3.1 Obstetrik
3.1.1 Doppler flow målinger af fosterets kredsløb, belyst
ved modelforsøg og kliniske forsøg.
3.1.2 Vurdering af forskellige metoder til igangsættelse
af fødslen.
3.1.3 Påvisning af hæmmet fostervægt ved hjælp af ultralyd.
3.1.4 Betydning af hæmmet forstervægt for barnets
senere udvikling.
3.1.5 Vurdering af forskellige smertestillende midler
under fødslen.
3.1.6 Undersøgelse af fordele og ulemper ved vestimulation
ved primær vandafgang.
3.1.7 Undersøgelser af patofysiologien ved præeklampsi.
3.1.8 Metodeundersøgelse af transcutan iltelektrode.
3.1.9 Bestemmelse af kuliltekoncentration i blodet
hos moder og det nyfødte barn.
3.1.10 Betydning afjerntilskud til grav ide.
3.1.11 Undersøgelse af fødselsforløb hos førstegangsfødende.
3.2 Gynækologi
3.2.1 Vurdering af forskellige behandlingsmetoder
ved kræft i æggestokkene (DACOVA-projekt).
4.1 Lever
Udvikling af diagnostik ved kirurgisk leversygdomme
og opfølgning af operationsresultater.
4.2 Pancreas
Udvikling af diagnostik, inoperabilitetskriterier og
operativ teknik. Pancreastransplantation, spec. studier
af rejektionsprediktorer. Klinisk eksperimentelle
undersøgelser ved pancreatitis.
4.3 Galdeveje
Fortsat udvikling af non-operative aflastende metoder
til palliation ved cancer og midlertidig foranstaltning
ved benigne sygdomme. Udvikling og operativ behandling
af Klatskin tumorer.
4.4 Medicinsk statistik og forskningsmetode
Kritisk vurdering af publicerede undersøgelser, anvendelse
af specielle måleskalaer samt metaanalyseog
screeningsproblemer.
4.5 Mammae
Studier af in situ karcinomer, vurdering af cancer
diagnostik.
4.6 Ventrikel
Undersøgelser over endoskopisk behandling ved blødende
ulcus.
4.7 Kolostomier
Udviklingsarbejder af ny »kolostomiprop«.
4.8 Behandling af ekstrem fedme
Forskning over sen-komplikationer til operative indgreb.
4.9 Diverse
Kliniske arbejder omkring c. pancreatis, pancreatitis,
cholelithiasis, cancer recti, sigmoiditis m.m.
De kliniske sektioner 591
Observatørvariation, kliniske målemetoder, visitation
og håndtering af akutte kirurgiske patienter.
5. Ortopædkirurgisk afdeling T
5.1 Knæled
Videreførelse af lymfoscintigrafiske studier på patienter
med kronisk synovitis til vurdering af resorptionsforholdene
med henblik på indikation for synovektomi
(Lymphology 1987, 20:98-101).
Videreførelse af eksperimentelle studier sammen
med nuklear/med.afdeling og Den kgl. Veterinær- og
Landbohøjskole af lymfoscintigrafi på normale kaninknæled
og knæled med synovitis til vurdering af
ledvæske resorptionsforholdene (Med Sci Res, 1987
15: 909-910, Acta Orthop scand. in press).
5.2 Skulderled
Udvikling af diagnostik med henblik på terapeutiske
muligheder hos patienter med skuldersmerter ved kliniske
undersøgelser suppleret med ultralydsundersøgelser
(Acta Orthop Scand in press) artroskopi, knoglescintigrafi
og intraartikulære trykmålinger.
5.3 Fodled
Sammen med klinisk fysiologisk afd., rheumatologisk
afd. og fysioterapeuter analyser af fodledsdistortioner
hos idrætsudøvere, specielt med henblik på optræning.
5.4 Infektioner
Videre udarbejdelse af metode til infektionsregistrering
og forebyggelse (Nord. Med. 1988, 103: 135-137).
5.5 Artroseforskning
5.5.1 Sammen med Landbohøjskolen videreførelse af
patogenetiske studier på dyreeksperimentelle modeller
specielt med henblik på initiale forandringer af glycosaminoglycanindholdet
i ledvædske og ledbrusk.
5.5.2 Sammen med R. H. experimentelle studier på
kaninknæ vedrørende artroseproblematik ved menisklæsioner.
5.6 Diverse
Kliniske opgørelser over behandlingsresultater af collum
femoris frakturer, clavicula frakturer og fracturer
af os scapoidea. Endvidere vurdering af behandlingen
af cystis poplitae samt for skellige studier i relation til
hofte- og knæleds alloplastikker.
6. Røntgenafdelingen
Afdelingen deltager løbende i en række projekter i
samarbejde med sygehusets kliniske afdelinger. For
øjeblikket arbejdes med følgende projekter.
6.1 En række undersøgelser over røntgenkontraststoffers
påvirkning af nyrefunktionen ved direkte måling
af kontraststofclearance samt måling af proteinudskillelsen
og enzymudskillelsen i urinen.
6.2 En fase II undersøgelse af et nyudviklet non-ioinisk
kontraststof (loxilan) til intravenøs urografi og
abdominal angiografi. Det er den første kliniske undersøgelse
i verden der foretages af dette kontraststof.
6.3 En række undersøgelser af værdien af rutinemæssig
thoraxrøntgen hos patienter med mammacancer i
forskellige sygdomsstadier.
6.4 En kortlægning af hudtykkelse hos kvinder som
henvises til mammografi med måling på mammogrammerne.
6.5 En sammenlignende undersøgelse af bariumholdig
kontraststof og vandopløseligt non-ionisk kontraststof
til tarmpassageundersøgelse hos patienter
mistænkt for ileus.
6.6 En undersøgelse af forekomsten af knoglemetastaser
hos patienter med cancer mammae.
6.7 En sammenlignende undersøgelse af værdien af to
forskellige kontraststoffer til arteriografi hos nyretransplanterede
patienter.
6.8 Undersøgelse af værdien af intravenøs digital subtraktionsangiografi
som led i en rutinemæssig intravenøs
urografi hos nyretransplanterede patienter før udskrivelsen.
6.9 En undersøgelse med forstørrelsesoptagelser med
finfokus teknik af fingerknogler til påvisning af hyperparathyreoidisme
hos uræmikere.
6.10 En sammenlignende undersøgelse af forskellige
former for blæresubstitution ved hjælp af cystometri
og cystografi.
6.11 Afdelingen har i de sidste ca. 5 år i samarbejde
med Løvens kemiske Fabrik, Centrallaboratoriet Nykøbing
Falster samt Biophysica Foundation, Californien
foretaget en lang række eksperimentelle undersøgelser
på rotter og kaniner af forskellige kontraststoffers
påvirkning af nyrefunktionen.
Sven Dorph
7. Anæstesi- og intensiv terapiafdeling
Afdelingens forskningsaktiviteter falder generelt indenfor
områderne 1) anæstesi/operation. 2) Intensiv
terapi og 3) smertebehandling.
7.1 Anæstesi/operation
7.1.1 Afdelingen har i et kontraktligt samarbejde med
592 Det lægevidenskabelige Fakultet
firmaet Briiel & Kjær udviklet en anæstesigasmonitor
baseret på akustiske principper. Derudover er gennemført
en række pilotstudier med pulsoximetri
m.h.p. at dokumentere hypoxiske hændelser under
anæstesi og opvågning sat i relation til mulige cerebrale
sequelae. Studierne er forstudie til et dansk-amerikansk
multicenterprojekt om værdien af anvendelse af
pulsoximetri.
7.1.2 Den neuromuskulære gruppe; denne gruppe består
af 6-8 læger, ingeniører og statistikere som i mere
end 10 år har arbejdet med problemer vedr. brugen af
neuromuskulært blokerende stoffer under anæstesi.
Specielt interesserer gruppen sig for udvikling af nye
metoder til måling af disse stoffers effekt og for evaluering
af sammenhængen mellem brugen af muskelafslappende
midler under bedøvelse og postoperative
komplikationer. 1 1988 har gruppen bl.a. lanceret et
nyt simpelt måleprincip baseret på måling af acceleration.
7.1.3 Dansk Kolinesterase Kartotek (DKK); DKK,
der er et landsdækkende register for patienter med arveligt
betingede ændringer i plasma kolinesterasen,
har hjemsted på afdelingen. Tre til fire af afdelingens
læger er løbende involveret i især kliniske undersøgelser
vedr. betydningen af arveligt betingede ændringer
i plasma kolinesterasen. Afdelingen har i år været vært
for »The First International Workshop on Plasma
cholinesterase«, og er i øvrigt involveret i afprøvningen
af bl.a. nye neuromuskulært blokerende stoffer,
der metaboliseres af kolinesterase.
7.1.4 Dansk Malign Hypertermi Register (DMHR);
DMHR, der er et landsdækkende register for patienter
med disposition for malign hypertermi (MFI) har
hjemsted på afdelingen. Testning af patienter fra hele
landet for disposition til MH foregår løbende på afdelingen
(in vitro undersøgelser af muskelbiopsier). Et
disputatsarbejde baseret på arbejdet med MH er ved
at nærme sig afslutningen.
7.2 Intensiv terapi
Forskningen har i det forløbne år koncentreret sig om
2 større projekter; a) forløbsanalyser hos patienter
indlagt i intensivafdelingen i peioden 1979-1983,
b) værdien af et ambulatorium for patienter i senstadiet
af svær kronisk lungesygdom.
7.3 Smertebehandling
Der foregår en række farmakokinetiske og farmakodynamiske
studier over optagelse af stærke analgetiska
appliceret buccalt.
8. Medicinsk endokrinologisk afdeling
8.1 Katekolaminer og det sympatoadrenale nervesystem
8.1.1 Dopas oprindelsessted og kinetik perifert og
centralt. Patofysiologiske undersøgelser hos patienter
med Parkinsons sygdom og børn med neuroblastom.
8.1.2 Kinetiske undersøgelser af noradrenalin; Plasma
sojourn og regional afgift.
8.1.3 Insulinets betydning for kredsløbsregulationen
ved fødeindtagelse hos normale og diabetespatienter.
8.1.4 Samspillet mellem ældning, katekolaminer og
neuropeptid Y.
8.1.5 Hypokondri og det centrale adrenalinsystem.
8.1.6 Fedme og katekolaminer.
8.1.7 Udviklingen af forskellige teknikker til vurdering
af katekolaminernes omsætning; plasma DHPG,
NPY, mikroneurografi og mikrodialyse.
8.1.8 Udviklingen af en følsom teknik til måling af
p21, et produkt af ras onkogenet/protoonkogenet.
8.2 Thyreoidea
8.2.1 Profylaktisk thyroxinbehandling efter strumektomi.
Påvirkning af strumastørrelse og osteocalcin.
8.2.2 Ændringer i strumastørrelse den første måned
efter radiojod behandling
8.2.3 Behandling af thyreoideacyster med fibrinklæber.
8.2.4 Ændringer i strumastørrelse og thyreoideaantistoffer
ved behandling af Hashimotos thyreoidit.
8.2.5 Cerebrale flowmålinger under og efter thyreotoksikose.
8.2.6 Knoglemineralindhold ved subklinisk hypertyreose.
8.3 Kardiologi
8.3.1 Undersøgelse af nyrefunktionen under forløbet
af akut myokardieinfarkt.
8.3.2 Klinisk-ekkokardiografisk undersøgelse af venstre
hjertekammers størrelse med henblik på udvikling
af atrieflimren.
8.3.3 Fortsættelse af multicenterstudie af verapamils
mulige profylaktiske effekt efter myokardieinfarkt.
De kliniske sektioner 593
8.3.4 Multicenterstudie af ACE-hæmning tidligt efter
myokardieinfarkt.
8.3.5 Klinisk-ekkokardiografisk studie af forekomst/
hyppighed afdiastolisk venstresidig hjerteinsufficiens.
9. Klinisk-kemisk afdeling
9.1 Studier af blodets syre-base-forhold og oxygenparametre
er stadig afdelingens hovedemne. Sammenhængen
mellem de forskellige variable er sammenfattet
i forskellige nomogrammer og matematiske funktioner
for såvel syre-base-forholdene som hemoglobinets
oxygen-dissociationskurve. I øjeblikket foregår
der i samarbejde med anæstesiafdelingerne i Herlev
og Gentofte og Odense en klinisk evaluering af vor algoritme
til beregning af parametre mhp en mere detaljeret
analyse af arterieblodets »oxygenstatus«. Effekten
af røde blodlegemer på liquid-junctionpotentialet
ved anvendelse af potentiometriske elektroder er med
stor sandsynlighed vist at bero på en osmotisk fortyndingseffekt
og ikke en protein effekt som tidligere antaget.
Afdelingen er indgået i et EF samarbejde om udvikling
og evaluering af »biosensorer«.
9.2 En metode til måling af den intracellulære Ca2+-
aktivitet og pH ved hjælp afflourescens-indikatorer er
indarbejdet ligesom metoder til isolering af forskellige
celletyper. Med disse teknikker foregår i samarbejde
med andre laboratorier en række studier af indvirkning
af forskellige biologiske aktive stoffer på den intracellulære
Ca2+-aktivitet. Endvidere måling af Inositol
phosphater, Protein kinase C og Diaglycerol.
9.3 Der er udviklet en teknik til automatisk monitorering
af peptidsyntesereaktioner på fast fase og princippet
anvendes bl.a. til optimeret syntese af peptider
med sekvenshomologi til proteiner fra malariaparasitter
og HIV-virus. Der er endvidere udviklet en protokol
for parallel syntese af et stort antal peptider i mikroskala.
10. Kirurgisk urologisk afdeling
10.1 Udvikling af extrakorporal shockbølgeknusning
af nyre- og galdesten.
10.2 Behandling af avanceret cancer vesicae urinariae
og cancer renis med Interleukin-2 og LAK-celler (i
samarbejde med Onkologisk afdeling).
10.3 Blæremuskulaturs reaktion, herunder perfusion,
under infravesikal obstruktion,
10.4 Venøse og neurale mekanismer ved erektil dysfunktion.
10.5 Udvikling af on-line blodtabsmåling ved transuretral
kirurgi.
10.6 Blærerekonstruktionsmodeller.
10.7 Algoritme for prædiktion af blæretumorrecidiv.
10.8 Ultralydsprojekter vedrørende anvendelse af ultrahøje
frekvenser til »histologisk diagnostik« og farvedoppler.
10.9 Afdelingen indgår i de landsdækkende undersøgelser
DAVECA og DAPROCA.
3.4 Københavns Amts Sygehus Nordvang
1. Børnepsykiatrisk afdeling
1.1 Ondt i familien, systemisk perspektiv på et familieafsnit
i udvikling. En undersøgelse og vurdering af
et forsøgsprojekt vedr. 3 ugers familieindlæggelse på
børnepsykiatrisk afdeling, KAS Nordvang. Forfatterne
er Ingrid Larsen og Inge Eldrup. In print Akademisk
Forlag, udgivelse februar 1989.
1.2 Spiseforstyrrelser og familjebehandling. Forfatter
er klin.psyk. Hanne Henriques. Dansk Psykolog Nyt,
42. årgang. 11/1988.
2. Psykiatrisk afdeling R
2.1 Arbejdet med personlighedsvurdering ved hjælp
af questionnaries fortsættes. Afdelingen har i 1988
medvirket ved tilrettelæggelse og gennemførelse af
den første internationale kongres om personality disorder
i København.
2.2 Afdelingen deltager fortsat i udforskningen af paniktilstande,
og der er planer om at gennemføre en efterundersøgelse
af patienter, som har deltaget i det internationale
projekt. I den angstklinik, der er knyttet
til afdelingen, gennemføres basal klinisk forskning
vedrørende svære angsttilstande, og man vil i den
kommende tid supplere de elektrofysiologiske undersøgelser
med EEG-analyser, bl.a. med hensyn til lateralisering
under sensorisk stimulation.
2.3 Undersøgelser af retspsykiatriske problemer fortsætter,
og det forventes, at projektet om tvangsindlæggelser
kan færdiggøres i 1989. Aktuelt undersøges forskellige
forhold vedrørende kortvarige tvangsforanstaltninger
under indlæggelse.
2.4 Afdelingen deltager stadig i psykofarmakologisk
udviklingsarbejde, og et projekt vedrørende den løbende
kontrol af ordinationspraksis er under udvikling.