III. Det lægevidenskabelige Fakultet
Det lægevidenskabelige Fakultets forskning foregår på
ca. 30 teoretiske institutter og ca. dobbelt så mange
kliniske hospitalsafdelinger fordelt på Rigshospitalet,
Københavns Amts og Københavns og Frederiksbergs
Kommuners hospitalsvæsen.
Forskningen er bredspektret og i stigende grad
tværfaglig og spænder fra basale grundforskningsprojekter
til målrettet forskning inden for sygdomsforebyggelse
og -bekæmpelse. Fakultetet har i sin langtidsplanlægning
for perioden 1987-93 prioriteret følgende
forskningslinier inden for den teoretiske sektor:
Molekylær biologi/bioteknologi, cullulær biologi/
embryologi, membranstruktur/funktion, funktionsregulation,
eksperimentel patofysiologi og farmakologi,
neurobiologi, mikrobiologi og samfundsmedicin.
Trods generelle nedskæringer har forskningsproduktionen
i 1987 atter været stigende. En meget væsentlig
del af forskningsbudgetterne hentes via ekstern
finansiering fra offentlige og private fonde, og fakultetets
lærere bruger en større og større andel af deres tid
på at skrive ansøgninger.
Fakultetet vil i 1988 have opbrugt apparaturbevillingen
i forbindelse med Panum-byggeriet og står herefter
over for et stigende behov for fornyelse af apparaturparken.
Fakultetet har i 1987 afsluttet en evaluering af den
forskningsindsats, som er præsteret af fakultetets lærere
over en 5-års periode. Evalueringen viste, at kun 1-
2% af lærerne ikke opfyldte de på forhånd definerede
minimumsnormer for en acceptabel forskningsindsats.
Via forskerrekrutteringsplanen er der i 1987 ansat 4
adjunkter inden for prioriteringsområderne. Via puljen
til forskningsomstilling er besat et professorat i cellulær
biologi og et lektorat i medicinsk kvindeforskning.
Endvidere er der i 1987 udnævnt en adjungeret
professor i neurovidenskab og en i bioteknologi.
Fakultetet søger aktivt at stimulere forskeruddannelsen
og afholder et løbende udbud af postgraduate
kurser beregnet på licentiatstuderende og andre yngre
forskere. Licentiatuddannelsen nyder stigende populariet
og i 1987 blev 16 immatrikuleret som stud.med.
lic., medens 2 fik tildelt licentiatgraden.
Kjeld Møllgård
Det lægevidenskabelige Fakultet 311
Anatomi
De medicinsk-anatomiske institutter
Historie:
Anatomiundervisningen her i landet er blevet givet siden
midten af 1500-tallet; til undervisningen anvendtes
et lokale i Frue Kirke. Det første anatomiske institut
oprettedes ved Københavns Universitet i året 1645
og lededes af den første egentlige professor anatomiae
Simon Paulli. Bygningen lå ved Frue Plads, og dens
indretning er beskrevet af Thomas Bartholin. Den
kaldtes Domus Anatomica og var indrettet med Theatrum
Anatomicum; den bestod som Det medicinske
Fakultets undervisningssted for læger — men ikke for
kirurger - indtil 1728, da bygningen med alt sit indhold
ødelagdes ved Københavns brand. Anatomiprofessoren
Georg Detharding tog initiativ til at få indrettet
et anatomikammer i den efter branden genopførte
kommunitets- og auditoriebygning ved Nørregade, og
undervisningen blev genoptaget i 1744. Fra 1736 havde
kirurgen Simon Criiger, udgået fra bartskærerfaget,
i et eget institut etableret undervisning af kirurgerne.
Instituttet, Theatrum Anatomico-Chirurgicum,
var uafhængig af universitetet, og det lå i Købmagergade.
Ved Københavns bombardement i 1807
ødelagdes for anden gang universitetets Theatrum
Anatomicum, og undervisningen blev henlagt til det
hidtidige kemiske laboratorium i universitetets botaniske
have, der lå langs Krystalgade. Her undervistes i
anatomi indtil 1836. Efter meget langvarige forhandlinger
forenedes i 1842 Det medicinske Fakultet med
kirurgisk akademi til Det lægevidenskabelige Fakultet,
der gav fællesundervisning for medicinere og kirurger.
Herefter foregik al anatomiundervisning i Kirurgisk
Akademi, Bredgade 62. Da undervisning i fysiologi,
farmakologi og patologisk anatomi tog sin begyndelse,
kom bygningen også til at rumme denne undervisning.
I 1897 købtes Tietken's gård, hjørneejendommen
Fredericiagade-Bredgade, og her indrettedes
laboratorier bl.a. til antropologi. Desuden indrettedes
studiesal, mikroskopisal, bibliotek, fakultetskontor
m.m. I Bredgade 62 foregik anatomiundervisningen,
indtil man i 1942 kunne flytte ind i Det medicinsk-
anatomiske Institut i Universitetsparken. Instituttet
havde da en lærerstab på 5 og var projekteret til
en årlig tilgang af ca. 200 studerende. Instituttet blev
imidlertid hurtigt for lille, dels fordi studentertilgangen
til det lægevidenskabelige studium øgedes voldsomt,
og dels fordi undervisningstilbuddet blev kraftigt
udbygget. Hidindtil havde undervisningen bestået
af forelæsninger, dissektionskursus og et kursus i
mikroskopisk anatomi, men nu indførtes holdundervisning,
hvor det fulde anatomipensum blev gennemgået
som en slags klasseundervisning. Instituttets interne
lærere (i 1959 stadig kun 5) kunne ikke magte
denne store undervisningsbyrde, hvorfor et stort antal
timelønnede studenterinstruktører blev ansat. Hovedparten
af disse ekstramurale lærere var lægestuderende,
der havde bestået første del af det lægevidenskabelige
studium.
I 1966 blev instituttet opdelt i tre sideordnede institutter
betegnet Medicinsk-anatomisk Institut A, B og
C, hver med sin bestyrer og stab: professor dr.med.
Erik Andreasen (A), professor dr.med. E. Landboe-
Christensen (B), professor dr.med. H. Moe (C). Endvidere
etableredes en fællesafdeling, hvortil antropologisk
laboratorium blev knyttet. Ved opdelingen udgjorde
instituttets samlede lærerstab 23 stillinger (3
professorer, 5 afdelingsledere, 15 videnskabelige assistenter,
samt 2 konservatorer, 1 portner, 3 laboratoriebetjente,
20i/2 ikke-videnskabelige assistenter og 1
medhjælp); hertil kom ca. 30 studenterinstruktører.
Adgangen til universitetsstudierne var fri, og et meget
stort antal studerende søgte ind til det lægevidenskabelige
studium. Således påbegyndte i 1967 550 studenter
det lægevidenskabelige studium i København.
Den intensive undervisning, som modtræk mod den
for studerende dyre privatmanuduktion, og det store
antal studenter skabte alvorlig pladsmangel på instituttet.
Dette løstes delvis ved, at sydfløjen af bygningskomplekset
blev medinddraget i 1966 (institutterne
for almen zoologi og sammenlignende anatomi flyttede
fra sydfløjen til det nyopførte Zoologiske Centralinstitut),
og ved at en fabriksejendom i Rådmandsgade
blev indkøbt og indrettet med undervisningslokaler og
laboratorier i 1967.1 samme år indførtes en ny studieordning,
og denne studieordnings forprøveundervisning
i anatomi, omfattende cytologi, almen histologi
og almen embryologi, gennemførtes her. Til at varetage
denne undervisning oprettedes i 1974 et professorat
i normal, medicinsk cytologi, som blev besat med
O. Behnke, knyttet til institut C.
Undervisningsarbejdet inden for anatomifagområdet
var kolossalt og præget af mange nødløsninger.
Væsentlige dele af undervisningen måtte suspenderes,
og kødannelse opstod ved de obligatoriske kurser. Forholdene
var nogenlunde analoge ved de øvrige lægevidenskabelige
teoretiske institutter, forelæsninger måtte
afholdes i en nærliggende biograf. Planlægning af
store udvidelser af de teoretiske institutter eller flytning
til større lokaler med tidssvarende undervisningsfaciliteter
og indrettet med moderne laboratorier
påbegyndtes. Da den traditionelle, ret skarpe opdeling
af lægestudiets teoretiske fag var vigende, såvel
indenfor forskningen som inden for undervisningen,
besluttedes det at forsøge at samle de teoretiske fag i ét
stort bygningskompleks og helt i geografisk nærhed af
Rigshospitalet, hvor en væsentlig del af den efterfølgende
kliniske undervisning og tilhørende forskning
var lokaliseret.
I 1970 påbegyndtes opførelsen af et stort institut312
Universitetets årbog 1987
kompleks på det nedlagte Blegdamshospitals grund.
Bygningskomplekset skulle indeholde undervisningslokaler
og forskningslokaler for samtlige Det lægevidenskabelige
Fakultets teoretiske institutter og var
oprindelig beregnet til en årlig optagelse af 750 studerende;
dette tal blev senere reduceret til 470. Institutkomplekset
fik navnet Panum Instituttet (Peter
Ludvig Panum, 1820-1885, professor i fysiologi og
komparativ anatomi ved Københavns Universitet i
1864-1885). I takt med færdigørelsen blev bygningen
taget i brug, og De medicinsk-anatomiske Institutter
A, B og C, Antropologisk Laboratorium og
Fællesafdelingen flyttede ind i årene 1980 til 1983.
De anatomiske institutter blev herved etableret i
moderne og velegnede forskningslaboratorier og undervisningslokaler.
I forbindelse med overflytningen har institutterne
endvidere faet mulighed for at forny nedslidt undervisnings-
og forskningsapparatur. For det anatomiske
fagområde er skabt optimale betingelser for undervisning
og forskning, og det forventede tværfaglige
samarbejde mellem de teoretiske fag er stigende
og befrugtende.
Den i 1977 indførte adgangsregulering ved de videregående
uddannelser kom også til at omfatte Det
lægevidenskabelige Fakultet ved Københavns Universitet;
således påbegyndte i 1982 kun 343 studenter
det lægevidenskabelige studium i København.
Det reducerede studentertal medførte en meget kraftig
reduktion i behovet for ekstramural lærerassistance.
Siden 1978 er de medicinsk-anatomiske institutters
stabe blevet reduceret med 5 videnskabelige
stillinger og 15 teknisk-administrative stillinger. På
grund af stillingsstop og indefrysning af ledigblevne
stillinger har institutterne ikke kunnet nyansætte én
eneste yngre forsker siden 1975. Den helt manglende
tilgang af yngre forskere er stærkt foruroligende og
er et truende problem for de medicinsk-anatomiske
institutters fremtid og for fagområdets fortsatte virke
til gavn for dansk lægevidenskab og lægeuddannelse.
De medicinsk-anatomiske Institutter består af en
Fællesafdeling, Antropologisk Laboratorium og 3 sideordnede
institutter betegnet Medicinsk-anatomisk
Institut A hhv. B og C, hver med sin bestyrer og
stab og med egne bevillinger. Institutterne og Fællesafdelingen
har lokaler på Panum Instituttet.
Jørgen Rostgaard
Fællesafdelingen:
Afdelingen varetager tekniske og administrative funktioner,
der er fælles for de 3 institutter, og som påhviler
disse i fællesskab, samt forvalter økonomien i forbindelse
hermed. Disse fællesfunktioner er a) arbejdsopgaver
med studenterundervisningen, eksaminer og
prøver, b) forvaltning af samlinger, undervisningsmateriale
og undervisningslokaler, c) bygningsmæssige
forhold, dog undtaget indretning og anvendelse af lokaler,
der er tildelt de tre institutter og Antropologisk
Laboratorium samt, d) administrative forhold i
forbindelse med institutternes donationsordning.
Afdelingen ledes af en Fællesbestyrelse på 6 medlemmer;
Een videnskabelig medarbejder fra hvert af
de tre institutters bestyrelser (fortrinsvis bestyreren)
samt 3 af fællesafdelingens teknisk-administrative
medarbejdere. Medlemmer i 1987 var: Lektor,
dr.med. Charly Garbarsch, Institut A, lektor, cand.
med. Steen Seier-Poulsen, Institut B, lektor, cand.
med. Paul Rømert, Institut C, laboratoriebetjent
Erik Hansen, laboratoriebetjent Leif Hildebrandt,
histolaborant Ulla Hjortenberg.
Stillinger under Fællesafdelingen:
1 inspektør, 1 ekstern lektor i røntgenanatomi, 1 overassistent,
1 '/s assistent, 2 laboranter (heraf 1 deltids),
1 fotograf (deltids), 1 laboratoriebetjentformand, 3 laboratoriebetjente.
Til varetagelse af den del af undervisningen, der ikke
kunne varetages af de 3 anatomiske institutters heltidsansatte
videnskabelige medarbejdere, har der under
fællesafdelingen været et antal ekstramurale instruktører
(timelønnede undervisningsassistenter)
som følger:
Forårssemesteret:
7 instruktører med embedseksamen.
8 studenterinstruktører.
Efterårssemesteret:
10 instruktører med embedseksamen.
12 studenterinstruktører.
Undervisningsudvalg:
I henhold til bestemmelser i de enkelte medicinskanatomiske
institutters forretningsordener har disse i
fællesskab nedsat et undervisningsudvalg, der under
ansvar overfor de 3 institutråd varetager fælles undervisningsanliggender.
Udvalget er sammensat af 6 videnskabelige
medarbejdere, 3 studenterrepræsentanter,
1 fra hvert institut, og 3 af fællesafdelingens teknisk-
administrative medarbejdere. Udvalgets formand
er lektor, cand.med. Jørgen Tranum-Jensen.
Charley Garbarsch
1. Medicinsk-anatomisk Institut A
Stab:
VIP: Antal årsværk: 11.
Lektorer: K.Borum, M. H. Claésson, C. Garbarsch,
P. E. Høyer, M. E. Matthiessen, K. Møllgård, C.
Ropke, B. van Deurs, F. von Biilow.
Adjunkter: M. Holst Nissen, O. W. Petersen.
Kandidatstipendiat: M. Stagaard.
Det lægevidenskabelige Fakultet 313
Scholarshipstipendiater: S. H. Hansen, T. Moss, L.
Ryde Pedersen, O. Terkelsen.
TAP: Antal årsværk: 7.
H. Alsing-Ussing, Y.Balslev, B.Iversen (orlov),
P.Jensen, B.Lauritzen (orlov), I.Madsen, B.Olsen,
K. Ottosen, K. Pedersen.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskning centrerer sig om cellebiologi.
Formålet er at belyse cellers differentiering, deres
samspil med hinanden og med deres omverden, samt
visse patologiske processer på cellulært niveau. Dette
søges gjort gennem undersøgelser af forskellige »modelsystemer
« (f.eks. cellekulturer), og interessen knytter
sig i særlig grad til karakterisering af celler baseret
på deres funktionelle, enzymatiske og overflade-relaterede
egenskaber. Metoderne ved disse undersøgelser
omfatter celledyrkning, flow cytometri, humorale
og cellulære immulogiske metoder, elektronmikroskopi,
immunocytokemi og kvantitativ enzymcytokemi.
Metoderne anvendes ved instituttets 3 afsnit (jf. tidligere
årbøger): Elektronmikroskopisk afsnit (M.E.
Matthiessen, K. Møllgård, B. van Deurs, F. von Biilow,
O.W.Petersen), cyto- og histokemisk afsnit
(C. Garbarsch, P. E. Høyer) og eksperimentel hæmatologisk
og immunologisk afsnit (K. Borum, M. H.
Claesson. M.Holst Nissen, C.Ropke). Fælles forskningsinteresser
bevirker dog at grænserne mellem de
enkelte afsnit er flydende. Der foregår i udstrakt grad
samarbejde med andre inden- og udenlandske laboratorier.
Endvidere foregår der ved instituttet medicinsk
kvindeforskning, samt medicinsk pædagogisk forskning.
Instituttets enkelte forskningsområder (1-8) er
omtalt nedenfor.
I. Eksperimentel hæmatologi og immunologi
1.1.1 Klasse I molekylers betydning for vetoaktivitet
Undersøgelser af lymfoide cellers evne til at regulere
(supprimere) anti-selv immunreaktivitet, såkaldt veto-
aktivitet, er fortsat (se årbøger 1985/86). Kemisk
krydsbinding med efterfølgende immunopræcipitation
af MHC, klasse I molekyler fra veto-aktive celler
har vist, at disse molekyler ikke associerer sig strukturelt
med andre molekyler, således at det må formodes,
at det er veto-aktive cellers klasse I antigener, der alene
fungerer som veto-restriktionsmolekyler. Fortsatte
undersøgelser tager sigte på at undersøge vetoaktivitet
i forskellige lymfoide subpopulationer og neoplastiske
cellelinier (M. H. Claésson, L.P.Sørensen, H.Mathiesen,
L. Malte).
1.1.2 Undersøgelser over den mulige funktionelle afhængighed
af MHC, klasse I expression for T celle aktivering
I klonede T-lymfomcellelinier med forskellige grader
af klasse I expression undersøges der ved anvendelse
af monoklonale antistofler mod T celle receptoren for
antigen (aT3) og mod MHC, klasse I molekyler, om
aktivieringssignaler fremkaldt ved hjælp af a-T3 kan
modificeres ved hjælp af anti-klasse I antistofler
(M. H. Claésson).
1.2 fimi-k-Wglobuhns biologiske funktion
Den biologiske funktion af en proteolytisk processeret
(^mikroglobulin form er blevet karakteriseret. Det er
således fundet at: 1) humant ^m såvel som proteolytisk
modificeret P2111 (mP2rn) bindes til murine lymfocytter,
der eksprimerer vævstype antigener af klasse I
typen; 2) mPom, adderet dag 0 og dag 1 til kulturer i
nanomolære koncentrationer øger generationen af cytotoksiske
T lymfocytter i en »one-way mixed lymphocyte
culture«; 3) mP2m øger den endogene produktion
af interleukin 2 i MLC kulturen; 4) monoklonale antistoffer,
der reagerer såvel med P2111 0g inP2m blokerer
øgningen af det cytotoksiske respons; 5) murine såvel
som humane MLC responder celler kan proteolytisk
modificere P2111 0g 6) den modificerende aktivitet af
murine MLC responder celler blokeres i et intermediært
trin af et allospecifikt antistof, som reagerer specifikt
med murint vævstype antigen associeret
(M. H. Nissen, M. H. Claésson).
1.3 Betydningen af Cl komplement i kløvningen af
fiomikroglobultn
Nylige undersøgelser har vist at P2m bliver kløvet af
Cl komplement enzymerne C Ir og Cis. Undersøgelserne
har til formål at fastlægge kinetikken og kløvningsstederne
i P2m medieret af Cl komplement. Desuden
vil den sekundære og tertiære struktur af det kløvede
P2m blive undersøgt, da den kløvede form udøver
en biologisk aktivitet (M. H. Nissen, Vibeke Voss-
Jensen, Steen Melberg, Lars Thim).
1.4 Kloning af humane T celler
Undersøgelser over humane T lymfocytters evne til at
vokse som cellekolonier i agarmedie er fortsat (se årbøger
1977-86). Ved anvendelse af immunfluorescens
og FACS analyse og sortering har vi karakteriseret
den antigene fænotype af en række kolonidannende T
lymfocytter fra perifert blod (M. H. Claésson, C. Ropke,
A. Pedersen).
1.5 Tcelle differentiering i thymus (brisselen)
Udviklingen af T celler i thymus undersøges fortsat
(se også tidligere årbøger), idet »tumor promoters« —
Forbolestres - evne til at inducere klonal proliferation
(T-celle kolonidannelse i methylcelleulose) afT-celle
forstadier benyttes til karakterisering af den tidligere
udvikling af celler i thymus. I disse undersøgelser er
medtaget »præthymiske« Tceller - forstadier til Tceller
som kan isoleres fra lymfeknuder og milt i nude
musen: En musetype med medfødt mangel på thymus.
314 Universitetets årbog 1987
Disse celler kan ved brug aforbolestre også bringes til
klonal proliferation. Af speciel interesse for disse undersøgelser
er mulig T-celle kolonidannelse fra celler,
som ikke har rearrangeret de gener, der koder for Tcelle
receptoren (C. Ropke).
1.6 Dyrkning af thymusepithel i serumfrit medium
Udviklingen af en metode til dyrkning af thymusepithel
i serumfrit medium er fortsat og har været sammenlignet
med dyrkning af stromale celler fra thymus
i serumholdigt medium. På grund af ukontrollerbar
vækst af forskellige celletyper i den sidste form for kultur,
har det vist sig, at den mest farbare vej til kontrolleret
primær dyrkning af epithelceller er at bruge serumfrit
medium.
Det antages almindeligt, at samvirke mellem thymusepithel
og de umodne T celler er af betydning for
udvikling af den funktionelle specificitet af T cellerne.
Derfor ønskes de dyrkede epithelceller anvendt som
basis for forsøg over udvikling af T-celle specifitet i
forbindelse med ovenstående projekt (1.5) (C. Ropke,
0. W. Petersen, B. van Deurs).
1. 7 Diabetes mellitus immunologi
Fordeling af blodlymfocytpopulationer fra sukkersygepatienter
undersøges fortsat, idet der suppleres med
undersøgelser af diabetes-patogenesen i forsøgsdyrmodeller
(C. Ropke i samarbejde med K. Buschard,
Patologisk-anatomisk Institut, Kommunehospitalet,
m.fl.).
1.8 Hodgkin 's sygdom
Der arbejdes videre med de immunologiske aspekter
af Hodgkin's sygdom. Thymushormoners rolle i terapien
af sygdommen undersøges i litteraturen (K. Borum).
2. Endocytose i dyrkede celler
En lang række molekyler med vidt forskellige funktion
binder sig til specifikke receptorer på celleoverfladen,
hvorefter de optages af cellen ved receptor-medieret
endocytose (RME) og transporteres til endosomsystemet.
Under fysiologiske omstændigheder tjener denne
proces en række for cellen meget vigtige funktioner,
f.eks. reguleret transport af visse essentielle stoffer til
cellens indre (cholesterol via LDL; jern via transferrin),
(jernelse af ændrede eller skadelige molekyler fra
cellens omgivelser (alpha-2-macroglobulin protease
komplekser; asialo-glycoproteiner), transport af visse
molekyler over epitheliale barrierer (IgG; polymer
IgA), og ligand-induceret transport af receptorer med
tyrosin kinase aktivitet til cellens indre og/eller nedregulering
af disse receptorer efter ligand binding (insolin,
EGF og deres receptorer).
Denne adgang til cellens indre er ikke beskyttet mod
en opportunistisk indtrængen af visse fatale agens. Således
optages adskillige former for membranklædte viruspartikler,
samt plante- og bakterietoksiner af cellen
efter forudgående binding til bestemte komponenter
på celleoverfladen, hvorfor de »imiterer« RME.
Specielt toksiner har påkaldt sig stor interesse, ikke
blot af basale cellebiologiske årsager, men også i forbindelse
med udvikling af forskellige immunotoksiner,
hvor et eller flere monoklonale antistoffer rettet mod
overfladeepitoper på målceller (f.eks. cancerceller) er
konjugeret med et toksins A-kæde (den enzymatisk
aktive del af toksinet som, efter translokation fra et
intracellulært organel, hæmmer cellens proteinsyntese).
I fortsættelse af tidligere års arbejde undersøger vi
ved hjælp af en kombination af biokemiske og morfologiske
metoder endocytoseprocessen samt den videre
transport af internaliseret membran og ligand, især
via cellers endosom-system til Golgi apparatet. Vi arbejder
for tiden med betydningen af lavt pH i cytosolen
for cellers stærkt reducerede evne til at optage
f.eks. transferrin via »coatede« pits. Vi forsøger derved
at dokumentere eksistensen af en »alternativ« -
ikke-clathrin afhængig-endocytosevej, f.eks. for ricin,
hvis optagelse ikke reduceres synderligt ved lavt cytosolisk
pH.
Endvidere har vi vist, at transport fra endosomsystemet
til nogle trans-Golgi strukturer er en diskontinuerlig,
temperaturafhængig proces, der er af betydning
for ricins toksiske virkning på celler. Ved anvendelse
af ultrastrukturel immunogold cytokemi og biokemiske
metoder på celler inficeret med en temperaturfølsom
virus (VSV) mutant, hvis nysyntetiserede
»spike-proteins« kan bruges som markør for cellens
Golgi apparat, har vi vist, at de Golgi associerede elementer,
der nås af internaliseret ricin, rent faktisk er
en del af cellens biosynthetiske-exocytotiske rute
(B.van Deurs og O.W.Petersen, i samarbejde med
K. Sandvig og S. Olsnes, Norsk Hydros Institut for
Kræftforskning, Oslo, samt G. Grifiths og K. Simons,
European Molecular Laboratory (EMBL), Heidelberg,
FRG).
3. Dyrkning og karakterisering af humant brystepitel
Celledyrkning er af tiltagende betydning indenfor cellebiologisk
forskning. Korttidskulturer af normale humane
celler er særligt velegnet til studiet af regulering
af cellers differentierede egenskaber f.eks. i relation til
udvikling af den transformerede fænotype. I det aktuelle
projekt (se tidligere årbøger) tilstræbes det at etablere
dyrkningsbetingelser for normale humane mammaepithelceller,
der i så høj grad som mulig har bevaret
differentierede fænotypiske egenskaber, som karakteriserer
de forskellige cellepopulationer i den nonlacterende
mammakirtels gangsystem. Da det komplicerede
in vivo system af regulerende mekanismer rummer
alt for mange variable parametre til at hver enkelts
betydning for opretholdelsen af differentierede
egenskaber kan belyses, har vi tilstræbt at arbejde
Det lægevidenskabelige Fakultet 315
med et in vitro modelsystem under kemisk definerede
betingelser, hvor de fa variable, såsom hormoner og
extracellulære matrixkomponenter, bedre kan kontrolleres.
I det forløbne år har vi fået defineret den myoepiteliale
fænotype i primærkulturer i forhold til de luminale
epitelceller. Vi forsøger nu at indkredse de vækstfaktorer,
som er relaterede til myoepitelcellens vækst og
differentiering, samt at udvide disse undersøgelser til
extenderede kulturer af normalt mammaepitel.
Vi har fortsat vores undersøgelser af membranpolaritet
i 2 etablerede humane mammacarcinomcellelinier,
hvor den ene udtrykker en betydelig membranpolaritet
med hensyn til forekomsten af et bestemt
membranprotein (et højmolekylært glycoprotein kaldet
MAM-6). Denne polaritet bevares efter implantation
til nøgne mus i een af cellelinierne (MCF-7). Vi
har endvidere vist, at den initiale fremkomst af denne
membranpolaritet er uafhængig af dannelsen af tight
junctions, men formentlig afhængig af celle-substrat
eller celle-celle kontakt (B. van Deurs, O. W. Petersen
i samarbejde med Zhong-Zhi Zou).
4. Kvantitativ histokemi
4.1 TSH stimulation medfører en række velkendte
morfologiske forandringer i skjoldbruskkirtlens follikulære
celler. Derimod vides der kun lidt om, hvilken
betydning TSH har for akutte ændringer i aktiviteten
af lysosomale enzymer i disse celler. Segmenter af gi.
thyroidea fra marsvin stimuleres med fysiologiske
koncentrationer af TSH. Ved hjælp af kvantitative cytokemiske
metoder undersøges derefter de akutte (indenfor
30 min.) ændringer i aktiviteten af N-acetyl-(iglycosaminidase
(NAG), P-galactosidase (GAL), leucyl-
P-naphthylamidase (LNA) og sur fosfatase (AP).
Forsøgene viser, at TSH specifikt regulerer aktiviteten
af de lysosomale enzymer (NAG og GAL), som er involveret
i nedbrydningen af kylhydratdelen af thyroglobulin.
Denne effekt af TSH synes at være uafhængig
af de forandringer i permeabiliteten af den lysosomale
membran (LNA), som finder sted ved dannelsen af
sekundære lysosomer, frigivelse af thyroideahormoner
og recycling af membran (P. E. Høyer i samarbejde
med H. Perrild, med. afd. F og E, Herlev og Frederiksberg
Hospital, N. Loveridge, Dept. of Cell Biology,
Kennedy Institute, London og W. R. Robertson,
Dept. of Chemical Pathology, Hope Hospital, Manchester).
4.2 Enzymet 3a-hydroxysteroid dehydrogenase katalyserer
den reversible omdannelse af det kraftigt virkende
androgen, 5a-dihydrotestosteron, til det svagt
virkende androgen, 5a-androstan-3a, 17(5-diol. Førstnævnte
stof kan bindes til en specifik proteinreceptor i
granulosaceller i ovariets follikler, medens sidstnævnte
ikke kan. Det er desuden blevet vist at 5a-dihydrotestosteron
hæmmer aromatasen in vitro, og dermed
syntesen af østrogener, og stimulerer atresien af follikler
i ovariet hos rotten. Den nøjagtige lokalisation af
enzymet i ovariet samt aktiviteten i forskellige celletyper
gennem østruscyklus er imidlertid ukendt. Med
henblik på at afklare dette søges en kvantitativ cytokemisk
metode udviklet (P. E. Høyer).
5. Medicinsk og dyreeksperimentel embryologi og neurobiologi
De senere års stærkt stigende interesse for den normale
og patologiske fosterudvikling har været en væsentlig
faktor i et forsøg på at etablere en sammenhængende
og bred forskningsindsats indenfor dette område.
Fakultetet har i sin langtidsplanlægning »1987-93«
specifikt peget på emnerne embryologi og neurobiologi-
5.1 Vækstfaktorer, herunder plasmaproteiner, onkoføtale
proteiner og regulatoriske peptider i normal human
fosterudvikling, deres oprindelse, fordeling og funktion
samt relation til onkogenese
(Baggrunden for disse undersøgelser er beskrevet i årbøgerne
1981-85). I det forløbne år har vi fortsat undersøgelserne
af nogle vigtige metalloproteiner (fetuin,
(^HS og transferrin) i fosterhjerner og forskellige
fostervæv (se Dziegielewska et al., 1987; Møllgård et
al., 1987). Fordelingen af forskellige regulatoriske
peptider i humane fostre undersøges stadigt. Hele mave-
og tarmkanalen udviser en markant reaktivitet. I
forbindelse med knogleudviklingen undersøges fordelingen
af 100 og osteocalcin, og den humane hypofyse
har vist sig at reagere positivt for forskellige plasmaproteiner
på tidlige udviklingsstadier. En mulig tilstedeværelse
af samtlige potentielle vækstfaktorer i såvel
hjerne og rygmarv, som i crista neuralis-derivater, undersøges
ligeledes med immunocytokemiske teknikker.
Endelig undersøges den retrograde axonale transport
af de samme potentielle vækstfaktorer i humane
fostre. Parallelt med disse undersøgelser udføres dyreeksperimentelle
embryologiske studier af rotte, mus,
gris, får og kænguro (K. Møllgård i samarbejde med
professor N. R. Saunders, Southampton, professor
H.Soreq, Weismann-instituttet, Israel, F. A. von Biilow,
kandidatstipendiat M. Stagaard, cand.med. C.
Egsmose samt scholarstipendiaterne, O. Terkelsen,
stud.med. S. H. Hansen, stud.med. T. Moos).
5.2 Gliacelledifferentiering
For at kortlægge hvor og hvornår de enkelte gliaceller
udvikles og differentierer, er tilstedeværelsen af gliacellemarkører,
bl.a. transferrin, transferrin-receptor,
MBP, GFA og S 100 påvist i forskellige stadier i den
tidlige hjerneudvikling. Formålet er at undersøge udviklingsmønstrene
for de forskellige gliacelletyper i
menneskehjernen (M. Stagaard, K. Møllgård).
316 Universitetets årbog 1987
5.3 Hjerne-barriere systemerne og deres udvikling
Blod-hjerne og blod-cerebrospinalvæske barriererne
er etableret på et meget tidligt tidspunkt i fosterudviklingen.
Et kompliceret barriere system dannet af en
ikke hidtil defineret cellekontakttype (»strap-junctions
«), der forbinder neuroependymalceller, er til stede
i hjernens vækstzone (se Møllgård et al., 1987).
Fortsatte undersøgelser er centreret om neuroependymcellernes
ydre overflade i forbindelse med en tilsyneladende
tæt pia-arachnoidea barriere. Desuden undersøges
transport af naturligt forekommende makromolekyler
over den modne blod-hjerne barriere
(Y.Balslev, K. Møllgård).
5.4 Metodeudvikling i forbindelse med ultrastrukturel
påvisning af transferrin og albumin i rottens plexus
choroideus og blod-hjerne barriere i forskellige stadier af
hjerneudviklingen
Efter fiksering i paraformaldehyd med og uden glutaraldehydtilsætning,
kryoprotekteres vævet med sucrose,
hvorefter der skæres ca. 80 nm tynde frosne snit på
en LKB kryoultramikrotom. Guldpartikler (5 og 20
nm) fremstillet i laboratoriet konjungeres til protein A
og IgG og anvendes som markører. En positiv mærkning
af såvel endocytosevesikler og multivesikulære legemer
som af Golgi apparat og endoplasmatisk retikulum
tyder på, at såvel optagelse som syntese af transferrin
finder sted i plexus choroideus (Y. Balslev,
K. Møllgård).
5.5 Etiske problemer i forbindelse med medicinsk og
eksperimentel embryologi
De videnskabsetiske problemer ved og praktiske muligheder
for at anvende menneskefostre i forskning og
ved en eventuel fremtidig behandling af forskellige former
for medfødt og erhvervet handicap søges belyst i
et tværfagligt samarbejde med etikere, filosoffer, jurister
og politikere. En større oversigt over emnet er i
trykken (»Scientific and moral aspects ofusing human
embryos and fetuses in modern biotechnology«,
K. Møllgård og P. Sohl) (K. Møllgård, O.Terkelsen i
samarbejde med P. Sohl, P. Kemp m.fl.).
6. Undersøgelser af kar og bindevæv
Undersøgelser af kar og granulationer har igennem
flere år været udført afcyto- og histokemisk laboratorium,
som et led i undersøgelser over betændelsesprocesser.
Forskellige påvirkninger af processernes forløb
f.eks. ved indgift af farmaka og ved immunisering af
forsøgsdyrene, er blevet studeret på karlæsioner i modeller,
hvis biokemiske, histologiske og histokemiske
forløb tidligere er undersøgt.
6.1.1 Karstudier
Reparative processer i kaniners halspulsåre undersøges
ved hjælp af immuncytokemiske metoder. Det har
i tidligere undersøgelser vist sig, at denne model med
læsion af halspulsåren på kaniner i nogen grad immiterer
arteritis temporalis hos mennesket (C.Garbarsch,
L.H.Rasmussen, J.Chemnitz, B.Collatz
Christensen).
6.1.2 På en model på hvilken vi kan kontrollere det
intraarterielle tryk under perfusionen undersøges endothelcellernes
reaktion på trykforhøjelsen ved elektronmikroskopi
og morfometri (C. Garbarsch,
N. Thorball, J. Tranum-Jensen).
6.2 Granulationsvæv
Implantation af viscosesvampe på rotter undersøges
biokemisk og histokemisk m.h.p. at studere, hvordan
bindevævskomponenterne i granulationsvævet og
bindevævets stofskifteprodukter i blodbanen korrelerer.
Dette gøres ved hjælp af immuncytokemiske, morfometriske
og biokemiske metoder (L. R. Pedersen,
C. Garbarsch, K. Hørslev, I.Lorenzen, K.Bentsen,
P. Christoffersen).
7. Lys- og elektromikroskopiske undersøgelser af levervæv
og pancreasvæv
7.1 Æthanols virkning på lever- og pancreasceller
Som en fortsættelse af tidligere publicerede undersøgelser
af æthanols indflydelse på leverceller fra gravide
minipigs og deres half-term fostre er påbegyndt en undersøgelse
af æthanols virkning efter en længerevarende
indgift, der svarer til perioden fra begyndelsen af
2' trimester op til kort før fødselstidspunktet.
Samtidig er virkningen af æthanol på pancreasvæv
inddraget i undersøgelsen (M. E. Matthiessen i samarbejde
med P. Rømert, Medicinsk-anatomisk Institut
C).
7.2 Aldehyders kemi og fiksenngseffekt
En række aldehyder, der ikke tidligere er brugt til præparation
af væv i forbindelse med lys- og elektronmikroskopiske
undersøgelser, er analyseret og vurderet
med henblik på evne til fiksering af levervæv (M. E.
Matthiessen i samarbejde med P. Rømert, Medicinskanatomisk
Institut C og S. Kirkeby, KTH).
8. Medicinsk kvindeforskning, etik og pædagogisk
forskning
8.1 Kvindelige lægers forskning
En analyse af kvindelige lægers forskning i Danmark
fortsætter, se tidl. årbøger. Der er nu udarbejdet et
klassifikationssystem, hvorefter vi systematiserer og
registrerer medicinsk kvindeforskning her i landet
(K. Borum).
8.2 Kvindelige lægers historie
Der er udarbejdet en dokumentarisk redegørelse af
forberedelserne omkring kvindelige lægers 100 års juDet
lægevidenskabelige Fakultet 317
bilæum, samt afvikling af jubilæumshøjtidelighederne
og -festlighederne, og deres efterspil (K. Borum).
8.3 Medicinsk etik
De forskellige sundhedsprofessioners etik undersøges
og beskrives. På basis heraf redigeres en bog om Etik i
sundhedssektoren (K. Borum).
8.4 Medicinsk pædagogisk forskning og udvikling
Inkorporering af medicinsk kvindeforskning i Det lægevidenskabelige
Fakultet ved København Universitet
er til en begyndelse sket, med oprettelsen af et lektorat
i faget. Kirstine Borum har været primus motor i
oprettelsen af dette lektorat, som blev besat 1. april
1987 (K. Borum).
8.5 Der arbejdes på at fa medicinsk etik ind i Det lægevidenskabelige
Fakultet (K. Borum).
Særlige hverv:
B. Van Deurs er bestyrelsesmedlem i »Skandinavisk
Forening for Elektronmikroskopi« og medlem af Det
lægevidenskabelige Fakultets Stipendieudvalg.
M. H. Claésson er medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultets Stipendieudvalg.
K. Møllgård er dekan for Det lægevidenskabelige
Fakultet.
Redaktionsvirksomhed:
P. E. Høyer medredaktør af The Histochemical Journal.
K. Møllgård medredaktør af Journal of Neurocytology.
Rejser:
M.A. Claésson har fra 1. september været gæsteforsker
ved Department of Genetics, University ofCalifornia,
Berkeley.
B. van Deurs har været gæsteforsker ved European
Molecular Biology Laboratory (EMBL), Heidelberg,
FRG (EMBO Fellowship). B. van Deurs har været inviteret
til Department of Cell Biology, The Gulbenkian
Institute of Science, som medarrangør af en »International
Workshop«. B. van Deurs har været inviteret
som foredragsholder ved American Society for Cell
Biology's møde i St. Louis, USA.
Gæster:
Følgende har arbejdet på instituttet med forskningsprojekter;
Cand.med. C. Egmose, cand.med.
K. Hørslev, stud. scient. H.Mathiesen (specialestuderende),
stud.med. A. Petersen, cand.med. L. H.
Rasmussen, Dr. Ferene Sudar, Semelweis Medical Institute,
Budapest, Ungarn, stud.scient. L.Sørensen
(specialestuderende), Zhong-Zhi Zou (Department of
Histology and Embryology, Bethune University of
Medicical Science, Changchun, Jilin, Peoples Republic
ofChina).
Publikationer:
Borum, K., Danneskiold-Samsøe, B.: Thymus og thymushormoner.
Ugeskrift for Læger 149/3,s. 141-43,
København 1987.
Århundredets jubilæum for kvindelige læger. Århundredets
jubilæum for kvindelige læger, Kirstine
Borum, Bente Danneskiold-Samsøe, s. 95, København
1987.
—: SOS for sundheden - Selvudvikling, Omsorg, Samfundsudvikling.
Sundhed, Samfund, Selvudvikling,
Midteroprøret, en redaktionsgruppe(udg ), s. 25-
30, København 1987.
—; Medicinsk kvindeforskning. Et korrektiv og et
supplement til lægevidenskaben. Sundhed på tværs
I, s. 14-17, København 1987.
—: Hvorfor far vi børn? Far, mor og børn. Socialetiske
perspektiver,nr. 5,Det økumeniske Center, s. 22-28,
Århus 1987.
Briand, R, Petersen, O.W., Deurs, B.v.: A new diploid
nontumorigenic human breast epithelial cell
line isolated and propagated in chemically defined
medium. In Vitro Cellular & Developmental Biology
Vol. 23, s. 181-88, USA 1987.
Brogren, C., Buschard, K., Ropke, C., Rygaard, J.:
Genetics of the autoimmune BB-rat in the study of
diabetes mellitus heredity. Immune-deficient animals
in biomedical research, Rygaard, Brunner,
Græm, Spang-Thomsen (eds), s. 117-21, Basel
1987.
Buschard, K., Rygaard, J., Lund,E., Ropke, C.; Prodomal
immune manifestations in EMC-M virus
induced diabetes; Islet bound and circulating antibodies,
and changes in lymphocyte subsets. Diabetes
Research 5, s. 67-72, Teviot 1987.
Chemnitz, J., Christensen, B.C., Christoffersen, P.,
Garbarsch, C., Hansen, T.M., Lorenzen, I.; Giantcell
arteritis. Histological, Immunohistochemical
and Electronmicroscopic studies. Acta path. microbiol.
immunol. scand. Sect. A Vol. 95, s. 251-62,
Danmark 1987.
Deurs, B.v., Zou, Z., Briand, R, Balslev, Y., Petersen,
O.W.; Epithelial membrane polarity; A stable, differentiated
feature of an established human breast
carcinoma cell line MCF-7. The Journal of Histochemistry
and Cytochemistry Vol. 35, s. 461-69,
USA 1987.
—, Petersen, O.W., Olsnes, S., Sandvig, K; Delivery
of internalized ricin from endosomes to cisternal
Golgi elements is a discontinuous, temperaturesensitive
process. Experimental Cell Research Vol.
171, s. 137-52, USA 1987.
Dziegielewska, K.M., Møllgård, K., Reynolds, M.L.,
Saunders, N.R.; A fetuin-related glycoprotein
(c^HS) in human embryonic and fetal develop318
Universitetets årbog 1987
ment. Cell Tissue Research Vol. 248, s. 33-41,
Vesttyskland 1987.
Lyon, H., Jakobsen, R, Høyer, RE., Andersen, R:
An investigation of new commercial samples of
methyl green and pyronin Y. Histochemical Journal
19, s. 381-84, England 1987.
Madshus, I.H., Sandvig, K., Olsnes, S., Deurs, B.v.:
EfTect of reduced endocytosis induced by hypotonic
shock and potassium depletion on the infection
of Hep 2 cells by picornaviruses. Journal of Cellular
Physiology Vol. 131, s. 14-22, USA 1987.
Matthiessen, M.E., Egeberg, J.: Regionær anatomi-
4. udgave. København 1987, 207 s.
Møllgård, K., Sohl, R: Scientific and moral aspects
of using human embryos and fetuses in modern
biotechnology. Le Triumphe des Biotechnologies;
la domestation de lanimal humain, R Kemp, G.
Thiel, s. 1-17, Naumur 1987.
—, Balslev, Y., Lauritzen, B., Saunders, N.R.: Cell
junctions and membrane specializations in the
ventricular zone (germinal matrix) of the developing
sheep brainra CSF-brain barrier. Journal of
Neurocytology Vol. 16, s. 433-44, England 1987.
—, Stagaard, M., Saunders, N.R.: Cellular distribution
of transferrin immunoreactivity in the developing
rat brain. Neuroscience Letters Vol. 78, s. 35-
40, Holland 1987.
Nissen, M.H., Bjerrum, O.J., Plesner, T., Wilken,
M., Rørth, M.: Modification of beta-2-microglobulin
in sera from patients with small cell lung
cancer; evidence for involment of a serine protease.
Clinical and Experimental Immunology 67, s. 425-
32, England 1987.
—, Larsen, J.K., Plesner, T.: Interferon induces enhanced
expression of HLA-ABC antigens and beta-
2-microglobulin in vivo and in vitro in various
subsets of human lymphoid cells. Clinical and Experimental
Immunology 69, s. 632-38, England
1987.
—, Thim, L., Christensen, M.: Purification and biochemical
characterization of the complete structure
of a proteolytically modified beta-2-microglobulin
with biological activity. European Journal of
Biochemistry 163, s. 21-28, Belgien 1987.
-, Claésson, M.H.: Proteolytically modified human
beta-2-microglobulin augments the specific cytotoxic
activity in murine mixed lymphocyte culture.
The Journal of Immunology Vol. 139, s. 1022-29,
USA 1987.
Olesen, B.K., Ernst, R, Nissen, M.H., Hansen,
H.H.; Recombinant interferon (IFL-rA) Therapy
of small cell and Squamous Cell Carcinoma of the
Lung. A Phase II study. European Journal of Cancer
and Clinical Oncology 23, s. 987-89, England
1987.
Pedersen, A., Nolsøe, C., Ropke, C., Claésson, M.H.:
Colony formation by subpopulations of human Tlymphocytes.
VI further studies on colony phenotype,
function, and cloning efliciency. Cellular Immunology
109,s. 407-18, USA 1987.
Petersen, O.W., Høyer, RE., Deurs, B.v.: Frequency
and distribution of estrogen receptor positive cells
in normal, non lactating human breast tissue.
Cancer Research Vol. 47, s. 5748-51, USA 1987.
—, Deurs, B.v.: Preservation of defined phenotypic
traits in short-term cultured human breast carcinoma
derived epithelial cells. Cancer Research
Vol. 47, s. 856-66, USA 1987.
Rasmussen, L.H., Garbarsch, C., Lorenzen, L: Injury
and repair of smaller muscular and elastic arteries.
A light microscopical study on the different
healing patterns of rabbit femoral and carotid arteries
following dilatation injuries. Virchows Arch.
A. Vol. 411, s. 87-92, Vesttyskland 1987.
Rømert, R, Matthiessen, M.E.: Quantitative Study
of Hepatocytes from Minipigs and Minipig Fetuses
Exposed to Ethanol in vivo. Acta Anatomica
Vol. 130, s. 237-41, Basel 1987.
Sandvig, K., Olsnes, S., Petersen, O.W., Deurs, B.v.:
Acidification of the cytosol inhibits endocytosis
from coated pits. The Journal of Cell Biology Vol.
105, s. 679-89, USA 1987.
Sehested, M., Skovgaard, T, Deurs, B.v., Winther-
Nielsen, H.:Increase in non-specific adsorptive endocytosis
in anthracycline and vinca alkaloidresistant
Ehrlich ascites tumor cell lines. Journal of
the National Cancer Institute Vol. 78, s. 171-80,
USA 1987.
—, Skovsgaard, T, Deurs, B.v., Winther-Nielsen, H.:
Increased plasma membrane traffic in daunorubicin
resistant P388 leukemic cells. Effect of daunorubicin
and verapamil. British Journal of Cancer
56, s. 747-51, England 1987.
Stagaard, M., Balslev, Y, Lundberg, J.J., Møllgård,
K.: Microglia in the hypendyma of the rat subcomissural
organ following brain lesion with serotonin
neurotoxin. Journal of Neurocytology Vol. 16,
s. 131-42, England 1987.
Carsten Ropke
2. Medicinsk-anatomisk Institut B
Stab:
VIP: Antal årsværk: 7.
Professor: J. Rostgaard.
Afdelingsledere: Frede Bro-Rasmussen, J. Egeberg.
Lektorer: K. M. Hansen, M. Møller, S. Seier Poulsen,
B. Wermuth.
Kandidatstipendiat: Jens Damsgaard Mikkelsen.
Scholarstipendiater: Dorte Sestoft, Anders Fink-
Jensen.
Det lægevidenskabelige Fakultet 319
TAP: Antal årsværk: 8,6.
M.Andreasen (orlov), L. Bakhøj, P.Christensen,
H. Falsing, M A. Gleie, S.Grainger, G. Hahn,
E. Hansen, B. Houlind, U. Rentzmann, J. Schousboe,
A. Sparsø.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed koncentrerer sig i
det væsentlige om lokalisation af proteiner og peptider
i væv ved hjælp af immunhistokemi, både på lys- og
elektronmikroskopisk niveau. Instituttet er via Morten
Møller og Steen Seier Poulsen blevet involveret i
regeringens bioteknologi program, idet instituttet indgår
som et af 7 delcentre i bioteknologisk center for
neuropeptider.
Ved instituttet foretages ydermere makroskopiske,
anatomiske undersøgelser, samt embryologiske og cytogenetiske
studier.
I. Elektromikroskopiske undersøgelser af salt- og vandtransporterende
epitel
Det ultrastrukturelle apparat, der forkommer i salt- og
vandtransporterende epitel, er blevet undersøgt. Undersøgelserne
har focuseret på epitelcellernes luminale
og abluminale cellemembran og et kontinuerligt intracellulært
kanalsystem, der forbinder den luminale
og abluminale cellemembran, samt på karakterisering
af de strukturer, der udgør kontaktområdet mellem
det intracellulære kanalsystem og cellemembranen.
Undersøgelserne er gennemført på de celler i øjet, der
danner øjets vandvæske (corpus ciliare) og på de
strukturer i øret, der er engageret i dannelsen af den
væske, der forekommer i det indre øres kanalsystem
(stria vascularis og membrana vestibularis i ductus
cochlearis), samt på de saltsyreproducerende epitelceller
i mavesækken. Undersøgelserne har vist, at der
er stor lighed i opbygningen af de subcellulære strukturer
i de pågældende steder, og, at et kontinuerligt
intracellulært kanalsystem er et karakteristisk og meget
veludviklet organel. Vi har tidligere beskrevet et
tilsvarende kanalsystem i transportepitelier i nyre,
tarm, lever og i plexus choroideus i hjernen. Undersøgelserne
har således skabt yderligere evidence for, at
aktivt salt- og vandtransporterende epitel har et veludviklet
intracellulært kanalsystem og indicerer, at et
membranøst kanalsystem kunne være en væsentlig
komponent i salt- og vandtransportfunktionen. Undersøgelserne
af det indre øre er udført i samarbejde
med stud.med. K. Quortrup (J. Rostgaard).
2. Immuncy to kemiske og elektronmikroskopiske undersøgelser
af ANP-hormonsecernerende muskelceller i
hjertets forkamre
Undersøgelserne er udført på rotter, og vi har undersøgt,
hvornår under fosterudviklingen ANP-hormonproduktionen
indledes, og hvornår den er fuldt
udviklet. Endvidere pågår undersøgelser af ANP-holdige
granula i hjertet under forskellige salt- og vandbelastninger.
Undersøgelserne udføres i samarbejde med lektor
S. Seier Poulsen og cand.med. M. Dreyer (J. Rostgaard).
3. Metode-kritiske studier af den elektronmikroskopiske
præ parations teknik
Undersøgt er effekten af et nyudviklet apparatur til
perfusionsfixering af forsøgsdyr, hvor perfusionstrykket
i dyrets blodkar servostyrer perfusionshastigheden,
således at et konstant intravaskulært perfusionstryk
kan opnås og fastholdes. Undersøgt er effekten af
et nyudviklet apparatur til standardiseret farvning af
elektromikroskopiske tyndsnit. Farvningen udføres
ved variabel temperatur og uden adgang af atmosfærisk
luft. Udstyr til ultrahurtig jetfrysning af fungerende
celler og væv i levende bedøvede forsøgsdyr er udviklet
med henblik på elektronmikroskopiske undersøgelser
af subcellulære strukturers morfologi »fikseret«
ved en fysisk metode og hurtigt, uden anvendelse af
kemiske fiksativer som aldehyder og osmiumtetroxyd.
Ved hjælp af det udviklede apparatur er det lykkedes
af opnå en »fysisk fiksering« af celler på mindre end
0,001 sekund efter, at de fungerede normalt i den levende
organisme. En kemisk fiksering vil typisk kræve
mere end titusinde gange længere tid. Formålet med
arbejdet der udføres, er blandt andet at undersøge, om
der i den tid det tager at kemisk fiksere sker strukturelle
ændringer i cellerne. Udført i samarbejde med
S. Seier Poulsen (J. Rostgaard).
4. Neuroanatomisk arbejdsgruppe
4.1 Undersøgelser over corpus pineale
Corpus pineale er en endokrin kirtel, udviklet fra centralnervesystemet,
der udviser en udpræget døgnrytme
i sin sekretoriske aktivitet. Kirtlen formidler via sin
sekretion af hormonet melatonin information om
længden af den daglige fotoperiode til andre dele af
centralnervesystemet. Kirtlens aktivitet påvirkes af
lys, der rammer retina, og lyspåvirkningen formidles
videre til kirtlen via nervebaner i det centrale og perifere
nervesystem.
4.2 Nervebaner, der innerverer corpus pineale
Vore undersøgelser har vist, at kirtlen, foruden en innervation
af det perifere sympatiske system via nervetråde,
der udspringer fra nervecellelegemer beliggende
i ganglion cervicale superius, innerveres direkte fra
hjernen via dennes stilk (central innervation). Imidlertid
har vore senere undersøgelser også vist, at corpus
pineales innervation er mere kompleks end beskrevet
ovenfor. Ved hjælp af immunhistokemiske me320
Universitetets årbog 1987
toder har vi kunnet vise, at der findes nervetråde i kirtlen,
som indeholder følgende peptider: vasoaktivt intestinalt
peptid (VIP), peptid histidin isoleucin
(PHI), neuropeptid Y (NPY), substand P og somatostatin.
Disse peptiderge nervetråde innerverer hverken
kirtlen fra hjernen eller ganglion cervicale superius.
Vi undersøger nu om disse fibre har udspring fra
nervecellelegemer beliggende i andre perifere ganglier
(Morten Møller, J. D. Mikkelsen; Bruno Cozzi, Inst.
ofVet. Anat., Univers. ofMilan; L. Martinetjouy-en-
Josas, Frankrig).
4.3 VIP injiceret i ventrikelsystemet
I et samarbejde med universitetet i Mainz har vi været
i stand til at vise, at VIP injiceret i ventrikelsystemet
på ørkenrotten, er i stand til at stimulere syntesen af
melatonin i corpus pineale (M. Møller; H.Schroder
ogj. Stehle, Dept. of Anatomy, University of Mainz).
4.4 Lokalisation af perikarya
Endvidere undersøger vi ved in vivo neurontracing
metoder lokalisationen af de parikarya, som projicerer
til corpus pineale via dennes stilk. Vi søger her med
anterograde neurontracingmetoder at kortlægge de
områder i hjernen, der projicerer til corpus pineale
(M. Møller, J. D. Mikkelsen).
4.5 Pinealeytters serotonindhold
Cellerne i corpus pinele (pinealocytterne) indeholder
serotonin. Vi har været i stand til at vise, at serotonindholdet
i nogle pinealocytter influeres af det perifere
sympatiske nervesystem, medens andre pinealocytters
serotonindhold ikke influeres af dette system
(M. Møller, Bruno Cozzi).
5. Undersøgelser over områder i CNS af betydning for
generering af døgnrytmer
Biologiske døgnrytmer antages at blive generet fra flere
kerner i centralnervesystemet (CNS). Den hypothalamiske
kerne, nucleus suprachiasmaticus (SCN),
er en af disse kerner, idet den har en væsentlig indflydelse
på rytmeaktivitet i hormonproduktionen fra hypofysen
og fra corpus pineale. Vore undersøgelser har
primært drejet sig om med neurontracing- og immunhistokemiske
metoder at klarlægge, hvilke forbindelser
SCN har med resten af hjernen og hvilke transmitterer,
der er involveret i disse forbindelser.
5.1 Vi har i hypothalamus på gnavere ved immunhistokemiske
teknikker kunnet lokalisere neuroner, som
indeholdt neuropeptidet, vasoaktivt intestinalt peptid
(VIP). Derudover har vi kunne vise, at VIP var til
stede i eminentia mediana og i neuropypofysen, hvilket
har indiceret, at VIP er involveret i neuroendokrine
funktioner. Derudover har vi demonstreret VIP i
neuroner i nucleus suprachiasmaticus (SCN), som
projicerede til andre hypothalamiske områder, men
ikke til eminentia mediana eller neurohypofysen. Disse
resultater har givet os grund til at konkludere, at
VIP er en transmitter af betydning for viderebringelse
af døgnrytmeaktivitet i hypothalamus, men at VIPneuronerne
i SCN ikke direkte er involveret i reguleringen
af hypofysen (J. D. Mikkelsen, M. Møller).
5.2 Som »døgnrytmeaktivator« antages nucleus suprachiasmaticus
(SCN) at modtage input fra det optiske
system og viderebringe et output i form af circadian
aktivitet til andre dele af hjernen. Ved hjælp afneurontracingsmetoder
(horseradishperoxidase (HRP)
og phaseolus vulgaris-leucoagglutinin (PHA-L)) er de
neuroanatomiske projektioner til og fra SCN under
kortlægning. Projektioner fra det optiske system (retina
og corpus geniculatum laterale) til SCN har kunnet
demonstreres. Projektioner fra SCN til nucleus paraventrikularis
og mediale preoptiske område i hypothalamus
er ligeledes demonstreret Q. D. Mikkelsen).
5.3 Efter afgivelse af neuropeptider til det portale
kredsløb transporteres de med blodet til hypofysens
forlap. Vi har ved receptorkinetiske studier på membranfraktioner
fra hypofysens forlap og Schathardanalyse
beskrevet specifikke bindingssteder for substans
P. Derudover har vi på hypofyseceller i primære
kulturer undersøgt, om disse peptider har nogen funktion
på organet. Vi har kunnet demonstrere, at VIP og
substans P stimulerer afgivelsen af prolaktin i vitro. I
samarbejde med T. Særmark, Proteinlaboratoriet
(PJ. Larsen, J. D. Mikkelsen).
6. Udvikling og afprøvning af nye teknikker i neuroanatomien
6.1 Neuronal tracing
I samarbejde med Neurofysiologisk Institut, Panum
Instituttet, undersøges projektioner fra hjernestammens
formatio reticularis (n. raphe inferior) til medulla
spinalis. Vi har her udviklet en ny in vitro teknik til
kortlægning af disse forbindelser (M. Møller, Ole
Kiehn, J. Hounsgaard, H. Hultborn).
6.2 Opsætning af phaseplus vulgaris leucoagglutinin
(PHA-L)-tekn ikken
Teknikken er blevet afprøvet i striatum på rotter. Metoden
har vist sig at være meget velegnet til anterograd
tracing af forbindelser i CNS, idet PHA-L transporteres
intracellulært over store afstande. Desuden synes
PHA-L under injektion ikke at blive optaget af passerende
fibre. Vi har demonstreret, at teknikken er meget
velegnet til beskrivelse af topografien i det striatale
outputsystem. I samarbejde med J. Scheel-Kriiger,
Forskningslaboratoriet, Set. Hans Hospital og Henk
Groenewegen, Dept. Anatomy, Vrije Universiteit,
Amsterdam (J. D.Mikkelsen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 321
6.3 Immunhistokemi
6.3.1 Immunhistokemiske undersøgelser over neuropeptiders
lokalisation i hjernen på rotter og ørkenrotter
fortsættes. Vi har kunnet lokalisere følgende neuropeptider
og neuropeptidfragmenter i nerveceller: Vasoaktivt
intestinalt peptid (VIP) og fragmenter fra
VIP-forstadiet, cholecystokinin (CCK), neuropeptid
Y (NPY), somatostatin og fragmenter fra somatostatinforstadiet,
substans P, gastrin releasing peptide
(GRP), growth hormone releasing factor (GHRH),
luteiniserende hormone releasing hormone (LHRH)
og methioninenkephalin. Immunhistokemiske reaktioner
for disse peptider er under stadig udvikling. I
samarbejde med J. Fahrenkrug, J. F. Rehfeld,
T. W. Schwartz, T. Særmark og J. J. Holst (J. D. Mikkelsen,
M. Møller).
6.3.2 Det er gennem de sidste år lykkedes at rejse antistoffer
mod klassiske neurotransmittorer. Vi har immunhistokemisk
kunnet visualisere neuronale systemer
indeholdende GABA, dopamin og serotonin. Disse
systemer analyseres med speciel fokusering på neuroendokrine
systemer. I samarbejde med R. Buijs,
Brain Research Institute, Amsterdam (J.D.Mikkelsen,
M. Møller).
6.4 Immunhistokemiske dobbeltreaktioner
Det er generelt accepteret, at neuroner i såvel det perifere
nervesystem som i CNS kan indeholde mere end
een transmittorsubstans. I flere perifere organsystemer
er VIP og acetylcholin (ACh) lokaliseret i samme
neuron. I spytkirtlerne er det desuden vist, at VIP og
ACh medvirker i samme funktion. Immunhistokemisk
er det i dag muligt at visualisere neuroner indeholdende
et af enzymerne af betydning for dannelse af
ACh, cholinacetyltransferase (ChAT). Ved hjælp af
dobbelt-immunhistokemiske teknikker og antistoffer
med ChAT (leveret af dr. P. Salvaterra, City of Hope
Research Institute, Californien) er det vores hensigt at
se, om VIP og ACh er lokaliseret i samme neuroner i
CNS. Disse dobbeltimmunhistokemiske teknikker er
under stadig udvikling. I samarbejde med dr. D. Agoston,
Department of Neurochemistry, Max-Planck
Institute, Gottingen (J. D. Mikkelen).
7. Diabetesforskning
7.1 Undersøgelser af de morfologiske forandringer,
der forekommer i væggen af blodkarrene hos patienter
med diabetes mellitus. I samarbejde med læger fra
Niels Steensens Hospital (J. Egeberg).
7.2 Morfologiske og histokemiske undersøgelser af sekretionsprocessen
i isolerede Langerhanske øer fra
rotter og fra mennesker (J. Egeberg).
7.3 Undersøgelser af den cytotoxiske effekt af humant
interleukin-1 på de hormondannende celler i bugspytkirtlen
og i skjoldbruskkirtelen. I samarbejde med læger
fra Rigshospitalet og Frederiksberg Hospital
(J. Egeberg).
8. Lokalisation, omsætning og ontogenese af Epidermal
Growth Factor
Epidermal Growth Factor (EGE) er et peptid bestående
af 53 aminosyrer, som hører til den stadigt voksende
gruppe af peptider, som er af betydning for cellulær
vækst og differentiering. Dets virkninger er receptormedierede,
og epitelceller i de fleste organsystemer
har receptorer for EGE EGF har en række potente
biologiske effekter, men man kender kun i meget begrænset
omfang dets fysiologiske betydning, hvilke
væv det produceres i, dets omsætningsforhold, om det
secerneres endokrint eller kun exokrint, dets ontogenese,
betydning for fosterudvikling og for forekomsten
af maligne sygdomme.
Vi har produceret en række antistoffer mod EGF,
som er oprenset fra henholdsvis human urin og rottespytkirtler.
Ved hjælp af disse antistoffer har vi undersøgt
forekomsten af EGF hos menneske og rotte og påvist
det i exokrine celler i mundhulens og næsens kirtler,
i Brunnerkirtlerne i duodenum, i tyndtarmens Paneth
celler, i distale tubuli i nyren og i lungen i type II
pneumocyterne. Vi har foretaget en ontogenetisk undersøgelse
hos rotten og fundet, at EGF først forekommer
fa dage før fødslen. Med henblik på at vurdere,
hvornår den humane føtale syntese af EGF og EGFlignende
peptider begynder, har vi samlet et materiale
af humane fostervæv fra fostre mellem 16 og 24 uger
gamle, idet det viser sig, at EGF syntesen i de fleste
væv starter indenfor dette interval. EGF måles ved radioimmunoassay
og lokaliseres ved immunhistokemi.
EGF findes primært i sekreter i mave-tarmkanalen
og respirationsvejene, samt i urinen. Dets funktion her
er formentlig at fremme opheling af epitheliale defekter.
Vi har påvist, at det fremmer sårheling i duodenum
og ved autoradiografi fundet, at det bindes kraftigt
til epitheliale defekter, men kun i mindre udstrækning
til den normale slimhinde. Vi er i færd med at
undersøge ved hjælp af peroral indgift af radioaktivt
mærket EGF, hvorvidt det optages i tarmen i intakt
form og også, hvor langt det når ned i tarmen før det
bliver enzymatisk inaktiveret. Vi har netop undersøgt
EGF omsætningen efter intravenøs indgift af radioaktivt
mærket EGF. Vi har fundet, at EGF primært bindes
i lever, nyre, tarm og hud og kun meget beskedent i
andre organer, dets halveringstid i blod er særdeles
kort, i nyren kan det påvises i proximale tubuli. I leveren
i de periportale leverceller, i tarmen i overfladeepithelet
og i huden i de dybe epithellag.
I relation til diskussionen af, om EGF også secerneres
endoktrint, undersøges det på rotter, om spytkirtel
EGF har betydning for fosterudvikling og lactation.
Sucralfat er et stof, som anvendes i behandlingen af
ventrikelulcera. Man kender ikke dets virkningsmeka322
Universitetets årbog 1987
nisme, men vi har påvist, at det ved surt pH binder
EGF og er på en rottemodel ved at undersøge, om dets
virkning er sekundær til denne effekt, idet det undersøges
om sucralfats sårhelende virkning påvirkes af at
man fjerner rotternes spytkirtler. I samarbejde med
E. Nexø, L. Raaberg, L. Tollund (S. Seier Poulsen).
9. Undersøgelser af peptidhormoner i mave-tarmkanalen
Ved immunhistokemiske metoder undersøges lokalisationen
af forskellige peptidhormoner i mave-tarmkanalens
nerver og endokrine celler. Der arbejdes især
med Grp (gastrin realising peptide), VIP, GLP I og II
og galanin. I samarbejde med J. Holst, T. Skak
Nielsen, K. Ørskov Nielsen (S. Seier Poulsen).
10. Kromosomundersøgelser og organmorfologiske studier
De sidste års udviklingsarbejde vedrørende en mere
detaljeret diagnostik af kromosomfejl hos dyr blev
fortsat i det omfang, laboratoriet har kapacitet til, og
blev bl.a. anvendt i forbindelse med en mindre populationsundersøgelse.
To hidtil ukendte kromosomfejl
påvistes. Sammenlignende undersøgelser af forsøgs-,
zoo- og husdyrs kromosomer blev forsat i begrænset
omfang. Med basis i kromosomarbejdet blev aktiviteterne
uden for laboratoriet øget i omfang. Med støtte
fra bl.a. Statens jordbrugs- og veterinærvidenskabelige
Forskningsråd (SJVF) blev der pr. 1. februar 1987
ved kvægavlsforeningen Nordjyden, Ålborg SV, etableret
et gendepot for dybfrossen sæd fra arvebelastede
tyre. Gendepotet har kapacitet til ca. 200.000 sæddoser,
der bl.a. skal anvendes som basismateriale i laboratoriet.
Undersøgelserne af Recto-Vaginal Constriktion
syndromets udbredelse i den danske kvægpopulation,
der ligeledes støttes af SJVF, blev afsluttet, og
materialerne blev færdigindsamlet pr. 31.12.87. Med
støtte fra SJVF blev der i sommerens løb påbegyndt en
undersøgelse af Weaver-syndromet, en arvelig neuromuskulær
sygdom hos kvæg. Til studiet af denne sygdom
er der blevet indsamlet organ-materialer fra slagterier,
ligesom enkelte avlsforeninger har stillet dyrematerialer
til rådighed. I løbet af efteråret blev der
iværksat en undersøgelse af en hidtil ukendt kvægsygdom,
liggekalve-syndromet. Undersøgelserne foregår
i samarbejde med Landskontoret for kvæg, Århus, og
Statens veterinære Serumlaboratorium (SVS). Obduktioner
og infektionspatologiske undersøgelser af
dyrematerialet gennemførtes på SVS. Ligeledes udførtes
obduktioner med henblik på studiet af udviklingsfejl
og disses mulige arvelige årsag, idet kvægpopulationen
er den familiemæssigt bedst kendte forsøgsdyrpopulation.
Fra SJVF blev der i december måned bevilget kr.
100.918,00 til forsøg med oprensning og analyse af
DNA i tyresæd. Disse undersøgelser vil blive søgt udført
sideløbende med forskellige kromosomundersøgelser.
Med støtte fra bl.a. Landbrugets Hudefond
blev der til laboratoriet i juli måned anskaffet en mindre
EDB enhed (K. M.Hansen).
Redaktionsvirksomhed:
Morten Møller medredaktør af >Journal of Pineal
Research«.
K. M. Hansen medlem af den videnskabelige redaktionskomite
for tidsskrifter: »Génétique« Sélection.
Evolution, Frankrig.
Rejser og foredrag:
Morten Møller har været inviteret foredragsholder på
»IV's Colloqium of the European Pineal Study
Group«, Modena, samt holdt foredrag om corpus pineale
på Anatomisk Institut, Universitetet i Mainz.
J. D. Mikkelsen har holdt foredrag på Dept. ofNeurochemistry,
Max-Planck-Inst., Gottingen og på
Dept. of Anatomy, Vrije Universiteit, Amsterdam.
Gæster:
Instituttet har været gæstet af dr. Bruno Cozzi, University
of Milan og dr. Hannsjorg Schroder, University
of Mainz, der begge har arbejdet med immunhistokemiske
undersøgelser af corpus pineale. Ligeledes
har instituttet været gæstet af prof. Harold Brody,
University of Buffalo, som har studeret fremstillingen
af makroskopiske præparater, spec. neuropræparater.
Andet:
Morten Møller medlem af bestyrelsen af »European
Pineal Study Group« og ligeledes sekretær i »Dansk
Selskab for Neurovidenskab«
K. M. Hansen har i årets løb medvirket ved efteruddannelsen
af I) kvægfagdyrlæger i arvelige kvægsygdomme
og af 2) de af Veterinærdirektoratet autoriserede
tilsynsførende dyrlæger ved tyrestationerne. Lokale
avlsledelser er ved symposier blevet orienteret om
præventive foranstaltninger til undgåelse af spredning
af anlæg for de for indeværende mest økonomisk belastende,
arvelige kvægsygdomme.
Publikationer:
Bennike, P, Bro-Rasmussen, F, Bro-Rasmussen, P:
Dislocation and/or congenital malformation of the
shoulder joint. Anthropol. Anzeiger 45.2, s. 117-29,
Stuttgart 1987.
Holst, J.J., Knuhtsen, S., Ørskov, C., Skak-Nielsen,
T, Seier-Poulsen, S., Jensen, S.L., Nielsen, O.V.:
GRP-nerves in pig antrum: role of GRP in vagal
control of gastrin secretion. American Journal of
Physiology 253, s. G 643-50, Baltimore 1987.
Kvist, N., Olsen, PS., Poulsen, S.S., Nexø, E.: Secretion
of goblet cell serine proteinase, ingobsin is stimulated
by vasoactive intestinal polypeptide and
acetylcholine. Digestion 37, s. 223-27, Schweiz
1987.
Det lægevidenskabelige Fakultet 323
Matthiessen, M.E., Egeberg, J.: Regionær anatomi-
4. udgave. København 1987, 207 s.
Mikkelsen, J.D., Larsen, J.N B., Fahrenkrug, J., Møller,
M.: Peptide histidine-isoleucine (PHI) -immunoreactive
amacrine cells in the retina of the rat.
Neuroscience Letters 79, s. 281-85, Amsterdam
1987.
Møller, M., Reuss, S., Olcese, J., Stehle, J., Vollrath,
L.: Central neural control ofpineal melatonin
synthesis in the rat. Experientia 43, s. 186-88, Basel
1987.
—, Korf, H.: Neural connections between the brain
and the pineal gland of the golden hamster (Mesocricetus
auratus). Tracer studies by use of horseradish
peroxidase in vivo and in vitro. Cell Tissue
Res. 247, s. 145-53, Heidelberg 1987.
Olsen, P.S., Pedersen, J.H., Poulsen, S.S., Yamashita,
Y., Kirkegaard, P: Neurotensin-like immunoreactivity
after intestinal resection in the rat. Gut Vol.
28, Nr. 9, s. 1107-11, England 1987.
-, Poulsen, S.S., Therkelsen, K., Nexo, E.; Effect of
sialoadenectomy and synthetic human urogastrone
on healing of chronic gastric ulcers in rats. Gut Vol.
27, No. 12, s. 1443-49, London 1986.
Poulsen, S.S.; On the Role of Epidermal Growth Factor
in the Defence on the Gastroduodenal Mucosa.
Dyspepsia - update on etiological mechanism and
current therapies. Proceedings of a Symposium
held at Hotel Sheraton, Copenhagen, Anders Walan,
s. 20-24, Sverige 1987.
Skak-Nielsen, T, Holst, J.J., Baldissera, F.G.A.,
Poulsen, S.S.: Localization in the gastrointestinal
tract of immunoreactive prosomatostatin. Regulatory
Peptides 19, s. 183-195, Holland 1987.
—, Holst, J.J., Baldissera, F.G.A., Seier-Poulsen, S.:
Localization in the gastrointestinal tract of immunoreactive
prosomatostatin. Regulatory Peptides
19, s. 183-96, Amsterdam 1987.
Szecsi, P.B., Halgreen, H., Poulsen, S.S.: Demonstration
of pepsinogen C in human pancreatic islets.
Gut 28, s. 1208-14, England 1987.
Ørskov, C., Holst, J.J., Seier-Poulsen, S.: Pancreatic
and intestin processing ofproglucagon in man. Diabetologia
30, s. 874-81, Berlin, Heidelberg 1987.
S. Seier Poulsen
3. Medicinsk-anatomisk Institut C
Stab:
VIP: Antal årsværk: 10.
Professorer; O. Behnke, H. Moe.
Lektorer: L.Andersen, afd. leder F.Bojsen-Møller,
H. J essen, H. B. Mikkelsen, K. Nilausen, P. Rømert,
L. Thuneberg, J. Tranum-Jensen.
TAP: Antal årsværk: 9,96.
B. G. Andersen, M.Juhl Christensen, B. Christensen,
K.Christensen, S. Fich (orlov indtil 30/6.87, derefter
fratrådt), L. Hansen, V. Heidemann, U. Hellhammer,
S. Peters, L. Sharwany, K. Sjøberg, K. Stub-
Christensen, H. Øhlenschlæger, K. Østrem.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskning spænder vidt - fra makroskopiske,
funktionelt anatomiske undersøgelser af bevægeapparatets
belastningsmønstre til molekylærbiologiske
undersøgelser over cellemembranlæsioner i bakterier
fremkaldt af den menneskelige organismes immunforsvarsmekanismer.
Mange undersøgelser foretages
i samarbejde med klinikere og forskere ved andre
institutter og institutioner og har direkte sigte på at
bidrage til belysning af kliniske problemstillinger.
Instituttets kvantitative forskningsindsats har i et
ikke ringe omfang været præget af den meget store undervisnings-
og administrationsbelastning, som indførelsen
af den nye studieplan medførte.
1. Peptiderge nervecellers morfologi
Det hypothalamiske neurohypofysære system er en
klassisk model til undersøgelse af disse nerveceller. Systemet
består bl.a. af nerveceller i nucleus supraopticus
med udløbere til neurohypofysen, hvor cellernes
sekretionsprodukt, det antidiuretiske hormon og oxytocin,
udskilles i blodet. Morfologien af disse nerveceller
og deres udløbere er undersøgt elektronmikroskopisk
hos rotter. Med tilførsel af varierende mængder
vand til dyrene reguleres nervecellernes aktivitetsniveau.
1.1 En undersøgelse af sekretkornene er afsluttet. Den
observerede fordeling af profilerne blev transformeret
til en partikelfordeling med anvendelse af en algoritme
baseret på grupperede observationer. Der blev herved
påvist en klar gruppering af sekretkornene i 3 størrelsesgrupper
(Lars Andersen, i samarbejde med Niels
Keiding, Statistisk Forskningsenhed).
1.2 Det undersøges, om størrelsen af de fibrillære centre
i cellernes kernelegemer er afhængig af aktivitetsniveauet
(Lars Andersen, i samarbejde med Niels Keiding,
Statistisk Forskningsenhed).
2. Blodplademembranens dynamik
Undersøgelserne over blodplademembraners dynamik
i forbindelse med blodpladeaktivering er fortsat.
Vi har nu holdepunkter for, at blodplademembraner
reagerer med proteoglycaner associerede med collagene
bindevævstråde, og at proteoglycanerne på en eller
anden måde fjernes fra fibrenes overflade, før den
egentlige blodplade-collagen binding etableres. Disse
undersøgelsesresultater er offentliggjorte. Yderligere
er der gennemført en undersøgelse af blodpladens
324 Universitetets årbog 1987
spredning på glas og andre »kunstige« overflader,
hvoraf det synes at fremgå, at blodpladers spredningsmekanismer
ikke synes at afvige afgørende fra andre
celletypers. Resultaterne, som er under forberedelse
til offentliggørelse, har interesse i forbindelse med den
kliniske anvendelse af proteser af kunststoffer i blodkarkirurgien.
I øjeblikket pågår undersøgelser af
blodpladers sekretionsmekanisme, samt blodpladers
reaktion på komplementbeskadigelse af røde blodlegemer
(O. Behnke, i samarbejde med J. Tranum-Jensen).
3. Hodgkin 's sygdom
Det er observeret, at en cellelinie etableret fra en patient
med Hodgkins sygdom, under bestemte vækstbetingelser
afgiver et hidtil ukendt retrovirus. Vi har ikke
på instituttet kunnet gå ind i en nærmere karakterisering
af virus på grund af manglende faciliteter. Cellelinien
er forløbig »lukket« her, og er overgivet til laboratorier
i USA (O. Behnke, i samarbejde med
L. Olsson, Cancerbiologisk Laboratorium, Rigshospitalet).
4. Laboratoriet for funktionel anatomi: Biologiske VÆVS
og strukturers styrke og elasticitetsforhold
4.1 Energirestitution og effektforstærkning i humane
sener
Ved faldprøver og ved langsom udspænding af sener i
en Instron materialeafprøvningsmaskine registreres
den elastiske energimængde, der kan optages i og afgives
fra humane muskelsener og senespejl. Under deponeringen
mistes ca. 20 % af energien, til gengæld
kan den afleveres så hurtigt, at der i dynamiske situationer
kan blive tale om en kraftig effektforstærkning.
Med m.plantaris senen som model fandtes en effektydelse
på ca. 6.000 Watt/kg sene, hvilket sammenlignet
med musklens ydelse er en 10 ganges effektforstærkning
(F. Bojsen-Møller, i samarbejde med E. Simonsen,
Arbejdsmiljøinstituttet og R. V. Edgerton,
Dept. of Kinesiology, University of California, Los
Angeles).
4.2 Funktionel aflukning af canalis femoralis registreret
ved CT-scanning
Lacuna vasorum indeholder a.femoralis, v.femoralis
og canalis femoralis, den sidste som et reserverum for
funktionelle variationer i diameteren i de to kar. CTscanning
af lacuna vasorum med og uden bugpresse
viser, at kanalen, når trykket stiger, lukkes sufficient af
venen, hvis intraluminale tryk transmitteres ned til
første klap lige under lig.inguinale, mens det ekstraluminale
tryk aftager gennem passagen af lacuna vasorum.
Trykdifferencen giver en løgformet udvidelse af
venen med en ca. 4 gange øgning af karrets tværsnitsareal.
Venen kommer derved til at udfylde hele rummet
profundt for lig. inguinale (F. Bojsen-Møller, i
samarbejde med J. Hahn-Petersen, KAS Gentofte, og
A. Rosenklint, KAS Gentofte).
4.3 Stress relaxation i biologiske materialer og sammensatte
strukturer
Kraftplatformen er ombygget til en kraft-tidmåler,
som måler stress relaxationen under en fastholdt deformering
i biologiske materialer og i sammensatte
strukturer, som fx. fodbuen. Den til deformeringen anvendte
energimængde kan derved skilles i en viskøs og
i en elastisk komponent (F. Bojsen-Møller, i samarbejde
med K. Misevich, Sports Physics Lab., Newjersey,
USA, og E. B. Simonsen, Arbejdsmiljøinstituttet).
4.4 Kritisk dæmpning af hælbalden
Deformeringsforsøg med præparater af hælbalder
samt med levende hæle uden og med normalt hydrostatisk
tryk viser, at hælen er en effektiv støddæmper
overfor fysiologiske belastninger. Energitabet var
størst i levende hæle med et normalt hydrostatisk tryk
tydende på, at energimængden ikke omdannes til varme,
men fjernes ved at indgå i venepumpen (F. Bojsen-
Møller, i samarbejde med U.Jørgensen, Rigshospitalet).
4.5 Fysisk antropologi og funktionel anatomi af m.interosseus
dorsalis primus
Udspring og mekanisk moment for første dorsale
interos med hensyn til første og anden finger undersøges
i en række primathænder inclusive mennesket, hominoider
og østaber (F. Bojsen-Møller, i samarbejde
med R Faber, Antropologisk laboratorium).
5. Intermediære filamenter: Morfologiske og røntgenmikroanalytiske
studier af keratinfibrillers differentiering
i hårfolliklen
Intermediære filamenter er en fællesbetegnelse for cytoskeletale
filamenter af varierende art. De har forskellig
sammensætning i forskellige celletyper og kan
variere inden for samme celletype i takt med cellens
differenteringsgrad.
Hårfolliklen er velegnet til studiet af intermediære
filamenter af typen keratinfilamenter. Hårets cortex er
opbygget af aflange celler indeholdende keratinfibriller.
Disse består af filamenter plus associerede matrixproteiner.
Det er ikke klarlagt, i hvilket niveau i
hårfolliklen disse proteiner syntetiseres, eller på hvilken
måde matrixproteinerne og filamenterne samvirker
under keratiniseringsprocessen. Disse forhold søges
derfor belyst ved elektronmikroskopiske og røntgenmikroanalytiske
undersøgelser.
Dannelse af keratinfilamenter påbegyndes i den dybe
del af hårfolliklen. Fibrillernes størrelse øges efterhånden,
som cellerne nærmer sig folliklens keratogene
zone. I denne zone syntetiseres stærkt svovlrige proteiner,
som associeres ved filamenterne under dannelse
af fuldt differentierede keratinfibrillers karakteristiske
Det lægevidenskabelige Fakultet 325
filament-matrix struktur. Kvantitative, røntgenmikroanalytiske
resultater viser, at fibrillernes svovlindhold
øges fra 1,5% til 4% under keratinisefingsprocessen
(H.Jessen).
6. Dystrophia musculorum hos mus
I fortsættelse af tidligere publicerede undersøgelser
af strukturelle og enzymatiske forandringer i skeletmuskulaturen
(m.masseter) hos dystrofe mus (jvnf.
tidligere årbøger) er påbegyndt en nærmere undersøgelse
af celletyper i bindevævet omkring muskelfibrene.
Cellerne forsøges karakteriseret ved hjælp af elektronmikroskopiske
og immun- og enzymhistokemiske
metoder (H. B. Mikkelsen, i samarbejde med S. Kirkeby,
Institut for almen og oral Anatomi, Tandlægehøjskolen,
København).
7. Macrophag-lignende interstitialceller
Macrophag-lignende celler (MLC), der er beliggende
mellem tarmmuskulaturens to lag, udviser en regelmæssig
fordeling og stor celletæthed i hele tarmens
længde. I tidligere undersøgelser er det vist ved lys- og
elektronmikroskopiske metoder, at MLC optræder i
tæt kontakt med Cajal's interstitialceller (se andetsteds)
over et betydeligt overfladeareal. Med udgangspunkt
i de to celletypers specifikke indbyrdes relationer,
samt i den hypotese, at Cajal's interstitialceller
er tarmmuskulaturens pacemakerceller, undersøger
vi, om MLC kan karakteriseres som primært phagocyterende
celler, eller om de snarere har en primær
sekretorisk funktion med indvirkning på Cajal's interstitialceller.
Undersøgelserne af cellernes placering i relation til
macrophager/dendritiske celler i andre systemer videreføres
med immun- og enzymhistokemiske metoder,
dels på intakt væv, dels på vævskultur (H. B. Mikkelsen,
L. Thuneberg).
8. Cajal's interstitialceller
8.1 Det er nu almindeligt antaget, at Cajal's interstitialceller
(CIC) har en regulatorisk funktion, sandsynligvis
som pacemakerceller, i fordøjelseskanalens motorik
(se tidligere årbøger for den forståelsesmæssige
baggrund og projektets udvikling). Projektet videreføres
ved studier af CIC i vævskulturer (L. Thuneberg,
S. Peters, i samarbejde med prof. G. Burnstock, University
College, London).
8.2 En lys- og elektronmikroskopisk undersøgelse af
CIC i rottens ventrikel (og tyndtarm), omfattende topografiske
og udviklingsmæssige aspekter, har tilvejebragt
en morfologisk basis for en udvidelse af pacemakerhypotesen
til at omfatte en regulering via CIC af
ventriklens peristaltik. Dette projekt er foreløbigt afsluttet
(Dr. Osama Hussein, Ain Shams University,
Cairo, i samarbejde med L. Thuneberg, S. Peters).
8.3 Vi viderefører studier af menneskets tarmmuskulatur
ved lys- og elektronmikroskopi af reseceret væv
(J.J. Rumessen, Gastroenterologisk afd. F, KAS Glostrup,
L. Thuneberg).
8.4 Under udnyttelse af en forbedret lysmikroskopisk
metode, der tillader os en selektiv farvning af
CIC i hele muse-tyndtarmens udstrækning, har vi
påbegyndt undersøgelser med det formål, dels at
sammenligne celletæthed i forskellige afsnit af tyndtarmen,
dels at registrere morfologiske ændringer under
udviklingen af CIC (stud.med. 1. Hechmann
Wittrup, L. Thuneberg).
9. Regulation af LDL-optagelse og degradering via
receptor-medierede og LDL-receptor uafhængige mekanismer
Den cellulære optagelse og degradering af det cirkulerende
aterogene lipoprotein LDL (low density lipoprotein)
er blevet undersøgt i følgende studier:
9.1 Hos patienter med LDL-receptor defekt er friskisolerede
mononucleære blodceller undersøgt før og
efter intens LDL-sænkede kirurgisk og medicamentel
terapi. Desuden er de mononucleære celler blevet
fraktioneret i lymfocytter og monocytter med henblik
på studier af LDL-stofskiftet i de to celletyper, og i de
monocytderiverede macrophager (K. Nilausen, i samarbejde
med H. Meinertz, Rigshospitalet).
9.2 Hos normale forsøgspersoner, hvis plasma LDL
niveau er blevet sænket eller øget under diætetisk påvirkning
med henholdsvis vegetabilsk (soja) og animalsk
(casein) protein, er frisk-isolerede mononucleære
blodceller undersøgt. Parallelt med disse in vitro
studier er udført in vivo LDL-omsætningsundersøgelser
med både nativt og modificeret LDL, således at
såvel den receptor-afhængige som den receptor-uafhængige
LDL-degradering kan sammenlignes in vivo
og in vitro (K. Nilausen, i samarbejde med H. Meinerts,
Rigshospitalet, J. D. Shepherd, C. Packard,
Glasgow University, Scotland).
9.3 I receptor-negative dyrkede humane fibroblaster
før og efter incubation med LDL-receptorer, isoleret
fra bovin binyrebark og fra normale humane fibroblaster
(K. Nilausen, i samarbejde med H. Meinertz,
Rigshospitalet, M. Rizack, Rockefeller University,
New York).
10. Lys- og elektronmikroskopiske undersøgelser af levervæv
og pancreasvæv
Som er fortsættelse af tidligere publicerede undersøgelser
af æthanols indflydelse på leverceller fra gravide
minipigs og deres half-term fostre er påbegyndt en undersøgelse
af æthanols virkning efter en længerevaren326
Universitetets årbog 1987
de indgift, der svarer til perioden fra begyndelsen af 2'
trimester op til kort før fødselstidspunktet.
Samtidig er virkningen af æthanol på pancreasvæv
inddraget i undersøgelsen (P. Rømert, i samarbejde
med M. E. Matthiessen, Medicinsk-anatomisk Institut
A).
11. Aldehyders kemi og fikseringseffekt
En række aldehyder, der ikke tidligere er brugt til præparation
af væv i forbindelse med lys- og elektronmikroskopiske
undersøgelser, er analyseret og vurderet
med henblik på evne til fiksering af levervæv (P. Rømert,
i samarbejde med M. E. Matthiessen, Medicinsk-
anatomisk Institut A, og S. Kirkeby, KTH).
12. Elektronmikroskopiske undersøgelser af fedtcellemembraner
I fortsættelse af tidligere rapporterede undersøgelser
(se 1986 årbogen) har vi i indeværende år yderligere
indkredset betingelserne for en selektiv fraspaltning af
membran-caveolae fra en af os udviklet, veldefineret
præparation af fedtcellers plasmamembraner, adsorberede
til polylysin-coatede kulfilm og glasoverflader.
På baggrund heraf har vi indledt forsøg på isolering af
caveolae i mængder, der åbner mulighed for biokemisk
analyse af deres bestanddele.
Ved elektronmikroskopiske undersøgelser af denne
membranpræparation i negativ kontrastering og platinskygninger,
ved frysefrakturpræparationer og ved
almindelig tyndsnitsmikroskopi, samt ved fluorescensmikroskopi
af vitalfarvninger for mitochondrier
og endosomer/lysosomer har vi i årets løb opnået en
detailleret morfologisk karakterisering af fedtcellens
cytoplasmamembran og dens caveolae. Vi har endvidere
fundet et tidligere upåagtet tubolo-cisternelt
membransystem, nært associeret til plasmamembranen,
ligesom vi har opnået en klar fremstilling af et
tublært membransystem omkring fedtdråben, hvorfra
tubulære forbindelser strækker sig til plasmamembranens
indside.
Vi har endvidere udført en række forsøg på yderligere
subfraktionering og elektronmikroskopisk karakterisering
af »plasmamembran« - og mikrosomfraktionerne
af homogeniserede fedtceller og fra skeletmuskulatur
med henblik på at opklare membranvesiklernes
oprindelse i den intakte celles forskellige membransystemer
(J.Tranum-Jensen, i samarbejde med
J. Vinten og T.Ploug, Medicinsk-fysiologisk Institut
B).
13. Membranbeskadigelser fremkaldt af serumkomplementkomplekset
I fortsættelse af tidligere rapporterede undersøgelser
af komplementlyse (se årbøgerne 1976-86) har vi i indeværende
år fortsat undersøgelserne af komplementkompleksets
lytiske effekt på E.coli. Vi har udført forsøg,
hvori det non-lytiske C5b-7(m) kompleks opbygges
på bakterierne, som efter en række fortsatte delinger
dræbes ved tilsætning af C8-9. Vi søger gennem
disse forsøg at udlede, dels det minimale antal C5b-
9(m) komplekser, nødvendigt for bakteriedrab, dels
kompleksernes præcisere lokalisation på bakteriemembranen,
ligesom undersøgelserne giver oplysning
om fluiditeten i bakteriernes ydermembran og
dennes distribution ved bakteriernes deling.
Vi har endvidere udført en række immunhistokemiske
undersøgelser af eksperimentelle myocardieinfarkter
hos grise med det sigte at bestemme, på hvilket
tidspunkt i infarktets udvikling deponering af det terminale
C5b-9 kompleks finder sted. Udgangspunktet
for undersøgelserne var opdagelsen af, at i hvert fald
ældre humane myocardieinfarkter viser massiv immunhistokemisk
reaktion for C5b-9 neoantigener. Da
fastlæggelse af ischemiens varighed i humane infarkter
er højst usikker, og da C5b-9 deponering kunne
tænkes at være af patogenetisk betydning for infarktudviklingen
og specielt for udviklingen af tidligere arrhythmier,
udførtes en række eksperimentelle coronararterieocclusioner,
deriblandt serier af occlusioner af
kortere varighed med mellemliggende reperfusionsperioder.
Vi fandt ingen sikre tegn på C5b-9 neoantigen
deponering tidligere end 12-14 timer efter ischemiens
begyndelse og da i infarkternes randzone, på hvilket
tidspunkt muskelfibrene i infarktet er dybt nekrotiske.
Vor foreløbige konklusion er, at C5b-9-deponeringen
er et ret sent, sekundært fænomen, som ikke kan tilskrives
større betydning i de tidlige stadier af infarktudviklingen
og specielt ikke for de tidlige arrhythmiers
opståen (J.Tranum-Jensen, i samarbejde med
S. Bhakdi, Institut f. Med. Mikrobiologie derjustus
Liebig Universitåt, Giessen, Vesttyskland).
14. Hjertet
I fortsættelse af tidligere undersøgelser (se årbøgerne
1974-86) har vi i forgangne år gennemført en større
serie korrelerede elektrofysiologiske og morfologiske
undersøgelser på kanin-, hunde- og grisehjerter med
det sigte at opnå en præcis identifikation af de celler,
der forbinder Purkinje-fibrene med det ventrikulære
myocardium (J.Tranum-Jensen, i samarbejde med
M.J.Janse, Dept. of Experimental Cardiology, University
of Amsterdam, Holland).
15. Mediansk-historiske arbejder
15.1 »Kirurgisk Akademi 1842-1942. 100 år i Det lægevidenskabelige
Fakultets tjeneste«. Artikel, ca. 125
tryksider, udarbejdet i festskrift udgivet af Medicinskhistorisk
Museum i anledning af 200-året for indvielsen
i 1787 af det Kgl. Kirurgiske Akademi
(H.Moe).
15.2 En biografi i tekst og billeder af Niels Stensen
(1638-1686), ca. 250 sider. Udgives, med fondsstøtte,
på forlaget Rhodos (H. Moe).
Det lægevidenskabelige Fakultet 327
Anden virksomhed:
F. Bojsen-Møller har for fakultetet været opponent
ved cand.med. Tom Bendix' disputatsarbejde: Adjustment
of the seated workshop — with special reference
to heights and inclinations of seat and table.
F. Bojsen-Møller har for fakultetet bedømt et disputatsarbejde
indsendt af cand.med. Erik C.Jansen;
Analysis of gait and postural stability by foot-toground
force measurements.
O. Behnke er medlem af et bedømmelsesudvalg til
et professorat i anatomi ved Århus Tandlægehøjskole.
Redaktionsvirksomhed:
H. Moe og F. Bojsen-Møller er medredaktører af Acta
Anatomica.
F. Bojsen-Møller er medredaktør af Acta Morphologica
Neerlando Scandinavia.
O. Behnke er medredaktør af tidsskrifterne European
Journal ofCell Biology og Cell Biology International
Reports.
Gæster:
Dr. Osama A. Hussein fra Ain Shams University, Cairo,
har afsluttet sit ophold som Ph.D-studerende ved
instituttet 31/7.87.
Dr. H. Takahama har afsluttet sit ophold som
dansk statsstipendiat ved instituttet 31/3.87.
Professor M.A. Rizack, Rockefeller University,
New York, har været tilknyttet instituttet i januar
1987 (i samarbejde med K. Nilausen).
Cand.scient. E. B. Simonsen har fortsat sit licentiatstudium
under vejledning af F. Bojsen-Møller, i samarbejde
med Gymnastikteoretisk Institut og Arbejdsmiljø
Instituttet.
Cand.med. Uffe Jørgensen er gæst ved instituttet i
laboratoriet for funktionel anatomi (i samarbejde med
F. Bojsen-Møller).
Rejser:
F. Bojsen-Møller har efter invitation deltaget som gæsteforelæser
ved Scandinavian Society of Podology,
Stockholm, april 1987. F. Bojsen-Møller har efter invitation
deltaget som gæsteforelæser ved Scandinavian
Congress for Foot Therapists, Helsingør, september
1987. F.Bojsen-Møller har deltaget som arrangør af
og forelæser ved ISPO (The International Society for
Prosthetics and Orthotics) Conference on Foot and
Ankle Injuries in Sports and Worklife, KAS Herlev,
maj 1987.
J. Thuneberg har efter invitation deltaget med foredrag
i The XIth International Symposium on Gastrointestinal
Motility, Oxford, England, sept. 1987.
J.Tranum-Jensen har i to perioder, i hhv. juli og
august 1987, ialt to måneder, været gæsteforsker ved
Dept. of Experimental Cardiology, Academical Medical
Center, University of Amsterdam, Holland.
Publikationer:
Andersen, L.; Morphometric electron-microscopic investigation
of the neuronal processes in the neurohypophysisin
water-loaded, normal and water-deprived
rats. Acta Anatomica 128, s. 154-60, Basel
1987.
Behnke, O.: Platelet adhesion to native collagens involves
proteoglycans and may be a two-step process.
Thrombosis and Haemostasis 58, s. 786-89,
Stuttgart 1987.
—: Surface membrane clearing of receptor-ligand
complexes in human blood platelets. Journal ofCell
Science 87, s. 465-72, Cambridge 1987.
Bendix, A., Winkel,J., Boj sen-Møller, F: Effect ofsoft
shoes and clogs on induced foot swelling. Biomechanics
XB, s. 927-30, Illinois 1987.
Bhakdi, S., Tranum-Jensen, J.: Damage to mammalian
cells by proteins that form transmembranepores.
Rev. Physiol. Biochemn. Pharmacol. 107, s.
147-223, Berlin 1987.
Bojsen-Møller, F: Functional anatomy of the connective
tissue structures of the lower extremity. An
Update on Sports Medicine. II. Scandinavian Conference
in Sports Medicine, S. Mæhlum, S. Nilsson,
P. Renstrom (eds), s. 153-60, Norge 1987.
Doi, S.Q., Meinertz, H., Nilausen, K., Faria, E.C.,
Quintao, E.C.R.: Intestinal cholesterol absorption
in the chyluria model. Journal of Lipid Research 28,
s. 1129-36, Bethesda, Maryland, USA 1987.
Hess, J., Gjedde, A., Jessen, H.: Vasopressin receptors
at the blood-brain barrier in rats. Wiss. Z.
Karl-Marx-Univ. Leipzig 36, s. 81-83, Leipzig
1987.
Moe, H.: "CHAOS" — Et Niels Stensen manuskript
endelig udgivet efter 300 år. Naturens Verden 1-2,
s. 41-43, København 1987.
Poulsen, FM.; Optisk billedbehandling af elektronmikroskopiske
optagelser (Licentiat-afhandling).
København 1987, 277 s.
Rømert, P, Matthiessen, M.E.; Quantitative study of
hepatocytes from minipigs and minipig fetuses exposed
to ethanol in vivo. Acta Anatomica 130, s.
237-41, Basel 1987.
Tranum-Jensen, J., Bhakdi, S.; The Action of Complement
and Channel-Forming Bacterial Toxins on
Cell Membranes. Electron Microscopy of Proteins,
Vol.6 Membraneous structures, J. R. Harris, R. W.
Horne (eds.), s. 445-92, London 1987.
Wilensky, R.L., Tranum-Jensen, J., Janse, M J., Coronel,
R., Wilde, A.A.M., Fiolet, J.W.T.; The subendocardial
border zone during acute ischemia of
the rabbit heart; an electrophysiologic, metabolic,
and morphologic correlative study. Circulation
Vol. 74, s. 1137-46, USA 1986.
Olav Behnke
328 Universitetets årbog 1987
4. Antropologisk Laboratorium
Stab:
VIP: Antal årsværker: 1.1.
Assistenter: V.Alexandersen, J. Genner, J.P.Hart
Hansen.
Forskningsstipendiat: F. Bennike.
TAP: Antal årsværk: 0.1.
E. Madsen.
Forskningsaktivitet:
Aktiviteten i Antrologisk Laboratorium har som tidligere
år omfattet løbende registrering og undersøgelse
af skeletfund m.v., som er indsendt af Nationalmuseet,
provinsmuseer og Grønlands Landsmuseum i forbindelse
med arkæologiske undersøgelser. I disse undersøgelser
har laboratoriet været bistået af overlæge,
dr.med. M. Eiken, overlæge, dr.med.Ole Vagn Nielsen,
professor emeritus, dr.odont. P. O. Pedersen og
civilingeniør Birgitte Hueg.
Endvidere foretages en række biologisk-antropologiske
undersøgelser af materiale i laboratoriets omfattende
knoglesamlinger fra hovedsageligt Danmark og
Grønland. Disse undersøgelser har ofte tværvidenskabelig
karakter og udføres i samarbejde med danske og
udenlandske forskere inden for læge- og naturvidenskab
samt kulturhistorie.
1. Dental-antropologisk forskning
Antropologisk laboratoriums mangeårige odontologiske
medarbejder, professor emeritus, dr.odont.
P. O. Pedersen har fortsat sine undersøgelser af tænder
og tandsygdomme hos grønlandske eskimoer,
middelalderlige grønlandske nordboer og hvalfangere
fra Svalbard i samarbejde med rektor, tandlæge J.Jakobsen,
Richard Scott, Ph. D., tandlægej. Gejlager og
tandlæge V. Alexandersen. Han har endvidere i udstrakt
grad ydet bistand til de udenlandske og indenlandske
forskere, som har besøgt laboratoriet (P.O.
Pedersen).
1.2 Strøby Egede projektet
Odontologisk beskrivelse af skeletrester fra den senmesolitiske
gravplads i Strøby Egede. Arbejdet foregår
på Nationalmuseet, hvor konservering finder sted.
Projektleder er lektor E. Brinch Petersen (V. Alexandersen).
1.3 Risby projektet
Odontologisk undersøgelse af 70 individer fra en middelalderkirkegård
i Risby, Borse sogn i Sydsjælland.
Denne undersøgelse vil indgå i et af laboratoriet planlagt
middelalderprojekt, som tilstræber en samlet antropologisk
registrering og beskrivelse af skeletmateriale
fra middelalder (V. Alexandersen).
2. Det sørsamiske projekt
I samarbejde med forskere ved Statens historiska Museum
(Stockholm) og Historiska Museet (Lund) undersøges
skeletrester fra Mellem- og Nordsverige. Et
skeletmateriale fra Vivalen (1000-1100 e.Rr.) sammenlignes
med samiske og nordiske populationer
(V. Alexandersen).
3. Ledforandringer i skeletmateriale
Under et tidligere afsluttet forskningsprojekt vedrørende
palæopatologiske studier på grundlag af skeletfund
fra arkæologiske udgravninger fremkom en række
fund, som krævede særlige detaljerede undersøgelser.
Under et samarbejde dels med lektor Frede Bro-
Rasmussen (Medicinsk-anatomisk Institut B) og dels
med overlæge J. Gylding-Sabroe (Tranehaven, Gentofte)
med henblik på en beskrivelse af de anatomiske
og rheumatologiske forhold, er flere skeletfund med
særlige former for usædvanlige ledforandringer undersøgt
og beskrevet i særskilte publikationer. Dette samarbejde
fortsætter (P. Bennike).
4. Befolkningen i tidlig neolitikum
Der er i det forløbne år sket en udvidelse af det tværvidenskabelige
forskningsprojekt mellem antropologien
(P. Bennike), arkæologen (K.Ebbesen) og Nationalmuseets
naturvidenskabelige kulstof-14 laboratorium
(H.Tauber). Der er bl.a. fremkommet en række nye
og overraskende dateringer affund, som er blevet præsenteret
gennem særskilte publikationer. Samtidig
indgår de samlede skeletfund fra denne periode (tidligste
del af bondestenalderen) i et samlet studium,
som står foran endelig færdiggørelse og publikation
(P. Bennike).
5. Ernæringsforhold i vikingetiden
Et forskningsprojekt med denne titel kunne desværre
ikke påbegyndes som planlagt på grund af manglende
økonomiske bevillinger. I stedet har en række forberedende
aktiviteter fundet sted. Udgravningen af de langelandske
skeletfund, som skal indgå i ovennævnte
undersøgelse, sker gennem et antropologisk/arkæologisk
samarbejde og er blevet fortsat. Den antropologiske
registrering af skeletterne in situ, samt forskellige
prøvetagninger i forbindelse med det kommende projekt
vil sikre, at nye antropologiske metoder kan benyttes.
Desuden planlægges en kommende museumsudstilling
afmaterialet, som består af velbevarede skeletfund
fra vikingetiden. Undersøgelsen vil omfatte
måling af BMC (osteoporose), kulstof-13 (kost) samt
røntgenoptagelser i forbindelse med Harris Lines
(vækstforstyrrelser) og spongiosastruktur (aldersforandringer).
Desuden vil emaljehypoplasi (vækstforstyrrelser)
blive registreret, og endelig vil der med en
udtaget knogleprøve kunne bestemmes den individuelle
alder udfra mikroskopiske strukturer (P. Bennike).
Det lægevidenskabelige Fakultet 329
6. Middelalder projekt
Ved Antropologisk Laboratorium er der gennem de
seneste 40-50 år udført undersøgelser af skeletmateriale
fra Danmarks fortid, hvilket har resulteret i publikationsserien
»Prehistoric Man in Denmark«, seneste
bind »Iron Age Man in Denmark« udgivet 1984. Dette
arbejde ønsker laboratoriet at fortsætte med sigte på
laboratoriets omfattende skeletmateriale fra middelalderens
Danmark. Projektet vil anvende den tværvidenskabelige
model, som anvendtes ved undersøgelserne
af mumiefundet fra Qilakitsoq, og som er grundlaget
for laboratoriets igangværende registrering og
undersøgelse af antropologisk materiale fra Grønland
(J. Genner).
7. Antropologisk Lab oratorium's historie
Der foretages en undersøgelse af Antropologisk Samling's
og Laboratorium's historie med beskrivelse af
samlingernes oprindelse, de skiftende lokaliteter og de
til institutionen knyttede personer. Endvidere udarbejdes
en oversigt over de videnskabelige projekter,
som laboratoriet har stået som initiativtager til og/eller
deltaget i med bibliografi (J. Genner).
8. Menneske og miljø i fortidens Grønland
Som en fortsættelse af de omfattende undersøgelser af
mumiefundet fra Qilakitsoq foretages en total registrering
og katalogisering af antropologisk materiale
fra Grønland, såvel eskimoisk som norrønt, i laboratoriets
samlinger og i andre institutioner i Danmark,
Grønland og udlandet. En række tværvidenskabelige
undersøgelser er iværksat. Arbejdet udføres i samarbejde
med Grønlands Landsmuseum og Nationalmuseet
(J. P. Hart Hansen).
9. Redaktionsvirksomhed:
J. P. Hart Hansen er redaktør for Arctic Medical Research.
10. Gæster:
Følgende udlændinge har haft længerevarende studieophold
i laboratoriet:
Dr. Brenda Kennedy, Department of Archaeology,
University of Calgary, Alberta, Canada.
Professor C. Meicklejohn, Department of Anthropology,
University of Winnipeg, Manitoba, Canada.
Dr. Cathrine Schertag, Department of Anthropology,
University of Winnipeg, Manitoba, Canada.
Professor C. Loring Brace, Department of Anthropology,
University of Michigan, Ann Arbor, Michigan,
U.S.A.
Dr. Raul Murguia Rosete, Centro de Investigacion
y de Estudeos Asanxados IPN, Unidad Mérida, Yucatan,
Mexico.
11. Rejser:
V. Alexandersen har som inviteret holdt foredrag ved
symposium om Physical Anthropology and Prehistoric
Archaeology i Rom, Italien, 5.-8. oktober, og i arkæologisk-
antropologisk samarbejdsgruppe i Oslo,
Norge, 26. februar.
P. Bennike har som inviteret holdt fordrag ved symposium
om Aktuelle Problemen des Hominidenevolution
i Bremen, Tyskland (BRD), 15.-17. februar og
ved symposium om Normvarianten aus anthropologischer
und humangenetischer Sicht i Thiiringen, Tyskland
(DDR), 15.-19. november.
J. P. Hart Hansen har som inviteret holdt foredrag
ved 7th International Congress on Circumpolar
Health i Umeå, Sverige, 8.-12. juni, i Goteborgs Låkaresållskab
23. september og i Det medicinske Selskab i
Bergen, Norge (Armauer Hansen-forelæsning) 16. oktober.
Publikationer:
Bennike, R, Bro-Rasmussen, R, Bro-Rasmussen, P.:
Dislocation and/or congenital malformation of the
shoulder joint. Anthropol. Anzeiger 45.2, s. 117-29,
Stuttgart 1987.
Palaeopathological studies of the prehistoric and
early historie population from Denmark. Aktuelle
Probleme der Hominidenevolution. Reihe A, Band
9, H. Ganslmayr, s. 129-46, Bremen 1987.
Bennike, R: Trepanning practice in prehistoric Denmark.
European Meeting, Siena 1984, Paleopathology
Association, V. R. Capecchi, E. Rambino
Massa (red.), s. 9-20, Siena 1987.
-, Ebbesen, K.: The bog find from Sigersdal. Human
sacrifice in the Early Neolithic. Journal of Danish
Archaeology 5, s. 85-115, Odense 1987.
—: Kvinden fra Koelbjerg. En antropologisk vurdering
af det ældste menneskefund fra Danmark. Fynske
Minder 1986, s. 13-27, Odense 1986.
Menneskeknogler fra stenalderbopladsen på Argusgrunden:
Beboernes udseende og helbred. Argusgrunden
— en undersøisk boplads fra jægerstenalderen,
K. Kristiansen, A. Fischer, s. 94-106, København
1986.
/. P. Hart Hansen
Det lægevidenskabelige Fakultet 331
Fysiologi
1. Institut for almen Fysiologi og Biofysik
Historie:
Ved overflytning til Panum Instituttet indplaceredes
Medicinsk-fysiologisk Institut A og Institut for Biofysik
ved siden af hinanden i bygning 10 og 12. Denne
nære geografiske kontakt har formentlig været medvirkende
til, at der opstod større og større berøringsflader
mellem de to institutter både angående den videnskabelige
problematik og de anvendte undersøgelsesteknikker.
Dette førte til overvejelser om, hvorledes
dette samarbejde kunne fremmes. Dertil kom, at der i
samme periode skete en betydelig reduktion af institutternes
stabe — især på TAP-siden — i forbindelse
med de generelle besparelser fakultetet er blevet pålagt.
I løbet af 1985 opstod derfor tanken om en institutsammenlægning,
hvorved en bedre udnyttelse af
ressourcer, personale og arealer kunne opnås ved at
flytte tættere sammen og sammenlægge en række
funktioner, herunder værksteder og glasvaske. Herved
kunne der også skaffes plads i bygning 10 til Institut
for eksperimentel Medicin, der skulle flyttes fra Nr.
Alle 71 til Panum Instituttet i 1987. Efter en række
forberedende forhandlinger vedtog institutrådene i
1985 at foreslå de to institutter sammenlagt under
navnet Institut for almen Fysiologi og Biofysik. Dette
forslag blev godkendt af Det lægevidenskabelige Fakultet
og Københavns Universitet og endelig vedtaget
af Undervisningsministeriet i brev af 11/7 1986. Sammenlægningen
blev reelt effektueret per 1 .januar 1987
og den første bestyrelse for det nye institut tiltrådte 1.
maj 1987.
Instituttet deltager i samarbejde med de øvrige institutter
i den fysiologiske faggruppe i undervisningen
i medicinsk fysiologi og varetager undervisningen i
biofysik, der under den nye studieplan er henlagt til
Kursus i Cellebiologi. Endvidere er undervisningen i
medicinsk fysik, der tidligere blev afholdt af Fysisk Laboratorium
under Det naturvidenskabelige Fakultet,
af fakultetsstudienævnet blevet pålagt instituttet med
professor Ove Sten-Knudsen som ansvarshavende.
Denne beslutning medførte, at man med meget kort
varsel dels skulle igangsætte en nødundervisning i fysik
i forårssemesteret 1987 og dels udarbejde en ny
plan for undervisningen i medicinsk fysik — med øvelsesprogram
- under hensyntagen til det reducerede timetal
i faget. Der er i det hele taget i forbindelse med
indførelsen af den nye studieplan blevet udført et stort
planlægnings- og undervisningsarbejde i årets løb.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 22.
Professorer: C. Crone, O. Sten-Knudsen.
Lektorer: N.Bindslev, J.Brahm, H. E. Brøndsted,
M.Bundgaard, M.Colding-Jørgensen, M.Folke,
J. Funder, A. Gjedde, J.Jensen-Holm, B.G.Munck,
H. P. Nissen-Petersen, J. Hedemark Poulsen, J. M.
Skydsgaard, M. Suenson, T. Zeuthen.
Adjunkter: S. Dissing, A. J. Hansen.
Civ.ing & ing.: O. Christensen, S. Christoffersen.
Seniorstipendiat: M. Nedergaard.
Kandidatstipendiat: S. -P. Olesen.
Forskningsstipendiat: K. G. Eskesen.
Scholarstipendiat: P. Munch Andersen.
Kursusstipendiat: N. A. Andersen.
TAP: Antal årsværk: 13.
J.Amtorp, B. Deublein, E. Flagstad, L.Grøndahl,
P. Hagman, J. Halkier, S. N. Hansen (orlov), E. Huusom,
G. Krogshede (orlov), S.Lohmann, B. Mertz
(orlov), L.Mikkelsen, H. Mosthaf, E.Munch,
P. B. Nielsen (orlov), B. D. Olsen, V. Sejer, T. Soland,
K.J.Sørensen, A.Thomsen, H.P. Valdal, 1. Østermark-
Johansen.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsindsats er rettet mod at redegøre
for de fysiske og kemiske betingelser for nogle elementære
livsprocesser som kontraktilitet, excitabilitet
og transport af ioner og molekyler (herunder vand)
over en lang række membranfaser i organismen. Til
dette formål foretages undersøgelser på vævsfragmenter,
på enkelte cellelag og på isolerede celler. Desuden
søger man at belyse visse forhold i hjernen under normale
og sygelige tilstande, herunder hjernens sukkeromsætning
og afhængighed af tilførsel af oxygen, bindingen
af visse specifikke molekyler til hjernecellernes
overflade samt fordelingen af vand og ioner mellem
nervecellerne og disses omgivende vævsvæske.
Undersøgelserne falder i følgende grupper:
/. Neurobiologisk arbejdsgruppe
Gruppens arbejdsområder omfatter dels studiet af
kontrollen af ionkanalernes aktivitet i nerve- og gliaceller,
kanalernes styring under nervecellernes impulsudsendelse
og kemisk karakterisering af enzymer
involveret ved synaptisk aktivitet, og dels regulering af
hjernens stofskifte og ionhomeostase ved forskellige
patologiske tilstande hos forsøgsdyr og undersøgelser
af stofskiftet samt synapsefunktionen ved forskellige
patologiske tilstande hos mennesket.
I.1 lonkanaler i nerve- og endotelceller
lonkanaler i cellemembranen spiller en afgørende rolle
for cellens kommunikation med omverdenen.lonkanalernes
egenskaber undersøges med den såkaldte
patchclamp teknik (se også afsnit 2.1), hvor de strømme,
som en aktivering af ionkanaler giver anledning
til, registreres enten i en del af cellemembranen eller i
hele cellen. Teknikken benyttes til at karakterisere en332
Universitetets årbog 1987
dotelcellens ionkanaler i dyrkede celler fra kalvepulsårer.
Endvidere vil nerve- og gliacellens reaktion på
iltmangel blive undersøgt med samme teknik (A. J.
Hansen, C. Crone).
1.2 lon-homeostase ved meningitis
Meningitis forårsaget af bakterier er en alvorlig sygdom
hos mennesker, der ofte er dødeligt forløbende
eller giver varige skader på centralnervesystemet. Selv
om indtrængen af bakterier i hjernen er et afgørende
led i sygdommens forløb, er det ukendt om de i sig selv
forårsager celleskader eller om andre mekanismer er
involveret. Studierne af bakteriel meningitis hos kaniner
er fortsat. Undersøgelser med ionsensitive mikroelektroder
har vist en markant øget brintionaktivitet
(pH = 6.8) i hjernebarkens interstitialrum, men normal
pH-værdi (pH = 7.4) i de dybere liggende regioner.
Desuden er den interstitiale kaliumkoncentration
øget og calciumkoncentrationen nedsat i hjernebarken.
Histologiske undersøgelser viser, at overfladen af
hjernen er dækket af hvide blodceller (neutrofile granolycytter).
Hjernens indhold af glucose og lactat er
uforandret, hvorimod cerebrospinalvæskens indhold
af glucose er mindsket og indholdet af laktat og brintioner
markant øget. Undersøgelserne tyder på, at den
neutrofile granolycyt er ansvarlig for ændringerne i
hjernens ionhomeostase og cerebrospinalvæskens
ændrede sammensætning. De videre undersøgelser
sigter på at karakterisere de mekanismer, hvorved
denne hvide blodcelle påvirker hjenens celler og funktion
(A. J. Hansen, J. Gyring, N. A. Andersen).
1.3 Excitatoriske aminosyrer og hjerneanoxi
Det er kendt, at anoxi medfører drastiske ændringer i
hjernens ionhomeostase. Således nedbrydes iongradienterne
over cellemembranen efter fa minutters anoxi,
hvorved calcium strømmer ind og kalium ud af cellerne.
Det vides ikke, om ionbevægelserne skyldes en uspecifik
øgning af cellemembranens permeabilitet eller
om specielle ionkanaler bliver aktiverede. Glutamat
har længe været i søgelyset, som mediator af
»spreading depression«, som er en anden begivenhed
i hjernen, hvor lignende ionbevægelser finder sted. Vi
har anvendt glutamatantagonister og fundet, at disse
stoffer hæmmer udløsningen og udbredelsen af spreading
depression i rottehjernen. Derimod hæmmer antagonisterne
ikke de markante ionbevægelser, som opstår
ved anoxi. Resultaterne viser, at de tilsyneladende
ens ionbevægelser ved spreading depression og ved
anoxi har forskellige udløsningsmekanismer. Da
spreading depression er blevet sat i forbindelse med
symptomerne ved et migræne anfald, findes der således
en mulig rolle for glutamat-antagonister i migræneterapien
(A.J. Hansen, M. Lauritzen).
1.4 Måling af hjernens glukoseforbrug
Menneskehjernen forbruger ca. 100 g glucose pr.
døgn. En nedsat evne til at omsætte glukose i dele af
hjernen kan have alvorlige følger. Hidtidige metoder
til at måle forbruget har bygget på anvendelsen af
»fremmede« sukkerstoffer (2-deoxyglucose) hvilket
indebærer nogen usikkerhed ved bestemmelsen. En
mere direkte metode består i injektion af intravenøs
glukose mærket med kulstof-14. Metoden er nu færdigudviklet.
Den er hurtigere og nemmere end ovennævnte.
Vi har nu afsluttet bestemmelserne af transportkonstanter
til udregning af rottehjernens glukoseomsætningshastighed.
Metoden er blevet anvendt til bestemmelse af rottehjernens
omsætningshastighed af glukose i nogle situationer,
der har relation til sukkersyge:
(1) Undersøgelse af hjernebarks (parietalcortex)
glukosestofskifte hos sukkersyge (spontandiabetiske)
rotter, som var uden insulinbehandling i to døgn før
forsøg; hos diabetiske dyr med normal blodglukose
under insulinbehandling; hos raske dyr, hvis blodglukose
umiddelbart før forsøg blev forhøjet ved injektion
af glukose samt hos raske dyr uden særlig behandling
før forsøg.
(2) Under behandling med insulin findes hyppigt
hos diabetiske patienter en lav blodglukosekoncentration
med symptomer fra centralnervesystemet. Hos
rotter, hvor blodsukkerkoncentrationen var nedsat
med insulin til ca. '/s af det normale, fandtes en tydelig
nedsættelse af hjernebarkens glukoseomsætningshastighed
(H. E. Brøndsted, A. Gjedde).
1.5 Kvantitativ analyse ved hjælp af positronemissionstomografi
af dopaminerge funktioner i den humane hjernes
basalganglier
Parkinsons sygdom, VVilsons sygdom. Huntingtons
chorea og schizofreni er alle sygdomme, som med stor
sandsynlighed mere eller mindre specifikt rammer de
funktioner, som menes at henhøre under basalganglierne
i hjernen, og specielt dopaminerge funktioner,
dvs. den nervevirksomhed som varetages af nerver,
som secernerer neurotransmittersubstansen dopamin.
Med positron-emissionstomografi er det muligt
at undersøge hovedparten af de biokemiske og receptorfysiologiske
led i dopamins vej fra syntese til nedbrydning
eller genoptagelse i nerveterminaler. Syntesehastigheden
måles med fluormærket DOPA, bindingen
til D2 receptorer med racloprid og methylspiroperidol
mærket med carbon-11, bindingen til Dl receptorer
med SCH-23390, genoptagelsen i nerveterminaler
med carbon-11-mærket nomifensin og nedbrydningen
af MAO-B med carbon-11 -mærket deprenyl.
Jeg har siden juli 1986 henlagt mit arbejde til
Montreal Neurologicai Institute, University Montreal,
Canada, og der deltaget i arbejdet med kortlægning
af disse trin hos patienter med schizofreni og med Parkinsons
sygdom, hvor jeg specielt har ansvaret for den
kvantitative analyse af resultaterne og tilrettelægningen
af forsøg med nye ligander (A. Gjedde).
Det lægevidenskabelige Fakultet 333
1.6 Styring af nervecellers impulsudsendelse
Nervecellers vigtigste funktion er at overføre information
mellem nært- eller fjerntliggende områder af organismen.
En væsentlig del af informationen er indkodet
i de impulsrytmer, som skabes i den enkelte nervecelle.
Der er opstillet en ekstremt simpel, matematisk
model, som kan bringes til at imitere funktionen af
vidt forskellige nerveceller.
For den enkelte nervecelle styres impulsudsendelsen
hovedsagelig af langsomt varierende, små ionstrømme,
som far deres betydning, når cellens membranpotential
ligger tæt på tærsklen for udløsningen af
en impuls. Undersøgelser af kæmpenerveceller hos
vinbjergsneglen viser, at disse strømme hovedsagelig
bæres af kaliumioner, men at kaliumstrømmen afhænger
af koncentrationen af calciumioner lige indenfor
cellemembranen. Da calciumioner strømmer ind gennem
cellemembranen ved hver nerveimpuls, bliver
fjernelsen af calciumionerne af afgørende betydning
for kaliumstrømmen og dermed for impulsudsendelsen.
Undersøgelserne har i år været koncentreret omkring
temperatur- og potentialafhængigheden af fjernelsen
afCa2+ fra cellen, og meget tyder på, at denne
ikke sker via en udveksling af calciumioner med natriumioner
(M. Colding-Jørgensen).
1.7 Kemisk karakterisering af specifik (AChE) og
uspecifik (ChE) cholinesterase
Der benyttes konventionelt tre metoder til at karakterisere
de to forskellige enzymers funktioner. I årets løb
er der udarbejdet en Qerde metode: Undersøgelse over
de to enzymers evne til at blive aktiveret. De hidtil
benyttede aktivatorer har været: 1) Metalioner (Al,+ ,
La3+, Ca2+, Mg2+, Mn2+, Na+), der alle var i stand til
at aktivere mindst et af de to enzymers aktivitet (fra
+ 30 til +200%). Medens aluminium er aktivator af
AChE, er det en inhibitor af ChE. 2) Forskellige karboxylsyre-
salte, hvoraf de fleste er ubeskrevne som
cholinesterase-aktivatorer: Maleinsyre, fumarsyre,
ravsyre, pyrudruesyre, vinsyre (racemisk), mælkesyre
(D- og L-), eddikesyre, myresyre, kulsyre samt askorbinsyre
(L) (J.Jensen-Holm).
1.8 pH ved fokal iskæmi (lokaliseret nedsat gennemblødning
af hjerneafsnit)
Gennem de sidste 4 år har jeg beskæftiget mig med
fokal cerebral iskæmi og forsvarede min disputats 15.
januar 1988, baseret på dette arbejde. Flere af mine
fund (støttet af fund i andre laboratorier) tydede på, at
mælkesyreophobning i iskæmisk væv er en afgørende
faktor ved infarktdannelsen. Siden 1.2.1987 har jeg
været gæsteforsker ved »Laboratory of Cerebral Metabolism
«, New York Hospital — Cornell Medical
Center, N.Y., USA, hvor man i flere år har undersøgt
pH's betydning for dannelsen af infarkter. Ud fra den
iagttagelse at extracellulært pH falder til ca. 6.1 uafhængig
af vævets mælkesyrekoncentration havde
Dr. R. Kraig opstillet den hypotese, at intracellulært
pH kan falde så lavt som til 5.2. Fundene var gjort i
dekapiterede dyr, dvs. hjernen kan betragtes som et
lukket system. Derfor må der være afsnit med et pH,
der er lavere end extracellulærrummets. Antagelsen
var støttet af præliminære intracellulære målinger in
vivo. I samme laboratorium havde man udviklet en
fokal cerebral iskæmi-model med mindre inter-animal
variation. Dekapitering af dyr er selvsagt en ufysiologisk
model, men iagttagelsen synes at vise, at hjernens
forskellige rum (gliaceller, neuroner, og extracellulærrum)
reagerer forskelligt under iskæmi. Området med
fokal iskæmi er ikke et lukket system. Residual perfusion
tilfører kontinuerlig glukose og ilt under infarktdannelsen
og muliggør partiel bevarelse af energistofskiftet.
Samtidig kan metaboliske produkter bortvaskes,
herunder CO2. Jeg har i laboratoriet undersøgt
intracellulært pH i dyr med aflukning afa. cerebri media.
Ved at kombinere autoradiografisk bestemt vævs
pH med mikroelektrode måling kan det intracellulære
pH beregnes. Forsøgene viser at det intracellulære pH
er mindst V2 pH enhed højere intra- end extracellulært
gennem de første timer efter kar-aflukningen, men efter
4 timer er pH ikke længere signifikant forskelligt.
I de fortsatte undersøgelser vil vi bestemme hvornår
de glykolytiske enzymer, Na+-K+-ATPase og pH regulering
beskadiges irreversibelt. Det skulle være muligt
at fa information om disse spørgsmål ved manipulering
afiskæmiens varighed, postiskæmiske glukoseinjektioner
og en kombination af autoradiografl og
neurofysiologiske målinger (M. Nedergaard).
2. Kapillærfysiologisk arbejdsgruppe
Mikrokarrenes struktur, fysiologi og biofysik er i en
årrække blevet studeret vha. teknikker, der spænder
fra forsøg på hele organer til undersøgelser afendothelet
på cellulært niveau, herunder receptor-aktivering
og ultrastrukturel karakterisering af en række organeller.
Endothelcellerne spiller først og fremmest en rolle
i blod-væv udvekslingen. De har imidlertid også en
væsentlig betydning for styring af arterioletonus - et
emne der for nylig er taget op i arbejdsgruppen. Endothelcelleforskningen
er verden over inde i en periode
afhurtig vækst pga. en stigende erkendelse afdenne
celles betydning for en række patologiske reaktioner
(trombosedannelse, inflammation og antagelig karspasmer
som led i den arteriosclerotiske proces). Der
er derfor i det forløbne år etableret et vævsdyrkningslaboratorium,
som leverer endothelceller til elektrofysiologiske
undersøgelser af fundamentale cellulære
mekanismer i endothelets plasmamembran.
2.1 Dyrkning af endothelceller og studier af ionkanaler
i endothelcellemembranen
Transport gennem kapillærendothelier har de seneste
år været det centrale emne for arbejdsgruppen. Bl.a.
er den paracellulære iontransport blevet karakterise334
Universitetets årbog 1987
ret med elektrofysiologisk teknik anvendt på enkeltkapillærer
in situ. Det uhyre tynde vaskulære endothel er
vanskeligt tilgængeligt in situ for fysiologiske undersøgelser.
Ved hjælp af dyrkningsteknikker er det imidlertid
nu muligt at fremskaffe store mængder isolerede
endothelceller. Endothelcellerne isoleres primært fra
kalveaorta. Cellernes identitet sikres ved hjælp af endothelspecifikke
antistoffer. De dyrkede endothelceller
etablerer sig under væksten som et epithel, ligesom
det er tilfældet in vivo.
På dyrkede endothelceller er det nu muligt at studere
iontransport over selve endothelcellemembranen
ved hjælp af den såkaldte »patch-clamp« teknik, hvor
man presser en glasmikropipette mod cellemembranen.
Herved kan man isolere et lille stykke af membranen
(en patch) indeholdende ganske få ionkanaler og
forsegle dette til pipettespidsen. De enkelte kanaler
karakteriseres herefter ved at bestemme ionstrømmes
afhængighed gennem disse ved varierende ionsammensætninger
og spændingsforskellen over membranen.
S.-P. Olesen har lært denne teknik på studieophold
på Harvard Medical School, og i de dyrkede kalveaortaendothelceller
er der blevet karakteriseret tre forskellige
ionkanaler i cellemembranen. Den hyppigst
forekommende kanal har en ledningsevne på ca. 30
pS. Abningssandsynligheden i det hyperpolariserede
område er 0.6, og ved depolarisation lukker den næsten
helt. Der findes ca. 1 kanal per 10 |xm" cellemembranoverflade,
kanalen er permeabel for K+ og fastsætter
hvilemembranpotentialet, som er målt til —77
mV, ikke langt fra kaliums ligevægtspotential på —90
mV. Stimulation af endothelcellerne med acetylkolin
(ACh) aktiverer en anden type kaliumkanal. Aktiveringen
af kanalen er dosisafhængig, med halv-maksimal
effekt stimuleret af 50 nM ACh, og den blokeres
totalt med atropin. Sluttelig har det vist sig, at væskeflow
hen over endothelceller (dyrket i et laminærtflow-
kapillærrør) aktiverer endnu en K+ strøm ved
»fluid shear stress niveauer« svarende til dem, der
findes i arterioler in vivo (0,1-2,0 Nm"2). Åbningen af
de Ach- og flow-styrede kanaler vil hyperpolarisere
endothelcellen. Hyperpolarisationen vil sandsynligvis
transmitteres via myo-endotheliale gap-junctions til
karvæggens glatte muskelceller og formidle vasorelaxation.
A. J. Hansen har lært patch-clamp teknikken på
studieophold på Yale University. Det elektrofysiologiske
udstyr til patch-clamp undersøgelserne er opstillet
i årets løb og studiet afde dyrkede endothelceller er nu
i gang (C.Crone, S.-P. Olesen, A.J.Hansen, M.
Bundgaard).
2.2 Elektronmikroskopiske undersøgelser af caveolae og
sarcoplasmatisk reticulum (SR) i glatte muskelceller
De invaginationer og cisterner i kapillærets endothelceller,
som vi tidligere har beskrevet i elektronmikroskopiske
undersøgelser baseret på en syntese af ultratynde
seriesnit, minder meget om det Ca2+-regulerende
system i glatte muskelceller. Det er derfor naturligt
at antage, at endothelets cisterner indgår i en analog
Ca2+-regulerende funktion. Derfor er der indledt detaljerede
elektronmikroskopiske undersøgelser af invaginationer
og cisterner i glatte muskelceller.
Tre-dimensionale rekonstruktioner, baseret på ultratynde
seriesnit, af glatte muskelceller (rottelivmoder)
har foreløbig vist, at organisationen af caveolae
(invaginationer) og SR er væsentlig mere kompliceret
end tidligere antaget. Bl.a. er der påvist kontinuitet
mellem overfladerelateret SR og cisternesystemer,
som ligger dybt i cellernes cytoplasma. Det er også
nyt, at caveolae kan forekomme i grupper uden relation
til SR. Nær cellemembranen er der påvist isolerede
vesikler i relation til systemet af caveolae og SR.
Modeller over Ca-,+-regulationen i den glatte muskelcelle
er baseret på en anden og mere simpel organisation
af de relevante strukturer. Deres rolle i regulationsmekanismerne
må formentlig derfor tages op til
revision. Imidlertid er analogien mellem endothel og
glat muskulatur hermed forstærket, idet tilsvarende
strukturelle arrangementer tillige er påvist under rekonstruktioner
af endothelceller (M. Bundgaard).
3. Arbejdsgruppe vedr. stoftransport gennem celle- og
epitelmembraner
Celler er omgivet af en membran, der på den ene side
udgør en barriere og på den anden side besidder evne
til at udføre transport - såvel passiv som aktiv (krævende
fri energi, der hidrører fra cellernes energistofskifte)
- af en lang række stoffer. 1 simple fritlevende
celler er de for transporten nødvendige specifikke proteinmolekyler
jævnt fordelt over cellemembranen. På
den anden side gælder det for epithelcellerne, der i organismens
slimhinder er indbyrdes forbundne bl.a. af
»tight junctions«, at der forekommer en funktionel
polarisering, idet de enkelte cellers membraner opdeles
i en luminal og en basolateral komponent, hvor
førstnævnte typisk vender imod en af legemets hulheder
og sidstnævnte imod det karførende bindevæv. Eftersom
fordelingen af transportmolekyler mellem de
to membrandomæner er asymmetrisk, skabes der mulighed
for en retningsbestemt stoftransport gennem epitelet.
Den epiteliale transport undersøges dels på intakt
væv og dels på mere enkle præparationer aff.eks.
isolerede celler, isolerede membranvesikler, samt isolerede
membranfragmenter (patches).
De anvendte eksperimentelle teknikker er overvejende
elektrofysiologiske; måling af membranpotentialer
og -modstande ved hjælp af mikroelektroder; måling
af intra- og extracellulære ionkoncentrationer
med ionselektive mikroelektroder; bestemmelse af
spændingsforskelle og kortslutningsstrømme dels på
isolerede, intakte epitheler med Ussing-kammer-teknik
og dels på isolerede cellemembranfragmenter med
Det lægevidenskabelige Fakultet 335
patch-clamp-teknik. Der anvendes også andre teknikker,
såsom transportbestemmelser ved hjælp af radioaktive
isotoper, isolering, rekonstituering og karakterisering
af enkelte transportproteiner ved hjælp af proteinkemiske
metoder.
3.1 Serotonin og C 1~-sekretion
I det forløbne år har man overvejende studeret serotonin-
induceret Cl "-sekretion i tarmepitel og en karakterisering
af medvirkende serotonin - (5-hydroxy tryptamin,
5-HT) — receptorer.
Serotonins funktion i gastrointestinal-kanalen er
endnu uvis, men fremkomsten i de senere år af mange
selektive 5-HT antagonister har åbnet mulighed for at
studere tarm 5-HT receptorer og deres funktion mere
detaljeret. Vi har undersøgt 5 HT's virkning på Cl_-
sekretionen i hønens kolon, og desuden har vi forsøgt
at karakterisere den eller de receptorer, der indgår i
sekretionsmekanismen.
Ved påvirkning af serosasiden med 5-HT induceres
en kortvarig, kraftig stigning i Cl "-sekretionen med
en Km omkring 8 fiM og en længerevarende CP-sekretion
på 2-3 |imol cm~2 h~'. Sekretionen hæmmes af
bumetanide og er afhængig af tilstedeværelsen af Na+
og C1 ~ på serosasiden. Disse forhold tyder på en C1 ~-
sekretion via det ubikvitære Na,K,C ^-koblings molekyle
i mucosacellernes basolaterale membran og en
åbning af C1 "-specifikke kanaler i cellernes luminale
membran.
Med et nyligt udviklet »on-line«-clamp udstyr har
det således været muligt at følge transiente konduktansændringer,
åbning af C1 "-kanaler, i vævet under
5-HT-påvirkning.
Ved brug af specifikke antagonister for alle kendte
5-HT-receptorer og en lang række mindre specifikke
antagonister har vi konkluderet, at ingen af de kendte
receptorer er involveret i Cl "-sekretions-mekanismen
i strippede væv, hvor submucosa er (jernet. Vi har derfor
postuleret en 5-HT4-receptortype, for hvilken der
endnu ikke findes kendte antagonister. Formentlig er
receptoren lokaliseret på EC|-celler, der indeholder
substans P, som frigives ved stimulation med endogen
eller eksogen 5-HT.
Vi undersøger nu, hvilke second messengers der aktiveres
ved 5-HT-stimulationen.
Desuden er et transportsystem for cAMP blevet undersøgt
i isolerede membran-vesikler fra den basolaterale
del af mukosa-celler i colon. Et samarbejde er nu
etableret med læge Maxwell Sehested og stud.med.
Astrid Sehested med henblik på isolation af cellemembraner
fra Ehrlich acsites tumorceller for på disse
membraner at undersøge transport af cytotoxika
(N. Bindslev, M. Berner Hansen).
3.2 Elektrolyttransport i colon fra hønen
3.2.1 Absorptionen af aminosyrer fra tarmen er livsnødvendig,
fordi en del af de aminosyrer, der indgår i
opbygningen af legemets æggehvidestoffer, ikke kan
dannes i den dyriske organisme. For at nå fra tarmindhold
til blod må aminosyrerne passere først den del af
tarmslimhindecellernes væg, der vender ud mod
tarmindholdet (den luminale), dernæst den, der vender
mod blodet (den basolaterale). Mine forsøg er rettet
mod specificiteten af de transportsystemer, der er
indbygget i den luminale cellevæg, samt mod et samspil
mellem såkaldte basiske og neutrale aminosyrer i
den basolaterale cellevæg, der vender mod blodet. Her
øger tilstedeværelsen af neutrale aminosyre dramatisk
den hastighed, hvormed de basiske aminosyrer transporteres
mod blodet (B. G. Munck).
3.2.2 Optagelsen af salte fra tarmen er udtryk for balancen
mellem relativt store bevægelser af stoffer i begge
retninger over tarmslimhinden, der reguleres uafhængigt
afhinanden ved hjælp af komplexe hormonelle
og nervøse mekanismer. Mine forsøg er rettet mod
redegørelsen for mekanismerne for passagen fra blod
mod tarmindhold, der overstimuleret kan give anledning
til diarrhoe med livstruende væsketab.
Forsøgene over salttransporten er udført på den isolerede
slimhinde fra hønens tyndtarm. I disse forsøg
har jeg iagttaget fænomener, der tyder på, at der i den
luminale cellevæg er indbygget en mekanisme for aktiv
transport af brintioner, der er forskellig fra den, der
er ansvarlig for dannelsen af saltsyre i mavesækken,
men muligvis mage til den, der findes i urinblæren fra
visse tudser (B. G. Munck).
3.3 Levercellers alaninomsÆtning og kaliumtransport
Vi har tidligere vist, at levercellemembranen ved
Na+-koblet transport kan frembringe en 20-fold opkoncentrering
af aminosyren alanin (i forhold til den
extracellulære koncentration). Drivkraften er den extra-/
intracellulære koncentrationsforskel for Na+ og
den elektriske spændingsforskel over cellemembranen.
Det blev endvidere fundet, at alaninoptagelsen
udløser en markant stigning i cellemembranens gennemtrængelighed
for kaliumioner og dermed et cellulært
tab af disse, sandsynligvis som et værn mod en
svulmen af cellerne.
På denne baggrund søger vi nu at klarlægge, om
levercellers optagelse og omsætning af alanin fører til
stigning i den intracellulære calciumkoncentration, og
i så fald om der herved - under modificerende indflydelse
af pH - sker en aktivering (»åbning«) af volumenregulatoriske
kaliumkanaler i cellemembranen.
En nyudviklet og meget følsom metode til »direkte«
måling af den intracellulære calciumkoncentration i
levende, isolerede leverceller er nu under udarbejdelse.
Cellerne bringes til at optage et indikatorstof (Fura-
2), som bindes specifikt til frie calciumioner og giver
en fluorescens, der afhænger stærkt af calciumkoncentrationen.
Som optakt til projektet er der i årets løb gennem336
Universitetets årbog 1987
ført nogle forsøgsrækker med opslemninger (suspensioner)
af isolerede leverceller fra rotter. Det konstateredes
herved, at cellernes optagelse (influx) af alanin og
den videre omdannelse til glukose ikke påvirkes af den
extracellulære kaliumkoncentration i området 1-10
mmol/liter (normalt ca. 4 mmol/liter). Med radioaktivt
mærkede rubidium ioner, som cellerne behandler
som om det var kaliumioner, blev det endvidere påvist,
at cellemembranens gennemtrængelighed for disse
ioner er moderat påvirkelig af pH (stiger/falder når
cellerne bliver basiske/sure). Cellerne blev f.eks. gjort
sure ved at fordoble kuldioxidtensionen, halvere bikarbonatkoncentrationen
eller blokere deres Na+-
koblede udpumpning af H+ med amilorid (M. Folke,
L.Ø. Kristensen, KAS Herlev, L. Sestoft, KAS Gentofte).
3.4 Undersøgelse af ionkanaler i hjernehinde (plexus
choroideus) fra salamander
Jeg har i nogle år undersøgt enkeltkanaler i den ventrikulære
membran af plexus choroideus hos den amerikanske
salamander, Necturus maculosus. Jeg har fundet
en kanal, der åbner når membranen strækkes og
som leder mono- og divalente kationer, herunder calcium,
for hvilken konduktansen er 20 pS ved 75 mM
extern Ca.''+ Jeg har påpeget muligheden af, at det er
denne kanaltype, der initierer volumenregulation efter
at cellen er blevet udsat for hypotont chock. Mekanismen
er: hypotont chock giver svulmning af cellen.
Membranen strækkes, den stræk-aktiverede kanal åbner
og Ca2+ ledes ind i cellen. Dette bevirker åbning af
CaJ+-aktiverede K-kanaler. Fra andre arbejder ved
man at Cl -permeabiliteten også øges efter hypotont
chock. Resultatet bliver således, at cellen exporter K +
og Cl". Dette trækker vand med sig, hvorved volumnet
reguleres tilbage til den oprindelige værdi.
Jeg har nylig fundet, at cellemembranen indeholder
mange CT-kanaler med en konduktans på ca. 15-20
pS ved store negative potentialer, voksende voldsomt
mod positive potentialer. Kanalerne er ikke normalt
aktive og aktiveres ikke af phosphodiesterase-inhibitorerne
theophylline og IBMX. I en situation, hvor et
membranstykke er løsrevet fra cellen viser kanalen
derimod høj aktivitet.
Sammen med Else Hoffmann, Biologisk Kemi A,
August Krogh Instituttet, er jeg begyndt at studere
kanaler i Ehrlich ascites tumorceller med henblik på
at undersøge, hvilke kanaler der aktiveres under volumenregulation.
Vi har her foreløbig fundet en CP-kanal
og en K+-kanal. Vi arbejder videre med at karakterisere
disse transportsystemer (O. Christensen).
3.5 Identificering af receptorproteinet for kinin i malariainficerede
erythrocyter
Vi har ved hjælp af en kinin-afTmitetsgel isoleret et
membranprotein fra erythrocyter inficeret med malaria
(plasmodium falsiparum). Proteinet viser sig at
være en K + -kanal, når det inkorporeres i en kunstig
lipidmembran. Ledningsevnen er 120-150 pS og kanalen
blokeres af 5-6 |Xmol I 1 kinin, hvilket præcis er de
doser man anvender klinisk. Proteinet findes også i
ghost-membraner fra inficerede erythrocyter, men ikke
i uinficerede erythrocyter. I øjeblikket undersøger
vi proteinet biokemisk, dvs. finder molvægt og subunit-
sammensætning, samt undersøger, hvorvidt proteinet
provokerer dannelsen af antistoffer (T. Zeuthen,
B. D. Cherksey, New York, S.Jepsen, Serum Instituttet,
stud.med. P. M. Andersen).
3.6 Identificering af det protein, hvortil vanddrivende
midler binder
Vi har ved hjælp af en furosemid afiinitetsgel isoleret
et membranprotein fra oksenyren. Proteinet har en
molvægt på 280 kDalton og består af subunits på bl.a.
90 og 43 kDalton. Vi har ved inkoorporation i kunstige
lipid bilag fundet, at proteinet kan formidle en passiv
elektrodiffusiv ledning af K+ og C1 "-ioner. Vi undersøger
i øjeblikket, hvilken del af proteinet der er ansvarlig
for C1 "-konduktansen hhv. K + -konduktansen.
I øvrigt undersøges aminosyre-sekvensbestemmelse
af proteinet (T.Zeuthen, B. D. Cherksey, New
York, Else Hoffmann og Flemming Jensen, August
Krogh Instituttet, stud.med. P. M. Andersen, J. Engberg,
Biokemisk Institut, O. C. Hansen, Proteinlaboratoriet).
3.7 Kloridtransport i s pytkir telacinusceller
Mange eksperimentelle fund fra de senere år tyder på,
at en transport af kloridioner gennem spytkirtlers acinusceller
er det væsentligste led i spytsekretionen. Det
er rimeligt dokumenteret, at transporten ind i cellerne
gennem den basolaterale membran sker sammen med
natrium- og kaliumioner ved hjælp af et co-transportsystem,
og at transporten fra celler til kirtellumen
gennem den luminale cellemembran sker ved elektrodiffusion
gennem kloridkanaler. Imidlertid vides der
ikke meget om kontrollen af de to transportsystemer.
Det har været foreslået, at de luminale kloridkanaleri
lighed med de langt bedre beskrevne basolaterale kaliumkanaler
- åbnes ved fysiologisk stimulation via
stigningen i den intracellulære koncentration af frit,
ioniseret calcium. Denne opfattelse hviler bl.a. på iagttagelsen,
at calcium-ionoforen A23I87, som bevirker
en ufysiologisk forøgelse af den intracellulære calciumkoncentration,
fremkalder et tab af cellulært klorid.
Imod den anførte opfattelse taler, at der under
visse omstændigheder (tilstedeværelse afkalium-ionoforen
valinomycin) kan udløses en stimulations-induceret
netto effluks afklorid, uden en stigning i koncentrationen
af frit, ioniseret calcium. Måske er forklaringen,
at fysiologisk cholinerg stimulation - ligesom i
visse andre, mere velundersøgte celler, fører til en aktivering
gennem såvel dannelsen afinositoltrifosfat, der
er ansvarlig for stigningen i calciumkoncentrationen,
Det lægevidenskabelige Fakultet 337
som dannelse af diacylglycerol, der er i stand til at aktivere
protein kinase C. Sidstnævnte vides i andre celler
at være i stand til at øge visse systemers følsomhed
for calcium. Denne mulighed undersøges ved at fremkalde
en ufysiologisk aktivering af protein kinase C
med forbolestere (J. Hedemark Poulsen, S. Dissing,
B. Nauntofte).
3.8 Kloridtransport i spytkirtelacinusceller
Der foreligger et betydeligt antal transportstudier udført
på spytkirtler. Uheldigvis er disse resultater kun i
ringe grad sammenlignelige med tilsvarende data opnået
ved studier af andre epitel- og cellemembraner,
eftersom cellemembranerne komplicerede morfologi
vanskelig- eller umuliggør en omregning af transporthastigheder
til permeabilitetskoeffecienter, udtrykt
pr. membranarealenhed. Der er derfor påbegyndt
en morfometrisk, elektronmikroskopisk undersøgelse
af såvel luminale som basolaterale cellemembranarealer
— relateret til kirtelcellevolumen. Til disse
bestemmelser anvendes rottens gid. parotis, som er
velundersøgt i transportmæssig henseende (J. Hedemark
Poulsen, M. Bundgaard).
3.9 Oprensning og detektering af et furosemidfølsomt
membranprotein
K+ og Cl~ udgør hovedparten af cellens intracellulære
frie ioner og er således dominerende i regulering af cellens
columen og membranpotential. I en række celler
er K+ og Cl~ akkumuleret intracellulært imod den
transmembrane elektrokemiske gradient. Denne aktive
influx af ioner varetages af Na-K-ATPase, Cl/
HCCVexchange og andre transportsystemer. Effluxene
af K+ og Cl" kan derfor varetages af helt passive
transportmekanismer. Samspillet mellem de aktive
influx- og passive efTluxmekanismer vil fastlægge cellens
indhold af K+ og CT og dermed HoO (volumenregulation)
og cellens membranpotential.
Ved hjælp af furosemidafimitetschromatografi har
Cherksey og Zeuthen oprenset et protein (280 kDalton),
om hvilket det tidligere er beskrevet, at det indeholder
en K+- og en Cl+ -kanal (se 3.6). I tilknytning
til dette projekt undersøgtes om et protein med samme
konduktive transportegenskaber kunne findes i den
native andeerythrocytmembran, idet SDS-gelektroforese
af membranprotein oprenset v.h.a. furosemid- og
quinin-afTinitetschromatografi viste et bånd af samme
molekylvægt, som oprenset fra plexus choreidea og
nyrer. Måling af strøm/spændingsafhængighed i vesikler
fra nativ membran viste, at der enten ikke var
kanaler i andeerythrocytmembranen, eller at vesiklerne
ikke ville fusionere med lipidbilaget. I 30 forsøg
med patch-clamp-teknikken sås ingen kanaler. Hverken
ved tilsætning afCa-ionophoren, A23187 eller ved
at overføre cellerne til hypoton opløsning var det muligt
at påvise kanalaktivitet. Såfremt der findes kanaler
i andeerythrocytmembranen, må der enten være
meget fa, eller åbningssandsynligheden for en enkelt
kanal er lav. Der er indication af Cl-kanaler, men enkeltkanalkonduktansen
er mindre end 2-3 pS.
Patch-clamp-forsøgene er blevet suppleret med forsøg
på cellesuspension af andeerythrocytter. Resultaterne
fra disse forsøg viser, at Cl" er i ligevægt over
membranen, og at Cl_-konduktansen er af samme
størrelse som for den humane erythrocyt. I den humane
erythrocyt, hvor 280 kD-båndet ikke findes, kan
Cl~-konduktansen hæmmes med furosemid. Den humane
erythrocyt taber KC1, når cellulært Ca2+ øges
ved tilsætning af A23187. Dette sker ikke for andeerythrocytter,
altså i overensstemmelse med patchclamp-
forsøgene.
Det frembyder et betydeligt problem, at en konduktiv
K+-transportvej ikke kan identificeres i andeblodlegemer,
idet en åbning af en K + -kanal sammen med
cellens høje Cl~-konduktans vil kunne forklare tabet
af KC1 efter at cellerne er svulmet i hypotone opløsninger.
Dertil kommer at fa kanaler i cellemembranen ikke
er i overensstemmelse med det relativt tydelige
bånd, der er set på gelerne, idet dette indicerer mindst
3000 proteinmolekyler pr. celle. Det bør derfor undersøges,
om furosemid- og quiningelerne oprenser en
elektroneutral NaK2CI-cotransportmekanisme (K.
Eskesen, L. P. Bennekov).
3.10 Karakterisering afsek retionsmekan is mer i isolerede
acinusceller fra spytkirtler
I dette projekt belyses generelle mekanismer, som ligger
til grund for sekretionen af salt og vand fra rottens
ørespytkirtel. Der anvendes en række forskellige teknikker,
som inkorporering af forskellige fluorescerende
stoffer i den levende celle til måling af den fri koncentration
af Cl~, Ca'f samt H + , bestemmelse af
transporthastighederne af 22Na+, t2K+ og 36C1~ over
cellemembranerne og måling af membranpotentialer
ved anvendelsen af et fluorescerende stof.
Kolinerg stimulation af sekretionsmekanismen forårsager
4-5 sekunder senere en hurtig, forbigående
forøgelse af den intracellulære Ca2+-koncentration fra
150 til et maksimum på 750 nM, som medfører en forøget
gennemtrængelighed for ionerne i membranen
for K+ og Cl". Dette resulterer i et tab af K + , Cl" og
vand samt yderligere HCO3 fra cellen, hvorved det
intracellulære pH (målt med den fluorescerende pHindikator
BCECF) falder fra 7.3 til 7.2 i løbet af 4-8
sekunder og de dannede H+-ioner forlader igen cellen
ved et Na + /H + -udvekslingssystem. Permeabilitetsforøgelsen
af både K+ - og Cl~-ionerne viste sig at være
knyttet ikke blot til en forøgelse i den intracellulære
»budbringere« som endnu ikke er identificeret. Antallet
af K + -kanaler pr. acinuscelle, som er ansvarlig
for det stimulationsinducerede K+-tab, blev beregnet
ved målinger af membranpotentialer og ionfluxe under
stimulation kombineret med anvendelsen en særlig
type skorpiongift, som vides at hæmme K+-kana338
Universitetets årbog 1987
ler, som besidder en stor konduktans — også kaldet
»maxi«kanaler. Vores beregninger viser, at en enkelt
acinuscelle besidder omkring 3000 af disse kanaler.
Den intracellulære koncentration af frie Cl'-ioner
blev målt ved anvendelsen af et fluorescerende stof,
hvis fluorescensintensitet afspejler Cl -koncentrationerne.
Ved kolinerg stimulation mindskes den intracellulære
koncentration affrie Cl "-ioner fra ca. 60 mM
til omkring 50 mM i løbet af 4-6 sekunder, hvorefter
CI~-koncentrationen stiger og når den præstimulatoriske
værdi i løbet af 1-2 minutter.
Sekretion fra acinuscellerne er en særdeles hurtig
proces, hvor det initielle salt- og vandtab, som er styret
af en række intracellulære »budbringere«, er tilendebragt
indenfor de første 10 sekunder efter stimulation.
Herefter sker en genoptagelse af salt og vand og
iongradienterne genoprettes (S. Dissing, B. Nauntofte).
3.11 Iltoptagelse hos filterjødere
I et tidligere arbejde (C. Barker Jørgensen, Flemming
Møhlenberg & O. Sten-Knudsen (1986): Mar. Ecol.
Proc. Ser, Vol 29, 73-88) vurderedes iltoptagelsen hos
filterføderen Urechis caupo ved at beregne oxygenprofilen
i den ventilatoriske vandkappe omkring dyrets
overflade. Beregningen, som var tilnærmet, beroede
på en løsning af den eendimensionale diffusionsligning.
Der søges nu en mere almen beskrivelse ved at
finde en løsning, hvis udgangspunkt er den to-dimensionale
Smoluchowski-ligning (O. Sten-Knudsen).
4. Arbejdsgruppe vedr. transportprocesser i blodceller
Blodets celler er, som organismens andre celler, omgivet
af en tynd hinde, cellemembranen, der virker som
en selektiv barriere for vandopløselige (hydrofile) molekyler
og ioner. Cellemembranens barriere for hydrofile
stoffer udgøres af et dobbeltlag af lipider, som stabiliseres
af et lag af perifere proteiner på membranes
inderside. Integrale membranproteiner, som strækker
sig gennem cellemembranens lipidfase fra indsiden til
udsiden, formidler specifikke aktive og passive transportprocesser,
og bidrager dermed til, at cellen kan
opretholde et indre konstant kemisk miljø. Mængden
og arten af de integrale membranproteiner i en cellemembran
varierer fra celletype til celletype. Enkelte af
disse transportporteiner er blevet identificeret, og
transportkinetiske studier kan dermed suppleres med
undersøgelser af transportprocessernes molekylære
egenskaber. Membrantransportproteiner er tilsyneladende
opbygget efter ensartede grundprincipper, og
det er rimeligt at antage, at undersøgelser af udvalgte
modelsystemer vil afsløre fælles, grundlæggende egenskaber
ved de aktive og passive transportsystemers
opbygning og funktion.
I karakteriseringen af den biologiske membrans
transportfunktioner indtager studier af gennemtrængeligheden
(permeabiliteten) af blodcellers membran
for opløste stoffer en central rolle. Blodcellers membran
er enkelt opbygget sammenlignet med andre biologiske
cellemembraner, og de transportfysiologiske
undersøgelser udføres med isolerede celler, hvilket forenkler
de eksperimentelle omstændigheder. Med røde
blodlegemer (erythrocytter) er det tilmed muligt kortvarigt
at »åbne« membranen ved at ændre saltkoncentrationen
i ydermediet, udskifte cellens indhold, og
genforsegle membranen med bevarelse af de specialiserede
transportfunktioner. Med denne teknik til
fremstilling af blodlegemeskygger (ghosts) kan man
efter ønske ændre cellens indhold af salte og andre
stoffer.
De hvide blodlegemer og blodplader kan også bruges
til undersøgelse af transportprocesser, omend de
er noget vanskeligere at isolere og arbejde med. De
hvide blodlegemer er i øvrigt, til forskel for erythrocytterne,
karakteriseret ved at cellernes ionsammensætning
og stofskifte mere ligner legemets øvrige celler.
4.1 Aniontransportens asymmetri i erythrocytter
Erythrocytmembranens peremeabilitet for de uorganiske
anioner klorid og bikarbonat er ca. 1 million
gange højere end for de kvantitativt dominerende kationer
i organismen, natrium og kalium, der er af samme
størrelse. Den hurtige transport af anioner formidles
af det aniontransporterende integrale protein benævnt
capnophorin, hvoraf ca. 1 million kopier er fordelt
over hver erythrocytmembran. Capnophorins
transport af klorid og bikarbonat er af central betydning
for blodets evne til at optage kuldioxid, som er
dannet i organismens forskellige væv under energiomsætningen,
og transportere den optagne kuldioxid til
lungerne, hvor den udluftes.
Som omtalt i Årbog 1985 og 1986 udviser transportsystemet
en funktionel asymmetri, der viser sig ved, at
proteinets evne til at binde en anion er forskellig på
ind- og udsiden af membranen. I den opstillede model
kan transportstederne enten vende indad eller udad,
og et skift f.eks. fra indsiden til udsiden er betinget af,
at en anion binder sig til transportstedet på indsiden.
Med anion-transportstedcts translokation til udsiden
forrykkes ligevægten i systemet, en ligevægt, der genoprettes
med en modsat rettet transport af et kompleks
af anion-transportsted fra udsiden til indsiden. De to
modsat rettede transportprocesser af anioner er tæt
koblet, idet omlejring af et »tomt« transportsted mellem
de to sider af membranen er noget nær umulig.
Transportsystemets funktionelle asymmetri afspejles i
fordelingen af tomme transpoi tsteder mellem indsiden
og udsiden af membranen. Denne fordeling, udtrykt
i en asymmetrifaktor, kan undersøges i forskellige
typer af eksperimenter. Der er anvendt flere metoder
til at bestemme asymmetrifaktoren for kloridtransport,
og der er fundet en nogenlunde kvantitativ
overensstemmelse mellem resultaterne. Kvalitativt
findes overensstemmende, at asymmetrifaktoren er
Det lægevidenskabelige Fakultet 339
temperaturafhængig, idet den asymmetriske fordeling
noget nær halveres, når temperaturen sænkes fra 38°
til 0oC. Modellen forudsiger, at samme asymmetrifaktor
skulle findes for transport af bikarbonationen. Foreløbige
undersøgelser ved 0oC tyder på, at asymmetrifaktoren
er lidt lavere end den, man finder ved kloridtransport.
De fortsatte undersøgelser sigter mod at
afklare, om modellen er utilstrækkelig, eller om de eksperimentelle
forhold, som hidtil er anvendt, er utilstrækkelige
(J. Brahm, P. Gasberg, P. A. Knauf, University
of Rochester, USA).
4.2 Aniontrans portens betydning for blodets kuldioxidtransport
hos hunde
Vi har tidligere fremsat den hypotese, at aniontransporten
over blodlegememembranen er den hastighedsbegrænsende
delproces i blodets optagelse i vævshårkarnettet
af kuldioxid, transport til lungehårkarnettet
og afgivelse til lungeluften, og at en hæmning af
aniontransportsystemet, f.eks. med acetylsalicylsyre,
skulle udløse øget vejrtrækning (hyperventilation).
Hypotesen er forenelig med kliniske iagttagelser af, at
forgiftning med acetylsalicylsyre, der indgår i en række
smertestillende farmaka, ledsages af hyperventilation.
Vi har undersøgt effekten af en specifik aniontransporthæmmer
på vejrtrækningen hos hunde og iagttaget,
at der udløses en hyperventilation, i overensstemmelse
med vores hypotese (J. Brahm, J. Grønlund,
M. P. Hlastala, J.Ohlsson, E. R. Swenson,
Odense Universitet og University of Washington,
Seattle, USA).
4.3 Residual kloridtransport i erythrocytter med tilsyneladende
maksimal hæmning af aniontransportsystemet
med DI DS
Under arbejdet med isolering og karakterisering af aniontransportsystemet
i blodlegememembranen har
anvendelsen af stilben-derivatet, betegnet DIDS, indtaget
en central rolle. Stoffet er en specifik hæmmer af
anionudvekslingen. Hæmningen kan være dels reversibel,
dels irreversibel når blodlegemerne inkuberes
med DIDS i nogen tid ved legemstemperatur, idet
DIDS efter denne behandling ikke kan fjernes fra
membranen. Det har imidlertid vist sig, at tilsætning
af DIDS til mediet, hvori kloridtransporten bestemmes,
kan reducere kloridtransporten yderligere. Erythrocyttens
gennemtrængelighed for klorid er i denne
situation lige så lav som den, der kan måles i kunstige
bimolekulære lipidmembraner uden indbyggede
transportsystemer. Vi undersøger nu denne residuelle
kloridtransport nærmere med hensyn til dens DIDSfølsomhed,
DIDS-virkningens reversibilitet, pH- og
temperaturafhængighed, samt dens følsomhed for andre
hæmmere af aniontransporten. Resultatet af disse
undersøgelser kan fa betydning for de modeller der er
opstillet for anionudvekslingen over blodlegememembranen
og for vurderingen af forholdet mellem kloridtransport
ved udvekslingsdiffusion og konduktans
(J. Funder, J. Brahm).
4.4 Transport af vand og urinstof i erythrocytmembranen
Vandtransporten som følge af en osmotisk forskel mellem
opløsningerne på de to sider af erythrocytmembranen
er større end vandtransport ved simpel diffusion
fremkaldt af vandmolekylernes irregulære, termisk
betingede bevægelser. Det er alment accepteret, at forskellen
mellem osmotisk og diffusiv vandtransport
skyldes porer i cellemembranen. Der er fortsat diskussion
om, hvorvidt størrelsen af denne forskel kan anvendes
til at vurdere diameteren eller længden af porerne.
Vi har sammenholdt hidtidige resultater afmåling
af osmotisk og diffusiv vandtransport. Vi konkluderer,
at forskellen mellem osmotisk og diffusiv vandpermeabilitet
ikke kan anvendes til at bestemme porediameteren.
Såfremt forskellen skulle fortolkes som et
udtryk for porediameteren, skulle diameteren efter nyere
undersøgelser være så stor, at stoffer, der normalt
ikke kan trænge gennem membranen, med lethed
skulle transporteres gennem porerne. Vores undersøgelser
viser videre, at transportvejene for vand, det lille
urinstofmolekyle og kloridionen er adskilte, idet der
ikke kan iagttages en interaktion mellem transport af
de tre stoffer. Man kan selektivt hæmme klorid- og
urinstoftransport, og man kan observere en betydelig
forskel mellem transporthastigheden for urinstof og
klorid i blodlegemer med samme vandpermeabilitet
fra forskellige donorer. Disse observationer er ikke forenelige
med antagelsen om, at porerne uspecifikt
transporterer vand, urinstof og klorid. Vores hypotese
er, at porerne er så snævre, at de kun er tilgængelige
for vand, og at urinstof og klorid transporteres af andre
transportsystemer (J. Brahm, W. R. Galey, University
ofNew Mexico, Albuquerque, USA).
4.5 Undersøgelser af leukocytters elektrolyttransport
under differentieringsprocessen
I dette projekt undersøges ændringer i elektrolyttransport
under leukocytters differentieringsproces (modningsproces)
fra promyelocyt-stadiet til dannelsen af
den modne leukocyt. Undersøgelser på umodne leukocytter
er udført på en human leukæmi-cellelinie
(HL60), som repræsenterer et promyelocyttrin og som
med forbolestre eller dimethylsulfoxid kan uddifferentieres
til at udvise karakteristika som bl.a. kendetegner
en moden leukocyt. Undersøgelser på modne leukocytter
har fundet sted ved isolering af humane leukocytter
fra frisktappet blod.
Undersøgelserne er centreret omkring måling af
Na + - og C1 "-transport samt den cellulære pH-regulation,
som spiller en vigtig rolle i en del af cellens funktioner
- f.eks. når cellen aktiveres af kemotaktiske peptider.
Na + -transport målt ved hjælp af 22Na+ er væsentlig
hurtigere i HL60 cellelinien (promyelocyt-sta340
Universitetets årbog 1987
diet) sammenholdt med den modne leukocyt og
transporten af denne ion viser sig i begge celletyper
at bidrage til en del af cellens pH-reguleringsmekanismer
ved et Na+/H+ udvekslingssystem. Gennem
dette transportsystem vil - som følge af surgøring
af cellen — en H + -ion forlade cellen i udveksling for
en Na+-ion som optages i cellen. Ved måling af intracellulært
pH ved hjælp af et pH-sensitivt fluorescerende
stof (BCECF) inkorporeret i cellen, blev
det vist, at transportsystemet i den modne leukocyt
er reguleret på en sådan måde, at når H + -koncentrationen
i cellen stiger, accelereres H+-eflluxen
hurtigere end forventet, hvis der var kun et bindingssite
for H+ på transportmekanismen.
Transport af Cl+ioner har vist sig også at være
af betydning for den cellulære pH-regulation i særdeleshed
når pH øges over den normale værdi på
7.3. Vi har tidligere vist, at i HL60 cellelinien findes
et CP/HCOi-udvekslingssystem, som er ansvarlig
for størstedelen af 36C1 "-transporten og et
tilsvarende system kan genfindes i den modne leukocyt.
En yderst følsom metode er udviklet til målinger
af den intracellulære C1 "-aktivitet i cellen.
Til dette formål er et Cl "-sensitivt fluorescerende
stof blevet syntetiseret (kinin analog) hvis fluorescens-
intensitet, efter inkorporering i cellen, afhænger
af den intracellulære Cl "-aktivitet. Ved anvendelsen
af denne metode er det lykkedes at vise, at
som følge af alkalinisering af cellen tilbagereguleres
det cellulære pH samtidig med den intracellulære
Cl "-aktivitet. Denne forøgelse af intracellulært Cl"
er knyttet til tilstedeværelsen af HC03"-ioner som
forventet af et CP/HCC^-udvekslingssystem, der
er medansvarlig for den intracellulære pH-regulation
(S. Dissing).
4.6 Arfl+///+ udveksling i humane blodplader og denne
transports eventuelle betydning for blodpladeaggregering
Na+/H+ udveksling er en obligatorisk 1:1 udveksling
af de to ioner over cellevæggen. Dette transportsystem,
der findes i en lang række celler, har betydning
for cellernes pH-regulering. Det findes også i blodplader,
hvor det kan aktiveres af en række stofler, f.eks.
thrombin og epinephrin, hvis funktion iøvrigt er at udløse
en kaskade af stofskifteprocesser, der har forbindelse
med pladernes evne til at danne koagler. Aktiveringen
af Na+/H+ udveksling udløser en transport af
protoner ud af cellen (pH stiger) og en samtidig transport
af natriumioner ind i cellen. Betingelsen for at
denne udveksling kan finde sted er, at der eksisterer en
koncentrationsgradient for natrium fra medium til
celle. Udvekslingen kan derfor hæmmes ved at fjerne
natrium fra ydermediet. Transporten kan endvidere
hæmmes med stoffer af amiloridgruppen (såkaldte
loop diuretica). pH-ændringerne inde i blodpladerne
kan følges ved at oplade dem med et fluorescerende
farvestof, hvis fluorescens varierer med cytoplasmaets
brintionaktivitet.
Vi har undersøgt om ADP aktiviserer blodpladernes
Na+/H+-udveksling og hvis det var tilfældet,
om denne ionudveksling har betydning for den
ADP-inducerede blodpladeaggregering.
Sættes ADP til blodplader mærket med pH-indikatoren
falder pH. Ved tilsætning af stoffer af amiloridgruppen
eller fjernelse af natriumioner fra mediet
observerede vi imidlertid at ADP inducerede et
yderligere pH-fald. Dette kan forklares ved, at vel
aktiveres der en natrium/proton-udveksling ved
ADP-tilsætningen, men at de samtidigt initierede
stofskifteprocesser i blodpladerne producerer en
større mængde protoner end Na+/H+ transporten
kan klare. Ved tilsætning af thrombin ses som allerede
nævnt en pH-stigning, der dog ofte er forudgået
af et initialt pH-fald. Vi kan ikke afgøre om denne
forskel i de to stoffers virkning på blodpladernes
brintionaktivitet skyldes kvantitative forskelle i de igangsatte
stofskifteprocesser med hensyn til brintiondannelse
eller om de inducerer forskellige kemiske
reaktioner.
Den ADP-inducerede aggregering af blodplader i
vore forsøg kunne udløses i natriumfrit medium og
ved tilstedeværelse af amilorid eller et amiloridderivat
i 10, respektive 30 gange større koncentrationer
end nødvendige for at hæmme Na+/H+ udvekslingen.
Vi mener derfor at kunne konkludere at ADP aktiverer
en natrium/proton-udveksling, men at denne
iontransport ikke er nødvendig for aggregering
(J. Funder, A. Livne, Dept. of Biology, Ben Gurion
University of the Negev, Beer Sheva, Israel).
5. Arbejdsgruppe vedr. muskelfysiologi
Der arbejdes dels med hjertemuskulaturs pH-regulation
og excitabilitet dels med iontransport gennem
skeletmuskelfiberens membran. Opretholdelsen af
normalt intracellulært pH i hjertemuskulatur er af afgørende
betydning for bl.a. hjertets mekaniske ydeevne
og dermed for hjertets pumpefunktion, men hjertecellers
pH-regulation er ufuldstændigt karakteriseret.
Endvidere er magnesiumionens betydning for hjertets
elektriske aktivering (excitabilitet) ikke nærmere
kendt, men af interesse, da indgift af magnesiumklorid
til patienter med hjerteinfarkt reducerer forekomsten
af livstruende rytmeforstyrrelser væsentligt.
Kloridtransporten i skeletmuskler er pH-følsom. Et
fald af det ydre pH medfører en gradvis ændring fra
strømbærende (konduktiv) kloridtransport af betydning
for musklens elektriske aktivering til ikke-konduktive
transportformer af betydning for cellernes indre
pH-regulation (elektroneutral klorid-bikarbonatudveksling).
Formålet med undersøgelserne er at belyse
mekanismerne bag denne ændring af transportmodus.
Det lægevidenskabelige Fakultet 341
5.1 Hjertemuskelcellers pH-regulation
Måling af intracellulært pH i isolerede hjertemuskelceller
fra marsvin udføres med en modificeret patch
clamp pipette teknik, hvor pipettespidsen inden forseglingen
til cellens membran er fyldt med en protonselektiv
resin. Denne teknik søges udvidet med yderligere
en patch pipette til at omfatte samtidig måling af
såvel cellens membranpotential som det intracellulære
pH (M. Suenson).
5.2 Magnesiums betydning for hjertets elektriske aktivering
Foreløbige målinger på isolerede hjertemuskelceller
fra marsvin med patch pipetter uden magnesium i pipettevæsken
har påvist en langsomgørelse af cellens
initiale elektriske aktivering, når den ekstracellulære
magnesiumkoncentration forøges. Imidlertid er den
intracellulære koncentration af ioniseret magnesium
formentlig langsomt faldende under forsøget, da cellen
i et vist omfang taber magnesium til pipettevæsken.
Det kan derfor på nuværende tidspunkt ikke siges,
om den observerede effekt alene skyldes de hurtige
ændringer af den extracellulære magnesiumkoncentration
(M. Suenson, H. Sandvad Rasmussen).
De under punkt 5.1 og 5.2 nævnte forsøgsteknikker er i
det forløbne år blevet omfattende modificeret på basis
af erfaringer gjort i The Laboratory for Cardiac Physiology,
The Rockefeller University, New York, i årets
første kvartal. Endelig baseres forsøgsstyring og dataopsamling
i tiltagende omfang på en laboratoriedatamat
med programmellet p-Clamp fra Axon Instruments.
Det har endnu kun i begrænset omfang været
muligt at drage nytte af de indførte tekniske forbedringer,
fordi det grundlæggende led i forsøgsproceduren,
celleisolationen, igennem flere måneder ikke har
resulteret i celler, der har været robuste nok til vellykket
forsøgsvirksomhed.
5.3 Repolarisationsforstyrrelser i Purkinjefibre
Under ovennævnte ophold i New York, er en her i laboratoriet
tidligere udviklet 2-kammerteknik anvendt
til præliminært at undersøge vekselvirkninger mellem
normalt og sygeligt fungerende Furkinjefibersegmenter.
De foreløbige resultater tyder på, at inducerede
repolarisationsforstyrrelser udbreder sig til et sundt
nabosegment af Purkinjefiberen med en stor tilsyneladende
hastighed. Det er endnu uafklaret, om iagttagelsen
skyldes, at der i de abnormt fungerende Furkinjefibre
etableres en abnorm høj membranmodstand,
som muliggør elektrotonisk vekselvirkning over relativt
store afstande, således at repolarisationsforstyrrelserne
kun tilsyneladende udbredes ved propagering
(M. Suenson, Faul F. Cranefield, The Rockefeller
University, K. Dangmann, Columbia University,
New York, USA).
5.4 Undersøgelser over effekten af den ekstracellulære
surhedsgrad (pH) på kloridtransport gennem cellemembranen
i skeletmuskler hos frøen
5.4.1 Hæmning af kloridtransport (unidirektionel
transport af isotopen 36Cl) med stilbendisulfonater
(SD) ved forskellige pH-værdier
Hensigten er at undersøge, om den elektrisk strømbærende
kloridtransport, som dominerer ved neutralt
pH, og elektroneutral kloridudveksling, som dominerer
ved lavt pH, formidles af samme eller af adskilte
transportsystemer. Undersøgelserne beror på, at SD
hæmmer de to transporttyper med forskellig aflinitet.
Forsøgene udføres under betingelser med mulighed
for at skelne mellem de to transporttyper: (i) overgang
fra kloridligevægt til en situation med nettotransport;
(ii) hurtig ændring af membranpotentialet under kloridligevægt.
36C1-transporthastighedens reaktion på
disse ændringer afhænger af hvilken transporttype der
dominerer, og transportmodeller kan testes ved at undersøge
SD-påvirkningen af reaktionerne, (iii) Kloridligevægt
ved en pH-værdi, hvor hæmning som
funktion af SD-koncentrationen afhænger af, om et eller
to systemer formidler 36C1-transporten (J. Skydsgaard,
M, Hansen).
5.4.2 Hæmning af'''Cl-trans port med bumetanid
Hensigten er at undersøge, om en SD-ufølsom fraktion
(15-20%) af klorid transporten i surt medium kan være
en bumetanidfølsom cation-anion cotransport. I så
fald kan denne fraktion være identisk med den tilsyneladende
aktive kloridtransport i surt medium, som er
påvist i andre laboratorier (J. Skydsgaard, M. Hansen).
5.4.3 Undersøgelse af kloridkonduktanens respons på
membranmodifikation med det arginin-specifikke reagens
phenylglyoxal.
Forsøgene er et led i at undersøge årsagen til, at kloridudvekslingen
inaktiveres reversibelt ved meget højt
pH. En mulighed er, at kloridtransporten afhænger af
en positiv ladet arginin-sidekæde (J. Skydsgaard, M.
Hansen).
Redaktionsvirksomhed:
C. Crone er medlem af redaktionskomiteen for Microvascular
Research og News in Fhysiological Sciences.
J. Funder er medlem af redaktionskomiteen for
Danish Medical Bulletin.
Hæderspriser:
T. Zeuthen har modtaget Brygger Brinch & Hustru's
Hæderspris.
Gæster og rejser:
Marek Simon fra Marcinkowski's Universitet, Poznan
(Polen), Bruce Cherksey fra New York University
342 Universitetets årbog 1987
(USA),J6rg Hess fra Karl-Marx-Universitåt, Leipzig
(DDR) har været gæster ved instituttet.
Desuden: stud.med. N. R. Bernskov, stud.med A.
Fuglsang, J. Gyring (RH), stud.med. M. Berner Hansen,
L.Østergaard Kristensen (KAS, Herlev),
M. Lauritzen (RH), B. Nauntofte (KTH), stud.med.
T. Randlev, stud.med. B.Winding, samt specialestuderende
stud.scient. R Gasbjerg og stud.scient.
M.H ansen.
J. Brahm har været på foredrags- og studierejse i
USA.
J. Funder har været gæsteforsker ved Dept. Biology,
Ben Gurion University of the Negev, Israel.
A. Gjedde har forlænget sit forskningsophold ved
Montreal Neurological Institute, Canada, med et år.
M. Nedergaard har påbegyndt et længere varende
ophold som gæsteforsker ved Laboratory of Cerebral
Metabolisme, New York Hospital, USA.
S.-R Olesen har afsluttet sit 1-årige ophold som gæsteforsker
ved Brigham and Womens Hospital, Boston,
USA.
M. Suenson har været gæsteforsker ved The Rockefeller
University, New York, USA.
Forelæsninger efter indbydelse:
J. Brahm ved Soc. Gen. Physiol., Woods Hole, USA;
Emory Univ., Atlanta, Georgia, USA; Univ. of Rochester,
New York, USA; Univ. Syracuse, New York,
USA; Cornell Univ. Med. Coll., New York, N.Y,
USA.
H. E. Brøndsted ved 13. Int. Symp. Cerebral Blood
Flow and Metabolism, Montreal, Canada.
M. Bundgaard ved IV World Congr. Microcirc.,
Tokyo, Japan; symposier om kapillærendotel i Taipei,
Taiwan, og Goteborg, Sverige.
A.J.Hansen ved 13. Int. Symp. Cerebral Blood
Flow and Metabolism, Montreal, Canada; Congr. Cerebral
Hypoxia and Stroke, Budapest, Ungarn.
S.-P. Olesen ved Dept. Cell Biol. & Physiol., Washington
Univ., St. Louis, USA; Dana-Farber Cancer
Institute, Harvard Med. School, Boston, USA; 71.
Ann. Meeting FASEB, Washington D.C., USA;
Symp. CNS/Immune System Interactions, Brown
Univ., Providence, USA.
M. Suenson ved Dept. Pharmacol., Columbia
Univ., N.Y, USA; Dept. Physiol., Cornell Univ.
Med. Coll., N.Y, USA, Dept. Bioeng., Duke Univ.,
N.C., USA.
T. Zeuthen i Biokemisk Selskab, København.
Andet:
C.Crone er vicepræsident i International Union of
Physiological Sciences.
O. Sten-Knudsen er medlem af Novo's Fonds bestyrelse
og formand for Novo's Fonds læge- og naturvidenskabelige
udvalg og dets veterinære udvalg,
samt formand for Novo prisens bedømmelseskomité.
Publikationer:
Abbott, N.J., Lane, N.J., Bundgaard, M.; The bloodbrain
interface in invertebrates. Ann. N.Y. Acad.
Sci. 481, s. 20-45, New York 1986.
-, Bundgaard, M.: Microvessel surface area, density
and dimensions in brain and muscle of the cephalopod
Sepia ofTinicalis. Proc. R. Soc. Lond. B 230, s.
459-82, England 1987.
Andersen, V., Munck, B.G.: Transport of the a-amino-
mono-carboxylic acid L-alanine by the P-alanine
carrier of the rabbit ileum. Biochim. Biophys.
Acta 902, s. 145-48, Holland 1987.
Basset, G., Crone, C., Saumon, G.: Significance ofactive
ion transport in transalveolar water absorption:
A study on isolated rat lung. J. Physiol. 384, s.
311-24, England 1987.
—, Crone, C., Saumon, G.: Fluid absorption by rat
lung in situ: Pathways for sodium entry in the luminal
membrane of alveolar epithelium. J. Physiol.
384, s. 325-45, England 1987.
Bisgaard, H.C., Nielsen, L.K., Påby, P, Dissing, S.: A
study of the kinetics of Na/H exchange in MDCKcells
by means of a pH-sensitive fluorescent dye.
Acta Physiol. Scand. 129, s. 22A, Sverige 1987 .
Brahm. J., Grønlund, J., Ohlsson, J., Hlastala, M P,
Swenson, E.: Effects of in vivo inhibition of red cell
anion exchange and Haldane efiect on carbon dioxide
output (VCO?) in the dog luner. [.Physiol. 390,
s. 245P, England 1987.
-, Galey, W.R.: Diffusional solute flux during osmotic
water flow across the human red cell membrane. J.
Gen. Physiol. 89, s. 703-16, New York, USA 1987.
-: The red cell anion transport system: Kinetics and
physiological implications. J. Gen. Physiol. 90, s.
4A, USA 1987.
—: Glucose transport kinetics in resealed human red
cell ghosts. J. Physiol. 390, s. 202p, England 1987.
Bundgaard, M.: Tubular invaginations in cerebral
endothelium and their relation to smooth-surfaced
cisternae in hagfish (Myxine glutinosa). Cell Tissue
Res. 249, s. 359-65, Vesttyskland 1987.
-: Possible functions of vesicular structures in microvascular
endothelia. Sat. Symp. 4. World Congr.
Microcirc., s. 26, Taiwan 1987.
—: Endothelial tight junctions - a theory for control of
their permeability. Proc. 4. World Congr. Microcirc.,
M. Tsuchiya, s. 179, Japan 1987.
-: Pathways across the vertebrate blood-brain barrier:
Morphological viewpoints. Ann. N.Y Acad.
Sci. 481, s. 7-19, New York 1986.
Cherksey, B.D., Hoffmann, E.K., Jessen, F, Zeuthen,
T: The K+ and Cl channel protein from Ehrlich
ascites tumour cells under reducing and oxidizing
conditions. J. Physiol. 390, s. 223, London 1987.
Cherksey, B.D., Zeuthen, T: A membrane protein
with a K+ and a Cl channel. Acta Physiol. Scand.
129, s. 137-38, Stockholm 1987.
Det lægevidenskabelige Fakultet 343
Christensen, O., Zeuthen, T: Maxi K+ channels in
leaky epithelia are regulated by intracellular Ca2+,
pH and membrane potential. Pfliigers Arch. 408, s.
249-59, Vesttyskland 1987.
Mediation of cell volume regulation by Ca'+ influx
through stretch-activated channels. Nature 330, s.
66-68, London, England 1987.
—, Zeuthen, T.: The base-line current in patch-clamp
experiments is due to a membrane protein. J. Physiol.
(Lond.) 387, s. 34p, England 1987.
Crone, C.: When capillary permeability increases.
NIPS 2, s. 16-18, USA 1987.
—: The Malpighi lecture. From "Porositates Carnis"
to cellular microcirculation. Int.J. Microcirc: Clin.
Exp. 6, s. 101-22, Holland 1987.
Efiects of inflammatory mediators on small solute
permeability in the microcirculation. Prog. Appl.
Microcirc. 12, s. 79-89, Basel 1987.
—; The blood-brain barrier as a tight epithelium: Where
is information lacking? Ann. N.Y. Acad. Sci.481,
s. 174-85, New York 1986.
Cserr, H.F., Bundgaard, M.: The neuronal microenvironment:
A comparative view. Ann. N.Y. Acad.
Sci.481, s. 1-6, New York 1986.
Dissing, S., Bisgaard, H.C.: Activation of Na/Hexchange
and increase in cytosolic, free Ca2+ following
cell acidification studied in MDCK cells. Cell
Calcium Metabolism 1987, s. 205, USA 1987.
Eskesen, K.: Undersøgelse af transportveje for ioner i
frøskind. (Licentiatafhandling). København 1987,
93 s.
Frøkjær-Jensen, J.: Exchange of water and solutes between
blood and tissue. Zeiss-Inform. MEM 5, s.
41-46, Vesttyskland 1987.
Fuglsang, A., Crone, C.: Adenosine-mediated presynaptic
inhibition of sympathetic innervation as an
explanation of functional hyperemia. Topics and
Perspectives in Adenosine Research, E. Gerlach, B.
F. Becker, s. 533-36, Vesttyskland 1987.
Funder, J., Parker, J.C., Wieth, J.O.; Further evidence
for coupling ofsodium and proton movements in
dog red blood cells. Biochim. Biophys. Acta 899, s.
311-12, Holland 1987.
Gjedde, A.: Doesdeoxyglucose uptake in the brain reflect
energy metabolism? Biochem. Pharmacol. 36,
s. 1853-62, USA 1987.
—, Bodsch, W.: Facilitated diffusion across the bloodbrain
barrier: Interactions between receptors and
transporters. Wissenschaftl. Zeitschr. Karl-Marx
Univ. Leipzig 36, s. 67-71, Østtyskland 1987.
—, Wong, D.F.; Positron tomographic quantitation of
neuroreceptors in human brain in vivo-with special
reference to the D2 dopamine receptors in caudate
nucleus. Neurosurg. Rev. 10, s. 9-17, Mainz,
Vesttyskland 1987.
Interpretation of tracer uptake in brain tumors. Clinical
EfTicacy of Positron Emission Tomography,
W. D. Heiss, G. Pawlik, K. Herholz, K. Wienhard,
s. 401-12,Holland 1987.
Hansen, A.J.: Disturbed ion gradients in brain anoxia.
NIPS 2, s. 54-57, USA 1987.
Haugen, P: Changes in contractile dynamics during
the course of a twitch ofa frog muscle fibre. J. Musele
Res. & Cell Motil. 8, s. 448-60,England 1987.
-, Sten-Knudsen, O.: The time course of the contractile
force measured during a twitch under fixed sarcomere
length. J. Muscle Res. & Cell Motil. 8, s.
173-87, England 1987.
Haugen, P: Activation and contraction of intact skeletal
muscle fibres. Proc. Austral. Physiol. Pharmacol.
Soc. 18, s. 70-78, Clayton 1987.
—: Does the kinetics of the individual crossbridges
change during the course of a muscle contraction?
Acta Physiol. Scand. 129, s. 33A, Stockholm, Oxford
1987.
Hess, J., Gjedde, A., Jessen, H.: Vasopressin receptors
at the blood-brain barrier in rats. Wiss. Z.
Karl-Marx-Univ. Leipzig 36, s. 81-83, Leipzigl987.
Jensen, M.R., Brahm, J.: Glucose transport in human
red cell membranes. Dependence of age, ATP, and
insulin. Biochim. Biophys. Acta 900, s. 282-90, Holland
1987.
Knauf, P.A., Brahm, J., Bjerrum, P, Mann, N.: Kinetic
asymmetry of the human erythrocyte anion exchange
system. Eighth School on Biophysics of
Membrane Transport, Agricultural University of
Wroclaw, Poland (eds), s. 157-69, Polen 1986.
Lauritzen, M.: Regional cerebral blood flow during
cortical spreading depression in rat brain; Increased
reactive hyperperfusion in low-flow states. Acta
Neurol. Scand. 75, s. 1-8, Danmark 1987.
Cortical spreading depression as a putative migraine
mechanism. Trends in Neurosciences 10, s. 8-13,
Cambridge 1987.
Cerebral blood flow in migraine and spreading depression.
Migraine and Epilepsy, F. Andermann,
E. Lugaresi, s. 325-37, USA 1987.
Cerebral blood flow in migraine and cortical spreading
depression. Disputats. Acta Neurol. Scand.
Suppl. 113, Vol. 76, s. 1-40, Danmark 1987.
Nauntofte, B., Dissing, S.: Stimulation-induced changes
in cytosolic calcium in rat parotid acini. Am. J.
Physiol. 253, s. G290-G97, USA 1987.
-, Dissing, S.: Cholinergic-induced K transport and
membrane potentials in rat parotid acini. Acta Physiol.
Scand 129, s. 14A, Sverige 1987.
Nedergaard, M., Gjedde, A., Diemer, N.H.: Hyperglycemia
protects against neuronal injury around
experimental brain infarcts. Neurol. Res. 9, s. 241-
44, England 1987.
Okada, Y, Lauritzen, M., Nicholson, C.: MEG source
models and physiology. Phys. Med. Biol. 32, s.
43-51, England 1987.
344 Universitetets årbog 1987
—, Lauritzen, M., Nicholson, C.: Magnetic field associated
with neural activities in an isolated cerebrellum.
Brain Res. 412, s. 151-55, Holland 1987.
Olesen, S.: Regulation of ion permeability in frog
brain venules. Significance of calcium, cyclic nucleotides
and protein kinase C. J, Physiol. 387, s. 59-
68, England 1987.
—: Free oxygen radicals decrease electrical resistance
of microvascular endothelium in brain. Acta Physiol.
Scand. 129, s. 181-87, Stockholm 1987.
—: Leakiness of rat brain microvessels to fluorescent
probes following craniotomy. Acta Physiol. Scand.
130, s. 63-68, Sverige 1987.
Poulsen, JH., Nauntofte, B.; Is the stoichiometry of
the parotid co-transporter 1 Na: 1 K: 2 Cl? J. Dent.
Res. 66, s. 608-09, USA 1987.
Rasmussen, H.S., Suenson, M., McNair, P, Nørregård,
P, Balslev, S.: Magnesium infusion reduces
the incidence of arrhythmias in acute myocardial
infarction. A double-blind placebo-controlled
study. Clin. Cardiol. 10, s. 351-56, USA 1987.
Redies, C., Diksic, M., Evans, A.C., Gjedde, A., Yamamoto,
Y.L.: Double-label autoradiographic deoxyglucose
method for sequential measurement of
regional cerebral glucose utilization. Neuroscience
22, s. 601-19, USA 1987.
Reith, J., Ermisch, A., Diemer, N.H., Gjedde, A.: Saturable
retention of vasopressin by hippocampus
vessels in vivo, associated with inhibition of bloodbrain
transfer of large neutral amino acids. J. Neurochem.
49, s. 1471-79, USA 1987.
Skydsgaard,J.M.: Influenceofchlorideconcentration
and pH on the 36C1 efflux from depolarized skeletal
muscle pfrana tamporaria. J. Physiol. 385, s. 49-67,
England 1987.
Suenson, M.: Na-H exchange mechanisms in the myocyte
cell membrane. Fed. Proc. 46, s. 1404, USA
1987.
Sørensen, H.R., Husum, B., Waaben, J., Andersen,
K., Andersen, L.F, Gefke, K., Kaarsen, A.L.,
Gjedde, A.; Brain microvascular function during
cardiopulmonary bypass. J. Thorac. Cardiovasc.
Surg. 94, s. 727-32, USA 1987.
Wahl, M., Lauritzen, M., Schilling, L.: Changeofcerebrovascular
reactivity after cortical spreading
depression in cats and rats. Brain Res. 411, s. 72-80,
Holland 1987.
Wienhard, K., Gjedde, A., Heiss, W.D., Herholz, K.,
Pawlik, G.; Improved measurement of regional glucose
metabolism by individual determination of the
lumped and kinetic constants in stroke patients.
Cerebral Ischemia and Hemorheology, A. Hartmann,
W. Kuschinsky, s. 186-201, Berlin, Heidelberg,
Vesttyskland 1987.
O. Sten-Knudsen
2. Medicinsk-fysiologisk Institut B
Historie:
Oprettet 1. august 1964 (med begrænset annuum).
En stab på 1 professor (udnævnt 1. jan. 1964) og 2
videnskabelige assistenter huset midlertidigt i daværende
(eneste) Medicinsk-fysiologisk Institut.
Juni 1965 tildelt midlertidige og egne lokaler i Juliane
Mariesvej 26, 1. sal (villaen) og okt. 1965 permanente
lokaler i Juliane Mariesvej 30, stue og kælder.
1973-74 lokaleudvidelser i Juliane Mariesvej 32, stue
og kælder. 1. februar 1980 flyttet til nuværende lokaler
i Panum Instituttet, blok 18, 5. og 6. sal.
Instituttet kan kun i begrænset forstand siges at være
opstået ved deling af Medicinsk-fysiologisk Institut,
da hovedparten af de medarbejdere, der inden for la år
blev ansat ved B-instituttet, ikke havde været ansat
ved Medicinsk-fysiologisk Institut.
Stab: ,
VIP: Antal årsværk: 9.
Afdelingsleder: lektor Gorm Wagner.
Lektorer: H.Galbo, F.Gjedde, S.Nybo Rasmussen,
P. Sejrsen, J. Vinten, G. Wagner.
Ingeniør: F. Neumann.
Seniorstipendiater: Th. Ploug, K..J. Mikines, B. Sonne.
Kandidatstipendiater: J. Vissing, M. Kjær.
TAP: Antal årsværk: 10,5.
U. Blankensteiner, 1. Bock, R.Christiansen, K.Clante,
J. Harpøth, L. Kali, B. Knudsen, R. Kraunsøe,
G. Nielsen, A. Orth, V. Stalfeldt.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed omfatter flere
aspekter af fysiologien, såvel af basal som af mere anvendt
art, og falder (hovedsageligt) inden for områderne
arbejdsfysiologi, endokrinologistofskifte, kredsløbsfysiologi,
nyrefysiologi og reproduktionsfysiologi.
Som det fremgår nedenfor udføres hovedparten af arbejdet
i forskergrupper, samlede omkring konkrete
projekter. Disse grupper omfatter i næsten alle tilfælde
også adskillige forskere med ansættelse uden for instituttet
samt videnskabeligt interesserede studenter.
I. Muskelaktivitets indflydelse på stofskiftet
1.1 Fysisk aktivitets indflydelse på stofskifte-regulation
hos type-2 diabetikere
I samarbejde med Prof. G. M. Reaven, under 6 mdr.
studieophold ved Stanford University, er påvist at selv
meget kortvarig belastning med intenst muskelarbejde
(cykling) forøger vævenes insulinfølsomhed hos
utrænede type-2 diabetikere 24 timer efter endt arbejde.
I midlertid resul terer hårdt, i modsætning til let, muDet
lægevidenskabelige Fakultet 345
skelarbejde hos disse patienter i en 2 timers periode
efter arbejde med kraftigt eleveret blodsukker niveau
og tilsyneladende insulin-ufølsomhed (Michael
Kjær).
1.2 Betydning af tilbagemelding fra arbejdende muskler
for kredsløbsmassige og stofskiftemæssige Ændringer
under muskelarbejde
Under anvendelse af epidural anæstesi, i doser der
blokerer afferente impulser fra arbejdende muskler, er
det vist, at nervøs tilbagemelding fra dynamisk arbejdende
muskulatur er afgørende for den arbejdsinducerede
stigning i arterielt blodtryk og i hormonkoncentrationerne
af ACTH og P-endorphin. Imidlertid er
nervøs tilbagemelding fra musklerne ikke afgørende
for arbejdsinduceret stigning i langt de fleste stofskifteregulerende
hormoner (ketecholaminer, insulin,
glukagon, væksthormon) og substrat mobiliseringen
af glukose og frie fede syrer under arbejde er ikke hæmmet
af epidural anæstesi. Udført i samarbejde med
N. H. Secher, Anæstesiafdelingen på Rigshospitalet
(Michael Kjær).
1.3 Effekten af graden affysisk aktivitet for insulins
sekretion og virkning
I fortsættelse af tidligere undersøgelser studeres sammenhængen
mellem fysisk træning og evnen til at frisætte
hormonet insulin. Det har vist sig, at fysisk veltrænede
har lavere insulin sekretion ved stimulation
med glukose. Nyligt afsluttede undersøgelser har vist,
at denne tilpasning til træning også omfatter den argininstimulerede
sekretion. Træning udfører derved en
»besparende« effekt på bugspytkirtlen, som danner
hormonet, og kan derved måske hindre udviklingen af
f.eks. alderdomssukkersyge. Igangværende studier
vurderer døgnvariationen af hormonet sammenholdt
med aktivitetsniveau og fødeindtagelse hos trænede og
utrænede individer (Flemming Dela, Kari Mikines,
Henrik Galbo).
1.4 Effekten af vægtløshed for den vestibulooculære refleks
Som medhjælp for dr. Søren Vesterhauge, Flyvemed.
Klinik, Rigshospitalet, deltaget i parabolflyvninger
arrangeret af European Agency i Houston, Texas,
hvor der opnås 30 sekunders varende vægtløshed.
Herunder registreres øjenbevægelser ved hjælp af
elektroder under hurtige hovedbevægelser. Effekten af
vægtløshed på ligevægtssystemets styring af de kompensatoriske
øjenbevægelser kan således studeres
(Kari Mikines).
1.5 Effekten af partiel leverdenervering for glycogenolyse
under løb
Vi har tidligere fundet, at levernerverne ikke har betydning
for leverens glukose produktion under løb i
rotter. Imidlertid kunne hormonale tilpasninger i denerverede
rotter måske forklare den manglende effekt
af denervering. Vi har nu udviklet en »partiel denervering
«, hvorved kun en del afleveren berøves sin nerveforsyning.
Da de forskellige leverlapper alle har
samme blodgennemstrømning vil forskellig glycogen
nedbrydning under løb i denerverede og normale lapper
skyldes en effekt af denervering. Dette undersøges
i øjeblikket (Jo Lynge Nielsen, Kari Mikines, Henrik
Galbo).
1.6 De cellulære mekanismer bag insulins og kontraktil
aktivitets fremning af membrantransporten af glukose i
muskulatur
Det er den fremherskende opfattelse, at insulin øger
glukosetransporten i fedtceller ved at inducere en flytning
af et integralt membranprotein (der faciliterer
transporten af glukose) fra et ukendt intracellulært depot
til plasmamembranen. Som en uddybning af vore
tidligere transportkinetiske fund har vi undersøgt, om
insulin og kontraktioners stimulering af glukosetransporten
i muskelceller kan forklares ud fra translokationshypotesen.
Den anvendte eksperimentelle model
er en plasmamembranvesikel beriget subcellulær fraktion
oprenset fra homogeniseret rottemuskulatur, der
forud enten har været stimuleret med insulin, muskelkontraktioner
eller begge dele. Resultaterne har tvunget
os til at forkaste translokationshypotesen og i stedet
ledt til udvikling af følgende alternative hypotese:
I basaltilstanden antages glukosetransportørerne at
findes som tetramerer i plasmamembranen og efter
stimulation med enten insulin eller kontraktioner dissocierer
tetramererne reversibelt via lateral diffusion
til monomerer, hvorved deres »turn-over-number«
øges, hvilket resulterer i øget glukosetransport. Morfologisk
er det tænkeligt, at de specialiserede mikrodomæner,
der indeholder tetramererne, er lokaliserede
til caveolae, der er små elipsoide invaginationer af
plasmamembranen. De fund, der støtter »translokationshypotesen
«, skyldes muligvis et artefakt, idet der i
bestemte celletyper under de der anvendte homogeniseringsprocedurer
måske afrives tetramerholdige mikrodomæner
fra plasmamembranen, hvilket således
giver ophav til den såkaldte »depotfraktion«. Endvidere
er vi i samarbejde med A. Margreth og medarbejdere
fra Padova, Italien, i gang med at undersøge fordelingen
af glukosetransportører mellem T-tubuli og
sarcolemma (Thorkil Ploug, Jørgen Vinten, Henrik
Galbo, Henrik Post Hansen).
1. 7 Inaktivitets-betinget nedsat glukosetrans port i skeletmuskulatur
Vi har tidligere fundet, at forudgående fysisk inaktivitet
resulterer i nedsat insulin- og kontraktionsstimuleret
glukosetransport, afhængig af muskelfibertype. I
samarbejde med Aase Handberg (Hvidøre Hospital)
har vi set nærmere på årsagen til den nedsatte insulin
responsiveness, idet vi har oprenset insulin receptorer
346 Universitetets årbog 1987
fra henholdsvis immobiliseret og ikke-immobiliseret
muskulatur. 48 timers forudgående inaktivitet resulterer
således i en 10-20 % reduktion i antallet af insulin
receptorer, men de resterende receptorer har bevaret
normal kinase aktivitet, bedømt ud fra uændret evne
til autofosforylering og fosforylering af exogent substrat
(Thorkil Ploug, Henrik Galbo).
1.8 Motoriske hjemecentres betydning for hormon- og
substrat frigørelse
Vi har fremsat den hypotese, at sympatisk nervøs aktivitet
samt frigørelse af overordnede hypofysehormoner
kan udløses direkte fra motoriske centre i hjernen.
Mobilisering af fedt og sukker fra extramuskulære
energidepoter vil følgelig ikke nødvendigvis ved feed
back mekanismer være styret af det ved opbrug af
musklernes egne depoter opståede behov herfor. John
Vissing har testet hypotesen under studieophold ved
Harry Moss Heart Center i Dallas. Motoriske hjernecentre
blev elektrisk stimuleret hos katte, hvis muskler
var lammet med kurare. I overensstemmelse med hypotesen
førte stimulation både hos decorticerede og
hos bedøvede katte til øget afgift af sukker (glukose)
fra leveren. Hos decerebrerede katte fandtes også en
øgning i plasmaets katekolaminindhold (John Vissing,
Henrik Galbo).
1.9 Motions indflydelse på immunapparatet
I samarbejde med afd. TTA, Rigshospitalet, er det
blevet vist, at motion øger NK celle (»neutral killer«)
aktiviteten i plasma, et forhold som nok skyldes en adrenalinudløst
mobilisering af disse celler. Studiet er
det første i en serie, der skal afdække motions indflydelse
på immunapparatet (Henrik Galbo).
2. Isolering og karakterisering af et insulinbindende alfa-
e t globulin
Når radioaktivt insulin injiceres, vil ca. 15 procent af
radioaktiviteten bindes til at alfa-et serumprotein,
med en længere omsætningshastighed og med andre
fysiologiske og fysisk-kemiske egenskaber end det indsprøjtede
hormon. Denne binding af insulin til serumproteiner
er interessant, fordi det kan forklare en
væsentlig del afserums insulin-lignende aktivitet. Det
er således, at ca. 70 % afserums insulin-lignende aktivitet,
dvs. virkningen af serum på fedt- og muskelvævs
glukoseomsætning, ikke kan skyldes frit insulin, men
må tilskrives forbindelsen af insulin til dette protein.
Det har rimeligvis betydning for vækst, og muligvis
også for unormal celledeling, som kræft. For at belyse
betydningen af denne forbindelse af insulin til et langsomt
omsat serumprotein er det nødvendigt at isolere
proteinet. Først da kan der fremstilles antistofler mod
det, som en forudsætning for at måle stoffet i fysiologiske
koncentrationer, og forbindelsen kan karakteriseres
efter veldefineret partiel nedbrydning på grundlag
af dets indhold af karakteristiske komponenter.
2.1 Ved hjælp af den i årsrapporten for 1985 omtalte
metode til isolering af det insulin bindende alfa-et serum
protein fra humant plasma er der i årets løb blevet
fremstillet adskillige, tilsyneladende rene præparationer
af proteinet (Flemming Gjedde).
2.2 Efter polyacrylamid elektroforese med 0.1 % natrium
dodecylsulfat er det blevet overført til nitrocellulose
membraner. Med denne teknik er det muligt at
identificere det immobiliserede antigen på membranen
med immunologiske metoder. Det viste sig imidlertid,
at de for påvisning af proteiner nødvendige vaskeforanstaltninger
fjernede de overførte proteinstoffer
fra membranen, så mindre end 10% blev tilbage
(Flemming Gjedde).
2.3 Derfor blev der indført en behandling af membranerne
med en opløsning af 0.25% glutaraldehyd i 15
minutter. Derved nedsattes udvaskningen af protein
fra membranerne fra ca. 90 til 60 %. Med denne modifikation
af metoden, hvis virkningsmekanisme er
uklar, er den isolerede serumprotein fraktion søgt karakteriseret
med uspecifik proteinfarvning med kolloidale
kul- eller guldsuspensioner eller med kaninantistofler
mod fuldserum. Ved at sammenholde det mønster,
der fremkommer efter uspecifik proteinfarvning,
med den farvning, der fremkommer efter farvning
med specifikke antistofler mod den isolerede insulin
bindende proteinfraktion, eller antistofler mod insulin
og dets A og B kæde, kan man fa et mål for fraktionens
renhed. Det har vist sig, at de komponenter, der udgør
fraktionen, farves i samme grad af uspecifikke proteinfarvningsmidler
og specifikke antistofler. Derfor må
det antages, at de høj- og lavmolekylære komponenter,
der findes i fraktionen, er denaturingsprodukter af
hovedkomponenten, og at fraktionen i det væsentligste
er homolog, omend ikke homogen (Flemming
Gjedde).
2.4 Ved at udsætte proteinfraktionen, immobiliseret
på nitrocellulosemembraner, for radioaktivt insulin,
og senere autoradiografi, kunne der påvises en binding
af insulin såvel til hovedparten som til de tre til
fire mindre bestanddele. Den sværtning af filmen, der
fremkom efter inkubering med radioaktivt insulin,
kunne helt ophæves af ikke-radioaktivt insulin, hvorved
specifiteten er påvist. To artikler, omhandlende
disse iagttagelser, er i årets løb blevet færdiggjorte og
indsendt (Flemming Gjedde).
3. Nyrens rolle i regulationen af extracellulærvolumen,
specielt betydning af humorale faktorer for det renale
response på øget blodvolumen
I det forløbne år har laboratoriearbejdet været centreret
om en række problemer af overvejende metodologisk
karakter.
Det lægevidenskabelige Fakultet 347
3.1 Måling af elektrisk ledningsevne regionalt i rottenyren
Den øgede renale udskillelse af vand og salt, som ledsager
akut isoton volumenexpansion, f.ex. ren blodvolumenexpansion,
må ses som resultatet af en kompleks
ændring i nyrens funktion. Een af de teoretisk mulige
delmekanismer er et fald i nyremarvens hyperosmolalitet
som følge af forøget marvgennemblødning
(»Wash-out«-teorien). Dette indebærer forringede betingelser
for osmotisk opkoncentrering af præurinen
og fører dermed til diuresestigning. »Wash-out«-fænomenet
er aldrig blevet direkte eksperimentelt påvist.
Vi har søgt at vurdere den elektrolytbetingede del
af hyperosmolaliteten i nyremarven in vivo ved måling
af vævets elektriske ledningsevne. En række præliminære
forsøg tyder på, at medullært »wash-out« ikke
finder sted i væsentligt omfang ved blodvolumen-expansion
(J. Sadowski, B. Badzynska, S.Nybo Rasmussen).
3.2 Udvikling af teknik til renale clearancestudier på
ubedøvede rotter
Det bedøvede og kirurgisk præparerede forsøgsdyr adskiller
sig på væsentlige punkter fra den ubedøvede og
ustressede organisme. Vi har udarbejdet teknikker til
implantation (under anæstesi) af permanente katetre i
urinblæren og i en (hals-) arterie og vene på rotter,
hvilket muliggør vurdering af bl.a. nyrens funktion
(clearancestudier) hos det ubedøvede, ustressede dyr,
1-2 uger efter implantationen (M.K.Hansen,
T. G. Nielsen, S. Nybo Rasmussen).
3.3 Paraaminohippursyres og tetraethylammoniums egnethed
som markører for nyrens plasmajlow
Samtidigt opnåede plasmaclearanceværdier for disse
to stoffer sammenholdes med direkte, præcis måling af
nyregennemblødningen på rotter under forskellige
omstændigheder (S. Nybo Rasmussen i samarbejde
med M. Shalmi, S. Christensen, Farmakologisk Institut).
3.4 Kontinuerlig måling af den glomerulære filtrationshastighed
(GFR) på rotter
Den tidligere af os benyttede teknik til kontinuerlig
måling af filtrationsfraktionen (FF) i kattenyren ved
hjælp af y-isotopmærkede indikatorstoffer (51Cr-EDTA
og '' i-albumin) er modificeret til brug på rotter.
Kombination af denne teknik med præcis fortløbende
måling af nyregennemblødningen har muliggjort kontinuerlig
dynamisk vurdering af GER (S. Nybo Rasmussen).
4. Undersøgelser over diffusion, kapillterpermeabilitet,
blodgennemstrømning og hudens stofskifte
4.1.1 Undersøgelser over nogle indikatorstoffers fri
diffusion i vand (agargel) er blevet udført. Stoffernes
renhed er ligeledes bestemt ved disse undersøgelser.
Der er desuden udført bestemmelser af diffusionskoefficienter
for indikatorerne i væskerummet mellem cellerne
og muskelvæv og hjertemuskulatur. De sidste
undersøgelser er udført i samarbejde med Stig
Haunsø, Jesper Hastrup Svendsen og William Paaske
(Per Sejrsen).
4.1.2 Diffusionsforsøg med forskellige typer insuliner
på agar er tillige udført i samarbejde med Ulla Møller
(Per Sejrsen).
4.2 Undersøgelser over vævsskader i forbindelse med
reperfusion efter vasculær occlusion udført på hundehjerter.
Undersøgelserne er udført på Rigshospitalet i
samarbejde med Stig Haunsø, Jesper Hastrup Svendsen
og William Paaske (Per Sejrsen).
4.3 Undersøgelser over den subcutane gennemblødning
i foden i hvile og ved forskellige grader af aktivitet
af underekstremiteterne i siddende stilling er udført på
August Krogh Instituttet, Gymnastisk teoretisk Institut,
i samarbejde med Jørgen Winkel, Harald Noddeland,
Kurt Jørgensen og Bengt Saltin (Per Sejrsen).
4.4 Subcutan gennemblødning på crus under intermitterende
trykbehandling er blevet målt i laboratoriet
(Hans Lund og Lennart Friis-Hansen under vejledning
af Per Sejrsen).
4.5 Udvikling af en metode til måling af gennemblødningen
i tynd- og tyktarm er udført på gris, samt i ileostomier
og colostomier på patienter (Poul Erik Mortensen,
Jesper Olsen under vejledning af Per Sejrsen).
4.6 Hudens metaboliske hastighed er i laboratoriet
målt med en C^-elektrode under arteriel occlusion af
Henrik Røgind, Frank Schjødt og Morten Storgaard
(Per Sejrsen).
5. Regulation af glukosetransport
5.1 Det membranprotein (glukosetransportøren),
som tillader glucose at passere plasmamembranen i
fedtceller, humane erythrocytter og muskelceller er
blevet karakteriseret ved hjælp af rekonstruktion, cytochalasin
B-binding og reaktion med monoklonale
antistoffer. Der er herunder fundet sikre holdepunkter
for, at ændring af insulinfølsomme cellers glukosetransport
i hvert fald delvis skyldes ændring af glukosetransportørens
aktivitet (turnover number) (Jørgen
Vinten).
5.2 Vi har endvidere fundet holdepunkter for, at glukosetransportørens
aktivitet er afhængig af dens lokalisation
i plasmamembranen, idet den i sin aktive form
er fordelt jævnt over denne, medens den i inaktiv form
er koncentreret i specielle plasmamembrandomæner
(Jørgen Vinten).
348 Universitetets årbog 1987
5.3 For at identificere disse specialiserede dele af plasmamembranen
er, i samarbejde med J . Tranum-Jensen,
Med. anat. Inst. C, gennemført en omfattende ultrastrukturel
karakterisering af fedtcellen; endvidere
er udviklet en metode til subfraktionering af plasmamembranen
i biokemisk skala; denne subfraktionering
er karakterisert ultrastrukturelt (J. Tranum-Jensen,
J. Vinten).
5.4 Det er tidligere fundet, at fysisk træning forårsager
en adaptiv forøgelse af glukosetransportørindholdet
i organismens fedtceller. For at karakterisere dette
fænomen undersøges omsætningshastigheden for glukosetransportøren
i fedtceller fra trænede og utrænede
rotter med pulse-chase mærkning og immunpræcipitation
(Bente Stallknecht, Jørgen Vinten).
5.5 Det søges endvidere belyst, om træningsinducerede,
adaptive ændringer i brune og hvide fedtcellers
glukosetransport og oxidative kapacitet medieres af
adrenalin eller nor-adrenalin (Bente Stallknecht, Jørgen
Vinten).
6. Genitalfysiologiske undersøgelser
6.1 In vitro model; Corpus cavernosum, glat muskel
fra gris anvendt som model for farmakologiske studier
(kirtelekstrakter, serotonin VIP, papaverin, etc.)
m.h.a. øget forståelse af erektions-fysiologi og patofysiologi.
Elektronmikroskopiske studier, i samarbejde
med lektor H. Schmalbruch, Neurofysiol. Inst. (se
denne). Det er lykkedes at registrere elektrisk aktivitet
ved sugeelektrode fra vævet samtidig med den mekaniske
aktivitet, samt at eliminere samme ved muskelrelakserende
stoffer (Gorm Wagner).
6.2 Ved koncentriske afledningselektroder har det
været muligt at registrere elektrisk aktivitet i corpus
cavernosum hos bedøvede kaniner. I hvile findes et
uregelmæssigt, men vedvarende mønster af aktivitet,
mens denne ophæves ved erektion. Muskelrelakserende
(erektionsfremkaldende) stoffer har samme effekt.
Metoden er benævnt EACC og har vist sig anvendelig
til klinisk vurdering af funktionen af corpus cavernosum
(Gorm Wagner).
Anden virksomhed:
M. Kjær: Medarrangør og initiativtager til universitetskursus
i Idrætsmedicin, Københavns Universitet.
G. Wagner: Referee af 22 videnskabelige artikler.
Ph.D.-graden fra Institute of Advanced Study of Human
Sexuality, San Francisco, California.
Gæsteforelæsninger:
H.Galbo: Lund, Dallas, St. Louis, Bologna, Firenze,
Rom.
G. Wagner: Med. Selskab; Dansk Urol. Selskab;
desuden New York, Gaggenau, Bruxelles, Heidelberg,
Miinchen, Kansas City, Topeka, Fukuoka, Taipei,
Manila, Hongkong, Paris.
M. Kjær: University of Texas, Dallas; Inst. for
Sports Cardiology and Nutrition, Palo Alto, Californien;
Stanford University, Dept. of Endocrinology, Californien,
USA.
K.J. Mikines: European Association for the Study
of Diabetes, årsmøde i Leipzig, GDR, sept. 1987.
Gæster og rejser:
G. Wagner: Studieophold vd. Dept. Urol., Mayo Clinic,
USA (febr. 1987).
M. Kjær: Kandidat-studieophold ved Dept. of Endocrinology
and Geriatrics, Glinical Research Center,
Stanford University, Stanford, Californien, USA
(1.10.86-1.4.87).
K.J. Mikines: Deltagelse i European Space Agency's
Parabolic Flight Campagn, NASA, Houston,
USA, okt. 1987.
J. Sadowski og B. Badzynska, Polish Academy of
Science, Warsaw, har været gæsteforskere hos S. Nybo
Rasmussen.
A. Scheurink, Ph.D., og A.Steffens, Ph.D., professor,
Dept. Animal Physiol., State Univ. Groningen,
Holland, samt J. K. Mitchell, prof, Univ. of Texas,
Dallas, har været gæsteforskere i H. Galbos laboratorium.
Prof. H. Takeda, Univ. of Kyushi, Japan, og R. Levin,
Ph.D., Reader., Dept. Physiol., Univ. ofSheffield,
England, har været gæsteforskere hos G. Wagner.
Udgivervirksomhed:
G.Wagner: Medredaktør af Fur. J. Obst. Gyn. et
Reprod., J. Sex. Mar. Ther., Arch. Sex. Behav., Neuro-
urology, Br. J. Sex. Med., og Nord. Sexol.
H. Galbo: medredaktør afj. Appl. Physiol., og Int.
J. Sports Med.
Publikationer:
Bangsbo, J., Galbo, H., Kjær, M., Lortie, G.: Role of
hypoxia per se on hormonal responses to dynamic
exercise at simulated high altitudein trained and
untrained man. Journal of Physiology 390, s. 126p,
London 1987.
Farrell, P.A., Kjær, M., Bach, F.W., Galbo, H.: Betaendorphin
and ACTH response to submaximal
treadwill exercise in trained and untrained males.
Acta Physiologica Scandinavica 130, s. 619-25, Sverige,
Danmark 1987.
Galbo, H., Ploug, T, Mikines, KJ., Vinten, J., Vissing^.,
Richter, E.A.: The effect ofinsulin and contractions
on glucose uptake in muscle. Advances in
myochemistry, G. Benzi (ed.), s. 13-23, London,
England 1987.
Galbo, H., Kjær, M.: Endocrinology and metabolism
in exercise: Future research directions. Can. J.
Sports Science 12(Suppl.l),s. 102-07,Canada 1987.
Det lægevidenskabelige Fakultet 349
Kjær, M., Secher, N.: Cardiovascular, ventilatory
and catecholamine responses to maximal dynamic
exercise in partially curarized man. J. Physiol. 389,
s. 557-68, England 1987.
Stato attuale e prospettive della ricerca in endocrinologia
e me tabulismo delle sport. Progressi in
medicina della sport. Metabolismo della sport,
Turno Lubich, s. 51-65, Bologna 1987.
Gerstenberg, T., Levin, R.J., Wagner, G.: Correlation
of expelled semen volume with the electromyographic
activity of thebulbocavernosus and
ischiocavernosusmuscles during ejaculation in
man. Journ. of Physiol. 390, s. 137, London 1987.
Hilsted, J., Richter, E.A., Madsbad, S., Tronier, B.,
Christensen, N.J., Hildebrandt, P, Damkjær, M.,
Galbo, H.: Metabolic and cardiovascular responses
toepinephrine in diabetic autonomic
neuropathy. New England Journal of Medicine
317,s. 421-26, USA 1987.
Jaszczak, P, Sejrsen, P, Sørensen, PR.: Skin blood
flow measured by mXe washout and by heat
washout during skin P02 measurement. Continuous
Transcutaneous Monitoring '3rd. International
Symposium, s.l, Ziirich 1987.
Sejrsen, P: Oxygen tension amd consumption
measured by a TC-Pqj electrode on heated skin before
and after epidermal stripping. Acta Anaestesiol.
Scand. 31, s. 362-369, København 1987.
Jensen, D.V., Andersen, K.B., Wagner, G.: Prostaglandins
in the menstrual cycle of women. Danish
Medical Bulletin 34 (No. 3), s. 178-82, København
1987.
Kjær, M., Farrell, P.A., Christensen, N.J., Galbo,
H.: Increased epinephrine response and inaccurate
glucoregulation in exercising athletes. J. Appl.
Physiol 61 (5), s. 1693-1700, Bethesda, USA 1986.
Kjær, M., Hollenbeck, C.B., Hewitt, B F, Galbo,
H., Haskell, W., Reaven, G.M.: Postexercise insulin
insenitivity in non-insulin dependent diabetes
mellitus (NIDDM) in response to maximal dynamic
exercise. Proc. of 1. Fur. Congress on Endocrinology,
C. Christiansen et al, s. 14-440, Danmark
1987.
—, Secher,N.H., Fernandes, A., Galbo, H., Thomas,
S., Mitchell, J.H.: Influence of sensory nerve
blockade on cardiovascular responses to dynamic
exercise in humans. Int.J. Sports Sci, Polish Physiol.
Soc. (udg.), s. A27-A28, Basel 1987.
—, Galbo,H.: Physical training and the capacity to
secrete epinephrine. Advances in Myochemistry,
G. Benzi, s. 464-65, London, Paris 1987.
—, Secher, N.H., Galbo, H.: Physical stress and catecholamine
release. Bailliere's Clinical Endocrinology
and Metabolism Vol. 1, No. 2, s. 279-298,
England 1987.
-, Secher, N.H., Bach,F.W., Galbo, H.: Role of motor
center activity for hormonal an changes and
substrate mobilization in humans. American Journal
of Physiology 253, 22, s. R687-95, USA 1987.
Kruse, P, Paulev, R, Jordal, R., Nielsen, U.: Jern og
arbejdskapacitet. Theropia Håssle 1, s. 2-5, København
1987.
Midtgård, U., Hales, J.R.S., Fawcett, A.A., Sejrsen,
P: Skin blood flow in sheep: comparison of Xenon-
133 washout and radioactive microsphere
techniques. Journal of Applied Physiology 63(3), s.
962-68, USA 1987.
Mikines, KJ., Dela, F, Sonne, B., Farrel, P.A.,
Richter, E.A., Galbo, H.: Insulin action and secretion
in man: Eflects of differentlevels of physical
activity. Canadian Journal of Sport Science 12, s.
113-16, Canada 1987.
Ottesen, B., Pedersen, B.L., Wagner, G., et al: Vasoactive
intestinal polypeptide (VlP)provokes vaginal
lubrication in normal women. Peptides 8, s.
797-800, New York, USA 1987.
Paulev, P, Jordal, R., Thorbøll, J.: Jernmangel under
graviditet og laktation. Therapia Håssle 5, s.
10-13, København 1987.
Ploug, T., Galbo, H., Vinten, J., Jørgensen, M.,
Richter, E.A.: Kinetics of glucose transport in rat
muscle: effects of insulin and contractions. American
Journal of Physiology 253, s. E12-E20, USA
1987.
Sonne, B., Mikines, KJ., Galbo, H.: Glucose turnover
in 48-h-fasted running rats. Am. J. Physiol
252, s. R587-93, USA 1987.
—, Galbo, H.: Carbohydrate metabolism in fructosefed
and food-restricted running rats. J. Appl. Physiol
61, s. 1457-66, USA 1986.
Wagner, G.: The influence of oestrogen on vaginal
physiology-symptomatology of oestrogen deprived
women. Bagsværd 1987, 87 s. + 13 s.
—: Données récentes sur la physiologie et la pharmacologie
de Térection. Paris 1987, 121 + 10 s.
—, Gerstenberg, T: Intracavernosal injection of vasoactiveintestinal
polypeptide (VIP) does not induce
erection in man per se. World Journal of Urology
5, s. 171-77, Heidelberg,Vesttyskland 1987.
-: Impotens. Kirurgisk Kompendium, T. Hald, F
Stadil (red.), s. 1626-37, København 1987.
-: Reproduktionsfysiologi. Fysiologi 3, L. Garby, N.
A. Thorn (red.), s. 376-408, København 1987.
—, Wabrek, A.: Vaginal penetration pressure: a parameter
in impotence diagnosis? World Journal of
Urology 4, s. 250-51, Heidelberg 1986.
-: Ereccion peneal provocoda por vibracion e inyeccion
intrapeneal. Revista Latinoamericana de Sexologia
Vol. 1, No. 2, s. 151-61, Cali, Columbia
1986.
Jørgen Vinten
350 Universitetets årbog 1987
2a. Medicinsk-fysiologisk Institut B,
afdelingen Juliane Mariesvej 30
Stab:
Afdelingsleder, lektor Poul-Erik Paulev.
En række gæteforskere har deltaget i forskningsarbejder.
Det drejer sig om forskere fra andre institutter,
om videnskabeligt interesserede studenter, samt en
elektroingeniør og en PC-ekspert.
Desuden har Bachelor of Science, Kirsten Mc Cord,
medvirket til EDB-arbejdet.
Forskningsvirksomhed:
Muskelaktivitet af forskellig type samt forskellige former
for vejrholdning (apnoe) med eller uden nedsænkning
af kroppen i vand har været anvendt til at
udløse respiratoriske og kardiovaskulære reaktioner.
Disse reaktioners samspil reguleres af kontrolsystemer
i hjernen og i hjernestammen. I disse regioner er vi
blevet opmærksomme på nogle blod- hjerne- barrierefrie
områder, der forekommer af særlig interesse.
1. Et projekt vedrørende kontrolmekanismer under
svømning, dykning og vejrholdning er færdiggjort i
samarbejde med japanske kolleger.
2. Et andet projekt vedrørende kontrolmekanismer
under ergometer-cykling skal afsluttes under mit ophold
i Tokyo sidst i 1987. Nye delprojekter i dette projekt
er aftalt til 1988 og 1989, hvor jeg også skal til
Japan og udføre nye målinger. Det drejer sig om samarbejde
med professorerne Y. Honda og Y. Sakakibara,
Chiba Universitet, og professor Y. Miyamoto i Yonezawa.
3. Et projekt vedrørende blodets strømningsforhold
hos hvaler under dykning. I projekteringsfasen døde
projektets ophavsmand pludseligt under et arbejdsophold
i udlandet. Folmer Elling, Rigshospitalet, ogjeg
har sendt en rapport til publikation i samråd med kolleger
til professor Kjell Johansen i Århus samt udenlandske
kolleger. Vi fandt ingen nævneværdige afvigelser
mellem blodets strømningsforhold i hvalhjerter
og i menneskehjerter — ej heller vedrørende »genvejs«
eller shunt strømning.
4. Et projekt vedrørende betaendorfiner frigjort sammen
med ACTH under muskelaktivitet (løbekonkurrence)
er færdiggjort sammen med E Bach, M. Fenger,
R.Jordal, P. Kruse ogJ.Thorbøl. Betaendorfiner
spiller tilsyneladende en forberedende rolle for andre
hormoners funktion under arbejde.
5. En mangeårig interesse for organismens jernbalance
dyrket i samarbejde med overlæge, dr.med. Robert
Jordal, KAS Gentofte, er i år resulteret i nogle artikler
sammen med en gruppe yngre forskere: Ove Juul
Nielsen, Peter Kruse, Ulla Nielsen, Jens Thorbøll og
Niels Vejlstrup.
Redaktionsvirksomhed:
Som tidligere år har jeg fungeret som referent for forskellige
amerikanske og skandinaviske tidsskrifter.
Publikationer:
Kruse, P, Paulev, P, Jordal, R., Nielsen, U.:Jern og
arbejdskapacitet. Theropia Håssle 1, s. 2-5, København
1987.
Paulev, P, Jordal, R., Thorbøll, J.: Jernmangel under
graviditet og laktation. Therapia Håssle 5, s. 10-13,
København 1987.
—, Thale, M.: Ninth international symposium on
underwater and hyperbaric physiology. Ugeskrift
For Læger s. 27, København 1987.
Jordal, R., Juul, Nielsen, O.: Anæmi og infektionstilstande.
Anemia of Chronic Disorders (ACD).
Therapia Håssle 4, s. 9-10, København 1987.
Poul-Erik Paulev
3. Medicinsk-fysiologisk Institut C
Historie:
Instituttet blev oprettet 1. september 1967 i midlertidige
lokaler i Juliane Mariesvej 28. Februar 1968 flyttede
man ind i lokalerne i Rådmandsgade-komplekset,
hvis planlægning og indretning professor
N. A. Thorn havde deltaget i.
September 1976 flyttede man til lokalerne i Panuminstituttets
bygning 12, etage 2 og 3.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 8,75.
Professor: N. A. Thorn.
Lektorer: P. Bie, J.J. Holst, afdelingsleder J. Madsen,
M. Treiman, H. Vilhardt, J. Warberg.
Kandidatstipendiat: K. Sander Jensen.
TAP: Antal årsværk: 10,06.
A. M. Bruun, B. Lynderup Christensen, B. Dalgaard,
T. Eidsvold, E. D. Engberg, T. Hansen, K. Karlsen,
I. Kjeldsen, K. Klausen, E. Larsen, N. W. Mortensen,
I. Pedersen, L. Rabenhøj, G. L. Thaarup.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets hovedforskningsområde er regulationsfunktioner,
udøvet af signalstoffer af polypeptidnatur,
især a) sådanne hormoner (ekstracellulære signalpeptider)
som frigøres fra hjernens hypothalmusdel eller
fra mavetarmkanalen og b) intracellulære signalpeptiDet
lægevidenskabelige Fakultet 351
der, der er reguleret af calcium-ioner. Man studerer
for hormonernes vedkommende, hvorledes stoffernes
dannelse sker, herunder omdannelse af hormonforstadier
til mindre molekyler, samt regultion heraf og på
intracellulært niveau selve frigørelsen i nerveenderne
(stimulus-sekretionskobling). I disse sidste processer
indgår intracellulære signalstoffer af peptid- og anden
natur. For visse hormoner eller analoge heraf undersøges
yderligere disses cirkulerende tilstandsform, deres
omsætning og virkninger (virkningsmekanisme) under
forskellige forhold. En række af instituttets medarbejdere
deltager sammen med kolleger, bl.a. ved Rigshospitalet
og Bispebjerg Hospital, i Centret for Neuropeptider
under regeringens bioteknologiprogram.
Desuden arbejdes der med problemer omkring regulation
af fedtsyremobiliseringen samt med dykkermedicin.
En bredere baggrund for en stor del af forskningsvirksomheden
er beskrevet i tidligere udgaver af
årbogen (se fx. 1977-udgaven, side 110-112). Her
skal derfor kun gives en summarisk beskrivelse af
årets aktiviteter.
1. Regulation af intracellulær færdiggørelse af regulatoriske
peptider samt mekanismerne ved frigørelse af
dem
Det antidiuretiske neurohormon (varopressin), et af
de længst kendte regulatoriske peptider, anvendes
som model. Det syntetiseres som et højmolekylært forstadium
i hypothalamiske nervecellers kerneområde.
Det søges klarlagt, hvorledes hormonforstadiernes
færdiggørelse sker i de intracellulære partikler, neurosekretkornene,
ved enzymatiske reaktioner, hvis regulation
især studeres, og hvorledes hormonerne herfra i
færdig form frigøres til blodbanen ved komplekse fysiologisk-
biokemiske processer, der også er reguleret.
Forskergruppen, der ledes af professor N. A. Thorn,
indgår som en del af det bioteknologiske center for
neuropeptider, hvis leder også er N. A. Thorn.
1.1 Regulation af posttranslatorisk færdiggørelse
(»processing«) af regulatoriske peptider
Det såkaldte amideringsenzym spiller en væsentlig
rolle i den sidste af en række delprocesser i færdiggørelsen.
Vi har vist, at kobberioner (og andre ioner) er
lokaliseret til vigtige subcellulære områder, hvor færdiggørelsen
sker. Dette gælder både for pars neuralis
og pars intermedia af hypofysen. Ascorbinsyre er en
vigtig co-faktor for amideringsenzymet. Vi har udført
en lang række forsøg til karakterisering af ascorbinsyres
(og dehydroascorbinsyres) transport over plasmamembran
og sekretkornsmembran i pars neuralis og
pars intermedia af hypofysen samt binyremarv og øceller
fra pancreas. Størst interesse knytter sig til
transporten over plasmamembranen, da den synes at
være reguleret af binyrebark- og skjoldbruskkirtelhormoner
og er påvirkelig af alkohol. Vi har undersøgt
forskellige muligheder for mekanismer ved denne regulation
(O. Farver, Danmarks farmaceutiske Højskole,
stud.med. C.Jeppesen, stud.med. Fl. Nielsen,
N. A. Thorn, A. Zhou).
1.2 Proteinkinasers betydning i frigørelsesmekanisme
Der er udført en række eksperimenter over polyaminers
interferens med stimuleret frigørelse af vasopressin.
Mekanismerne undersøges nærmere udfra Hedeskov
og medarbejderes hypotese om, at polyaminer
kan hæmme proteinkinaseaktivitet (Stud. med. Mogens
Krøigaard, N. A. Thorn).
1.3 Forekomst af forskellige neuropeptider i sekretkorn
fra neurohypofysen hos køer
Der er påvist, at sådanne oxytocin og vasopressinholdige
sekretkorn tillige indeholder små mængder af
VIP og et neurotensin-lignende stof (Prof. Kitabgi,
Nice, overlæge Fahrenkrug, Bispebjerg Hospital,
samt B. Bardrum, N. A. Thorn).
1.4 Optagelse af encephaliner til neurosekretosomer fra
koens neurohypofyse
Ovennævnte fund af flere regulatoriske peptider i
samme nerveender rejser spørgsmålet, om de (også)
kan optages til nerveenderne fra blodet. I en serie eksperimenter
har vi påvist, at en nedbrydningsresistent
encephalinanalog optages til sådanne isolerede nerveender.
Mekanismerne herved undersøges nærmere
(stud.med. Anders Juul, N. A. Thorn).
2. Regulation af vasopressinfn gøreise fra neurohypofysen
på de neurosekretoriske terminalers niveau
Vi benytter neurohypofysen som et presynaptisk modelsystem
til studier over mekanismer der regulerer
frigørelsen af peptider fra neuroner. Vores interesse er
koncentreret omkring receptorernes, second-messengers
og Ca2+-kanalernes rolle.
2.1 Den farmakologiske karakterisering af dopamin
D-2 receptoren i samarbejde med P.H.Andersen
(NOVO Industri A/S) er afsluttet (arbejdet indsendt
til J. Neurochem.). Udover den endelige påvisning af
karakterisering af D-2 receptorer i neurohypofysen
renset for tilgrænsede pars intermediavæv har vi påvist
tilstedeværelsen af serotonin (5-HT), type 2 receptorer
(S. Zolnierowicz, K. Allesøe, S. Sprechelsen,
M. Treiman).
2.2 Med stud.scient. K. Allesøe har vi i forsøg in vitro
påvist en stimulerende effekt af dopamin på frigørelsen
af vasopressin. Nærmere kortlægning af de involverede
receptorer forestår.
Vi har ligeledes med K. Allesøe vist at modulationen
afvasopressinfrigørelsen gennem cAMP-systemet
er stærkt afhængig af stimulationsomstændighederne.
Aktivering af cAMP-systemet kan enten fremme eller
352 Universitetets årbog 1987
hæmme vasopressinfrigørelsen, og retningen af modulation
bestemmes af stimulationens elektriske parametre
(Disse resultater er præsenteret ved Society for
Neuroscience Meeting, New Orleans, nov. 1987)
(K. Allesøe, M. Treiman).
2.3 Vi er nu igang med at teste en hypotese om de
mekanismer, der kunne ligge til grund for den ovennævnte
bifasiske effekt af cAMP-systemet på vasopressinfrigørelsen.
Hypotesen bygger på et samspil
mellem cAMP-systemet og intracellulært Ca2+ (bl.a.
regulation af Ca2+-kanaler) (S. Sprechelsen, K. Lollike,
K. Bjarnarsson, M. Treiman).
2.4 M. Treimans laboratorium er indgået i det nyetablerede
Bioteknologiske Forskningscenter for Neuropeptider
(S. Sprechelsen, K. Lollike, K. Bjarnarsson,
S. Zolnierowicz, M. Treiman).
3. Perifere effekter af oxytocin og vaso pressin
3.1 Oxytocins virkning på livmodermusklens celler
Vi har tidligere påvist at kontinuerlig infusion af oxytocin
til rotter fører til en nedregulering af antallet af
specifikke oxytocin-receptorer i livmodermusklen
(myometriet). I fortsættelse heraf har det vist sig, at
oxytocin-infusion også fører til nedregulering af andre
peptid-receptorer i myometriet, f.eks. for bradykinin,
skønt oxytocin ikke bindes til disse receptorer. Den
molekylære mekanisme for dette søges nu udredt. I et
andet studie har vi undersøgt bindingen af vasopressin
til myometriet og resultaterne viser, at dette peptid
binder sig til de samme receptorer, som binder oxytocin
(H. Vilhardt, A. Atke, T. Engstrøm).
3.2 Vasopressins effekt på koagulations systemet
Vasopressin og visse analoger heraf øger koagulationsfaktor
VIII i blodet. Med ubedøvede hunde som
forsøgsdyr har vi vist at forhøjelsen af faktor VIII i
plasma efter stimulation med analogen DDAVP følger
et bifasisk mønster, som er forskelligt fra det humane
respons. Andre dyrearter søges nu inddraget i
undersøgelsen (H. Vilhardt).
3.3 Døgnrytmen for vasopressin i cerebrospinalvæske
I samarbejde med P. Soelberg Sørensen og medarbejdere
på Rigshospitalet undersøgtes koncentrationen
af oxytocin og vasopressin i cerebrospinalvæsken hos
patienter med hydrocephalus. Generelt fandtes koncentrationerne
at være højere om dagen og lavere om
natten (H. Vilhardt).
3.4 Vasopressins virkning på hypofysens forlap
Sammen med adjunkt T. Særmark på Proteinlaboratoriet
påvistes på dyrkede celler fra hypofysens forlap
at vasopressin-receptoreren internaliseres i forbindelse
med stimulation af cellerne med vasopressin og
CRF og at denne internalisering er receptor-specifik
(T. Særmark, H. Vilhardt).
4.1 Faktorer af betydning for mobilisering af fedtsyrer
fra depotfedt og for deres videre transport
Vi har tidligere vist, at mobilisering af fedtsyrer fra
legemets fedtdepoter under visse omstændigheder er
begrænset af mulighederne for at fjerne de frigjorte
fedtsyrer fra fedtvævet. Med en primitiv teknik har vi
fundet, at plasmas kapacitet for binding af fedtsyrer
varierer betydeligt fra individ til individ. En sådan forskel
kan betyde en vanskeligere fedtsyremobilisering
hos individer med lav bindingskapacitet end hos individer
med høj bindingskapacitet og hermed en større
tilbøjelighed til fedme hos de første. Arbejdet med at
afprøve metoden til bestemmelse af plasmas fedtsyrebindingskapacitet
er fortsat i det forløbne år, og fedtsyre-
koncentration og bindingskapacitet undersøges
nu hos patienter med og uden tendens til sukkesyge
(J. Madsen, A. Astrup, J. Biilow, A. Hartkopp).
4.2 Lokal iltmangels betydning for udviklingen af mavesår
I en tidligere forsøgsrække blev det på grise vist, at
stigning i plasmakoncentrationen af frie fede syrer
medførte et samtidigt fald i ventrikelgennemblødningen
og i ventriklens slimhindepotential. Denne sammenhæng
mellem gennemblødning og slimhindepotential
er i en forsøgsrække på hunde nærmere belyst
under kortvarig ischæmi, langvarig ischæmi samt under
hypoxi (L. Højgaard, J. Biilow, J. Madsen).
4.3 Undersøgelser over lokalisation og mekanisme ved
non shivering thermogenese samt dens terapeutiske anvendelighed
4.3.1 Det er tidligere vist, at glukoseindgift til normale
inducerer en øget oxygenoptagelse i skeletmuskulaturen.
Den viser sig i to faser; en første svarende til den
øgede glukoseoptagelse i vævet, samt en anden i timerne
efter glukoseoptagelsen er vendt tilbage til udgangsniveauet.
Den sidste stigning synes udløst af en
voldsom øgning af arterieblodets adrenalinkoncentration.
Denne sidste stigning i adrenalinkoncentration
og oxygenoptagelse er nedsat hos fede med nedsat glukosetolerans.
Det er nu vist, at denne defekt består efter
kraftig affedning af de pågældende patienter, et forhold
der er i overensstemmelse med den teori, at en
defekt fødeinduceret thermogenese kan være af patogenetisk
betydning for udviklingen af fedme. I forlængelse
heraf søges den kvantitative betydning af den katecholamin
inducerede ekstra oxygenoptagelse i skeletmuskulaturen
efter fødeindtagelse nærmere klarlagt.
Dette foregår i en forsøgsrække på normale personer,
hvor helkrops- og muskeliltoptagelse efter et kulhydratrigt
måltid bestemmes med og uden samtidig (3-
adrenerg blokade (L.Simonsen, A. Astrup, J. Biilow,
N.J. Christensen, J. Madsen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 353
4.3.2 Undersøgelser over hvorvidt vægtstigningen under
behandling med epilepsimidlet Valprost kan skyldes
ændringer i basalstofskifte og glukose-induceret
termogenese fortsættes (L.Gram, A.Astrup, T. Andersen,
N.J. Christensen, J. Madsen).
4.3.3 Efedrin og koffein anvendes hensigtsmæssigt
kombineret i fedmebehandlingen, da efedrin stimulerer
stofskiftet, men hæmmer lipolysen, en hæmning
der modvirkes afkolfeinet. Ved en kontrolleret klinisk
undersøgelse er det optimale forhold mellem de to
komponenter bestemt. Kombinationen er i samarbejde
med Hvidovre Hospital under klinisk afprøvning
på 180 fede patienter i et dobbelt-blindt, placebo kontrolleret
design (A. Alstrup, L. Breum, stud.med.
S. Taubro, J. Madsen).
4.3.4 En undersøgelse af den glukoseinducerede thermogenese
hos patienter med levercirrhose er under afslutning
(J. Biilow, F. Bendtsen, J. Henriksen,
J. Madsen, N.J. Christensen).
4.4 Glukose inducerede ændringer i Jedtvævsgennemb
ledningen
I forlængelse af bestemmelser af Xenons fordelingskoefficient
i subcutane fedtdepoter og i perirenalt fedt
undersøges den glukose-inducerede gennemblødningsændring
i forskellige fedtdepoter hos patienter
med forskellige fedttyper (J. Biilow, L.Simonsen,
J. Madsen, A. Astrup).
4.5 Dykkermedicin
4.5.1 Dekompressionssyge efter dykning med ånding
af luft kan i nogle tilfælde, hvor sædvanlig behandling
er uden effekt, bedres under ånding af He-02. Det er
på dekompressionssyge rotter vist, at N2-bobler i dyrenes
bugfedt i timerne efter dekompressionen vokser
under ånding af luft og i en del tilfælde under ånding af
ilt, mens de i alle tilfælde svinder hurtigt under ånding
af He-02 (O. Hyldegaard, J. Madsen).
4.5.2 J. Madsen deltager i Søværnets dykkermedicinske
arbejdsgruppe og har ydet konsulenttjeneste for
Mærsk Olie & Gas samt undervist søværnets og flyvevåbnets
læger i dykkermedicin.
5.1 Peptider i den nervøse og parakrine styring afmavetarms
kanalens funktion
De seneste års forskning har vist, at regulatoriske peptider,
foruden at deltage i den hormonale regulation af
en lang række organers funktion, også udøver effekt
som henholdsvis parakrine transmittorer (virkning på
naboceller efter lokal diffusion) og egentlige neurotransmittorer
(eller neuromodulatorer). Afgrænsningen
af den fysiologiske betydning af disse peptid-effekter
overfor »etablerede« kontrolsystemer frembyder
store tekniske problemer.
Påvisning af peptiderg styring kræver: 1) påvisning
(immunhistokemi) af parakrine celler eller peptiderge
nerver i relation til det undersøgte målorgan; 2) påvisning
af frigørelse af peptidtransmitteren efter relevant
stimulus; 3) dokumentation af peptidtransmitterens
virkning i det relevante system.
Vi arbejder fortrinsvis med neuropeptidet GRP
(»mammalian bombesin«); neuropeptiderne VIP/
PHI; cholecystokinin (CCK) som både hormon og
neuropeptid; somatostatin som både hormon, parakrin
transmitter og neuropeptid; neuropeptid Y
(NPY), som co-existerer med noradrenalin i sympatiske
nerver; galanin, nyopdaget neuropeptid. Endvidere
arbejder vi med GRP-beslægtede neuropeptider
neuromedin B og neuromedin C. For alle peptiderne
har vi udviklet eller er ved at udvikle radioimmunanalyser,
og ved hjælp af de tilhørende antistoffer kortlægger
vi peptidernes forekomst i såvel mavetarmkanal
som i centralnervesystemet (i samarbejde med lektor
Steen Seier Poulsen, Med.anat.Inst. B).
Endvidere arbejder vi med teknikker til at »bevise«
deltagelse af lokale peptider i organkontrol: perfusion
med peptidantagonister, perfusion med antistoffer (eller
fab-fragmenter heraf), fremkaldelse af tachyphylaxi
(desensitization) for peptider.
Ved hjælp af isolerede perfunderede organer med
intakt autonom nerveforsyning undersøger vi frigørelse
af neuropeptiderne efter nervestimulation (i samarbejde
med kir. afd. C, Rigshospitalet), og på de samme
modeller, eller ved infusion på bedøvede dyr, undersøger
vi virkningen af neuropeptiderne på forskellige organsystemer.
Vi har således kunnet vise: at GRP-nerver er ansvarlige
for den »cephale fase« af gastrin-sekretionen
fra antrum; at GRP-nerver også deltager i styringen af
den antrale somatostatinsekretion; at cholecystokinin-
sekretionen fra duodenum i en vis udstrækning er
nervøst styret, og at både cholinerge og GRP-holdige
duodenale nerver deltager i denne styring; at neurotensin-
sekretion fra ileum dels finder sted som sekretion
af intakt neurotensin (og ikke som det i venøst
plasma forekommende N-terminale fragment, som
derfor må være dannet udenfor det sekretoriske organ),
og dels styres af GRP-holdige nerver; at GRP
nerver medvirker ved den vagalt udløste enzymsekretion
fra pankreas; at GRP nerver medvirker, sammen
med cholinerge nerver i styringen af pepsin-sekretionen
fra ventriklen, både hos rotter og svin; at NPY
frigøres fra intrapankreatiske nerver ved stimulation
af både sympatiske og parasympatiske nerver, og kan
lokaliseres til de tilsvarende intrapankreatiske neuroner;
at GRP også har virkninger på den hypothalamohypofysio-
adrenale akse; at GRP, NPYog VIP findes i
hidtil upåagtede subserøse ganglier i omentum minus;
at peptiderne GRP og oxyntomodulin udøver deres
virkninger på parietalcellerne uden at der kan påvises
receptorer på disse; at galanin findes udbredt i hele
354 Universitetets årbog 1987
mavetarmkanalen fra svin, men især i de muskulære
lag, hvor det har potente motoriske virkninger; at galanin
meget potent indvirker på hormon-sekretionen
fra pankreasøerne (J. J. Holst, S. Knudsen, Jesper
Holst-Petersen, S. Sheikh, T. Messell, T. Skak-
Nielsen, H. Harling, O. Vagn Nielsen, S. L.Jensen).
5.2 Den fysiologiske betydning af »intervening peptide
sequences« (restpeptider i hormonforstadier)
Det er vist, at de regulatoriske peptider i organismen
syntetiseres via højmolekylære forstadier, de såkaldte
(pre)propeptider, hvorfra de senere afspaltes. Spørgsmålet
er herefter, hvad der bliver af »resterne« af forstadiet,
når selve det regulatoriske peptid er fraspaltet;
i mange tilfælde antyder den kemiske struktur af forstadiet,
at propeptidet i virkeligheden er forstadie for
mere end eet regulatorisk peptid. Ud fra kendskab til
strukturen af det for de nævnte propeptider kodende
genetiske materiale (mRNA, cDNA eller generne) og
syntetiske peptider fremstillet på basis heraf, har vi
udviklet analyser for de mest sandsynlige kandidater
blandt disse »rest-peptider«, og vi undersøger med
dette værktøj forekomsten af peptiderne, dels ved
hjælp af immunhistokemi, dels ved analyser af peptidindholdet
i ekstrakter af de forskellige væv. Ved passende
analyse af ekstrakterne (forskellige former for
kromatografi inklusive høj tryksvæskekromatografi
(HPLC) med efterfølgende sekvens-analyse) kan vi
også belyse den kemiske struktur af de rent faktisk forekommende
peptider. Ved hjælp af analyserne undersøges
den mulige sekretion af de identificerede peptider
fra egnede fysiologiske modeller, f.eks. isolerede
perfunderede organer af ventrikel, pankreas og tarm.
Endvidere undersøger vi effekten af de nye peptider,
dels på de perfunderede organer, dels ved infusion på
forsøgsdyr og mennesker.
Det er herigennem lykkedes at identificere samtlige
produkter af glucagon-genet hos svin. Forstadiet, som
også dannes i tarmen (tarm-glucagon), bliver behandlet
forskelligt i pankreas og tarm (såkaldt differentiel
processing). Fra tarmen frigøres to peptider (GLP-1
ogGLP-2). Vi har renfremstillet begge peptider og bestemt
deres struktur (aminosyresekvens). For GLP-ls
vedkommende var der tale om betydelige afvigelser
fra den på basis af genstrukturen forudsagte; det naturlige
GLP-1 var nemlig 6 aminosyrer mindre. Medens
syntetisk GLP-1, konstrueret på basis af genstrukturen,
havde en svag hæmmende virkning på syresekretionen
hos mennesker, men ingen effekt på
pankreas, fandtes det naturlige peptid at være en potent
fremmer af insulinsekretion og en potent hæmmer
af syresekretion. Vi har endvidere fundet receptorer
for GLP-1 på insulin-producerende RIN-celler. Vi
har også kortlagt forholdene hos mennesket og fundet
de samme former. Det naturlige GLP-1 frigøres i forbindelse
med måltidsindtagelse, og er derfor formentlig
en fysiologisk regulator af insulinsekretion og syresekretion.
Det naturlige GLP-2 har samme størrelse
som det ud fra genet forudsagte; men det porcine afviger
for 4 aminosyres vedkommende fra det humane
prohormon. En undersøgelse af effekterne af naturlige
GLP-2 er nu planlagt. Endelig viste genet sig at kode
for yderligere et peptid, nemlig svarende til proglucagon
111-123, et peptid, vi kalder spacer-peptid-2. Dette
peptid har vi isoleret fra både menneske og svinetarm
og vi har bestemt dets sekvens. Det secerneres
også fra menneskets tarmslimhinde, og effekten af syntetisk
spacer-peptid 2 er ved at blive undersøgt. Fra
pankreas frigøres peptidet GRPP, samt et stort peptid,
der indeholder både GLP-1 og GLP-2 sekvensen. Betydningen
af disse peptider er endnu ikke klarlagt. Fra
somatostatinforstadiet, som også behandles forskelligt
i ventrikel, pankreas og tarm, dannes mindst 4 peptider
foruden somatostatinet selv, nemlig prosomatostatin
63-77, prosomatostatin 63-80, prosomatostatin
1-77, og endelig et peptid på omkring 40 aminosyrer,
som ender med 63-77 sekvensen. I pankreas findes
imidlertid et andet mønster, som nu også er kortlagt.
Sekretionen af den pancreatiske former stimuleres af
betapagonister.
Forstadiet for neuropeptidet GRP giver anledning
til dannelse af, foruden GRP selv, et stort molekyle
som formentlig omfatter hele resten af forstadiet. Dette
sidste er interessant, fordi GRP dannes i store
mængder i visse lungetumorer, hvor det fungerer som
autokrin vækstfaktor. Med analyse for forstadieresten
har vi kunnet vise, at denne forekommer i høje koncentrationer
i både tumorceller i kultur og i plasma fra
patienter med små-cellet lungecarcinom. Analysen
kan derfor anvendes til screening for denne cancerform,
eftersom forhøjede koncentrationer ikke ses hos
normale, hos patienter med anden lungesygdom eller
andre maligne sygdomme i lungerne (J. J. Holst,
F. G. A. Baldissera, C. Ørskov, T. Buhl, S. Knuhtsen,
T. Skak Nielsen, O. Vagn Nielsen, RH, L. Bjørnskov).
6. Neuroendokrine mekanismer i forbindelse med frigørelsen
af hypothalamus- og hypofysehormoner
Vi har i årets løb fortsat og uddybet vore studier af
neuroendokrine mekanismer bag frigørelsen af hormoner
og neuropeptider fra nerveceller i hypothalamus
området af storhjernen og hypofysekirtlen. Undersøgelserne,
der hovedsageligt udføres på rotter,
centrerer sig især om at belyse de cellulære og molekylære
mekanismer, som er involveret i den neurotransmitter-
inducerede frigørelse.
6.1 Histaminer g regulation af hypothalamus- og hypofyse
hormon sekretionen
Histamin (HA), der fungerer som neurotransmitter i
centralnervesystemet (CNS), synes at spille en rolle
for regulationen af en række hypofysehormoner. Vi
har således fundet, at HA stimulerer sekretionen af
prolaktin (PRL), ACTH og P-endorphin (P-END) fra
Det lægevidenskabelige Fakultet 355
hypofysen samt den perifere frigørelse af katekolaminer
(adrenalin, noradrenalin og dopamin) og renin -
primært via aktivering af specifikke histamin ^-receptorer.
Endvidere har vi fundet, at HA har væsentlig
betydning for stress-induceret frigørelse af
disse hormoner og har nu underbygget disse fund
med studier, der viser, at hæmning af den hypothalamiske
HA syntese nedsætter hormonresponset på
immobiliserings- og æterstress, mens hæmning af
HA nedbrydningen øger dette.
Vore undersøgelser tyder på, at HA udøver i
hvert fald sin PRL-frigørende effekt gennem påvirkning
af dopaminerge og serotoninerge nervebaner i
hypothalamus, men også andre hypothalamiske neuronsystemer
og faktorer synes involveret. Vi har
bl.a. fundet, at vasopressin, der stimuleres af HA,
deltager i medieringen af den HA stimulerede PRL
sekretion, mens cholinerge neuroner ikke synes involveret.
Ved kromatografiske studier af plasma har vi fundet,
at HA stimulerer såvel (i-END som P-lipotropin
(P-LPH), der er et forstadie molekyle for (3-END. Vi
undersøger nu, om HA påvirker sekretionen af disse
peptider fra både hypofyse for- og mellemlap samt
om HA har indflydelse på spaltningen af propeptidet
pro-opiomelanocortin (POMC) — det fælles modermolekyle
for P-END, P-LPT, ACTH og alfa-melanocyt
stimulerende hormon (alfa-MSH). Andre af
vore undersøgelser tyder på, at den HA-inducerede
frigørelse af ACTH sker via aktivering af corticotropin
releasing hormon (CRH) og vasopressin fra hypothalmus,
idet antisera mod disse neuropeptider
blokerer ACTH responset på HA (U. Kmgge,
S.Matzen, A.Kjær, F.W.Bach, I.Sleimann,
J. Warberg).
6.2 Betydningen af gastrin releasing pep tide (GRP)
for den neuroendokrine regulation af pro-opiomelanocortin
(POMC)-deriverede peptider (ACTH, (5-
END, [VLPH og alfa-MSH)
Hos mennesker fremkalder GRP en frigørelse af
ACTH og (3-END. I foreløbige undersøgelser udført
på rotter har vi fundet, at GRP infunderet i hjernens
hulrum (intracerebroventrikulært) stimulerer ACTH
sekretionen dosisafhængigt. Videre undersøgelser af
virkningssted og virkningsmekanisme samt betydningen
af CRH og vasopressin for denne stimulation er
under udførelse (L.Olsen, U. Knigge, F.W.Bach,
J. Warberg).
6.3 Neuroendokrine rytmer belyst ved prostaglandininduceret
frigørelse af hypothalamus- og hypofysehormoner
En række biologiske fænomener udviser rytmiske
svingninger, som ofte skyldes ændringer i neuroendokrine
processer. Vi har tidligere påvist en lysafhængig
døgn- og østruscyklus variation i prostaglandin E2
(PGE2)-induceret frigørelse af LH og PRL, og vi benytter
nu denne model til belysning af neuroendokrine
kontrolmekanismer involveret i biologiske
rytmer.
Ved afkortning af den daglige lyspåvirkning (fotoperioden)
fra 12 til 10 timer øges LH responset på
PGE2 kraftigt, og vi er i gang med at undersøge, om
denne eflekt formidles gennem et samspil mellem afferente
impulser i synsnerverne (nn. optici) og corpus
pineale (et lysfølsomt hjernevedhæng). Disse
undersøgelser udføres i samarbejde med lektor Morten
Møller, Medicinsk-anatomisk Institut B. De foreløbige
resultater viser, at hunrotter med læderede
nn. optici udviser normale histologiske variationer i
vaginalslimhinden gennem østrus cyklus. Resultater
vedrørende virkningen af LH og PRL frigørelsen foreligger
endnu ikke (1. Sleimann, J. Warberg).
6.4 Co-sekretion af neuropeptid Y (NPY) og katekolaminer
under fødsels-stress
Under en fødsel udsættes såvel moder som barn for en
stress påvirkning, hvilket kan vurderes ud fra stigningen
i plasmakoncentrationen af katekolaminer, der
reflekterer aktiviteten i det sympatoadrenerge system.
I de senere år er det blevet klart, at neuropeptid Y
(NPY, 36 aminosyrer), der oprindelig blev isoleret fra
hjernevæv, forekommer sammen med katekolaminer i
sympatiske nerveterminaler og binyremarvens krommafllne
celler, hvorfra det frigøres sammen med katekolaminer
(co-sekretion).
Forholdet mellem katekolaminer og NPY i maternelt
blod og blod fra navlesnorsvene og -arterier undersøges,
og koncentrationerne relateres til pH i navlesnorsblod
og Apgar score, til belysning af stress påvirkningen.
Endvidere studeres indflydelsen afepiduralanalgesi
på plasmakoncentrationen af katekolaminer
og NPY. Undersøgelserne, hvis endelige resultater
endnu ikke foreligger, udføres i samarbejde med Gynækologisk-
obstetrisk Afdeling, Frederiksborg Amts
Sygehus, Hillerød, samt cand.med. S. Sheikh, Laboratoriet
for molekylær Endokrinologi, Rigshospitalet
(S. Matzen, U. Knigge, J. Warberg).
6.5 Betydningen af histamin for hormonfrigørelsen hos
mennesker udsat for tyngdestress
I humane forsøg efterprøves vore dyreeksperimentelle
fund vedrørende histamins rolle i den stress-fremkaldte
hormon frigørelse. Frivillige forsøgspersoner forbehandles
med histamin H)- eller ^-receptorblokker
(mepyramin resp. cimetidin) og udsættes for et veldefineret
tyngdestress i form afvipning til 50° (hoved op)
på vippeleje. Der foretages kontinuerlig registrering af
EKG, hjertefrekvens, arterielt blodtryk, centralt venetryk
samt centralt blodvolumen (impedans cardiografi),
og der udtages arterielle blodprøver til måling af
katekolaminer, ACTH, P-END, PRL, kortisol, atrial
natriuretisk peptid og plasma renin aktivitet. De eks356
Universitetets årbog 1987
perimentelle undersøgelser er stort set afsluttede,
men der foreligger endnu ingen hormonmålinger
(S.Matzen, U. Knigge, N.H.Secher, F.W.Bach,
P. Bie, J. Warberg).
Udgivervirksomhed:
Professor N. A. Thorn er dansk redaktør af Acta physiol.
Scand. og medlem af redaktionskomiteer for forskellige
tidsskrifter.
J. J. Holst: medlem af redaktion af »Regulatory
Peptides« og »Scandinavia Journal of Gastroenterology
«.
Gæster:
An Zhou, M. S., Academia Sinica, Beijing, har arbejdet
som gæsteforsker i professorThorns laboratorium
siden februar 1987.
Kongresdeltagelse:
N. A. Thorn: European Society for Clinical Investigation,
Helsingør, marts. Nordisk forening for Fysiologi,
Stockholm, nov.
Joop Madsen: European Undersea Biomedical Society,
Palermo.
Jørgen Warberg: 3rd. Meeting of the European
Neuroendocrine Association, London.
Andet: Officiel opponent ved 2 disputatser.
Hans Vilhardt: 2nd International Vasopressin
Symposium, Vermont, USA.
J.J. Holst: Gæsteforelæsninger i Sendai og Tokyo,
Japan; i Wiesbaden (årsmøde. Det tyske Selskab for
intern medicin); i Ulm (Vesttyskland), Internationalt
symposium om gastrectomi; i Marburg (Vesttyskland),
v. Meilips-Universitåt. I Padva (Italien, Internationalt
symposium om pancreatogen diabetes; i
Rom (N. Y. Academy of Science, Kongres om »Bombesin
«), København (lsle Europæiske Endokrinologi
Kongres). Gottingen, Klinikum der Universitåt. Deltagelse
i European Associate Society. Diabetes Kongress,
Leipzig, DDR.
M. Treiman: Medarrangør af Alfred Benzon Symposium
25, København 21.06.-25.06.87. »Molecular
Mechanisms om Secretion«. Medredaktør af symposiebogen
af samme titel.
Inviterede foredrag: 1. Alfred Benzon Symposium 25:
»Dopamine receptors in the posterior pituitary
gland«.
2. Albert Einstein College of Medicine, New York,
24.11.1987. »Regulation of Vasopressin release from
the neurohypophysis at the level of secretory terminals
«. Kongresdeltagelse: Præsentation af resultater
ved 17th Society for Neuroscience Meeting, New Orleans,
16.-21.11.1987. Andet: Vejleder ved afsluttende
specialarbejde for stud.scient. Karen Allesøe.
Publikationer:
Allesøe, K., Treiman, M.: Forskolin increases the efficiency
of electrical stimulationof vasopresine release
from rat neurohypophysis in vitro. Society Neuroscience
Abstracts, Vol. 13, Part 2, Society for
Neuroscience (eds), s. 1348, Washington, D. C.
1987.
Astrup, A., Andersen, T, Henriksen, O., Christensen,
N.J., Biilow, J., Madsen, J., Quaade, F.: Impaired
glucose-induced thermogenesis in skeletal
muscle in obesity. The role of the sympathoadrenal
system. International Journal of Obesity 11, s.
51-66, London 1987.
Astrup, A., Biilow, J., Madsen, J., Christensen, N.J.,
Andersen, T, Quaade, E: Brown fat has no important
thermogenic capacity in adult man. International
Journal of Obesity 11, suppl.2, s. 32, London
1987.
Atke, A., Vilhardt, H.: Uterotonic activity and myometrial
receptor affinity of l-deamino-l-carba-2-
tyrosine (O-methyl)-oxytocin. Acta Endocrinologica
115, s. 155-60, København 1987.
—, Vilhardt, H.: Partial characterizationof divalent
cation-stimulated ATPase activity of rat myometrial
plasma membranes. Acta Physiologica Scandinavica
129, s. 18A, Oxford 1987.
Biilow, J., Astrup, A., Christensen, N.J.: Blood flow
in skin, subcutaneous adipose tissue and skeletal
muscle in the forearm of normal man during an oral
glucose load. Acta Physiol. Scand. 130, s. 657-
61, Oxford 1987.
-, Jelnes, R., Astrup, A., Madsen, J., Vilmann, P:
Tissue/blood partition coefficients for xenon in various
adipose tissue depots in man. Scandinavian
Journal of Clinical and Laboratory Investigation
47, s. 1-3, Oxford 1987.
—: Lipid mobilization in exercise. Can. J. Appl.Sports
Sci. 12, Suppl. 1, s. 1175-95, Toronto, Canada
1987.
-, Madsen, J.: Dog subcutaneous adipose tissue blood
flow during exercise after surgical denervation.
Acta Physiol. Scand. 128, s. 471-74, Oxford 1986.
Bach, F.W., Knigge, U., Warberg, J.: The inhibition
of stress-induced P-endorphin secretion by histamin
receptor antagonists. Anesthesiology 67, s.
605, England 1987.
Bie, P: Ateriale natriuretiske peptider. Ugeskrift for
Læger 148, s. 95, København 1986.
Secher, N.H., Astrup, A., Warberg, J.: Cardiovascular
and endocrine responses to tilt and Vasopressin
infusion in man. Amer. J. Physiol 251, s.
742-48, 1986.
Cantor, P, Holst, J.J., Knuhtsen, S., Nielsen, O.V.,
Rehfeld, J.E: Eflect of neuroactive agents on cholecystokinin
release from the isolated, perfused
porcine duodenum. Acta Physiologica Scandinavica
130, s. 627-32, Stockholm 1987.
—, Holst, J.J., Knuhtsen, S., Rehfeld, J.F.: The eflect
of vagal stimulation on there lease of cholecystokiDet
lægevidenskabelige Fakultet 357
nin in anaesthetized pigs. Scandinavian Journal of
Gastroenterology Vol. 21, s. 1069-72, Oslo 1986.
Emmeluth, C., Johannessen, A.C., Bie, R, Eiken, R:
Effects of atrial natriuretic peptide and furosemide
in conscious dogs. Proc. Soc. Exptl. Med. Biol 186,
s. 103-12, 1987.
Engstrøm, T., Atke,A., Vilhardt, H.: Prostaglandins
do not influence myometrial receptor binding of 3H
oxytocin. Acta Physiologica Scandinavica 129, s.
35A, Oxford, England 1987.
Falch, J., Vilhardt, H.: Effect of vasopressin analogues
on plasma concentrations of factor VIII in man.
Journal of Physiology 390, s. 236, London 1987.
Hansen, J.E., Bie, R: Dynamics of the transcapillary
fluid and plasma Protein Exchange. Proc. of 2nd
Eur. Simulation Congress s. 146-50, 1986.
Henriksen, J.H.,Schutten, H.J., Bendtsen, F, Warberg,
J.: Circulating atrial natriuretic peptide-
(ANP) and central blood volume (CBV) in cirrhosis.
Liver 6, s. 361-68, England 1986.
Holst, J.J.; Enteroglucagon. Current trends in gastroenterology.
1. Peptide hormones of the gut, M. Jablonska
(ed.), s. 85-113, Prag 1987.
Holst, J.J., Knuhtsen, S., Ørskov, C., Skak-Nielsen,
T., Seier-Poulsen, S., Jensen, S.L., Nielsen, O.V:
GRP-nerves in pig antrum: role of GRP in vagal
control of gastrin secretion. American Journal of
Physiology 253, s. G643-50, Baltimore 1987.
—; Peptidergic innervation of the langerhans organ.
Frontiers in Hormone Research 16, s. 15-20, Basel
1987.
—, Fahrenkrug, J., Knuhtsen, S., Jensen, S.L.,
Nielsen, O.V, Lundberg, J.: VIP and PH1 in the
pig pancreas: co-existence, co-release, and co-operative
effects. American Journal of Physiology 252,
s. G182-90, USA 1987.
—, Ørskov, C., Schwartz, T.W.: Truncated glucagonlike
peptide I, an insulin-releasing hormone from
the distal gut. FEBS letters 211, s. 169-74, Amsterdam
1987.
—: Does the endocrine secretion of the pancreas exert a
local control of the exocrine secretion? Pancreas 2,
s. 613-19, New York 1987.
—, Knuhtsen, S., Ørskov, C., Skak-Nielsen, T., Seier-
Poulsen, S., Nielsen, O.V: GRP-producing nerves
control antral somatostatin and gastrin secretion in
pigs. American Journal of Physiology 253, s. G767-
75, Baltimore 1987.
—: Nye hormoner fra de gamle hormoners forstadier.
Årsskrift, Novo's Fond 1986, s. 18-25, Bagsværd
1987.
—, Ørskov, C., Buhl, T., Schwartz, T.W., Kofod, H.,
Thim, L., Olsen, ]., Seier-Poulsen, S.: Naturally occurring
products of the glucagon/glicentin precursor.
Highlights on Endocrinology, Claus Christiansen,
B.Juel Riis, s. 181-86, København 1987.
—: Nervous control of insulin secretion: reflex and nerve
stimulation experiments. Proceedings of the XII
International Diabetes Congress, M. Ferrano-Rios,
P. J. Lefebvre, s. 248-52, Amsterdam 1986.
—: Nervous control of insulin secretion: reflex and nerve
stimulation experiments. Proceedings of the XII
International Diabetes Congres, M. Ferrano-Rios,
P. J. Lefebvre, s. 248-252, Amsterdam 1986.
Hyldegaard, O., Madsen, J.: Influence of Heliox breathing
on ^bubbles in adipose tissue. Proc. XI annual
meeting of the European Undersea Biomedical
Society Vol. 11, s. 69-76, Palermo, Italien 1987.
Irestedt, L., Thomassen, R, Vilhardt, H.: Hemostasis
in cold-knife conization. Effects and side effects of
glypressin, a long-acting analogue of lysine-vasopressin.
Acta obstetrica et gynecologica scandinavica
65, s. 717-19, Stockholm 1986.
Jensen, K.S., Secher, N.H., Rørsgaard, S., Warberg,
J., Astrup, A., Christensen, N.J., Giese, J.,
Schwartz, T.W., Bie, R: Kredsløbsregulation ved
hypovolæmisk chock. Ugeskrift for Læger 38, s.
2383-7, København 1986.
Jensen, S.L., Holst, J.J., Christiansen, L., Shoukouh-
Amiri, M., Lorentsen, M., Beck, H., Jensen, H.: Effect
of intragastric pH on antral gastrin and somatostatin
release in anaesthetized, atropinized duodenal
ulcer patients and controls. Gut 28, s. 206-09,
London 1987.
-, Beck, H., Holst, J.J., Knuhtsen, S., Christiansen,
L., Shoukouh-Amiri, M., Lorentsen, M., Jensen,
H.: Altered concentrations of gastrin-releasing polypeptide
and somatostatin in fundic and duodenal
bulb mucosa of patients with duodenal ulcer disease.
American Journal of Gastroenterology 82, s.
410-14, USA 1987.
Johannessen, A.C., Schiitten, H.J., Torp-Pedersen,
C., Warberg, J., Bie, R: Effects of synthetic human
atrial natriuretic peptid (hANP) in conscious dogs.
Acta Physiol. Scand 127, s. 449-54, 1986.
Knigge, U., Matzen, S., Warberg, J.: Histaminergic
mediation of the stress-induced release of prolactin
in male rats. Neuroendocrinology 47, s. 68-74,
Schweiz 1987.
—, Bang, R, Bach, F, Warberg, J.: Effect of estradiol
on basal and restraint-stress induced secretion of
catecholamines and pituitary hormones in ovariectomized
rats. Research on Gynecological Endocrinology,
A. B. Genazzani, A. Volpe, F. Facchinetti,
s. 49-52, England 1987.
—, Matzen, S., Bach, F.W., Warberg, J.: Neuroendocrine
control of ACTH and B-endorphin/B-lipotropin
secretioninrats : involvement of histaminergic
neurons. J. Endocrinol. Invest 10, suppl. 3, s. 42,
Italien 1987.
-, Matzen, S., Warberg, J.: Effects of H2-receptor antagonists
on prolactin secretion: specificity and mediation
of the response. Acta Endocrinol 115, s. 461 -
68, København 1987.
358 Universitetets årbog 1987
Knigge, U., Holst, J.J., Knuhtsen, S., Bach, F., Bang,
P.: Corticotropin releasing activity ofgastrin releasing
peptide in normal men. Journal ofClinical Endocrinology
and Metabolism s. 65, s. 1291-95, 1987.
Knuhtsen, S., Holst, J.J., Schwartz, T.W., Jensen,
S.L., Nielsen, O.V.: The effect ofGastrin-Releasing
Peptide on the endocrine pancreas. Regulatory
Peptides 17, s. 269-76, Amsterdam 1987.
-, Holst, J J., Skak-Nielsen, T., Baldissera, F.G.A.,
Poulsen, S.S., Jensen, S.L., Nielsen, O.V.: Gastrin
releasing peptide in the pocine pancreas. Gastroenterology
92, s. 1153-58, USA 1987.
Krarup, T., Holst, J.J., Madsbad, S.: The heterogeneity
of immuno-reactive gastric inhibitory polypeptide
in newly diagnosed type I (insulin-dependent)
diabetics. Acta Endocrinologica 114, s. 74-83, København
1987.
-, Holst, J.J., Lindorff-Larsen, K., Madsbad, S.: Heterogeneity
of IR-GIP in normal subjects and insulin-
dependent diabetics. Frontiers in Hormone Research
16, s. 167-74, Basel 1987.
Lauritzen, J.B., List, S., Madsen, J.: Dysbar osteonekrose.
Ugeskrift for Læger 149/12, s. 771-73, København
1987.
Loud, F.B., Holst, J.J., Rehfeld, J.F., Christiansen,
J.D.: Inhibition of gastric acid secretion by glucagon
during euglycemic, hypoglycemic and hypoglycemic
clamps. Digestive Diseases and Sciences X, s.
X, X 1987.
Madsen, J., Biilow, J., Hartkopp, A., Larsen, O.G.,
Nielsen, N.E., Christensen, N.J., Astrup, A.: Thermogenic
effect of ephedrine in skeletal muscle, heart
and liver in the dog. Acta Physiol. Scand. 129, s.
50A, Oxford 1987.
Matzen, S., Knigge, U., Warberg, J.: Involvement of
central histaminergic neurons in the stress-induced
increase in plasma renin activity. J. Endocrinol. Invest.
10, suppl. 3, s. 83, Italien 1987.
—, Knigge, U., Warberg, J.: Effect of anesthetics on
the release of prolactin and LH: the importance of
preanesthetic adaptation and the involvement of
monoaminergic neurons. Acta Endocrinol 115, s.
528-36, København 1987.
Mogensen, N., Særmark, T, Vilhardt, H.: Endocytosis
of the vasopressin receptor by anterior pituitary
cells is increased by Corticotropin Releasing Factor
(CRF). Regulatory Peptides 35, s. 552-62, New
York 1987.
Norsk, P, Bonde-Petersen, F., Warberg, J.: Plasma
arginine vasopressin during carotid receptor stimulation
in sitting man. Acta Endocrinol 114, s. 243-
48, København 1987.
Olesen, M., Holst, J.J., Sottimano, C., Nielsen, O.V.;
Autonomic nervous Control of fundic secretion of
somatostatin and antral secretion of gastrin and somatostatin
in pigs. Digestion 36, s. 24-35, 1987.
Sander-Jensen, K, Bach, F.W., Schwartz, T.W.,
Mehlsen, J., Secher, N.H., Bie, P, Giese, J., Trap-
Jensen,J., Warberg, J.: Progressive central hypovolemia
in man - resulting in vasovagal syncope. Clin.
Physiol 7, s. 231-42, 1987.
—, Secher, N.H., Astrup, A., Christensen, N.J., Giese,
J., Schwartz, T.W., Warberg, J., Bie, P: Hypotension
induced by passive head-up tilt: endocrine and
circulatory mechanisms. Amer. J. Physiol 251, s.
R742-48, Bethesda, USA 1986.
Sander-Jensen, K., Mehlsen, J., Stadeager, C., Christensen,
N.J., Schwartz, T.W., Warberg, J., Bie, P:
Increased cholinergic activity during gravitationinduced
presyncope in man. The Physiologist 30, s.
74, USA 1987.
Schiitten, H.J., Johannesen, A.C., Torp-Pedersen, C.,
Sander-Jensen, K, Bie, P, Warberg, J.; Central venous
pressure — a physiological stimulus for secretion
of atrial natriuretic peptide in humans. Acta
Physiol. Scand. 131, s. 265-72, Oxford 1987.
Schiitten, H J., Henriksen, J.M., Warberg, J.: Organ
extraction of Atrial Nutriuretic Peptide (ANP) in
man. Significance of sampling site.J. Clin. Physiol
7, s. 125-32, 1987.
Skak-Nielsen, T, Seier-Poulsen, S., Holst, J.J.: Immunohistochemical
detection of ganglia in the rat
stomach serosa containing GRP and VIP immunoreactive
neurons. Histochemistry 87, s. 47-52, Berlin,
Heidelberg 1987.
-, Holst, JJ,, Baldissera, F.G.A., Seier-Poulsen, S.;
Localization in the gastrointestinal tract of immunoreactive
prosomatostatin. Regulatory Peptides
19, s. 183-96, Amsterdam 1987.
Stenquist, B., Lind, TV., Haglund, V., Holst, J.J.,
Olbe, L.: Do enkephalins participate in vagal activation
of gastric acid secretion in man? Regulatory
Peptides 17, s. 1-7, Amsterdam 1987.
Særmark, T, Mogensen, N., Vilhardt, H.: Corticotropin
releasing factor (CRF) increases endocytosis of
the vasopressin receptor in anterior pituitary cells.
Acta Physiologica Scandinavica 129, s. 12A, Oxford
1987.
Sørensen, P.S., Sørensen, E.B., Gjerris, E, Hammer,
M., Vilhardt, H., Gjerris, A.: Diurnal variation of
oxytocin and vasopressin in the cerebrospinal fluid
of hydrocephalic patients. Wissenschaftlische Zeitschrift
Karl-Marx Univ. Leipzig, Math.-Naturwissensch.
Rei 36, s. 152-55, Leipzig 1987.
Thorn, N.A., Jeppesen, C., Nielsen, F.S.: Glucocorticoids
inhibit processing and release of antidiuretic
hormone. European Journal ofClinical Investigation
Vol. 17, No. 2, s. A54, Oxford 1987.
Thuesen, B., Schaffalitzky, O., Holst, J.J., Bahnsen,
M.: The relationship of secretin and somatostatin
levels in plasma to glucose administration and acid
secretion during fasting. American Journal of Gastroenterology
82, s. 723-26, USA 1987.
Vilhardt, H., Barth, T, Falch, J., Nilsson, I.M.: PiasDet
lægevidenskabelige Fakultet 359
ma concentrations of factor VIII after administration
ofDDAVP to conscious dogs. Thrombosis Research
47, s. 585-91, USA 1987.
Warberg, J., Emmeluth, C., Schiitten, H.J., Knigge,
U., Bie, ?.: Endocrine, cardiovascular and renal effects
of calcitonin gene related peptide (CGRP) in
conscious dogs. J. Endocrinol. Invest 10, suppl. 3, s.
91, Italien 1987.
Ørskov, C., Holst, JJ-, Knuhtsen, S., Nielsen, O.V.,
Sheikh, S., Schwartz, T.W., Pedersen, J.H.: Secretion
of glicentin, glucagon-like peptide 1 and 2,
neurotensin, and PYY from isolated, perfused pig
ileum. Frontiers in Hormone Research 16, s. 137-
44, Basel 1987.
Holst, J.J.: Radioimmunoassays for glucagon-like
Peptide 1 and 2 (GLP 1 and GLP-2). Scand.J. Clin.
Lab. Invest 47, s. 165-74, Oslo 1987.
-, Holst, J.J., Seier-Poulsen, S.: Pancreatic and intestin
processing of proglucagon in man. Diabetologia
30, s. 874-81, Berlin, Heidelberg 1987.
Niels A. Thorn
4. Neurofysiologisk Institut
Historie:
Neurofysiologi omhandler funktionen af centralnervesystemet,
perifere nerver og muskler. I Danmark voksede
forskningsfeltet frem omkring Fritz Buchthai i
årene efter 1933 med tilknytning til universitetets
Gymnastikteoretiske Laboratorium og Rigshospitalets
neuromedicinske Afdeling. Fagets selvstændige
status ved universitetet anerkendes officielt med oprettelsen
af Neurofysiologisk Institut 1. april 1946 og
udnævnelsen af Fritz Buchthai som direktør. Fra
spredte lokaler udlånt af Gymnastikteoretisk Laboratorium
og Medicinsk-fysiologisk Institut samledes instituttets
aktivitet i 1952 på Michaelsen Instituttet opført
med støtte fra Michaelsen Fonden, Carlsbergfondet
og The Rockefeller Foundation. I 1955 blev Fritz
Buchthai udnævnt til professor for et forskningsområde
i stadig vækst. Relationen til tilgrænsende kliniske
områder blev formaliseret og styrket i 1965 med udnævnelsen
af Fritz Buchthai til overlæge ved Rigshospitalets
Laboratorium for klinisk Neurofysiologi. Den
voksende interesse for centralnervesystemets funktion
udmøntede i 1969 i oprettelsen af et ekstraordinært
professorat i adfærdspsykologi til A. Mosfeldt
Laursen. Ved Fritz Buchthais afgang på grund af alder
blev Hans Hultborn i 1980 udnævnt som efterfølger.
Samtidig blev instituttet flyttet, og er nu en del af
Panum Instituttet.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 12.
Professorer; Hans Hultborn, A. Mosfeldt Laursen.
Lektorer; Ivan Divac, P. Dyhre-Poulsen, Chr. Guld,
Jørn Hounsgaard, Z. Kamieniecka og afdelingsleder
H. Schmalbruch.
Forskningsstipendiat; Henrik Jahnsen.
Kandidatstipendiater; Clarissa Crone, Ole Kiehn,
Jesper Mogensen.
Scholarstipendiater; Søren Holm, Jens Nielsen, Jens
Rekling.
Medicinstuderende; Kaare Fugleholm, Peter Toft,
Jens Midtgaard, Lis E. Bang, Charlotte Tulinius.
TAP: Antal årsværk; 10.76.
Vagn Ousager Andersen, Marianne Bjærg, Allan
Djørup, Else Marie Fischer, Kirsten Gerstoft, Egil
Gudbrandsen, Lis Hansen, Kurt Helmer, Steen Lærke
Nielsen, Margit Løvgreen, Jan Nielsen, Elisabeth
Nyholm, Flemming Riis.
Fondslønnede; Hanne Larsen, Huang Nguyen.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskning belyser centralnervesystemets
funktion ved at fokusere på nogle få hovedemner, der
belyses fra forskellige synsvinkler.
Motorisk funktion belyses i projekter, der omhandler
de motoriske kontrolsystemers funktion under bevægelse,
den cellulære organisation og cellulære mekanismer
i rygmarvens motoriske system, celledød og
mulighederne for reinnervation under udviklingen af
det neuromuskulære system samt analyse af perifere
nerver og muskler ved patologiske tilstande hos mennesket.
Hjernebarkens funktion undersøges i projekter, der
omhandler aktivitetsmønstre hos enkeltceller i synsbarken
ved belysning af øjet med lys af forskellige bølgelængder,
samt kortikale og subkortikale hjerneområders
anatomiske og funktionelle interaktion.
Nervecellers integrative egenskaber undersøges i
projekter, der omhandler cellespecifikke impulsmønstre,
synaptisk transmission og virkning af transmitterstoffer
på enkeltceller og cellegrupper i centralnervesystemet.
I det følgende gives en kort oversigt over aktuelle
forskningsprojekter ved instituttet.
I. Motorisk funktion
1.1 Morfologiske studier af den motoriske enhed og det
perifere nervesystem
Laboratoriet for histokemi og elektronmikroskopi undersøger
i samarbejde med flere pædiatriske og neurologiske
hospitalsafdelinger muskel- og nervebiopsier
fra patienter med neuromuskulære sygdomme. Formålet
er at bidrage til forståelsen af de patomekanismer,
som gør sig gældende ved disse sygdomme, men
360 Universitetets årbog 1987
også at stille vor ekspertise og tekniske muligheder til
rådighed for patientbehandling. Dette samarbejde
har resulteret i tre afhandlinger, som blev publiceret i
år (se publikationer). Af særlig interesse er undersøgelsen
af en patient med Tangier sygdom. Ved Tangier
sygdom mangler »high-density« lipoprotein i blodet
og patienterne udvikler tidlig åreforkalkning, selv
om kolesterolindholdet i blodet er lavere end normalt.
Dette gør, at sygdommen er af stor forskningsmæssig
interesse, til trods for at den er meget sjælden. Manglen
af »high-density« lipoprotein medfører, at kolesterol
ophobes i karvæggens og bindevævets celler, fordi
»high-density« lipoprotein er nødvendigt for at kolesterolet
kan udsluses af cellerne. Der kendes i alt syv
patienter, der har mistet følesansen. Vi kunne som de
første undersøge spinalganglierne hos en af disse patienter
og fandt, at mange nerveceller var henfaldne, og
at de overlevende havde ophobet store mængder fedtsubstans.
Det tyder på, at stofskiftedefekten ved Tangier
sygdom ikke kun påvirker karvæggens celler men
også nervecellerne (H. Schmalbruch, S.Stender,
G. Boysen).
1.1.1 Undersøgelse af muskelbiopsier fra 35 personer,
som skulle testes for tilbøjeligheden til malign hypertermi.
Dette er en arvelig muskelsygdom, som medfører,
at muskulaturen aktiveres ekstremt, når patienten
narkotiseres. Mere end halvdelen af patienterne dør,
når anfaldet opstår, uden at narkoselægen er forberedt
på dette. Histologien af muskulaturen hos følsomme
personer, som ikke har oplevet et anfald, angives at
være normal eller næsten normal. 19 af de undersøgte
personer reagerede positivt ved en farmakologisk test
på en stor muskelbiopsi. Hos alle disse 19 personer
viste muskelfibrene en tydelig hypertrofi. Formålet
med undersøgelsen er at etablere histometriske kriterier
for en supplerende testmetode (Z. Kamieniecka
sammen med H. Ørding, anæstesiafdelingen, Rigshospitalet).
1.1.2 Undersøgelsen af nervecellernes reaktion i rottens
spinalganglier efter nerveoverskæring er afsluttet.
Resultaterne udkom i to afhandlinger i 1987. Vi beskrev
i 1984, at alle motoriske nerveceller dør, hvis rottens
ischiasnerve overskæres ved fødslen og at muskulaturen
derfor ikke reinnerveres. Det er kendt, at muskelfibrene
hos nyfødte rotter heller ikke reinnerveres,
hvis man kun overskærer en del af nervetrådene. Hos
voksne rotter (og mennesker) derimod, danner de intakte
nervetråde ekstra-grene, som reinnerverer de denerverede
muskelfibre. For at klarlægge, om forholdene
hos nyfødte rotter skyldes, at de umodne nervefibre
ikke kan danne nye grene, eller om muskelfibrene ikke
kan modtage en ny innervation, har vi denerveret
muskler kort efter fødslen og transplanteret en intakt
nerve til disse muskler, efter det neuromuskulære system
var modnet. Dette ville kunne afsløre, om defekten
ligger i muskelfibrene eller i nervetrådene. Foreløbige
resultater tyder på, at umodne muskelfibre ikke
kan reinnerveres, hvis de mister innervationen inden
for en kritisk udviklingsperiode (Z. Kamieniecka sammen
med H. Ørding, anæstesiafdelingen, Rigshospitalet).
1.1.3 Undersøgelse af, om regenererede nervetråde i
en rottenerve danner abnorme forgreninger. Det er al
mindeligt antaget, at dette er tilfældet, og man har
dermed forklaret de smertefornemmelser, nogle patienter
far efter nervelæsioner. Vi fandt, at abnorme
forgreninger kun optræder ved regeneration af de
umyelinerede fibre, ikke ved regeneration af myelinerede
fibre. De fleste abnorme forgreninger forsvinder
dog efter nogle uger, sandsynligvis fordi nervefibrene
ikke har fundet tilsvarende målorganer. Resultaterne
udkommer i tidsskriftet »Muscle and Nerve« (Stud.
med. Peter Toft, stud.med. Kåre Fugleholm, H.
Schmalbruch).
1.1.4 I samarbejde med G. Wagner (Medicinsk-fysiologisk
Institut B) og R. Meyermann (Max-Planck Instituttet,
Wiirzburg) påbegyndt at undersøge karforsyning
og innervation af svulmelegemet i abens penis.
Formålet er at klarlægge erektionsmekanismen og
dennes nervøse styring. De involverede nervøse transmitterstoffer
skal karakteriseres ved lys- og elektronmikroskopisk
immunohistokemi. Tidligere har man
på instituttet beskæftiget sig med de forandringer, som
findes i perifere nerver ved sukkersyge. Det er klinisk
velkendt, at sukkersyge også angriber de autonome
nerver (for eksempel hjertets innervation), og det endelige
mål med dette projekt er at bidrage til en forståelse
af de erektionsforstyrrelser, som nogle patienter
med sukkersyge lider under (Z. Kamieniecka, H.
Schmalbruch, stud.med. Kåre Fugleholm).
1.2 Undersøgelser af kontrollen af bevægelser hos aber
og hos mennesker
Når et individ lander fra et spring skal bevægelsesenergien
absorberes for at opnå en optimal opbremsning
af faldet. Tidligere har vi vist, at aktiviteten i de
muskler, der deltager i kontrollen af landingen, er meget
præcist styret efter et forud fastlagt program og
reflekser spiller ingen eller kun en mindre rolle i kontrollen
af muskelaktiviteten. Dette betyder, at strækrefleksen
må være mindsket enten ved nedsat følsomhed
af muskeltenene eller ved inhibition af transmissionen
fra den aflerente nervefibre til alfa-motorneuronerne.
På aber er størrelsen af Hoffmann-refleksen før
og under bevægelsen registreret. Denne refleks er inhiberet
før, under og lige efter landingen.
Normalt burde Hoffmann-refleksen være faciliteret
under muskelaktivitet. Derfor undersøges refleksen på
forsøgspersoner under udførelsen af forskellige typer
spring og landing. Foreløbige resultater har vist, at
Det lægevidenskabelige Fakultet 361
refleksen påvirkes afbevægelsesplanen, feks. om man
bliver stående efter landingen eller springer op igen.
Styringen af følgebevægelser er undersøgt hos aber,
der er trænet til at holde konstant tryk mod et håndtag,
der kan bevæges op og ned af en motor. Det har
vist sig, at abernes evne til at kompensere håndtagets
bevægelser er uafhængig af visuelt feed-back, både når
håndtaget bevæger sig efter et forudsigeligt eller et
uforudsigeligt signal. Køling af præmotorisk cortex
nedsætter abernes evne til at styre bevægelserne efter
et uforudsigeligt signal, men afficerer ikke styringen
efter et forudsigeligt signal. Præmotorisk cortex er således
nødvendig for styring af nye bevægelser, men unødvendig
for styringen af indlærte, programmerede
bevægelser (Poul Dyhre-Poulsen).
1.3 Reciprok inhibition hos mennesker
Alt tyder på, at udviklingen af spasticitet bl.a. skyldes
en fejlagtig central kontrol af en række segmentelle
spinale mekanismer. Det drejer sig blandt andet om
den reciprokke inhibition, hvis normalfunktion er væsentlig
for at undgå udløsning af strækreffekser under
bevægelse. Vi har som formål at belyse hvilke spinale
inhibitoriske mekanismer, der er ansvarlige for denne
reciprokke inhibition. Dette forskningsprojekt er videreført
i årets løb og forsøgsopstillingen blev i slutningen
af året overflyttet til Klinisk neurofysiologisk Afdeling
ved Rigshospitalet. Projektet er beskrevet i detaljer
i forudgående årbog (C.Crone, H. Hultborn,
J. Nielsen).
1.4 Undersøgelse af jyringsmønstret i enkelte motorenheder
i soleus musklen på frit bevægelige rotter
Vi har tidligere vist, at en selektiv kortvarig elektrisk
stimulering af la fibre fra muskeltene i decerebrerede
katte medfører en langvarig muskelkontraktion af tilhørende
muskel.
Dette kan ikke forklares med den kendte monosynaptiske
forbindelse fra la afferenterne til motorneuronet.
Med intracellulære registreringer fra selv motorneuronet
har vi vist, at den langvarige eksitabilitetsændring
skyldes egenskaber i selve motorneuronet
(Hounsgaard, Hultborn og Kiehn). Et kort tog afeksitatorisk
synaptisk input eller injektion af depolariserende
strøm ind i cellen medfører en langvarig depolarisering
af cellen, et såkaldt plateaupotentiale, som
forårsager vedvarende fyring, der giver en langvarig
muskelkontraktion. Et kort inhibitorisk input eller en
hyperpolariserende strøminjektion kan afbryde plateaupotentialet
og dermed muskelkontraktionen. Plateaupotentialet
giver således anledning til to stabile
aktivitetsniveauer: et bistabilt fyringsmønster (motorneuronet
virker som en flip-flop). Efter overskæring af
rygmarven på decerebrerede katte findes den bistabile
adfærd ikke. Den genfindes dog efter intravenøs indgift
af forstadier til neurotransmitterne serotonin og
noradrenalin. Den bistabile adfærd er således afhængig
af aktivitet i to fibersystemer, der udspringer i hjernestammen
og projicerer til rygmarven, og som indeholder
serotonin og noradrenalin. Disse undersøgelser
er nu sammenskrevet i tre artikler og indsendt til publikation.
I et in vitro præparat af skildpadderygmarv
har vi endvidere vist, at motorneuronerne kan være
bistabile, men kun hvis serotonin er til stede i superfusionsvæsken
(se 3.2.)
Disse forsøg har vist, at plateaupotentialer er af stor
betydning for motorneuronets fyringsmønster og dermed
motoriske funktion, men alle har været udført i
reducerede præparater. To væsentlige spørgsmål,
nemlig: 1) findes plateaupotentialer i den intakte organisme
og 2) hvad er betydningen under normal motorisk
aktivitet, er hermed ladt tilbage. Med en teknik,
der for nylig er udviklet i Oslo, og som giver mulighed
for langtidsregistreringer fra enkelte motorenheder fra
soleus musklen i frit bevægelige rotter, er det lykkedes
at besvare i hvert fald det første spørgsmål. Forsøgene
har været udført sammen med en gæsteforsker, Torsten
Eken, fra laboratoriet i Oslo.
Fine EMG-elektroder indlægges i soleusmusklen på
rotter. Disse elektroder trækkes under huden op til hovedet,
hvor de via en kontakt og en ledning er forbundet
til en drejekontakt, der gør det muligt at foretage
registreringer fra musklen, mens rotten bevæger sig
frit omkring. Ved hjælp af en videomikser og to kameraer
har det været muligt at synkronisere muskelregistreringen
med rottens bevægelser. Det har vist sig, at
der under normal aktivitet findes to stabile aktivitetsniveauer
i fyringsmønstret i enkelte enheder i soleusmusklen.
Det bistabile fyringsmønster findes altså
spontant i den intakte organisme. Den bistabile adfærd
kan, som i den decerebrerede kat, fremkaldes ved
et kortvarigt eksitatorisk synaptisk input eller afbrydes
med et kort inhibitorisk input til motorneuronkernen.
Da det bistabile fyringsmønster således fænomenologisk
er identisk med det vi har beskrevet i reducerede
præparater, mener vi, at bistabiliteten også i den
intakte organisme bæres af et depolariserende plateaupotentiale.
Vi undersøger nu, hvornår under motorisk aktivitet
bistabiliteten er til stede, og om den også i den intakte
organisme er afhængig af aktivitet i de serotonin- og
noradrenalin-holdige fibre (H. Hultborn, O. Kiehn,
T. Eken).
2. Hjernebarkens funktion
2.1 Vertikale prosencephaliske systemers kemi, struktur
og funktion
Dele af vort hidtidige arbejde synes at vise, at prosencephalon
kan inddeles i »systemer«. Disse »systemer
« består af et corticalt område og dets associerede
dele af thalamus og neostriatum. Vi har valgt at kalde
disse »systemer« for »vertikale prosencephaliske systemer
« (VPS-er), idet de er resultatet af en »verti362
Universitetets årbog 1987
kal« opdeling af prosencephalon. Det minimale VPS
består muligvis af en thalamisk »barreloid«, en »søjle
« i cortex samt et neostrialt »modul«. VPS-erne menes
at være anatomisk-funktionelle realiteter i lige så
høj grad som de prosencephaliske »lag«: thalamus,
neostriatum og cerebral cortex. Relationen mellem
»systemerne« og »lagene« i prosencephalon minder
om forholdet mellem »søjlerne« og lagene i cortex.
Vort igangværende arbejde søger at belyse disse
»systemer«'s kemi, struktur og funktion — vor største
indsats er koncentreret omkring det præfrontale system
(som består af den mediodorsale thalamiske kerne,
præfrontal cortex og den tilhørende del af neostriatum).
Ud over de undersøgelser, der direkte tilstræber at
øge vor viden om VPS-er, arbejder vi også med en
række andre projekter blandt hvilke nogle enkelte skal
nævnes: (1) Udvikling af nye metoder inden for det
anatomiske, det funktionelle og det tekniske område.
(2) Undersøgelser af mekanismerne bag sporstofmærkning
af neuroner i cerebellar cortex. (3) Kortlægning
af såvel corticale som subcorticale forbindelser
til de enkelte corticale lag. (4) Artsammenlignende
undersøgelser af pattedyrs thalamus. (5) »Eksperimentel
psykiatri« — herunder bl.a. en række farmakologiske
undersøgelser.
Blandt vore nye resultater kan nævnes:
2.1.1 Undersøgelser af projektioner til og fra myrepindsvinets
præfrontale cortex
Hos myrepindsvinet — et æglæggende pattedyr - er
projektionerne til og fra et stort, elektrofysiologisk
»tavst« frontalt corticalt område blevet undersøgt
anatomisk. Undersøgelser af projektioner til dette område
har vist, at det thalamiske input kun kommer fra
thalamus' anteromediodorsale region. De nonthalamiske
forbindelser svarer med fa undtagelser til de afferente
(indgående) forbindelser, der ses til præfrontale
cortex hos placentale pattedyr. Også mønstret af
efferente (udgående) forbindelser fra det undersøgte
cortexområde viste hos myrepindsvinet en betydelig
lighed med det tilsvarende forbindelsesmønster hos
placentale pattedyrs præfrontale cortex. Samlet peger
disse to undersøgelser på, at hele det undersøgte anteriore
corticale område hos myrepindsvinet svarer til
præfrontal cortex hos placentale pattedyr. Hvis denne
konklusion viser sig korrekt, er myrepindsvinet den
eneste hidtil undersøgte art, som besidder et præfrontalt
corticalt område, der er proportionalt større end
menneskets (I. Divac).
2.1.2 Arkitektonisk undersøgelse af myrepindsvinets
thalamus
Ved hjælp af snitserier farvet for cellelegemer, myelin,
acetylcholinesterase samt oxidative enzymer er thalamus
hos myrepindsvinet og rotten blevet sammenlignet.
Betydelige artsforskelle er påvist; generelt er thalamus
hos myrepindsvinet fundet at være arkitektonisk
mere homogen, end hvad der ses hos rotten. Specielt
har denne undersøgelse koncentreret sig om en
relativt stor struktur lokaliseret i myrepindsvinets anteromediodorsale
thalamus. Denne mediodorsale region
er tidligere fundet at projicere til et corticalt område,
der formodes at udgøre myrepindsvints præfrontale
cortex (se ovenfor). Konklusionen af disse undersøgelser
er, at denne anteromediodorsale thalamiske
region hos myrepindsvinet korresponderer til den mediodorsale
thalamiske nucleus hos placentale pattedyr.
Det er imidlertid nødvendigt at fortsætte dette arbejde
med henblik på en sikrere bestemmelse af, hvor
høj en grad af lighed, der eksisterer mellem, hvad der
formodes at være myrepindsvinets thalamiske komponent
af det »præfrontale systen« og de tilsvarende
strukturer hos andre pattedyr (I. Divac).
2.1.3 Forringet »active avoidance«-adfærd hos thiamin
deficiente rotter uden påviselige neuropatologiske
ændringer
Hos thiamindeficiente rotter (rotter på thiaminfri diæt)
med og uden ledsagende ethanolintoxication er
blevet undersøgt tilegnelsen og udførelsen af »active
avoidance«-adfærd (en indlærings/hukommelsestest).
Begge de thiamindeficiente grupper udviste forringede
testresultater sammenlignet med en normal diæt
kontrolgruppe. Ved den neuropatologiske undersøgelse
af de thiamindeficiente dyr kunne ikke påvises
specifikke hjerneforandringer, og den cerebrovaskulære
permeabilitet for albumin var desuden uændret.
Samlet peger disse præliminære fund på, at der hos
rotter udsat for thiaminmangel kan påvises adfærdsforringelser
i en periode, før påviselig, irreversibel
hjernepatologi er udviklet. Det er foreløbig ikke muligt
at drage konklusioner omkring de mulig interaktioner
mellem ethanolintoxication og thiaminmangel (J.
Mogensen).
2.1.4 Teoretiske overvejelser omkring to forskellige neurale
kodningsmetoder i forbindelse med det præfrontale
systems funktionsområde
1 et teoretisk arbejde er publiceret betragtninger omkring
aspekter ved det præfrontale systems funktionsmåde.
Det understreges, at det præfrontale system synes
at mediere adfærd både gennem tonisk effekter
(kodning via fyringshastighed) samt gennem specifikke
spatiotemporale mønstre af neural aktivitet (kodning
via fyringsmønster). Den toniske regulering afspejles
tilsyneladende i motoraktivitetsniveauet, hvorimod
udførelse af »delayed responce«-opgaver afhænger
kritisk af mønsterkodede fyringer. I denne
kontekst diskuteres mulige mekanismer for funktionel
genopretning (»recovery«) efter læsioner i det præfrontale
system. Det understreges, at det faktum, at
transplantation af embryonalt væv til det læderede
præfrontale system hos rotter faciliterer postoperativ
Det lægevidenskabelige Fakultet 363
»recovery« af »delayed response«-opgaver, muligvis
hænger sammen med en humoral effekt, som faciliterer
de allerede (uafhængigt af transplantationen) eksisterende
»recovery«-mekanismer. Hvis dette er tilfældet,
udgør transplantationsresultaterne ingen
modsigelse mod antagelsen, at den omtalte adfærd
normalt er afhængig af det præfrontale systems »fyringsmønster
« (I. Divac).
2.2 Undersøgelse af center for farveopfattelse i sekundær
synsbark hos aber
Helmholtz kunne danne alle farveskalaens synsindtryk
ved at belyse en flade med tre lyskilder (rød, grøn,
blå) og variere forholdet mellem deres intensiteter.
For en homogen og afgrænset flade i mørke (hulfarver)
og for gennemskinnelige flader (fjernsyn) gælder således,
at et vist energiforhold i lyset, der når øjet, giver
samme farveindtryk.
Hvis man betragter en scene med mange farver, viser
det sig, at vidt forskellige energiforhold reflekteret
fra samme flade kan give samme farveindtryk. Det viste
E. H. Land ved at belyse en flade komponeret af
afgrænsede flader af forskellige farver (et Mondrian)
med de tre lyskilder. Han kunne nu variere intensitetsforholdet
mellem de tre lyskilder vidtgående, uden at
farveindtrykket fra de forskellige felter ændrede sig.
Fænomenet kaldes farvekonstans og det forklarer, at
vi opfatter farver ens i klart solskin og ved kunstig
rumbelysning. Land tolkede fænomenet derhen, at
synssystemet bestående af nethinde og synscortex
måtte måle relative reflektanser for de enkelte flader i
Mondriannet til at bestemme farveindtrykkene. De
relative reflektanser måles for hver flade inden for tre
bølgelængdeområder af det synlige lys. Områderne
overlapper ikke hinanden og har derfor bølgelængdekarakteristikker,
der afviger fra karakteristikkerne for
de farvefølsomme tappe på nethinden. For gennemskinnelige
flader og hulfarver er relative reflektanser
uden mening, så i disse tilfælde benytter synsbanerne
relativ energi til at bestemme farver.
Det er en kompleks og ressourcekrævende opgave at
bestemme de relative reflektanser i et Modrian. Det
har derfor stor interesse at finde celler i synsbarken,
der kan tænkes at deltage i en sådan proces. Vi har i de
senere år undersøgt egenskaber af enkelte celler i synsarealet
V4 i sekundær synsbark på aber og finder ca.
50 % af cellerne giver samme svar for alle bølgelængder,
medens svaret for resten af cellerne varierer med
bølgelængden af stimulus. 30% af de bølgelængdeafhængige
celler svarer for et begrænset område i rødt,
grønt eller blåt og ikke til resten af spektret (filterceller);
de er forskellige fra de farvekodede celler i de mere
perifere synscentre (primær synsbark, geniculatum
og nethinde), der eksisterer af den ene ende af spektret
og inhiberes af resten af spektret (farveopponente
celler).
Vi finder at filtercellerne er velegnede til at deltage i
beregning af relative reflektanser. Hidtil har vi benyttet
lysstimuli, der kombinerede kontrast af farve og
intensitet. Vi vil forsøge at belyse filtercellernes egenskaber
nærmere ved at benytte stimuli, hvor kontrast
af farve og intensitet er adskilte (V. O. Andersen,
C. Guld, D. E. Nielsen).
3. Cellulær neurofysiologi
3.1 Signalbehandling i nerveceller og nervenetværk
Projektets formål er at demonstrere, hvorledes cellespecifikke,
komplekse membranegenskaber bidrager
til signalbehandling i nerveceller og nervenetværk i
centralnervesystemet. Foreløbige resultater af arbejdet
tyder på, at det i Purkinjeceller i cerebellum vil
kunne vises, at excitabiliteten — via den intracellulære
Ca++ koncentration - er heterosynaptisk reguleret.
Ligeledes synes det sandsynligt, at den geometriske
fordeling af receptorer og ionkanaler er en væsentlig
del af mekanismen. Vore undersøgelser af motorneuroner
viser, at en række transmitterstofler afdækker
hidtil ukendte, komplekse integrative egenskaber. Vi
har foreslået, at disse kunne være af afgørende funktionel
betydning. I det fortsatte arbejde søges mekanismerne
undersøgt i detaljer, ligesom det søges afklaret i
hvilken form, de bidrager til nervenetværks funktion
under normale forhold. Årets eksperimentelle indsats
har været præget af analysen af mekanismen for serotonins
virkning på motorneuronerne (J. Hounsgaard,
O. Kiehn, J. Midtgaard).
3.2 Undersøgelse af serotonins effekter på motoneuronet
i et in vitro præparat af skildpadderygmarv
I fortsættelse af de eksperimentelle undersøgelser af
plateau potentialer i motoneuroner fra katterygmarv
(se 1.4) har vi tidligere, i et in vitro præparat af skildpadderygmarv,
beskrevet at plateaupotentialet er serotonin-
afhængigt (Hounsgaard, Kiehn). Det blev
endvidere vist, at plateaupotentialet er båret af en kalciumstrøm.
Vi har nu afrundet dette arbejde.
Disse undersøgelser sandsynliggør, at serotonins
virkning på motorneuronets impulsmønster primært
skyldes blokade af en bestemt kaliumkanal, der er ansvarlig
for den langvarige efterhyperpolarisering, som
følger det enkelte aktionspotential. Da plateaupotentialet
er en balance mellem indadgående (kalcium-) og
udadgående (kalium-) strømme, vil blokade af en kaliumkanal
være tilstrækkelig til at afdække plateauet.
Plateauet blokeres af den organiske kalciumblokker,
nifedipin og aktiveres af det eksperimentelle stof BAY
K8644, hvilket viser, at plateaustrømmen løber gennem
en undergruppe af kalciumkanaler, de såkaldte
L-kanaler. Forskellige serotonerge receptorblokkere
er testet for at afgøre, via hvilken undergruppe af receptorer
serotonin virker.
En række projekter til undersøgelse, dels af den naturlige
frigørelse af serotonin på motoneuronet og dels
364 Universitetets årbog 1987
af den intracellulære mekanisme for serotonins effekt
er under udvikling (J. Hounsgaard, O. Kiehn).
3.3 Undersøgelse af elektrofysiologiske karakteristika
og effekten af glycin på hypoglossus motorneuroner
Undersøgelsen udføres af et »slice« præparat af hjernestammen
fra marsvin. Hjernen udtages fra et nembutalbedøvet
marsvin og fra en blok indeholdende hypoglossuskernen
skæres 400 [X tykke skiver som overlever
i en iltet næringsopløsning. Elektriske signaler fra
cellernes indre afledes med glasmikropipetter.
3.3.1 Vi har i det forløbne år afsluttet arbejdet med at
udforske hypoglossusmotorneuronernes elektrofysiologiske
egenskaber. Det viste sig, at de to celletyper i
kernen, som er beskrevet af anatomerne er egentlige
motorneuroner med en tilblanding af en anden celletype
som hører til i nabokernen prepositus. Motorneuronernes
egenskaber er på nogle punkter forskellige
fra rygmarvsmotorneuroner. Eksempelvis mangler
hypoglossuscellerne et udladningsområde (range)
med lav forstærkning, hvilket muligvis hænger sammen
med at tonus (holdningsaktivitet) er unødvendig
i tungen (A. Mosfeldt Laursen, J. C. Rekling).
3.3.2 For hypoglossusmotorneuronerne har vi klarlagt
membrankonduktansernes ionmæssige forudsætning
ved at ændre næringsopløsningens sammensætning
og ved at tilsætte diverse giftstoffer, en undersøgelse
som kan gennemføres i vort in vitro præparat og
som ikke kan gennemføres i »klassiske« in vivo forsøg.
Det viste sig, at hypoglossusneuronernes membran indeholder
de samme konduktanser som andre hjerneceller
undersøgt in vitro. Hypoglossusmotorneuronernes
specielle udladningsegenskaber må derfor tilskrives
et karakteristisk indbyrdes forhold mellem konduktanserne.
En grund til at dette er interessant er, at transmittere
formentlig ændrer ionkonduktansernes relationer.
Konduktanser som er ubetydelige i »hvile« kan meget
vel tænkes at påvirke cellens udladningsegenskaber,
når de eventuelt under påvirkning af en transmitter
tiltager. Vi har påbegyndt studiet af den hæmmende
transmitter glycin og dette arbejde samt studiet af
diverse peptiders virkning indgår i vore planer for næste
år. Vi er for tiden beskæftigede med at færdiggøre
to manuskripter, som gør rede for hypoglossusmotorneuronernes
egenskaber (A. Mosfeldt Laursen, J. C.
Rekling).
3.4 Undersøgelse af den synaptiske transmission og de
elektriske membranegenskaber i pattedyrhjernen
Projektet er en fortsættelse af et arbejde, der har stået
på siden 1983. Undersøgelser af nerveceller udtaget
fra pattedyrhjernen for derefter at blive holdt i live i en
iltet næringsvæske har vist, at cellerne har komplicerede
aktive elektriske mambranegenskaber. Endvidere
har det vist sig at en række formodede signalstoffer i
hjernen påvirker cellerne således at de indbyggede
aktive elektriske egenskaber ændres. Det igangværende
arbejde tager bl.a. sigte på at belyse hvorvidt
tilstedeværelsen af indbyggede aktive elektriske
egenskaber medfører at de enkelte celler er delt op i
flere funktionelle enheder, således at dele af nerveceller
i hjernen kommunikerer med dele af nabonerveceller
uden at andre funktionelle enheder af de
samme celler er indblandet. Forsøgene foregår ved
stimultanregistrering af elektriske signaler i nerveceller
placeret tæt sammen i lillehjernen, substantia
nigra, thalamus, hippocampus og hjernebark.
I andre forsøg stimuleres nerveceller med signaler,
der ligner de naturlige signaler cellerne modtager
i hjernen. Herved kan betydningen af samspillet
mellem de aktive membranegenskaber og den synaptiske
aktivitet i nervenetværk vurderes. En tredie
forsøgsrække er en opfølgning af et studium af nerveceller
i de dybe lillehjernekerner. Disse celler har
in situ tilsyneladende burst-egenskaber, men mangler
disse in vitro. Forsøgene går ud på at måle om
naturlige signalstoffer i lillehjernen kan inducere
burstegenskaberne. Endelig er i samarbejde med
J. Rekling og A. Mosfeldt Laursen samt Novo Industri
A/S foretaget en undersøgelse af effekten af en
GABA-uptake hæmmer på GABA-medierede elektrofysiologiske
svar i hippocampus nerveceller (Henrik
Jahnsen).
Redaktion af videnskabelige tidsskrifter og internationale
tillidsposter:
1. Divac: Consulting editor for »Acta Neurobiologiae
Experimentalis«; American Association for Advancement
of Science. Fellow 1984; Medlem af komiteen for
»European Brain and Behavior Society« 1984; National
repræsentant for Danmark og medlem af programkomiteen
for »International Basal Ganglia Society«.
Organisation af et European Training Program Winter
School, Zuoz, Schweiz, 1989.
J. Hounsgaard: Editorial Board for »Neuroscience
« (IBRO).
H. Hultborn: Co-editor for »Experimental Brain
Research«, medlem af programkomiteen for 2nd
World Congress of Neuroscience, Budapest, 1987.
H. Schmalbruch: Co-editor for »Cell and Tissue
Research«.
Rejser og gæsteforelæsninger efter invitation:
1. Divac; »Forebrain Mechanisms of Sleep« 5th International
Congress of Sleep Research, København,
juli 1987; »The Basal Ganglia« 2nd World Congress
of Neuroscience, Budapest, august 1987; »Approaches
to the Study of the Cerebral Cortex« ved Annual
EBBS Meeting, Novi Sad, Jugoslavien, august 1987;
»Plasticity of the Damaged Brain« IVH Jubilary
Congress of Polish Physiologists, Warzawa, Polen,
Det lægevidenskabelige Fakultet 365
september 1987; Senior Scientist Conference,
ETPBBR, Sitges, Spanien, oktober 1987.
J. Hounsgaard: Gæsteprofessorat ved University of
Missouri, herunder forelæsninger på Washington
University, University of St. Louis og University of
Missouri (USA), november 1987; Institut Pasteur,
Paris, Frankrig.
H.Hultburn: Workshop ved 2nd World Congress
of Neuroscience, Budapest, Ungarn, august 1987; Forelæsning
ved Freiburg Universitet, Freiburg, Tyskland,
november 1987.
FI. Jahnsen og J. Hounsgaard har afholdt forelæsninger
ved The National Academy of Science i Leningrad
og Moskva, ved Moskvas Universitet samt ved
universitetet i Pushino, USSR, september 1987.
H. Schmalbruch: Sandbjerg Symposium i Neurovidenskab,
april 1987; International Meeting on Motor
Neuron Disease, Parisjuli 1987; I BRO Satellite Symposuim
on Mechanoreceptors - Development, Structure
and Function, Prag, august 1987.
Kollegiale organer:
1. Divac: Opponent ved Frank B. Gårskjærs disputats
ved Århus Universitet, 25. september 1987.
J. Hounsgaard; Opponent ved 1. Mintz' disputats
ved Pasteur Instituttet, Paris, 6. juli 1987.
H. Hultborn; Formand for Dansk Selskab for Neurovidenskab.
A. Mosfeldt Laursen: Medlem af Konsistorium.
Gæsteforskere:
Bernard Conway, Scotland; Torsten Eken, Norge; Susan
Ellis, USA; Slobodan Milosevic, Jugoslavien; Isabelle
Mintz, Frankrig, Slobodan Petronijevic, Jugoslavien;
Bosiljka Petrovic, Jugoslavien; José Regidor,
Spanien; Susan Ellis, USA; Gitte Wortwein,
Vesttyskland.
Andet:
I fakultetets serie af postgraduate kurser har H. Hultborn
arrangeret kurset: Motorisk Funktion (marts
1987). H.Jahnsen ogj. Hounsgaard har sammen med
A. Schousboe, Biokem. Inst. A, arrangeret kurset:
Synaptisk Transmission (marts 1987).
Publikationer:
Conway, B.A., Hultborn, H., Kiehn, O.: Proprioceptive
input resets central locomotor rhythm in the
spinal cat. Experimental Brain Research Vol. 68, s.
643-56, Berlin 1987.
Crone, C., Hultborn, H., Jespersen, B., Nielsen, J.:
Reciprocal la inhibition between ankle flexors and
extensors in man. Journal of Physiology 389, s. 163-
85, London, England 1987.
Divac, L, Oberg, R.G.E., Rosenkilde, C.E.: Patterned
neural activity: Implications for neurology and
neuropharmacology. Basal Ganglia and Behavior.
Sensory Aspects of Motor Functioning, Jay S.
Schneider, Thedore I. Lidsky(ed ), s. 61-67, Toronto-
Lewiston N.Y.-Bern-Stuttgart 1987.
—, Holst, M., Nelson, J., McKenzie, J.S.: Afferents to
the frontal cortex in the echidna (Tachyglossus aculeatus).
Indication of an outstandingly large prefrontal
area. Brain Behavior and Evolution 30 (5-
6), s. 303-20, Basel 1987.
-, Pettigrew, J.D., Holst, M., McKenzie, J.S.: Efferent
connections of the prefrontal cortex of echidna
(Tachyglossus aculeatus). Brain Behavior and
Evolution 30 (5-6), s. 321-27, Basel 1987.
—, Marinkovic, S., Mogensen, J., Schwerdtfeger, W.,
Regidor, J.: Vertical ascending connections in the
isocortex. Anatomy and Embryology Vol. 175, s.
443-55, Berlin 1987.
—, Mogensen, J.,Marinkovic, S., Mårtensson, R.: On
the projections from the neostriatum of the cerebral
cortex: The "displaced" neurons. Neuroscience
Vol. 21, s. 197-205, Oxford, England 1987.
Dyhre-Poulsen, R: An analysis of splits leaps and
gymnastic skill by physiological recordings. European
Tournal of Applied Physioloarv 56, s.390-97,
Heidelberg 1987.
Hultborn, H., Meunier, S., Pierrot-Deseilligny, E.,
Shindo, M.: Changes in presynaptic inhibition of la
fibres at the onset of voluntary contraction in man.
Journal of Physiology 389, s. 757-72, London, England
1987.
-, Meunier, S., Morin, C., Pierrot-Deseilligny, E.:
Assessing changes in presynaptic inhibition of la
fibres: A study in man and the cat. Journal of Physiology
389, s. 729-56, London, England 1987.
Jørgensen, O.S., Mogensen, J., Divac, L: The NCAM
D2-protein as marker for synaptic remodelling
in the red nucleus. Brain Research 405, s. 39-
45, Amsterdam 1987.
Laursen, A.M.: Hvordan husker vi, hvordan glemmer
vi. Medicinsk Årbog, Hanne Terp, s. 53-58, København
1987.
Mogensen, J., Jørgensen, O.S.: Protein changes in the
rat's prefrontal and "inferotemporal" cortex after
exposure to visual problems. Pharmacology Biochemistry
&Behavior Vol. 26, s. 89-94, San Antonio,
Texas 1987.
—, Iversen, I.H., Divac,L: Neostriatal lesions impaired
rats' delayed alternation performance in a Tmaze
but not in a two-key operant chamber . Acta
Neurobiologiae Experimentalis Vol. 47, s. 45-54,
Warszawa 1987.
Regidor, J., Divac, L: Architectonics of the thalamus
in the echidna (Tachyglossus aculeatus): Search for
the mediodorsal nucleus. Brain Behavior and Evolution
30 (5-6), s. 328-41, Basel 1987.
Schmalbruch,H., Stender, S., Boysen, G.: Abnormalities
in spinal neurons and dorsal root ganglion cells
in Tangier disease presenting with a syringomyelia366
Universitetets årbog 1987
like syndrome. J. Neuropath. Exp. Neurol. Vol. 46,
No. 5, s. 533-43, Baltimore, USA 1987.
—: Loss of sensory neurons after sciatic nerve section in
the rat. The Anatomicai Record 219, s. 323-29, New
York 1987.
-, Kamieniecka, Z., Fuglsang-Frederiksen, A., Trojaborg,
W.: Benign congenital muscular dystrophy
with autosomal dominant heredity; problems of
classification. Journal of Neurology 234, s. 146-51,
Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo 1987.
—, Kamieniecka, Z., Arrøe, M.: Early fatal nemaline
myopathy: Case report and review. Developmental
Medicine and Child Neurology 29, s. 800-04, London
1987.
The number of neurons in dorsal root ganglia 14-16
of the rat. The Anatomicai Record 219, s. 315-22,
New York 1987.
Ulrichsen, J., Laursen, H., Mogensen, J., Clemmesen,
L., Hemmingsen,R.: Impaired active avoidance
performance in thiamine deficient rats without
detectable neuropathological changes. Neuroscience
Research Communications Vol. l,s. 65-70, Chichester
1987.
H. Hultborn
Det lægevidenskabelige Fakultet 367
Kemi og Biokemi
1. Biokemisk Institut A
Historie:
Det biokemiske Institut blev oprettet i 1928 og havde
frem til 1975 til huse i Rockefeller komplekset, Juliane
Mariesvej 28-30. I 1965 blev instituttet delt i to selvstændige
afdelinger, A og B, idet de tidligere boliger
for professorer i biokemi og fysik blev indrettet til midlertidig
at huse Biokemisk Institut B, samtidig med en
udvidelse af Biokemisk Institut A. Denne udvidelse
omfattede væsentligst øvelseslokaler, der blev taget i
brug i september 1965. I februar 1968 blev et tredie
Biokemisk Institut (C) taget i brug. Dette institut havde
til huse i universitetets bygning i Rådmandsgade.
Ved efterårssemestrets start i 1974 var undervisningen
i biokemi flyttet til Panum Instituttet og i løbet af
efteråret 1974 og begyndelsen af 1975 blev de tre biokemiske
institutter samlet på Panum Instituttet.
I 1985 afgav instituttet areal til Institut for Biokemi,
Københavns Tandlægehøjskole.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 13.
Afdelingsledere: J. Dich, C.J. Hedeskov.
Lektorer: K. Capito, H. Flodgaard, N. Grunnet,
S.E.Hansen, B. Quistorff, I. Rubin, A. Schousboe,
H. Thieden.
Adjunkt: P. Thams.
Kandidatstipendiater: K. Falk Petersen, Aa. Frandsen,
A. Petersen.
Forskningsstipendiater: H. Islin, C. Vind.
Specialestuderende, scholarstipendiater: J. Abraham,
Martin Ballegard, Aa. Frandsen, T. Maliq, P. Wahl.
TAP: Antal årsværk: 19,5.
S. C. Christensen, I. Damgaard, H. Fosmark, L. Hansen,
L. Høyer, L. Immerdal, M. N. Iversen, S.Johannesen,
R.Jørgensen, I.Kassow, J.Knudsen, P. V.
Larsen, L. Lund-Hansen, B. Marcussen, S. Nielsen,
V. F. Nielsen, M. Nord, H F Petterson, L. Rabing,
G. M. Rossing, A.Sommerfeldt, E. Thieden, I.C.
Fønnesen, B. G. Vinther, H. Wennicke.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed falder indenfor områderne:
Neurobiologi (1), insulinsekretion i isolerede
Langerhansske øers beta-celler (2), leverstofskifte (3-
6), blodtryksregulation (7) og alkohols farmakokinetik
(8).
1. Undersøgelser af neuroners og astrogliacellers betydning
for receptor-binding, transport og omsætning af
aminosyrer med neurotransmitter funktion
Hjernens cellulært heterogene opbygning nødvendiggør
experimentel anvendelse af isolerede celletyper for
at opnå forståelse af organets samlede integrerede
funktion. Vi er interesserede i interaktionen mellem
neuroner og gliaceller (specielt astrocytter) i en række
biokemisk-fysiologiske processer i hjernen relaterede
til neurotransmitter funktioner. Eksperimentelt anvendes
primærkulturer af astrogliaceller, der synes at
være en brugbar model for astrocytter in vivo, samt
primærkulturer af neuroner fra forhjernens cortex eller
fra cerebellum (granulaceller), idet disse kulturer
har vist sig at kunne bruges som eksperimentelle modeller
for neuroner, som benytter henholdsvis gammaaminobutyrat
(GABA) og glutamat som neurotransmittere.
En meget betydelig del af hjernens neurotransmissionsprocesser
medieres af disse to aminosyrer, som
virker excitatorisk (glutamat) og inhibitorisk (GABA).
Der er særdeles god evidens for, at forstyrrelser i
disse neurotransmittersystemer ligger bag neurologiske
sygdomme som Parkinsons sygdom, epilepsi og
Huntingtons chorea. Hertil kommer, at andre former
for dysfunktion i hjernen (f.eks. anoxi og ischemi) påvirker
disse transmittersystemer på en sådan måde, at
det vil føre til varige skader i visse hjerneområder.
Dette skal ses i lyset af, at glutamat foruden at være
transmittersubstans også er stærk neurotoksisk.
I samarbejde med inden- og udenlandske forskere
udforskes de glutamat og GABA-medierede neurotransmissionsprocesser
på cellulært niveau. Dette gøres
med henblik på at fa oplysning om interaktionen
mellem neuroner og gliaceller i funktionen af disse
transmitterprocesser, som foregår ved en koordination
af syntese, frigørelse, receptorbinding og inaktivering
af transmitterstofferne. Disse delprocesser foregår
med deltagelse af begge celletyper, og derfor vil
malfunktion af enhver af disse celler være betydningsfuld
for forløbet af den samlede transmitterfunktion.
Den samlede forskningsindsats indenfor dette område
beskrives i følgende underpunkter.
1.1 Karakterisering af GABA transport mekanismen i
neuroner og astrogliaceller
Tidligere års studier af GABA transport i neuroner og
gliaceller er blevet fortsat med nye strukturanaloger af
GABA. Det drejer sig om stoffer afledt af GABA analogen
guvacin, som er derivatiseret med en stærk hydrophob
sidegruppe. Disse stoffer er meget potente
hæmmere af både neuronal og astroglial GABA optagelse.
Ved brug af radioaktivt mærkede stoffer har vi
undersøgt om disse stoffer transporteres.
Det har vist sig, at disse stærkt lipophile stoffer diffunderer
meget hurtigt ind i cellerne (10 gange hurtigere
end GABA), men der er ingen mætbar trans368
Universitetets årbog 1987
portmekanisme for stofferne. Vi er nu i færd med at
undersøge lignende stoffer afledet afTHPO (se 1.2)
(A. Schousboe i samarbejde med O. M. Larsson, Biologisk
Institut og P. Krogsgaard-Larsen, Kemisk Institut
BC, Farmaceutisk Højskole).
1.2 Hæmmere af GABA-transporl i astrocytter som
krampe dæmpende midler
Det er tidligere vist, at GABA analogen THPO
(4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [4,5-c]pyridin-3-ol),
som selektivt hæmmer GABA optagelse i astrocytter,
virker som et krampedæmpende middel. Vi har faet
dette stof radioaktivt mærket (med tritium) og undersøgelser
af korrelation mellem stofkoncentration i
hjernen og anti-konvulsiv virkning har vist, at der er
nøje sammenhæng mellem den koncentration, som er
tilstrækkelig til at beskytte mod kramper og den koncentration,
som er nødvendig for at hæmme optageisen
af GABA i astrocytter. Endvidere er det vist, at
kun indholdet af GABA og ikke af glutamat, aspartat
og glutamin i den neuron-relaterede pool er forøget
efter behandling af mus med TH PO. Endvidere er det
blevet vist, at glycin er i stand til at potensere disse
effekter afTHPO. Disse undersøgelser er blevet videreført
ved brug af direkte injektion afTHPO og andre
GABA analoger ind i hjerneventriklen hos rotter. Det
har vist sig, at THPO er et af de bedste stoffer i denne
serie med hensyn til at beskytte dyrene imod enten
isoniacid eller pentylentetrazol inducerede kramper.
(A. Schousboe i samarbejde med P. Krogsgaard-Larsen,
Kemisk Institut BC, Farmaceutisk Højskole,
J. D. Wood, Dept. of Biochemistry, University of Saskatchewan,
Canada og R. Harbaugh, Dept. Neurosurgery,
The Hitchcook Clinic, Dartmouth Medical
Center, Hanover, N.H., USA).
1.3 Hæmmere af GABA-transaminase som krampedæmpende
midler
Kliniske undersøgelser har vist, at de to GABA-transaminasehæmmere
valproat (VPA) og gammavinyl-
GABA (GVG) har anti-epileptisk virkning. I forbindelse
hermed har vi undersøgt akut- såvel som langtidsvirkning
af disse stoffer på GABA-transaminase i
neuroner og astrocytter. I overensstemmelse med, at
dissse stoffer in vivo tilsyneladende fortrinsvis påvirker
den neuronale GABA-omsætning, har det vist sig,
at neuronerne er mere følsomme end astrocytterne
overfor GVG. Dette fund er i overensstemmelse med,
at kun neuroner besidder et effektivt, stereoselektivt
højaffinitivt transportsystem for GVG. Disse studier
er videreført med henblik på at undersøge effekten af
GVG og VPA på den neuronale GABA-pool samt
neuroners evne til at frigøre neurotransmitter GABA.
GVG behandling medfører en betydelig stigning i
begge parametre, hvorimod VPA behandling ingen
effekt har på størrelsen af den cellulære GABA pool.
Til trods herfor forøges neuronernes kapacitet til frigørelse
af GABA efter VPA behandling (A. Schousboe i
samarbejde med O.M.Larsson, Biologisk Institut,
Farmaceutisk Højskole og L. Gram, Neuromedicinsk
Afd., Hvidovre Hospital).
1.4 Karakterisering af GABA transaminase modulator
fra hjernen
I forbindelse med studierne beskrevet under 1.3 observerede
vi, at der ikke er overensstemmelse mellem
GABA-transaminase bestemt som enzymaktivitet og
bestemt immunologisk ved hjælp af specifikt anti-
(GABA)-transaminase protein ved raketimmunogelelektroforese.
Det har vist sig, at enzymaktiviteten pr.
GABA-transaminase protein (»turnover number«)
ændrer sig som funktion af hjernens ontogenetiske udvikling.
Dette forhold kan forklares ved at antage tilstedeværelse
af et stof, som modulerer aktiviteten af
GABA-transaminase. Ved brug af irreversibelt inaktiverede
extrakter fra hjernen med hensyn til GABA-T
aktivitet (GVG-behandling) er det vist, at modulation
af en makromolekylær aktivator af GABA-T. Det har
endvidere vist sig, at medens aktivatoren synes at være
til stede i hjernen på både tidlige og sene udviklingsstadier,
så synes GABA-T kun at blive aktiveret på
bestemte udviklingstrin (A. Schousboe i samarbejde
med I. Schousboe, Biokemisk Institut C og O. M.
Larsson, Biologisk Institut, Farmaceutisk Højskole).
1.5 Neurotrophisk aktivitet af GABA
Vi har tidligere vist, at GABA samt GABA agonister
kan inducere lav-affinitive GABA-receptorer samt
forandringer i ultrastrukturen i cerebellare granulaceller,
såfremt cellerne dyrkes i nærvær af disse stoffer.
Endvidere kan disse effekter forhindres ved behandling
af cellerne med GABA antagonister. Denne neurotrophiske
effekt er undersøgt med henblik på at fa
oplysninger om den tidsmæssige afhængighed, d.v.s.
både med hensyn til hvor lang tid cellerne skal udsættes
for GABA for at opnå effekt og hvor i cellernes udviklingsforløb
de måtte være særlig følsomme for GABA
påvirkning. Med hensyn til det første spørgsmål
ved vi, at selv en meget kort exponering til GABA (3
timer) giver anledning til dannelse af lav affinitive receptorer
samt til de karakteristiske forandringer i cellernes
ultrastrukturer. Med hensyn til udviklingsafhængigheden
har resultaterne vist, at cellerne kun er
følsomme for GABA i den tidlige udviklingsfase.
I et forsøg på at afklare mekanismen for denne neurotrophiske
aktivitet, er vi i færd med at undersøge
betydningen af cellernes polyamin stofskifte. Meget
tyder på, at der er en sammenhæng mellem et ændret
cellulært polyamin indhold og muligheden for at GABA
agonister kan have neurotrophisk aktivitet
(A. Schousboe, J. Abraham, B. Belhage, G.H.Hansen
i samarbejde med E. Meier, H. Lundbeck & Co.,
Valby og N. Seiler, Merell-Dow-Research Center,
Strasbourg, Frankrig).
Det lægevidenskabelige Fakultet 369
1.6 Undersøgelse af glutamat/glutaminstofskiftet i
dyrkede neuroner og astrocytter
Glutamat/glutaminstofskiftet er overordentligt betydningsfuldt
i hjernen, idet glutamat foruden af deltage i
det intermediære stofskifte antages at være excitatorisk
neurotransmitter. Man forestiller sig, at glutamat,
som frigøres fra neuroner under transmissionsprocessen,
fortrinsvis optages i gliaceller, hvor det efter
at være blevet omdannet til glutamin ved hjælp af
enzymet glutaminsyntetase igen frigøres og transporteres
tilbage til neuronerne (den såkaldte glutamat-
glutamin-cyclus). Undersøgelser af aktiviteterne
af glutamat/glutamin metaboliserende enzymer i neuroner
og atrocytter sammenholdt med undersøgelse af
omsætning af l4C-mærket glutamat i astrocytter og
neuroner har vist, at en sådan glutamat/glutamin cyklus
næppe fungerer på støkiometrisk facon. Det vil
sige, at der næppe er et kompensatorisk »flow« af glutamin
fra astrocytter til neuroner i en mængde støkiometrisk
med den mængde glutamat (og GABA), som
tabes fra neuronerne.
I forbindelse med denne problemstilling er der indledt
undersøgelser af hvilke metabolitter, som kan være
forstadier for syntese af transmitter glutamat.
Mærkningsforsøg har vist, at såvel glutamin som glucose
og tricarboxylsyrecyclusintermediæren, malat
kan mærke glutamat, som frigøres fra neuronerne som
neurotransmitter.
Der er ligeledes foretaget en kinetisk karakterisering
af enzymet glutaminase, som katalyserer omdannelsen
af glutamin til glutamat. Det er fundet, at dette
enzym har forskellige egenskaber i glutamaterge og
GABAerge neuroner.
Endvidere har vi undersøgt, hvilken rolle aspartataminotransferase
(AAT) spiller for funktionen af glutamaterge
neuroner (cellebellare granulaceller). Det
er blevet vist, at AAT i forbindelse med transport af
oxo-syrer over mitochondrie membraner er meget væsentlig
for opretholdelsen af normal glutamaterg aktivitet.
Omvendt kan man nedsætte glutamaterg aktivitet
med stoffer som hæmmer enten AAT eller oxo-syre
transport i mitochondrier. Dette fund kan have farmakologisk
interesse i forbindelse med neurotoxisk aktivitet
af glutamat. (1.7) (A. Schousboe og G. Palaiologos
i samarbejde med E. Kvamme og G. Svenneby,
Neurokemisk Laboratorium, Oslo Universitet,
L. Hertz, Department of Pharmacology, University of
Saskatchewan, Canada samt J. Drejer, Ferrosan A/S,
Søborg).
1. 7 Glutamat neurotoxicitet
Det er kendt, at kortvarig ischemi fører til død af visse
neurontyper som f.eks. pyramideceller i hippocampus.
For at undersøge, hvilke faktorer, som kunne være
involveret i induktionen af denne neuron-død, har
vi ved hjælp af en tynd dialyseslange anbragt gennem
hippocampus på bedøvede rotter kunnet bestemme
hvilke aminosyrer, som frigøres til extracellulærrummet
under ischemi. Det har vist sig, at specielt store
mængder glutamat frigøres.
Som en fortsættelse af disse studier har vi indledt
undersøgelser på dyrkede neuroner, hvis formål er at
studere relationen mellem tilstedeværelse af forskellige
type afglutamatreceptorer på cellerne og disse cellers
følsomhed overfor glutamat og forskellige glutamatagonister.
Ved at følge frigørelsen fra neuroner af
det cytosolære enzym laktatdehydrogenase, som kun
kan forlade cellen, når dennes membran er beskadiget,
har vi vist, at GABA-erge neuroner er meget følsomme
overfor forskellige glutamatreceptorer-agonister
(se 1.8). Selv efter kortvarig exponering af neuronerne
til disse stoffer, dør cellerne indenfor kort tid. Vi
forventer, at denne model kan benyttes til at studere
mekanismer for glutamat induceret neurondød (A.
Schousboe, Aa. Frandsen i samarbejde med N. H.
Diemer, H. Benveniste, Neuropatologisk Institut,
Teilum-bygningen, og J. Drejer, Ferrosan A/S, Søborg).
1.8 Glutamat receptorer på dyrkede neuroner
Som nævnt er granulaceller fra cerebellum glutamaterge,
d.v.s. at de benytter glutamat som neurotransmitter.
Det har vist sig, at transmitter-frigørelsen kan
stimuleres med glutamat samt D-og L-aspartat, hvorimod
andre glutamat agonister som N-methyl-Daspartat,
quisqualat og kainat ikke virker. Effekten af
glutamat kan antagoniseres af glutamat-diethylester,
D-aminophosphonoheptansyre, hvorimod D-a-aminoadipinsyre
og y-D-glutamylglycin kun har ringe effekt.
Endvidere er der foretaget undersøgelse af binding
af 3H-glutamat til membraner præpareret fra cellerne,
og der er fundet specifik binding af glutamat til
cellerne. Den farmakologiske profil af bindingen er i
overensstemmelse med den ovenfor omtalte stimulation
af transmitterfrigørelsen. Det ser således ud til, at
glutamat via en receptor stimulerer frigørelsen af glutamat
fra granulaceller i cerebellum. Dette er i overensstemmelse
med en antagelse om, at »mossy-fibers
«, som innerverer granulaceller benytter glutamat
som transmitter.
Analoge undersøgelser er blevet udført på neuroner
fra cerebral cortex. Disse neuroner benytter som før
nævnt GABA som neurotransmitter. Vi har fundet, at
GABA-frigørelse kan stimuleres med L-glutamat
samt N-methyl-D-aspartat, quisqualat og kainat. Disse
stoffer interfererer også med 3H-glutamatbinding til
membraner fra disse neuroner. Der er altså tale om
tilstedeværelse af farmakologisk forskellige glutamat
receptorer på disse to typer neuroner. Receptorerne
på de GABA-erge neuroner er som nævnt i 1.7 involveret
i glutamatagonist induceret neurondød i disse
kulturer.
På denne baggrund er vi nu gået i gang med en detaljeret
karakterisering af disse glutamat receptor sub370
Universitetets årbog 1987
typer. Samtidig er vi i færd med at kortlægge i hvilket
omfang disse receptorer er koblet til calcium kanaler i
cellemembranen (A. Schousboe, Aase Frandsen og
P. Wahl i samarbejde med J. Drejer og T.Honoré,
Ferrosan A/S, Søborg).
1.9 Adenosin som neurotransmitter i cerebellare granulaceller
Vi har tidligere vist, at adenosin via adenosin A) receptorer
kan modulere glutamaterg aktivitet af cerebellare
granulaceller. Nogle resultater fra disse studier
fik os til at tro at adenosin muligvis bliver frisat fra
cellerne sammen med glutamat. Detaljerede studier af
dette har ført til den konklusion, at dette er tilfældet.
Der er således co-lokalisation og co-frigørelse af adenosin
og glutamat i cerebellare granulaceller (A.
Schousboe og Aase Frandsen i samarbejde med J.
Drejer, Ferrosan A/S, Søborg).
1.10 Neuron-secernerede faktorer, som inducerer transportsites
for glutamat og GABA på astrocytter
For et par år siden observerede vi, at neuroner producerer
højmolekylære faktorer, som kan inducere højaffinitive
transport-sites på astrocytter. Disse studier
er blevet videreført, idet vi har påbegyndt en karakterisering
af neuronsecernerede proteiner. Efter mærkning
med 35S-methionin isoleres dyrkningsmedier fra
cerebellare granulaceller og cerebral cortex neuroner.
Efter SDS-polyacrylamidgelelektroforese og efterfølgende
fluorografi er der fundet adskillige mærkede
proteiner, og protein mønstret er forskelligt i de to typer
af neuroner. Vi har nu påbegyndt en oprensning af
disse proteiner med henblik på en yderligere karakterisering
(A. Schousboe i samarbejde med I. Schousboe,
Biokemisk Institut C).
1. II Volumenregulation i astrocytter
Forskellige former for traumer eller patologiske tilstande
fører til ødemer i hjernen. Det er for en stor del
astrocytterne, som er ansvarlige for denne ødemdannelse,
idet cellerne svulmer. Den nøjagtige mekanisme
for volumenregulationen er i store træk ukendt. Vi har
undersøgt om aminosyren taurin kunne spille en rolle i
denne mekanisme. Det er blevet vist, at svulmning af
astrocytter i hypotone medier medfører en stigning på
40-50 gange i taurin efflux fra cellerne. Samtidig foregår
der en regulation af cellevoluminet tilbage mod
normalværdien. Denne taurin efflux forsøges nu sat i
relation til kendte »ion-exchange« mekanismer i cellemembranen
(A. Schousboe, H. Pasantes-Morales).
2. Undersøgelser over stimulus-sekretionskoblingen i isolerede
Langerhansske øers beta-celler
Insulinsekretionen finder sted fra beta-cellerne i de
Langerhansske øer ved exocytose. Det fysiologiske hovedstimulus
for sekretionen er glucose, der omsættes
glycolytisk i beta-cellerne og herved fremprovokerer
en stigning i koncentrationen afcytosolært calcium og
cyklisk AMP. Ændringen i calciumion koncentrationen
anses for at være afgørende for udløsningen af insulinsekretionen,
mens stigningen i cyklisk AMP tillægges
en potenserende virkning. I vores undersøgelser afstimulus-
sekretionskoblingen i de Langerhansske øer
studerer vi dels hvilke mekanismer, der regulerer de
observerede glucose-fremkaldte ændringer i koncentrationen
af calcium og cyklisk AMP, dels undersøger
vi hvorledes calciumioner kan udløse en udskillelse af
insulingranula fra beta-cellen. I de seneste år har vores
undersøgelser hovedsageligt centreret sig om
phospholipiders og proteinfosforyleringens eventuelle
betydning for regulationen af insuiinsekretionen. Desuden
har vi som noget nyt inddraget en forsøgsrække,
der sigter mod at belyse ernæringens indflydelse dels
på de Langerhansske øers funktion dels på insulins
virkning i de perifere væv. Forsøgene er nærmere beskrevet
nedenfor (K.Capito, S.E.Hansen, C. J. Hedeskov,
H. Islin, stud.med. T. Maliq, P. Thams).
2.1 Insulinsekretionens relation til phosphatidylinositolomsætmngen
i de Langerhansske øer
Undersøgelsen af phosphatidylinositol responset (PI
responset) — omtalt i årbogen for 1986 —er fortsat. Under
dette respons hydrolyserer enzymet phosphoinositid-
specifik phospholipase C substraterne phosphatidylinositol,
phosphatidylinositol-4-monophosphat og
phosphatidylinositol-4,5-diphosphat (hhv. PI, PIP og
PIPo), så der dannes diglycerid (DG) og henholdsvis
inositol-1 -monophosphat, inositol-1,4-diphosphat
samt inositol-1,4,5-triphosphat (IP, IP20g IP3). Dannelsen
af DG kan sekundært give anledning til stimulation
af en Ca++-phospholipid-afhængig protein kinase
(protein kinase C), og et andet af produkterne,
IP3, er vist at kunne mobilisere Ca++ fra øernes endoplasmatiske
reticulum.
Den omtalte phospholipase C aktivitet kan påvises
både i en 27000 x g membran fraktion og i en cytoplasmatisk
fraktion, med langt den største aktivitet i cytosolen.
Det er formentlig det samme enzymprotein i de
to fraktioner, da vi har vist, at begge fraktioner under
passende omstændigheder spalter både PI og PIP2.
Andre forfattere har også vist, at antistof mod den cytoplasmatiske
phospholipase C reagerer med det
membranbundne enzym. I øerne hæmmes den cytoplasmatiske
hydrolyse af PI i udtalt grad af PIP2 og
phosphatidylserin (PS), i mindre grad af phosphatidylcholin
(PC), men slet ikke af phosphatidylethanolamin
(PE). Cytoplasmatisk phospholipase C hydrolyserer
ikke PC og kun PE svarende til ca. 5% af PI
hydrolysen. Vi har fundet, at senere produkter i PI
responset, som arachidonsyre og diolein, stimulerer
enzymet, således at der er basis for en slags kaskade
effekt i PI responset. Selvom enzymet kræver Ca + + er
det ikke fundet at være calmodulin-afhængigt, ej heller
fundet stimuleret af G-proteiner, ved hjælp af GTP
Det lægevidenskabelige Fakultet 371
Enzymet hæmmes af chlorpromazin, tetracain og quinacrin,
men stimuleres kraftigt af neomycin, formentlig
fordi neomycin binder den endogene inhibitor
PIP2. Enzymet påvirkes ikke af indomethacin (der er
en hæmmer af phospholipase A2 og cyclooxygenase)
eller af RHC 80267 (der er en hæmmer af diglycerid
lipase). 1 et forsøg på at afdække mekanismen, hvorved
en øget glucoseomsætning i øerne fører til et øget
PI respons, har vi undersøgt effekten af en række glucose
metabolitter på enzymet. Der fandtes ingen effekt
af glucose, glucose-6-phosphat, glucose-1,6-diphosphat,
fructose-l,6-diphosphat, 2,3-diphosphoglycerat
eller phosphoenolpyruvat. Derimod aktiveredes enzymet
af såvel NAD+ - NADH parret som af NADP+-
NADPH parret. De cykliske nukleotider, cAMP og
cGMP, havde ingen effekt på enzymet, som derimod
blev hæmmet af 5-AMP og natriumpyrophosphat.
Endelig fandt vi, at polyaminerne putrescin og spermin
aktiverede enzymet.
Den tidligere af os påviste Ca++-stimulerede enzymatiske
inaktivering af phospholipase C enzymet under
præinkubation ved 370C (se Årbog 1986) er blevet
nærmere undersøgt. Inaktiveringen stimuleres afcalmodulin
ved 10~6M Ca++ og af phorbolesteren 12-0-
tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) ved 1.2 X
10~7 M Ca+ + . TPA stimulerer ved substitution for
diglycerid specifikt protein kinase C. Inaktiveringen
ophæves fuldstændigt af trifluoperazin (en hæmmer af
både protein kinase C og Ca++-calmodulin-stimuleret
protein kinase) og hæmmes ved at fjerne ATP (addition
af glucose + hexokinase + Mg+ + ). Ved forlænget
præinkubation udover ca. 90 minutter re-aktiveres enzymet.
Reaktiveringen er upåvirket af ATP, Ca++,
calmodulin, trifluoperazin, cAMP protein kinase inhibitor
og GTP, men hæmmes noget af NaE Taget tilsammen
tyder disse observationer på, at enzymet inaktiveres
ved phosphorylering (med enten protein kinase
C eller Ca++-calmodulin-stimuleret protein kinase)
og re-aktiveres ved dephosphorylering med en
proteinphosphat phosphatase.
Inaktiveringen af phospholipase C ved phosphorylering
vil kunne udgøre en tilbagekoblingshæmning
fra protein kinase C på Pi-responset, når protein kinase
C så at sige er tilstrækkeligt stimuleret af eet af PI
responsets produkter; diglycerid (C.J. Hedeskov,
K. Capito, T. Malik, P. Thams i samarbejde med Marek
Gembal, Gdansk Academy of Medicine).
2.2 Diglycends betydning for regulationen af insulinsekretionen
Som det er fremgået ovenfor antages en spaltning af
phosphatidylinositol diphosphat til diacylglycerol og
inositoltriphosphat at være involveret i regulationen
af insulinsekretionen. Vi har forsøgt at ændre på koncentrationen
afintracellulært diacylglycerol ved at tilsætte
stoffer der hæmmer henholdsvis diacylglycerollipase
og diacylglycerolkinase, d.v.s. to af de enzymer.
der katalyserer omsætningen af diacylglycerol. Hæmmes
diacylglycerollipase med RHC 80267 ses en 20-
30 % hæmning af insulinsekretionen, mens en hæmning
af diacylglycerolkinasen med R 59022 ingen effekt
har. En kombination af de to nævnte hæmmere
har heller ingen effekt på insulinsekretionen. Den observerede
hæmning af insulinsekretionen med RHC
80267 kan muligvis forklares ved en nedsat frigørelse
afarachidonsyre fra diacylglycerol, idet en omsætning
af denne syre via lipooxygenase systemet antages at
stimulere insulinsekretionen.
Som meddelt tidligere har RHC 80267 en tilsyneladende
vævsspecifik virkning på omsætningen af glucose
i Langerhansske øer. Således øges dannelsen af tritieret
vand fra 5-3H-D-glucose 3-4 gange efter tilsætning
af RHC 80267. Denne metode antages almindeligvis
primært at afspejle en omsætning af glucose via
glycolysen og er altid tidligere i litteraturen fundet at
være positivt korreleret til insulinsekretionshastigheden.
Imidlertid må det antages, at metoden i dette tilfælde
medinddrager andre omsætningsveje for glucose,
idet RHC 80267 ikke har nogen indflydelse på dannelsen
af laktat eller på dannelsen af l4C02 fra U-i4CD-
glucose, to parametre, der ligeledes afspejler en omsætning
af glucose via pyruvat. Det er undersøgt om
den øgede stigning i dannelsen af tritieret vand kan
skyldes en øget omsætning af glucose til lipider, glycerolphosphat
eller glycogen, men dette synes ikke at
være tilfældet. Det er således ikke lykkedes at forklare
den fundne diskrepans mellem de forskellige metoder
til bestemmelse af glucoseomsætningen. Som følge
heraf har det heller ikke været muligt at forklare årsagen
til, at den observerede effekt af RHC 80267 på
dannelsen af tritieret vand ses i Langerhansske øer,
men ikke i f.eks. leukocytter eller hepatocytter (K. Capito,
S. E. Hansen, C. J. Hedeskov, P. Thams).
2.3 Protein kinase C's betydning for glucoseinduceret
cAMP akkumulation i Langerhansske øer
Tidligere undersøgelser har påpeget en vigtig rolle for
den diacylglycerol-stimulerede Ca2+-phospholipidafhængige
protein kinase (protein kinase C) i insulinsekretionen.
I det seneste år har vore undersøgelser
været centreret om protein kinase C's betydning for
regulation af adenylat cyklase aktiviteten i Langerhansske
øer. Det er velkendt, at glucose stimulerer en
øget cAMP syntese i Langerhansske øer. Mekanismen
er ukendt, selvom man ved, at effekten er nært knyttet
til øget Ca' +-optagelse i øerne. Vore undersøgelser
har påvist, at glucose-stimuleret cAMP akkumulation
kan skyldes protein kinase C aktivering. Både phorbolesteren
12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA),
som specifikt stimulerer protein kinase C ved substitution
for diacylglycerol, og glucose stimulerer cAMP
akkumulationen i Langerhansske øer, og effekten er i
begge tilfælde afhængig afextracellulært Ca'+. Carbacholin
som også anses for at aktivere protein kinase C i
372 Universitetets årbog 1987
øer, stimulerer ligeledes cAMP syntesen. Endvidere er
det fundet, at både TPA- og glucosestimuleret cAMP
akkumulation er afhængig af endogent frigjort glukagon.
Forbehandling af Langerhansske øer med TPA
potenserer glukagon stimulation og nedsætter somatostatin
hæmning af adenylat cyklase aktiviteten i en
partikulær fraktion af øer, hvilket tyder på, at protein
kinase C aktivering fører til fosforylering af inhibitoriske
GTP-bindende N; proteiner knyttet til adenylat
cyklase. På baggrund af disse resultater kan det fastslås,
at glucose stimulerer cAMP akkumulation ved
aktivering af protein kinase C, og at protein kinase C
modificerer de paracrine effekter af glukagon og somatostatin,
som frigøres fra henholdsvis a-cellerne og Dcellerne
i Langerhansske øer.
Undersøgelser i andre væv har påvist, at langtids
inkubation med phorbolestre fører til fald i den totale
cellulære protein kinase C aktivitet og til et tab i protein
kinase C-medierede cellulære funktioner. I forlængelse
af dette projekt er der derfor påbegyndt en undersøgelse
af, om langtids inkubation af øer med TPA fører
til et fald i partikulær og cytosolær protein kinase C
aktivitet, og i givet fald om dette fører til et tilsvarende
fald i TPA-, glucose- og carbacholinstimuleret cAMP
akkumulation og insulinsekretion (P. Thams, K.Capito,
C.J. Hedeskov).
2.4 Protein kinase C's betydning for fosfolipase A2 aktivitet
Det er tidligere blevet påvist, at TPA-stimuleret insulinsekretion
hæmmes af stoffer (mepacrin, p-bromophenacylbromid),
som hæmmer fosfolipase Ag aktiviteten
i øerne. Fosfolipase Ag hydrolyserer fosfolipider
under dannelsen af lysofosfolipider og arachidonsyre.
Både lysofosfolipider og arachidonsyre metabolitter
antages at have en funktion i insulinsekretionen. Det
vides således, at lysofosfolipider kan initiere insulinsekretion,
medens arachidonsyre omsat af cyclooxygenase
og lipoxygenase har en modulerende indflydelse
på sekretionshastigheden. Undersøgelser i andre væv
har endvidere afsløret, at protein kinase C, sandsynligvis
ved fosforylering af det inhibitoriske protein lipomodulin
eller ved fosforylering af regulatoriske
GTP-bindende proteiner, kan stimulere Ca~+-afhængig
fosfolipase Ag aktivitet. Der er derfor påbegyndt en
undersøgelse over regulationen af fosfolipase Ag i Langerhansske
øer. Hidtidige undersøgelser har påvist en
Ca2+-afhængig fosfolipase Ag aktivitet i en partikulær
fraktion. Aktiviteten i cytosol er uafhængig afCa2+ og
er muligvis af lysosomal oprindelse. Hverken den partikulære
eller den cytosolære aktivitet stimuleres af
GTP-y-S, tydende på at GTP-bindende proteiner ikke
er involveret i regulationen. Endvidere er det fundet,
at forbehandling af øer med TPA eller glucose ikke
påvirker fosfolipase Ag aktiviteten. Undersøgelserne
tyder således ikke på en direkte funktion for protein
kinase C i regulationen af fosfolipase Ag aktiviteten i
Langerhansske øer. Undersøgelserne fortsættes, idet
det ønskes klarlagt, om TPA og glucose stimulerer arachidonsyre
frigørelse fra intakte øer, og i givet fald,
om denne effekt er afhængig af protein kinase C
(P. Thams, K. Capito, C.J. Hedeskov).
2.5 Virkningen af sekretin-glukagon hybrider på insulinsekretion
og cAMP akkumulation
Sekretin og glukagon er to hormoner med en udtalt
homolog aminosyre sekvens. Ud af de 27 aminosyrer i
sekretin og de 29 aminosyrer i glukagon er der 7 aminosyrer,
som er identiske i det N-terminale octapeptid.
Både sekretin og glukagon potenserer glucose-induceret
insulinsekretion. Virkningsmekanismerne for
de to hormoner er ikke fuldt klarlagt, selv om det antages,
at begge hormoner aktiverer adenylat cyklase og
cAMP akkumulation i Langerhansske øer. Studier i
andre væv har afsløret, at både receptorerne og second
messengers for de to hormoner kan være forskellige. I
nærværende projekt har vi i samarbejde med Hans
Kofod (Hagedorns Forskningslaboratorium, Gentofte)
undersøgt, hvorvidt sekretin-glukagon hybrider
kan anvendes til at skelne mellem den biologiske virkning
af de to hormoner. Virkningen af sekretin og glukagon
på insulinsekretionen og cAMP akkumulationen
blev sammenlignet med virkningen af 2 sekretinlignende
hybrider (Tyr10, Tyr13, Trp25)sekretin (SG1)
og (Tyr1", Tyrl3)sekretin (SG2) og med 2 glukagonlignende
hybrider, (Asp3, Glu9)glukagon (SG3) og
(Asp3, Glu9, Argl2)glukagon (SG4). Alle 6 peptider
potenserede glucose-induceret insulinsekretion i samme
grad, og deres effekt på sekretionen kunne ikke
skelnes, hverken på grundlag af tids- og dosisafhængighed
eller afhængighed af glucose. Af de 6 peptider
inducerede 5 dannelse af cAMP. Glukagon og de 2
glukagon-lignende hybrider SG3 og SG4 øgede cAMP
akkumulationen i samme grad. Sekretin øgede også
cAMP, men effekten var mindre end for glukagon. Effekten
af den sekretin-lignende hybrid SG2 var sammenlignelig
med effekten af sekretin. I modsætning
hertil bevirkede den sekretin-lignende hybrid SG1 ingen
øgning i cAMP. Til trods for, at den potenserende
virkning af sekretin og glukagon på insulinsekretionen
er identiske, tyder disse undersøgelser således på, at
virkningsmekanismen for sekretin er forskellig fra
virkningsmekanismen for glukagon (P. Thams,
C.J. Hedeskov i samarbejde med Hans Kofod, Hagedorn
Forskningslaboratorium).
2.6 Undersøgelse af fedtrige diæters (herunder fiskeoliers)
virkning på stofskiftet i de Langerhansske øer samt
på insulinvirkningen i de perifere væv
Type II diabetes er en udbredt sygdom med en meget
kompleks patogenese. Sygdommen er karakteriseret
dels ved en abnorm insulinsekretion, dels ved en øget
insulinresistens. En række forhold taler for, at en fedtrig
kost er en mulig årsag til udviklingen af sygdomDet
lægevidenskabelige Fakultet 373
men. En dyremodel illustrerer dette, idet mus, der fra
1 måneds til 4 måneders alderen fodres med en fedtrig
diæt, udvikler en type II diabetes lignende tilstand.
Musene bliver overvægtige, har nedsat glucosetolerans,
hyperglycæmi og reduceret insulinsekretion,
samt tegn på øget insulinresistens. Ved anvendelse
af denne model undersøges det metaboliske
grundlag for udviklingen af diabetes. Endvidere undersøges
om omega-3-fedtsyrer fra fiskeolie kan forhindre
at mus fodret med en fedtrig diæt udvikler
denne tilstand. Grønlandske eskimoer indtager i deres
kost store mængder af animalsk fedtstof rigt på
omega-3-fedtsyrer, men har i modsætning til eskimoer,
der lever i Danmark et lavt blodlipid indhold og
har en lav hyppighed af »civilisationssygdomme«
som atherosclerose og coronar sygdom og de kender
ikke til type II diabetes.
I dyremodellen følges han- og hunmus i 6 forskellige
diætgrupper løbende ved måling af legemsvægt,
blodglucose, plasmainsulin og serumcholesterol (total
og HDL-cholesterol). Efter 1,2,3 måneder estimeres
insulinvirkningen på de perifere væv ved måling
af glucokinase aktivitet i lever, insulinstimuleret glucoseoxidation
og lipogenese i fedtvæv samt ved måling
af insulinstimuleret insulinreceptor kinaseaktivitet
i muskelvæv. Efter 3 måneders fodring foretages
glucosetoleranstest på et antal dyr i hver gruppe og
de Langerhansske øers funktion vurderes ved undersøgelse
af insulinsekretion, glucoseomsætning, insulin
biosyntese, proinsulin-mRNA syntese og Ca-ATPase
aktivitet. Desuden bestemmes pancreas' vægt
og totalinsulinindhold samt insulinindhold pr. ø.
Forsøgsrækken er påbegyndt i november og forløber
teknisk tilfredsstillende, men de indtil nu fundne data
kan naturligvis først vurderes efter forsøgets afslutning
(K. Capito, S. E. Hansen, C. J. Hedeskov, H. Islin,
P. Thams).
3. Videreudvikling og anvendelse af langtidskulturer af
leverceller
Undersøgelser af leverens stofskifte og effekter på dette
har i udstrakt grad benyttet sig dels af in vivo undersøgelser
og dels in vitro undersøgelser. Ved de sidstnævnte
har man hidtil overvejende benyttet sig af leversnit,
den perfunderede lever og af isolerede hepatocytter.
Disse in vitro præparater har imidlertid en begrænset
værdi på grund af deres korte levetid. Etablering
af kulturer af leverceller (hepatocytter) har til en
vis grad afbødet dette forhold, omend det har været
svært at opretholde disse kulturer med specifikke karakteristika
i mere end 1 uge.
Arbejdsgruppen har tidligere beskrevet udviklingen
af langtidskulturer af hepatocytter (se Årbog
1986), herunder begrænsninger af de leverspecifikke
karakteristika. Dette arbejde er videreført i det forløbne
år ligesom konkrete problemstillinger er taget op
under anvendelse af nævnte forsøgsprojekt, som nøjere
beskrevet nedenfor (John Dich, Niels Grunnet,
Constance Vind).
3.1 Videreudvikling af langtidskulturer
3.1.1 Modifikation af mediets sammenhæng
Det tidligere beskrevne system var ikke i stand til at
opretholde aktiviteten af enzymet alkohol dehydrogenase,
idet aktiviteten i kulturerne efter 1 uges dyrkning
faldt til under 50 % af den initiale værdi. De fortsatte
undersøgelser har søgt at belyse betydningen af tilsætning
af hormoner, uorganiske ioner, aminosyre og glucose
til mediet. Tilsætning af høj koncentration af aminosyrer
og glucose under samtidig tilstedeværelse af
glucocorticoid og insulin har vist sig at kunne bevare
den initiale aktivitet af alkohol dehydrogenase i levercellekulturer
i op til 8 dage. Yderligere tilsætning af
væksthormon kan bevare 70 % af den oprindelige aktivitet
i op til 14 dage i kultur. Omsætningen afethanol
svarer nøje til de målte aktiviteter af alkohol dehydrogenase.
I ly af disse resultater skulle det herefter være
muligt at påbegynde forsøg til belysning af egentlige
langtidsvirkninger af ethanol på leveren (John Dich,
Niels Grunnet, Constance Vind).
3.1.2 Induktion af cytochrom P-450 og karakterisering
af cytochrom P-450 isoenzymmønsteret
Hovedparten af xenobiotika (farmaka, pesticider
samt visse endogene substrater som feks. steroidhormoner)
bliver i levercellens microsomer metaboliseret
ved en oxidation/reductions reaktion katalyseret af
cytochrom P-450 enzymer. Mængden og aktiviteten af
disse isoenzymer varierer med individets alder, køn og
eventuel kontakt med xenobiotika (induktion).
I leverceller dyrket i simpelt medium uden tilstedeværelse
af hormoner aftager indholdet af cytochrom P-
450 i løbet af fa dage til fa procent afden initiale værdi.
Et af de vigtigste formål med udviklingen aflangtidskultur
af leverceller er imidlertid at søge skabt en in
vitro model afleveren, der kan anvendes til farmakologiske
og toksikologiske undersøgelser. En forudsætning
for dette er netop, at det er muligt at opretholde
indholdet og aktiviteten af cytochrom P-450. De fortsatte
undersøgelser har belyst virkningen af glucocorticoid,
insulin, glucagon, hemin samt induceren, phenobarbital
på indholdet og aktiviteten af cytochrom P-
450 i op til 21 dage gamle kulturer af hepatocytter fra
såvel han- som hunrotter. Indholdet er bestemt spektrofotometrisk
som absorptionen af det reducerede
kulmonoxid-kompleks og aktiviteten er bestemt som
evnen til O-demethylering af p-nitroanisol.
I leverceller fra hunrotter er cytochrom P-450 indholdet
uforandret efter 1 dags kultur, men fra dag 1 til
dag 3 falder indholdet med 65 % med mindre både
glucocorticoid, phenobarbital og hemin er tilsagt mediet.
Tilsætning af 0,1 ^iM dexamethasone resulterer i
en stabil værdi efter det initiale fald og tilsætning af
374 Universitetets årbog 1987
1 |xM dexamethasone eller 1 mM phenobarbital inducerer
en stigning i cytochrom P-450 indholdet på
285%. Dette indhold kan bevares i op til 3 uger i
kultur. I leverceller fra hanrotter falder cytochrom
P-450 indholdet med 40 % efter den første dag i kultur
og yderligere 45 % fra dag 1 til dag 3; dette fald
fortsætter uafhængigt om mediet er tilsat hormoner
og phenobarbital. O-demethylase aktiviteten korrelerer
til indholdet af cytochrom P-450 i alle kulturer
af leverceller fra hunrotter, uafhængigt af mediets
sammensætning og kulturernes alder. En tilsvarende
korrelation findes ikke hos leverceller fra hanrotter.
Undersøgelserne viser således, at kulturer fra hunog
hanrotter responderer forskelligt på hormoner og
inducere under de her anvendte eksperimentelle forhold.
Måling af O-demethylase aktiviteten giver imidlertid
kun oplysning om aktiviteten af nogle fa isoenzymer
i cytochrom P-450 systemet. For at fa et større
kendskab til hvilke isoenzymer, der bliver indueret
eller bibeholdt ved tilsætning af hormoner og
inducere, har man indledt forsøg med tilsætning af
testosteron som substrat for cytochrom P-450 systemet.
Testosteron bliver under dets metabolisme hydroxyleret
i forskellige stillinger alt efter hvilket isoenzym,
der katalyserer oxidationen. Der vil således
ved disse reaktioner opstå en blanding af hydroxylerede
testosteroner, som kan adskilles ved hjælp af
højtryksvædskechromatografi. Herved kan mængden
af de enkelte hydroxytestosteroner dannet per tidsenhed
beregnes og man far herved et udtryk for isoenzymmønstret
under forskellige eksperimentelle
forhold (John Dick, Niels Grunnet, Constance
Vind).
3.2 Anvendelse af levercellekulturer
3.2.1 Virkning af insulin og glucocorticoider på albumin
sekretionen
Insulin og glucocorticoider vides at stimulere sekretionen
af albumin fra leveren in vivo. I primærkulturer af
rotteleverceller er det rapporteret, at såvel insulin som
glucocorticoid kan stimulere albuminsekretionen.
Undersøgelser af andre stofskifteparametre, feks. enzyminductioner,
har vist at insulin og glucocorticoider
kan virke antagonistisk, additivt eller synergistisk.
Der findes imidlertid ikke systematiske undersøgelser
af den kombinerede effekt af disse to hormoner på albuminsekretionen.
En sådan undersøgelse er af betydning,
dels for at karakterisere albuminsekretionen, der
i levercellekulturer ofte anvendes som lever-specifik
parameter, og dels for at fa et indblik i virkningsmekanismen
for de to hormoner i levercellekulturer.
Resultatet af systematiske dosis-respons studier af
insulins og det syntetiske glucocorticoid, dexamethasons,
virkning på albuminsekretionen er, at de to hormoner
har synergistisk virkning, såfremt koncentrationen
af dexamethasone er større end eller lig med I
nM og koncentrationen af insulin er større end eller
lig med 10 nM. Sammenholdt med undersøgelser af
virkningsmekanismen for de to hormoner hver for
sig, er disse resultater forenelige med at glucocorticoider
øger transcriptionshastigheden for albuminingenet
og at insulin stabiliserer albumin mRNA
(John Dick, Niels Grunnet, Constance Vind).
3.2.2 Undersøgelser af glucose og glycogenstofskiftet
Der er i de senere år rejst tvivl om, hvorvidt der i leveren
foregår en netto-optagelse af glucose, og derfor også
om hvorvidt leveren under fysiologiske omstændigheder
kan optage glucose og deponere det som glycogen,
eller om glycogensyntesen i leveren kræver omdannelse
af glucose til laktat. Denne omdannelse kunne
foregå udenfor leveren eller i en særlig population af
leverceller, jfr. afsnit 5.
Nettooptagelse af glucose i leveren kræver at phosphoryleringen
af glucose, der katalyseres af enzymet
glucokinase, er hurtigere end dannelsen af glucose fra
glucose 6-phosphat, der katalyseres af enzymet glucose
6-phosphatase. Denne balance mellem phosphorylering
og dephosphorylering er underkastet regulatoriske
mekanismer, bl.a. gennem hormonet, insulin.
Levercellekulturer udgør et defineret, velegnet system
til undersøgelser af glycogensyntese fra extracellulært
glucose med varierende forhold mellem aktiviteten af
glucokinase og glucose 6-phosphatase. Der er derfor
indledt forsøg på etablering af en metode til måling af
glucoses phosphoryleringshastighed ved at bestemme
afgivelsen af tritium fra glucose, mærket i 2-stillingen,
til vand. Der er endvidere indledt forsøg, som skal fastlægge
sammenhængen mellem insulinkoncentrationen
og aktiviteten af glucokinase i levercellekulturerne
(John Dick, Niels Grunnet, Constance Vind).
3.2.3 Undersøgelser af nitrogen-balancen i levercellekulturer
Leverceller i suspension er stærkt kataboliske og udviser
negativ nitrogen-balance. Dette gælder også for leverceller
i kultur, hvis der anvendes sædvanlige dyrkningsmedier.
Oplysninger i litteraturen om, at den negative
nitrogen-balance i hvert fald delvist kan ophæves
ved at øge koncentrationen af aminosyrer i inkubationsmediet,
og de i afsnit 3.1.1 nævnte virkninger af
en øget aminosyrekoncentration, gør det ønskeligt mere
systematisk at undersøge nitrogen-balancens afhængighed
af aminosyrekoncentrationer og hormoner
i mediet. Nitrogen-balance studierne udføres ved måling
af proteinmængde, urinstofsyntese og total -aminonitrogen.
Desuden måles i forsøgene forbruget af de
enkelte aminosyrer i kulturmediet med henblik på at
fa oplysninger om, hvilke aminosyrer, der måtte have
størst betydning for nitrogen-balancen. En forudsætning
for at kunne dyrke leverceller igennem længere
tid er opretholdelse af en neutral eller positiv nitrogenDet
lægevidenskabelige Fakultet 375
balance. De skitserede forsøg vil endvidere kunne have
ernæringsmæssig betydning (John Dick, Niels
Grunnet, Constance Vind).
4. Leverens glucoseproduktion bestemt med [2-,3C] acetat
og 13C NMR spektroskopi
Kvantitering af leverens glucoseproduktion (gluconeogenese)
ved hjælp af isotopmærkede stoffer indebærer,
at der korrigeres for den fortyndning afkulstofatomerne
i glucose, som foregår i oxaloacetat. Uden korrektion
vil den beregnede glucosemængde være mindre
end den, som egentlig dannes fra et givet substrat.
Årsagen er, at gluconeogenesen og en anden reaktionskæde,
citronsyrecyklus, har oxaloacetat som fælles
intermediær med udveksling af kulstofatomer til
følge. Bestemmelse afglucosedannelsen i leveren fra et
substrat (laktat, alanin, pyruvat) er tidligere foregået
ved at følge og genfinde radioaktive kulstofatomer i
glucose fra et radioaktivt mærket substrat. Denne genfinding
bliver som nævnt mindre end den egentlig burde
være, fordi en del af de mærkede kulstofatomer forsvinder
ud af leverens gluconeogenese til andre reaktioner.
I den levende organisme har et andet princip
også været anvendt, idet man ved at bestemme glucosekoncentrationerne
i leverens blodkar kan opnå et rimeligt
skøn over glucosedannelsen her uden bidrag fra
tarmen og uden at skulle korrigere for den omsætning
af glucose, som foregår i resten af kroppen, mens forsøget
foregår. Denne metode er naturligvis ikke tilfredsstillende
på grund af dens invasive natur, med de risici
og ulemper det medfører.
I et forsøg på at nå en metode, med hvilken man i
den intakte organisme kan bestemme leverens glucosedannelse
uden at tage blod direkte fra leveren og
uden brug af radioaktive sporstoffer, har vi mærket
fejlkilden med et sporstof. Ved at bestemme andelen af
mærkede kulstofatomer i glucose fås et mål for den fejl,
hvormed glucoseproduktionen skal korrigeres for at
være den egentlige dannelse af glucose i leveren.
Som sporstof har vi anvendt den stabile isotop l3C
og bestemt dens indbygning med '3C NMR spektroskopi.
Med NMR spektroskopi kan indbygningen af
'!C ses direkte i hvert af glucosemolekylets kulstofpositioner,
det er således muligt direkte i en given prøve
at følge hvor i glucose sporstoffet indbygges. Da "C
NMR er en forholdsvis ny analyseteknik, har vores
første arbejde bestået i at finde en måde, hvormed
man også kan kvantitere 1 'C indholdet i glucose.
Disse primære undersøgelser har vi foretaget i isolerede
leverceller ved tilsætning af [2-n-C]-acetat. Med
bestemmelse af l3C fordelingen og mængden i 3-hydroxybutyrat
og glucose har vi kunnet bestemme de
relative hastigheder af reaktionsvejene i glucosedannelsen
og citrosyrecyklus og dermed fået bestemt den
korrektionsfaktor, hvormed den målte glucosemængde
dannet i forsøget skal korrigeres.
Første del af projektet er således forløbet tilfredsstillende,
og vi vil nu fortsætte med samme metode på
levende rotter (Kitt Falk Petersen, Niels Grunnet,
Bjørn Quistorff i samarbejde med Klaus Bock, Institut
for organisk Kemi, DTH).
5. Undersøgelser af den rumlige opdeling af leverens
stofskifte
Stofskifteaktiviteten i leveren vil give anledning til, at
der i det enkelte kapillær i leveren opstår koncentrations-
gradienter af de med blodet tilførte stoffer såsom
hormoner, næringsstoffer og oxygen. Leverceller med
forskellig beliggenhed langs kapillæret vil derfor udsættes
for et forskelligt »biokemisk miljø«, og man forestiller
sig, at dette kan være årsag til, at der opstår
kvalitative, lokalisationsbetingede, stofskifteforskelle
mellem levercellerne, således som de senere års forskning
har vist.
En sådan stofskifteopdeling betegnes metabolisk
zonering. I pattedyrleveren synes microcirkulationen
at være indrettet således, at den zonerende effect bliver
maximal, idet parallelle nabokapillærer gennemstrømmes
i samme retning med relativt lav liniær
strømningshastighed. Leverens relativt høje stofskifteaktivitet
vil yderligere forstærke zoneringseffekten.
En række resultater (se nedenfor) tyder på, at der
under fysiologisk forhold er en udtalt zonering af leverens
stofskifte, således at hepatocytter i den periportale
del af sinusoidet (indløbsenden) fortrinsvis varetager
processer som gluconeogenese og urinstofsyntese,
mens metaboliske afgiftningsprocesser, glutaminsyntese
og under visse omstændigheder lipidsyntese fortrinsvis
foregår i perivenøse hepatocytter (udløbsenden).
En forståelse af zoneringens rolle i leverens samlede
stofskifte savnes imidlertid, selvom de histologiske
fund ved en række leversygdomme viser at zoneringen
også her spiller en afgørende rolle.
Digitoninperfusion er et vigtigt værktøj til undersøgelse
af metabolisk zonering. Det har længe været
kendt, at man med digitalisglycosidet digitonin, kan
gøre cellemembraner permeable, formentlig p.g.a.
stoffets evne til at bind cholesterol. Vi har udviklet en
teknik, hvor man ved hjælp af digitonin perfusion af
den intakte lever kontrolleret kan frigøre intracellulært
materiale (enzymer, metabolitter og macromolekyler)
fra forskellige cellepopulationer i leveren. Ved
at variere perfusionsretning, digitonin koncentration
og perfusionstid og temperatur er det muligt at opnå
cytoplasmafraktioner fra periportale og perivenøse
hepetocytter fra samme lever med mindre end 2 %
kontamination af cytoplasma fra den modsatte cellepopulation.
Denne teknik kaldes Dual-digitonin-pulse
perfusion. Det har desuden vist sig muligt, at isolere
en periportal mitochondriel fraktion, som indeholder
mindre end 10-20 % af cytoplasmatisk materiale.
Denne teknik er videreudviklet, således at digitonin
perfusion kan anvendes til selektiv destruktion af enten
periportale eller perivenøse celler. Herefter kan de
376 Universitetets årbog 1987
ikke destruerede hepatocytter isoleres ved at »opløse
« leverens bindevæv med collagenase. Man opnår
således en hepatocyt præparation fra en enkelt lever,
som enten består af overvejende »udløbsceller« eller
overvejende »indløbsceller«. Der arbejdes for øjeblikket
med at forbedre udbyttet og renheden for denne
type cellepræparation. Vi har undersøgt forskellige
stofskiftefunktioner for de to isolerede celletyper, dels
ved inkubation af frisk isolerede celler dels ved primærkulturer
af cellerne. Det viser sig, at både gluconeogenese
og urinstofsyntese foregår med mere end
den dobbelte hastighed i »indløbsceller« i forhold til
»udløbsceller«. Vi har i årets løb specielt undersøgt
fedtsyresyntesen, og finder, at acetylcarboxylase og
fedtsyresyntase induceres 4-6 gange mere i de perivenøse
celler ved re-fodring efter faste. Disse resultater
demonstrerer for første gang ved direkte måling, at de
to celletyper inkuberet under helt ens betingelser efter
celleisolation, udviser væsentlige funktionelle stofskifte
forskelle; en forskel som må implicere kvantitative
og/eller kvalitative forskelle i cellernes enzymbestykning
(B. Quistorff, N. Grunnet, J. Dich i samarbejde
med Lee Witters, Joseph Evans, Dept. of Biochemistry,
Dartmouth Medical College, New Hampshire,
USA).
6. Kernemagnetisk resonans spektroskopi, 3I-P-, 13-
C- og 1-H-NMR samt redox ratio scanning. Undersøgelse
af stofskifte i lever og muskler under alkohol oxidation
Patogenesen for den alkoholiske leversygdom er stadig
gådefuld, ligesom det ikke er muligt at forklare, hvorfor
de initiale skader primært ses i celler beliggende
ved udløbsenden af leverens kapillærer. Vi forsøger at
belyse disse forhold, specielt med henblik på at konstatere
om en eventuel zonering af leverens alkoholomsætning
spiller en rolle. Disse forsøg udføres ved
hjælp af redox ratio scanning samt kærnemagnetisk
resonans (NMR). Den førstnævnte teknik er udviklet
dels her på laboratoriet dels på University of Pennsylvania
og drejer sig om en optisk mekanisk scanning
teknik hvorved der på frosne vævsprøver udføres en 3-
dimensional opmåling af forskellige redox parametre i
vævet med en rumlig opløsning på ca. 2x10 ml, svarende
til ca. 20-30 hepacytter.
Den anden teknik, kærnemagnetisk resonans teknik,
er i de senere år i stigende grad blevet anvendt til
undersøgelser af biokemiske forhold i intakte organismer,
isolerede, perfunderede organer og cellesuspensioner,
idet en lang række stofskifteprodukter, som indeholder
de nævnte kærner kan måles kontinuerligt
uden at gribe ind i organismens eller det isolerede organs
metabolisme. Princippet i målingen er, at visse
atomkærner absorberer energi i radiobølgeområdet
ved en for den pågældende kærne karakteristisk frekvens.
For et givet atom vil denne resonansfrekvens
desuden afhænge af dets kemiske og fysiske omgivelser,
såsom naboatomer, pH, ionmiljø, temperatur,
etc. Man kan derfor omvendt f.eks. fra et 31-P-spektrum,
optaget in vivo fa oplysning om disse forhold for
P-holdig stofskiftekomponenter i den levende celle. Da
der yderligere er proportionalitet mellem antal af kærner
og signalets størrelse, kan man tillige under visse
omstændigheder fa et egentligt koncentrationsmål for
de observerede stoffer. Tilfører man f.eks. 13-C-mærkede
stoffer, såsom glucose vil man i et 13-C-spektrum
kunne følge omsætningsvejene for det eller de mærkede
C-atomer i glucose i cellerne.
Vi har i det forløbne år arbejdet med perfunderet
lever, isolerede hepatocytter i suspension og med optagelse
af 31-P-spektre fra rottelever in vivo. Det er
lykkedes at etablere en velfungerende perfusion af en
rottelever i et 270 MHz high resolution instrument.
Med dette præparat kan vi følge 31-P-signalet kontinuerligt
og har specielt været interesseret i ved hjælp
afdigitonin perfusion (se ovenfor under 5) at destruere
enten den periportale eller den perivenøse del for derefter
at undersøge effekten af alkohol på den resterende
del af leverparenchymet. Et interessant resultat af
disse forsøg er, at det med digitonin er muligt at eluere
langt hovedparten af de lavmolekylære P-holdige stofskiftekomponenter,
uden at eluere de membranbundne
phospho-lipider. Det er netop disse membranphospholipider,
som p.g.a. deres relative immobilitet giver
anledning til meget brede og forstyrrende linier i et 31-
P-spektrum fra en normal lever. Ved at gennemføre
den beskrevne digitonin perfusion efter et givet eksperiment,
vil man således kunne opnå dette for eksperimentet
meget væsentlige »blindspektrum«.
Eksperimenterne med isolerede hepatocytter er udført
på et 500 MHz high resolution instrument med
tilsætning af 13-C mærkede substrater, såsom acetat
og glucose. Det har vist sig overordentligt vanskeligt
at holde celler i suspension tilstrækkeligt oxygenerede
og samtidig optage spektre af god kvalitet. Vi har søgt
at løse dette problem ved at udarbejde en teknik, hvorved
cellernes stofskifte ved køling fixeres på et givet
tidspunkt. Spektre med tilstrækkelig intensitet og opløsning
kan herefter optages på den koncentrerede,
fixerede cellesuspension. Der er desuden i årets løb
udviklet en metode til at udføre naturlig forekomst af
13-C spektroskopi på rottelever in vivo. Metoden har
specielt været anvendt til at kvantitere glucose og glycogen
syntese i leveren, og vi finder, at det er muligt at
opnå high-resolution spektre af glycogen, på trods af
dette polyglycosids extremt høje molekylevægt
(>50xl05, med en intensitet svarende til ca. 85% af
hvad man ville forvente, hvis molekylet var hydrolyseret
helt til glucose.
In vivo spektrene er optaget på et 80 MHz widebore
instrument. Et væsentligt problem i forbindelse med
NMR spektroskopi af et organ som lever in vivo, er at
undgå kontamination med signal fra det omgivende
væv. Vi arbejder derfor med at udvikle NMR spoler.
Det lægevidenskabelige Fakultet 377
som kan implanteres i leveren. Hermed elemineres organspecificitet
problemet, samtidig har det vist sig, at
disse spoler giver et væsentligt bedre signal/støj forhold
end overfladespolerne. Et alternativ til denne
metode er såkaldt volumen selektiv spektroskopi, som
formentlig vil være en realitet for 31-P spektroskopi i
løbet af 1988 med en rumlig opløsning på nogle fa ml.
Foreløbige resultater med implanterede spoler i leveren
har vist, at ethanol synes at øge resonansfrekvensen
for P-ATP. Da en pH effekt kan udelukkes i disse
forsøg kunne resultatet tyde på, at alkohol oxidation
medfører et fald i den intracellulære fri-magnesium
koncentration, idet (3-ATP netop er følsom for magnesium
koncentrationen.
I årets løb er der gennemført 31 -P og 13-C spektroskopi
på forsøgspersoner under muskelarbejde. 31-P
spektroskopi giver oplysninger om sammenhængen
mellem metabolisk aktivitet i musklen og det udførte
arbejde. Et af de afgørende spørgsmål i denne forskning,
er hvilke(n) stofskiftekomponent der regulerer
den metaboliske aktivitet (respirationskædeaktiviteten)
i den arbejdende muskel. ADP og uorganisk
phosphat er de bedste bud, og der er udarbejdet en
algoritme til at udregne den fri intracellulære koncentration
af ADP, som ikke kan måles direkte. Der er
udviklet et ergometer til anvendelse i NMR instrumentet
til de ovenfor beskrevne arbejdsforsøg.
Det er kendt, at acetat kan omsættes i leveren, og at
dette kan give anledning til ophobning af uorganisk
pyrofosfat samt calcium i hepacytternes mitochondrier.
Alkohol omdannes i leveren til acetat, men denne
acetat omsættes næsten ikke i leveren, men exporteres
til omsætning i musklerne. Vi undersøger årsagerne
til denne tilsyneladende paradoxale manglende acetat
omsætning i leveren under alkoholbelastning, og
undersøger desuden hvorledes acetatomsætningen i
musklerne påvirker muskelstofskiftet. Foreløbige resultater
med 31-P NMR spektroskopi viser, at koblingen
i musklerne mellem energiomsætningen og arbejde
ikke er ændret under alkohol i normale forsøgspersoner,
men dens maximale arbejdskapacitet er nedsat
ca. 15 % (B. Quistorff, N. Grunnet, Kitt Falk Petersen
i samarbejde med E. J. Pedersen, Kemisk Laboratorium
V, H. C. Ørsted Instituttet, K. Bock, Organisk kemisk
Laboratorium, DTH, Carsten Thomsen og Ole
Henriksen, MR afdelingen, Hvidovre Hospital,
B. Chance, University af Pennesylvania, Philadelphia,
USA).
7. Undersøgelser af remn-angiotensin-systernet
I de industrialiserede lande er for højt blodtryk én af
de hyppigste årsager til hjerte-kar-sygdomme, ca.
10% i den voksne befolkning. Sygdommen forhøjet
blodtryk kan ikke anses for at være én sygdom, men
det kendskab man har til sygdomskomplekset og den
behandling man kan give, har vist sig overordentlig
gavnlig.
Gruppen af patienter, der lider af essensiel hypertension,
hypertension uden etiologi, udgør 85 % af
samtlige hypertonikere. Renin-angiotensin-systemet
er en vigtig del af den normale regulation af blodtrykket
og den cardiovasculære homeostase. Udvikling af
kvantitativ bestemmelse af renin ved radioimmunoassay
har medført en bedre og mere specifik diagnostisering
af renalt betinget hypertension. I korrekt udvalgte
tilfælde opnås meget tilfredsstillende behandlingsresultater
ved anvendelse af antihypertensive lægemidler,
der virker ved at fremkalde en funktionel blokade
af patientens renin-angiotensin-system. Hos
kvinder, der indtager p-piller i antikonceptionel øjemed,
er hypertension en risikofaktor, som kan udløses
af renin-angiotensin-systemet, idet østrogen inducerer
en stigning (3-10 faktor) af angiotensinogen koncentration
i plasma og i sidste instans et forhøjet angiotensin
II niveau.
Undersøgelser indenfor de seneste år har vist, at renin-
angiotensin-systemet er komplext med multiple
former af aktivt og inaktivt rening samt angiotensinogen.
Multiplicitetens fysiologiske betydning er uafklaret.
7.1 Formålet med arbejdet er at anvende den monoklone
antistofteknik til fremstilling af monoklont antistof
til immunoafTinitetskromatografisk oprensning og
præparation af de heterogene renin- og angiotensinogenformer.
Humant angiotensinogen, renin substrat,
er blevet præpareret udfra serum fra gravide eller fra
kvinder, der tager p-piller. Disse præparationer, der
indeholder 10-30 % rent antigen, er blevet anvendt til
immunisering. Ved immunisering af kaniner er der
fremstillet polyklont antistof. Mus er blevet immuniseret
med antigen. Efter hybridisering af musenes
lymfocytter med myelomaceller er der isoleret cellelinier,
der producerer monoklont antistof mod humant
angiotensinogen. Vi har anvendt disse antistoffer til at
udarbejde en enzyme-linked immunosorbent assay,
ELISA, til kvantitativ bestemmelse af humant angiotensinogen
i plasma, gravide kvinders plasma, cerebrospinalvæske
og amnionvæske.
Der pågår nu arbejde med karakterisering af antistoffets
egenskaber, deres bindingsevne til antigen og
deres deraf afledede muligheder for anvendelse af afTinitetskromatografi
og ELISA.
Da systemet er blevet optimeret til at måle humant
angiotensinogen i plasma og andre legemsvæsker, er
det muligt at måle produktionen/fordelingen og hermed
bidrage til opklaring af regulationsmekanismer
for renin-angiotensin-systemets komponenter i den
humane organisme (Inger Rubin, læge Stig Lykkegaard,
Frederiksborg Amts Sygehus i Hillerød, læge
Johan Selmer, NOVO, R. D., cand.scient. Arne Agerlin
Olsen, NOVO, R. D., stud.med. Martin Ballegaard).
378 Universitetets årbog 1987
7.2 Undersøgelser har vist, at den enzymatiske renin
aktivitet i nyrevæv fra rotte og menneske forekommer i
2-5 isoformer, karakteriseret ved forskellige molekylvægte
i området 40-85 kD. Den fysiologiske betydning
af disse isoformer er ukendt, men det er vist, at høj- og
lavmolekylær renin i rottenyrevæv har samme Kmværdi.
Idet vi har vist, at den observerede heterogenitet
ikke er en følge af proteolyse under præparation af
rotteurin, kan heterogeniteten afspejle, at renin syntetiseres
i forskellige former eller, at der posttranslatorisk
sker ændringer i renin-molekylet. De aktive reninformer
i plasma har molekylvægte på 40-52 kD, den
inaktive form har en molekylvægt på ca. 60 kD. Den
inaktive højmolekylære renin er aktiverbar in vitro og
udgør 60-90 % af den totale reninkoncentration i normalt
plasma. Der pågår undersøgelser over renin-
»mønstret« i nyrehomogenat præpareret med/uden
hæmmere af proteinaser, samt ved 0oC og ved stuetemperatur.
Renin detekteres i et Western Blot ved
hjælp af polyklont specifikt antistof (Inger Rubin, læge
Stig Lykkegaard, Frederiksborg Amts Sygehus i
Hillerød, cand.scient. Arne Agerlin Olsen, NOVO,
R. D., læge Edgar Lauritzen, Statens Seruminstitut).
7.3 Angiotensinogen, renin substrat, bliver spaltet af
det proteolytiske nyerenzym renin til angiotensin I,
AI, et decapeptid med molekylvægt 1.300 Dalton. Angiotensinogen
er et a-globulin, der findes i blodet. Ved
udarbejdelse af radioimmunoassay, RIA, for AI har
man kunnet vise, at der i plasma findes et protein, der
interfererer ved kvantitering af AL
Vi har vist, at der findes to Al-immunoreaktive proteiner,
udover AI i sig selv med molekylvægt 25.000
Dalton og 60.000 Dalton. Disse to proteiner er blevet
isoleret fra rotte- og humant plasma. De Al-immunaktive
proteiner er blevet separeret ved hjælp af polyacrylamid
gelelektroforese, med natriumdodecylsulfat,
SDS-PAGE, under denaturerende og reducerende
omstændigheder, ved hjælp af tyndtlagskromatografi
og ved hjælp af isotacophorese.
Proteinet med molekylvægt 60.000 Dalton findes ikke
i behandlet plasma, men 25.000 Daltonproteinet,
AI-25.000, bliver dannet efter inkubation i 1-3 timer
ved 240C og neutralt pH. Dette protein er blevet identificeret
af to forskellige antisera mod AI og 'j3J-AL
Disse forsøg viser, at AI danner et stabilt kompleks
med høj molekylvægt, 25.000 Dalton, hvor AI i sig selv
har en molekylvægt på 1.300 Dalton.
Såvel det interfererende protein i RIA, som det protein
vi finder efter 1-3 timers inkubation, AI 25.000,
udgør 10 % af den cirkulerende, målelige angiotensinmængde.
Der arbejdes nu med at isolere tilstrækkelige
mængder af AI-25.000 til proteinkemisk beskrivelse af
proteinet (Inger Rubin, læge Edgar Lauritzen, Statens
Seruminstitut).
7.4 Med en speciel koblingsreaktion er angiotensin I,
AI, blevet koblet til to forskellige proteiner, bovint serum
albumin, BSA, og thyroglobulin. Med disse konjugater
er mus blevet immuniseret efter et immuniseringsskema,
der skal give højst muligt anslag af antistof-
producerende kloner. Dette skema er fastlagt, og
det kan hybridiseres udfra positivt reagerende mus.
Dette materiale er der udarbejdet målemetode for i et
ELISA-system, der dels skal supplere RI A og dels skal
anvendes under punkt 1) og under punkt 3). Det er en
fordel, ved teoretiske beregninger at benytte sig af monoklone
antistoffer, da den fremgangsmåde der anvendes
til beregninger er enkel. Hertil skal disse antistoffer
anvendes, samt som nævnt under punkt 1), -
som antistof mod en kendt epitop på angiotensinogenmolekylet,
og som nævnt under punkt 3) til immunoaffinitetskromatografisk
oprensning af AI-25.000 (Inger
Rubin, stud.med. Martin Ballegaard, læge Stig
Lykkegaard, Frederiksborg Amtssygehus i Hillerød,
læge Edgar Lauritzen, Statens Seruminstitut, lægejohan
Selmer, cand.scient. Arne Agerlin Olsen, NOVO,
RD, cand.scient. Jan Marcussen og cand.scient. Peter
Ulvskov, Landbohøjskolen, Afd. for fysiologisk Botanik).
8. Alkohols farmakokinetik
Forsøg med isolerede systemer (celler eller isolerede
organer (d.v.s. lever)) viser, at alkohols omsætningshastighed
under disse in vitro forhold afhænger af en
lang række forskellige forhold som f.eks. den samtidige
tilstedeværelse af visse omsættelige stoffer og iøvrigt
også af selve koncentrationen af alkohol.
Vi har tidligere vist, at alkohol i den dyriske og iøvrigt
også humane organisme omsættes på en måde,
der bedst kan beskrives som en flerkompartmentmodel,
hvor det primære kompartment er lig med extracellulærrummet.
Derfra fordeler alkohol sig til resten
af organismen efter en Lordens kinetik. Det er lykkedes
for os, at udvikle en model, der på grundlag af vor
tidligere metode, der bygger på anvendelse af l4Cmærket
alkohol, har gjort det muligt at bestemme en
række relevante hastighedskonstanter for alkohols fordeling,
alkohols fordelingsrum og dermed også omsætningshastighed,
alt indenfor et begrænset tidsinterval.
Den udviklede metode søges anvendt på organog
organismeniveau, for yderligere at karakterisere de
sekundære fordelingsrum, og som led i dette har vi
startet en undersøgelse over alkohols transport over
blod-hjernebarrieren og alkohols fordeling i cerebrospinalvæsken
(H. 1. D. Thieden i samarbejde med
K. Miinster, Med. blok. Endokrionologisk afsnit, Frederiksberg
Hospital og A. Hunting, Medicinsk-kemisk
Institut).
Gæster:
Professor G. Paliologos, Dept. of Biochemistry, University
of Athens, Greece fra 1.4.-1.10.87.
Professor H. Pasantes-Morales, Dept. of Cellular
Det lægevidenskabelige Fakultet 379
Physiology, Ndtl., University of Mexico, Mexico City,
Mexico fra 1.10-1.12.87.
Dr. Marek Gembal, Gdansk Academy of Medicine,
Gdansk, Poland.
Professor F. Lundquist, tidl. Biokemisk Institut A,
Panum Instituttet fra 1.1.-31.12.87.
Publikationer:
Balcar, V.J., Schousboe, A., Spoerri, P.E., Wolff, J.R.:
Differences between substrate specificities of 1-glutamate
uptake by neurons and glia, studied in cell
lines and primary cultures. Neurochem. Int. 10, s.
213-17, England 1987.
Benveniste, H., Drejer, J., Schousboe, A., Diemer,
N.H.: Regional Cerebral Glucose Phosphorylation
and Blood Flow after Insertion of a Microdialysis
Fiber through the Dorsal Hippocampus in the Rat.
lournal of Neurochemistry 3, s. 729-34, New York
1987.
—, Drejer, J., Schousboe, A., Diemer, N.H.: Regional
cerebral glucose phosphorylation and blood flow after
insertion of a microdialysis fiber through the
dorsal hippocampus in the rat. J. Neurochem. 49, s.
729-34, USA 1987.
Drejer, J., Honoré,T., Schousboe, A.; Excitatory amino
acid-induced release of 'H-GABA from cultured
mouse cerebral cortex interneurons. J. Neurosci. 7,
s. 2910-16, USA 1987.
Frandsen, A., Honoré, T., Schousboe, A.: Adenosine
inhibits glutamate stimulated 1H-D-Aspartate
release from cerebellar granule cells. Neurochem.
Int. 11, s. 77-81, England 1987.
Faurschou, P, Winding, O., Faarup, P, Grunnet, N.:
Biochemical and cytologicai parallels in rabbit turpentine
pleurisy versus human rheumatoid pleurisy.
Proceedings ofthe European Society of Pneumology
I, s. 54, Amsterdam 1987.
Frandsen, A., Belhage, B., Schousboe, A.: Differences
between seizure-prone and non-seizure-prone mice
with regard to glutamate and GABA receptor binding
in the hippocampus and other regions of the
brain. Epilepsy Research 1, s. 107-13, Holland
1987.
—, Schousboe, A.: Time and concentration dependency
of the toxicity of excitatory amino acids on cerebral
neurones in primary culture. Neurochem. Int.
10, s. 583-91, England 1987.
Gram, L., Larsson, O.M., Schousboe, A.; Differential
inhibition of neuronal and glial GABA transaminase
by valproate and gamma-vinyl GABA. Adv. Epi
leptology Vol. XVI, P. Wolf, M. Dam, D.Janz, F.
E. Dreifuss (eds), s. 483-85, New York 1987.
Grunnet, N., Kondrup, J., Dich,J.; Ethanol-induced
accumulation of triacylglycerol in cultured hepatocytes;
Dependency on ethanol metabolism. Alcohol
& Alcoholism Suppl. 1, s. 257-61, Oxford, England
1987.
Hansen, G.H., Belhage, B., Schousboe, A., Meier, E.:
Temporal development of GABA agonist induced
alterations in ultrastructure and GABAreceptor
expression in cultured cerebellar granule cells. Int.
J. Devl. Neurosci 5, s. 263-69, England 1987.
—, Meier, E., Abraham, J., Schousboe, A.: Trophic effects
of GABA on cerebellar granule cells in culture.
Neurotrophic Activity of GABA During Development,
D. A. Redburn, A. Schousboe (eds), s. 109-
38, New York 1987.
Hansen, S.E., Capito, K., Hedeskov, C.J., Thams, P:
Stimulatory effect of a diglyceride lipase inhibitor,
RHC 80267 on glucose metabolism in isolatedislets
of Langerhans. Diabetologia 30, s. 528 A, Berlin,
Heidelberg 1987.
Hedeskov, C.J., Capito, K., Thams, P: Cytosolic ratios
of free (NADPH)/(NADP+) and (NADH)/
(NAD+) in mouse pancreatic islets and nutrientinduced
insulin secretion. Biochem. J. Vol. 241, s.
161-67, England 1987.
—, Capito, K., Hansen, S.E., Thams, P: Phosphorylation-
dephosphorylation of phosphatidylinositolspecific
phospholipase C in mouse pancreatic islets.
Diabetologia 30, s. 529A, Berlin, Heidelberg,
Vesttyskland 1987.
Hertz, L., Schousboe, A.: Primary cultures ofGABAergic
and glutamatergic neurons as model systems
to study neurotransmitter functions. 1. Differentiated
cells. Model Systems of Development and Aging
of the Nervous system, A. Vernadakis, A. Privat,
J. M. Lauder, P. S. Timiras, E. Giacobini
(eds), s. 19-31, Boston 1987.
Krogsgaard-Larsen, P, Falch, E., Larsson, O.M.,
Schousboe, A.: GABA uptake inhibitors: relevance
to antiepileptic drug research. Epilepsy Research 1,
s. 77-93, Holland 1987.
Meier, E., Belhage, B., Drejer, J., Schousboe, A.: The
expression of GABA receptors on cultured cerebellar
granule is influenced by GABA. Neurotrophic
Activity of GABA during Development, D. A. Redburn,
A. Schousboe (eds), s. 139-59, New York
1987.
-, Jørgensen, O.S., Schousboe, A.; Effect of repeated
treatment with a y-aminobutyric acid receptor agonist
on postnatal neural development in rats. J.
Neurochem. 49, s. 1462-70, USA 1987.
QuistorfT, B., McCully, K., Tuckler, M., Chance, B.:
Does acute alcohol consumption impair muscle metabolism?
News of Metabolic Research II (3),s. 26-
27, USA 1987.
—: Digitonin perfusion in the study of metabolic zonationof
the rat liver. Potassium as intracellular concentration
reference. Biochemical Society Transactions
15 (3), s. 187-91, England 1987.
-, Grunnet, N.; Dual-digitoni-pulse perfusion; Concurrent
sampling of periportal and perivenous cytosol
of rat liver for determination of metabolites and
380 Universitetets årbog 1987
enzyme activities. Biochemical Journal 243, s. 87-
95, England 1987.
Digition perfusion as a tool in the study of metabolic
zonation. Abstract at International Conference
on Mitochondrial Function, s. P72, North
Carolina, USA 1987.
—, McCully, K., Chance, B.:The efiect of acetate on
muscle function in man. Pharmacology & Toxicology
61, suppl. 1, s. A50, København 1987.
Redburn, D.A., Schousboe, A.: Neurotrophic Activity
of GABA during Development. New York 1987,
277 s.
Schousboe, A., Drejer, J., Meier, E., Larsson, O.M.,
Schousboe, I.: Regional Heterogeneity of Astrocytic
Transport Processes for Glutamate and GABA.
Dynamic properties of glia cells II: Cellular and
molecular aspects, T. Grisar, G. Franck, L. Hertz,
W. T. Norton, M. Sensenbrenner, D. M. Woodsbury,
s. 225-34, England 1986.
-, Hertz, L.: Primary cultures of GABAergic and
glutamatergic neurons as model systems to study
neurotransmitter functions. II. Developmental
aspects. Model Systems of Development and
Aging of the Nervous System, A. Vernadakis, A.
Privat, J. M. Lauder, P. S. Timiras, E. Giacobini
(eds ), s. 33-42, Boston 1987.
—, Hansen, G.H., Belhage, B., Meier, E.: Role of the
inhibitory neurotransmitter GABA as a signal for
neuronal growth and dilferentiation. Metabolism
and Development of the Nervous System, S.
Twcek (ed.), s. 41-46, USA 1987.
—, Drejer, J., Larsson, O.M., Meier, E.: Regulation
of astrocytic high aflinity uptake of transmitter
amino acids by neuronal signaling. Glial-Neuronal
Communication in Development and Regeneration,
H. H. Althaus, W. Seifert (eds), s. 232-45,
Berlin 1987.
An overview of the biochemistry and pharmacology
of glutamatergic and GABAergic neurotransmission.
Biochem. Soc. Trans 15, s. 205-08, England
1987.
Svenneby, G., Kvamme, E., Schousboe, A., Torgner,
I.A.; Phosphate activated glutaminase-like immunoreactivity
in the nervous system from different
species and in different neuronal cell types and in
astrocytes. Neurochem. Int. 10, s. 79-82, England
1987.
Thams, R, Capito, K., Hedeskov, C.J.: A role for
protein kinase C in glucose-stimulated cAMP accumulation
in mouse pancreatic islets. Diabetologia
30, s. 588A, Vesttyskland 1987.
Vind, C., Hunding, A., Grunnet, N.: Pathways of reducing
equivalents in hepatocytes from rats. Biochem.
J. 243, s. 625-30, England 1987.
—, Hunding, A., Grunnet, N.: Pathways of reducing
equivalents in hepatocytes from rats. Estimation of
cytosolic fluxes by means of'H-labelled substrates
for either A- or B-specific dehydrogenases. Biochemical
Journal 243, s. 625-30, England 1987.
—, Grunnet, N.: Rate determining factors of ethanol
oxidation in hepatocytes from starved and fed rats;
Effects of acetaldehyde concentration on the rate of
NADH oxidation catalyzed by alcohol dehydrogenase.
Alcohol & Alcoholism Suppl. 1, s. 295-99,
England 1987.
Kirsten Capito
2. Biokemisk Institut B
Stab:
VIP: Antal årsværk; 12.
Professor; Hans Klenow.
Lektorer; Jan Engberg, afdelingsleder Sune Frederiksen,
Per Hellung-Larsen, Vagn Leick.
Adjunkt; Kirsten Bojsen.
Gæsteforsker; Helge A. Andersen.
Kandidatstipendiater; Søren Avnstrøm, Henrik
Nielsen, Weiping Zhen.
»Hallas-Møller« stipendiat; Peter E. Nielsen.
Forskningsrådsstipendiat; Erik Østergaard.
TAP: Antal årsværk; 7,5.
Ulla Bøttiger, Torben Duun, Karin Frederiksen,
Franz Frenzel, Birthe juul Hansen, Ellen Høyer, Rita
Skovgaard Jensen, Vibeke Mikkelsen, Inger Lyhne
Sørensen.
Følgende personer har arbejdsfunktioner fælles for
Biokemisk Institut A, B og C, men er valgbare til Biokemisk
Institut B's institutråd;
VIP: Antal årsværk; 1.
Ingeniør Henning Andersen.
TAP: Antal årsværk; 1,5.
Ivan Abramowitz, Aase Nørgaard.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskning har i en årrække haft hovedvægt
på studier af nucleinsyrers egenskaber og regulation i
relation til den levende celles egenskaber.
Nucleinsyrerne omfatter DNA og en række RNAtyper.
DNA er cellens genetiske materiale, som fordobles
i mængde før hver ny celledeling, en enzymatisk
proces, der kaldes replikation. RNA er det produkt,
der fremkommer, når der sker enzymkatalyseret
aflæsning af visse dele af DNA'et nemlig dets gener.
Processen kaldes transkription. RNA-produkterne
kan dels være af betydning for protein-syntesen også
Det lægevidenskabelige Fakultet 381
kaldet translationen, dels have regulatoriske funktioner.
Studier af syntese og funktion af nucleinsyrerne og
deres forstadier (nucleosiderognucleotider) kan udføres
på mange forskellige niveauer: a) helcelle niveau
(her anvendes f eks. vævskulturceller fra pattedyr og
tøffeldyret Tetrahymena), b) isolerede cellekerner,
c) kromatin, d) gen-niveau. Som det fremgår af de
følgende afsnit, arbejdes der på alle disse niveauer på
instituttet og avancerede teknikker er taget i anvendelse
(DNA-teknologi, peptid/protein-fraktionering, celledyrkning/
fraktionering, diverse bio-assays).
De nævnte studier sigter naturligvis ikke kun på at
forstå nucleinsyrerne, men på at belyse cellens regulation
af sine livsytringer i bredeste forstand. Specielt
problemer omkring vækstkontrol har fleres opmærksomhed.
Dette skyldes dels betydelige internationale
gennembrud på dette område, dels at der måske kan
etableres forbindelse mellem forskningsområder som
tidligere kun havde ringe forbindelse med hinanden.
Man kender i dag en række vækstfaktorer, der bindes
mere eller mindre specifikt til cellens overflade.
Denne binding udløser en række signaler, hvoraf nogle
går til cellekernen, hvor der kan dannes nye RNA-molekyler,
som giver cellen nye egenskaber. Andre signaler
kan foranledige ændring i celleadfærd. Et modelsystem
her er kemotaksi, hvorved man forstår cellens evne
til at orientere sig og bevæge sig i en bestemt retning
som følge af en stimulation forårsaget af en vis koncentration
af et specifikt stof.
1. Transkriptionsregulering
Peptider og proteiner kan specielt i højerestående celler
medvirke til at regulere transkriptionsaktiviteten
ved at påvirke RNA polymerasens kapacitet til at initiere
transkriptionsaktionen. Denne form for regulering
af RNA syntesen har vi studeret, og som modelsystem
benyttet Escherichia coli RNA polymerasen, der
er langt det bedst studerede og mest velkarakteriserede
af disse enzymer, og hvis aktivitet kan påvirkes af
en peptidfaktor isoleret fra protozoen Tetrahymena
(se tidligere årbøger). Tetrahymena peptidet nedsætter
coli polymerasens evne til at associere til DNA, og
denne associering er en forudsætning for, at transkriptionsreaktionen
kan gå igang. Man kan måle den nedsatte
associeringsevne ved at bestemme den mængde
DNA, der kan bindes til et cellulosenitrat filter i nærvær
af RNA polymerasen. Ren DNA vil løbe igennem
filteret, medens polymeraseenzymet vil bindes til filteret
og tilbageholde det DNA, der er associeret til polymerasen.
Herved kan denne DNA mængde bestemmes
og give et kvantitativt mål for associeringsgraden.
Ved denne metode har vi vist, at dannelsen af et komplex
mellem DNA og RNA polymerasen ikke påvirkes
essentielt ved tilsætning af hæmmerpeptid, hvorimod
den rene polymerase, der forbehandles med peptidet
ændres således, at den ikke længere er i stand til at
danne komplex med DNA. Man ved fra andre undersøgelser,
at den største af coli polymerasens fire (fem)
»subunits«, P' er ansvarlig for binding til DNA, og vi
er i gang med en nærmere undersøgelse af, hvordan
specielt denne (3 »subunit« påvirkes af hæmmerpeptidet
(Helge A. Andersen).
2. Karakterisering af splejsnings processer for proteinkodende
gener i celiaten Tetrahymena
Den strukturelle opbygning af gener fra eukaryote organismer
udgøres afkodende regioner (exons) afbrudt
af ikke kodende regioner (introns). Efter transkription
til RNA bliver intronregionerne elimineret ved en proces,
som kaldes RNA-splejsning. Et voksende antal
eksempler, især fra højere eukaryoter viser, at RNAsplejsningsprocessen
er nøje reguleret og kan danne
baggrund for differentieret gen-ekspression. Kendskab
til de mekanismer, der er involveret i korrekt
RNA-splejsning er derfor af stor interesse for forståelsen
af normal og differentieret genekspression.
Det er projektets formål at karakterisere RNAsplejsningsprocesser
hos ciliater af slægten Tetrahymena.
Intronholdige gener kodende for ribosomale
proteiner vil blive benyttet til in vi tro og in vivo splejsningsforsøg
(Kirsten Bojsen, Henrik Nielsen, Jan
Engberg).
3. Kloning af gener som koder for regulatoriske RNA
komponenter i ciliaten Tetrahymena
Cellekerner fra alle eukaryote organismer indeholder
nogle metabolisk stabile RNA komponenter med en
kædelængde på mellem 80 og 300 nukleotider (såkaldte
snRNA komponenter). Disse er i den seneste tid blevet
tillagt en mere eller mindre veldefineret rolle i henholdsvis
forarbejdningen af pre-mRNA (RNA-splejsningsprocessen),
i nukleolens normale funktion samt i
transport af mRNA ud af kernen. Vi er i færd med at
klone og sekvensbestemme generne for disse
snRNA'er for derigennem at fa indblik i deres eventuelle
rolle i pre-mRNA splejsningsreaktionen (Jan Engberg).
4. Studier af geners struktur og funktion i ciliaten Tetrahymena
Organisationen af såvel gener som ikke-genområder
af DNA er meget forskellig hvis man sammenligner
højere eukaryoter med lavere eukaryoter som feks. ciliaten
Tetrahymena. I Tetrahymena findes generne
på subkromosomale DNA-fragmenter og tydeligt afgrænset
fra ikke-gen områder ved en helt speciel (anderledes)
nukleotidsammensætning. Vi undersøger
geners organsation og struktur i Tetrahymena for herigennem
bedre at kunne identificere de strukturer,
som er af betydning for korrekt regulation af genernes
funktion. Vi har klonet og DNA-sekvensbestemt generne
for ribosom RNA og en række ribosomale proteiner.
Ved at studere gener som hører til samme familie
382 Universitetets årbog 1987
far vi mulighed for, foruden studier af det enkelte gens
regulation, at kunne studere mekanismerne bag koordineret
genregulation, idet produkterne fra ribosom
RNA- og ribosomale protein-gener af cellen produceres
i bestemte forhold for sammen at indgå i cellens
proteinsyntesemaskineri, ribosomerne (Jan Engberg,
Kirsten Bojsen, Henrik Nielsen i samarbejde med Per
Hove Andreasen, Hanne Dreisig og Karsten Kristiansen,
Odense Universitet).
5. Effekt af S'-deoxyadenosin N1 -oxid på vækst af tumor
celler
3'-deoxyadenosin N'-oxid er en syntetisk fremstillet
analog af adenosin. Stoffets toksicitet på mus er målt
og dets virkning på forskellige organer er undersøgt.
Dette er gjort med henblik på kemoterapeutisk behandling
af musetumorer med 3'-deoxyadenosin N'-
oxid og på behandling af humane tumorer transplanteret
til nøgne mus. Vækst af visse ascites tumorer
hæmmes kraftigt af 3'-deoxyadenosine N'-oxid og en
human pianocellulær lungetumor transplanteret på
nøgne mus hæmmes ligeledes. Der foretages forsøg
med henblik på at optimere dosis og behandlingstid.
Vækst af S'-deoxyadenosin N'-oxid resistente tumorer
hæmmes kraftigt, hvis der samtidig behandles med
stoffer, som hæmmer adenosin deaminase. Anvendeligheden
af disse deaminase inhibitorer undersøges
yderligere. Vækst af forskellige leukemi celler hæmmes
af S'-deoxyadenosin N'-oxid og hæmmes endnu
kraftigere af omdannelsesproduktet, S'-deoxyadenosin.
Ved fluorocytomerisk DNA analyse ses ingen ændring
i cellecyklus fordeling. Undersøgelser tyder på,
at celler dræbes tilfældigt i alle faser af cellecyklus (Sune
Frederiksen i samarbejde med Kay Overgaard-
Hansen, Biokemisk Institut C samt Karsten RamJøv
Svendsen, Onkologisk afdeling, Herlev Amts Sygehus).
6. Karakterisering af5S RNA gner
5S RNA genernes struktur i højerestående eukaryote
celler har ikke før været karakteriseret detaljeret. Et 5S
RNA gen fra mus er blevet isoleret, klonet og sekventeret,
og genet er brugt til fremstilling af radioaktive prober.
Antallet af5S RNA gener i normale humane celler
og i en human lunge tumor er målt ved hjælp af den
radioaktive 5S RNA probe. I tumor cellerne er der
dobbelt så mange gener for 5S RNA, som i normale
celler og generne sidder i anden struktur end de gør i
normale celler. DNA fra humane normale celler er
skåret med forskellige restriktionsenzymer og 5S RNA
generne er isoleret i fragmenter af forskellig størrelse.
Fragmenterne er indsat i plasmider med henblik på
yderligere analyse afgenstruktur og på sekventering af
isolerede gener. 5S RNA genernes placering på metafasekromosomer
undersøges ved in situ hybridisering.
De tekniske problemer ved in situ hybridisering til metafasekromosomer
undersøges ved hjælp af ribosomale
gener. En DNA sekvens svarende til en del af 18S
RNA og hele 28S RNA er indført i pSP65 med henblik
på radioaktiv mærkning og anvendelse afin situ hybridisering.
En reciprok translokation mellem kromosom
nr. 1 og 7 benyttes til nøjagtigt at fastlægge 5S RNA
genernes placering (Sune Frederiksen, Henrik Simonsen,
Pernille D.Sørensen i samarbejde med Niels
Tommerup, Kennedy Instituttet samt Bodil Lomholt,
Arvebiologisk Institut).
7. Vekstregualtion hos Tetrahymena
Den eencellede organisme, tøffeldyret Tetrahymnea,
vokser dels i definerede medier, d.v.s. medier med
kendt indhold af aminosyrer, vitaminer og kulhydrater,
dels i komplekse medier, f.eks. proteose-pepton og
gærekstrakt.
En række af de spørgsmål vedr. vækstregulation,
der blev nævnt i Årbog 1986 er blevet besvaret, og resultaterne
er publiceret. Det drejer sig om de faktorer,
der betinger den maximalt opnåelige cellekoncentration.
Værdierne for »batch-kulturer« på '/2-4-106 celler/
ml (afhængig af mediet) kan øges til ca. 11-106 celler/
ml (uafhængigt af mediet), hvis der dyrkes i såkaldte
Millicells. Herved forstås kamre, der står i forbindelse
med et stort ydre rumfang af friskt medium
gennem et filter, som mediet, men ikke cellerne, kan
passere. Vi har skabt et system, hvor cellerne vokser til
deres fysiske grænse, hvis de sikres oxygen og næringsstoffer.
Med hjælp fra P. K.Jensen, Biokemisk Institut C,
er der i årets løb målt oxygenforbrug for celler dyrket
under bestemte omstændigheder: Jo ringere medium,
jo større cellevolumen og tørstof, jo højere oxygenomsætning.
Hos Bjørn Quistorff, Biokemisk institut A, er der
analyseret glycogenindhold i Tetrahymne, dels ved
enzymatisk dels ved NMR-teknik. Specielt ved vækstophør
ophobes der store mængder afglycogen.
Efter anskaffelsen af en Multisizer (Coulter), der ikke
blot registrerer celleantal men også cellevolumen,
har vi analyseret regulation af volumen og celletørstof
under en række vækstbetingelser (logaritmisk vækst,
vækst i Millicell, vækststop o.s.v.). En hurtig og pålidelig
evalueringsteknik er udviklet. Der er skabt evidens
for at cellernes »lag fase« - en obligat tilpasningsfase,
der ses ved skift af celler fra en tilstand til en
anden - er betinget af tilpasning af cellevolumen. Cellernes
konditionering (deres evne til at modificere deres
eget medium med tiden) er af afgørende betydning
for deres størrelse og tørvægt (Per Hellung-Larsen,
Anders Poul Andersen).
8. Studier over hukommelse og genkendelse på cellulært
plan
Hvis et hormon, en vækstfaktor eller et signalstof udløser
en stærkere reaktion hos en celle hvis det tilsættes
to gange (med et vist interval) end hvis det kun tilsætDet
lægevidenskabelige Fakultet 383
tes een gang (på 1. eller 2. gangs tidspunktet) siges
stoffet at have præget cellen første gang. Cellen kan
åbenbart 2. gang genkende stoffet og huske det i nogen
tid. Denne opsigtsvækkende, noget kontroversielle hypotese,
ønskes studeret med organismen Tetrahymena
i definerede medier. Et gennemarbejdet kemotaxiassay
skal anvendes (Per Hellung-Larsen).
9. Polyaminer findes i alle højere celler og i særlig
grad i mange cancerceller.
Der er fastlagt en sammenhæng mellem forekomst af
polyminer og celleproliferation. Men polyaminernes
funktion i den levende celle er ikke kendt. Dette skyldes
bl.a. at man ikke har kunnet bestemme den intracellulære
lokalisation. Dertil kommer, at man kun har
begrænset viden om deres omsætning - specielt deres
nedbrydning. Kunne nedbrydningsprodukter have en
vigtig regulerende rolle? Tetrahymena dyrket i definerede
medier synes at være et velegnet system. Analyserne
omfatter i første række HPLC-teknik og fluorescensmålinger
(Per Hellung-Larsen i samarbejde med
David Hougaard og Lars-Inge Larsson, Institut for
patologisk Anatomi).
10. Purinsto[skiftet i fibroblaster
Undersøgelserne af adenosins effekt på purinstofskiftet
i balb/c 3T3 celler i kultur er fortsat. Der anvendes
konfluente, vækststandsede celler, som i forvejen er
blevet isotopmærkede ved tilsætning af 3H-adenin.
Der er ved hjælp af HPLC-teknik udviklet følsomme
metoder, som med anvendelse af relativt få celler (104-
105) tillader måling afsåvel dyrkningsmediets indhold
af radioaktive purinforbindelser som mængden og radioaktiviteten
af ribonucleotiderne i cellerne. Det er
herved blevet muligt at give detaljeret beskrivelse af
adenosins effekt på omsætningen af cellernes purinribonucleotider.
Det har vist sig, at adenosin efter en
induktionsperiode på ca. 10 min. forårsager en med
tiden liniær stigning i cellernes indhold af ATP, således
at dette fordobles på ca. 3 timer; i denne periode er
cellernes indhold af AMP og ADP imidlertid næsten
konstant. Adenosin bevirker derudover, at radioaktiviteten
i cellernes ATP-, ADP- og AMP-puljer efter en
kort induktionstid hurtigt nedsættes. Dette fald i adenin-
ribonucleotidernes radioaktivitet modsvares af en
stigning i dyrkningsmediets indhold af radioaktivt
inosin og hypoxanthin. Ud fra den samlede radioaktivitetsstigning
i mediet i de enkle tidsperioder og ud fra
den gennemsnitlige specifikke radioaktivitet i de samme
perioder kan det beregnes, at der med en konstant
hastighed sker en nedbrydning af cellulære adeninribonucleotider
og en tilsvarende accumulering af hypoxanthin
og inosin i mediet. Hastighedens størrelse
svarer til at cellernes samlede indhold af adenin-ribonucleotider
omsættes på ca. 40 min. Medens adenosins
effekt på stigningen i cellernes ATP-indhold er
næsten upåvirket af en specifik hæmning af enzymet
AMP-deaminase bliver nedbrydningen af adenin-ribonucleotiderne
nedsat til en størrelse, som kun er få
procent af kontrolværdien. I dette tilfælde er omdannelsesproduktet
ikke inosin og hypoxanthin, men adenosin.
Af resultaterne kan det konkluderes, at adenosin inducerer
en nøje koordineret aktivering af enzymerne
adenosin kinase, AMP deaminase og 5'-nucleotidase.
Dette forårsager dels en omdannelse af cellernes adeninribonucleotider
til inosin og hypoxanthin, som
begge passerer cellemembranen og accumulerer i mediet,
dels en omdannelse af adenosin til AMP, som
videreomdannes til ADP og ATP. Kinetiske data viser,
at disse begivenheder hverken induceres af cellernes
øgede indhold af ATP eller af deres øgede energiforsyning.
De induceres snarere af adenosins binding
til en receptor (evt. intracellulær); herved fremkaldes
en koordineret aktivering af de ovennævnte 3 enzymer.
Kinetiske konstanter er i overensstemmelse med,
at den af adenosin forårsagede stigning i cellernes
ATP-indhold skyldes en direkte aktivering af adenosin
kinase enzymet, medens den aktivering af phosphoryleringen
af adenosin, som er nøje knyttet til den
inducerede nedbrydning af adeninribonucleotidene
kan være styret af adenosins formodede binding til en
specifik receptor.
Det skal endvidere nævnes, at det er fundet, at også
flouridioner forårsager en aktivering af nedbrydning
af cellernes adenin-ribonucleotider resulterende i et
nedsat indhold af disse forbindelser. Det vides endnu
ikke, om mekanismen for dette fænomen er relateret til
den foran beskrevne virkning af adenosin på adeninribonucleotidomsætningen
(Hans Klenow, Erik
Østergaard).
11. Blodpladers indhold af cellulære vækstfaktorer
Polypeptider tilhørende familien af basiske fibroblast
vækstfaktorer (bFGF) har stor betydning for stimulering
af celledelingen og angiogenese. Da blodpladederiverede
vækstfaktorer i denne familie endnu ikke er
karakteriserede forsøger vi at beskrive deres mitogene
aktivitet over for fibroblast- og endothelcellelinier. Vi
har ved hjælp af affinitetskromatografi på heparin-
Sepharose søjler efterfulgt af reversed phase søjle kromatografi
oprenset to bFGF-lignende proteiner. De
har molekylvægte på henholdsvis 18.000 og 28.000
Daltons og reagerer begge med antistoffer rettet mod
bFGF. Da aminosyreindholdet for 28.000 Dalton peptidet
er forskellig fra indholdet af aminosyrer i kendte
basiske fibroblast vækstfaktorer har vi nu påbegyndt
en sekventering af dette polypeptid. De 70% af molekylet,
som vi nu har sekventeret viser kun ringe homologi
med andre sekventerede proteiner. 18.000 Dalton
vækstfaktorer har muligvis mitogen aktivitet over for
endothelceller. For at bestemme specificiteten af de
enkelte vækstfaktorer mod forskellige celletyper forsøger
vi nu gennem radioreceptorassays med '' 'I-mær384
Universitetets årbog 1987
kede vækstfaktorer at fa opklaret om der findes specifikke
receptorer for hvert af proteinerne på de 2 celletyper
(Erik Østergaard og Hans Klenow i samarbejde
med Nordisk Gentofte).
12. Undersøgelser af kemotaxi i Tetrahymena
Tidligere undersøgelser af det kemosensoriske respons
hos ciliaten Tetrahymena har vist, at den foregår ved
hjælp af kemokinese, d.v.s. en ikke-retningsbestemt
bevægelse (se Årbog 1985). I det forløbne år er det
lykkedes at påvise, at denne celle også er i stand til at
udføre retningsbestemt (orienteret) bevægelse, også
kaldet kemotaxi. Denne bevægelsesmåde, hvor cellen
kan styre sin egen orientering i en kemisk gradient, er
særlig fremtrædende, når cellernes svømmehastighed
er stærkt nedsat i viskøse opløsninger. Endvidere er
immobiliserede celler (celler indstøbt i gelatinegeler) i
stand til at orientere sig langs en kemisk gradient af et
signalstof (kemoattraktant) — hvilket viser, at motilitet
ikke er en forudsætning for orienteringen af cellerne.
Forsøg på at komme nærmere en forståelse af de
molekylære mekanismer, der er basis for det kemosensoriske
respons er fortsat. Således er det forsøgt at
identificere det cytologiske bindingssted for nogle kemotaktisk
aktive væksthormoner (PDGF og FOF) ligesom
virkningen på det kemosensoriske respons af en
række specifikke cytostatika er blevet undersøgt
(Vagn Leick).
13. Photokemiske prober til studier af protein-DNA
vekselvirkning
Protein-DNA vekselvirkninger spiller en central rolle
for både strukturen og funktionen af det genetiske materiale.
I eukaryote celler forefindes det genetiske materiale,
DNA'et, i cellekernen i et veldefineret protein-
DNA-kompleks: chromatin. Strukturen af dette er dynamisk
og afspejler DNA'ets funktionelle status, f.eks.
om det 1) i den givne celletype er beregnet til transkription
(kopiering til RNA) eller 2) om det på det
givne tidspunkt er under transkription.
Desuden medvirker specielle proteiner (transkriptionsfaktorer)
ved regulering af genaktiviteten, idet de
fungerer som »kontakter«, som kan »tænde og slukke«
for givne gener.
Endelig udføres selve RNA-syntesen (transkriptionen)
af et protein-kompleks: RNA polymerase.
Vi har udviklet en række photokemiske prober, som
kan anvendes til at studere protein-DNA vekselvirkninger.
Disse prober inkluderer I) reagenser, som ved
belysning er i stand til at krydsbinde proteiner kovalent
til DNA (d.v.s. til at fastfryse strukturer), 2) reagenser,
som er i stand til at photoreagere med DNAassocierede
proteiner (photoaffinitets-mærkning), og
3) reagenser, som er i stand til at photoreagere med
DNA, som ikke er associeret med protein. Ved brug af
sidstnævnte reagenser kan man bestemme de områder
af DNA'et, hvortil protein er bundet.
Anvendelse af photokemisk aktiverbare prober
fremfor thermisk aktiverbare prober har flere oplagte
fordele, som vi søger at udnytte: Reaktionen initieres
ved hjælp af en extern kilde (lys) og kan bringes til at
forløbe indenfor et meget kort tidsrum (10~6-10_12 sekund),
således at man kan udføre tidsopløsningsstudier.
Endvidere kan reaktionerne foregå ved lave temperaturer,
og det er relativt enkelt at foretage undersøgelser
in vivo.
Ved hjælp af sådanne photokemiske prober undersøger
vi i øjeblikket dynamiske aspekter afchromatinstrukturen
samt sekvensspecifik DNA-binding og
funktion af E. coli RNA polymerase (Peter E. Nielsen,
Wei-Ping Zhen, Claus Jeppesen).
14. Selvs plej sende intrans i Tetrahymena
Ribosom RNA generne i Tetrahymena er i nogle
stammer afbrudt af en ca. 400 bp stor intron i den del
af genet, der koder for den store (26S) ribosom RNA
komponent. Intronen udsplejses autokatalytisk fra det
primære transkript som et af de første trin i »modningen
« af ribosom RNA. Denne udsplejsning er et af de
bedst beskrevne eksempler på reaktioner, hvor RNA
besidder katalytisk aktivitet. Vi har tidligere vist, at
intronen i henseende til replikation og ekspression er
et neutralt element og har beskrevet dens phylogenetiske
historie. Sammenligninger af DNA-sekvensen af
intronen fra en lang række Tetrahymena-arter tyder
på, at denne intron oprindeligt var et mobilt genetisk
element, og vi forsøger nu ved yderligere komparative
studier, samt studier af selv splejsningsmenismen at
forstå baggrunden for udviklingen af introns af denne
type (Henrik Nielsen, Jan Engberg).
15. Kemedifferentiering i lavere eukaryoter
Genekspression i eukaryte organismer udviser en høj
grad af koordination. Vi er interesserede i at studere
de molekylære mekanismer, som giver anledning til
denne koordination og i at studere, hvordan denne koordination
opstår i nye celler. Vi har valgt at beskæftige
os med en relativt simpel organisme, den to-kernede
ciliat Tetrahymena, hvis gener for ribosom RNA og
ribosomale proteiner er koordinativt regulerede. Under
den kønnede formering hos Tetrahymena reorganiseres
cellens kernebesærning, hvilket bl.a. indebærer,
at den transkriptionsaktive makrokerne erstattes
af en ny makrokerne som er resultatet af en krydsbefrugtning
mellem to celler. Det er muligt at studere
den tidligste transkriptionsaktivitet fra denne helt nydannede
kerne, idet massekulturer af Tetrahymena
kan bringes synkront gennem den kønnede formering.
Vi forventer derfor at blive i stand til at studere koordineret
genekspression i dette system, f.eks. at afgøre,
hvorvidt denne koordination er medfødt eller skal induceres
(Henrik Nielsen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 385
Redaktionsvirksomhed:
Jan Engberg er associate editor på Journal of Protozoology.
Hans Klenow er medlem af NOVO's Fonds lægeog
naturvidenskabelige udvalg samt medlem af redaktionskomiteen
for Carlsberg Research Communications.
Rejser:
Kirsten Bojsen har deltaget i EMBO-workshop om
»Ribosomal protein genes and regulation of ribosome
biosynthesis in eukaryotes«, Siena, Italien, september
1987.
Professor, dr. ClifTord Brunk, University ofCalifornia,
Los Angeles, har arbejdet på instituttet fra sept.
1986 til juli 1987 (sabbatical year).
Jan Engberg har deltaget efter invitation i 6. Wissenschaftliche
Tagung der Deutschen Gesellschaft fur
Protozoologie, Tiibingen, marts 1987, samt i 6th European
Conference om Ciliate Biology, Århus, august
1987.
Henrik Nielsen har deltaget i »Second International
Ciliate Moleular Biology Meeting«, Berkeley,
USA, august 1987.
Peter Nielsen har i 1987 deltaget i 2nd Congress of
the European Society for Photobiology, Padova, Italien,
International Congress on Nucleic Acid Interactions,
Padova og Inserm Conference on »DNA as a
target for Rational Design of Antitumor Drugs«, Seillac,
Frankrig).
Post-graduat kursusvirksomhed:
Jan Engberg har forestået afholdelse af teoretisk og
praktisk post-graduat kursus i Molekylær Biologi og
gen-teknologi. Kirsten Bojsen, Jan Engberg, Hans
Klenow og Henrik Nielsen har fungeret som lærere på
kurset.
Jan Engberg har som medlem af Konsistoriums informations-
og formidlingsudvalg været fritaget for
undervisning i efterårssemestret for at deltage i Københavns
Universitets og Danmarks Radios videoprojekt
om gen-teknologi.
Henrik Nielsen har i perioden 1. august-31. oktober
1987 fungeret som faglig konsulent lønnet af Københavns
Universitet i en TV-produktion om genteknologi
coproduceret af Københavns Universitet og Danmarks
Radio.
Publikationer:
Andersen, H.A., Islin, H.: Peptides regulate the activity
of RNA polymerases in Tetrahymena. Biochimica
et Biophysica Acta 908, s. 1-11, Amsterdam
1987.
Buchardt, O., Jensen, R.B., Hansen, H.F., Nielsen,
P.E., Andersen, D., Chinoin, I.iThermal chemistry
of podophyllotoxin in ethanol and a comparison of
the cytostatic activity of the thermolysis products.
Journal of Pharmaceutical Sciences 75,s. 1076-80,
USA 1986.
Gottschalck, A.E.: Karakterisering af lavmolekylære
RNA-komponenter fra metafasekromosomer. Københavns
Universitet 1987, 97 s.
Hellung-Larsen, P, Lundgren, J.; Human Metabolism.
København 1987, 25 s.
Klenow, H.: Adenosine Induces a Rapid Conversion
of^H-Labeled ATP to !H-Inosine and !H-Hypoxanthine
in 3T3 Cells. Klinische Wochenschrift 65
(Suppl. X) HI, s. 31, Berlinl987.
Loftager, M.K., Koch, C., Hellung-Larsen, R, Andersen,
V.: Conjugation of DNA to erythrocytes
lab. f. med.immunologi ra. J. Immunological Methods
102, s. 65-69, Amsterdam 1987.
Lomholt, B.E., Frederiksen, S.: Detection ofa Few Picograms
of DNA on Polyacrylamide Gels by Silver
Staining. Analytical Biochemistry Vol. 164, s. 146-
49, USA 1987.
Nielsen, P.E.: Syntheses of rRNA, 5.8s, 5s and tRNA
are inhibited equally by 8-methoxypsoralen phototreatment
of Tetrahymena thermophila. Nucleic Acids
Research 15, s. 921-32, Oxford, England 1987.
Norden, B., Wirth, M., Ygge, B., Buchardt, O.,
Nielsen, P.E.; Interactions between DNA and psoralenamines
studied with dichroism techniques.
Photochemistry & Photobiology 44, s. 587-94, USA
1986.
Price, J.V., Engberg, J., Cech, TR.; 5' Exon Requirement
for Self-splicing of the Tetrahymena thermophila
Pre-ribosomal RNA and identification of a
Cryptic 5' Splice Site in the 3' exon. Journal of Molecular
Biology 196, s. 49-60, London 1987.
Svendsen, K.R., Overgaard-Hansen, K., Frederiksen,
S., Loft, H., Engelholm, S.A.: Studies on the
mechanism of cytotoxicity of 3-deoxyadenosine N1-
oxide in different strains of Ehrlich scites tumor
cells. Cancer Chemotherapy and Pharmacology
Vol. 19, s. 118-22, Heidelberg 1987.
Zhen, W., Buchardt, O., Nielsen, H., Nielsen, P.E.:
Site specificity of psoralen-DNA interstrand crosslinking
determined by nuclease Bal 31 digestion.
Biochemistry 25, s. 6598-603, USA 1986.
Hans Klenow
3. Biokemisk Institut C
Historie:
Instituttet er oprettet i 1968 som led i udbygningen af
Det lægevidenskabelige Fakultets teoretiske institutter.
Det fik midlertidigt til huse i Rådmandsgade 71,
og som instituttets første professor udpegedes phil.dr.
Herrick BaltschefTsky, Stockholm, som imidlertid i de386
Universitetets årbog 1987
cember 1968 meddelte, at han alligevel ikke ønskede
at påtage sig hvervet. Efter fornyet opslag ansattes fra
1.8.1969 med.dr. Lars Josefsson som professor. I 1974
flyttede instituttet sammen med fakultetets to andre
biokemiske institutter til Panum Instituttet.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 17,5.
Professor: L. Josefsson.
Lektorer: J.Carlsen, K.Christiansen, N. Højring,
P.K.Jensen, O.Norén, K.Overgaard-Hansen, 1.
Schousboe, H. Sjostrom, G. Tyrsted.
Adjunkter: G.Cowell, P. Andreasen.
Gæsteforskere: S. U. Friis, M. Staun.
Seniorstipendiater: E. Demant, G. Hansen.
Forskningsstipendiater: V. Andersen, M. Danielsen,
N. Riidiger.
Studerende: J. Olsen, S. P.Jensen, B. Georg, M. Lauridsen.
Antal årsværk: 14,5.
A.Antonsen, L. Cloos, H. Emmé, E. Storm Hansen,
B. Harder, I. Henningsen, C. Goos Iversen, Christine
Klæsøe, L. Laustsen, R. Lintner, A. Midtgaard,
J. Møller, B. Nystrøm, A. Wieland Pedersen, E. Philipson,
T. Porst, M. Søe Rasmussen, K. Samuelsen,
J. Sørensen, J. Svaneborg, S. Søby, L.-L. Wetterberg.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsaktiviteter omfatter oprensning
og karakterisering af proteiner og hormoner, studier af
normale og patologiske processer knyttet til biologiske
membraner, samt undersøgelser af de molekylære forandringer,
der opstår ved stimulering og hæmning af
cellevækst. Sigtet med en del af instituttets forskning
er at belyse basale cellebiologiske fænomener, som
vedrører enzymkinetik, biosyntese og intracellulær
transport af membranproteiner, interaktion mellem
serumproteiner og lipidmembraner samt regulation af
plasminogen-aktiveringssystemtet. En sådan forøget
viden er af betydning for forståelsen af opståeisen af
normale og patologiske cellers fenotype samt vil kunne
bidrage til forståelsen af proteiners og hormoners
funktion. Instituttets forskningsaktiviteter kræver udvikling
af målemetoder og disse kan bruges som
grundlag for diagnostiske metoder og udforskning af
patogenetiske mekanismer. Instituttets grundforskning
indenfor områderne proteinkemi, lipidkemi og
enzymologi er således relateret til forskningsfelter,
som ernæringsforskning, koagulationsforskning og
cancerforskning.
/. Studier over indsætning af nysyntetiserede proteiner i
membraner
Mekanismen hvorved nysyntetiserede proteiner indsættes
i en membran er endnu ikke klarlagt i detaljer.
For nogle membranproteiner er der en meget tæt kobling
mellem proteinets syntese og dets indsætning i en
membran. Denne co-translatoriske indsætning af proteiner
er først beskrevet for sekretoriske proteiner,
men har senere vist sig også at være gældende for mange
membranproteiner, som enten forbliver i det endoplasmatiske
reticulum eller som transporteres herfra
til andre membraner i cellen, Golgi-komplexet, lysosomer
eller plasmamembranen. For andre proteiner
er koblingen mellem syntesen og membranindsætningen
mindre, idet store dele af proteinkæden kan syntetiseres
inden indsætningen i det endoplasmatiske reticulum
finder sted.
For nogle proteiner foregår membranindsætningen
først efter at hele proteinkæden er syntetiseret i sin
fulde længde. Denne post-translatoriske indsætning af
proteiner i membraner foregår for størstedelen af mitochondrie
proteiner og de peroxisomale proteiner. De
fleste af disse kodes der for at kernens DNA. Denne
kode translateres af cytoplasmatiske ribosomer og
proteinet transporteres herfra til den pågældende
membran, hvor det indsættes. Enkelte af de proteiner,
som findes i det endoplasmatiske reticulum, syntetiseres
også på frie ribosomer. Dette gælder således cytochrome
bs og NADH-cytochrome bs reductasen.
Membranlipider syntetiseres ligeledes på det endoplasmatiske
reticulum. Om indsætningen af cytochrom
bs og dets reductase i det endoplasmatiske reticulum
er afhængig af en samtidig lipidsyntese har været
grundlag for en række forsøg, idet vi som arbejdshypotese
har foreslået, at indsætningen sker ved fusion af
protein- lysophospholipid miceller med membranen.
Lysophospholipidet vil som et detergent beskytte proteinet
mod proteolyse og aggregering under transporten
fra syntesested til indsætning i det endoplasmatiske
reticulum. I det endoplasmatiske reticulum
vil lysophospholipidet, der indsættes sammen med
proteinet, ved acylering omdannes til membrankomponenten,
phosphatidylcholine.
For at afprøve vor hypotese, har vi oprenset cytochrom
bs fra svinelever og er i øjeblikket ved at oprense
NADH-cytochrom bs reductase. De to proteiner udgør
sammen med enzymet desaturase et mikrosomalt
transportsystem, der bl.a. medvirker ved desaturering
af fedtsyrer. Det har været muligt at fremstille og karakterisere
stabile cytochrom bs-lysophospholipider
miceller. Disse protein-lysophospholipid miceller er
fusioneret med liposomer, fremstillet udfra mikrosomalt
lipid, og vi har vist, at cytochrom bs rekonstitueres
på en måde, der ikke kan skelnes fra den måde,
hvorpå cytochrom bs sidder forankret i den naturlige
membran, nemlig med ankerdelen C-terminale peptidkæde
utilgængelig for carboxypeptidase Y.
Metoden har også vist sig velegnet til at indsætte cytochrom
bs i vesikler, fremstillet af det endoplasmatiske
reticulum. Proteinet indsættes også her korrekt og
det medfølgende lysophospholipid, der har virket som
detergent, omdannes af de phospholidpid syntetiseDet
lægevidenskabelige Fakultet 387
rende enzymer til membrankomponenten phospholipid.
For at påvise en mulig sammenhæng mellem indsætning
af nysyntetiseret cytochrom bs og lipid biosyntesen
forsøger vi med isolerede leverceller, under
forhold, hvor lipid syntesen er hæmmet, at påvise en
ophobning af ikke-membran bundet cytochrom bs-
Vi har undersøgt proteinsyntesen i isolerede svinehepatocytter
suspensionskultur ved at måle inkorporeringen
af radioaktivt mærket leucin i total protein og
phospholipidsyntesen ved at måle inkorporeringen af
radioaktivt mærket phosphat i total lipid. Udfra de
opnåede resultater er betingelserne for at holde cellerne
vitale fastlagt.
Hæmning af lipidsyntesen er undersøgt med stoffet
cerulenin (3R)-2,3-epoxy-4-oxo-7,10-dodecandienoyl
amide), der er en potent hæmmer affedtsyresyntesen i
prokaryote celler. Hæmningen menes at foregå ved inaktivering
af P-ketoacyl-acyl carrier protein synthetase.
Forsøgene med svinelever celler har vist, at der også
i disse celler fra mammalia finder en kraftig hæmning
sted ved cerulenin koncentrationer i området 20-
80 jig/ml. Vi finder dog også, især i den tidlige fase, en
vis hæmning af proteinsyntesen og søger i øjeblikket at
optimalisere betingelserne med hensyn til tid og hæmmerkoncentration.
Immunopræcipitationsmetoder er blevet udviklet
og ved SDS-polyacrylamid elektroforese og fluorografi
har vi vist, at vi udfra celler, dyrket med radioaktive
aminosyrer i mediet, specifikt kan isolere mærket cytochrom
bs fra såvel endoplasmatisk reticulum som
fra cytosol fraktionen. Forsøgene viser, at cytochrome
b5 mærkes i ringe grad. Om dette skyldes en langsom
syntesehastighed, eller om det skyldes en hurtig nedbrydning
af det nysyntetiserede protein er i øjeblikket
ved at blive klarlagt.
For på længere sigt at kunne arbejde med hepatocytter
fra rottelever er cytochrom bs, sideløbende med
forsøgene på svine hepatocytter, blevet oprenset fra
rottelever. Den beskrevne metode baseret på ionbytterchromatografi
til oprensning af små mængder cytochrome
bs fra rottelever er blevet modificeret til at
kunne isolere større mængder protein. Fremstilling af
antistof mod rotte cytochrome bs ved kobling af oprenset
cytochrome bs til methyleret albumin har ikke ført
til dannelse af antistof. Der forsøges derfor i øjeblikket
at fremkalde et immunrespons ved at anvende cytochrome
bs inkorporeret i liposomer bestående afdisteraroylphosphatidylcholine:
cholesterol: dicetylphosphat
i det molære forhold 7:3:1 (J. Carlsen, K. Christiansen).
2. Indsætning af insulinreceptoren i intakte celler
Insulin udøver sin virkning ved at bindes specifikt og
med høj affinitet til en receptor, der er lokaliseret på
cellens overflade. Insulinreceptoren er et integralt
membranprotein og menes at bestå af 2 a-subunits
(MV ca. 135.000) og 2 P-subunits (MV ca. 90.000),
holdt sammen med disulfidbinding. Den helt nøjagtige
struktur af receptoren er ikke kendt, men a-subunits
indeholder insulin-bindingsstedet og |3-subunits
bliver phosphoryleret som respons på insulin. Skønt
insulinreceptoren er blevet oprenset fra flere væv og
endog klonet, kender man stadigvæk ikke den molekylære
mekanisme, der ligger til grund for insulins virkning.
Man ved, at insulinreceptoren er en tyrosin protein
kinase, men man kender ikke det fysiologiske substrat.
Den sekundære messenger for insulin er ikke
fundet, og det er således stadig en gåde, hvordan insulin
regulerer en hel række processer i organismen.
En af de måder hvorpå man kan studere den molekylære
virkningsmekanisme for overførslen af det insulin
specifikke signal til cellen, kunne være at indsætte
insulin receptoren eller modificeret insulin receptor
i celler med fa receptorer. Herved kan man fa oplysninger
om hvilke dele i receptoren, der er nødvendige
for signaloverførslen. Modifikation af insulin receptoren
er mulig gennem manipulation af dets cDNA. Indføring
af insulin receptoren eller en modificeret receptor
i en celle har ikke været udført. En metode udviklet
af os til indsætning af proteiner i membranen (se Arbog
82 og 83) kan anvendes til indsætning af receptorer
i en celle. Metoden er baseret på dannelse afprotein-
lysophospholipid miceller og fusionering af disse
med en membran. Fusionering af lysophospholipid
miceller af insulin receptoren med en celles plasmamembran
skulle således indføre receptoren i membranen
under forhold hvor cellen stadig holdes intakt.
Indledende forsøg på fastlæggelse af betingelser for
indsætning af insulin receptoren i humane erythrocyter
under betingelser hvor cellen ikke lyserer, er under
udarbejdelse. Indledende forsøg har dog ikke givet positivt
resultat. Det skyldes muligvis, at insulin receptoren
oprenset fra human placenta på beskrevne metode,
er en blanding af molekylformer med molvægte fra
300.000 til 115.000, hvor den native receptor har en
molvægt på over 400.000. De molekylformer, der isoleres
er sandsynligvis nedbrydningsprodukter af den
native receptor fremkommet dels ved reduktion af disulfidbindinger
mellem a- og P-enheden og mellem to
aP-enheder, og dels proteolytisk nedbrydning af den
del af receptoren, der er forankret i membranen. Forsøg
på at etablere en oprensningsprocedure, der isolerer
den native receptor intakt og forsøg på at visulalisere
den native receptor ved elektronmikroskopi er under
udførelse. Forsøgene udføres i samarbejde med
lektorjørgen Vinten, Medicinsk-fysiologisk Institut B
og lektor Jørgen Tranum-Jensen, Medicinsk-anatomisk
Institut C (K. Christiansen, J. Carlsen).
3. Studier over mikrovillus membranproteinemes expression
og struktur
Tyndtarmens fordøjelses- og absorptionsoverflade
udgøres for størstedelen af en celletype, den såkaldte
388 Universitetets årbog 1987
enterocyt. Denne celle er polariseret, idet dens plasmamembran
har et specialiseret domæne med tarmlumen,
mikrovillusmembranen og et basolateral domæne.
Mikrovillusmembranen indeholder bl.a. glykosidaser
og peptidaser af betydning for fordøjelsen afkulhydrat
og protein. Arbejdsgruppen har gennem en årrække
studeret disse enzymer fra forskellige aspekter.
Undersøgelserne er nu fokuseret på de mekanismer,
der regulerer disse proteiners expression. Sådanne
studier vil kunne bidrage til en opklaring af molekylære
mekanismer bag sygdomme, hvor forstyrrelser i disse
proteiners expression kan tænkes at spille en rolle.
Den polariserede tyndtarmscelle er velegnet til studier
af det maskineri, der er ansvarlig for sortering af nysyntetiserede
og eventuelt endocyterede proteiner og
som herved danner og opretholder enterocyttens specialiserede
membrandomæner. Da enterocyten kun
lever nogle fa dage, dannes i tyndtarmens krypter og
vandrer op mod villus, samtidig med at den differentieres,
byder systemet også på gode muligheder til belysning
af mekanismer bag cellcdifTerentiering.
Vi har tidligere demonstreret, at mindst fire mikrovillus
enzymer post-translatorisk sulfateres samt at
det overvejende er aminosyren tyrosin og ikke kulhydratdelen
af proteinerne, som undergår denne type af
modifikation. Da resultaterne kunne indikere at disse
fire proteiner muligvis var de eneste membranproteiner,
som sulfateres har vi undersøgt, om sulfatering
har betydning som mikrovillus sorteringssignal. Ved i
organkultur med DCNP at hæmme enzymet tyrosyl
sulfotransferase, der er ansvarlig for sulfateringen, har
vi imidlertid entydigt kunnet demonstrere at sulfatering
ikke har betydning for den normale mikrovillære
expression.
Det er vist af andre, at adenylat cyklase hæmmeren
forskolin i cellekultur hæmmer den ontogenetiske udvikling
af nogle typiske mikrovillusenzymer. I tilsvarende
forsøg i vores system med organkultur af grisetarm
fandt vi at forskolin inducerer en tidsafhængig
reduktion i syntesen af aminopeptidase N. Den mest
sandsynlige forklaring på dette synes at være, at de
nysyntetiserede enzymmolekyler nedbrydes intracellulært
fremfor at udtrykkes i mikrovillusmembranen.
Vi har observeret, at dyrkning af explanter ved lav
temperatur (20oC) bevirker, at den intracellulære
transport blokkeres, hovedsagelig mellem endoplasmatisk
reticulum (ER) og Golgi komplekset. Blokkeringen
ændrer Golgi kompleksets struktur, og er reversibel
når temperaturen hæves til 37°C. Denne temperaturafhængighed
studeres for nærværende både ved
hjælp af pulse-chase mærkning og immuno-guld elektronmikroskopi
i håb om at fa mere detaljerede oplysninger
om den intracellulære transport af mikrovillus
enzymer.
Vi har tidligere demonstreret at DAMP, der neutraliserer
cellens sure kompartments ikke påvirker den
normale expression af nysyntetiserede mikrovillusmembran
enzymer. DAMP kunne immunoelektronmikroskopisk
lokaliseres sammen med aminopeptidase
N i multivesikulære legemer, lysosomer og i endosom-
lignende strukturer. I de sidste strukturer var aminopeptidase
N mærkningen imidlertid ringe. For at
belyse andelen af en eventuel endocytose i dette mærkningsmønster
er der i organkultur udført forsøg med
cytochalasin D, der hæmmer endocytosen, og cycloheximid,
der hæmmer proteinsyntesen. Forsøgene viser,
at al intracellulært lokaliseret aminopeptidase N
hidrører fra den exocytotiske vej. Forekomsten i multivesikulære
legemer og lysosomer kan mest nærliggende
forklares af en normal regulation af expressionen
via en såkaldt krinofagi, dvs. transport af nysyntetiseret
enzym til dysosomerne.
Det er kendt, at to af de dominerende mikrovillusenzymer,
aminopeptidase N og sukrase-isomaltase
transporteres til mikrovillusmembranen med forskellige
hastigheder, og det er udfra kinetiske forsøg blevet
foreslået, at dette kan forklares ved forskellig transporthastighed
mellem det ru endoplasmatiske retikulum
og Golgi apparatet. Denne opfattelse har vi yderligere
substantieret ved hjælp af specifikke antistoffer
overfor de to enzymer og en immunoguld dobbeltmærkningsteknik.
Herved kunne vi vise, at enzymerne
efter Golgi apparatet transporteres i de samme vesikler.
Det er i dag helt ukendt, om enterocytten udskiller
nogle proteiner specifikt over mikrovillusmembranen.
Påvisningen af en sådan sekretion har stor interesse i
studier af intracellulær transport og sortering, idet secernerede
proteiner helt eller delvist benytter sig af de
samme transportmekanismer som membranproteiner.
Da mulige secernerede proteiner vil indgå i
tarmsaften, har vi startet en systematisk kortlægning
af dennes proteiner og deres oprindelse. Ved sammenligning
mellem tarmsaftens indhold af laktat dehydrogenase
(som udtryk for protein fra udstødte celler) og
aminopeptidase N har vi ved perfusionsforsøg på rotte
vist at tarmen i sig selv ikke udskiller/afknopper mere
aminopeptidase N end hvad der kan forklares ved afstødningen
af døde celler. Imidlertid inducerer galde/
pancreassaft frigivelse af mikrovillusenzymer til
tarmsaften, både i fri og membranbunden form. Foruden
protein fra afstødte celler og afknoppede mikrovilli
udgøres en stor del af tarmsaftens proteiner af serumproteiner.
Det er kendt at IgA og IgM specifikt
transporteres over enterocytten via en såkaldt transcytotisk
proces. Vi har sammenlignet med den relative
proteinsammensætning af et bredt spektrum serumproteiner
i serum og tarmsaft, og indtil nu ikke fundet
yderligere serumproteiner der specifikt secerneres,
dvs. ophobes i tarmsaft.
Ved undersøgelser af mediet efter mærkning i organkultur
med radioaktivt methionin har vi fundet en
komponent som har en molekylevægt på cirka 200
kDa med særligt fremtrædende mærkning. Det udviDet
lægevidenskabelige Fakultet 389
ser en helt anden tilsynekomst kinetisk end f.eks. enzymer
og cytosol proteiner, tydende på, at der er tale
om en egentlig sekretion. Proteinet er ikke identificeret
og som et første trin i dets karakterisering har vi
rejst et specifikt antistof overfor det.
For at kortlægge sammenhængen mellem enterocyttens
differentiering og syntesen af mikrovillusenzymer
er der indledt immunoguld elektronmikroskopiske
studier af forekomst og subcellulær lokalisation
af aminopeptidase N langs krypt-villus aksen. Disse
forsøg viser foreløbig at syntesen af aminopeptidase
N starter meget langt nede i krypten, at mikrovilli
først udvikles, hvorefter mikrovillusmembranen fyldes
op med enzym efterhånden som mikrovilli vokser
til. Endvidere kan aminopeptidase N-reaktivitet - i
modsætning til tidligere undersøgelser på typiske villus-
celler — påvises i basolateralmembranen i de øvre
dele af krypterne og i de andre dele af villi. Resultaterne
indicerer, at nysyntetiseret aminopeptidase N
passerer basolateralmembranen på vej til mikrovillusmembranen.
Existensen af denne transportvej i
krypterne passer godt med den tidligere velkendte
transcytose fra basolateralmembranen til mikrovillusmembranen
i disse celler. Det er også interessant,
at et af os tidligere oprenset mikrovillus membranprotein
i det forløbne år er blevet identificeret som den
polymere immunoglobulin receptor, der også vides at
transporteres via denne rute. For også biokemisk at
belyse betydningen af denne rute er coated visicler
fra cryptceller blevet oprenset og karakterisering af
disse startet.
De tidligere omtalte forsøg på at strukturbestemme
i første omgang kanin aminopeptidase N via kloning
af cDNA er blevet fortsat, og især koncentreret om en
3.1 kB lang klon. De to Eco RI fragmenter, som er
vist at hybridisere til et defineret RNA med en størrelse
af ca. 3.4 kB er blevet subklonet i Bluescriptplasmider.
Herefter er overlappende subkloner blevet
genereret enten ved delation med ExoIII/Mung bean-
metoden eller med passende restriktionsenzymer.
Efter preparation af enkeltstrengede fager er subklonerne
blevet sekventerede med en variant afdideoxynukleotid
metoden og den fulde nukleotidsekvens for
klonen bestemt. I den deducerede aminosyresekvens
genfindes et afsnit som er stærkt homologt med den
N-terminale aminosyresekvens af det 60 kDa C-terminale
fragment af grise aminopeptidase N, hvilket
klart viser klonens identitet. Aminosyresekvensen opviser
imidlertid ikke noget hydrofobt membranbindende
afsnit, hvilket indikerer at klonen mangler et
stykke af5'-delen. Sandsynligvis mangler ca. 500 basepar,
og vi er for nawværende igang med at søge efter
fuld længde kloner. Parallelt med disse forsøg er en
human cDNA klon for aminopeptidase blevet isoleret
og sekventering påbegyndt.
I samarbejde med Lars Bolund og Torben Kruse
ved Instituttet for human Genetik ved Århus Universitet
har vi indledt forsøg på at kromosomlokalisere
genet for den humane aminopeptidase N. Foreløbige
studier på hamster-human cellehybrider ved hjælp af
Southern blots har vist at genet for aminopeptidase N
er lokaliseret til kromosom 11.
Vi har med immunoguld elektronmikroskopi påvist
aminopeptidase N reaktivitet i sekretgranuler i
visse af pancreas endokrine celler, samtidig med at
enzymet er apikalt lokaliseret i de exokrine celler, og
vi undersøger nu den molekylære baggrund til forskellen
i lokalisation for at fa information om sorteringsmekanismer.
Således er det blevet vist at Northern
blot med aminopeptidase N klonen overfor
marsvin-pancreas RNA hybridiserer til et defineret
RNA af samme størrelse som i tarm (V.Andersen,
G. Cowell, M.Danielsen, G.H.Hansen, E. Kønigshøfer,
M.Lauritsen, J.Olsen, O.Norén, H. Sjostrom).
4. Cøliaki, patogenese, diagnostik og behandling
Cøliaki (gluten-sensitiv enteropati) udløses af visse
kornproteiner (især den såkaldte gliadinfraktion af
gluten fra hvede) og karakteriseres af diarreer og
manglende optagelse af næringsstoffer. Indtagelse af
gliadin bevirker meget hurtigt en karakteristisk forandring
af tyndtarmcellens udseende hos patienter med
efterfølgende dannelse af antistoffer overfor gliadin.
Mens en hypotese om defekt fordøjelse af gliadin er
afskrevet som årsag til sygdommen, fokuseres forskningen
i dag på problemet om hvorvidt en immunologisk
eller cytotoksisk reaktion er den primære årsag.
Vi har tidligere påvist et karakteristisk mønster af
cirkulerende antistoffer overfor svovlrige gliadiner, idet
de især reagerer med to forskellige gamma-gliadiner
med molekylvægtene 35 og 45 kDa. Da det er meget
vanskeligt biologisk at teste toksiciteten af forskellige
peptider, arbejder vi med den hypotese at det karakteristiske
antigen-antistof mønster kan identificere
de toksiske peptider. Det er således planen at bruge
denne reaktivitet i bestræbelserne på at identificere
potentielt toxiske peptider, inden der iværksættes undersøgelser
af biologisk toxicitet, der involverer provokationsforsøg
af patienter.
Undersøgelserne over immunreaktivitet overfor
hordeiner er afsluttet. Det er demonstreret, at det er
den samme population af patient-antistoffer, der reagerer
med gliadiner og hordeiner. Sammenligning
mellem immunreaktivitet overfor gliadiner og hordeiner
på den ene side og kendte sekvensligheder på den
anden side kan pege på at den for cøliaki karakteristiske
immunreaktivitet er rettet overfor de typiske Nterminale
repeatstrukturer i gamma-gliadin.
I samarbejde med Gastroenterologisk afdeling,
Aalborg Sygehus er provokationsforsøg udført med
proteasebehandlet ufraktioneret gliadin indbagt i glutenfrit
brød. Allerede på nuværende tidspunkt giver
resultaterne formodninger om at den sidste biopsi, der
390 Universitetets årbog 1987
anbefales før den endelige diagnose fastlægges, kan afløses
af gliadin antistof bestemmelser under en ca. 2
uger lang provokation.
Det har vist sig upraktisk at preparere store mængder
afgamma-gliadiner under benyttelse af HPLC efter
de retningslinier der tidligere er blevet udarbejdet.
I mellemtiden er flere typer afgliadiner blevet klonede
og sekventerede af andre grupper. Da vi har adgang til
nogle af disse cDNA kloner søger vi i stedet at præparere
tilstrækkelige mængder af disse proteiner ved expression
af de klonede gener i E. coli. For at kunne
udvælge den rigtige klon foretages for nærværende
analyser af de N-terminale sekvenser af de oprensede
35 og 45 kDa gamma-gliadiner. Disse analyser udføres
på gas-fase sekvenator af Ole C. Hansen, Proteinlaboratoriet,
Københavns Universitet.
Med det øgede kendskab til sekvensdata kan man
konstatere, at opdelingen i alfa, beta og gamma-gliadiner,
der hviler på elektroforetisk grundlag, ikke totalt
afspejler det strukturelle grundlag, som er af interesse
i eftersøgningen af det toksiske peptid. Vor arbejdsplan
sigter derfor på at anskaffe, udtrykke og teste
kloner typiske for de forskellige strukturelle
grupper.
Vi har i samarbejde med Antoni Rafalski, Dupont
Research Laboratories, Wilmington, USA, testet produktet
af en A-gliadin klon overfor vore karakteristisk
reagerende patientsera med et negativt resultat. Endvidere
har vi faet to lignende kloner af anden type. En
af disse er subklonet via M13mpl 1 Fx i et expressionsplasmid
(pLcIIFX) og expressionsproduktet er under
karakterisering.
Den ny-etablerede diagnostiske ELISA udført i
mikrotiterplader med total gliadin som antigen er blevet
indkørt i samarbejde med Medicinsk gastroenterologisk
afdeling P, Rigshospitalet, København. Denne
metode anvendes nu delvis diagnostisk og, inden der
tages stilling til tyndtarmsbiopsering, til bestemmelse
af gliadinantistofler i sera fra patienter, hvor cøliaki er
en mulighed.
Ligeledes i samarbejde med Medicinsk gastroenterologisk
afdeling P, er en kompetitiv fastfase-ELISA
metode udviklet til kvantitering af gliadin i uprocesserede
fødemidler, f.eks. mel.
For optimalisering af metoden har det især været
afgørende, at der benyttes oprensede, specifikke gliadin
antistofler fra kanin, istedet for IgG fraktionen af
sera fra immuniserede kaniner. Det er således blevet
muligt at bestemme gliadin indholdet i et melprodukt
med en 15 % interassay variation. En række meltyper
inklusive mel lanceret som gliadin-frit og derved anbefalet
til brug i diæt-behandlingen af cøliakipatienter,
er blevet testet for gliadin indhold. Der er herved fremkommet
at såkaldt gliadin-frit mel indeholder gliadin i
mængder, der kan udløse symptomerne, hvilket stemmer
overens med cøliakipatienternes egne erfaringer.
Det er kendt, at cøliakipatienter har en forøget risiko
for udvikling af cancer, et forhold der kan have
sammenhæng med tarmens indhold af xenobioticametaboliserende
enzymer. I denne forbindelse er især
enzymsystemer, som indgår i omsætningen af polycykliske
aromatiske carbonhydrider interessante. I
forsøg på at belyse tarmens indhold af disse enzymer
ved cøliaki har vi i det forløbne år etableret assay metoder
for cytokrom P-450 og cytokrom P-448 medierede
monooxygenaser samt epoxid hydrolase (S. U. Friis,
G. H. Hansen, S. P.Jensen, O. Norén, N. Riidiger,
H. Sjostrom).
5. Undersøgelser over calcium-bindende protein hos
mennesket
Det intestinale calcium-bindende protein (CaBP),
som har en molekylevægt på 10.000, har vi tidligere
isoleret og delvis karakteriseret. Der er udviklet en
specifik immunologisk målemetode for dette protein
og vi har undersøgt forekomsten af CaBP longitudinalt
og langs krypt-villus aksen i normal human tyndtarm.
Tillige er der udført målinger på tyndtarmsbiopsier
fra normale personer og fra patienter med malabsorption.
I det forløbne år har vi med immunhistokemisk teknik
undersøgt den subcellulære lokalisation af CaBP i
snit af normal human jejunum, idet der er foretaget
både lys-mikroskopiske og elektron-mikroskopiske
studier. Ved indirekte immunofluorescens mikroskopi
var CaBP lokaliseret diffust intracellulært i enterocytten.
Dette er i overensstemmelse med de biokemiske
studier, som viser at CaBP er et vandopløseligt cytosolært
protein. Der blev ikke påvist specifik mærkning i
submucosa eller i andre celler i tyndtarmsmucosa, ej
heller i de mucin producerende goblet celler, som man
ud fra tidligere undersøgelser har antaget at være den
celle, hvor CaBP syntetiseres. De elektron-mikroskopiske
undersøgelser med guld-mærkede antistofler bekræfter
den intracellulære lokalisation af CaBP. Guldpartiklerne
optræder spredt i cytocolen, men mærkningen
er mest tydelig svarende til den terminale web i
enterocytten. Resultaterne er i overensstemmelse med
den teori at CaBP har en central rolle i den intracellulære
calcium transport og homeostase. Undersøgelserne
udføres i samarbejde med overlæge, dr.med.
Stig Jarnum, Medicinsk afdeling P. Rigshospitalet
(M.Staun, G.H.Hansen, S.Friis, H. Sjostrom, O.
Norén).
6. Syntese og karakterisering af protein-anthracychn
komplekser
Det er projektets formål at udvikle nye metoder til
fremstilling af stabile protein-anthracyclin komplekser
der har en specifik væksthæmmende virkning
på kræftceller. En metode til fremstilling af covalente
transferrin-adriamycin komplekser er blevet etableret
(jf. Årbogen for 1985 og 86). Vi har vist at komplekserne
binder sig til transferrin-receptorer på overfladen af
Det lægevidenskabelige Fakultet 391
humane småcellede lungetumorceller, og at de derfor
har mulighed for at blive optaget af cellerne ved en
specifik receptor-medieret encocytose. Optagelse af
komplekserne er bl.a. blevet undersøgt ved brug affluorescens
mikroskopi, hvor vi finder koncentrering af
adriamycin i cellernes cytoplasma. Komplekserne har
celledræbende aktivitet in vitro i et clonogent assay.
Vi er nu interesseret i at undersøge om komplekserne
transporteres til cellernes lysosomer, og om adriamycin
kan frigøres intracellulært fra komplekserne af lysosomale
proteinaser. Undersøgelserne udføres i samarbejde
med cand.med. P. Buhl-Jensen, Finseninstituttet
(E.J. F Demant).
7. Afjinitetsmærkning af membranproteiner i resistente
tumorceller
Den moderne cancerkemoterapi anvender en lang
række stoffer, der er effektive især mod hurtigt delende
celler, maligne celler. Kurativ kemoterapi er mulig
ved nogle tumorformer. For et stort antal cancergrupper
er behandlingsresultatet dog fortsat dårlig, enten
på grund af primær cellulær resistens eller på grund af
udvikling af sekundær resistens mod de anvendte cytostatika.
Krydsresistens mod en række tilsyneladende
ubeslægtede stoffer som vinca-alkaloider og anthracycliner
er beskrevet (multiple drug resistance,
MDR), og ser ud til at have sammenhæng med tilstedeværelsen
afetglycoprotein (P 180) på cellemembranen.
I MDR-celler findes et lavere intracellulært niveau
af anthracycliner og vinca-alkoloider end i følsomme
celler, og en aktiv uddrivelse er beskrevet. En
række undersøgelser tyder på at glycoproteinet er direkte
involveret i denne udpumpning. Med henblik på
affinitetsmærkning af dette protein har vi syntetiseret
et anthracyclinderivat, der reagerer covalent med frie
aminogrupper. Ved en række in vitro forsøg på cancercellelinier
undersøges derivatets binding til membranproteiner
og dets indflydelse på cellernes følsomhed
for anthracycliner. Undersøgelserne udføres i
samarbejde med cand.med. P. Buhl-Jensen, Finseninstituttet
(E.J. F. Demant).
8. Neurosekreterede peptidhormoner
Blandt de neurosekreterede peptidhormoner har de
hormoner som er blevet identificeret og oprenset fra
invertebrater (hvirvelløse dyr) fået en øget central placering
i international endokrinologisk forskning. Dette
skyldes dels, at de hvirvelløse dyr i sammenligning
med hvirveldyrene har en mindre kompliceret opbygning
af deres centrale nervesystem, og dels at man for
neuropeptidhormonerne fra de hvirvelløse dyr har
kunnet udvikle enkle meget følsomme styrkebestemmelsesmetoder,
faktorer der begge fremmer undersøgelser
af hormonernes fysiologiske virkningsmekanisme.
Siden vi i slutningen af 60-tallet i vort laboratorium
oprensede det første af en lang række af disse neuropeptidhormoner,
har en væsentlig del af vores interresse
været fokuseret på deres evolutionære udvikling.
Vi har derved kunnet vise, at der existerer en hel familie
af strukturelt meget nærbeslægtede peptidhormoner
i det centrale nervesystem hos hvirvelløse dyr. De
forskellige medlemmer af denne hormonfamilie regulerer
helt forskellige biologiske reaktioner, som den adaptive
farveveksling hos krebsdyr, sukker- og fedtstofskiftet
hos insekter, etc. Til trods for at hver dyreart
således har sine specifikke hormoner med hver sin
biologiske funktion, giver deres strukturelle lighed
mulighed for en krydsvis effekt når et hormon fra en
dyreart indgives i en anden dyreart, således at det
blodsukkervirkende hormon hos insekter giver farveveksling
når det indgives hos krebsdyr og omvendt.
Denne biologiske krydsvirkning er af os og andre blevet
udnyttet i oprensningen af flere nye peptidhormoner,
da vi ved hjælp af vores meget følsomme testmetode
på krebsdyrernes pigmentceller har kunnet oprense
forskellige neuropeptidhormoner fra insekter.
Da vi i vore fortsatte undersøgelser af den evolutionære
udvikling af denne hormonfamilie i de sidste år
også har kunnet påvise en positiv immunoreaktivitet
mod deres monoklonale antistoffer i det centrale nervesystem
hos højere udviklede dyrearter, har vi nu undersøgt
om det var muligt på basis af en sådan krydseffekt
at kunne finde hormonaktivitet rettet mod krebsdyrernes
pigmentceller i hjernevæv fra rotter. Disse
undersøgelser, der har omfattet analyse af extrakt fra
forskellige dele af rottehjernen, har givet et meget positivt
resultat, idet vi har fundet, at bestemte rottehjernestrukturer
indeholder en høj pigmentkoncentrerende
aktivitet. Det er derfor sandsynligt at vores hormonfamilie
også er repræsenteret hos de højere dyrearter,
inklusive mennesket. Dette helt nyopdagede
neurohormon søges nu oprenset for at muliggøre en
strukturel og funktionel undersøgelser af molekylet
(Lars Josefsson).
9. In vitro aktivering af blodkoagulationens kontaktfasesystem
med sure phospholipider og effekten affirglycoprotein
I på denne aktivering
Faktor XII (Hageman faktor), prekallikrein, faktor
XI og »high molecular weight kininogen« udgør kontaktfase-
systemet i »the intrinsic pathway« i blodkoagulationssystemet.
Aktiveringen af disse fire proteiner
ved berøring med glas, kaolin eller lignende »aktiverende
« overflader forårsager at blodet koagulerer. De
fysiologiske aktivatorer af kontaktfase-systemet er ikke
undersøgt i detaljer, omend nogle fa undersøgelser
har vist, at bakterielle lipopolysaccharider (endotoxiner)
aktiverer kontaktfase-systemet ved adsorption af
faktor XII til lipopolysaccharidernes negativt ladede
phospholipider.
Ved kontaktfaseaktivering af blodkoagulationen i
tilstedeværelse af EDTA omdannes Faktor XII (Hageman
faktor) og prekallikrein til Faktor XHa og kal392
Universitetets årbog 1987
likrein ved limiteret proteolyse, medens »high molecular
weight« (HMW)-kininogen virker som en kofaktor.
Af de hidtil anvendte negativt ladede overfladeaktivatorer
af dette system in vitro synes sulfatid
(et cerobrosid sulfat) af adskillige grunde at være
mest velegnet. En af grundene er, at sulfatid er det
eneste af de hidtil anvendte aktivatorer, som forekommer
in vivo, omend i meget små koncentrationer.
For nylig er det blevet vist at oprenset faktor XII
bindes i høj affinitet til sure phospholipider og at
disse phospholipider er lige så velegende aktivatorer
af kontaktfasesystemet som sulfatid, medens de neutrale
phospholipider ikke er i stand til at initiere aktiveringen.
Aktiveringen med negativt ladede phospholipider
er blevet undersøgt i plasma og mekanismen bag en
enkelt af de mange reaktioner hvoraf kontaktfasesystemet
består er blevet nærmere undersøgt efter at
a-faktor Xlla (aktiveret faktor XII) og prekallikrein
er blevet oprenset. Denne undersøgelse har vist at
den phosphoinositid-accelererede aktivering af prekallikrein
med aktiveret faktor XIla følger en allosterisk
reaktions mekanisme og at reaktionen er
hæmmet kompetitivt af Pj-glycoprotein I. Hvorvidt
denne mekanisme også følges af de andre kendte aktivatorer
og hvad den betyder physiologisk må afvente
yderligere undersøgelser (I. Schousboe).
10. Oprensning og karakterisering af et 130.000 dimert
protein som kooprenses med prekallikrein
Under oprensningen af prekallikrein observeredes et
kontaminerende protein med en Mr på 130 KD i ureducerede
SDS-PAGE og 65 KD i reduceret SDS-PAGE.
Preliminære undersøgelser har indiceret at proteinet
er en overordentlig effektiv hæmmer af den phosphoinositid-
accelererede aktivering af prekallikrein
med a-faktor XIla og vil blive nærmere undersøgt
(I. Schousboe).
11. Oprensning af lysin bindende proteiner fra urin og
plasma
Eysin-Sepharose kromatografi af urin og plasma efterfulgt
af SDS-PAGE af desorbanserne, har vist at der i
normal urin er to lysin-bindende proteiner med Mr på
ca. 69 KD og 35 KD. De samme to proteiner findes
også i plasma. Foreløbige resultater har vist at desorbanset
fra lysin-Sepharose kromagrafi af urin har proteolytisk
aktivitet. Proteinerne er under videre oprensning
og karakterisering. Undersøgelserne udføres i
samarbejde med læge Ears Ødum, Klinisk kemisk afd.
Rigshospitalet (I. Schousboe).
12. Oprensning og karakterisering af proteiner de novo
syntetiseret og secerneret fra granulaceller og corticale
neuroner i kultur
I løbet af den periode, hvor centralnervesystemet udvikles
foregår en intens kommunikation mellem de
enkelte celletyper (neuroner og gliaceller). Herved
udformes cellerne med de biokemiske og fysiologiske
kendetegn, som i hvert enkelt tilfælde er nødvendige
for de respektive cellers specifikke funktion. En del
af denne differentiering foregår ved at cellerne secernerer
forskellige proteiner, som kan påvirke forskellige
nabocellers egenskaber. For eksempel vides det
med sikkerhed, at gliaceller (astrocytter) secernerer
et protein, som er af betydning for vækst af udløbere
fra nerveceller.
For et par år siden blev det observeret at forskellige
typer af nerveceller secernerer højmolekylære faktorer,
formentlig proteiner, som kan inducere højaffinitive
»transport-sites« for neurotransmitter aminosyrer
på astrocytter. Denne egenskab ved astrocytter
vides at være af fundamental betydning for
normal funktion af centralnervesystemet. Der er således
belæg for at skaffe sig mere viden om disse neuron-
secernerede proteiner, og en oprensning og karakterisering
af neuron-secernerede proteiner er påbegyndt.
Efter mærkning med 35S-methionin isoleres
dyrkningsmedier fra cerebellare granulaceller og fra
corticale neuroner. Behandling af dyrkningsmediet
med Sodium Docecyl Sulfate (SDS) efterfulgt af elektroforese
i PolyAcrylamide Gel (PAGE), fluorografi
og densitometerscanning viste at adskillige nysyntetiserede
proteiner, hvori i3S-methionin var indbygget,
var blevet secerneret. Den relative mængde
af mærkede proteiner i secretet fra granulaceller var
forskellig fra de mærkede proteiner secerneret fra
corticale neuroner. Det neuronale celleadhæsionsmolekyle
(N-CAM), som er et velbeskrevet protein,
har ved immunoblottingteknik kunnet identificeres
blandt proteinerne i granulacellesekretet. Sekret fra
corticale neuroner indeholder i forhold til granulacellesekretet
ikke N-CAM i nævneværdig mængde,
men derimod 5 polypeptidkæder med Mr på henholdsvis
16.000, 28.000, 48.000, 170.000 og 190.000.
I pilotforsøg er nogle af disse proteiner fundet at
kunne bindes til astrocytmembraner. Proteiner som
secerneres fra en celletype og adheres til en anden
må på en eller anden måde ændre recipientens adfærd.
En del af de secernerede proteiner tænkes derfor
at fungere som kommunikationsproteiner mellem
forskellige celletyper i hjernen. Undersøgelserne udføres
i samarbejde med lektor A. Schousboe, Biokemisk
Institut A (I. Schousboe).
13. Undersøgelse af 3'-deoxyadenosin-Nl-oxids virkning
på væksten af humane tumorceller
Formålet med undersøgelsen er at belyse effekten af
3'-deoxyadenosin-Nl-oxid (3'-dANO) på væksten af
forskellige humane kræftcelletyper indplanteret på
nøgne mus. 3'-dANO er en adenosin analog, som kan
reduceres til 3'-deoxyadenosin i cellen. 3,-deoxyadenosin
kan derefter phosphoryleres til 3'-deoxyadenoDet
lægevidenskabelige Fakultet 393
sin triphosphat, som udøver sin væksthæmmende
virkning ved at indbygges i cellens RNA og derved
blokere syntesen af RNA.
Som nævnt kan 3'dANO reduceres i cellen til 3'-
deoxyadenosin, som derefter phosphoryleres af enzymet
adenosin kinase eller deamineres af adenosin deaminase
til 3'-deoxyinosin, som er inaktivt. Effekten af
en given mængde af 3'-dANO vil totalt blive et produkt
af forholdet mellem reduktionshastigheden og
mængden af henholdsvis adenosin deaminase og adenosin
kinase samt affiniteten af 3'-deoxyadenosin til
disse to enzymer.
Sammenspillet mellem disse faktorer er blevet belyst
i forsøg ved anvendelse af 7 forskellige cellelinier af
Ehrlich ascites tumor celler, hvis vækst, in vivo, hæmmes
af 3'-dANO i stærkt varierende grad.
Forsøgene viste, at alle cellelinier reducerede 3'-dANO
til 3'-deoxyadenosin, med stort set samme hastighed,
men denne proces var den hastighedsbegrænsede
proces for omsætningen af 3'-dNAO i cellerne. I de
resistente cellelinier akkumulerede imidlertid fortrinsvis
3'-deoxyinosin, mens 3'-deoxyadenosin triphosphat
fortrinsvis akkumulerede i de følsomme cellelinier,
i overensstemmelse med at forholdet mellem adenosin
kinase og adenosin deaminase var lavt (0.1-0.2)
i de resistente celler og højt (2-3) i de følsomme celler.
I andre forsøg er det vist, at man kan øge forholdet
mellem aktiviteterne af adenosin kinase og adenosin
deaminase, in vivo, ved injektion af specifikke adenosin
deaminase inhibitorer med det resultat, at en 3'-
dANO resistent cellelinie bliver følsom overfor 3'-dANO
ved samtidig injektion af 3'-dANO og adenosin
deaminase inhibitoren til den tumorbærende mus.
Af disse resultater kan det konkluderes, at 3'-dANO's
cytotoksiske effekt er en følge af dets omdannelse
til 3,-deoxyadenosin triphosphat samt at denne omdannelse
er bestemt af 3'-dANO reduktase aktiviteten
og forholdet mellem aktiviteterne af adenosin kinase
og adenosin deaminase i cellen.
Igangværende forsøg omfatter en undersøgelse af
3'-dANO's hæmmende virkning på væksten af en række
humane kræftcelletyper (tumorer) indplanteret på
nøgne mus, samt en undersøgelse af sammenhængen
mellem virkningen af 3'-dANO på tumorens vækst og
ovennævnte enzymers aktivitetsniveauer i tumorerne.
Disse forsøg vil kunne belyse om man ved måling af
aktivitetsniveauerne af ovennævnte enzymer på en tumorprøve
udtaget fra en patient, vil kunne forudsige
om tumoren vil være følsom overfor en behandling
med 3'-dANO. Undersøgelserne udføres i samarbejde
med cand.med. Karsten Ramløv Svendsen, Onkologisk
afdeling, KAS Herlev (Kay Overgaard-Hansen).
14. Effekten af UV-lys og ioniserende stråling på lymfocytters
DNA og DNA reparations processer hos patienter
med non-melanom hudcancer
Det har i mange år været kendt, at recessivt arvelige
sygdomme som Xeroderma pigmentosum og ataxia
telangiectasia, hvor der bl.a. ses en øget forekomst at
hud cancer, er karakteriseret ved øget følsomhed for
henholdsvis sollys/ultraviolet lys og ioniserende stråling.
Hos xerodera pigmentosum patienter er det nu
påvist, at den øgede følsomhed for sollys skyldes mangel
på et af de enzymer, der klipper hul i DNA, så at
det beskadigede DNA stykke ikke kan repareres.
Vi er i færd med at indarbejde et kontrol materiale
omfattende 30 personer af begge køn. Kontrolgruppen
er blevet undersøgt for den cellulære evne til at reparere
brud på DNA strengen forårsaget af enten bløde
røntgenstråler (12 KV), mellembløde røntgenstråler
(50 KV) eller ultraviolet lys (UVC, 260nm). Undersøgelserne
udføres på lymfocytter isoleret fra perifert
blod, og brud på DNA helixen måles ved en fluorescens-
spektrofotometrisk metode baseret på alkalisk
unwinding af DNA. Materialet vil blive bearbejdet
med henblik på eventuelle korrelationer mellem reparationen
af de forskellige stråleskader. Endvidere danner
materialet baggrund for tilsvarende undersøgelser
af patienter med multipel hudcancer.
Vi har undersøgt en gruppe patienter med multiple
hudcarcinomer lokaliseret til områder af kroppen, der
tidligere (20-40 år) har været udsat for bløde røntgenstråler,
oftest i forbindelse med behandling af eksem,
svær acne eller modermærker. De foreløbige resultater
viser nedsat reparationsevne af DNA skader
forårsaget af 12 KV og 50 KV røntgenstråler, men ikke
af DNA skader forårsaget af UVC. Som ekstra kontrolgruppe
til denne patientgruppe er vi i færd med at
opsøge personer, der ligeledes for 20-40 år siden er behandlet
med tilsvarende doser af bløde røntgenstråler,
men ikke har udviklet multiple hudcarcinomer.
Der undersøges også en gruppe psoriasis-patienter
før og efter strålebehandling med UVC. Behandlingen
synes ikke at interferere med den cellulære reparationsevne.
Derimod synes der at være en stor spredning
i patienternes reparationsevne sammenlignet
med kontrolgruppen.
Hensigten med disse undersøgelser er at undersøge,
om der er relation mellem nedsat cellulær reparationsevne
og udvikling af hudcarcinomer. Projektet udføres
i samarbejde med B. Munch-Petersen, Institut for
Biologi og Kemi, Roskilde Universitetscenter, og
G. Frentz, Plastikkirurgisk afd., Rigshospitalet
(G. Tyrsted).
15. Butyrylesterase, struktur og funktion
Butyrylesterase er oprenset fra human hjernevæv og
røde blodlegemer. Fra erythrocyter kan enzymet præpareres
i store mængder. Enzymets biologiske funktion
kendes ikke. Ved hjælp af specifikt antistof er dets
tilstedeværelse påvist i mange humane væv, dog ikke i
blodplasma eller fedtvæv.
Butyrylesterase er et typisk serin-enzym, idet det
hæmmes med DFP og paraoxon. Hæmningskonstan394
Universitetets årbog 1987
ten med paraoxon er bestemt. Enzymet har en molvægt
på 340.000 og er sammensat af 4 lige store subunits.
Der er påvist 4 aktive seringrupper pr. molekyle.
Aminosyresammensætningen er bestemt.
Foruden at være et serin-enzym indeholder enzymet
essentielle SH-grupper. Enzymet indeholder ca.
72 frie SH-grupper pr. molekyle, og det inaktiveres
ved en pseudo-førsteordens reaktion med p-mercuribenzonat
(PMB) og andre SH-reagenser. Hæmningskonstanten
med PMB er overordentlig afhængig
af Cl-ion koncentrationen i opløsningen. Sulfationer
har ingen virkning på hæmningskonstanten, så
derfor er der anvendt Tris,H2S04 i alle hæmningsforsøg.
Ved titrering af SH-grupper med PMB er 4 forskellige
klasser af SH-grupper påvist. En af disse omfatter
4-6 SH-grupper, som blokeres med PMB med
en første-ordens konstant, der er identisk med hæmningskonstanten.
Til opklaring af enzymets biologiske funktion vil
det være af interesse at måle enzymaktiviteten med
forskellige peptid-substrater. Enzymet udviser ikke amidase-
aktivitet, men det kan være en specifik peptidase,
som findes i alle celler. Enzymet ligner på mange
måder acetylcholinesterase fra erythrocyter. Enzymet
spalter dog ikke acetylcholin.
Enzymets subunits dissocieres i 8 M urinstof, og
ved gelfiltrering på Sepharose er molvægten bestemt
til 85.000. Subunits molvægten er også bestemt ved
SDS-elektroforese på polyacrylamid. Enzymet forekommer
meget stabilt, idet der ikke er påvist genetisk
polymorfi, og aktiviteten i hæmolysater fra forskellige
individer er meget konstant. Da enzymet er vidt udbredt
i den humane organisme, må man formode at
det har en specifik biologisk funktion, som det vil være
relevant at undersøge.
Man har ikke fundet individer, der mangler denne
enzym-aktivitet, som man f.eks. kender det fra byrutyl-
cholinesterasen (stumme gener).
Det vil være oplagt at undersøge SH-gruppernes
funktion og undersøge hæmningen med mere lavmolekylære
Hg-reagenser end PMB (N. Højring).
16. Regulation af plasminogen-aktiveringssystemet
Plasminogen-aktivatorer er enzymer, der katalyserer
omdannelsen af det ekstracellulære proenzym plasminogen
til det aktive proteolytiske enzym plasmin. Omdannelsen
sker ved brydning af en enkelt peptidbinding
i plasminogen. Plasmin kan nedbryde de fleste
ekstracellulære proteiner. Plasmin-medieret ekstracellulær
proteolyse forekommer ved nedbrydning affibrin
og ved nedbrydning af den ekstracellulære matrix
i forbindelse med vævsnedbrydning og invasiv vækst,
både under normalfysiologiske betingelser og ved sygdomme.
For eksempel synes plasmin-mediet nedbrydning
af den ekstracellulære matrix at være af betydning
for tumorers invasive vækst. Et eksempel på normalfysiologisk
vævsdestruktion er henfald af mælkekirtlerne
efter ophør med diegivning.
Den normalfysiologiske funktion beror på en nøje
regulation af plasminogen-aktiveringssystemet på
forskellige niveauer. Plasminogen-aktivatorer syntetiseres
kun i ganske bestemte celler i organismen. Der
er to typer af plasminogen-aktivatorer, urokinase-typen
(u-PA) og vævsaktivatoren (t-PA). Af disse synes
t-PA at være aktiv ved fibrinolyse (og har fundet anvendelse
ved behandling af blodpropper), mens u-PA
synes at være aktiv ved vævsdestruktion og invasivitet.
Der findes to typer af specifikke og hurtigt-virkende
inhibitorer af plasminogen-aktivatorer, PAI-1
og PAI-2; begge hæmmer både u-PA og t-PA. Desuden
findes der en celleoverfladereceptor for u-PA,
hvis fysiologiske funktion endnu er uklar. Den cellulære
produktion af disse komponenter kan reguleres
af hormoner og vækstfaktorer.
Vi har i 1987 studeret hormoners og vækstfaktorers
regulation af plasminogen-aktiveringssystemers komponenter,
især koncentreret om PAI-1. Vi har afsluttet
to arbejder om glucocorticoiders og transforming
growth faktor P's regulation af PAI-1 produktion i to
typer af dyrkede humane celler. Disse agenter bevirker
begge en stigning i mængden af PAI-1 protein,
målt ved hjælp af en »enzyme-linked immunosorbent
assay«-teknik med en kombination med monoklonale
og polyklonale antistoffer. Den stigning kunne vises
at skyldes en tilsvarende stigning i mængden af PAI-
1 mRNA, målt ved hjælp af et tidligere isoleret PAI-1
cDNA.
Disse studier følger vi for tiden op med tilsvarende
forsøg over effekten af tumor-promotoren phorbolmyristat-
acetat og tumor-nekrosis-faktor-a på dyrkede
cellers PAI-1 produktion. Desuden har vi startet
studier af betydningen for regulationen af det DNA,
der flankerer 5'-enden af det strukturelle PAI-1 gen,
og vist, at dette DNA formidler glucocorticoid-regulationen,
når det kobles til et bakterielt reporter-gen
og transfekteres ind i celler, hvor PAI-1 produktionen
også normalt er under glucocorticoid-kontrol. Disse
undersøgelser vil blive fortsat med konstruktioner af
deletioner af denne DNA-region, og studier af dennes
betydning for phorbol-myristat-acetats, transforming
growth factor P's tumornekrosis-faktor a's regulation
af PAI-1 ekspression.
Desuden har vi studeret plasminogen-aktivatorers
forekomst under involution af rotteprostata. Dette organ
indeholder under normale betingelser kun lave
niveauer af plasminogen-aktivatorer, men under den
involution, der kan fremkaldes ved kastraktion, sker
der øgning af u-PA-koncentrationen i epitelcellerne i
kirtlen. Denne øgning kan føres tilbage til en øgning
af koncentrationen af u-PA mRNA i kirtlen.
Disse projekter udføres i samarbejde med Proteolysegruppen
ved Finsenlaboratoriet, Rigshospitalet og
Andrea Riccio og Francesco Blasi ved Københavns
Det lægevidenskabelige Fakultet 395
Universitets mikrobiologiske Institut.
Perspektiverne i disse undersøgelser er dels, at de
kan føre til en forståelse for de regulationsmekanismer,
der betinger plasminogen-aktivatorernes normalfysiologiske
funktion, dels, at de kan belyse, hvorledes
abnormiteter i regulationen kunne ligge til
grund for plasminogen-aktiveringssystemets rolle i
sygdomme. For eksempel må man formode, at abnormt
reguleret expression af u-PA i cancerceller betinger
dette enzyms rolle ved tumorers invasive vækst,
og et abnormt højt niveau af PAI-1 i blodet synes at
være korreleret med visse tilstande med øget risiko for
blodpropper (Peter Andreasen, Birgitte Georg).
17. Bestemmelse af hastighedskonstant for cyanids binding
til fungerende cytochromoxidase
Binding af cyanid til isoleret cytochromoxidase er en
langsom proces, der ikke kan forklare den hastighed,
hvormed cyanid hæmmer dette enzyms aktivitet. Det
antages derfor at hastighedskonstanterne for binding
af cyanid til det isolerede ikke-fungerende og til det
fungerende enzym er forskellige. Mens det er relativt
enkelt at måle den første af disse konstanter direkte er
dette ikke muligt for den andens vedkommende. Der
er i litteraturen kun beskrevet fa forsøg på indirekte at
bestemme hastighedskonstanten for binding af cyanid
til cytochromoxidase der fungerer, d.v.s. overfører
elektroner fra en elektrondonor (cytochrom c) til ilt.
Som tidligere meddelt (Årbog 86) er der på basis af en
model for mekanismen ved denne elektronoverførsel
udarbejdet et program der simulerer cyanids hæmning
af cytochromoxidases aktivitet.
Ved brug af hastighedskonstanter bestemt expermentelt
i en undersøgelse af den transiente kinetik for
cyanid hæmning af iltoptagelse (se tidligere årbøger)
og hastighedskonstanter fra litteraturen for de enkelte
reaktioner i modellen kan konstanten for binding af
cyanid beregnes ved hjælp af dette program. De beregninger
der hidtil er udført synes at bekræfte modellens
anvendelighed og tyder på at konstantens værdi kan
være 10 til 100 gange større end de værdier der hidtil er
blevet fundet. Undersøgelserne udføres i samarbejde
med lektor Axel Hunding, Medicinsk-kemisk Institut
(P. K.Jensen).
Redaktionsvirksomhed m.v.:
Lars Josefsson: Redaktør af Biotechnology and Applied
Biochemistry, Academic Press. Medlem af I UB
Committee on Education, som i 1987 har afholdt møde
i Ljubljana, Jugoslavien, og af IUPAC Commission
on Teaching in Clinical Chemistry/IFCC Education
Committee, som i 1987 har afholdt møde i Boston
USA. Tildelt Jubilæumsmedaljen af Polish Academy
of Science and Letters.
Ove Norén: Medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd.
Hans Sjostrom: Medlem af det videnskabelige udvalg
under Kræftens Bekæmpelse.
P. K.Jensen: Medlem afWeimann-fonden.
Peter Andreasen: Medlem af editorial board for
Molecular and cellular Endocrinology.
Rejser:
Lars Josefsson har i 5 uger været gæsteforsker ved Kristinebergs
Marinbiologiske Station Fiskebåckskil,
Sverige. Lars Josefsson har efter invitation forelæst
ved 18th FEBS Meeting, Ljubljana, Jugoslavien, ved
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York,
USA, ved Nicolaus Copernicus Academy of Medicine,
Krakow, Polen, og ved Polish Academy of Sciences
and Letters.
Michael Danielsen har efter invitation forelæst ved
Children's Nutrition Research Center, Texas Medical
Center, Houston, USA, og ved International Symposium
on Brush Border Membranes, Bern, Schweiz.
Ove Norén har efter invitation forelæst ved International
Symposium om Bruch Border Membranes,
Bern, Schweiz.
Hans Sjostrom har efter invitation forelæst ved IX
Steno Symposium, København, samt ved International
Symposium om Bruch Border Membranes, Bern,
Schweiz.
Peter Andreasen har efter invitation forelæst ved
Jydsk Biologisk Selskab og Dansk endokrinologisk
Selskab og Dansk Selskab for Cancerforskning.
Gæster:
Walter Hunziker, Laboratorium fur Biochemie, Eidgenossische
Technische Hochschule, Ziirich, Schweiz.
Professor Michael Mayer, Hadassah University
Hospital, Jerusalem, Israel.
Publikationer:
Oste, R.E., Miller, R., Sjostrom, H., Norén, O.: EfTect
of Maillard Reaction Products on Protein Digestion.
Studies on Pure Compounds. J. Agric. Food
Chem. 35, s. 938-42, Washington, USA 1987.
Andreasen, P.A., Blasi, F, Lund, L.R., Riccio, A.,
Nielsen, L.S., Kristensen, P, Maiho, M., Saksela,
O., Danø, K.: Transforming Growth Factor B is a
Strong and Fast Acting Positive Regulator of the
Level of Type-1 Plasminogen Activator Inhibitor
mRNA in WI-38 Human Lung Fibroblasts. EMBO
Journal 6, s. 1281-86, Oxford 1987.
—, Blasi, F, Pyke, C., Riccio, A., Kristensen, P,
Nielsen, L.S., Lund, L.R., Danø, K.: Plasminogen
activator inhibitor type-1 biosynthesis and mRNA
level are increaseded by dexamethasone in human
fibrosarcomells. Molecular and Cellular Biology 7,
s. 3021-25, New York 1987.
Cowell, G.M., Danielsen, E.M., Friis, S.U., Gorr,
S.U., Hansen, G.H., Norén, O., Sjostrom, H.,
Skovbjerg, H.:Structural and functional aspects of
396 Universitetets årbog 1987
the intestinal brush border. Cells, Membranes, and
Disease, Including renal, E. Reid, G. M. W. Cook,
J. P. Luzio, s. 255-67, New York 1987.
Cowell, G.; The Microvillar Hydrolases: A Model
Group ofMembrane Proteins. Biochemical Education
15, s. 166-72, Oxford 1987.
Danielsen, E.M.: Tyrosine sulfation, a post-translational
edification of microvillar enzymes in the
small intestinal enterocyte. EMBO J 6, s. 2891-96,
Oxford 1987.
—, Hansen, G.H., Cowell, G.M .: Biosynthesis of intestinal
microvillar proteins. Forskolin reduces surface
expression of aminopeptidase N. European Journal
of Cell Biology 44, s. 273-77, Stuttgart,
Vesttyskland 1987.
—, Cowell, G.M., Norén, 0.,Sj6str6m, H.; Biosynthesis.
Mammalian ectoenzymes, A. J. Kenny, A. J.
Turner, s. 47-85, Amsterdam 1987.
Felding, I ., Kristoffersson, U., Sjostrom, H., Norén,
O.: Contribution to the 18q-syndrome. A patient
with del(18)(q22.3ter). Clinical Genetics 31, s. 206-
10, København 1987.
Hansen, G.H., Sjostrom,H., Norén, O., Dabeisteen,
E.: Immunomicroscopic localization of aminopeptidase
N in the pig enterocyte. Implications for the
route of intracellular transport. European Journal
ofCell Biology 43, s. 253-59, Stuttgart 1987.
Josefsson, L.; Biochemical education in Nigerian universities.
Biochem. Educ. 15, s. 15-18, Oxford 1987.
—, Fraser, C.G., Cediel, N.d., Deom, A., Worth,
H.G.J., Zinder, O.; Should clinical chemistry be
taught in schools? Int. Newsletter Clin. Educ. 27, s.
15-17, Oxford 1987.
—: Biochemistry in the service of man. Biochem.
Educ. 15, s. 141-43, Oxford 1987.
The impact of biotechnology on school teaching.
Biochem. Educ. 15, s. 177-79, Oxford 1987.
Nørskov-Lauritsen, N., Demant, E.J.F, Ebbesen, P:
Mobilization of ferritin-iron by the anticancer agent
bleomycin. Biochemical Pharmacology 36, s.
2685-86, Oxford, New York 1987.
Schousboe,A., Drejer, ]., Meier, E., Larsson, O.M.,
Schousboe, L: Regional Heterogeneityof Astrocytic
Transport Processes for Glutamate and GABA.
Dynamic properties of glia cells II: Cellular and
molecular aspects, T. Grisar, G. Franck, L. Hertz,
W. T Norton, M. Sensenbrenner, D. M. Woodsbury,
s. 225-34, England 1986.
Staun, M.: Distribution of the 10000 molecular weight
calcium-binding protein along the small and large
intestine of man. Gut 28, s. 878-82, London, England
1987.
—: The crypt-villus distribution of the 10000 Mr intestinal
calcium- binding protein in human jejunum.
Clinica Chimica Acta Vol. 167, s. 31-36, Holland
1987.
—, Norén, O., Sjostrom, H.: Ca2+-binding protein
from human kidney. Purification and properties.
Biochemical Journal Vol. 217, s. 229-37, England
1984.
—, Sjostrom, H., Norén, O.: Calcium-binding protein
from human small intestine. Purification and characterization
of a 10000 molecular weight protein.
European Journal ofClinical Investigation Vol. 16,
s. 468-72, Oxford, England 1986.
Enzyme-linked immmunoadsorbent assay (ELISA)
for calcium-binding protein of human small intestine.
A quantitative method for measuring calcium-
binding protein in small intestinal biopsies. Clinica
Chemica Acta Vol. 159, s. 239-48, Holland
1986.
Svendsen, K.R., Overgaard-Hansen, K., Frederiksen,
S., Loft, H., Engelholm, S.A.: Studies on the
mechanism of cytotoxicity of 3-deoxyadenosine N1-
oxide in difierent strains of Ehrlich scites tumor
cells. Cancer Chemotherapy and Pharmacology
Vol. 19, s. 118-22, Heidelberg 1987.
Tyrsted, G., Chao, P,Munch-Petersen, B.: Deoxycytidylate
deaminase activity in non-stimulated and
phytohemagglutinin-stimulated human lymphocytes,
and in leukemic cells. Molecular and Cellular
Biochemistry 76, s. 27-34, Boston 1987.
Kirsten Christiansen
4. Medicinsk-kemisk Institut
Historie:
Medicinsk-kemisk Institut fik de første VIP-stillinger
og en sekretærstilling og begyndte indflytningen i lokaler
i Rådmandsgade 71 den 1. december 1967. Instituttet
fik annuum fra 1 .januar 1968. Øvelseskurset for
førsteårs lægestuderende blev fortsat afholdt i lokaler
på H. C. Ørsteds Instituttet indtil sommeren 1976.
Fra sommeren 1970 og til sommeren 1975 blev der
desuden afholdt øvelser i Odensegade 14. I Rådmandsgade
71 blev der afholdt øvelser fra februar
1968 til sommeren 1982. Overflytningen af øvelseskurset
til Panum Instituttet begyndte med efterårssemesteret
1981 og var gennemført fra efterårssemesteret
1982. Instituttets stab flyttede fra Rådmandsgade
71 til Panum Instituttet i august måned 1983.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 13.
Professor: A. E. Nielsen.
Lektorer: F. A. Andersen, G. D. Billing, B. Boserup
(orlov), J. Christoffersen, M.R.Christoffersen, A.
Hunding, P.Jacobsen (orlov fra 1.4.1986), L. .L.
Poulsen (orlog), S.Toxværd, S. Treppendahl (orlov),
Jan Wieczorkowski.
Det lægevidenskabelige Fakultet 397
TAP: Antal årsværk: 4.
A. H. Andersen, M. Lassen, P. C. Rasmussen, N. N.
Forskningsvirksomhed:
Som et kemisk institut under Det lægevidenskabelige
Fakultet er det instituttets opgave at studere kemiske
forbindelser, strukturer og reaktioner i systemer, der
er enklere end biologiske systemer og dermed bedre
egnet til studiet af de elementære fænomener, som ligger
til grund for og forklarer hovedparten af »livsprocesserne
«. Efterhånden som de biologiske fænomener
analyseres stadig mere detaljeret, far de mere og mere
karakter af kemiske fænomener; biologien er på dette
niveau molekylær, og det har efterhånden vist sig så
mange gange, at det ser ud som en regel, at det kun er
ved at søge helt ned til molekylernes opbygning og
elektronstruktur, at man kan redegøre tilfredsstillende
for de iagttagne biologiske fænomener. Det gælder for
eksempel fænomener som stofskifte, reproduktion, arvelighed,
vævsforligelighed, immunitet, organudvik-
Hng, muskelkontraktion og sansning, samt informationstransport
fra celle til celle og fra organ til organ
ved hjælp af hormoner eller nerveimpulser.
Også i det omgivende miljø — såvel det naturlige
som det af mennesket påvirkede - er det i høj grad
kemiske faktorer, der er af betydning for livets opretholdelse
og for individernes trivsel.
Ovennævnte emner kræver, for at kunne behandles
helt ned til det kemiske grundlag, bidrag fra alle kemiens
hovedområder.
Instituttets nuværende medarbejderstab har specialiseret
sig i enkelte emner indenfor fysik, organisk
og teoretisk kemi. Indenfor den fysiske kemi arbejdes
der eksperimentelt og teoretisk med faseomdannelseskinetik
— specielt vækst og opløsning af elektrolyt-krystaller
- med beregninger over grænselags molekylære
struktur, med infrarødspektroskopisk bestemmelse af
molekylstruktur og med kemisk kybernetik.
Inden for den organiske kemi arbejdes der med syntese
af nye typer af organiske forbindelser og med at
undersøge disse forbindelsers struktur og kemiske
egenskaber, med isolering og renfremstilling af stoffer
af biologisk betydning for fx plantemateriale, samt
med udarbejdelse af analysemetoder for organiske forbindelser.
Studierne indenfor teoretisk kemi beskæftiger sig
med finere detaljer i struktur og energifænomener under
kollesion mellem to reagerende molekyler.
1. Biouorganisk og fysisk kemi
1.1 Krystalvækst- og -opløsningskinetik
Næsten alle faste stoffer består af krystaller. Det gælder
således for metaller, mineraler og bjergarter, cement,
is og sne, salt og sukker, ja, faste kemikalier i
almindelighed. Yderligere kan nævnes en række materialer
med særlige elektriske eller optiske egenskaber,
som benyttes i elektronikken (transistorer, lysdioder
og kondensatorer). Og endelig er der en del krystallinske
komponenter i biologiske organismer, for eksempel
i muslingeskaller, knogler, tænder og i diverse
»sten« i nyrer, urinblærer og galdeblærer. Tilstedeværelsen
af sådanne »sten« giver ofte anledning til alvorlige
patologiske forhold, og andre sygdomme skyldes
unormal vækst eller opløsning af normale biologiske
komponenter (knogleskørhed, caries).
De emner indenfor læren om krystallisation, som
har medicinsk interesse, kan karakteriseres som elektrolytkrystallers
vækst og opløsning i vandig opløsning
i temperaturområdet 20-40oC. Af særlig interesse
er stoffer som calciumhydroxylapatit, calciumoxalat,
calciumpyrofosfat, calciumfluorid og calciumcarbonat.
Men for at opklare detaljerne i det molekylære
forløb (»mekanismerne«) er det nødvendigt at studere
andre stoffer, som kan belyse generelle træk ved elektrolytkrystallernes
vækst og opløsning.
/. 1.1-1.1.6 Undersøgelser af dannelses-, vækst- og opløsningskinetik
for krystaller af calciumhydroxylapatit
(HA) og af ændringer i disse processer fremkaldt af
små mængder af fremmede stoffer
1.1. 7-1.1.10 Krystallisationskinetik i almindelighed
1.1.1 In vitro undersøgelser af de- og remineralisering
af tandemajle
Der er fremstillet en modelbeskrivelse af udviklingen i
tiden af kunstigt fremkaldte »caries«-læsioner. Modellen
sammenlignes med eksperimentelle resultater.
Der er også opstillet en model for remineralisering af
caries-læsioner. Her undersøges specielt proteiners og
fluoridioners virkning på caries-læsionernes dannelse
og remineralisering (J. Christoffersen, M. R. Christoffersen
i samarbejde med J. Arends, Tandlægehøjskolen,
Groningen, Holland).
1.1.2 Undersøgelser af omdannelse af calciumhydroxyapatit
til calciumflourid
Når man til en suspension af HA-krystaller tilsætter
fluoridioner i omtrent samme koncentration som den,
der er tilladt i tandpasta, opløses HA-krystallerne helt
eller delvis (afhængigt af mængdeforholdene) samtidig
med at der udfældes andre krystaller, der i det væsentlige
består af calciumfluorid. Dette projekt søges
videreført med en undersøgelse af, om der også udfældes
calciumfluorid i caries-læsioner, som forsøges remineraliseret
(J. Christoffersen, M. R. Christoffersen i
samarbejde med J. Arends, Tandlægehøjskolen, Groningen,
Holland).
1.1.3 Adsorption af proteiner til HA-krystaller
Undersøgelse af krystallers depot-adjuvanseffekt (ev398
Universitetets årbog 1987
ne til at påvirke immunsystemet fra et indsprøjtet depot)
på hyposensibiliseringen (modvirkning af overfølsomhed)
af marsvin, der er overfølsomme overfor
ovalbumin. Derudover undersøges krystallernes skadelige
virkning på injektionsstedet (necroseeffekten)
(J. Christoffersen, M. R. Christoffersen i samarbejde
med H. H. Ipsen, Allergologisk Laboratorium).
1.1.4 In vivo undersøgelser af indbygning af bl.a. cadmium-,
aluminium-, bly- og fluoridioner i knoglemineral
Der er udviklet en ny metode til at fastholde visse koncentrationer
i et system, hvor man måler opløsningshastigheden
af mineral i lårbensknogler af rotter, der
tidligere er fodret med et af de omtalte stoffer. Herved
opnås der kendskab til, hvorledes de omtalte metalioner
påvirker in vivo mineralisering og in vitro demineralisering
af knoglemateriale (J.Christoffersen,
M.R.Christoffersen i samarbejde med bl.a. Grandjean,
O.Andersen, Odense Universitet, R.Larsen,
E. Rostrup, T. Tingsgaard, KU).
1.1.5 Undersøgelse af knoglemateriales indhold af mineral
ved mikroradiografi
Vi prøver at opstille en forsøgsmodel for undersøgelse
af tætheden af knoglemineral i normale og i patologisk
knoglemateriale. I første omgang vil undersøgelserne
blive rettet mod aluminiuminduceret knogleskørhed.
Vi prøver at overføre vore erfaringer fra undersøgelser
af in vitro dannelse af læsioner i tandemalje til at undersøge,
om der er forskel på de lokaliteter, der i normalt
og patologisk knoglemateriale decalcificeres, når
materialet udsættes for et medium, der betinger knogleopløsning.
Arbejdet er i den indledende fase og ønskes
fortsat i et større samarbejde med såvel danske
som udenlandske grupper (J. Christoffersen, M. R.
Christoffersen).
1.1.6 Rensning af drikkevand i ulande med for højt
fluorindhold i drikkevand
Der arbejdes med fremstilling af rene knoglekrystaller
udfra dyreknogler. Knoglekrystaller blandes med kulpartikler
og anvendes som adsorptionsmiddel for bl.a.
fluorforbindelse. Vi forsøger at regenerere materialet,
når evnen til at binde fluor er blevet væsentligt forringet
på grund af adsorption af fluorforbindelser
(J. Christoffresen, M.R.Christoffersen i samarbejde
med R.Larsen, E.Rostrup, R Tingsgaard, KU og
WHO).
1.1. 7 Vækst- og opløsningsprocesser for calciumcarbonatkrystaller
Undersøgelser af calciumcarbonatkrystaller (calcit)
har vist at for små krystaller, er vækst- og opløsningshastighed
bestemt af overfladeprocesser. Der arbejdes
med klarlæggelse af disse (J.Christoffersen, M. R.
Christoffersen, A. E. Nielsen).
1.1.8 Opløsnings- og vækstkinetik for krystaller af calciumhyd
rogen phosphatd ihyd ra t
Kinetikken er undersøgt ved anvendelse af bl.a. pHstat-
og conductostatudstyr. Vi har fundet, at såvel
opløsningsprocessens som vækstprocessens kinetik
kan beskrives ved spiralmekanismer. Hastighedskonstanterne
kan indenfor en relativ beskeden faktor forklares
ved fundamentale størrelser, bl.a. krystallernes
overflade Gibbs energi og frekvensen for partial hydratation
eller dehydratation af calciumioner
(J. Christoffersen, M. R. Christoffersen).
1.1.9 Den hastighedsbestemmende mekanisme ved udfælding
af elektrolytkrystaller i vandig opløsning
Vi har for nylig vist, at den hastighedsbestemmende
molekylære mekanisme ved udfældning af krystaller af
moderatopløselige og tungtopløselige elektrolytkrystaller
(»saltkrystaller«) sandsynligvis er afvanding af
de positivt ladede ioner i det øjeblik, hvor de »hopper«
ind på den fremtidige plads i krystallen. Ved letopløselige
elektrolytter synes det at være andre fænomener,
der er hastighedsbestemmende. Vi vil prøve, om
en nærmere undersøgelse af disse salttypers udfældning
kan afsløre mekanismen (A. E. Nielsen).
1.1.10 »Lange induktions perioder«
Når man momentant - for eksempel ved sammenblanding
af reagenser — fremstiller en overmættet opløsning,
går det ofte en vis tid, før bundfaldet kan iagttages.
I mange tilfælde kan man forklare denne periode
kvantitativt ud fra kendskabet til vækstkinetikken,
men i nogle tilfælde er »induktionsperioden« betydelig
længere end det for tiden er muligt at forklare. Det
planlægges at arbejde med dette fænomen (A. E. Nielsen).
1.2 Statistiske og deterministiske modeller for makroskopiske
systemer
I den statistiske fysik (Statistical Mechanics, Thermodynamics)
opstilles modeller for systemer af mange
undersystemer (atomer og molekyler). Disse modeller
vil oftest være så komplicerede, at de ikke lader sig løse
på anden måde end numerisk ved hjælp af en datamat
og oftest vil beregningerne være så omfattende, at det
kræver megen regnetid — eller endnu ikke lader sig løse
med den nuværende generation af datamater. I indeværende
år har jeg arbejdet med tre forskellige problemstillinger
(modeller) (S.Toxværd).
1.2.1 Statistiske modeller for molekyler
Ofte vil man med fordel kunne bestemme et makromolekyles
struktur, fx. en polymers, ved anvendelse af
en model, hvor de enkelte undersystemer bevæger sig
statistisk, men korreleret således at molekylets struktur
er bevaret (båndlængder, vikler etc.). Fordelen
ved en statistisk beskrivelse i forhold til den eksakte er,
at man kan midle over undersystemernes opførsel. En
Det lægevidenskabelige Fakultet 399
statistisk model for en polymer er blevet udarbejdet og
optaget i Journal of Chemical Physics (S. Toxværd).
1.2.2 Struktur og thermodynaniik af en krystal-væske
zone
I dette projekt analyseres de lovmæssigheder der gælder
for struktur-overgang i zonen mellem en krystal og
væske. Desuden bestemmes dets tidsafhængige opførsel
herunder diffusions-hastigheden for partikler i zonen.
Projektet udføres i samarbejde med forskere fra
University of Sevilla, Spanien (S. Toxværd).
1.2.3 Analyse af stofs trykafhængighed
Analysen viser at det er relativt simpelt at kontrollere
trykket i en datamat-tryk termostat ved at koble nogle
friktions led til bevægelses ligninger. Arbejdet er offentliggjort
i Phys. Rev. A (S. Toxværd).
1.3 Infrarød spektroskop!
Bestemmelse af de frekvenser, ved hvilke en kemisk
forbindelse absorberer infrarød stråling, giver oplysning
om atomernes (mekaniske) svingningsfrekvenser
i molekylerne, og gør det muligt at drage slutninger
vedrørende molekylernes symmetri og struktur, samt
at bestemme størrelsen af de kræfter, som virker mellem
atomerne i det pågældende molekyle.
Udmåling af den såkaldte finstruktur i de infrarøde
absorptionsbånd (skyldes molekylernes rotation) for
simple organiske molekyler i gasfasen giver oplysninger
om bl.a. molkylernes inerti-momenter (afhænger
af bindingslængder og af vinkler mellem bindingerne)
og størrelsen af deres centrifugaldeformation (afhænger
af kræfterne mellem atomerne i molekylerne).
For selv de simpleste organiske molekyler, fx. methan,
kan opbygningen (konfigurationen) og de molekylære
data som fx. bindingslængder og vinkler mellem
bindingerne samt atomernes svingningsfrekvenser
endnu ikke beregnes tilstrækkeligt nøjagtigt ved
hjælp af kvantemekanikken, men inertimomenter og
svingningsfrekvenser kan bestemmes eksperimentelt
med stor nøjagtighed ved hjælp af spektroskopiske
metoder. De nævnte størrelser er af betydning for molekylets
fysiske egenskaber og for dets evne til at reagere
kemisk, og kendskabet til dem har betydning som
en kontrol af de kvantemekaniske beregninger.
Ved at foretage målinger på molekyler, hvor et eller
flere atomer er ombyttet med andre isotoper, fx. hydrogenatomer
(brintatomer) med deuteriumatomer
(tunge brintatomer), 14N-atomer med '5-N-atomer,
'2C-atomer med '3C-atomer og 54Fe-atomer med "Featomer
fås supplerende oplysninger, som er nødvendige
for en nøjagtig bestemmelse af de molekylære data.
For tiden undersøges triformaldehydoxim og dettes
hydrochlorid. En undersøgelse af nogle specielle kompleksforbindelser
af nikkel, jern, mangan og vanadium
(alle med valensen 4) med triformaldehydoxim,
med henblik på at opklare disse forbindelsers konfiguration
(rumlige opbygning) er ved at være afsluttet
(Fl. A. Andersen).
2. Kemisk kybernetik
Et af biologiens vigtigste, uløste problemer er levende
systemers evne til spontant at opbygge høj organisation
(»spontan skabelse«) samt systemets selvstyring
af disse processer. Matematikeren Allan Turing viste
imidlertid i 1952, at simple (bio)-kemiske vækstsystemer
(autokatalytiske kemiske reaktioner) koblet til
diffusion, spontant kan opbygge veldefinerede koncentrations-
mønstre (»prepatterns«) der kan tænkes
at danne basis (»positional information«) for den differentierede
videre udfoldelse af cellernes arveegenskaber:
Når parametre som størrelsen af en celle eller
en cellekoloni (blastula), eller en enzymkoncentration,
vokser ud over veldefinerede grænser, vil systemet
automatisk danne sådanne inhomogene stabile
koncentrationsgradienter, uden nogen form for ydre
styring heraf.
Opbygningen af stabile rumlige morfogen gradienter,
tilsyneladende »ud af den blå luft«, kan være svær
at acceptere for den uindviede. Imidlertid er tilsvarende
fænomener velkendte eksperimentelt i andre grene
af videnskaben. Eksempler er overgang fra laminar
strømning til turbulens ved øgning af gennemstrømningshastigheden,
eller den såkaldte Benard-effekt,
hvor et tyndt lag væske, der opvarmes jævnt nedenfra,
bryder op i »bikubelignende« konvektions-mønstre.
Demonstrationen af at bl.a. »Turing strukturer« i kemiske
systemer er i overensstemmelse med thermodynamikkens
love førte i 1977 til I. Prigogines tildeling af
Nobelprisen i kemi. (Se Nicolis, G., Prigogine, I.:
Selvorganization in nonequilibrium systems, New
York - London - Sydney — Toronto; Wiley, 1977). Tillige
er den matematiske behandling af selv-organisation
indenfor en række områder af fysik, kemi og biologi
behandlet i Springer Series on Synergetics. (Se Haken,
H.; Advances Synergetics. Berlin - Heidelberg-
New York: Springer 1983).
Vi har vist analytisk matematisk (bifurcation theory),
at Turings mekanisme i en kugle (en celle, en blastula)
kan give anledning til spontant morfogen gradient
dannelse fra den ene (spontan dannede) pol til den
anden, samt til dannelse af et bipolært »prepattern«
med to poler og en koncentrationsring langs ækvator,
et mønster, der er foreslået som et muligt prepattern
under celledelingsprocessen. Til EDB-simuleringen af
de beskrivende ikke-lineære partielle differentialligninger
har vi i 1978 udviklet et program, der er 470
gange hurtigere end andre internationalt brugte metoder,
hvorved studiet af tredimensional mønsterdannelse
er muliggjort. Metoden bygger på numerisk løsning
af »stiff« differentialligninger (»sparse matrices
«). En forbedret version, der mindsker antallet af
»bank conflicts« på datamaten, og som tillader fuld
vektorisering er udviklet . Det nye produktionspro400
Universitetets årbog 1987
gram afvikles med 160-190 MFLOPS (million floating
point operations per second) på CRAY X-MP/
22 maskinen i Julich, Vesttyskland, betjent fra Medicinsk-
kemisk Institut via EARN (European Academic
Research Network). De fundne mønstersekvenser
i et kugleformet område er vist at svare nøje til
kromosomfordelinger i en planktonart (radiolaren
Aulacantha Scolymantha), hvilket kan være en demonstration
af, at de teoretisk forudberegnede mønstre
faktisk spiller en rolle under celledeling. Tillige
er det lykkedes at gennemføre tilsvarende beregninger
for langstrakte celler (prolat sphæroide koordinater),
hvorved cellens opførsel under anaphase kan
studeres. Også oblate sphæroide koordinater er studeret
(fladtrykt celle). Det er hermed lykkedes at redegøre
for et eksperiment med et aparte resultat:
Scott viste, at sammentrykte søpindsvineæg undertiden
deler sig direkte til 4 celler, selv om der kun er to
asters til stede. Der dannes to normale celler, og to
der ikke udvikler sig videre. Eksperimentet er uforståeligt
med gængse teorier for mitose og cytokinese,
baseret på interne egenskaber af spindelen.
»Prepattern« teorien for mitose og cytokinese, baseret
på rumlig styring via Turing strukturer, kan
imidlertid forklare Scotts eksperiment: Ved simulering
af cellesammentrykningen på en datamat dannes
bl.a. et »prepattern« med 4 poler, der netop kan
understøtte de af Scott observerede fænomener. !
gængse modeller for mitosen er kræfterne på spindelfibrene
proportionale med disse længder. Dette er
imidlertid i modstrid med eksperimentelle data for asymmetrisk
placerede trivalente kromosomer (med
en fiber rettet mod den ene pol og 2 fibre mod den
anden). »Prepattern« teorien giver en langt bedre
kraftbalance for de nævnte data.
»Prepattern« modellen kan tillige forklare, hvorfor
spindlen i en række celler er vinkelret på A-V aksen
(den animalsk-vegetative akse) i de to første delinger,
men parallelt hermed i den tredie delingsfase.
Dette er hidtil ikke forklaret med gængse mitose modeller.
Det selvsamme kontrolsystem spiller muligvis en
rolle i de nyligt observerede »prepatterns« i Drosophila
embryoer (se J.Slack: »A Rosetta stone for
pattern formation in animals?«. Nature vol. 310, No.
5976, p 364, 1984). Eksperimentelt finder man, at der
ikke dannes en simpel stof gradient, men et »prepattern
« bestående af mindst 7 periodiske koncentrationsmaksima,
et resultat der er uforeneligt med
simple »source-sink« modeller, men forståeligt på
basis af Turings mekanisme.
Den mulighed foreligger, at naturen har udnyttet
Turing-lignende mekanismer, først til cytokinese,
dernæst til mitose og derpå til blastula - og simpel
embryo — organisation. Projektet er, som det fremgår,
en kombination af to internationalt højt prioriterede
indsatsområder, nemlig molekylær biologi og avanceret
numerisk matematik (EDB) for ikke-lineære systemer
på superdatamater (A. Hunding).
3. Organisk kemi
Forbindelser af typen amider, amidiner, hydrazidiner
og triazener danner grundstamme i mange forbindelser,
der benyttes i medicinen og til bekæmpelse af skadedyr.
Der arbejdes med acyl-, sulfonyl- og phosphoryl-
derivater af nævnte stoftyper. Undersøgelserne
går ud på at fremstille nye forbindelser i disse stofgrupper,
undersøge reaktiviteten overfor andre stofgrupper
og fastlægge strukturen og molekylære karakteristika
ved hjælp af spektroskopiske og røntgenkrystallografiske
metoder. De fundne resultater kan danne
grundlag for strukturaktivitetsundersøgelser affarmaka
og bekæmpelsesmidler, samt tjene som modeller
for undersøgelser af metaboliske processer (J. Wieczorkowski).
4. Teoretisk kemi
En væsentlig årsag til stoffers fysiske og kemiske egenskaber
er de kræfter, hvorved atomer og molekyler påvirker
hinanden. Disse kræfter bestemmer, hvorledes
atomer og molekyler udveksler energi og reagerer, når
de kolliderer. Beskrivelsen af disse kræfter er i hastig
udvikling af to grunde. Ny eksperimentel teknik, såsom
lasere og (beam) apparater, der producerer stråler
af molekyler, tillader målinger i nøje specificerede
tilstande, hvilket har ført til resultater af hidtil uset
detalje og nøjagtighed. Samtidig har elektronisk databehandling
af kollisionsforløbet og samspillet mellem
teori og eksperiment ført til ny viden om de fundamentale
kræfter og om selve forløbet af kollisionerne.
Konkrete eksempler på forskningsemner er kemiske
processer af betydning for konstruktion af lasere, reaktioner
i atomosfæren, adsorption på metaloverflader,
katalytiske reaktioner, energitransport og kollision
mellem »interstellare molekyler«, kemisk reaktionskinetik
og laser assisterede kemiske processer, samt
matematiske og numeriske metoder.
Instituttets personale arbejder på visse områder
sammen med andre forskere, hvoraf nogle er ansat ved
Københavns Universitet og andre i udlandet. Arbejdet
omfatter både udførelsen af beregninger på konkrete
systemer, som det fremgår af publikationslisten,
og den videre udvikling af beregningsmetoderne
(G. D. Billing).
5. Parameterestimering i biokemisk kinetik
5.1 Flux i NAD-ajhængige reaktioner i intakte rotteleverceller
Formålet med projektet er at belyse kinetikken af og
vekselvirkningen mellem reaktioner katalyseret af cytoplasmatiske,
NAD-afhængige dehydrogenaser i suspensioner
af rotteleverceller. Undersøgelserne udføres
ved at følge omsætningen med tiden af tritium fra speDet
lægevidenskabelige Fakultet 401
cifikt tritierede substrater (xylitol, lactat, ethanol,
glycerol) under forskellige metaboliske forhold. Ved
hjælp af en model over de forventede reaktioner i cytoplasmaet
er det muligt at beregne reaktionshastigheder
i den intakte celle, som ikke kan måles på anden
vis (A. Hunding, i samarbejde med Niels Grunnet,
Constance Vind, Biokemisk Inst. A).
Gæster:
Juan Morales, University of Sevilla, Spain. Gæsteforsker
ved instituttet i perioden 1.8.-1.10.1987.
Lic. Techn. Niels Engholm Henriksen har med støtte
fra SNE opholdt sig ved laboratoriet fra 1.2. til 1.9.
1987.
Kongresdeltagelse, rejser m.m.:
Elemming A. Andersen: har deltaget i XVIIIth European
Congress om Molecular Spectroscopy i Amsterdam,
Holland, 30. august-4. september 1987.
Gert Due Billing: har haft ophold ved Institut for
Eotofysik, Orsay, Paris, 25. maj-20. juni 1987, har haft
ophold ved Brookhaven National Laboratories, Upton,
New York, 30. aug.-13. sept. 1987, har forelæst
ved IX Symposium on Molecular Beams, Edinburgh,
Scotland, 13. juli-17. juli 1987 og har været opponent
ved disputatsbedømmelse ved Institut for Eotofysik,
Orsay, Erankrig, 13. sept.-17. sept. 1987.
Jørgen Christoffersen: har deltaget i Workshop om
Dentine and Dentine Reactions in the Oral Cavity,
Køge, 24.-27. feb. 1987, har forelæst ved Gordon Research
Conference on Calcium Phosphates, Plymouth,
New Hampshire, USA, 22.-26. juni 1987, har forelæst
ved Trace Elements in Human Health and Diseases,
2nd Nordic Symposium, Odense, 17.-21. august 1987
og har været opponent ved to disputatser i Holland.
Margaret R. Christoffersen: har deltaget i Gordon
Research Conference on Calcium Phosphates, Plymouth,
New Hampshire, USA, 22.-26. juni 1987.
Axel Hunding: har holdt foredrag om biocybernetics
for Scandinavian Simulation Society, Sønderborg,
maj 1987 og har holdt foredrag og deltaget i kongressen
»Spatial Inhomogeneities and Transient Behaviour
in Chemical Kinetics«, Bruxelles, 31. aug.-4.
sept. 1987.
Søren Toxværd: har forelæst ved følgende kongresser:
CCP5 Meeting, Manchester, 8.-9. jan. 1987,
Workshop on Statistical Physics, DTH, Danmark, 9,-
10. juni 1987 og Nordic Symposium on Computer Simulation,
Smygehius, Sverige, 19.-20. sept. 1987.
Publikationer:
Arends, J., Christoffersen, J., Ruben, J., Christoffersen,
M.R.: Lesion progress in dentine and the role
of fluoride: Dentine and dentine reactions in the
oral cavity, A. Thylstrup, S. A. Leach, V. Qvist
(eds), s. 117-25, Oxford, Washington DC 1987.
-, Dijkman, T, Christoffersen, J.: Average mineral
loss in dental enamel during demineralization. Caries
Research 21, s. 249-54, Basel 1987.
—, Christoffersen, J., Christoffersen, M.R., Eckert,
H., Eowler, B.O., Heugebaert, J. C., Nancollas,
G. M., Yesinowski, J. P, Zawacki, S.J.: A calcium
hydroxyapatite precipitated from an aqueous solution.
An international multimethod analysis. Journal
of Crystal Growth 84, s. 515-32, Amsterdam
1987.
Billing, G.D.: Rate constants for vibrational transitions
in diatom-diatom collision. Comp. Phys.
Comm. 44, s. 121-36, Holland 1987.
—: Semiclassical collision theory: Selfconsistent classical
path method. J. Chem. Phys. 86, s. 2617-25,
USA 1987.
-: Electron-hole pair versus phonon excitation in molecule-
surface collisions. Chem. Phys. 116, s. 269-
82, Holland 1987.
—: Cross sections for rotational/vibrational transitions
in HE-HE collisions: Effect of initial state.
Chem. Phys. 112, s. 95-104, Holland 1987.
-: Laser fragmentation of solids. Chem. Phys. 115, s.
229- 38, Holland 1987.
—: A theoretical approach to chemical reactions at solid
surfaces. Understanding Molecular Poperties,
J. Avery, J. P. Dahl, Å. E. Hansen, s. 237-49, Amsterdam
1987.
—, Diercksen, G.H.E.: Cross sections and rate constants
for rotational excitation of NH3 colliding
with H2 (j'40) and H2 (j'41). Chem. Phys. 118, s.
161-66, Holland 1987.
Buskes, J.A.K.M., Jong, E.d.J.d., Christoffersen, J.,
Arends, J.: Microradiographic study on the demineralization
of thick enamel sections: a constant
composition study. Caries Research 21, s. 15-21,
Basel 1987.
Christoffersen, J., Czerwinski, E., Savory, J., Susheela,
A.K.: Skeletal Diseases I: Environmental
Health 26, Trace Elements in Human Health and
Disease: Symposium Report, P. Grandjean (ed.),
s. 74-76, København 1987.
Christoffersen, M.R., Thyregod, H.C., Christoffersen,
J.: Effects of Aluminum (IH), Chromium
(III), and Iron (III) on the rate of dissolution of
calcium hydroxyapatite crystals in the absence
and presence of the chelating agent desferrioxamine.
Calcified Tissue International 41, s. 27-30,
New York 1987.
Eu,B.C., Khayat, R., Billing, G.D., Nyeland, C.:
Nonlinear Transport Coefficients and Plane Couettes
Elow of a Viscous, Heat-conducting Gas between
Fwo Piates at different Temperatures. Canadian
Journal of Physics 65, s. 1090-1103, Canada
1987.
Gorse, C., Billing, G.D., Cacciatore, M., Capitelli,
M., DeBenedictis, S.: Non — Equilibrium vibrational
kinetics of CO pumped by vibrationally exci402
Universitetets årbog 1987
ted nitrogen molecules: General theoretical considerations.
Chem. Phys. 111, s. 351-60, Holland
1987.
Hunding, A.: Biocybernetics. Prepattern simulation
on supercomputers. SIMS 87, 29'th annual meeting
of the Scandinavian simulation Society, SIMS,
s. 140-49, Sønderborg 1987.
—: Bifurcations in Turing systems of the second kind
may explain blastula cleavage plane orientation.
Journal of Mathematical Biology 25, s. 109-21,
Vesttyskland 1987.
Kirkeby, S., Jakobsen, P., Moe, D.: Glutaraldehyde-
"Pure and inpure". A spectroscopic investigation of
two commercial glutaraldehyde solutions and theirreaction
products with amino acids. Analytical
Letters 20 (2), s. 303-15, New York 1987.
Lyon, H., Jakobsen, P., Høyer, P.E., Andersen, P.: An
investigation of new commercial samples of methyl
green and pyronin Y. Histochemical Journal 19, s.
381-84, England 1987.
Nielsen, A.E.: Rate laws and rate constants in crystal
growth. Croatica Chemica Acta 60, s. 531-39, Zagreb,
Jugoslavien 1987.
Perdok, W.G., Christoffersen, J., Arends, J.: The thermal
lattice expansion of calcium hydroxyapatite.
Journal of Crystal Growth 80, s. 149-54, Amsterdam
1987.
Toxværd, S.: Solution of the generalized Langevin
equation for a polymer in a solvent. Journal ofChemical
Physics 86, s. 3667-72, New York 1987.
—: Comment on constrained molecular dynamics of
macromolecules. Journal ofChemical Physics 87, s.
6140-43, New York 1987.
Vind, C., Hunding, A., Grunnet, N.: Pathways of reducing
equivalents in hepatocytes from rats. Biochem.
J. 243, s. 625-30, England 1987.
A me E. Nielsen
5. Psykokemisk Institut
Historie:
I 1898 oprettedes Københavns Universitets psykiatriske
Laboratorium under det fungerende professorat i
psykiatri på Københavns Kommeunehospitals 6. afdeling.
I 1934 flyttede laboratoriet til den nyopførte
Psykiatriske Klinik på Rigshospitalet. I 1968 blev Københavns
Universitets psykiatriske Laboratorium
delt, således at den neuropatologiske del overførtes til
den patologiske anatomi under navnet Neuropatologisk
Institut. Laboratorierne på Psykiatrisk Afdeling
O ændrede samtidig navn til Københavns Universitets
psykokemiske Institut.
Stab:
VIP: Antal årsværk; 3.
Professor: OleJ. Rafaelsen (død 20.08.1987).
Lektorer; Ole Steen Jørgensen, Erling T. Mellerup,
Per K. Plenge.
TAP: Antal årsværk; 2.
Bente G. Bennike, Gyda Centervall, Anne Lise Grøndahl,
Eva Lippert.
Fo rskn ingsvi rksomhed:
Fra opførelsen af Rigshospitalets psykiatriske afdeling
O. i 1934, har der været placeret et universitetsinstitut
i bygningen. Det var og er hensigten at fremme en integration
mellem teoretisk og klinisk forskning.
Psykokemisk Institut har til stadighed stræbt efter
en forskningsindsats, der kunne virkeliggøre denne
ide. Dette sker via teoretiske og eksperimentelle neurobiologiske
undersøgelser, kliniske undersøgelser og
psykofarmakologiske studier. De kliniske undersøgelser
bliver naturligvis primært udført i samarbejde med
Rigshospitalets psykiatriske afdeling, men, som det
fremgår af dette års beretning, finder der også samarbejde
sted med en række andre psykiatriske afdelinger.
/. Centrale og lumbale cerebrospinalvæskekoncentrationer
af neurotransmitter substancer relevante for de pressionsforskningen
Aminhypotesen ved depression blev på baggrund af
opdagelsen af imipramins og MAO-hæmmers (monoaminoxidase-
hæmmere) evne til at ophæve en depressiv
tilstand, første gang formuleret omkring 1960. Senere
har man i talrige undersøgelser forsøgt at bekræfte
hypotesen ved påvisning af biologiske defekter i de
centrale aminsystemer.
Undersøgelserne har i vidt omfang været koncentrerede
om måling af aminmetabolitternes koncentrationer
i spinalvæsken. Især har opmærksomheden været
rettet mod serotonin metabolitten 5-HIAA (5-hydroxyindoleacetic
acid), hvor man i nogle undersøgelser
finder nedsat koncentration i spinalvæsken, mens
man i andre undersøgelser ikke har kunnet genfinde
denne forskel. En af de mange årsager til de divergerende
undersøgelsesresultater kan være eksistensen af
en udtalt koncentrationsgradient af såvel 5-HIAA
som af dopaminmetabolitten HVA (homovanillic acid)
over spinalkanalen med højere koncentrationer i
området tæt på hjernen end i det område af spinalkanalen,
hvorfra spinalvæske tages ud til ovennævnte
undersøgelser — lumbaldelen.
Vi har i samarbejde med professor Christer Alling,
Lunds Universitet, overlæge Niels Juul Christensen,
KAS Herlev, overlæge Jan Fahrenkrug, Bispebjerg
Hospital, professor Jens F. Rehfeld og Flemming
Gjerris, Rigshospitalet, foretaget målinger af forskellige
relevante neurohormonkoncentrationer i spinalDet
lægevidenskabelige Fakultet 403
væsken hos patienter med forstørrelse af hjernens hulrum
(normaltryks hydrocefalus). For at belyse eventuelle
koncentrationsforskelle har vi hos disse patienter
på samme tid udtaget cerebrospinalvæske fra hjernens
hulrum og fra lumbaldelen af spinalkanalen. Vore
hidtidige undersøgelser bekræfter tidligere fund,
nemlig at koncentrationen af 5-HIAA og HVA er
langt højere i hjernens hulrum end i lumbaldelen af
spinalkanalen, mens en sådan forskel ikke ses for noradrenalin
metabolitten 3-methoxy-4-hydroxyphenylethylglycol
(MHPG). Mere interessant viser vore undersøgelser,
at en parallel koncentrationsforskel over
cerebrospinalkanalen ikke er at finde for modersubstancerne
for noradrenalin og dopamin, idet koncentrationen
af disse stoffer er signifikant højere lumbalt
end centralt. Det samme gør sig gældende for neuropeptidet
vasoaktivt intestinalt polypeptid (VIP),
mens peptiderne vasopressin og cholecystokinen
(CCK) findes i lige høje koncentrationer centralt og
lumbalt.
Vore fund viser således, at en nøje udredning af
transmitternes forhold, herunder fordeling over spinalkanalen,
er nødvendig, før endelige konklusioner
kan drages på baggrund af koncentrationsmålinger foretaget
i lumbaldelen, ligesom turn-over undersøgelserne
ved beregning af ratio mellem modersubstans og
metabolit ikke umiddelbart kan tillægges værdi.
Til yderligere belysning af disse forhold fortsættes
undersøgelserne nu i samarbejde med docent, dr.med.
Erik Widerlov, Lunds Universitet, med henblik på bestemmelse
af eventuelle forskelle i centrale og lumbale
koncentrationer i cerebrospinalvæsken af en lang række
peptidhormoner (Annette Gjerris, Ole J. Rafaelsen).
2. Perifere receptorer for antidepressive farmaka
Klinisk kemiske undersøgelser er af stor betydning for
udredningen af de fleste medicinske sygdomme, hvorimod
de endnu praktisk taget ingen rolle spiller, når
det er psykiske lidelser, der skal diagnosticeres. Der
udføres derfor mange undersøgelser med henblik på at
finde såkaldte biologiske markører for de sindslidelser,
hvor man især mener at biologiske faktorer er involveret
i sygdommens etiologi.
En sådan faktor er neurotransmitteren eller neuromodulatoren
serotonin, der sandsynligvis er af betydning
for en række psykiske symptomer indenfor så forskelligartede
tilstande som smerte, angst, depression,
aggressivitet, anorexia nervosa og alkoholisme. Dysfunktioner
i serotoninsystemet kan skyldes nedsat serotin
syntese, ændret sekretion af serotonin fra nerveenderne,
hyper- eller hypofølsomhed af serotoninreceptorer
eller ændret inaktivering af den frisatte serotonin.
Tilsvarende kan man påvirke serotoninsystemet
ved med farmaka at gribe ind i de nævnte funktioner,
f.eks. ved at indgive serotoninreceptorblokerende
stoffer eller ved at hæmme inaktiveringen af serotonin.
Inaktiveringen foregår ved, at den fra nerveenden frisatte
serotonin, efter at have påvirket receptorer på
nabonervecellerne, transporteres tilbage til nerveenden;
denne transport kan hæmmes af en række stoffer,
der således forhindrer, at serotonin fjernes eller inaktiveres,
og derved indirekte fører til en øget serotoninpåvirkning
af receptorerne på nabonervecellerne. Adskillige
af disse såkaldte serotonintransporthæmmere
er effektive i behandlingen af depression, visse angstog
tvangstilstande og alkoholisme.
Selve serotonintransportmekanismen er naturligvis
lokaliseret i de serotoninholdige nervecellers membraner,
men findes derudover i de ligeledes serotoninholdige
blodplader. Da transportmekanismen tilsyneladende
er identisk i de to celletyper, har man her en
perifer model for en central mekanisme. I kliniske undersøgelser
kan man derfor analysere serotonintransportmekanismen
i blodplader, og i den udstrækning
genetiske og alment virkende metaboliske faktorer har
betydning, vil en sådan analyse kunne reflektere forholdene
i centralnervesystemet. I praksis måler man
bindingen af en radioaktiv ligand til serotonintransportmekanismen
og far herved et mål for antallet af
bindingssteder og dermed også antallet af transportmekanismer.
Da den hyppigst anvendte ligand
har været imipramin bruges betegnelsen imipraminreceptorer.
Den psykiske sygdom, der er blevet mest grundigt
undersøgt, er den endogene depression, hvor man i en
række undersøgelser har fundet nedsat imipraminbinding
hos de deprimerede patienter sammenlignet med
raske kontrolpersoner. Der findes dog også undersøgelser
som ikke har kunnet påvise en sådan nedsættelse.
Under hensyntagen til de mange forskellige tilstande,
der påvirkes af serotonin er det imidlertid rimeligt
også at måle imipraminbinding hos andre grupper af
patienter. I det følgende nævnes de kliniske undersøgelser
hvor vi måler imipraminbinding til blodpladerne;
nogle af disse undersøgelser er startet på initiativ
fra Psykokemisk Institut, i andre tilfælde har undersøgelsen
et andet primært sigte end at måle imipraminbinding.
2.1 Endogen depression
Dette er en WHO-undersøgelse der ledes fra Psykokemisk
Institut og hvor vi analyserer alle de indsamlede
prøver. Deltagere er psykiatriske afdelinger i Athen,
Basel, Bruxelles, Irvine, København, Milano, Moskva,
Miinchen, Neapel, Paris og Tokyo. 200 patienter
er hidtil blevet undersøgt, og kun en enkelt afdeling
mangler at indsende prøver.
2.2 Psykogene smerter
250 patienter med psykogene smerter er blevet undersøgt,
indsamling af prøver er afsluttet. Patienter, der
udover deres smerter også viste angst- og depressionssymptomer,
havde nedsat imipraminbinding (Samar404
Universitetets årbog 1987
bejde med P. Bech og D. Loldrup, Frederiksborg
Amts Centralsygehus, M. Langemark og V.Olesen,
Københavns Amts Sygehus, Gentofte, H.J.Hansen,
Rigshospitalet).
2.3 Psykogene smerter
100 patienter er blevet undersøgt, men resultaterne er
endnu ikke blevet gjort op (Samarbejde med
H. Nielsson, Goteborg).
2.4 Psykogene smerter
I denne undersøgelse lider patienterne primært af
depression, men har derudover psykogene smerter
(Samarbejde med D. Loldrup, Frederiksborg Amts
Centralsygehus, S. Schepelern, Frederiksberg Hospital,
H. Dam, Kommunehospitalet, R. Rosenberg,
Rigshospitalet).
2.5 Angst
Dette er en undersøgelse af patienter, der lider af anfald
af panisk angst. Disse patienter kan hjælpes af antidepressiv
medicin, hvilket naturligvis bidrager til interessen
for at undersøge deres imipraminbindingsforhold
(Samarbejde med R. Rosenberg, Rigshospitalet).
2.6 Anorexia nervosa
I denne undersøgelse er imipraminbindingen blot en
af mange analyser der skal udføres på ca. 60 patienter
(Samarbejde med S. Roijen, Rigshospitalet).
2.7 Alkoholisme
Baggrunden for at udføre denne undersøgelse er dels
teorier om, at en af årsagerne til alkoholisme kan være
serotoninbetinget manglende hæmning med hensyn
til impulshandlinger, dels meddelelser om, at behandlingen
med serotonintransporthæmmere medfører
nedsat lyst til alkoholindtagelse (Samarbejde med
R Clemmesen, Københavns Amts Sygehus, Herlev).
2.8 Udover de her nævnte kliniske undersøgelser har
vi i 1987 fortsat de i årbogen for 1985 beskrevne biokemiske
og farmakologiske undersøgelser af receptorer
for antidepressive farmaka (Erling T. Mellerup, Per
Plenge).
3. Lithiumbehandling
Vedvarende lithiumbehandling er, hos en stor procentdel
af manio-depressive patienter, i stand til at
forhindre opståen af nye manier og depressioner.
Hvad dette betyder for den enkelte patient lader sig
naturligvis ikke vurdere; samfundsmæssigt derimod
har man beregnet, at lithiumbehandling alene i USA
medfører en årlig besparelse i psykiatriske behandlinger
på 280 millioner dollars. Der er derfor mange
grunde til stadig at forsøge at optimere lithiumbehandlingen.
De to største problemer ved denne behandling
er bivirkninger og non-respondere. Da lithium
skal indtages i meget lang tid, ofte i resten af patientens
liv, kan selv mindre bivirkninger efterhånden
blive til store problemer. For non-responderes vedkommende
er problemet, at den sædvanlige lithiumbehandling
ikke medfører ophør af de affektive svingninger.
Begge problemer hænger måske sammen med lithiumindholdet
i organismen. Det er kendt at lithiumkoncentrationen
i kroppen skal op på et vist niveau før
den forebyggende virkning indtræder; denne koncentration
er imidlertid så høj, at der optræder bivirkninger.
Disse bivirkninger er af to typer, dels er der akutte
bivirkninger som indtræder i tilslutning til lithiumindtagelsen,
som f.eks. tremor og gastrointestinale gener,
dels er der langsomt opstående bivirkninger som f.eks.
nedsat nyrefunktion. For den sidstnævnte bivirkning
har vi i en række undersøgelser tidligere fundet at indtagelsen
af lithium en gang om dagen i stedet for to
eller tre gange medfører mindre nyrepåvirkning. Forklaringen
på dette forhold er sandsynligvis, at med
kun en daglig dosis når lithiumkoncentrationen i blodet
ned på en ret lav værdi i timerne umiddelbart før
næste dosis. Denne lave lithiumkoncentration tillader
muligvis regenerative processer at foregå i større omfang
end ved højere lithiumkoncentrationen For at
undersøge om bivirkningerne kan reduceres endnu
mere, behandler vi for øjeblikket patienter med lithium,
der kun indtages hver anden dag, idet der herved
opnås meget lange intervaller med lave lithiumkoncentrationer
i kroppen.
Når lithiumbehandling ikke virker på de såkaldte
non-respondere, kunne forklaringen være, at den lithiumkoncentration,
der er nødvendig for at fremkalde
den forebyggende virkning hos disse patienter, er så
høj at den af hensyn til bivirkningerne ikke er mulig at
opnå. Også her kunne lithiumindtagelse hver anden
eller hver tredie dag måske løse problemet, idet man
med så stort interval mellem doserne kan tillade sig at
give højere doser end normalt, for derved måske at nå
op på den koncentration som disse patienter kræver.
Disse undersøgelser udføres i samarbejde med J.Andersen,
K. Olafsson, H. Veimer Jensen, Amtshospitalet
Vordingborg (Erling T. Mellerup, Per Plenge).
4. Differentierings/aktorers indvirkning på nerveceller
Vækstfaktorer spiller en væsentlig rolle både ved nervesystemets
dannelse og ved dets vedligeholdelse i den
voksne organisme. Vækstfaktorer kan opdeles i stoffer
med virkning direkte på celledelingerne (mitogener)
og differentieringsfaktorer med virkning på cellers
overlevelse og funktionelle specialisering. Adskillige
differentieringsfaktorer er blevet molekylært karakteriseret,
hvoriblandt NGF (nerve growth factor) er den
bedst kendte, men det kan med rimelighed forventes
at mange af de stoffer nerveceller og gliaceller udskiller
stimulerer differentieringen af naboceller. Efter læDet
lægevidenskabelige Fakultet 405
sioner eller toksisk påvirkning af centralnervesystemet
kan der ske et henfald af nerveceller og nervekoblinger
(synapser) på grund af manglende differentieringsfaktorer.
Til at følge synapsedynamikken efter sådanne
hjerneskader kan anvendes markører for nervecellens
status, deriblandt de på Psykokemisk Institut undersøgte
neuronmembran antigener: NCAM (D2-protein)
og D3-protein.
NCAM er en dynamisk markør — koncentrationen
er forholdsvis høj i nydannede nervecelleplasmamembraner
sammenlignet med koncentrationen i ældre
membraner. Derfor falder gennemsnitskoncentrationen
når modne synapser destrueres, hvorimod den stiger
når nye synapser er under dannelse. I modsætning
til NCAM er D3-protein en statisk markør for modne
synapser, og koncentrationen vil være lav hvis modne
synapser er i undertal, enten fordi de destrueres hurtigere
end de dannes, eller fordi et ligevægtsniveau er
nået med nedsat synapsetæthed.
I samarbejde med Poul Honegger, Lousanne, blev
det vist, at målt ved hjælp af NCAM og D3-protein
kan thyreoideahormontilsætning øge modenhedsgraden
af dyrkede nerveceller fra rottehjernebark. Derimod
ændrede tilsætning af thyreoideahormon ikke på
modningen af dyrkede granulaceller fra rotters lillehjerne
på trods af, at thyreoideahormon er nødvendigt
for modningen af lillehjernen in vivo (samarbejde med
Robert Balazs, London). Resultaterne viser, at i lillehjernen
må thyreoideahormonet påvirke andre nervecelletyper
end granulacellerne (rimeligvis Purkinjeceller),
hvorimod hormonet er en differentieringsfaktor
for nerveceller i hjernebarken.
Sammen med Eddi Meier og Arne Schousboe, Biokemisk
Institut A, er den tidligere påvisning af GABA
som differentieringsfaktor for dyrkede granulaceller
fra lillehjernen blevet fulgt op af et studie af rotteungers
udvikling, når de blev behandlet med GABA-receptor
agonisten THIP. Vi fandt, at THIP i moderat
grad kunne forstærke modningen af lillehjernens nerveceller,
blandt andet målt ved ændringerne i
NCAM's sialinsyre-indhold.
I samarbejde med Robert Balazs' gruppe i London
er det vist, at ligesom den depolariserende koncentration
af K+ (25 mM) i dyrkningsmediet omkring granulaceller
fra cerebellum kan stimulere dem til at differentiere,
kan også glutamat-receptor agonisten
NMDA (N-methyl D-aspartat) stimulere dem til væsentlig
forøget overlevelse i medier med suboptimal
koncentration af K + . Den stimulerende virkning af
NMDA kan modvirkes af glutamat-receptor antagonisten
APV. Kraftig stimulation af de exitatoriske glutamat-
receptorer er normalt neurotoksisk, også i cerebellum,
men vore resultater peger på, at excitatorisk
stimulation under visse omstændigheder kan være af
differentieringsfremmende karakter.
Koncentrationen afNCAM og af D3-protein er blevet
målt i autopsiprøver af hjernebarken fra 9 patienter
med senil demens af Alzheimer's type, SDAT, og 6
voksne patienter med Down's syndrom, DS, der alle
fremviste Alzheimer-lignende patologi. Sammenlignet
med jævnaldrende kontroller kunne der påvises
24-16% nedsat koncentration af D3-patienter hos de
to grupper patienter (P<0.01). En nedsat koncentration
af modne synapser var at forvente på basis af allerede
beskrevne fund, deriblandt en markant nedsat
cholinerg innervering. Men vi målte overraskende nok
en normal koncentration afNCAM med en signifikant
forskudt NCAM/D3 balance (P<0.01). Dette kunne
tyde på, at de tilbageværende nerveceller i hjernebarken
hos patienterne med SDAT og DS forsøger at danne
nye synapser, men desværre uden et vellykket resultat
(samarbejde med Ben Brooksbanks og Robert
Balazs, London). Hvis dette fund kan underbygges
yderligere ville der være grundlag for at forsøge at
hjælpe de demente patienter ved tilførsel af egnede differentieringsfaktorer
(Ole Steen Jørgensen).
Gæster:
Professor Myung Jung Kim, Pusan, Sydkorea, har arbejdet
på instituttet siden 01.09.1987.
Publikationer:
Bech, P, Gastpar, M., Mendlewicz, J., Mellerup, E.:
WHO Pilot Study on the Validity of the 3H-Imipramine
platelet binding sites as a biological marker
of endogenous depression. Clinical Neuropharmacology
9, Suppl. 4, s. 440-41, New York 1986.
Clemmensen, L., Jørgensen, O.S., Hemmingsen, R.,
Barry, D.L, Bolwig , TG.: Brain marker protein
changes after short- and long-term ethanol intoxication
and withdrawal in the rat. Journal ofPsychiatric
Research 21, s. 171-83, England 1987.
Gallp, V., Kingsbury, A.,Balazs, R., Jørgensen, O.S.:
The role of depolarisation in the survival and differentiation
of cerebellar granule cells in culture. The
Journal of Neuroscience7, s. 2203-13, New York
1987.
Gjerris, A., Rafaelsen, O.J., Christensen, N.J.:CSFadrenaline
— low in "somatizing depression". Acta
Psychiat. Scand. 75, s. 516-20, København 1987.
Gjerris, A., Sørensen, A.S., Rafaelsen, O.J., Werdelin,
L., Alling, C., Linnoila, M.: 5-HTand 5-HIAA in
cerebrospinal fluid in depression. Journal of Afiective
Disorders 12, s. 13-22, Amsterdam 1987.
—, Werdelin, L., Rafaelsen, O.J., Alling, C., Christensen,
N.J.: CSF dopamine increased in depression:
CSF dopamine, noradrenaline and their metabolites
in depressed patients and in controls. Journal of
Affevtive Disorders 13, s. 279-86, Amsterdam 1987.
—, Werdelin, L., Sørensen, P.S., Rafaelsen, O.J., Alling,
C.: CSF-amine metabolites in depression dementia
and in controls. Acta Psychiatr. Scand 75, s.
619-28, Stockholm 1987.
Hetmar, O., Rafaelsen, O.J.: Lithium: Long-term ef406
Universitetets årbog 1987
fects on the Kidney IV. Renal lithium clearance.
Acta Phychiatrica Scandinavica 76, s. 193-98,
Stockholm 1987.
—, Clemmensen, L., Ladefoged, L., Rafaelsen, O.J.:
Lithium: Long-term effects on the Kidney III. Prospective
study. Acta Psychiatr. Scand. 75, s. 251-58,
Stockholm 1987.
Jørgensen, O.S., Mogensen, J., Divac, L: The NCAM
D2-protein as marker for synaptic remodelling
in the red nucleus. Brain Research 405, s. 39-
45, Amsterdam 1987.
Klysner, R., Geisler, A., Rosenberg, R.: Enharced histamine-
and beta-adrenoceptor-mediated cyclic
AMP formation in leukocytes from patients with
endogenous depression. Journal of Affective Disordersl
3, s. 227-32, Holland 1987.
Linnemann, D., Nybroe, O., Gibson, A., Rohde,
H.Jørgensen, O.S., Bock, E.: Characterization of
the biosynthesis, membrane association and function
ofthe cell adhesion molecule LI. Neurochemistry
International Vol. 10, s. 113-20, England 1987.
Meier, E., Jørgensen, O.S., Schousboe, A.: Effect of
repeated treatment with a y-aminobutyric acid receptor
agonist on postnatal neural development in
rats. J. Neurochem. 49, s. 1462-70, USA 1987.
Mellerup, E.T, Plenge, R, Rafaelsen, OJ.; Renal
and Other Controversial Adverse Effects of Lithium.
Psychopharmacology: The Third Generation
of Progress, H.Y. Meltzer (ed.), s. 1443-48, New
York 1987.
Mogensen, J., Jørgensen, O.S.: Protein changes in the
rat's prefrontal and "inferotemporal" cortex after
exposure to visual problems. Pharmacology Biochemistry
& Behavior Vol. 26, s. 89-94, San Antonio,
Texas 1987.
Plenge, R, Mellerup, E.T, Honoré, T; The activity
of 25 paroxetine-femoxetine structure variants in
various reactions, assumed to be important for the
effect of antidepressants. Journal of Pharmacy and
Pharmacology Vol. 39, No. 11, s. 877-82, London
1987.
Erling T. Mellerup
Det lægevidenskabelige Fakultet 407
Patologi
1. Neuropatologisk Institut
Historie:
I 1898 oprettedes et psykiatrisk laboratorium i tilslutning
til Kommunehospitalets 6. afdeling. Laboratoriet
flyttedes i 1934 sammen med professor Wimmer
til Rigshospitalets afdeling Oo, hvor det har haft lokaler
til 1968. Laboratoriet blev på dette tidspunkt delt i
et psykokemisk institut og et neuropatologisk laboratorium,
der fik lokaler i den tidligere professorvilla ved
Universitetets patologisk-anatomiske Institut. I 1972
ændredes laboratoriets betegnelse til Neuropatologisk
Institut og siden 1976 har instituttet haft lokaler i Teilumbygningen.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 4.
Direktør: L. Klinken.
Lektorer: N. H. Diemer, H. Laursen (orlov).
Adjunkt: F. F.Johansen.
Kandidatsstipendiat: H. Benveniste.
Scholarstipendiat: E. Valente.
Specialestuderende: A. Nørremølle.
Gæsteforskere: S. Holck, L. Kristensen, M. Berg, T.
Bruun, M.Juhler, J. Rosenørn, O. Osgaard, T. Delgado.
TAP: Antal årsværk: 7,5.
Sekretærer: B. Christensen (til 1.9.87), A. G.Jakobsen
(fra 1.9.87), L. Danjelsen (RH).
Laboranter: Lene Sjøstrøm, Ulla Jensen, Jan Lauritsen
(alle aflønnet af RH), Lisbeth Thatt Jensen, Berit
Jensen, Ann Meisler, Tina Linders (aflønnet af SLF).
Forskningsvirksomhed:
Instituttet arbejder både med eksperimentel og klinisk
neuropatologisk forskning. En del af forskningen foregår
på basis af servicevirksomhed overfor Retspatologisk
Institut og Rigshospitalet. Der foretages histologiske,
kvantitative, morfologiske, immunhistokemiske,
autoradiografiske og ultrastrukturelle undersøgelser.
Instituttet er center for kvantitative autoradiografiske
og morfologiske undersøgelser af patologisk
hjernevæv og råder over et datamatstyret billedanalyseanlæg
til disse undersøgelser. Fra 1. november indgår
iskæmi-gruppen som delcenter i det bioteknologiske
forskningscenter vedrørende udvikling af lægemidler;
arbejdsområdet er molekylær neuropatologi
(receptorautoradiografi, in situ hybridisering, mikrodialyse,
immunhistokemi) ved neurodegenerative
sygdomme.
1. Iskæmi-gruppen
1.1 Gruppen søger at klarlægge mekanismer ved nervecelletabet
efter fokal og global cerebral iskæmi (afbrydelse
af hjernens blodtilførsel). Der anvendes en
model for forbigående global iskæmi: 20-min 4-kars
okklusion, samt en model for fokal kortikal iskæmi:
forbigående afldemning af a. cerebri media (N. H.
Diemer, H. Benveniste, F. F.Johansen, E. Valente).
1.2 Ved hjælp af immunhistokemiske metoder påvises
og undersøges eventuelle forandringer i rottehjernens
hippocampusregion's peptiderge neuroner efter
cerebral iskæmi. De peptiderge neuroner klassificeres
ud fra deres lokalisation, morfologi og størrelse og
kvantiteres herefter før og efter det iskæmiske insult.
Rottehjernens hippocampusregion indeholder cellelegemer
der er immunohistokemisk positive for peptiderne:
Somatostatin, cholecystokinin, neuropeptid Y,
met-enkephalin, substans P og vasointestinalt polypeptid
(F. F.Johansen, H. Benveniste, J. Zimmer, N.
H. Diemer).
1.3 Undersøgelse af hippocampus interneuroners postiskæmiske
proteinsyntese op til fire dage efter iskæmi
fortsætter, idet der foretages autoradiografiske studier
af proteinsyntesen på snit med immunhistokemisk påvisning
af neuropeptider (F. F.Johansen, N. H. Diemer).
1.4 Mikroanalysestudier af ekstracellulære transmitterstoffer
(især glutamat, asparat og GABA) fortsættes
på dyr med beskyttende denervering af den ellers
iskæmi-vulnerable CA-1 region. Formålet med undersøgelsen
er at fa oplyst, hvorvidt transmitterstigningen
stadig ses under iskæmi efter denervering. Projektet
udføres i samarbejde med professor A. Hambergers
forskningsgruppe i Goteborg (H. Benveniste,
N. H. Diemer).
1.5 Kvantitative autoradiografiske studier af excitatoriske
og inhibitoriske receptorsystemer under og efter
cerebral iskæmi. Undersøgelserne har vist tab af
glutamat-receptor liganden AMPA's binding i CA-I
regionen, mens der er fundet en opregulering i fascia
dentata. Det undersøges om tilsvarende forandringer
finder sted for NMDA-receptorens vedkommende.
Forsøgene udføres i samarbejde med P. Krogsgaard-
Larsen, Farmaceutisk Højskole og B. Meldrum, Institute
of Psychiatry, London, England (N. H. Diemer,
E. Valente, F. F.Johansen).
1.6 Undersøgelser af NMDA-antagonister og calciumantagonister
på det hurtigt-forløbende neuronudfald
i hilus dentatus og det langsomtforløbende i CA-1
regionen (H. Benveniste, F. F. Johansen, N. H. Diemer).
408 Universitetets årbog 1987
1.7 Ved hjælp af 35-S mærkede oligonukleotider foretages
kvantitative autoradiografisk påvisning af
mRNA for somatostatin og neuropeptid Y hos rotten.
Undersøgelserne fortsættes med at karakterisere ændringerne
efter cerebral iskæmi, hvor der findes flere
reaktionsmønstre for de neuropeptidholdige neuroners
indhold af immunhistokemisk påviseligt peptidindhold
(A. Nørremølle, F. F. Johansen, N. H. Diemer).
2.1 Rygmarvens morfologi undersøges ved tværsnitslæsioner
hos patienter med maligne lidelser (S.
Helweg-Larsen, Per Soelberg, H. Laursen, L. Klinken).
2.2 De morfologiske forandringer i øje og centralnervesystem
ved AIDS sammenlignes (O.A.Jensen,
L. Klinken).
2.3 Forekomsten af immunhistokemisk påviselige
hormongranula sammenlignes med elektronmikroskopisk
påviselige granula i hypofysesvulster
(S.Holck, L. Klinken).
2.4 Forekomsten af alkaliske fosfataser og betydningen
af den enzymatiske aktivitet undersøges ved meningeomer,
der er ledsaget af hyperostoser (A. Heick,
C. Mosdal, L. Klinken).
2.5 Effekten af alfa-MSH på regenerationen afnervus
ischiadicus hos rotte efter overskæring (O. Osgaard,
N. H. Diemer).
2.6 Opgørelse over de neuropatologiske forandringer
hos 366 oligofrene patienter (L. Laursen, J. Melchior,
T.Kodahl, N.H. Diemer).
2.7 Hypofysetransplantaters struktur og funktion undersøges
hos normale og hypofysectomerede rotter
(H. Laursen i samarbejde med L. Kristensen, Rigshospitalet,
neurokirurgisk afdeling).
2.8 Intracerebrale blødninger efter carotis endarterectomi
og betydningen af carotis plaquenes struktur
undersøges hos patienter (H.Sillesen, T.Schroeder,
H. Laursen m.fl. Rigshospitalet, karkirurgisk, neuroradiologisk
og neuromedicinsk afdeling).
2.9 Muskelstruktur og muskelfunktion undersøges
hos patienter med post-poliomyelitisk sygdom
(H.Laursen med B. Åbom og J.Halkjær, Rigshospitalet,
afdeling TTA).
2.10 Neuroblastomer undersøges immunhistokemisk
og flow cytometrisk (H. Laursen og Kim Ørnvold,
Børnepatologisk Institut).
2.11 Immunhistokemiske undersøgelser af cerebral
protein-nedbrydning efter iskæmisk vasogent hjerneødem.
Intracellulær lokalisation forsøges bestemt ved
elektronmikroskopisk immunhistokemisk teknik
(H. Laursen i samarbejde med Laboratory of Neuropathology
and Neuroanatomicai Sciences, NINCDS,
Bethesda, Maryland, USA, og Tokyo Medical and
Dental University, Japan).
2.12 Fermeabilitetsforhold i hjernen ved spreading
depression undersøges hos rotter. Det eksperimentelle
arbejde er afsluttet (H. Laursen i samarbejde med
Christian Titlow, NINCDS, Bethesda, Maryland og
Martin Lauritzen, Medicinsk-fysiologisk Institut A,
Panum Instituttet).
2.13 Undersøgelser over intrakranielle svulsters morfologi
ved hjælp af elektronisk billedanalyse fortsættes
med en undersøgelse over sammenhængen mellem
gliomers kvantitative morfologi og overlevelsessandsynligheden
efter operation (L. Klinken, H. Laursen).
2.14 Betydningen af molekylevægt og molekyleladning
for hjernekarrenes permeabilitet in vivo og in situ
undersøges med elektronmikroskopiske sporstofler
(H. Laursen i samarbejde med Laboratory of Neurocytology,
NINCDS, NIN, Bethesda, Md., USA).
2.15 Elektrostimulationsbehandlings betydning for
udvikling af hjerneødem, blod-hjerne barrierens permeabilitet
og celletæthed undersøges hos rotter. Det
eksperimentelle arbejde er afsluttet (H. Laursen i
samarbejde med A. Gjerris, B.Barry og T. Bolwig,
Rigshospitalet, psykiatrisk afdeling).
2.16 Alkoholabstinensbetingede krampeanfalds betydning
for hjernens ultrastruktur undersøges hos rotter
(H.Laursen i samarbejde med L.Clemmensen,
D. Barry og T. Bolwig, Rigshospitalet, psykiatrisk afdeling).
2.17 Thiaminmangel encefalopati undersøges hos
rotter (H. Laursen i samarbejde med R. Hemmingsen
m.fl., Rigshospitalet og Bispebjerg Hospital, psykiatriske
afdelinger).
2.18 Hypothermis betydning for forebyggelse af encephalopati
ved cardiopulmonal bypass undersøges
hos grise (H. Laursen i samarbejde med Kaj Gefke,
L. 1. Andersen m.fl., Rigshospitalet, anæstesi og thorakskirurgisk
afdeling).
Gæsteforskere:
Dr.Jorg Hess, Sektion Biowissenschaften, Karl-
Marx-Universitåt, Leipzig, har været gæst ved instituttet
20.9.-15.11.87.
Det lægevidenskabelige Fakultet 409
Gæsteforelæsninger:
N. H.Diemer har gæsteforelæst ved Medical Center,
Polish Academy of Sciences, Warszawa.
F. F.Johansen har været på 1 måneds studieophod
ved Hershey Medical Center, Pennsylvania, USA.
Publikationer:
Benveniste, H., Drejer, J., Schousboe, A., Diemer,
N.H.: Regional Cerebral Clucose Phosphorylationand
Blood Flow after Insertion ofa Microdialysis
Fiber through the Dorsal Hippocampus in the Rat.
lournal of Neurochemistry 3, s. 729-34, New York
1987.
-, Diemer, N.H.: Cellular reactions to implantation of
a microdialysis tube in the rat hippocampus. Acta
Neuropathologica 74, s. 234-38, Berlin 1987.
—, Drejer, J., Schousboe, A., Diemer, N.H.: Regional
cerebral glucose phosphorylation and blood flow after
insertion of a microdialysis fiber through the
dorsal hippocampus in the rat. J. Neurochem. 49, s.
729-34, USA 1987.
Diemer, N.H., Jørgensen, M.B., Johansen, F.F.: Significance
of Intra- and Postischemic Pathophysiological
Processes for Developement of Ischemic
Nerve Cell Loss. Cerebrovascular Diseases, Marcus
E. Raichle, William J. Powers, s. 53-62, New
York 1987.
Engell, H.C., Schroeder, T., Sillesen, H., Boesen, J.,
Laursen, H., Sørensen, P.S.: Intracerebral Hermorrhage
After Carotid Endarterectomy: A seguel
of Preoperative Low Perfusion Pressure and Postoperative
Hyperfusion. Journal of Cerebral Blood
Flow and Metabolism Vol 7, Suppl. 1, s. 35, New
York 1987.
Gydesen, S., Hagen, S., Klinken, L., Abelskov, J., Sørensen,
S.A.: Neuropsychiatric studies in a family
with presenile dementia dilferent from Alzheimer
and Pick disease. Acta Psychiatr. Scand 76, s. 276-
84, København 1987.
Johansen, F.F., Zimmer, Diemer, N.H.: Early loss
of somatostatin neurons in dentate hilus after cerebral
ischemia in the rat precedes CA-1 pyramidal
cell loss. Acta Neuropathol 73, s. 110-14, Berlin
1987.
Johansen, FF, Zimmer, J., Diemer, N.H.: Early loss
of somatostatin neurons in dentate hilus after cerebral
ischemia in the rat precedes CA-1 pyramidal
cell loss. Acta Neuropathologica 73, s. 110-14, Berlin
1987.
Laursen, H., Krabbe, A.A.: Florence Headache 87.
Proceedings, Third Congress of The International
Headache Society, Federigio Sicuteri, Marcello
Fanciullacci, s. 338, Firenze 1987.
—, Nedergaard, M.: Hyper glycemia Increases Brain
uptake of Serum Protein in Cerebral Ischemia.
Current Reports in Neurology Vol. 9, No. 1, s. 3,
Newjersey, USA 1987.
Nedergaard, M., Diemer, N.H.: Focal ischemia of the
rat brain with special reference to the influence of
plasma glucose concentration. Acta Neuropath 73,
s. 131-37, Berlin 1987.
-, Gjedde, A., Diemer, N.H.: Hyperglycemia protects
against neuronal injury around experimental brain
infarcts. Neurol. Res. 9, s. 241-44, England 1987.
-, Astrup, J.: Infarct Rim: EfTect of Hyperglycemia on
Direct Current Potential and (14C)2-deoxyglucose
phosphorylation. Journal of Cerebral Blood Flow
and Metabolism 6, s. 607-15, New York 1986.
Reith, J., Ermisch, A., Diemer, N.H., Gjedde, A.: Saturable
retention of vasopressin by hippocampus
vessels in vivo, associated with inhibition of bloodbrain
transfer of large neutral amino acids. J. Neurochem.
49, s. 1471-79, USA 1987.
Schroeder, T., Sillesen, H., Boesen, J., Laursen, H.,
Sørensen, PS.: Intracerebral Haemorrhage After
Carotid Endarterectomy. Eur. G. Vase. Surg. 1 28,
s. 51-60, Londonl987.
-, Sillesen, H., Boesen, J., Laursen, H., Sørensen,
PS.: Itracerebral hemorrhage after carotid endarterectomy.
J. Cardiovasc. Surg. 28 1, s. 81, England
1987.
-, Sillesen, H., Boesen, J., Laursen, H., Sørensen,
P.S.: Cerebral Hemorrhage after Carotid Endarterectomy
is Associated with Preoperative low Perfusion
Pressure. Stroke 18,1, s. 281, USA 1987.
Ulrichsen, J., Laursen, H., Mogensen, J., Clemmesen,
L., Hemmingsen, R.: Impaired active avoidance
performance in thiamine deficient rats without
detectable neuropathological changes. Neuroscience
Research Communications Vol. 1, s. 65-70, Chichester
1987.
—, Laursen, H.,Mogensen, J., Clemmensen, L., Hemmingsen,
R.: Impaired Active Avoidance Performance
In Thiamine Deficient Rats Without Detectable
Neuropathological Changes. Neuroscience
Research Communications Vol. I, No. 2, s. 65,
London 1987.
Abom, B., Laursen, H., Egsgård, H.: Late Effects of
Poliomyelitis on Muscular Function and Morphology:
A Preliminary Report. Research and Clinical
Aspects Of The Late Effects Of Poliomyelitis,
Lauro S. Halstead, David O. Wiechers, s. 223-228,
New York 1987.
N. H. Diemer
2. Øjenpatologisk Institut
Historie:
Siden september 1941 har al øjenpatologi i Danmark
været centraliseret. I begyndelsen udførtes øjenpato410
Universitetets årbog 1987
logi på Rigshospitalets øjenafdeling ved afdelingens
laboratorium, hvor den første lægeansættelse i faget
fandt sted den 1. oktober 1946.
Et selvstændigt laboratorium med eget annuum,
blev oprettet i 1959, men lokalerne forblev på Rigshospitalets
øjenafdeling, til laboratoriet i 1966 overflyttedes
til lokaler på Rigshospitalet, Tagensvej.
I 1972 fik laboratoriet institutstatus, og i 1977 overflyttedes
det til de nuværende lokaler i Teilum-Bygningen,
Frederik V's Vej 11.
I 1978 oprettedes ved Københavns Universitet et
ordinært professorat i øjenpatologi, der trådte i funktion
d. 1. april 1979.
Instituttet er ikke opstået hverken ved deling af et
institut eller ved sammenlægning af flere institutter.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 2.
Professor: O.A.Jensen (institutbestyrer).
Lektor: J. U. Prause.
Licentiatstipendiat: H. H. Dietz.
Fondsstipendiat: Kim julian.
TAP: Antal årsværk: 3.8.
A. Haahr, K. Helbech, M. Tind Johannessen, A.
Støvhase, H. Iversen (fondslønnet).
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsaktiviteter omfatter hovedsagelig
okulær onkologi, hornhindelidelser, okulær immunologi
og histopatologisk specialmetodik. Som eksempler
på instituttets forskning skal P"iennævnte
emnegrupper anføres:
1. Okulær onkologi
1.1 De onkologiske arbejder er baseret på, at instituttet
er center for histopatologiske undersøgelser af øjne
og væv fra øjne og øjenomgivelser fra hele landet. Instituttet
koordinerer diagnostikken af alle danske tilfælde
af maligne melanomer i øjet (pigmenterede
kræftsvulster). Patienter, der er suspekte for sådanne
svulster, undersøges på instituttets tumorstation. Siden
1942 er disse tilfælde registreret i et manuelt register,
og fra 1980 registreres alle tilfælde på EDB
(O. A.Jensen, J. U. Prause, Margit Johannessen).
1.2 Baseret på det indkomne materiale fra fjernede øjne
undersøges tumorer løbende histopatologisk, histokemisk
og elektronmikroskopisk (O.A.Jensen,
J. U. Prause).
1.3 Ved anvendelse af monospecifikke antistoffer, poly-
som monoclonale, foretages en undersøgelse af de
maligne øjenmelanomers indhold afvævskarakteristiske
proteiner såsom S-100 protein, vimentin og neuronspecifik
enolase, ligesom instituttet er påbegyndt
en nærmere undersøgelse af lectinmønsteret i benigne
og maligne øjensvulster (O. A. Jensen, J. U. Prause,
Anne Støvhase).
2. Sjogren 's syndrom
2.1 Næst efter rheumatoid arthrit er Sjogren's syndrom
den hyppigste bindevævslidelse. Lidelsen er karakteriseret
ved en generaliseret kirteldysfunktion på
autoimmun basis. Lidelsen karakteriseres som primært
Sjogren's syndrom, hvis man initialt finder tørre
øjne (keratoconjunctivitis sicca) og tør mund (xerostomi).
Lidelsen betegnes som sekundær, hvis en af de
før omtalte tilstande findes, enten sammen eller hver
for sig, sammen med en systemisk bindevævslidelse.
På Øjenpatologisk Institut har vi gennem flere år
studeret patienter med keratoconjunctivitis sicca
(J. U. Prause).
2.2 For tiden undersøges forskellige medicaminas indflydelse
på tåresekretionen målt ved dels kliniske tests,
såsom tårers stabilitet, dels ved biokemiske undersøgelser
over tårefilmens indhold af bakterienedbrydende
enzymer (lysozym og proteiner). Disse undersøgelser
sker i samarbejde med Medicinsk afd., Rigshospitalet,
Tagensvej, Rheumatologisk afd. Malmo Almena
Sjukhus og Øjenafdelingen på Rigshospitalet
(P. Oxholm, R. Manthorpe).
2.3 Fortsatte studier af histologiske forandringer i
conjunctiva hos patienter med Sjogren's syndrom og i
samarbejde med P. Oxholm, Med. afd., Rigshospitalet
Tagensvej, studeres immunhistopatologiske og
morfologiske forandringer i hud og slimhinder hos patienter
med primært Sjogren's syndrom (O. A.Jensen,
J. U. Prause).
3. Karakteristik af glycoproteiner i den humane tårefilm
3.1 Tårefilmen er af afgørende betydning for hornhindens
rette funktion. Ved udtørring (jfr. Sjogren's syndrom)
såvel som ved mangel på stabiliserende faktorer
kan blivende sårdannelser forårsage kraftig synsnedsættelse.
Glycoproteiner udgør en af tårefilmens
vigtigste stabiliserende fraktioner. Ved anvendelse af
lectiner med varierende specificitet foretages biokemisk
karakterisering af den normale tårefilms indhold
af glycoproteiner. Dette sker i samarbejde med Proteinlaboratoriet
(P. Halken, T. C. Bøg-Hansen).
3.2 Der foretages samtidig indledende undersøgelse af
tårevæske fra patienter med Sjogren's syndrom (P.
Halken, J. U. Prause).
4. Engangs-kontaktlinser
Bløde kontaktlinser har været i brug i mange år. Det er
karakteristisk for bløde kontaktlinser, at de, uanset at
de bæres som daglinser eller som døgnlinser, skal steriliseres
hver gang, linserne har været taget ud af øjet.
Det lægevidenskabelige Fakultet 411
I forbindelse med disse sterilisationer sker der ofte en
denaturering af tåreproteiner, og der opbygges efterhånden
belægninger på kontaktlinserne. Der er mange
undersøgelser, som tyder på, at netop indholdet af
denaturerede egen-proteiner forårsager de komplikationer
i form af allergiske øjenreaktioner, som ses i forbindelse
med længere tids kontaktlinsebæring.
Fornylig er der udviklet en dansk engangslinse, der
kan bæres døgnet rundt i 14 dage, hvorefter den bortkastes.
Herved undgår man i teorien, at patienten far
forurenet øjet, og at der opbygges belægninger indeholdende
denaturerede egenproteiner.
4.1 På Øjenpatologisk Institut har vi undersøgt belægningen
af de første klinisk benyttede kontaktlinser
og har kunnet vise, at belægningerne ikke morfologisk
adskiller sig fra kendte belægninger, og at de synes hovedsageligt
at være opbygget af tårefilmens eget slimlag
(H. Iversen, O. A.Jensen, J. U. Prause).
4.2 Instituttet har afsluttet en større klinisk afprøvning
afengangslinserne i samarbejde med øjenafdelingerne
på Rigshospitalet og Frederiksberg Hospital og
foretager nu en løbende registrering af komplikationer
og klinisk anvendelighed i langtidsforsøg (i samarbejde
med P. Brincker, Rigshospitalets øjenafd.) (O. A.
Jensen, J. U. Prause).
5. Conjunctival forurening hos stålvalseværksarhejdere
Instituttet fortsætter i samarbejde med J. Lundh (Det
danske Stålvalseværk) og O. Winding (Hygiejnisk Institut)
undersøgelser over Stålvalseværkarbejderes
slimhindebelastning ved kliniske tests, biokemiske undersøgelser
af tårefilmen og scanning-elektronmikroskopiske
undersøgelser af tåreprøvers partikelindhold
og deres indhold af tungmetaller (O. A.Jensen, Helle
Poulsen, J. U.Prause).
6. Transvilreal retino-chorioideal biopsi
Indvundne erfaringer med vitrectomimateriale har
muliggjort udvikling af en speciel biopsiteknik, med
hvilken det er muligt med synets vejledning at udtage
biopsier fra glaslegeme, nethinde og årehinde hos patienter
med medfødte lidelser eller med læsioner mistænkt
for malignitet. De allerede indvundne erfaringer
er blevet præsenteret på internationale kongresser, og
metoden er under fortsat udvikling og raffinering (O.
A. Jensen, J. U. Prause i samarbejde med E. Scherfig,
Rigshospitalets øjenafd.).
7. Veterinær øjenpatologi
Histopatologiske undersøgelser af øjensygdomme hos
danske husdyr er meget begrænsede. Instituttet har
derfor gennem en årrække haft samarbejde med Den
Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole. Dette har i det
forløbne år resulteret i, at dyrlæge H. H. Dietz har foretaget
histopatologiske studier af hundeøjne med
medfødte nethindemisdannelser. Materialet dannede
grundlag for hans licentiatafhandling, som forsvaredes
25. februar med dyrlæge H.P.Olesen og
J. U.Prause som bedømmere. Fortsatte studier af såvel
medfødte som erhvervede sygdomme hos dyr på
komparativ basis foretages løbende (O. A.Jensen).
8. Menkes sygdom
I samarbejde med Nina Horn, Proteinlaboratoriet, og
Tønne Tønnesen, Kennedy Instituttet, undersøges ultrastrukturelt
og immunhistokemisk det abnorme
kobberstofskifte i villi chorii fra placentabiopsier hos
gravide med Menkes sygdom og gravide mistænkt for
denne sygdom samt i fibroblast kulturer (O.A.Jensen).
9. Membranundersøgelser
Undersøgelse af membrana limitans interna retinae
hos aber og ved forskellige humane sygdomsprocesser
(S. Heegaard).
10. Dyreeksperimentelle studier af allergi - med særlig
henblik på det immunologiske grundlag for en rationel
profylakse
Undersøgelsens formål er at belyse de immunbiologiske
egenskaber, som medfører disposition for allergiske
lidelser. Som model benyttes en særlig marsvinestamme,
der er indavlet selektivt med henblik på et
henholdsvis højt og lavt niveau af astmatisk respons
på indånding af ægalbumin (Lise Lundberg, Med.
mikrobiologisk Institut).
Der findes såvel høj- som lav-astma responder, og
det er muligt, at denne forskellige respons beror på
ulige immunbiologiske egenskaber, specielt hvad angår
funktionen af makrofager, mastceller og lymfocyter.
En udredning af disse forhold kan lede til bedre
indsigt i forskellen mellem allergikere og ikke-allergikere
samt give et mere rationelt grundlag for den praktiske
allergi-profylakse. De udvalgte dyrestammer er
karakteriseret ved en kraftig øjen-allergisk reaktion,
som det er lykkedes os at kontrollere ved allergisering
af conjunctivalhulen henholdsvis ved inddrypning og
ved indsprøjtning subconjunctivalt.
Projeket omfatter flere delprojekter;
10.1 Det immunologiske grundlag for forskellig respons
på sensibilisering af øjet.
10.2 Arvelighed for øjets respons overfor lokal sensibilisering.
10.3 Virusinfektion og øjenanafylaksi.
10.4 Kronisk allergisk provokation af sensibiliserede
øjne.
10.5 Immunterapeutisk undersøgelse.
412 Universitetets årbog 1987
Disse delprojekter udføres i samarbejde mellem instituttets
fastansatte VIP'er, Lise Lundberg og O.
Marker, Institut for med. Mikrobiologi, J. V. Spårck,
Statens Seruminstitut samt D. Sompolinsky, Tel-Aviv
— på 2-årigt forskningsophold ved Med. mikrobiologisk
Institut.
På instituttet foretages histopatologisk undersøgelse
af alle øjenregionens væv på de dyr, som er indgået i de
ovennævnte delprojekter. Ved undersøgelsen fastlægges
de cellulære komponenter ved morfologiske og immunhistokemiske
metoder, ligesom forskelligheder
udløst ved de benyttede provokationstests vurderes i
sammenligning med tilsvarende undersøgelser på
blod og tårevæske (J. U. Prause).
11. Immunhistokemisk karakteristik af orbitale lymfomer
Ondartede svulster i øjenhulen udgået fra det lymfoide
væv adskiller sig fra tilsvarende svulster i andre dele
af kroppen ved at opstå i et vævsområde, som ikke
normalt er forsynet med lymfekar eller lymfekirtler.
Maligne lymfomer i orbita adskiller sig derfor både
klinisk og morfologisk fra andre maligne lymfomer.
Tidligere har maligne lymfomer i orbita været klassificeret
udelukkende ved hjælp af morfologiske karakteristika,
og der har derfor hersket nogen usikkerhed
om, hvorledes opdelingen mellem godartede og ondartede
svulsttyper skulle foretages. Ved hjælp af moderne
immunologiske markører for de enkelte undertyper
af lymfocyter er det nu muligt at karakterisere de
orbitale lymfomer, og det er projektets ide, at foretage
en reklassifikation af instituttets samling af lymfomer
ved hjælp af sådanne immunologiske tekniker (K.Julian).
Den således opnåede nye klassifikation vil blive sammenholdt
med det kliniske forløb og med den tidligere
benyttede rent morfologiske klassifikation.
12. Retrospektiv opgørelse af orbitale tumorer
For at fa et indtryk afhvilke typer tumorer, som optræder
i orbita, og som giver anledning til kirurgisk prøvetagning
og behandling, foretages en retrospektiv opgørelse
over et 10-årigt materiale af orbitale tumorer.
Tumorerne klassificeres efter celletype, og målet er at
fa en klarere beskrivelse af årsagerne til orbitale tumorer
og samtidig afklare, hvorvidt en ændring i mønsteret
over den 10-årige periode har fundet sted
(stud.med. E. F. Hansen).
13. AIDS
Undersøgelse af øjne fra patienter døde af AIDS foregår
løbende. En sammenligning af forandringer i øjne
og hjerne hos disse patienter er under udarbejdelse
(O. A.Jensen, L. Klinken, Neuropatologisk Institut).
Undervisning:
Foruden studenterundervisning i øjenpatologi som
led i det prægraduate kursus i øjensygdomme varetager
instituttet undervisning i de postgraduate A-kurser
for læger under uddannelse i henholdsvis øjensygdomme
og patologisk anatomi.
Gæster og rejser:
Dr. Costas A. Paschides, loannina, Grækenland, studerede
fra 1/12-86-31/7-87 dansk øjenpatologi og
Sjogren's syndrom klinisk og histopatologisk.
O. A.Jensen var indbudt gæst ved Verhoeff Society's
årsmøde i St. Louis, Missouri, U.S.A. i april.
J. U. Prause var inviteret gæsteforelæser ved Hungarian
Society of Ophthalmology, Budapest, Ungarn,
i juni, Long Island Jewish Medical Center og North
Shore University, U.S.A., september, Ophthalmic
Cytology symposium, Parma, Italy, i oktober, samt
ved Riksståmma, Stockholm, Sverige, december 1987.
Publikationer:
Halken, P, Bøg-Hansen, T.C., Prause, J.U.; Differences
between glycoprotein profiles of normal tear
fluid and of tear fluid from patients with primary
Sjogren's Syndrome. Scand. J. Rheumatology
Suppl. 61, s. 234-36, Stockholm, Sverige 1987.
Jensen, O.A., Movin, M., Muller, J.; Malignant melanoma
of the choroid in an infant with the dysplastic
naevus syndrome. Acta Ophthalmologica Vol. 65,
s. 91-100, København 1987.
Øjentumorer. Oftalmologisk Håndbog for Optikere^.
Bruun-Jensen, Mogens Norn, Torben Sørensen
(udg.), pp.278, København 1987.
Manthorpe, R., Prause, J.U.: Proceedings of; Ist International
Seminar on Sjogren's Syndrome 1986.
Scand. J. Rheumatol. Suppl. 61, s. 1-291, Stockholm,
Sverige 1987.
—, Prause,J.U.: Message ofwelcome. Scand. J. Rheumatol.
Suppl. 61, s. 9, Stockholm, Sverige 1987.
-, Manthorpe, T, Prause, J.U.: Synopsis from the
First International Seminar on Sjogren's Syndrome,
8-10 May Copenhagen 1986. Progress in Rheumatology,
Volume III Fourth International Seminar
of the Treatment of Rheumatic Diseases., Israel
Machtey (ed.), s. 87-91, Petah-Tigva, Israel 1987.
—, Oxholm, P, Prause, J.U., Schiødt, M.; The Copenhagen
Criteria for Sjogren's Syndrome. Scand.
J. Rheumatol. Suppl. 61, s. 19-21, Stockholm, Sverige
1987.
-, Andersen, V, Jensen, O.A., Oxholm, P, Prause,
J.U., Schiødt, M.: Editorial comments to the four
sets of criteria for Sjogren's Syndrome. Scand. J.
Rheumatol. Suppl. 61, s. 31-35, Stockholm, Sverige
1987.
-, Prause, J.U.: Treatment of Sjogren's Syndrome;
An Overview. Scand. J. Rheumatol. Suppl. 61, s.
237-41, Stockholm, Sverige 1987.
Det lægevidenskabelige Fakultet
Oxholm, R, Oxholm, A., Prause,J.U.: Immunohistochemical
characterization of intraepidermal in vivo
IgG desposits in patients with primary Sjogren's
Syndrome. Acta path. microbiol. immunol. scand.
Sect. A 95,s. 239-44, København 1987.
—, Manthorpe, R., Petersen, J., Prause, J.U., Sønderstrup.
G., Horrobin, D.; Evening Primrose Oil (EFAMOLr)
in the treatment of patients with primary
Sjogren's syndrome. Progress in Rheumatology,
Volume HI Fourth International Seminar on the
Treatment of Rheumatic Diseases, Israel Machtey
(ed.), s. 97-101, Petah-Tigva, Israel 1987.
—, Thomsen, B.S., Græm, N., Oxholm, A., Prause,
J.U., Manthorpe, R., Mansa, B.: Characterization
of intraepidermal IgG deposits in patients with primary
Sjogren's syndrome. Scand. J. Rheumatol.
Suppl. 61, s. 181-84, Stockholm, Sverige 1987.
Prause, J.U.: Transactions of the Danish Ophthalmological
Society 1979-1981. Acta Ophthalmol. 65, s.
369-76, København 1987.
—, Norn, M.: Relation between blink frequency and
break-up time? Acta Ophthalmol. Vol. 65, s. 19-22,
København 1987.
—: Sjogren's syndrom. Helse 4, s. 20, København
1987.
-, Manthorpe, R., Oxholm, P, Schiødt, M.: Definition
and criteria for Sjogren's Syndrome used by the
contributors to the First International Seminar on
Sjogren's Syndrome - 1986. Scand. J. Rheumatol.
Suppl. 61, s. 17-18, Stockholm, Sverige 1987.
—: Treatment of keratoconjunctivitis sicca with Lacrisert.
Scand. J. Rheumatol. Suppl. 61, s.261-63,
Stockholm, Sverige 1987.
Krogsaa, B., Lose, B.: Treatment of keratoconjunctivitis
sicca with Elmiron. Scand. J. Rheumatol.
Suppl. 61, s. 259-60,Stockholm, Sverige 1987.
-, Elling, F, Jensen, O.A., Manthorpe, R.: The effect
of bromhexine on the kidney lesions in NZB- NZWF1
mice. Scand. J. Rheumatol. Suppl. 61, s. 286-90,
Sverige 1987.
Scherfig, E., Bauer, B., Bengtsson-Stigmar, E., Jensen,
O.A., Johnsson, A., Prause, J.U.: Trilateral
malignant lymphoma; Primary malignant B-cell
lymphoma of the eyes and brain. Ophthalmol. 195,
s. 135-40, Basel 1987.
Schiødt, M., Daniels, TE., Greenspan, J.S., Oxholm,
P, Prause, J.U., Manthorpe, R.: Comparing diagnostic
criteria for the salivary component of Sjogren's
syndrome. Scand. J. Rheumatol. Suppl. 61,
s. 44-46, Stockholm, Sverige 1987.
Thygesen, J.E.M., Bach, B., Mølhave, L., Pedersen,
O.F., Prause, J.U., Skov, P: Tear fluid electrolytes
and albumin in persons under environmental
stress. Environmental Research 43, s. 60-65, San
Diego, Californien 1987.
Tønnesen, T, Horn, N., Jensen, O.A., Søndergaard,
E; Experience with first trimester prenatal diagno-
413
sis of Menkes disease. Current Problems in Dermatology
Vol. 16, s. 175-84, Basel 1987.
Winther, J., Jensen, O.A., Prause, J.U., Tommerup,
N.: Characterization ofan intraocular retinoblastoma-
like tumour. Acta Ophthalmol. Vol. 65, nr. 4, s.
491-502, København 1987.
O. A. Jensen
3. Patologisk-anatomisk Institut
Historie:
En selvstændig lærestol i almindelig patologi og patologisk
anatomi ved Københavns Universitet blev oprettet
i 1843, og året efter blev mundtlig eksamination
i disse fag indført ved lægeeksamen. Samtidig deltes
universitetets anatomiske samlinger i et normalt-anatomisk
og et patolog-anatomisk museum. Dette sidste
kom til at danne udgangspunkt for det langt senere
(1897) oprettede Patologisk-anatomiske Institut.
Det patologisk-anatomiske Museum var installeret
i lokaler på det tidligere Kirurgiske Akademi. Forelæsninger
i patologisk anatomi blev holdt i et auditorium,
der var fælles for alle de lægevidenskabelige fag.
Præparationer måtte ligeledes foretages i lokaler, der
var fælles med andre fag.
Præparater til undervisning og museum sendtes fra
det Kgl. Frederiks Hospital, idet der ikke til lektoratet
var knyttet retmæssig adkomst til autopsimateriale.
Disse hårde vilkår blev bragt til ophør i 1863, da lektoren
i patologisk anatomi opnåede tilladelse til at udføre
sektioner på Frederiks Hospital, hvorom der 1873
var truffet en fast ordning. I dette og andre teoretiske
medicinske fag arbejdede man dog stadig hen imod en
forbedring af de for undervisningen ganske utilfredsstillende
forhold.
Først i 1897 lykkedes det at fa de mest påtrængende
ønsker opfyldt, idet der indrettedes lokaler for teoretisk
undervisning i et par gamle privathuse (Fredericiagade
18) der stødte op til det tidligere Kirurgiske
Akademi. I forbindelse med dette oprettedes da det
første institut for patologisk anatomi. Dette bestod af3
laboratorier, 4 små arbejdsrum for professoren og assistenter,
et kontor og et bibliotek og 3 arbejdsrum for
præparation. De systematiske forelæsninger var dog
stadig henvist til det fælles auditorium, ligesom det
gamle museum forblev i sin hidtidige form. Autopsierne
udførtes i et lokale i det nærliggende Kgl. Frederiks
Hospital, idet professoren i patologisk anatomi
fungerede som prosektor ved dette hospital, bistået af
sine assistenter. Udvidelsen havde dog kun i ringe ud414
Universitetets årbog 1987
strækning afhjulpet pladsmangelen. Laboratorierne
var små og på grund af installationen i et gammelt
privat hus meget primitivt udstyrede. Auditorium og
museum var beliggende langt fra laboratorierne, og
sektionsstuens beliggenhed på det Kgl. Frederiks
Hospital i stedet for på selve instituttet vanskeliggjorde
arbejdet. Ønsket om et moderne patologisk-anatomisk
institut trængte sig derfor stadig på. Lederen af
det midlertidige institut, professor Carl Lange, havde
gennem flere år arbejdet for en fælles flytning og fornyelse
af institutterne og hospitalet og ligesom efterfølgeren,
Johannes Fibiger, udarbejdet skitser.
Den 10. marts 1903 vedtog Rigsdagen forslag om
oprettelse af et statshospital (Rigshospitalet) og nye
lægevidenskabelige institutter, bl.a. for patologisk
anatomi. Dette nye institut fuldførtes i 1910 i det nordøstlige
hjørne af den grund, der optages af Rigshospitalet,
med hovedindgang fra Frederik d. V's Vej. I takt
med udviklingen, såvel af den eksperimentelle patologiske
anatomi som af de diagnostiske pato-anatomiske
serviceydelser over for Rigshospitalet, blev pladsen på
instituttet efterhånden for trang, og i forbindelse med
bygningen af det nye Rigshospital blev det besluttet,
at lade opføre en ny bygning til de pato-anatomiske
institutter og retsmedicinsk institut.
Byggeriet påbegyndtes i august 1973, og da byggegrunden
omfattede det samlede institut, blev det nødvendigt
midlertidigt at flytte til andre lokaliteter, den
gamle fødselsstiftelse, hvor institutterne havde til huse
fra 1972-76. Indflytningen i den nye institutbygning,
som senere fik navnet »Teilum-Bygningen«, foregik
omkring årsskiftet 1976-77, og den officielle indvielse
fandt sted den 23. september 1977.
Kort efter indflytningen blev de diagnostiske funktioner
udskilt fra universitetets patologisk-anatomiske
institut, og de er siden varetaget af Rigshospitalets afdeling
for patologi, som har til huse på 4. etage i »Teilum-
Bygningen«.
Lektor Ole Werdelin har forladt instituttet og forlagt
aktiviteterne til Institut for eksperimentel Immunologi
i begyndelsen af 1987.
Stab:
VIP: Antal årsværk; 10.
Professorer: T. Schiødt, J. Visfeldt.
Forskningsprofessor: Lars-Inge Larsson.
Lektorer: R.Albrechtsen, F.Elling, P. Faarup,
M. Nielsen, M. Spang-Thomsen.
Adjunkt: U. Wewer.
Kandidatstipendiat: K. Aabo.
Seniorstipendiat: N. Briinner.
TAP: Antal årsværk: 10,12.
L. Bastholm, B.Børgesen, 1. Nøhr Børgesen, R. Claesson,
1. Frisman-Olsen, L. Gøricke, H. Hadberg,
C. Holstein-Magnussen, J. Kørner, A. Lemvigh-Miiller,
B. Lindholm, B. Mijakowski.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsaktivitet omfatter hovedsagelig
kræftforskning, molekylær biologiske og biokemiske
aspekter af laminin og lamininreceptorer, undersøgelser
af knoglenedbrydningen forårsaget af toksin fra
Pasteurella multocida, undersøgelser af nyresygdomme
samt forskellige ultrastrukturelle undersøgelser.
Kræftforskningen omfatter både eksperimentelle og
kliniske undersøgelser. Den eksperimentelle kræftforskning
er den mest omfattende. Det drejer sig dels
om eksperimentelle undersøgelser af stråleterapi, kemoterapi
og hormonterapi på heterotransplanterede
humane maligne tumorer på nøgne mus. Endvidere
studeres cellulære interaktioner og deres potentielle
indflydelse på udviklingen af behandlings resistens og
tumor-progression samt effektten af endokrine manipulationer
på normalvæv fra rotte, mus og menneske.
Den kliniske kræftforskning omfatter bl.a. studiet af
brystkræft, vulvacancer og testiscancer. For brystkræft
studierne er formålet at definere de morfologiske
kriterier for det medullære mammacarcinom samt at
afgrænse atypiske former og at sætte disse forhold i
relation til prognosen.
De fortsatte cellebiologiske undersøgelser af laminin
og lamininreceptorer har resulteret i cDNA-kloning
af lamininreceptoren og forbedret mulighederne
for at bestemme messenger-RNA i forskellige celletyper.
Pasteurella multocida toksiner er blevet renfremstillet.
Toksinet har en overordentlig kraftig osteoclaststimulerende
virkning in vivo. Betydningen heraf
undersøges nu for universel knoglenedbrydning og
evt. betydning for udvikling af parodontitis hos mennesket.
Den nefropatologiske forskning omfatter undersøgelse
over nyrens lymfedrænage under eksperimentelle
ødemtilstande. Tillige foretages lokalisationsundersøgelser
over enzymet kallikrein i nyren.
Enzymet lokaliseres enzymhistokemisk og immunologisk
i såvel humane nyrer som i dyreeksperimentelle
forsøg. Endvidere foretages der undersøgelser af de
morfologiske forandringer i nyren hos diegivningssyge
mink samt af udviklingsmekanismen og indflydelsen
af elektrolytter på læsionernes opståen.
Ultrastrukturelle undersøgelser foretages i samarbejde
med eksperimentelt arbejdende patologer og klinikere.
Undersøgelserne omfatter bl.a. ultrastrukturen
af ciliebærende celler fra luftvejene hos patienter
med nedsat ciliefunktion samt den immunhistokemiske
lokalisation af peptidhormoner, plasminogen aktivatorer
og basal membrankomponenter under anvendelse
af cryoultramikroteknik. Tidligere års undersøgelser
gående ud på at forbedre den immun-histokemiske
lokalisation af antigen i scanning-elektronmikroskopet
er intensiveret ved bl.a. anvendelse af sølvfremkaldelse
afcolloidale guld markører.
Andre undersøgelser: Disse er omtalt i de følgende
afsnit, hvortil henvises.
Det lægevidenskabelige Fakultet 415
1. Kræftforskning
1.1 Humane tumorer in vitro og transplanteret til nøgne
mus
I Strålepatologisk Laboratorium foretages studier af
humane tumorer in vitro og transplanteret til thymusaplastiske
og dermed immun-inkompetente nøgne
mus med henblik på at kortlægge tumorernes biologiske
karakteristika. Med de fastlagte parametre som referencer
foretages eksperimentelle undersøgelser af
stråleterapi, kemoterapi og hormonterapi på heterotransplanterede
humane maligne tumorer, herunder
undersøgelser af småcellede lungecarcinomer, der under
klinisk terapi har udviklet resistens overfor den anvendte
kemoterapi. Endvidere studeres cellulære interaktioner
og deres potentielle indflydelse på udvikling
af behandlingsresistens og tumorregression, samt
effekten af endokrine manipulationer på normalvæv
fra rotte, mus og menneske. Endelig udføres kliniskpatologiske
studier i samarbejde med afdelinger på
Rigshospitalet.
1.1.1 Tumorernes makroskopiske vækst karakteriseres
matematisk på basis afGompertz funktion. Denne
vækstbeskrivelse har vist sig velegnet til hurtig kontrol
af tumorernes vækststabilitet under seriel transplantation
i modelsystemet og som reference i terapiforsøg.
Endvidere simplificeres beregning af terapiinduceret
vækstforsinkelse (growth delay og specific growth delay),
der er mål for behandlingseffekt. Beregning af
vækstkurver og growth delay foregår automatiseret
ved anvendelse af til formålet udviklet computerteknik.
Tumorernes cellekinetik studeres med flow cytometrisk
DNA analyse (FCM) i samarbejde med
dr. med. Lars L. Vindeløv, Medicinsk afdelings Laboratorium,
Finseninstituttet. For behandlede tumorer
giver sekventielle analyser værdifulde oplysninger om
terapi-inducerede ændringer i tumorernes cellekinetik.
Det statistiske arbejde forbundet med FCM forestås
af cand.stat. I.J. Christensen, Finsenlaboratoriet.
Cellekinetikken studeres endvidere med procent
mærket mitose-teknik. Denne metode supplerer
FCM, idet den giver oplysning om cellegenerationstid
og varigheden af de enkelte cellecyklus faser, samt de
nødvendige oplysninger for beregning af celletab og
vækstfraktion. Computerbehandling af disse data udføres
af Dr. G. G. Steel, Institute of Cancer Research,
Surrey, England (M. Spang-Thomsen, N. Briinner,
K. Rygaard, D. Rasmussen).
1.1.2 1 samarbejde med lektor J. Pedersen, H. C. Ørsted
Instituttet og lektor B. Quistorff, Biokemisk Institut
A, er indledt anvendelse af Nuclear Magnetic Resonance
spektroskopi til studier afsmåcellet lungecancer.
Målet med undersøgelserne er med denne noninvasive
metode at opnå mulighed for at kvantitere terapi-
induceret celledrab, samt at foretage bestemmelse
af den intratumorelle koncentration af cytostatika
(P. Kristjansen, M. Spang-Thomsen).
1.1.3 Som led i studierne af småcellede lungecarcinomer
er indledt samarbejde med professor George Sorenson
og professor Olive Pettengill, Dartmouth Medical
School, New Hampshire, USA, for med anvendelse
af molekylærbiologiske teknikker at studere lungecarcinomerne
på molekylært niveau med særlig
vægt på oncogene forhold. På småcellede lungecarcinomer
udføres herudover elektronmikroskopiske studier
(lektor, dr.med. M. H. Nielsen), histologisk og
immuncytokemisk karakterisering (dr.med. F. R.
Hirsch og professor, dr.med. L.-I. Larsson), samt
kromosomanalyse (dr. N. Tommerup, Kennedy Instituttet
(K. Rygaard, M. Spang-Thomsen).
1.1.4 Studierne af humane småcellede lungecarcinomer
udføres i nært samarbejde med Onkologisk Afdeling
B, Finseninstituttet (overlæge, dr.med.
H. H. Hansen), KAS Herlev (overlæge, dr.med.
P. Dombernowsky og dr.med. Sv. Aa. Engholm) og
Bispebjerg Hospital (overlæge, dr.med. O. P. Hansen)
som desuden stiller tumor materialet til rådighed.
1.1.5 Humane brystcancere er etableret på nøgne
mus med henblik på hormonterapeutiske studier.
Disse tumorers steroidhormon receptorer undersøges
af dr.med. H. Skovgaard Poulsen, KAS Herlev (N.
Briinner, M. Spang-Thomsen).
1.1.6 1 samarbejde med B.Svenstrup og P. Bennet,
Seruminstituttet, udvikles et assay til kortlægning af
steroidhormon metabolismen med henblik på planlægning
af rationel hormon terapi af brystcancer.
Human brystcancer studeres endvidere på molekylært
niveau i håb om at karakterisere gener, der aktiveres
under hormonal manipulation. Disse undersøgelser
foretages af N. Briinner i samarbejde med
dr. D. Bronzert og professor Marc Lippman på Breast
Cancer Section, National Cancer Institute, NIH,
Bethesda, USA. En række af laboratoriets tumorer er
etableret som permanente cellelinier in vitro. I terapiundersøgelser
anvendes in vitro teknik til kvantitativ
bestemmelse af terapi-induceret celledrab (clonogenic
assy). Til dette assay er udviklet en teknik, med
hvilket solide tumorer kan disaggregeres til monocellulære
suspensioner. In vitro teknik anvendes endvidere
i udviklingen af en korttids sensitivitetstest baseret
på FCM.
1.1.7 I samarbejde med dr.med. T. Skovsgaard og
cand.med. H. Roed, Finseninstituttet, undersøges
nye cytostatika for antineoplastisk effekt. I disse undersøgelser
anvendes en kombination af ovenfor
416 Universitetets årbog 1987
nævnte in vitro sensitivitetstest, murine in vivo ascites
tumor systemer, og heterotransplanterede humane tumorer
på nøgne mus (M. Spang-Thomsen).
1.2 Betydningen af tumorers cellulære heterogenitet
I et Ehrlich musetumor system er der fundet en »bystander
« effekt af en immunogen tumorcelle-subpopulation.
Denne effekt ses kun, når cellerne har tæt kontakt
under solid tumorvækst in vivo. Interaktionen
mellem cellelinierne formodes at ske via T-lymfocyt
systemet og krævet et vist antigenetisk fællesskab mellem
cellepopulationerne. Udover denne form for interaktion
mellem cellepopulationer i blandingstumorer
er der fundet en ikke-immunologisk betinget interaktion
i Ehrlich systemet under vækst på nøgne mus
samt mellem subpopulationer af human småcellet
lungecarcinom xenograftet til nøgne mus. Naturen af
denne vækstdominans undersøges i øjeblikket. Endvidere
undersøges metastaseringsmønseret fra blandingstumorer
samt effekten af cytostatisk terapi på
disse. Betydningen af cellulær interaktion i cellulært
heterogene tumorer fra tumorremission og relaps søges
ligeledes belyst. Undersøgelsene udføres i samarbejde
med dr.med. L. Vindeløv, cand.med. H. Roed
og dr.med. T. Skovsgaard, Finseninstituttet (K. Aabo,
M. Spang-Thomsen, Strålepatologisk Laboratorium).
1.3 Medullære mammakarcinomer
Formålet med undersøgelsen er at definere de morfologiske
kriterier for det medullære mammakarcinom
samt at afgrænse atypiske former og at sætte disse forhold
i relation til prognosen.
Via DBCG-protokollen (Danish Breast Cancer
Group) er de som medullært karcinom rubricerede tilfælde
reklassificeret histologsik og analyseret med
hensyn til histologiske træk (SH og TS). Der er herved
fundet ca. 100 typiske og atypiske medullære karcinomer.
Disse undersøges for DNA-indhold ved flow-cytometrisk
analyse af tumormateriale fra paraffinblokke
(JL). Endvidere undersøges intra- og interobservatør-
variation ved den histologiske vurdering.
Projektet er blevet udvidet med ca. 100 nye tilfælde
af medullært mammakarcinom fra DBCG.
De morfologiske observationer sættes ved hjælp af
DBCG's statistikere i relation til forløbet af patienternes
cancersygdom (Lise Pedersen, Susanne Holck,
Torben Schiødt, Jørgen Larsen).
1.4 Mammas ar korner
Det tidligere omtalte, nu publicerede materiale af
mammasarkomer fra Cancerregistret er udvidet med
nye tilfælde, registreret i DBCG (Danish Breast Cancer
Group).
Det er tanken at foretage immunhistokemiske undersøgelser,
med særligt henblik på fibronektin (Lise
Christensen, Torben Schiødt).
1.5 Vulvacancer
Resultatet af vore tidligere undersøgelser over vulvacancerens
klinik og patologi har bl.a. været, at en række
parametre (kliniske og pato-anatomiske) synes at
have ret afgørende prognostisk betydning. På basis af
disse parametre har vi kunnet opstille modeller med
bedre helbredelsesmuligheder.
Et nyt stort 10-årigt patientmateriale er nu under
behandling, idet der foretages en opdeling og analyse
efter de fundne kriterier. Såfremt det viser sig, at resultaterne
holder stik også på dette materiale skulle der
være mulighed for udvælgelse af patienter, hvor man
reducerer det normalt meget store operative indgreb
(J. Visfeldt).
1.6 Testiscancer
Pato-anatomiske studier af præmaligne og maligne tilstande.
De tidligere nævnte studier over gonadoblastomer
er fortsat og resultaterne har bl.a. været forelagt ved
XI Europæiske Patolog Kongres i Prag, 1987.
Undersøgelserne af tumorerne er nu suppleret med
PLAP (placental alkaline phosphase) farvning, hvilket
har bidraget til at karakterisere de forskellige cellekomponenter.
Det kan også nævnes, at vi har påvist en
hidtil ubeskrevet malign variant af gonodoblastom
med infiltrativ vækst af tubulær struktur af ukendt oprindelse
og isolerede små grupper af PLAP positive
celler (J. Visfeldt).
1. 7 Tranformering af raf og myc onkogener i mus
På Fibiger Instituttet induceres lungekræft i mus med
raf og myc onkogener ved indgift af butyleret hydroxytoluen
og ethylnitrosurea med henblik på belysning af
forhold ved udviklingen af malign sygdom. De histologiske
undersøgelser af tumorerne foregår på Elektronmikroskopisk
afd. (J. Forchhammer, Fibiger Instituttet,
F. Elling).
2. Toksiner
2.1 Pasteurella multocida toksin - PMT- og knoglenedbrydning
Undersøgelserne er baseret på tidligere iagttagelser,
der viste, at toksinproducerende stammer af Pasteurella
multocida er den egentlige årsag til nedbrydningen
af knogler i næsehulen ved spontan forekommende
atrofisk rhinitis hos svin.
Toksinet - PMT - er nu oprenset og karakteriseret,
og der er produceret et batteri af monoklonale antistoffer
mod PMT.
Det oprensede rene PMT forårsager osteoklastinduceret
knoglenedbrydning ved intranasal inddrypning.
Knoglenedbrydningen er tydelig allerede 24 timer
efter første inddrypning i næsen på rotteunger.
Det lægevidenskabelige Fakultet 417
Inddrypning af PMT giver ikke andre forandringer i
næsehulen; vi arbejder med at afdække virkningsmekanismen
af den PMT-inducerede osteoklaststimulering.
Disse undersøgelser omfatter lokalisationsundersøgelserne
af PMT efter inddrypning med immuncytokemiske
metoder samt ved anvendelse af kolloidalt-
guld mærket PMT på såvel lysmikroskopisk som
elektronmikroskopisk niveau. Pågrund af antigenets-
PMT's - instabilitet, vil de elektronmikroskopiske undersøgelser
blive foretaget på ultracryosnit af vævet.
F. Elling i samarbejde med N. T. Foged (Statens veterinære
Serumlaboratorium).
2.2 Effekten af parenteralt injiceret PMT
Indledende undersøgelser har vist, at intraperitoneal
injektion af PMT i nyfødte grise også giver anledning
til nedbrydning af knoglevæv i muslingebenene i næsen.
Imidlertid har vi mistanke om, at der også sker
knoglenedbrydning i andre knoglestrukturer. Det har
ikke været muligt at afsløre dette ved morfologiske undersøgelsesmetoder.
Vi har nu startet en forsøgsrække
med nyfødte grise, hvor der undersøges en lang række
parametre for knoglenedbrydning. Disse undersøgelser
har også betydning for den humane klinik, hvor
man stadig ikke har afklaret mekanismerne ved osteoporose
hos postmenopausale kvinder. Ud over morfologiske
undersøgelser bliver der undersøgt for ændringer
af indholdet af knoglemetabolisme-relaterede proteiner
i blod; desuden bliver der opsamlet urin med
henblik på vurdering af calcium udskillelse (F. Elling,
N.T Foged, SVS og J. S.Johansen, Klinisk kemisk
Afd., Amtssygehuset i Glostrup).
2.3 Isotopmærket PMT
I samarbejde med Gensplejsningsgruppen, DTH,
fremstilles nu isotopmærket PMT i colibakterier ved
hjælp af gensplejsning. Dette isotopmærkede PMT
anvendes til famakokinetiske undersøgelser af PMT
efter intraperitoneal injektion.
Desuden vil der blive foretaget autoradiografiske
undersøgelser af fordelingen af PMT efter intraperitoneal
injektion i rotter. Det isotopmærkede PMT vil
endvidere blive anvendt ved supplerende lokalisationsundersøgelser
(F.Elling, N.T. Foged, SVS,
H. Skovsgaard, Nuklearmedicinsk Afd. RH, S. Petersen,
Gensplejsningsgruppen, DTH).
2.4 Lokalisation af PMT i toksinproducerende P. multocida
Det er uafklaret, om de toksinproducerende stammer
af P. multocida udskiller PMT — om toksinet er et exotoksin,
eller om toksinet først frigøres, når bakterien
disintegreres - et endotoksin. For at belyse dette foretages
der immuncytokemiske undersøgelser af toksinproducerende
bakteriestammer, som forsøges
mærket på overfladen og ved hjælp afcryoultramikrotomi
på snitfladen med kollidalt guld-mærkede monoklonale
antistoffer mod PMT. I forbindelse med
disse undersøgelser vil der blive foretaget en række forsøg
med forskellige fiksativer med henblik på at vurdere
antigents - PMT's stabilitet. Resultaterne af disse
undersøgelser er af betydning for det videre arbejde
med lokalisation af PMT i væv (F. Elling, N. T. Foged,
SVS).
2.5 PMT's effekt på milt
Indledende undersøgelser har vist, at intraperitoneal
injektion af PMT forårsageren udtalt atrofi afspecielt
B-lymfocyt zonen omkring centralarterier. Denne atrofi
ses allerede 24 timer efter injektionen; vi undersøger
nu de sekventielle forandringer efter intraperitonal
injektion af PMT i rotter; endvidere foretages lokalisationsundersøgelser
af PMT ved hjælp af immuncytokemi
samt isotopmærkede PMT (F. Elling, L. Friis-
Hansen, N. T. Foged, SVS).
2.6 PMTog parodontitis hos mennesker
Parodontitis hos børn og voksne er efter al sandsynlig
hed bakterielt induceret. Vi undersøger, om der forekommer
P. multocida eller P. multocida lignende bakterier
i pocherne ved parodontitis. Desuden undersøges
for forekomst af PMT og antistoffer mod PMT i
pochevæske og serum fra patienter med paradontitis
(F. Elling, N. T Foged, SVS, J. Westergaard og N.-E.
Fihn, Københavns Tandlægehøjskole).
3. Nefrologi
3.1 Experimentelle undersøgelser over rheumatoid Arthrit
celle-positive pieuritforandringer hos kaniner og
mus
Som experimentel parallel til den kliniske rheumatoide
pleuritis hos patienter med rheumatoid arthritis
har vi undersøgt forskellige dyreeksperimentelle modeller.
Arbejdet er i første række foregået i samarbejde
med overlæge Peter Faurschou, lungemed. Afd. KAS
Gentofte, dr.med. Niels Grunnet, Univ. Inst. f. Biokemi
A, samt dr.med. Ole Winding, Univ. Hygiejniske
Institut.
Undersøgelserne har dels omfattet en karakterisering
afde strukturelle forandringer ved eksperimentel,
immunologisk pleuritis, med sekvensen af de thoraskopiske
forandringer korreleret til de patoanatomiske
forandringer, herunder graden af granulomatøse forandringer
i vævet. Dels en korrelation af de biokemiske
forandringer i pleuravæsken til forekomsten af
rheumatoid arthrit-celler intrapleuralt.
Samtidig er opstillet en simpel, irritativ pleuritis, i
hvilken det har været muligt at iagttage de samme biokemiske
og morfologiske forandringer som karakteriserer
den rheumatoide pleurit hos patienter
(P. Faarup).
418 Universitetets årbog 1987
4. Ultrastrukturelle undersøgelser
4.1 Elektronmikroskopisk lokalisation af calciumsalte
i svineplacenta ved røntgenmikroanalyse af cryofikserede
ultratynde cryo-snit
Jontransporten fra maternelt til foetalt væv i svineplacenta
medfører bl.a. en ophobning i mesenchymale
celler af delvis amorft delvis krystallisk materiale. Lysmikroskopiske
undersøgelser indicerer, at der på bestemte
tidspunkter i drægtighedsperioden sker en calcium-
accumulation og undersøgelserne går ud på på
ultracryosnit af cryofikseret materiale at bestemme
dels jonfordelingen i de forskellige afsnit af placenta,
dels nærmere at bestemme sammensætningen af evt.
»udfældninger« i de mesenchymale celler samt endelig
disses subcellulære lokalisation (M.H.Nielsen, i
samarbejde med V. Dantzer, Ant. inst. Kgl. Vet. og
Landbohøjskole).
4.2 Immunelektronmikroskopiske lokalisationer af
plasminogenaktivatorer i ultratynde cryosnit af human
coloncancer
Plasminogenaktivatorer indgår såvel i den normale
som den patologiske vævsnedbrydning, og det er allerede
på et meget tidligt tidspunkt vist, at der er store
mængder plasminogenaktivator omkring forskellige
tumorer. Der er imidlertid stadig mange uafklarede
punkter omkring betydningen af plasminogenaktivatorer
i forbindelse med neoplastiske celler og vores undersøgelser
går derfor stadig ud på nærmere at fastlægge
den subcellulære relation mellem urokinate-type
plasminogenaktivator og neoplastiske samt ikke
neo-plastiske celler i randzonen af human cancer
(M.H.Nielsen, J.Grøndahl-Hansen, Finsenlaboratoriet).
4.3 Herpes simplex infektion af vævskulturceller
Den immunelektronmikroskopiske lokalisation på ultracryosnit
af virus, virusantigener og forskellige komponenter
af cellernes »skelet«.
Ultratynde cryosnit af herpes virus inficerede fibroblastkulturer
undersøges immuncytokemisk på
forskellige tidspunkter efter infektionen. Undersøgelsen
går ud på også immuncytokemisk at bestemme
den subcellulære lokalisation af såvel viruspartikler
som forskellige virus antigener samt relatere disse til
de ligeledes immuncytokemisk »mærkede« cytoskelet
komponenter mikrotubuli (tubulin) og actinfilamenter.
Undersøgelserne kan give oplysninger om hvor og
hvornår de forskellige virusantigener dannes i inficerede
celler samt give oplysning om de cellulære transportveje
for såvel viruspartikler som antigener
(M. H. Nielsen, i samarbejde med B. Norrild, Inst. f.
med. Mikrobiologi.
4.4 Immunelektronmikroskopisk lokalisation af overfladeantigen
på mycoplasma species
Arbejdet med at forbedre immunfarvningsteknikken
så den kan anvendes til påvisning af overflade antigener
i scanning elektronmikroskopet har resulteret i en
procedure som involverer almindelig immunoguld
farvning efterfulgt af en sølvfremkaldning. Metoden
forsøges anvendt på specifikke mycoplasmaantigener
som er relaterede til mycoplasmernes patogene egenskaber
og som typisk lokaliseres til mycoplasmernes
tilhæftningszoner (M. H. Nielsen i samarbejde med
K. Lind, Mycoplasma afd. Statens Seruminst.).
4.5 Scanning- og transmission elektronmikroskopiske
undersøgelser af humane kromosomanomalier
Visse kromosomanomalier lader sig vanskeligt afsløre
ved lysmikroskopisk undersøgelse, men kan derimod
iagttages i elektronmikroskopet. Det kræver dog specielle
farvemetoder. Undersøgelserne går ud på at finde
helt velegnede præparationsprocedurer, som forholdsvis
enkelt kan anvendes på store cellematerialer.
I forbindelse med scanning elektronmikroskopiske
undersøgelser af isolerede metafase kromosomer arbejder
vi for tiden på at udvikle specifikke tungmetals
(guld) mærkninger af kromosomernes subenheder for
derigennem bedre at kunne lokalisere kromosomdefekter
(M.H.Nielsen i samarbejde med N.Tommerup,
Kennedy Instituttet, Glostrup).
4.6 Transmissionselektronmikroskopiske undersøgelser
af Pneumocystis infektioner i rottelunger
Den humane infektion med Pneumocystis species har
de senere år vist sig at være relativt udbredt i visse
patient-risikogrupper. Undersøgelserne går ud på i et
modelsystem d.v.s. rotteinfektion - at klarlægge ultrastrukturen
på de forskellige udviklingsstadier af pneumocyster
for derigennem dels at få oplysninger af betydning
for forståelsen af den patogene mekanisme
ved pneumocystis infektion dels at fa ultrastrukturelle
data, som kan tjene til at løse. problemerne omkring
pneumocystenes taxonomi (M. H. Nielsen i samarbejde
med O. P. Settnes Inst. f. med. Mikrobiologi.
4.7 Videreudvikling af de elektronmikroskopiske guldimmun
farvemetoder til samtidig farvning afflere antigener
i ultratynde cryo-snit
Der findes flere anvendelige immuncytokemiske farvemetoder
til påvisning af multiple antigener i ultratynde
snit af indstøbt materiale af væv eller celler.
Derimod har der indtil nu kun været een metode (protein-
A-guld), som har vist sig anvendelig til immunfarvning
af flere antigner på ultratynde cryosnit. Vi
har adopteret en immuno-guld farvemetode, som er
udviklet til elektronmikroskopisk påvisning af multiple
antigener på indstøbt materiale og overført den
ved forskellige tekniske modifikationer, så at den kan
anvendes ligesåvel på ultracryosnit. Der anvendes colDet
lægevidenskabelige Fakultet 419
loidalt guld med forskellig partikeldiameter som elektrontæt
markør for de forskellige antigener. Metoden
har den store fordel, at de primære antistoffer, som
bruges til farvning af de forskellige antigener, kan være
fra samme species (M. H. Nielsen, L. Bastholm).
4.8 Ultrastrukturelle undersøgelser af tarmepitel hos
mink
De morfologiske og funktionelle udviklingstrin i fordøjelseskanalen
hos mink fra fødsel til efter fravænning
er stort set ukendte. For at belyse dette, er der
startet et projekt ved Statens veterinære Serumlaboratorium,
Aarhus. Projektet omfatter tillige undersøgelser
af de patoanatomiske og ultrastrukturelle undersøgelser
ved de mave-tarm sygdomme, der ofte ses i unge
mink. På Elektronmikroskopisk Afdeling foretages
scanning- og transmissionselektronmikroskopiske undersøgelser
af tarme fra mink (F. Elling, H. H. Dietz
og P. Henriksen, S VS, Aarhus).
5. Laminin
5.1 Laminin og laminin receptoren
Vore studier angår laminin, en basalmembran komponent
og dens receptor ved hjælp af bioteknologiske —
herunder molekylærbiologiske undersøgelser.
Vi har arbejdet med karakteristik af antigene determinanter
på den lange arm af det korsformede laminin
molekyle ved hjælp af monoclonale antistoffer.
Vi har studeret laminin ekspression under eksperimentel
hepatocarcinognesis, og i et in vitro assay studeret
hepatocytters evne til at producere laminin og
etablere basalmembran materiale.
Vi har studeret laminin receptorens rolle i laminin
mediet tumor celleadhæsion og migration (haptotaxis).
Med baggrund i kendskab til aminosyresekvensen
af laminin receptoren har vi studeret den formodede
sekundære struktur af dette molekyle. Vi har især været
interesseret i området med beta-loop dannelse, da
sådanne områder forventes at være impliceret i bindingen
til liganden laminin. Ved hjælp af syntetiske
peptider og antistoffer herimod har vi fundet holdepunkt
for, at det aktive domæne i laminin receptoren
(involveret i celleadhæsion og cellemigration) er lokaliseret
i den C-terminale del af molekylet. Immunhistokemiske
undersøgelser og in situ hybridiseringsforsøg
af laminin receptor ekspressionen viser, at laminin
receptoren synes at være opreguleret i tumor celler
med høj metastatisk potentiale (R.Albrechtsen, U.
M. Wewer).
6. Hormonforskning m.v.
6.1 Cyberniner: forekomst og fysiologisk betydning i
normale celler og i cancerceller
Biosyntese, sekretion og fysiologisk betydning af
ACTH-relaterede opioide peptider.
Studierne udgør en fortsættelse af vort tidligere
fund af ekstrahypofysært ACTH. I såvel hypofyse som
i hjerne, maveslimhinde og tyndtarm biosynteres
ACTH i form af en 31.000 d precursor, der udover
ACTH også indeholder multiple andre biologiske aktive
peptidsekvenser (qMSH, (Slipotropin, Pendorphin,
aMSH og CLIP). Den intracellulære proteolytiske
spaltning og enzymatiske derivatisering af denne
store precursor er imidlertid forskellig fra væv til væv,
således at forskellige peptider med forskellige funktioner
dannes. Vi arbejder med, ved biokemiske, histokemiske
og fysiologiske studier, at optrævle disse peptiders
dannelse, lokalisation og funktion. I mave-tarmkanalen
coeksisterer ACTH- og Pendorphinerelaterede
peptider med gastrin i de såkaldte G-celler og type
11 I-celler. Vore biokemiske undersøgelser har påvist,
at den fælles ACTH-precursor i disse celler omdannes
til små biologiske aktive peptider, der mangler binyrebarkstimulerende
evner, men i stedet besidder lipotrope,
melanotrope og ø-celle-stimulerende funktioner.
Af særlig interesse er forekomsten af disse celler af lavmolekylære
endorphin-fragmenter, der binder sig til
opiat-receptorer, og som kan udgøre en komponent i
en indre »feeding-reward« system.
ACTH- og Pendorphin-relaterede peptider produceres
også af en række cancer-former, heriblandt småcellet
lungecarcinom.
Vore hidtidige studier, der er foretaget ved hjælp af
sekvensspecifikke radioimmunoassays og højtryksvæskekromatografi
viser, at også i disse tumorer spaltes
den fælles precursor op i fragmenter, der ikke påvirker
binyrebarken, men som formentlig besidder andre fysiologiske
funktioner. Disse tumorrelaterede peptider
er identiske med, eller ligner stærkt, de fragmenter, vi
har karakteriseret i mavetarmkanalen. Disse studier,
sammenholdt med resultater fra andre peptidhormonsystemer,
peger på, at såvel normale celler som
kræftceller kan udnytte det samme startmateriale
(precursoren) til multiple funktioner. Dette fænomen
er velkendt indenfor steroid- og amin-hormonforskningen,
hvor forskellige enzymsystemer i forskellige
celletyper omdanner det samme precursormateriale
til sekretoriske slutprodukter med vidt forskellige fysiologiske
funktioner. Påvisningen af, at denne mekanisme
også forefindes i peptidhormonsystemet, vil
muliggøre dels en bedre forståelse af kroppens basale
regulationsmekanismer og dels tilbyde nye terapeutiske
midler, der kan udvindes ved spaltning/derivatisering
af velkendte hormoner (L.-I. Larsson, K.Stengaard-
Pedersen, L. Scopsi, J.-E. Tingsted, J. B.
Nielsen, J. Arias).
6.2 Peptidcybeminproduktion ved cancer
Alle celler i organismen benytter sig af kommunikationssignaler
(cyberniner), hvortil regnes klassiske
hormoner, neurotransmittere, vækstfaktorer m.v. Opdagelsen
af, at mange typer af cancerceller producerer
420 Universitetets årbog 1987
cyberniner i høj frekvens har ført til hypotesen, at disse
substanser er nødvendige også for cancercellernes
vækst og trivsel i værten. Det bedste eksempel på denne
mekanisme udgøres af de såkaldte transforming
growth factors (TGFs), molekyler af peptidnatur, som
produceres af cancerceller og som evt. virker via en
autokrin stimulation af de transformerede celler. Disse
faktorer kan ved tilførsel til normale celler i kultur
også fremkalde et vækstmønster (anchorage-inpendent
growth) som ellers kun fremvises af transformerede
celler. Dog produceres også TGFs af normale celler,
hvilket indikerer, at disse substancer udgør normale
regulatoriske cyberniner, som fejludnyttes eller
misbruges af cancerceller, evt. via autokrin stimulation.
Vi analyserer systematisk forskellige cancerformer
(brystkræft, lungekræft, gynækologisk kræft, ventrikelkræft,
eksperimentelle tumorer m.v.) for produktion
af kendte peptidcyberniner, og har herved fundet,
at en høj procentdel af de undersøgte tumorer producerer
somatostatin-, ACTH- og opioid-relaterede peptider.
Andre har påvist, at småcellede lungecarcinomceller
producerer peptidcyberninerne bombesin og
physalæmin. Da bombesin sandsynligvis udgør en
vækstfaktor for småcellede lungecarcinomer studerer
vi p.t. intenst frekvensen og lokalisationen af dette
peptid.
Fundene viser, at frekvensen af »ektop-hormonproduktion
« er meget høj ved cancer. Patienterne
fremviser som regel ikke karakteristiske ektope hormonsyndromer.
Dette kan forklares til dels ved, at tumorcellerne
spalter peptider som ACTH til mindre og
vis-å-vis binyrebarken inaktive frakmenter. Endvidere
har mange af de detekterede peptidcyberniner (somatostatin,
opioide peptider, bombesin m.v.) fa og
udramatiske virkninger ved systematisk tilførsel.
Det er nu væsentligt at analysere peptidcyberninernes
sekretion og patofysiologiske betydning ved cancer.
Mulighederne foreligger for, at uddifTerentiering
af cyberninproduktion er en bidragende faktor til cancercellernes
konkurrencedygtighed i en organisme,
der er indstillet på at bekæmpe dem. Af særlig interesse
er her forekomsten af opioidcyberniner (enkephaliner
og endorphiner) i mange af de undersøgte cancerformer,
da disse substanser vides at have udtalte virkninger
på såvel cellulært som humoralt immunforsvar.
Nylige fund taler også i retning af, at opioidcyberniner
produceres endogent i det retikuloendoteliale
system og her kan udøve lokale (parakrine) regulatoriske
virkninger (L.-F Larsson, L. Scopsi, F. Hirsch,
B. Ottesen).
6.3 P o ly ammer og y-aminosmørsyre
Ved hjælp af tre nyudviklede cytokemiske metoder til
påvisning af polyaminerne spermidine og spermine er
det lykkedes os at detektere høje koncentrationer af
disse molekyler i cancerceller og i mange normale sekretoriske
cellesystemer (neurone, eksokrine, endokrine
celler). De fluorescens-cytokemiske studier kombineres
med immuncytokemi, autoradiografiske undersøgelser
efter tilførsel af polyaminprecursoren !H-putrescine
og med biokemiske polyaminanalyser. I øjeblikket
undersøges metodernes anvendelighed i cancerdiagnostikken.
Herudover undersøges en nyopdaget
biosyntetisk pathway fra polyaminer til y-aminosmørsyre
(GABA). Det er muligt, at polyaminer ikke
alene har intracellulære virkninger på protein-syntese
og DNA-syntese, men også besidder intercellulære
virkninger bl.a. i kraft af »de novo«-syntese af GABA.
I samarbejde med Dr. J. Høiriis Nielsen, Hagedorn
Forskningslaboratorium undersøges biosyntese af polyaminer
og sekretion af disse i isolerede Langerhanske
øer fra rotte og mus. I samarbejde med professor
L. Bolund, Humangenetisk Institut, Århus, undersøges
cytoplasma-kerne-trafik af polyaminer med særlig
henblik på disse stoffers genregulatoriske funktioner.
Store tumormaterialer evalueres fortløbende med
henblik på diagnostisk udnyttelse af polyamincytokemi
(D. M. Hougaard, G. Houen, J.Jørgensen, L.-I.
Larsson, A. Castillo Blanco).
6.4 Immuncylokemisk metodeudvikling
Afdelingens arbejde med videreførelse af de af os og
andre udviklede immunguld-teknikker er fortsat. Af
særlig interesse er udviklingen af teknikker til fremstilling
af 3-5 nm guldkonjugeret protein ved gelkromatografi
og den lysmikroskopiske detektion af immunguld-
farvning ved hjælp af en sølvforstærkningsprocedure.
Den senere teknik er ved forskellige metodologiske
modifikationer blevet udviklet til en følsomhed,
der 100- til 1000-fold overstiger de hidtil mest følsomme
lysmikroskopiske immuncytokemiske teknikker.
Sølvforstærknings-teknikker er også blevet anvendt til
en metode, »clono-GLAD«, som vi har udviklet i
samarbejde med lektor E. Bock, Proteinkemisk Laboratorium,
og som tillader brug af monoklonale antistoffer,
som normalt ikke ville genkende fikseret og
indstøbt antigen. Studier over-anvendelsen af kolloidale
guldmarkører til immuncylokemisk farvning af
elektronmikroskopiske præparater (plasticindstøbninger,
ultracryotomi) fortsættes i samarbejde med
lektor M. H. Nielsen, herværende institut.
Vore immuncytokemiske metoder og guldkornspræparationer
udnyttes også p.t. i et 20-tal samarbejdsprojekter
med inden- og udenlandske forskere.
Guldkornsteknikkerne er også udnyttet ved udvikling
af et højeffektivt dobbelt- og trippelfarvningssystem
på elektronmikroskopisk niveau og studier over udnyttelsen
af guld-sølvteknikkerne til in situ-hybridisering
er i gang (L.-F Larsson, L. Scopsi, J. Arias).
7. Andre undersøgelser
7.1 AIDS
Undersøgelser af pato-anatomiske forandringer hos
Det lægevidenskabelige Fakultet 421
patienter med AIDS, specielt baseret på sektionsfund
er fortsat i et stort omfang.
De histologiske forandringer som forårsages af selve
HIV-infektionen, de opportunistiske infektioner,
samt neoplasierne vil blive forsøgt gennemgået systematisk
på basis af landets største sektionsmateriale
(50 obduktioner) såfremt det lykkes at opnå de nødvendige
bevillinger (J. Visfeldt).
Redaktionsvirksomhed:
Professor, dr.med.J. Visfeldt er redaktør ved Acta
Path. Microbiol. Scandinavica.
L.-I. Larsson er medlem af editorial boards i Peptides
samt Histochemical Journal og er redaktør i Histochemistry.
U. Wewer er medlem af editorial board i tidsskriftet
Differentiation.
Publikationer:
Aabo, K., Vindeløv, L.L., Skovsgaard, T., Spang-
Thomsen, M.: Interaction among two subpopulations
ofehrlich ascites tumor in vivo: evidence of a
contact mediated immune response. Acta Pathol.
Microbiol. Scand. Sect. A. 95, s. 325-32, København
1987.
—, Spang-Thomsen, M., Vindeløv, L.L.: Phenotypic
expression of tumor growth in mixed tumors grown
in nude mice. Immune-Deficient Animals in Biomedical
Research, J. Rygaard, N. Briinner, N.
Græm, M. Spang-Thomsen, s. 190-93, Basel 1987.
Briinner, N., Spang-Thomsen, M., Engelholm, S.A.,
Poulsen, H.S., Henriksen, U., Svenstrup, B.: Application
of endocrine therapy in nude mice. Immune-
Deficinet Animals in Biomedical Research, J. Rygaard,
N. Briinner, N. Græm, M. Spang-Thomsen,
s. 340-47, Basel 1987.
-, Spang-Thomsen, M., Poulsen, H.S., Vindeløv,
L.L., Engelholm, S.A.: Characterization of the T60
human breast carcinoma grown in nude mice. Immune-
Deficient Animals in Biomedical Research,
J. Rygaard, N. Briinner, B. Græm, M. Spang-
Thomsen, s. 234-41, Basel 1987.
Daugaard, S., Schiødt, T, Jensen, O.M., Sunde,
L.M., Kamby, C.: Ewing's sarcoma. A retrospective
study of prognostic factors and treatment results.
Acta Oncologica 26, fase. 4, s. 281-87, Stockholm
1987.
-, Schiødt, T, Lund, B , Johansen, H.F., Barfod, G.,
Laustein, G.: Radiation Treatment of Giant-Cell
Tumour of Bone (Osteoclastoma). Acta Oncologica
26, Fase. 1, s. 41-43, Stockholm 1987.
Elling, F, Foged, N.T: Osteoclastic bone resorption
induced by a protein produced by pasteurella multocida.
Osteoporosis 1987, C. Christiansen,J. S.Johansen,
B. J. Riis (eds), s. 266-68, København
1987.
Engelholm, S.A., Spang-Thomsen, M., Briinner, N.,
Vindeløv, L.L.: Expression of heterogeneity of tumors
grown in nude mice. Immune-Deficient Animals
in Biomedical Research, J. Rygaard, N. Briinner,
N. Græm, M. Spang-Thomsen, s. 182-85, Basel
1987.
Faarup, P, Faurschou, P, Winding, O.: Rheumatoid
Arthritis Cells in Experimental Pleurisy, — Background
andGenesis. Proceedings of the European
Society of Pneumology l,s. 108, Amsterdam 1987.
Faurschou, P, Winding, O., Faarup, P, Grunnet, N.:
Biochemical and cytological parallels in rabbit turpentine
pleurisy versus human rheumatoid pleurisy.
Proceedings of the European Society of Pneumology
1, s. 54, Amsterdam 1987.
Foged, N.T, Pedersen, K.B., Elling, F.; Characterization
and biological effects of the pasteurella multocida
toxin. Fems Microbiol. Letters 43, s. 45-51,
Holland 1987.
Hilden, J., Bock,J.E., Andreasson, B., Visfeldt, J.: Ethics
and decision theory in a clinical trial involving
severe disfigurement. Theor. Surg 1, s. 183-89, Heidelberg
1987.
Hougaard, D.M., Bolund, L., Larsson, L.: Endogenous
polyamines are intimately associated with
highly condensed chromatinin vivo. A fluorescence
cytochemical and immunocytochemical study of
spermine and spermidinein reactivated nuclei. European
Journal ofCell Biology 44, s. 151-55, Stuttgart,
Tyskland 1987.
Madsen, O., Larsson, L., Rehfeld, J.F.: Cloned Cell
Lines from a Transplantable Islet Tumor are Heterogenous
and Express Cholecystokinin in addition
to Islet Hormones. The Journal ofCell Biology 103,
s. 2025-34, USA 1986.
Poulsen, H.S., Rytter, L., Briinner, N., Ørntoft, T,
Andersen, J., Spang-Thomsen, M.: Steroid receptor
profile in human breast cancer grown in nude
mice. Immune-Deficient Animals in Biomedical
Research, J. Rygaard, N. Briinner, N. Græm, M.
Spang-Thomsen, s. 255-59, Basel 1987.
Prause,J.U., Elling, F, Jensen, O.A., Manthorpe, R.:
The effect of bromhexine on the kidney lesions in
NZB- NZW-F1 mice. Scand. J. Rheumatology
Suppl. 61, s. 286-90, Sverige 1987.
Roed, H., Vindeløv, L.L., Christensen, I.J., Spang-
Thomsen, M., Hansen, H.H.: The effect of the two
epipodophyllotoxin derivatives etoposide (VP-16)
and teniposide (VM-26) on cell lines establishedfrom
patients with small cell carcinomaof the lung.
Cancer Chemother. Pharmacol 19, s. 16-20,
Vesttyskland 1987.
—, Christensen, IJ., Vindeløv, L.L., Spang-Thomsen,
M.: Inter-experiment variation and dependence on
culture conmditions in assaying the chemosensitivity
ofhuman small cell lung cancer cell lines. Eur. J.
Cancer Clin. Oncology 23, s. 177-86, England 1987.
—, Vindeløv, L.L., Spang-Thomsen, M., Christensen,
422 Universitetets årbog 1987
IJ., Hansen, H.H.: In vitroevaluation of a new nitrosourea,
TCNU, against human small cell lung
cancer cell lines. Cancer Chemother. Pharmacol.
19, s. 315-18, Vesttyskland 1987.
Rygaard, Briinner, N., Græm, N., Spang-Thomsen,
M.; Immune-Deficient Animals in Biomedical
Research. Basel 1987, 420 s.
Sehested, M., Skovsgaard, T., Deurs, B.v., Winther-
Nielsen, H.: Increased plasma membrane trafilc in
daunorubicin resistant P388 leukemic cells. Effect
of daunorubicin and verapamil. British Journal of
Cancer 56, s. 747-51, England 1987.
Spang-Thomsen, M., Briinner, N., Engelholm, S.A.,
Vindeløv, L.L.; Therapy studies in nude mice. Immune-
Deficient Animals in Biomedical Research,
J. Rygaard, N. Briinner, N. Græm, M. Spang-
Thomsen, s. 316-28, Basel 1987.
Morten Nielsen
Det lægevidenskabelige Fakultet 423
Farmakologi
1. Farmakologisk Institut
Historie:
Indtil 1842 hørte den farmakologiske samling under
Kirurgisk Akademi. Herefter overførtes den til universitetet
og anbragtes i 1869 i Panums værelse mellem
festsalen og Konsistoriums forsamlingssal. I 1889 blev
samlingen flyttet til et nyoprettet Farmakologisk Institut,
der omfattede 6 værelser i hjørneejendommen
Bredgade-Fredericiagade. I 1910 åbnede det nuværende
Farmakologiske Institut (med ca. 1.500 m2).
Den 15. februar 1965 flyttede instituttets retskemiske
afdeling ind i en nyopført bygning (med ca. 1.200
m2 alene for retskemi). En ny staldbygning, der forbinder
de to bygninger, blev samtidig opført.
(Litteratur: S. A. Gammeltoft: Den farmakologiske
Undervisnings Historie, København 1953, 116 sider).
I 1973 overflyttedes den retskemiske afdeling til
Retsmedicinsk Institut, og lokalerne blev inddraget i
instituttet. Den tidligere professorvilla benyttes for
tiden af Institut for almen Medicin.
Faget blev indtil 1868 doceret sammen med retsmedicin
og hygiejne. Dette år oprettedes et selvstændigt
docentur i farmakologi, som i 1872 omdannedes til et
ordinært professorat. I 1971 oprettedes endnu et ordinært
professorat og i 1978 et professorat i klinisk farmakologi.
(Litteratur: Københavns Universitet 1479-1979,
Bind VIL Jens Schou: Farmakologi, København
1979, s. 315-333).
Stab:
VIP: Antal årsværk: 14.
Professorer: B. Diamant, E. Hvidberg, J. Schou.
Lektorer: C. Broen Christensen, S.Christensen, S.
Edelfors, A. Geisler, N. Grosman, H.H.Lausen, N.
Lomholt, S. Norn, H.Enghusen Poulsen, A. Ravn-
Jonsen.
Adjunkt: S. Loft.
Kandidatstipendiater: P. Clementsen, A. Mørk.
TAP: Antal årsværk: 13,3.
F. Dombernowsky, P. Eisman, H. Fenger-Eriksen, A.
Francker, K.Friis, D. Glendrup, A. Haumann, L. IIdor,
M.Jacobsen, A.Jensen (vikar), L. Kolster, O.
Madsen, M. Nielsen, S. Pedersen, L. Reiff.
Forskningsvirksomhed:
Forskningen på Farmakologisk Institut omfatter undersøgelser
indenfor farmakologiens fire hovedområder:
den basale farmakologi, den specielle farmakologi,
klinisk farmakologi og toksikologi. Basalfarmakologien
omhandler lægemidlers effekter på organismen
(farmakodynamiske effekter), f.eks. deres virkningsmekanismer,
men også organismens indflydelse på lægemidlers
»skæbne« i organismen (farmakokinetik),
d.v.s. deres optagelse, vævsfordeling, omdannelse og
udskillelse. Den specielle farmakologi skildrer de enkelte
lægemidler (deres farmakodynamik, farmakokinetik,
indikationer, bivirkninger m.v.). Disse fagområder
er grundlaget for den kliniske farmakologi, som
beskæftiger sig med den terapeutiske anvendelse af
farmaka - især med henblik på at klarlægge forudsætningerne
for optimal klinisk anvendelse. Disse discipliner
øger således forståelsen af farmakas biologiske
egenskaber og optimale kliniske anvendelighed, men
fremmer også grundlaget for udvikling af nye lægemidler
samt øger vor forståelse af sygdommes årsager
og patogenese og normale fysiologiske/biokemiske
processer i den menneskelige organisme. Nøje knyttet
til farmakologien er toksikologien, læren om skadevirkninger
af kemikalier og naturprodukter. I de senere
år er interessen i stigende grad rettet mod langtidsvirkningerne
udløst af lidet symptomgivende eller
symptomløse påvirkninger gennem lang tid, og som
eventuelt først udvikles efter kontakten med de pågældende
stoffer. Toksikologien vurderer således de risici
ved stoffer, vi hyppigst udsættes for (kosttilsætningsmidler,
kosmetik, lægemidler, rengørings- og plantebeskyttelsesmidler
og industrielt anvendte kemikalier).
Toksikologien har derfor nær relation til arbejdsog
miljømedicin.
1. Allergiske, inflammatoriske og immunologiske lidelser:
Basale mekanismer, diagnostik og medikamentel
behandling
Mastcellen er funktionelt af betydning ved allergiske
og inflammatoriske reaktioner, og mediatorer frigjort
fra og dannet af mastcellen menes helt eller delvis at
forårsage symptomerne ved allergiske lidelser af type I
(f.eks. høfeber, nældefeber og asthma bronchiale). En
optimal behandling afdisse sygdomme- herunder udvikling
af nye lægemidler og behandlingsprincipper —
er betinget af et nøje kendskab til de mekanismer, der
medvirker i mastcellereaktionen, samt disses påvirkelighed
aflægemidler og eksperimentelle stoffer.
Rottemastceller kan isoleres til en næsten ren cellepopulation
og er derfor en velegnet model til studier af
de subcellulære mekanismer, som er involveret i koblingen
mellem stimulation og respons. Forøget viden
om mekanismerne for histaminfrigørelse fra mastceller
er ikke blot af relevans for den patofysiologiske baggrund
og behandlingen af allergiske sygdomme, men
er tillige af almen interesse, idet de involverede processer
er af betydning for funktionen af en række celletyper.
Undersøgelserne har specielt fokuseret på kalciums
rolle i mastcellestimulationen samt på effekten af
antiinflammatoriske lægemidler (N. Grosman).
1.1 En række andre undersøgelser sigter også på at
424 Universitetets årbog 1987
klarlægge de grundlæggende mekanismer ved allergiske
lidelser som astma, høsnue og anafylaktisk shock.
En bedre forståelse af disse mekanismer vil kunne føre
til nye behandlingsmuligheder og mere effektive diagnostiske
målemetoder.
Fødemiddelallergi - eller intolerance — er et komplekst
område, som hidtil har været vanskeligt at takle.
Vor nye histaminundersøgelsesmetode tillader at
skelne mellem allergiske og ikke-allergiske reaktioner,
idet det er muligt at fjerne immunglobulinerne fra celleoverfladen
(strippede celler) uden at beskadige cellefunktionen.
I praksis provokeres intakte og strippede
celler fra en lille blodprøve med de mistænkte fødemiddelemner.
Histaminfrigørelsen fra intakte, men
ikke fra strippede celler, viser type I allergi, medens
frigørelse fra strippede celler afslører en ikke-allergisk
reaktion. Denne teknik anvendes nu ved en multicenterundersøgelse
over mælkeallergi hos børn.
Det er vigtigt at opklare mekanismen ved voksenastmaen,
da denne lidelse kan være vanskelig at behandle.
Astmaen opstår ofte i tilslutning til infektioner.
Vi har fundet, at forskellige bakterier frigør histamin,
og at man ikke behøver at være allergisk overfor
bakterien for at frigøre histamin. Dette er vigtigt, fordi
det betyder, at infektioner med vidt forskellige stammer
vil kunne forårsage histaminfrigørelse og hermed
være ansvarlig for symptomerne. Vi mener her at være
på sporet af en ny patogen mekanisme, hvor bakteriecellevæggen
stimulerer mastcellen og den basofile
leukocyt til frigørelse af histamin. Muligvis er peptidoglykan
i den bakterielle cellevæg ansvarlig herfor.
Da peptidoglykan findes i både gram positive og gram
negative bakterier, kunne dette forklare, hvorfor vidt
forskellige bakterier frigør histamin. Isolerede peptidoglykaner
og fragmenter fra bakteriens cellevæg har
været genstand for nærmere undersøgelser, som inkluderer
spaltning ved enzymer og kompetitiv hæmning
med sukre, som indgår i peptidoglykanet. Disse undersøgelser
viser, at peptidoglykan antageligt er ansvarlig
for histaminfrigørelse induceret ved bakterier.
Men også endotoksiner og lignende kunne tænkes at
medvirke til histaminfrigørelsen. Derfor undersøges
Salmonella og Coli lipopolysaccharider. Undersøgelserne
tyder mod en direkte frigørelse afhistamin, men
i tilfælde hvor bakteriel allergi foreligger, kan disse lipopolysaccharider
potensere histaminfrigørelsen.
Under nærvær afserum finder vi, at lipopolysacchariderne
kan frigøre histamin via komplementaktivering.
Undersøgelserne synes således at vise, at de bakterielle
mekanismer ved voksen-astma er komplekse.
Af særlig interesse er fundet af, at forskellige bakterier
kan potensere den allergiske histaminfrigørelse.
Synergismen ses således, når celler fra græspollenallergiske
patienter inkuberes med græspollen + bakterier
(g-l- eller g—), og visse bakterieprodukter som
peptidoglykan, teikonsyre og endotoksiner kan erstatte
bakterier. Denne effekt kunne måske være af betydning
for den forværring, som ses i astmasygdommen
under infektioner. Også virus er under mistanke. Vi
finder således, at influenza A2 udøver en lignende synergisme,
og mekanismen er genstand for nærmere
undersøgelse, idet viral neuraminase synes at være ansvarlig
for denne effekt. Mediatorfrigørelse fra mukosale
celler i luftvejsepitelet er antageligt det initierende
trin, som øger epitelpermeabiliteten og dermed indtrængen
i lungerne af allergener og mikroorganismer.
Bronkoalveolær lavage teknik tillader nu måling af
mediatorfrigørelse fra mukosale celler, hvor virkningen
af bakterier og virus vil blive undersøgt.
Ved atopisk dermatitis tyder vore undersøgelser på,
at der foreligger en sensibilisering overfor forskellige
bakterier, idet disse bakterier frigør histamin ved en
immunologisk (IgE-medieret) reaktion i modsætning
til raske kontrolpersoner. Den immunologiske reaktion
skyldes antageligt, at bakterier eller bakterielle
komponenter penetrerer de læderede hudområder og
en lignende penetrering gennem tarmkanalen synes
mulig. Disse fund kan måske bidrage til nye behandlingsmuligheder
som kombinationsbehandling med
antibiotika og antihistaminika.
Vi har mistanke om, at visse membranændringer
måske kunne blive et effektivt angrebspunkt for medikamentel
behandling. Ændringer i cellemembranens
sialinsyreindhold synes at modulere histaminfrigørelsen.
Hvis allergiske patienter viser et ændret indhold,
som afviger fra normale individer, kunne sialinsyren
være af betydning for den cellulære hyperreaktivitet.
En ny og enkel metode til klinisk brug er udviklet på
laboratoriet til afsløring af, hvilke stoffer patienten er
overfølsom overfor. Det kan være traditionelle antigener
som pollen, husstøv og dyrehår, men også visse
fødemidler (fødemiddelallergikere, som ikke tåler farvestoffer,
konserveringsmidler og lignende), lægemidler
(visse patienter tåler ikke penicillin eller medikamenter,
som bruges i forbindelse med narkose og røntgenundersøgelse,
idet disse stoffer kan fremkalde en
livstruende shocktilstand), skimmelsvampe (disse
svampe trives i befugtningsanlæg, som ikke renses tilstrækkeligt,
hvorfra de spredes og udvikler astma hos
følsomme patienter - denne arbejdsbetingede astma
kendes bl.a. fra trykkerier) og bakterier (bakterielt betinget
astma, hvor infektionen har udviklet en svær
form for astma — »intrinsic asthma« - som er vanskelig
at diagnosticere og behandle og som kræver langvarig
indlæggelse). Metoden er baseret på hurtig analyse
af en blodprøve fra patienten og søges udviklet til
hospitalsvenlig kitmetode. Sammenlignende undersøgelser
har vist, at vor nye undersøgelsesmetode må antages
at indebære fordele frem for RAST-metoden ved
større følsomhed og specificitet. Det er derfor muligt,
at måling af allergi i fremtiden vil blive baseret på denne
nye metode (P. Clementsen, P. Stahl Skov, C. B.
Jensen, S. Norn).
Det lægevidenskabelige Fakultet 425
2. Farmakologisk intervention ved eksperimentelt induceret
hjerteinfarkt
Indenfor de seneste år er det lykkedes med nye lægemidler
at påvirke symptomatologien af kardiomyopatier
opstået efter hjerteinfarkter og af andre årsager.
På mennesket har angiotensin converting enzyme-
(ACE) hæmmere og coenzym Q10 vist positive effekter
i klinisk sammenhæng. De bagvedliggende mekanismer
herfor er langt fra klarlagt. Med hensyn til
ACE-hæmmerne diskuteres deres angiotensin-antagonistiske
effekt som en mulig årsag, men andre endnu
ukendte mekanismer er med stor sandsynlighed involveret.
Hvad angår coenzym Q10, anses den positive
effekt at kunne bero på QlO's funktion som cofaktor i
respirationskæden, hvor den er ansvarlig for adækvat
produktion afoxidativ metabolisk energi. Dertil kommer,
at den muligvis kan udøve sin positive effekt gennem
neutralisering af frie radikaler, som angives at forekomme
i stort omfang i forbindelse med alvorlige
skader i hjertecellerne. Det har ved hjælp af hjertebiopsier
overbevisende kunnet vises, at Q10 indholdet i
fremskredne tilfælde af kardiomyopatier er kraftigt reduceret
og at det atter stiger efter peroral administration,
samtidig med at symptomatologien aftager.
For nærmere at kunne studere disse fænomener og
eventuelt farmakologisk intervention er en rottemodel
udviklet, som baserer sig på funktionstests af dyr ved
løb på bånd med stigende hastighed. I forbindelse hermed
analyseres laktatproduktionen sammen med
bl.a. katekolaminer i serum samt forskellige hjertefunktionsparametre
(minutvolumen, trykforhold).
Ved operativt at underbinde hjertets venstre koronarkar
fremkaldes et infarkt, hvis tidsmæssige indflydelse
og forløb på de undersøgte parametre fastlægges ved
tests udført på dyr 1 gang/uge. Laktatproduktionen,
målt som blodlaktat, hos infarktrotter når en fikseret
værdi ved langt lavere løbehastighed end hos friske
rotter, og tidsforløbet for disse forandringers optræden
er fastlagt.
I øjeblikket forberedes undersøgelser vedrørende
coenzym Q10 og ACE-hæmmernes indflydelse på infarktparametrenes
udseende og kvantitative tidsmæssige
forløb for herved at kunne nå frem til et optimalt
behandlingsregimen, som det derefter er hensigten at
føre ud i humanklinisk sammenhæng (B. Diamant i
samarbejde med Eva Steiness, Ole Bech og Ole Kahr,
Farmakologisk Institut, Aarhus Universitet).
3. Polyacylerede quainaoliders (Thapsigargin og analoger)
cellulære virkningsmekanismer på histaminfrigørelse
og energimetabolisme
Histaminfrigørelse kan fremkaldes fra mastceller og
basofile leukocytter af et stort antal kemisk forskellige
substanser, og de bagvedliggende mekanismer behøver
ikke altid at være immunologiske med involvering
af specifikt IgE. Blandt sådanne aktive substanser findes
Thapsigargin, som kemisk tilhører den unikke
gruppe guaianolider og som kan ekstraheres fra en
gammel medicinsk urt, Thapsia garganica. Thapsigargin
har en generel sekretionsinducerende aktivitet, som
går langt videre end blot at engagere histaminholdige
celler. Thapsigargins histaminfrigørende effekt er i lighed
med mange andre selektive stoffer afhængig af kalcium
i ekstracellulærvæsken og en intracellulær ATP
produktion. Som noget unikt for denne substans fremstår
det forhold, at celler, som er udsat for Thapsigargin
i et kalciumfrit miljø, efter gentagen vask ogopbevaring
vil respondere med histaminfrigørelse, såsnart kalcium
tilføres cellerne. En lignende virkning har det ikke været
muligt at påvise for nogen anden kendt histaminfrigørende
substans, som alle kræver samtidig tilstedeværelse
af releaser og kalcium. Årsagen til denne unikke
egenskab kan sandsynligvis findes i Thapsiagargins lipofile
karakter, hvilket måske medfører en irreversibel
association til en endnu ukendt struktur eller et ukendt
cellulært kompartment.
For at kunne undersøge de nærmere detaljer i denne
virkningsmekanisme foretages for øjeblikket sammenligning
af forskellige naturligt forekommende polyacylerede
guaianolider. I samarbejde med S. Brøgger
Christensen, Kemisk Institut, Danmarks farmaceutiske
Højskole, som har stillet disse til rådighed, undersøges
deres lipofilicitet korreleret til deres evne til at
fremkalde den ovenfor beskrevne kalciumfølsomhed,
som leder til induktion af histaminfrigørelse.
Desuden er det vist, at Thapsigargin har en væsentlig
effekt på cellens ATP indhold, som står i direkte
relation til histaminfrigørelsens størrelse. Denne effekt
er det af interesse at få nærmere analyseret, idet den
ikke blot kan tilskrives en effekt på de histaminholdige
celler. Den præparation, som anvendes til disse undersøgelser,
er en isoleret human leukocytfraktion, som
blot indeholder /2-2 % histaminfrigørende celler, og
da ATP-indholdet synker langt derover (60-90%),
må dette tilskrives en generel cellepåvirkning. Den
bagvedliggende mekanisme hertil undersøges dels
gennem tilsvarende studier på andre cellepopulationer
med større homogenitet og dels med hensyn til andre
histaminfrigørende stoffer for at fastlægge, om de
observerede effekter er specifikke for Thapsigargin eller
ej (B. Diamant).
4. Diuretikas farmako dynamik
Diuretika (vanddrivende midler) forøger nyrernes udskillelse
af salt og vand og er meget anvendte lægemidler
i behandlingen af hjertesygdomme, nyresygdomme
og forhøjet blodtryk. Diuretikaprojektet har til formål
1) at belyse diuretikas renale virkningsmekanismer,
2) at undersøge organismens kompensationsmekanismer
udløst af diuretikabehandling og 3) at udvikle
prodrugs til diuretika med henblik på at forbedre
deres terapeutiske anvendelsesmuligheder.
426 Universitetets årbog 1987
4.1 Diuretikas virkningsmekanismer
Ved hjælp af en særligt udviklet clearance-teknik, omfattende
simultan måling af lithium-, insulin- og tetraethylammonium-
clearance, undersøges diuretikas
virkningsmekanismer i ubedøvede rotter. Vi har påvist,
at et meget anvendt loop-diuretikum, furosemid,
har en markant hæmmende virkning på den proksimale
Na-reabsorption, som især træder frem, hvis væsketabet
erstattes. Det er endvidere vist, at der ikke er
nogen sammenhæng mellem furosemids renale, hæmodynamiske
virkninger (d.v.s. effekt på renalt plasma-
flow og glomerulær filtrationshastighed) og påvirkningen
af den proksimale reabsorption. Dosisvirkningsrelationen
for furosemids proksimale og distale
effekter er forskellige, idet den proksimale hæmning
er maksimal ved doser, som kun giver halv maksimal
hæmning distalt. I fortsatte furosemidstudier
undersøges tids-virkningsprofilen for den proksimale
og den distale virkning. Endvidere påbegyndtes i 1987
tilsvarende studier af et andet loop-diuretikum, bumetanid
(S. Christensen, M. Shalmi,J. Søberg Petersen).
4.2 Kompensationer udløst af diuretikabehandling
Ved kronisk diuretikabehandling modvirkes diuretikas
hæmning af Na-reabsorptionen i tuboli af kompensatoriske
Na-retinerende mekanismer, som begrænser
væsketabet og den blodtrykssænkende virkning.
Disse kompensationsmekanismer er baggrunden
for, at den kliniske effekt undertiden svigter (diuretikaresistens)
og for den væskeretention, som opstår
ved ophør afdiuretisk behandling. Vi har udviklet en
forsøgsmodel baseret på konstant furosemidinfusion i
ubedøvede rotter, som er velegnet til at undersøge disse
antinatriuretiske mekanismer. Vi har med modellen
påvist, at kompensationerne både sker i de proksimale
tuboli og det distrale nefron. I fortsatte studier
undersøges betydningen af nervøse og hormonale systemer
for diuretika-induceret antinatriurese. Undersøgelserne
foretages først hos normale rotter og senere
hos rotter med kronisk hjerte- og nyreinsufficiens
(S. Christensen, J. Søberg Pedersen, M. Shalmi).
4.3 Udvikling af furosemid prodrugs
Den kliniske anvendelse af furosemid og andre loopdiuretika
begrænses af den meget kortvarige virkning
(4-6 timer), som nødvendiggør hyppig dosering. Bestræbelser
på at forlænge virkningsvarigheden gennem
fremstilling af perorale depotpræparater har ikke
været succesrige, fordi biotilgængeligheden er stærkt
nedsat i sådanne depotpræparater. I samarbejde med
kemikere på Danmarks farmaceutiske Højskole fremstilles
og afprøves en række furosemidderivater hos ubedøvede
rotter. Det er målet at udvikle furosemid
prodrugs med høj biotilgængelighed og langvarig
virkning (S.Christensen og M. Shalmi i samarbejde
med H. Bundgaard og N. Mørk Nielsen, Danmarks
farmaceutiske Højskole).
5. Lithiums virkninger på nyrefunktionen
Lithium benyttes i behandlingen af manio-depressiv
psykose, og i Danmark er omkring 10.000 patienter i
kronisk lithiumbehandling, hvorfor langtidsbivirkninger
på de vitale opgansystemer er af stor interesse.
Projektets formål er at belyse forholdet mellem morfologiske
og funktionelle påvirkninger af nyrerne. Da
der kun sjældent er indikation for nyrebiopsi hos lithiumbehandlede
patienter, kan sådanne undersøgelser
kun foretages med forsøgsdyr.
Vi har tidligere vist, at kronisk lithiumbehandling
af rotter medfører karakteristiske morfologiske forandringer
i det distrale nefron og at disse forandringer er
korreleret til diuresestigningen, som skyldes, at lithium
blokerer virkningen af det antidiuretiske hormon
(ADH). Disse studier videreføres på elektronmikroskopisk
niveau, idet man søger at identificere de nefronsegmenter
og celletyper, som påvirkes af lithiumbehandling.
Undersøgelserne kan give ny viden om
ADH's cellulære virkningsmekanisme.
I andre forsøg undersøges lithiumbehandlings indflydelse
på glomerulus kapslen og på mængden af interstitiet
(fibrose). Ved behandling med lithium fra
fødslen induceres hos rotter glomerulære og markante
intersittielle forandringer, som ledsages af nefrontab
og kronisk nyresvigt (S.Christiansen i samarbejde
med P. D. Ottosen og S. Olsen, Århus Kommunehospital).
6. Virkninger af stress på nyrefunktionen
Eksperimentelle undersøgelser af nyrefunktionen foretages
traditionelt på bedøvede forsøgsdyr, og visse
undersøgelser, f.eks. mikropunkturstudier, kan kun
foretages under anæstesi. Det er imidlertid velkendt,
at forskellige bedøvelsesmidler har markante virkninger
på nyrefunktionen, og det kan derfor være vanskeligt
at fortolke undersøgelser foretaget under bedøvelse.
Vi har derfor udviklet en ubedøvet rotteforsøgsmodel,
hvor nyrefunktionen undersøges ved en kombination
af clearancemarkører. Rotterne får inden forsøget
indopereret katetre i urinblære, a. corotis og v. jugularis
og fikseres under forsøget i et »retraining cage«.
Det er projektets formål at måle forskellige stress-parametre
i denne forsøgsmodel og undersøge, hvorledes
stress påvirker nyrefunktionen. Endvidere at finde
frem til en farmakologisk behandling af stress med
midler, som ikke påvirker nyrefunktionen. Undersøgelserne
kan fa betydning for den fortsatte anvendelse
af forsøgsdyr i den biomedicinske forskning og anvise
nye veje til behandling af smerter og stress hos postoperative
patienter (S.Christensen, N.Lomholt, M.
Shalmi).
7. Den manio-depressive psykoses biologiske aspekter
og lithiums og antidepressivas farmakologi
Vore forskningsmål er at bidrage til at klarlægge manio-
depressive tilstandes biologi samt at belyse lithiDet
lægevidenskabelige Fakultet 427
ums (Li) og polycykliske antidepressivas (AD - virkningsmekanismer
- primært indflydelsen på neurohormonfølsom
adenylat cyklases aktivitet, samt at øge
vor indsigt i de mekanismer, der regulerer funktionen
af enzymet adenylat cyklase (AC). Trods intensiv
forskning er manio-depressive tilstandes grundlag stadig
ukendt. De biokemiske ændringer er komplicerede
og flere teorier har været fremsat de senere år. En af
disse er, at en cerebral (hjerne) proces - den beta-adrenerge
adenylat cyklase — spiller en afgørende rolle
for sygdommens patogenese, og at dette enzymsystem
påvirkes, »direkte eller indirekte«, af de behandlingsformer,
vi anvender i behandlingen af manio-depressiv
psykose.
Talrige undersøgelser har været udført for at påvise
Li's virkningsmekanisme, som stadig er ukendt. Det
er sandsynligt, at Li påvirker et »ion site«, f.eks. for
kalcium og magnesium, som begge bidrager til at regulere
talrige af hjernens funktioner, bl.a. AC.
Antidepressiva nedsætter efter kronisk behandling
antallet af beta-adrenerge receptorer og dermed dannelsen
af cyklisk AMP (cAMP) i hjernen. Litium kan
— afhængigt af plasmakoncentrationen — enten hæmme
cAMP syntesen eller både hæmme dannelsen af
cAMP og regulationen af receptorantal.
Denne hypotese om en dysfunktion af beta-adrenerg
AC-aktivitet ved depression og dens »normalisering
« er også iagttaget ved behandling med monoaminoxidasehæmmere
og ved elektrostimulation.
Adenylat cyklase består af 3 subunits. På celleoverfladen
er placeret specifikke receptorer, som kan blokeres
af hyppigt anvendte psykofarmaka, bl.a. neuroleptika,
som blokerer aktiveringen af den dopaminfølsomme
AC. Det er antageligt af stor patofysiologisk
interesse, at antallet af receptorer kan tilpasse sig til
såvel øget stimulation (der sker så en »down-regulation
«) eller nedsat stimulation (f.eks. med reserpin,
neuroleptika), idet der så fremkaldes en »up-regulation
« af enzymsystemet. Alkohol kan også øge antallet
af visse receptorer.
Receptorerne er forbundet med koblingsproteiner,
der har en intermediær placering mellem de udadrettede
receptorer og den katalytiske enhed, der er lokaliseret
på cellemembranens indside. Der er to koblingsproteiner,
Gs, der formidler stimulering, og Gj, der
hæmmer enzymet. Gs og G; er afhængige af GTP, hvis
koncentration reguleres af GTPase. G-proteinerne
kan påvirkes af magnesium, rubidium (kan provokere
mani og er muligvis antidepressivt), Li og vanadat.
Når receptoren aktiveres, sker en konformationsændring
af Gs resp. Gj, som aktiverer resp. hæmmer AC's
katalytiske subunit, hvorved dannelsen af cAMP fra
ATP reguleres. Den katalytiske subunit kan direkte
aktiveres af mangan, kalcium og magnesium via et divalent
metalion - »site« og kalcium endvidere via et
kalciumbindende protein (calmodulin).
Funktionen af de nævnte subunits er afhængig af
molekyler, der er nærtliggende i cellemembranen,
bl.a. fosfolipider. Det intracellulære cAMP niveau er
ikke alene afhængigt af funktionen af AC, men også
fosfodiesteraser, der inaktiverer cAMP. Cyklisk AMP
påvirker cellulære processer ved at aktivere specifikke
proteinkinaser.
Ændringer i aktiviteten af de tre AC-subunits studeres
ved specifikke bestemmelser (f.eks. måling af
»basalaktiviteten«, af den fluorid-stimulerede aktivitet
eller hormon-stimulerende aktiviteter). Man kan
separere de enkelte subunits, bestemme deres aktivitet,
og efter en sådan separation rekombinere disse, så
man igen far et intakt system.
7.1 Undersøgelser af lithiums og antidepressivas indflydelse
på dyrkede neuroner og glia
Behandling med antidepressiva (AD) og lithium (Li)
modificerer som nævnt antal og funktion af cerebrale
beta-adrenerge receptorer, men mekanismerne herfor
er ukendte.
Det har været antaget, at ændringer i præsynapisk
regulation af noradrenalinkoncentrationen i synapsen
er af betydning for reduktionen i postsynaptiske betaadrenerge
receptorers antal/funktion.
En støtte for antagelsen af, at præsynaptisk regulation
af noradrenalin ikke er altafgørende for AD's virkning
på beta-receptorer, kommer fra fundet af, at kronisk
behandling af dyrkede gliaceller med amitriptylin
reducerer funktionen af gliacellernes beta-receptorer
målt som cAMP dannelse.
I sådanne kulturer er det muligt at undersøge Li's
og AD's direkte effekt på beta-receptorer og at differentiere
mellem deres effekt på neuroner og glia, idet
det er muligt at langtidsbehandle kulturer af cerebrale
neuroner og astroglia fra mus med Li og AD.
Der bestemmes antallet af beta-adrenerge receptorer
i cellerne samt disses funktion, idet der måles 3Hdihydroalprenololbinding
til beta-receptorerne og isoprenalin-
stimuleret cAMP dannelse.
Undersøgelser af kroniske psykofarmakaeffekter på
dyrkede celler er en endnu lidet anvendt, men vigtig
metodik for forståelsen af disse farmakas virkningsmekanismer
(A. Geisler, R. Klysner i samarbejde med A.
Schousboe, Biokemisk Institut A, Københavns Universitet).
7.2 Undersøgelse af lithiums indflydelse in vitro og vivo
på GTP-regulation af hormonal aktivering af cerebral
adenylat cyklase
GT P har som nævnt en afgørende betydning for hormonal
aktivering af AC, idet GTP ved binding til koblingsporteinerne
har 3 effekter: 1) ændrer receptorbindingen
fra høj-affinitet til lav-affinitet, 2) potenserer
hormonal stimulation af AC og 3) har en selvstændig
aktiverende effekt. GTP's effekter »slukkes« ved
nedbrydning af enzymet GTPase.
Især pkt. 3 kan være et angrebspunkt for Li, som
428 Universitetets årbog 1987
ved at øge GTPase aktiviteten vil hæmme hormonstimuleret
AC-aktivitet, hvilket er vist i mange forsøg og
væv. Vi har fundet, at Li hæmmer den GTP-afhængige
hormonstimulation, men resultaterne har været noget
inkonsistente — antagelig fordi vi har anvendt en
urenset membranfraktion. Vi anvender »oprensede«
cellemembraner befriet for endogent GTP, hvorved
optimale forsøgsbetingelser for at vurdere GTP's indflydelse
på AC-aktiviteten og Li's indflydelse herpå
opnås (A. Geisler i samarbejde med professor T. Stojanovic,
Beograd, Jugoslavien).
7.3 Forstærket og hurtigere antidepressiv effekt ved
kombineret behandling med imipramin og miansenn
Effekten af behandling afdepressive patienter har hidtil
taget ca. 4 uger.
Der er teoretiske (og enkelte kliniske) holdepunkter
for, at et hurtigere behandlingsresultat kan opnås ved
at kombinere 2 antidepressiva med forskellige virkningsmekanismer.
To antidepressiva, imipramin og
mianserin, har forskellig farmakologisk profil, og det
er sandsynligt, at de i kombination forstærker hinandens
antidepressive effekt.
Støtte herfor har vi opnået ved dyreeksperimentelle
forsøg. Behandles rotter alene med imipramin, kræves
2-4 ugers behandling, inden man opnår en reduktion i
antallet af cerebral beta-adrenerge receptorer og deres
funktion. Rotter behandlet med en kombination af imipramin
og mianserin udviklede de samme receptorændringer
i løbet af 4 dage, hvilket kan tyde på en
hurtigere indsættende antidepressiv virkning hos patienter,
der far denne kombinationsbehandling. Denne
behandling er nu igangsat på en gruppe depressive patienter.
På Farmakologisk Institut bestemmer vi alfa2-adrenerge
receptorer i blodplader fra de behandlede patienter
og patienter i en kontrolgruppe (A. Geisler,
R. Klysner i samarbejde med overlæge P. Bech, Psykiatrisk
afd. P, Frederiksborg Amts Centralsygehus,
Hillerød).
7.4 Lithiums indflydelse på alkohols aktivering af adenylat
cyklase og dets effekt på membranfluiditet
Alkohol (ethanol) har indflydelse på cerebrale funktioner,
men dets molekylære virkningsmekanisme(r) er
ukendt(e). Dyreeksperimentelle undersøgelser har
vist, at ethanol øger den cerebrale AC-aktivitet, antageligt
ved at øge cellemembranens fluiditet (»flydende
« egenskaber som er afhængige affosfolipider).
Nye kliniske undersøgelser taler for, at Li-behandling
kan reducere ethanols berusende effekt og mindske
alkoholtrangen hos alkoholmisbrugere. På denne
baggrund er det af interesse at undersøge Li's og ethanols
interaktion på AC-aktivitet og membranfluiditet.
Vi har fuldført en in vitro undersøgelser på humane
leukocytter og fundet, at alkohol dosisafhængigt øger
den ustimulerende aktivitet såvel som den hormonstimulerende
AC-aktivitet. Denne øgede enzymaktivitet
hæmmes af høje Li-koncentrationer in vitro, men dette
skyldes antageligt, at Li trænger langsomt ind i leukocytter.
Denne undersøgelse efterfølges nu af en in vivo undersøgelse
på kroniske alkoholister og Li-behandlede
patienter.
Lignende undersøgelser er påbegyndt i vævssnit fra
rottehjerne. Vi har vist, at rottehjerne er mere følsom
for alkohol, idet lavere koncentrationer af alkohol øger
AC-aktiviteten i højere grad end i leukocytter. Vi har
også vist, at en lignende effekt kan fremkaldes af visse
fosfolipider. Når disse undersøgelser er afsluttede, vil
vi foretage direkte måling af membranfluiditet efter
tilsætning af ethanol respektive Li samt disse to stoffer
i kombination på hele hjerner og hjerneslice.
Disse undersøgelser taler for, at Li virker membranstabiliserende
— muligvis ved, at der i membranen
dannes »stiffened water« (A. Geisler).
7.5 Vanadium: 1) stimulerende effekt på adenylat cyklalse,
2) interaktion med lithium
7.5.1 Vanadium er et sporstof i vor organisme, hvor
dets fysiologiske rolle er ukendt. Det kan regulere
funktionen af en række enzymer, bl.a. AC, som ved en
ukendt mekanisme aktiveres af vanadium. Vanadium
er yderligere af interesse for vor forskning, idet flere
undersøgelser har vist et øget vanadiumindhold hos
manio-depressive patienter - både i syg og rask fase.
Vi har foreløbig vist, at vanadium dosisafhængigt stimulerer
AC samt at dets effekt er additiv med effekterne
fluorid og GTP, hvoraf kan sluttes, at vanadium
påvirker Gs-proteinet.
7.5.2 Lithiums effekt in vitro og in vivo på vanadatstimuleret
AC-aktivitet er nu afklaret, idet Li ikke påvirker
det »vanadium-følsomme« »site«. Undersøgelserne
har medvirket til at lokalisere det sted, hvor Li
udøver sin inhibitoriske virkning på AC (A. Geisler i
samarbejde med cand.med. Eva Christensen).
7.6 Lithiums og antidepressivas direkte indflydelse på
adenylat cyklasens koblings protein og katalytiske subunit
For at lokalisere »stedet« hvor Li - og måske AD -
hæmmer AC, har vi med en særlig metodik (genflltrering
m.v.) kunnet separere Gs-unit og C-unit. Vi er
således i stand til at analysere, om de nævnte farmaka
direkte og efter kronisk behandling påvirker den ene -
eller måske begge - subunit(s). Dette muliggøres ikke
alene ved, at de to subunits er isolerede, men også fordi
vi kan aktivere de enkelte subunits med specifikke
aktivatorer.
Især er vi interesserede i de nævnte farmakas indflydelse
på konformationsændringer af C-units. Dette
protein kan aktiveres specifikt med magnesium, mangan,
kalcium-calmodulin og forskolin.
Det lægevidenskabelige Fakultet 429
Vi kan også rekombinere de adskilte G-units og Cunits,
så vi er i stand til at belyse Li's og antidepressivas
effekter på G-unit-C-unit-komplekset. Vi har nu
vist, at Li modvirker magnesiums aktiverende effekt
på adenylat cyklasens katalytiske del. Igangværende
undersøgelser skal belyse denne proces' specificitet
samt om denne effekt kan påvises efter kronisk Li-behandling
(A. Geisler i samarbejde med cand.scient.
Arne Mørk).
7.7 Andre undersøgelser
Endvidere undersøges effekten af kombinationsbehandling
med imipramin og lithium på adenylat cyklase,
imipraminbehandlings indflydelse på substans
P-receptorer og lithiums indflydelse på interaktionen
mellem GABAb og noradrenerge receptorfunktioner
(sidstnævnte undersøgelser i samarbejde med cand.
med. Helle Bossen).
8. Smertestillende lægemidlers farmakologi
Studiet af de smertestillende lægemidlers farmakologi
har til formål at forbedre behandlingen af patienter
med akutte og kroniske smerter.
8.1 Igangværende undersøgelser har til formål at undersøge,
i hvilket omfang den aktive morfinmetabolit,
morfin-6-glukuronid, bidrager til den analgetiske effekt
af morfinbehandling. Hertil arbejdes der i øjeblikket
på at udvikle en specifik og følsom væskekromatografisk
metode til måling af morfin og morfin-6-glukoronid
i plasma og cerebrospinalvæske (B. Broen Christensen).
8.2 Et andet projekt har til formål at undersøge sammenhængen
mellem reaktionstiden på auditive stimuli,
sedationsgraden og morfinkoncentrationen i plasma
hos cancerpatienter i behandling med henholdsvis
peroral og epidural morfin (C. Broen Christensen i
samarbejde med Anne-Marie Banning og Per Sjøgren,
Smerteklinikken, Finseninstituttet).
8.3 Endvidere er der påbegyndt en receptorkinetisk
undersøgelse af buprenorfin, der er et syntetisk morfinlignende
analgetikum. Undersøgelsen har til formål
at karakterisere buprenorfins binding til opioidreceptorer
i sammenligning med morfin, for derved at
belyse forskelle mellem de to lægemidlers farmakologiske
egenskaber (C. Broen Christensen).
9. Organiske opløsningsmidlers neurotoksiske effekt
Som følge af det store forbrug af organiske opløsningsmidler
og erkendelsen af deres neurotoksiske effekter
sigter følgende projekter imod
1) at finde biokemiske og morfologiske ændringer,
som kan forklare de neurologiske symptomer, der observeres
efter erhvervsmæssig anvendelse af organiske
opløsningsmidler.
2) på grundlag af de fundne ændringer at udvikle en
metode, hvormed man på kort tid og med et lille ressourceforbrug
kan afgøre, om et stof er neurotoksisk,
9.1 Toluens effekt på nervecellemembranens lipidsammensætning
Tidligere undersøgelser har vist ændringer i nervecellemembranens
lipidsammensætning efter længere tids
eksposition med feks. alkohol og anæstesigasser. Lipidsammensætningen
og fedtsyresammensætningen i
fosforlipiderne bestemmes i nervevæv fra rotter, der
har inhaleret toluen 12 timer dagligt i en koncentration
på 500 ppm i op til 18 måneder (S. Edelfors,
A. Ravn-Jonsen).
9.2 Morfologisk undersøgelse af rottehjerner efter langtidseksponering
med toluen
I samarbejde med lektor, dr.med. H. Diemer, Neuropatologisk
Institut er undersøgt mulige morfologiske
ændringer i hjerner fra rotter eksponeret som angivet i
9.1. Resultaterne viser, at toluen ikke giver morfologiske
ændringer i hjernen (S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
9.3 Toluens kroniske effekt på nervecellemembranens
ATPase-aktivitet efter langtidseksponering
Der er gennemført en undersøgelse, hvor toluens effekt
på Ca"+, Mg2+-ATPase aktiviteten i nervecellemembranen
er bestemt hos rotter eksponeret som angivet
under 9.1. Undersøgelsen viste en forbigående stigning
i aktiviteten, som kan tolkes som en adaptiv mekanisme
til en tidligere påvist øgning i kalciumoptagelsen
(S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
9.4 Toluens effekt på nervecellemembranens fluiditet
På grund af nervecellemembranens lipofile karakter
kan opløsningsmidler »opløses« i membranen. Undersøgelser
har vist, at dette medfører ændringer i
membranens fluiditet. Denne bestemmes af forholdet
mellem krystallinske lipider (kolesterol og mættende
forsforlipider) og flydende lipider (umættede fosforlipider).
Membranens funktion ændres, hvis fluiditeten
ændres. Adaptive ændringer i lipidsammensætningen
er f.eks. set fremkaldt af etanol. For at forklare om toluen
har en lignende effekt ved langtidseksponering,
undersøges fluiditeten i nervecellemembraner fra rotter
eksponeret som i 9.1 (S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
9.5 Toluens effekt på hanrotters fertilitet
Ved lægelig kontrol af opløsningsmiddeleksponerede
arbejdere har flere af de undersøgte klaget over nedsat
frugtbarhed og seksuel aktivitet. For at efterprøve dette
gennemføres en undersøgelse af hanrotters fertilitet
under langvarig tolueneksposition (jfr. 9.1-9.5). Undersøgelsen
omfatter sædkvalitetskontrol, morfologiske
ændringer i testiklerne og ændringer i den overord430
Universitetets årbog 1987
nede hormonbalance (FSH, LH). Projektet gennemføres
i samarbejde med dr.phil.Jens Erik Jelnes, Arbejdsmiljøinstituttet.
I de nævnte tilfælde har ekspositionen af rotterne
været 500 ppm toluen i 12 timer dagligt i op til 18 måneder.
Da der er fremkommet teorier om, at hjerneskader
ikke fremkommer som følge af en påvirkning
med lav, konstant koncentration af opløsningsmidler,
men skyldes udsættelse for kortvarende påvirkninger
med høje koncentrationer, gentages undersøgelserne
9.1-9.5 med rotter udsat for op til 3000 ppm toluen i
korte perioder, men sådan at døgnbelastning bliver
den samme. I lighed med tidligere forsøg vil kalciumoptagelsen
i synaptosomer også blive undersøgt under
den nye ekspositionsform (S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
9.6 Organiske opløsningsmidlers effekt på nervecellemembranens
fluiditet in vitro
Der er gennemført in vitro undersøgelser over alkoholers
eflekt på nervecellemembranens fluiditet. Resultaterne
viser en nøje sammenhæng mellem alkoholernes
fedtopløselighed og de fluiditetsændringer, de
fremkalder. Med stigende fedtopløselighed stiger også
fluiditetsændringer. Der er gennemført en foreløbig
undersøgelse over de øvrige organiske opløsningsmidlers
effekt på lluiditeten. Resultaterne tyder på, at opløsningsmidler,
der er mistænkt for neurotoksisk effekt,
også har den kraftigste effekt på lluiditeten
(S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
9.7 Organiske opløsningsmidlers effekt på nervecellemembranens
ATP ase in vitro
Nervecellemembranens ATPase systemer er væsentlige
for opretholdelsen af normal stimulatorisk funktion.
ATPaserne er lipoproteiner og kræver tilstedeværelsen
af specifikke fosforlipider for at kunne fungere.
Der er da også påvist ændringer i ATPase-aktiviteten
i nerveceller fra rotter, der er blevet behandlet med
etanol og halotan. Da ATPaserne er membranpenetrerende
enzymer, er deres aktivitet stærkt afhængig af
normal membranstruktur. Etanols og halotans effekt
antages også at skyldes en opløsning i membranen
med deraf følgende strukturelle ændringer. Da man i
industrien agter så vidt muligt at erstatte andre opløsningsmidler
med alkoholer, er gennemført et projekt,
hvor alkoholers effekt på Ca"^, Mg2+-ATPase-aktiviteten
er sammenlignet med andre, hyppigt anvendte
opløsningsmidlers effekt. Undersøgelsernes resultater
viser, at apolære stoffer stimulerer, mens amlifile stoffer
som højere alkoholer har en kraftig hæmmende effekt.
Ved at sammenholde resultaterne i 9.6 med resultaterne
fra alkoholundersøgelsen i 9.7 ses en nøje
overensstemmelse mellem alkoholers effekt på lluiditeten
og Ca2+, Mg2+-ATPase-aktiviteten (S. Edelfors,
A. Ravn-Jonsen).
10. Toksikologiske og miljømedicinske undersøgelser
Toksikologiske egenskaber af blandinger af bekæmpelsesmidler
med forskellige eller lignende toksikologiske
egenskaber. Når insektmidler, ukrudtsmidler,
svampemidler o.l. udbringes på samme afgrøder, opstår
risiko for øget og ændret giftighed udover det, som
de enkelte midlers egen giftighed kan forårsage. Dette
vil blive nærmere undersøgt i modelforsøg.
I forbindelse med forskerrekrutteringsordningen
ved Københavns Universitet er der i foråret 1986 ansat
en adjunkt og en lektor indenfor området miljømedicin
og toksikologi.
Ved den formelle etablering af dette forskningsområde
blev der ikke afsat særlige midler til etablering,
hvorfor finansieringssøgning til etablering af velegnet
laboratorieapperatur har haft den højeste prioritet i
den forløbne tid. Der er nu ved velvillig ekstern finansiering
samt efter en fællesansøgning fra det medicinske
fakultet etableret automatiseret, computerstyret
HPLC-udstyr, udstyr til isolation og inkubation af
gnaverhepatocytter, udbygning af celledyrkningsfaciliteter
og en human hepatom-cellelinie.
Toksikologi og miljømedicin er nu defineret som
»Den videnskab, der beskæftiger sig med studier og
forebyggelse af skadelige effekter af xenobiotika, miljømæssige
påvirkninger og kombinationer af disse på
biologiske systemer med henblik på betydningen af
det omgivende miljø for menneskets sundhed«. Ved
xenobiotika forstås stoffer, som optages og eventuelt
omdannes i organismen uden at indgå i det traditionelle
energistofskifte. Hovedvægten i det etablerede
forskningsprogram er lagt på udforskning af virkningsmekanismer
for toksiske skader. Til dette formål
centreres på udvikling og karakterisering af biologiske
in vitro modelsystemer og udvikling af humane noninvasive
testmetoder. De aktuelle projekter tager sigte
på udvikling af metoder, som alle kan anvendes i in
vitro systemer, hos intakte dyr og hos mennesker. Metoderne
under udvikling skal kunne måle og prædiktere
dannelse af frie radikaler ved metabolisk aktivering
af xenobiotika og ved »oxygen stress«, cellelulære afgiftningsreaktioner,
herunder ved glutationskonjugering,
og skal kunne anvendes til fastlæggelse af regulationen
af disse reaktioner.
Afsluttede og publicerede forskningsprojekter siden
besættelsen af de to forskerrekrutteringsstillinger til
udløbet af 1987 omhandler følgende: Interaktionsstudier
mellem forskellige påvirkninger og xenobiotika:
disulfiram og cimetidin, acetaminophen og oxazepam,
administrationsformer for metronidazol-fenemal-
antipyrim-cimetidin, antipyrin- cimetidin-fenemal,
toksiske doser af acetaminophen og disulfiram,
gastrointestinal absorption af flydende og faste faser,
metabolisme af buspiron hos levercirrhotikere, antipyrinomsætning
i forbindelse med anæstesi hos børn,
antipyrinomsætning hos lungesyge, metronidazolomsætning
hos levercirrhotikere, prednisolons indvirkDet
lægevidenskabelige Fakultet 431
ning på xenobiotikaomsætningen, fastens indflydelse
på leverens funktion, urinstofsyntese som et leverfunktionsmål,
hormonel regulation af leverregeneration og
ændringer i urinstofsyntese, sukkeromsætning og xenobiotikaomsætning
efter partiel hepatektomi. Desuden
er publiceret oversigtsartikler om post-marketing
surveillance aflægemidler, kvantitering af leverfunktioner
og virkningen af miljø, menstruation, alder
og køn på xenobiotikaomsætning (S. Loft, H. Enghusen
Poulsen, J. Schou, K. Tvede).
11. Aledico-teknisk forskning
11.1 Luftrørskatetre med ballon til tætning mod luftrørets
væg anvendes normalt under anæstesi til kirurgisk
indgreb. Der er foretaget sammenlignende undersøgelser
af to konventionelle katetre og det nyudviklede
NL-kateter med automatisk trykregulation af ballonen.
Der er undersøgt lungefunktion før og efter anæstesi,
kateterlæsioner iagttaget med fleksibelt fiberbronkoskop,
om ballonen beskytter mod aspiration i
lungerne og patienternes subjetive gener (N. Lomholt
i samarbejde med O. Petring, B. Adelhøj, N.O.Pedersen
og M.Lundberg, Anæstesiafdelingen, KH,
København).
11.2 Kirurgiske engangssugekatetre virker ofte ikke
tilfredsstillende. Der er foretaget undersøgelser af deres
udformning i forhold til effektivitet og vævsbeskadigelse
for at udforme en mere hensigtsmæssig konstruktion
(N. Lomholt).
11.3 Udvikling af arterielle trykmålingskatetre og venøse
katetre til implantation på rotter i forbindelse
med undersøgelser af hæmodynamiske, renale og hormonale
ændringer under udvikling af hjerteinsufficiens
hos rotter (N. Lomholt i samarbejde med E. Steiness
og O. Mølskov Bech, Farmakologisk Institut,
Aarhus Universitet).
11.4 Undersøgelse af det implanterbare og resorberbare
polyglactins virkning på væv ved implantation
på kaniner (L. Lomholt i samarbejde med C. Frimodt-
Møller, KAS Gentofte).
12. Klinisk-farmakologiske undersøgelser
12.1 De klinisk-farmakologiske undersøgelser af 5-aminosalicylsyre
(5-ASA) fortsætter med en undersøgelse
af en »slow release« administrationsform ved inflammatorisk
tarmsygdom. Et delprojekt omfatter et
større kontrolleret multicenter studie af Crohn's sygdom
i tyndtarm, andre virkninger ved rektale indhældninger
samt penetrationsforholdene i tarmslimhinden.
5-ASA's virkning på koagulationsforholdene
indgår yderligere (E. Hvidberg i samarbejde med diverse
kliniske afdelinger).
12.2 Endvidere fortsættes undersøgelser over glukokortikoiders
kinetik og immunsupprimerende effekt
(mitogenstimulerende lymfocytter) under cyklosporinbehandling
og nyretransplantation. Yderligere er
man i gang med at undersøge neuroleptikas antimikrobielle
virkninger, specielt med henblik på stereospecificitet.
Endelig undersøges proguanil og metabolitters
kinetik på mennesker i relation til virkning (malaria
o.a. effekter) (E. Hvidberg i samarbejde med diverse
kliniske afdelinger).
Redaktionsvirksomhed:
Jens Schou er redaktør af Pharmacology & Toxicology
og Associate Editor af Pharmacological Reviews
samt af Toxicology and Industrial Health.
Bertil Diamant er i redaktionskomitéerne for Pharmacology
& Toxicology, Agents and Actions og Arch.
Int. Allergy appl. Immunol.
Eigill Hvidberg er i redaktionskomitéerne for Pharmacology
& Toxicology og European Journal ofClinical
Pharmacology samt chefredaktør af Lægeforeningens
Medicinfortegnelse.
Anden virksomhed:
Jens Schou er formand for Bekæmpelsesmiddelrådet,
Sundhedsstyrelsens bivirkningsnævn og P. Carl Petersens
Fonds bestyrelse samt medlem af Registreringsnævnet
og af EF's videnskabelige udvalg for kosmetologi
samt kasserer for International Union of
Texicology.
Eigill Hvidberg er medlem af Lægeforeningens lægemiddeludvalg,
Sundhedsstyrelsens registeringsnævn,
medicintilskudsnævn og informationsnævn
samt formand for Rigshospitalets lægemiddelkomité.
Arne Geisler har været medlem af fagstudienævn II
af fakultetsstudienævnet.
Sten Christensen er formand for Det lægevidenskabelige
Fakultets forskningsudvalg.
Sven Edelfors er medlem af styringsgruppen for læreanstalternes
fælles miljøkursus.
Niels Lomholt er formand for Dansk Standardiseringsråds
udvalg for anæstesiapparatur samt formand
for Dansk anæstesiologisk Selskabs Standardiseringsudvalg.
Jens Schou, Sven Edelfors og Andree Ravn-Jonsen
har i samarbejde med Dansk Selskab for Farmakologi
og Toksikologi afholdt et postgraduat kursus i toksikologi.
Publikationer:
Adelhøj, B., Poulsen, H.E., Poulsen,H.E., et al: The
effect of spinal analgesia and surgery on peroperative
drue absorbtion and gastric emptying in man.
Acta Anaesthesiol. Scand 31, s. 165-67, København
1987.
—, Petring, O.U., Frøsig, F, Jensen, B.N., Ibsen, M.,
Poulsen, H.E.: The effect of spinal analgesia and
surgery on peroperative drug absorption and ga432
Universitetets årbog 1987
stric emptying in man. Acta Anaesthesiol. Scand
31, s. 165-67, Stockholm 1987.
Andersen, H.B., Christensen, C.B.: Kinetics of Epidural
Morphine. Anesthesia and Analgesia Vol. 66,
s. 695, New York 1987.
Baandrup, U., Christensen S.: Muscle. Depression
and Mania: Modern Lithium Therapy, F.N.Johnson,
s. 236-39, Oxford 1987.
Christensen, C.B , Jørgensen, L.N.; Morphine-6-glucuronide
has high affinity for the opioid receptor.
Pharmacology & Toxicology Vol. 60, No. 1, s. 75-
76, København 1987.
Christensen, S., Petersen, J.S., Steiness, E., Andreasen,
F.: Dose dependence of inhibition of proximal
tubular sodium reabsorptim by furosemide in conscious
rats. Diuretics: Basic, Pharmacological and
Clinical Aspects, V. E. Andreucci, A. Dal Canton,
s. 91-94, Boston, Dordrecht, Lancaster 1987.
—, Petersen, J.S., Steiness, E., Andreasen, F: Dose
dependence of proximal and distal tubular efTects of
furosemide in conscious rats. J. Pharmacol. Exp.
Ther 241, s. 987-93, Baltimore 1987.
Church, M., Norn, S., Pao, G., Holgate S.T.: Non-
IgE-dependent bacteria-induced histamine release
from human lung and tonsiilar mast cells. Clin. Allergy
Vol. 17, s.341-53, Oxford 1987.
DalhofT, K., Poulsen, H.E., et al: Buspirone pharmacokinetics
in patients with cirrhosis. Br. J. Clin.
Pharmac 24, s. 547-50, Cambridge, England 1987.
Døssing, M., Sonne, J., Loft, S., et al: Virkningen af
miljøfaktorer, alder, køn og menstruationscyklus på
leverens lægemiddelomsætning. Ugeskrift for Læger
149, s. 2201-04, København 1987.
Edelfors, S., Ravn-Jonsen A.: Cacium uptake in brain
synaptosomes fram rats exposed to daily toluene for
up to 80 weeks. Pharmacology & Toxicology 61, s.
305-07, København 1987.
Geisler, A.: Kompendium i Psykiatri og Psykofarmakologi.
(2. udg.). København 1987, 175 s.
-, Klysner, R.: Receptorændringer i rottehjerne efter
kronisk behandling buspirone. Nordisk psykiatrisk
Tidsskrift 41, s. 507-08, Oslo 1987.
Grosman, N., Hjort-Sørensen, C., Jensen, S.M.: On
the isolation of mast cells from human adenoids and
tonsils. Agentsand Actions20, s. 223-25, Basel 1987.
Hansen, B.A., Poulsen,H.E.: Changes in the hepatic
capacity of urea-N synthesis, galactose elimination
and antipyrine clearance following 70% hepatectomy
in the rat. Scand. J. Clin.Lab. Invest 46, s. 233-
37, Oslo 1986.
— , Poulsen, H.E.: The capacity of urea-N Synthesis as
a guantitative measure of the liver mass in rats.
Journal of Hepatology 2, s. 468-74, Holland 1987.
—, Poulsen, H.E.: Starvation induced changes in
quantitative measures of liver function in the rat.
Clinical Nutrition 5, s. 213-16, England 1986.
Haxholdt, O., Loft, S., Clemmensen, A.: Increased
antipyrine clearance in children after surgery under
halothane anesthesia. Anaesthesia 41, s. 579-81,
London 1986.
Jensen, C., Norn, S., Skov, P.S., Dahl, B.T, Thastrup,
O., Leon, A., Svendsen, U.G.: Membrane sialic
acid influences basophil histamine release.
Agents and Actions Vol. 20, s. 161-64, Basel 1987.
-, Svendsen, U.G., Thastrup, O., Skov, P.S., Leon,
A., Norn, S.: Complexity ofthe influenceofgangliosides
on histamine release from human basophils
and rat mast cells.Agents and Actions Vol. 21, s. 79-
82, Basel 1987.
—, Norn, S., Thastrup, O., Dahl, B.T, Skov, H.P.S.:
Inhibition of basophil histamine release by gangliosides.
Allergy Vol. 42, s. 51-56, København 1987.
Jensen, C.B., Thastrup, O., Norn,S., Skov, PS.: Influence
of nimodipine, verapamil and lanthanum
on histamine release from human basophils: EfTect
of pretreatment with sialidase. Pharmacology and
Toxicology Vol. 60, s. 214-16, København 1987.
—, Clementsen, P, Skov, P.S., Svendsen, U.G., Thastrup,
O., Norn, S.: Comparison ofthe action of calcium
antagonists on basophil histamine release. Allergy
Vol. 42, s. 441-46, København 1987.
Jørgensen, J., Bach-Mortensen, N., Koch, C., Formsgaard,
A., Bæk, L., Jarløv, J.O., Espersen, F, Jensen,
C.B., Skov, PS., Norn, S.: Bacteria and endotoxin
induce release of basophil histamine in patients
with atopic dermatitis. Allergy Vol. 42, s. 395-
97, København 1987.
Klysner, R., Geisler, A., Rosenberg,R.: Enhamced histamine-
and beta-adrenoceptor-mediated cyclic
AMP formation in leukocytes from patients with
endogenous depression. Journal of Affective Disorders
13, s. 227-32, Holland 1987.
Kolster, L., Jensen, C., Bruni, A., Mietto, L., Toffano,
G., Norn, S.: Effect of lysophosphatidylserine on
immunologicai histamine release. Biochim. Biophys.
Acta Vol. 927, s. 196-202, Holland 1987.
Krantz, T, Christensen, C.B.; Respiratory depression
after intrathecal opioids. Anaesthesia Vol. 42, s.
168-70, London 1987.
Laybourn, C., Tønnesen, P, Loft, S., et al: Pulmonary
disease and antipyrine clearance. Clin. Pharmacol.
Ther 40, s. 415-19, St. Louis, USA 1986.
Loft, S., Sonne, J., Døssing, M., et al: Metronidazole
pharmacokinetics in patients with hepatic encephalopathy.
Scand. J. Gastroenterol 22, s. 117-23, Oslo
1987.
-, Ewald, T, Simonsen, K., et al: Influence of prednisolone
on antipyrine elimination in patients with
obstructive lung disease. Eur. J. Clin. Pharmacol
33, s. 89-91, Heidelberg 1987.
—, Sonne, J., Poulsen, H.E., Petersen, K.T, Jørgensen,
B.G., Døssing, M.: Inhibition and induction of
metronidatole and antipyrine metabolism. Eur. J.
Clin. Pharmacol 32, s. 35-41, Berlin 1987.
Det lægevidenskabelige Fakultet 433
Loft, S., Olesen, K., Døssing, M.: Increased susceptibility
to liver disease in relation to alcohol consumption
in women. Scand. J. Gastroenterol. 22, s.
1251-56, Oslo 1987.
Mørk, A., Geisler, A.: Efiects of lithium on calmodulin-
stimulated adenylate cyclase activity in cortical
membranes from rat brain. Pharmacology & Toxicology
60, s. 17-23, København 1987.
—, Geisler, A.: Lithiums effekt på hjernens adenylat
cyklase aktivitet. Nordisk psykiatrisk Tidsskrift s.
511-23, Oslo 1987.
-, Geisler, A.: Mode of action of lithium on the catalytic
unit of adenylate cyclase from rat brain. Pharmacology
& Toxicology 60,s. 241-48, København
1987.
Norn, S., Jensen, C., Jarløv, J.O., Skov, P.S., Permin,
H., Espersen, F.; Mediator release due to microorganisms.
Allergic and Vasomotor Rhinitis: Pathophysiological
Aspects, N. Mygind, P. Pipkorn, s.
140-48, København 1987.
-, Skov, P.S., Jensen, C., Jarløv, S.O., Espersen, F.:
Histamine release induced by bacteria. A new mechanism
in asthma. Agents and Actions Vol. 20, s.
29-34, Basel 1987.
—, Jarløv, J.O., Jensen, C.B., Clementsen, P., Dahl,
B.T., Espersen, F., Skov, P.S.; Bacteria and their
products peptidoglycan and teichoic acid potentiate
antigen-induced histamine release in allergic patients.
Agents and Actions Vol. 20, s. 174-77, Basel
1987.
-, Skov, PS., Jensen, C., Bøg-Hansen, T.C., Koch,
C., Permin, FL, Espersen, F., Højby, N.: Lectinmediated
reactions: A new mechanism in bronchial
hyperresponsiveness. Bronchial hyperresponsiveness,
J. A. Nadel, R. Pauwells, P. D. Snashall, s.
331-36, London 1987.
Mediator release due to bacteria and their products.
New aspects in airway diseases. Proceedings
of XIII Congress of the European Academy of Allergology
and Clinical Immunology, Budapest, B.
Csaba, A. Léovey, P. Szemere (eds),s. 433-45, Debreces
1986.
Oscar, V, Adelhøj, B., Poulsen, H.E., Ibsen, M.: Effect
of chlorpromatine on drug absorbtion and gastric
emptying in man. Canadian Journal of Anaesthesiolgy
334 (6), s. 563-65, Canada 1987.
Ottosen, P. D., Nyengard, J. R., Jacobsen, N.O.,
Christensen, S.: A morphometric and ultrastructural
study of lithiuminduced changes in the medullary
collecting duets of the rat kidney. Cell and Tissue
Res. s. 249, 311-15. Vesttyskland 1987.
Pedersen, M., Permin, H., Jensen, C., Skov, P.S.,
Norn, S., Faber, V: Histamine release from basophil
leucocytes induced by microbial antigen preparations
in patients with AIDS. Allergy Vol. 42, s.
291-97, København 1987.
Petersen, I.D., Holtermann, H.; Deep Structures in
International Politics. Paper presented at the VIII
Nordic Conference on Politicai Science 16-19
August 1987, the workshop on New Approaches
and Actors in International Politics. København
1987, 65 s.
Petersen, J.S., Bech, O.M., Steiness, E., Kirstein, D.,
Christensen, S.: Atrial natriuretic peptides in rats
with chronic renal failure. Diuretics: Basic, Pharmacological
and Clinical Aspects, V. E. Andreucci,
A. Dal Canton, s. 151-55, Boston, Dordrecht, Lancaster
1987.
Petersen, K.F, Hansen, B.A., Poulsen, H.E.: Hepatic
regeneration following glucagen treatment. Horm.
Metabol. Res. 19, s. 239-41, New York 1987.
Petring, O.U., Adelhøj, B., Poulsen, H.E.: The relation
between gastric emptying of semisotids and paracetomol
absorbtion. Br. J. Clin. Pharmac 22, s.
659-62, Cambridge, England 1986.
Poulsen, H.E., Jørgensen, L., Thomsen, R: Prevention
of acetaminophen hepatotoxicity by disulfiram.
Pharmac. Ther. 33, s. 83, Oxford 1987.
—, Loft, S.: Quntitation of liver function. Antipyrine
metabolism, on update. Assessment and Management
of Hepatobiliary Disease, L. Okolicsanyi, G.
Csomos, G. Crepaldi, s. 189-95, Berlin, Heidelberg;
1987.
Schou, J.S.: Dextropropoxyfen - et farligt lægemiddel.
Ugeskrift for Læger Vol. 149, nr. 24, s. 1624, København
1987.
-: Welcome to Pharmacology & Toxicology. Pharmacology
& Toxicology Vol. 60, No. 1, s. 1-2, København
1987.
Skov, P.S., Norn, S., Weeke, B., Nolte, H.: Impaired
basophil histamine release from allergic patients.
Agents and Actions Vol. 20, s. 303-06, Basel 1987.
—, Døssing, M., Poulsen, H.E., Pilsgaard, H., Rasmussen,
B., Loft, S.: Effect of concomitant administration
of cimetidine and phenobarbital on antipyrine
elimination and metabolite formation. Int.J.
Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol 25, s. 194-96, Miinchen
1987.
-, Poulsen, H.E., Andreasen, P.B.: Single dose oxazepam
has no effect on acetaminophen clearance or
metabolism. Eur. J. Clin. Pharmacol 30, s. 127-29,
Berlin, Heidelberg 1986.
Tygstrup, N., Poulsen, H.E.: Post-Marketing Surveillance
of Hepatotoxicity. Post-marketing Surveillance
ofdrugs, Silvio Garattini, s. 77-84, Haly 1987.
Sven Edelfors
Det lægevidenskabelige Fakultet 435
Mikrobiologi
Institut for medicinsk Mikrobiologi
Historie:
Institut for medicinsk Mikrobiologi huser verdens første
universitetslærestol i medicinsk bakteriologi, et docentur
i forbindelse med kursus i medicinsk bakteriologi,
der blev oprettet ved en kongelig resolution af 24.
april 1883 (Lautrop: Bibi. Læger 1983; 145:147-95).
Docenturet blev i 1893 til et professorat. Om instituttets
historie iøvrigt henvises til Årbøgerne for 1984 og
1986 samt til 50-års jubilæumsskriftet »Københavns
Universitet 1479-1979«, vol. VII: 335-44.
Den betydelige afgang af videnskabelige medarbejdere
til slutstillinger ved andre institutioner i sundhedssektoren,
som instituttet har haft i flere år uden at
kunne genbesætte de ledige stillinger, synes at være
aftaget. Instituttet kan med glæde konstatere, at vinden
nu synes at vende. Vort professorat, der har været
ubesat i flere år, står umiddelbart foran besættelse
med en professor i bakteriologi. Der er, næsten på 100-
året for opdagelsen af virus, oprettet et nyt professorat
i humanmedicinsk virologi, som forventes besat i løbet
af 1988. Der er desuden tildelt instituttet en forskerrekrutstilling
i henholdsvis bakteriologi og parasitologi.
Disse stillinger forventes besat i 1988.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 10.
Professor: Stillingen ubesat.
Lektorer: Kurt Berg, Hanne Colding, Bente Langvad
Hansen, Allan Hornsleth, Lise Lundberg, Ole Marker,
Bodil Norrild, Ib Rode Pedersen, O. P. Settnes.
Adjunkt: Allan Randrup Thomsen. Orlov: Vibeke
Thamdrup Rosdahl, Per Chr. Granballe.
Licentiatstuderende: Anne Marina Sebbelov.
Scholarstipendiat: Jørgen Vildershøj Sørensen.
Ekstern lektor: Niels Høiby.
TAP: Antal årsværk: 18.
K.H.Andersen, G.T.Andersen, C.Bertelsen, 1. Emborg,
C.Hansen, H. Heiligstadt, B. Hershøj, I.-L.
Hjort, B. Hoff-Clausen, 1. M. Hiifieldt, B. Jensen, G.
Jønson, B. Larsen, P-E. Larsen, G. Metzsch, J. Møller,
D. Petersen, G. E. Rasmussen, B. H. Simonsen, B.
Sneskov, H. Spanggaard, K. Thommesen, B. Vangedal,
B. Winkel.
4 praktikanter, 1 langtidsledig. Orlov: M. Luneborg
Nielsen.
Fondslønnede: S. Frederiksen, U. Hørding, J.Jørgensen,
A. Larsen, T. Tangquist.
Forskningsvirksomhed:
Den medicinske mikrobiologi omfatter læren om de
sygdomsfremkaldende mikroorganismer, bakterier
(bakteriologi), virus (virologi), svampe (mykologi) og
parasitter (parasitologi). Den medicinske mikrobiologi
omfatter tillige selve infektionsprocessen, herunder
specielt de molekylærbiologiske processer såvel i mikroorganismer
som i mennesker, den menneskelige organismes
naturlige og erhvervede forsvarsmekanismer
mod mikroorganismer og andet, samt immunologisk
betinget sygdom (immunologi og immunpatologi).
Mikrobiologien omfatter endvidere forebyggelse og
bekæmpelse af infektionssygdomme, herunder antibiotika
og vaccine, samt behandling af immunologisk
betingede sygdomme gennem manipulation af immunsystemerne.
Instituttets forskningsaktiviteter er i bred forstand
centreret om disse discipliner, med hovedvægt på både
klinisk orienterede og teoretisk basalvidenskabelige
problemstillinger.
1. Bakteriologi
1.1 Nyrefunktionen hos nyfødte børn under behandling
med kontinuerlig intravenøs infusion af ampicillin og
aminogly ko sider
For at undersøge om kontinuerlig intravenøs infusion
af aminoglykosider er mere nyretoksisk end intermitterende
indgift, bestemmes enzymaktiviteten af alanin-
aminopeptidase og n-acetyl-glykosaminidase i
børnenes urin (Hanne Colding i samarbejde med
Neonatalafdelingen, Rigshospitalet).
1.2 Stabilitet i piperacillin og cefotaxim i en syntetisk
L-aminosyreopløsning til parenteral ernæring af nyfødte
Ved anvendelse af en mikroskopisk målemetode er der
vist, at piperacillin og cefotaxim er stabilt i opløsningen
i 24 timer ved 29°. Kombinationen med aminoglykosiderne
netilmicin eller amikacin påvirker ikke stabiliteten.
Stoflerne kan således administreres som
kontinuerlig infusion (Hanne Colding).
2. Klinisk virologi
Forskellige epidemiologiske undersøgelser vedr. optræden
af virusbetingede luftvejsinfektioner, dels
blandt indlagte børn, dels blandt patienter i almen
praksis, er netop afsluttet. Udviklingen af nye virusdiagnostiske
metoder ved hjælp af registrering af chemoluminiscens
er fortsat med såvel konstruktion af nyt
apparatur som udvikling af en metode til fotografisk
registrering af chemoluminiscens dannet ved ELISAteknik.
2.1 Hurtigdiagnostik af virusbetingede akutte luftvejsinfektioner
blandt indlagte børn
Denne undersøgelse ved hjælp af immunofluorescen436
Universitetets årbog 1987
santistofteknik er netop afsluttet og indsendt til publicering.
Den viste følgende virusinfektioner i prøver af
nasopharynkssekret fra 1.510 børn i alderen 0-5 år:
Respiratorisk Syncytial-, influenza-, parainfluenzaog
adenovirus i henhold til 26 %, 4 %, 2 % og 2 % af
prøverne (Allan Hornsleth i samarbejde med bl.a.
børneafd. KAS Gentofte og KAS Glostrup).
2.2 Hurtigdiagnoslik af virus og gruppe A streptokokker
i nasopharynkssekret fra patienter med akutte luftvejsinfektioner
i almen praksis
Denne undersøgelse ved hjælp af immunofluorescensantistofteknik
er netop afsluttet og indsendt til publikation.
Influenzavirus, gruppe A streptokokker og Respiratorisk
Syncytial virus blev vist hos henholdsvis
30%, 14% og 5% af patienterne (Allan Hornsleth i
samarbejde med Streptokokafd. Statens Seruminstitut,
samt en række praktiserende læger).
2.3 Udvikling af ny følsom metode til påvisning af Rotavirus
og Respiratorisk Syncytial virus ved hjælp af
forstærket chemoluminiscens-ELISA
Vi har konstrueret et nyt apparat til registrering af
lysreaktioner fra chemoluminiscens på fotografisk
planfilm. Ved at anvende dette apparat til påvisning
af de nævnte virusarter i kliniske prøver fra patienter
har vi kunnet vise, at følsomheden af ELISA-metoder
kan sættes i vejret ved at registrere positive prøver ved
hjælp af chemoluminiscens (Allan Hornsleth).
2.4 Påvisning af chemoluminiscens-ELISA reaktioner
dels ved fotografisk registrering på planfilm, dels ved
fotoelektrisk måling i luminometer
Dels ved måling af renfremstillede virussuspensioner,
dels ved måling på virusholdige patientprøver bliver
følsomheden af de nævnte to målemetoder til registrering
af chemoluminiscens sammenlignet (Allan Hornsleth).
2.5 Respiratorisk Syncytial virus IgG-subklasseantistoffers
optræden ved forskellige sygdomsbilleder fremkaldt
af dette virus
Ved hjælp af ELISA-teknik bestemmes RSV-IgG
subklasseantistoffer, og disse relateres til forskellige
kliniske parametre hos mindre børn med denne infektion
(Allan Hornsleth i samarbejde med Birgitte Friis,
Roskilde Amtssygehus).
3. Biokemisk virologisk afdeling
3.1 Mæslingevirus
Projektets hovedformål er at undersøge persisterende
infektioner med mæslingevirus. Persisterende virusinfektioner
er karakteriseret ved, at virus efter en primærinfektion
formår at forblive permanent i en celle eller
organisme uden at destruere denne, men med eventuelle
celleforandringer til følge. Celleforandringer kan
medføre, at organismen med sit immunforsvar udrydder
de inficerede celler, med velkendte sygdomme til
følge. Disse sygdomme er ofte lokaliseret til centralnervesystemet
og kan være mange år om at udvikle
sig. Almindelige mæslinger kan således i sjældne tilfælde
udvikle sig til en kronisk hjerneinfektion med et
fatalt forløb i løbet af seks til syv år efter den oprindelige
infektion. I efterforløbet af en akut mæslingeinfektion
kan der ligeledes opstå en encephalitis, hvor man
ser en temporær immunbetinget nedbrydning (demyelisering)
af nerveskeder. En lignende demyelisering
ses ved dissemineret sclerose, hvorfor man formoder,
at denne sygdom er forårsaget af et virus. Ved AIDS
kan man også se demyelisering af nerveskeder som en
komplikation til virusinfektionen.
Vaccination med levende svækket virus kunne i visse
tilfælde være skadelig, såfremt man vaccinerer samtidig
med, at der er antistoffer mod virus til stede. Dette
er tilfældet, når man revaccinerer eller vaccinerer
tidligt i et barns liv, hvor der kan være maternelle antistoffer
fra moderen. Denne formodning skyldes, at
man kan etablere en kronisk infektion i en cellekultur
eller i et dyr med mæsligevirus, hvis man inficerer
samtidig med, at der er lave koncentrationer af virusantistoffer
til stede.
Vores forskningsaktiviteter er på baggrund af ovenstående
koncentreret omkring, hvilke celle- og virusproteiner
der er vigtige eller nødvendige for etablering
og vedligeholdelse af den persisterende infektion med
mæslingevirus. Desuden undersøges antistoffer hos
mæslingevaccinerede personer.
3.2 Virusreceptorer
3.2.1 Som et væsentligt led i infektionsprocessen undersøger
vi, hvordan mæslingevirus optages i cellen
ved hjælp af et receptorprotein, der findes på overfladen
af cellen. Desuden er vi interesseret i at fa klarlagt,
hvilke celler i organismen der har en virusreceptor, og
vi er interesseret i at fa karakteriseret selve receptorproteinet.
Vi har derfor studeret mæsligenvirus' binding
til vævskulturer og til isolerede cellemembraner,
og vi er i færd med at isolere receptorproteinet og mæslingevirus'
H protein (hæmagglutinin), der er ansvarligt
for binding til receptoren. Dette gøres ved forskellige
former for afTmitetskromatografi. Proteinerne karakteriseres
ved gelelektroforese, ved immunoblotting
og ved hjælp afforskellige lektiners binding til celle- og
virusproteiner. Desuden gøres der forsøg på at fremstille
monoklonale antistoffer til karakterisering af de
forskellige proteiner. Endelig undersøger vi den biologiske
aktivitet og binding til receptorer af forskellige
syntetiske peptider, som repræsenterer små dele af
mæslingevirus hæmagglutininet. Peptiderne fremstilles
på Proteinlaboratoriet, Københavns Universitet
(Ib Rode Pedersen i samarbejde med Ida Schiødt,
Thorkild Bøg-Hansen og Peter Heegaard, Proteinlaboratoriet,
Københavns Universitet).
Det lægevidenskabelige Fakultet 437
3.2.2 Hjerneceller fra hunde isoleres med henblik på
at studere kroniske infektioner med hundesygevirus i
hjernen. Dette virus er nært beslægtet med mæslingevirus
og kan derfor benyttes i infektionsmodeller vedrørende
persisterende infektioner i centralnervesystemet.
Desuden har vi et samarbejde omkring serologiske
metoder til undersøgelse afhundesygevirusinfektioner
og vaccinationer mod hundesyge (Ib Rode Pedersen
i samarbejde med Merete Blixenkrone Møller,
Virologisk afd., Den Kg. Veterinær- og Landbohøjskole).
3.3 Mæslingevirusvaccinationer og -infektioner
3.3.1 Mæslingevaccinerede grønlændere undersøges
med henblik på at bedømme effektiviteten af den vaccination,
der blev indledt for 20 år siden (Ib Rode Pedersen
i samarbejde med C. H. Mordhorst, Ornithoseafd..
Statens Seruminstitut).
3.3.2 Mæslingeantistoffer hos børn fra Guinea-Bissau
undersøges igen med henblik på at bedømme den udførte
mæslingevaccination og for at undersøge epidemiologiske
forhold vedrørende mæslinger, som medfører
en høj dødelighed i U-lande (Ib Rode Pedersen i
samarbejde med C. H. Mordhorst, Statens Seruminstitut
og Peter Aaby, Institut for Etnologi og Antropologi,
Københavns Universitet).
3.3.3 Endelig udføres i mindre omfang mæslingediagnostiske
undersøgelser for forskellige hospitalsafdelinger
(Ib Rode Pedersen).
3.4 Analyse af herpes simplex virus (HSV) morfogenese
Forskningsgruppen beskæftiger sig med en karakterisering
af HSV glycoproteinsyntesen og den intracellulære
sortering af glycoproteinerne. Immunhistokemisk
farvning af inficerede celler med guldkoblede antistoffer
anvendes til den detaljerede analyse af glycoproteinernes
mulige associering med cytoskeletstrukturer.
Identifikation af nye HSV glycoproteiner foretages
ved konstruktion af ekspressionsvektorer indeholdende
potentielle HSV glycoproteingener.
Ændringer i cellecytoskeletstrukturer undersøges i
cancervæv indsamlet i form af biopsier fra cervix.
Strukturerne undersøges fra væv med forskellige forstadier
til canceren samt fra invasiv cancer (Bodil
Norrild i samarbejde med Anne Sebbelov og Ulla
Hørding).
3.5 Analyse af human papillomavirus (HPV) og disses
relation til udvikling af cervix cancer
HPV typebestemmes ved DNA hybridiseringsanalyse
med kendte HPV-prober. Der er en række kliniske
projekter i gang, hvis sigte er en prospektiv analyse af
HPV's betydning for udvikling af cervix cancer. En
detaljeret analyse af HPV genproduktion fra de 9
kendte læserammer foretages via subkloning af generne
i ekspressionsvektorer og fremstilling af antistoffer
(Bodil Norrild i samarbejde med Anne Sebbelov og
Ulla Hørding).
4. Infektionsimmunologi og immunpatologi
4.1 Samspillet mellem virus og den inficerede værtsorganisme
Den eksperimentelle infektion med det murine Lymfocytær
Choriomeningitis virus (LCMV) har gennem
en årrække tjent som en værdifuld forsøgsmodel til belysning
af en række fundamentale infektionsimmunologiske
spørgsmål, der har vist sig at have gyldighed
ved virusinfektioner i mere bred almindelighed. Dette
gælder såvel T lymfocyttens afgørende betydning for
elimineringen af virus ved en primær infektion som
dens betydning ved immunbetinget vævsskade samt
en belysning af den generelle immunsuppression, der
ofte ledsager virusinfektioner.
4.2 Undersøgelser af T lymfocytters funktioner i den
LCMV inficerede organisme
4.2.1 Formålet med denne forskning er at afdække
hvilke T lymfocyt undergrupper/T lymfocyt funktioner,
der er de centrale i de ovennævnte sammenhænge.
Mere specifikt søges det afklaret, hvorvidt Tcellernes
effekt skyldes deres cytotoksiske egenskaber, eller
om andre egenskaber (produktion af forskellige inflammatoriske
lymfokiner) er mere centrale i de processer,
der foregår i den virusinficerede organisme.
En række observationer har peget på, at cytotoksiske
T celler er direkte involveret. Imidlertid antyder
forsøg udført her, såvel som i udlandet, at det cytotoksiske
potentiale hos de T cellepopulationer, der er aktive
under virusinfektion, er en nødvendig — men
langtfra altid tilstrækkelig betingelse for udviklingen
af såvel de processer, der er gavnlige for værten (viruselimineringen),
som af de vævsbeskadigende reaktioner.
Med en »limiting dilution« teknik undersøges den
generelle virusindicerede immunsuppression på
»precursor«-plan, og med udgangspunkt i denne teknik
forsøges etableret en række LCMV specifikke kloner,
som karakteriseres ved deres fundamentale funktionelle
egenskaber, og hvis specifikke effekt i den inficerede
organisme derpå skal studeres (Ole Marker,
Allan Randrup Thomsen, Kurt Berg).
4.2.2 Ved hjælp af immunogenetiske studier forsøges
det klarlagt; 1. Hvor mange loci (MHC og non-
MHC) der medvirker i styringen af et effektivt (antiviralt)
immunsvar. 2. Hvilke almindelige immunologiske
parametre, der bedst korrelerer med et effektivt
immunsvar »in situ«. I disse studier karakteriseres
indavlede musestammer efter deres antivirale effektivitet,
og »back-cross« mus analyseres individuelt
438 Universitetets årbog 1987
med hensyn til de relevante parametre (Allan Randrup
Thomsen, Ole Marker).
4.3 Undersøgelse af antistoffers rolle i den LCMV inficerede
organisme
Ved brug af forskellige teknikker (ELISA, »blotting«
og immunprecipitation) undersøges forekomsten af
antistoffer af forskellige klasser og subklasser hos dels
akut dels kronisk inficerede dyr.
Det har meget tidligt været antaget, at antistoffer
spiller en vigtig rolle i beskyttelsen mod en reinfektion.
Nogle af vore undersøgelser har vist, at dette er i modsætning
til, hvad der er gældende ved en primær infektion.
Andre resultater viser imidlertid klart, at høje
antistoftitre i den anvendte model har en modulerende
virkning på det antivirale immunsvar. Sådanne fund
har betydning for vor forståelse af fordele og ulemper
ved immunprofylaktiske manipulationer som vaccination
og serumterapi (Allan Randrup Thomsen, Ole
Marker, Ib Rode Pedersen).
4.4 Undersøgelse af neuropatologiske forandringer hos
intracerebralt LCMV inficerede mus med fatal meningit
Formålet med dette projekt er en bedre belysning af de
patogenetiske mekanismer ved humane »aseptiske«
meningiter opstået i forbindelse med enterovirus infektioner
og med visse børnesygdomme. Ved anvendelse
af l4C-mærket alfa-amino-isobutyrat og andre
»tracere« er det ved elektronmikroskopiske og autoradiografiske
undersøgelser påvist, at blod/hjerne
barrieren (BBB) hos de fatalt syge dyr er ramt af en
udtalt dysfunktion, der medfører en øget (patologisk)
permeabilitet af karrene i plexus chorioideus og i meninges.
I sammenhæng med delprojektet »Undersøgelse
afT lymfocytters funktion i den LCMV inficerede organisme
« undersøges for øjeblikket med disse teknikker,
hvorvidt de påviste dysfunktioner, der ses hos de
fatalt syge dyr, kan sammenkædes med virkningen/
tilstedeværelsen af bestemte fænotypisk og funktionelt
karakteriserede sub-populationer af T lymfocytter
(Ole Marker og Allan Randrup Thomsen i samarbejde
med Niels Henrik Diemer, Neuropatologisk Institut,
K.U.).
4.5 Interferon-systemet
4.5.1 Som bekendt udøver interferon (INF) en mangfoldighed
af biologiske effekter over for mammale celler
(fx. antiviral aktivitet, cellevæksthæmmende aktivitet,
potentiering/modulering af immunsystemet,
etc.). Selve dannelsen af interferon, med de deraf afledte
biologiske ændringer, vil i et givet biologisk system
kunne studeres i detaljer både in vitro og in vivo,
hvorved en rationel klinisk anvendelse af interferon er
inden for rækkevidde. Således er der i det seneste års
tid fremkommet eksempler på, at IFN-systemet med
held kan anvendes i behandlingen af flere typer cancerlidelser
(fx. hår-celle leukemier, Kaposi-sarcom,
etc. samt andre lokaliserede virale sygdomme (Kurt
Berg i samarbejde med Erik Hippe).
4.5.2 For nærmere at kunne kvantitere IFN-systemet
er der udviklet en serie nye, meget følsomme ELISA
(Kurt Berg), der tillader bestemmelse af yderst små
mængder IFN samt humane antistoffer mod IFN (både
mod nativt og rekombinant IFN). Endvidere arbejdes
der med flere in vitro systemer til semimicro-produktion
af interferoner fra patienter (AIDS/cancerpatienter),
der har vist sig at have en prognostisk værdi,
idet nedsat in vitro IFN-produktion nu kan korreleres
til nedsat immunstatus, funktionsmæssigt (AIDS
projekt/cancer projekt) (Kurt Berg i samarbejde
med Merete Høvring og Viggo Faber).
4.5.3 Det undersøges endvidere, hvor stor en del af
forskellige patientgrupper, som evt. har auto-antistoffer
mod IFN-systemet (Kurt Berg i samarbejde med
Viggo Faber). Endvidere undersøges, om kombinations-
terapi (fx. IFN + ATZ etc.) vil være mere formålstjenligt
set ud fra in vitro forsøg (Kurt Berg i samarbejde
med N. O. Jensen).
4.5.4 De forskellige former for interferon udviser en
potentierende effekt af den samlede interferonaktivitet
(i samarbejde med Just Justesen) via dannelse af
2,5,A-synthetase, som er involveret i fremkomsten af
den antivirale tilstand, der er knyttet til tilstedeværelsen
af interferon-receptorerne. Metoder til påvisning
af disse er under udarbejdelse (i samarbejde med Helle
Thumond og Just Justesen). Interferons indvirkning
på cancerceller i forbindelse med TNF (Tumor
Necrosis Factor) samt andre lymphotoxiner er under
afprøvning, idet det har vist sig, at TNF's cytotoxiske
effekt ligeledes kan potentieres af interferon (i samarbejde
med Morten Bagge Hansen og Svend Erik
Nielsen). Der er udviklet et nyt mitochondrie-enzymbaseret
målesystem, som har vist sig at være yderst
følsomt til måling af TNF (i samarbejde med Morten
Bagge Hansen og Svend Erik Nielsen). Samme princip
er ligeledes anvendt til en ny metodologi til virustitreringer
- generelt - samt til måling af interferoner.
Disse metoder har muliggjort påvisningen af tilstedeværelsen
af interferon-blockeren i AIDS-relaterede
patienter samt i andre grupper af cancerpatienter (i
samarbejde med Svend Erik Nielsen og Morten Bagge
Hansen) (Kurt Berg).
4.5.5 Topisk anvendelse af interferon, som involverer
anvendelsen af en interferon gel, afprøves over for forskellige
former for lokaliserede virale/benigne infektioner/
abnormiteter (herpesinfektion/cervicaldysplasier)
(i samarbejde med Birger Møller). Endvidere vil
et mindre projekt omfatte behandling af condylomer
Det lægevidenskabelige Fakultet 439
og papillomer via topiske interferonbehandling (i
samarbejde med Jørgen Genner og Jens Dahl) (Kurt
Berg).
4.6 Autoimmunitet
1) Undersøgelse af antigenspecificitet af hypofysereaktive
sera fra patienter med dissemineret sclerose.
2) Undersøgelse af pancereas- og hypofysehormoners
tilstedeværelse/produktion i hjernen (dyremodel).
3) Udarbejdelse af serologisk metode til screening af
prøvemateriale fra patienter udsat for tungmetalbelastning.
De nævnte projekter tager sigte på at bidrage til forståelsen
af basale fænomener ved vise hjernedegenerative
sygdomme, fortrinsvis af autoimmun natur. Til denne
kategori hører dissemineret sclerose (DS), som er karakteriseret
ved immunologiske forstyrrelser i forbindelse
med immunologisk betinget vævsskade i hjernen.
Arbejdet hviler på hypotesen om, at autoimmunitet
mod visse hormoner kan være medvirkende årsag
til de patologiske forandringer i hjernen ved DS, i
det mindste hos en del af patienterne (Bente Langvad
Hansen).
4.7 Allergi
Indavlen af marsvinestammerne IMM/S og IMM/R
med henholdsvis højt og lavt niveau af astmatisk respons
ved inhalation afovalbumin (oa) er videreført.
De avlede marsvin har været anvendt i nedenfor anførte
projekter:
4.7.1 Immungenetiske undersøgelser af astma-egenskaber
hos indavlede marsvin
Det i Universitetets Årbog 1985 og -86 omtalte arbejde
med at teste de avlede Fj-hybriders astmarespons
og bestemme deres vævs- og immunoresponstype er
fortsat. Fordelingen af astma-egenskaber sammenholdt
med vævstype/immunresponstype hos F2-generationen
giver mulighed for at bestemme antallet af
involverede gener og udrede deres indbyrdes dominansforhold.
Ca. 300 F2-hybrider er testet, og det indvundne
forsøgsmateriale er sammenstillet til statistisk
vurdering, i første omgang for at beregne det nødvendige
og tilstrækkelige antal F2-hybrider, der skal testes
til opnåelse af signifikante forsøgsresultater (Lise
Lundberg i samarbejde med J. V. Spårck, Statens Seruminstitut).
4.7.3 Karakterisering af T-cellefunktioner hos »højastma
« og »lav-astma« marsvinestammerne IMM/
S,209 og IMM/R,201-16
Ved anvendelse af de i Universitetets Årbog 1986 beskrevne
metoder er vist forskelle mellem de to stammer
i T-lymfocyt reaktiviteten i de to tracheobroncheale
lymfeknuder. Med henblik på at undersøge om
denne forskel beror på suppressor-T-lymfocyt aktivitet
er grupper af marsvin 209, 201-16 samt disse stammers
Fphybrider immuniseret enten intradermalt
med ovalbumin (oa) i Freund's komplet adjuvans +/
— efterfølgende oa-inhalationer eller alene ved gentagne
oa-inhalationer. Et antal af disse marsvin er desuden
behandlet med cyklophosphamid, der vides at
begrænse suppressor-T-lymfocyt aktivitet »in vivo«.
T-lymfocyt aktiviteten i blod og regionale lymfeknuder
fra disse marsvin på oa og tuberkulin er undersøgt
(Lise Lundberg i samarbejde med Jesper W. Petersen
(specialestuderende), Kaare Hasløv, Vaccineafd.,
Statens Seruminstitut).
4.7.3 Undersøgelser af basale biologiske forskelle mellem
de indavlede marsvinestammer
For at klarlægge om »høj- og lav-astma« egenskaberne
er knyttet til afvigelser i fysiologien hos marsvinestammerne,
er deres blod-biokemi og hæmatologi
blevet undersøgt ved anvendelse af den humane kliniks
rutinemetoder. Resultaterne for marsvinene er
påfaldende nær normalværdierne for mennesket.
Hos mennesker, der lider af allergi, iagttages ofte et
forhøjet antal eosinofile leukocytter i blodet. Derfor
blev antallet af eosinofile leukocytter målt hos »højog
lav-astma« stammerne samt hos almindelige udavlede
marsvin såvel før som efter sensibilisering med
antigen. Før sensibiliseringen fandtes ikke signifikante
forskelle i eosinofilien stammerne imellem. Derimod
afsløredes ved immuniseringen udprægede forskelle.
Således forøgedes antallet af eosinofile celler endog
meget kraftigt hos den ene »høj-astma« stamme
IMM/S,209 og ligeledes signifikant hos den »lav-astma
« stamme, IMM/R,203, der har vist evne til at udvikle
øjenallergiske symptomer. Hos de to andre stammer,
IMM/S,740 og IMM/R,201-16, forblev eosinofiltallet
uændret. De udavlede marsvin reagerede meget
forskelligt; hos hovedparten forblev eosinofiltallet
lavt eller uændret. Disse resultater har været anledningen
til, at vi har sat en avl af hybrider mellem
IMM/S 209 og 740 i gang, for at undersøge hvorledes
eosinofiliegenskaben nedarves (Lise Lundberg i samarbejde
med H.Olesen, Rigshospitalet, J. V. Spårck,
Statens Seruminstitut, D. Sompolinsky, I.M.M.).
4.7.4 Patogenesen af allergiske øjenlidelser, specielt
med henblik på den immunologiske og arvelige prædisposition
Marsvinemodellen er tidligere beskrevet for akut anafylaktisk
reaktion af øjets bindehinde (Universitetets
Årbog 1985 og -86). De to IMM/S stammer samt den
ene IMM/R stamme (203) var særligt følsomme for
provokation med antigen på bindehinden. I fortsættelse
har vi udarbejdet metodikken for cytologiske undersøgelser
af tårevæsken på en standardiseret måde,
og udført histologiske studier af øjnene. Studierne af
den allergiske reaktion af konjunktiva havde det specielle
formål, at opnå en model for den udbredte øjenlidelse
»vernal keratokonjunctivitis«. Ovenstående
440 Universitetets årbog 1987
model har træk, der minder om denne lidelse og har
vist udprægede arvelige forskelle mellem stammerne,
som beskrevet. Der er dog også afvigelser fra billedet
af den humane sygdom. Først og fremmest er lidelsen
afkort varighed hos forsøgsdyrene (op til 1 time), medens
syge mennesker lider næsten uafbrudt i lang tid.
Vi forsøgte at forlænge reaktionernes varighed ved
systemisk immunisering med oa i aluminiumhydroxid.
Herved opnåedes en straks-reaktion, som fortsattes
af en sen fase, ialt en reaktion af 6-24 timers varighed.
I andre forsøg immuniseredes dyrene med oa
Freund's komplet adjuvans (FCA). Resultaterne var
forskellige hos de forskellige stammer.
. Ved en påfølgende drypning af øjet med en oa-opløsning
fremkaldes hos 209 og 203 stammerne en voldsom
straks-reaktion (efter ca. 1 min.), som fortsatte og
intensiveres i løbet af de næste døgn. Efter 4 døgn er
der stadig betændelse i bindehinden og huden omkring
øjet, som i lighed med den humane tilstand heler
uden ardannelse. Hos stammerne 740 og 201-16 begynder
reaktionerne først ca. 24 timer efter antigenprovokationen,
og symptomerne er hos 201-16 lettere
og afkortere varighed.
Udviklingen af de allergiske reaktioner er fulgt ved
såvel kvalitativt som kvantitativt at analysere cellerne
i tårevæsken, ligesom der er foretaget histologiske undersøgelser
af øjenvævet.
Det reaktionsmønster, vi har iagttaget hos stammerne
209 og 203, der viser sig som en kombination af
en »immediate« og en »delayed« reaktion, synes at
være i bedre overensstemmelse med det, der iagttages
ved »vernal keratokonjunctivitis«. (Lise Lundberg i
samarbejde med J. U. Prause, Øjenpatologisk Institut,
D. Sompolinsky, I.M.M.).
4.7.5 Eksperimentel paratuberkulose i marsvin
Paratuberkulose er en kronisk infektion hos kvæg og er
af stor økonomisk betydning. Det er yderst vanskeligt
at afprøve virkningen af antibiotika og andre behandlinger,
fordi diagnosen hos dyret er langsom (bakterier
danner først kolonier efter dyrkning i 4 mdr.), og små
forsøgsdyr er i reglen ikke følsomme for denne infektion.
Da det drejer sig om en granulomatøs inflammatorisk
reaktion på Mycobakterium paratuberculosis,
var det nærliggende at forsøge, om de indavlede marsvinestammer
var i stand til at reagere på en infektion
med disse.
Resultaterne har vist, at IMM/S 201-16 stammen
udvikler betydelige granuloma, signifikant større end
IMM/S,209. Udavlede marsvin anvendt som kontroller
dannede meget små granulomer. Forsøgsmaterialet,
bl.a. et stort histologisk materiale, er ved at blive
færdigbehandlet og agtes suppleret med yderligere
forsøg (Lise Lundberg i samarbejde med O. Aalund,
Den Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole, D. Sompolinsky,
I.M.M.).
4.7.6 Sammenligning af de tre former for immunterapi
givet til marsvin med allergisk type-I reaktion
De i Universitetets Årbog 1986 udførligt omtalte forsøg
er afsluttet i efteråret 1987. Positiv klinisk effekt af
et nyt behandlingsprincip for hyposensibilisering ved
astmalidelser er opnået ved gennemprøvning på »højastma
« marsvinestammen I MM/S,209. Resultaterne
er under sammenskrivning. Endnu pågår målingen af
antistoffer i de mange blodprøver, taget i løbet af forsøgsperioden,
samt omfattende histologiske undersøgelser,
der skal afsløre evt. utilsigtede bivirkninger under
behandlingen (Lise Lundberg i samarbejde med
L.K.Poulsen (kandidatstipendiat), B. Weeke, Rigshospitalet,
1. Søndergaard, Rigshospitalet, Tommy
Gehring (specialestuderende), Statens Seruminstitut,
J. Genner, I.M.M.).
5. Parasitologi
5.1 Pneumocystis carinii
5.1.1 Den igangværende forskning med Pneumocystis
carinii er baseret på en oprensningsteknik, der er
udviklet for 1-2 år siden. Der fremstilles oprensede
pneumocystsuspensioner, som anvendes til forsøg på
at karakterisere pneumocysternes antigene struktur.
Fremstilling af monoklonale antistoffer er forestående
(O. P. Settnes).
5.1.2 Der er indledt forsøg på at dyrke Pneumocystis
carinii in vitro. Forsøgene omfatter både en optimering
af dyrkning i cellekulturer samt dyrkning i cellefri
medier (O. P. Settnes).
5.1.3 Der er fremstillet et specifikt anti-pneumocyst
serum. Dette anvendes til diagnostik o.a. undersøges
(O. P. Settnes i samarbejde med S. Wamberg og
K. Engell, Odense Universitet, og Viggo Faber, Rigshospitalet).
Gæster og rejser:
Professor, dr. vet., Ph. D. David Sompolinsky, Tel
Aviv, Israel, gæsteforsker siden september.
Bodil Norrild har deltaget i »12th International
Herpesvirus Workshop«, Philadelphia, USA, samt
holdt gæsteforelæsning på New York University
School of Medicine, og University of Alabama, USA.
Bente Langvad Hansen har holdt gæsteforelæsning
på University of Wales, College of Medicine, samt
præsenteret poster på »Xth International Symposium
on Neurosecretion«, Bristol, England.
Allan Randrup Thomsen har fra april til september
været »visiting research Assistant Professor« ved
Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, N.Y., USA.
Osv. P. Settnes ophold ved Liverpool School of Tropical
Medicine & Hygiene, England.
Allan Hornsleth har sammen med Per
Chr. Grauballe og Bent Faber Vestergaard og Hanne
Det lægevidenskabelige Fakultet 441
Spanggaard afholdt kursus i »Moderne Metoder til
Diagnostik af Virussygdomme« på The Sino-Danish
Postgraduate Training Centre i Beijing i marts-april
1987. Allan Hornsleth har desuden forelæst om hurtigdiagnostik
af respiratoriske virusinfektioner på The
Friendship Hospital i Beijing, Kina, i april 1987. Allan
Hornsleth har holdt foredrag om »Detection of
Respiratory Syncytial Virus and Rotavirus by Enhanced
Chemoluminiscence ELISA« såvel ved den 7. Internationale
Virologi-kongres i Edmonton, Canada i
august 1987, som ved den europæiske fælleskongres
for »The European Society Against Virus Diseases«
og »The European Group for Rapid Viral Diagnosis«
afholdt i Davos, Schweiz, september 1987.
Publikationer:
Baagøe, H.J., Zoffmann, H., Fekadu, M., Grauballe,
P.C., Westergaard, J.M.: Rabies hos flagermus i
Danmark. Ugeskrift for Læger 149, s. 1643-47, København
1987.
Berg, K., Hirai, N., Osther, K.: Biologicai and immunologicai
properties of native species of human leucocyte
interferon. Prog. Clin. Biol. Res 192, s. 251-
57,Dallas, USA 1985.
Bounardier, C.I., Laude, H., Berg, K.: Biological and
antigenic relationships between virus-induced porcine
and human interferon. A.J. P. Virol. 137 (2), s.
171-80, Frankrig 1986.
Hansen, B.L.; Why do some individuals produce
autoreactive antibodies against receptors and/or
their ligands? A possible answer to the question.
Scand. J. Immunol 24, s. 363-370, Danmark 1986.
Hansen, G.N., Hansen, B.L., Jørgensen, P.N.: Insulin-,
glucagon- and somatostatin-like immunoreactivity
in the endocrine pancreas of the lungfish, Neoceratodus
forsteri. Cell and Tissue Resarch Vol.
248, s. 181-85, Berlin 1987.
-, Hansen, B.L., Scharrer, B.; Gastrin/CCK-like immunoreactivity
in the corpus cardiacum-corpus allatum
complex of the cockroach Leucophaea maderae.
Cell and Tissue Research248, s. 595-98, Berlin
1987.
Hirai, N., Georgiades, J., Berg, K.: A cytotoxic substance
NCTS-51) produced by human bufly coat
cultures stimulated by staphylococcal enterotoxin
B: Specificity to malignant cells and kinetics of action.
JapaneseJournal ofCancer Research 76 (5), s.
378-85,Japan 1985.
Hattori, N.,Georgrådes, J., Osther, K., Berg, K.: A
cytoloxic sustance (CTS-51) produced by human
bufTy coat cultures stimulated by staphylococcal
enterotoxin b: Futher characterization and combined
action with interferon. Tohoku Journal ExperimentalMicicne
148 (1), s. 87-97, Japan 1986.
Hjelt, K., Grauballe, P, KrasilnikofT,P.A., et al: Acute
gastroenteritis in children attending day-care
centers with special reference to rotavirus infections.
1. Aetiology and epidemiologicai aspects. Acta
Paediatr. Scand 76, s. 754-62, København 1987.
—, Grauballe, P, KrasilnikofT, P.A., et al: Acute gastroenteritis
in children attending day-care centers
with special reference to rotavirus infections IL Clinical
manifestations.Acta Pædiatr. Scand. 76, s.
763-68, København 1987.
-, Grauballe, R, Krasilnikof, P.A., et al: Protective effect
of preexisting rotavirus-specific immunoglobulin-
A against naturally acqiured rotavirus infection
in children. I. Med. Virol 21, s. 39-47, New York
1987.
Hokland, M., Heron, L, Hokland, R, Basse, P, Berg,
K.: Measurementsofchanges in his tocompatibility
antigens induced by interferon. Methods inzymology,
S. P. Colowick, N. O. Kapian, s. 688-94, New
York 1986.
Hornsleth, A.: Antiviral Kemoterapi. Månedsskr.
Prakt. Lægegerning September, s. 583-93, København
1987.
Justesen, J., Berg, K.: Synergistic effects of HuIFNgamma
on 2,5 oligoodenylate synthetase induction
by HuIFN-alpha. Journal of Interferon Research 6,
s. 445-54, New York 1986.
Lundberg, L., Bertelsen, C., Zavaro, A., Samra, Z.,
Sompolinsky, D.: Experimental allergic conjunctivitis
in inbred guinea pig strains with high respectively
low bronchial allergic reactivity. Allergy 42, s.
10, København 1987.
Marker, O., Thomsen, A.R.: Clearance of virus by T
lymphocytes mediating delayed type hypersensitivity.
Current Topics in Microbiology and Immunology,
(Vol 34), O. Marker, A. Thomsen, s. 145-84,
Berlin 1987.
Meager, A., Berg, K.: Epitrope localization of a monoclonal
antibody LO-22 with broad specificity forinterferon-
alpha subtypes. Journal of Interferon
Researchs. 729-36, 1986.
Meignier, B , Jourdier, T.M., Norrild, B., Pereira, L.,
Roizman, B.: Immunization of experimental animals
with reconstituted glycoprotein mixtures of
herpes simplex virus 1 and 2: Protection against
challenge with virulent virus. J. Infect. Dis 155, s.
921-30, Stuttgart 1987.
Møller, B., Berg, K.: Reply to: Treatment of Dysplasia
of thecervical epithelium with an interferon gel. J.
Obstet. Gynecol 65, s. 151-52, USA 1985.
Nielsen, L.N., Forchammer, J., Dabeisten, E.,Jepsen,
A., Teglbjerg, C.S., Norrild, B.: Herpes simplex virus-
induced changes of the keratin type intermediate
filament in rat epithelial cells. J. Gen. Virol 68, s.
737-48, England 1987.
Norrild, B., Meignier, B., Roizman, B.: The humoral
immune response of Aotus monkeys immunized
with purified virus glycoproteins or recombinant virus.
Akt. Dermatol. Sondernheft 1, oktober,s. 197-
262, Stuttgart, New York 1987.
442 Universitetets årbog 1987
Nielsen, L.N., Forchammer, J.: Interaction between
herpes simplex virus and the cellular cytoskeleton
structures. Alfred Benzon Symposium 24 on
viral carcinogesis, Niels Ole Kjeldgaard, Jes Forchhammer
(eds), s. 291-304, København 1987.
Pedersen, B.H., Simonsen, L., Hansen,L.K., Giese,
B., Justesen, T., Tongaard, L., Binder, V.: Bile acid
malabsorption in patients with an ileum reservoir
with a long effect leg to an anal anastomosis. Scandinavian
Journal of Gastroenterology 20, s. 995-
1000, Oslo 1985.
Pedersen, I.R., Aaby, R, Bukh, J., Hoff, G., Leerhøy,
J., Lisse, J.M., Mordhorst, C.H.: High measles
mortality in infancy related to intensity ofexposure.
J. Pediatr 109, s. 40-44, 1986.
-, Aaby, P., Bukh, J., Leerhøy, J., Lisse, J.M., Mordhorst,
C.H.: Vaccinated children get milder measles.
A community study from Guinea-Bissau. J. Infect.
Dis 154, s. 858-63, 1986.
-, Mordhorst, C.H., Ewald, T., Magnus, H.v.: Longterm
antibody response after measles vaccination in
an isolated artic society in Greenland. Vaccine 4, s.
173-78, Butterworth, Surrey, England 1986.
Settnes, O.P: Behandling af toxocariasis. Ugeskrift
for Læger Årg. 149, Nr. 34, s. 2268-69, København
1987.
Medicinsk Parasitologi. III. Antiparasitære midler.
København 1987, 308 s.
Thomsen, A.R., Marker, O., Pfau, C.J.: Different Tc
response profiles are associated with survival in the
murine lymphocytic choriomeningitis virus infection.
Scand. J. Immunol 25, s. 637-44, Oxford 1987.
Osv. P. Settnes
Det lægevidenskabelige Fakultet 443
Hygiejne, almen medicin og
socialmedicin
1. Hygiejnisk Institut
Historie:
Den historiske del af instituttets omtumlede tilværelse
frem til midt i 80'erne er sidst beskrevet i Årbogen for
1985.
Den væsentligste nyskabelse, som er blevet en realitet
med indførelsen af den nye studieordning, er fagets
fremtidige placering, hvor faget hygiejne er flyttet til
12. semester med en øget vægtning af eksamenskarakteren.
En sådan ændring har længe været ønsket af faget.
Flytningen understreger da også fagets betydning, der
i sin fulde bredde strækker sig fra personlig renlighed
til sygehushygiejne til toksikologiske arbejdshygiejniske
og ernæringsmæssige aspekter.
Og netop på denne baggrund er det vigtigt, at faget
med en placering ved afslutningen af den lægevidenskabelige
uddannelse far mulighed for at blive det opsamlende
fag indenfor alle uddannelsens fagspecialer,
især også de kliniske, hvor der bogstaveligt talt indenfor
alle discipliner også er hygiejniske aspekter i dette
ords bredeste forstand.
Derfor er det så meget mere beklageligt, at samfundets
uddannelses-politik især for de højere uddannelsers
vedkommende herunder specielt vore universiteter
er udsat for så drastiske nedskæringer, som måske
har en vis økonomisk virkning på kort sigt, men som
på længere sigt ødelægger de forskningsmiljøer, der
var undervejs og etablerede, og som det kan tage generationer
at reetablere.
Helt lokalt set har det for Hygiejnisk Institut betydet,
at der ved »salami« metoden er sket mere end en
halvering af den videnskabelige stab (fra 9 VIP'er til
4) og en endnu mere drastisk nedgang på TAP siden.
(Som følge afstillingsstoppet er der ikke udsigt til genbesættelse
af en eneste af de ledigblevne stillinger).
Der er ved begyndelsen af 1988 af laboranterne 1 %
laborant tilbage til 4 VIP'er.
Dette er sket samtidig med, at man fra samfundets
og WHO's side af al magt opprioriterer det forebyggende
(hygiejniske) område, idet man har indset, at en
øget indsats på dette område er et af de vigtigste skridt
mod en forbedret sundhed for hele befolkningen (også
globalt).
I forbindelse med luftforureninger har instituttet i
lighed med 1986 fortsat med indtægtsdækket virksomhed
med analyse af luft og materialeprøver, i første
række vedrørende asbestfibre. Undersøgelserne udføres
for såvel staten, amterne, kommunerne og private
institutioner og firmaer. Denne virksomhed har givet
en indtjening, der langt overstiger instituttet's tildelte
annuum for 1987.
Stab:
VIP: Antal årsværk; 4.
Professor: B. Holma.
Lektorer: F. Olsen, S. Thorén, O. Winding.
TAP: Antal årsværk: 5.
H.Andersen, B. Brøndsted, L.T.Jensen, A.-M. Olsson,
L. Pryning, C. Seindahl, G. Steffensen, K. Wellejus.
Rengøring: E. Hansen, G. Seeberg.
Forskningsvirksomhed:
De kliniske og eksperimentelle forskningsområder,
som instituttets medarbejdere arbejder med, er følgende:
I. Toksikologi.
2. Rheologi.
3. Hypertension.
4. Sygehushygiejne.
1. Toksikologiske, in vitro, undersøgelser
1.1 I toksikologiske eksperimenter med mikrokalorimetrisk
teknik udført på alveolære makrofager kræves
ofte en højere følsomhed og reproducerbarhed end ved
normal mikrokalorimetrisk teknik. En metodologisk
undersøgelse af forskellige faktorers indvirkning ved
målinger med et mikrokalorimeter med flere kanaler i
mikro-submikrowatt området er derfor blevet udført.
Der er udarbejdet en modificeret måleprocedure, som
muliggør målinger i submikrowatt området. Arbejdet
afsluttes ved årsskiftet 1987/88 (Sven Thorén, Bo
Holma).
1.2 For tiden udføres metabole mikrokalorimetriske
studier på alveolære makrofager i monolag og i suspension.
Cellernes iltforbrug og metabole aktivitet
som er registreret med kalorimetrisk teknik, sammenlignes
med en række forsøg, som nu er afsluttede. Sammenligning
og statistisk bearbejdelse af resultaterne
foregår nu (Sven Thorén, Bo Holma).
1.3 De eksperimentelle forsøg over kombinationseffekter
af respirable partikler på alveolære makrofager
er afsluttet. En toksikologisk statistisk bearbejdelse af
de eksperimentelle data er under udførelse (Sven Thorén,
Bo Holma).
2. Respirationsvejs slimets beskyttende virkning overfor
surgørende luftforurening
Måling af væskers viskositet og elasticitet er påbegyndt
først og fremmest for at studere effekterne af sure
luftforureninger på slimet i luftvejene. Af de studier,
der indtil nu er blevet udført, fremgår det, at effekten
fra surgørende luftforureninger beror på disses evne til
444 Universitetets årbog 1987
at frigøre brintioner. Disse sammenbinder molekyler i
slimet, således at dette bliver mere tyktflydende.
Brintionerne bindes så effektivt til slimet, at dette
fungerer som en barriere for penetration til det underliggende
væv og celler, som derved beskyttes.
Dette indebærer, at effekten af sure luftforureninger
først og fremmest er begrænset til slimet i luftvejene,
og at denne effekt ophører så snart slimet transporteres
bort d.v.s. indenfor 10 min. i næsehulen og 20-30
min. i bronkierne. Kun når slimet er mættet med
brintioner, kan tilførsel af flere brintioner f.eks. ved
eksponering for surgørende luftforureninger trænge
igennem og give mere udtalte gener. Nogle astmatikere
har et sådant surt slim, og for denne gruppe mennesker,
kan der ikke fastsættes en mindstegrænse for
uskadelig luftkoncentration.
Raske personer kan eksponeres kontinuerligt uden
skadelige effekter for f.eks. ca. 3000 ^g svovldioxyd
(SC^m3 eller 300 ^g svovlsyre/m3 med en dråbestørrelse
på max. 0,5 ^xm (Bo Holma).
3. Hypertension
Efter en årrække at have foretaget dyreeksperimentelle
undersøgelser af udvikling og forekomst af »delayed
hypersensitivity« imod arterielle karvægsantigener
ved forhøjet blodtryk (se tidligere universitetsårbøger)
er der i 1987 påbegyndt undersøgelser med henblik
på, om de i dyreeksperimenterne opnåede videnskabelige
resultater kan reproduceres hos patienter
med forhøjet blodtryk. Disse humane undersøgelser
udføres i samarbejde med cand.med. Ulla Overgaard
Andersen og Rigshospitalet (Finn Olsen).
4. Sygehushygiejne
Det er specielt den del af sygehushygiejnen, der er relateret
til den aviable (ikke levende) partikulære og
kemiske kontamination fra lægemidler, proteser og utensilier
samt dialyseudstyr i modsætning til den mikrobiologiske
kontamination (sygehusinfektioner).
Arbejderne omfatter:
4.1 Organskade på 1. Lunger, lever, nyrer. 2. Øjne. 3.
Mammae.
4.2 Partikelafgift fra de filtre, der anvendes til analyse
af partikler — et metodestudie.
4.1.1 Erhvervsbetinget partikel kontamination
Udfra humane lunge-, lever- og nyrebiopsier har det
vist sig muligt at bestemme indholdet af fremmedlegemer
som asbest, kvarts og andre silikater samt metaller.
Dels udfra morfologien (tredimensionalt lignende
i SEM) ved scanning elektron mikroskopi dels udfra
energidispersiv røntgenanalyse (EDAX). Disse fund
kan eventuelt relateres til en erhvervsbetinget eksposition
(Ole Winding).
4.1.2 Fibre i Methylcelluloseopløsninger til intrabulbær
anvendelse
I et samarbejde med Rigshospitalets øjenafdeling
(Prof. E. Gregersen) undersøges formuleringer af methylcellulose
som alternativ til det langt dyrere præparat
HEALON. De hidtidige resultater viser, at det ikke
er muligt at fremstille fiberfrie opløsninger af methylcellulose
(Ole Winding).
4.1.3 Silicone i humant brystvæv der omgiver siliconegel
proteser
Det er vist, at silicone-gel proteser lækker silicone til
det omgivende væv. Siliconen er fundet primært i
makrofagerne i dette væv. Arbejdet er udført sammen
med L.Christensen, J.L.Thomsen, Retsmedicinsk
Institut, Københavns Universitet, samt M.Nielsen,
V. Breiting og B. Brandt, Plastikkirurgisk Afd., Diakonissestiftelsen
(Ole Winding).
4.2 »Nuclepore filter til partikelanalyse«
I et metodestudie belyses partikelafgiften fra selve filteret
— foreløbige resultater tyder på, at partikelafgiften
øges ved korrekt anvendelse, hvorimod afgiften
mindskes, såfremt filteret anvendes »upside down«
(Ole Winding).
Kongresdeltagelse:
Bo Holma: Airways '87 i Ayers Rock, Australien, 30.
aug.-2. sept. 1987. Xth International Congress of
Pharmacology, Sydney, Australien, 23.-29. aug. 1987.
Centner Symposium on biology of complex carbohydrates,
Rehovot og Eliat, Israel, 5.-10. april 1987. International
symposium on the health effects of acid aerosols.
EPA Research Triangle Park, NC U.S.A., 19.-
21. okt. 1987. 2nd Environmental Health Discussional.
The University of Michigan, School of Public
Health, Ann Arbor, Michigan, U.S.A., 6. nov. 1987.
Bo Holma. Studiebesøg: Dow Chemical Company,
Midland, U.S.A. General Motor Research Laboratories,
Detroit, U.S.A. National Institute of Environmental
Health Sciences, Raleigh NC U.S.A.
Bo Holma. Gæsteforelæsninger efter invitation: All
India Institute of Medical Sciences, New Delhi, Indien.
Sri Ramachandra Medical Collage & Research
Institute, Porur, Madras, Indien. University of
Auckland, New Zealand, Australian National University,
Canberra, Australien. Capital Institute of
Medicine, Beijing, Kina.
Kollegiale organer:
Ole Winding: Medarrangør af et postgraduat kursus
(5 dage) i »Miljømedicinsk Toksikologi«. Afholdt
Work-shop i WHO regi vedr. Basal sygehushygiejne.
Konsulent for den Amerikanske og Canadiske Sundhedsstyrelse
vedrørende Partikulær Kontamination
fra utensilier, proteser og dialyseudstyr m.m. Konsulent
for WHO med henblik på udarbejdelse af vejleDet
lægevidenskabelige Fakultet 445
dende materiale om Basal Hygiejne for alle sundhedsarbejdere
og et »Beginners Kit in Hospital Infection
Control«.
Publikationer:
Clemmesen, J., Clemmesen, V., Errebo-Knudsen,
E. O., Holma, B., Meldahl, K., Olsen, F.: Validiteten
af neuropsykologisk undersøgelse. Ugeskrift for
Læger 149, s. 193 + 884-85, Danmark 1987.
Errebo-Knudsen, E.O., Olsen, F.: Erhvervsbetinget
toksisk encefalopati. Ugeskrift for Læger 149, s.
861, Danmark 1987.
-, Olsen, F.: Explanation of the discrepancy between
the number of toxic encephalopathy reported (and
compensated) in Denmark and other countries.
Brit. J. Industr. Med. 44, s. 71-72, England 1987.
-, Olsen, F: Solvents and the brain. Sci. Total Environm.
58, s. 336-39, Holland 1987.
—, Olsen, F: Erhvervsbetinget toksisk encefalopati.
Ugeskrift for Læger 149, s. 1471,Danmark 1987.
Faarup, R, Faurschou, P., Winding, O.: Rheumatoid
Arthritis Cells in Experimental Pleurisy, - Background
and Genesis. Proceedings of the European
Society of Pneumology l,s. 108, Amsterdam 1987.
Faurschou, R, Winding, O., Faarup, R, Grunnet, N.:
Biochemical and cytologicai parallels in rabbit turpentine
pleurisy versus human rheumatoid pleurisy.
Proceedings of the European Society of Pneumology
1, s. 54, Amsterdam 1987.
Winding, O.: Contaminants in Contrast Media and
Catheters. Complications in Diagnostic Imaging,
G. Ansell, R. A. Wilkins (eds), s. 430-40, Oxford
1987.
Ole Winding
2. Institut for almen Medicin
Historie:
Institut for almen Medicin ved Københavns Universitet
blev etableret i 1973 i en af de gamle professorvillaer.
Instituttets stab fra starten var professor og en
halvdagssekretær. Undervisningen i almen medicin
begyndte i efterårssemesteret 1974. Med en ny studieplans
start per 1. september d.å. er faget almen medicin
blevet opprioriteret til eksamensfag. Instituttets
stab er i de forløbne år udvidet med en lektorstilling, et
eksternt lektorat og to forskerstillinger (adjunkter).
Lektorstillingen er forsøgsvis blevet opdelt i to halvtidsstillinger.
I sidste halvdel af 70'erne og første del af
80'erne har et større antal stipendiater, fondsaflønnede
videnskabelige medarbejdere m.v. haft tilknytning
til instituttet.
Videreuddannelsen i almen medicin, der startede i
1970 har til huse på 1. sal i instituttet.
Siden 1978 har den af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd oprettede Forskningsenhed for almen
Praksis haft til huse i instituttet. Der er tale om et fælles
forskningsmiljø, men adskilt økonomi og administration.
Pr. 01.02.84 er forskningsenheden overgået
til Sygesikringens og Praktiserende Lægers Organisations
regie. Forskningsenhedens stab udgøres af en
forskningsleder, en videnskabelig medarbejder og en
sekretær samt fondslønnede stipendiater.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 4.
Professor: Paul Backer.
Lektorer: (halvtid) Jan-Helge Larsen, Hanne Hollnagel.
Ekstern lektor: Klaus Witt.
Adjunkter: Lene Lier, Finn Børlum Kristensen.
Kanditatstipendiat: Lars Chr Lassen.
Scolarstipendiat: Anne-Marie Nybo Andersen.
Videnskabelige medarbejdere i øvrigt: Karen Vitting
Andersen, Lene Koch, Kirsten Sørensen, Niel Hermann,
Jørn Heldrup.
TAP: Antal årsværk: 1,4 (excl. fondslønnede).
Bente Jacobsen, Bente Madsen.
Central Forskningsenhed for almen Praksis:
Forskningsleder: Poul A. Pedersen.
Forskningsassistent: Dorte Gannik.
Forskningsmedarbejdere i øvrigt: Niels de Fine Olivarius,
Mia Fischerman (RH's børneafdeling).
TAP: Antal årsværk: 2,09 (excl. fondslønnede).
Lise Bergsøe, Birte Vester-Andersen, Willy Karlslund.
Videreuddannelsen i almen medicin:
Kursusleder: Nils Nørskov Andersen.
TAP: Antal årsværk: 0,6.
Bente Madsen.
Forskningsvirksomhed:
Almen praksis udgør et væsentligt led i sygdomsbekæmpelsen/-
behandlingen i befolkningen. Den praktiserende
læge har en nøglestilling i det danske sundhedsvæsen
både med hensyn til afsluttende behandling
af hovedparten af lidelser og med hensyn til visitation
til andre dele af sundhedsvæsenet. 60-70 % af befolkningen
har mindst én årlig kontakt med egen læge,
og den praktiserende læge har vigtige funktioner i forhold
til sundhedsvæsenet og tildeling af sociale ydelser.
Forskningsområdet kommer derfor naturligt til at
omhandle:
446 Universitetets årbog 1987
1. Sundhedstjenesteforskning i almen praksis.
2. Sygdomsfænomener i almen praksis.
3. Læge-patientrelationer i almen praksis.
4. Forebyggelse og intervention.
5. Universitetsundervisning i almen medicin.
1. Sundhedstjenesteforskning i almen praksis
1.1 Sygdomsstatistik fra en almen praksis 1982-84
Gennem to år registreredes samtlige kontakter til en
almen praksis ved besøg, i konsultationen, per telefon
og ved professionel korrespondance udefra. Ydelser
kunne fordeles på kontaktveje, sygesikringsydelser og
direkte/indirekte kontakt samt på køn, alder og diagnose.
Der kan beregnes kontakthyppigheder og et års
periodeprævalensrater for diagnoser og kontaktmåder.
Undersøgelsen kan dels ses som et metodestudium
med henblik på en større multipraksisbaseret undersøgelse
af sygdoms- og kontaktmønstret i almen
praksis og dels som en selvstændig undersøglse, hvorved
der kan fremlægges et tabelværk baseret på denne
ene praksis. Finansiering fra Lundbeck-fonden og fra
egen praksis (Poul A. Pedersen).
1.2 Honoreringssystemets betydning for lægers adfærd
Den københavnske sygesikrihgsordnings honoreringssystem
af alment praktiserende læger blev per 1.
oktober 1987 ændret fra en pro capita til en blandet
ydelses- og pro capitaordning. Undersøgelsen omfatter
en registrering af aktiviteter i ca. 100 københavnske
praksis i februar 1987, februar-marts 1988 og i oktober
1988. Tilsvarende oplysninger fra samme tidsperioder
vil blive indhentet fra sygesikringsregistret i
Københavns Amt. Det vil således blive muligt at undersøge
ændringer før-efter med samtidig kontrol for
lægesøgningsmønsteret som følge af sygdomsændringer
mere generelt. Undersøgelsen udføres i samarbejde
mellem institutterne for almen medicin og social
medicin, København, Institut for primær Sundhedstjenesteforskning
og Central Forskningsenhed for almen
Praksis. Finansiering fra Sygekassernes Helsefond,
Lægeforeningens Forskningsråd, Magda og Sv.
Aage Friedrich's mindelegat og PLUU samt midler
fra det hollandske sundhedsministerium (Poul A. Pedersen,
Poul Backer, Allan Krasnik, Gavin Mooney,
Peter von Scholten, Peiter Groenewegen).
1.3 Ændringer i ydelser i almen lægepraksis under den
overenskomstløse periode i oktober kvartal 1984
Alle patientkontakter til en almen praksis i to år før og
efter den overenskomstløse periode analyseres med
henblik på ændringer i kontakthyppighed og diagnoser
relateret til køn, alder, sygesikringsydelser m.v.
Der planlægges en publikation i artikelform baseret på
en større afhandling.
Undersøgelsen er udført som eksamensprojekt ved
DTH Imsor med vejledning fra dette institut og fra
Central Forskningsenhed for almen Praksis ved Poul
A. Pedersen (Søren Pedersen).
1.4 Nutidens hjemmefødsler
En undersøgelse afforekomst og forløb af hjemmefødsler
i Storstrøms Amt. Undersøgelsens formål er bl.a. at
registrere, hvor mange gravide der ønsker at føde hjemme,
når oplysning til befolkningen intensiveres, at undersøge,
hvem der ønsker at føde hjemme og med hvilken
motivation, samt at beskrive og vurdere forløbet af
et antal hjemmefødsler i amtet i perioden november
1980-april 1981, herunder betydningen af hjemmefødslen
for tilknytningsprocesser til familien. Undersøgelsen
omfatter 12 hjemmefødsler. Familierne er interviewet
ca. 3 uger før og 2 uger efter fødslen ved hjælp af
båndoptager. I datamaterialet indgår tillige journaloplysninger.
Undersøgelsen tilsigter at give grundlag
for en fornyet debat om hjemmefødsel, samt en vurdering
af fødselsmiljøet på institutionerne. Rapport om
undersøgelsens første faser udsendt december 1982.
Undesøgelsens 2. fase omfatter interviews med familierne
ca. 1 år efter fødslen. Der er bearbejdelse afdata i
gang. I 1984 er udsendt en pjece om risikotænkning i
fødselshjælpen påjordemoderforeningens forlag. (Undersøgelsen
gennemføres afjordemødrenejytte Møller
og Susanne Houd samt psykolog Ulla Markussen, læge
Helga WolfTog sociolog Dorte Gannik, Central Forskningsenhed
for almen Praksis. Undersøgelsen finansieres
af Storstrøms Amt, WHO og Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd).
1.5 Kvinder og ny forplantningsteknologi. En teoretisk
og empirisk undersøgelse af IVF-teknikken - in vitro
fertilisering
På baggrund af en interviewundersøgelse af kvinder i
behandling for ufrivillig barnløshed med IVF og ET
(embryo transfer) på Rigshospitalet i København, foretages
en teknologivurdering af IVF-teknikken. Målet
med projektet er dels at skaffe viden om IVF-teknikkens
indflydelse på kvinders reproduktive bevidsthed,
dels at gennemføre en kvindecentreret teknologivurdering
af en ny forplantningsteknologi.
Projektet er finansieret af Planlægningsrådet for
forskningen i forbindelse med folketingets særlige bevilling
til fremme af kvindeforskningen i Danmark
(Lene Koch).
1.6 Medicinsk teknologivurdering i almen praksis
Det er hensigten at gennemføre alle faser af en teknologivurdering
i almen praksis med lungefunktionsmåling
som eksempel. En række praksis med og uden erfaring
med lungefunktionsmålingsudstyr har afgivet
oplysninger. Interviews med praksis forestår.
Samarbejde med Dansk Sygehusinstitut og Central
Forskningsenhed for almen Praksis. Finansiering fra
Indenrigsministeriets sundhedspulje (Jens Albæk,
Torben Jørgensen, Poul A. Pedersen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 447
I. 7 Primary Health Care in EEC
Et samarbejdsprojekt omfattende alle EF-lande.
Forskningsledelse i en projektgruppe fra praksisinstitutter
og -enheder i Utrecht, Birmingham og København
(Central Forskningsenhed for almen Praksis og
Institut for almen Medicin).
Primary Health Care i EEC: Projektet er et samarbejdsprojekt
omfattende alle EF-lande og nogle lande
uden for EF (herunder de nordiske lande). Forskningsledelsen
varetages af D. L. Crombie, Poul A. Pedersen,
J. van der Zee, Paul Backer. Paul Backer er
desuden chef de file for EF's sundhedstjenesteforskning
vedrørende primær sundhedstjeneste. Primær
sundhedstjeneste i deltagerlandene belyses detaljeret
ved interviewundersøgelse og spørgeskema. Næste fase
bliver en sammenlignende undersøgelse af samarbejdet
mellem primær og sekundær sundhedstjeneste,
herunder henvisningsmønstret. I forbindelse med
projektet søges oprettet dataindsamlingsgrupper fra
almen praksis, de såkaldte sentinel data collecting
centers. Disse centre kan bruges til morbiditetsundersøgelser,
henvisningsmønstre, kontaktmønstre, sygdomsmønstre,
receptmønstre etc.
Planlagt er en sammenlignende undersøgelse af
henvisningsårsager i almen praksis. Det er hensigten
at belyse sundhedssystemernes indflydelse på arbejdsdelingen
mellem praksis og specialiseret service. I første
fase søges opstillet et katalog over primær-sundhedssystemernes
karakteristika i de forskellige lande.
I næste fase ønskes en sammenligning af visse praksiskarakteristika
i relation til sundhedssystemerne i
lande med henvisningspligt fra praksis til speciallæge.
Specielt er det hensigten at undersøge henvisningsmønstrets
afhængighed af systemet. Endelig ønskes en
generel undersøgelse af disse forhold iværksat på europæisk
basis. Dataindsamling vedrørende første fase
kan formentlig starte primo 1986 med finansiering fra
EF (Projektgruppen består af D. L. Crombie, Poul
A.Pedersen, J.van der Zee, Paul Backer og Poul
Krogh-Jensen. Paul Backer EF's chef de file).
/. 8 De forebyggende svanger skab sundersøgelsers tilrettelæggelse
og indhold
En tværfaglig forskergruppe er dannet med henblik på
en kritisk evaluering af forebyggelsen i svangerskabet.
Da de profylaktiske konsultationers faktiske indhold
ikke er velbeskrevet på landsplan, har gruppen fundet,
at dens første opgave er at tilvejebringe en repræsentativ
landsdækkende beskrivelse af konsultationerne.
Tre delprojekter beskriver tilrettelæggelse og indhold
af svangreundersøgelserne hos praktiserende læge
og jordemoder samt i fødestedets og specialafdelingens
ambulatorium. Fondsstøttet af Sygekassernes
Helsefond, Statens lægevidenskabelige Forskningsråd
og Indenrigsministeriets sundhedspulje. Institut for
almen Medicin (Projektansvarlige: Almen praksis:
stud.med. Anne-Marie Nybo Andersen, Finn Børlum
Kristensen, jordemoder: Vibeke Weirum Knudsen,
Hanne Kjærgaard Nielsen, fødested/specialafdeling:
Karen Vitting Andersen, Niels Hermann).
1.9 Forskningsetik
En undersøgelse af det videnskabsetiske komitesystem,
dets effekt og medlemmernes holdninger til videnskabsetiske
dilemmaer.
Spørgeskemaer til og interviews af komitemedlemmer
(Niels Hermann).
1.10 Tværgående analyse af forebyggende helbredsundersøgelser
i graviditeten - Evaluering og hypoteseudvikling
med henblik på forbedret indhold, samordning
og forsøgsvirksomhed
En tværsnitsundersøgelse med udsendelse af spørgeskemaer
til læger på landets obstetriske afdelinger og
kirurgiske afdelinger med fødsler, et repræsentativt
udsnit af praktiserende læger og alle landets jordemødre.
Alle disse personer udleverer spørgeskemaer
til en gravid kvinde, de har til konsultation (Øvrige
deltagelse i projektet: Vitting Andersen, K., Børlum
Kristensen, F., Nybo Andersen, A. M., Weirum
Knudsen, V, Kjærgård Nielsen, H., Herman, N.).
1.11 Perinatal Audit
Kvaliteten af perinatal omsorg i relation til perinatal
død i Københavns, Fyns og Århus amter i 1985 og
1986 (Projektet udføres af K. Vitting Andresen, Niels
Hermann, medlem af baggrundsgruppen).
1.12 Tværfagligt samarbejde i lokalområdet i storbymiljø
Formål: Netværksdannelse for behandlere og brugere
i storbymiljø.
Indhold og arbejdsmetode: Tværfaglige møder 3
gange årligt med mulighed for gensidig information til
dannelse af arbejdsgrupper og udveksning af erfaringer.
Plan for vurdering: Indsamling af data ved spørgeskemaundersøgelse
med formidling af besvarelser
til deltagere efter hvert møde.
Erfaringsformidling: Der vil blive udarbejdet midtvejsrapport
i november 1988 og slutrapport i september
1989. Støttet af Indenrigsministeriets sundhedspulje
(Lars Riisbro Madsen).
1.13 Lægers territorier i den primære sundhedstjeneste
Som et led i et internordisk samarbejde gennemføres
en postomdelt enqueteundersøgelse af lægers revir
(territorie) i den primære sundhedstjeneste. Undersøgelsen
har til formål at belyse revirkonflikterne i den
primære sundhedssektor og give rekommendationer
med hensyn til løsning af disse konflikter (Stipendiat,
læge Niels de Fine Olivarius, professor Paul Backer,
Institut for almen Medicin, København, og forskerassistent
Leif Berggren, Nordiska Hålsovårdhogskolan,
Goteborg m.fl.).
448 Universitetets årbog 1987
1.14 En epidemiologisk undersøgelse af de gruppe 2
sikrede i Danmark
I samarbejde med Sygesikringens forhandlingsudvalg
planlægges gennemført en epidemiologisk undersøgelse
af de gruppe 2 sikrede i Danmark. Den historiske
udvikling vil blive belyst, ligesom ydelsesdata for året
1986 vil blive bearbejdet og til en vis grad samkørt
med andre registre for at fa indtryk af de gruppe 2
sikredes ydelsesmønstre, generelle morbiditet og mortalitet
(Stipendiat, læge Niels de Fine Olivarius, vicekontorchef,
cand.polit. Frank Ingemann Jensen, Dorte
Gannik, Poul A. Pedersen).
1.15 Patienter i almen praksis - kontaktmåder og kontaktveje
Gennem 2 Vi år registreredes alle lejligheder, hvorved
der tilgik information om patienter til en praksis (i
konsultation, ved sygebesøg, pr. telefon, pr. korrespondance).
Oplysningerne kan fordeles på informationsvej,
uge, diagnose(r), køn, alder, individ, sygesikringsydelse
og på direkte eller direkte kontakt mellem
læge og patient.
Dataindsamlingen afsluttedes den 31. marts 1985.
Oplysningerne kan relateres til en veldefineret basispopulation
samt til årsopgørelser fra Sygesikringen af
praksis' ydelser i samme tidsrum. Forventes færdiggjort
som monografi tidligt 1988. Central Forskningsenhed
for almen Praksis (Poul A. Pedersen).
1.16 Sundhedstjenesteforskning vedrørende børn i et københavnsk
lokalområde
Undersøgelsen omfatter en undersøgelse af børnefamiliers
levevilkår i Danmark, fordelt i socialdistrikter.
For et af socialdistrikterne, Østerbro socialdistrikt,
opgøres børnenes ressourceforbrug aflægevæsen, endvidere
kontakt- og diagnosemønster for almen praksis
og lægevagt.
Finansiering fra Rigshospitalet, Sygekassernes helsefond,
Indenrigsministeriets sundhedspulje. Lægeforeningens
forskningsfond og Lundbeck Fonden
(Mia Fischerman).
1.17 Arbejdsprocessen i almen praksis
Der er i dag et stort behov for kendskab til almen praksis'
arbejdsopgave og den måde, hvorpå de løses i den
eksisterende primære sundhedstjeneste. Undersøgelsens
formål er derfor en analyse af arbejdsprocessen i
almen praksis. Undersøgelsen udføres i samarbejde
med Central Forskningsenhed for almen Praksis og
Institut for almen Medicin, Københavns Universitet
(Arbejdsgruppen består af Birthe Frimodt-Møller,
Dorte Gannik, Jørn Heldrup, Hanne Hollnagel, Poul
A. Pedersen).
Forskningsprojektet er opdelt i fire sammenhængende
delprojekter:
1.17.1 Forløbet af enkeltkontakter i almen praksis
Beskrives på basis af foreliggende praksisundersøgelse
af nyere dato, nemlig den primære sundhedstjeneste
(se denne) og fra undersøgelsen »Sygdomsmønsteret i
almen praksis« foretaget af Århus Amts lægekredsforening.
Materialet omfatter henholdsvis 500 og 200
praktiserende lægers 1-dags registrering afhenvendelsesklager
og diagnoser i fire geografiske områder. Formålet
er at belyse forløbet af enkeltkontakter ved at
sammenholde givne klager med diagnose, ydelser og
henvisning. Analyserne kan tegne et groft billede af
arbejdsprocessen i almen praksis ved enkeltkontakter
og belyse selve sygdomsmønstret i almen praksis, sådan
som det tegner sig ved brug af de forhåndenværende
sygdomsklassifikationer til brug i almen praksis:
Knud Jacobsens symptomliste, Poul Krogh-Jensens
Praksis Sygdoms Klassifikation og International
Classification of Health Problems in Primary Care
(ICHPPC 1. udgave). Data er ved at blive analyseret.
1.17.2 Den voksne befolknings brug af ydelser hos den
praktiserende Uge i Københavns Amt 1977-1979, belyst
ved en epidemiologisk undersøgelse via Sygesikringsregistret
Ca. 90 % af den danske befolkning er tilknyttet en almen
lægepraksis som medlemmer af Sygesikringens
gruppe 1. Den øvrige del tilhører gruppe 2. Sygesikringens
afregningssystem med lægerne giver mulighed
for identifikation af a) patient, b) yderpraksis, c)
ydelsens art. Sygesikringssystemet giver således mulighed
for at kortlægge befolkningens forbrug af ydelser
via almen praksis.
Baggrundsbefolkningen udgjordes af en stikprøve i
befolkningen over 15 år karakteriseret ved fødselsdato
den 13. august, bolig i Københavns Amt i mere end en
dag i perioden, og — for gruppe 1 sikrede - tilknytning
til en praksis i amtet i mindst en dag i perioden. Stikprøven
omfattede 1.250 personer. For disse personer
kendes antallet af dage, hvor de har været i stikprøven,
og »personer« gange »dage« indgår i nævneren i den
epidemiologiske rate i de følgende opgørelser. Stikprøven
var repræsentativ for den voksne befolkning i Københavns
Amt.
Kontakterne omfatter konsultationer, sygebesøg i
hjemmet, telefonkonsultationer og receptfornyelser.
Der er planlagt en række analyser, hvoraf den første
er publiceret.
1.17.3 En epidemiologisk undersøgelse af kontaktforløb
over 3 måneder i almen praksis
En tilfældig stikprøve på 100 almene lægepraksis i København
blev udtaget. 54 praksis med ca. 77.000 voksne
gruppe 1 patienter meldte sig. '/so af deres patienter
svarede til 2.600, blev udvalgt og fulgt gennem 3 måneder.
Disse personer havde i alt 2.800 kontakter, der
fordelte sig således, at Vi af personerne havde 0 konDet
lægevidenskabelige Fakultet 449
takter, '/t havde 1 kontakt, 'A havde mere end en kontakt.
Der er indsamlet oplysninger om følgende;
Praksis/læge: Praksisstørrelse, praksisform, lægens
holdninger til almenmedicinske sygdomsbegreber
m.m.
Patienten: Køn, alder, tidligere kontakter med
praksis, lægernes baggrundskendskab til patienten
angående sociale forhold, helbredsforhold og psykiske
forhold. Patienten er anonymiseret.
Kontakter; Ved hver kontakt med de udvalgte personer
udfyldte lægen et skema angående personens
helbredsproblem, personens ønsker til lægen, lægens
opfattelse af helbredsproblemet, lægens handlinger,
tidligere og planlagte kontakter angående helbredsproblemer
og evt. diagnose. For hvert helbredsproblem
ved samme kontakt blev der opfyldt et nyt
skema.
Resultaterne beskrives i en række artikler, som er
udsendt til publikation 1987.
1.17.4 Kontaktforløb belyst intensivt sociologisk
Denne undersøgelse supplerer 1.17.3, idet den inddrager
patientens sygdomsforståelse og forventninger til
lægen, patientens reaktion efter konsultation samt lægens
opfattelse af kontakten. Undersøgelsen giver derfor
mulighed for at sammenholde patientens og lægens
sygdomsforståelse og adfærd og kan dermed udbygge
og fortolke analysen af patient-lægekommunikation.
Endelig skal undersøgelsen vise, om kontaktforløb kan
identificeres meningsfuldt med andre kriterier i diagnosen.
Undersøgelsen har fundet sted ved observation
og interview i 2 praksis (case studies) i henholdsvis
Københavns Kommune og Frederiksborg Amt. Rapport
fra den første praksis (pilotundersøgelse) foreligger
i stencil. Rapporten fra den anden praksis er under
udarbejdelse.
1.17.5 Kontaktforløb gennem et år i almen praksis
Som led i praksisundersøgelsens delprojekt vedrørende
kontaktforløb har 6 lægepraksis i Københavns Amt
registreret alle kontakter med '/so af deres voksne gruppe
1 klientel gennem 1 år. Alle øvrige deltagende læger
registreres i 3 måneder. Data fra de 5 praksis giver
mulighed for analyse af 200-300 personers udrednings-
og behandlingsforløb i almen praksis gennem et
helt år.
Både totaltallet af afsluttende forløb og antallet per
patient vil være betydeligt større end de tilsvarende tal
i den øvrige forløbsundersøgelse. Det giver mulighed
for at kæde flere behandlingsforløb sammen således,
at sammenhæng mellem kontakter inden for individuelle
forløb og mellem forløb inden for året kan gøres til
genstand for analyse.
Hovedlinierne i projektet er i øvrigt de samme som i
3 måneders forløbsundersøgelsen. Projektet er støttet
med bevilling fra Sygekassernes helsefond - 192.000
kr.
2. Sygdomsfænomener i almen praksis
2.1 Befolkningsundersøgelsen af1936-populationen
Dette er en longtitudinel epidemiologisk undersøgelse
af en totalpopulation født 1936 og boende i Glostrupområdet.
Ved første tværsnitsundersøgelse blev 1.052
mænd og kvinder, svarende til 88 % af totalpopulationen,
helbredsundersøgt i ca. 7 timer. Dataindsamlingen
fandt sted på for Københavns Amts sygehus i Glostrup
fra 01.04.76-01.07.77. Datamaterialet består af
1) omfattende spørgeskemamateriale vedrørende
symptomer, dagligdagsvaner, kontakter med sundhedsvæsenet,
lægemiddelforbrug og psykosociale forhold,
2) lægeundersøgelse, 3) parakliniske tests
(blodprøver, ekg, lungefunktion o.l.).
Formålet er:
1. At beskrive forløbet af helbredsforhold, såvel
selvrapporteret helbred, kliniske tests som lægevurderet
helbred.
2. At beskrive forbrug af sundhedsvæsen og aflægemidler.
3. At relatere de hyppigste symptomer og fund
samt forbrug af sundhedsvæsen og af lægemidler til
sociale forhold (køn, civilstand, social status og fag) og
levevaner (rygevaner, alkoholvaner og motion).
Undersøgelsen er publiceret som disputats.
Ny helbredsundersøgelse planlægges 1987 — specielt
med henblik på psykosociale risikofaktorers betydning
for udvikling af iskæmisk hjertesygdom. Resultater
fra undersøgelsen publiceres løbende. Undersøgelsen
gennemføres i samarbejde med Befolkningsundersøgelserne
i Glostrup og Institut for almen Medicin
(Ledelse af Hanne Hollnagel).
2.2 Effekt og bivirkninger af varapamil ved mild hypertension
En klinisk kontrolleret undersøgelse af virkning og bivirkning
ved en- og togangsdosering over for placebo
hos patienter med mild hypertension i almen praksis.
Central Forskningsenhed for almen Praksis (Bjarne
Sigurd, Poul A. Pedersen og prakt. læge Mogens Max
Christensen. Ledelse af undersøgelsen forstås af Mogens
Max Christensen).
2.3 Dydrogesteron i behandling af præmenstruelle
symptomer
En kontrolleret undersøgelse af Dydrogesteron sammenlignet
med placebo i behandling af præmenstruelle
symptomer. Dataindsamling i 70 praksis landet
over startede i maj 1982. Der er indgået ca. 200 patienter.
Der påvises ikke effekt af Dydrogesteron. To artikler
indsendt til publikation. Central Forskningsenhed
for almen Praksis (V. Hoffmann, Poul A. Pedersen,
John Philip, Pia Fly, Christian Pedersen).
450 Universitetets årbog 1987
2.4 Voltaren creme's effekt ved ankeldistorsioner, lændemyoser
og tendovaginit
Lokal application af Voltaren creme sammenlignes
med placebo i almen praksis. Central Forskningsenhed
for almen Praksis. Finansiering fra Ciba-Geigy
(Jørgen Scheel, cand.pharm. Kurt Jacobsen, Poul A.
Pedersen).
2.5 Refluxsymptomer
Et projekt under planlægning indeholdende følgende:
1. Forekomst af dyspepsi incl. reflux i befolkningen.
2. Sammenlignende undersøgelse af Cimetin, Antacidium
og placebo ved dyspepsi + reflux i almen
praksis.
3. Langtidsopfølgning af øvre abdominal dyspepsi
i et stort patientmateriale i almen praksis.
Central Forskningsenhed for almen Praksis. Finansieres
af Smith, Kline & French (Niels Nørrelund,
Poul A. Pedersen).
2.6 Dødeligheden ved astma
Dødsregisteret ved DIKE indeholder data vedrørende
astmadødelighed i 1943-1984. Høj dødelighed registreret
i 1940'erne og i slutningen af 1960'erne, en fordobling
ses fra ca. 1975 til 1984. Central Forskningsenhed
for almen Praksis. Data analyseres i samarbejde
mellem cand.stat. Knud Juel og Eva Weeke
(Poul A. Pedersen).
2.7 Behandling af nyk tun med diuretikum
Klinisk kontrolleret undersøgelse af et diuretikums
virkning ved nykturi givet 4 timer før sovetid. Der påvises
effekt af Bumetamid ved sammenligning med
placebo. Artikel antaget til publikation. Central
Forskningsenhed for almen Praksis (Poul A. Pedersen).
2.8 Diabetesomsorg i almen praksis
Projektets formål er at forbedre de kontrol- og behandlingsmetoder,
som anvendes i primærsektoren, og derigennem
nedsætte denne patientgruppes morbiditet
og mortalitet.
Fire hundrede praktiserende læger indsamler over 2
år ca. 2.000 patienter på 40 år eller derover med nykonstateret
diabetes mellitus. De praktiserende læger
randomiseres til en interventions- og kontrolgruppe. I
kontrolgruppen vil visse epedimiologiske/kliniske parametre
blive registreret hvert 5. år. Interventionen
består i sikring af regelmæssig follow-up og screening
af sendiabetiske komplikationer samt overholdelse af
nogle ideelle behandlingsmål for bl.a. blodsukker og
vægt. I projektet indgår primært ad hoc data fra lægeog
patientudfyldte spørgeskemaer. De primære effektmål
er graden af udvikling af de sendiabetiske komplikationer.
Projektet vil vare til 1995, men interventionen
forudses videreført herefter (Stipendiat, læge
Niels de Fine Olivarius, forskningsleder Poul A. Pedersen
m.fl.)
2.9 Betydningen af hæmaturi i almen praksis
Patienter med hæmaturi fulgtes i en prospektiv undersøgelse
over et år med henblik på at vurdere den prognostiske
betydning af hæmaturi, specielt med henblik
på cancer, samt at forsøge at opstille et rationelt undersøgelsesprogram
ved hæmaturi i almen praksis.
Dataindsamling afsluttedes maj 1984, og analyse af
materialet er i gang. Der er indgået 2.000 personer.
Central Forskningsenhed for almen Praksis (Valdemar
Hvidt, Christian Pedersen, Poul A. Pedersen,
Lars Bo Svendsen).
2.10 Seks års prognosen ved astma og allergisk rhinitis
Af et praksismateriale omfattende ca. 3.000 astma- og
ca. 5.000 allergisk rhinitis-patienter er udtrukket en
stikprøve bestående af mere end halvdelen. Der søges
oplysninger om disse personers sygdomsbillede gennem
5-6 år ved kontakt gennem den indrapporterende
læge. Dataindsamling er afsluttet, og analyser pågår.
Central Forskningsenhed for almen Praksis (Peder
Jelding-Dannemand, Susanne Rygner, Eva Rung
Weeke, Poul A. Pedersen).
2.11 Formelle og informelle ressourcers betydning for
forløbet af sygdom. En undersøgelse af ryglidelser
Undersøgelsen er delt i 4 hoveddele; 1) En forundersøgelse
bestående af kvalitative interviews med 14 rygpatienter
og disses 22 behandlere. 2) En spørgeskemaundersøgelse
til repræsentativ beskrivelse af sygeligheden,
herunder sygdommens udbredelse og former
hos 20-54 årige i Næstved. Endvidere en mindre,
tilsvarende spørgeskemaundersøgelse i 2 lokalområder
i Næstved kommune, henholdsvis i et landsbyområde
og et nyere boligkvarter i Næstved by med henblik
på at belyse former og betydning af de informelle
sociale ressourcer i forhold til sygdom (ryglidelser) i
forskellige typer af bolignetværk. 3) En forløbsundersøgelse
bestående af gentagne interviews (bånd, skemaer,
telefoninterviews) med 60 personer udvalgt ved
stratificeret sampling af personer indgående i spørgeskemaundersøgelse
vedrørende disse personers kontakt
med sundheds- og socialvæsen indhentet af behandlere.
Forløbsundersøgelsen strækker sig over et
år. 4) En sammenlignende klinisk undersøgelse af
ryggens bygning og funktion hos to aldersmatchede
grupper med og uden rygsymptomer.
Undersøgelsens hovedproblemstilling er udbredelsen
og arten afsygdomsadfærd hos personer med ryglidelse
og betydningen af sygdomsadfærden for forløbet
af ryglidelsen. Endvidere forekomsten og betydningen
af henholdsvis private ressourcer, netværksressourcer
og offentlige ressourcer under sygdomsforløbet,
særligt i forbindelse med ryglidelse. Der foreligger
en rapport fra forundersøgelsen, delresultater er pubDet
lægevidenskabelige Fakultet 451
liceret i Nordisk Medicin, Scandinavian Journal of
Primary Health Care samt i kongrespapirer.
Resultaterne fra spørgeskemafase, forløbsfase og
klinisk undersøgelsesfase planlægges publiceret samlet.
Projektet indgår i Næstved-lokalsamfundsundersøgelserne,
som formidles samlet ud over publiceringen
af de enkelte undersøgelser. Fra formidlingsprojektet
er i 1985 udgivet bogen »Opbrud i sundhedsvæsenet
« på Munksgaards Forlag. Central Forskningsenhed
for almen Praksis og Institut for social
Medicin (Dorte Gannik, Marianne Jespersen).
2.12 Kvinders sexuelle adfærd, oplevelse, viden og holdning
- en undersøgelse af udvalgte aldersgrupper
En undersøgelse af 70- og 22-årige kvinders sexuelle
adfærd, oplevelse, viden og holdning. Formålet er at
belyse: 1) Den sexuelle adfærd, oplevelse, viden og
holdning, 2) ovennævntes relation til social baggrund,
3) behovet for oplysning og rådgivning vedrørende
sexuelle spørgsmål, 4) hyppigheden af sexuel dysfunktion
og behov for behandling heraf, 5) hvilke ændringer
der måtte være sket i sexuel adfærd i løbet af de
sidste 30 år, samt 6) undersøge hvilke forskelle der
måtte være i sexuel adfærd, oplevelse, viden og holdning
mellem 22-, 44- og 70-årige kvinder. Probanderne
udtrækkes fra cpr-registeret i et afgrænset geografisk
område. Probanderne indbydes skriftligt, egen læge
er så vidt muligt medunderskriver af indbydelsen.
Tilbud om helbredsundersøgelse. Institut for almen
Medicin vil formidle kontakt til praktiserende læger.
Metoden er struktureret interview, foretaget af kvindelig
læge efter prækodet skema. Optages på bånd.
Informationer indlæses i datamaskine og bearbejdes.
Projektet begyndte 01.03.80. I løbet af de første 6
måneder er der indhentet tilladelse til at fa udskrift fra
cpr-registret, opgørelser fra Danmarks Statistik, der
er foretaget sampling i samarbejde med Sociologisk
Institut. Sagen har været i Københavns Amtsråd og to
gange i Registertilsynet, før den endelige tilladelse
blev givet til, at udtrækket kunne køres igennem Sygesikringsregistret
med henblik på oplysning om probandernes
egen læge. Efter udsendt informationsbrev
til 204 læger i udvalgte kommuner i Københavns Amt
blev dataindsamlingen (interviews) påbegyndt
29.09.81 og afsluttet 31.08.82. lait 155 læger blev opfordret
til at medunderskrive indbydelser til kvinderne.
I alt 400 kvinder har deltaget. Den primære databehandling
er afsluttet, således at hovedresultaterne
foreligger (randfordelinger). En del artikler er allerede
publiceret, således flere i 1986 i Ugeskrift for Læger.
Flere artikler er under udarbejdelse (Inge Lunde,
Gunvør Kramshøj Larsen, Eva Fog, Karin Garde,
Jørgen Kelstrup, lægesekretær Jytte Madsen).
2.13 Distriktspsykiatri. Ambulant psykiatri i et geografisk
afgrænset område
Tværsnitsundersøgelse af ambulant psykiatrisk behandling
i almen praksis, psykologisk speciallægepraksis
og institutionsambulatorium.
Fire artikler indsendes i 1987 til Ugeskrift for Læger.
Det drejer sig dels om en baggrundsartikel, dels
om en beskrivelse af patientmateriale med demografiske
data, psykosocial belastning, iværksat behandling
og lægens savn af muligheder i viderebehandlingen
(Torben Mahneke, Steffen Brynskov, Vibeke Dragsted,
Peter Stigård Jensen, Steen Bjørn Larsen, Birgit
Meidahl, Bent Rosenbaum).
2.14 Klage- og diagnosemønster i almen praksis
Projektet er baseret på datamateriale, der er videreført
fra undersøgelse i den primære sundhedstjeneste, som
blev udført i samarbejde med Socialforskningsinstituttet
og Institut for almen Medicin. Materialet omfatter
ca. 500 praktiserende lægers een-dags registrering
af henvendelsesklager og diagnoser i tre geografiske
områder. Til klassificering er anvendt en international
sygdomsklassifikation til brug i almen praksis
(International Classification of Health Problems in
Primary Health Care). Central Forskningsenhed for
almen Praksis og Institut for almen Medicin (Birthe
Frimodt-Møller).
3. Forskning vedrørende læge-patientforholdet i almen
praksis
3.1 Læge-patientforholdet i almen praksis
Læge-patientforholdet har kun i ringe grad været gjort
til genstand for videnskabelig undersøgelse, selv om
det er nøglesituationen i den lægelige behandling i almen
praksis. Derfor er det nødvendigt at udvikle begreber,
teorier og metoder til undersøgelse af konsultationen.
Resultaterne af denne forskning tænkes anvendt
i undervisningen både præ- og postgraduat.
Undersøgelsen består af følgende faser:
1. Udvikling af begreber og metoder til undersøgelse
af kommunikationen mellem læge og patient i almen
praksis. Konsultationerne bliver optaget på
bånd. Ved hjælp affør- og efterinterviews afdækkes 19
patienters forventninger og disses betydning for konsultationens
forløb.
2. I undersøgelsens næste fase sammenlignes en på
forhånd fastlagt adfærd fra lægens side med 30 patienters
oplevelse af kontakt. Næsten alle patienterne giver
udtryk for, at de oplever kontakt. Da kvaliteten af kontakt
tænkes anvendt som et af kvalitetsmålene for lægens
arbejde i forbindelse med livsændringer, må kontaktbegrebet
nærmere kvalificeres.
3. Formålet med denne del af undersøgelsen er at
udvikle en analysemodel for konsultationen med henblik
på at kunne vurdere patientens udbytte i forhold
til livsstilsændringer. Vi er specielt interesserede i at
undersøge, hvordan lægen kan øge patientens handlemuligheder
i forhold til vedkommendes fysiske, psykiske
og sociale velbefindende, d.v.s. sundhed. Til be452
Universitetets årbog 1987
skrivelse heraf vælges begreberne de menneskelige behov
og de (omverdensskabte) påvirkninger. Til slut
opstilles den 5-trins analysemodel, hvori de enkelte
trin fra patientens opmærksomhed på sit symptom,
sammenhæng mellem symptom og behov og handlingsovervejelser
gennemgås. Anvendelsen af denne
model illustreres ved hjælp af en båndafskrift af en
konsultation.
4. På grundlag af ovenstående analyse af 10 konsultationer
forudsiges patienternes udbytte og deres
handlinger. Dernæst bliver patienterne efter-interviewet
1 år senere. Disse interviews bliver sammenholdt
med forudsigelserne, og analysemodellen diskuteret.
Ovenstående har bl.a. dannet baggrund for to lærebogsafsnit
i den kommende lærebog i almen medicin
for lægestuderende om henholdsvis konsultationen og
om kontakt og kommunikation (Jan-Helge Larsen,
Lars Chr. Lassen og cand.psych. Niels Hoffmeyer).
3.2 Compliance i almen praksis
Projektets formål er at belyse, hvordan patientens
handlinger i forhold til de lægelige råd (compliance)
hænger sammen med konsultationens forløb og indhold.
Samtidig er der tale om et modelprojekt for udvikling
af nye metoder til vurdering af kvaliteten af
arbejdet i almen praksis med særligt henblik på arbejdsprocessen
(diagnostisk og kommunikativt) og effekten
(compliance og behandlingsmæsig/forebyggende
effekt).
Projektet er i sin natur begrebs-, teori- og metodeudviklende.
Det er tilrettelagt dels som et litteraturstudium
af de videnskabsteoretiske, metodologiske og
fag- og emnespecifikke forudsætninger, dels som et
empirisk studium. De empiriske undersøgelser bygger
væsentligst på kvalitative forskningsmetoder, som i
undersøgelsens sidste fase søges kombineret med en
kvantitativ metode.
Datamaterialet udgøres primært af båndoptagelser
af konsultationer og kvalitative, semistrukturerede interviews
med patienter. I undersøgelsens sidste fase
indgår endvidere strukturerede spørgeskemainterviews.
Første fase af projektet blev afsluttet sommeren
1987. Compliance-begrebet er blevet udviklet og præciseret,
og anvendelige undersøgelsesmetoder er blevet
udviklet og afprøvet. Ligeledes er en teori om sammenhængen
mellem konsultationen og patientens
handlinger blevet formuleret og operationaliseret, således
at man på grundlag af teoriens principper ud fra
en analyse af båndoptagelsen fra en konsultation kan
forudsige, hvorvidt patienten vil handle i overensstemmelse
med de lægelige råde.
I løbet af efteråret 1987 og foråret 1988 vil denne
teori blive afprøvet på et større antal konsultationer og
patienter fra forskellige almene praksis spredt over hele
landet. For hver konsultation vil der blive udarbejdet
en analyse med en forudsigelse afcompliance-graden.
Forudsigelsen vil blive afprøvet ved et specielt
udviklet spørgeskema, som patienten far tilsendt nogen
tid efter konsultationen. Det vil blive testet statistisk,
hvorvidt analysen ud fra teorien giver korrekte
forudsigelser signifikant hyppigere end tilfældige forudsigelser.
Endelig planlægges et forsøg på at videreudvikle
teorien ud fra kvalitative, semistrukturerede interviews
af de patienter, i hvis tilfælde analysen ud fra
teorien fører til forudsigelser, som viser sig at blive afkræftet
ved spørgeskema-interiews (Lars Chr. Lassen
— licentiatstudium under vejledning afJan-Helge Larsen,
Bjørn E. Holstein, Gert Almind).
3.3 En undersøgelse af danske naturlægers metoder og
deres tilgrundliggende sygdomsopfattelse
Licentiatstudium til den medicinske licentiatgrad.
Baggrunden for studiet og afhandlingen er, at 2 ud
af 3 danskere i 1983 tror på naturlæger, og at naturlægernes
antal tilsyneladende er i tiltagen.
Projektet vil besvare en række spørgsmål om naturlægerne,
som man hidtil har været henvist til ugebladene
for at fa svar på, og jeg finder, at lægerne har
brug for en kritisk baggrund, når de skal vejlede deres
patienter, som går til naturlæge.
Projektets metode er tematisk og semistruktureret
interview og omfatter 40 naturlæger og patienter. Metoden
giver mulighed for at opsamle sammenhænge,
der ligger uden for det, som normalt vurderes i kliniske
undersøgelser, idet området ikke tidligere er beskrevet.
Projektet vil søge at besvare følgende spørgsmål:
Hvem er disse naturlæger? Hvordan diagnosticerer
naturlæger og hvorfor? Hvor længe behandler naturlægen?
Hvordan bliver man naturlæge? Hvordan skaffer
naturlægen sig patienter? Og for patientens vedkommende:
Hvorfor går de til naturlæge? Hvilke forventninger
har de til behandlingerne? Hvordan er forløbet
og hvorledes vurderes det?
I analysen af materialet indgår medicinsk historie,
antropologi og folkemindevidenskab, idet mange af
behandlernes baggrund må søges her.
Projektet vil ikke søge at vurdere de enkelte behandlingers
effekt, men vil give en baggrund for senere kliniske
undersøgelser, hvor alle de faktorer, som indgår i
behandlingen, kan defineres og dermed vurderes.
Vejledere er Hanne Hollnagel, Dorte Gannik og
Anna Elisabeth Bråde, Medicinsk-historisk Museum,
Institut for almen Medicin (Jesper Norup Nielsen).
4. Forskning vedrørende forebyggelse og intervention i
almen praksis
4.1 Reduktion af risikofaktorer hos patienter i almen
praksis gennem kostvejledning
Vi har i almen praksis fundet adskillige yngre patienDet
lægevidenskabelige Fakultet 453
ter med forhøjede kolesterol- og triglyceridværdier, og
vi har henvist dem til kostvejledning hos en i Lægehuset
ansat diætist - med positivt resultat. Mulighederne
for at finde disse risikofaktorer tidligt og behandle dem
er optimale i almen praksis.
Følgende fire artikler er under udarbejdelse vedrørende
diætassistance i almen praksis i forbindelse med
hyperlipidæmi:
a. Kriterier for henvisning til diætist.
b. Hvordan vejledes patienter med hyperlipidæmi?
c. Metodeovervejelser omkring evaluering af kostændringer.
d. Kostændringer hos 15 patienter, som er blevet vejledt
i lipidsænkende kost.
Resultaterne af dette arbejde har stor betydning for
tilrettelæggelsen af de eventuelle »generelle helbredsundersøgelser
« i befolkningen (Jan-Helge Larsen, klinisk
diætist Kirsten Hempel, Lars Chr. Lassen,
stud.med. Malene Vestergaard).
4.2 Rygeophør i almen praksis med Nicorette tyggegummi
På lungeklinikken i Lyngby har man i nogle år haft
gode resultater med tobaksafvænning i grupper kombineret
med Nicorette tyggegummi, og man har længe
ønsket, at ideen blev taget op i almen praksis. Projektet
i Lægehuset i Mørkhøj har 5 formål:
a. At en gruppe patienter ophører med at ryge.
b. At disse patienter foruden at ophøre med at ryge
far nogle sociale netværkskontakter.
c. At lægen far nogle erfaringer med at lede den slags
grupper.
d. At kolleger, der prøver at lede rygeophørsgrupper,
far lyst til at lede andre gruppeaktiviteter i almen
praksis som fx. gruppe-børneundersøgelser, samtalegrupper
m.v. Lægehuset i Mørkhøj og Institut for almen
Medicin (Jan-Helge Larsen, Niels J. H. Hertz
Jensen, Claes Kjær m.fl.).
4.3 Effektundersøgelse af gruppeterapeutisk arbejde i
forbindelse med almen praksis
Interview med 38 patienter, som i årene 1978-80 deltog
i samtalegrupper, henvist hertil af Lægehuset i
Mørkhøj. Interviewene belyser patientens almene tilstand
og sociale netværk før, under og efter gruppedeltagelse.
Desuden vurderes lægeforbruget i samme periode.
To delprojekter:
4.4 Lægeforbrug før, under og efter deltagelse samtalegruppe
Hvad er effekten af samtalegrupper i almen praksis?
Gruppedeltagernes lægeforbrug er belyst ved retrospektiv
gennemgang af journaler og sammenlignet
med lægeforbruget hos en gruppe blindt matchede
kontrolpersoner blandt lægens patienter. Indleveret
til publikation (Jan-Helge Larsen).
4.5 Patientens sociale netværk før, under og efter deltagelse
i samtalegruppe
Kan deltagernes i gennemsnit halverede lægeforbrug
forklares af en fordobling af deres sociale netværkskontakter?
Indleveret til publikation (Jan-Helge Larsen).
Gravide, børnefamilier og børn
4.6 Kvaliteten af peri- og neonatal omsorg i relation til
peri- og neonatal død i Københavns, Fyns og Århus amter
i 1985 og 1986. En perinatal audit
Hovedformålet med projektet er at afdække, i hvor
stort omfang det er utilstrækkelige foranstaltninger inden
for den peri- og neonatale omsorg, der er sandsynlige
årsager til peri- og neonatal dødsfald. Projektet
gennemføres som en perinatal audit, hvor et ekspertpanel
bestående af to obstetrikere, to pædiatere og to
praktiserende læger, en børnepatolog og to jordemødre
vurderer alle peri- og neonatale dødsfald i de tre
amter. Til grund for bedømmelsen foreligger al eksisterende
journalmateriale, som er omarbejdet i anonym
form. Projektet kan danne grundlag for etablering
af perinatale komiteer, som foretager en fortløbende
evaluering af den perinatale omsorg (Karen
Vitting Andersen).
4.7 De forebyggende svangerskabsundersøgelsers tilrettelæggelse
og indhold
En tværfaglig forskergruppe foretager en kritisk evaluering
af forebyggelse i svangerskabet. Da de profylaktiske
konsultationers indhold ikke er velbeskrevet på
landsplan, har gruppen fundet, at dens største opgave
var at tilvejebringe en repræsentativ landsdækkende
beskrivelse af konsultationerne. Tre deleprojekter beskriver
tilrettelæggelse og indhold af svangreundersøgelserne
hos praktiserende læge og jordemoder samt i
fødestedets og specialafdelings ambulatorium. Projektet
benytter sig af spørgeskemaer. Såvel den professionelle
som den gravide kvinde skal besvare en lang række
spørgsmål, der tjener til beskrivelse af indholdet af
en konkret svangrekonsultation. Spørgeskemaerne
omfatter blandt andet: Praktiske forhold omkring
konsultationen, forhåndsviden om kvinden, udførte
kliniske og parakliniske undersøgelser, berørte emner
under konsultationen, behov og ønsker samt spørgsmål
til beskrivelse af den professionelle og kvinden.
Dataindsamling: Efterår 1986 og foråret 1987. Lige
derefter status: Projektet er i analysefasen. Der er
fremlagt resultater i foredragsform ved bl.a. tre internationale
kongresser. Fondsstøttet af Sygekassernes
helsefond, Statens lægevidenskabelige Forskningsråd,
Indenrigsministeriets sundhedspulje (Projektansvarlige:
almen praksis: Anne-Marie Nybo Andersen,
Finn Børlum Kristensen, jordemoder: Vibeke Weirum
Knudsen, Hanne Kjærgaard Nielsen, fødested/
454 Universitetets årbog 1987
specialafdeling: Karen Vitting Andersen, Niels Hermann).
4.8 Forebyggelse i svangerskabet med særligt henblik
på almen praksis
Studier af et forskningsregister og Det medicinske fødselsregister:
Hvornår de gravide indgår i svangerskabshygiejnen
er belyst flere gange i små danske materialer.
Udenlandske undersøgelser har søgt at måle
en elfekt af svangerskabshygiejnen, fx. på fødselsvægten.
Nogle har fundet effekt, andre ikke.
Originalmaterialet er et landsdækkende forskningsregister
af indsendelsessedler til Statens Seruminstitut
for praktiserende læger. Registeret kan fortælle,
i hvilken svangerskabsmåned de gravide indgår i
det forbyggende system og udpege kvinder med høj
risiko for at komme for sent.
Forskningsregisterets og Det medicinske fødselsregisters
kliniske og demografiske oplysninger om samme
svangerskab søges anvendt til at måle en effekt. I
projektets teoretiske del defineres effektmål for forebyggelsen
ud fra den aktuelle svangerskabshygiejnes
explicitte målsætning. Alternative effektmål diskuteres.
Metodologiske problemer ved registeranalyse diskuteres.
Status: Afsluttet med licentiatgrad 1987. Institut
for almen Medicin og Statens Seruminstitut
(Finn Børlum Kristensen).
4.9 Integreret svangre profylakse i den primære sundhedstjeneste
Formål: Primær forebyggelse i lokalsamfundet dels
ved påvirkning af det sociale netværk dels ved sundhedspædagogisk
oplysning i grupper.
Indhold: Siden 1983 har vi i Lægehuset i Mørkhøj
arbejdet med integreret fødselsforberedelse, d.v.s en
integration af den praktiserende læges, jordemoders,
afspædningspædagogens og sundhedsplejerskens arbejde
i form af kontinuert forløb fra graviditetens start
til gruppe-børneundersøgelsernes afslutning ved 5-års
alderen. Dette forløb udvides i dette projekt til også at
omfatte gruppe-jordemoderkonsultationer i lokalsamfundet.
Den kontinuerte kontakt med forældrene imellem
har ifølge vore tidligere erfaringer vist sig at være
netværksskabende i et sådant omfang, at krisesituationer
omkring et barns alvorlige sygdom eller død har
bragt forældrene tæt sammen med andre forældre,
men også under graviditeten har forældrene stor glæde
af hinanden, og de bliver bedre rustede til at klare
både svangerskab, fødsel og efterfødsel på en god måde.
Projektet er herigennem primært forebyggende.
Arbejdsmetode: Gruppe-jordemoderundersøgelser
med læge og jordemoder. Fødselsforberedelse med
jordemoder, afspændingspædagog og læge. Efter fødsel
gruppe-børneundersøgelser med læge og sundhedsplejerske.
Dette betyder, at barnefamilien mødes
med andre familier ca. 30 gange fra graviditetens
start, til barnet er fem år.
Vurderingsmetode: Prospektiv, kvalitativ undersøgelse
med semistruktureret interviewskema af kvinden
5 uger efter fødsel. Et interview af kvinden og
manden hver for sig ved barselsorlovens udløb. Til
sammenligning interviewes også de kvinder, som har
valgt projektet aktivt fra (Mette Ulsø).
4.10 Den gravide/nyblevne børnefamilies problemer og
behov med henblik på profylakse under graviditeten,
fødsel og barnets første leveår
I flere gensidigt supplerende arbejder belyses den normalpsykologiske,
den emotionelt kriseprægede og den
psykiske syge reaktion på moderskabet.
Mandens oplevelser og reaktion på graviditet, fødsel
og faderskab samt vanskeligheder i parforhold og
samliv belyses.
Hertil kommer udviklingsbeskrivelser af børnene.
Projekterne kan beskrives inden for følgende områder:
4.10.1 Den gravide/nyblevne børnefamilies problemer
og behov under første graviditet, fødsel og i barnets første
10 levemåneder
Herunder såvel normalpsykologiske som kriseprægede
forløb hos den enkelte og i parforholdet.
To arbejder vedrørende parforhold og sexualliv i
graviditeten er afsluttet. Analyser af parforhold og
sexualliv efter barnets fødsel pågår.
Analyser af kvindens psykiske udvikling under normale
og kriseprægede forhold danner baggrund dels
for selvstændige publikationer og indgår dels som normalpsykologisk
referenceramme for projekterne 4.17
og 4.18 (Lene Lier).
4.10.2 Spædbarnets udvikling og dets samspil med forældrene
Fire videoprogrammer vedrørende spædbarnets tidligste
udvikling/fejludvikling samt amning er afsluttet.
To arbejder vedrørende tidligt forældre-/barn-samspil
er afsluttet.
Analyser af barnets psykosociale, førsproglige og
sansemotoriske udvikling i de første 10 måneder foregår
på basis af videooptagelse og interviews med mødrene
med henblik på en samlet publikation.
Videoprogrammer vedrørende barnets normale udvikling
5 og 10 måneder gammel er under udarbejdelse.
Arbejderne indgår som normalpsykologisk referenceramme
for nævnte projekter (Lene Lier).
4.10.3 Fødselsforløb og den tidligste kontakt med barnet
set i relation til kvindens pyskiske tilstand før og
efter fødslen og til moder-barnforholdets udvikling
Disse projekter er støttet af Sygekassernes helsefond
og Statens lægevidenskabelige Forskningsråd samt
Socialstyrelsens Forsøgsudvalg (Lene Lier).
Det lægevidenskabelige Fakultet 455
4.11 En epidemiologisk undersøgelse af psykisk sygdom
i forbindelse med graviditet, fødsel og barnets første leveår
Formålet med undersøgelsen er en bred belysning af
psykiske lidelser hos småbørnsmødre opstået i relation
til graviditet, fødsel og barnets første to leveår.
Sammenhænge analyseres til sociale, familiære og
obstetriske forhold med henblik på indikatorer, vejledende
ved en tidlig forebyggende indsats.
Den aktuelle undersøgelse er landsomfattende og
baseret på en samkørsel af det psykiatriske centralregister
og fødselsregister fra 1973-1983 incl. og vil foruden
at give svar på, om hyppigheden af puerperalpsykose
faktisk er stigende, muliggøre en sammenfattende
beskrivelse af alle psykiske lidelser afindlæggelseskrævende
karakter hos mødre med småbørn. Projektet
støttes af Statens lægevidenskabelige Forskningsråd
(Projektgruppe: Lene Lier, overlæge Marianne
Kastrup, professor Ole Rafaelsen, Psykiatrisk
afdeling, Rigshospitalet).
4.12 Gravide stofmisbrugere og deres børn
Projektets tværfaglige team varetager al behandling af
gravide stofmisbrugere og deres børn fra første graviditetsundersøgelse,
til barnet er 2 år gammelt. Behandlingsarbejdet
omfatter hele familien og følger en
forebyggende behandlingsmodel udviklet af May
Olofsson. Psykiatriske og børnepsykiatriske aspekter
samt samarbejdet mellem primære og sekundære
sundhedssektor vurderes og analyseres i samarbejde
med Lene Lier. Projektet startede den I. oktober 1985
med økonomisk støtte fra Fonden af 1982, Alkohol- og
narkotikarådet. Sygekassernes helsefond, J. Lauritzens
fond, Kong Chr. X's fond og Gangsted fonden
(Projektleder: Læge May Olofsson, Rigshospitalet og
Hvidovre Hospital).
4.13 Psykisk syge gravide og deres børn
Dette projekt har i 1987 været under forberedelse i
samarbejde med Rigshospitalets psykiatriske og obstetriske
afdelinger samt Sociallægeinstitutionen i Københavns
Kommune. Det planlagte interventionsprojekt
bygger på May Olofssons model tilpasset behovet
hos psykisk syge mødre og deres børn. Projektet starter
i 1988 med støtte fra Sygekassernes helsefond og
Egmontfonden.
Litteraturoversigt er publiceret vedrørende fælles
indlæggelse af psykisk syge møder og deres børn (Projektgruppe:
Lene Lier, cand.psych. Marie Gammeltoft,
overjordemoder Inger Junge, læge May Olofsson
og læge Lise Bernsted, Psykiatrisk afdeling, Rigshospitalet,
overlæge Flemming Warburg-Larsen, Sociallægeinstitutionen,
Københavns Kommune).
4.14 Børn af skizofrene mødre
Undersøgelsen belyser personlighedsudviklingen hos
børn under 6 år anbragt på observationshjem i en periode,
fordi deres skizofrene mødre var ude afstand til
at drage omsorg for dem. Børnenes udvikling, morbarnsamspillet
og de sociale og sundhedsmæssige
støtteforanstaltninger før og efter anbringelsen uden
for hjemmet beskrives og analyseres. Kongresmeddelelse
om projektet foreligger (Projektgruppe: Lene
Lier, cand.psych. Marie Gammeltoft, Bagsværd observationshjem,
ledende psykolog Karen Vibeke Mortensen,
Københavns Amts rådgivningscenter for børn
og unge).
Ældre
4.15 Helbredsundersøgelse af ældre
En litteraturbaseret gennemgang af metodevalg og en
vurdering af nytteværdien af helbredsundersøgelser af
ældre.
Helbredsundersøgelser af ældre er af ny dato og
genstand for betydelig interesse. I Skandinavien har
de store offentlige helbredsundersøgelser i de senere år
givet os en omfattende viden om ældres helbred, funktion
og sociale vilkår. Derimod er individuelle undersøgelser
i lokalt regi først taget op i de senere år. Erfaringen
viser, at der kan indhentes værdifuld viden om
ældres generelle helbredsmæssige og sociale behov,
der har betydning for planlægning og kvalitetskontrol
af de tilbud, som social- og sundhedsvæsenet bygger
sin service på. Helbredsundersøgelser af ældre vil derfor
også kunne bidrage til en mere rationel udnyttelse
af de forhåndenværende ressourcer.
Resultaterne af de enkelte undersøgelser er ofte svære
at sammenligne, fordi undersøgelserne er baseret
på vidt forskellige forskningsmetoder, tilpasset organisationen
og strukturen af de enkelte landes sundheds-
og socialvæsen. Valg af metode vil derfor ofte
afspejle de organisatoriske og praktiske forhold i sundhedsvæsenets
struktur på det pågældende sted.
Der forelægges en litteraturbaseret gennemgang af
helbredsundersøgelser af ældre i de skandinaviske
lande, metodevalg og praktisk organisation. Med udgangspunkt
i en helbredsundersøgelse af ældregruppen
over 75 år i en typisk dansk almen praksis fremlægges
fordele og ulemper ved den anvendte metode
og en vurdering af nytteværdien af helbredsundersøgelser
af ældre hos den alment praktiserende læge. Institut
for almen Medicin (Margit Grønbæk, sygeplejreske,
K. M. Blichfeldt, A. Engberg Pallesen).
4.16 Helbredsundersøgelse af ældre over 75 år i almen
praksis
Omsorgen for ældregruppen og især de kronisk syge
ældre patienter med dårligt definerede og derfor også
dårligt kendte behov er ofte præget af en punktformet
indsats og mangel på konstruktivt samarbejde mellem
grupper i det sociale hjælpeapparat. Ældregruppen vil
altid være sårbar, og mindre akutte sygdomsperioder
456 Universitetets årbog 1987
kan let kompromittere den ældres forbliven i eget
hjem.
Undersøgelsens formål har været at kortlægge sygdoms*
og trivselsmæssige forhold hos ældrepopulationen
i almen praksis af betydning for de ældres funktion
og livskvalitet. Undersøgelsen har været såvel en
screening for sygdom som et forsøg på at identificere
sygdomme og tilstande, som lægen ikke tidligere har
været bekendt med. Samtidig har undersøgelsen kunnet
belyse det sociale hjælpeapparats funktion, de ældres
individuelle behov og evt. risikofaktorer.
Metode: Samtlige patienter over 75 år blev kontaktet
via telefon af konsultationssygeplejersken og indkaldt
til undersøgelsen, der var baseret på et detaljeret
stikordsregister, suppleret med klinisk undersøgelse,
afsluttet med laboratorietestning og relevante supplerende
undersøgelser. En lang række forhold blev gennemgået,
især med henblik på funktionsstatus og risikofaktorer,
der indicerede interventionen.
Resultater: 86 % af de ældre i praksis (82 patienter)
deltog i undersøgelsen. Ud fra en række kriterier identificeredes
risikogrupper. Lægen fik en meget værdifuld
status over patientgruppens sygdomsmønster og
sociale og trivselsmæssige vilkår og fik herunder en
kærkommen lejlighed til at revidere og seponere medicinindtagelsen.
Nyopdagede sygdomme blev afsløret i
betydeligt omfang. Hjertekarsygdomme incl. venøst
betinget insufficienstilstande fandes hos 18 patienter,
gastrointestinale sygdomme hos 7 patienter, urinvejslidelser
hos 15, heraf inkontines hos 10. De patienter,
der er i behandling med digoxin, fik digoxinkoncentrationen
målt i serum. Halvdelen af patienterne havde
serumdigoxin under terapeutisk niveau. Hos 6 patienter
fandtes forhold, der indicerede yderligere diagnostisk
udredning incl. indlæggelse på hospital.
15 patienter fik revideret medicinindtagelsen. Undersøgelsen
gav anledning til yderligere procedurer
(speciallæge, fysiurgiske behandlinger, øreskylninger
m.v.) i 81 tilfælde.
Konklusion: Den fremlagte helbredsundersøgelse
af ældre har haft karakter af »casefinding«, og »isbjergsundersøgelse
« har afsløret en række væsentlige
sygdomme, som før var ukendt for lægen. Samtidig
har undersøgelsen givet en værdifuld opgørelse over
patientgruppens sygdoms- og funktionsniveau, som
har været et betydeligt bidrag til at uddybe lægens
kendskab til de ældres sociale og trivselsmæssige forhold.
Som helhed fungerede gruppen bedre og med
mindre forbrug af de offentlige støtteforanstaltninger
end forventet.
Undersøgelsen er gennemført som en fortsættelse af
et større opsøgende og opfølgende forskningsprojekt i
kommunen (Rødovre-projektet) som et forsøg på at
afdække de medicinske og sociale forhold hos ældregruppen
over 75 år i en enkelt praksis. Institut for almen
Medicin (A. Engberg Pallesen, sygeplejerske
K. M. Blichfeldt, Margit Grønbæk).
4.17 Det sociale netværks betydning for ældres forbliven
i eget hjem, belyst ved analyse af sammenbrudssituationer
i hjemmet hos ældre
Det er velkendt, at en meget stor del af de gamle, der
indlægges akut på medicinske afdelinger, indlægges i
forbindelse med sammenbrudssituationer afdet sociale
netværk. Sammenspillet mellem den gamle patient/
familie, deres sociale netværk og den alment praktiserende
læge er meget komplekst, hvilket er nødvendigt
for de implicerede parter at være bevidste om og at
have et dybere kendskab til det ressourcenetværk, som
en velfungerende familie har omkring sig, er af afgørende
betydning for, om mere eller mindre små episoder
af akutte forværrelser af kroniske tilstande eller
akutte sygdomme udvikler sig til en sammenbrudssituation,
der meget ofte fører til en akut indlæggelse på
medicinsk afdeling. Den såkaldte causa socialis diagnose
er i denne forbindelse baseret på en række overfladiske
betragtninger og antagelser. Hvis det brede
netværk omkring ældre i højere grad, end tilfældet er
de fleste steder, fungerede i et mere bevidst og gensidigt
orienteret samspil, kunne mange unødvendige
indlæggelser undgås. Det er nødvendigt for den alment
praktiserende læge at arbejde mere bevidst netværksskabende
og »netværksterapeutisk«.
I almen praksis i Københavns Amt registreres, beskrives
og analyseres de sammenbrudssituationer,
som opleves hos ældregruppen med henblik på at påvise
en række forhold og situationer af betydning samt
lægens opgaver og funktion i dette samspil. Som hovedsynspunkt
tages udgangspunkt i, at lægens opgaver
over for gamle mennesker og deres familie må inddrages
i et eksperiment i dette samspil, som det er nødvendigt
at arbejde bevidst med og have en kvalificeret
indsigt i. Undersøgelserne gennemføres som en fortsættelse
af de oven for beskrevne forskningsprojekter
og tager sigte på at afdække de medicinske og socialpsykologiske
forhold hos ældregruppen, deres vilkår
og forudsætninger for at forblive i eget hjem. Institut
for almen Medicin (Axel Engberg Pallesen).
4.18 Gamle i København 78! 79
En epidemiologisk, socialmedicinsk interventionsundersøgelse,
hvor 585 mænd og kvinder i aldersklasserne
75,80 og 85 er blevet interviewet afen socialrådgiver og
en læge samt helbredsundersøgt af lægen i deres hjem.
Deltagerne samt en lige så stor kontrolgruppe er udvalgt
ved stratificeret random sampling. Data er indsamlet
fra november 1978 til december 1979 og består
af oplysning om 1) sociale forhold (civilstand, tidligere
erhverv, boligforhold, økonomi, kontaktforhold, hjælp
via sygesikringskontorerne, ønsker med hensyn til
hjælp), 2) funktionsstatus, 3) data indhentet ved almindelig
objektiv helbredsundersøgelse incl. BT-måling,
puls og peak-flow-rate samt 4) anamnetiske oplysninger
om eventuelle sygdomme, tidligere indlæggelse,
medicinforbrug og kostvaner. De deltagere.
Det lægevidenskabelige Fakultet 457
der fandtes at have behov for hjælp via sygesikringskontorerne
eller brug for lægehjælp via egen læge fik
formidlet kontakten til de pågældende instanser via
interviewernes konklusion, fremsendt efter besøget.
Effekten af denne intervention efter 3 år (november
1981) er ved at blive beregnet ved at sammenligne deltagergruppen
med kontrolgruppen på bl.a. følgende
områder: 1) Antal plejehjemsanbringelser, 2) antal
hospitalsindlæggelser og 3) antal dødsfald. Der er i
den forbindelse indsamlet spørgeskemaer fra deltagergruppe,
kontrolgruppe og nægtergruppe. Der er desuden
indsamlet oplysninger om hospitalsindlæggelser
fra Landspatientregistre, og der er indsamlet oplysninger
om psykiatriske indlæggelser fra Institut for
psykiatrisk Demografi i Århus. Oplysningerne om
dødsfald er indhentet fra cpr-registret hver 1. november
i årene 1970-80-81-82 og 83. Data fra base-line undersøgelsen
er indlæst på magnetbånd og bliver fortsat
bearbejdet. Data follow-up undersøgelsen er lagret
på magnetbånd og sammenholdes med data fra baseline
undersøgelsen. Metodeartikel samt artikel om boligforhold,
funktionstilstand, socialt netværk og økonomiske
forhold er publiceret. En artikel om blodtryk i
relation til funktionskapacitet og mortalitet er accepteret
til publikation, ligesom en artikel om livskvalitet
(kvalitative data). Yderligere en artikel om livskvalitet
(kvantitative data) samt en artikel om lungefunktion,
sanse- og bevægeapparatet, en artikel om medicinforbrug,
selvvurderet og objektivt helbred og en artikel
om resultaterne af interventionen er under færdigbehandling.
En oversigt over 10 arbejder fra denne
undersøgelse af gamle københavnere er under udarbejdelse.
Undersøgelsen er udgået fra Medicinsk afdeling
C, Bispebjerg Hospital, og behandling af data og
arbejdet med publicering foregår på Institut for almen
Medicin (Kirsten Hjort Sørensen, Jan Sivertsen, Marianne
Schroll, Steffen Gjørup, Henning Kirk, Tage
Hilden, Harald Damgaard Pedersen).
4.19 Socialmedicinsk opsøgende forskningsprojekt
blandt ældre i Rødovre Kommune
Formålet med dette projekt er en prospektiv kontrolleret
undersøgelse af, om et opsøgende arbejde efterfulgt
af opfølgende hjælpeforanstaltninger hos ældre over
75 år i Rødovre Kommune har forebyggende virkning
på antallet af plejehjemsanbringelser, hospitalsindlæggelser
og kontakter med primær lægetjeneste. Det
er hensigten at belyse sociale, psykiske og medicinske
forhold, der har betydning for de ældres forbliven i
deres eget hjem, og som det i undersøgelsen bliver muligt
at sætte ind overfor. Desuden ønsker man at tilvejebringe
et traditionelt grundlag for at vurdere behovet
for socialmedicinske foranstaltninger i såvel behandling
som i forebyggende arbejde med ældre og
belyse det nuværende sociale apparats funktion og behov
for ændringer og udbygning.
En randomiseret gruppe på 600 blandt beboere i
Rødovre Kommune og over 74 år indgik i undersøgelsen.
De udvalgte deltes ligeligt i interventions- og kontrolgruppe.
Interventionsgruppen opsøgtes hver 3.
måned i egen bolig af een af de tre projektdeltagere.
Ud fra spørgeskema interviewedes de ældre. Blev der
konstateret behov for sociale og/eller medicinske hjælpeforanstaltninger,
søgtes disse afhjulpet med hjælp
fra Rødovre Kommunes social- og sundhedsforvaltning
og praktiserende læger. Projektets varighed var
planlagt til 3 år, og det blev udført 1980-1983. Kontrolgruppen
blev ikke opsøgt, men understøttedes
fuldstændig som andre beboere i kommunen. For alle,
der indgik i projektet, registreredes løbende hjælp fra
Rødovre Kommune, Københavns Amts sygehusvæsen,
praktiserende læger i kommunen og vagtlægetjenesten,
antal plejehjemsanbringelser, antal kontakter
ved praktiserende læge (årsag til henvendelsen og
hvad der iværksættes), kontakter med vagtlægetjenesten
samt hospitalsindlæggelser. Resultaterne af undersøgelsen
vil dels blive statistiske opgørelser af helbredsmæssige
og sociale forhold i en ældrebefolkning,
dels en dynamisk beskrivelse af disse menneskers tilværelse
i en 3-årig periode, samt endelig en vurdering
af opsøgende arbejde og opfølgende arbejdes konsekvenser
for de ældre mennesker og for social- og sundhedsvæsenet
(økonomi medregnet). En række artikler
er publiceret i nationale og internationale tidsskrifter
og i vinteren 1987-88 udarbejdes, sammenfattende redegørelse
med henblik på disputats. Medicinsk afdeling
C, KAS, Herlev, og Institut for almen Medicin
(Carsten Hendriksen, hjemmesygeplejerske Edith
Strømgren, hjemmesygeplejerske Ellinor Lund, Axel
Engberg Pallesen, Frode Gam).
4.20 Samordning af amtskommunalt og kommunalt arbejde
Hjemmesygeplejerskens koordinerende indsats før og
efter udskrivelsen af ældre mennesker fra hospital.
Et væsentligt problem i forbindelse med hospitalisering
af ældre mennesker synes iflg. erfaringer fra det
daglige arbejde på forskellige hospitalsafdelinger at
være manglende samspil mellem hospitalspersonale
og personale i socialforvaltningen ved udskrivelse fra
hospitalerne.
I en prospektiv kontrolleret undersøgelse følger een
hjemmesygeplejerske personer på 65 år og derover under
indlæggelse på medicinsk eller kirurgisk afdeling.
Under indlæggelsen holder hjemmesygeplejersken sig
orienteret om forløbet, bidrager evt. med oplysninger
fra egen læge eller hjemmeplejen; iværksætter og koordinerer
den nødvendige hjælp i hjemmet ved og efter
udskrivelsen.
Personer på 65 år og derover, boende i Rødovre
Kommune og som indlægges på afd. C, F (medicinsk),
D eller H (kirurgisk) KAS, Herlev, i perioden 01.02-
01.08.86 indgår i undersøgelsen. Deltagerne, i alt ca.
340 personer, randomiseres til en interventionsgruppe
458 Universitetets årbog 1987
og en kontrolgruppe. Kontrolgruppen gennemgår den
sædvanlige indlæggelses- og udskrivningsprocedure
uden indblanding fra den i projektet indgående hjemmesygeplejerske.
Efter endt dataindsamling, som foregår løbende ved
projekt-hjemmesygeplejersken på strukturerede skemaer,
sammenlignes interventionsgruppen og kontrolgruppen
på følgende områder:
1. Antal indlæggelsesdage.
2. Evt. forskelle mellem faktisk og ønskelig udskrivningsdag.
3. Iværksættelse af hjælpeforanstaltninger ved og efter
udskrivningen.
4. Iværksætte undersøgelser under indlæggelsen.
5. Udskrivningsdiagnose.
6. Udskrivningssted.
7. Genindlæggelse op til 1 år efter udskrivelsen.
8. Antal besøg foretaget af projekt-hjemmesygeplejersken
hos interventionsgruppen efter udskrivelsen.
9. Funktionstilstanden ved udskrivelsen samt to måneder
efter vurderet ved selvudfyldt funktionsskema.
Projektet støttes afSygekassernes hjælpefond. Bearbejdning
af indsamlet datamateriale foretages i vinteren
1987-1988. Udgår fra Medicinsk afd. C, KAS Herlev
og Institut for almen Medicin (Carsen Hendriksen,
Kirsten Hjort Sørensen, hjemmesygeplejerske
Edith Strømgaard).
4.21 Ældres medicinforbrug og lægeordinationsvaner
En kortlægning af ældres medicinforbrug og lægeordinationsvaner
og -praksis i 3 måneder omfattende 500
personer over 70 år i praksis med 5 læger.
På basis af resultaterne opstilles nødvendige nye ordinationspraksis.
Brugen af disse vurderes i en ny 3
måneders periode. Der fokuseres specielt på at evaluere
værdien af et tidligere opstillet helbredsindex for
ældre, som testes for anvendelighed til udpegning af
ældre med behov for særlig støtte i forbindelse med
medicinordination og -indtagelse.
Projektet er i planlægningsfasen, dataindsamling
indledtes i januar 1987 (Projektet ledes af Gert Almind).
4.22 Det danske sundheds- og socialvæsen og de ældre
Der er tale om den danske del af et internationalt
forskningsprojekt planlagt i EF-regi. Projektets formål
er, bredt formuleret, at undersøge de problemer, medlemslandene
møder med hensyn til at yde sundhedsmæssig
og social bistand til ældre.
EF's forskningsråd, CRM, finansierer den internationale
koordination af projektet, herunder aflønning
af projektets internationale leder (Raymond Illsley).
Derudover forudsættes deltagerlandene at finansiere
de nationale dele. Ti fællesmarkedslande deltager. De
ti lande er Belgien, Danmark, England, Frankrig,
Grækenland, Holland, Irland, Italien, Skotland og
Vesttyskland.
Hypotesen bag det samlede projekt er, at den bestående
stærkt opdelte organisering af serviceydelser og
koncentreringen af ressourcer til behandling frem for
forebyggelse medfører en række ulemper; I) At ressourcerne
anvendes ineffektivt, 2) at det giver vanskeligheder
at overføre patienter mellem forskellige behandlingssystemer
og 3) at denne organisatoriske og
professionelle opsplitning forårsager en mangel på
fleksibilitet i planlægning og levering af ydelser.
Den samlede problemstilling belyses ved, at der
samtidig gennemføres tre beslægtede forskningsprojekter:
1) Forskning om det forebyggende aspekt, d.v.s. hvilken
støtte er nødvendig for, at ældre kan fastholde
deres uafhængighed.
2) Forskning om den organisatoriske opbygning af
servicesystemer med det formål at beskrive positive
og negative kendetegn ved disse systemer og
herunder beskrive de ældre patienters og klienters
samspil med systemerne.
3) Det sundhedspolitiske aspekt, d.v.s. en beskrivelse
og en analyse af, hvorledes sundheds- og socialpolitikken
på dette område formuleres, besluttes og virker
i praksis. Det er særligt samspillet mellem socialpolitikken
og sundhedspolitikken på det lokale
og statslige niveau, der er interessant i dette projekt.
Man må forvente, at hvert system skaber sine særlige
fordele og problemer. Når man sammenligner de nationale
systemer, kan man derfor få en fornemmelse af
de fordele og ulemper, der vil være sandsynlige, hvis
man nationalt ændrer sin politik eller servicestruktur.
På denne måde kan dette tværnationale projekt i en vis
forstand være en erstatning for egentlige eksperimentelle
omorganiseringer af servicesystemerne.
Man forestiller sig ikke, at det ene lands løsninger
kan overføres direkte til det andet lands. Men projektet
vil kunne give bedre forståelse for de følger, som en
alternativ strukturering er.
Delprojekt 1
En survey-undersøgelse af et repræsentativt udsnit om
ældre, om deres fysiske, mentale og sociale funktion,
deres helbredsproblemer, deres psykologiske og sociale
tilpasning til akut og kronisk sygdom, deres brug af
serviceydelser og af uformel hjælp samt opdukkende
problemer i dagligdagen. Den samme population genundersøges
et år efter. Oplysninger om sociale og sygdomsmæssige
begivenheder i observationsperioden
kan derved relateres til baseline data og til benyttelse
af sundheds- og socialvæsen. Survey-undersøgelsen,
som er gennemført oktober til november 1986 omfatter
1.261 repræsentativt udvalgte ældre over 70 år i fire
lokalområder med forskellig urbaniseringsgrad. I
1988 gennemføres en genundersøgelse af denne population
med det formål at registrere livsbegivenheder
og kriser i 1987 samt de ældres mestring heraf (Erik
Holst, Bjørn Holstein).
Det lægevidenskabelige Fakultet 459
Delprojekt 2: Blokering og samspil af servicesystemer
Ved planlægningen af det samlede forskningsprogram
blev gruppen opmærksom på, at der i hvert af medlemslandene
optræder forskellige blokeringer eller flaskehalse
i samspillet mellem forskellige servicesystemer.
Dette gælder både visitationsfasen, overføringen
fra den ene behandlingsform til den anden og udskrivning.
Sådanne udtryk for diskontinuert hjælp findes
på mange niveauer og i mange former. Dette studie
skal beskrive visitation til, bevægelse imellem og samspil
imellem delsystemer i social- og sundhedsvæsen.
Undersøgelsen skal dokumentere indgangskriterier,
skal beskrive hvem, der »åbner« eller »lukker« veje
ind i, mellem og ud af servicesystemerne, og den skal
dokumentere eventuelle blokeringer og diskontinuerte
behandlings- og bistandsforløb. Undersøgelsen skal
beskrive disse forhold set fra to sider: dels patientens/
forbrugerens synspunkt, dels fra et systemsynspunkt.
Det er aftalt, at vi i Danmark i særlig grad bør interessere
os for følgende fire »nøglepunkter« i sundhedsog
socialvæsenet:
1) Visitation til plejehjem og beskyttede boliger.
2) Udskrivning aflangvarigt hospitalsindlagte.
3) Visitation til hjemmepleje.
4) Sagsforløb, hvor alment praktiserende læge spiller
en afgørende rolle.
Undersøgelsen omfatter dels en statistisk beskrivelse
af forbruget afydelser for den i delprojekt I beskrevne
population gennem et år, dels et detailstudie af ca.
100 sager belyst ved interviews med ældre og deres
nøglepersoner.
Delprojekt 2 udføres i samarbejde med alment
praktiserende læge, dr.med. Gert Almind (Erik Holst,
Bjørn E. Holstein).
Delprojekt 3: Sundheds- og socialpolitikken i praksis
Delprojekt 3 er et studium af sundheds- og socialpolitikkens
virkning i praksis. Undersøgelsen omfatter et
studium af, hvorledes man formulerer politik for ældres
adgang til serviceydelser, samt hvorledes disse
politikker fungerer i praksis. Dette projekt forudsættes
gennemført hovedsagelig på baggrund af dokumentarisk
materiale (love, regler, betænkninger, regnskaber
o.s.v.) samt en kritisk gennemgang af eksisterende
evalueringsforskning. Desuden påtænkes det suppleret
med interviews med nøglepersoner (Erik Holst).
Det samlede projekt finansieres af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, Sygekassernes helsefond
og Fonden af 1870 (Erik Holst).
Udvalgsfunktioner:
Opprioritering af forskning i den primære sundhedstjeneste
har betydet, at instituttets medarbejdere har
en del forskningsadministrative funktioner og offentlige
udvalgsfunktioner.
Gert Almind er formand for Den almindelige danske
lægeforenings gerontologiudvalg, medlem af Styringsgruppen
for Dansk Røde Kors' lægegruppe, af
Indenrigsministeriets forebyggelsesråd samt af European
General Practice Workshop.
Nils Nørskov Andersen er medlem af Efteruddannelsesudvalget
i Københavns Amts lægekredsforening,
medlem af PLO's støtteudvalg under uddannelsesfagligt
udvalg samt medlem af Dansk selskab for
almen medicins uddannelsesudvalg.
Paul Backer er medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd og repræsenterer dette i Sygekassernes
helsefond, i fortsættelsessygekassen Danmarks
sundhedsfond samt repræsentant for Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd i EF's forskningsråd
(CRM) og dennes undergruppe for primær sundhedstjenesteforskning,
endvidere medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråds udvalg vedrørende alkoholforskning,
medlem af Nordisk helsetjenesteforsknings
planlægningsgruppe og samarbejdsgruppe,
medlem af Statens lægevidenskabelige Forskningsråds
udvalg vedrørende sygeplejeforskning, redaktør
af Ugeskrift for Lægers uddannelsesnumre og
hovedredaktør af Scandinavian Journal of Primary
Health Care. Medlem af bestyrelsen, Dansk selskab
for almen Medicin.
Dorte Gannik er referent for Scandinavian Journal
of Primary Health Care, ad hoc konsulent for Statens
lægevidenskabelige Forskningsråd og faglig vejleder
for licentiatstuderende ved Det lægevidenskabelige
Fakultet, medlem af dansk redaktion for Acta Sociologica
Scandinavia.
Niels Chr. Heebøl-Nielsen er medlem afDanske selskab
for almen Medicins (DSAM)'s arbejdsgrupper
vedrørende henholdsvis generelle helbredsundersøgelser
og hypertension samt medlem af DSAM's bestyrelse.
Ole Hector er amtsrepræsentant i DSAM
(Vestsjælland).
Carsten Hendriksen er medlem af Lægeforeningens
gerontologiudvalg under Lægeforeningens hygiejnekomite
og medlem af Det af sundhedsstyrelsen nedsatte
udvalg vedrørende ældre under samordningsudvalget
for sundhedsvæsenet.
Niels Hermann er medlem af Udvalg under fakultetsstudienævnets
koordineringsgruppe vedrørende
Medicinsk videnskabsteori I og II i den nye studieplan
siden december 1986.
Hanne Hollnagel er medlem af Lægeforeningens
hygiejnekomite, herunder arbejdsgruppe vedrørende
medicinske konsekvenser af atomkrig samt sundhed
og bomiljø, særligt sagkyndigt medlem af forskningsudvalget
ved Det lægevidenskabelige Fakultet,
medlem af ligestillingsudvalget ved Københavns Universitet,
medlem af Det sagkyndige udvalg ved Komiteen
for sundhedsoplysning, medlem af forskningsudvalget
under DSAM og medlem af forskningsgruppen
ved Befolkningsundersøgelserne i Glostrup.
Jørgen Kelstrup er formand for Videnskabsetisk ko460
Universitetets årbog 1987
mite for København og Frederiksberg, medlem af
Centrale videnskabsetiske Komite.
Lene Koch er medlem af styringsgruppen for Center
for Kvindeforskning, Københavns Universitets
humanistiske Fakultet.
F inn Børlum Kristensen er medlem af Dansk selskab
for almen Medicins forskningsudvalg
Jan-Helge Larsen er medlem af hovedbestyrelsen
for Kræftens Bekæmpelse, medlem af DSAM's studenterundervisningsudvalg
og -uddannelsesudvalg,
repræsentant i Det lægevidenskabelige Fakultetsråd,
medlem af Dansk selskab for almen Medicins uddannelsesudvalg.
Medlem afKreditforeningen Danmarks
sociale fond. Medlem af fakultetsrådet, stipendieudvalget
og lokaleudvalget. Institutbestyrer pr. 01.05.
Lars Chr. Lassen er medlem af institutbestyrelsen
for Institut for almen Medicin. Formand for Udvalget
for obligatorisk, selvstændig, valgfri opgave under fakultetsstudienævnets
koordineringsgruppe for indførelse
af ny studieplan. Københavns Universitet, Det
lægevidenskabelige Fakultet. Medlem af Udvalget for
tidlig patientkontakt og Udvalget for medicinsk psykologi
under fakultetsstudienævnets koordineringsgruppe
for indførelse af ny studieplan. Københavns
Universitet, Det lægevidenskabelige Fakultet. Medlem
af udvalget for studenterundervisning samt af
Forskningsudvalget i Dansk selskab for almen Medicin.
Medlem af den Videnskabelige komite for d. 6.
nordiske kongres i almen medicin. Formand for Rådet
af yngre læger ved Københavns Universitet samt
medlem af Fælleslægerådet for statens hospitaler m.v.
i København. Medlem af repræsentantskabet i Foreningen
af yngre Læger og Den almindelige danske Lægeforening.
Lene Lier er medlem af Lægeforeningens hygiejnekomite
samt af et udvalg under hygiejnekomiteen vedrørende
præventiv pyskiatri. Repræsentant for hygiejnekomiteen
i DADL's tværfaglige arbejdsgruppe
vedrørende forebyggelse af psykiatrisk sygdom, medlem
af Dansk psykiatrisk Selskabs forskningsudvalg,
af Nordisk samarbejdsgruppe for børnepsykiatrisk
forskning. Hovedredaktør af ny lærebog i børnepsykiatri
(planlagt udgivelse i 1988).
Inge Lunde er medlem af den redaktionelle komite i
Nordisk sexologi.
Jesper Norup Nielsen er medlem afSundhedsstyrelsens
kontaktudvalg vedrørende alternative behandlingsmetoder.
Axel Engberg Pallesen er redaktør af Månedsskrift
for praktisk lægegerning, medlem af Lægeforeningens
gerontologiske udvalg, medlem af Etisk udvalg under
DADL. Medlem af udvalg vedrørende transplantation
af hjerte, lunge, bugspytkirtel og lever, underudvalg
vedrørende dødskriteriet. (Sundhedsstyrelsens
planlægnings- og visitationsudvalg). Medlem af Etisk
udvalg under DADL.
Poul A. Pedersen er dansk redaktør af Scandinavian
Journal of Pnmary Health Care og i redaktionskomiteen
for Schultz medicinalbibliotek. Medlem af forskningsudvalget
og Det internationale udvalg i DSAM,
afDet lægelige råd til rådgivningafsundhedsstyrelsen i
spørgsmål vedrørende udnyttelse af Landspatientregistret
og af European General Practice Research Workshop.
Suppleant i repræsentantskabet i DADL, medlem
af repræsentantskabet i Dansk medicinsk Selskab
og af Fonden af Lægevidenskabens Fremme. Endvidere
medlem af bedømmelsesudvalg vedrørende prisopgaven
»Lægens rolle i år 2000« i Det medicinske selskab
i København og medlem af Udvalg vedrørende tilrettelæggelse
af postgraduatkursus i lægevidenskabens basale
fag, samfundsmedicin, Københavns Universitet,
medlem af DSAM's midlertidige forskningspolitiske
udvalg, medlem af rygforskningsfonden.
Jens Aage Stauning er National Editor, Denmark,
Scandinavian Journal of Primary Health Care. Medredaktør
af »Pulsen«. Medlem af Dansk selskab for
almen Medicins (DSAM) arbejdsgrupper vedrørende
henholdsvis generelle helbredsundersøgelser og hypertension.
Medlem afDSAM's bestyrelse.
Hans Ole Svendsen er medlem af Bestyrelsen for
lægekonsulenter og af arbejdsgruppe vedrørende ældreprojekt,
Trundholm kommune.
Maria Vittrup er amtsrepræsentant i DSAM, medlem
af supplerende praksisudvalg, Frederiksborg
Amt, repræsentant i DADL's repræsentantskab og
medlem af uddannelsesudvalget, Frederiksborg Amt.
Gæster:
Martin S. Lawrence, praktiserende læge og H.E.C.
Lecturer in General Practice, University of Oxford.
27.10.87: Development in Performance Review in Primary
Care.
Melvin D. Small, Md, Chairman of the U.S. National
Council of State Committees on Continuing Medical
Education 04.12.87.
Rejser:
Karen Vitting Andersen; 5. nordiske kongres i almen
medicin 14.-17. juni 1987, Reykjavik: Praktiserende
lægers kendskab til deres gravide patienter.
Paul Backer: EF, Medical and Health Research.
Deltagelse i workshop i Madrid, København og Bruxelles.
Deltagelse i 5. nordiske kongres i almen medicin,
Reykjavik, 14.-17. juni 1987.
Ole Hector: 5. nordiske kongres i almen medicin,
Reykjavik juni 1987. NSAM-årsmøde i Stavanger oktober
1987. Indbudt.
Niels Hermann: 5. nordiske kongres i almen medicin,
Reykjavik, med foredraget Fastlæggelse af fødselstermin.
I hvilket omfang ændres den praktiserende
læges terminsfastlæggelse ved undersøgelse på fødeafdeling
i 2. trimester. Gæsteforelæsning over temaet
Medicinsk teknologivurdering på Herlev sygehus 4- 2,
Hørsholm sygehus og i Amtsrådsforeningen.
Det lægevidenskabelige Fakultet 461
Lene Koch. Deltagelse i 3. Internationale kvindekonference
i Dublin, juli 1987. Deltagelse i Workshop
om feministisk metateori. Roskilde Universitetscenter,
november 1987 med foredrag: Neo-biologisme i
feministisk teori.
Finn Børlum Kristensen: Forskerbesøg National
Perinatal Epidemiology Unit, Radcliffe Infirmery,
Oxford, april 1987. Poster ved Nordisk Perinatal
Kongres, Reykjavik, 10.-12. juni 1987: Weight and
Cource Specific Perinatal Mortality in »low risk«
Hospital Births in Denmark 1983-85. Foredrag ved 5.
nordiske kongres i almen medicin, Reykjavik, 14.-17.
juni 1987.
Jan-Helge Larsen: 5. nordiske kongres i almen medicin
13.-17. juni, Reykjavik. Indbudt foredragsholder
ved symposiet: Kontakten mellem læge og patient.
Foredrag: Gruppebørneundersøgelser i almen
praksis. Det sundhedspædagogiske udbytte, den sociale
netværksskabende effekt og læge-/patientforholdet.
Poster: Almen praksis som første undervisningssted
i kommunikation for lægestuderende. Moderator
ved frie foredrag.
Lars Chr. Lassen: 5. nordiske kongres i almen medicin,
Reykjavik, 14.-17. juni 1987. Møde i Nordisk
Føderation for Medicinsk Undervisning med temaet
Fordybningsstudier/forskningsopgaver i lægestudiet
(deltog efter invitation af Det lægevidenskabelige Fakultetsstudienævn,
Københavns Universitet).
Lene Lier: Inviteret forelæser ved: World Federation
for Mental Health »Family Planning for the
mentally ill and handicapped« 1987 i København.
»Infant Care: A good start for Mental Health«, Helsinki
1987.
Poul A. Pedersen: 5. nordiske kongres i almen medicin,
Reykjavik 14.-17. juni 1987: The effect of dydrogesterone
on premenstrual symptoms, Seks års
prognosen ved formodet pollenallergisk asthma, Seks
års prognosen ved formodet pollenallergisk rhinitis.
Praktiserende lægers holdning — en undersøgelse fra
Københavns Amt. Symposium i Oslo om multicrossover
undersøgelser. Forberedelsesmøde i Bruxelles
vedrørende EF-projekt om den primære lægetjenestes
funktion i europæiske lande. Symposium i Frankfurt
om syresekretionshæmmere og NSAID.
Jens Aage Stauning: ACT Now, Anticipatory Care
Teams in Primary Health Care, Conference, York
University 02.-04. oktober 1987.
Publikationer:
Backer, P: Når vi lever sammen. Når vi lever sammen,
Paul Bacher et al., s. 176, København 1987.
—: Infektioner i primårvård. Infektioner i primårvård.
(Lærebog), Nordiske almen medicinere (eds), s.
426, Stockholm 1987.
-: The patient and deccutralired testing. Minnesota,
USA 1986, 128 s.
Damsgaard, M.T, Iversen, L., Kringelbach, M.,
Larsen, J., Olsen, O.: Kvindelige og mandlige lægestuderendes
forventninger til studium og karriere.
Ugeskrift for Læger 3, s. 182-85, København
1987.
Enrum, V.S., Knudsen, L.B., Kristensen, F.B.:
Hjemmefødsel og barselspleje i Danmark 1982-
1984. Ugeskrift for Læger 149/42, s. 2875-79, København
1987.
Gannik, D.: Third Nordic Research Seminar on Womens's
Studies in Medicine, Hanasaari, Helsinki.
13-15 November 1986.Conference Report. Acta
Sociologica Vol. 30, No. 2, s. 213-17, Oslo 1987.
Hilden, J.: Psykosomatisk gynækologi i almen praksis.
Månedsskrift for praktisk Lægegerning Arg.
65, s. 553-58, København 1987.
Holstein, B.E., Almind, G., Larsen, B.S.: Syge gamle
mennesker i eget hjem. København 1987, 308 s.
Kardel, T, Alenius, M.: A neuropathological examination
anno 1669 of hydrocephalus by the danish
anatomist Niels Stensen Steno (1638-86). European
Journal Clin. Invest Vol. 17, No. 2, s. 1, København
1987.
-, Kruse, P: Patient-lægekontakten. Månedsskrift
for praktisk Lægegerning 3, s. 6, København 1987.
Kirshhoff, M., Hedegaard, L., Hollnagel, H.: Generelle
selvvurderede helbredsmål og forbrug af
sundhedsvæsenet. Sygdom og sundhed. Befolkningsundersøgelserne
i Glostrup, Leif Hagerup, s.
182, København 1987.
Kristensen, F.B.: Evaluering af svangreomsorg. (Licentiatafhandling).
København 1987, 269 s.
Larsen, J.: Nogle løsningsmuligheder i den primære
sundhedstjeneste. SR-Bistand 12, s. 10-11, København
1987.
—, Østergaard, M.S.: Uddannelsespraksis i almen
medicin. Ugeskrift for Læger 46, s. 3151-52, København
1987.
Larsen, J., Lassen, L.C.: Tidlig patientkontakt. Ugeskrift
for Læger 13, s. 893, København 1987.
-, Lassen, L.C.: Lær at tale med patienten. Pulsen 2,
s. 13, København 1987.
-, Lassen, L.C., Bille, L: Gruppebørneundersøgelser
i almen praksis. Månedsskrift for praktisk Lægegerning
9, s. 629-34, København 1987.
Madsen, L.R.: Netværksdannelse i storbymiljø. Lægen
8, s. 3, København 1987.
Nielsen, J.J.N.: Hvordan influerer brugen af alternativ
behandling på læge-patient forholdet. Månedsskrift
for praktisk Lægegerning Arg. 65, s.569-73,
København 1987.
Pallesen, A.E.: Er det sygdom eller aldersforandringer.
Aktivt Otium 6, s. 3, København 1987.
—: Fremtidens udfordring til den primære sundhedstjeneste.
Aktivt Otium 5, s. 3, København 1987.
-: Overdiagnostik og underdiagnostik. Aktivt Otium
7, s. 4, København 1987.
Pedersen, P.A., Weeke,E.R.: The epidemiology of
462 Universitetets årbog 1987
asthma in Denmark. Chest 91, suppl., s. 1075-1145,
USA 1987.
Schroll, M., Hollnagel, H., Ingerslev, J.: Kostens næringsindhold.
Sygdom og sundhed. Befolkningsundersøgelserne
i Glostrup, Leif Hagerup, s. 182, København
1987.
—, Hagerup, L., Hollnagel, H.: Diabetes mellitus og
nedsat glucose tolerans. Sygdom og sundhed. Befolkningsundersøgelserne
i Glostrup, LeifHagerup,
s. 182, København 1987.
Stauning, J.A.: Samarbejde? Samarbejde! Lægen 8,
s.3, København 1987.
—: Forebyggende sundhedsarbejde. Archiv for Pharmaci
og Chemi 1, s. 3-10, København 1987.
—, Pilgaard, S., Heebøll-Nielsen, N.C., Krølner, B.,
Bentzen, G.: Effekten af Hjerteforeningens blodtrykskampagne
1985 vurderet fra almen praksis.
Ugeskrift for Læger 21. dec., s. 3574-77, København
1987.
Sørensen, K.H., Pedersen, H.D.: Hvad er livskvalitet?
— Belyst ud fra en socialmedicinsk undersøgelse af
gamle mennesker. Gerontologi og Samfund 4, s. 52-
55, Næstved 1987.
3. Institut for social Medicin
Historie:
Social medicin er defineret som studiet af sygdommens
sociale årsager og konsekvenser samt studiet af
samfundets indsats til bekæmpelse af sygdom og fremme
af sundhed.
Social medicin som selvstændig disciplin ved Københavns
Universitet blev markeret først ved et lektorat
(Erik Holst (1929-), 1968) og dernæst ved et professorat
i social medicin (Poul Bonnevie, (1907-),
1969). Efter professor Bonnevies afgang på grund af
alder 1977 varetages professoratet fra 1978 af Erik
Holst (1929-).
Instituttets universitetsansatte videnskabelige stab
omfatter nu 1 professor, 6 lektorer, 2 adjunkter og 1
seniorstipendiat. Professor Gavin Mooney, tidligere
University of Aberdeen, er tilknyttet instituttet som
adjungeret professor i sundhedsøkonomi. Docent,
Lars Tornstam, Uppsala Universitet, er fra september
knyttet til instituttet som gæsteforsker (socialgerontologi).
Lektor i medicinsk kvindeforskning,
cand.med. Birgit Petersson, er fra oktober knyttet til
Institut for social Medicin.
Institut for social Medicin har fortsat lokaleproblemer
og har i en række tilfælde måttet undlade at modtage
udenlandske gæsteforskere og igangsætte værdifulde
forskningsprojekter på grund af pladsmangel.
Med gennemførelsen af den ny bekendtgørelse for
lægestudiet er der sket en meget omfattende udvidelse
af instituttets prægraduate undervisningsforpligtelse.
Det hidtidige kursus i social medicin vil blive fordoblet,
og der er indført en række nye fag, som Institut for
social Medicin alene eller i samarbejde med andre institutter
skal stå for: medicinsk sociologi, administrativ
medicin, epidemiologi og arbejdsmedicin.
Stab:
VIP: Antal årsværk; 21.
Professorer; Erik Holst, G. Mooney (adjungeret).
Lektorer; T. Egsmose, B. E. Holstein, L. Iversen,
K. Kjærbye Kristensen, A. Krasnik, B. Petersson.
Adjunkter; T.Folmer Andersen, T.Søndergård Kristensen.
Seniorstipendiat; K. Dean.
Kandidatstipendiat; S. Vallgårda.
Gæsteforsker; L. Tornstam.
Videnskabelige medarbejdere i øvrigt (fondslønnede);
Fuldtidsbeskæftigede; M.Trab Damsgaard, E. Guldager
Christensen, A. Køppe, A. Loft, E. Stenbak, H. Ito,
O.Olsen, L.Wagner. Deltidsbeskæftigede; K.Avlund
Frandsen, R. Blais, K. Dean, M. Lewinter, J.
Morgall, A. Raikes, L. Schmidt, K. Schultz-Larsen,
P. Sohl.
Undervisningsassistenter; M.Christensen, T. Brendstrup,
M. Døssing, C. Hendriksen, H. Kirk, J. Modvig,
I.-L. Mouridsen, H. Nielsen, O. Olsen, L.
Schmidt.
Studenterforskere; J. Bjørner, P. Due, J. Modvig, M.
Wangel.
TAP: Antal årsværk; 8.
Heltidsbeskæftigede (inkl. fondslønnede); A.Haastrup
Larsen, B. Krejsgaard, 1. Magner, 1. M.Jespersen,
M. Kapitzke, A. Nielsen, 1. f isker Olsen, D. Pedersen,
S. Streyffert, R. M. Vergo. Deltidsbeskæftigede;
M.Holck Christensen, B.Pallesen. EFG-elever;
Charlotte Lypart Stage, Eva Tangø.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsindsats er fortrinsvis centreret
omkring følgende områder; I) Sundhedsvæsenets organisation
og funktion, herunder specielt helsetjenesteforskning,
sundhedsøkonomi og sundhedsvæsenets
funktion i forhold til særlige risikogrupper, f.eks. børn
og ældre, 2) levevilkår og helbredsforhold, herunder
specielt i forhold til arbejdsmiljø, arbejdsløshed og arbejdsophør,
men også i forhold til specielle befolkningsgrupper;
børn og ældre, 3) sundheds- og sygdomsadfærd
og sundhedspædagogik specielt i forhold
til børn og unge.
Institut for social Medicin vurderer disse områder
som centrale socialmedicinske forskningsområder og
ønsker at videreudvikle dem i de nærmeste år. Dette
sker gennem tværfagligt samarbejde med andre teoreDet
lægevidenskabelige Fakultet 463
tiske og kliniske forskningscentre på nationalt og internationalt
plan. For 1987 har dette manifesteret sig
gennem et samarbejde med institutterne for social medicin
ved Odense og Aarhus Universitet, Dansk Institut
for klinisk Epidemiologi, Dansk Sygehus Institut,
Rigshospitalet, Amtssygehudet i Glostrup, Handelshøjskolen
i København. Internationalt fortsættes instituttets
samarbejde med forskningscentre i USA og
Storbritannien: University of Michigan, UCLA, Harvard
University, University of Minnesota, Oxford
University, University of Bath, University of Aberdeen,
WHO/EURO og OECD.
1. Sundhedsvæsenets organisation og funktion
1.1 Helsetjenesteforskning
I et samarbejde mellem Institut for social Medicin,
Institut for almen Medicin, Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi og Dansk Sygehus Institut er etableret
Copenhagen Collaborating Center (CCC), hvis formål
er at støtte og befordre den internationale udvikling
af forskning vedrørende regionale variationer i
udbud, anvendelse, omkostninger og effekt af sundhedsvæsenets
aktiviteter. Dette forskningsområde,
som er under kraftig udvikling internationalt, beskæftiger
sig med ikke-eksperimentel teknologivurdering
med udgangspunkt i regionale variationer i gængse
behandlingsformer. CCC's aktiviteter omfatter:
Internationale møder: I april var CCC i København
vært for en international workshop om anvendelse
af administrative databaser i helsetjenesteforskning.
Ved mødet lykkedes det at samle en række forskningsgrupper
fra otte lande, som besluttede at indgå i
et internationalt forskningssamarbejde. Man enedes
om at vælge den kirurgiske operation prostatektomi
som fælles forskningsobjekt (jfr. det danske projekt
nævnt under pkt. 1.1.2.1). Detailplanlægningen blev
foretaget ved et møde i juni arrangeret af Oxford University
i samarbejde med CCC. Her besluttede forskere
fra Sverige, Danmark, Holland, Israel, England,
Skotland, USA og Canada at gennemføre parallelle
studier efter identiske protokoller. Dette forskningssamarbejde
koordineres af CCC. En anden udløber af
workshoppen i april blev beslutningen om at gennemføre
parallelle prospektive undersøgelser af livskvalitet
og funktionsevne blandt prostatektomipatienter i
USA, England og Danmark. London School of Hygiene
and Tropical Medicine arrangerede i samarbejde
med CCC et møde i december, hvor instrumenter til
dataindsamling koordineredes mellem de tre lande
(jfr. det danske projekt nævnt under pkt. 1. 1.2.2).
Newsletter: I 1987 har CCC udgivet tre numre af
»International Newsletter on regional variations, in
provosion, utilization and outcomes of health care«.
Newsletter'et har vist sig at være et effektivt redskab i
opbygningen af det internationale kontaktnet omkring
variationsforskningen.
Bibliografi: Efter udgivelsen af det første internationale
bibliografi vedrørende variationsforskning er der
fortløbende foretaget opdatering af litteraturdatabasen.
Den anden bibliografiske publikation er i trykken.
Forskningskoordination: Med udgangpunkt i den
omtalte publikations- og mødeaktivitet er det lykkedes
CCC at iværksætte og koordinere et lovende forskningssamarbejde,
som vil muliggøre sammenlignende
studier af klinisk praksis i en række lande. Fra primært
at være et center for informationsudveksling har det
nu vist sig muligt gennem CCC's initiativ at realisere
et konkret internationalt samarbejde omkring evaluering
af sundhedsvæsenets indsats i en række lande.
Bestyrelse; Erik Holst (formand), Paul Backer, Institut
for almen Medicin, Finn Kamper-Jørgensen,
Dansk Institut for klinisk Epidemiologi, Henning
Poulsen, Dansk Sygehus Institut.
Scientific Advisory Board: Jack Wennberg, Dartmouth
Medical School, Robert Brook, UCLA/
RAND, Leslie Roos, University ofManitoba, Noralou
Roos, University ofManitoba, Klim McPherson, Oxford
University.
Medarbejdere: Tavs Folmer Andersen (projektleder),
Gavin Mooney, Regis Blais, Myra Lewinter, Annelise
Nielsen, Maria Kapitzke.
Centret har faet tilskud fra EF, World Health Organization/
Regional Office for Europe, OECD, Sygekassernes
Helsefond, Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd og Indenrigsministeriets Sundhedspulje.
1.1.1 Hysterektomi-projektet
1.1.1.1 Prævalens af hysterektomerede kvinder i den
danske befolkning i 1983
Formålet med at estimere den gennemsnitlige nationale
prævalens af visse kirurgiske indgreb i livmoder
og æggestok samt at belyse hvorvidt beregning af danske
incidensrater for sygdomme og indgreb i uterus
bør korrigeres for forekomsten af tidligere hysterektomerede
kvinder i befolkningen.
Materiale og metoder: Data er indsamlet i forbindelse
med Socialforskningsinstituttets og Danmarks
Statistiks omnibusundersøgelse i januar 1983.
Status: Undersøgelsen er offentliggjort (Tavs Folmer
Andersen, Anne Loft).
1.1.1.2 Regionale variationer i anvendelsen af hysterektomi
Formålet er at analysere variationer i befolkningsbaserede
rater for hysterektomi inden for Danmark i perioden
1977-81.
Materiale og metode: Datagrundlaget er tilvejebragt
ved udtræk fra Landspatientregistret. Samtlige
kvinder, som har fået foretaget hysterektomi i undersøgelsesperioden,
er udtrukket. Der dannes patientrekrutteringsområder,
som hver hovedsagelig betjenes
464 Universitetets årbog 1987
af en hospitalsafdeling, og operationsrater estimeres
for hvert område. Den statistiske analyse baseres på
en multiplikativ poisson model.
Status; Undersøgelsen er offentliggjort (Tavs Folmer
Andersen, Anne Loft).
1.1.1.3 Validering af operationsoplysninger fra
Lands patientregistret med særligt henblik på bestemmelse
af regionale variationer i hysterektomirater
Formålet er at belyse i hvilket omfang oplysninger fra
Landspatientregisteret vedrørende antallet af udførte
hysterektomier foretaget på de enkelte hospitalsafdelinger
stemmer overens med afdelingens egne opgørelser.
Materiale og metode: Data fra Landspatientregistret
sammenlignes med oplysninger indhentet fra
uafhængige kilder fra de enkelte hospitalsafdelinger.
Status; Materialet er offentliggjort (Tavs Folmer
Andersen, Anne Loft).
1.1.1.4 Forløbsundersøgelse af hospitalsindlæggelser
og dødelighed blandt hysterektomerede kvinder
Formålet er at analysere forløbet af hospitalsindlæggelser
før og efter hysterektomi samt at vurdere den
postoperative mortalitet.
Materiale og metode; Data er indhentet fra Landspatientregistret
og Dødsårsagsregistret. Kvinder, som
i perioden 1977-81 fik foretaget hysterektomi, er fulgt
indtil 1983 med samtlige hospitalsindlæggelser. Mortaliteten
beregnes, postoperative komplikationer beskrives
og sættes i relation til præoperative patientkarakteristika.
Status; Dødelighedsanalyserne er under afrapportering,
hospitalsindlæggelserne og komplikationerne
er klar til analyse. Delprojektet er finansieret af Sygekassernes
Helsefond.
Projektgruppe; Erik Holst; John Philip, Rigshospitalet;
Finn Kamper-Jørgensen, Mette Madsen og
Christian Roepstorff, Henrik Brønnum, Dansk Institut
for klinisk Epidemiologi (Tavs Folmer Andersen,
Anne Loft).
1.1.1.5 Frospektiv undersøgelse af hysterektomi patienter
før og efter operation
Formålet er at analysere forløbet af patienternes subjektive
symptomer, daglige funktionsevne og oplevelse
af livskvalitet før og efter operationen.
Materiale og metode; Data indsamles ved interviews
og anvendelse af spørgeskema blandt patienter
og opererende læger. Gennem analysen søges bl.a. beskrevet,
hvorledes patienternes forventede udbytte af
operationen står i relation til det faktiske oplevede
forløb.
Status; Et udkast til spørgeskema er udarbejdet.
Dataindsamling er under planlægning.
Projektet er finansieret af Sygekassernes Helsefond.
Projektgruppe; Erik Holst; Mogens Trab Damsgaard;
Regis Blais, Copenhagen Collaborating Center;
John Philip, Rigshospitalet (Tavs Folmer Andersen,
Anne Loft).
/. 1.1.6 »Indikationer for hysterektomi« - en spørgeskema
undersøgelse blandt kliniske beslutningstagere
Formålet er at kortlægge kliniske beslutningsprocesser
i forbindelse med hysterektomi og undersøge om
forskelle i de kliniske beslutningsprocesser helt eller
delvist kan forklare de regionale variationer i hysterektomirater.
Materiale og metode; Spørgeskemaundersøgelse indeholdende
spørgsmål om klinisk praksis og hypotetiske
sygehistorier. Afdelinger, for hvilke der tidligere er
estimeret en hysterektomirate, indgår i undersøgelsen.
Status; Spørgeskemaer er indsamlet og analyser foretaget,
og artikler er under udarbejdelse (Anne Loft).
1.1.1.7 Helbredsmæssige følgevirkninger ved hysterektomi
Formålet er at belyse de postoperative følgevirkninger
efter hysterektomi ud fra 1) oplysninger fra Landspatientregistret,
2) et spørgeskema primært omhandlende
klimakterielle, urologiske, seksuelle og psykiske
problemer samt patientens oplevelse af livskvalitet før
og efter operationen.
Materiale og metode; Ud fra et naturligt eksperiment
forsøges ved en slags pseudorandomisering etableret
to sammenlignende behandlingsgrupper. I perioden
1977-81 har det været muligt at identificere
geografisk afgrænsede befolkningsgrupper, som for diagnosen
carcinoma in situ cervicis uteri har laet foretaget
enten hysterektomi eller konisation. Gruppernes
sammenlignelighed er vurderet ud fra præoperative
registerdata.
Da gruppens sammenlignelighed ikke fandtes tilfredsstillende,
er dataindsamlingen begrænset til registerdata.
Status; Materialet er i trykken. Projektet er finansieret
af Sygekassernes Helsefond.
Projektgruppe; Erik Holst; John Philip, Rigshospitalet;
Finn Kamper-Jørgensen, Mette Madsen og
Christian Roepstorff, Dansk Institut for klinisk Epidemiologi
(Anne Loft, Tavs Folmer Andersen).
1.1.2 Cholecystektomi-projektet
1.1.2.1 Regionale variationer i anvendelse af cholecystektomi
Formålet er at analysere variationen i befolkningsbaserede
rater for cholecystektomi inden for Danmark
for perioden 1977-81.
Materiale og metode; Datagrundlaget er tilvejeDet
lægevidenskabelige Fakultet 465
bragt ved udtræk fra Landspatientregisteret. Samtlige
kvinder og mænd, som har faet foretaget cholecystektomi
i undersøgelsesperioden, er udtrukket. Der dannes
patientrekrutteringsområder, som hver hovedsageligt
betjenes af en hospitalsafdeling, og operationsrater
estimeres for hvert område. Den statistiske analyse
baseres på en multiplikativ poisson model.
Status: Analyser er færdige publikation. Projektet
finansieres af Sygekassernes Helsefond.
Projektgruppe: Erik Holst; Torben Jørgensen og
Jesper Bredesen, Bispebjerg hospital; Finn Kamper-
Jørgensen, Mette Madsen og Christian Roepstorff,
Dansk Institut for klinisk Epidemiologi (Tavs Folmer
Andersen, Anne Loft).
1.1.2.2 Forløbsundersøgelse af hospitalsindlæggelse og
dødelighed blandt cholecystektomipatienter
Formålet er at analysere forløbet af hospitalsindlæggelser
før og efter cholecystektomi samt at vurdere den
postoperative mortalitet blandt danske patienter
1977-83.
Materiale og metode: Samtlige cholecystektomerede
kvinder og mænd er identificert gennem Landspatientregisteret
for perioden 1977-81. Samtlige hospitalsindlæggelser
for denne gruppe patienter er udtrukket
fra Landspatientregisteret for perioden 1977-83, ligesom
oplysninger fra dødsårsagsregisteret er indhentet.
Ved analyserne beskrives potentielle komplikationer
og senfølger efter operationen og sættes i relation til
patientkarakteristika før operationen.
Status: Dødelighedsanalyser er under afrapportering,
hospitalsindlæggelser og komplikationer er klar
til analyse. Projektet finansieres af Sygekassernes Helsefond.
Projektgruppe: Jesper Bredesen og Torben Jørgensen,
Bispebjerg Hospital; Mette Madsen, Christian
Roepstorff og Henrik Brønnum, Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi (Tavs Folmer Andersen, Anne
Loft).
1.1.3 Prostatektomi-projektet
1.1.3.1 Regionale variationer i anvendelsen af prostatektomi
Formålet er at analysere variationen i befolkningsbaserede
rater for prostatektomi inden for Danmark for
perioden 1977-90.
Materiale og metode: Datagrundlaget er tilvejebragt
ved udtræk fra Landspatientregisteret. Samtlige
mænd, som er blevet prostatektomeret i perioden
1977-86, er udtrukket. Der er dannet patientrekrutteringsområder,
som hver hovedsageligt betjenes af én
hospitalsafdeling, og operationsrater er estimeret for
hvert område. Den statistiske analyse baseres på en
multiplikativ poisson model.
Status: Materialet er under afrapportering (Tavs
Folmer Andersen).
1.1.3.1.1 Forløbsundersøgelse af hospitalsindlæggelse
blandt prostatektomipatienter
Formålet er at analysere forløbet af hospitalsindlægeelser
før oe efter prostatektomi blandt danske patienter
1977-86.
Metode og materiale: Samtlige prostatektomerede
mænd er identificeret gennem Landspatientregistret
for perioden 1977-86. Samtlige hospitalsindlæggelser
for denne gruppe patienter er udtrukket fra Landspatientregisteret
for perioden 1977-86, ligesom oplysninger
fra dødsårsagsregisteret udtrækkes. Ved analyserne
beskrives potentielle komplikationer og senfølger
efter operation og sættes i relation til patientkarakteristika
før operationen.
Status: Data er indhentet fra Landspatientregisteret
og er under oparbejdelse. Projektet er finansieret af
Sygekassernes Helsefond.
Projektgruppe: Erik Holst; Henning Bay-Nielsen,
Torben Bilde og Torben Sejr, Glostrup amtssygehus;
Mette Madsen og Christian Roepstroff, Dansk Institut
for klinisk Epidemiologi (Tavs Folmer Andersen).
1.1.3.2 Prospektiv undersøgelse af prostatektomipatienter
før og efter operationen
Formålet er at analysere forløbet af patienternes subjektive
symptomer, daglige funktionsevne og oplevelse
af livskvalitet før og efter operationen.
Materiale og metode: Data indsamles ved interviews
og anvendelse af spørgeskema blandt patienter
og opererende læger. Gennem analysen søges bl.a. beskrevet,
hvorledes patienternes forventede udbytte af
operationen står i relation til det faktisk oplevede
forløb.
Status: Dataindsamlings-instrumenter er under udarbejdelse
i samarbejde med udenlandske forskere.
Projektet finansieres af Sygekassernes Helsefond.
Projektgruppe: Erik Holst; Mogens Trab Damsgaard;
Regis Blais, Copenhagen Collaborating Center,
Henning Bay-Nielsen, Torben Bilde og Torben
Sejr, Glostrup amtssygehus (Tavs Folmer Andersen).
1.1.4 Den somatiske sygehussektors udvikling i Danmark
1930-85
Projektet består af en statistisk undersøgelse af den somatiske
sygehussektors organisation, specialisering
og centralisering, aktivitet, udgifter m.v. i perioden
1918-84. Den anden og største del af projektet består
af en analyse af debatterne og de centrale beslutninger
om sygehusene i perioden 1930-85. Formålet er at finde
motiver, forestillinger: den ideologi, der ligger bag
udformningen af sygehusvæsenet i Danmark (Signild
Vallgårda).
466 Universitetets årbog 1987
1.2 Børneomsorg - børnefamilier
1.2.1 Sundhedsplejerskens besøgsarbejde i småbørns
familierne, en evaluering af effekten
Formålet er at evaluere effekten af sundhedsplejerskeindsatsen
hos familier med børn i førskolealderen med
hensyn til opnåelse af mål for børnenes sundhed og
trivsel.
I undersøgelsen indgår to sammenlignelige børnegrupper
A og B. Gruppe A er alle 300 børn født i et
lokalområde i Københavns Kommune 1980. Børnene
har faet sundhedsplejerskebesøg efter behov som anbefalet
i »Sundhedsstyrelsens vejledende retningslinjer
for sundhedsplejerskeordninger 1974«. Gruppe B
er alle 300 børn født i et lokalområde i Københavns
Kommune i 1980. Børnene har, på grund af sundhedsplejerskemangel
i området, faet færre eller slet ingen
besøg af sundhedsplejersken.
Undersøgelsen består af to delprojekter:
1.2.1.1 En historisk prospektiv undersøgelse. Formålet
er at sammenligne de to børnegrupper. I hvor høj
grad har børnene opnået de mål for sundhed og trivsel,
der implicit er beskrevet i Sundhedsstyrelsens vejledninger
for forældre? Hvilke ligheder/forskelle er der
på de to børnegruppers forbrug af sundhedsydelser?
Af hvem og hvornår har forældrene fået gode råd, vejledning
og henvisning til fagpersoner, hvis de havde
problemer med deres børn?
1.2.1.2 En kvalitativ eksplorerende undersøgelse,
hvori 10 familier fra hver gruppe er udvalgt. Familierne
er interviewet, og data er bearbejdet med det
formål at belyse, hvordan forældrene mestrede at opnå
de beskrevne mål for sundhed og trivsel for deres
børn, og af hvem de fik råd, vejledning og henvisning
til fagpersoner, hvis de havde problemer med deres
barn.
Den samlede undersøgelse kan bidrage med ny viden
om effekten af sundhedsplejeskers arbejde i småbørnsfamilierne.
Sundhedsplejerskearbejdet undergår
for tiden store forandringer på forsøgsbasis, ligesom
det økonomiske grundlag for ordningen vil blive
ændret januar 1986, uden at der er foretaget en evaluering
af den nuværende ordnings effekt. Det vil ikke være
muligt om blot få år at foretage en lignende undersøgelse.
Undersøgelsen kan give anledning til opstilling
af nye teorier om sundhedsplejerskernes virksomhed,
der vil fa betydning for udviklingen af sundhedsplejeskeordningens
fremtidige mål og arbejdsmetoder.
Dataindsamlingen vil foregå løbende i perioden
15.02.86-1.03.88. Rapporten forventes at være færdig
ved udgangen af 1988. Projektet finansieres af Statens
lægevidenskabelige Forskningsråd, Dansk Sygeplejeråd,
Sygekassernes Helsefond, Indenrigsministeriets
Sundhedspulje m.fl. (Else Guldager Christensen).
1.2.2 Helt rask? - efter kirurgisk korrektion af et lille
barns medfødte hjertefejl
Det er undersøgelsens formål at udvikle viden, der kan
danne basis for tilrettelæggelse af en sygepleje, som
kan fremme positiv adaption i en familie efter helbredelse
af et barns langvarige sygdom. Langvarig og/
eller alvorlig sygdom hos et barn kan for en familie
medføre store vanskeligheder, som kan vedvare længe
efter, at barnet har opnået fysisk helbredelse. Vanskelighederne
synes at have sammenhæng med hele familiens
funktion. Nogle familier opnår en positiv adaptation,
men mange synes at have vanskeligheder herved.
Med en stigende udvikling af behandlingsmæssig
snilde og en deraf følgende voksende gruppe af børn,
som kan tilbydes fysisk helbredelse, må det være væsentligt
at finde frem til aspekter ved positiv adaptation,
således at man fra de »sunde« familier kan lære,
hvordan plejen af de »syge« familier bør tilrettelægges.
Undersøgelsen tager sit udgangspunkt i familier,
hvis barn i 1984 har gennemgået radikal operation for
en medfødt hjertefejl på Rigshospitalet, men resultaterne
er relevante for børn med andre langvarige sygdomsforløb.
Undersøgelsen forventes afsluttet ved udgangen
afjuni måned.
Projektet er finansieret af Rosalie Petersen's Fond,
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd, Hjerteforeningen,
Dansk Sygeplejeråd, Lundbeck-fonden m.fl.
(Else Stenbak).
1.2.3 Mødrehjælpen af 1983 - klienter, medarbejdere,
struktur. En dokumentation og evaluering af Mødrehjælpens
arbejde
Evalueringen af Mødrehjælpen af 1983 er afsluttet
med en rapport i oktober. Formålet med projektet har
været dels at dokumentere og evaluere Mødrehjælpens
indsats over for klienterne, dels Mødrehjælpen
som eksperiment i løsningen af sociale problemer. Et
tilfældigt udvalg på 60 kvinder (hovedsagelig eneforsørgere)
er blevet interviewet to gange med ca. 9 mdrs.
mellemrum bl.a. om deres kontakt med Mødrehjælpen.
Et hovedkendetegn ved Mødrehjælpens klienter
har vist sig at være deres lave erhvervsfrekvens (55 %
mod normalt 90 %).
Hovedkonklusioner: Mødrehjælpen har hidtil satset
på at kunne hjælpe så mange som muligt, eksempelvis
har der i 1986 været 38 henvendelser pr. dag i
Københavns-området. For derfor bl.a. at kunne fungere
så rationelt som muligt har organisationen udviklet
en hierarkisk struktur, en udvikling, som dog på
flere måder kan være problematisk i en organisation af
denne art. De mange henvendelser viser sig for de flestes
vedkommende at være engangshenvendelser.
Dette er ikke i sig selv problematisk, dog må det konstateres,
at det er for tidligt, hvorfor kontakten mellem
den enkelte og Mødrehjælpen ophører.
Undersøgelsen er finansieret af Socialstyrelsens
Det lægevidenskabelige Fakultet 467
Forsøgsudvalg og Sygekassernes Helsefond (Anne
Køppe, Lars Iversen).
1.3 Ældreomsorg
1.3.1 Det danske sundheds- og socialvæsen og de ældre
Der er tale om den danske del af et internationalt
forskningsprojekt planlagt i EF-regie. Projektets formål
er, bredt formuleret, at undersøge de problemer,
medlemslandene møder med hensyn til at yde sundhedsmæssig
og social bistand til de ældre.
EF's forskningsråd, CRM, finansierer den internationale
koordination af projektet, herunder aflønning
af projektets internationale leder (Raymond Illsley).
Derudover forudsættes deltagerlandene at finansiere
de nationale dele. Ti fællesmarkedslande deltager. De
ti lande er Belgien, Danmark, England, Frankrig,
Grækenland, Holland, Irland, Italien, Skotland og
Vesttyskland.
Hypotesen bag det samlede projekt er, at den bestående
stærkt opdelte organisering af serviceydelser og
koncentreringen af ressourcer til behandling frem for
forebyggelse medfører en række ulemper; 1) at ressourcerne
anvendes ineffektivt, 2) at det giver vanskeligheder
at overføre patienter mellem forskellige behandlingssystemer
og 3) at denne organisatoriske og
professionelle opsplitning forårsager en mangel på
fleksibilitet i planlægning og levering af ydelser.
Den samlede problemstilling belyses ved at der
samtidig gennemføres tre beslægtde forskningsprojekter:
1) Forskning om det forebyggende aspekt, dvs. hvilken
støtte er nødvendig for at ældre kan fastholde
deres uafhængighed.
2) Forskning om den organisatoriske opbygning af
servicesystemer med det formål at beskrive positive
og negative kendetegn ved disse systemer og
herunder beskrive de ældre patienters og klienters
samspil med systemerne.
3) Det sundhedspolitiske aspekt, dvs. en beskrivelse
og en analyse af, hvorledes sundheds- og socialpolitikken
på dette område formuleres, besluttes og virker
i praksis. Det er særligt samspillet mellem socialpolitikken
og sundhedspolitikken på det lokale
og statslige niveau, der interesserer i dette punkt.
Man må forvente, at hvert system skaber sine særlige
fordele og problemer. Når man sammenligner de nationale
systemer, kan man derfor få en fornemmelse af
de fordele og ulemper, der vil være sandsynlige, hvis
man nationalt ændrer sin politik eller servicestruktur.
På denne måde kan dette tværnationale projekt i en vis
forstand være en erstatning for egentlige eksperimentelle
omorganiseringer af servicesystemerne.
Man forestiller sig ikke, at det ene lands løsninger
kan overføres direkte til det andet lands. Men projektet
vil kunne give bedre forståelse for de følger, som en
alternativ strukturering af servicesystemet vil give
(Erik Holst, Bjørn E. Holstein).
1.3.1.1 Delprojekt 1. Uafhængighed i alderdommen
Delprojekt 1 er en survey-undersøgelse af et repræsentativt
udsnit af ældre om deres fysiske, mentale og sociale
funktion, deres helbredsproblemer, deres psykologiske
og sociale tilpasning til akut og kronisk sygdom,
deres brug af serviceydelser og af uformel hjælp
samt opdukkede problemer i dagligdagen. Den samme
population genundersøges et år efter. Oplysninger
om sociale og sygdomsmæssige begivenheder i observationsperioden
kan derved relateres til baseline data
og til benyttelse af sundheds- og socialvæsen. Surveyundersøgelsen,
som er gennemført oktober til november
1986, omfatter 1.261 repræsentativt udvalgte ældre
over 70 år i fire lokalområder med forskellig urbaniseringsgrad.
I 1988 gennemføres en genundersøgelse
af denne population med det formål at registrere
livsbegivenheder og kriser i 1989 samt de ældres mestring
heraf (Erik Holst, Bjørn E. Holstein).
1.3.1.2 Delprojekt 2. Blokering og samspil i servicesystemer
Ved planlægningen af det samlede forskningsprogram
blev gruppen opmærksom på, at der i hvert af medlemslandene
optræder forskellige blokeringer eller flaskehalse
i samspillet mellem forskellige serviceydelser.
Dette gælder både visitationsfasen, overføringen fra
den ene behandlingsform til den anden og udskrivning.
Sådanne udtryk for diskontinuer hjælp findes på
mange niveauer og i mange former. Dette studie skal
beskrive visitationen til, bevægelser imellem og samspil
imellem delsystemer i social- og sundhedsvæsenet.
Undersøgelsen skal dokumentere indgangskriterier,
skal beskrive hvem, der »åbner« eller »lukker«
veje ind i, imellem og ud af servicesystemerne, og den
skal dokumentere eventuelle blokeringer og diskontinuerte
behandlings- og bistandsforløb. Undersøgelsen
skal beskrive disse forhold set fra to sider: dels fra
patienternes/forbrugernes synspunkt, dels fra et systemsynspunkt.
Det er aftalt, vi i Danmark i særlig grad bør interessere
os for følgende fire »nøglepunkter« i sundheds- og
socialvæsenet:
1) Visitation til plejehjem og beskyttede boliger.
2) Udskrivning af langvarigt hospitalsindlagte.
3) Visitation til hjemmeplejen.
4) Sagsforløb hvor alment praktikserende læge spiller
en afgørende rolle.
Undersøgelsen omfatter dels en statistisk beskrivelse
af forbruget af ydelser for den i 1.3.1.1 beskrevne population
igennem ét år, dels et detailstudie af ca. 100
sager belyst ved interviews med ældre og deres nøglepersoner.
Projektet udføres i samarbejde med lektor, dr. med.
468 Universitetets årbog 1987
Gert Almind, Institut for almen Medicin (Erik Holst,
Bjørn E. Holstein, Pernille Due).
1.3.1.3 Delprojekt 3. Sundheds- og socialpolitikken for
ældre i praksis
Delprojekt 3 er et studium af, hvorledes sundheds- og
socialpolitikken for de ældre omsættes i praksis. Dette
projekt forudsættes gennemført hovedsageligt på baggrund
af dokumentarisk materiale (love, regler, betænkninger,
regnskaber, osv.) samt en kritisk gennemgang
af eksisterende evalueringsforskning. Desuden
påtænkes det suppleret med interviews med nøglepersoner.
Det samlede projekt finansieres afEF, Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, Sygekassernes Helsefond
og Fonden af 1870 (Erik Holst).
1.3.2 Forsknings- og forsøgsvirksomhed i primær sundheds
tjeneste vedrørende forløbet af sygdom blandt ældre
i egen bolig
Formålet med projektet har været 1) at producere viden
om forløbet af sygdom blandt ældre og faktorer
associeret med sygdomsforløb (sociale, psykologiske,
behov, helbredsforhold), og 2) at forbedre ældreforsorgen
i forsøgskommunen Holbæk.
Projektet omfatter fem delprojekter, A) 261 75-l-årige
som bliver akut syge, B) 209 70-l-årige som udskrives
fra sygehus og C) 51 70 + årige på venteliste til
sygehus. Hver af disse personer besøges mindst to
gange med henblik på interview om sygdomsforløb
m.v. Delprojekt D) Samarbejde i forbindelse med udskrivning
af ældre, en enqueteundersøgelse blandt alment
praktiserende læger, hjemmesygeplejersker og
hjemmehjælpere om samarbejdet mellem disse faggrupper
vedrørende 225 konsekutivt udskrevne 70-t-årige,
herunder kontakt mellem sygehuset og de nævnte
faggrupper. Delprojekt E) 70 + åriges forventninger
og ønsker til almen praksis. Undersøgelsens resultat
formidles løbende ved videreuddannelsen i almen medicin,
ved efteruddannelseskurser for hjemmesygeplejersker,
grundkurser for hjemmehjælpere samt ved
medicineruddannelsen. Den afsluttende forskningsrapport
samt flere artikler er publiceret i 1986 og
1987.
Projektet er finansieret af Det kommunale Momsfond
og Sygekassernes Helsefond.
Projektet gennemføres i samarbejde med praktiserende
læge, lektor, dr.med.Gert Almind, Institut for
almen Medicin og hjemmesygeplejerske Birgit Skovgaard
Larsen, Holbæk Kommune (Bjørn E. Holstein).
1.3.3 Det sociale netværks omsorg for ældre
Undersøgelsens formål er at beskrive, hvor mange
danskere, der yder omsorg for ældre slægtninge, venner
og naboer, hvem det er, som yder omsorg, hvad de
laver og deres holdninger til omsorgsarbejdet. Undersøgelsen
gennemføres i samarbejde med University of
York, England, med henblik på at sammenligne data
fra England og Danmark.
Dataindsamling: Interviews med 1.500 repræsentativt
udvalgte personer over 16 år, gennemført oktober.
Undersøgelsen finsieres afStatens lægevidenskabelige
Forskningsråd (Bjørn E. Holstein).
1.3.4 Fysisk, psykisk og social funktionsevne i en ældrepopulation
Formålene med undersøgelsen er først og fremmest at
beskrive de 70-åriges funktionsevne ud fra en samlet
vurdering af deres fysiske, psykiske og sociale forhold,
samt at videreudvikle den traditionelle ergoterapeutiske
metode til at afdække den enkeltes funktionsevne i
hverdagen ved at gøre den mere følsom og specifik.
Der er brug for helbredsmål, som bedre er i stand til at
forudsige psykisk og fysisk invaliditet og dødelighed
samt behov for hjælpeforanstaltninger.
Materiale og metode: Som led i 70-års undersøgelsen
i Glostrup blev der af projektlederen foretaget
hjemmebesøg hos 734 ud af 804 deltagere. Ved hjemmebesøget
blev der foretaget interview om de ældres
sociale forhold samt udarbejdet en vurdering af de
ældres funktionsevne omfattende deres evne til at klare
de basale daglige aktiviteter (PADL) og de mere
udadvendte aktiviteter (IADL). Datamaterialet er nu
ved at blive analyseret omkring følgende emner: 70-
årige mænds og kvinders funktionsevne ud fra hvad de
gør, hvad de kan og ud fra et samlet funktionsindeks,
funktionsevne i socialmedicinsk belysning, funktionsevne
og boligforhold, boligpreferencer set i forhold til
funktionsevne, socialt netværk og funktionsevne og
brug af hjemmehjælp/hjælpemidler set i forhold til
funktionsevne.
To oversigtsartikler om funktionsevnemåling inden
for gerontologisk forskning vil blive offentliggjort i
Ugeskrift for Læger i 1988.
Projektet er finansieret af Fonden af 1870, Veluxfonden
af 1981 og Indenrigsministerriets Sundhedspulje
(Kirsten Avlund Frandsen).
1.3.5 70-års undersøgelsen i 1984, en gerontologisk undersøgelse
af 1914-populationen i Glostrup
Ved befolkningsundersøgelserne i Glostrup er der siden
1964 blevet foretaget regelmæssige enslydende
screeningsundersøgelser af befolkningsgruppen tilhørende
forskellige alderskohorter. 70-års undersøgelsen
af 1914 populationen i 1984 blev gennemført med det
sigte at beskrive aldringsudviklingen i det danske
samfund i perioden 1964-84 samt at analysere faktorer
ved betydning for aldring inden for biologiske, psykiske
og sociale funktionsområder.
Den opstillede aldringsmodel omfatter en beskrivelse
af 1914 populationens livsforløb fra 50 til 70 års alder,
en sammenligning af 50-årige født i 1914 og 1933
og en sammenligning af 70-årige født i 1897 og 1914.
Det lægevidenskabelige Fakultet 469
Projektet har faet finansiel støtte af Veluxfonden af
1981 (Kirsten Schultz-Larsen).
1.3.6 Egenomsorg og social støtte blandt ældre - et forsøg
i en kommune
Dette gerontologiske projekt i et lokalsamfund omfatter
to dele; forskningsdelen af projektet beskriver
sundhedsvaner og reaktioner på sygdom hos personer
over 45 år i forhold til deres livssituation med speciel
henblik på deres sociale støtte og selvopfattende problemer.
Data er indsamlet på baggrund af interviews
af en tilfældig stikprøve i Holbæk Kommune.
Ved analysen af data fra dette projekt blev der identificeret
to helt forskellige profiler af sundheds- og sygdomsadfærd
hos mænd og kvinder. En delanalyse har
drejet sig om sociale netværks indflydelse på sundheds*
og sygdomsadfærd. Projektets anden del, der nu
er under udførelse, indebærer anvendelsen af forskningsresultaterne
til kvalitetsforbedring af den sundhedsmæssige
og sociale service over for ældre og bedre
udnyttelse af personalet.
Projektet er finansieret af Sygekassernes Helsefond
og Det kommunale Momsfond (Kathryn Dean).
1.3.7 Omlægning og samordning af ældreområdet i
Skævinge Kommune
Den 28.10.1987 gav kommunalbestyrelsen i Skævinge
Kommune »det blå stempel« til videreførelsen af et
3/2 årigt udviklingsprojekt, der startede 1.06.1984.
»Egenomsorg, forebyggelse, samfundssygepleje baseret
på et tværfagligt samarbejde« danner grundlag
for den praksis, der udgår fra et sundhedscenter til hele
den lokale befolkning i en af landets mindste kommuner
på kun 5.000 indbyggere.
Forskningsprojektet startede som et ældreprojekt,
men omfatter i dag hele befolkningen på tværs af aldersskel.
Et nyetableret sundhedscenter er basen for
alle social- og sundhedsforvaltningens sundhedsydelser.
Forskningsprojektet har omfattet de tidligere opdelte
områder: Hjemmesygeplejen, hjemmehjælp, plejehjemmet,
sundhedsplejen, dele af pensions- og omsorgsafdelingen.
Nu samarbejder alle disse grupper i
én sundhedsafdeling ud fra fælles målsætning og ud
fra WHO's intentioner om at opnå sundhed for alle år
2000 via tværfaglige teams (Lis Wagner).
1.3.8 The Kellogg International Program on Health
and Aging
Formålet med dette internationale projekt er at fremme
autonomi og uafhængighed blandt ældre. Metoden
er at danne internationale og tværfaglige grupper
af ældreeksperter inden for snævert afgrænsede felter
og finansiere disse gruppers møder. Hver gruppe forventes
at frembringe et produkt, som bidrager til fornyelse
inden for det helbredsrelaterede emne, den arbejder
med, f.eks. ved at samle ny viden og »oversætte
« den til praktisk brug. Produktet kan være artikler,
en rapport, et internationalt symposium, konsulentvirksomhed,
undervisningsmateriale eller undervisningsprogrammer.
Projektet ledes af Erik Holst, og Harold, Johnson,
dean, School of Social Work, University of Michigan i
Ann Arbor. Programmanager; Larry Coppard, Ph.D.
Hidtil er dannet tretten projektgrupper, heraf følgende
med dansk deltagelse;
a) The role of Professionals in Improving Late-life
Health behavior.
b) Promoting Independence among Elderly Pesons
»At Risk« of Institutionalization; The Role of Family
Physicians and General Practitioners.
c) Alzheimer's Disease; Diagnosis, Treatment and
Supporting of the Family.
d) Hearing Problems and the Elderly.
e) Mental Health and the Elderly.
f) Prevention of Falls in Later Life. Gruppen har vurderet
forskellige strategier for forebyggelse affald med
deraf følgende collum femuris fraktur. På baggrund af
denne vurdering er gruppen fremkommet med anbefalinger
til fremtidig forskning og praksis.
Fra dansk side har deltaget overlæge, dr.med. Jørgen
Worm-Petersen, Københavns amtssygehus i Gentofte,
fra England professor Bernard Isaacs, Birmingham
og fra USA Dr. Robert Andres, University of Michigan,
Ann Arbor. Resultatet af gruppens arbejde er
udgivet som et særnummer af Danish Medical Bulletin
i 1987.
g) Quality of Long-term Care. Denne gruppes mål er
at definere kriterier for kvalitetspleje i ældreinstitutioner.
Gruppen har haft deltagere fra seks lande og fra
mange faggrupper under ledelse af professor John
Tropman, School of Social Work, University of Michigan,
Ann Arbor. Fra dansk side har deltaget forskningschef,
professor Bent Rold Andersen, AKF, og
forstander cand.psyk. Knud Ramian, Katrinebjergcentret,
Århus. Gruppen har afholdt et internationalt
symposium om emnet i Holland, som har dannet basis
for en publikation, der er udgivet som et særnummer
afDanish Medical Bulletin.
h) Functional Assessment in Old Age. En gruppe under
ledelse af professor Brocklehurst, University of
Manchester, professor Alvar Svanbord. Goteborg
Universitet, og Franklin Williams, National Institute
of Aging, USA, har søgt at samle og vurdere den eksisterende
know-how vedrørende måling af fysisk, psykisk
og social funktionsevne hos ældre. Fra Danmark
deltog overlæge Marianne Schroll. Et internationalt
symposium blev afholdt i Goteborg i maj med henblik
på vurdering og standardisering af måleinstrumenter
på dette område. Resultaterne af dette arbejde vil blive
publiceret i 1988.
i) Management of Urinary Incontinence of the Elderly.
En gruppe under ledelse af Chief of Urology, AnaniasC.
Biokno, University of Michigan, og sygeplejer470
Universitetets årbog 1987
ske Ann Kennedy, Ph.D., University of Manchester,
har søgt at samle den eksisterende viden om de kirurgiske,
medicinske, psykologiske, plejemæssige og sociale
aspekter af incontinens blandt ældre. Et større
internationalt symposium afholdtes i Toulouse i
august med henblik på at diskutere problemets omfang,
årsager og muligheder for behandling. Fra dansk
side deltog Erik Holst og 1. reservelæge Suzanne Sanders,
Kommunehospitalet i København. Resultatet af
dette arbejde vil blive publiceret i 1988.
Planlagte grupper: j) Gerontologicai Education and
Training. k) Diabetes and the Elderly. 1) Ethical Issues
in Health Care for the Elderly.
Det samlede projekt finansieres af The Kellogg
Foundation, U.S.A. (Erik Holst).
1.3.9 To distriktspsykiatriske forsøgscentre i Københavns
Kommune: Analyse og evaluering
Københavns Kommune har besluttet at etablere to distriktspsykiatriske
forsøgscentre med henblik på at
indvinde erfaringer, som kan danne baggrund for tilrettelæggelse
af den fremtidige distriktspsykiatri i
kommunen. Projektet indebærer en løbende evaluering
af de to forsøgsdistrikters funktion og en analyse
af faktorer af betydning for udvikling og behandling af
psykiatrisk sygdom. Forholdene i de pågældende distrikter
skal analyseres før og efter centrenes etablering
og sammenlignes med andre distrikter i København
med tilsvarende befolkningssammensætning.
Undersøgelsen omfatter således bl.a. kortlægning af
sociodemografiske forhold i forsøgsdistrikterne, henvendelses-
og visitationsmønstre, behandlingsydelser
og -konsekvenser, samarbejdsrelationer med samarbejdspartnere
på sygehusene, den primære sundhedstjeneste,
socialvæsen m.v.
Projektet gennemføres i et samarbejde med de psykiatriske
afdelinger ved Bispebjerg Hospital og København
Kommunehospital.
Projektet finansieres af Indenrigsministeriets Sundhedspulje
og Sygekassernes Helsefond (Allan Krasnik).
1.4 Sundhedsøkonomi
1.4.1 Economic Analysis in Priority Setting
This project has three facets to it: 1) through economic
appraisal techniques, to provide guidance in setting
priorities for the field of congential malformations,
2) cost-benefit analysis in screening for antenatal
care will be encouraged by demonstrating the
usefulness of its application and providing guidelines
for its »good practice«, 3) the project will foster debate
both within and outside the health care section on
ethical aspects of gene technology, ante-natal screening
and genetic counselling. Projektet finansieres af
Egmont H. Pedersens Fond (Gavin Mooney).
/. 4.2 Economic Analysis in Medical Decision Making
This project uses clinical decision making analysis to
examine various choices regarding hysterectomy and
examines both clinical and economic factors influencing
clinicians' choices. Instruments are being developed
to allow the various factors influencing decision
making to be measured. This is a small pilot study on
which it is hoped to develop future work on the relationship
between clinical and economic decision making.
Projektet finansieres af »Sygekassernes Helsefond«.
(Anne Loft, Gavin Mooney, Mogens Trab Damsgaard,
Tavs Folmer Andersen).
1.4.3 Development of Training and Research in Health
Economics
General support, but especially for post-graduate training,
for health economics.
Forskerakademiet har ydet finansiel støtte til gennemførelsen
af projektet (Gavin Mooney).
1.4.4 Honoreringssystemets betydning for lægeadfærd i
almen praksis
Projektet har til formål at vurdere, hvorledes den besluttede
overenskomstændring for almen praksis i København
vil påvirke de alment praktiserende lægers
adfærd. Københavns praktiserende læger har pr.
1.10.1987 fået en ny overenskomst med øget vægt på
ydelseshonorering svarende til overenskomsten for det
øvrige land. Derved åbner der sig muligheden for at
studere forholdene i samme geografiske område under
to forskellige honoreringssystemer.
Ved hjælp af kontaktregistreringen før og efter ændringen
indsamles data om henvendelsesproblemer,
ydelser og henvisninger i et antal praksis i København.
Undersøgelsen gennemføres i et samarbejde med
Forskningsenheden for almen Praksis, Institut for almen
Medicin, Københavns Universitet, og Netherlands
Institute of Primary Health Care.
Projektet er finansieret afStatens lægevidenskabelige
Forskningsråd, Sygekassernes Helsefond og Netherlands
Institute of Primary Health Care (Allan
Krasnik, Gavin Mooney).
2. Levevilkår og helbredsforhold
2.1 Arbejdsmiljø og helbred
2.1.1 Arbejdsmiljø og helbred i slagteribrancen
Projektets formål er at belyse sammenhængen mellem
arbejdsmiljø og helbredsforhold blandt danske slagteriarbejdere.
Blandt arbejdsmiljøfaktorerne lægges der
specielt vægt på arbejdstempo, monotoni, maskinstyring,
klima og støj. De helbredsforhold, der belyses, er
Det lægevidenskabelige Fakultet 471
først og fremmest symptomer i bevægeapparatet samt
psykiske og psykosomatiske symptomer.
Undersøgelsen benytter sig af forskellige metoder,
herunder spørgeskemametode, deltagerobservation,
litteraturgennemgang og analyser af dokumentarmateriale.
Den vigtigste del af undersøgelsen er spørgeskemaundersøgelsen,
som baseres på besvarelser fra
4.828 arbejdere (svarprocent: 83).
Spørgeskemaerne indeholder spørgsmål om arbejdsforhold,
familieforhold og helbredsforhold. Undersøgelsens
samlede resultater er rapporteret i bogen
»Slagteriarbejde« samt den populære udgave »Fokus
på slagteriarbejderne«.
Datamaterialet er i løbet af 1984 og 1985 blevet indgående
analyseret ved hjælp af multivariate analyseteknikker
i samarbejde med Bendix Carstensen, Statistisk
Forskningsenhed, Københavns Universitet, og
Svend Kreiner, Danmarks pædagogiske Institut. Der
er i denne forbindelse færdiggjort en artikelserie på 5
artikler, der er blevet publiceret i Ugeskrift for Læger i
løbet af 1984 og 1985. I 1988 vil yderligere artikler
blive publiceret.
Undersøgelsen er finansieret af Arbejdsmiljøfondet
og Københavns Universitet (Tage Søndergård Kristensen).
2.1.2 Arbejdsmiljø og hjerte/karsygdomme
Formålet med projektet: »Arbejdsmiljø og hjerte/karsygdomme
« er: 1) at opspore, indsamle, vurdere og
referere den videnskabelige epidemiologiske litteratur
vedrørende sammenhængen mellem arbejdsmiljø og
hjerte/karsygdomme, 2) på grundlag heraf at udforme
forslag til, hvorledes man i de igangværende danske
forløbsundersøgelser på området kan inddrage arbejdsmiljømæssige
faktorer på linie med andre risikofaktorer.
Hjerte/karsygdomme er skyld i ca. halvdelen
af de årlige dødsfald i Danmark og i flere andre industrialiserede
lande. En række undersøgelser har påvist,
at der er stor forskel på disse sygdommes hyppighed
i forskellige fag og erhverv. Disse forskelle i sygelighed
og dødelighed mellem erhvervene kan kun delvis
forklares af livsstilfaktorer så som rygning, kostvaner,
blodtryk m.v. På grundlag af udenlandske forskningsresultater
må det formodes, at arbejdsmiljøet er
en medvirkende årsag til hjerte/karsygdomme. Der
findes imidlertid ingen oversigt over forskningen på
området. 1 1987 publiceredes rapporten: »Hjerte/karsygdomme
og arbejdsmiljø«. I denne rapport konkluderes
det, at følgende arbejdsmiljøfaktorer øger risikoen
for hjerte/karsygdomme: fysisk inaktivitet, tempoarbejde,
skifteholdsarbejde, passiv rygning, støj, bly
samt en række kemiske stoffer.
I forbindelse med projektet er anvendt et specielt
personligt edb-baseret litteraturklassifikationssystem,
der er udviklet på instituttet.
Projektet er finansieret af Arbejdsmiljøfonden (Tage
Søndergård Kristensen).
2.1.3 Betydning af arbejdsbetinget stress for kredsløbs
sygdomme og risikofarer
I den udenlandske kardiovaskulære forskning har der
i de senere år været stigende interesse for sammenhængen
mellem psykosociale faktorer og kredsløbssygdomme,
— spcielt iskæmisk hjertesygdom. Et af de
områder, der har påkaldt sig speciel interesse, er sammenhængen
mellem arbejdsbetinget stress og risikoen
for hjerte/karsygdomme.
Formålet med dette projekt er at undersøge sammenhængen
mellem stressbelastninger i arbejdet og
kardiovaskulære risikofaktorer samt hyppigheden af
hjerte/karsygdomme. I forbindelse med de igangværende
befolkningsundersøgelser i Glostrup indkaldes i
1986/87 1.600 mænd og kvinder i alderen 30-60 år.
Disse personer bliver undersøgt og interviewet, og det
er planen, at de skal følges i 5 og 10 år med henblik på
registrering af kredsløbssygdomme.
Projektet er en del af WHO's internationale MONICA-
projekt (Monitoring af Trends and Determinants
in Cardiovascular Diseases), som startede i
1982.
Undersøgelsen er finansieret af Arbejdsmiljøfondet
og gennemføres i samarbejde med Bo Netterstrøm,
Arbejdsmedicinsk klinik ved Rigshospitalet og Befolkningsundersøgelserne
ved KAS, Glostrup (Tage Søndergård
Kristensen).
2.1.4 Arbejdsmiljø og sygefravær ved Frederiksberg
postkreds
Formålet med undersøgelsen er at belyse det høje sygefravær.
Sygefraværet ved Frederiksberg postkreds
fremgår af fraværsstatistikken. Årsagerne til sygemeldingerne
fremgår ikke af denne statistik, men er belyst
i Socialforskningsinstituttets publikation 129/1984:
Arbejdsmiljø og sygefravær i P & T. I nærværende
undersøgelse fokuseres på arbejdsmiljøet i en trivselsundersøgelse
af både det fysiske og psykiske arbejdsmiljø
med kortlægning af arbejdsprocesserne: arbejdets
organisation, samarbejdsforhold, kompetancefordeling
og ledelsesfunktioner.
Metode: Undersøgelsen foregår i tre faser: 1) enqueteundersøgelse
med udsendelse af spørgeskema til alle
ansatte. For at sikre anonymiteten sendes spørgeskemaet
hjem til de ansatte af undertegnede forsynet
med returkuvert til instituttet. I dette spørgeskema
udskilles tre grupper af ansatte: administrationsgruppen,
kontorgruppen og postbudsgruppen, og inden for
hver gruppe udskilles personer med/uden ledelsesfunktioner.
I øvrigt vil der ikke blive spurgt om individuelle
karakteristika (for at sikre de skæve gruppers
anonymitet). Formålet med denne enqueteundersøgelse
er at identificere arbejdspladsproblemer, som
derefter rapporteres til medarbejderne, 2) med udgangspunkt
i de identificerede problemer foretages en
uddybende interviewundersøgelse af udvalgte interviewpersoner,
repræsenterende de forskellige arbejds472
Universitetets årbog 1987
grupper, aldersgrupper, køn og anciennitet. Disse interviews
vil foregå på neutral grund, dvs. i interviewpersonernes
hjem (subsidiært på Institut for social
Medicin), 3) rapportering med forslag til problemløsninger
forventes udarbejdet efteråret 1988
(Ketty Kjærbye Kristensen).
2.2 Arbejdsophør, arbejdsløshed og helbred
2.2.1 Helbredsforhold blandt afskedigede værftsarbejdere
En 3-årig forløbsundersøgelse gennemføres med det
formål at belyse sociale og helbredsmæssige følger af
arbejdsløshed i forbindelse med lukningen af Helsingør
Værft. De helbredsmæssige følger er først og fremmest
hjerte/karsygdomme, psykosomatiske symptomer,
psykiske symptomer samt familiemæssige problemer.
Endvidere bliver beskæftigelsen for den enkelte
ansatte kortlagt.
Som kontrolgruppe indgår 450 ansatte ved Dannebrog
Værft i Århus, som var ansat ved værftet i 1982.
Alle havde faet tilsendt et spørgeskema om beskæftigelsesforhold,
helbred m.v., i november 1983, 1984 og
1985. Undersøgelsespopulationen følges endvidere i
en række registre vedrørende beskæftigelse, hospitalsindlæggelser,
førtidspensionering og dødelighed i perioden
for 1979-85. Efter opfordring til at medvirke til
et internationalt tema-nummer vedrørende arbejdsløshed
og helbredsforhold af Journal of Social Issues
er der indsendt artikel om multivariate analyser af forekomst
af psykiske og psykosomatiske symptomer i
forhold til beskæftigelsessituation, socialt netværk
m.v. Resultater er fremlagt ved konferencer i Wien,
Bremen og Linkoping.
Undersøgelsen gennemføres i samarbejde med lektor,
cand.med. Svend Sabroe, Socialmedicinsk Institut,
Århus Universitet. Projektet finansieres afStatens
lægevidenskabelige og samfundsvidenskabelige Forskningsråd,
Sygekassernes Helsefond og Københavns og
Århus Universiteter (Lars Iversen).
2.2.2 Dødelighed blandt arbejdsløse
I samarbejde med Statistisk Forskningsenhed og Danmarks
Statistik er der gennemført en analyse af dødeligheden
1970-80 blandt erhvervsaktive personer, der
var arbejdsløse ved folketællingen i 1970. Den samlede
undersøgelsespopulation udgjorde ca. 2 mill. personer.
Datamaterialet er fra Danmarks Statistiks erhvervs-
og dødelighedsregister. Den multivariate analyse
inddrager variable som køn, alder, fag/erhverv,
civilstand, region, boligforhold og regional arbejdsløshed.
Resultaterne er publiceret i British Medical Journal.
I projektgruppen er indgået fuldmægtig Otto Andersen,
Danmarks Statistik, professor Niels Keiding
og lektor Per Kragh Andersen, Statistisk Forskningsenhed
og cand.scient. Kirsten Christoffersen.
Projektet er afsluttet (Lars Iversen).
2.2.3 Senvirkninger af erhvervsbetinget organisk hjerneskade
hos malere
Formålet er at belyse helbredsmæssige, sociale og beskæftigelsesmæssige
konsekvenser samt samfundsmæssige
omkostninger af erhvervsbetinget organisk
hjerneskade hos malere.
Undersøgelsespopulationen består af 192 malere,
som i kalenderåret 1981-85 har fået diagnosticeret erhvervsbetinget
organisk hjerneskade ved undersøgelse
på arbejdsmedicinske klinikker eller ved neurologisk
speciallægeundersøgelse, og som nu er registreret
i Malerforbundet som opløsningsmiddelskadede. Der
er etableret en kontrolgruppe bestående af342 malere,
som ikke har fået diagnosticeret hjerneskade. I foråret
1986 udsendtes et spørgeskema om bl.a. erhvervsmæssig
baggrund, beskæftigelse, socialt netværk, fritidsaktiviteter,
boligforhold, medicin- og alkoholforbrug,
helbredssymptomer og forbrug af ydelser fra
sundhedsvæsen.
I samarbejde med Statistisk Forskningsenhed er
der i 1987 gennemført og publiceret multivariate analyser
af forekomst af psykiske og psykosomatiske
symptomer, netværk og beskæftigelse. Som delprojekt
er gennemført en reproducerbarheds-test af svar på
udvalgte spørgsmål. Resultaterne er under publikation.
Projektet vil være endeligt afsluttet i 1988. Undersøgelsen
udføres i samarbejde med læge Hans
Klausen, Arbejdsmedicinsk Klinik, Rigshospitalet.
Projektet er finansieret af Arbejdsmiljøfonden (Lars
Iversen, Mogens Trab Damsgaard).
2.2.4 Varig hjælp - velfærdssamfundets fattighjælp
Varig hjælp efter bistandsloven blev ved lovens vedtagelse
forudsat anvendt i meget sjældne tilfælde, men
antallet af modtagere af varig hjælp har vist en eksplosiv
stigning i de senere år. Varig hjælp er tilsyneladende
ved at overtage samme funktion som tidligere tiders
fattighjælp. Danmarks Statistik har i sit bistandslovsystem
en række oplysninger om udbredelsen og fordelingen
af varig hjælp samt om modtagerne af varig
hjælp.
Formålet med projektet er, gennem anvendelse af
oplysninger i Danmarks Statistik, at skabe en platform
af statistisk basisviden om denne socialpolitiske
foranstaltning med henblik på en socialmedicinsk beskrivelse
og vurdering (Bjørn E. Holstein).
2.3 Levevilkår og helbred
2.3.1 Spontane aborter i Danmark
Projektet har til formål at oparbejde et forskningsregister
til overvågning af reproduktionsskader, at undersøge
validiteten af registeroplysningerne samt at
Det lægevidenskabelige Fakultet 473
benytte registeret til at identificere lokalområder og
befolkningsgrupper med høj risiko for spontan abort.
Registeret vil derudover kunne benyttes i den videre
udforskning af sammenhængen mellem reproduktionsskader
og omgivelsesfaktorer.
Forskningsregisteret vil omfatte alle graviditetsudfald
i Danmark 1978-84 tillige med baggrundsoplysninger
i form af alder, bopæl, erhverv m.m. Dette materiale
fremkommer ved at samkøre data fra Det medicinske
Fødselsregister, Landspatientregisteret, Sundhedsstyrelsens
abortregister og Arbejdsklassifikationsmodulet
fra Danmarks Statistik.
På grundlag af registeret beskrives den geografiske
og erhvervsmæssige risiko for spontan abort i Danmark.
Disse risikoestimater er ved en nyudviklet metode
korrigeret for provokerede aborter. Endvidere vil
registeroplysningerne om spontane aborter, der har
medført hospitalsindlæggelse, blive valideret ved en
undersøgelse af hospitalsgraden af spontane aborter i
Danmark (Jens Modvig, Lone Schmidt).
2.3.2 Socialt netværk og sundhed
Dette projekt er et dansk delprojekt i en international
undersøgelse af betydningen af psykosociale faktorer
for sygelighed og dødelighed. Formålet med forskningsprojektet
er at skabe større klarhed over virkningsmekanismen
bag den veldokumenterede sammenhæng
mellem socialt netværk/social større og helbredsvariabler
(sygelighed, funktionsevne, dødelighed).
Det er hensigten at analysere samspillet mellem
to variabelsæt, psykosocial støtte og sygdoms- og
sundhedsadfærd (forebyggende adfærd, reaktion på
sygdom, stresskontrol) og vurdere, hvorledes disse variabelsæt
i forening eller hver for sig påvirker udviklingen
i helbred og funktionsevne.
Datagrundlaget er tre befolkningsundersøgelser i
henholdsvis Danmark, Finland og USA, som blev fundet
velegnede til formålet i et WHO-projekt, hvis formål
var at vurdere den aktuelle viden på området. Der
er gennemført parallelle sekundære analyser af de tre
datasæt samt tværnationale sammenligninger.
Projektet finansieres i USA af National Center for
Health Statistics og har i Danmark fået støtte fra Statens
lægevidenskabelige Forskningsråd (Kathryn
Dean, Erik Holst).
2.3.3 Undersøgelse af befolkningens arbejds- og omsorgsmønstre
Projektet er en opfølgende analyse, der sammenkæder
data fra to egenomsorgs-undersøgelser, som belyser
virkningen af arbejdsbyrde, pasningsmønster ved
børns sygdom, fritagelse fra den normale ansvarsforpligtelse
under sygdom og nødvendig støtte fra andre
personer end det nærmeste familie- og venne-netværk,
familie- og vennenetværkets funktion under sygdom
og beskæftigelse. Det er hensigten at analysere følgende
afhængige variabler: selvopfattelse af stress, selvopfattelse
af helbredstilstand og forbrug af lægehjælp under
sygdom.
Til projektet ydes der delvis støtte fra WHO/EURO
(Kathryn Dean).
3. Sundheds- og sygdomsadfærd og sundheds pædagogik
3.1 Sundhedsadfærd blandt skolebørn
Projektet er den danske del af et af WHO igangsat og
koordineret internationalt forskningsprojekt omfattende
ti øst- og vesteuropæiske lande. Den internationale
koordinering varetages af lektor Leif Aarø, Bergens
Universitet.
Hovedformålet med undersøgelsen er at producere
viden om skolebørns helbredsrelaterede adfærd, særligt
rygevaner, alkoholforbrug, mundhygiejne, soveog
spisevaner, motion, brug af bilbælte og selv-medicinering.
I den danske del af projektet har vi yderligere
indsamlet data om sociale kontakter og socialt netværk,
selvagtelse, fritidsaktiviteter, selvvurderet helbred
og selvvurderet skolepræstation, m.v.
Et andet formål med forskningsprojektet er at udvikle
og standardisere måleinstrumenter vedrørende
sundhedsadfærdsforskning og at fremskaffe informationer
til brug for planlægning af sundhedsformidling i
skolen. Det er planen at gentage den internationale
dataindsamling hvert andet eller hvert tredje år.
I Danmark foregik dataindsamlingen for første delundersøgelse
i vinteren 1984/85. Den omfattede 682
skoleelever på femte, syvende og niende klassetrin,
som besvarede det internationalt udviklede og standardiserede
spørgeskema. Fem dansksprogede artikler
er publiceret (om selvvurderet helbred, livsstil, rygevaner
og sundhedsadfærd generelt), ligesom de
danske data vil indgå i de internationale publikationer
fra projektet. Anden runde af dataindsamlingen planlægges
gennemført i vinteren 1987/88 med op til 3.000
skoleelever.
Projektet i 1987/88 er finansieret af Indenrigsministeriets
Sundhedspulje (Hirobumi Ito, Bjørn E. Holstein).
3.1.1 Family Planning Services Delivery: Danish Experience
The purpose of the project is to investigate; I) family
planning needs of underserved groups, 2) rural family
planning service delivery, 3) family planning staffing
arrangements, 4) family planning counseling provision,
5) integration of family planning with other health
services, 8) infertility service, 7) male involvement in
family planning, 8) lessons learned from other developed
countries.
A literature search and analysis of relevant literature
was made in two main areas: 1) Historiy of Family
Planning Services in Denmark the past 100 years.
This includes: a) a review of legislation and guidelines
effecting fertility and family planning in Denmark,
474 Universitetets årbog 1987
b) a review of the voluntary organizations who initiated
activities and gave family planning counseling
prior to a formalization of services (due to legislation),
c) a review of fosical policy in areas close to but not
directly involved with family planning. 2) Situation
Analysis of Family Planning in Denmark as per 1985.
This includes a critical review of the present situation.
Following the review of family planning delivery
services in Denmark and previously conducted Danish
research related to Family Planning Programs,
we have developed a procedure for conducting focused
group discussions with (a) clients selected through
representative service providers and b) with service
providers. A briefquestionnaire is being administered
after the focused group discussions to optain additional
information.
The focused group discussion are taped (with permission)
and content analyzed. The results will be discussed
with service providers and policy makers, who
will be invited to make additional rating and to suggest
changes they would recommend in family planning
services delivery.
A report would be prepared in Danish and English.
If funding permits, a small conference would be convened
for U.S. and Danish policy makers to review the
Danish experience and its generalizability to the United
States.
This project is funded for a period of two years by
the Office of Family Planning Services, Washington
D.C., and the Transnational Family Research Institute,
Bethesda, USA (Janine Morgall).
3.2. Unges indbyrdes påvirkning af sundhedsadfærd
Dette projekt er et forskningseksperiment, som har til
formål at belyse effekten af teenageres indbyrdes påvirkning
til opnåelse af bedre viden om og holdning til
sundhedsadfærd.
Eksperimentet er iværksat med henblik på at teste
effektiviteten af skoleåret 1987-88. Projektet bygger på
diskussioner og øvelser med skoleelever i 7., 8. og 9.
klasse i foråret 1987. På grundlag af resultaterne af
diskussionerne i klasserne og spørgeskemaerne er der
udviklet et kursus, der sætter fokus på emner, som eleverne
selv identificerer, selv finder undervisningsmateriale
til og selv præsenterer.
»International Junior School« i København har -
ud over at stille lokaler og materiale til rådighed - givet
en bevilling til projektets gennemførelse (Kathryn
Dean).
3.3 Befolkningens viden om AIDS
Dette forskningsprojekt gennemføres i samarbejde
med professor, lic.med.Jørn Olsen, Socialmedicinsk
Institut ved Aarhus Universitet, overlæge Henrik
Zoffmann og læge Kirsten Schmidt, Statens Seruminstitut,
og læge Eva Hammershøy, Sundhedsstyrelsen.
Formålet er at kortlægge den danske befolknings viden
om AIDS, herunder sygdommens udbredelse,
smittekilder, risikogrupper og forebyggelse. Formålet
er også at beskrive, hvorledes viden om AIDS er fordelt
i grupper med forskellige, sociale, geografiske og
demogragiske kendetegn, således at befolkningsgrupper
med særlig høj og særlig lav viden kan identificeres.
En sådan viden anses for nødvendig for effektiv
planlægning af yderligere folkeoplysning om AIDS.
Formålet er endvidere at måle befolkningens viden før
og efter Sundhedsstyrelsens store oplysningskampagne
1986/87.
Materiale og metode: Undersøgelsen gennemførtes
først ved telefoninterviews af 1.500 repræsentativt udvalgte
personer over 16 år, anden gang ved personlig
interviewing af 1.000 personer (Bjørn E. Holstein).
3.3.1 Udbredelse af AI DS-virus i Danmark og forhold
som influerer på sygdommens udvikling
Projektets formål er at følge smittespredningen i befolkningen,
undersøge ændringer i seksuel adfærd i risikogrupperne
samt den psykosociale belastning ved
at være i risiko eller erkendt smittet.
Projektet består af 3 delundersøgelser, nemlig en
tværsnitsundersøgelse i den mandlige del af den generelle
befolkning, gentagne tværsnitsundersøgelser
blandt alle, som henvender sig til sundhedsvæsenet for
at blive undersøgt for AIDS antistof samt en spørgeskemaundersøgelse
blandt udvalgte risikogrupper.
Projektet udføres i samarbejde mellem Institut for
social Medicin og overlæge Henrik Zoffmann og reservelæge
Kirsten Schmidt, Statens Seruminstitut, (samt
Dansk Institut for klinisk Epidemiologi hvad angår
tværsnitsundersøgelsen i den mandlige del af den generelle
befolkning). Projektet er ved udgangen af 1987
i analyse- og formidlingsfasen, hvad angår den første
delundersøgelse, og i data-indsamlingsfasen for de øvrige
delundersøgelsers vedkommende.
Projektet har fået økonomisk støtte fra Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd (Allan Krasnik, Lars
Iversen).
3.3.2 Nordisk samarbejdsprojekt om AI DS-prævention
og kontrol
Projektet har til formål at give et billede af AIDS-situationen
i de nordiske lande og den aktuelle indsats
til forebyggelse og kontrol af sygdommen.
Ved hjælp af dokumentarisk, postenqueter og interviews
med relevante nøglepersoner i hver af de nordiske
lande analyseres følgende delområder: a) udbredelsen
af HIV-smitte og AIDS, b) organisationsstrukturer,
c) lovgivning og aktuelle retningslinier, d) aktiviteter
og handlingsplaner, e) kulturelle forhold
samt f) særlige nordiske samarbejdsinitiativer.
Projektet er initieret af Nordisk Ministeråd og gennemføres
som et samarbejde med Nordiska Hålsovårdhégskola
og Dansk Institut for Sundheds- og Sygeplejeforskning.
Det lægevidenskabelige Fakultet 475
Projektet er finansieret af Nordisk Ministerråd (Allan
Krasnik).
3.3.3 Viden, holdning og adfærd blandt ansatte i sundhedssektoren
i forbindelse med pleje og behandling af
homoseksuelle mænd, HIV-smittede og AIDS-patienter
Ansatte overalt i det danske sundhedsvæsen må i stigende
grad være forberedt på konkrete situationer,
hvor der skal tages imod patienter med AIDS og
AIDS-relaterede sygdomme - og HIV-inficerede personer,
som indlægges af anden årsag.
Projektets mål er at vurdere behovet for oplysning
og undervisning blandt personalegrupper inden for
sundhedssektoren. Ved hjælp af et postspørgeskema
til en stikprøve af læger, sygeplejesker og sygehjælpere
beskrives viden, holdning og adfærd i forhold til homoseksuelle
mænd, HIV-smittede og AIDS-patienter.
Undersøgelsen gennemføres i et samarbejde med
epidemiologisk afdeling ved Statens Seruminstitut
(Allan Krasnik).
3.3.4 AIDS-epidemiens indflydelse på yngre københavnske
homo- og heteroseksuelles seksualpraktik, adfærd
og holdninger
Formålet med undersøgelsen er 1) at få et første ind;
tryk af, hvorledes risikoen for AIDS-smitte påvirker
befolkningens seksualvaner og -holdninger og 2) at
belyse, hvilke adfærds-, videns- og holdningsmønstre,
der er associeret med ændringer af seksualvanerne.
Metode: Undersøgelsen er gennemført oktober
1986 ved hjælp af anonyme spørgeskemaer uddelt til
yngre københavnere i to populatioenr: en afgrænset
gruppe uddannelsessøgende (svarprocent: 67,5/n =
332), og en gruppe homo- og biseksuelle identificeret
via klinikker. Landsforeningen for bøsser og lesbiske.
Radio Rosa, og på anden vis (svarprocent 47,6/n =
159). I alt 482 svarpersoner fordelt på 293 mænd og
189 kvinder eller 301 heteroseksuelle, 110 homoseksuelle
og 71 biseksuelle. Svarene er oparbejdet til edbanalyse,
som fremdeles pågår.
Resultater: Det fandtes, at mange homoseksuelle
mænd har ændret deres seksualvaner som følge af
AIDS-epidemien i retning af ændrede sexformer og
færre seksualpartnere. Derimod synes de fleste biseksuelle
mænd og heteroseksuelle mænd og kvinder at
besidde sikkerhedsfølelse over for at blive smittet med
AIDS-virus.
En rapport er under udarbejdelse til udgivelse i
bogform og samtidig gennembearbejdes resultaterne
til publicering i form af 3 artikler i danske og internationale
fagtidsskrifter (Marianne Wangel).
3.4 Health Promotion in Denmark and Japan
Dette projekt er et samarbejdsprojekt mellem Københavns
Universitet, University of Tokyo og University
of Occupational and Environmental Health, Kitakyushu,
Japan.
Der er i 1987 afholdt en række symposier og seminarer
med henblik på udviklingen af et tværnationalt
samarbejde: 1) Occupational Health and Health Policy,
2) Primary Health Care, 3) Care of the Elderly,
4) Life Style and Health, 5) Health Promotion: Towards
a New Public Health, 6) Appropriate Health
Technology, 7) Health Behavior and Health Education.
Projektet er delvis finansieret af the Scandinavia-
Japan Sasakawa Foundation (Erik Holst, Hirobumi
Ito).
3.5 Tobaks- og trafiksikkerhed, og u-landsmedicin
Operationel og bekæmpelsesstrategisk forskning vedrørende
samfundsmedicinske forhold (tobaksproblemet,
trafikmedicinske problemer, arbejdsmedicin og
-hygiejne) og forhold vedrørende den internationale
sundhed (u-landsmedicinske problemer) (Tage Egsmose).
4. Metodestudier
4.1 Indekskonstruktion i samfundsmedicinsk forskning.
Et metodeudviklingsprojekt
I samfundsmedicinsk og klinisk forskning anvendes
ofte indekser (indices), hvor en række data sammenvejes
til en talværdi. Ved konstruktion af indeks af og
til en enkelt, uvejet summation af enkeltresultater, i
andre tilfælde benyttes vejede sammentællinger. Validiteten
af disse indeks er sædvanligvis ukendt på trods
af, at der foreligger statistiske metoder til kontrol heraf.
Her tænkes på den såkaldte latentstrukturanalyse
eller på Rasch's itemanalyse.
Projektets formål er at teste validiteten af en række
indeks, som er anvendt i instituttets ældreforskning.
Projektet gennemføres på baggrund af eksisterende
datafiler. Det er finansieret af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd (Ole Olsen, Bjørn E. Holstein).
5. Ulandsforskning
5.1 A Socio-economic study of the utilisation patterns of
antenatal and family planning services in Kisii District,
Kenya
The main purpose of the study is to determine the major
differences in the use of the two services. Several
data sources were used, including a random cluster
sample for the whole district, the health services statistics
as well as in-depth household interviews, carried
out by an anthropologist. The data on use patterns
was analyzed using a determinants model, looking at
the predisposing factors, the enabling factors and the
health systems factors.
The project is financed by Forskningsrådet for Udviklingsforskning,
Danida (Alanagh Raikes).
478 Universitetets årbog 1987
Allan Krasnik: »Strengthening Community Action
«. International Symposium on Health Promotion,
University of Tokyo, 24.05.; lOth International
Conference on the Social Sciences and Medicine, Sitges,
Spanien, 26.-30.10.
Tage Søndergård Kristensen; »Arbejdsmiljøet i fiskeindustrien
«. Nordatlantisk konference, Torshavn,
22.-24.09.
Anne Loft: »Towards Transnational Utilization of
Administrative Data Bases«. International Workhop
on Longitudinal Research on Outcomes of Health Care,
CCC, København, 22.-23.04.; »Hysterektomi og
regionale variationer«, Dansk selskab for obstetrik og
gynækologi, København, 24.04.; »Regional Variations
in Hysterectomy in Denmark: Are clinicians aware
of their own performance?« 32nd Computer
Workshop, København, 22.05.; »Hysterectomy — Regional
Variations: are the clinicians aware of their
own performance?«. Oxford University, Dept. of
Community Medicine and General Practice, Oxford,
20.06.; »Hysterectomy and Medical Decision Making
«, World Conference on Surgical Efficiency and
Economy, Lund, 31.08.-4.09.
Gavin Mooney: »Resource Allocation and Ethics«.
Conference on Ethics and Values in Health Care,
University of Glasgow, Glasgow, 6.03; »Equity and
Efficiency: An Inevitable or Unethical Conflict?«.
Australian Public Health Association Conference,
Sydney, 24.-27.08.; »A Review of European Policies
for Reducing Health Inequalities«, Workshop on Policy
for Equity, Sydney, 24.-27.08.; »Can we talk about
Demand for Health Care?«. Eourth International
Hospital Conference, København, 15.-18.09.; »Economic
Aspects of Regional Variations«. World Conference
on Efficiency in Surgery, Lund, 31.08.-4.09.
Signild Vallgårda: »Varfor hamnar kvinnor så ofta
på sjukhus?«. IX nordiske kongres i socialmedicin,
Linkoping, 15.-17.06.; »Sjukhus, specialisering och
ideologi«. 5. nordiske socialpolitiske forskerseminar,
Karlslunde, 23.-25.09.
Marianne Wangel: »Sexual Habits of 482 Young
Adults in Copenhagen, before and after the start of the
AIDS Epidemic«. »lOth International Conference on
the Social Sciences and Medicine, Sitges, Spanien,
26.-30.10.
Kollegiale organer:
Else Guldager Christensen: Medlem, Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd's sygeplejegruppe.
Kathryn Dean: Adjungeret Assistant Professor ved
Center for Health Services Research, University of
Minnesota; medlem af WHO-arbejdsgruppe om
Health Promotion Indicators; medlem af planlægningsgruppe
til dannelse af et netværk af WHO samarbejdscenter
mellem Institut for social Medicin, Institut
for Socialmedicin, Universitetet i Bern Schweiz,
og Forskningsenheden for Sundhedsadfærd, Edinburgh
University, Scotland, vedrørende forskning af
sundhedsfremmende virksomhed.
Tage Egsmose: Formand, kursusudvalget i International
sundhed (tropemedicin og hygiejne); formand,
Landsforeningen Røgfrit Miljø; faglig konsulent
for de lokale foreninger i landet.
Kirsten Avlund Frandsen: Medlem, Fagrådet i
Dansk gerontologisk Selskab.
Erik Holst: Medlem, Copenhagen Collaboration
Center's (CCC) bestyrelse, (formand siden september);
medlem, Registerrådet og af Fagligt Råd, Dansk
Institut for Sundheds- og Sygeplejeforskning; institutbestyrer
1.05.-31.12.
Bjørn E. Holstein: Bestyrelsesformand, i European
Society of Medical Sociologists, i Dansk gerontologisk
Selskab, i European Social Science Section of the International
Association of Gerontology; formand. Komitéen
for Sundhedsoplysning's sagkyndige udvalg,
for Forskningsudvalg I, Socialforskningsinstituttet
(udpeget af Statens samfundsvidenskabelige Forskningsråd),
for Fagstudienævn 2 ved Det lægevidenskabelige
Fakultet; medlem, Det lægevidenskabelige
Fakultets stipendieudvalg; fagkonsulent. Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd.
Lars Iversen: Medlem, Tilsynsrådet for Institut for
Arbejdsmiljø, Danmarks tekniske Højskole; formand.
Dansk selskab for social og administrativ's efteruddannelsesudvalg;
medlem af fakultetsstudienævnets
koordinationsgruppe for fase II af studieplanen, af
Det lægevidenskabelige Fakultets lokaleudvalg; institutbestyrer
2.01.-30.04.
Allan Krasnik: Medlem af bestyrelsen. Dansk Selskab
for social og administrativ medicin.
Tage Søndergård Kristensen: Medlem, Det lægevidenskabelige
Fakultets udvalg vedrørende obligatorisk,
selvstændig, valgfri opgave (OSVAL); formand.
Sikkerhedsudvalget for Arvebiologisk Institut, Institut
for social Medicin og Statistisk Forskningsenhed.
Ketty Kjærbye Kristensen: Medlem, Konsistoriums
arbejdsgruppe vedrørende minoritetsstudier.
Birgit Pallesen: Sikkerhedsrepræsentant, medlem
af Sikkerhedsudvalget for Arvebiologisk Institut, Institut
for social Medicin og Statistisk Forskningsenhed.
Birgit Petersson: Medlem, Psykiatrisk Selskabs bestyrelse
og efteruddannelsesudvalg; af studenterrådgivningens
bestyrelse; koordinator. Den medicinske
kvindeforskning og kvindeforskningsgruppe.
Gæster:
William J.Curran, professor, Harvard University,
School of Public Health, Department of Health Policy
and Management, Boston (1.04.-31.07).
Publikationer:
Damsgaard, M.T, Iversen, L., Kringelbach, M.,
Larsen, J., Olsen, O.: Kvindelige og mandlige lægeDet
lægevidenskabelige Fakultet 479
studerendes forventninger til studium og karriere.
Ugeskrift for Læger 3, s. 182-85, København 1987.
Egsmose, L., Egsmose, T.; Changing Attitudes towards
TrafTic Speed? Proceedings. 12th World
Conference on Health Education, Vol. 1, Health
Education Bureau (udg.), s. 461-63, Shannon, Irland
1987.
Egsmose, T.: Tobakksituationen i Danmark. Mot Tobakk
2, s. 6-7, Norge 1987.
—: Sundhed fordrer pression og strategi. Aktuelt 7/4,
s. 10-11, København 1986.
Guldager, E.: Sundhedsplejerskernes besøgsarbejde i
småbørnsfamilierne - en evaluering af effekten. Sygeplejersken
Særtryk Nr. 21, s. 1-23, København
1987.
-, Vallgårda, S.: Det "Omvandrende Kvindenetværk"
og fagets udvikling. Sygeplejersken 14, s. 18-
23, København 1987.
Holst, E.: Udviklingsstrategier for vækstzoner i grænseområder.
Forskningspolitik. En debatbog om
forskning og samfund, M. Bundgaard-Nielsen, K.
B. Dullum (red ), s. 131-38, København 1987.
—: Maintaining professional quality through innovation
and changes in health care. Soc. Sci. Med. Vol.
24, No. 9, s. 705-08, London 1987.
Sørensen, B.; Doctors, Ethics, and Torture. Proedings
of an International Meeting, Copenhagen^
1986. (Preface, Recommendations, Opening Comments,
(Panel Discussion), Conclusion and Summation).
Danish Medical Bulletin Vol. 34, No. 4, s.
6 + 6S., København 1987.
PhilipJ.; Regionale forskelle i behandleradfærd -
en klinisk udfordring. Ugeskrift for Læger Vol. 49,
nr. 36, s. 2412, København 1987.
Holstein, B.E., Almind, G., Larsen, B.S.: Syge gamle
mennesker i eget hjem. København 1987, 308 s.
-, Ito,H.: Selvrapporteret helbred og lægemiddelforbrug
blandt skoleelever. Ugeskrift for Læger Vol.
149, nr. 5, s. 311-14, København 1987.
—, Ito, H.: Livsstil og helbred blandt skoleelever.
Ugeskrift for Læger Vol. 149, nr. 5, s. 315-17, København
1987.
—, Ito, H.: Kendetegn ved børn med hyppigt forbrug
af alkohol. Ugeskrift for Læger Vol. 149, nr. 7, s.
467-69, København 1987.
—: Afvigende adfærd. Micro Publications Social Science
Series Vol. 4, s. 43, København 1987.
—, Olsen, J.: Befolkningens viden om AIDS. Ugeskrift
for Læger Vol. 149, nr. 18, s. 1215-18, København
1987.
-, Olsen, J.: Befolkningens viden om AIDS. Udviklingen
fra oktober 1986 til april 1987. Ugeskrift for
Læger Vol. 149, nr. 38, s. 2553-55, København
1987.
—: Sundhedsadfærd hos unge mennesker. Biofag Vol.
9, nr. 5, s. 23-32, Århus 1987.
Ito, H., Holstein, B.E., Ibsen, K.K.: Skoleelevers rygevaner
og -holdninger i sociologisk belysning.
Ugeskrift for Læger Vol. 149, nr. 6, s. 396-400, København
1987.
Holstein, B.E., Mathiesen, J.: Sundhedsadfærd
blandt danske skoleelever. Ugeskrift for Læger Vol.
149, nr. 6, s. 400-406, København 1987.
Iversen, L., Andersen, O., Andersen, P.K., Christoffersen,
K., Keiding, N.; Unemployment and mortality
in Denmark, 1970-80. British Medical Journal
295, s. 879-84, London 1987.
—: Bevægeapparatsymtomer hos personalet på institutioner
for klienter med vidtgående fysiske og psykiske
handicap. Ugeskrift for Læger Vol. 149, nr. 2,
s. 110-14, København 1987.
—: Ny læge-studieplan med arbejdsmedicin. Arbejdsmiljø
og Samfund 1, s. 14, København 1987.
—, Nielsen, H.: Rygskader med og uden årsag? Ugeskrift
for Læger 12, s. 817-18, København 1987.
—, Sabroe, S.: Plant Closures. Unemployment, and
Health: Danish Experiences from the Declining
Ship-Building Industry. Unemployment Social
Vulnerability and Health in Europe, D. Schwefel,
P. G. Svensson, H. Zollner, s. 31-47, Berlin, Heidelberg,
New York 1987.
—: Some Health Effects of the Closure of a Danish
Shipyard a Three-Year Follow-Up Study. Unemployment:
Theory, Policy and Structure, P. J. Pedersen,
R. Lund, s. 305-20, Berlin 1987.
Klausen, H., Iversen, L.: Senvirkninger af erhvervsbetinget
organisk hjerneskade hos malere. Ugeskrift
for Læger 43, s. 2929-35, København 1987.
—: Chronic toxic encephalopathy in solvent exposed
painters in Denmark 1976-1980: Clinical cases and
social conseqvences after a 5-year follow-up. American
Journal of Industrial Medicine 11, s. 399-417,
USA 1987.
Krasnik, A.: Distriktspædiatri - en tværsektoriel indsats.
Distriktspædiatri - Modeller, formål, rammer,
indhold, Eva Thune Jacobsen (red.), s. 86, København
1987.
—: Nye opgaver på vej inden for administrativ medicin.
Nordisk Medicin Vol. 102, 6-7, s. 208-09,
Stockholm 1987.
—: Distriktspædiatri — Et nyt perspektiv for sundhedsarbejdet
med børn.Nordisk Medicin Vol. 102, s.
276, Stockholm 1987.
—: Evalueringserfaringer fra forsøgsprojektet i Lægernes
Hus i Billund. Evaluering af forsøgs- og udviklingsarbejder
vedrørende forebyggelse og sundhedsfremme
- Problemer og erfaringer, Forbyggelsesrådet
(udg.), s. 103, København 1987.
—: Sundhedsovervågning i lokalområdet. (Leder).
Ugeskrift for Læger 149/52, s. 3561-62, København
1987.
Kristensen, K.K.: Klinisk Social Medicin IL København
1987, 184 s.
Kristensen, TS., Damsgård, M.T: Hjerte/karsyg480
Universitetets årbog 1987
domme og arbejdsmiljø. Bd. 1; Bibliografisk oversigt
med resuméer. København 1987, 450 s.
—, Damsgaard, M.T.: Hjerte/karsygdomme og arbejdsmiljø.
Bd. 2: Oversigtskapitler og konklusioner.
København 1987, 162 s.
Mcquire, A., Henderson, J., Mooney, G.: The Economics
of Health Care. London 1987, 286 s.
Modvig, J., Espeland, A., Kristensen, K.K., Nielsen,
J.; Studieavbrott och experimentellt nåtverksarbeta.
Socialmedicinsk Tidsskrift 9, s. 4, Bromma, Sverige
1987.
Mooney, G.: What Does Equity in Health Mean?
World Health Statistics Quarterly 40 (4), s. 296-
303, Geneva 1987.
-, Stuart, R: Economic Aspects of health Care in the
Twentieth Century. Improving the Common Weal,
Gordon McLachlan (udg.), s. 595-612, Edinburgh
1987.
—, Mcquire, A.: Distributive Justice with Special Reference
to Geographical Inequality and Health
Care. Health and Economics, Alan Williams, s. 68-
81, London 1987.
Educational Aspects of the Economics of Medical
Technology. The Economics of Medical Technology,
Frans Rutten, Stanley Reise (udg), s. 127-34,
Berlin 1987.
Morgall, J.: New Office Technology. Waged Work - A
Reader, Feminist Review (ed.), s. 114-29, London
1986.
—: Towards a Feminist Assessment of Reproductive
Technology. Acta Sociologia 2, (30), s. 173-91, Helsinki
1987.
—: Family Planning Services and the Mentally 111 : an
Interview with Psychiatric Personel. Sexuality and
family planning: perspectives for the mentally 111
and handicapped, Mogens Oslen, David P. Heniby,
København 1987.
Møllgaard, K., Sohl, P; Scientific and moral aspects
of using human embryos and fetuses in modern biotechnology.
Le Triumphe des Biotechnologies: la
domestation de l'animal humain, P. Kemp, G.
Thiel, s. 1-17, Naumur 1987.
hSohl, P: Financing of medical services and medical
ethics. Medical Ethics and Economics in Health Care,
G. Mooney, A. McQuire, s. 74-79, Oxford 1987.
—: Public participation in the biotechnology debate.
La Triomphe des biotechnologies: la dometication
de l'animal humain, P Kemp, G. Thiel, s. 1-7,
Naumur 1987.
Vallgårda, S.: En anmeldelse afjørn Henrik Petersen:
Den danske alderdomsforsørgelseslovgivnings udvikling.
I Oprindelsen. Historisk Tidsskrfit Bd. 87,
hft. l,s. 142-48, København 1987.
Allan Krasnik
Det lægevidenskabelige Fakultet 481
Retsmedicin
Det retsmedicinske Centralinstitut
Historie:
Københavns Universitets retsmedicinske Institut
blev oprettet i 1910 i egen bygning, Frederik den Femtesvej
9. I 1953 oprettedes på instituttet tre afdelinger,
nemlig en retspatologisk afdeling, en retsserologisk afdeling
og en retskemisk afdeling og i 1958 ydeligere en
retsantropologisk afdeling.
Siden 1976 har Det retsmedicinske Institut været
placeret i Teilum-Bygningen, Frederik den Femtesvej
11.
Ifølge Undervisningsministeriets bekendtgørelse
nr. 64 af 24. februar 1982 etableredes ved Københavns
Universitet følgende retsmedicinske institutter:
Institut for Retspatologi,
Institut for Retsgenetik og
Institut for Retskemi.
Institutterne har til opgave indenfor deres fagområde
at give undervisning, drive forskning og udføre de
særlige opgaver for retsvæsenet m.v., som er pålagt
dem.
De tre institutter danner tilsammen Det retsmedicineske
Centralinstitut ved Københavns Universitet.
Stab:
TAP: Antal årsværk: 2.
Karin Vendelbo, Margot Birthe Grandjean.
Med hensyn til de af retsvæsenet og andre rekvirerede
retsmedicinske undersøgelser overgik de retsmedicinske
institutter pr. 1/1-1986 fra leverandør- til brugerbevilling.
Til regulering af ordningen er ved Justitsministeriet
etableret et samarbejdsudvalg vedrørende
retsmedicinske ydelser med afdelingschef Michael
Christiansen, Justitsministeriet, som formand og byretsdommer
Margit Stassen som sekretær og med
yderligere femten medlemmer repræsenterende henholdsvisjustitsministeriet,
Undervisningsministeriet,
Statsadvokaten, Rigspolitichefen, Københavns Universitet,
Odense Universitet, Århus Universitet samt
de retsmedicinske institutter i København, Odense og
Århus.
Fra begyndelsen af 1980'erne har man været opmærksom
på, at indførelse af informationsteknologi
meget væsentligt ville øge tilgængeligheden af de retsmedicinske
institutters talrige og mangfoldige informationer
af general videnskabelig og samfundsmedicinsk
art. Ånskaffelse af EDB-udstyr er først blevet
mulig efter de retsmedicinske ydelsers bevillingsmæssige
omlægning i 1986. Der blev i samarbejde med Ådministrationsdepartementet
i 1985-86 gennemført en
forundersøgelse. Denne fortsatte i 1986-87 i form af et
internt udredningsarbejde. Udredningen resulterede i
»Rammeplan for Det retsmedicinske Centralinstituts
EDB-aktiviteter«, april 1987. Arbejdet har dannet
grundlag for en bevilling til anskaffelse afen minidatamat
(DDE/SUPERMAX) som i udbygget form kan
betjene ca. 100 arbejdspladser. Anskaffelsesproceduren
er gennemført i slutningen af 1987, og installationen
er under gennemførelse. Anlægget skal benyttes i
institutternes sagsadministration, økonomiske administration
samt i institutteternes behandling af videnskabelige
data.
Hans Gurtler
1. Retspatologisk Institut
Stab:
VIP: Antal årsværk: 9.
Professor, institutleder og statsobducent: Jørgen
Voigt.
Lektorer: Stig Asnæs, Preben Geertinger (vicestatsobducent),
Karin Helweg-Larsen, Birgitte Kringsholm,
Nils Højgaard Bryde Nielsen, Jørgen Lange Thomsen.
Adjunkt: Peter Theilade.
Adjunkt under forskningsrekrutteringsplanen: Hans
Petter Hougen.
TAP: Antal årsværk: 10,5.
Sekretærer: Liselotte Bahn, Else Giannini, Lilian Gretejensen,
Lise Madsen, Lizzie Nielsen, Rut Svanberg
Nielsen, Åse Schmidt Rasmussen, Birte Ryge, Lone
Harriet Thomsen, Vivi Thinghuus.
Laboranter: Bodil Bojsen, Sys Jørgensen, Aase Lindballe
(ledende laborant).
Den altoverskyggende begivenhed for Retspatologisk
Institut - og for Det retsmedicinske Centralinstitut
som helhed — var professor Voigts pludselige død den
30. december 1987. Der henvises til Jørgen Voigts nekrolog
foran i denne bog.
Med kalenderåret 1987 har instituttet endnu haft et
år til at leve sig ind i den pr. 1. januar 1986 nyindførte
økonomiske struktur (dvs. overgang fra leverandør- til
brugerbevilling, såkaldt privatisering). Denne nyordning
blev naturligvis imødeset med betydelig usikkerhed
og skepsis, men udviklingen har vist, at instituttet
med hensyn til det rekvirerede - meget omfattende —
arbejde fungerer praktisk taget uforandret, efterhånden
som såvel instituttets medarbejdere som politiets
repræsentanter har fundet ud af, hvorledes systemet
kan bruges på en fornuftig måde i hverdagen. De udarbejdede
budgetter har vist sig i store træk at holde
stik, der er styr på økonomien, og på mange måder er
482 Universitetets årbog 1987
denne nye, for et gammelt konservativt institut helt
uvante livsform, ikke blevet til nogen større ulempe,
men tværtimod har det betydet en opfriskning og en
udfordring. Det er formentlig ikke så ringe at blive belært
om, hvad tingene koster, og det har været en lettelse
at blive frigjort fra tidligere tiders spekulative bevillingssystem.
Priserne for instituttets forskellige ydelser af rekvireret
arbejde er i årets løb blevet ændret i samråd med
det mellem Justitsministeriet og Københavns Universitet
i sagens anledning nedsatte samarbejdsudvalg og
udgør nu følgende:
Obduktion 5.150 kr.
Mikroskopi 3.393 kr.
Personundersøgelse 3.379 kr.
Findestedsundersøgelse 3.379 kr.
Ligsyn 1.251kr.
Efterhånden som den økonomiske nyordning er kommet
på plads, er det blevet stedse mere klart, at ordningen
på ét punkt betegner et klart — og meget alvorligt
— tilbageslag for dansk retsmedicin. Eftersom vor
største rekvirent, politiet, nu skal betale betydelige
summer for at fa udført de ønskede undersøgelser, er
det forståeligt, at politiet (Justitsministeriet) er meget
påpasselige med udelukkende at rekvirere sådanne
undersøgelser, som har klar politimæssig relevans.
Det er ikke længere muligt under noget som helst påskud
at overtale politiet til at rekvirere (og dermed betale
for) andre undersøgelser, end de, der har ren politimæssig
interesse, uanset instituttets motiv til at øve
pres og uanset, at politiet ofte fuldt ud forstår de hensyn
- til den enkelte pårørende eller til almenvældet -
som dikterer instituttets ønske om at få gennemført en
undersøgelse. Der tænkes her ganske særligt på det ofte
udtalte behov hos pårørende for at fa klarhed over,
hvorvidt deres nærmeste er død en naturlig død eller
evt. selv har berøvet sig livet. For mange familier er
der tale om et betydeligt, livsvarigt traume, som instituttet
meget gerne ville hjælpe de pågældende med at
fa aflastet. Og det kan i mange tilfælde kun ske ved en
obduktion resp. omfattende retskemiske undersøgelser.
Et andet forhold er, at medicinalstatistikken har
lidt et alvorligt afbræk, fordi et stor antal personer under
den nye ordning bliver utilfredsstillende undersøgt
ved deres død, således at rubriceringen »ukendt
dødsårsag« er blevet langt hyppigere end tidligere, og
usikkerheden med hensyn til dødsmåderne naturlig
død og selvmord er blevet langt større end tidligere.
Eftersom instituttet er nået til den holdning, at de
nævnte ulemper - som i sidste instans har sin rod i et
økonomisk problem - ikke kan eller bør løses af politiet
(Justitsministeriet), er instituttet nødt til at søge
spørgsmålet løst ad anden vej. I det kommende år vil
instituttet forelægge disse problemer for f.eks. Sundhedsministeriet
resp. Sundhedsstyrelsen i håb om, at
de nødvendige økonomiske forudsætninger kan tilvejebringes.
Instituttets aktivitet har i 1987 omfattet følgende:
Obduktion 879
Mikroskopi 4360
Personundersøgelse 188
Findestedsundersøgelse 8
Ligsyn 1251
Forskningsvirksomhed:
Instituttets videnskabelige aktivitet har - som altid —
også i det forløbne år været præget af de relativt begrænsede
muligheder, som omfanget af det rekvirerede
arbejde dikterer.
1.1 Undersøgelse af cadmium-indholdet i nyre- og levervæv
i den danske befolkning og cadmiumindholdets
eventuelle betydning for nyreforandringer i samarbejde
med Hygiejnisk Institut ved Århus Universitet,
Retsmedicinsk Institut ved Odense Universitet og
Miljøstyrelsen (Jørgen Voigt).
1.2 Anatomiske og pato-antomiske undersøgelser af
Glomus Caroticum, specielt med henblik på aldersvariationer
og forandringer hos patienter med kronisk
hjerte- og lungesygdomme (Jørgen Voigt).
1.3 En retrospektiv opgørelse af hjertevægtens variationer
i instituttets obduktionsmateriale (Jørgen
Voigt).
1.4 Opgørelse og nøje analyse af tilfælde af pludselig,
uventet død blandt unge og yngre mennesker i Københavns
Kommune (fra 1-49 år) (Jørgen Voigt).
1.5 Fortsat analyse af et materiale af hyperostosis
frontalis interna (Jørgen Voigt).
1.6 Opgørelse af autoerotiske dødsfald ved stud.
med. Nille Behrendt (Jørgen Voigt).
2.1 Pludselig uventet spædbarnsdød og skizofreni i
samarbejde med professor Eric Stromgren og adjunkt
Peter Theilade (Preben Geertinger).
2.2 Pludselig død hos skizofrene under behandling
med neuroleptica sammen med Peter Theilade (Preben
Geertinger).
2.3 HIV-antistofTer (AIDS) i ligsyns- og obduktionsmaterialet
(Preben Geertinger).
3.1 Forsøg på at belyse skæbnen af asbestfibre i lungevæv.
En histologisk og kromatografisk undersøgelse.
3.2 De retslige og sociale følger hos børn udsat for incestuøse
overgreb. En kombineret kriminalistisk, retsmedicinsk
og socialmedicinsk undersøgelse (Stig
Asnæs).
Det lægevidenskabelige Fakultet 483
4.1 Cancer Incidence in Greenland 1975-1987. I samarbejde
med det danske cancerregister udføres en undersøgelse
over forekomsten af cancer i Grønland i en
12 års periode. Der sammenlignes med tidligere undersøgelser
af samme art og variationer over tid og
sted undersøges og analyseres (Nils Højgaard Nielsen).
4.2 En undersøgelse over den cervixcytologiske screeningsaktivitet
på Grønland 1976-1986 med effekt på
incidensen af invasiv cervixcancer og forstadier (Nils
Højgaard Nielsen).
5.1 Koordinator på en landsomfattende undersøgelse
af pludselig uventet spædbarnsdød i samarbejde med
Preben Geertinger og Statsobducenturet i Århus og
Odense. I det forløbne år er ca. 80 tilfælde af pludselig
uventet spædbarnsdød vurderet med en ensartet metodik.
Der er indledt et samarbejde med forskere indenfor
andre lægevidenskabelige dicipliner, så som
mikrobiologi, obstetrik og medicinsk genetik. Projektet
er berammet til 2 år og har bl.a. som formål at afeller
bekræfte tidligere påviste regionale forskelle i incidensen
af pludselig uventet spædbarnsdød af uforklarlig
årsag.
Sideløbende med det landsomfattende projekt foretages
fortsat en retrospektiv vurdering af Sundhedsstyrelsens
data vedrørende postneonatal dødelighed
med en analyse af den registrerede regionale forskel i
incidensen af bl.a. kongenitte hjertesygdomme og incidensen
af pludselig uventet spædbarnsdød af uforklarlig
årsag (Karin Helweg-Larsen).
5.2 Der foretages i samarbejde med fuldmægtig, sociolog
Lisbeth Knudsen, Sundhedsstyrelsens medicinalstatistiske
afdeling, en analyse af pludselig uventet
spædbarnsdød ud fra fødselsregisterets oplysninger
om graviditet og fødsel (Karin Helweg-Larsen).
5.3 Deltager som ekspert i børnepatologi og retsmedicin
i et tværfagligt panel, som vurderer alle perinatale
dødsfald i en 2-årig periode i 3 danske amter. I samarbejde
med forskningsstipendiat Karen Vitting Andersen,
Institut for almen Medicin, foretages en registrering
af disse perinatale dødsfald ud fra såvel en obstetrisk
som en pædiatrisk klassifikation og en kodning af
alle dødsfaldene efter WHO's klassifikation, ICD, 8.
revision. Klassifikationen vil derefter blive sammenlignet
med klassifikationen i Sundhedsstyrelsens
dødsårsagsregister med henblik på en evaluering af
validiteten af den perinatale dødsårsags registrering
(Karin Helweg-Larsen).
5.4 De retslægelige undersøgelser af ofre til voldtægt
og voldtægtsforsøg har siden 1986 været foretaget i lokaliteter
på Rigshospitalets psykiatriske afdeling. Der
ydes nu et tilbud om gratis psykologisk behandling af
eventuelle senfølger af voldtægten. I et samarbejde
med de kliniske psykologer på Rigshospitalets psykiatriske
afdeling foretages en løbende registrering af behovet
for psykologisk behandling og af arten af psykiske
senfølger. I samarbejde med læge Tine Kaiser-
Nielsen foretages en vurdering af voldtægt og voldtægtsforsøg
i årene 1970-1987 på basis af de retslægelige
undersøgelser af voldtægtsofrene. Analysen har
som formål at vurdere dels arten afvoldtægt, herunder
gerningsmandens relation til offeret, voldens art og offerets
egen undvigelsesstrategi. På basis af allerede
indhøstede data er i samarbejde med lektor Bernt
Kuthinski, Kriminalistisk Institut, udarbejdet en informationsfolder
i det Kriminalpræventive Råds publikationsserie.
Folderen vil blive udsendt foråret 1988
(Karin Helweg-Larsen).
5.5 En transkulturel undersøgelse af vold i Danmark
og i Argentina baseret på skadestuehenvendelser ved
3 danske skadestuer og argentinske skadestuer er afsluttet
(Karin Helweg-Larsen).
5.6 Fortsat samarbejde med nyoprettede danske centre
for menneskerettigheder og er blandt andet medarrangør
af en høring om straffeprocessuelle legemsundersøgelser
og de lægeetiske aspekter ved politirekvirerede
legemsundersøgelser (Karin Helweg-Larsen).
6.1 Fortsatte undersøgelser af forekomsten afY-kromosomer
i svulster fra urinblæren og af fluorescerende
legemer i lymfocytkerner fra patienter med kronisk
lymfatisk leukæmi (Jørgen L. Thomsen).
6.2 Fortsatte undersøgelser af forekomsten afsilicone i
vævet omkring indopererede brystproteser.
I samarbejde med kirurg Søren B. Albrektsen foretages
en undersøgelse af et større materiale af skudlæsioner
(Jørgen L. Thomsen).
6.3 I samarbejde med psykiater Marianne Kastrup og
intern mediciner Hans Draminsky Petersen foretages
en vurdering af somatiske og psykologiske »rating
scales« til anvendelse ved undersøgelse for torturofre
(Jørgen L. Thomsen).
7.1 Undersøgelse af histologiske forandringer i hud
(stikmærker) og endokrine organer (Birgitte Kringsholm).
7.2 Epidemiologisk opgørelse af samtlige narkomandødsfald
i Danmark i 1968-1986 incl. (Birgitte Kringsholm).
8.1 Epidemiologisk vurdering af forgiftningsdødsfald i
Danmark over en flerårig periode (Peter Theilade).
8.2 Farmakoepidemiologisk vurdering af sammen484
Universitetets årbog 1987
hængen mellem »medicinskabets indhold« og den
dødelige medicinforgiftning (Peter Theilade).
8.3 Ketonstofskiftets betydning ved dødelige alkoholforgiftninger
(udføres i samarbejde med lektor Søren
Felby, Retskemisk Institut) (Peter Theilade).
8.4 Ketonstofskiftets betydning for aktiviteten i hjertets
ledningssystem (udføres i samarbejde med lektor
Jørgen Vinten, Panuminstituttet) (Peter Theilade).
9.1 Det thymusafhængige immunforsvars betydning
for patogenesen ved infektiøse tilstande. Eksperimentelle
studier på athymiske nøgne rotter.
Athymiske nøgne rotter egner sig på grund af deres
manglende T-lymfocytfunktion godt til immunologiske
studier. I tidligere arbejder har jeg beskrevet forsøgsdyret
og afprøvet forskellige modeller for immunologisk
rekonstituering. Den mest egnede rekonstitueringsmodel
udnyttes i eksperimentelt fremkaldte infektiøse
tilstande, hvor man så selv kan bestemme
hvornår og i hvilken grad det thymusafhængige immunsystem
skal aktiveres. Der vælges forskellige infektiøse
agentia, hvor infektionsforløbet anses for at
være mere eller mindre thymusafhængigt (Hans Petter
Hougen).
9.2 Bilateralt studium over værdien af komplementær
undersøgelse med henblik på postmortel diagnostisering
af myocardieinfarkt. Undersøgelsen foretages i
samarbejde med Retsmedicinsk Institut, universitetet
i Granada. I København foretages der patoanatomiske
undersøgelser fra hjerter fra autopsimateriale,
hvor man mistænker pludselig uventet død af kardiel
genese. I Granada bliver der foretaget forskellige biokemiske
undersøgelser på samme materiale (Hans
Petter Hougen).
9.3 Recidiverende aphtøs stomatit: psykiske årsager,
immunologiske konsekvenser og terapeutiske muligheder.
Da stress anses for en af de vigtigste faktorer til
recidiverende aphtøs stomatit, undersøges en gruppe
patienter med social reajudgment rating scale og en
visuel analog skala, og der tages biopsier og blodprøver
i såvel aktiv som inaktiv fase af sygdommen.
Biopsier og blod undersøges immuncytokemisk for
T-hjælper- og supressolymfocyter og effekten af et nyt
præparat Carbenoxolen undersøges samtidig i et dobbelt
blindt kontrolleret forsøg.
Anden virksomhed:
Jørgen Voigt har til sin død (den 30. december 1987)
fortsat været formand for Retslægerådet og chefredaktør
for det internationale tidsskrift Forensic Science
International. Han har som repræsentant for Dansk
Retsmedicin og Nordisk retsmedicinsk Forening sammen
med repræsentanter for de øvrige EF-nationer
deltaget i yderligere forhandlinger med den arbejdsgruppe,
der blev etableret i Sevilla, Spanien, september
1986, og der er udarbejdet forslag til fælles regler
for et ideelt retsmedicinsk system for EF-landene.
Stig Asnæs har fortsat været formand for fagstudienævn,
og Karin Helweg-Larsen har været medlem af
Det lægevidenskabelige Fakultetsråd, herunder medlem
af Fakultetsrådets Legatudvalg, hun er medlem af
bestyrelsen af Dansk Selskab for social- og administrativ
Medicin og her lægelig sekretær, ligesom hun
er medlem af bestyrelsen for Sammenslutningn af
samfundsmedicinske selskaber og medlem af Selskabets
Kursusudvalg.
Gæster:
Dr. Aurora Valenzuela, lektor ved Det retsmedicinske
Institut ved universitetet i Granada, Spanien, var tilknyttet
instituttet i en 3-måneders periode i foråret
1987. Formålet med hendes ophold var: 1: At deltage i
den daglige rutine, da vores institut har et i international
målestok stort antal retslægelige obduktioner.
2: At foretage et studium over post-mortel diagnose af
diabetes mellitus ved kvantitering af froctosamin og
glycocyleret hæmoglobin (dette studium blev udført i
samarbejde med Retspatologisk Institut og Rigshospitalets
klinisk-kemiske afdeling). 3: At sondere mulighederne
for et eventuelt fremtidigt forskningssamarbejde
mellem hendes og vort institut.
Som resultat af hendes ophold udkommer der nu et
arbejde i Forensic Science International og et forskningsmæssigt
samarbejde er i fuld gang, hvor vi supplerer
hinanden med forskellige metoder på samme
væv.
Undervisning:
Instituttet varetager - som vanligt - den overvejende
del af de lægevidenskabelige studerendes undervisning
i retsmedicin og alle eksaminationerne. Der er
herudover fortsat i betydeligt omfang undervisning af
politiskolens forskellige klasser, politifuldmægtige, sygeplejersker,
Falck-redere, brandfolk, militærlæger
m.v.
Jørgen Voigt har været del-koordinator for retsmedicin
ved speciallægekurset i samfundsmedicin og varetog
den væsentligste del af undervisningen af retsmedicin
ved kursus.
Publikationer:
Geertinger, P, Helweg-Larsen, K, 1 homsen, J.L.:
Retsmediciske undersøgelser for tilstedeværelsen af
narkotiske stoffer i rectum og vagina. Ugeskrift for
Læger 5, vol 149, s. 317-19, Danmark 1987.
-, Helweg-Larsen, K, Thomsen, J.L.: Retsmedicinske
hulrumsundersøgelser. Nordisk Tidsskrift for
Kriminalvidenskab 74, No.4, s. 325-30, København
1987.
Helweg-Larsen, K: MenneskerettighedskonventioDet
lægevidenskabelige Fakultet 485
ner med relation til lægeligt arbejde. Lægelige
aspekter af menneskerettighedsproblematikken
herunder specielt om torturen af dens følger, 1.
Voigt (red.), s. 4-9, København 1987.
Lægen og menneskerettighederne. Menneskerettigheder,
Viden og Handling, Adam Rehoff (red.),
s. 139-45, København 1987.
Hjortsø, E., Bud, J.M.L, Thomsen, J.L., Jensen,
N.K., Qvist, J.: Zinkkloridforgiftning. Ugeskrift for
Læger 149, s. 2381-84, Danmark 1987.
Hougen, H.P., Theilade, R: Kuliltedødsfald på grund
af forkert installeret naturgasfyr. Ugeskrift for Læger
149, s. 1563-64, København 1987.
-, Klausen, B.: The Thymus reconstituted nuderat;
lymphocyte subpopulations and immunological
characteristics. Thymus 10, s.207-17, Holland
1987.
-, Klausen, B., Stenvang, J.R, Kræmer, J., Rygaard,
J.; Effect of xenogeneic allogeneic and isogeneic
thymus grafts on lymphocyte populations in peripheral
lymphoid organs of the nude rat. Laboratory
Animals21,s. 103-11, Oxford 1987.
—, Klausen, B.: Effects of thymus grafts on the distribution
of lymphocyte subpopulations in peripheral
lymphoid organs of the nude rat. Immune-Deficient
Animals in Biomedical Research, J. Rygaard,
N. Briinner, N. Græm, M. Spang-Thomsen, s. 93-
96, Basel 1987.
Jensen, B.T., Theilade, R, Kaa, E.: Paracetamolforgiftninger
med letalt forløb. Ugeskrift for Læger
149/20, s. 1360-62, København 1987.
Klausen, B., Hougen, H.R; Effect of thymus grafts on
lymphocyte numbers in peripheral lymphoid organs
and thoracic duet lymph of the nude rat. Immune-
Deficient Animals in Biomedical Research,
J. Rygaard, N. Briinner, N. Græm, M. Spang-
Thomsen, s. 97-100, Basel 1987.
Kringsholm, B., Christoffersen, R: The nature and
the occurrence of birefringent material in different
organs in fatal drug addiction. Forensic Science International
34, s. 53-62, Irland 1987.
—, Christoffersen, R: Lung and heart pathology in fatal
drug addiction. A consecutive autopsy study.
Forensic Science International 34, s. 39-51, Irland
1987.
—, Christoffersen, R: Lymph-node and thymus pathology
in fatal drug addiction. Forensic Science
International 34, s. 245-54, Irland 1987.
Kæmpe, B., 'I homsen, J.L.: Aluminium in organs
from person exposed for an aluminium-bomb. Proceedings
of the 23rd International Meeting August,
24-27. 1986 Ghent. Belgium, B. Heyndrickx (ed.),
s. 314-21, Belgien 1987.
Madsen, J.K., Glenthøj, A., Kringsholm, B.: Sektionsfund
ved pludselig død med særlig vægt på kardiale
dødsårsager. Ugeskrift for Læger 44 , s. 2961-
63, København 1987.
Prener, A., Nielsen, N.H., Hansen, J.P.H., Jensen,
O.M.: Cancer pattern among Greenlandic Inuit
migrants in Denmark, 1968-1982. Britishjournal of
Cancer 56, s. 679-84,London 1987.
Theilade, R, Kringsholm, B.: Death caused by DF-2,
following a dog bite. Forensic Science International
34, s. 255-56, Irland 1987.
—, Thomsen, J.L.: Retsmedicinsk undersøgelse af falske
anmeldelser i sager om voldtægt og anden vold.
Ugeskrift for Læger 149/38, s. 2564-66, København
1987.
—, Kringsholm, B.; Death caused by DF-2, following
a dog-bite. Forensic Science International 34, s.
255-56, Irland 1987.
—: Dextropoxyfen-dødsfald i Østdanmark. Ugeskrift
for Læger 149/38, s. 2560-64, København 1987.
Thomsen, J.L., Lisse, I.M., Hollænder, N.H.: Y-body
detection in formalin-fixed lymph nodes, using proteolyticenzymes
and oxidative deamination. Acta
path. microbiol. immunol. scand. Sect. A. Vol. 95,
s. 103-06, Skandinavien 1987.
—: Torture: Definitions and Prohibitions. Danish Medical
Bulletin Vol. 34, No. 4, s. 190-91, Danmark
1987.
—: Lægers medvirken ved brud på menneskerettigheder
("doctors at risk"). Lægelige aspekter af menneskerettighedsproblematikken
herunder specielt om
torturen og dens følger, J. Voigt (red.), s. 10-13, København
1987.
—: Retsmedicinske aspekter. Lægelige aspekter af
menneskerettighedsproblematikken herunder specielt
om torturen og dens følger, J. Voigt (red.), s.
28-32, København 1987.
Preben Geertinger
2. Retsgenetisk Institut
Stab:
VIP: Antal årsværk: 8.
Institutleder: Ubesat.
Lektorer: Poul Brix, Jørgen Dissing, Birthe Eriksen,
Hans Giirtler, Hanna E. Hansen, Ole Svensmark,
Mariann Thymann.
TAP: Antal årsværk: 18.
Sekretærer: Birgit Baagdan, Gylna Christensen, Bente
Fischer, Annette Jacobsen og Glory Rønne.
Laboranter: Susanne Billesbølle, Tove Danå, Karen
Haagendal, Lene Saksvold Jensen, Katrina Mariajohannesen,
Erna Larsen, Jane Hellung Lauridsen, Pia
Lythcke, Grethe Masumba, Annie Søndervang Olsen,
Aase Palvig, Lis Ravat, Winnie Ruben, Lis Bundgaard
Skibsby, Susanne Solstad, Ruth Støttrup, Ulla
486 Universitetets årbog 1987
Kirsten Sørensen, Karen Tarbersen, Birgit Tønnesen,
Birthe Slot Vilmann, Margrethe Melchior Vinther.
Retslig-sociale funktioner:
Instituttet er centrallaboratorium for Danmark, Færøerne
og Grønland for retslige blodtypebestemmelser
og andre arvebiologiske undersøgelser i faderskabssager
samt for undersøgelse og typebestemmelse af biologiske
spor i kriminalsager.
Aktiviteten i 1987 har omfattet:
Standardblodtypebestemmelser 3825
Udvidede blodtypebestemmelser 1453
Antropologiske undersøgelser 104
Sporundersøgelser 8579
Antal effekter 1375
Hertil føjer sig ca. 1.000 standardblodtypebestemmelser,
ca. 500 udvidede blodtypebestemmelser samt ca.
200 antropologiske undersøgelser, for hvilke erklæring
først udstedes i første kvartal af 1988.
Justitsministeriets Samarbejdsudvalg vedrørende
retsmedicinske ydelser har tiltrådt, at der med virkning
fra 1/1-1988 sker en ajourførende udvidelse afinstituttets
praksis i faderskabssager. Justitsministeriet
har til dækning af den hermed forbundne øgede arbejdsbyrde
udvidet instituttets bevilling med 4 laborantårsværk,
at hvilke de 3 udløses pr. 1/1-1988 og det
4. pr. 1/1-1989.
Instituttets standardblodtypebestemmelser i faderskabssager
vil herefter omfatte 12 vel indarbejdede
blod-, serum- og enzymtypesystemer, hvorved faderskab
udelukkes for 95 % af typebestemte ikke-fædre,
og samtidig erholdes vægtig indikation for faderskab
for et flertal af de biologiske fædre til børnene.
Forinden erklæring vedrørende standardblodprøvebestemmelse
afgives, sikres typeresultaterne ved
undersøgelse af fornyede blodprøver af sagsparterne.
I faderskabssager, i hvilke retten ønsker muligheden
for en mands faderskab ydeligere belyst, kan foretages
udvidet blodtypebestemmelse omfattende vævstypebestemmelse
efter HLA-systemet samt typebestemmelse
efter Gm- og Km-systemerne m.v., hvorved
faderskab udelukkes for 94 % af de resterende ikke-
fædre, og samtidig erholdes vægtig positiv indikation
for faderskab for nær samtlige biologiske fædre til
børnene.
Supplerende kan foretages antropologisk undersøgelse
omfattende fluorescensmikroskopisk kromosomundersøgelse
og undersøgelse for etniske særpræg og
andre særlige kendetegn samt typebestemmelse efter
yderligere et antal blod-, serum- og enzymtypesystemer.
Udviklingsarbejde:
Ultimo 1986 blev påbegyndt et udviklingsarbejde
med henblik på anvendelsen af DNA frakmenteringsteknik
som led i instituttets rekvirerede undersøgelser
for retsvæsenet. Der forventes her en epokeskabende
effektivisering såvel af sporundersøgelser som på lidt
længere sigt også i faderskabssager. For at kunne holde
trit med den hurtigløbende udvikling har instituttet
i forståelse med universitetets økonomiske sekretatiat
ansøgt Undervisningsministeriet om bevilling til tre
års aflønning af en lektor med særligt indseende på
dette felt, idet det forudsiges, at aflønningen af pågældende
lektor i de derpå følgende år vil kunne dækkes af
instituttets indtjening ved rekvirerede DNA-fragmenteringsundersøgelser
for retsvæsenet. Samtidig har instituttet
ansøgt Justitsministeriet om tilskud til dækning
af udviklingsarbejdets øvrige omkostninger med
kr. 410.000 årligt i tre år, idet instituttet derudover
forventer at kunne købe nødvendigt scanningudstyr til
ca. 150.000 kr. over den særlige apparaturbevilling,
som er stillet instituttet til rådighed af Justitsministeriet,
og som indgår i instituttets indtjening ved rekvireret
arbejde for retsvæsenet.
Forskningsvirksomhed:
1. Antropologisk afdeling
1.1 Der foretages en ajourføring af instituttets erfaringsmaterialer
vedrørende typefordeling og arvegang
indenfor de forskellige anvendte typesystemer til brug
ved en ajourføring af den gældende nordiske vejledning
vedrørende den retslige vurdering af blodtyperesultater
i faderskabssager. Der udarbejdes samtidig en
samlet fremstilling af den tilgrundliggende teori og
praksis (Hans Giirtler).
1.2 I samarbejde med Odense Universitets Institut
for klinisk Genetik (M. Hauge, N. Holm, cytogenetisk
laboratorium ved Statshospitalet, Risskov (B. Kappel)
og Odense amtssygehus, gynækologisk/obstetrisk
afdeling D (K. Kristoffersen)) er fortsat en systematisk
zygotidiagnostik af tvillingpar (Hans Giirtler).
1.3 Der er foretaget en undersøgelse af den faktiske
effektivitet af vævstypebestemmelser efter HLA systemet
i faderskabssager. Ved optælling i 818 faderskabssager
med danske sagsparter er fundet, at faderskab
herved udelukkes for 91,2% af typebestemte ikkefædre.
Der er samtidig foretaget beregning af den teoretiske
udelukkelsesprocent for 778 mor/barn-par i
materialet, hvorved er fundet en gennemsnitsværdi af
den teoretiske udelukkelsesprocent på 91,5, hvilket er
overensstemmende med resultater i udlandet (Hanna
E. Hansen).
1.4 I samarbejde med overlæge Fritz Gundolf, Blodtypeserologisk
afdeling, blodbanken. Centralsygehuset,
Esbjerg, er foretaget undersøgelse for lymfocytotoksiske
antistoffer i serum for ialt 1.609 gravide kvinder
med henblik på oparbejdning af HLA testreagenser
(Hanna E. Hansen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 487
1.5 Den udviklede teknik til HLA vævstypebestemmelse
af celler fra fostervand og villusbiopsier har i to
tilfælde været udnyttet til praenatal HLA typebestemmelse
med henblik på, om fostret var bærer afcongenit
hydroxylase-21-defekt (Hanna E. Hansen).
2. Serologisk afdeling
2.1 Der er indført og foretaget omfattende afprøvninger
af erythrocyt-typebestemmelser i mikrotiterplader.
Videre er indført og afprøvet en computerstyret
robot til automatisk opdrypning af antistoffer og blodlegemer
i mikrotiterplader (Poul Brix).
2.2 Der er foretaget yderligere undersøgelser over den
molekylære struktur af sure phosfatase isoenzymer i
røde blodlegemer hos mennesket. Aminosyresammensætningen
er bestemt og en sekvensbestemmelse
af peptidfragmenter er foretaget. Oligonucleotidprober
kan herefter konstrueres til sporing af phosfatasens
gen i et c-DNA bibliotek (J. Dissing i samarbejde
med G. Sensabaugh, University of California, Berkeiy)-
2.3 Der er foretaget indledende forsøg vedrørende
DNA fragmenteringsteknikkens anvendelse som led i
retsgenetiske sporundersøgelser og senere også i faderskabssager
(Birthe Eriksen).
2.4 Der udarbejdes algoritmer til beregning af faderskabsindices,
udelukkelsesindices og identitetsindices
til brug i faderskabssager og kriminalsager, hvilket i
særlig grad er påkrævet i forbindelse med udvidelsen
af instituttets praksis i faderskabssager fra 1/1-1988.
Der er indledt præliminære undersøgelser vedrørende
kvantitering af data fra DNA fmger-printing (Ole
Svensmark).
2.5 I samarbejde med Rigshospitalets vævstypelaboratorium
og epidemiafdeling samt epidemiafdelingen,
Hvidovre Hospital, er foretaget undersøgelse af muligheden
for en association mellem Gcu-genet og forekomst
af AIDS. Undersøgelsen omfattede 82 AIDSpatienter,
og der blev ikke fundet holdepunkt for en
association (Mariann Thymann).
2.6 Undersøgelser af haptoglobin-subtyper, bestemt
ved isoelektrisk focusering i agarosegeler er fortsat
med henblik på anvendelse i faderskabssager (Mariann
Thymann).
Anden virksomhed:
Der er ved instituttet i dagene 17.-20. november 1987
afholdt kursus for Rigspolitiets tekniske afdeling med
henblik på undersøgelse af biologiske spor (Birthe
Eriksen).
Publikationer:
Larsen, S.O., Hansen, H.E.: Antigen sharing in a twolocus
ABO-likesystem. Ann. Hum. Genet. 51, s.
177-80, England 1987.
Thymann, M., Dickmeiss, E., Svejgaard, A.: AIDS
and the Gc Protein. Lancet 2, s. 1378, London 1987.
Vejerslev, L.O., Dissing, J., Hansen, H.E., Poulsen,
H.: Hydatiform Mole: Genetic Markers in Diploid
Abortuses with Macroscopic Villous Enlargement.
Cancer Genet. Cytogenet 26, s. 143-55, New York
1987.
Vejerslev, L.O., Dissing, J., Hansen, H.E., Poulsen,
H.: Hydatiform mole : genetic origin in polyploid
conceptuses. Hum. Genet 76, s. 11-19, Heidelberg
1987.
Hans Gurtler
3. Retskemisk Institut
Stab:
VIP: Antal årsværk: 8.
Institutleder: Bent Kæmpe.
Lektorer: Jørgen Mørkholdt Andersen, Hanne Christensen
(orlov), Søren Felby, Erik Nielsen, Anni Steentoft
(orlov), Jens M. Toft, Karen Worm.
TAP: Antal årsværk: 22 3/4.
Sekretærer: A. Borgstrøm, E. Ekholm, I. Frederiksen,
M. Hjorthede (orlov).
Laboranter: H. K. Bæk (orlov), N.Christiansen,
I.Dige, B. Drehn, M.Haxthausen, H. Hvenegaard,
J. L.Jensen (orlov), O. M. L.Jensen, L.Junggren (orlov),
A.Jørgensen, VE. Møller, 1. Nielsen, S.Nielsen
(orlov), M. Nordland, M. S. Petersen, A. Raschkewitz,
V. Roggenkamp, Z.J. Rusin, 1. Schou, B.Simonsen,
B. Sørensen, A. Thiesen.
Laboratoriebetjent: B. K. Thirsgaard.
Laborantpraktikanter: M. R. Andersen, L.Christensen,
L. S. Eriksen.
Retslig sociale funktioner:
Instituttet har til opgave at udføre undersøgelser på
prøvematerialer modtaget fra polititet, hvor resultatet
tænkes anvendt i retslig sammenhæng. Der udføres således
et betydeligt antal alkoholbestemmelser samt
undersøgelse for lægemidler, gifte og narkotika i biologisk
materiale både fra levende og døde (trafiksager og
obduktioner). Herudover udføres tillige narkotikaundersøgelser
på effekter beslaglagt af politiet. Det
samlede antal undersøgelser i 1987 er opgjort til:
Alkoholbestemmelser: 26.985.
Retskemiske undersøgelser: 5.799.
Narkotika-effektundersøgelser: 1.269.
488 Universitetets årbog 1987
Instituttet skal fortolke sine analyseresultater samt
afgive sagkyndig vurdering til retsvæsenet i retstoksikologiske
spørgsmål.
Instituttet har nu på andet forsøgsår fungeret under
den nye, påtrykte brugerbevillingsordning af
1.1.1986. Instituttets omkostninger i forbindelse
med dets pålagte, monopoliserede retslig-sociale
funktioner skal herefter udredes af Justitsministeriet
via Rigspolitichefens administration.
Det positive i ordningen er, at instituttets nedslidte
og forældede analyseudstyr er udskiftet med nyt,
moderne EDB-styret apparatur. Der bevilges tillige
dækning af en løbende udskiftning af apparatur, ligesom
det videnskabelige personales forskningsandel
er øget fra de tidligere ca. 3 % til 25 % i gennemsnit.
Det negative i ordningen er politiets restriktive
holdning, der er kommet frem ved trafikkemiske sager
(analyse for medicin hos »sprittrafikanter«) i
Københavnsområdet, hvorfor muligheden for løbende
at vurdere dette problems omfang herhjemme og
i sammenligning med vore nabolande er blevet alvorligt
invalideret.
Samtidig er der sket et omtrent totalt stop for kemiske
undersøgelser af ligsynssager, idet disse ikke
har politiets interesse. Herved kommer instituttet
desværre til at mangle erfaringsmateriale til vurdering
af de retskemiske resultater i fremtidige sager.
Manglende kemisk undersøgelse af ligsynssager vil
også virke invaliderende på opgørelsen af forgiftningsdødsfald,
hvad der er beklageligt i samfundsmæssig
sammenhæng.
Trods mange problemer har det vist sig, at instituttets
oparbejdede store ekspertise i all round undersøgelser
for gifte i post mortem materiale har haft
styrke til at bevare undersøgelser ved instituttet.
Forskningsvirksomhed:
Instituttet har den dobbeltopgave I) at varetage sædvanlige
universitære funktioner (undervisning og
forskning), 2) inden for sit fagområde at foretage de
retslig-sociale undersøgelser, som gennem diverse bestemmelser
er pålagt instituttet.
Retskemi er at betragte som et ekspertområde under
analytisk kemi, hvorfor den forskningsmæssige aktivitet
i høj grad lægger vægten på udvikling af analytiske
metoder til brug på biologisk materiale samt på at
pege mod mulige forebyggende foranstaltninger over
for samfundsmedicinske problemer. Instituttet har
her et nært samarbeje med de øvrige institutter under
centralinstituttet.
/. Retskemisk og anden analytisk kemisk virksomhed
1.1 Retskemisektionen fortsætter med udvikling af
isolerings- og analysemetoder til bestemmelse aflægemidler
og disses metabolitter i organer ved dødelige
forgiftninger. Endvidere søges udviklet metoder af
retslig værdi til kvantitativ undersøgelse for lægemidler
og narkotika samt disses metabolitter i små blodmængder
udtaget fra trafikanter (Hanne Christensen,
Anni Steentoft, Karen Worm, Jørgen Mørkholdt,
Jens Toft).
1.2.1 Specielt er gas- og højtryksvæskekromatografiske
metoder til bestemmelse af markedsførte danske
benzodiazepiner i levende og døde under udvikling
(Karen Worm).
1.2.2 Indenfor narkotika-gruppen har der især været
lagt vægt på morfinbestemmelse i terapeutiske koncentrationer
(Anni Steentoft).
1.2.3 Samt forekomsten af metadon hos narkomaner
(Karen Worm).
1.3 Indenfor de tekniske gifte har der været lagt
vægt på analysemetoder til kvantitativ bestemmelse
af kolinesterasehæmmende insekticider i blod og organer
ved dødelige forgiftningstilfælde (Anni Steentoft).
1.4.1 Udvikling af metode til påvisning af amfetamin
og beslægtede stoffer ved arbejdsprocedurer,
der indebærer reduceret udsættelse for kemikalier
ved arbejdet (Jørgen Mørkholdt).
1.4.2 Forsøg på at øge følsomhed og specificitet ved
tyndtlagskromatografisk metode til påvisning af cannabis
i urin og evt. blod kombineret med immunbaseret
analysemetode, samt i almindelighed udvidet
anvendelse af immunbaserede analysemetoder (Jørgen
Mørkholdt, Jens Toft).
1.5 Betydningen af lægemiddelforbruget for trafiksikkerheden
i Danmark søges belyst ud fra undersøgelser
udført på blod og organmateriale (Hanne
Christensen, Anni Steentoft, Karen Worm).
1.6 Fastlæggelse af en radioreceptormetodes anvendelighed
til undersøgelse for benzodiazepiner på obduktionsmateriale
(Hanne Christensen, Anni Steentoft,
Karen Worm).
1.7 Opgørelse over dødsfald, der ud fra instituttets
toksikologiske vurderinger, foretaget på grundlag af
politirapport og de opnåede analyseresultater, må
betragtes som værende forgiftningsdødsfald (Hanne
Christensen, Anni Steentoft, Karen Worm).
1.8 Opgørelse over narkomandødsfald i Øst-Danmark
i 1982 og 1983 (Hanne Christensen, Anni Steentoft,
Karen Worm).
1.9 Undersøgelse af administrationsvejens betydning
for organkoncentrationer hos døde efter indtagelse af
Det lægevidenskabelige Fakultet 489
lægemidler i overdosis (Hanne Christensen, Anni
Steentoft, Karen Worm).
1.10 Hyppigheden afhypnotika, sedative og morfice i
blodprøver udtaget til alkoholbestemmelse, stammende
fra sundhedssektoren (Hanne Christensen, Anne
Steentoft, Karen Worm).
1.11 Sammenligning mellem forskellige biologiske
materialers egnethed til screening for basiske stoffer
ved hjælp af gas- og tyndtlagskromatografi (Karen
Worm).
1.12 Opgørelse over dødelige forgiftninger med cyclinske
antidepressiva over en 5-årig periode (Anne
Steentoft, Karen Worm).
1.13 Bearbejdning af barbitursyrepositive fund analyseret
ved Retskemisk Institut (Hanne Christensen).
1.14 Bearbejdning af positive kulilteresultater opnået
på blod og/eller organer (Hanne Christensen).
Samarbejde indledt på nordisk plan støttet af NAD
(Nordiska nåmnden for Alkohol- och Drogforskning)
med henblik på en sammenlignende retstoksikologisk
undersøgelse over narkomandødsfald i de nordiske
lande (Anni Steentoft).
1.16 Metodeudvikling til bestemmelse af 6-monoacetylmorfin
i urin efter indtagelse af heroin (Anni Steentoft).
1.17 Lægemiddelkoncentrationer i fuldblod udtaget
med forskellige tidsintervaller fra lig (Karen Worm,
Hanne Christensen, Birgitte Kringsholm, Anni Steentoft).
2. Alkoholsektionen
Alkoholsektionen arbejder fortsat med udvikling af
analysemetoder for undersøgelse af flygtige stoffer i
blod og andet biologisk materiale.
2.1 Fortsatte undersøgelser over ændringer af alkoholkoncentrationen
i blodet efter dødens indtræden,
herunder især undersøgelser over sammenhængen
mellem ændringen i blodets tørstofindhold og ændringen
i blodalkoholkoncentrationen. Ligeledes forsøges
at finde en sammenhæng mellem dannelse af andre
flygtige stoffer i blodet ved forrådnelse og ændringen i
blodets alkoholkoncentration (S. Felby, E. Nielsen).
2.2 Undersøgelse over afgivelse af silikonepolymere
fra brystproteser til det omliggende væv (S. Felby).
2.3 Der er påbegyndt udvikling af metode til undersøgelse
af blod for indhold af ledsagestoffer fra forskellige
alkoholholdige drikkevarer. Rådighed over sådanne
metoder vil muliggøre, såvel undersøgelser af ledsagestoffernes
skæbne i organismen, som i den retsmedicinske
hverdag til afgørelse af hvilken art spiritus, der
er indtaget (S. Felby).
3.Narkotikasektionen
3.1 I narkotikasektionen er automatiske kapillargaskromatografiske
metoder til analyse af heroin, morfin
og fyldstoffer stadig under udvikling (S. Felby,
E. Nielsen).
3.2 Udvikling af kapillargasmetode til kokain
(S. Feldby, E. Nielsen).
3.3 Metode til undersøgelse af ketonstoffer i blod er
under udvikling (S. Feldby).
4. Metalsektionen
4.1 Sektionen for uorganiske stoffer samarbejder med
det øvrige centralinstitut med udvikling og gennemprøvning
af analysemetoder til bestemmelse af metaller
i fuldblod og andet biologisk materiale ved dødelig
forgiftning og for litium i små mængder i blod udtaget
fra trafikanter. Sektionen fortsætter desuden samarbejdet
med at udvikle utraditionelle metoder, herunder
bestemmelse af genuine, biogene fenylaminer og
deres nekrogene omdannelsesprodukter i hjernevæv
til en mulig fremtidig bestemmelse af dødsmåde
(B. Kæmpe).
4.2 Instituttet samarbejder med de retskemiske laboratorier
i Århus og Odense for at standardisere analysemetoder
og analysestatistikker samt centralisere
analyse af gifte, der forekommer sjældent eller kræver
særligt kostbart apparatur (B. Kæmpe, K. Worm).
Anden virksomhed:
' Søren Felby har været teknisk rådgiver med hensyn til
anvendelse af alkometre for rådet for trafiksikkerhedsforsknings
projekt vedrørende undersøgelse af hyppigheden
af forekomsten af spirituspåvirkede bilister i
trafikken.
Søren Felby er medlem af rigspolitichefens arbejdsgruppe
vedrørende apparatur til måling af alkoholkoncentrationen
i udåndingsluft.
Bent Kæmpe har fortsat været sagkyndig under
retslægerådet og dansk delegeret i ekspertgruppe under
EF for samordning af retstoksikologiske analysemetoder.
Anni Steentoft er formand for en ekspertgruppe under
NAD vedrørende narkotika i Norden.
Gæster og rejser:
Instituttet har leveret bidrag til følgende kongresser
m.v.:
The International Association of Forensic Toxico490
Universitetets årbog 1987
logists 24th international meeting i BanfT, Canada.
Nordisk retskemiker kollokvium i Sabro ved Århus.
Undervisning:
Ud over den obligatoriske studenterundervisning varetager
instituttet på politiskolen narkotikakursus I og
II samt undervisning for kriminalassistenter og politifuldmægtige
i retskemi.
Publikationer:
Christensen, H., Steentoft, A.: Forensic chemistry on
"post-mortem" material from fire victims. Proceedings
of the 23rd International Meeting August.
24.-27.,1986 Ghent, Belgium, B. Heyndrickx (ed.),
s. 203-211, Belgien 1987.
-, Steentoft, A., Worm, K.: Drug Concentrations in
Autopsy Materialafter Death by Injection. Reports
on Forensic Toxicology. Proceedings of the 22nd
International Meeting August 25.-30., 1985 Rigi
Kaltbad, Switzerland, H. Brandenberger, R.
Brandenberger (eds), s. 261-72, Schweiz 1987.
Hée, P, Sørensen, S.S., Bock, J.E., Fernandes, A.,
Steentoft, A.: Intrathecal administration of morphine
for the relief of pains in labour and estimation
of maternal and fetal plasma concentration of morphine.
Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 25,
T. K. A. B. Eskes (ed.), s. 195-201, Amsterdam
1987.
Kæmpe, B., Thomsen, J.L.: Aluminium in organs
from person exposed for an aluminium-bomb. Proceedings
of the 23rd International Meeting August,
24-27. 1986 Ghent. Belgium, B. Heyndrickx (ed.),
s. 314-21, Belgien 1987.
-, Arends, B.: Sagkyndige under Retslægerådet. Farmaceutisk
Tidende Arg. 97, nr. 19, s. 406, København
1987.
Lomholt, B.E., Toft,J.M.: The efTect of pH on silver
staining of nucleolus Organizer regions. Stain Technology
Vol. 62, No. 2, s. 101-05, USA 1987.
Steentoft, A.: Confirmation of Heroin Intake by Determination
of 6-monoacetylmorphine in Urine
Samples. Reports on Forensic Toxicology. Proceedings
of the 22nd International Meeting August
25.-30., 1985 Rigi Kaltbad, Switzerland, H. Brandenberger,
R. Brandenberger (eds), s. 245-53,
Schweiz 1987.
Worm, K., Steentoft, A.: Maprotiline intoxications.
Proceedings of the 23rd International Meeting
August 24.-27., 1986 Ghent, Belgium, B. Heyndrickx
(ed.), s. 153-62, Belgien 1987.
—: Screening Materials for Basic Compounds. Reportson
Forensic Toxicology. Proceedings of the
22nd International Meeting August 25.-30., 1985
Rigi Kaltbad, Switzerland, H. Brandenberger, R.
Brandenberger (eds), s. 171-81, Schweiz 1987.
-, Steentoft, A., Christensen, H.; Dødelige forgiftninger
med cykliske antidepressiva. Ugeskrift for Læger
149, s. 3568-70, Danmark 1987.
Bent Kampe
Det lægevidenskabelige Fakultet 491
Eksperimentelle områder
1. Institut for eksperimentel Immunologi
Historie:
Instituttets historie blev kort beskrevet i Årbog 1983.
I Årbog 1986 berettes om reallokeringen af lektor
O. Werdelin til instituttet og om aftalen med Det naturvidenskabelige
Fakultet, ifølge hvilken lektoren i
immunologi, B. Rubin, blev overflyttet til Institut for
eksperimentel Immunologi, omend han dog fortsat
hører ind under Det naturvidenskabelige Fakultet.
Instituttet fik i 1987 fordoblet sit laboratorie- og
kontorareal. Dette skete ved en overtagelse af 3. etage i
institutbygningen samt arealer på 4. etage. Arealerne
er blevet malet og istandsat. Lektor Ole Werdelin og
medarbejdere flyttede ind i vestlige ende af 3. etage
primo april, og lektor Bent Rubin og medarbejdere
flyttede ind i den østlige ende af 3. etage primo august.
For midler stillet til rådighed af Det lægevidenskabelige
Forskningsråd er indrettet en ny musestald, i hvilken
huses og avles 20 indavlede musestammer.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 9.
Professor; M. Simonsen.
Lektorer: O. Werdelin, B. Rubin.
Rekrutteringsadjunkter: J. Schøller, K. Skjødt.
Stipendiater: S. Mouritsen, B. Laub Petersen, J. Salomonsen,
S. Verland.
Gæsteforsker: Wangjin.
Specialestuderende: Jan W. Rasmussen, Majken Arnull,
Lisbeth B. Møller, Rolf Andersen, Susanne
Sparholt, Suzanne Møller, Benny Winther, Birgitte
G.Nielsen, Niels Lorentsen, Anne M. Wegener, Jan
K. Andersen, Cecilie Boysen.
TAP: Antal årsværk: 4,28.
H.Andersen, K. Holm, B.Nielsen, Sussie Schreiber,
Birgit Rumler.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed er fremdeles koncentreret
om udviklingen, strukturen og funktionen af
de stærke vævstypemolekyler også kaldet MHC
(»major histocompatibility complex«) molekylerne.
I overensstemmelse hermed studerer vi MHC molekylerne
hos fisk, fugle og pattedyr. MHC molekylerne
blev oprindelig opdaget p.g.a. deres evne til at forårsage
afstødning af transplantater, men de sidste 20 års
forskning har vist, at de tillige regulerer en række basale
funktioner i immunsystemet, såsom evnen til at
give et immunrespons mod et givet antigen, evnen til
at nedkæmpe infektioner med visse virus og chancen
for at udvikle autoimmun sygdom. Det er imidlertid
efterhånden blevet klart, at MHC molekylerne tillige
regulerer vigtige funktioner uden for immunsystemet.
Her kan nævnes cellers evne til at optage insulin og
mus' valg af parringspartnere.
Foruden denne pleiomorfi med hensyn til funktion
udmærker MHC kompleksets gener sig ved at være de
mest polymorfe af alle kendte gensystemer. To nylige
gennembrud i MHC forskningen, nemlig opdagelsen
af, at MHC molekylerne fungerer som primitive receptorer
for fragmenter af proteinantigener og klarlæggelsen
af MHC molekylernes tre-dimensionale
struktur, anviser nye veje for udforskningen af dette
molekylære system.
Instituttet er blevet medlem af to bioteknologiske
centre. Det kan forudses, at der med aflønning fra de
bioteknologiske bevillinger vil blive ansat 1 seniorforsker
og 4 yngre kandidater (licentiatstuderende) for en
periode på 3 år.
Bioteknologisk Center for Fiskebiologi
I december 1987 blev der undertegnet aftale mellem
Undervisningsministeriet og Danmarks Fiskeri- og
Havundersøgelser (DFH) om oprettelse af et Bioteknologisk
Center for Fiskebiologi. Aftaleperioden er fra
1. oktober 1987 til 31. december 1990. Morten Simonsen
og medarbejdere indgår som delcenter i ovennævnte
bioteknologiske center sammen med Danmarks
Fiskeri- og Havundersøgelser, Charlottenlund
Slot (der som bevillingshaver er den økonomiske ansvarlige
institution); Statens Seruminstitut; Statens
veterinære Serumlaboratorium, Århus; Teknologirådets
Gensplejsningsgruppe, DTH; Odense Universitet;
Forsøgsdambruget, Brøns.
De videnskabelige aktiviteter i Bioteknologisk Center
for Fiskebiologi ledes og koordineres af en Styringsgruppe
bestående af: Afdelingsleder Steen G. Bruun
(DFH); Afdelingsleder Claus Christiansen (DTH);
Dambrugskonsulent Viggo Hørlyck (Forsøgsdambruget);
Forsøgsleder P.E.Vestergaard Jørgensen
(SVS); Overlæge Claus Koch (SSI); Lektor Lis Olesen
Larsen (KU); Professor Morten Simonsen (KU).
Sidstnævnte er udpeget til centerleder og formand for
Styringsgruppen. Claus Koch er gruppens sekretær,
og Steen G. Bruun repræsenterer den bevillingshavende
institution (DFH).
Instituttets deltagelse i dette center har som videnskabeligt
hovedformål at beskrive og karakterisere
MHC hos regnbueørred.
Bioteknologisk Center »Immunologi i Sygdomsforebyggelse
og Sygdomsbekæmpelse«
I december 1987 blev der undertegnet aftale mellem
Undervisningsministeriet og Rigshospitalet om et
Bioteknologisk Center for Immunologi. Aftaleperioden
er fra 1. januar 1988 til 31. december 1990. Ole
Werdelin og Bent Rubin samt deres medarbejdere
indgår i dette center, der omfatter instituttet, en række
492 Universitetets årbog 1987
afdelinger under Rigshospitalet, Hagedorn Forskningslaboratorium
og Allergologisk Laboratorium.
En styringsgruppe på 8 medlemmer med forskningsprofessor
Klaus Bendtzen som leder vil lede og
koordinere arbejdet.
Af de nedenfor beskrevne projekter vil »Den biologiske
betydning af bindingen mellem klasse II MC
molekyler og antigener« og »Immunitet mod T celle
receptorer kan yde beskyttelse mod T celle tumorer«
komme til at indgå i dette centers virksomhed.
1. Molekylærbiologiske undersøgelser af vævstyper hos
høns
Det genetiske kompleks af stærke vævstyper betegnes i
den internationalt anvendte sprogbrug som MHC
(Major Histocompatibility Complex), og omfatter hos
pattedyr 2 genfamilier kaldet klasse I og klasse II.
MHC hos hønen omfatter i hvert fald forskellige og
meget polymorfe klasser af genprodukter, nemlig klasse
I, kaldet B-F molekylerne, der er associeret med
beta2-mikroglobulin, og klasse II, kaldet B-L molekylerne.
Begge sæt af molekyler ligner i henseende til
struktur og vævsfordeling de tilsvarende molekyler
hos pattedyrene. Endelig er der en for hønen indtil videre
unik klasse af membranmolekyler, der udtrykkes
på de røde blodlegemer, og hvis funktion ikke kendes.
Dette system af molekyler kaldes B-G eller hønens
MHC klasse IV molekyler.
Ved hjælp af monoklonale antistoffer, som vi har
produceret mod disse tre slags MHC genprodukter,
har det været muligt at oprense de antigene membranmolekyler.
Formålet har især været dels at foretage en
grundig biokemisk karakterisering af disse og dels at
anvende de oprensede molekyler til fremstilling af polyklonale
kanin antistoffer til brug ved biokemisk analyse
og til screening af genbiblioteker (S. B. Møller,
J. W. Rasmussen, J. Salomonsen, K. Skjødt).
2. Proteinkemiske undersøgelser
Biokemisk er det lykkedes at opnå den fulde aminosyresekvens
af både hønens og kalkunens beta2-mikroglobulin
molekyler. Desuden er N-terminal sekventering
af klasse I molekylets tunge kæde blevet udført,
således at vi nu kender de 30 N-terminale aminosyrer.
Foruden disse resultater med primærstrukturen, er
der inden for de sidste 2 år blevet foretaget biokemisk
karakterisering af hønens 3 slags genprodukter med
hensyn til antal, størrelse, glycosylering og ontogenese.
Aminosyre-sekventering af klasse II og klasse IV
molekylerne er endnu ikke foretaget (L. B. Møller,
J. W. Rasmussen, J. Salomonsen, K. Skjødt, K. Welinder).
3. Genteknologiske undersøgelser
Hovedindsatsen i udforskningen af hønens MHC har i
1987 været lagt på anvendelsen af genteknologiske
metoder. Således er c-DNA biblioteker fra både knoglemarv
og milt fra anæmiske høns blevet fremstillet.
Grunden til at gøre hønsene anæmiske var ønsket om,
ud over de klassiske MHC gener (klasse I, klasse II
samt beta2-mikroglobulin) også at få fat i generne for
det ovennævnte B-G molekyle, hvad der nødvendiggør
mRNA fra de røde cellers forstadier. Disse biblioteker,
indsat i ekspressionsvektoren lamda gtll, er i første
omgang blevet screenet med en blanding af de monoklonale
anti hønse MHC antistoffer. Dette har voldt
store problemer, idet det viste sig, at de kloner, der
havde reaktivitet med de førnævnte monoklonale antistoffer,
ikke havde noget med MHC at gøre.
Strategien blev derfor lagt om, således at der i stedet
blev screenet med polyklonale kanin antistoffer. Disse
antistoffer blev fremstillet ved at immunisere kaniner
med højt oprenset antigen, der udover afTinitetsoprensning
på monoklonale antistofsøjler tillige var
igennem en række fysisk/kemiske oprensningstrin.
Dette har resulteret i en række særdeles gode antisera,
der i Western-blot reagerer meget specifikt. På nuværende
tidspunkt er c-DNA bibliotekerne blevet screenet
med antistoffer rettet mod det ovennævnte B-G
molekyle, samt mod den tunge kæde af klasse I molekylet.
Herved er en række kloner blevet fundet, som
potentielt indeholder de søgte gener eller fragmenter
deraf. For yderligere at sikre, at de positive kloner virkelig
var kandidater for MHC gener er de enkelte positive
kloner blevet vokset op til høj tæthed, fikseret på
nitrocellulose, og derefter inkuberet med de relevante
polyklonale antistoffer. Disse antistoffer er derefter
blevet elueret ved lavt pH, og deres reaktivitet er dernæst
blevet undersøgt i Western-blot.
Flere kloner har ved denne metode fået bekræftet
deres specificitet mod B-G, og mindst een mod klasse
I. Begyndende sekventering og restriktions mapning
af 9 B-G kloner og af I klasse I klon har som resultat
givet, at vi nu med sikkerhed har en klasse I klon. Denne
koder for samme aminosyresekvens som er opnået
ved N-terminal aminosyresekvenering og er sandsynligvis
af fuld længde. Desuden har vi 6 forskellige B-G
kloner, der alle har åbne læserammer. For at vise, at
disse 6 kloner virkelig er B-G kloner (det har indtil nu
været umuligt at opnå aminosyresekvens på grund af
N-terminal blokering af B-G) er Southern-hybridisering
nyligt blevet foretaget med prober fra 2 af B-G
klonerne samt som kontrol med ovennævnte klasse I
klon over for genomisk DNA fra høns af forskellige
vævstyper. På nuværende tidspunkt er der foretaget
Southern-hybridisering med et udvalg af 12 forskellige
hønsestammer, der både repræsenterer forskellige
vævstyper på samme baggrund og identiske vævstyper
på forskellig baggrund samt endelig rekombinante
vævstyper, der adskiller B-G fra klasse I og klasse II.
Disse forskellige hønsestammers DNA er blevet skåret
med en række forskellige restriktionsenzymer. Resultatet
af hybridisering med de 2 radioaktivt mærkede
B-G prober har været, at samtlige restriktionsenzymer
Det lægevidenskabelige Fakultet 493
gav forskellige båndmønstre med de forskellige B-G
vævstyper.
Efter således at have faet bekræftet, at vi virkelig har
med MHC koblede kloner at gøre, er vi gået igang
med at sekventere og undersøge samtlige forskellige BG
kloner, der udviser MHC kobling. Dette arbejde er
kun i sin begyndelse, men det har allerede vist en overraskende
stor forskel mellem de forskellige kloner. Vores
nuværende overvejelser går i retning af, at vi måske
har at gøre med en helt ny genfamilie, idet der i de
gængse data genbanker ikke er fundet homologi med
kendte gener.
Hvad angår de andre MHC gener, er vi i øjeblikket
ved at sekventere hele klasse I (B-F) klonen. Southern
blot med denne klon som probe tyder foreløbig på
langt færre kopier i genomet, end hvad der kendes fra
pattedyr. Desuden har vi kun med et enkelt restriktionsenzym
foreløbig kunnet afsløre polymorfi af B-F
generne. Dette uagtet, at B-F i serologiske analyser er
fundet at være lige så polymorft som B-G.
Med hensyn til genet for beta2-mikroglobulin, der
indgår som den lette kæde i B-F molekylet, har vi isoleret
dette fra c-DNA biblioteket ved hjælp af syntetiske
prober, lavet ud fra den aminosyresekvens vi havde
fundet ved sekventering af hønse beta2-mikroglobulin.
En isoleret klon omfatter hele den kodende del af
beta2-mikroglobulin hos hønen. Vi er nu i gang med
tillige at undersøge den genomiske struktur.
Desuden er det lykkedes at finde kloner for beta kæden
af klasse II molekylet ved hjælp af en krydsreagerende
human probe fra Uppsala. De fundne kloner er
ved hjælp af RFLP analyse fundet at følge det serologisk
kendte MHC-mønster. Sekventering af disse kloner
er på nært forestående.
Endelig er screening af knoglemarvsbibliotekerne
med polyklonale antistoffer rettet mod komplementfaktorerne
faktor B og C3 lige blevet startet og har allerede
givet adskillige sandsynlige kandidater for faktor
B.
Det er naturligvis hensigten også at undersøge de
klonede geners praktiske anvendelighed i vævstypning
af høns ved at anvende dem som mærkede prober
for den polymorfi i genomisk DNA, der kan afsløres
ved hjælp af restriktionsenzymer (RFLP). Dette vil
først og fremmest blive udført som led i vort mangeårige
samarbejde med Statens Husdyrbrugsforsøg
(R.Andersen, M.Arnull, L. B. Møller, B.G. Nielsen,
J. W. Rasmussen, J. Salomonsen, M. Simonsen,
K.Skjødt. Samarbejdspartnere: J. Kaufmann, Basel
Institute for Immunology, J. Engberg, Panum Instituttet,
P. Sørensen, Statens Husdyrbrugsforsøg).
4. Immunitet mod Tcelle receptorer kan yde beskyttelse
mod Tcelle tumorer
Formålet med projektet er at undersøge, om man kan
udnytte immunitet mod klonotypiske eller allotypiske
determinanter på T celle antigen-receptorer (Ter)
som beskyttelse mod Tcelle tumorer. En sådan undersøgelse
har betydning for forståelsen af det forhold, at
man hos musen har observeret og isoleret meget fa T
celle lymfoner, som repræsenterer modne perifere T
lymfocytter. Hvis det immunologiske »network« opererer
også på T celle-niveau, så burde der eksistere
både cellulær og humoral immunitet mod antigene determinanter
på Ter. Det er muligvis denne »medfødte
« immunitet, som er årsagen til det lave antal muse T
cellelymfomer. Hvis denne antagelse er korrekt, burde
det være relativt simpelt at manipulere dette immunologiske
network i retning af øget immunitet mod Ter.
En nærmere karakterisering af det immunologiske forsvarssystem
mod T-celle-lymfomer er derfor af stor
betydning, ikke mindst på grund af de muligheder,
som derved kan ligge i bedre behandling af patienter
med Tcelle-lymfomer.
T celle-lymfomer er opnået i vort laboratorium fra
antigen-specifikke T celle-linier ved »spontan« transformation
in vitro. Det transformerende agens er endnu
ukendt, men det synes tilstede i supernatanter fra
de isolerede tumorer. I samarbejde med Dr. Daniel
Birenbaum, Marseille, undersøger vi for tiden, om
T lymfom cellerne indeholder oncogen-ækvivalent
mRNA.
Nogle af T celle-tumorerne er kloneret og .gjort
HAT-sensitive. Alle disse T celle tumor kloner er af
hjælper T celle-fænotype: Thy-I+, CD-4+, Lyt-1+,
CD-8~, Ig_ og Ia~. De synes imidlertid at være forskellige,
idet de producerer interleukiner og inducerer
delvis ikke-krydsreagerende protektions-immunitet.
Udvalgte T celle lymfom-kloner er undersøgt for
udtryk af Ter. Den indtil nu bedst undersøgte T-lymfom
klon, LI2R4 samt klon L12R5 og T lymfom-populationerne
59.El, 59.B6 og 59.CBA har alle rearrangerede
Ter beta-gener, og de indeholder alle Teralfa
gen mRNA. Desuden producerer LI2R4 og
59.CBA store mængder af gamma-IFN.
L12R4 celler vokser progressivt i syngene mus; ved
injektion af fra I O2 til I O6 tumor celler dør værtsmusene
efter 13-35 dage. Hvis de syngene værtsmus imidlertid
præimmuniseres med mitomycin-C behandlede
L12R4 celler, er overlevelse komplet selv efter injektion
af 106 levende L12R4 celler. Den inducerede immunitet
er specifik for LI2R4 cellerne, idet andre T
celle-lymfomer (El-4 eller RBL-5) af samme H-2 haplotype
som LI2R4 gror progressivt i de immuniserede
mus. Antisera fra præimmuniserede syngene mus,
som har afstødt levende LI2R4 celler, synes at indeholde
antistoffer, som immunopræcipiterer Tcr-lignende
molekyler med MW = 85.000 og 44.000-41.000
ved henholdsvis ikke-reducerende og reducerende undersøgelsesbetingelser.
Vor gruppe undersøger følgende parametre:
1) Skyldes den klon-specifikke immunitet overfor T
celle-lymfomerne klon-specifikke antistoffer eller T
celle-immunitet? Hvis det skyldes T celle-immunitet.
494 Universitetets årbog 1987
er det da Th kloner og/eller Tc kloner, som er ansvarlige
for dette respons. 2) Er den klon-specifikke immunitet
forårsaget af klonotypiske determinanter på T
celle-lymfomerne Ter? 3) Kan man inducere immunitet
mod T celle-lymfomer ved præimmunisering
med klonotypiske eller allotypiske Ter-præparationer,
eller med synthetiske peptider, som repræsenterer allotypiske
determinanter? (Bent Rubin, Jan Kuhlman,
Anne Marie Wegener, Jørgen Schøller).
5. Molekylær biologiske undersøgelser over MHC og T
celle receptor molekylers betydning for induktion af
autoimmune sygdomme
Udvikling af autoimmune sygdomme skyldes en fejl i
reguleringen af autoreaktive T celler. Cand.
scient.Jørgen Schøller og medarbejdere undersøger
gen-strukturen af 1) MHC molekyler involveret i insulin-
afhængig diabetes mellitus hos rotter samt 2) T
celle receptor molekyler fra autoreaktive Tceller samt
fra de T celler, som regulerer de autoreaktive Tcellers
funktion (i en T celle tumor model og i en diabetes
mellitus model) (Jørgen Schøller, Bent Rubin).
6. Den biologiske betydning afbindingen mellem klasse
II MHC molekyler og antigener
Arbejdshypotesen er, at MHC klasse II molekylerne
fungerer som primitive receptorer for antigener og beskytter
bundet antigen imod proteolytisk nedspaltning.
Kandidatstipendiat, cand.med. Søren Mouritsen
fremstiller store mængder af klasse II molekyler.
Planen er at lade disse binde et passende antigen og
derefter udsætte komplekserne for forskellige proteolytiske
enzymer. Mængden af antigen som »overlever«
behandlingen vil blive målt og sammenlignet med
mængden af antigen der »overlever« uden at være
bundet af la molekyler.
I en særskilt forsøgsrække er Berzofskys amphipatihypotese
blevet undersøgt eksperimentelt. Vi har
fremstillet forskellige peptider ud fra de samme 15
aminosyrer. Det ene er maximalt amphipatisk og alfahelicisk.
De to andre er non-amphipatiske og non-heliciske.
I de musestammer, som vi til nu har afprøvet, er
kun det første peptid immunogent (Søren Mouritsen,
Ole Werdelin).
7. Den positive allogene effekt
Den positive allogne effekt er det fænomen, at der i
kulturer indeholdende B lymfocytter og makrofager af
een MHC klasse II type og T lymfocytter af en anden
opstår langt flere antistofdannende celler imod fareblodlegemer
(som også skal være til stede) end i kombinationer
af celler med samme MHC klasse II type.
Det er tidligere lykkedes os at vise, at der i sådanne
kulturer produceres autoantistoffer mod dobbeltstrenget
DNA og et T lymfocytoverflade antigen og
muligvis imod museinsulin. Vi har tillige vist, at der
produceres antistoffer mod musens røde blodlegemer.
Dette bekræfter vor arbjedshypotese, som er, at der i
sådanne kulturer sker et brud på den normale autotolerans,
hvilket bekræfter vor arbejdshypotese (Lisa
Helmer Nielsen, Søren Mouritsen, Ole Werdelin).
8. Markøranalyse af T lymfocytter som indgår i antigens
pecifikke celleinteraktioner
Fra tidligere undersøgelser ved vi, at antigen-specifikke
T lymfocytter i vævskultur indgår fysisk interaktion
ikke blot med den antigen-bærende makrofag, men
også med en halv snes andre T lymfocytter. Disse T
lymfocytters funktion kan muligvis klarlægges ved
brug af monoklonale antistoffer rettet imod markører
på cellerne, som definerer deres funktion (hjælper,
suppressor, etc. fænotype). Det lykkedes ikke helt i løbet
af 1987 at fremstille antigen-specifikke celleinteraktioner
ved anvendelse af celler fra mus, som skulle
anvendes af hensyn til markøranalysen. Projektet,
som blev udført af en specialestuderende hvis tid løber
ud, blev lagt på hylden (Benny Winther, Ole Werdelin).
9. Cancer og immunresponsgener
Formålet med dette projekt er at opklare om spontane
og kemisk carcinogen-inducerede tumorer, der opstår
i »nøgne« mus, d.v.s. T lymfocyt-defekte dyr, kan
transplanteres frit til hårede, immunologisk normale
og vævstypeforligelige dyr. Hvis dette skulle vise sig
ikke at være tilfældet, må man mistænke, at tumorer
udviklede i nøgne mus besidder tumorantigener, der
ikke findes på tumorer udviklede i normale hårede
mus. Det kunne igen betyde, at en tumor normalt »immunselekteres
« på et tidligt tidspunkt under sin udvikling.
Vi vil undersøge, om der hos hårede recipienter
af tumorer opstået i nøgne mus induceres cytotoxiske
dræberceller imod den transplanterede tumor.
Mens vi afventer udviklingen af spontane tumorer hos
gamle nøgne mus, har vi behandlet 40 mus med lave
doser af carcinogenet methylcholantren. 7 mus har
udviklet tumorer, der afventer transplantation, når de
er vokset til passende størrelse (Bodil Laub Pedersen,
Ole Werdelin).
10. Naturen af alloreaktivitet
Vi har fremstillet flere hundrede alloreaktive T celle
hybridomer. Disse er rettet imod cellelinien A20, som
er transfekteret med genet for myelomproteinet lamda
2315. Vi ønsker at undersøge, om nogle af hybridomerne
er specifikke for myelomproteinet. Dette vil blive
gjort ved at teste hybridomerne mod A20 celler, som
enten er, eller ikke er, transfekteret med genet for myelomproteinet.
Projektet har til formål at undersøge,
om alloreaktivitet involverer genkendelse af et peptid
på målcellen (Bodil Laub Petersen, Ole Werdelin).
Publikationer:
Andersson, L., Lundberg, C., Rask, L., GisselDet
lægevidenskabelige Fakultet 495
Nielsen, B., Simonsen, M.: Analysis of class II genes
of the Chicken MHC (B) by use ofhuman DNA
probes. Immunogenetics 26, s. 79-84, Berlin 1987.
Crone, M., Simonsen, M.; Avian Major Histocompatibility
Complex. Avian Immunology: Basis and
Practice. Volume II, Auli Toivanen, Paavo Toivanen,
s. 25-41, Boca Raton, Florida 1987.
Kaastrup, P, Hørlyck, V.: Development of a simple
method to optimize the conditions for producing
gynogenetic offspring, using albino rainbow trout,
Salmo gairdneri Richardson, females as an indicator
for gynogenesis. J. Fish Biol. 31 (Supp. A), s. 29-
33, England 1987.
Lernmark, A., Leslie, R.G.Q., Werdelin, O.: Mechanisms
of clearance and processing of protein molecules.
Immunology Today Vol. 8, No. 12, s. 353-56,
Cambridge 1987.
Salomonsen, J., Skjødt, K., Crone, M., Simonsen, M.;
The chicken erythrocyte-specific MHC antigen.
Characterization and purification of the B-G antigen
by monoclonal antibodies. Immunogenetics 25,
s. 373-82, Berlin 1987.
Simonsen, M.: Anders Jahre's medicinske pris 1986.
Medicinsk Forum 2, s. 49-52, København 1987.
—: Immunobiology and Immunogenetics Synopsis.
Transplantation Proceedings Vol. XIX, No. 1, s.
2765-69, Stratton 1987.
Werdelin, O.; Tcells recognize antigen alone and not
MHC molecules. Immunology Today Vol. 8, No. 3,
s. 80-84, Cambridge 1987.
T cells recognize antigen alone and not MHC molecules.
Immunology Today Vol. 8, Nos. 7-8, s. 202-
03, Cambridge 1987.
Ole Werdelin
2. Institut for eksperimentel kirurgisk Forskning
Historie:
Der har helt fra begyndelsen af dette århundrede været
fremsat tanker om at oprette et laboratorium for
eksperimentel kirurgi. Således i 1913 blev det foreslået
oprettet i forbindelse med professoratet i operativ kirurgi,
men sagen nød ikke fremme i fakultetet. Eksperimentel
kirurgisk forskning var således henvist til at
foregå på universitetets eksisterende institutter og på
de enkelte hospitaler.
Først med Danske Forsikringsselskabers Fond af
1952's tilbud om at finansiere opførelsen af en bygning
til at huse et institut for eksperimentel medicinsk og
kirurgisk forskning mod, at staten indvilligede i at stille
grund til rådighed og at påtage sig udgifterne ved
drift og aflønning af personale, var vejen banet for oprettelsen
af et eksperimentelt kirurgisk forskningsinstitut.
Tilbudet blev accepteret, og i foråret 1957 stod
bygningen på Nørre Alle 71 færdig til officiel indvielse.
Institut for eksperimentel kirurgisk Forksning fik til
huse på 1. sal og rådighed over værksteds- og staldfaciliteter
i de tilhørende annexbygninger. Til dets leder
udnævntes Dr.med. H. H. Wandal (1956-1983).
I december 1986 flyttes instituttet fra Nørre Alle 71
til Panum Instituttet. Det far rådighed over kontor-,
laboratorier-, værksteds- og operationsfaciliteter i
bygning 16 og tilstødende dele af bygning 10 og 12.
Instituttets formål var foruden at drive selvstændig
forskning at bistå og samarbejde med kirurgiske afdelinger
tilknyttet fakultetet med eksperimentelle undersøgelser
på dyr. I instituttets første år var thorax- og
transplantationskirurgiske emner dominerende. I de
senere år har gastroenterologiske, cardiovasculære,
koagulationsfysiologiske, mikrokirurgiske, ortopædkirurgiske
undersøgelser og eksperimenter haft en central
plads i instituttets forskning.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 3.
Lektorer; H. P. Olesen, E. Sjøntoft, U. Sivertsen Weis-
Fogh.
Licentiatstuderende: E. Schroeder.
TAP: Antal årsværk: 6,5.
P.Friis, T. Grønbek, T. Linvald, 1. Mundberg,
J. Smith, K. Wagner, T. Wandall. 1 laborantelev.
Fo rskn ingsvi rksomhed:
1. Vævslim fremstillet ud fra små mængder af blod tappet
fra recipienten selv
En tokomponent vævslim, hvor den ene komponent er
en koncentreret human fibrinogen opløsning, og den
anden er en thrombinopløsning indeholdende Ca2+,
er efterhånden alment kendt og vinder større og større
indpas indenfor kirurgien.
I det kommercielt fremstillede vævslim er fibrinogenet
separeret fra plasma samlet fra mange forskellige
donorer, og risikoen for virus infektioner og for immunologiske
reaktioner vil altid være til stede. En ml færdig
vævslim indeholder ca. 40 mg fibrinogen, og da
normalt humant plasma indeholder fra 2 til 5 mg/mL
vil fibrinogenindholdet i 50 mL blod være nok til fremstilling
af 1 til 3 mL vævslim. De fleste patienter har
således rigeligt fibrinogen til fremstilling af vævslim til
eget brug, og ved at fremstille fibrinogenet fra patientens
eget blod elimineres de overfor omtalte risici.
/. 1 En metode til simpel og hurtig fremstilling af fibrinogen
ud fra små mængder blod er udviklet
Ved fremstillingsprocessen fælder fibrinogenet ud fra
plasma, ved tilsætning af ethanol efterfulgt af incubering
ved 0oC. Bundfaldet der — foruden fibrinogen -
496 Universitetets årbog 1987
består af koagulationsfaktor XIII, der har betydning
for stabiliteten af selve fibrinkoaglet, og fibronectin,
der fremmer fibroblast væksten opløses i ethanolfrit
plasma.
Til sammenligning med ethanolfældning er udført
forsøg med ammoniumsulfat-fældning og cryoprecipitering,
metoder der andre steder anvendes til separering
af fibrinogen til anvendelse i vævslim. Ved ammoniumsulfat-
fældning kan nedkøling til 0oC undgås,
og processen bliver dermed nemmere og hurtigere at
udføre. Ved cryoprecipitering skal plasmaet nedkøles
til — 20oC, hvorefter det optøes ved 0oC. Dette medfører
at fremstillingsprocessen bliver langsommelig, og
at blodet skal tappes fra patienten senest dagen før
operationen. Cryoprecipitering har dog den fordel, at
der ikke tilsættes kemikalier til plasmaet, men på
grund af den langsomme fremstillingsmåde og det ringe
udbytte, ca. 35% af plasmafibrinogenet fældes, vil
metoden være uegnet til kirurgisk brug. Ammoniumsulfatfældningen
er hurtig, men det færdige produkt
indeholder ca. 0,6 M ammoniumsulfat hvilket resulterer
i en ufysiologisk høj jonstyrke i fibrinkoaglet. Udbyttet
ved fældningen er ca. 50%. Ethanolfældningen
giver et udbytte på ca. 80%, er relativ hurtig - det
færdige produkt kan leveres til kirurgerne indenfor en
time efter blodtapningen - og den mængde ethanol der
bliver tilbage efter fældningen forsvinder hurtigt ved
anvendelsen (U. S. Weis-Fogh).
1.2 Vurdering af autologt fremstillet Jihnnklæber til
reanastomose af tuba uterina på kaniner
Tidligere forsøg med reanastomosering af kanintuba
med autologt fremstillet vævslim gav en høj graviditetsfrekvens,
sammenlignet med konventionel mikrosuturering.
Adhærancedannelsen sås i 23% af de konventionelt
opererede anastomoser medens der ikke observeredes
adhærancer ved anvendelsen af autologt
vævslim. Til histologisk vurdering af helingsprocessen,
blev et antal kaniner opererede og aflivet efter 2 og
8 timer, 1, 3, 7, 14, 21 og 28 døgn. De foreløbige resultater
viser et klart bedre helingsforløb ved anvendelsen
af autologt vævslim (U.S.Weis-Fogh, ovl.
E. Schroeder, Luftværnsgruppen, Flyvestation Skalstrup,
ovl. H. Pedersen, Frederiksberg Hospital, H. F.
Olesen).
1.3 Vurdering af autologt fremstillet fibrinklæber's anvendelse
i leverkirurgi
Ved en på instituttet udviklet dyreeksperimentelle
model på gris indlægges permanente katetre bl.a. i v.
Hepatica. En ca. 5 cm dyb gennemgående incision
lægges fra kanten af en leverlap mod midten. Venerne
lokaliseres og katetrene indlægges. Hæmostase og lukning
afincisionen udføres ved hjælp af vævslimen. Ingen
postoperative komplikationer observeres, og histologiske
undersøgelser har vist fuldt tilfredsstillende
heling (U. S. Weis-Fogh, H. P. Olesen).
1.4 Vurdering af autologt fremstillet fibrinklæber's anvendelse
ved knogletransplantationer på gris
Autologt knoglevæv transplanteres til udborede standardiserede
kaviteter på basis mandibulae i hver side.
Knoglevævet, der er udtaget fra grisens sternum, decortikeres
og tilpasses kaviteterne. På den ene side anbringes
transplantaterne ved hjælp af fibrinklæber,
medens den anden side anvendes som kontrol, idet
knoglevævet anbringes uden fibrinklæber (K.Daugaard,
stud.lic.odont. S. Hillerup, lektor, Københavns
Tandlægehøjskole, U. S. Weis-Fogh, H. P. Olesen).
2. Gynækologisk mikrokirurgi
Tubaanastomoser på kvinder i fertilitets- og refertilitetsøjemed
var tidligere et indgreb, der ikke blev levnet
store chancer for succes. De senere års indførelse af
den mikrokirurgiske teknik og anvendelse af nyudviklede
saturmaterialer og vævslim giver disse indgreb
bedre muligheder. Eksperimentelle undersøgelser foretages
på kaniner, som far reanastomoseret begge tubae.
Fertilitetsprocenten efter indgrebet, ligesom passageforholdene
i tubae og adhærencedannelsen til tubacicatricerne
undersøges sammen med histologiske
forandringer.
I projektet indgår en her ved instituttet udviklet
mikrokirurgisk operationsteknik med brug af fibrinklæber
som eneste emne til at sikre vævsadhæsionen.
Sammenlignenede eksperimentelle studier af den nye
og konventionelle operationsteknik danner grundlag
for et igangværende licentiatstudie ved instituttet
(Ovl. E. Schroeder, Luftværnsgruppen, Flyvestation
Skalstrup, H. P. Olesen).
3. Fibrinklæber til tarmanastomoser
Anvendelse af vævslim af fibrinklæbertypen er med
fordel sket indenfor parenchym-kirurgien. Ved indgreb
på mave-tarmkanalen har dette princip endnu
ikke fundet anvendelse. Der er et behov, specielt på
strålebeskadiget væv og i colon-kirurgien, for at kunne
anvende limemetoden i stedet for konventionel suturering
og dermed opnå en vævsadhæsion med mindst
mulig trauma og bedst mulig vascularisering i cicaticeområdet.
På denne baggrund gennemføres der ved
instituttet en forsøgsserie på grise og hunde gående ud
på at udvikle en operationsteknik til tarmanastomoser
under anvendelse af fibrinklæber alene og fibrinklæber
i kombination med suturer. De klæbende anastomoser
vurderes i forhold til konventionelt suturerede.
Som parameter anvendes de kliniske observationer,
det makroskopiske sektionsfund, herunder adhærencedannelsen,
samt bursting-strength, breakingstrength
og histologisk undersøgelse. De hidtil opnåede
resultater har været så lovende, at klinisk anvendelse
af princippet er under planlægning (Ovl.J. Kjærgaard,
I. reservel. A. Hjortrup, reservel. P. Nordkild,
Bispebjerg Hosp., H. P. Olesen, E. Sjøntoft).
Det lægevidenskabelige Fakultet 497
4. Hæmodynamiske, elektrocardiografiske og cardiometaboliske
Ændringer under akut forgiftning med dextropropoxyphen
Dextropropoxyphen er et hyppigt anvendt præparat
ved selvmordsforsøg. De sværest medtagne forgiftningspatienter,
som når at blive indlagt på hospital,
behandles oftest på intensive afdelinger på grund af
respirationsinsufficiens og kredsløbskollaps. I litteraturen
synes der ikke at foreligge større systematiske
opgørelser over mortaliteten ved sværere dextropropoxyphenforgiftninger,
men i mindre materialer angives
mortaliteten at ligge mellem 5 og 30 %. Der foreligger
hverken kliniske eller dyreeksperimentelle undersøgelser
over, hvordan dextropropoxyphen indvirker
på kredsløbsfunktionen.
I det foreliggende projekt undersøges de hæmodynamiske,
elektrocardiografiske, cardiovaskulære og
respiratoriske ændringer under akut, fremadskridende
forgiftning med dextropropoxyphen. Desuden undersøges
— hos grise med kredsløbssvigt — den behandlingsmæssige
effekt af Dopamin, Prenalterol og Naloxone
(Ovl. M. Bredgaard Sørensen, Kommunehospitalet,
1. reservelæge J. Strøm, KAS Glostrup, reservelæge
S. Høeskilde os; T. Wagner, Bispebjere Hospital,
H. P.Olesen, E.Sjøntoft).
5. Cardiovasculære og respiratoriske ændringer under
anæstesi med pregnanolone
Pregnanolone er et anæstetisk aktivt steroid, som naturligt
forekommer i den humane organisme. Det deltager
sandsynligvis i den normale regulation af hjerneaktiviteten
gennem modulering af den inhibitoriske
neurotransmitter GABA. Undersøgelser på dyr (mus,
rotter og hunde) foretaget på instituttet i samarbejde
med anæstesiafdelingen på Københavns Kommunehospital
tyder på at pregnanolones anæstetiske egenskaber
er ideelle sammenlignet med kendte anæstetika
til intravenøs brug.
Aktuelt undersøges pregnanolones anæstetiske,
cardiovasculære, hæmotologiske og respiratoriske effekt
på en ved instituttet udviklet dyreeksperimentel
model (gris).
Ved et operativt indgreb på dyrene indlægges permanentkatetre
til truncus pulmonalis (Swan-Ganz),
venstre hjerteventrikel, aorta og central vene. Modellen
gør det muligt at måle parametre til belysning afde
nævnte forhold dels på vågne ustressede dyr, dels under
den indledende anæstesi og dels under stigende
anæstesidybde. Organblodflow følges under forløbet
ved hjælp af radioaktive mikrosfærer der indsprøjtes i
blodbanen (S. Høgskilde, P. Eliasen, M. Bredgaard
Sørensen, KH., E.Sjøntoft, U.Sivertsen Weis-Fogh,
H. P. Olesen).
6. Undersøgelse af den hepatiske og perifere glukosemetabolisme
Til undersøgelse af bl.a. den insulinafhængige glukoseomsætning
i henholdsvis lever og muskulatur er der
ved instituttet udviklet en dyreeksperimentel model
(gris), der gør det muligt at injicere og udtage blodprøver
selektivt fra det hepatiske og perifere kredsløb
og at indgive prøvemåltider på vågent dyr over en længere
forsøgsperiode. Ved operativt indgreb indlægges
permanent kateter i perifere arterie og vene, i v. Portae
og v. Hepatica samt anlæggelse af Gastrostomi.
Undersøgelserne af insulins virkning gennemføres
ved hjælp af en dobbelt glucose tracer teknik og forsøg
med endogent insulin har vist at modellen fungerer.
Der er nylig opdaget en række nye insulinmolekyler
med andre egenskaber end eksisterende insulinpræparater.
Modellen vil blive anvendt til at undersøge virkningen
af disse nye insuliner sammenlignet med virkningen
af endogent og humant exogent insulin på den
totale og hepatiske glucoseomsætning (cand.scient.
Bente Tronier, NOVO Research Institute, H. P. Olesen,
E. Sjøntoft).
7. Knoglekirurgiske undersøgelser
Protesekirurgi har i de seneste år antaget et stort omfang,
og der er derved også begyndt at komme flere
tilfælde med komplikationer, først og fremmest løsning
af protesedelene. For at vurdere den biologiske
reaktion på en ledprotese udføres eksperimentelle undersøgelser
på far.
Der anvendes i dag 2 typer af proteser;
1) Proteser, der fastgøres med et plastmateriale, såkaldt
knoglecement;
2) Proteser med uregelmæssig overfalde, hvor flksationen
er mekanisk.
For at vurdere virkningen af knoglecement fyldes
knoglemarv med cement, og efter varierende tidsrum
vurderes knoglegennemblødningen ved mikrosphære
teknik. Knoglens tilstand vurderes ved almindelig
mikroskopi, og forskellige enzymer bestemmes.
For de ucementerede protesers vedkommende undersøges
ved indsættelse af en metalstav i marven udover
de ovenfor nævnte parametre korrosionen af metallet
målt ved indholdet af metalioner i det omgivende
knoglevæv.
I protesekirurgien er det af og til nødvendigt at anvende
knogletransplantater, og i forbindelse med
ovennævnte undersøgelser vurderes indflydelsen af
knoglecement og metal på såvel knogletransplantat
fra dyret selv som fra et andet dyr. Desuden ønskes de
biomekaniske forhold undersøgt ved indsættelse af
straingauges, som kan registrere formforandringer i
knoglens overflade.
Forholdene ønskes undersøgt såvel under normale
forhold som under påvirkning af protesedele og cement
(Klinisk assistent J.Gregor Pedersen, ovl.
J. Steen Jensen, 1. reservelæge E. Tøndevold, Rigshospitalet,
H. P. Olesen).
498 Universitetets årbog 1987
8. Autologe knogletransplantaters indheling
I den orale rekonstruktionskirurgi, hvor knogletransplantater
anvendes, er hurtig revascularisering af disse
afgørende for så vel den optimale indheling som remodelleringsprocessen.
Med henblik på at undersøge revasculariseringshastigheden
af autolog donorknogle fra sternum til
mandiblen, gennemføres en serie transplantationer
med gris som forsøgsdyr. Der anvendes dels blokke og
dels chips af spongiøs knoglevæv, som overføres til
standardiserede kaviteter i dyrets underkæbe. Desuden
undersøges om fiksation af knogletransplantatet
med autolog fibrinklæber er af betydning for vascularisering
m.v.
Resultaterne vurderes gennem mikroangiografiske
og histologiske undersøgelser (Stud.lic.odont.
K. Daugaard, lektor S. Hillerup, Københavns Tandlægehøjskole,
U. Sivertsen Weis-Fogh, H. P. Olesen).
9. Behandling af menisklæsioner
Total eller partiel fjernelse af menisken er stadig den
hyppigste behandling ved menisklæsion, selv om stadig
flere studier viser betydningen af meniskens tilstedeværelse,
både af hensyn til knæleddets biomekanik
og til på længere sigt at undgå degenerative ledforandringer.
Heling af perifert beliggende læsioner i menisken
må formodes at være mulig, da denne er velvaskulariseret
svarende til den perifere trediedel, hvorimod
centrale læsioner ikke heler spontant på grund af
svag eller ingen vaskularisation. Centralt beliggende
menisklæsioner synes at kunne hele, såfremt de har
kontakt med velvaskulariseret væv som f.eks. ledkapselen.
Med kanin som forsøgsdyr gennemføres eksperimentel
studie til belysning af de nævnte forhold. Dyrene
far ved kirurgisk indgreb påført forskellige meniskincisioner.
Heling og vaskulariseringen vurderes ved
isotopscintigrafiske og histologiske undersøgelser (reservelæge
A. Hede, Rigshospitalet, lektor E. Svalastoga.
Den Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole, H. R
Olesen).
10. Dyreeksperimentel afprøvning af dansk produceret
nyrestensknuser
\ udviklingen af en dansk produceret nyrestensknuser
er der lagt vægt på at tilpasse velprøvede principper
for extracorporal stenknusning til klinikkens behov for
et let anvendeligt apparatur, der ikke stiller store krav
til specielle tekniske installationer og indretninger.
Udviklingen af stenknuseren er et resultat af et
tværfagligt samarbejde mellem urologer, forskere og
ingeniører.
Det vil i denne redegørelse føre for vidt at komme
ind på specifikke tekniske detaljer i apparaturets opbygning.
Den dyreeksperimentelle afprøvning tager sigte på
dels at vise apparaturets effektivitet til knusning af nyresten
indopereret i nyrebækkenet på grise og dels at
kortlægge eventuelle akutte og kroniske skader på nyrerne
og andet væv som følge af de elek trohydrologiske
shockbølger som dyret udsættes for under behandlings
forløbet. Projektet er støttet af Fonden til fremme
af teknisk og industriel Udvikling (Ovl. dr.med. H. H.
Holm, Prof. dr.med. T. Hald, KAS Herlev, Ovl.
dr.med. J. Kvist Kristensen, RH, Prof. L. Bjørnø
DTH, Institutleder A. Northeved Medicoteknisk Institut,
Civ.ing. Gert Toftkjær, Ntech A/S, H.P Olesen).
Publikationer:
Abildgaard, U., Christensen, N., Sjøntoft, E.: Renal
Vascular Adjustments to Partial Renal Venous Obstruction
in Dog Kidney. Circulation Research Vol.
61, No. 2, s. 194-202, New York 1987.
Borgeskov, S., Balslev, E.: Anvendelse af fibrinklæberen
Tisseel i pacemakerlommer. Ugeskrift for Læger
16, s. 1059, København 1987.
Daugaard, G., Abildgaard, U., Larsen, S., Holstein-
Rathlou, N.H., Amtorp, O., Olesen, H.P, Leyssac,
P.P.: Funetional and histopathological changes in
dag kidneys after administration of cisplatin. Renal
Physiology, Vol. 10, s. 54-64. Basel 1987.
Miskowiak, J., Burchart, F, Olesen, H.P; Implantation
of a pressure cuff around the subphrenic oesophagus.
Br. J. Surg. Vol. 74, August, s. 683-84, England
1987.
Nordkild, P, Kjærgaard, J., Hjortrup, A., Sjøntoft,
E.: The intraindividual variation in small intestinal
strangth in the pig. Scand. J. Lab. Anim. Sci. 4, 14.
årg, s. 163-65, København 1987.
Pedersen, VM., Olesen, H.P, Worning, A.M.; Acute
appendicitis in the Rabbit. Acta Chir. Scand. 153,
s. 603-05, Stockholm 1987.
Schroeder, E., Sørensen, S.S., Olesen, H.P; Fibrin
Sealant in Experimental Tubal Microsurgery. Int.
J. Fertil 32 (3), s. 250-53, USA 1987.
Sjøntoft, E., Edmund, C.: In vivo determination of
Young's Modulus for the Human Cornea. Bulletin
of Mathematical Biology Vol. 49, No. 2, s. 217-232,
England 1987.
H. P. Olesen
3. Institut for eksperimentel Medicin
Historie:
Det første laboratorium for eksperimentel medicin r
blev oprettet af professor Carl J. Salomonsen i begynDet
lægevidenskabelige Fakultet 499
delsen af dette århundrede, og blev i 1910 videreført
som en mindre afdeling for patologisk fysiologi ved
indflytningen i Institut for almindelig Patologi påjuliane
Mariesvej. En betydelig udvidelse af den videnskabelige
indsats indenfor patofysiologien blev muliggjort
da »Forsikringsselskabernes Fond af 1952« for
at styrke forskningen i 1955 donerede bygningen Institut
for eksperimentel Medicin og Kirurgi, Nørre Alle
71 som rent forskningsinstitut til Københavns Universitet,
som universitetet til gengæld forpligtede sig til at
drive. Fra den officielle indvielse d. 25. april 1957 til
februar 1987 havde Institut for eksperimentel Medicin
til huse i denne bygning's 3. sal. Som instituttets
første leder i perioden 1955-77 skabte Jens Bing skole
og en tradition inden for den basale udforskning af reninsystemet
og den eksperimentelle hypertension.
Udforskningen af årsagerne til og følgerne af forhøjet
blodtryk er fortsat instituttets hovedformål. I februar
1987 flyttede instituttet til Panum Instituttet, hvor det
fik plads i et samlet areal i bygning 10, 5. sal.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 5.
Lektorer: P.Christensen, O.Frederiksen, P.P. Leyssac.
Forskeradjunkt: N.-H. Holstein-Rathlou.
Forskningsstipendiat: O. Skøtt.
TAP: Antal årsværk: 2.2.
Universitetsansatte, 1,5 fondslønnede laboranter, 1
laborantpraktikant: A. M. Brendle, I.Godfrey,
Chr. Ravn, A. Salomonsson, B.Sørensen, C. Terndrup,
L. Wybrandt.
Laboratoriebetjent: H. Skjold-Pedersen.
Forskningsvirksomhed:
Baggrunden for instituttets forskningsprojekter er mere
detaljeret beskrevet i Universitetets Årbog 1977.
Hovedformålet er fortsat at bidrage til forståelsen af
de mekanismer, som ligger til grund for nyrens andel i
hypertensionssygdommen (forhøjet blodtryk). Vi har
tidligere lagt hovedvægten på undersøgelser over nyrens
frigørelse af stoffer, der er karkontraherende (renin-
angiotensin), og kardilaterende (prostaglandiner
og kallikrein-kinin), og virkningen afdisse stoffer i selve
nyren med særlig henblik på nyrens regulering af
salt- og vandudskillelsen (intrarenale reguleringsmekanismer).
I de sidste par år har vi tillige focuseret på
dynamikken i de intrarenale reguleringsmekanismer
og ændringer heri ved hypertension. Desuden har vi i
stigende grad engageret os i en række patofysiologiske
undersøgelser i samarbejde med kliniske afdelinger.
Nyrevævets væsentligste arbejde er aktivt at tilbageresorbere
det glomerulære ultrafiltrats salte og vand
fra nyregangene (tubuli) tilbage til blodbanen. Langt
størstedelen af ultrafiltratet reabsorberes som isosmotisk
væske over de proximale (øvre) tubulusafsnits
epithel. Et væsentligt projekt for den dybere indsigt i
de processer, som ligger til grund for nyrens regulering
af salt- og vandudskillelsen er derfor undersøgelserne
over den isosmotiske transepitheliale transportmekanisme,
som vi foretager på isoleret kaningaldeblære in
vitro (isosmotisk = samme saltkoncentration som i
plasma).
1. Intrarenale reguleringsmekanismer med særligt henblik
på reguleringen af salt- og vandudskillelsen
1.1 Undersøgelser over prostaglandinernes betydning
for nyrens funktion, specielt for salt- og vandudskillelsen
1.1.1 En sammenlignende undersøgelse over virkningerne
af Naproxen og Sulindac på nyrefunktionen og
den renale udskillelse af prostaglandiner hos patienter
med kronisk glomerulær nyresygdom er afsluttet i
samarbejde med A.-L. Kamper, Sv. Strandgaard (Nefrologisk
afd. KAS Herlev) og U.G.Svendsen (afd.
TA, Rigshospitalet) og et arbejde herom er publiceret
(P. Christensen).
1.1.2 I samarbejde med E. Bjerregaard Pedersen (Arhus
Kommunehospital) er undersøgelser over prostaglandinudskillelsen
i urinen hos patienter 1) før og efter
nyretransplantion; 2) hos patienter med nefrotisk
syndrom; og 3) hos patienter med tidlig levercirrhose
afsluttede.
1.1.2.1 Resultaterne viste en øget udskillelse af prostaglandiner,
som kunne tolkes som en kompensatorisk
mekanisme for den reducerede nyremasse til opretholdelse
af adækvat vandudskillelse (diuretisk effekt).
Et arbejde herom er publiceret i år (P. Christensen,
P. P. Leyssac).
1.1.2.2 Der er påvist en nedsat prostaglandinudskilleise
ved nefrotisk syndrom, som kunne være medvirkende
faktor for natrium- og vandretentionen og dermed
ødemdannelsen hos disse patienter. Et manuskript
herom er i trykken (P.Christensen, P. P. Leyssac).
1.1.2.3 Undersøgelserne viste, at responset på en
vandbelastning var ændret ved levercirrhose idet prostaglandin-
E2 udskillelsen var større, og vandudskillelsen
mindre end normalt, og der kom ikke det normale
fald i vasopressinkoncentrationen i plasma. Den
større prostaglandin-E2 udskillelse (der afspejler nyrens
dannelse af PGE2) kunne repræsentere et forsøg
på at kompensere for en defekt i nyrens kapacitet for at
eliminere en vandbelastning (diuretisk effekt). Et manuskript
herom er i trykken (P.Christensen, P.P.
Leyssac).
1.1.3.1 Der er lejlighedsvis foretaget bestemmelser af
500 Universitetets årbog 1987
prostaglandinudskillelsen på formodede Bartter patienter
før og efter indomethacin-behandling som led i
den diagnostiske udredning. En artikel herom er tidligere
blevet publiceret (jvf Årbog 1980) (P.Christensen).
1.1.3.2 En kasuistisk meddelelse om et tilfælde af
Bartter's sygdom er i år indsendt til publikation (i
samarbejde med H. Verder, Holbæk Sygehus,
M.Damkjær Nielsen og J.Giese, Klinisk-fysiologisk
afd., KAS Glostrup). Der meddeles sygdomsforløbet
hos en 13-årig pige og den gavnlige effekt af behandling
med angiotensin-konverterende enzymhæmmer
(captopril) over 12 måneder (P.Christensen).
1.1.4 Udviklingsarbejde i form af produktion og substrat
til ultramicro-radioimmuno assay (RIA) afrenin
er fortsat. Tilsvarende er der gennemført en produktion
og gennemprøvning af nye antistoffer til RIA af
PGE2, Thromboxan B2, og 6-keto-PGF-l-alfa
(P. Christensen).
1.1.5 I samarbejde med Else K. Hoffmann og I. Lamberth,
August Krogh Instituttet, er et studie over prostaglandin-
og leucotrienproduktionen i Ehrlich ascites
tumorceller afsluttet. Det viste at PGE2-produktionen
falder under den volumenregulatoriske celleskrumpning
medens leucotrienproduktionen følger
det modsatte mønster. En øgning af natrium permeabiliteten
efter tilsætning af PGE2 til hypotont svulmede
celler resulterer i en hæmning af volumenreguleringen,
medens omvendt tilsætning af leucotrien D4 accelererer
volumenreguleringen ved åbning af Kalium
og Chlorid kanaler. Et manuskript herom er antaget
til publikation i år (P. Christensen).
1.1.6 Nyere undersøgelser tyder på at pathogenesen
af insulin-afhængig diabetes mellitus skyldes en HLA-
(Major Histocompatibility Complex) associeret mekanisme
specifikt for beta-cellene i de Langerhanske
øer. Monokinet interleukin-1 (hormonlignende peptid)
er i picomolære koncentrationer selektivt cytotoxisk
overfor pancreas' betaceller. Denne effekt forstærkes
af et andet monokin TNF (Tumor Necrosis Factor).
På denne baggrund og med muligheden for, at
locus D i HLA-komplexet kan påvirke produktionen
af monokiner, herunder PGE2, og dermed udviklingen
af HLA-associerede autoimmune sygdomme,
incl. insulin-afhængig diabetes mellitus, er der gennemført
en undersøgelse over den mulige eksistens af
interindividuelle forskelle i interleukin-1, TNF og
PGE2 produktionen i monocytter fra raske personer
som svar på lave koncentrationer af endotoxin. Undersøgelsen
viste udtalte interindividuelle forskelle og
endvidere, at HLA-DR2 positive individer gav lave
interleukin-1 svar. Den relativt lave risiko hos DR2-
positive individer for at pådrage sig Type-1 (insulinafhængig)
diabetes kunne være forbundet med dette
fænomen. Et manuskript herom er indsendt til publikation
i samarbejde med J. Mølvig ogj. Nerup, Niels
Steensens Hospital, samt L. Bæk m.fl.. Statens Seruminstitut
(P. Christensen).
1.1.7 I samarbejde med E. D. Wogensen, J. Mølvig,
J. Nerup (Niels Steensens Hospital), P.Svendsen,
M.Jensen (Hvidovre Hospital) og L. Bæk (Statens
Seruminstitut) er der påbegyndt et projekt, hvis målsætning
er 1) dels at etablere en immunologisk metode
til kvantitering af interleukin-1 og TNF; 2) dels
hos patienter med brandsår at undersøge en eventuel
sammenhæng mellem prostaglandin, IL-1, TNF og
endotoxæmi, samt det kliniske forløb, for dermed at
afgøre om en monitorering af IL-1, TNF og/eller endotoxinæmi
kunne have prognostisk værdi og være
vejledende for behandlingen; 3) dels at undersøge om
der er en sammenhæng mellem prostaglandin, IL-1,
TNF og/eller endotoxæmi og udvikling af sekundær
Type 1 diabetes hos disse patienter (P. Christensen).
1.2 Eksperimentelle og kliniske undersøgelser med lithium
clearance-metoden over nyrens tubulære funktion
Baggrunden for undersøgelserne er omtalt nøjere i årbogen
for 1979 og 1980. Resultaterne har vist at lithium
udelukkende reabsorberes proximalt, og at lithium
clearance-metoden giver mindst lige så korrekte
og præcise resultater som mikropunktur-metoden, når
denne udføres med intratubulær trykkontrol. Eithium-
metoden har den praktiske fordel, at den kun kræver
opsamling af urin og et par blodprøver. Den kan
således anvendes til selektiv analyse af tubulusfunktionen
(proximale og nedenforliggende tubulusafsnit)
på ubedøvede forsøgdyr og patienter, hvilket ikke tidligere
har været muligt.
Med denne metodologi undersøger vi nyre- og tubulusfunktionen
hos forskellige patientkategorier og i
dyreforsøg.
En serie undersøgelser i samarbejde med de kliniske
afdelinger ved KAS, Glostrup (Sv. Strandgaard),
KAS Gentofte (U. Abildgaard og O. Amtorp), Finsen
Instituttet (G. Daugaard), og KAS Herlev (A.-E.
Kamper) er dels afsluttet, dels videreført.
1.2.1 En eksperimentel undersøgelse på rotter over
den akutte virkning af cisplatin med både lithium-metoden
og micropunkturteknik er afsluttet i år i samarbejde
med G. Daugaard. Resultaterne har vist, at
cisplatin har samme akutte virkning på rotterne som
tidligere vist på hunde med lithium-metoden. Resultatet
validerer tolkningen af de tidligere undersøgelser
på hunde, og antyder at andres afvigende fund på rotter
med micropunkturteknik nok skyldes anvendelse
afanden anæsthesi-metodik. Et manuskript herom er i
trykken (P. P. Eeyssac, N.-H. Holstein-Rathlou).
Det lægevidenskabelige Fakultet 501
1.2.2.1 En undersøgelse over nyre- og tubulusfunktionen
på patienter med levercirrhose er fortsat i år i samarbejde
med G.Daugaard, U.Abildgaard og J. M.
Henriksen (N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.2.2 Samarbejdet med H. Dieperink, Nefropatologisk
afd., Odense Sygehus, over virkningen af cyclosporin
på rotter er afsluttet i år. 3 artikler er i trykken
(P. P. Leyssac).
1.2.3 Kliniske arbejder over virkningen af cyclosporin
dels på patienter med diabetes mellitus, i samarbejde
med Nefropatologisk afd., Odense Sygehus
(H. Dieperink) og Niels Steensens Hospital (B. Feldt-
Rasmussen), dels på patienter med iridocyclitus (i
samarbejde med H. Dieperink og afd. TA, Rigshospitalet),
er fortsat. De foreløbige resultater tyder på, at
cyclosporin A har samme nefrotoksiske effekt på menneskenyren
som det har på rottenyren >(P. P. Leyssac).
1.2.4 Et klinisk arbejde over virkningen af nyretransplantation
med familie-donor, for at undersøge virkningen
på nyre- og tubulusfunktionen dels i den transplanterede
nyre, dels i den tilbageblevne nyre hos donor
og ændringer heri med tiden, er afsluttet i år. Undersøgelsen
blev udført i samarbejde med Sv. Strandgaard
(med. afd. C, KAS Glostrup og kandidatstipendiat
A.-L. Kamper (Nefrologisk afd., KAS Herlev).
Undersøgelsen har vist, at nyrens filtrationshastighed,
lithium clearance og udskillelse af beta-2-microglobulin
stiger initialt hos donor efter fjernelsen af den
ene nyre. Sekundært kommer der, efter ca. 14 dage, en
stigning i proximale tubulære reabsorption af salt,
vand og beta-2-microglobulin, som udtryk for en sekundær
hypertrofi. Et manuskript herom er indsendt
til publikation i år (N.-H. Holstein-Rathlou, P. P.
Leyssac).
1.2.5 1 samarbejde med Sv. Strandgaard og A.-L.
Kamper har vi gennemført et metodestudie over lithium
clearance-metoden af klinisk og fysiologisk interesse:
Virkningen af liggende, siddende og stående stilling,
samt af metodens reproducerbarhed i disse situationer
på et normalt humant materiale. Resultaterne
er fremlagt ved Dansk Hypertensions Selskabs workshop
om lithium clearance-metoden i november i år.
De viste, at der ikke kom ændringer i lithium clearance
ved overgang fra liggende til siddende stilling, men et
moderat signifikant fald, når patienterne fik lov at gå
omkring på afdelingen. Konklusionen er at det ikke
generer undersøgelsen at patienterne indtager siddende
stilling. Et manuskript herom er indsendt til publikation
i år (N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.6 I samme samarbejde har vi påbegyndt en undersøgelse
over virkningen af behandling af patienter
med chronisk nefropati med angiotensin-konverterende
enzym hæmmer (Captopril) med henblik på at
bremse progressionen af nyresvigt (uræmien). Et basis-
materiale på 72 patienter med varierende og betydeligt
nedsat nyrefunktion, blev fremlagt ved Dansk
Hypertensions Selskabs workshop om lithium-metoden
i november i år. Disse foreløbige resultater har
vist, at lithium metoden synes at være anvendelig selv
ved svært nedsat nyrefunktion. Et manuskript herom
er under udarbejdning (N.-H. Holstein-Rathlou, P. P.
Leyssac).
1.2.7 I samarbejde med P.Skøtt, Hvidøre Hospital,
og prof. Allan Alfrey, Vet. Adm. Hosp., Denver, Colorado,
USA, har vi påbegyndt et micropunkturstudie
på rotter over lithium, natrium og vandreabsorptionen
i proximale tubuli før og under osmotisk diurese,
med henblik på at afsløre om lithium clearance under
disse forhold er et mål for vandpassagen eller natriumpassagen
ud af de proximale tubuli (P. P. Leyssac, N.-
H. Holstein-Rathlou).
I.3 In vivo-undersøgelser over renin-systemet og den tuhuloglornerulære
feedback (TGF) mekanisme
1.3.1 Vi har tidligere vist, at en ændring i strømningshastigheden
gennem Henles slynge og distale tubuli
udløser et oscillerende intratubulært trykrespons med
en frekvens på 2-3 cycler pr. minut. Dette oscillatoriske
response kan udløses i det enkelte nefron ved microperfusion
af de nedre dele af nyregangene (Henles
slynge), som kun ændrer strømningshastigheden med
3 nanoliter pr. min., d.v.s. indenfor det fysiologiske
variationsområde. En række resultater, omtalt i årbog
for 1985, har godtgjort at dette oscillerende trykresponse
er resultatet af den negative tubuloglomerulære
feedback (TGF) mekanisme, og skyldes oscillerende
tonusændringer i den tilførende (afferente) arteriole.
Signalet er en funktion af saltreabsorptionen over
macula densa cellerne, muligvis en ændring af interstitsets
osmolalitet. Den oscillerende karakter afTGFresponset
er betinget af en høj følsomhed (»gain«) og
systemets tidsforsinkelse, samt af en ringe eftergivelighed
(compliance) af tubulusvæggen. Sammenholdt
med vore resultater fra reninmålinger på plasma fra
blod opsamlet fra individuelle fraførende arterioler og
data fra litteraturen, samt fra nyligt opnåede resultater
fra stop-flow trykresponse-mønsteret, er der skabt
holdepunkt for en ny opfattelse. I følge denne er der 2
særskilte TGF mekanismer, som overlejrer hinanden,
og som begge har til formål at sikre, at nefronets tryk
og strømningsforhold holdes stabile selv under extreme
forhold. Den eksperimentelle afprøvning af denne
opfattelse er påbegyndt i år. De foreløbige resultater,
som synes at støtte opfattelsen, blev fremlagt i et oversigtsforedrag
ved Fernstrøm Symposiet »The Juxtaglomerular
Apparatus and the Tubuloglomerular
Feedback Mechanism« i Lund, juli 1987. Det fortsatte
arbejde er blevet en del forsinket p.gr.a. overflytnin502
Universitetets årbog 1987
gen af instituttet til Panum Instituttet (P. P. Leyssac,
N.-H. Holstein-Rathlou).
1.3.2 Vi har afsluttet undersøgelser over ændringer i
disse kontrolmekanismer ved hypertension på rotter,
der viste at rotter med spontan arvelig hypertension
(SHR) responderer på ændringer af tubulusvæskens
strømningshastighed med et stærkt uregelmæssigt oscillerende
TGF-trykresponse, der nu med sikkerhed
kan karakteriseres som deterministisk kaos (i fysiskmatematisk
forstand). Af særlig interesse er, at et sådant
uregelmæssigt TGF-response genfindes i unge
SHR inden de har faet forhøjet blodtryk, og ligeledes
kan ses efter partiel blokade af salt-transporten i ascenderende
ben af Henles slynge med små doser furosemid
på normale rotter. De fortsatte undersøgelser
har været en yderligere eksperimentel og teoretisk
(model) analyse af denne abnormitet i forsøg på at belyse
mekanismen samt dens mulige betydning for reguleringen
af nyrens funktion og for blodtryksreguleringen.
Vi har bl.a. gennemført et micropunkturstudie
over feedbacksystemets open-loop gain og har fastlagt
feedback-kurvens relation til Henle loop strømningshastigheden.
Det er vist, at feedback-kurven hos SHR
i forhold til rotter med normalt blodtryk er forskudt
imod lavere flowhastigheder, og at gain er stærkt forøget.
Den barbiturat-anæstesi, der oftest anvendes i
micropunkturforsøg (Inactin) viste sig at hæmme
TGF-responset ved at nedsætte gain og forskyde kurven
således, at der kræves højere tubulært flow for at
aktivere systemet. Dette sidste kunne forklare en række
tilsyneladende uoverensstemmelser i litteraturen.
Et revideret manuskript er i år genindsendt til publikation
(N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.3.3 Matematiske modelbeskrivelser af regulationen
af det intratubulære tryk: Forekomsten af oscillationer
i det intratubulære tryk rejser flere interessante kontrolteoretiske
spørgsmål, herunder bl.a. spørgsmålet
om konsekvenserne af oscillationerne for nyrefunktionen
som sådan. Det er klart, at det afgørende er opretholdelse
af et reguleret intratubulært middeltryk. Det
væsentligste spørgsmål i denne sammenhæng er hvordan
denne regulation opnås mest optimalt. Dvs. er forekomsten
af oscillationer på nogen måde forbundet
med fordele for dette givne regulationssystem. Næste
naturlige punkt vil selvfølgelig være at undersøge konsekvenserne
af de uregelmæssige oscillationer for regulationssystemets
integrerede funktion. For at belyse
disse spørgsmål, og mekanismen bag oscillationerne
er det nødvendigt med en matematisk modelbeskrivelse
af det betragtede regulationssystem. Vi har på nuværende
tidspunkt opbygget en foreløbig matematisk
model af de dynamiske forhold ved den intratubulære
trykregulation, som beskriver de funktionelle variable
kontinuerligt med tiden.
Modellen har indtil nu vist sig i stand til at forklare
forekomsten af såvel regelmæssige som uregelmæssige
oscillationer i det intratubulære tryk og kan simulere
de eksperimentelle iagttagelser efter saltvands infusion
og mikroperfusion. To manuskripter er publiceret i
år.
Det fortsatte arbejde er koncentreret om at udbygge
modellen til også at omfatte koblede nefroner, se nedenfor,
således at det bliver muligt at undersøge teoretisk,
de mulige konsekvenser af den inter-nefronale
kobling. Beregningerne foretages på parallelregnemaskinen
PALLAS på Fys. Lab. IH, DTH. Simuleringen
har indtil videre vist, at en internefronal kobling
fører til en øget grad af kaos i de intratubulære trykoscillationer.
Et manuskript herom er publiceret i år.
Ligeledes arbejder vi på problemer forbundet med
analyse af eksperimentelle data for kaotiske systemer
overlejret med støj (N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac
i samarbejde med cand.polyt. Klaus S.Jensen
og dr.scient Erik Mosekilde, Fysisk Laboratorium 3,
DTH).
1.3.4 Undersøgelser over hvorvidt individuelle nefroners
TGF systemer interagerer med hverandre. I forbindelse
med afklaringen af mekanismen bag de uregelmæssige
oscillationer, er det af stor betydning af få
afklaret hvorvidt individuelle nefroner interagerer
med hverandre. Det er et velkendt fænomen fra både
biologiske og fysiske oscillatorer, at de kan interagere.
Denne interaktion kan principielt finde sted på to måder.
Enten opnås synkronisering mellem de pågældende
oscillatorer, hvorefter de oscillerer med samme frekvens,
eller der opnås ikke synkronisering, hvorved en
til tider højst uregelmæssig oscillation opstår. For at
afklare hvorvidt de enkelte nefroner påvirker hinanden,
er der gennemført en undersøgelse på normotensive
rotter. De opnåede resultater viser klart at der findes
grupper af nefroner der påvirker hinanden, således
at de oscillerer med nøjagtigt samme frekvens, ligesom
mikroperfusion med Ringer + Furosemid i det
ene nefron udløser ændringer i såvel oscillationer som
middeltryk i nabonefronet. De enkelte nefroner kan
således påvirke hinanden. Indtil videre er der konstateret
kobling mellem op til tre nefroner. Denne kobling
er ikke tilfældig, men synes nært knyttet til nyrens vaskulære
opbygning, således at nefroner der har deres
tilførende afferente arterioler i geografisk nærhed af
hinanden er koblede. Denne observation, at nefronerne
muligvis fungerer i grupper kan vise sig at være af
væsentlig betydning for forståelsen af resultater opnået
på enkelt nefron niveau overfor resultater opnået
ved forsøg på hele nyren. Der tænkes på denne baggrund
gennemført tilsvarende undersøgelser på SHR
rotter, idet det er en nærliggende mulighed at de uregelmæssige
oscillationer i disse dyr skyldes en manglende
synkronisering nefronerne imellem. Dette støttes
yderligere af den observation at frekvensanalyser
af oscillationer fra SHR rotter altid udviser 2-4 veldefiDet
lægevidenskabelige Fakultet 503
nerede frekvenskomponenter i området 30-40 mHz,
dvs. der hvor de regelmæssige oscillationers frekvens
normalt er beliggende. Et manuskript om de hidtil opnåede
resultater er publiceret i år (N.-H. Holstein-
Rathlou).
2. Undersøgelser over reninfrigørelsen fra det juxtaglomerulære
apparat in vi tro
Med en elektromagnetisk teknik kan rotteglomeruli
(Hårkarnøgler) isoleres og reninfrigørelsen fra de renindannede
celler i den vedhængende stump af det tilførende
blodkar studeres. Denne teknik giver en ren
præparation af reninholdige celler uden brug af cellenedbrydende
enzymer. Fordelen med denne præparation
er fraværet af ydre påvirkninger (nervøse, signalmolekyler
i blodet), som vides at påvirke reninfrigørelsen
in vivo, og der er således mulighed for at studere
frigørelsesmekanismen (-erne) uden disse faktorers
indblanding. Ved at overskylle sådanne-isolerede glomeruli
med saltvandsmedier af forskellige sammensætning
og derefter måle den pr. tidsenhed frigjorte
reninmængde kan reninfrigivelsen følges efter forskellige
stimuli (O. Skøtt).
2.1 Betydning af intracellulcer/intragranulær pH, calcium
og osmotiske vandhevægelser for renin frigivelsen
2.1.1 Induktion af granulum svulmning ved hjælp af
behandling med permeable svage baser (ammoniumklorid,
methylamin) giver primært en stimulation
af renin frigivelsen, som kan hæmmes med sucrose.
Sekundært hæmmes frigivelsen. Undersøgelser med
monovalente cation/ionoforer tyder på at dissipering
af intracellulære proton gradienter er ansvarlig for den
hæmmende virkning. Efter behandling med dise ionoforer
er reninfrigivelsen stadig fuldt følsom for ændringer
i den ekstracellulære osmolalitet, medens følsomheden
for ændringer i calcium-koncentrationen er forsvundet.
Disse resultater er forenelige med en hypotese
om at en granulær protongradient er af betydning
for reninfrigivelsen. Protongradientens virkning kan
være at udløse en svulmning af granula i frigivelsesprocessen.
Disse resultater blev fremlagt ved American
Society of Nephrologys møde i Washington D.C. i
december 1986 og ved International Society of Nephrologys
møde i London i juli 1987; et manuskript er
publiceret i Pfliigers Archiv i 1987, og yderligere et er
indsendt (O. Skøtt).
2.1.2 En undersøgelsesrække angående virkningen af
kat- og anioner med forskellig permeabilitet er igang
(O. Skøtt).
2.1.3 Der er gennemført en række ultrastrukturelle
undersøgelser af reninholdige JG-celler ved forskellige
osmolaliteter. Undersøgelserne viste at sænkning i
den ekstracellulære osmolalitet medfører at de sekretoriske
granula svulmer op, kommer i kontakt med og
fusionerer med cellemembranen. Efter stigning i osmolaliteten
er de sekretoriske granula ikke svulmede
og er ikke i kontakt med cellemembranen. Disse resultater
støtter hypotesen at ændringer i osmolaliteten
påvirker reninfrigivelsen ved at indvirke på granulumvolumen.
Resultaterne blev fremlagt ved FASEBs
møde i Washington D.C. i marts 1987, og er publiceret
i Cell and Tissue Research i 1987 i samarbejde med
prof. R. Taugner, I. Physiologisches Institut, Heidelbergs
Universitet (O. Skøtt).
2.2 Antiotensin II virkning på reninfrigivelse og membranpotentiale
Ved direkte intracellulære målinger af elektriske
membranpotentialer på juxtaglomerulære celler fra
afferente arterioler fra mus, glatte muskelceller fra mesenteriale
arterier, dyrkede glatte muskelceller og dyrkede
mesangialceller er der påvist takyfylaksi overfor
angiotensin II. Takyfylaksien skyldes ikke interferens
med receptor recycling, idet stoffer som interfererer
med denne ikke påvirker takyfylaksien. Der forekommer
også takyfylaksi med hensyn til angiotensin Ils
virkning på vasokonstriktion i den isolerede perfunderede
nyre. I modsætning til disse fund, ses ikke takyfylaksi
overfor angiotensin Ils hæmning af reninfrigivelsen,
hverken i isolerede perfunderede nyrer, isolerede
stykker hydronefrotisk nyre fra mus eller isolerede,
mikrodissekerede afferente arterioler fra rotter. Et manuskript
er publiceret i Pfliigers Archiv i 1987 i samarbejde
med C. P. Biihrle, R. Nobiling og R. Taugner, I.
Physiologisches Institut, og E. Hackenthal, Pharmakologisches
Institut, alle Heidelbergs Universitet
(O.Skøtt).
2.3 Undersøgelser af reninfrigivelse fra isolerede perfunderede
og superfunderede juxtaglomerulære apparater
En in vitro metode blev udviklet til at undersøge om
renin frigivelse fra det juxtaglomerulære apparat påvirkes
af ændringer i natrium klorid koncentrationen
af tubulusvæsken ved macula densa. Juxtaglomerulære
apparater blev mikrodissekeret fra kaniner og tubulus
stykket som indeholder macula densa blev perfunderet
medens hele det juxtaglomerulære apparat samtidig
blev superfunderet og væsken samlet op til renin
bestemmelse. I denne præparation, hvor påvirkning
fra nyrens nerver og lokal hæmodynamisk indflydelse
kan udelukkes resulterer en sænkning af den tubulære
natriumklorid koncentration ved macula densa i en
stigning i renin frigivelsen. Resultater fra disse forsøg
blev præsenteret ved symposiet »The Juxtaglomerular
Apparatus and Tubuloglomerular Feedback« ved
Lunds Universitet i juli 1987. Yderligere resultater,
omhandlende dosisrespons sammenhæng mellem ændringer
natriumklorid og reninfrigivelse samt virkningen
af furosemid præsenteredes ved Central Soc. for
Clinical Research's møde i Detroit, september 1987,
504 Universitetets årbog 1987
og ved American Soc. of Nephrologys møde i Washington
D.C. i december 1987. Et manuskript er publiceret
i Science i 1987, 2 er i trykken som bidrag til en
monografi og et manuskript er indsendt. Alle i samarbejde
med J. P. Briggs, Dept. of Internal Medicine,
University of Michigan, Medical Center, Ann Arbor,
Michigan, USA (O.Skøtt, under ophold ved Univ.
Michigan som Nephrology Research Associate, lønnet
af National Kidney Foundation og med støtte fra
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd).
3. Isosmotisk transepithelial vand- og salttransport
Isolerede præparater af pattedyr-galdeblærer (fra kaniner)
anvendes til disse undersøgelser. Galdeblærens
epithel, der består af et enkelt lag af celler, hører ligesom
epithelet i tyndtarmen og nyrens proximale tubuli
til de såkaldte lavmodstandsepitheler. Disse epitheler
udviser isosmotisk absorption af vand og salt (hovedsagelig
NaCl) fra lumensiden til blodsiden. Epithelet
indeholder i princippet to transportveje: en paracellulær
(gennem tightjunctions mellem cellerne), der
betinger den lave modstand, og en transcellulær (gennem
cellerne). Vore tidligere resultater har vist, at den
paracellulære passagevej er uden kvantitativ betydning
som transportvej for netto absorption af salt og
vand i kanin galdeblæreepithelet. Undersøgelserne tager
sigte på at karakterisere den transcellulære transports
mekanisme og regulation. Vi har tidligere vist
(jfr. Årbog 1982), at den isosmotisk koblede transport
af salt og vand synes at foregå ved en transport afisosmotiske
væskevolumina igennem et sekvestreret kompartment
i cellerne.
3.1 Effekter af transport-inhibitorer på Na-transport i
kanin galdeblæren
Den i dag herskende opfattelse af NaCl- og vandtransport
i isosmotisk absorberende epitheler, som er fremkommet
ved studier af især epitheler fra laverestående
dyr (bl.a. Necturus galdeblæren), involverer en elektroneutral
optagelse af NaCl over den luminale cellemembran
(ved en Na/Cl co-transport mekanisme eller
ved koblede antiport mekanismer for Na/H og Cl/
HCO3) drevet af en elektrokemisk gradient for Na.
Na-ioner skulle ifølge gængs opfattelse transporteres
over den basale cellemembran af den her lokaliserede
aktive Na/K udvekslingspumpe. Cl-ioner skulle ifølge
hypotesen transporteres passivt over denne membran
ved co-transport med K, og vand skulle følge netto
NaCl transport ved osmotisk ækvilibrering.
En række af vore senere resultater har imidlertid
vist, at formodet specifikke hæmmere af de nævnte
carriere og kanaler er uden virkning på Na absorptionen
(jfr. Årbog 1985-86). Vi har i år undersøgt effekter
af kulsyre-anhydrase (CA) hæmmere på den transcellulære
salt transport i kanin galdeblæren. Ifølge den
ovenfor nævnte hypotese skulle en intracellulær lokalisering
af dette enzym være nødvendig. Vore resultater
tyder på, at enzymet er tilstede, og at max. hæmning af
enzymet fører til en ca. 55 % hæmning af netto salt
absorptionen. Imidlertid viser resultaterne, at enzymet
synes lokaliseret udelukkende til den luminale cellemembran.
Omend enzymets funktion i denne lokalisering
ikke er klarlagt, så støtter ejheller disse fund den
nævnte hypotese. Vi har yderligere vist, at det diuretisk
virkende stof Furosemid, hvis cellulære angrebspunkt
er lokaliseret til den luminale cellemembran,
synes at virke udelukkende ved en CA-hæmning, og
ikke — som antaget — ved en hæmning af en CI/HCO3
udveksling. Resultaterne understøtter således (jfr. Årbog
1985), at de ovenfor omtalte ion-kanaler, antiport
og co-transport mekanismer enten ikke er til stede, eller
at de (under alle omstændigheder) er uden betydning
som transportmekanismer for den cellulære absorption,
der foregår i kaninens galdeblæreepithel.
Sammenholdt med vore tidligere resultater understøtter
disse fund den opfattelse, at de meget høje transporthastigheder,
der observeres i visse pattedyr epitheler,
repræsenterer en anden transportmekanisme
end de, der findes i laverestående dyrs epitheler
(O. Frederiksen).
3.2 Regulation af den transepitheliale salt- og vandabsorption
i kanin galdeblæren
3.2.1 Intracellulære regulatorsubstansers funktion
En oversigtartikel er publiceret i år (C. Pilebæk Hansen,
O. Frederiksen).
3.2.2 Vi har tidligere vist (C. Pilebæk Hansen, N.-
H. Holstein-Rathlou, O. Frederiksen, 1986), at kanalaktivatoren
BAY K 8644 (en nifedipinanalog) fremkalder
I) et fald i galdeblærens netto Na absorption,
og 2) regelmæssige oscillationer i galdeblærens transepitheliale
potentialforskel (Pd). Disse effekter udløses
ved koncentrationer på I -10 mikromol/1 i blodsidemediet.
Dette tyder på, at en øget Ca influx og en stigning
i den intracellulære Ca kone. fremkalder en hæmning
af den cellulære netto absorption, i overensstemmelse
med tidligere resultater (jfr. Årbog 1984).
I forlængelse af dette arbejde har vi i år gennemført
en undersøgelse af BAY K 8644 virkningernes afhængighed
af den extracellulære Ca kone. Resultaterne
har vist, at fremkomsten og graden af de ovenfor omtalte
effekter er direkte relaterede til den extracellulære
Ca kone. De Bay K 8644 inducerede Pd oscillationer
kan desuden ophæves ved tilsætning af 1-3 mM
Ba, der lukker cellemembraners K-kanaler. Resultaterne
underbygger således den tidligere konklusion, at
epithelcellerne har aktiverbare Ca kanaler; at aktiveringen
fører til øget Ca influx over cellemembranen;
og at den resulterende cellulære Ca kone. hæmmer
den transcellulære absorption og inducerer Pd oscillationer.
Disse oscillationer kan skyldes Ca-inducerede
cycliske variationer i cellernes K-permeabilitet, efterDet
lægevidenskabelige Fakultet 505
som Ba ophæver oscillationerne. Resultaterne er meddelt
ved ESCPB's møde »Transport in Cells and Epithelia
« i København i august i år, og et manuskript er
ved at være færdiggjort (C. Pilebæk Hansen, O. Frederiksen).
3.2.3 Enkelte fortsatte forsøg er i årets løb gjort vedrørende
måling af intracellulære Ca kontrationer ved
hjælp af fluorescens indikatoren Fura-2, spec. med
henblik på teknikken til isolering af epithelceiler (jfr.
Årbog 1986). Yderligere er udviklingen af en opstilling
til måling af den intracellulære Ca kone. i det intakte
galdeblære-epithel med Fura-2 fortsat (P. Bouchelouche,
KAS Herlev, O. Frederiksen).
3.3 Lithium-trans port over galdeblæreepithelet
De i Årbog 1986 omtalte undersøgelser over Li transport
og effekter af Li på Na og vandtransport i kanin
galdeblæreepithelet er i år1 udvidet med undersøgelser
af Li transport ved lave Li kone. når den extracellulære
Na kone. sænkes ved varierende osmotisk kone. Resultaterne
understøtter den tidligere konklusion, at
det er sænkningen i den extracellulære Na kone. og
ikke variationer i extracellulærmediets osmotiske
kone., der inducerer en transcellulær absorption af Li.
En samlet rapport er nu ved at være færdiggjort (C. Pilebæk
Hansen, N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac,
O. Frederiksen).
Redaktionel virksomhed o.L:
P. P. Leyssae er medredaktør af tidsskriftet Renal
Physiology og medlem af The National Health and
Medical Research Couneil Panel of Independent Assessors,
Commonwealth of Australia.
O. Frederiksen har været medlem af kongres-komiteen
for det internationale symposium; Transport in
Cells and Epithelia, der blev afholdt af European Society
for Comparative Physiology and Biochemistry i
København 16.-21. august 1987.
Publikationer:
Biihrle, C.P., Hackenthal, E., Nobiling, R., Skøtt, O.,
Baumbaeh, L., Taugner, R.: Tachyphylaxis ofjuxtaglomerular
epithelioid cells to angiotensin 11. Differences
between the electrical membrane response
and renin seeretion. Pfliigers Areh. 410, s. 55-62,
Heidelberg 1987.
Bouehelouehe, P.N., Frederiksen, O.: Measurement
of cytosolic free calcium concentration in isolated
epithelial cells from the rabbit gall-bladder. Acta
Physiol. Scand Vol. 129, No. 3, s. 60A, Oxford
1987.
Daugaard, G., Abildgaard, U., Holstein-Rathlou, N.-
H., Amtorp, O., Leyssae, P.P.: Acute and subacute
hemodynamie and tubular eflect of cisplatin in
dogs. Contr. Nephrol Vol. 56, s. 7-11, Basel 1987.
-, Abildgaard, U., Holstein-Rathlou, N., Amtorp, O.,
Leyssae, P.P.; EfTect of cisplatin on renal haemodynamics
and tubular function in the dog kidney. Internationaljournal
of Andrology Vol. 10, s. 347-51,
London 1987.
—, Abildgaard, U., Larsen, S., Holstein-Rathlou,
N.H., Amtorp, O., Olesen, H. P, Leyssae, P.P.;
Functional and histopathologieal changes in dog
kidneys after administration of cisplatin. Renal
Physiology, vol. 10, s. 54-64. Basel 1987.
—, Strandgaard, S., Holstein-Rathlou, N.-H., Frederiksen,
P.L., Svendsen, U.G., Munck, O., Leyssae,
P.P.; The renal handling of sodium and water is not
affected by the standard-dose Cisplatin treatment
for testieular cancer. Scand. J. Clin. Lab. Invest
Vol. 47, s. 455-459, London 1987.
Dieperink, H., Leyssae, P.P., Kemp, E., Starklint, H.,
Frandsen, N.E., Tvede, N., Møller, J., Frederiksen,
P.B., Rossing, N.; Nephrotoxicity of cyclosporin A
in humans; effects on glomerular filtration and tubular
reabsorption rates. European Journal ofClinical
Investigation Vol. 17, No. 6, s. 493-96, London
1987.
—, Leyssae, P.P., Starklint, H., Jørgensen, K.A.,
Kemp, E.; Antagonist capacities of nifedipine, captopril,
phenoxybenzamine, prostacyclin and indomethacin
on cyclosporin A induced impairment of
rat renal function. European Journal ofClinical Investigation
Vol. 16, s. 540-48, Oxford 1986.
Hansen, C.P., Frederiksen, O.; Effect of lithium on
sodium and water absorption in the rabbit gallbladder.
Acta Physiol. Scand. Vol. 129, No. 3, s.
14A, Oxford 1987.
Holstein-Rathlou, N.-H., Leyssae, P.P.; Oscillations
in the proximal intratubular pressure; a mathematical
model. Am. J. Physiol Vol. 252, s. F560-F72,
Bethesda, USA 1987.
-; Synchronization of proximal intratubular pressure
oscillations; evidence for interaetion between nephrons.
Pfliigers Arch. Vol. 408, s. 438-43, Heidelberg
1987.
Jensen, K.S., Holstein-Rathlou, N.-H., Leyssae, P.P.,
Mosekilde, E., Rasmussen, D.R.; Chaos in a system
of interacting nephrons. Chaos in biological systems,
H.Degn, A. V. Holden, L. F. Olsen, s. 23-32,
New York 1987.
—, Mosekilde, E., Holstein-Rathlou, N.-H.; Self-sustained
oscillations and chaotic behavior in kidney
pressure regulation. Mondes en Developpement
Vol. 54-55, s. 91-109, Bruxelles 1986.
Kamper, A.L., Strandgaard, S., Christensen, P.,
Svendsen, U.G.; EfTects of Sulindac and Naproxen
in Patients with Chronic Glomerular Disease.
Scandinavian Journal of Rheumatology Suppl., s.
26-31, Stockholm, Sverige 1986.
Lambert, I.H., HofTmann, E.K., Christensen, R; Role
of Prostaglandins and Leukotrienes in Volume
Regulation by Ehrlich Ascites Tumor Cells. Jour506
Universitetets årbog 1987
nal of Membrane Biology 98, s. 247-56, New York
1987.
Pedersen, E.B., Christensen, P., Danielsen, H., Eiskjær,
H., Jespersen, B., Knudsen, F., Kornerup,
H.J., Leyssac, P.P., Nielsen, A.H., et al: Relationship
between urinary prostaglandin-E2 and prostaglandin-
F2-alpha excretion and plasma arginine
vasopressin during renal concentrating and diluting
tests in renal transplant recipients. European
Journal ofClinical Investigation Vol. 17, s. 429-34,
Oxford, England 1987.
Skøtt, O.; Effects of amines, monensin and nigericin
on the renin release from isolated superfused rat
glomeruli. Pfliigers Archiv Vol. 409, s. 93-99, Berlin,
Heidelberg 1987.
—, Briggs, J.P: Direct Demonstration of Macula Densa-
Mediated Renin Secretion. Science 237, s. 1618-
20, Washington D. C. 1987.
-, Taugner, R.: EfTects of extracellular osmolality on
renin release and on the ultrastructure of the juxtaglomerular
epithelioid cell granules. Cell and Tissue
Research 249, s. 325-29, Heidelberg 1987.
Skøtt, P, Bruun, N.E., Giese, J., Holstein-Rathlou,
N.-H., Leyssac, P.P.: What does lithium clearance
measure during osmotic diuresis? Clinical Science
Vol. 73, s. 126-27, London 1987.
Thomsen, K., Leyssac, P.P.: Efiect of a Sodium-poor
Diet on Lithium Clearance at DilTerent Dietary Potassium
Contents in Rats. Pharmacology & Toxicology
Vol. 61, No. 4, s. 260-64, København 1987.
Paul P. Leyssac
4. Institut for eksperimentel Hormonforskning
Historie:
Ved Institut for eksperimentel Medicin blev der ved
oprettelsen i 1957 indrettet en endokrinologisk afdeling
ledet af Dr.med. Eigil Bojesen. Afdelingen havde
til huse i bygningen Institut for eksperimentel Medicin
og Kirurgi, Nørre Allé 71, som i 1957 doneredes af
Forsikringsselskabernes Fond af 1952, som et rent
forskningsinstitut ved Københavns Universitet. Afdelingen
fik i 1972 status som institut og flyttede ved udgangen
af 1986 til Panum Instituttet.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 3.
Lektorer; E. Bojesen, 1. N. Bojesen, M. Engelhardt.
TAP: Antal årsværk: 3.
Aa. Frederiksen, H. S. Hegelund, 1. M. Jørgensen,
K. Olsen.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets nuværende forskningsprojekter har alle
deres oprindelse inden for udforskningen af hormoners
fysiologiske virkninger og virkningsmekanismer,
og bærer præg af at instituttets forskere har set det som
deres opgave at følge med de spor, som deres forskningsresultater
afslørede. Et centralt forskningsområde
var i mange år vekselvirkningen mellem nyrefunktion
og hormoner, hvilket med prostaglandinernes opdagelse
førte til studier af nyremarvens lipogenese og
prostaglandinproduktionen. To af instituttets nuværende
forskningsprojekter har sin oprindelse i disse
studier, hvis resultater rejste spørgsmålet om hvordan
udveksling af cholesterol mellem cellemembraner og
lipoproteiner foregår, herunder mekanismen for cholesterolesterdannelsen,
og samtidig pegende på betydningen
af at forstå mekanismen for transport af fede
syrer over cellemembranen. Instituttets tredie forskningsprojekt
har sit udgangspunkt i studier over glucocorticoidernes
virkningsmekanisme, som var et andet
af instituttets større arbejdsområder gennem mange
år. Resultater af disse studier har således peget på
betydningen af et mere detaljeret kendskab til strukturen
af chromatin og cellekerner, herunder behovet for
udvikling at nye metoder til chromatin fraktionering.
1. Cholesterolesterdannelsen i rottesera. Kinetik og
thermotropi
I forrige årsberetning (1986) præsenteredes en teori
der gør rede for cholesterolesterdannelsens hastighed
og begrænsning i rottesera. Teorien adskiller sig principielt
fra tidligere opfattelser af reaktionen ved at antage
at de to substrater, cholesterol og lecithiner for
enzymet Lecithin Cholesterol Acyl Transferase
(LCAT) tilbydes i den monomere form (enkelte molekyler)
hvoraf der forekommer meget lave koncentrationer
i serums vandfase.
I det forløbne år er teorien anvendt på reaktionens
temperaturafhængighed. Andre forskere har med rent
enzym og kunstige substrater fundet en meget betydelig
temperaturafhængighed af reaktionens begyndelseshastighed
for temperaturvariationen mellem 150C
og 370C, men de har ikke kunnet forklare dette fænomen.
Sammen med flere andre ejendommeligheder
ved reaktionen rimer det godt med min teori, idet det
er velkendt at den hastighed hvormed de to substrater
omdannes til vandfasens monomere, »går i opløsning«
fra serums lipoproteiner, netop udviser denne kraftige
temperaturafhængighed.
Forsøg med rottesera tydet i lyset af den udarbejdede
kinetiske model viser at en temperaturøgning fra
320C til 440C har to virkninger. Dels mindskes den
fraktion af lipoproteinernes lecithiner som kan blive til
monomere i vandfasen og dels øges den beregnede
hastighedskonstant for reaktionen i serum lige så
stærkt som andre har fundet for lavere temperaturintervaller
med kunstige veldefinerede substrater og
Det lægevidenskabelige Fakultet 507
rent enzym. Den førstnævnte virkning er helt eller delvis
reversibel.
Arbejdet har således ført til opdagelsen, at lecithinernes
vandopløselighed er begrænset til en fraktion,
der mindskes stærkt med stigende temperaturer fra
320C til 440C. Fundet er nyt, men i og for sig ikke uventet,
idet man længe har vidst at en varmebehandling af
serum til ca. 50-55oC, som inaktiverer enzymet irreversibelt,
bevirker at serum bliver et ringere substrat
for LCAT.
Temperaturens indflydelse på lipidernes tilstande
er grundigt undersøgt og giver en forklaring på det nye
fund. Den går ud på, at serums lipoproteiner består af
mosaikker af vekslende »flydende« og »faste« domæner
hvoraf kun de »faste« domæners lecithiner afgiver
monomerer til vandfasen.
Resultaterne tyder således på, at man kan opnå nye
informationer om serums lipoproteiner ved at måle
LCAT reaktionen i hele dens forløb og ved forskellige
temperaturer. Om disse informationers betydning
kan man naturligvis endnu kun have formodninger,
men meget tyder på, at den kan blive vidtrækkende.
Den opløselige lecithin og cholesterol står i vekselvirkning
med tilsvarende komponenter i cellemembraner
og det betyder at de faktorer, f.eks. kosten, der påvirker
lipoproteinernes lipidsammensætning indirekte
vil præge lipiderne i cellemembraner, især i de celler,
der som blodets og karrenes celler er »badet« i serum.
Der kan måske her være tale om en vigtig faktor i udviklingen
af åreforkalkning.
Projektet har således åbnet nye perspektiver, men
vigtigst er det dog at fa undersøgt om den fundne temperatureflekt
på lipoproteinernes lecithiner vil kunne
påvises med andre metoder (Eigil Bojesen, Aase Frederiksen).
2. Fedtsyre transport
Mekanismen for transport affede syrer over biologiske
membraner kendes ikke. Publikationer fra de seneste
år peger på såvel simpel diffusion som mekanismer,
der involverer forskellige membranproteiner. Vi har
fortsat vore undersøgelser af denne transportproces
med de tre fede syrer, palmitinsyre, oliesyre og arachidonsyre.
Som biologisk membran har vi brugt »tætte
« blodlegememembraner, såkaldte ghosts, som er ideelle
til rene transportstudier, da der ingen omsætning
finder sted af de fede syrer.
Ghosts er fremstillet med varierende indhold af albumin
og fede syrer og den hastighed hvormed de fede
syrer transporteres over membranen til det omgivende
medium er studeret. Indflydelsen afflere forskellige
medier er studeret, såsom KCl-medium, K^SCVmedium
og medier med citrat og sucrose, alle med eller
uden calcium, idet fjernelse af calcium med EDTA/
EGTA har været anvendt i såvel preparationen af
ghosts som i medierne. Sådanne forsøg kan give oplysninger
om hvorvidt fedtsyretransporten kræver transport
af modioner af den ene eller anden slags og om
membranpotentialet spiller en rolle. Transportens pH
afhængighed har været undersøgt for at se om de fede
syrer transporteres som anioner eller som uioniserede
forbindelser. Endvidere er flere stoffer blevet undersøgt
for deres eventuelle hæmmende virkning af transportsystemet,
deriblandt mælkesyre og dets salte samt
den organiske forbindelse 4,4'-di-isothiocyanostilbene-
2,2'-disulfonsyre (DIDS).
På basis af disse undersøgelser har vi været i stand
til at opstille en model, der beskriver transportens kinetik.
Den involverer tre intracellulære puljer affede
syrer og beskriver udvekslingen af syrerne mellem disse
og til en fjerde extracellulær pulje.
En vis afklaring af problemerne angående fedtsyretransportsystemet
er opnået, idet der ikke synes at være
tale om simpel diffusion, men heller ikke om det
velkendte DIDS afhængige aniontransportsystem.
Der er således uvished med hensyn til hvilket system,
der er ansvarlig for transporten affede syre over blodlegememembranen.
Desuden har vor nye model (omtalt i forrige årsberetning)
til direkte bestemmelse af ligevægtskonstanterne
for fede syrers binding til albumin været benyttet
på alle tre syrer. Dette arbejde er blevet afsluttet og
resultaterne samlet i en artikel, som er udarbejdet til
publikation (Inge N. Bojesen, Irene M.Jørgensen).
3. Chromatins opløselighed i relation til cellekernens
struktur
Fragmentering af chromatin med endonucleaser er
blevet et vigtigt trin i studiet af cellekernernes struktur,
idet kløvning af DNA molekylet gør det muligt at
adskille chromatinet fra et residualt kerneskelet ved
opløsning i lav ionstyrke. Nuclease følsomhed og ionafhængig
opløselighed er derfor blevet vigtige egenskaber
til karakterisering af chromatinets struktur og
funktion. Vi har fortsat de senere års undersøgelser
over opløseligheden af chromatin fragmenter i relation
til ionafhængige strukturændringer (decondensering)
i rotte thymocytkerner og de resultater, der er
opnået i det forløbne år, har muliggjort afslutningen af
en væsentlig del af dette arbejde, som nu søges publiceret.
Resultaterne af vores undersøgelser, som er
sammenfattet nedenfor, har dannet basis for udarbejdelsen
af et praktisk laboratoriekursus »Chromatin
and the Structure of the Cell Nucleus«, som blev afholdt
i november måned i Bahia Bianca, Argentina.
Fordøjelse af cellekerner med endonucleaser gennemløber
3 faser, som er karakteriseret ved forskelle i
ekstraktionseffektivitet og opløselighed af de dannede
chromatin fragmenter. Opløsning af chromatin og dekondensering
af cellekerner har vist sig at være stærkt
temperaturafhængig, og kan induceres ved et fald i
Mg2+- og/eller stigning i Na+-ioner. Stigningen i opløseligheden
af chromatin fragmenter fra fordøjelsens
første og anden fase har vist sig at være lig med faldet i
508 Universitetets årbog 1987
cellekernernes lysbrydning som følge af decondensering
over et bredt ion koncentrationsinterval ved
0oC og 20oC. Opløseligheden kan derfor betragtes
som en intrinsic egenskab, forstået således, at de
dannede chromatin fragmenter ved begrænset kløvning
har bevaret overfladeegenskaber, som de havde
i den intakte cellekerne, hvor de var kovalent bundet
til hinanden, og derfor forhindret i at gå i opløsning.
Fraktionering af chromatin viser at opløseligheden
af et givet chromatin fragment ikke kan være
bestemt alene af DNA fragmentets længde, indholdet
af non-histon protein eller af kovalente modifikationer
af histonerne, og ej heller af forholdet mellem
antallet af histon Hl molekyler og antallet af nucleosomer,
et forhold som er tæt ved 1 i ufraktioneret
chromatin. Da chromatinet tilsyneladende går i opløsning
som en heterogen samling af partikler indeholdende
et stort antal nucleosomer, er det sandsynligvis
yderst beskedne forskelle i disse partiklers
overfladeegenskaber som er bestemmende for deres
opløselighed.
Maximalt 75 % af chromatinet kan frigøres fra
kernerne ved endonuclease behandling, og det resterende
chromatin adskiller sig fra det opløste ved at
dets følsomhed for DNase I øges i tilstedeværelse af
dithiothreitol. Ved dekondensering som følge af et
fald i koncentrationen af Mg2+-ioner antager en del
af det uopløselige chromatin form af stærkt lysbrydende
partikler, normalt kaldet heterochromatin.
Disse adskiller sig fra det øvrige chromatin ved kun
at kunne opløses ved tilsætning af monovalente kationer.
Fordøjelse af sådanne kerner med DNase I har
vist sig at føre til en fuldstændig disintegration af
kernestrukturen (Mogens Engelhardt, Hanne S. Hegelund).
Anden virksomhed:
Eigil Bojesen; Referent for Det lægevidenskabelige
Forskningsråd.
Rejser:
Mogens Engelhardt har efter invitation, med ophold
betalt, afholdt et kursus med titlen »Chromatin and
the Structure of the Cell Nucleus«, omfattende 5 forelæsninger
og et praktisk laboratoriekursus for 10 deltagere
ved Instituto de Investigaciones Bioquimicas,
Universidad del Sur, Bahia Bianca, Argentina, og har
herudover afholdt gæsteforelæsninger ved Ingebi-Conichet,
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales og
ved Centro para el Estudio de las Hormonas Hipofisarias,
Facultad de Farmacia y Bioquimica, Universidad
de Buenos Aires, samt besøgt Instituto de Investigaciones
Bioquimicas, Fundacion Campomar, Buenos
Aires, Argentina.
Publikationer:
Bojesen, E.: The six equilibrium binding parameters
of two antibodies in competitive radioimmunoassays.
Scandinavian Journal of Immunology 25, s.
69-82, Oxford 1987.
Mogens Engelhardt
5. Proteinlaboratoriet
Historie:
Analyse af serumproteiner med elektroforetiske metoder
påbegyndtes ved Københavns Universitet i 1949
på initiativ af Niels Harboe, daværende assistent ved
Institut for almen Patologi. Et voksende antal undersøgelser,
bestilt og betalt af landets hospitaler, nødvendiggjorde
ansættelse af flere medarbejdere ved
Proteinlaboratoriet, som dette selvfinansierede laboratorium
kom til at hedde.
Laboratoriet havde til huse i kælderen til Institut
for almen Patologi, Juliane Mariesvej 22. Her voksede
et frugtbart videnskabeligt miljø op omkring Niels
Harboe. I 1964 blev Proteinlaboratoriet et universitetsinstitut
med selvstændigt annuum. I 1967 blev
Proteinlaboratoriet overflyttet til Ryesgade 27 o.g.,
hvor midlertidige lokaler var blevet indrettet til instituttets
medarbejdere. I 1970 fik laboratoriet sin endelige
placering i stuen og I. sal af Sigurdsgade 34. Ved
blodtypeserologisk afdelings fraflytning i 1977 fik Proteinlaboratoriet
rådighed over hele huset.
Proteinlaboratoriet har i de senere år øget sin forskningsaktivitet
indenfor moderne bioteknologi. Således
er fakultetets proteinsekvenator i 1986 blevet overflyttet
til Proteinlaboratoriet, ligesom der er indrettet faciliteter
for peptidsyntese. I 1987 er Proteinlaboratoriet
blevet et delcenter i forskningscentret for Medicinsk
Bioteknologi, som desuden omfatter Kemisk Laboratorium
II (H. C. Ørsted Instituttet), Statens Seruminstitut
og Genteknologi-gruppen (BK-B, Panum
Instituttet). Proteinlaboratoriet har i 1987 desuden faet
to professorater, idet lektor Elisabeth Bock er udnævnt
til professor i cellebiologi, og forskningsleder
dr.med. Jesper Zeuthen, NOVO, er blevet adjungeret
professor ved Proteinlaboratoriet.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 5 (universitetsansatte), 8 V2
(fondsansatte o.a.).
Professor: E. Bock.
Adjungeret professor: J. Zeuthen (NOVO).
Lektorer: T. C. Bøg-Hansen, O. J. Bjerrum (orlov).
Adjunkt: T. Særmark.
Kandidatstipendiater: F. Hinnerfeldt, D. Linnemann.
Fondslønnede: O.C.Hansen, P. Heegaard, N. Horn,
H. Ipsen, J. Nedergaard Larsen, P. Lind, H. LøvvenDet
lægevidenskabelige Fakultet 509
stein, F. Matthiesen, N. Moran (EMBO-stipendiat),
0. Nybroe.
Scolarstipendiater: A.-M. Dalseg, H. Gårdsvoll.
Specialstuderende: A.-M. Andersson, P. Holm Hansen,
C.Jacobsen, J. Sommer Knudsen, L. Krog,
A. Lihme, M. Olsen.
Surnumerære: K. Edvardsen, I. Elmelund Larsen,
Niels H. H. Heegaard, C. Møller.
TAP: Antal årsværk: 15 'A (universitetsansatte), 8
(fondsansatte).
Universitetsansatte: H.Andersen, 1. Vaarst Andersen,
B.Bardenfleth, I.Fridberg, H. Heldberg, K.Hjorth,
U. Holm, J. Holmberg, P.Jensen, A. D. Knudsen,
H. Kure, K. Pii Larsen, V. Larsen, J. Herlev Madsen,
H.Mortensen, B.Nielsen, V. Gram Nielsen, H.Skov
Nielsen, H. Renee Olsen, S. Poulsen, C. Schwartz,
B. Sørensen, J. Tullberg.
Fondsansatte m.v.: K. B. Billesbølle, L.Fink, L. Friberg,
A. Giselsson, G. Nordskov Hansen, B. Iversen,
B.Jacobsen, L. Burke Madsen, 1. Svenstrup.
Forskningsvirksomhed:
1. Glykosylering og akut-fase respons
Der forskes i nyere metodologier til fast-fase peptidsyntese,
aflinitetskromatografi og i metoder til beskrivelse
afglykoprotein glykosylering. Desuden undersøges
det murine akut-fase respons med særlig henblik
på glykosyleringsmønstre af akut-fase proteiner og
med henblik på karakterisering afinterleukin Is rolle i
dette respons såvel som strukturfunktionsundersøgelser
af interleukin 1 i humane systemer.
Undersøgelse af akut-fase respons i et murint modelsystem
med særlig henblik på karakterisering af
virkningen afinterleukin 1 og fragmenter afinterleukin
1.
Interleukin 1 er et vigtigt cytokin, produceret af
(bl.a.) aktiverede macrophager og med centrale roller
i immunologiske og inflammatoriske responser hos en
lang række arter, inklusive mennesket.
Interleukin 1 er et lille, sekvensbestemt protein,
som imidlertid ikke forekommer i biologiske væsker i
koncentrationer, der tillader oprensning og karakterisering
i større stil på det native molekyle. Een, postuleret
effekt af interleukin 1 er dets induktion under akutfase
tilstande (hvor macrophager er aktiveret) af hepatocytter
til forøget syntes af en række serumproteiner
benævnt akut-fase proteiner.
1 projektet karakteriseres (kvantitering, glykosylering)
akut-fase proteiner i serum og lever hos mus under
kunstigt induceret inflammation, og interleukin Is
rolle i dette respons undersøges ved injektion af forskellige
former af humant interleukin 1 og afinterleukin
1-fragmenter fremstillet ved fast-fase peptidsyntese
og karakterisering ved veletablerede metoder af det
resulterende akut-fase respons. Sideløbende fremstilles
epitopspecifikke antistoffer ved immunisering med
peptider, og disse samt de fremstillede interleukin 1
peptider testes i en række humane in vitro systemer for
bl.a. lymphocyt-aktiverende evne til karakterisering
af de molekylære krav for interleukin 1 aktivitet. Dette
er interessant, da interleukin 1 er et meget potent molekyle
med meget forskelligeartede effekter på forskellige
celler.
P. Heegaard har sammen med firmaet Kem-En-
Tec modtaget en pris for interleukin 1/peptid projektet
(Peter Heegaard, Klaus Bendtzen).
2.1 Reproduktionsbiologi
Ufrivillig barnløshed forekommer hos ca. 15 % af alle
faste forhold. Man definerer barnløsheden som ufrivillig,
hvis graviditet ikke er opnået efter 2 år. Denne
gruppe af individer er særdeles heterogen, både hvad
angår årsager til og graden af nedsat fertilitet. I mange
tilfælde er årsagen blokerede æggeledere eller en
stærkt nedsat sædcelleproduktion. Hos andre må man
ofte opgive at påvise en årsag til den nedsatte fertilitet
p.g.a. manglende eller ufuldstændige diagnostiske assay's
(bl.a. til detektion af antistoffer mod sædceller).
Behandlingsmulighederne er begrænsede, eftersom
vores viden om en række af de basale mekanismer,
som er forudsætningen for en normal konception og
implantation, endnu er mangelfuld.
Det skønnes, at ufrivillig barnløshed i ca. 10% af
tilfældene skyldes udviklingen af antistoffer mod sædcelleoverfladen.
Antistofferne findes i blod og vævsvæsker.
Disse antistoffer kan in vitro medføre immobilisering,
cytotoxitet og agglutination. Vi ønsker at
identificere og karakterisere de overfladeantigener,
som serumantistofferne er rettet imod, og undersøge
sammenhængen mellem de biokemiske parametre og
forekomsten af barnløshed uden kendt årsag. Metoderne
er i det væsentlige som beskrevet i 1986 årbogen,
d.v.s. anvendelse af2 D IEF-SDS-PAGE, polyklonale
og monoklonale antistoffer, lektiner i kombination
med proteinblotting. Som funktionelt assay for isolerede
immunglobuliner rettet mod sædcelleantigener
kan anvendes hamsterægcellepenetrationstest med
humane spermatozoer (i samarbejde med G. H. Zeilmaker,
Erasmus Universitetet i Rotterdam).
Resultater opnået med sera fra refertiliserede mænd
(tidligere vasectomerede) og fertile bloddonorer har
vist, at også den sidste gruppe har antistoffer mod
spermatozoantigener ved anvendelse af immunblotting.
Forsøg med varierende serumfortyndinger tyder
dog på, at sera fra infertile generelt har en højere titer
og hyppigere positive reaktioner. For at kunne følge en
evt. udvikling af antistoffer mod sædcelle antigener er
en prospektiv undersøgelse af 325 sera fra 65 vasectomerede
mænd påbegyndt.
Ved simpel detergentekstrahering solubiliseres andre
end membranproteiner, bl.a. cytosolproteiner.
For at sandsynliggøre, at de detekterede sædcelle anti510
Universitetets årbog 1987
gener stammer fra membranen, er der udført overflademærkning
af intakte sædceller med laktoperoxidase
og dansylklorid. Desuden har absorption af positive
sera med intakte sædceller vist overfladeeksponering
af flere af de detekterede antigener (Frank R. Hinnerfeldt,
OleJ. Bjerrum).
2.2 Immunblotting
Er velegnet til identifikation og karakterisering af specifikke
proteiner i komplekse blandinger. Metoden søges
fortsat videreudviklet. Således er det ved anvendelse
af polyklonale antistoffer mod kommercielt tilgængelige
molekylvægtsmarkører lykkedes at forenkle
proceduren og samtidig øge nøjagtigheden af molekylvægtsbestemmelsen,
idet man herved kan undgå størrelsesændringer
af nitrocellulosemembranen forårsaget
af farveopløsninger og affarver.
Indledende forsøg med refleksdensitometri af immunblots
har vist, at det er muligt at kvantitere resultater
opnået ved anvendelse af monospecifikt antistof
mod et antigen. Hvis lignende resultater kan opnås
med et heterogent antigen/antistof system, vil det være
muligt at kvantitere antistoffer mod individuelle
proteine i en heterogen blanding. Der udvikles stadig
nye varianter af immunblottingteknikken. En metode,
der kombinerer immunelektroforese med detektion af
glykoproteiner ved hjælp af lektinkonjugater efter
blotting, er blevet udviklet. Metoden tillader samtidig
fysisk-kemisk, immunkemisk og strukturel karakterisering
af proteinblandinger, herunder membranproteiner.
Endelig arbejdes der på at udvikle detektionssystemer,
som muliggør anvendelse af monoklonale
antistofler mod konformationelle epitoper på blots fra
denaturerede separationssystemer (Frank R. Hinnerfeldt,
Jesper Hald, Niels H. H. Heegaard, OleJ. Bjerrum).
2.3 Erythrocytære aldringsantigener
Humane røde blodlegemer har en forudbestemt levetid
i cirkulationen på omkring 120 dage. På det tidspunkt
tilbageholdes og destrueres de gamle celler af
mononukleære phagocytter i milt, lever og knoglemarv.
En række morfologiske og kemiske ændringer er
specifikke for de ældste erythrocytter (røde blodlegemer),
men det er stadig uklart, hvorledes de genkendes.
Det er blevet foreslået, at de aldersrelaterede modifikationer
skulle give anledning til specifikke overflademarkørers
fremkomst (senescent cell antigen(s)).
Disse genkendes af cirkulerende IgG autoantistoffer
og derved tilbageholdes og destrueres cellen. Opståelsesmetoden
for disse alders-relaterede autoantigene
determinanter er omdiskuteret, og det er endnu ikke
endegyldigt bevist, at reaktionen har fundamental betydning
in vivo. Vi har med immunelektroforetiske
metoder vist, at autologt IgG reagerer med detergentformer
af membranproteinet bånd 3, og der arbejdes
videre med at karakterisere den molekylære basis for
interaktionen, med at oprense antigenet, eftervise relevansen
for in vivo-fjernelse af ældede erythrocytter
hos normale, samt karakterisere den eventuelle betydning
af sådanne præmaturt aktiverede mekanismer for
opståeisen af visse blodmangeltilstande (Niels H. H.
Heegaard, Hans Karle, Hvidovre Hospital, Ole
J. Bjerrum).
3. Molekylær Neurobiologi
Den neurobiologiske gruppe beskæftiger sig med karakterisering
af celleadhæsionsmolekyler. Specielt interesserer
vi os for celleadhæsionsmolekylerne NC AM
(Neutral cell adhesion molecule) og LI fra hjernevæv
samt cell CAM 105 fra lever.
Karakteriseringen foregår ved hjælp af biokemiske,
cellebiologiske og molekylærbiologiske teknikker. Molekylernes
struktur og betydning for celle-celle genkendelse
og organdannelse undersøges. Endvidere undersøges
specifikke celleadhæsionsmolekylers betydning
for kræftcellers evne til at metastasere.
3.1 Karakterisering af de opløselige former for NC AM
og LI
NCAM findes på cellemembranen som tre polypeptider,
som adskiller sig fra hinanden ved deres membranspændende
og cytoplasmatiske del. To af dem er
integrale membranproteiner, mens det tredie, C polypeptidet
er bundet til membranen med et fosfatidylinositol
anker. C polypeptidet kan tidligt i udviklingen
vaskes af membranen og således optræde i opløselig
form. Vi har undersøgt de opløselige former af NCAM
og fundet, at der udover C polypeptidet findes et
NCAM polypeptid, som vanskeligt kan forklares med
afklipning af membranformerne. Vores undersøgelse
tyder på, at opløseligt NCAM findes i kulturmediet fra
monolagskulturer afføtale rotteneuroner før eller ligeså
hurtigt som membranformerne optræder af plasmamembranen.
Vi undersøger nu, hvorvidt der er tale
om en reel sekretion af NCAM former, og desuden har
vi påbegyndt oprensning af polypeptidene med henblik
på en karakterisering af deres funktion. Ligesom
NCAM findes LI i en opløselig form, som imidlertid
højst sandsynligt skyldes en afklipning af membranformen.
De opløselige former af celleadhæsionsmolekylerne
er hovedsageligt beskrevet for neurale celler.
Vi har indledt undersøgelser af deres forekomst i andre
væv og vævsvæsker (Elisabeth Bock, Anne-Marie
Dalseg, Klaus Edvardsen, Ann Gibson, Lisbeth Krog,
Dorte Linnemann, Ole Nybroe).
3.2 LI celleadhæsionsmolekylet i rottehjerne under udvikling
I forlængelse af vore studier af udviklingsmæssig regulation
af celleadhæsionsmolekylet NCAM har vi i år
undersøgt ekspressionen af LI celleadhæsionsmolekylet
i hjerne under udvikling. Vi har fundet, at L1, ligesom
NCAM, ekspressionen moduleres under ontogeDet
lægevidenskabelige Fakultet 511
nesen. LI syntetiseres i hjernen som et 200 kd glykoprotein,
der sulfateres og fosforyleres. Fosforyleringen
af proteinet mindskes med alderen, mens sulfatering
synes uændret. Mængden af LI per g hjerne stiger til
en maksimumsværdi omkring postnatal dag 15 og falder
derefter. Denne udviklingsmæssige ændring i LI
mængde svarer stort set til ændringen af NCAM
mængde. Resultaterne støtter teorien fremsat af
G. M. Edelman, at cellers adhæsivitet kan modificeres
ved ændringer i celleadhæsionsmolekylernes biokemiske
struktur og mængden af celleadhæsionsmolekyler,
der er tilgængelige på celleoverfladen (Elisabeth Bock,
Klaus Edvardsen, Dorte Linnemann).
3.3 Ektofosforylering af celleadhæsionsmolekyler
Celleoverfladeproteiner kan fosforyleres på deres ekstracellulære
domæner af ATP-afhængige protein kinaser.
Vi har tidligere vist, at antistoffer mod celleadhæsionsmolekylet
NCAM hæmmer ektofosforyleringen
af adskillige højmolekylære overfladeproteiner i
den neurale tumorcellelinie NG 108-15. Vi har påvist,
at ektofosforylering også foregår i primær kulturer af
føtale rottehjerne neuroner, og at NCAM polypeptiderne
kan mærkes med ekstracellulær 32P-ATP i dette
kultursystem.
Mærkningen kan fjernes med ekstracellulært trypsin
og alkalisk fosfatase, hvilket understøtter, at der er
tale om en ekstracellulær mærkning. Forsøgene er foretaget
i samarbejde med dr. Y. H. Ehrlich, University
ofVermont, USA (Elisabeth Bock, Ole Nybroe).
3.4 NCAM og LI under metastasering
Tumorcellers adhæsivitet og migratoriske egenskaber
er af betydning i flere trin af metastaseringsprocessen.
Vi harderfor undersøgt ekspressionen af de to neurale
celleadhæsionsmolekyler, NCAM og LI, i tumorceller
med og uden metastatisk kapacitet. Vi har fundet, at
NCAM udtrykkes i mindre grad i metastaserende melanom-
og glimoceller end i deres ikke-metastaserende
modparter. Derimod har vi fundet, at metastaserende
melanomceller udtrykker LI, mens LI ekspression ikke
er fundet i ikke-metastaserende melanomceller.
Ved in vivo forsøg, hvor tumorceller behandlet med
antistoffer mod celleadhæsionsmolekylerne indsprøjtes
i syngene dyr, har LI antistoffer en tendens til at
hæmme metastasering af melanomceller (Anna-Maria
Andersson, Elisabeth Bock, Anne-Marie Dalseg,
Inge E. Larsen, Dorte Linnemann).
3.5 Karakterisering afcDNA kloner for NCAM og det
neuronale membranprotein, synaptin
Som led i karakteriseringen af celleadhæsionsmolekyler
både i normale celler og i metastaserende tumorceller
har vi indledt fremstilling af cDNA kloner for
NCAM. Et kommercielt tilgængeligt cDNA bibliotek
fra rottehjerne klonet i lambda gt 11 er blevet screenet
immunologisk med antistoffer mod NCAM og to positive
kloner er foreløbig isoleret. Klonernes identitet
forsøges i øjeblikket verificeret ved ekspression af betagalaktosidase-
fusionsproteinet i E.Coli efterfulgt af
Western blotting. De pågældende cDNA kloner ønskes
brugt til at undersøge ekspressionen af NCAM i
tumorceller med lav versus høj metastaseringsevne.
Synaptin er et integralt membranprotein, som findes
på udsiden af transmitterholdige vesikler samt på
indsiden afden neuronale plasmamembran. Vi ønsker
at sekventere og karakterisere genet for synaptin, bestemme
kopiantal i genomet, mRNA antal, størrelse
og forekomst. Det ovennævnte cDNA bibliotek er
screenet immunologisk med antistof rettet mod synaptin.
Herved er 20 cDNA kloner blevet isoleret. Isolerede
kloner, der indeholder DNA sekvenser for synaptin,
kan producere et fusionsprotein, som påvises ved
Western blotting. cDNA insert i lambda gtl I er skåret
ud, og der foretages nu restriktionsenzymanalyse på
inserts. Udvalgte cDNA kloner sekventeres og endelig
bruges relevante kloner til hybridiseringsstudier på
relevante væv og cellekulturer (Elisabeth Bock, Henrik
Gårdsvoll, Ole Nybroe).
3.6 Aminosyresekventering af ceII CAM 105
Celleadhæsionsmolekylet cell CAM 105 er et høj molekylært
membranglykoprotein, som findes på hepatocytter
og visse epitelceller. Udviklingsmæssige undersøgelser
tyder på, at molekylet har sin funktion i terminalt
differentierede celler.
Med henblik på at opnå sekvensdata for dele af proteinet
har vi, i samarbejde med B. Øbrink m.fl., Karolinska
Instituttet, Stockholm, fremstillet tryptiske
peptidfragmenter af proteinet og sekventeret peptiderne
ved gas-fase mikrosekventering. Hidtil er ca. 50
aminosyrerester identificeret, svarende til ca. 10 % af
den totale sekvens. De fremkomne sekvensdata ventes
at kunne belyse proteinets beslægtethed med andre
celleadhæsionsmolekyler. De hidtil opnåede data har
dog ikke givet grundlag for med sikkerhed at afgøre
sekvensens lighed med andre kendte proteinsekvenser
(Elisabeth Bock, Ole C. Hansen).
3.7 Fremstilling af epitop-specifikke peptidantistoffer
mod celleadhæsionsmolekyler
Projektets formål er at bidrage til karakteriseringen af
celleadhæsionsmolekyler ved a) syntese af peptider
med sekvens svarende til udvalgte regioner i celleadhæsionsmolekyler
og b) fremstilling af antistoffer rettet
mod de syntetiske peptider. Peptiderne og deres
respektive antistoffer vil derefter kunne anvendes til
undersøgelse af de pågældende proteinregioners betydning
for molekylernes funktion.
Hidtil har vi syntetiseret i alt 7 peptider med sekvenser,
der udgør dele af N-CAM, LI, cell Cam 105,
samt N- og E-cadherin, som er to calciumafhængige
celleadhæsionsmolekyler. Vi har desuden indarbejdet
en procedure til kobling af peptiderne til carrier-prote512
Universitetets årbog 1987
in (keyhole limpet hæmocyanin). Kanin-antistofTer
mod petiderne er for tiden under fremstilling. Peptidsyntese
foregår i samarbejde med A. Holm og M. Meldahl,
Kem. Lab. II, H.C. Ørsted Instituttet (Elisabeth
Bock, Ole C. Hansen, Marianne Olsen).
4. Downstream Processing
Den bioteknologiske gruppe har arbejdet med downstream
processer (proteinfraktionering) og molekylære
studer af proteiner. Med henblik på renfremstilling,
studium og anvendelse af proteiner og andre molekyler
(antigener, vacciner, molekylære probes, antistoffer
og enzymer) har der været arbejdet med følgende
bioteknologiske processer; Affinitetskromatografi
med immobiliserede gruppespecifikke og mono-specifikke
ligander samt nye principper til oprensning af
antistoffer, så som thiophil adsorption. Immunsorption
med såvel oprensede antigener og antistoffer
fremstillet ved konventionelle metoder (monoklonale
og polyklonale antistoffer) mod naturlige antigener.
Membranteknikker med nye medier til oprensning
og koncentrering såvel som modifikation med enzymer
immobiliserede på membraner. Immobilisering
på bære-matricer af antistoffer, antigener, enzymer og
andre ligander. Der studeres nye alternative bære-maticer
bl.a. med henblik på deres anvendelse upstream,
i peptidsynthese og i bioreaktorer.
4.1 De igangværende arbejder omfatter enzym- og
lektinstudier, hvor vi metodeudvikler, håndterer og
anvender lektiner, antistoffer og derivater samt konjugater
deraf med enzymer, protein A og avidiner. På
baggrund af tidligere studier af glykoproteiners mikroheterogenitet
undersøges den diagnostiske værdi af
mikroheterogenitetsmålinger og glykokonjugat-lokalisering.
Vi har for eksempel udarbejdet en simpel metode
til identifikation af rhabdovirus-infektion i planter
med lektinelektroblotting. 13 forskellige biotinylerede
plante-lektiner blev testet for deres evne til specifik
erkendelse af glykoproteiner på forskellige planterhabdovirus:
bl.a. potato yellow dwarf virus og eggplant
mottled dwarf virus, der blev dyrket på den samme
vært (Nicotiana rustica L). Metodeudviklingen
omfattede oprensning af virus, elektroforese, elektroblotting
af virusproteiner, reaktion med biotin-lektinderivater
og avidin-HRP. En del lektiner reagerede
foruden med virusprotein også med værtsproteiner,
men to lektiner (STA og WGA, begge specifikke for Nacetylglukosamin)
reagerede kun med virusprotein og
ikke med værtsprotein. Denne metode er 6-16 gange
mindre sensitiv end reaktionen med specifikke antistoffer,
men tjener som model for analyse af virus, som
man ikke har antistoffer imod. Dette studium udføres i
samarbejde med G. Adam, Stuttgart.
4.2 Vi er specielt interesserede i specifikke oprensningsmetoder
og har studeret aktivering afbærematricer
og kobling af ligander som parametre for udbyttet.
Vi er nu i gang med at anvende affinitetssystemer for
at finde nye specifikke metoder til oprensning og immobilisering
af antistoffer direkte fra serum og ascitesvæske
med henblik på deres anvendelse i kliniske metoder.
Vi har gjort rede for en ejendommelig selektivitet,
idet divinylsulfon-aktiveret gel reagerer specifikt
med immunglobuliner. Denne selektivitet udtrykkes i
immobiliseringstrinet. Vi har bl.a. undersøgt selektiviteten
som funktion af mængden af proteiner pr. enhed
af gel, og vi har belyst andre parametre såsom geltype
og gel-matrice, koblingsbetingelser, serum fra
nogle meget anvendte dyr (kanin, mus og ged). Desuden
har vi udført systematiske undersøgelser over
kobling af immunglobulin direkte fra ascites-væske.
Formålet med disse bioteknologiske undersøgelser har
været at kunne angive en simpel måde til direkte fremstilling
af immunglobuliner og immunsorbenter. Reaktionen
med divinylsulfon-aktiveret gel beskrives
som covalent oprensning af immunglobulin. Non-covalent
oprensning af immunglobulin er mulig med
derivater af divinylsulfon-aktiveret gel, og mercaptoethanolderivatet
af divinylsulfon-aktiveret gel, også
kaldet »T-gel«, kunne vise sig at være et værdifuldt
alternativ til protein A. Vi undersøger T-gelen for at se
dens potentiale som adsorbent for specifik separation
af immunglobuliner, herunder har vi fundet, at T-gelen
binder og frigør proteiner ved forskellige saltkoncentrationer.
4.3 Aktivering afbærematricer og kobling af ligander,
ligesom applikation af simpelt udstyr, studeres i samarbejde
med bl.a. P. Heegaard og C.Schafer Nielsen
med henblik på peptidsyntese. Peptider af mæslingevirus
glykoprotein er syntetiseret i samarbejde med Ib
Rode Pedersen og P. Heegaard.
4.4 I et samarbejde med Bioteknologisk Institut på
DTH udvikles downstream processer i forbindelse
med to projekter støttet af Mønsted Fonden (lektiner
og HRP). I et samarbejde med Kem-En-Tec I/S diskuteres
og udvikles affmitetsmatricer og andre bioteknologiske
reagenser og eletroforetisk udstyr, og i samarbejde
med Patologisk afdeling på Herlev Hospital,
Patologisk afdeling på Bispebjerg Hospital og Rigshospitalets
Øjenpatologiske afdeling afprøves og beskrives
lektiners histokemiske anvendelser. Vi samarbejder
iøvrigt med J. Prause, K. Porsdal Poulsen, Jens
Sommer Knudsen, J. E. Stig Hansen, K.P.Larsen,
J. Breborowicz, D. Breborowicz, U. Engel og C. Schafer
Nielsen. Gruppen indgår i Forskningscenter for
medicinsk Bioteknologi (Allan Lihme, T. C. Bøg-
Hansen).
5. Endocytosem membranbiologi
Optagelse af receptorer for hormoner og vækstfaktorer
fra celleoverfladen (endocytose) har været kendt lænDet
lægevidenskabelige Fakultet 513
ge, men de faktorer, der kontrollerer denne proces, er
ukendte ligesom processens mekanisme. Ved Proteinlaboratoriet
udføres en række projekter med sigte på at
belyse, hvorledes receptorerne fjernes fra celleoverfladen,
og hvilke faktorer, der regulerer denne proces.
Forskningsgruppen indgår i Det bioteknologiske
center for Neuropeptider, som desuden omfatter grupper
på Rigshospitalet, Bispebjerg Hospital, Landbohøjskolen
og Panum Instituttet (Torben Særmark,
Carsten Jacobsen, Phillip Larsen, Søren Mau, Steen
Laugesen Hansen).
5.1 Neutronspredningsundersøgelser (SANS) af
Clathrin polymerisenng
Coatede mikrovesikler er en membrantype, som regulerer
antallet af hormonreceptorer på cellers overflade
og dermed deres følsomhed for hormoner. Selvom disse
vesikler er blevet karakteriseret biokemisk, så kender
man ikke de kræfter, der leder til deres dannelse fra
celleoverfladens inderside. Disse vesikler består af en
membran omgivet af en polyeder af et protein kaldet
Clatherin. Dette protein kan dissocieres fra membranen
ved forskellige biokemiske manipulationer, og
man formoder, at det er involveret i dannelsen af vesiklen.
Hvorledes dette sker er ukendt, men en karakteristisk
egenskab er proteinets evne til at polymerisere til
et netværk af pentagoner og hexagoner, der danner en
kugleform. Ved hjælp af neutronspredning undersøger
vi formen af Clathrin og de strukturer, der dannes
af det, samt dets interaktion med membranen (T. Særmark,
R. Bauer, Steen Laugesen Hansen, Bioteknologiske
center for Neuropeptider og K. Mortensen, Risø).
5.2 Receptormedieret endocytose i adenohypofyse celler
Optagelse af receptorer for væksthormon frigørelsesfaktor
(GRF) og corticotropin frigørelsesfaktor (CRF)
samt neuropeptiderne VIP og Substans P finder sted i
adenohypofysens celler. For at belyse denne optagelses
regulation undersøges (1) betydning af intracellulære
regulatorer (second messengers) (2) acyleringsprocesser
og (3) egenskaber ved liganden.
Vi har kunnet vise, at stimulation af CRF receptoren
øger endocy tosen af en ellers helt uafhængig receptor,
vasopressin receptoren, uden at dette kan tilskrives
en general effekt på membranomsætningen. Vi
forsøger nu at finde det intracellulære signal, der formidler
denne effekt, idet vi undersøger effekten af stoffer,
der influerer omsætningen af intracellulære signalmolekyler
som cyclisk AMP, phosphoinositoler og calcium.
For GRF receptorens vedkommende har vi kunnet
vise, at stoffer, der hæmmer det intracellulære signalmolekyle
Calmodulin, også hæmmer endocytosen af
GRF. Vi har tidligere vist, at Calmodulin findes bundet
til coatede mikrovesikler, en vesikeltype involveret
i endocytose. Vi forsøger nu at vise, at disse effekter
afspejles i cellernes følsomhed for GRF. I samarbejde
med Jens Damsgård og Morten Møller, Panum Instituttet
(MAIB) undersøger vi effekten af inhibitorer af
de såkaldte »G-binding proteins« på endocytosen af
neuropeptiderne, Substans P og VIP (Phillip Larsen,
Torben Særmark, Søren Mau).
5.3 Transjernnreceptoren: Model for den biologiske
betydning af fedtsyreindbygning i membranproteiner
Transferrinreceptoren tilhører en gruppe af membranproteiner,
der er karakteriseret ved en covalent
indbygning af fedtsyrer i deres struktur (acylering).
Betydningen af denne indbygning er ukendt, men der
er holdepunkter for, at fedtsyreindbygningen har betydning
for den cellulære lokalisering af disse membranproteiner.
Ved hjælp af syntetiske peptider bygget
over det sted i transferrinreceptoren, hvor indbygningen
af fedtsyren finder sted, søger vi dels at udvikle
et assay for disse acyleringsprocesser, og dels af udvikle
antistoffer, der kan genkende receptoren i acylerede
og ikke-acylerede former. Målet er at kunne fastlægge
den cellulære lokalisering af acylerede og ikke-acylerede
former. Specielt er vi interesserede i acyleringens
betydning for endocytosen (Carsten Jacobsen, Torben
Særmark, Proteinlaboratoriet, A. Magee, National
Institut for Medical Research).
5.4 Syntetiske peptider som substrat for enzymer involveret
i fedtsyreindbygningen i hormonreceptorer og virusoncogener
Fedtsyrer indbygges covalent i flere vigtige hormonreceptorer,
f.eks. insulin-receptoren. Den funktionelle
betydning af denne indbygning (acylering) er ukendt.
Vi har kunnet vise, at hæmning af fedtsyreindbygningen
i receptorer hæmmer deres normale internalisering,
en proces nødvendig for deres funktion. Vi har
fremstillet syntetiske analoger af visse acylerede virusproteiner
og hormonreceptorers aminosyre-sekvenser
og bruger disse som substrater for enzymer involveret
i acylering. Kendskab til disse enzymer er væsentlig
for forståelsen af membranproteiner så som hormonreceptoreres
og virusproteiners cellebiologi.
Vores arbejde har vist, at mange proteiner i normale
celler er acylerede med fedtsyrerne palmitat og myristat.
Flere virusproteiner vides også at have fedtsyrer
indbygget. Vores forsøg viser, at sådanne proteiners
funktion hæmmes, hvis fedtsyrerne ikke indbygges.
Dette åbner terapeutiske muligheder ved virusinfektioner,
bl.a. AIDS hvor orfproteinet er acyleret. Vi forsøger
nu at karakterisere det enzym, der udfører fedtsyreindbygningen
i proteiner, for at kunne forbedre de
hæmmere, vi har. Vi håber, at denne vil bane vej for
nye terapeutiske muligheder (Carsten Jacobsen, Torben
Særmark).
514 Universitetets årbog 1987
5.5 Peptidsyntese: Struktur- og funktionsundersøgelse
af hormoners virkningsmekanisme
Et væsentligt element i gruppens arbejde er syntetisk
fremstilling af hormonanaloger til brug for de ovenfor
beskrevne receptorstudier. Formålet med sådanne
syntetiske efterligninger af naturlige hormoner er at
kunne mærke disse radioaktivt uden tab af biologisk
aktivitet. For sådanne mærkninger er efterligninger
oftest bedre end de naturlige hormoner, idet man kan
udskifte visse aminosyrer for at dirigere den radioaktive
mærkning til områder af molekylet, hvor den ikke
vil interferere med den biologiske aktivitet. For eksempel
er den fremstillede GRF analog modificeret i pos. 1
og 27 for at undgå uønskede ioderinger og oxidative
ændringer under den radioaktive mærkning.
Et specielt problem er de oxideringer, der ofte sker
ved de metoder, man bruger til radioaktiv mærkning.
Vi forsøger at bestemme de faktorer, der bestemmer
oxideringer i hormonet Neuropeptid Y. Vi har syntetiseret
NPY og visse analoger, som nu afprøves for biologisk
aktivitet. Arbejdet udføres i samarbejde med
Thue Schwarts, Rigshospitalet (Torben Særmark).
6. Allergene proteiner undersøges med henblik på en
forbedret diagnostik og terapi af allergiske sygdomme
6.1 Dette projekt består i at identificere, oprense og
karakterisere de proteiner i allergenekstrakter (dyrehår,
pollen, husstøv, fødemidler o.l.), som kan udløse
allergiske reaktioner hos overfølsomme patienter.
1 forlængelse heraf er et antal kliniske afprøvninger
af den kliniske effekt ved hyposensibilisering med forskellige
varianter af allergenekstrakter igangsat.
Endelig opstilles og undersøges metoder, der er relevante
for detektion af allergene komponenter i miljøet,
såvel som in vitro metoder til at diagnosticere allergier,
samt karakterisere allergiske patienters immunrespons
som følge af en hyposensibiliserende behandling.
De igangværende undersøgelser omfatter:
6.1.1 Opstilling af radioimmunkemiske og enzymimmunkemiske
teknikker til bestemmelse af (IgG-subklasse)
antistoffer hos allergiske patienter under hyposensibiliserings
behandling.
6.1.2 Oprensning af allergener fra mikrosvampene
Alternaria og Cladosporium, husstøvmiderne Dermatophagoides
microseras og farinae, el-, hassel-, tagrør
og gråbynkepollen, samt fra kakerlakker.
6.1.3 Epitopmapning af major-allergenerne fra husstøvmiderne
D. pteronyssinus, D. ferinae og D. microseras
og af majorallergenerne fra el-, birk- og hasselpollen.
6.1.4 Fremstilling af monoklonale antistoffer mod
major-allergener med henblik på studiet af diversiteter
af patienters epitopspecifikke immunrespons.
6.1.5 Sekventering af major-allergener fra birkepollen,
ellepollen, D. pteronyssinus, D. microseras og D.
farinae.
6.1.6 Husstøvmide-allergiske patienters kliniske respons
på behandling med ekstrakter af henholdsvis
mide-helkultur og mide kroppe. Kortlægning af forekomster
af tre husstøvmider-arter (D. pteronyssinus,
D. farinae, D. microseras) med allerede opstillede enzym-
immunkemiske teknikker (ELISA).
6.1.7 Karakterisering af artspecifik sensibilisering
hos husstøvmide-allergiske patienter (Henning Løwenstein,
Peter Lind, Nina Horn, Finn Matthiesen).
6.2 Mælkeallergi og produktion af et hypoallergent fødemiddel
til spædbørn
Projektet er organiseret som et tværfagligt samarbejde
mellem professor, dr.agro. E. G. Samuelsson og
cand.scient. Otto Poulsen, Mejeriafdelingen, den Kgl.
Veterinær- og Landbohøjskole, overlæge, dr.med. Ole
Østerballe, Børneambulatoriet, Viborg Sygehus, 1.
res.læge Arne Høst, Odense Sygehus, og Henning Løwenstein
ogjørgen Nedergaard Larsen, Proteinlaboratoriet.
Mælkeproteiner er blevet hydrolyseret under forskellige
betingelser. Molekylvægtfordelingen af de
fremkomne peptider er blevet undersøgt.
Metodeudvikling til bestemmelse afdissesantigenicitet,
samt til måling af mælkeallergiske patienters antistoftitre
med mælkeprotein er i gang. Klinisk pilotstudium
på fremstillet hypoallergent mælkeprodukt er
heldigt udført (Henning Løwenstein, Jørgen Nedergaard
Larsen).
6.3 International allergenstandardisering
Under International Union of Immunological Sodedes
(IUIS) og WHO er igangsat et internationalt
samarbejde til allergenstandardisering. Det har til formål
at udvikle og fremstille 15 allergenekstrakt standarder,
at anbefale metoder, der er velegnede til kontrol
af allergenekstrakter, samt at angive internationale
arbitrære enheder for allergenekstrakter. Arbejdet
sker som et samarbejde mellem nationale kontrolmyndigheder,
allergenekstraktproducenter, kliniske
allergologer og allergenekstraktspecialister. Proteinlaboratoriet
er det internationale koordineringscenter
for disse standardiseringsbestræbelser. De fem første
standarder er nu accepteret af WHO (Timote pollen,
Ragweed pollen, husstøvmide - Dermatophagoides
pteronyssenus, birkepollen og hundehår og skæl)
(Henning Løwenstein, Jørgen Nedergaard Larsen).
6.4 For at øge potentialet i forbindelse med epitopkaDet
lægevidenskabelige Fakultet 515
rakterisering og udvikling af specifikke præparater til
hyposensibilisering arbejdes der med at opstille teknikker
til kloning af generne for de vigtigste allergener.
Vi har udvalgt gruppen af træpollen og arbejder specielt
med at klone genet for det vigtigste allergen fra
birkepollen (Jørgen Nedergaard Larsen).
7. In vitro immunisering
Indenfor området diabetes immunologi arbejdes med
cellulær immunologi og molekylær biologi til belysning
af immunsystemets rolle for ætiologi af diabetes.
Der arbejdes delvist med humane celler, hvor der bliver
benyttet humane B-cellelinier til præsentation af
relevante antigener i forbindelse med kloning og karakterisering
af autoreaktive humane T-celler.
Indenfor de to førstnævnte områder arbejdes primært
med anvendelse af monoklonale antistoffer til
udvikling af enzym-immunoassays til klinisk kemi. Til
fremstilling af monoklonale antistoffer arbejdes med
videreudvikling af metoder til in vitro immunisering.
Det er nu muligt ved enkle teknikker in vitro at producere
murine monoklonale antistoffer ved primær,
antigen-specifik immunisering af B-lymfocytter i kultur
med passende blandinger af lymfokiner (fra mixed
lymphocyte culture (MLC) og fra El-4 thyoma celler,
men uden tilsætning af polyklonale aktivatorer) efterfulgt
af hybridisering med udvalgte parentalceller.
Denne metodik udmærker sig ved en kort antistofproduktionstid
(der immuniseres i 5 dage, hvorefter
der hybridiseres), ved kun at hæve meget små mængder
antigen (ned til omkring 1 ng), ved at muliggøre
produktion af antistoffer mod ellers nonimmunogene
substanser, f.eks. substanser, der ellers kræver kobling
til carrier-protein for at være immunogene, og også
homologe proteiner.
Det nærværende projekt har som mål at udvikle systemet
med udvalgte modelproteiner og senere at undersøge
systemet i forbindelse med syntetiske peptid
fragmenter og analoger heraf. I dette projekt deltager
forskingsstipendiat, cand.scient. Peter M. H. Heegaard
og to specialestuderende stud.scient. Philip
K. Ahring og stud.scient. Peter Ifversen (J. Zeuthen).
Administrativt arbejde:
Elisabeth Bock er medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd. Elisabeth Bock har været medlem
af Program and Organizing Committee: NATO Advanced
Research Workshop: Cellular and molecular
aspects of neural development and regeneration, Bal
Harbour, Florida, maj.
Jesper Zeuthen er medlem af Biologisk Selskabs bestyrelse
og Nordisk Industrifonds referencegruppe
vedrørende projekt om udvikling af humane monoklonale
antistoffer.
Jesper Zeuthen er censor ved Odense Universitet i
videregående cellebiologi, den naturvidenskabelige
overbygning, og ved hovedfagseksamen i biokemi,
Københavns Universitet. Endvidere censor ved erhvervsforskeruddannelsen,
Akademiet for de tekniske
Videnskaber.
Henning Løwenstein har været opponent ved disputats
ved Bergen Universitet.
Postgraduat virksomhed:
Elisabeth Bock og Dorte Linnemann har arrangeret
Kursus i Neurokemi, 23.-24. marts. Kurset var en del
af Det lægevidenskabelige Fakultets Postgraduate
kursus i Neurobiologi, 2.-31. marts 1987.
Peter Heegaard og Allan Lihme har været arrangører
af et postgraduat kursus (februar 1987) i affinitetskromatografi
til oprensning og karakterisering af proteiner,
arrangeret for Dansk Forening for Postgraduat
Undervisning.
T. C. Bøg-Hansen har i et samarbejde mellem Proteinlaboratoriet
og Danmarks naturvidenskabelige
Akademi arrangeret et postgraduat kursus i Immunkemiske
Teknikker, 9.-13. juni for 21 deltagere. Som
lærere deltog udefra: O. J. Bjerrum, U. Løvborg,
J.Selmer (NOVO), S. Blirup og K J. Pluzek (DAKOPATTS),
C. H. Brogren (KVL), K.Dalsgaard
(SVIVF), og T.Schwartz (RH). Kursus blev delvist
afholdt på Københavns Forskerby, Symbion.
Jesper Zeuthen og P. Heegaard har forelæst ved
Kursus i Immunkemiske Teknikker, Danmarks naturvidenskabelige
Akademi.
P. Heegaard, A.Lihme og T. C. Bøg-Hansen har i
et samarbejde mellem Danmarks naturvidenskabelige
Akademi, Dansk Forening for postgraduat Undervisning
og Forskningscenter for medicinsk Bioteknologi
på Proteinlaboratoriet afholdt et kursus i Affinitetsteknikker
til oprensning og karakterisering af proteiner
2.-6. november for 29 deltagere. Som lærere deltog
udefra: Per Larsen og K.J. Pluzek (DAKOPATTS),
J.Selmer og O.J.Bjerrum (NOVO) og
C.Schafer Nielsen (KAS, Herlev). Kursus blev delvist
afholdt på Københavns Forskerby Symbion.
T. C. Bøg-Hansen har efter invitation forelæst på
Københavns Forskerby Symbions konference om Erhvervsorienteret
Forskning — Forskningsorienteret
Erhverv.
Udgivervirksomhed:
Elisabeth Bock er deputy chief editor ved Journal of
Neurochemistry, og medredaktør af Ugeskrift for Læger
og FEBS Letters.
T. C. Bøg-Hansen er senior-editor af »Lectins, Biology,
Biochemistry, Clinical Biochemistry« og medredaktør
af Bioscience og Electrophoresis.
Gæster og rejser:
Dr. C. Zomzely Neurath, London, februar.
Dr. Magnus Hansson, Uppsala, august.
Dr. Monique Sensenbrenner, Strasbourg, november.
516 Universitetets årbog 1987
P. Heegaard har deltaget i IXth Int. Symp. Glycoconjugates,
Lille, Frankrig, i 7th. Int. Symp. AfTinity
Chromatography and interfacial macromolecular
interactions, Oberrammergau, Vesttyskland,
samt i Biokemisk Forenings Årsmøde, Fuglsø.
Elisabeth Bock har været inviteret foredragsholder
ved: Nordiskt Likvorsymposium, Lunds Universitet,
4.-6. marts. Konference »The cell in contact«,
The Neurosciences Institute, Rockefeller University,
New York, 26.-29. april. NATO Advanced Research
Workshop. Cellular and molecular aspects of neural
development and regeneration. Bal Harbour, Florida,
17.-24. maj. FEBS kongres, Ljubliana, Jugoslavien,
28. juni-3. juli. Symposium i Neurobiologi.
Symposium on Neural regeneration, Asilomar,
sponsored by NIH, VA and PVA, Monterey, Californien,
USA, 6.-10. december.
Ole Nybroe har deltaget i Joint Meeting of the International
Society for Neurochemistry and the American
Society for Neurochemistry, 31. maj-5. juni,
La Guira, Venezuela, samt i FEBS Course on Intracellular
Protein Transport, 22.-29. juni, Uppsala,
Sverige.
Dorte Linnemann har deltaget i UCLA symposium
»Tumor Progression and Metastasis«, 6.-12.
april, Colorado, USA.
Ole Nybroe og Dorte Linnemann har forelæst ved
Dansk Selskab for Neurovidenskabs 1. Sandbjerg
symposium, 26.-28. april, Sandbjerg.
Ole Nybroe har forelæst ved Biokemisk Forenings
Symposium om Celledyrkning, 7. maj, København,
samt ved Biokemisk Forenings og Biologisk Selskabs
seminar om cellulær sortering af membranproteiner,
30. sept., København.
T. C. Bøg-Hansen har deltaget i IXth Int. Symp.
Glycoconjugates, Lille.
Torben Særmark har gæsteforelæst ved følgende
møder: Ist International meeting on Na+/Ca+ Exchange,
juli. LBX Biochrome, Cambridge Science
Park, Cambridge, november. Kings Coll., London,
juni.
Henning Løwenstein har gæsteforlæst ved følgende
møder: American Academy of Allergy and Immunology,
Washington. European Academy of Allergy
and Clinical Immunology, Mallorca. XVI
Nordiske Allergologiske Kongres, Tromsø, Norge.
WHO møde i Bad Kreuznach, V.Tyskland. Paul
Ehrlich Seminar, Frankfurt, V.Tyskland. Henning
Løwenstein har været delegationsleder og gæsteforelæser
ved Vesteuropæiske Allergologers rejse til fire
forskningscentre i Kina, inviteret af The Chinese
Medical Association.
Nina Horn har deltaget i følgende møder: Annual
Meeting of the European Academy of Allergy and
Clinical Immunology, 22.-26. april, Palma, Mallorca.
35th Meeting of the European Tissue Culture
Society (ETCS) 20.-24. sept., Athen, Grækenland.
Mite Allergy. A World-wide Problem. Bad Kreuznach,
1.-2. september.
Jesper Zeuthen har deltaget i: International Symposium
on »In Vitro Immunization in Hybridoma
Technology«, Tylosand, Sverige, 6.-9. september.
International Research Symposium »The Immunology
of Diabetes«, Marine Biological Laboratory,
Woods Hole, Massachusetts, USA, 27.-30. oktober.
Jesper Zeuthen har forelæst ved: Symposium on Tumor
Biology, Karolinska Instituttet, Stockholm,
Sverige, 20.-21. august. Symposium on »Immunological
Dysbalances«, Tashkent, USSR, 17.-20. november.
Jesper Zeuthen har været på studiebesøg på
The Biomembrane Institute, Seattle, USA, november.
Arrangør af internationalt møde:
T. C. Bøg-Hansen har sammen med D. L. Freed,
Manchester, afholdt det 9. internationale lektinmøde
»Interlec 9« i Cambridge,juli.
Publikationer:
Adam, G., Heegaard, P, Bøg-Hansen, T.C., Mundry,
K.: Lectins as probes for the assay rhabdovirus
infections in piants. Journal ofVirological Methods
17, s. 263-75, Amsterdam 1987.
Albrectsen, M., Møller, S.P.C.J., Bock, E.: Biosynthesis
of the neural cell adhesion molecule (N-CAM).
Glial, muscle and neuronal forms of N-CAM studied
in primary rat cell cultures. Glial-Neuronal
Communication in Development and Regeneration.
Nato ASI Series H. Cell biology, Vol. 2, H. H.
Althaus, W. Seifert, s. 147-57, Berlin 1987.
Andersen, M.M., Lihme, A., Noack, S., Bøg-Hansen,
T.C.: Neither ferritin nor its con a-binding fraction
are tumor markers for renal carcinoma. Lectins-
Biology, Biochemistry, Clinical Biochemistry, T.
C. Bøg-Hansen, J. Breborowicz, s. 241-52, Berlin
1985.
Behrendt, N., Hansen, O.C., Ploug, M., Barkholt, V,
Koch, C.: Localization and functional significance
of a polymorphic determinant in the third component
of human complement. Molecular Immunology
24, s. 1097-1103,England 1987.
Bjerrum, O.J., Hinnerfeldt, F.R.: Visualization of molecular
weight standards after electroblotting: Det
ection by means of corresponding antibodies. Electrophoresis
8, s. 439-44, Weinheim, Vesttyskland
1987.
-, Selmer, J.C., Lihme, A.: Native immunoblotting:
Transfer of membrane proteins in the presence of
non-ionic detergent. Electrophoresis 8, s. 388-97,
Weinheim, Vesttyskland 1987.
—: Editing: Paper Symposium: Protein Blotting.
Weinheim, Vesttyskland 1987, 87 s.
Bjerrum, O.W., Bjerrum, O.J., Borregaard, N.: 82-
microglobulin in neutrophils: An intragranular
Det lægevidenskabelige Fakultet 517
protein. The Journal of Immunoloey 138, s. 3913-
17, USA 1987.
Bock, E.: Forskningsbedømmelse. Ugeskrift for Læger
149/14, s. 921-22, København 1987.
-, Massaro, A., Albrechtsen, M.: Measurement of the
neural cell adhesion molecule (N-CAM) and the
glial fibrillary acidic protein (GFAP)in cerebrospinal
fluid. Metabolism and Development of the Nervous
System, S. Tucek, s. 389-92, Prag 1987.
-, Linnemann, D., Nybroe, O.: Biosynthesis ofthe cell
adhesion molecules N-CAM and LI. Metabolism
and Development of the Nervous System, S. Tucek,
s. 8-11, Prague 1987.
—, Edvardsen, K., Gibson, A., Linnemann, D., Lyles,
J.M., Nybroe, O.: Characterization of souble forms
of NCAM. FEBS Letters 225, s. 33-36, Holland
1987.
Breborowicz, J., Franz, H., Caron, M., Faure, A.,
Gryskz, K., Kint,J., Sabbe, L., Kohn,J., Bøg-Hansen,
T.C., et al: Third report of the International
Working Party-IUIS-WHO Subcommittee on
Standardization of Lectins for Diagnosis. Progress
in the standardization of concanavalin A.Lectins -
Biology, Biochemistry, Clinical Biochemistry. Vol.
4, T C. Bøg-Hansen, J. Breborowicz, s. 637-48,
Berlin 1985.
Bøg-Hansen, T.C., Breborowicz, I.; Lectins-Biology,
Biochemistry, Clinical Biochemistry. Berlin 1985,
680 s.
Børsum,T, Hagen, L, Bjerrum, O.J.: Electroimmunochemical
characterization ofendothelial cell proteins:
Antigenic relationship with platelet and erythrocyte
membrane proteins. Thrombosis and
Haemostatis 58, s. 686-93, Stuttgart 1987.
Cunnington, A.M., Lind, P, Spieksma, F.T: Taxon
omic and immunochemical identification of two
house dust mites Dermatophagoides farinae and D.
microceras. J. Allergy Clin. Immunol. 79 (2), s.
410-1 l,St. Louis, USA 1987.
Hald, J., Naaby-Hansen, S., Bjerrum, O.J.: Autoantibodies
against spermatozoal antigens detected by
immunoblotting and agglutination. A longtudinal
study of vasectomized males. J. Reprod. Immunology
10, s. 15-26, Dublin 1987.
Halken, P, Bøg-Hansen, T.C., Prause, J.U.: Differences
between glycoprotein profiles of normal tear fluid
and of tearfluid from patients with primary Sjogren's
Syndrome. Scand. J. Rheumatology Suppl.
61, s. 234-36, Stockholm, Sverige 1987.
Hansen, J.S., Iversen, J., Lihme,A., Bøg-Hansen,
T.C.: Acute phase reaction, heterogeneity, and
microheterogeneity of serum proteins as nonspecific
tumor markers in lung cancer. Cancer 60, s.
1630-35, 1987.
Heegaard, P, Bendtzen, K.: Mouse Acute-Phase Proteins:
Induced by Recombinant Human Interleukin
1. Prot. Biol. Fluids 34, s. 239-42, 1986.
Horn, N., Lind, P: Selection and charaterization of
monoclonal antibodies against a major allergen in
D. pteronyssinus. Species-speciflc and common epitopes
in three dermatophagoides species. Int.
Archs. Allergy. appl. Immun. 83 (4), s. 404-09,
Schweiz 1987.
Jones, P.M., Særmark, T, Howel, S.: A small scale
method for the isolation of insulin-containing secretory
granules from islets of Langerhans. Analytical
Biochemistry 166, s. 142-49, New York 1987.
Jørgensen, M., Philips, M., Thorsen, S., Selmer, J.,
Zeuthen, J.: Plasminogen activator inhibitor-1 is
the primary inhibitor of tissue-type plasminogen
activator in pregnancy plasma. Thrombosis and
Haemostasis 58, s. 872-78, Stuttgart, New York
1987.
Lind, P, Ingemann, L., Brouvez, M.: Demonstration
of Species-Specific Sensitization to Major Allergens
of Dermatophagoides Species by Solid-Phase Absorption
of Human IgE Antibodies. Scand. J. Immunol
25, s. 1-10, Oxford 1987.
—, Løwenstein, H., Schwartz, B.: The prevalence of
indoor allergens in the Baltimore area: House dustmite
and animal-dander antigens measured by immunochemical
techniques. Journal Allergy & Clinical
Immunology Vol. 80, Nr. 4, s. 541-47, St. Louis,
USA 1987.
Linnemann, D., Nybroe, O., Gibson, A., Rohde, H.,
Jørgensen, O.S., Bock, E.; Characterization of the
biosynthesis, membrane association and function of
the cell adhesion molecule LI. Neurochemistry International
Vol. 10, s. 113-20, England 1987.
-, Bock, E.: Expression of the cell adhesion molecules
N-CAM and LI in B16 melanoma cells. Medical
Biology 64, s. 345-49, Helsinki 1986.
Løwenstein, H., Hedlin, G., Graff-Lonnevig, V, Heilborn,
H., Lilja, G., Norrlind, K., Pegelow, K., Sundin,
B.: Immunotherapy with Cat and Dog Dander
Extracts. IL In vivo and in vitro immunological effects
from a 1-year double blind placebo study. J.
Allergy Clin. Immunol. 77, s. 488-96, USA 1986.
—, Helm, R., Squillace, D.: Production of an International
Reference Standard Alternaria Extract. Int.
Archs. Allergy Appl. Immunol. 82, s. 178-89, New
York 1987.
—, Schwartz,B., Lind, P: Level of Indoor Allergens in
Dust from Homes of Allergic & Non-Allergic Individuals.
Int. Archs. Allergy Appl. Immunol 82, s.
447-449, New York 1987.
—, Ipsen, H., Lind, P, Matthiesen, F: The Physicochemical
and Biological Characteristics of Allergens.
Allergy: An International Textbook, Lessof,
Lee,Kemeny (eds), s. 87-104, London 1987.
—, Albrechtsen, M., Bock, E.: N-CAM in cerebrospinal
fluid: a marker of synaptic remodelling after acute
phases of multiple sclerosis? Ital. J. Neurol.
Sci. Suppl. 6, s. 85-88, Milano 1987.
518 Universitetets årbog 1987
Massaro, A.R., Albrechtsen, M., Bock, E,: Determination
of the neural cell adhesion molecule (NCAM)
in cerebrospinal fluid from patients with
multiple sclerosis. Cellular and Humoral Immunologicai
Components of Cerebrospinal Fluid in Multiple
Sclerosis, A. Lowenthal, J. Raus, s. 397-402,
New York 1987.
Mogensen, N., Særmark, T., Vilhardt, H.: Endocytosi
s of the vasopressin receptor by anterior pituitary
cells is increased by Corticotropin Releasing Factor
(CRF). Regulatory Peptides 35, s. 552-62, New
York 1987.
Nissen, M.H., Bjerrum, O J., Plesner, T., Wilken, M.,
Rørth, M.: Modification of beta-2-microglobulin in
sera from patients with small cell lung cancer: evidence
for involvement of a serine protease. Clin.
Exp. Immunol 67, s. 425-32, USA 1987.
Norn, S., Skov, P.S., Jensen, C., Bøg-Hansen, T.C.,
Koch, C., Permin, H., Espersen, F, Højby, N.:
Lectin-mediated reactions: A new mechanism in
bronchial hyperresponsiveness. Bronchial hyperresponsiveness,
J. A. Nadel, R. Pauwells, P. D. Snashall,
s. 331-36, Eondon 1987.
Rasmussen, A.G., Sorensen, K., Selmer, J., Zeuthen,
J., Bjerrum, O.J., Brodbeck, U., Nørgaard-Pedersen,
B.: Immunochemical determination ofacetvlcholinesterase
in amniotic fluid. An evaluation of
eleven monoclonal antibodies. Clinica Chimica Acta
166, s. 17-25, Amsterdam 1987.
—, Selmer, J., Sørensen, K., Bjerrum, O.J., Zeuthen,
J., Brodbeck, U., Nørgaard-Pedersen, B.: Immunochemical
determination of acetylcholinesterase in
amniotic fluid. An evaluation of eleven monoclonal
antibodies. Clin. Chim. Acta 166, s. 17-25, Amsterdam
1987.
Særmark, T., Mogensen, N., Vilhardt, H.: Corticotropin
releasing factor (crf) increases endocytosis of
the vasopressin receptor in anterior pituitary cells.
Acta Physiologica Scandinavica 129, s. 12A, Oxford
1987.
-: Na+/Ca++ Exchange in secretory Vesicles. NaV
Ca++ Exchange, T. J. A. Allen, D. Noble, H. Reuter
(eds), s. 153-73, Eondon 1987.
Tønnesen, T., Horn, N., Jensen, O.A., Søndergaard,
F: Experience with first trimester prenatal diagnosis
of Menkes disease. Current Problems in Dermatology
Vol. 16, s. 175-84, Basel 1987.
Zeuthen, J.: Applications of monoclonal antibodies in
clinical chemistry. Proc. 4th European Congress on
Biotechnology 1987. Vol. 4, O. M. Neijssel, R. R.
van der Meer, Ch. A. M. Euyben, s. 611-18, Amsterdam
1987.
-: Monoclonal antibodies and their radionuclide conjugates:
Practical and regulatory aspects. Safety
and Eflicacy of Radiopharmaceuticals 1987, K.
Kristensen, E. Nørbygaard, s. 127-60, Boston 1987.
T. C. Bøg-Hansen
Det lægevidenskabelige Fakultet 519
Øvrige lægevidenskabelige områder
1. Arvebiologisk Institut
Historie:
Institut for Human Arvebiologi og Eugenik blev indviet
14. oktober 1938, i en bygning rejst ved midler fra
The Rockefeller Foundation, på en byggegrund (Tagensvej
14), ydet af den danske stat, der også påtog sig
at bekoste personale- og driftsudgifter.
Oprettelsen af instituttet var foranlediget af et andragende
af 16. februar 1935 fra professor i almindelig
patologi, Oluf Thomsen (1878-1940). Her foreslås oprettelse
af en lærestol i menneskets arvebiologi og eugenik
under Det lægevidenskabelige Fakultet ved Københavns
Universitet, samtidig med oprettelse af et
»institut eller laboratorium for human arvebiologi og
eugenik«, for at muliggøre forskningsarbejde på disse
områder.
I motiveringen for instituttets oprettelse lægges der
bl.a. vægt på, at man kun kan vente resultater af arvebiologiske
familie-undersøgelser, når de udføres på
meget lang sigt, og at sådanne undersøgelser derfor
kun kan udføres i større omfang ved en dertil indrettet
institution, hvor der er mulighed for, at det indsamlede
materiale kan opbevares over et længere tidsrum.
Forskningsarbejderne blev gennem en lang periode
offentliggjort i en serie »Opera ex Domo Biologiae
Hereditariae Humanae Universitatis Hafniensis« som
efterhånden kom til at omfatte 42 bind. Efter
J. Mohr's overtagelse af professoratet blev denne serie
afløst af tidsskriftet »Clinical Genetics: An internationaljournal
of Genetics in Medicine«.
I forbindelse med overflytningen til Panum Instituttet
(1983) blev det institutnavn, som gennem en årrække
havde været »daglignavnet«, nemlig »Arvebiologisk
Institut« gjort til det officielle navn.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 11,3.
Professor; Jan Mohr.
Lektorer: Hans Eiberg, Kirsten Fenger, Lis Hasholt,
Jørgen Hilden, Bodil Lomholt, Erik Niebuhr, Søren
Nørby, Jørgen Schultz-Larsen, Sven Asger Sørensen,
Annelise Wandall.
Lægelig assistent: Lillian Staub Nielsen.
Forskningsstipendiat: Yang Huanming.
Scholarstipendiater: Marie Louise Bisgaard, Annette
Møller Jensen.
Fondslønnet: Lone Bachmann Andersen, Niels Møller,
Li Shen.
TAP: Antal årsværk: 19,8.
Pia Bahnsen, Minna Becher, Anja Boesen, Elsebeth
Lund Christensen, K. Maria Christensen, Jorun
Christophersen, Lis Frandsen, Lizzie Hansen, Kirsten
Heerup, Susan Holm, Bjarne Høy, Minni Jensen,
Jens Klausen, Mona Kristensen, Elsa Meirum, Anita
Niebuhr, Doris Nielsen, May-Britt Nielsen, Anne Olsen,
Kirsten Winther, Monica Vesselbo, Ingrid
Kryhlmand.
Forskningvirksomhed:
Humangenetikken omfatter læren om de biologiske
variationer hos mennesket og det arvelige grundlag
herfor. Den medicinske genetik beskæftiger sig dels
med årsagen til og virkningen af ændringer i arveanlæg
og kromosomer, som kan medføre sygdom, dels
med forebyggelse af genetisk betingede sygdomme.
En af forudsætningerne for forståelse og forebyggelse
af arvelige sygdomme er kendskab til den normale
genetiske variation. Instituttets forskningsprojekter
drejer sig derfor om såvel normale egenskaber som om
sygdomme hos mennesket. Fælles for flere af disse projekter
er bestræbelsen på at karakterisere den sygelige
proces på celleniveau og muliggøre diagnose på celler
hentet f.eks. fra fostervand (prænatal diagnostik). Instituttets
forskning har derfor såvel et teoretisk som et
praktisk sigte.
En sådan kombination af teoretisk og anvendt
forskning er af fundamental betydning for den undervisning,
der gives ved instituttet. Den humane, herunder
den medicinske, genetik repræsenterer en nøgle til
mange andre medicinske fag, og er samtidig i stigende
grad et alment orienteringsfag med relevans for bl.a.
de forskellige socialt prægede adfærdsfag. Da genetikken
er et fag i voldsom ekspansion, kan en nødvendig
stadig ajourføring af undervisningens indhold kun sikres
ved den intime forbindelse med instituttets opgaver
i teoretisk og anvendt forskning.
Forskningen har endvidere betydning for instituttets
andre udadrettede funktioner, den genetiske rådgivning
og kromosomundersøgelserne. Gennem disse
servicefunktioner opnås værdifulde kontakter med
praktiserende læger og hospitalsafdelinger, samt med
patienter. Dette er væsentligt for undervisningen og
medvirker til at integrere den teoretiske og den mere
klinisk relaterede genetik.
Endelig huser instituttet en statistisk afdeling som
foruden undervisning og forskning yder statistisk rådgivning
til medicinske forskere.
I. Lys- og elektronmikroskopiske undersøgelser af dicentriske
kromosomer
Lysmikroskopiske undersøgelser af humane celler
med dicentriske kromosomer viser generelt, at det ene
centromer er permanent inaktivt. Dette skulle være en
selektiv fordel for cellerne, idet »centromer-konflikter
« og dermed evt. dannelse af anafasebroer forhindres.
Der er imidlertid tilfælde, hvor begge centromerer
kan aktiveres, hvilket må betyde, at begge centromerer
kan modnes til aktive kinetochorer med påføl520
Universitetets årbog 1987
gende tilhæftning af mikrotubuli. Da også disse celler
er stabile, må et af de 2 centromerer favoriseres på et
tidspunkt i celledelingen. Seriesnittede mitoser er blevet
undersøgt elektronmikroskopisk (EM), og der er
opstillet EM karyotyper efter relative kromosomvoluminer
og efter centromerindeks. To forskellige dicentriske
kromosomer er identificerede på EM niveau,
begge viste kun ét udviklet kinetochor. Sideløbende
lysmikroskopiske undersøgelser med et flourescensmærket
antistof mod centromerproteiner skal påvise,
om der er sammenhæng mellem den morfologiske udvikling
af centromer/kinetochor funktionen og tilstedeværelsen
af disse centromerproteiner (Annelise
Wandall).
2. Afklaring af kromosomfejlens oprindelse samt belysning
af den molekylære defekt ved cri du chat syndromet
(»kattegråds lidelsen«)
Cri du chat syndromet skyldes tab (en deletion) af en
større eller mindre del af den korte arm på menneskets
kromosom nr. 5. Selv om lidelsen er sjælden, er det den
hyppigste kromosomfejl, hvor der foreligger tab af
kromosommateriale; i Danmark fødes der hvert år
mindst et barn med denne lidelse. Langt de fleste personer
med en deletion af kromosom 5's korte arm har
mere eller mindre alvorlige, medfødte misdannelser
samt svær mental retardering, således at den endelige
udvikling svarer til et 2-3 års barn. Det kritiske område
for cri du chat syndromets udvikling blev i 1978
afgrænset til et område, der udgør ca. 10 % af kromosom
5's korte arm.
Med baggrund i den rivende udvikling indenfor den
bioteknologiske teknik samt det faktum, at der her i
landet er et efter forholdene stort og velundersøgt materiale
af cri du chat familier, indledtes i 1986 et samarbejde
med professor John J. Wasmuth, University
of California, Irvine. Dette samarbejde har til formål
at afklare, hvor kromosomdefekten er opstået (maternel/
paternel), at medvirke til en kortlægning af kromosom
5's korte arm med hensyn til de enkelte DNAprobers
absolutte og relative placering (godt 100
DNA-prober) samt nærmere at afgrænse og karakterisere
det område, som er af betydning for cri du chat
syndromets opståen. Herved åbnes der muligheder for
en væsentlig forbedret arvebiologisk rådgivning og forebyggelse
af denne alvorlige lidelse.
Til dette formål er der i 1987 sendt blodprøver af de
mest informative familier til USA samt påbegyndt en
indsamling af materiale fra de resterende knap 50 familier.
Era disse er der isoleret DNA, etableret lymfocyttransformerede
cellelinier og foretaget specialdyrkning
af lymfocytter med henblik på en revurdering af
kromosomfejlens udstrækning. Desuden er der påbegyndt
opformering af DNA-prober fra USA.
Endelig er det planen — i samarbejde med professor,
dr.med. Lars Bolund, Århus Universitet, og ved anvendelse
af kromosomsortering —at søge at isolere den
del af kromosom 5's korte arm, som ved tab er årsag til
udvikling af det kliniske billede. Såfremt man opnår
en tilstrækkelig ren kromosomsortering, vil der åbnes
mulighed for en fremstilling af yderligere DNA-prober
(Li Shen, Huanming Yang, E. Niebuhr).
3. Detailkortlægning af X-kromosomet i familier med
øjensygdommen choroideremi
Samarbejdet med overlæge Thomas Rosenberg, Statens
Øjenklinik og lic.scient. Marianne Schwartz,
Rigshospitalets afsnit for klinisk genetik er fortsat med
undersøgelse af yderligere en familie, hvor 2 brødre
lider af den alvorlige, X-bundet nedarvede øjensygdom
choroideremi; de to drenge har desuden svær hørenedsættelse
og er mentalt retarderede. Kromosomundersøgelse
hos de to brødre samt deres mor (som er
anlægsbærer for øjenlidelsen) viste tab af kromosommateriale
fra den øverste del af X-kromosomets lange
arm; det manglende område udgør ca. 5 % af X-kromosomets
samlede længde. Materialet er herudover
udvidet med en engelsk familie. Ved at sammenholde
de foreløbige resultater af DNA-analyser i disse nye
familier samt deletionens fysiske udstrækning, kan det
med ret stor sikkerhed vises, at sygdomsanlægget for
øjenlidelsen choroideremi er lokaliseret indenfor området
Xq21.1-Xq2L31 (Huanming Yang, E. Niebuhr).
4. Bidrag til kortlægning af X-kromosomets lange arm
Forskningsstipendiat Huanming Yang har afsluttet
ovennævnte projekt. Baseret på en detaljeret kromosomundersøgelse
af 5 familier med tab af varierende
mængder materiale fra delvis forskellige områder af
X-kromosomets lange arm samt gennem anvendelse
af ca. 50 X-kromosomale DNA-sonder er der opnået
følgende resultater: I. Finlokalisering af ca. 30 DNAsonder,
herunder genet for et af centralnervesystemets
vigtigste æggehvidestoffer; proteolipid protein (PLP),
til relativt afgrænsede områder af den øverste halvdel
af X-kromosomets lange arm. 2. Lokalisation af genet
for den alvorlige øjensygdom choroideremi til området
Xq21.31 samt udelukkelse af genlokalisation for 8
andre X-bundne sygdomsgener fra området Xq21.
Projektet er udført under vejledning af civ.ing. Torben
Lund, lic.scient Marianne Schwartz, E. Niebuhr
og Søren Nørby (Huanming Yang).
5. Cytogenetiske og biokemiske analyser af en stor h ærøfamilie
med 2/6 translokation
Indsamlingen af materiale og oplysninger om en stor
slægt på Færøerne er fortsat. Slægten omfatter nu flere
end 125 medlemmer fordelt over 9 generationer. Familien
skal analyseres, fordi der er påvist såkaldte 2/6
translokationsbærere, hvorved forstås individer, hvor
en del af kromosom 2 og kromosom 6 har byttet plads.
En sådan defekt viderebringes gennem generationer.
De pågældende individer er klinisk normale, fordi de
Det lægevidenskabelige Fakultet 521
har den rette mængde af arvemasse; men deres børn
kan blive ubalancerede, d.v.s. at de ikke har den rette
mængde af arvemasse, og det kan medføre, at de kan
blive svært mentalt retarderede. Det er derfor vigtigt,
at man finder de forældrepar, hvor den ene er en balanceret
translokationsbærer, fordi disse har 50 % risiko
for at fa børn, der er ubalancerede. En fostervandsprøve
kan afsløre kromosomabnormiteten. Da familien
indeholder mange medlemmer vil der formentlig
være mulighed for beregninger af skøn over risikoen
for, at en translokationsbærer føder et barn med en
ubalanceret translokation og risikoen for, at et klinisk
normalt barn er en translokationsbærer. Udover de
nævnte kromosomanalyser, som især har rådgivningsmæssig
betydning, analyseres de levende familiemedlemmer
også for markørsystemer, som vi ved sidder på
kromosom 2 og 6; det gælder visse enzymsystemer,
HLA-systemer og DNA-markører. Herved er der mulighed
for nøjere at bestemme beliggenheden for de
pågældende markørsystemer på de to kromosomer.
Projektet er et samarbejde med cand.med. Heedin
Thomsen, cand.med. Bjørn Mathiassen og overlæge,
dr.med. Margareta Mikkelsen (Erik Niebuhr, Hans
Eiberg, Kirsten Fenger).
6. Cytogenetiske og biokemiske analyser af en stor familie
med en inversion af kromosom 6
En 5-generationer stor familie med en såkaldt inversion
af kromosom nr. 6 er under udredning. Kromosomfejlen,
der nedarves fra generation til generation, er
kendetegnet ved at der p.g.a. brud på henholdsvis den
korte og den lange arm er sket en 180 grader omrokering
af det mellemliggende kromosommateriale. Bærerne
af denne kromosomfejl er klinisk set upåfaldende,
men kan - ved overkrydsning med det normale
kromosom ved kønscelledannelsen - danne mindst to
forskellige, ubalancerede gamettyper. Disse vil indeholde
for lidt/for meget genetisk materiale fra henholdsvis
den korte og den lange arm af kromosom 6;
disse børn vil blive svært mentalt retarderede. I familien
er der to nulevende børn med moderate til svære
handicaps samt flere dødfødte eller småbørnsdøde, alle
med svære misdannelser. For et forældrepar, hvor
den ene er klinisk normal, men bærer af inversionen,
er der stor risiko (50%, teoretisk set) for, at de får
børn, der er syge. Derfor er det vigtigt, at sådanne forældre
får tilbudt fostervandsundersøgelser ved graviditet,
så der kan tages stilling til eventuel abort, hvis
undersøgelsen afslører en kromosomabnormitet.
Udover de rådgivningsmæssige aspekter har arbejdet
et forskningsmæssigt sigte, idet de nulevende familiemedlemmer
skal testes for de markørsystemer, der
vides at være beliggende på de involverede områder af
kromosom 6 (bl.a. HLA-systemerne og forskellige
DNA-markører). Herved kan familien danne grundlag
for en nærmere lokalisation af de pågældende markørsystemer
(E. Niebuhr, Kirsten Fenger).
7. Lokalisation af 5S RNA og U3 RNA generne på
humane kromosomer
Generne for 5S RNA og U3 RNA lokaliseres ved hjælp
af in situ hybridisering til humane kromosomer med
radioaktivt mærkede RNA prober. Styrken af signalerne
fra in situ hybridiseringsområderne er svag, fordi
der foruden områderne svarende til de funktionelle
gener findes et stort antal pseudogener, som proberne
også kan hybridisere til.
Pseudogener har DNA sekvenser, hvor der kun er
delvis overensstemmelse med sekvensen for de funktionelle
gener. Desuden er der få U3 gener, og generne
for 5S RNA og U3 RNA er små. Det er derfor nødvendigt
at optimere signalets styrke, bl.a. ved at opnå den
optimale denatureringsgrad af det kromosomale
DNA. Med henblik på at kunne checke de enkelte trin
i in situ hybridiseringsproceduren fremstilles radioaktivt
mærkede ribosomale RNA prober, idet generne
for de ribosomale RNA forekommer talrigt på velafgrænsede
områder. De radioaktivt mærkede ribosomale
prober fremstilles ud fra 18S RNA og 28S RNA
generne, som i dette tilfælde er klonet i plasmidet pUC
9 og derfra overført til plasmidet pSP 65. De nævnte
arbejder udføres i samarbejde med lektor, dr.phil. Sune
Frederiksen og cand.scient. Pernille Dissing Sørensen,
Biokemisk Institut B, samt med 1. reservelæge
Niels Tommerup, Kennedy Instituttet (Bodil Lomholt).
8. Kromosomkortlægning
En central humangenetisk forskningsopgave er kortlægning
af menneskets arvestof. Herved forstås, at
man lokaliserer genetiske systemer til bestemte kromosomer
og bestemmer systemernes afstande indenfor
kromosomerne. Opdagelsen af talrige nye genetiske
systemer har givet nye muligheder for kortlægning
ved de klassiske metoder, d.v.s. ved familie- og slægtsundersøgelser,
hvor det størst mulige antal systemer
tages i betragtning indenfor de samme familier. Der er
indsamlet blodprøver etc. fra ca. 1000 familier og dette
materiale er lagret i flydende nitrogen. Ved på denne
måde at have en »familiebank« i huset kan vi komme
tilbage til materialet, når der er opdaget et nyt genetisk
system, som da hurtigt kan undersøges i hele materialet
og sættes i relation til alle de systemer, som
tidligere er undersøgt i de samme familier. I det forløbne
år er typning af serumproteiner FH, C2 og C1R
foretaget. Udfra typeresultaterne er det bevist, at FH
og blodstørkningsfaktor F13B er tæt koblede til hinanden
og kan kortlægges til kromosom 1 i bånd lq32.
Desuden er øjenfarve, hårfarve samt ordblindhed undersøgt
med henblik på kortlægning. Typeresultater
for disse egenskaber har vist at grøn øjenfarve og brun
hårfarve kan henføres til kromosom 19 bånd 19ql3,
rød hårfarve til kromosom 4 i området 4q28-4q33.
Ordblindhed har kunnet udelukkes for 70 % af genomet.
Der er endvidere analyseret DNA-markører, idet
522 Universitetets årbog 1987
DNA er isoleret udfra permanente cellelinier fra nedfrosne
lagrede lymfocytter (Hans Eiberg, Lillian
Staub Nielsen, Marie Louise Bisgaard, Erik Niebuhr,
Jan Mohr).
9. Læbe-ganespalte-koblingsanalyse
I en række danske familier, undersøgt af Dr. Bixler og
Dr. Fogh Andersen, hvor ganespalte forekommer, er
der indsamlet blodprøver fra ca. 500 personer. Det
umiddelbare formål med projektet er, gennem koblingsanalyser
i udvalgte familier at identificere en
»major gene influence« vedrørende denne anomali. Vi
har nu analyseret blodprøveresultaterne og fundet at
denne anomali sandsynligvis er styret fra et gen på
kromosom 6's korte arm (Hans Eiberg, Lillian Staub
Nielsen, Jan Mohr).
10. Kortlægning af sygdommen Friedrichs ataxi
I et samarbejde med engelske og amerikanske forskere
(Susan Chamberlain, Robert Williamson, P. Tippert,
Bronya Keats m.m.) med henblik på kortlægning af
sygdommen Friedrichs ataxi er første etape overstået.
Blodprøver fra 25 familier er bestemt for genetiske polymorfier,
hvorved sygdommen kan udelukkes for ca.
75 % af genomet. Undersøgelserne er nu udvidet med
DNA polymorfier (Hans Eiberg).
11. Kortlægning af sygdommen Groenouw's corneale
granulære dystrofi
I en stor slægt med denne sygdom er familiesammenhængene
undersøgt og ca. halvdelen af blodprøverne
indsamlet. Det er derfor hensigten at undersøge så
mange markørsystemer som muligt på blodprøverne
med hensyn til en senere koblingsanalyse og kromosom
bestemmelse af sygdommen. Undersøgelsen er i
samarbejde med læge Hans Ulrik Møller fra Århus
Universitet (Hans Eiberg).
12. Kortlægning af sygdommen juvenil cataract
I en stor slægt med denne sygdom er familiesammenhængene
undersøgt og ca. halvdelen af blodprøverne
indsamlet. Det er derfor hensigten at undersøge så
mange markørsystemer som muligt på blodprøverne
med henblik på en senere koblingsundersøgelse og
kromosom bestemmelse af sygdommen. Undersøgelsen
er i samarbejde med lægerne Else Marner og Thomas
Rosenberg fra Statens Øjenklinik (Hans Eiberg).
13. Celletransformation
En forenkling af laboratoriearbejdet ved etablering af
EBV-transformerede permanente B-lymfocytlinier er
udført. Det har vist sig, at navnlig cyclosporin er særdeles
velegnet, fordi det overflødiggør isolering af Blymfocytter
og brug af feeder layer. Selv 15 år gamle
optøede lymfocytter kan transformeres ved denne metode
(Lillian Staub Nielsen, Hans Eiberg,Jan Mohr).
14. Primær haemochromatose
Et samarbejde med dr.N. Milman (Amtssygehuset i
Gentofte) og dr.N. Graudal (Bispebjerg Hospital)
vedrørende primær haemochromatose, en arvelig sygdom,
der giver et abnormt jernstofskifte, er fortsat.
Der er foretaget vævstypebestemmelser på ialt 70 ubeslægtede
danske patienter, og resultaterne er sammenlignet
med tilsvarende vævstypebestemmelser hos
1.967 normalpersoner. Vi fandt en association mellem
sygdommen og aliellerne HLA-A3, -B7, -Bl4 og -B47.
En sådan viden om en sammenhæng mellem haemochromatose
og HLA-systemet kan bruges i en udredning
af den genetiske status for personerne i en sygdomsramt
familie - hvorved behandling eventuelt kan
iværksættes allerede på et tidspunkt, hvor der endnu
ikke har vist sig symptomer hos en disponeret (Lillian
Staub Nielsen, Hans Eiberg, Kirsten Fenger).
15. Interleukin-1 produktion i relation til HLA-DR
typer
Med anvendelse af frisktappede blodprøver fra udvalgte,
vævstypede unge mænd, der for ca. 15 år siden
indgik i den såkaldte »familiebank« (oprettet af H. Eiberg
og J. Mohr) er udført undersøgelser over monocytters
produktion af interleukin-1 i relation til forskellige
HLA-DR vævstyper. Arbejdet er udført af læge
Jens Mølvig på Niels Steensens Hospital. Det ser
ud til, at personer med vævstypen HLA-DR2 har lav
produktion af interleukin-1, hvorimod personer med
HLA-DR4 har en høj produktion. Det undersøges om
dette forhold har betydning for opståen af diabetes
mellitus (Lillian Staub Nielsen).
16. Herpes genitalis
I samarbejde med læge Susanne Kroon, Bispebjerg
Hospital (dermato-venerologisk afdeling A) er indsamlet
blodprøver fra personer med recidiverende
Herpes simplex type 2 med henblik på vævs- og serumtypebestemmelse,
for eventuelt at påvise association
til visse HLA- og complement typer (Lillian
Staub Nielsen, Hans Eiberg).
17. Hæmofili
Registret over hæmofile i Danmark er videreført, som
grundlag for undersøgelser over denne sygdoms populationsgenetik
og for forebyggelse. Man har udvidet
registret med forlængst afdøde personer, med sigte på
undersøgelse af dødelighedsforholdene igennem årene.
Resultaterne af DNA-markør undersøgelserne
indlemmes nu i registret. Der er udviklet et program
for automatisk opsætning af stamtræer med indskrevne
resultater på basis af CPR numre (Jan Mohr, Erik
Niebuhr).
18. Familiær cancerpolypose
Der er indsamlet et omfattende materiale af blodprøver
fra patienter og raske i slægter med familiær canDet
lægevidenskabelige Fakultet 523
cerpolypose. Disse slægter er, med klinisk sigte, tidligere
undersøgt af dr. Steffen Biilow. Hensigten var at
opdage sygdomsgenets kromosomtilbøjelighed og
nærmere lokalisation, via koblingsundersøgelser med
klassiske og DNA-markører. Undersøgelsens sigte er
efterhånden blevet noget forandret, fordi andre grupper
(først og fremmest Bodmers gruppe, Imperical
Cancer Inst., London) nu har fundet sygdomsgenets
kromosomtilhørighed. Vort videre arbejde med dette
projekt vil være, dels at søge bekræftelse af de udenlandske
resultater i det meget omfattende danske materiale
(herunder at påvise eventuel genetisk heterogenitet),
dels, at i samarbejde med de udenlandske grupper
at komme nærmere, og efterhånden helt frem til
selve sygdomsgenet. Et centralt formål er at skabe
bedre muligheder for forebyggelse (Marie Louise Bisgaard,
Steffen Biilow, Hans Eiberg, Jan Mohr).
19. Kortlægning af polycystisk nyresygdom ved hjælp af
DNA-markøranalyse af danske cystenyrefamilier
Arveanlægget for den dominant nedarvede polycystiske
nyresygdom (cystenyrer) er beliggende på den
korte arm af kromosom nr. 16, i en kromosomregion
hvor udenlandske forskergrupper har påvist et antal
DNA-markørsystemer, som er tæt koblet til cystenyregenet.
Et udvalg af de DNA-molekyler (DNA-prober
eller -sonder), som er nødvendige for typebestemmelse
i de pågældende markørystemer, er velvilligt blevet
stillet til rådighed for analyse af bl.a. de danske familier,
hvori denne sygdom forekommer.
Formålet med den igangværende undersøgelse er at
bidrage til den nærmere kortlægning af cystenyresygdommens
genetiske grundlag, herunder belysning af
spørgsmålet om genetisk heterogenitet (flere forskellige
sygdomsanlæg, samme kliniske diagnose), dels til
udvikling af et tilbud om tidligt diagnostik (herunder
fosterdiagnostik) i de sygdomsramte familier, med
henblik på en forbedret behandling og forebyggelse af
nye sygdomstilfælde (Søren Nørby).
20. Kortlægning af von Hippel-Lindaus sygdom
Von Hippel-Lindaus sygdom er en autosomalt dominant
nedarvet sygdom, der er karakteriseret ved
svulstdannelse i forskellige organer, især nethinden,
lillehjernen og nyrerne. Sygdommen giver sig sædvanligvis
først til kende i voksen alder, og dette forhold,
samt sygdommens alvorlige karakter, gør det meget
ønskeligt, at opnå et nærmere kendskab til det genetiske
grundlag og de biokemiske forandringer ved von
Hippel-Lindaus sygdom. Arveanlæggets beliggenhed
kendes endnu ikke.
Kortlægning og udredning af danske familier, hvori
sygdommen forekommer, er fortsat, og koblingsanalyser
ved hjælp af DNA-markører er påbegyndt (Annette
Møller Jensen, Søren Nørby).
21. Neurogenetik
Det er fastslået, at arveanlæg spiller en væsentlig rolle
for udviklingen og den normale funktion af nervesystemet,
men man har kun ringe viden om disse normale
arveanlæg. Ændringer - mutationer - i sådanne arveanlæg
kan medføre forskellige neurologiske sygdomme,
som har været kendt i mange år. En del af disse
sygdomme beror på de dominante arveanlæg og er
endvidere karakteriserede ved, at de starter i den sene
barnealder eller hos voksne, hvilket blandt andet indebærer,
at sygdommen optræder gennem flere generationer
med mange familiære tilfælde. Bortset fra at man
ved, at tilstandene beror på ændrede arveanlæg, har
man kun ringe kendskab til de processer, der medfører
sygdom, og dette er en væsentlig årsag til, at man ikke
har nogen effektiv behandling.
Udvikling af nye metoder indenfor såvel neurologien
som genetikken har givet bedre muligheder for undersøgelser
af disse sygdomsanlæg og de forandringer,
de medfører. Betydningen heraf er, at man nu i stigende
grad far mulighed for at forebygge og behandle disse
ofte alvorlige sygdomme. Studier af abnorme arveanlæg
har yderligere den betydning, at de kan give
oplysninger om de normale arveanlæg, hvilket vil give
en bedre forståelse af det normale nervesystems udvikling
og funktion.
21.1 Huntingtons chorea
Dette er en af de alvorligste sygdomme, der følger en
simpel dominant arvegang. Den giver oftest først
symptomer omkring 30-40 års alderen. Arveanlægget
er lokaliseret til enden af den korte arm på kromosom
4 og gennem et internationalt arbejde har alle hidtil
undersøgte tilfælde vist sig at bero på samme arveanlæg,
således at der ikke synes at være genetisk heterogenitet.
Over 200 familier er nu registreret i Danmark. I disse
findes der et betydeligt antal tilfælde af risikoindivider,
d.v.s. mulige anlægsbærere, hvoraf nogle eventuelt
vil være interesserede i fosterundersøgelse med
henblik på at undgå, at anlægget overføres til kommende
generationer. En nu afsluttet undersøgelse har
vist, at de praktiserende læger kun i relativt fa tilfælde
har kendskab til sådanne risikoindivider, således at forebyggelse
af nye tilfælde formentlig vil være afhængig
af opsøgende virksomhed.
Metoden for bestemmelse af DNA-markører, der er
tæt beliggende ved anlægget for Huntingtons chorea
på kromosom 4 er indarbejdet, og man har nu indledt
undersøgelser af flere familier.
Sammen med Neurologisk afdeling på Rigshospitalet
(Allan Andersen) har vi begyndt en undersøgelse
over blodgennemstrømningen i hjernen hos patienter
med Huntingtons chorea. Formålet er at undersøge
om man ved CBF-metoden (cerebral blood flow) med
anvendelse af en radioaktiv technetiumforbindelse
kan påvise forandringer, der kan siges at være karakte524
Universitetets årbog 1987
ristiske ved chorea Huntington. Sådanne forandringer
vil være udtryk for abnorme stofskifteprocesser i hjernen
hos disse patienter. Endvidere vil man undersøge,
om metoden kan anvendes til diagnose af anlægsbærere,
hvilket vil være et vigtigt supplement til markørundersøgelser
(S. A. Sørensen, Kirsten Fenger).
21.2 Neurofibromatose
Denne sygdom er en af de hyppigste enkeltgensygdomme
der forekommer med en hyppighed på ca. 1
per 3.000 nyfødte. Omtrent halvdelen af tilfældene anses
for at være nymutationer. Sygdommen varierer
overordentligt i manifestationsgraden selv inden for
samme familie, hvor der kan være subkliniske tilfælde
til svære, invaliderende tilfælde. Der kendes mindst to
former: en perifer, der er langt den hyppigste og en
central, der blandt andet ytrer sig ved svulster på hørenerven.
Den perifere type er nyligt blevet lokaliseret
til kromosom 17, mens anlægget for den centrale form
synes at være placeret på kromosom 22. En undersøgelse
af familier med neurofibromatose blev udført ved
instituttet i 1940'erne af Allan Borberg. Disse familier
er blevet efterundersøgt og opdateret, og danner
grundlag for en undersøgelse, hvis formål er at lokalisere
genet mere nøjagtigt og eventuelt at påvise genetisk
heterogenitet, d.v.s. om der findes andre arveanlæg
end de på kromosomerne 17 og 22, der kan medføre
neurofibromatose (Lone Bachmann Andersen, Kirsten
Fenger, S. A. Sørensen).
21.3 Charcot-Marie- Toolhs sygdom
Dette er en betegnelse for forskellige sygdomme, idet
det er fastslået, at nogle tilfælde skyldes et gen på Xkromosomet,
mens andre tilfælde udviser autosomal
recessiv arvegang og yderligere andre tilfælde en autosomal
dominant arvegang. Blandt de sidstnævnte er
det tidligere vist, at nogle, men ikke alle tilfælde, beror
på et anlæg på kromosom 1. Klinisk er de forskellige
typer vanskelige at skelne fra hinanden. Sammen med
Neurologisk afdeling, Rigshospitalet (Lene Werdelin)
er der startet en undersøgelse med henblik på, at lokalisere
generne for de autosomal dominante tilfælde,
der ikke skyldes et gen på kromosom 1 (S. A. Sørensen,
Hans Eiberg, Kirsten Fenger).
21.4 Præsenil demens
Tidligt indtrædende senilitet (før 60 års alderen) er en
tilstand der er hyppigt forekommende. Man har tidligere
skelnet mellem to former, Alzheimers sygdom og
Picks sygdom, men det er nu den almindelige opfattelse,
at der findes flere former. Denne antagelse bygger
blandt andet på, at arvegangen kan være forskellig fra
familie til familie. En form er nyligt blevet lokaliseret
til kromosom 21. I et forsøg på nærmere at karakterisere
præsenil demens, har vi, sammen med 1. reservelæge
Susanne Gydesen, udført en omfattende undersøgelse
af en familie, hvor tilstanden følger en dominant
arvegang og hvor patologisk-anatomiske undersøgelser
har udelukket såvel Alzheimers som Picks
sygdomme. Ved anvendelse af CBF-metoden (cerebral
blood flow) har vi vist, at forandringerne i hjernens
blodgennemstrømning hos patienterne i denne
familie klart afviger fra, hvad man finder ved de to
andre lidelser.
Endvidere har undersøgelser af førstegrads slægtninge
til patienterne hos nogle vist abnorm blodgennemstrømning
i hjernen. Disse individer er nu ved at
blive genundersøgt for at forsøge at belyse, om den
tidligere fundne abnorme CBF er udtryk for en tidlig
sygdomsproces. DNA-markører er ved at blive undersøgt
med henblik på at vise, om sygdommen i denne
familie skyldes et gen på kromosom 21. Flere familier,
hvor tilstanden udviser en klar dominant arvegang er
nu ved at blive undersøgt (S. A. Sørensen).
22. Fab ry's sygdom
Fabry's sygdom er en arvelig stofskifteanomali, der tilhører
gruppen af lysosomale enzymmangelsygdomme.
I lysosomerne foregår normalt nedbrydning af en
lang række makromolekyler. Disse processer katalyseres
af sure hydrolaser, som fungerer optimalt ved lysosomernes
sure pH. Mangel på et af disse enzymer, agalaktosidase
A (a-galA), er årsagen til Fabry's sygdom.
Genet, der koder for a-galA, er beliggende på Xkromosomet.
Som følge af manglen på dette enzym
ophobes glykosphingolipider i lysosomerne i mange
væv og celletyper, hvor de kan påvises elektronmikroskopisk
som karakteristiske inklusioner med tætpakket
lamelmateriale; specielt er ophobning af lipidmaterialet
i karendotelcellerne årsag til de alvorligste
symptomer — nyresvigt og hjerte-karsygdomme — som
ofte medfører døden i 40-50 års alderen. Der kendes
ingen effektiv behandling af Fabry's sygdom, men det
har i lang tid været anset for sandsynligt, at enzymterapi
vil blive en mulig behandlingsform. Denne mulighed
er nu rykket et væsentligt skridt nærmere, idet det
er lykkedes at isolere og analysere DNA, som koder for
a-galA, og en kloning af genet er undervejs. Herefter
vil det kunne anvendes til fremstilling af enzymet i stor
skala. Vi har i en årrække studeret Fabry's sygdom in
vitro, specielt med henblik på enzymkorrektion, og et
disputatsarbejde, der bygger på en serie publikationer
inden for dette emne, er under udarbejdelse (L. H.).
I det forløbne år har vore undersøgelser især været
koncentreret om studier af dyrkede karendotelceller
fra en Fabry patient, fordi denne celletype, som anført,
har stor klinisk betydning. Det er forsøgt at tilføre cellerne
»high uptake« a-galA oprenset fra placentavæv,
d.v.s. at enzymet indeholder mannose 6-fosfat
(man 6-P) som er den specifikke markør for receptormedieret
endocytose af sure hydrolaser i fibroblaster.
Det har imidlertid ikke været muligt på grundlag af
kvantitative enzymmålinger at afklare, om endotelcellerne
optager enzymet. Ved hjælp af et antistof, rettet
Det lægevidenskabelige Fakultet 525
mod man 6-P receptoren, er det derfor undersøgt, om
receptoren overhovedet findes i karendotelcellerne.
Vore resultater viser, at receptoren findes i cytoplasma,
medens der kun er fa eller slet ingen på celleoverfladen.
En evt. endocytose af sure hydrolaser i disse
celler må derfor foregå via andre receptorsystemer end
i fi brobias ter.
Kendskab til, hvor tidligt glykolipidakkumulationen
sker, er af betydning for, hvornår en evt. enzymterapi
skal påbegyndes. Ved elektronmikroskopisk undersøgelse
af Fabry endotelcellerne, der var fra et 22
uger gammelt foster, fandt vi karakteristiske lysosomale
inklusioner. Der synes dog at være ret fa i cellekulturens
første passager, medens der sker en ophobning
med cellernes alder i kultur. Elektronmikroskopiske
undersøgelser af et Fabry embryo aborteret i ca.
10. uge viste ingen inklusioner i udyrkede væv, medens
de forekom i tre forskellige typer af dyrkede
celler.
Det er ligeledes af betydning for en vurdering af mulig
enzymbehandling, at der inden for gruppen af Fabry
patienter findes en betydelig klinisk variation, som
til dels kan skyldes forskellige genmutationer. I et
samarbejde med R.J. Desnick (New York) søges den
genetiske heterogenitet blandt danske Fabry patienter
belyst (Lis Hasholt, Annelise Wandall, S. A. Sørensen).
23. Befolkningsundersøgelse aflænderygbesvær
Lænderygbesvær er en folkesygdom. I forlængelse af
en disputats af F. Biering-Sørensen (Rigshospitalet)
har vi i samarbejde med N. Raun (UNI.C) set på samspillet
mellem de faktorer, der disponerer for opståen
eller tilbagefald af sådanne gener (Carsten Thomsen,
Jørgen Hilden).
24. Gulsot hos nyfødte
En statistisk analyse af et materiale indsamlet af
H.E.Nielsen (Rigshospitalet) m.fl. er offentliggjort.
Her forudsiges forekomst af behandlingskrævende
gulsot hos nyfødte på grundlag af barnets egne data,
moderens data og oplysninger om søskendes nyfødthedsperiode.
Hertil er benyttet en særlig, af
stud.scient. Henrik Styhn, nyudviklet statistisk teknik
(Jørgen Hilden).
25. Medicinsk diagnose og beslutningsanalyse
Vore studier af formaliserede metoder inden for medicinsk
diagnose og behandlingsvalg videreføres, dels
med forsøg på at afklare teoretiske spørgsmål, dels
med indsamling og analyse af data, især om det kliniske
problem, som akut gulsot frembyder.
Gulsotprojektet (COMIK) har kørt siden 1976 på
Hvidovre Hospital (E.Juhl m.fl.), og gruppens forslag
til diagnostiske strategier ved akut gulsot er under afprøvning
flere steder (samarbejde med G. Lindberg
(Stockholm), J. D. F. Habbema, R. Segaar m.fl. (Rotterdam),
S. Lavelle (Galway), R. Boom (Mexico City).
Et udvidet projekt i EF-regie 1987-90 med indsamling
af data for ca. 10.000 patienter er under forberedelse.
Samtidig forsøger vi at forbedre vore diagnoseregler
i henseende til både skelneevne og praktisk
anvendelighed ved sygesengen. Det er vigtigt, ud fra
enkle kliniske oplysninger og simple blodprøver, at
kunne anvise den bedst egnede videre diagnostiske
strategi under hensyntagen til, at de definitive undersøgelsesmetoder
(leverbiopsi, endoskopi, operation)
er kostbare og risikable.
I samarbejde med J. Damgaard Andersen (Datalogisk
Institut) vil vi endvidere forsøge at anvende moderne
teknikker afden type, der ofte henregnes til kunstig
intelligens, til mere raffineret differentialdiagnostik
baseret på en kombination af ekspertviden og data
om vore godt 1.000 patienter. Herunder vil vi forsøge
at karakterisere samspillet mellem disse to kilder til
viden. På den ene side kan data bruges til at bekræfte
og kvantificere sammenhænge, som eksperten (leverspecialisten)
ud fra sin patofysiologiske viden formoder
må findes mellem de forskellige symptomer indbyrdes
og mellem symptomer og deres årsager. På den
anden side kan data bruges til at foreslå sammenhænge,
som viser sig biologisk rimelige, men som eksperten
ikke har tænkt på. Hvis denne planlagte udvidelse
af vort instrumentarium viser sig at fungere, er det meningen
at gå videre med en udvidet analyse af de europæiske
gulsotdata efter 1990.
Vort teknologiske arbejde er videreført med fokusering
på det beslutningsteoretiske nyttebegreb (utility),
på praktiske metoder til udregning af optimale diagnostiske
strategier, på grafisk fremstilling af sådanne
overvejelser, og endelig på evaluering (kvalitetsvurdering)
af medicinske ekspertsystemer. Her deltager
J. Hilden i en nordisk arbejdsgruppe (SYDPOLprojektet
under Nordisk Ministerråd), der i 1988 vil
barsle med en oversigt og rekommendation.
Beslutningsteoretiske teknikker, som indgår i ovennævnte
bestræbelser, vedrører navnlig afvejning af
fordele og risici for den enkelte patient ved medicinske
og kirurgiske indgreb, herunder diagnostiske procedurer.
Men også i planlægning, udførelse og rapportering
af systematiske behandlingsforsøg vil denne type
overvejelser komme til at spille en større og større
rolle.
Offentliggjort er en teoretisk analyse af, hvordan
man bedst rapporterer resultaterne af et klinisk forsøg,
når man anerkender brugernes ret — altså i sidste ende
den fremtidige patients ret til selv individuelt at afveje
bivirkningsrisici imod chancen for helbredelse. Et kirurgisk
forsøg, hvor afvejning af vansir mod helbredelse
var helt afgørende for valget af forsøgsplan, er beskrevet
i artikelform.
Dette arbejde foregår i samarbejde med adskillige
udenlandske grupper: J. D. F. Habbema (Rotterdam),
P. Glasziou (Sydney), C. Ohmann (Diissel526
Universitetets årbog 1987
dorf), G. Lindberg (Stockholm), m.fl., ligesom vi forbereder
European Society for Medical Decision Making's
2. konference 1.-4. juni 1988 i København (Carsten
Thomsen,Jørgen Hilden).
26. H. H. Ussing's Jlux-ratio lov
Vi har vist, at en af Ussing formodet relation mellem
visse af de størrelser, man kan observere ved membrantransportforsøg,
er gyldig under overraskende generelle
betingelser (i samarbejde med L. Bass og
A.J. Bracken, University of Queensland); og der er
håb om præcist at karakterisere, hvornår en transportproces
følger »Ussing's lov«. Afklaringen af dette
spørgsmål giver os et sikrere grundlag for at fortolke
sådanne forsøg, kombineret med resultater af f.eks.
cellekemiske og elektronmikroskopiske undersøgelser.
Arbejdet afventer færdiggørelse (Jørgen Hilden).
27. Analyse af begrebet censurerede observationer
Ved studier af forløbet af kroniske sygdomme taler
man om et censureret forløb, hvis patienter, fra en vis
dato at regne, glider ud af observation. F.eks. er alle
patienter, der er i observation på projektets opgørelsesdag,
at betragte som censurerede fra da af. Vi har
påbegyndt en teoretisk analyse af, hvordan man skal
stille sig til patienter, der ikke er hørt fra i en vis periode,
men som muligvis ville være dukket op igen, hvis
der var tilstødt dem noget. Det er ukorrekt, men ikke
ualmindeligt, at anse dem for censurerede fra sidste
kontakt at regne (Jørgen Hilden).
28. Kortlægning af spontane aborter i Danmark
Til brug i et projekt om dette emne (J. Modvig, Lone
Schmidt) er udviklet statistiske metoder, der korrigerer
for den varierende brug af abortus provocatus i de
forskellige kommuner (Jørgen Hilden).
29. Faldgrupper i opsporing af sygdomsårsager
Inspireret af undersøgelser af lænderygbesvær (se
punkt 23) er en statistisk fejlkilde analyseret. Under
ugunstige omstændigheder kan man komme til at frikende
en sygdomsfremkaldende miljøfaktor hvis man
benytter gængse epidemiologiske principper. Problemet
opstår, når befolkningens modtagelighed varierer
stærkt og næsten alle de modtagelige udsatte allerede
har faet sygdommen på det studerede tidspunkt, hvorfor
der nu forekommer flere nye tilfælde hos dem, der
ikke er udsatte for miljøfaktoren (Jørgen Hilden).
30. Den udadrettende virksomhed
30.1 Den klinisk orienterede genetiske rådgivning
Genetisk rådgivning ydes til enkeltpersoner og familier,
der henvises til instituttet fra alment praktiserende
læger, speciallæger samt hospitalsafdelinger. Endvidere
foretages kromosomundersøgelser, der rekvireres
af praktiserende læger og sygehuse.
Specialundersøgelser af kromosomer og DNA-markør
analyser foretages i stigende omfang; disse giver
mulighed for en mere sikker diagnose og arveprognose,
men stiller samtidig et stigende krav til instituttets
personale og økonomiske ressourcer.
30.2 Biostatistisk rådgivning og uddannelse
Vi forsøger til stadighed sammen med Statistisk
Forskningsenhed at højne standarden af det statistiske
analysearbejde i medicinsk og biologisk forskning og
offentliggør fra tid til anden indlæg om hyppigt forekommende
problemer og misforståelser. Der er ydet
konsultativ bistand til forskellige læger i forbindelse
med deres forskningsprojekter (Jørgen Hilden, Kirsten
Fenger).
Redaktionshverv:
Jan Mohr har redigeret tidsskriftet Clinical Genetics
og Sven Asger Sørensen er redaktør ved tidsskriftet
Neurofibromatosis.
Gæster og rejser:
R. Boom (Mexico City) besøgte instituttet i maj 1987
med henblik på samarbejdet om leverdiagnostik.
Georg Klaus Hinkel (Dresden) besøgte instituttet i
november 1987.
Sven Asger Sørensen har deltaget i koncensuskonference
vedrørende Neurofibromatose, afholdt af NIH,
Bethesda, juli 1987.
Publikationer:
Bisgaard, M.L., Eiberg, H., Møller, N., Niebuhr, E.,
Mohr, J.: Dyslexia and chromosome 15 heteromorphism:
negative lod score in a Danish material.
Clinical Genetics 32, s. 118-19, København 1987.
—, Eiberg, H., Mohr, J.: Human gene mapping workshop
no. 9. Ugeskrift for Læger 149, s. 3119, København
1987.
Eiberg, H., Mohr, J.: Major locus for red hair color
linked to MNS blood groups on chromosome 4.Clinical
Genetics 32, s. 125-28, København 1987.
-, Mohr, Major genes of eye color and hair color
linked to LU and SE. Clinical Genetics 31, s. 186-
91, København 1987.
-, Bixler, D., Nielsen, L.S., Cornnealy, M., Mohr, J.;
Suggestion of linkage of a major locus for nonsyndromic
orofacial cleft with F13A and tentative assignment
to chromosome 6. Clinical Genetics 32, s.
129-32, København 1987.
Fenger, K., Sørensen, S.A. : Pedigree-plot; a computer
program for plotting pedigrees. Clinical Genetics
32, s. 284-86, København 1987.
Frentz, G., Wulf, H.C., Munch-Petersen, B.,
Niebuhr, E.: Normal sister chromatid exchange in
lymphocytes from patients with multiple epidermal
cancer. Acta Dermatol. Res 279, s. 180-83, Tyskland
1987.
Det lægevidenskabelige Fakultet 527
Gydesen, S., Hagen, S., Klinken, L., Abelskov, J., Sørensen,
S.A.; Neuropsychiatric studies in a family
with presenile dementia difTerent from Alzheimer
and Pick disease. Acta Psychiatr. Scand 76, s. 276-
84,København 1987.
Hilden, J., Bock,J.E., Andreasson, B., Visfeldt,J.: Ethics
and decision theory in a clinical trial involving
severe disfigurement. Theor. Surg 1, s. 183-89, Heidelberg
1987.
-, Habbema, J.D.F.: Prognosis in Medicine: An analysis
ofits meaning and roles. Theoretical Medicine
Bd. 8, s. 349-65, Dordrecht 1987.
—: Utility Analysis. Theoretical Surgery Vol. 2, s. 133-
37, Heidelberg 1987.
—: Reporting clinical trials from the viewpoint ofa patient's
choice of treatment. Statistics in Medicine
Vol. 6, Nr. 7, s. 745-52, Chichester 1987.
—; On expert pre-assessment of prospects in clinical
trials. Statistics in Medicine Vol. 5, s. 669, Chichester
1986.
Lindberg, G., Thomsen, C., Malchow-Møller, A.,
Matzen, P, Hilden, J.: DifTerential Diagnosis of
Jaundice: Applicability of the Copenhagen Pocket
Chart proved in Stockholm Patients. Liver Bd. 7, s.
43-49, København 1987.
Lomholt, B.E., Frederiksen, S.: Detection ofa Few Picograms
of DNA on Polyacrylamide Gels by Silver
Staining. Analytical Biochemistry Vol. 164, s. 146-
49, USA 1987.
—, Toft, J.M.; The effect of pH on silver staining of
nucleolus Organizer regions. Stain Technology Vol.
62, No. 2, s. 101-05, USA 1987.
Lykkelund, C., Seidlitz, G., Rasmussen, V, Søndergaard,
F, Fenger, K., Ahrens, P, Sunde, L., Albertsen,
H., Giittler, F: An assay for iduronate
sulphatase and it's use for pre- and postnatal diagnosis
of Hunter syndrome and for carrier detection.
Proc. of 7th Int. Congr. Human Genetics Part 1, s.
346, Vestberlin 1986.
Malchow-Møller, A., Mindeholm, L., Rasmussen,
H.S., Rasmussen, B., Wilhelmsen, F, Petersen,
J.S., Jørgensen, S., Hilden, J., Thomsen, C., et al.:
DifTerential diagnosis of jaundice; junior staffexperience
with the Copenhagen pocket chart. Liver
Vol. 7, s. 333-38, København 1987.
Nielsen, H.E., Haase, P, Blaabjerg, J., Stryhn, H.,
Hilden, J.: Risk factors and sib correlation in physiological
neonatal jaundice. Acta Pædiatrica Scandinavica
Bd. 76, s. 504-11, Danmark 1987.
Nørby, S.: Arvematerialet og dets evolution. Det genetiske
grundlag for biologisk variation. Naturens historie-
fortællere.Udviklingsideens historie. Bind 2:
Fra Darwins syntese til nutidens krise, Niels Bonde,
Jesper Hoffmeyer, Henrik Stangerup (red.), s. 60-
96, København 1987.
-, Schwartz, M.: Assignment of the locus order
DXS28-DXS67-DMD as a spin-offfrom diagnostic
DNA marker analysis in a family with Duchenne
muscular dystrophy. Clinical Genetics Vol. 31, s.
192-97, København 1987.
—: DNA marker analysis of Danish polycystic kidney
disease families. Protides of the Biological Fluids
35, s. 55-58, Oxford 1987.
—: Autosomal dominant polycystisk nyresygdom. Tidlig
diagnostik ved DNA-markøranalyse. Ugeskrift
for Læger Vol. 149, s. 2715-18, København 1987.
Genterapi. Rapport fra De samvirkende Invalideorganisationers
konference om Medicinsk teknologi
og handicappede "Retten til en tilværelse uden handicap",
De samvirkende Invalideorganisationer
(udg.), s. 17-22, København 1987.
Genmanipulation — aktuelle og fremtidige aspekter.
Børn med medfødte handicap. Egmont Fondens
konference den 28.-30. november 1986, Charlotte
Bøgh (red.), s. 190-97, København 1986.
Rosenberg, T, Schwartz, M., Niebuhr, E., Yang, H.,
Sardemann, H., Andersen, O., Lundsteen, C.:
Choroideremia in interstitial deletion of the X chromosome.
Ophthalmic Paediatrics and Genetics 7,
3, s. 205-10, Amsterdam 1986.
Wulf, H.C., Niebuhr, E. , Lundgren, K.: Extremely
high sister chromatid exchange baseline levels in
normal, healthy individuals. Hereditas 106, s. 115-
18, Sverige 1987.
Sven Asger Sørensen
2. Statistisk Forskningsenhed
Historie:
I februar 1985 tiltrådte Det lægevidenskabelige Fakultetsråd
en indstilling vedrørende oprettelse af et Biostatistisk
Institut, baseret på den hidtidige Statistiske
Forskningsenhed og de tre lektorer ved Arvebiologisk
Institut, som hidtil har varetaget statistikundervisningen
på den første del af medicinstudiet. Konsistorium
tiltrådte indstillingen i december 1985, og sagen fremsendtes
i juni 1986 til Direktoratet for de videregående
Uddannelser, men endnu i slutningen af 1987 manglede
den endelige beslutning.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 11'/? (ekskl. gæsteforskere).
Forskningsprofessor; Niels Keiding.
Lektorer: Per Kragh Andersen, Lene Theil Skovgaard.
Adjunkt: Dorte Kronborg.
Forskningsstipendiat under PRF: Merete Jørgensen.
Kandidatstipendiater: Peter Dalgaard, Gert Nielsen.
Projektfinansierede statistikere: Jens Henrik Badsberg,
Thomas Bayer, Claus Holst, Kim Knudsen,
-
528 Universitetets årbog 1987
Gert Nielsen, Eva Seim, Birthe Lykke Riegels
Thomsen.
Gæsteforskere: Janusz Bejnarowicz, Halina Frydman,
John P. Klein.
TAP: Antal årsværk: 5.
Marc Andersen, Kirsten Christoffersen, Marianne
Danielsen, Allan Deis, Bettina E. Hansen, Birthe
D. Hansen, Lars Sommer Hansen, Gitte Heltborg,
Thomas Henningsen, Claus Holst, Nanny Holst,
Kathejensen, Susanne Kragskov, Henrik Bach Madsen,
Anna-Lise Petersen.
Forskningsvirksomhed:
Statistisk Forskningsenheds forskningsaktiviteter kan
groft opdeles i tre grupper: Teoretisk-statistisk forskning,
metodeudvikling i tilknytning til konkrete anvendt-
statistiske projekter og en lang række samarbejdsprojekter
om mange forskellige lægevidenskabelige
opgaver, idet forskningsenhedens medarbejdere
foruden med den teknisk-statistiske indsats normalt
indgår integreret i drøftelserne også af de substantielle
resultater af undersøgelserne.
Den teoretisk-statistiske forskning har i beretningsåret
været koncentreret om statistisk teori for (censurerede)
overlevelses- og forløbsdata; statistiske modeller
for gentagne målinger på samme forsøgsobjekt
(»repeated measurements designs«) og vækst, epidemiologisk
metodik og statistisk metodik i eksperimentel
medicin.
1. Statistisk teori for (censurerede) overlevelses- og forløbsdata
Ved »censurerede« overlevelsesdata forstås opgørelser,
hvor det om visse individer kun vides, at de på et
vist tidspunkt stadig er i live, mens man for andre kender
selve overlevelsestiden. 'Filsvarende situationer foreligger
ofte ved mere generelle forløbsdata.
Metodeudviklingen på dette område har været betydelig
siden begyndelsen af 1970'erne. Man ønsker
detaljerede vurderinger af baggrundsvariablenes betydning
for prognosen i randomiserede (eller retrospektive)
kliniske undersøgelser, og tilsvarende ønskes
individuelle forløb såsom skift mellem syg og rask, i
arbejde/arbejdsløs m.v. først og fremmest beskrevet
med et relevant begrebsapparat, men også gerne relateret
til mulige risikofaktorer. Metoderne har således
bred anvendelse: klinisk medicin, social- og arbejdsmedicin,
sociologiske forløbsundersøgelser m.v. En
stor del af vores aktivitet på feltet er foregået inden for
rammerne af de såkaldte tælleprocesser i et frugtbart
samarbejde med deltagelse af en række danske og norske
statistikere samt Richard Gill, Amsterdam.
I beretningsåret er der arbejdet med følgende projekter:
I. I En fremstilling af den statistiske teori for venstretrunkerede
observationer på basis af Markovprocesser
og tælleprocesser er blevet udarbejdet. I samarbejde
med Thomas Bayer er denne teori blevet udmøntet
i et forslag til konfirmatorisk analyse af et sporadisk
fund ved interim-analyse af en randomiseret
klinisk undersøgelse, illustreret ved brystkræftdata
(Niels Keiding, Richard Gill, Amsterdam).
1.2 Et studium af, hvor stabilt et prognoseudsagn givet
ud fra Cox regressionsmodel er over for valget af
»slutmodel« er blevet afsluttet. Den anvendte metode
er den såkaldte bootstrap teknik (Per Kragh Andersen,
Douglas Altman, Clinical Research Centre, Middelsex).
1.3 En monografi om statistiske modeller baseret på
tælleprocesser er under udarbejdelse. I beretningsåret
er en detaljeret matematisk-statistisk teori for censurering,
trunkering og filtrering afsluttet og forberedt til
separat publikation i lighed med en række case-studies
om kerneudglatning af intensiteter og ikke-parametrisk
estimation af overgangssandsynligheder i simple
Markovprocesser (Per Kragh Andersen, Niels Keiding,
Ørnulf Borgan, Universitetet i Oslo, Richard
Gill, Center for Matematik og Datalogi, Amsterdam).
1.4 I forbindelse med et studium af overdødeligheden
for arbejdsløse er valg af den skala, hvori overdødeligheden
måles blevet studeret, samt mulighederne for i
en sådan skala at indføre overspredningsparametre
(Per Kragh Andersen, Kirsten Christoffersen, Niels
Keiding).
1.5 I forbindelse med et EF-projekt om forløbsstudier
er udarbejdet en kortfattet oversigt over statistiske
metoder til analyse af effekten af eksponeringsvariable,
der ændrer sig i tiden (Per Kragh Andersen).
1.6 Arbejdet med additive og multiplikative overdødelighedsmodeller
er videreført. Specielt er studeret
generaliseringer af klassiske metoder som den korrigerede
overlevelseskurve og indirekte standardisering
(Per Kragh Andersen, Michael Væth, Matematisk
Institut, Aarhus Universitet og RERF, Hiroshima,
Japan).
1.7 En revurdering af livsforsikringsforholdene for insulinkrævende
diabetikere er blevet afsluttet. Den ændrede
vurdering er blevet indført af de danske livsforsikringsselskaber
pr. januar 1987 (Per Kragh Andersen,
Henrik Ramlau-Hansen, Københavns Universitets
Forsikringsmatematiske Laboratorium, Niels
Christian Bang Jespersen, Codan Liv).
1.8 Arbejdet med flerdimensionale modeller for venstretrunkerede
overlevelsesdata, herunder modeller,
der tillader heterogenitet i den betragtede population
Det lægevidenskabelige Fakultet 529
(frailty-modeller) er fortsat. Modellerne anvendes indenfor
studiet af dødsalderens afhængighed af genetiske
og miljømæssige faktorer (Gert Nielsen, Per
Kragh Andersen).
1.9 Et arbejde med sammenligning af overlevelsesfunktioner
med ikke-proportionale hazards er afsluttet
og variansen på overlevelsesfunktionen fra Cox
regressionsmodeller studeret (Dorte Kronborg).
1.10 Modeller for konkurrerende afgangsårsager
(»Competing risks«) og med sædvanlige levetidsanalysemetoders
egenskaber i små stikprøver er blevet
studeret (John P. Klein).
1.11 En undersøgelse af en algoritme til estimation af
fordelingen af en ikke eksakt observerbar intermediær
hændelse, f.eks. udvikling af metastase er gennemført
(Halina Frydman).
1.12 En dokumentation af en metode til evaluering af
hvorledes en kontinuert målt variabel bør indgå i en
Cox-model er udarbejdet (Birthe Lykke Riegels
Thomsen).
1.13 Et simulationsstudie af Cox-modellen for grupperede
observationstider og flere afgangsårsager er
påbegyndt (Birthe Lykke Riegels Thomsen).
2. Repeated measurement designs. Vækstmodeller
Betegnelsen »repeated measurement designs« dækker
over situationer med gentagne observationer
(f.eks. tidsmæssige udviklinger) for en række objekter,
der naturligt hører sammen i en eller flere populationer.
Ud fra sådanne målinger søger man at beskrive
(og sammenligne) de enkelte populationer, hvilket involverer
bestemmelse af et fælles tidsudviklingsmønster,
der dog for det enkelte individ tillades at være
modificeret af individuelle karakteristika som f.eks. niveau,
væksthastighed o.l.
2.1 Studier af modeller og analysemetoder for »repeated
measurements« er fortsat, specielt med henblik
på modeller indenfor medicin, hvor de gentagne målinger
sædvanligvis vil afspejle en (eller flere) tidsudviklinger.
Det er her af speciel interesse at kunne fastlægge
det tidspunkt, hvor effekten af en behandling
indtræder, vurderet ved en begyndende afvigelse i forløbet
hos individer i en behandlingsgruppe, sammenlignet
med tilsvarende individer i en kontrolgruppe
(Lene Theil Skovgaard).
2.2 I forbindelse med bestemmelse af drenges spermarche
er der arbejdet videre med et metodologisk
udviklingsarbejde i forbindelse med beskrivelse af risikoen
for »falske negative« observationer af spermaturi.
Anvendelsen af en model med stokastiske koefficienter
med hensyntagen til censurerede observationer
har ført til ikke blot et pålideligt estimat for den enkelte
drengs spermarche, men også udsagn om populationsfordelingen
(Merete Jørgensen).
2.3 Der er arbejdet med validering af en standardiseringsmetode
i et konkret tilfælde, hvor ellers oplagte
regressionsmetoder brød sammen på grund af tilfældig
variation i de beskrivende variable (Peter Dalgaard).
3. Epidemiologisk metodik
3.1 Der er arbejdet med teknikker til retrospektiv incidensberegning
på basis af oplysningerne i en tværsnitsstikprøve
fra den prævalente population af syge,
med retrospektiv oplysning om sygdomsdebutalder.
Metoderne illustreres på danske diabetikerdata (Niels
Keiding, Claus Holst).
3.2 Et metodologisk arbejde med modeller til beskrivelse
af epidemiers udvikling i forbindelse med analyse
af individdata for mæslingeepidemien i Sydgrønland
1951 er påbegyndt (Dorte Kronborg).
3.3 Sammenligning af døds- og invaliditetsrater for en
række lande er fortaget (Janusz Bejnarowicz).
4. Statistiske metoder i eksperimentel medicin
4.1 1 et konkret eksempel vedrørende fluorofotometri
er der arbejdet med samspillet mellem numeriske metoder
til løsning af partielle differentialligninger og
statistiske fittealgoritmer (Peter Dalgaard).
4.2 Arbejdet med metoder til bestemmelse af snittykkelsen
ud fra målinger af næsten kugleformede legemers
diameter, diameteren i successive snit gennem
legemet samt antallet af successive snit, der indeholder
udsnit af legemet er fortsat. Der er foretaget en
sammenligning af resultater opnået ved to forskellige
estimationsmetoder (Dorte Kronborg).
Anvendt statistisk samarbejde:
Medarbejderne har via deres anvendt-statistiske arbejde
været i kontakt med et bredt spektrum aflægevidenskabelige
forskningsprojekter. Det er karakteristisk,
at samarbejdskontakterne strækker sig over meget
lang tid. I de nedenfor nævnte projekter har et betydeligt
samarbejde ud over indledende hjælp til selvhjælp
fundet sted i beretningsåret. For hvert projekt
anføres først de deltagende statistikere og efter et semikolon
de deltagende samarbejdspartnere, i almindelighed
lægevidenskabelige forskere.
5. Fysiologi og biokemi
I et nøje tilrettelagt in vitro eksperiment søger man at
kvantificere cyanids indvirkning (hæmning) af den
enzymatiske proces cytochrom oxidase. Vurderingen
530 Universitetets årbog 1987
af den underliggende kinetik vanskeliggøres af en række
uundgåelige fejl- og variationskilder (Lene Theil
Skovgaard, Peter Dalgaard; P. K.Jensen, Biokemisk
Institut C).
6. Stereologi
6.1 Et metodearbejde til bestemmelse af snittykkelsen
ud fra målinger af næsten kugleformede legemers diameter
samt antallet af succesive snit, der indeholder
udsnit af legemerne, er påbegyndt. Det har vist sig, at
simple modeller ikke kan beskrive de foreliggende observationer,
og der arbejdes med at udvide disse modeller
til at indeholde dels måleusikkerheder og dels
variationer i snittykkelsen (Dorte Kronborg; Ove
Christensen, Magnus Bundgård, Institut for almen
Fysiologi og Biofysik).
6.2 Estimation af størrelsesfordelingen af neurosekretoriske
granula fra elektronmikroskopiske optagelser
fra vandbelastede, normale og vandberøvede rotter
(Niels Keiding; Lars Andersen, Medicinsk-anatomisk
Institut C).
7. Klinisk fysiologi
7.1 Hos patienter med akut myokardieinfarkt sammenlignes
traditionelle undersøgelsesmetoder (klinisk
us., ekg, røntgen us. af thorax) med nyere kvantitative
metoder (isotopkardiografi, ekkokardiografi, højresidig
hjertekateterisation), specielt med henblik på vurdering
af hjerteinsufficiens. Hver patient undersøges
klinisk af tre læger, og interobservatørvariationen på
en række vigtige kliniske fund er undersøgt (Jens Henrik
Badsberg, Gert Nielsen; P. F. Høilund-Carlsen,
Niels Gadsboll, KAS Glostrup).
7.2 I et studie af drenges spermarche er sandsynligheden
for sperm-positive prøver belyst. Der er undersøgt
om afhængighed af på hinanden følgende urinprøver,
forskel på dag og natprøver samt relation til objektive
pubertetstegn og alder (Merete Jørgensen; C. Thøger
Nielsen, Hvidovre Hospital).
8. Vækst
8.1 I fortsættelse af et tidligere samarbejde er den intrauterine
vækst i sidste del af 3. trimester (skønnet ud
fra ultralydbaserede vægtskøn i 32. uge og 37. uge
samt fødselsvægten), beskrevet for en population af
ca. 1.700 graviditeter, og relationen mellem den skønnede
vækst og den perinatale morbiditet er vurderet
(Birthe Lykke Riegels Thomsen; N.J.Secher, Århus
Kommunehospital).
8.2 Effekten af biosyntetisk væksthormon hos voksne
patienter med væksthormonmangel søges klarlagt
gennem et dobbeltblindt overkrydsningsforsøg. Virkning
og evt. bivirkning ved tidligere behandling søges
afklaret gennem opfølgning af samtlige tidligere eller
aktuelt væksthormonbehandlede patienter i Danmark
(Merete Jørgensen; Søren Anker Pedersen, Hvidovre
Hospital).
8.3 Med henblik på et senere studium af udviklingen
af relativ vægt hos børn i skolealderen fra fødselsårgangene
1931-1956 er et pilotprojekt omhandlende 7-
13 årige drenge fra fødselsårgangene 1941 og 1953 blevet
færdiggjort (Thomas Bayer; Thorkild 1. A. Sørensen,
Hvidovre Hospital).
8.4 I et forløbsstudie af drenges pubertet studeres udviklingen
af højdemål, objektive pubertetstegn, indholdet
af døgnurinprøver af en række hormoner m.v.
samt spermaturi-debut (spermarche). De forskellige
variable søges kombineret til en »fysiologisk alder« for
den enkelte dreng (Merete Jørgensen, Niels Keiding;
N. E. Skakkebæk, C.Thøger Nielsen, Hvidovre Hospital).
8.5 Et større projekt vedrørende spædbørnsernæring
er planlagt. En række forundersøgelser (analyse af
bankmodermælk samt validering af et instrument til
måling af længdevækst ved spædbørn) er udført (Jens
Henrik Badsberg, Merete Jørgensen, Niels Keiding;
Kin Fleischer Michaelsen, Hvidovre Hospital).
9. Anæstesiologi
9.1 I et permanent samarbejde med nuværende og tidligere
medarbejdere ved Anæstesiafdelingen, Københavns
Amts Sygehus i Herlev, diskuteres løbende de
igangværende forskningsprojekter, ligesom der planlægges
nye (Lene Theil Skovgaard; Jørgen Viby Mogensen,
Københavns Amts Sygehus i Herlev, m.fl.).
9.2 Tilstanden malign hypertermi, som i forbindelse
med anæstesi kan være livstruende, kan med nogen
sikkerhed påvises ved at udføre specielle tests på muskelbiopsier.
I et forsøg på at forbedre diagnosticeringssikkerheden
er en række forskellige analysemetoder
blevet undersøgt og sammenlignet (Lene Theil
Skovgaard; Helle Ørding, Rigshospitalet).
9.3 Ved monitorering af patienter, der har faet en intens
neuromuskulær blokade efter kontinuert infusion
afatracurium, er post tetanic count (PTC) og train-offour
(TOF) blevet relateret til den nødvendige reverteringstid
(Lene Theil Skovgaard; Jens Engbæk, KAS
Herlev).
9.4 Baseret på recovery index resp. tid til 90 % twitch
højde, er effekten af anæstesitype og prækurarisering
blevet undersøgt, for patienter med forskellige kolinesterase-
genotyper. Desuden er der foretaget studier til
bestemmelse af halveringstiden for plasma kolinesterase
(Lene Theil Skovgaard; Doris Østergaard, KAS
Herlev).
Det lægevidenskabelige Fakultet 531
10. Diabetes
10.1 I forbindelse med diabetisk nefropati og forstadiet
hertil er to metoder til insulininjektion sammenlignet
med hensyn til den tidsmæssige udvikling af urinalbuminkoncentration,
blodtryk og stofskifte. Yderligere
er sammenhængene mellem de nævnte størrelser
og en lang række parametre knyttet til nyrefunktionen
undersøgt (Claus Holst; Bo Feldt-Rasmussen,
Niels Steensens Hospital).
10.2 En undersøgelse af risikofaktorers betydning for
udvikling af proliferativ diabetisk nefropati er afsluttet
(Per Kragh Andersen, Allan Deis; Anne Katrin Sjølie,
Odense Sygehus).
10.3 Udfra tidligere beregnede incidenser af persisterende
proteinuri blandt diabetikere, er der etableret
en model for udviklingen af denne tilstand, baseret på
den tidsmæssige udvikling i urinalbuminudskillelsen
efter diabetes debut (Lene Theil Skovgaard; Torsten
Deckert og Knut Borch-Johnsen, Niels Steensens
Hospital).
10.4 En opfølgning af »sessionsmaterialet« til vurdering
af diabetesincidensen blandt 0-20-årige mænd er
påbegyndt (Per Kragh Andersen; Anders Green,
Odense Sygehus).
11. Fysiurgi
11.1 Et større projekt vedrører måling af rygudtrætning
ved registrering af spændingen i forskellige muskler
under konstant arbejde. Der er tale om en metodevalidering
med henblik på at finde frem til en målemetode
med god reproducerbarhed og god sensitivitet.
De variable faktorer er elektrodernes udformning,
elektrodernes placering samt valg af, hvorledes det
kontinuerte elektromyografiske signal skal udmøntes
til et respons som udtryk for rygudtrætningen. Adskillige
variationskilder er i spil og giver anledning til en
kompliceret varianskomponentmodel, hvis nærmere
statistiske analyse opdeles i en vekslen mellem reproducerbarhedsvurdering
og sensitivitetsvurdering (Lene
Theil Skovgaard; Fin Biering-Sørensen, Rigshospitalet).
11.2 Med henblik på senere studier af muskelstyrken
hos patienter med reumatoid arthritis, er muskelstyrken
i et normalmateriale, såvel for kvinder som for
mænd beskrevet (Lene Theil Skovgaard; Bente Danneskiold-
Samsøe, Hvidovre Hospital).
11.3 I et longitudinelt studium af den dynamiske muskelstyrke
hos patienter med reumatoid arthritis ønskes
en sammenligning med et tidligere udført arbejde
omhandlende raske personer. Desuden søges muskelstyrkens
afhængighed af sygdommens udviklingsstadium
belyst (Thomas Bayer; Bente Danneskiold-
Samsøe, Frederiksberg Hospital).
12. Ophlhalmologi
Et større projekt går ud på at måle gennemtrængeligheden
af øjets blod-nethinde barriere ved hjælp affluorofotometri,
med henblik på at opdage og lokalisere
nethindedefekter, specielt hos diabetikere (Peter Dalgaard;
Henrik Lund-Andersen, KAS Gentofte).
13. Prognosevurderinger
Forskningsenheden deltager i et stort antal projekter
vedrørende prognosevurdering, enten ved randomiserede
kliniske undersøgelser eller ved retrospektive opgørelser
af kliniske materialer. De vigtigste af disse
projekter opstilles nedenfor, opdelt efter sygdom.
13.1 Cancer prognosestudier
13.1.1 I et projekt undersøges korrelationen mellem
donor cytomegalovirus (CMV) immunitet i kombination
med recipient (CMV) infektion og kontinuerlig
remission efter allogen knoglemarvstransplantation
for akut leukæmi og malignt lymfom (Jens Henrik
Badsberg, Niels Keiding; Niels Jacobsen, Rigshospitalet).
13.1.2 WHO's subklassifikation af adenokarcinom er
sammen med andre prognostiske faktorer undersøgt
ved såvel inoperable som operable patienter med
bronkogent adenokarcinom (Jens Henrik Badsberg,
Per Kragh Andersen; Jens Benn Sørensen, Finsen Instituttet).
13.1.3 Samarbejdet med Danish Breast Cancer Cooperative
Group er videreført. Aktiviteten i beretningsåret
har dels vedrørt konkrete analyser af den prognostiske
værdi af hormonreceptorkoncentration i tumoren
samt af resttumorvæv i operationskaviteten, dels
en betydelig kollegial konsulentaktivitet (Niels Keiding,
Thomas Bayer; Danish Breast Cancer Cooperative
Group).
13.1.4 Prognosen for patienter med tyktarmskræft
vurderes på grundlag af et materiale fra Regionsykehuset
i Trondheim, Norge. I denne forbindelse er der
også gennemført et studium af reproducerbarheden af
den histologiske vurdering af kræftsvulsten (Eva
Seim; Tore Halvorsen, Regionsykehuset i Trondheim).
13.1.5 Overlevelse efter operation for malignt melanom
(Halina Frydman, Per Kragh Andersen;
K. T. Drzewiecki, Rigshospitalet).
13.2 Prognosestudier af hjertesygdomme
For patienter indlagt på mistanke om akut myokardieinfarkt
(AMI), hvor diagnosen blev afkræftet, under532
Universitetets årbog 1987
søges prognosens afhængighed af forskellige faktorer.
For sammenligningens skyld undersøges også prognosen
for patienter, hvor mistanken om AMI blev bekræftet.
Analyserne er afsluttet, og resultaterne er under
publikation (Birthe Lykke Riegels Thomsen; Jan
Kyst Madsen, Frederiksborg Amts Centralsygehus,
nu Rigshospitalet).
13.3 AIDS
På basis af et materiale bestående af 130 HTLV-III
inficerede mænd vurderes betydningen af en klasseinddeling
af en lymfeknudebiopsi for prognosen med
hensyn til udvikling af AIDS, idet der tages hensyn til
kliniske, biokemiske og immunologiske faktorer af betydning
for prognosen (Birthe Lykke Riegels Thomsen;
Lars Mathiesen, Hvidovre Hospital).
13.4 Prognosestudier af diabetes
13.4.1 Retrospektive dødelighedsanalyser baseret på
data fra Niels Steensens Hospital har dannet grundlag
for en beregning af livsforsikringspræmier for insulinkrævende
diabetikere med tidlig debut. Disse nye livsforsikringspræmier
er gældende her i landet fra 1. januar
1987 (Per Kragh Andersen i samarbejde med
Niels Christian Bang Jespersen, Codan Liv, Henrik
Ramlau-Hansen, Forsikringsmatematisk Lab., K.U.;
Knut Borch-Johnsen og Torsten Deckert, Niels Steensens
Hospital).
13.4.2 På basis af en tværsnitsundersøgelse blandt 60-
74 årige i Fredericia er forekomsten af tegn på iskæmisk
hjertesygdom dels blandt kendte diabetikere dels
blandt personer med forhøjet fastende blodsukkerniveau
sammenlignet med forekomsten blandt en kontrolgruppe
bestående af personer uden forhøjet blodsukkerniveau
under hensyntagen til andre kendte risikofaktorer
(Birthe Lykke Riegels Thomsen; Else Marie
Damsgaard, Odense Universitet).
13.5 Prognosestudier af leversygdomme
13.5.1 Resultaterne fra en tidligere opgørelse af en
randomiseret klinisk undersøgelse af prednisonbehandling
af levercirrhose danner grundlag for en ny
prospektiv vurdering af cirrhosepatienters prognose
(Per Kragh Andersen; Erik Christensen).
13.5.2 Hovedresultaterne fra opgørelsen af en randomiseret
klinisk undersøgelse af testosteronbehandling
af levercirrhose er publiceret. Endvidere er behandlingens
indflydelse på leverfunktionen og på patienternes
seksuelle funktion undersøgt (Gert Nielsen; Christian
Gluud, KAS Herlev).
13.5.3 For at kunne forebygge blødning fra oesophagusvaricer
er det vigtigt at kunne stille diagnosen på et
tidligt tidspunkt. Dette projekt søger at vurdere sikkerheden
ved endoskopisk diagnostik, bedømt ud fra
såvel intra- som interobservatørvariationen (Lene
Theil Skovgaard; Thorkild 1. A. Sørensen, Flemming
Bendtsen, Hvidovre Hospital).
13.5.4 Forskningsenheden samarbejder med Rigshospitalet,
Medicinsk afdeling A om koordination og drift
af to europæiske multicenterundersøgelser af leversygdomme,
dels Cyclosporin A-behandling af primær biliær
cirrhose, dels Malotilat-behandling af alkoholiske
leverlidelser.
13.6 Prognosestudier i odontologien
Samarbejdet om opgørelsen af traumatiserede permanente
tænders prognose er genoptaget. På grundlag af
forskellige faktorer, der beskriver skadens omfang,
studeres prognosen for tre helingstyper efter rodfraktur
(Thomas Bayer; Frances M.Andreasen, Københavns
Tandlægehøjskole).
13.7 Andre prognosestudier
13.7.1 På basis af et adoptionsregister undersøges
dødsalderens afhængighed af genetiske og miljømæssige
faktorer. Foruden den totale dødelighed betragtes
grupperede dødsårsager som cancer, hjertekarsygdomme
o.a. (Gert Nielsen; Thorkild 1. A. Sørensen,
Hvidovre Hospital).
13.7.2 Prognosen for patienter med cystisk fibrose
(CF) vurderes ud fra et materiale afalle tilfælde afCF i
Danmark siden 1945 (Birthe Lykke Riegels Thomsen;
Ole Haagen Nielsen, KAS Herlev).
13.7.3 En undersøgelse af operationsprognosen for
patienter fra Københavns Amt med mb. Chrohn er
under planlægning (Per Kragh Andersen; Ole
Haagen Nielsen, KAS Herlev).
14. U-landsepidemiologi
14.1.1 Analyse af dødeligheden blandt børn i Guinea-
Bissau, der eksponeres for mæslinger i de første seks
levemåneder er afsluttet (Dorte Kronborg; Peter
Aaby, Institut for Etnologi og Antropologi, Københavns
Universitet).
14.1.2 En analyse af dødeligheden blandt børn, der
eksponeres for mæslinger i føtaltiden er fortsat, specielt
er den perinatale dødelighed belyst (Eva Seim;
Peter Aaby).
14.2 Af flere kohortestudier foretaget på baggrund af
alment sundhedsarbejde i Bandim, Guinea-Bissau, er
dødeligheden blandt børn analyseret for at vurdere
virkningen af forskellige vaccinationsstrategier mod
mæslinger (Kim Knudsen; Peter Aaby).
15. Demografi og epidemiologi
15.1 På basis af oplysningerne fra folketællingen 1970
Det lægevidenskabelige Fakultet 533
og registeroplysninger om dødsfald 1970-80 er gennemført
flerdimensionale analyser af dødeligheden
blandt arbejdsløse (Niels Keiding, Kirsten Christoffersen,
Per Kragh Andersen; Lars Iversen, Institut for
social Medicin).
15.2 På basis af et prospektivt, kardiovaskulært populationsstudie
af 20.000 mænd og kvinder (»Østerbroundersøgelsen
«) er dødelighedens multifaktorielle afhængighed
af alder, køn, uddannelsesniveau og indtægtsniveau
beskrevet dels for den totale dødelighed,
dels for den kardiovaskulære dødelighed (Birthe Lykke
Riegels Thomsen; Østerbroundersøgelsen ved Peter
Schnohr, Hjerteforeningen).
15.3 En undersøgelse af nyrecancerincidensen i Fyns
Amt er afsluttet (Per Kragh Andersen; Anders Green,
Odense Universitet).
15.4 Alternative muligheder for beregning af prævalens
ud fra incidensstudier illustreres i en undersøgelse
af hereditære ataksier (Niels Keiding; Lene Werdelin,
Rigshospitalet).
15.5 Retrospektiv diabetesincidensberegning (Niels
Keiding, Claus Holst; Anders Green, Odense Universitet).
16. Arbejdsmedicin
16.1 På grundlag af klinisk helbredsundersøgelse af en
gruppe malere og murere er risikoen for udvikling af
præsenil demens bl.a. på baggrund af eksposition for
organiske opløsningsmidler, alkohol m.v. belyst. Sammenhængen
mellem præsenil demens diagnosticeret
ved psykologisk test og atrofi målt ved CT-scanning er
studeret. I denne forbindelse er undersøgt konsekvenserne
af den stratificerede dataindsamlingsmetode.
Risikoen for udvikling af rygsymptomer gennem tiden
for malere og murere er sammenlignet (Merete Jørgensen;
Sigurd Mikkelsen, Arbejdsmedicinsk Klinik,
Rigshospitalet).
16.2 I en kohorte bestående af cementarbejdere og en
referencepopulation, alle mænd født 1905-1928 bosat i
Aalborg, er i 1985 gennemført en spørgeskemaundersøgelse
som led i en prospektiv kohorteundersøgelse
påbegyndt i 1973. Formålet er at belyse mortalitet og
udvikling af lungelidelser, specielt for støvende arbejde
(Kim Knudsen; Jørgen Vestbo, Bispebjerg Hospital).
16.3 En socialmedicinsk efterundersøgelse af malere,
som havde faet diagnosticeret arbejdsbetinget organisk
hjerneskade (samt en sammenligningsgruppe) er
blevet opgjort (Eva Seim; Lars Iversen, Institut for
social Medicin, Hans Klausen, Arbejdsmedicinsk
Klinik, Rigshospitalet).
17. Socialodontologi
På grundlag af oplysninger fra sygesikringens tandabonnentregister
og oplysninger fra postspørgeskemaundersøgelser
er tre ungdomstandplejesystemer
sammenlignet. Efter korrektion for indflydelse af en
række socio-demografiske faktorer er dels de unges
forbrugsmønster over en treårig periode og dels de unges
udvikling med hensyn til viden, holdning og selvvurderet
adfærd i forbindelse med tandpleje sammenlignet
for tandplejesystemer i offentligt og privat regie
(Dorte Kronborg; Eli Schwarz, Sundhedsstyrelsen og
Københavns Tandlægehøjskole).
18. Socialmedicin
På basis af svar fra postomdelte »Spørgeskema angående
børnefamiliers forhold i de nordiske lande« er betydningen
af danske børnefamiliers levevilkår for
børns trivsel og helbred blevet belyst (Thomas Bayer;
Aino Torsson, Rigshospitalet).
19. Sygeplejeforskning
En række supplerende statistiske analyser er udført i et
projekt om motivationspsykologisk baseret sygepleje
(Eva Seim; Anne-Lise Salling Larsen, Hvidovre Hospital).
20. Veterinærvidenskabelige projekter
20.1 På basis af erfaringer fra et pilot-projekt er der
indsamlet et større materiale bestående af 8 malkekvægsbesætninger
til belysning af diagnostiske metoder
ved eksperimentelle studier af subklinisk mastitis.
Ved inddragelse af en række fysiske og biokemiske målinger
er det undersøgt, hvordan mastitis-diagnostikken
kan præciseres (Kim Knudsen; N. E.Jensen, SVS
Ringsted).
20.2 Til at undersøge effekten af miljø- og driftsfaktorer
på forekomsten af mastitis hos malkekvæg er der
analyseret resultater fra 152 besætninger i et case-control
design. Materialet stammer dels fra interview og
teknikerbesøg og dels fra målinger foretaget af kontrolforeninger
(Kim Knudsen; J. F. Agger, KVL).
20.3 For alle svineavlsbesætninger indenfor SPF-systemet
(Specifik Patogen Fri) undersøges det hvorledes
tiden fra oprettelse til der konstateres mykoplasmainfektion
i besætningen afhænger af en række faktorer,
bl.a. årstiden, ved hjælp af en multivariat Coxmodel
med tidsafhængige forklarende variable (Birthe
Lykke Riegels Thomsen; Sven Erik Jorsal, Slagteriernes
Forskningsinstitut).
21. Kortfattet konsulentbistand
Ud over de nævnte projekter, hvor statistikerne i de
fleste tilfælde har deltaget også i selve analysearbejdet,
har vi ydet en lang række former for hjælp til selvhjælp.
Eksempler:
534 Universitetets årbog 1987
21.1 Komplikationer ved rheumatoid arthritis (Per
Kragh Andersen; Erik Krogh Rasmussen, KKHH).
21.2 Randomiserede kliniske undersøgelser af kræftsygdomme:
kronisk lymfatisk leukæmi (Per Kragh
Andersen; Christian Geisler, Finseninstituttet), Hodkin's
sygdom (Per Kragh Andersen; Lena Specht,
Finsensinstituttet), non-smallcell lungekræft (Niels
Keiding; Christian Mouritzen, Århus Kommunehospital).
21.3 Centralt placerede kerner i muskelfibre fra tyggemuskler
hos mus (Dorte Kronborg; Anders Vilmann,
Københavns Tandlægehøjskole).
21.4Inferens om change-points i forbindelse med
analyse af autoregulationskurver (Dorte Kronborg;
Gunhild Waldemar, Neuromedicinsk afd. R.H.).
21.5 Bestemmelse af nedre detektionsgrænse for en
semi-automatisk celletællingsprocedure (Dorte Kronborg;
Sven Thorén, Flygiejnisk Institut).
21.6 Planlægning af undersøgelse af diabetikeromsorg
i almen praksis (Dorte Kronborg; Niels Olivarius.
Central forskningsenhed for almen Praksis).
21.7 Undersøgelse af effekten af akupunktur ved behandling
af angina pectoris (Dorte Kronborg; Søren
Ballegård, Medicinsk afd. P, Rigshospitalet).
21.8 Sammenligning af vasopressin-koncentrationen
ved forskellige påvirkninger (Dorte Kronborg; Karen
Allesøe, Med. Fys. C).
21.9 Migrænemodeller (Dorte Kronborg; Martin
Lauritzen, Neurofysiologisk afdeling, Rigshospitalet).
21.10 Algeaktivitet (Dorte Kronborg; Eva Kjær, Kemisk
Laboratorium 2, Københavns Universitet).
21.11 Planlægning af opgørelse af randomiseret studium
af panikreaktioner (Niels Keiding; Råben Rosenberg,
Rigshospitalet).
21.12 Tilpasning af Michaelis-Menten relation
(Niels Keiding; Bodil Lomholt, Arvebiologisk Institut).
21.13 Dosisafhængighed af sekundær leukæmi (Niels
Keiding i samarbejde med S. Olesen Larsen, Statens
Seruminstitut; Jens Pedresen-Bjergaard, Finseninstituttet).
21.14 Monoklonalt antistofs affinitet overfor humant
angiotensionogen (Niels Keiding; Martin Ballegaard,
Biokemisk Institut A).
21.15 Kardiovaskulære effekter af pregnanolon emulsion
(Peter Dalgaard; Steffen Høgskilde, Institut for
eksperimentel Kirurgi).
21.16 En sammenlignende undersøgelse af den infektionsfri
periode ved anvendelse af to katetertyper på
rygmarvsskadede er blevet planlagt som et cross-over
forsøg, og data er under indsamling (Per Kragh Andersen;
Fin Biering-Sørensen, Rigshospitalet).
21.17 Lungefunktion i forbindelse med anæstesi (Lene
Theil Skovgaard; Charlotte Ringsted, KAS
Herlev).
21.18 Analyse af arbejdsskader (Dorte Kronborg; Vibeke
Andersen, Biokemisk Institut C).
21.19 Planlægning af interventionsstudier til at klarlægge
sammenhængen mellem kost og cholesterolindholdet
i blodet. Bl.a. rådgivning omkring valg af stikprøvestørrelse
(Merete Jørgensen, Niels Keiding;
Bjørn Isakson, Forskningsinstituttet for human Ernæring).
21.20 Kronisk malersyndrom (Merete Jørgensen,
Niels Keiding; Anders Gade, Erik Lykke Mortensen,
Peter Bruun, Rigshospitalet).
21.21 Forsøg på bestemmelse af fraktionen af 2 typer
glucosetransportører på baggrund af målinger af glucoseindhold
i membranvesikler fra blended rottemuskulatur
under forskellige belastninger (ingen, insulinbelastning,
elektrostimulation) af musklen (Merete
Jørgensen; Thorkil Ploug, Med. fys. Institut B).
21.22 Biomekaniske egenskaber ved parodontalligamentet
(Peter Dalgaard; Ulla Mandel, Københavns
Tandlægehøjskole).
Projektplanlægning:
Forskningsenhedens arbejdsform involverer foruden
de nævnte konkrete statistikprojekter en omfattende
indsats ved planlægning, herunder forberedelse af
fondsansøgninger o.l. Nogle projekter har måttet opgives
på grund af manglende finansieringsmuligheder,
uanset at dette betydelige forberedende arbejde
var gjort.
Dataregistrering og dataadministration:
Niels Keiding er formand for en arbejdsgruppe, som
på en bevilling fra Statens lægevidenskabelige Forskningsråd
har gennemgået mulighederne for, at lægevidenskabelige
forskere i højere grad selv varetager dataregistrering
og dataadministration på mikrodatamat.
Det lægevidenskabelige Fakultet 535
Licentiatvejledning:
Niels Keiding er vejleder ved to medicinske licentiatprojekter
(cancerepidemiologi, flourofotometri) og
Per Kragh Andersen ved et (flerdimensional analyse
af overlevelsesdata).
Redaktions- og bedømmelsesvirksomhed:
Forskningsenhedens medarbejdere er i betydeligt omfang
engageret i redaktionel virksomhed, dels som
medredaktører og bedømmere af artikler i statistiske
og lægevidenskabelige tidsskrifter (navnlig Per Kragh
Andersen, Niels Keiding og Lene Theil Skovgaard),
dels i akademiske sager (doktorafhandlinger m.v, videnskabelige
stillinger: Per Kragh Andersen, Niels
Keiding og Lene Theil Skovgaard).
Kollegial rådgivning:
Det indgår i stigende omfang i Forskningsenhedens
senior-bemandings arbejdsopgaver at rådgive biostatistiske
kolleger.
Udgivervirksomhed:
Som det er almindelig skik for statistiske institutter,
udsender Forskningsenheden Research Reports om
teoretisk-statistiske resultater, oftest samtidig med
fremsendelse til publikation i internationale tidsskrifter.
I beretningsåret er udkommet 12 sådanne Research
Reports.
Gaster og rejser:
Douglas G. Altman, London, Janusz Bejnarowicz,
Warszawa, Ørnulf Borgan, Oslo, Halina Frydman,
New Yorm, Richard Gill, Amsterdam, John P. Klein,
Columbus, Ohio, A.John Petkau, Vancouver, har opholdt
sig ved Forskningsenheden i længere perioder.
Herudover har vi haft en række en-dags besøg, og
medarbejderne har deltaget i en række konferencer
m.v. i ind- og udland og dér forelagt deres videnskabelige
resultater.
Publikationer:
Altman, D.G., Andersen, P.K.: Bootstrap investigation
of the stability of a Cox regression model. (Research
Report 87/10). København 1987, 46 s.
Andersen, L.L, Madsen, P.V., Dalgaard, P, Jensen,
G.; Validity of clinical symptoms in benign esophageal
disease, assessed by questionnaire. Acta Med.
Scand 221, s. 171-77, Stockholm 1987.
Andersen, P.K.: Conditional power calculations as an
aid in the decision whether to continue a clinical
trial. Controlled Clinical Trials 8, s. 67-74, New
York 1987.
-, Væth, M.: Simple parametric and non-parametric
models for excess and relative mortality. (Research
Report 87/7), Statistisk Forskningsenhed, s. 40,
København 1987.
Analysis of change over time. Research Report,
Statistisk Forskningsenhed 87/11, s. 19, København
1987.
Andreasen, F.M., Yu, Z., Thomsen, B.L., Andersen,
P.K.: Occurence of pulp canal obliteration after
luxation injuries in the permanent dentition. Endod.
Dent. Traumatol 3, s. 103-15, Danmark 1987.
Bisgaard, H., Dalgaard, P, Nyboe, J.; Risk factors for
wheezing during infancy. A study of 5953 infants.
Acta Pædiatr. Scand 76, s. 719-26, Uppsala 1987.
Dalgaard, P: Standardization of Laboratory Variables
and Statistical Analysis; A Case Study Concerning
the Biomechanical Properties of the Human
Periodontal Ligament. (Research Report 87/6).
København 1987, 20 s.
—, Johansen, S.: The Asymptotic Properties of the
Cornish-Bowden - Eisenthal Median Estimator.
Journal of Statistical Planning and Inference 15, s.
279-99, Amsterdam, Holland 1987.
—, Larsen, M., Barker, V.A.: Fitting models given as
numerical solutions to systems of differental equations;
A case study on vitreous fluorophotometry.
Research Report, Statistisk Forskningsenhed 87/
12, s. 23, København 1987.
Edwards, D.: A guide to MIM. (Research Report 87/
1). København 1987, 29 s.
—: A heuristic estimation algorithm for hierarchical
mixed interaction models. (Research Report 87/4).
København 1987, 9 s.
Engen, S., Seim, E.; Virkefelter for statistikere i dag og
i fremtiden. Statistisk sett. Bo Lindqvist, Jostein
Lillestøl (udg.), s. 151-60, Trondheim, Bergen
1987.
—, Seim, E.: Uniformly best invariant stopping rules.
Journal of Applied Probability 24, s. 77-87, Sheffield,
England 1987.
Gjørup, T, Agner, E., Jensen, L.B., Jensen, A.M.,
Møllmann, K.; Accuracy of radiologic and endoscopic
diagnosis of gastric ulcer. Acta Radiologica
28, s. 421-23, Skandinavien 1987.
—, Agner, E., Jensen, L.B., Jensen, A.M., Møllmann,
K.M.: The endoscopic diagnosis of gastric ulcer.
Scandinavian Journal of Gastroenterology 20, s.
554-58, Oslo 1985.
-, Nielsen, H., Nielsen, L.B., Jensen, A.M.: Interobserver
variation in the radiographic diagnosis of gastric
ulcer. Acta Radiologica Scandinavia Vol. 26,
s. 289-92, Stockholm 1985.
-, Kelbæk, H., Stenbygaard, L., Sørensen, F, Godtfredsen,
J., Jensen, A.M.: Effect of knowledge of serum
enzyme concentration on doctors' interpretation
of electrocardiographic manifestation in suspected
acute myocardial in farction. British Medicaljournal
292, s. 27, England 1986.
Bugge, P, Hendriksen, C., Jensen, A.M.: A critical
evaluation of the clinical diagnosis of anemia. American
Journal of Epidemiology 124, s. 657-65, USA
1986.
536 Universitetets årbog 1987
Gluud, C., Nielsen, G.G.; Serum testosterone concentrations
in men with alcoholic cirrhosis: Background
for variation. Metabolism 36, s. 373-78,
Texas, USA 1987.
—, Christoffersen, R, Eriksen, J., Wantzin, R, Knudsen,
B.B., Nielsen, G.G., et al: No effect of longterm
oral testosterone treatment on liver morphology
in men with alcoholic cirrhosis. The American
Journal of Gastroenterology 82, s. 660-64, USA
1987.
—, Christoffersen, R, Eriksen, J., Wantzin, R, Knudsen,
B.B., Nielsen, G.G., et al: Influence of ethanol
on development ofhyperplastic nodules in alcoholic
men with micronodular cirrhosis. Gastroenterology
93, s. 256-60, USA 1987.
Halvorsen, T.B., Seim, E.: Tumour site: A prognostic
factor in colorectal cancer? Scand. J. Gastroenterol.
22, s. 124-28, Skandinavien 1987.
Iversen, L., Andersen, O., Andersen, RK., Christoffersen,
K., Keiding, N.: Unemployment and mortality
in Denmark, 1970-80. British Medical Journal
295, s. 879-84, London 1987.
Jacobsen, N., Lonnqvist, B., Ringdén , Rajantie, J.,
Siimes, M.A.,Volin, L., Ryder, L., Andersen,
H.K., Keiding, N., et al: Graft-versus-leukaemia
activity associated with cytomegalovirus seropositive
bone marrow donors but separated from graftversus-
host disease in allograft recipients with
AML. Eur. J. Haematol 38, s. 350-55, England
1987.
—, Keiding, N., Ryder, L., Ringdén, O., Lonnqvist,
B., Gahrton, G., Rajantie, J., Siimes, M., Volin, L.,
et al: Graft-versus-leukaemia activity associated
with cytomegalovrirus antibody positive bone marrow
donors in acute myeloid leukaemia. Lancet 21.
Eebruary, s. 456-57, London 1987.
Keiding, N., Gill, R.D.: Random truncation models
and Markov processes. (Report MS-R8702). Amsterdam
1987, 55 s.
Bayer, T, Watt-Boolsen, S.: Confirmatory analysis
ofsurvival data using left truncation ofthe life times
of primary surviors. (Research Report 87/5). København
1987, 13 + 4 s.
—, Gill, R.D.: Random truncation models and Markov
processes. (Research Report 87/3). København
1987, 57 s.
—: Matchning som confounderkontrol. Ugeskrift for
Læger Vol. 149, No. 14, s. 946, København 1987.
—: The method of expected number of deaths, 1786-
1886-1986. International Statistical Review 55, s. 1-
20, Haag 1987.
Holst, C., Green, A.: Retrospective calculation of
diabetes incidence from information in a current
prevalent population and historical mortality.Bull,
Internat. Statist. Inst. (Contributed papers) 52, s.
255-26, Tokyo 1987.
—, Andersen, RK.: Nonparametric estimation of transition
intensities and transition probabilities : a case
study of a two-state Markov process. (Research Report
87/8). København 1987, 34 s.
—: Discussion ofC. R. Muirhead and S. C. Darby: Modelling
the relative and absolute risks of radiationinduced
cancers. Journal of the Royal Statistical
Society, Series A 150, s. 108-09, London 1987.
—, Holst, C.: Retrospective estimation of diabetes incidence:
some model experiments (Research Report
87/9). København 1987, 28 s.
Bayer, T, Watt-Boolsen,S.: Confirmatory analysis
of survival data using left truncation of the life times
of primary survivors. Statistics in Medicine 6, s.
939-44, Chichester, England 1987.
—: Discussion of D. R. Brillinger: "The natural variability
of vital rates and associated statistics". Biometrics
Vol. 42, s. 721-24, USA 1986.
—: Statistical Analysis of Semi-Markov Processes Based
on the Theory of Counting Processes. Semi-
Markov Models. Theory and Applications, Jacques
Janssen (ed.), s.301-15, New York 1986.
Kronborg, D., Jensen, F.R, Keiding, K., Heidam,
N.Z.: Determination ofSources of Atmospheric Aerosol
in Copenhagen based on Receptor Models.
Atmospheric Environment Vol. 21, No. 9, s. 1877-
89, England 1987.
—, Aaby, R: Comparison of survival functions in hazard
regression models with non-proportional hazards.
Research Report, Statistisk Forskningsenhed
87/2, s. 1-19, København 1987.
Larsen, S.F., Dalgaard, R, et al: Prediction ofcardiac
risk in non-cardiac surgery. European Heart Journal
8, s. 179-85, London 1987.
Lund-Andersen, H., Larsen, M., Dalgaard, R, Olsen,
W.: Fluorescein and fluorescein glucuronide in the
vitreous body of diabetic patients. Graefes Arch.
Clin. Exp. Ophtalmol 225, s. 173-76, Heidelberg
1987.
Madsen, J.K., Thomsen, B.L., SørensenJ.N., Kjeldgaard,
K.M., Kromann-Andersen, B.: Risk factors
and prognosis after discharge for patients admitted
because of suspected acute myocardial infarction
with and without confirmed diagnosis. The American
Journal ofCardiology 59, s. 1064-70, New York
1987.
Malling, B., Skovgaard, L.T, Strunge, R: Urinvægtfylde
bestemt med kolorimetrisk reagensstrimmel.
Ugeskrift for Læger 148, nr. 18, s. 1086-89, København
1986.
Ploug, T, Galbo, H., Vinten, J , Jørgensen, M., Richter,
E.A.: Kinetics ofglucose transport in rat musele:
effects of insulin and contractions. American
Journal of Physiology 253, s. E12-E20, USA 1987.
Ramlau-Hansen, H., Jespersen, N.C.B., Andersen,
P.K., Borch-Johnsen , Deckert, T: Life insurance
for insulin-dependent diabetics. Scandinavian Actuarial
Journal 87, s. 19-36, Stockholm 1987.
Det lægevidenskabelige Fakultet 537
Rank, F., Dombernowsky, R, Jespersen, N.C.B., Pedersen,
B.V., Keiding, N.: Histologic malignancy
grading of invasive ductal breast carcinoma. Cancer
60, s. 1299-305, USA 1987.
Schultz, H.B., Ersbøll, J., Hougaard, R: Prognostic
significance of architectural patterns in non-Hodgkin
lymphomas. Scandinavian Journal of Haematology
35, s. 270-83, Skandinavien 1985.
Secher, N.J., Hansen, P.K., Lenstrup, C., Eriksen,
RS., Thomsen, B.L., Keiding, N.: On the evaluation
of routine ultrasound screening in the third trimester
for detection of light for gestational age
(LGA) infants. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 66, s.
463-71, Skandinavien 1987.
—, Hansen, P.K., Thomsen, B.L., Keiding, N.:
Growth retardation in preterm infants. British
Journal of Obstetrics and Gynaecology 94, s. 115-
20, England 1987.
—, Djursing, H., Hansen, P.K., Lenstrup, C., Eriksen,
P.S., Thomsen, B.L., Keiding, N.: Estimation of fetal
weight in the third trimester by ultrasound. Eur.
J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 24, s. 1-11, Amsterdam
1987.
Thorpe, S.M., Rose, C., Rasmussen, B.B., Mouridsen,
H.T, Bayer, T, Keiding, N.: Prognostic value
of steroid hormone receptors: multivariate analysis
ofsystemically untreated patients with node negative
primary breast cancer. Cancer Research 47, s.
6126-33, USA 1987.
Ørding, H., Skovgaard, L.T: In vitro diagnosis of
susceptibility to malignant hypertherimia: evaluation
of tests with halothane-caffeine, potassium
chloride, suxamethonium and caffeine-suxamethonium.
Acta Anaesthesiol. Scand. 31, s. 462-65,
Skandinavien 1987.
—, Skovgaard, L.T; In vitro diagnosis of susceptibility
to malignant hyperthermia: comparison between
dynamic and static halothane and caffeine tests.
Acta Anaesthesiol. Scand 31, s. 458-61, Skandinavien
1987.
Østerlind, K., Hansen, H.H., Dombernowsky, R,
Hansen, M., Andersen, P.K.; Determinats of
complete remission induction and maintenance in
chemotherapy with or without irradiation of small
cell lung cancer. Cancer Research 47, s. 2733-36,
USA 1987.
Niels Keiding
3. Panum Instituttets Fællesafdeling
Til Panum Instituttet og Rockefellerkomplekset er
knyttet en række virksomheder, der er fælles for følgende
institutter ved Københavns Universitet:
Institut for almen Fysiologi og Biofysik, Antropologisk
Laboratorium, Arvebiologisk Institut, Biokemisk
Institut A, B og C, Institut for eksperimentel Hormonforskning,
Institut for eksperimentel Kirurgi, Institut
for eksperimentel Medicin, Medicinsk-fysiologisk Institut
B og C, Neurofysiologisk Institut, Proteinlaboratoriet
(Sigurdsgade 34), Institut for social Medicin
og Statistisk Forskningsenhed.
De fælles funktioner omfatter endvidere følgende institutioner
og skoler, der har til huse i Panum Instituttet:
Københavns Tandlægehøjskole, Skolen for Klinikassistenter
og Tandplejere, Tandteknikerskolen, Hospitalslaborantskolen
og Laboratorium for Cancerbiologi.
Stab:
Der er til Fællesafdelingen knyttet 1 inspektør, 1,5
dyrlæger, 6,5 heltids HK-stillinger, fordelt på 8 assistenter,
3 rengøringsledere, 130 rengøringsassistenter,
8 betjente, 1 fotograf, 1 fotografelev, 1 deltidsbibliotekar
og 3 EFG-elever.
Til drift og vedligeholdelse af Panum Instituttets
bygninger findes en driftsafdeling under ledelse af en
driftsingeniør, hørende under universitetets tekniske
forvaltning.
Bestyrelse:
Lektor, dr.med. Morten Møller (formand), Medicinsk-
fysiologisk Institut B; mag.scient. Bodil Lomholt,
Arvebiologisk Institut; afdelingsleder, dr.med.
C.J. Hedeskov, Biokemisk Institut A; teknikumingeniør
H.Andersen, Biokemisk Institut B; professor
Lars Josefsson, Biokemisk Institut C; lektor, dr.med.
C. Garbarsch, Medicinsk-anatomisk Institut A; lektor
P. Rømert, Medicinsk-anatomisk Institut C; lektor,
cand.med. N. Bindslev, Institut for almen Fysiologi og
Biofysik; lektor, dr.med. J. Vinten, Medicinsk-fysiologisk
Institut B; professor, dr.med. N. A. Thorn, Medicinsk-
fysiologisk Institut C; lektor J. Christoffersen,
Medicinsk-kemisk Institut; lektor, cand.med. P. Dyhre-
Poulsen, Neurofysiologisk Institut; lektor T. C.
Bøg-Hansen, Proteinlaboratoriet; dyrepasser Emma
Nielsen, dyrepasser Gunnar Larsen, dyrepasser Conny
Hansen, dyrepasser Ulla Dansberg, dyrepasser
Jørgen Olsen, dyrepasser Klaus Bang; betjent Oscar
G. Petersen, betjent F. Dombernowsky, rengøringsassistent
Lene Løgstrup, rengøringsassistent K. B. Olsen,
rengøringsassistent Conny Sørensen, assistent
W. Adolph og assistent B. Kolind. Københavns
Tandlægehøjskole: lektor, dr.odont. Erik Dahl.
Gæster:
Panum Instituttet modtager mange gæster fra ind- og
udland, og der har i 1987 været 14 aftenrundvisninger
for større grupper fra foreninger, private virksomheder,
læreanstalter o.m.a. Mindre grupper vises rundt i
538 Universitetets årbog 1987
dagtimerne i de åbne områder, hvor der ikke foregår
undervisning.
Instituttets auditorier, teorilokaler og åbne områder
er meget benyttede til afholdelse af kongresser og
møder, der har tilknytning til Det lægevidenskabelige
Fakultet og til Københavns Tandlægehøjskole.
Morten Møller
4. Medicinsk-historisk Museum
Historie:
Museet blev stiftet som en privat institution i anledning
af Den alm. danske Lægeforenings 50 års jubilæum
i august 1907. I 1910 fik museet egne lokaler i det
netop nedlagte Kgl. Frederiks Hospital i Bredgade, og
i 1917 overtog Københavns Universitet samlingerne.
Fire år senere måtte man forlade lokalerne i det gamle
hospital til fordel for Kunstindustrimuseet, og efter en
omflakkende tilværelse tilkendtes museet i 1929 det
tidligere Fysiologiske Institut i gården til Bredgade
62. I 1946 lykkedes det at fa overdraget resten af bygningskomplekset
Bredgade 60-62, omfattende Det kgl.
kirurgiske Akademi (opført 1786-87), Titkens Gaard
(opført 1754) og det omtalte Fysiologiske Institut (opført
1867).
I disse bygninger blev genstandene opstillet som
studiesamlinger, ordnet efter emne, men i slutningen
af 1960'erne opstod ønsket om at åbne museet for et
alment interesseret publikum. Samlingerne blev herefter
delt i en offentlig tilgængelig udstilling og studiesamlinger
med bibliotek og arkiv. Samtidig oprettedes
en egentlig konservatorafdeling, fotoatelier og
værksted. I de senere år er desuden indrettet et mindre
område til skiftende særudstillinger.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 3.
Professor: Stillingen ubesat.
Lektor: Anna-Elisabeth Bråde.
Fondslønnet: Bodil Haarmark.
TAP: Antal årsværk: 7.
Kurt Albrechtsen, Nina Brechling, Inger Holm Christensen,
Ole S. Christensen, Kirsten Swane Fogh, Annie
Iversen, Knud Iversen, Elly Kristensen, Gudrun
Bodil Olsson.
Betjent: Stillingen ubesat.
Konsulenter: 5.
Kurt Bærentsen, Jørgen Koch, Poul Reinhardt Kruse,
Leif Marvitz, Johan Thomsen.
Museumsvirksomhed:
Museet forvalter de videnskabelige samlinger af medicinsk-
historisk karakter ved Københavns Universitet,
således at samlingerne registreres i overensstemmelse
med international sædvane og som forskningsmateriale
står til rådighed for forskningen, bl.a. i form af typesamlinger.
Museets opgave omfatter også opretholdelsen af en
offentlig udstilling til belysning af medicinens historie
i Danmark, og til denne virksomhed over for offentligheden
knytter sig bl.a. vejledning af publikum og samarbejde
med andre museer og institutioner for at udbrede
kendskabet til medicinens historie.
Museet omfatter den medico-kirurgiske samling,
den radiologiske samling, den osteo-arkæologiske
samling, den farmaceutiske samling, den odontologiske
samling, samt bibliotek, billedsamling, arkiv,
mønt- ug medaljesamling.
Museets udstillinger har været åbne tirsdag, torsdag
og søndag kl. 11-15 og har været besøgt af 9.129
gæster, hvortil kommer specialgrupper med 2.100 personer,
i alt: 11.229.
Samarbejdet med andre museer er fortsat, og der er
ydet bidrag til udstillinger i bl.a. Arbejdermuseet
samt Jagt- og Skovbrugsmuseet, ligesom museet har
opretholdt permanente udstillinger på Apoteksassistentskolen
og i Tandlægeforeningen. Desuden har
museet internt haft særudstillinger i forbindelse med
jordemødrenes 200 års jubilæum samt om emnerne
handicap og lægegerningen på Struense's tid.
I oktober fejrede museets hovedbygning, Kirurgisk
Akademi 200 år og samlingerne 80 år, i hvilken anledning
museet arrangerede tre særudstillinger over emnerne:
Kirurgien i Akademiets første år, Livet i Akademiet
omkring år 1900 og Akademiet som museum.
Museet har udført undersøgelser for og afgivet udtalelser
til en lang række institutioner og forskere i indog
udland, ligesom mange forskere, studerende og andre
har benyttet museets billedsamling, bibliotek og
arkiv.
Museet har i årets løb haft en tilvækst af videnskabeligt
materiale, modtaget dels som gaver, dels som
indkøb: 173 genstande og 525 bøger.
Forskningsvirksomhed:
1. Den danske folkemedicin. Kilderne og deres indbyrdes
afhængighed
Undersøgelsen er en analyse og sammenligning af
trykte og utrykte optegnelser i danske samlinger og er
koncentreret om de folkemedicinske lægemidler fra
planteriget. Følgende tre hovedemner søges belyst:
1.1 Den helbredende virksomhed, der betragtes som
befolkningens egen med meget enkle lægemidler, belyst
ud fra spørgeskemaer.
Det lægevidenskabelige Fakultet 539
1.2 De såkaldt »kloge folks« mere varierede og sammensatte
helbredelsesmetoder, således som de fremtræder
i de forskellige receptsamlinger og cypriani.
1.3 Lægers »populærmedicinske« skrifters indflydelse
på folkemedicinen (Anna-Elisabeth Bråde).
2. Det kgl. chirurgiske Academi's instrumentsamling
En analyse af museets instrumentarium med henblik
på originalitet og ydre påvirkning (Jørgen Koch).
3. Det kgl. kirurgiske Akademi - 200 år
En undersøgelse af museets bygninger og deres anvendelse,
dels som lægevidenskabeligt centrum i København,
dels som Medicinsk-historisk Museum (Harald
Moe, Jørgen Koch, Anna-Elisabeth Bråde).
Anna-Elisabeth Bråde
Det lægevidenskabelige Fakultet 541
De kliniske sektioner
Med hensyn til de videnskabelige publikationer fra de
kliniske sektioner henvises til de enkelte sektioners officielle
publikationslister.
1. Klinisk sektion III
Det lægevidenskabelige hovedområdes Sektion III
består af en række afdelinger på Rigshospitalet, hvorpå
der gives studenterundervisning, samt enkelte afdelinger
på Frederiksberg Hospital.
1.1 Rigshospitalet
l. Medicinsk afdeling A
1.1 Hepatologisk afsnit
1.1.1 Der er udført løbende kontrollerede multicenter
undersøgelser over behandling af primær biliær cirrhose
med cyclosporin A og af alkoholisk leverlidelse
med malotilat, og undersøgelser af kronisk B og non A
non B-hepatitis med interferon er begyndt. Indices for
prognosen ved kroniske leversygdomme udfra kliniske,
biokemiske og histologiske variabler er udviklet
på grundlag af avancerede statistiske modeller, specielt
med henblik på indikation for levertransplantation.
1.1.2 Metoder til kvantitativ leverfunktionsbestemmelse
vurderes, incl. den prognostiske værdi af longitudinel
bestemmelse af antipyrinclearance ved primær
biliær cirrhose. Urinstofsyntesen måles på raske
forsøgspersoner og patienter med leversygdomme til
belysning af blandt andet leverfunktionens og pH regulationens
indflydelse herpå, og leverens optagelse af
frie fede syrer og deres carnitinindhold bestemmes.
Der foretages en analyse af kosten hos patienter med
alkoholisk leversygdom, og virkningen af hyperalimentation
på ernæringstilstand, leverfunktion og cerebral
funktion undersøges.
1.1.3 Der foretages dyreeksperimentelle undersøgelser
over urinstofsyntesens regulation, specielt med
henblik på hormonal regulation og leverregenerations
og ernæringens betydning. Leverens reaktion på toksiske
stoffer vurderes udfra metaboliske og morfologiske
forandringer. Ændringer i leverens stofskifte og organismens
aminosyreomsætning ved eksperimentel diabetes
undersøges.
1.2 Hæmatologisk afsnit
Inden for hæmatologisektoren er der udført fortsatte
kontrollerede multicenter-undersøgelser over behandling
af akut myeloid leukæmi og kronisk lymfatisk
leukæmi. Endvidere undersøgelser over effekten af
interferon ved myelomatose og hårcelleleukæmi. Evalueringsarbejde
er udført som hovedredaktør for
»Leukemia Research« og »Leukemia«.
2. Medicinsk afdeling B
Basal- og klinisk forskning i iskæmisk hjertesygdom er
hovedopgaven for med. afd. B i de kommende år.
Med. afd. B fortsætter derfor sit samarbejde med universitetets
Medicinsk-fysiologiske Institut B i dyreeksperimentelle
undersøgelser af regulationen af hjertemusklens
gennemblødning og den interstitielle stoftransport
i myokardiet. Man er påbegyndt undersøgelser
af de vævsskader, som forekommer under reperfusionsperioden
efter midlertidig aflukning af koronararterie.
Metoden til bestemmelse af Na,K-ATPase-
koncentration og aktivitet er opsat i vort lab. med
henblik på studier af myokardiecellens funktion under
forskellige patofysiologiske forhold. Der er indledt et
samarbejde med medicoteknisk afd., TH, om udvikling
af nye og mindre detektorer til bestemmelse af udvaskningen
af radioaktive isotoper i myokardievæv. I
med. afd. B's lab. arbejder man med studier af trombogenesen,
og man har netop etableret et metabolisk
laboratorium, hvor man ved hjælp af HPLC-metoden
vil bestemme metabolitter under iskæmi og reperfusion.
Det kliniske arbejde med at finde nye markører for
iskæmi, reperfusion, nekrose og myokardieheling ved
myokardieinfarkt med og uden trombolytisk behandling
fortsættes. Endvidere studeres trombocytaggregationen
ved stabil og ustabil angina pectoris og værdien
af QRS- og ST-scores ved diagnosen akut myokardieinfarkt.
De videnskabelige undersøgelser vedrørende
den diagnostiske værdi af endomyokardiebiopsi
ved kardiomyopatier og akut myokardit er afsluttet.
Igangværende undersøgelser af værdien af ballondilatation
af svære klapstenoser fortsættes og evalueres
under ekkokardiografisk og hæmodynamisk kontrol.
3. Medicinsk afdeling TTA
Medicinsk afdeling TTA er en intern-medicinsk specialafdeling,
grenspecialiseret i medicinsk allergologi,
medicinsk- og fysiurgisk reumatologi og immunologisk
medicin. De vigtigste forskningsaktiviteter falder
inden for disse 3 områder.
3.1 Fysiurgisk reumatologi
3.1.1 Rygsygdomme
Der udføres en række projekter omkring optræning
542 Universitetets årbog 1987
med intensive dynamiske rygmuskeløvelser. Inspirationen
har i almindelighed været den aktuelle holdningsændring
på internationalt plan, at man går fra
mange års ret passiv behandling til nu mere aktiv behandlingsform.
Der udføres dels omfattende kontrollerede
kliniske undersøgelser, hvor nævnte behandlingsmetoder
sammenlignes med traditionel fysioterapi
og en placebolignende let traction og varmebehandling;
dels forskellige biomekaniske belysninger af effekten
af nævnte intensive træning. Således måles rygbelastningen
bl.a. ved højdereduktion under et træningsforløb,
— en meget nøjagtig og moderne metode,
som har vist sig at være et rimeligt objektivt mål for
rygbelastning. Yderligere foretages biomekaniske undersøgelser
af ryggen ved siddende stilling, dels uden
ryglæn, dels med forskellige typer ryglæn.
3.1.2 Muskel- og kredsløbsfysiologi
I Laboratoriet for klinisk Arbejdsfysiologi udføres
analyser af muskelbiopsier og CT-scannogrammer i
forbindelse med immobilisering og genoptræning.
3.1.3 Knoglemineralmålinger
Knoglemineralindholdet hos raske, hos patienter med
forskellige kroniske sygdomme og patienter i behandling
med visse medikamina undersøges i forskningssammenhæng
ved hjælp af dual photonabsorptiometri.
3.1.4 Kombinationshehandhng af smerter
Kombinationen morfin/dextropropoxifen kan muligvis
hæmme eller hindre absorptionen af Paracetamol
eller ikke-steroidt antireumatikum. Absorptionsforholdene
i forbindelse med kombineret smertebehandling
undersøges med henblik på belysning af dette.
3.2 Medicinsk reumatologi, immunologisk medicin
3.2.1 Medikamentel behandling
Der udføres prospektive, sammenlignende undersøgelser
af virkningen affarmaka på reumatoid arthritis
og Sjogrens sygdom og forskellige autoimmunsygdomme.
Der afprøves nye former for medikamentel
kombinationsterapi ved reumatoid arthritis. Der udføres
patogenesestudier med immunkemiske og immunhistologiske
metoder ved Sjogrens sygdom. Der
udføres undersøgelser af den immunregulerende og
sygdomskorrigerende effekt afCiclosporin på udvalgte
patienter med alvorlige bindevævssygdomme og
autoimmunsygdomme, herunder kronisk uveitis. De
kontrollerede kliniske undersøgelser udføres i snævert
samarbejde mellem klinisk arbejdende læger og videnskabeligt
ansatte læger i afdelingens Laboratorium for
medicinsk Immunologi.
3.2.2 B-lymfocytter, autoimmunsygdomme og immundefekter
B-lymfocytter er ansvarlige for produktionen af antistoffer
(immunglobuliner) i organismen. I laboratoriet
dyrkes B-lymfocytter, og deres funktion i cellekulturer
fra blod og væv undersøges og måles. Der arbejdes
med teknikker udviklet i TTA's laboratorium til
påvisning og nøjere karakterisering af B-lymfocytter,
som producerer antistoffer med bestemt specificitet.
Efter vaccination af raske voksne med bakterielt polysakkarid
ses i blodet en bølge af aktiverede B-lymfocytter
som producerer anti-polysakkarid-antistoffer.
Immunglobulin-klasse og -subklasse af disse celler bestemmes.
Regulationen af deres funktion undersøges,
såvel den fysiologiske (T-lymfocytter, makrofager)
som den farmakologiske styring. Med henblik på at
påvise B-lymfocytter, der producerer autoantistoffer,
undersøges antigener som DNA i tilsvarende studier.
B-lymfocytfunktionen hos patienter med immundefekter
karakteriseres, og virkningen af substitutionsterapi
hos patienter med hypogammaglobulinæmi måles;
hidtil er disse patienter blevet underbehandlet,
men med nye administrationsteknikker er mere effektiv
behandling blevet mulig.
3.2.3 Lymfocythormoner, monocythormoner og cellesamarbejde
T-lymfocytter og monocytter/makrofager udskiller,
når de stimuleres og samarbejder, biologisk aktive polypeptider
af hormonkarakter. Afdeling TTA har en
flerårig tradition med metodeudvikling og basal biologisk
forskning af disse hormoners biokemi, funktionsmåde
og betydning som styrende og regulerende faktorer
i forskellige afsnit af immunsystemet. Forsøg af
denne art belyser både suppression og stimulation, regulation
af antistofsvar og af andre cellepopulationer.
Stofferne har betydning i forbindelse med immuninduceret
betændelse bl.a. ved gigtsygdomme og visse
endokrine sygdomme, f.eks. diabetes mellitus. Peptiderne
har ligeledes betydning for immundefekttilstande,
f.eks AIDS. De bedst undersøgte af disse bioaktive
polypeptider er monocythormonerne, interleukin 1 og
tumornekrotiserende faktor (TNF). Det førstnævnte
indtager en nøgleposition i forbindelse med cellesamarbejde
i organismens immunsvar, men herudover
har interleukin 1 en lang række andre potente biologiske
funktioner, f.eks. aktivering af osteoklaster medført
af knoglenedbrydning, inhibition af insulin-producerede
beta-celler fra den Langerhanske ø og inhibition
af TSH-induceret thyrocytfunktion. Interleukin
1 menes bl.a. derfor at være involveret ved udviklingen
af visse erosive knoglelidelser som det ses ved
visse gigtsygdomme samt ved udviklingen af insulinafhængig
diabetes mellitus og visse skjoldbruskkirtelsygdomme.
Tumornekrotiserende faktor benævnes
også cachectin på grund af hormonets potente evne til
at fremkalde appetitløshed og ændringer i fedt- og muDet
lægevidenskabelige Fakultet 543
skelproteinstofskiftet. Cachectin menes centralt involveret
ved en række kakektiske tilstande f.eks. ved akutte
og kroniske infektioner og ved visse cancertilfælde.
Andre immunologiske aktive peptidhormoner er interleukin
2, der er en lymfocyt vækstfaktor, og interferon
gamma, der bl.a. er en kraftig aktivator af fagocytfunktion.
Laboratoriet beskæftiger sig med basal immunologiske
undersøgelser over virkning og funktion
af samtlige disse immunhormoner, herunder en karakteristik
af receptorer, biomolekylært og funktionelt.
En vigtig del af laboratoriets funktion er immunfarmakologiske
undersøgelser over immunregulerende
midlers indflydelse på detaillerede immunfunktioner
samt bl.a. på interleukin l's mange funktioner
udenfor immunsystemet. Det immunregulerende
middel, Ciclosporin A, synes således reversibelt at
hæmme interleukin 1' virkning på T-lymfocytter og på
insulinproducerende celler. Samme funktion har vitamin
D3. Forsøg af denne type er velegnet til at undersøge
nye farmakas muligheder og benyttes i laboratoriet
til en række projekter.
Afdelingen har et nært samarbejde med Vævstypelaboratoriet
og andre afdelinger på Rigshospitalet
samt Kommunehospitalet, Frederiksberg Hospital og
den danske medicinalindustri vedrørende udforskningen
af patogenese og terapeutiske muligheder ved
bl.a. insulin-afhængig diabetes mellitus og thyreoideasygdomme.
3.2.4 Celleaktiveringstilstand bedømt ved membranmarkørundersøgelser
Lymfocytter og makrofager som indgår i inflammatoriske
reaktioner i biopsi og andet biologisk materiale
kan med monoklonal antistofteknik analyseres fra cellemembranmarkører.
Markørerne afslører aktiveringstilstand
og kan dermed belyse cellernes patogenetiske
rolle på undersøgelsestidspunktet, f.eks. under
sygdomsforløb og efter medikamentel terapi.
3.2.5 Natural kiiler celler (NK-celler)
NK-celler udgør en særlig population af lymfocytter,
som har vist sig at have en væsentlig rolle i forbindelse
med immunsystemets regulerende og selvregulerende
funktion og i forbindelse med patogenetiske processer
ved immunsygdomme. Laboratoriet har i række forsøg
gennemført undersøgelser, som belyser NK-cellernes
funktioner, fordeling i organismen, aktivering og
påvirkelighed affarmaka og fysisk anstrengelse.
3.2.6 Undersøgelser af immunkomplekser
Den kliniske betydning af immunkomplekser ved inflammatoriske
bindevævssygdomme bedømmes ved
en række forskellige inflammatoriske bindevævssygdomme
i prospektive longitudinelle undersøgelser,
først og fremmest i forbindelse med den transport og
clearing mekanisme som er knyttet til komplement
C3b-receptor funktionen på erytrocytmembranerne.
3.3 Medicinsk allergologi
På Medicinsk afdeling TTA, der omfatter et allergiambulatorium,
en sengeafdeling med 16 senge, et fødemiddellaboratorium
samt et forskningslaboratorium
for medicinsk allergologi, udføres der klinisk og
basal forskning inden for diagnose og behandling af
allergiske sygdomme. Forskningsaktiviteterne i 1986-
87 har koncentreret sig om følgende områder:
3.3.1 Diagnostiske metoder
En række metodestudier omkring diagnosen asthma,
rhinitis, fødemiddelallergi og insektallergi er udført i
disse år. Tilstandene er karakteriseret ved hyperreaktivitet,
hvilket blandt andet viser sig ved en øget reaktion
ved provokation med histamin og andre kemiske
mediatorer. Reproducerbarhed af de diagnostiske metoder
er undersøgt på patienter dels med histamin og
allergen, men også med leukotrien og andre mediatorer.
Opsamling af sekret til undersøgelse for inflammation
og allergi udføres løbende. Et stort diagnostisk
studium omkring den diagnostiske værdi af de forskellige
allergitest gennemføres hos mere end 200 patienter.
Der udføres sygehistorie, hud test, RAST-analyse
på serum, histaminliberering for basofile granulocytter
og provokationer i øjne, næse og lunger, og alle
disse data indkodes på et nyudviklet EDB-system, medicinsk,
allergologiske rfata jamling (MADS-system).
Fiberbronchoscopisk metode bliver nu indført til opsamling
af bronchial sekret til undersøgelse af mediatorer
og celler.
3.3.2 Ny medicin til behandling af allergi
En række kliniske studier er gennemført med nye, ikke-
søvndyssende antihistaminer ved rhinitis og asthma,
leukotrienhæmmere ved astma, nye aerosoler til
lokalbehandling af rhinit og asthma med blandet andet
nye Lomudal-lignende stoffer og nye lokale steroider.
Mange af disse undersøgelser er endt op med rekommendationer
til patienterne og bedring af behandlingen
fremover.
3.3.3 Fødemiddelallergi
Et nyoprettet fødemiddelallergilaboratorium har udviklet
metoder til udredning af fødemiddelallergi. En
kostdiætdagbog er med til at kortlægge symptomernes
relation til fødeindtagelse, forskellige diæter og blindkoster
kan bedre patienterne, og ved provokationer i
karton, i pulverform i kapsler eller skjult i mad kan
patienterne blindet provokeres. Behandlingen af fødemiddelallergi
med tabletter og diæter er gennemprøvet.
Vurdering af tarmens følsomhed for histamin og
vurdering af permeabiliteten ved hjælp af polyæthylenglycol
er også udført i kontrollerede undersøgelser.
Endoskopi af tarmen skal udføres nu i den næste tid.
3.3.4 Laboratorieanalyser
I Laboratoriet for medicinsk Allergologi er der udvik544
Universitetets årbog 1987
let følsomme metoder til bestemmelse af allergenspecifikt
IgE i blodprøver, sekreter eller cellekulturer.
Også bestemmelse af IgG-subklasser kan nu
udføres i de samme væsker, og en vurdering af disses
prognostiske betydning under hyposensibiliseringen
gennemføres i en række kontrollerede undersøgelser.
Der er sat cellulære modeller op til vurdering
af immunsystemets reaktion på hyposensibilisering
samt inflammationens grad ved allergi bedømt
ved hjælp af de eosinofile celler.
Miljøanalyser er gennemført ved hjælp af bærbare
filtre til opsamling af støvbårne allergener. En
række fødemiddelallergener er vurderet ved hjælp
af nye analyseteknikker (isoelektrisk fokusering og
immuno-blotting).
3.3.5 Hyposensibilisering i kontrollerede opsæt
Omkring 200 patienter har gennemgået forskellige hyposensibiliseringer
med ekstrakter af birk, græs, bynke,
cladosporium, husstøvmide, alternaria, bi- og
hvepsegift. Det kliniske forløb er beskrevet, og analyse
af en række blodprøver vil nu vise, om der er faktorer,
der kan forudsige et godt udfald af denne behandling.
Fremstilling afindividuelle allergener ud fra patienternes
IgE og IgG er nu så langt, at det kan afprøves
på patienter. Dyreforsøg har vist, at de individuelle
allergener er virksomme ved hyposensibilisering.
Mange multiallergiske patienter vil fa glæde af dette
princip.
3.3.6 Allergi og psyke
I samarbejde med psykologer er der gennemført flere
undersøgelser over psykens indflydelse på allergisymptomer,
specielt fødemiddelallergi. Psykologiske
tests, korttidsbehandling ved hjælp af hypnose er gennemført
i kontrollerede opsæt.
4. Medicinsk afdeling P
4.1 Nefrologisk afsnit
4.1.1 Fysiologisk og patofysiologisk regulation af vasopressin
(Mogens Hammer).
4.1.2 Immunologiske forhold hos uræmiske patienter
før og efter transplantation (Erik Langhoff).
4.1.3 Metabolismen af parathyreoideahormon belyst
eksperimentelt i den isolerede, perfunderede nyre, lever
og koblede isolerede, perfunderede lever og nyre
(Henrik Daugaard).
4.1.4 Metabolismen af gluko- og mineralokortikoider
ved uræmi belyst eksperimentelt i tilsvarende modeller
(Martin Egfjord).
4.1.5 Betydningen af steroidfølsomhed og MLC-forlig
for resultatet hos nyretransplanterede patienter
(Erling Tvedegaard).
4.1.6 Forekomst og specificitet af lymfocytstimulerede
antigener (klasse II antigener) i isolerede, dyrkede
nefronsegmenter fra mennesker og dyr i relation
til konventionel MLC-undersøgelse (Hanne
Blæhr).
4.1.7 PTH som er muligt uræmisk toksin i ikke
normalt PTH relaterede endokrine systemer, belyst
eksperimentelt (Klaus Ølgaard).
4.1.8 Medicinsk behandling af hyperparathyreoidisme
med D-vitamin i.v. (Lisbet Brandi).
4.1.9 Evaluering af den »knoglebesparende« effekt
af et nyt steroidpræparat (Deflazacort) (Klaus Ølgaard).
4.1.10 Erythropoietinbehandling ved uræmi (Ove
Juul Nielsen).
4.1.11 Effekten af calciumkanalblokker ved CyAnefrotoxicitet
(Dorte Toftdahl).
4.1.12 En klinisk opgørelse over effekten af den
kombinerede nyre- og pancreastransplantation ved
overlæge Klaus Ølgaard.
4.2 Gastroenterologisk afsnit
4.2.1 Ca-bindende protein i tyndtarmsslimhinden
ved forskellige malabsorptionssyndromer og relationen
til Ca-absorptionen (Michael Staun).
4.2.2 Antistoffer i serum mod forskellige fraktioner af
gluten hos ptt. med ikke-tropisk sprue (Steffen Friis).
4.2.3 Undersøgelser over colons betydning for Ca-absorptionen
ved sammenligning af Ca-absorptionen
hos normale personer og patienter efter colectomi.
4.2.4 Longitudinelle undersøgelser over trabeculært
og cortikalt knoglevævs mineralindhold hos ptt. med
kroniske malabsorptionssyndromer.
4.2.5 Galdesyremalabsorption hos ptt. efter colectomi
med ileostomi, med Kock's reservoir eller med kontinuitetsbevarende
indgreb i form af enten ileorectalanastomose
eller J-pouch.
4.2.6 Betydningen af et ileoanalt reservoir (J-pouch)
for absorption af galdesyrer, Na, K, Ca, Kg, oxalat.
4.2.7 Knoglemineralstofskiftet hos patienter i permanent
parenteral ernæring (Terje Rannem, S. Jarnum).
Det lægevidenskabelige Fakultet 545
4.2.8 Sammehængen mellem på den ene side kostens
fedt- og kalkindhold og på den anden side fæcesmasse,
fæcesfedtudskillelse og Ca-absorption ved kroniske
malabsorptionssyndromer.
Angående yderligere detaljer henvises til artikler anført
i universitetets postgraduate udvalgs publikationsnøgle
for 1986.
5. Kirurgisk afdeling C
Kirurgisk afdeling C's forskningsaktivitet falder især
inden for følgende områder:
Regulation, forekomst og biologisk betydning af
neurotensin.
Regulation, forekomst og biologisk betydning af
epidermal growth factor.
Diagnose og behandling af sporadiske og familiære
former af Zollinger-Ellison's syndrom.
Kvantitering af gastrin pro-hormoner.
Anvendelse af antibiotika ved gastroenterologisk kirurgi.
Familiær colonpolypose.
Stimulerer intraduodenalt fedt den eksokrine pancreassekretion?
Ileoanale reservoir-operationer ved kirurgisk behandling
af ulcerøs colitis.
Eksperimentelle transplantationer af lever og pancreas.
Behandling af aktive og inaktive endokrine gastrointestinale
tumorer.
Behandling af esophaguscancer.
Operativ behandling af gastroesofageal refluks.
Anvendelse af isolerede organer til undersøgelse af
fysiologiske styringsmekanismer for ventrikel, duodenum
og pancreas.
Virkning af eksperimentel hyperinsulinæmi på sendiabetiske
komplikationer.
Patofysiologi og behandling ved intestinale stråleskader.
Miltimplantationsteknikker.
6. Kirurgisk afdeling D
6.1 Klinisk cancerforskning
Behandling af patienter med urologisk cancer foregår i
samarbejde med Radiumstationen. Desuden samarbejdes
med en række internationale og skandinaviske
onkologiske centre om løbende behandlingsprojekter.
6.2 Blærecancer
Behandlingseffekten på overfladiske svulster af kemoterapi
og LASER-stråler søges belyst, og en sammenlignende
undersøgelse af højvoltbestråling versus radikal
operation ved dybdevoksende svulster er afsluttet.
Opfølgende patientkontrol fortsættes.
6.3 Prostatacancer
Behandlingen af tidlige (lokaliserede) svulster foretages
i samarbejde med skandinaviske centre, medens
de mere fremskredne former behandles med en prospektiv
forsøgsprotokol med hormoner, antiandrogener
eller orkiektomi.
6.4 Nyresten
Et i samarbejde med Urologisk afd.. Amtssygehuset i
Herlev, udviklet apparatur til knusning af nyresten
med extrakorporale, fokuserede shockbølger er under
afprøvning i klinisk rutinebrug.
6.5 LASER-behandling
Behandling af condylomer, cancer penis og cancer vesicae
urinariae med LASER-stråler er under afprøvning.
6.6 Mandlig impotens
Afprøvning af et klinisk screeningsprogram til vurdering
af ætiologi og specifik behandling af mandlig impotens
udføres i samarbejde med Sexologisk klinik,
R.H.
6.7 Urologisk laboratorium
En nyudviklet feltgradientsonde anvendes til at undersøge
urethras funktion. I det forløbne år er 2 disputatser
om dette emne indleveret og antaget og en 3. er
under udarbejdelse. Sensoriske og motoriske former
for urininkontinens undersøges og behandles med forskellige
farmaka. Proteinkemiske undersøgelser af
urin pågår med henblik på bedre klassificering af
smertende blærelidelser og prognosticering af blæretumorer.
7. Thoraxkirurgisk afdeling RT
Løbende forskningsprojekter som foretages i samarbejde
med andre laboratorier og afdelinger på Rigshospitalet
og Københavns Universitet:
7.1 Undersøgelser over dyriske materialers præparation
med henblik på anvendelse i den menneskelige
organisme.
7.2 Dyreeksperimentelle og kliniske undersøgelser
over hjernens blodgennemstrømning og stofskifte under
og efter ekstracorporal cirkulation. Komplement
aktivering under ekstracorporal cirkulation.
7.3 Epidemiologiske og patofysiologiske undersøgelser
af øsophaguslidelser samt anvendelse af reflux- og
manometriske øsophagusundersøgelser.
7.4 In vitro undersøgelser af lungecancerkulturer og
en epitops (43-9F) betydning for maligniteten.
7.5 Dyreeksperimentelle og humane undersøgelser af
546 Universitetets årbog 1987
totalcholesterol og lipoproteinerne VDL, LDL, HDL
bevægelse ind og ud af karvæggen, bl.a. i transplantater.
7.6 Sammenhængen mellem hyperinsulinisme og arteriosclerose
belyst ved dyreeksperimentelle og humane
undersøgelser.
Herudover er der foretaget kliniske undersøgelser af
thoraxkirurgiske lidelser.
Arbejder indenfor de nævnte områder er anført i afdelingens
publikationsliste.
8. Plastikkirurgisk afdeling S
8.1 Cancerforskning
Afdelingen administrerer indsamlingen og bearbejdelsen
af materiale fra »Danish Melanoma Group«,
som er en landsdækkende registrering af parametre
vedrørende epidemiologi og behandling af maligne
melanomer. Blandt de øvrige projekter kan nævnes:
- Prospektiv vurdering af resultaterne af kirurgisk behandling
af patienter med melanomer i høj risikogruppe.
- Måling af tumortykkelse ved hjælp af ultralyd Ascanning
evalueres.
- Kutan lymfoscintigrafi udføres til kortlægning af
lymfedrænagens retning og udbredning fra det hudområde,
som er sæde for malignt melanom.
- Klinisk og histologisk beskrivelse af det dysplastiske
nævussyndrom.
- Indsamling og analyse af patientdata til belysning af
årsagen til den bedrede prognose for malignt melanom
igennem de sidste 20 år.
- Det nevoide basalcellesyndrom (Gorlin's syndrom).
Prænatal diagnostik og carcinogenese. Lymfocytter
viser ved Gorlin's syndrom forøget følsomhed for røntgenbestråling.
Dette cellulære respons søges udnyttet
til prænatal diagnose af syndromet.
8.2 Misdannelser
Læbeganespaltepatienternes knoglevækst i maxilområdet
registreres røntgenografisk, præoperativt og i
vækstperioden.
8.3 Mikrokirurgi
Dyreeksperimentelle mikrokirurgiske transplantationer
af skeletmuskulatur med pacemaker til hjertet som
alternativ til hjertetransplantation.
8.4 Patofysiologi
Undersøgelser over den vaskulære tonus hos paraplegikere.
Dyreeksperimentelle og kliniske undersøgelser af
følgerne efter paravenøs injektion afcytostatica (Adriamycin)
ved hjælp af fluorescensmikroskopi.
9. Føde- og gynækologisk afdeling Y
9.1 Rigshospitalets Føde- og gynækologiske afdeling
arbejder såvel med obstetriske som gynækologiske
forskningsprojekter. Et væsentligt område er reproduktionsbiologi.
Denne forskning varetages af to reproduktionsbiologiske
laboratorier. Det ene arbejder
med andrologiske problemstillinger, herunder præcancroser
i testis. Det andet udfører basalvidenskabelige
undersøgelser over ovarieudvikling, follikelvækst,
æggets modning og befrugtning samt implantationsprocessen.
Det varetager endvidere den forskning,
som er knyttet til afdelingens in vitro fertilisationsprogram.
9.2 Et andet område er forebyggelse af medfødte misdannelser.
Til dette driver afdelingen et cytogenetisk
laboratorium. Der foretages undersøgelser over
komplikationshyppigheden ved chorionbiopsier, der
udvikles nye metoder til screening for misdannelser.
Der foretages screeningsevaluering. Videreudvikling
af det af afdelingen udviklede semi-automatiske kromosomanalyseudstyr
pågår. Der foretages cancercytogenetiske
undersøgelser i forbindelse med den økologiske
forskning, der foregår ved afdelingen. Afdelingen
er involveret i undersøgelser over præcancroser i
cervix uteri. En evaluering af en ændret behandling af
præcancroser i vulva er i gang.
9.3 Afdelingen forsker endvidere inden for subspecialet
diabetes og graviditet. Der er forskningsprojekter
vedrørende afvigende fostervækst, misdannelseshyppighed
hos nyfødte børn af diabetiske mødre og en opfølgning
af børn af diabetiske mødre. De metaboliske
virkninger af hormonal kontraception hos diabetiske
kvinder undersøges, ligesom insulinreceptorundersøgelser
ved gestationel diabetes er genstand for studier.
Børn af mødre med gestationel diabetes følges efter
fødslen. Til brug for denne forskning findes et diabeteslaboratorium.
9.4 Afdelingens ultralydlaboratorium er involveret i
såvel screening som diagnostik af medfødte misdannelser
som med forskellige nye former for prøvetagning
og behandling af fostre in utero.
9.5 Der foregår også forskningsarbejde inden for anticonceptionsområdet
og incontinensområdet samt
vedrørende kontrol af graviditet og af syre-base parametre
under fødslen.
10. Neuromedicinsk afdeling
Forskningen har primært omhandlet hjernens regionale
gennemblødning, cerebrovaskulære sygdomme,
blod-hjerne barrieren, rygmarvblod-hjerne barrieren,
rygmarvskompression ved cancer, dissemineret sclerose
og myastenia gravis.
Det lægevidenskabelige Fakultet 547
10.1 Forskning om hjernens regionale gennemblødning
har specielt omhandlet metologisk vurdering af
Tc-99m lipofile isotopforbindelser, som let passerer
blodhjerne barrieren for derefter at »sidde fast« i
hjernen. Andre forskningsaktiviteter vedrørende
hjernens gennemblødning har bl.a. været udforskning
af »converting enzymhæmmeres« indvirkning
på hjernens regionale gennemblødning og dennes
autoregulation, herunder interaktion med det sympatiske
nervesystem. Dette har stor betydning for sygdomsgrupper
med forhøjet blodtryk og med hjertesygdom.
10.2 Forskningsaktivitet om cerebrovaskulære sygdomme
har videreført en stor (1.000 patienter) prospektiv
undersøgelse af hjerterytmeforstyrrelser og
cerebrovaskulære sygdomme. Undersøgelsens hovedformål
er at vurdere den profylaktiske virkning af
henholdsvis antikoagulation og trombocytantiaggregationsbehandling
over for cerebrovaskulære komplikationer
hos patienter med atrieflimren.
10.3 Atrialt natriuretisk peptid er fundet forhøjet hos
patienter med atrieflimren med normaliseringstendens
efter DC-konvertering til sinusrytme. Ved ekkocardiografi
er der påvist forstørret diameter i venstre
atrium tiltagende med varigheden af atrieflimren.
10.4 Forskningen om blod-hjerne barrieren har videreført
etablering af en ny metode til klinisk måling af
blod-hjerne barrieren med anvendelse af intravenøs
injektion af radioaktivt mærkede isotoper. Den nye
metode åbner mulighed for klinisk bestemmelse af
blodhjerne barriere permeabiliteten hos langt større
patientgrupper, end det tidligere har været muligt.
Anden forskning om blod-hjerne barrieren har belyst
ioner og aminosyrepassagen ved henholdsvis eksperimentel
sukkersyge og eksperimentel leversvigt.
10.5 Forskningen om rygmarvskompression ved cancer
er nyligt påbegyndt og tilsigter bl.a. at belyse
værdien af tidlig behandling med kirurgisk indgreb
eller stråleterapi.
10.6 Forskningen om dissemineret scelerose er meget
omfattende med beskrivelse af symptomer fra det
autonome nervesystem, beskrivelse af forandringer
ved magnetisk resonans scanning, og evalurering af
flere former for medikamentel behandling.
10.7 Forskningen om myastenia gravis omhandler
undersøgelser af antistoffer rettet mod patientens egne
motoriske endeplader, det sted hvor nerveimpulserne
går over til muskelcellerne, samt heraf afledt
behandlingsmæssige konsekvenser. Desuden udforskes
en række forhold vedrørende forløb og epidemiologi.
11. Neurokirurgisk afdeling NK
Den basale og kliniske forskning er overvejende videreførelse
af de tidligere års aktiviteter, men der er igangsat
nye forskningsprojekter og afsluttet andre.
Forskningen har primært omhandlet undersøgelser af
det intrakranielle tryk, hjernens trykvolumenforhold
og cerebrospinalvæskens dynamik.
11.1 Cerebrospinalvæskens dynamik, det intrakranielle
tryk, hjernens trykvolumenforhold og undersøgelser over
den intrakranielle pulstrykbølge
Forskningen omhandler patofysiologiske undersøgelser
af hjernens og det intrakranielle rums trykvolumenforhold,
måling af den intrakranielle pulstrykbølge
og måling af cerebrospinalvæskens dynamik, specielt
undersøgelser over resistancen mod cerebrospinalvæskens
resorption. De tidligere års undersøgelser
har specielt koncentreret sig om tilstande med hydrocephalus
og forhøjet intrakranielt tryk, medens forskningen
i 1987 specielt har koncentreret sig om reproducerbarheden
af metoder til undersøgelse af liquors
resorptionsmodstand.
11.2 Neurotransmittere og neurohormoner i cerebrospinalvæsken
De foregående års forskning har især koncentreret sig
om vasopressinindholdet i cerebrospinalvæsken
(CSF), medens den de senere år har koncentreret sig
om en lang række neurotransmittere og neurohormoner
i cerebrospinalvæsken både hos neurokirurgiske
og delvis hos psykiatiske patienter i samarbejde med
psykiatrisk afdeling O, samt andre institutter.
11.3 Centralnervesystemets svulster
Forskningen har koncentreret sig om epidemiologiske
studier, specielt ved tumorer i centralnervesystemet
hos børn i samarbejde med landets øvrige neurokirurgiske,
radioterapeutiske og neuropatologiske afdelinger.
Der foregår behandlingsmæssig og prognostisk
forskning for patienter med maligne hjernetumorer,
og en opgørelse over cancermetastaser i columna og
medullært tværsnitssyndrom er afsluttet. Der løber en
række forskningsprojekter over billeddiagnostisk vurdering
(CT- og MR-scanning) i samarbejde med neuroradiologisk
afdeling, RH og afdelingen for magnetisk
resonans på KKH Hvidovre.
Omkring hypofysens sygdomme, specielt hypofysetumorer,
løber der fortsat patofysiologisk og operativ
forskning, og det samme gælder for acusticusneurinom.
11.4 Degenerative sygdomme i columna
En væsentlig ny forskningsaktivitet omkring degenerative
columnasygdomme, specielt diskusprolaps i
cervikal- og lumbalcolumna er igangsat i 1987 med en
klinisk, billeddiagnostisk og operativ vurdering. Der
foretages sammenlignende undersøgelser mellem kli548
Universitetets årbog 1987
niske fund, myelografi, CT-scanning og MR-scanning,
og samtidig foretager Dansk Sygehus Institut en
økonomisk og teknologisk vurdering.
11.5 Undersøgelse af ICP og CBF under behandling
med antihypertensiva
En forskning omkring ICP og hjernens blodgennemstrømning
under behandling med antihypertensiva er
igangsat i 1987 i samarbejde med neuromedicinsk afdeling
RH og vil kunne give en lang række oplysninger
om forskellige antihypertensive farmakas påvirkninger
af CBF og ICP, hvad der har betydning for den
medicinske behandling af hypertension og for planlægningen
af neurokirurgiske operationer i kontrolleret
hypotension.
11.6 Andet
Forskningsprojekter omkring subaraknoidalblødning
er afsluttet, men herudover løber der fortsat en række
mindre kliniske forskningsprojekter, og den igangsatte
sygeplejeforskning fortsætter.
12. Børnepsykiatrisk afdeling
Rigshospitalets børnepsykiatriske afdeling har i 1987
publiceret arbejder, der ligger i fortsættelse af det store
efterundersøgelsesprojekt i anorexia nervosa-patienter,
som har løbet siden 1979.
De aktuelle publikationer angår højde-vækstforholdene,
især ved tidlige tilfælde af anorexia nervosa og
sammenhængen mellem diabetes mellitus og anorexia
nervosa.
13. Børneafdeling G
13.1 Pædiatn
Hospitalets to børneafdelinger, børneafdeling G og
neonatalafdelingen GN beskæftiger sig med et bredt
udsnit af pædiatrien blandt børn i alle aldersklasser.
Fagets bredde har nødvendiggjort en omfattende subspecialisering.
13.1.1 Inden for neuropædiatrien arbejdes med forekomsten
af subkliniske epileptiske anfald samt med
patogenesen ved feberkramper samt behandling af
disse. Lennox-Gastaut anfaldene behandles med ketogen
diæt, desuden foretages IgG subklassebestemmelse
og der forsøges behandling med i.v. immunglobulin.
13.1.2 Der er fortsat undersøgelser i gang over den
patientgruppe, hvor et fuldstændig klinisk sikkert cerebral
paresebillede ledsages af normalt CT-fund.
Neuropsykologisk vurdering og andre delprojekter er
ved at være færdige.
13.1.3 På klinikken for cerebral parese og neuropædiati
i Borgervænget arbejdes fortsat med problemer i
relation til børn med sansedysintegrationer.
13.1.4 På afdelingens myelomeningocele-ambulatorium
undersøges de sociale problemer for børnene
samt pubertas praecox og hydrocefalusproblematikken.
13.2.1 Afdelingens hæmatologisk/onkologiske afsnit
er engageret i intensiv nordisk samarbejde om registrering,
behandling og forskning i maligne og hæmatologiske
sygdomme.
Herudover deltager afdelingen i kontrollerede behandlingsforsøg
i internationalt regi og i et samarbejde
med det danske cancerregister om en epidemiologisk
undersøgelse af børn med kræft igennem 40 år.
Denne undersøgelse følges op med en efterundersøgelse
med henblik på senfølger af behandlingen. Blandt
afdelingens større forskningsområder skal i øvrigt
nævnes ernæringens betydning for malignt syge børn,
vedligeholdelsesbehandlings betydning for recidivrisiko
ved akut lymfoblastær leukæmi, den predicitive
værdi med MR-scanning af knoglemarv hos patienter
med ALL og en psykologisk efterundersøgelse af familier
til børn med leukæmi. Dertil kommer en række
mindre igangværende projekter om hæmatologiske såvel
som onkologiske emner.
13.2.2 Til de hæmatologiske afsnit er knyttet det østdanske
hæmofilicenter, hvor forskningen for tiden
centreres om AIDS og hæmofili samt om prænatal diagnostik
og om den særlige behandling af patienter
med inhibitor imod faktor VIII.
13.3 Børnekardiologisk arbejdes med noninvasiv bestemmelse
af venstre/højre shunten ved atrieseptumdefekter,
idet korrelationen mellem ekkokardiografi,
isotopundersøgelse og hjertekataterisation (i samarbejde
med cardiologisk laboratorium og nuklearmedicinsk
afdeling) belyses. Et nyt felt er prænatal kardiologi
med udgangspunkt i fosterekkokardiografisk diagnose
af hjertemisdannelser og arytmier (i samarbejde
med ultralydlaboratoriet og fødeafdelingen).
13.4 Afsnittet for cystisk fibrose og kroniske lungesygdomme
er i gang med udvidelsen af tidligere kliniske
afprøvninger af diverse nyudviklede antipseudomonasmidler.
Betydningen af fordelingen af subklasse
specifikke pseudomonas antistoffer undersøges. Forekomsten
og betydningen af atypiske mykobakterier
hos cystisk fibrose patienter er udvidet til at omfatte
andre patientkategorier samt et normalmateriale. Cilielaboratoriet
har nyligt etableret et nyt omfattende
normalmateriale hos børn. Samme laboratorium arbejder
med effekten af ATP og AFPase ved primær ciliedyskinesi.
Den kliniske effekt af forbedret administration
af inhalationsaerosol afkolistin til cystisk fiDet
lægevidenskabelige Fakultet 549
brose patienter med kronisk pseudomonasinfektion vil
blive afprøvet.
13.5 Afsnit for klinisk genetik arbejder med problemer
omkring præ- og postnatal diagnostik af arvelige
stofskiftesygdomme samt deres behandling. I det forløbne
år har man især koncentreret sig om følgende
defekter: fytansyre hyroxylase defekt (Refsums sygdom),
peroxisomale defekter, fumarase defekt, methyltetrahydrofolat
reduktase defekt, adenosylfosforibosyl
transferase defekt samt urinstofcyclus defekter.
Afsnittet leder desuden den somatiske og psykiske
efterundersøgelse af børn med kongenit hypothyreose,
diagnosticeret ved neonatal screening, som blev etableret
i 1977. Opgørelsen af undersøgelserne ved 5 års
alderen er afsluttet og efterundersøgelse af børn ved 9
års alderen er i gang.
Udviklingen af DNA-analyserne er fortsat og afsnittet
råder nu over mulighed for prænatal diagnostik og
anlægsbærer-diagnostik af praktisk talt alle kendte Xbundne
defekter. Desuden flere autosomale defekter,
herunder cystisk fibrose.
Undersøgelserne over iontransporten i det reabsorptive
afsnit af svedkirtlens udførselsgang, fører til
en stadig klarere karakteristik af forholdene hos normale
og hos patienter med cystisk fibrose.
13.6 Den social-pædiatriske forskning omfatter kårene
for afdelingens patienter med hæmofili og cystisk
fibrose som led i et større nordisk samarbejde med
etablering af reference-population. Der foregår fortsat
efterundersøgelser af den population, der blev født på
Rigshospitalet 1959-61, senest af skoleforløbet med
beskrivelse af specialundervisningsbehovet. Desuden
er et distriktspædiatrisk udviklingsprojekt, dels omfattende
en epidemiologisk undersøgelse af børnepopulationen
i RH's optageområde, dels er et sygeplejeforskningsprojekt
med undersøgelse af indlæggelser på afdeling
G af den samme gruppe børn under afslutning.
Der foretages en efterundersøgelse af en gruppe voksne,
der som børn fik taleundervisning ved daværende
Statens Taleinstitut.
13.7 Det rheumatologiske afsnit arbejder fortsat med
vævstypefordelingen hos patienter med rheumatoid
arthritis, patienternes kæbevækst samt afprøvningen
af nye antirheumatica.
13.8 Allergiklinikken undersøger den diagnostiske
specificitet og sensitivitet af konjunctivalprovokation i
udredning afextrinsic asthma. I samarbejde med Farmakologisk
Institut arbejdes fortsat med betydningen
af ikke-allergene substanser (lektiner)'s betydning ved
forskellige atopiske lidelser. Der etableres normalværdier
for serum immunglobulin E hos børn og unge og
der indsamles normalværdier for lungefunktionen.
14. Neonatalafdelingen
14.1 På neonatal afdeling GN har vi fortsat undersøgelser
af cerebralt blood flow hos præmature børn med
speciel interesse for at kortlægge betydningen af de
forskellige determinanters betydning indenfor det første
levedøgn. Dette gælder især variationer af blodets
syre-baseforhold, ilttension, blodsukker og blodtryk.
Formålet med disse undersøgelser er forsøg på at finde
en sammenhæng mellem ændringer i cerebralt blood
flow og opståen af hjerneskade i perinatalperioden.
Resultaterne forsøges relateret til fund ved ultralydscanning
af cerebrum.
14.2 Herudover er der udviklet en metode der tillader
kontinuerlig estimation af den cerebrale funktion hos
præmature børn ved hjælp af lysudløste EEG potentialer.
14.3 EEG undersøgelser hos nyfødte med henblik på
at kortlægge indflydelsen af præmaturitet, asfyksi og
medikamina.
14.4 Desuden udforskes værdien af at bestemme blodets
indhold af kreatin fosfokinase, fraktion BB som
asfyksimarkør.
14.5 Indenfor den kontinuerlige blodgasmonitorering
har man sammenlignet transcutant udstyr med
pulse-oximetri. Endvidere er det undersøgt, hvorvidt
valide transcutane blodgasværdier kan opnås ved lavere
elektrode temperatur end den nuværende anvendte
(440C).
14.6 Ligeledes er et mindre antal børn, som har været
udsat for sværere hypocapni blevet testet for evt. neurologiske
sequelae.
14.7 På afdelingen er man også begyndt at undersøge
hjernens energi tilstand hos nyfødte ved hjælp af en ny
teknik som består af at undersøge hjernens absorptions
spektre når den gennemlyses med Nær-infrarødt
laserlys.
14.8 For at bedømme sammenhængen mellem neonatale
sygdomme og senere udvikling, har man foretaget
en efterundersøgelse ved 4 års alderen afca. 500 børn
med lav fødselsvægt (mindre end 1.500 g), med fødselsvægt
1.501 g til 2.300 g, børn af diabetiske mødre,
samt raske kontrol grupper.
14.9 Audiologisk efterundersøgelse af nyfødte med
lav fødselsvægt og gestationsalder.
14.10 Sammenligning af effekten af peroral versus intramuskulær
K-vitamin — profylakse til fuldbårne nyfødte.
550 Universitetets årbog 1987
14.11 Undersøgelser af nyrefunktionen hos nyfødte
børn, som behandles med kontinuerlig intravenøs infusion
afampicillin og aminoglykocid.
14.12 Undersøgelse af forældres reaktion på dødsfald
hos deres nyfødte barn.
14.13 Endelig har vi på afdelingen fortsat undersøgelse
af hvorledes åreforkalkning kan forebygges fra barnealderen
ved følgende analyser:
14.13.1 Ændringer i serum-VLDL-1 DL-LDLogdehydroepiandrosterolsulfat
hos nyfødte børn.
14.13.2 Screening for familiær hyperkolesterolæmi,
familiær hyperbetalipoproteinæmi og familiær hypoalfalipoproteinæmi
ved hjælp af filtrerpapir — blodprøve
(PKU-filtrerpapir) hos nyfødte og 7 års skoleelever.
14.13.3 Undersøgelse af serum-lipoproteiner og vækst
hos børn med familiær hyperkolestorolæmi, som behandles
med diæt + Colestipol (Lestid).
14.13.4 Afprøvning af et nyt kolesterolsænkende middel:
HMG-coenzymA-reduktasehæmmer (Lovastatin)
hos børn med udtalt hyperkolesterolæmi fra koronare
højrisikofamilier.
15. Øre-næse-halsafdeling F
15.1 Inden for Oto-neurologi (vestibularis) foretages
basalfysiologiske studier af balancefunktionen nu også
med computer nystagmografi i samarbejde med fysiologer
og flyvemedicinere, herunder specielt undersøgelse
af den vestibulære funktion under vægtløshed i
samarbejde med ESA.
Sammen med arbejdsmedicinsk afdeling undersøges
patienter for toksisk encefalopati efter især organiske
opløsningsmidler.
15.2 Inden for Audiologien udføres et stort forskningsprogram
inden for objektive høreundersøgelser
hos specielt børn og nyfødte ved hjælp af lydudløste,
auditive svarmønstre. Metoderne anvendes også ved
tidlig diagnostik af cerebellopontine tumorer samt affektioner
i hjernestammen.
15.3 Ved Oto-patologisk laboratorium fortsættes undersøgelser
over allergisk og vasomotorisk rhinitis,
specielt mastceller i næseslimhinden samt ved undersøgelser
over nasal applikation af medikamenter. Ligeledes
fortsætter undersøgelser over forkølelse i samarbejde
med et rhinovirus center i Charlottesville i
U.S.A. Også ciliefunktionen samt luftvejenes biokemi,
specielt slimhindens fysisk/kemiske egenskaber
undersøges. Et større arbejde om påvisning af antistofbestemmelse
ved Wegeners granulomatose er i
fuld gang. Ligeledes immunhistokemiske og lysmikroskopiske
undersøgelser af labyrintens knoglevæv ved
forskellige ørelidelser, specielt otosclerose.
15.4 Inden for Onkologien arbejdes især med nasopharynxcarcinom
og spytkirteltumorer, herunder undersøgelse
over Epstein-Barr virus' betydning som onkogen
agens ved nasopharynx carcinom. Undersøgelserne
foretages ved celledyrkning samt ved transplantation
til nøgne mus.
15.5 Ved Foniatrisk laboratorium arbejdes med udvikling
og anvendelse af fonetogrammer til systematisk
belysning afstemmelidelser.
16. Øjenafdeling E
16.1 Sukkersyge, der er den største årsag til svagsynethed
og blindhed i arbejdsdygtig alder, udgør en væsentlig
del af afdelingens forskningsaktiviteter. Et omfattende
arbejde over de patofysiologiske ændringer i
øjet ved lysbehandling (laser og xenon) af sukkersyge i
øjets nethinde er blevet afsluttet. — Et andet stort
forskningsområde vedrørende sukkersygeforandringer
i øjnene drejer sig om blod-nethindebarrierens
permeabilitet hos normale og hos sukkersygepatienter.
Undersøgelserne sker ved måling af udsivning af
sporstoffet fluorescein fra blod til glaslegeme. - Et tredie
sukkersygeprojekt med prospektiv undersøgelse at
stor patientgruppe handler om graviditet og sukkersyge
i øjnene.
16.2 De såkaldte alderspletter i nethinden (senil maculadegeneration),
der medfører ca. 700 nye registrerede
blinde per år her i landet, udgør et andet stort
forskningsområde. En epidemiologisk undersøgelse
og en klinisk behandlingsserie med laser er blevet gennemført.
16.3 Andre forskningsprojekter drejer sig om såkaldt
»dynamisk synsstyrke«, om hornhindens form og
tykkelse og om undersøgelse af venetrykket hos patienter
med sygdomme i øjenhule og årehinde. Den dynamiske
synsstyrke omhandler synsfunktionen over
for genstande i bevægelse, d.v.s. at det drejer sig om
synsfunktionen i trafik og i mange arbejdssituationer.
Hornhindeundersøgelserne behandler sammenhængen
mellem form og tykkelse med henblik på de patofysiologiske
mekanismer i udviklingen af sygdommen
»pyramidehornhinde« (keratoconus). Undersøgelserne
over venetrykket omfatter metode, normalværdier
og diagnostisk betydning af forhøjet tryk hos forskellige
patientgrupper.
16.4 Øjenafdelingens andre forskningsaktiviteter omfatter
undersøgelser af synlige axondefekter i øjenbaggrunden
ved grøn stær, immunbetinget transplantatsvigt
ved hornhindesygdomme, amøbebetinget hornhindebetændelse,
udvikling af retinabiopsi, vurdering
Det lægevidenskabelige Fakultet 551
af langtidseffekten af glaslegemeoperationer, ph-målinger
i glaslegemer og nethinde i dyreforsøg.
17. Afdelingen for dermatologi og venerologi
Progressiv systematisk sklerodermi: Klinik, patologi,
biokemi og behandling.
Lokaliseret sklerodermi: Klinik, patologi, biokemi
og behandling.
Kollagens og glykosaminoglykaners patogenetiske
betydning for bindevævs- og hudsygdomme.
Kerneantistofmønstre ved bindevævssygdomme.
Immunologiske studier af svampesygdomme.
Sårheling: Biokemiske og morfologiske studier med
nye eksperimentelle metoder.
Ultralyd undersøgelser af maligne hud tumorer.
Ultralyd A- og A-scanning i klinisk og eksperimentel
dermatologi.
Irritative hudreaktioners patofysiologi belyst ved
noninvasive undersøgelsesmetoder.
Elektronmikroskopiske studier af bulløse hudsygdomme
og bindevævssygdomme.
Prænatal diagnostik ved hjælp af elektronmikroskopi.
Ultrastrukturen af treponema pallidum.
Studier in vitro af keratinocyter: Indvirkning af
østrogen, cytokeratin, virus.
Den cellulære patologi ved fibrose. Celledyrkning
og elektronmikroskopiske studier.
Type IV kollagen i basalcellecarcinomer.
Studie in vitro af Langerhans celler.
Monitorering af genotoksisk eksposition af mennesker
med søsterkromatid udvekslingstesten.
Tigasons indvirkning på bindevæv: Biokemiske og
ultrastrukturelle studier.
AIDS.
Argonlaserbehandling af hudsygdomme, specielt
vaskulære nævi.
18. Klinisk-kemisk afdeling KK
Afdelingens universitetsrelaterede forskning vedrører
som i de foregående år hovedsagelig hormonale peptider
(hormoner, neuropeptider, vækstfaktorer m.v.).
På dette område arbejder afdelingens peptidgrupper
vertikalt. D.v.s., der forskes i fa peptidsystemer, hvis
biologi og klinik til gengæld udforskes så dybtgående
som muligt med vægt på generelle træk. De valgte
peptidsystemer anvendes således som model for biologisk
aktive peptider. Ved at koncenfere forskningen
om fa i stedet for mange peptider, mener vi at kunne fa
mere værdifulde resultater. De væsentligste resultater
i 1987 vedrører cDN A og genstruktur for cholecystokinin,
gastrin, neuropeptid Y (NPY) og pankreatisk polypeptid
(PP); etablering af cellelinier til undersøgelse
af de nævnte neuropeptiders biosyntese samt peptidkemisk
og immunkemisk karakterisering af vigtige intermediære
slutprodukter i den posttranslatoriske fase
af biosyntesen for cholecystokinin (CCK), gastrin.
NPY og PP. Til denne peptidkarakterisering har vi
udviklet og modificeret nye analyser. I samarbejde
med danske og udenlandske grupper har vi undersøgt
den cellulære lokalisering og molekylære struktur af
neuronalt CCK, hypofysært CCK og gastrin, NPY og
PP. Vore analysemetoder for de nævnte peptider har
bidraget til en lang række fysiologiske, farmakologiske
og kliniske studier af peptider i væv og plasma. Peptidernes
membranreceptorer har været en anden af peptidgruppens
forskningslinier. Især NPY receptoren er
blevet studeret, men andre peptiders receptorer vil
blive karakteriseret i de kommende år.
19. Anæsthesiafdelingen
19.1 I 1987 publicerede afdelingen 19 arbejder. De
mange arbejder fra de tidligere år om undersøgelser
over halothanets mutagenesitet blev afsluttet med en
disputats i juni måned. Endnu et par arbejder omhandlende
hypovolæmisk shock er publiceret. Undersøgelser
over det maksimale arbejde under partiel curarisering
har ligeledes været fortsat. Det samarbejde,
som for et par år siden blev etableret med den cardiologiske
og cardiofysiologiske afdeling ved universitetet
i Dallas, er blevet fortsat, og arbejderne fra de foretagne
undersøgelser over blandt andet det cardiovaskulære
svar på starten af arbejde ved partiel neuromuskulær
blokade er nu ved at blive publiceret.
19.2 Undersøgelser over blodstrømningen ved hjælp
af et Doppler-apparatur er ligeledes fortsat. En meget
omfattende undersøgelse over den cardiologiske risiko
hos operationspatienter er søgt vurderet inden operation.
Dette arbejde er sket i samarbejde med flere af de
andre afdelinger. Hertil kommer så 3 mindre undersøgelser
over mere praktisk anæsthesiologiske emner, ligesom
nogle historiske artikler.
20. Radiologisk afdeling X
20.1 CT-scanning
Lungeforandringer ved AIDS og hos andre immundefekte
patienter, stadieinddeling af småcellet anaplastisk
lungecarcinom, samt farmakokinetiske undersøgelser
af røntgenkontraststoffer. Spinal CT, MR og
myelografi ved lumbale prolapser og tværsnitslæsioner.
Maligne hjernetumorer behandlet med højdosis
steroid. Cerebrale infarkter efter carotis kirurgi. Højdosis
kontrast til Interferonbehandlede patienter med
disseminieret sclerose.
20.2 Ultralyd
Korrelation mellem ultralyd og CT hos patienter med
C.ovarii. Monitorering af carcinoidtumores levermetastaser
under Interferon behandling. Ultralyd- og
CT-vejledte mediastinum-, pleura- og lungebiopsier
hos patienter med ukendte tumorer og/eller metastaser.
Ultralydundersøgelser af testis med henblik på re552
Universitetets årbog 1987
cidiv hos børn med lymfoblastær leukæmi. Ultralydscanning
af femurs muskler hos børn mistænkt for forskellige
typer neuromuskulære lidelser. Korrelation
mellem klinisk undersøgelse, ultralydundersøgelse og
konventionel røntgen af nyfødte børns hofter ved mistanke
om dysplasi eller dislokation.
20.3 Angiografiske undersøgelser
Korrelation mellem aorta-cervicografi og Dopplerundersøgelse.
20.4 Interventionel radiologi
Embolisering af carotis externa og intraarteriel cerebrovasculær
thrombolyse, transhepatisk biliær drænage
ved galdevejsobstruktion samt ballondilatation
afoesophagus.
21. Patologisk afdeling
21.1 Mammapatologi
Undersøgelser over fibronectin, tetranectin og laminin
med mammatumorer. Det medullære og det kolloide
mammakarcinom.
21.2 Nyrepatologi
Projekter i forbindelse med nyretranplanterede patienter
samt vedrørende immunperoxidasefarvning af
ny re væv.
21.3 Respirationsvejs patologi
Projekt vedrørende subklassifikation af lungetumorer
samt undersøgelser af diffuse lungelidelser. Et projekt
vedrørende Wegener's granulomatose fortsætter.
21.4 Endokrin patologi
Undersøgelser af hypofyseadenomer (elektronmikroskopiske
og immunhistokemiske undersøgelser).
21.5 Hudpatologi
Projekter vedrørende kutane, maligne melanoner.
21.6 Gyntekopatologi
Undersøgelser over vulvacancerens klinik og patologi
fortsættes. Corpuscancer studeres med immunhistokemiske
metoder. Studier af cervixcancer.
21. 7 Testis patologi
Udviklingsanomalier, præmaligne og maligne tilstande.
21.8 Knogle- og bløddelstumorer
Undersøgelser over Ewing's sarkom og chondrosarkom.
21.9 Gastroenteropatologi samt hepatopatologi
Eksperimentel CCI^cirrose hos rotter. Undersøgelser
af ventrikelbiopsier ved Zolling-Ellison's syndrom.
Endokrin hyperplasi i duodenale adenomer ved colonpolypose.
21.10 AIDS
Undersøgelser af de pato-anatomiske forandringer
hos patienter med AIDS.
21.11 Hæmato patologi
Studier af primær og sekundær leukæmi. Lymfomklassifikation,
specielt immunologiske undersøgelser.
21.12 Børnepatologi
Medfødte misdannelser; kombineret ultralydsarteriograflske-
og dissektionsundersøgelser. Histiocytoser.
22. Klinisk farmakologisk afdeling
Videnskabeligt samarbejder afdelingen om forskellige
projekter med andre afdelinger på Rigshospitalet (klinisk
kemisk afd., mikrobiologisk afd., epidemisk afd.,
medicinsk afd.) samt med andre hospitaler. 1 udviklingen
af »controlled release« mesalazine (5-ASA)
ved inflammatoriske tarmsygdomme er en omfattende
cross-over undersøgelse af tre forskellige præparater
(Asacol, Claversal, Pentasa) med hensyn til topisk og
systemisk tilgængelighed færdiggjort. Foreløbige resultater
på både normale personer og ileostomipatienter
viser karakteristiske forskelle. Andre mesalazine
projekter henholdsvis i.v. applikation, absorption fra
forskellige lokalisationer i colon samt de kinetiske forhold
under diaré. En kombineret klinisk/in vitro undersøgelse
viste, at mesalazine ikke påvirker pladeaggregation
og fibrinolyse. Yderligere en række større
kliniske projekter pågår i samarbejde med bl.a.
Aalborg Sygehus Nord. Sammenlagt giver forskningsaktiviteterne
omkring mesalazine et betydeligt
bidrag til forståelsen af den kliniske brug af stoffet,
især doseringen. - Afdelingen har yderligere beskæftiget
sig med sammenlignende klinisk kinetik af andre
nye lægemidler. Således er to af de nye guinolonantibiotika
(ciprofloxacin og ofloxacin) undersøgt på cyctis
fibrose patienter og sammenlignet med hensyn til
bl.a. dosis/virkningsforhold.
Proguanil (antimalariamiddel) og dens metabolitter
er undersøgt hos raske frivillige forsøgspersoner
med henblik på at kortlægge dette stofs humane kinetik.
Endelig er et studie på plasmakoncentrationsprofiler
efter henholdsvis i.v., i.m. og rectal pethidin på
børn færdiggjort. Disse projekter har bl.a. til formål at
fastlægge doseringen af de respektive stoffer i de forskellige
ofte kinetisk dårligt undersøgte patientgrupper.
- Dosis/respons-sammenhængen har også været
genstand for en teoretisk/klinisk analyse. - Afdelingen
har derudover arbejdet med et mere basaltfarmakologisk
projekt om psykofarmakas antibiotiske virkning,
specielt i lyset af disse stereo-isomeri. Et arbejde herom
er indsendt. - Endelige har afdelingen medvirket i
udgivelsen af håndbøger: Lægevidenskabelig ForskDet
lægevidenskabelige Fakultet 553
ning, (Red.: B. Havsteen et al., 4. udg.), Lægeforeningens
Medicinfortegnelse, (Red.: E.Hvidberg et al.),
Side Effects of Drugs, 11. ed., (Ed.: G. Dukes). - I EEsammenhæng
er afsluttet en større rapport om »The
Recommended Basis for the Conduct of Clinical Trials
of Medicinal Products in the European Community
«. — Herudover har afdelingen virket som konsulent/
rådgiver ved adskillige projekter, hvor lægemidler er
involveret. — Fra afdelingen er der på en række internationale
møder fremlagt resultater fra ovennævnte
projekter samt holdt foredrag om bl.a. metoder ved
klinisk lægemiddelforskning i almen praksis (WHO),
og om lægemiddelforskning på mennesker (GRIS).
Afdelingen har medvirket ved 2 X 1 uges kurser i klinisk
farmakologi i Kina.
2. Klinisk sektion V
2.1 Københavns Amts Sygehus i Gentofte
1. Børneafdeling L
1.1 Pædiatrisk gastroenterologi
Som landets eneste børneafdeling med lands-/landsdelsfunktion
i mave-tarmsygdomme af børn er en væsentlig
del af afdelingens forskning koncentreret indenfor
dette område:
1.1.1 Kroniske diarétilstande med malabsorption
f.eks. forårsaget af svære følgetilstande efter akut betændelse
i mave-tarmkanalen eller som følge afintolerans
overfor forskellige fødemidler (f.eks. gluten (morbus
coeliacus). Disse undersøgelser foregår endvidere
i nært samarbejde med afdelingens allergifunktion
omkring fødemiddelallergi. Hyppigheden af morbus
coeliacus i Københavns Amt er ved at blive gjort op,
ligesom afdelingen i samarbejde med medicinsk afdeling
F, KAS Gentofte, undersøger et antal patienter,
som for 30 år siden var indlagt i børneafdelingen til
observation for cøliaki. Endelig er afdelingen igang
med en vurdering af anvendeligheden af antistoffer
mod gliadin i diagnostikken samt ved opfølgning af
patienter med morbus coeliacus. Et meget stort materiale
på mellem 1000 og 1500 tyndtarmsbiopsier danner
udgangspunkt for afdelingens kliniske assistents
disputatsarbejde.
1.1.2 Absorption af vitamin B-12 og folinsyre vurderes
ved isotopteknik hos pt. med cøliaki, med kroniske
inflammatoriske tarmsygdomme, ved postgastroenteritissyndromet
samt hos tyndtarmsresecerede patienter.
1.1.3 Undersøgelse af malabsorption af kulhydrater -
specielt sukrose og laktose — har gennem mange år været
et særligt forskningsområde i afdelingen, og dette
varetages i nært samarbejde med Medicinsk afdeling
F, KAS Gentofte og Biokemisk afdeling C, Panuminstituttet.
Bl.a. fruktosens anvendelighed i behandling
af patienter med sukrosemalabsorption har været undersøgt.
1.1.4 Siden 1976 har afdelingen interesseret sig meget
for akut mavetarmkatar hos børn og specielt koncentreret
forskningen om det såkaldte rotavirus, som første
gang opdagedes i 1973. Denne forskning er foregået
i tæt samarbejde med afdelingen for klinisk virologi.
Institut for medicinsk Mikrobiologi, Københavns
Universitet. Herudover har hyppigheden af gastroenteritisbakterien
clostridium difficile også været efterforsket
i intensivt samarbejde med Statens Seruminstituts
mikrobiologiske afdeling, Rigshospitalet. Denne
kombination af klinisk og teoretisk forskning har
kunnet bidrage ret så væsentligt til forståelsen af de
immunologiske mekanismer, som udspiller sig, når et
lille barn pådrager sig en akut gastroenteritis.
1.1.5 Siden 1971 har vi haft et tæt samarbejde med
Medicinsk gastroenterologisk afdeling G, KAS Herlev,
vedrørende inflammatoriske tarmsygdomme.
Dette samarbejde har haft stor betydning for at kunne
tilvejebringe et repræsentativt udtryk for denne sygdoms
udbredelse, symptomer m.v. i både voksen- og
barnealderen.
1.2 Pædiatriske lungesygdomme
Afdelingen er netop påbegyndt et samarbejde med Seruminstituttet
vedrørende en ny mikrometode til hurtig
bestemmelse af lungeinfektion med mikroorganismen
mycoplasma.
1.3 Astma, allergologi, immunologi
Som led i børneafdelingens amtsfunktion med hensyn
til allergi foregår også en væsentlig del af forskningen
indenfor dette område. Det drejer sig dels om forskellige
dobbeltblind kontrollerede undersøgelse af bl.a.
ventoline, spirocort, lumoforte og flutacason proprionat
i behandlingen af asthma bronchiale. Effekten af
inhalationssteroid i behandling af svær astma i spædbarnsalderen
er også undersøgt. Hertil kommer bestemmelse
af IgG-subklasser på navlesnorsblod i relation
til alvorlige infektioner i barnealderen. Der foretages
kortlægning af et normalområde af lungefunktionen
hos børn i alderen 4-15 år. Endelig pågår en
undersøgelse af hyppigheden af penicillinallergi i barnealderen
bedømt ved kutantestning og provokation,
ligesom man har undersøgt behandlingseffekten af recidiverende
furunculose i børnefamilier.
1.4 I samarbejde med Gynækologisk afdeling G, Gen554
Universitetets årbog 1987
tofte, er børneafdelingen i gang med en prospektiv
undersøgelse af den profylaktiske betydning af amning
forudvikling af infektioner i første leveår. I alt
500 mødre og børn følges 1 år efter fødslen.
1.5 Neurologi
I ca. 20 år har afdelingen specielt interesseret sig for
småbørnsalderens hyppigste krampeform - feberkramperne.
Undersøgelser over disse krampers prognostiske
betydning pågår fortsat på et meget stort materiale
på mellem 1000 og 1500 patienter.
P. A. Krasilnikoff
2. Kirurgisk afdeling H
Afdelingens forskning falder for hovedpartens vedkommende
i 5 hovedområder, hvori - for alle 5 områders
vedkommende — deltager universitetstilknyttede
personer i afdelingen.
2.1 Venelidelser, kliniske vurdering og fysiologisk
måling af de forskellige behandlingsmetoder og forholdsregler
mod følger af venelidelser. Dette har været
et centralt interesseområde gennem 25 år.
2.2 Målemetoder til registrering af arterielle kredsløbslidelsers
sværhedsgrad og behandlingseffekten
ved operative og ikke operative behandlingsmetoder
samt spontanforløbet. Endvidere undersøgelse over
de sociale virkninger af operation for kredsløbslidelse.
2.3 Klarlæggelse af urodynamiske målemetoder og
deres kliniske anvendelighed ved urinvejslidelser.
Specielt har man beskæftiget sig med nervøst betinget
forstyrrelser samt lejeændringer af blæren hos kvinder
og effekten af forskellige behandlingsmetoder herfor.
2.4 Klinisk forskning af betydningen af blod i urinen
som symptom på urologiske lidelser.
2.5 Undersøgelser over årsagerne til mandlig impotens
samt indarbejdelse af nye operative behandlingsmetoder.
2.6 Kontrollerede kliniske undersøgelser af behandlingsmuligheder
indenfor det urologiske speciale, først
og fremmest blærehalskræft og urinrørsforsnævring,
men også - i samarbejde med andre universitetsafdelinger—
blærekræft og nyrekræft.
3. Øre-næse-halsafdelingen
3.1 Epidemiologi af sekretorisk otitis.
3.2 Sequelae efter sekretorisk otitis og deres progression.
3.3 Reversibilitet af tympanosklerose.
3.4 Hørenedsættelse ved tympanosklerose af trommehinden.
3.5 Tympanosklerose efter behandling med tubulus.
3.6 Patogenese af kronisk otitis og kolesteatom.
3.7 Studier af perceptiv hørenedsættelse af recidiverende
akut otitis kronisk sekretorisk otitis og forskellige
former for kronisk otitis og kolesteatom.
3.8 Langtidsresultater efter behandling af kolesteatom.,
3.9 Langtidsresultater ved homograft stapes protese.
3.10 Studier af pneumatisationsprocessen hos normale
børn og efter behandling for sekretorisk otitis.
3.11 Diagnostik og behandling af acusticus neurinomer.
3.12 Forekomst af bakterieflora i vegetationes adenoides.
3.13 Studier over næsepolyppernes genese.
3.14 Studier over lactoferrin i næse-svælgsekreter og
mellemøresekreter.
3.15 Infektionsimmunologiske studier i de øvre luftveje
hos børn med varierende grader af infektion.
3.16 Forekomst og fordeling af IgD immunocytter i
vegetationes adenoides.
3.17 Kvantitative studier over bægerceller og mukøse
glandler i slimhinder hos nøgne og normale rotter.
3.18 Effekt af langtidsantibiotikabehandling ved sekretorisk
otitis.
3.19 Dobbelt blind undersøgelse af shunt-behandling
ved Mb. Meniere.
3.20 Finnålsaspiration ved hoved- og halstumorer.
3.21 Langtidsundersøgelser efter laser-glossektomi.
4. Øjenafdelingen
Øjenafdelingens forskning falder hovedsageligt inden
for 4 områder. I alle disse områder deltager universitetstilknyttede
personer:
4.1 Diabetisk retinopati: undersøgelse over den diabetiske
retinopati har i en lang årrække været afdelinDet
lægevidenskabelige Fakultet 555
gens hovedinteresseområde. Af større videnskabelige
projekter kan nævnes:
4.1.1 Fortløbende undersøgelser over den diabetiske
retinopati's opståen og forløb hos en gruppe juvenile
diabetikere med diabetesdebut før 14-års alderen.
Gruppen, der består af 60 diabetikere, er fulgt kontinuerligt
i 8 år, hvorved det spontane forløb i denne
gruppe har kunnet beskrives. Arbejdet er publiceret i
Acta ophthalmologica. Arbejdet vil blive fulgt op ved
en 10-års undersøgelse i 1988.
4.1.2 Fortsatte undersøgelser med Macular Recovery
Time (nyktometri) hos diabetikere. Flere arbejder er
publiceret og slutarbejdet vil blive publiceret i Acta
Ophthalmologica i 1988.
4.1.3 Afdelingen fortsætter et kontrolleret studie vedrørende
cyclosporinbehandlingseffekt på diabetiske
retinopati. Resultaterne vil først kunne forventes efter
en 5-10 årig periode.
4.2 Afdelingen har afsluttet teoretiske og praktiske
undersøgelser over keratokonus. Adskillige publikationer
er kommet og oversigtsarbejde til disputats er under
udarbejdelse.
4.3 Afdelingen fortsætter undersøgelserne over senil
maculadegeneration, dels med behandlingsforsøg
med Dye-laser og dels med flurofotometriske undersøgelser.
Undersøgelsen vil strække sig over en årrække.
4.4 Afdelingen fortsætter på de fluorofotometriske
studier med henblik på blod-retina barrieren ved forskellige
lidelser og bl.a. linseautofluorescensens udvikling
hos diabetikere. Undersøgelserne vil strække
sig over en årrække. De foreløbige resultater publiceres
i Acta Ophthalmologica i 1988.
Hans- Walther Larsen
5. Neuromedicinsk afdeling
5.1 Danske krigssejleres skæbne undersøges fortsat.
5.2 Eksperimentelle og klinisk farmakologiske undersøgelser
over migrænemidlers biologiske effekt.
5.3 Analyse af beta-endorphin i plasma og spinalvæske
appliceret på forskellige smerteproblematikker.
5.4 Patienter med spændingshovedpine gennemgår
et omfattende undersøgelsesbatteri med henblik på
belysningen af ekstrakraniel smertekilde og funktionen
i det endorphinerge antinociceptive system. Endvidere
undersøges søvnmønsteret polygrafisk.
5.5 Undersøgelser af peptidholdige perivaskulære
nerver og af disse nervers funktion samt af de nævnte
peptidtransmittorers indflydelse på ekstrakraniel
blodgennemstrømning og lokal ømhed samt smerte.
5.6 Undersøgelser af hjernens blodgennemstrømning
under migræneanfald, aktuelt differentialdiagnosen
migræne vs. transitorisk cerebral iskæmi m.v. Endvidere
undersøges en ny technitium-forbindelse, som giver
bedre rumlig opløselighed.
5.7 Eksperimentel nitroglycerin hovedpine udforskes
(tærskel hos pt. med og uden migræne, mekanismer).
Neuropsykologisk udforskning af afasi og neglect, rehabilitering
af patienter med hjerneskade.
5.8 Magnetisk resonansundersøgelse af patienter
med dissemineret sclerose. Omfattende testbatteri til
undersøgelse af synsbanernes funktion. Kontrolleret
undersøgelse afidiopatisk eensidig opticusneuritis.
5.9 Udvikling af VEP med farvet stimulus.
5.10 Eksperimentelt smertelaboratorium under opbygning.
6. Patologisk-anatomisk Institut
6.1 Gastroenterologisk patoanatomi
De patoanatomiske forandringer i tyndtarmsreservoir
efter colectomi og ved anvendelse af Coloplast-prop,
en ny lukningsmetode ved colostomi, undersøges.
6.2 Uro genital patoanatomi
Urotelderiverede tumorer og prostatacancere er genstand
for morfometriske undersøgelser. Endvidere foretages
histologiske og immunhistokemiske undersøgelser
af germinalcelletumorer med henblik på histiogenese
og subklassifikation, cytologiske undersøgelser
af testistumorer samt undersøgelse af histologiske parameters
betydning for recidiv hos patienter, opereret
for testiscancer stadium I.
6.3 Gynækologisk patoanatomi
Der deltages i undersøgelse afforekomsten af infektion
med herpesvirus ved uventet intrauterin fosterdød
(immunhistokemi), og der udføres en immunhistokemisk
undersøgelse af blodtypeantigener og deres forstadier
på portio uteri. Forekomsten af adenocarcinoma
cervicis uteri i Københavns Amt 1976-85 undersøges
med histologisk klassifikation og immunhistokemiske
undersøgelser.
6.4 Paleopatologi
I samarbejde med Nationalmuseet og Grønlands
Landsmuseum udfører og koordinerer afdelingen undersøgelser
af humant vævsmateriale fra arkæologiske
fund, først og fremmest fra Grønland.
556 Universitetets årbog 1987
6.5 Andel
Der udføres morfometrisk udviklingsarbejde med anvendelse
af elektronisk databehandling. I samarbejde
med Lungemedicinsk afdeling undersøges endvidere
forskellige biopsimetoders diagnostiske egnethed til
påvisning af lungefibrose, og der udføres studier med
henblik på subklassifikation af lungefibrose. Afdelingen
deltager i et skandinavisk projekt vedrørende
diagnose og behandling af præleukæmi (myelodysplasi)
og deltager endvidere i en undersøgelse af claviculas
blodforsyning med henblik på plastikkirurgisk
knogletransplantation.
J. P. Hart Hansen
7. Medicinsk-hæmatologisk afdeling C
7.1 Biokemiske og patofysiologiske undersøgelser af
hæmalopo le tiske celler
De neutrofile granulocytters granulaproteiner studeres
biokemisk og funktionelt med relation til fysiologiske
og patofysiologiske forhold. Der foregår selvstændige
projekter omkring Beta-2-mikroglobulin og laktoferrin
samt interferon induktionsstudier. Endvidere
fortsættes studiet af de patofysiologiske mekanismer
ved myelofibrose.
7.2 Metodeudvikling
Der er nu opsat metoder til kvantitativ bestemmelse af
Beta-2-mikroglobulin, laktoferrin, transcobalamin
isopeptider, mono- og oligoklonale M-komponenter,
myeloperoxidase, interferon og erytropoitin. De to
sidstnævnte metoder er baseret på isotop fortyndingsmetodik
med monoklonale antistoffer udviklet mod
rekombinatproteinerne. I årets løb er anskaffet nedfrysningsapparatur
til opbevaring af knoglemarvsceller.
Der foregår i øjeblikket kontroldyrkninger og
funktionstest på de nedfrosne celler. Apparaturet er
specielt anskaffet med henblik på iværksættelse af
autolog knoglemarvs transplantation.
7.3 Klinisk kontrollerede undersøgelser
Afdelingen deltager i nordiske multicenterundersøgelser
vedrørende behandling af myelodysplastisk syndrom,
myelomatose og hårcelleleukæmi. Afdelingen
er hovedansvarlig for de to sidstnævnte nordiske protokoller.
Endvidere deltager afdelingen i danske multicenter
undersøgelser af patienter med kronisk lymfatisk
leukæmi og akut myeloid leukæmi.
Erik Hippe
8. Dermatologisk afdeling
Afdelingens forskning er universitetsrelateret og der
henvises derfor til sektionens officielle publikationsliste,
omfattende 38 artikler og 1 disputats.
Niels Hjorth
2.2 Københavns Amts Sygehus i Glostrup
1. Børneafdeling L
1.1 Pædiatrisk endokrinologi
1.1.1 På afdelingens laboratorium er der i året 1986/
1987 foretaget en bestemmelse af glykosyleret hæmoglobin
Alc på samtlige børn og unge med diabetes i
Danmark. Samtlige pædiatriske afdelinger i landet
har medvirket i denne undersøgelse, hvor følgende parametre
er indgået; diabetes-varighed, insulin forbrug,
højde- og vægtændringer, sygdommens sværhedsgrad
hos de omkring 1.000 børn og unge med diabetes
i Danmark. Undersøgelsen viste, at insulinforbruget
lå højere hos piger og at diabetesregulationen
udtrykt ved glykosyleret hæmoglobin Alc var noget
ringere hos piger over 12 år. Der var ingen korrelation
mellem den aktuelle insulindosis, antallet af injektioner
og diabetesregulationen udtrykt ved glykosyleret
hæmoglobin Alc. Andre faktorer synes derfor også at
spille ind på den metaboliske regulation.
1.1.2 Afdelingen deltager fortsat i den kliniske afprøvning
af biosyntetisk væksthormon. Under behandlingen
med dette dansk fremstillede præparat følges børnenes
vækst og der måles antistoffer rettet mod væksthormon
og coli-bakterie-proteiner. Afdelingen indgår
nu i en undersøgelse af væksthormonens effekt hos piger
med Turner's syndrom. Det er tidligere vist, at
dette med små doser østradiol er muligt at fremkalde
en næsten normal pubertetsudvikling hos disse piger,
medens en sådan behandling ikke påvirker sluthøjden.
Det er håbet, at man ved væksthormonbehandling
kan ændre sluthøjderesultatet.
1.2 Krampetilstande i barnealderen
Afdelingen har netop pr. 1.12.87 afsluttet en ny prospektiv
randomiseret klinisk kontrolleret undersøgelse
af knapt 200 børn med feberkramper. Den ene halvdel
af børnene fik den rutinemæssige anvendte feberkrampeprofylakse,
den anden fik natriumvalproat ved feber
over 38,5 grader. Resultaterne bliver i øjeblikket bearbejdet.
Undersøgelsen er den første af sin art, idet man
ikke tidligere har undersøgt den profylaktiske værdi af
intermitterende valproatbehandling.
1.3 Voldsramte børn og deres familier
Der er i en periode fra 1981 -1987 registreret indlæggelsesomstændigheder,
fysiske fund hos ialt ca. 180 børn,
som har været udsat for vold eller seksuelle overgreb.
Der foregår nu en samlet opgørelse af disse fund med
henblik på disputats-arbejde ved 1. reservelæge Tony
Olesen. Den tidligere nævnte aktionsforskning i Koordinationsgruppens
regi pågår fortsat.
Det lægevidenskabelige Fakultet 557
/. 4 Pludselig uventet spædharnsdad
Projektet pludselig uventet spædbarnsdød (vuggedød)
er videreført, der er nu undersøgt ialt 120-140
børn, enten børn med såkaldt »near-miss«-tilfælde eller
børn, hvis søskende har lidt vuggedøden. Hos en
række spædbørn har man fundet åndedrætsabnormiteter,
og peroral behandling med teofyllamin samt
monitorering i hjemmet har fundet sted hos mange
børn. Det gælder fortsat, at alle behandlede børn er i
live og udvikler sig normalt.
1.5 Perinatal forskning
1.5.1 Den prospektive undersøgelse af omkring 500
nyfødte børn, der i løbet af graviditeten ved ultralydscanning
far målt fostervægt, forventes afsluttet omkring
1.4.88. Undersøgelsen er foretaget i samarbejde
med obstetrisk afdeling, KAS Herlev og ultralydafdelingen,
KAS Herlev. Med en nyudviklet mikrometode
er der foretaget en undersøgelse af ioniseret calcium
hos for tidligt fødte børn på neonatalafdelingen, her.
Undersøgelsen er foretaget for at fastlægge de diagnostiske
kriterier for kalkmangel hos sådanne børn
(hypocalcaemia).
1.5.2 Vi har i børneafdelingen taget initiativet til nedsættelse
af en perinatal arbejdsgruppe, bestående af
Københavns amts 3 obstetriske chefer, embedslægeinstitutionen,
overjordemoderen samt overlæge F. U.
Knudsen, børneafdelingen, her. Formålet er en løbende
vurdering af kvaliteten af den perinatale omsorg,
belyst ved den perinatale mortalitet.
1.5.3 Afdelingen deltager desuden i en såkaldt »Medical
audit«-undersøgelse, som foretages samtidig i
både Københavns amt, Odense amt og Århus amt, og
som ledes af Karen Witting Andersen. Undersøgelsen,
som gennemgår en række perinatale dødsfald i de
3 amter, skal belyse om den perinatale omsorg - forstået
i videste forstand — er optimal eller man kan påpege
ting eller forhold, der kunne være mere hensigtsmæssige.
1.6 Handicappede børn
Med henblik på bedre koordinering af indsats omkring
handicappede børn har der været afholdt en tema-
dag, hvor den tværfaglige bedømmelse og behandlingen
af børnene diskuteredes.
/. 7 Andre undersøgelser
Herudover er der foretaget eller iværksat en række undersøgelser
i børneafdelingens regi.
1.7.1 2 multicenter-undersøgelser vedrørende behandling
af urinvejsinfektioner er afsluttet.
1.7.2 Der er foretaget en undersøgelse ved dr.
P. Daugbjerg af hyppigheden af astmatisk bronkitis,
astma og nældefeber hos børn, som bor i boliger med
stort indhold af spånplader.
1.7.3 Desuden har man undersøgt allergistoffer i navlesnoren
hos nyfødte børn af rygere og ikke-rygere.
1.7.4 Endelig foretages der flere retrospektive opgørelser
af antibiotika-behandling ved knoglebetændelse
og svære infektioner i nyfødthedsperioden.
2. Medicinsk afdeling F
2.1 Ulcussygdommens patofysiologi, undersøgt især
ved måling af den intraluminale aciditet i ventriklen
og i proximale duodenum.
2.2 Undersøgelse over mavesårsmidlers indflydelse
på ventriklens syresekretion og den intraluminale aciditet
i proximale duodenum.
2.3 Den humane pancreas's normalfysiologi undersøgt
ved hjælp af peptidstimulation og under fødestimulation.
2.4 De inflammatoriske pancreaslidelsers epidemiologi,
diagnostik, forløb og behandlingsmuligheder.
2.5 De endokrinologiske forhold hos patienter med
inflammatoriske pancreaslidelser specielt undersøgt i
forhold til diabetes millitus af type I.
2.6 Den patogenetiske sammenhæng mellem inflammatoriske
tarmsygdomme og morfologiske og funktionelle
forandringer i den eksokrine og endokrine pancreas.
2.7 Kontrollerede kliniske undersøgelser vedrørende
behandling af mavesårssygdommen og kronisk pancreatitis.
2.8 Klinisk farmakologiske undersøgelser over pancreas
substitutionspræparaterne.
Helge Woming
3. Kirurgisk gastroenterologisk afdeling D
Afdelingens forskning falder indenfor følgende hovedområder:
3.1 Den fysiologiske regulation af ventrikelsekretionen
Disse undersøgelser er foregået i afdelingens gastroenterologiske
laboratorium gennem de sidste 10 år med
særlig interesse for den fysiologiske inhibition af ventriklens
syresekretion. Undersøgelserne sker i tæt
samarbejde med en række aktive peptidforskere, og
den peptiderge regulation af ventrikelfunktionen har
været et centralt punkt i denne forskning i de sidste 5-6
år.
558 Universitetets årbog 1987
3.2 Klinisk epidemiologisk undersøgelse af patienter
med neoplastiske polypper i colon og rectum
Siden 1977 er samtlige patienter med adenomer i colon
og rectum fulgt og registreret systematisk med
henblik på en analyse af de faktorer, der betinger cancerudvikling.
En licentiatstuderende har været tilknyttet
dette projekt indtil november 1986.
3.3 Undersøgelse af analinkontinens
Afdelingen har et laboratorium, hvor der udføres anorektal
manometri og elektromyografi med henblik på
at studere såvel den fysiologiske som den patologiske
defækationsproces.
3.4 Kontrollerede kliniske undersøgelser af kirurgisk
gastroenterologiske behandlinger
Herunder behandling af perforeret ulcus duodeni,
blødende ulcus duodeni og ventriculi, ventralherniekirurgi
samt hæmoragisk pancreatitis.
4. Neurokirurgisk afdeling H
Forskning fra Neurokirurgisk afdeling H foregår specielt
inden for 4 områder:
4.1 Intrakranielle trykforhold ved forskellige former
for hydrocephalus.
4.2 Cerebral blood flow og metabolisme ved kranietraumer.
4.3 Cerebral blood flow og neuropatologiske ændringer
ved brug af selvholdende hjernespatler. Både humane
og dyreeksperimentelle undersøgelser.
4.4 Kliniske aspekter vedrørende både rumperede og
ikke-rumperede intrakranielle, sakkulate aneurysmer.
5. Fysiurgisk/reumatologisk afd. U
4.1 Reumatoid artrit, specielt med henblik på sygdomskontrollerede
medicinering, herunder kombinationsbehandling
med flere sygdomskontrollerende
stofler.
4.2 Karakterisering af funktionsniveau hos patienter
med reumatoid artrit ved hjælp af veldefineret funktionstest
som led i forløbsstudier.
4.3 Teknik til decentralisering af sygdomskontrollerende
behandling til primærsektoren med henblik på
ensartet behandling i større populationer.
4.4 Sygdomskontrollerende medicinering af reaktiv
artrit.
4.5 Sygdomskontrol af morbus Bechterew-patienter,
specielt med henblik på sygdomskontrollerende medicinering
og karakterisering af patientens funktionsniveau
ved hjælp af veldefineret funktionstest som led i
forløbsstudier.
4.6 Forløbsstudier af patienter med halvsidige lammelser
ved hjælp af funktionstest.
4.7 Karakterisering af forskellige collagenoseformer
og behandling af disse.
Pekka Helin
2.3 Københavns Amts Sygehus i Herlev
1. Medicinsk-gastroenterologisk afdeling C
Afdelingens videnskabelige aktivitet falder stort set inden
for 5 områder:
1.1 Betændelses processens biologi hos normale og patienter
med inflammatoriske tarmsygdomme
Undersøgelserne omfatter den inflammtoriske proces'
cellulære bestanddele, de humorale mediatorer på
området, prostaglandiner, leukotriener og andre arakidonsy
rederi vater.
1.2 Klinisk-epidemiologisk udforskning af colitis ulcerosa
og mb. Crohn
Afdelingen viderefører sin omfattende og totale registrering
af de to sygdomme i sygehusets optageområde.
Fra denne database kan der fortsat høstes væsentlige
epidemiologiske resultater.
1.3 Forskningsetik og -metodologi, almen lægelig etik
samt videnskabsteori
Publikation på de nævnte felter er også udgået fra afdelingen
i 1986, både nationalt og internationalt.
1.4 Kontrollerede kliniske undersøgelser inden for gastroenterologien
Undersøgelserne omfatter mb. Crohn, colitis ulcerosa
og ulcussygdommene. Central i afdelingens nuværende
aktivitet på dette felt er en stor international kontrolleret
undersøgelse af ciklosporin A's virkning ved
svære tilfælde af mb. Crohn. Undersøgelsen er planlagt
af og koordineres af afdeling C.
1.5 Kombinerede kliniske-socialmedicinske undersøgelser
Afdelingen er fortsat aktiv i samarbejdet med primær
lægetjeneste og de sociale myndigheder. Således udføres
den store Rødovre-undersøgelse med fælles udgangspunkt
i Rødovre Kommune og medicinsk afdeling
C. Et andet eksempel er en større kontrolleret undersøgelser
mellem primær lægetjeneste, fysiurgisk afDet
lægevidenskabelige Fakultet 559
deling og afdeling C, til belysning af styrketrænings
mulige effekt ved kroniske lændesmerter.
Povl Riis
2. Patologisk-anatomisk Institut
2.1 Nefro-urologisk patologi
2.1.1 De cellemedierende immunmekanismer ved nyre-
graftrejektion. De involverede cellepopulationer,
deres aktivering og interaktion ved produktion af lymfokiner
og lymfokinreceptorer m.m. samt ekspression
af vævstypeantigener (HLA-DR og HLA-ABC). Disputats.
2.1.2 I samarbejde med nefropatologisk laboratorium,
Odense, lys- og immunmikroskopiske studier af
rejektionsmekanismer ved eksperimentel allo- og xenonyretransplantation.
2.1.3 Den antistofmedierede immunmekanismes relation
til makrofag- og T-cellepopulationer ved primær
glomerulonephritis (GN) og GN sekundær til
»systemiske sygdomme«.
2.1.4 Fortsat opfølgning af morfologiske og immunhistokemiske
undersøgelser i blærebiopsier og blæreresektater
ved abakteriel cystitis/interstitiel cystitis.
2.1.5 Morfologiske studier af nefrotoksitet hos patienter
i behandling med cyclosporin A.
2.1.6 Prospektive studier af uroteldysplasi og uroteliale
tumorer med henblik på behandling og prognose.
2.1.7 Morfologisk undersøgelse af testisbiopsier med
henblik på mulig udvikling af carcinoma in situ hos
infertile mænd.
2.2 Gastro-intestinal patoanatomi
2.2.1 Studier af cytokiner i blod og tarmbiopsier ved
kronisk inflammatorisk tarmsygdom.
2.2.2 Undersøgelse af epiteldysplasi ved langvarig colitis
ulcerosa.
2.2.3 Kvantitativ mastcellebestemmelse i tarmvæg
ved mb. Crohn.
2.3 Elektronmikroskopiske studier
2.3.1 Morfologisk karakteristik af dyrkede svedkirtler.
2.3.2 Knogle-metalinteraktion i knæproteser.
2.3.3 Karakteristik af hårfollikler ved androgen alopecia.
2.3.4 Karakteristik af membrantransport i kemoterapiresistente
og -følsomme Ehrlich-celler. Disputats.
2.3.5 »Blindstudie« vedr. diagnostisk sikkerhed af ultralydsvejledt
aspirationscytologi (korreleret til histologi)
fra abdominale organer og retroperitoneum.
2.4 Gynækologisk/obstetrisk patologi
2.4.1 Morfologisk undersøgelse af chorioamniocitis,
dens behandling og forløb.
2.4.2 Undersøgelse af human papillom virus (typerne
6, 11, 16 og 18) ved cervikal dysplasi.
2.4.3 Follow up-undersøgelse af carcinoma in situ
med henblik på udviklingen af invasivt mammakarcinom.
Svend Larsen
3. Gynækologisk/obstetrisk afdeling
3.1 Obstetrik
3.1.1 Undersøgelse af fordele og ulemper ved vestimulation/
ikke vestimulation i tilfælde af for tidlig
vandafgang.
3.1.2 Undersøgelse af et specielt proteinstofs betydning
for udvikling af svangerskabsforgiftning.
3.1.3 Vurdering af forskellige metoder til igangsættelse
af fødsler.
3.1.4 Påvisning af hæmmet fostervækst ved hjælp af
ultralyd.
3.1.5 Betydning af hæmmet fostervækst for barnets
senere udvikling.
3.1.6 Vurdering af forskellige smertestillende midler
under fødsler.
3.1.7 Undersøgelser af moderkagens kredsløb i forsøgsmodel
ved hjælp af Doppler ultralyd.
3.2 Gynækologi
3.2.1 Vurdering af forskellige behandlingsmetoder
ved kræft i æggestokkene (DACOVA-projekt).
3.2.2 Landsdækkende registrering og behandling af
kræft i livmoderhulheden (DEMCA-projekt).
3.2.3 Multicenter undersøgelse vedrørende behandling
af endometriose.
3.2.4 Virusinfektioners relation til livmoderhalskræft
og forstadier.
560 Universitetets årbog 1987
3.2.5 Medikamentel behandling til provokeret abort.
3.2.6 Lokal hormonbehandling ved ufrivillig vandladning.
3.2.7 Screening for forstadier til testikelkræft.
3.2.8 Undersøgelse af cystevæske i diagnostik af
svulster i æggestokkene.
3.2.9 Undersøgelse på urin med henblik på fastlæggelse
af ægløsning.
3.2.10 Vurdering af livmoderhulhedens slimhinde
ved hjælp af ultralyd.
3.2.11 Undersøgelse af ufrivillig vandladning ved
hjælp af nye undersøgelsesmetoder.
3.2.12 Ultralydundersøgelse af livmoderhulheden
efter abortindgreb.
Jørgen Falck Larsen
4. Kirurgisk gastroenterologisk afdeling D
Der henvises til sektionens ofTicielle publikationsliste.
5. Urologisk afdeling
5.1 Den danske nyrestensknuser (NITECH) er afprøvet
i klinikken og fundet effektiv. Færdiggøres nu
med henblik på rutinebrug fra medio 1988.
5.2 Klinisk-eksperimentelle undersøgelser af prostatas
sekretion, specielt efter vasektomi, er ved at afsluttes.
5.3 Klinisk undersøgelse over interstitiel cystitis fortsættes.
5.4 Blæresubstitution ved colon eller ileum. Undersøgelser
over geometri, tensionsforhold og væsketransport.
5.5 Interleukin-2, stimulerede humane leucocyters effekt
på blæretumorer (samarbejde med Fibiger Laboratoriet)
. - Klinisk anvendelse planlagt til primo 1988.
5.6 Elektromyografi af corpus cavernosums glatte
muskulatur.
5.7 Fortsatte undersøgelser vedrørende penile proteser.
5.8 Intern splintning af prostata ved intraktabel
prostatisk obstruktion.
5.9 On-line blodtabsmåling ved transurethral prostataresektion.
5.10 Cavernosometriens og -grafiens betydning for
udredning af erektil dysfunktion og vejledning til
lukning af venøse lækager i corpora cavernosae.
5.11 Ultralyd-farve doppler til vurdering af organperfusion.
5.12 Undersøgelse over detrusormuskulaturens kontraktabilitet
efter behandling af infravesikal obstruktion.
6. Ortopædkirurgisk afdeling T
6.1 Skulderled
Udvikling af diagnostik med henblik på terapeutiske
muligheder hos patienter med skuldersmerter ved kliniske
undersøgelser suppleret med ultralydscanning,
artroskopi, knoglescintigrafi og intramuskulære trykmålinger
samt eksperimentelle undersøgelser.
6.2 Knæled
6.2.1 Udvikling af diagnostik ved hjælp af artroskopi
og ultralydscanning.
6.2.2 Fortsat udarbejdelse af lymfoscintigrafi med
henblik på vurdering af resorbtionsforholdene af ledvædsken
ved kronisk synovitis. Sideløbende eksperimentelle
studier på kaninknæled i samarbejde med
den Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole.
6.3 Infektioner
6.3.1 Fortsatte studier over bakteriers evne til at vokse
på implanteret metal ved hjælp af scanning elektronmikroskopi
og eksperimentelle studier.
6.3.2 Videre udarbejdelse af metode til infektionsregistrering.
6.4 Implantater
I samarbejde med Danmarks tekniske Højskole udarbejdelse
og anvendelse af teknik til vurdering og knoglevævets
evne til at danne en solid kontakt med implantater,
specielt ved anvendelsen af cementløse
knæproteser.
6.5 Artroseforskning
I samarbejde med den Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole
videreførelse af patogenetiske studier af dyreeksperimentelle
modeller, specielt med henblik på initiale
forandringer i brusk, knogle og synovialvæv, samt undersøgelser
over muligheden for reversibilitet af disse
forandringer. Vurdering af den muligt patogenetiske
relevans af forskellige former for arbejdsmæssig belastning
udfra oplysninger tilgået arbejdsskadeforsikringen.
Det lægevidenskabelige Fakultet 561
6.6 Diverse
Kliniske opgørelser behandlingsresultater af collum
femoris frakturer, crusfrakturer, claviculafrakturer og
frakturer af os scaphoideum med henblik på ændringer
i behandlingsregimet samt forskellige studier i relation
til hofte- og knæleds alloplastikoperationer.
Bent Ebskov
7. Røntgenafdelingen
Afdelingen udfører en lang række forskningsprojekter
i samarbejde med hospitalets kliniske og tværgående
afdelinger. Blandt de vigtigste kan nævnes:
7.1 Udvikling og forbedring af metoder til røntgenvejledet
indlæggelse af protese i galde- og urinveje.
7.2 Radiologisk vurdering af forskellige former for
urinafledning efter cystektomi samt kunstige urethralsphinctere.
7.3 Ballondilatation af stenoser i galdegange, ureteres
og nyrearterier.
7.4 Udvikling af radiologiske undersøgelsesmetoder
til vurdering af patienter med erektiv dysfunktion.
7.5 Vurdering afoperabilitet hos patienter med galdevejs-
og pancreascancer ved hjælp af digital subtraktionsangiografi.
7.6 Radiologisk vurdering af graftnyrens funktion
med intravenøs digital subtraktionsangiografi.
7.7 På det eksperimentelle område har afdelingen et
løbende samarbejde med Løvens Kemiske Fabrik,
Centrallaboratoriet i Nykøbing Falster og Biophysica
Foundation, Californien. Der udføres en række undersøgelser
på kaniner og rotter af forskellige ældre og
nyere røntgenkonstraststoffers nefrotoksisitet.
8. Anæstesiafdelingen
8.1 Anæstesi
8.1.1 Neuromuskulær transmission: korrelation imellem
mekanisk og elektromyografisk response på indirekte
muskelstimuli. Fortsatte genetiske og morfologiske
studier over den enzymatiske nedbrydning af suxamethonimum.
8.1.2 Udarbejdelse af metoder til vurdering af nyttevirkning
af monitorering under anæstesi og i opvågningsfasen,
afprøvning af diverse nyere intravenøse
anæstetika.
8.1.3 Landsfunktion for diagnostisering af disposition
for malign hypertermi, med deraf følgende studier.
8.2 Intensiv terapi
8.2.1 Gaskromatografisk bestemmelse af forstyrrelser
i lungens ventilations/perfusions forhold under akut
og kronisk lungeinsufficiens med henblik på metodens
prognostiske værdi.
8.2.2 Langtidsstudier af senstadiet i kronisk obstruktiv
lungelidelse, et 5-års prospektivt studie.
8.2.3 Multicenterundersøgelse af registreringsformer
i intensiv terapi med henblik på prognose og sammenlignelighed
imellem afdelinger.
8.2.4 Studier over diverse ventilationsformers betydning
under svær akut lungeinsufficiens hos voksne.
8.3 Smertebehandling
8.3.1 Farmakokinetiske studier i ketogan's biotilgængelighed
under diverse administrationsformer.
8.3.2 Prospektive studier af toleransudvikling (eller
mangel på samme), under langtidsbehandling med
opiater.
8.3.3 Registrering af incidensen af amputation- og
fantomsmerter og deres påvirkelighed af diverse behandlingsformer.
9. Medicinsk endokrinologisk afdeling
9.1 Thyreoidea
9.1.1 Undersøgelse af skjoldbruskkirtlens størrelse
ved hjælp af ultralyd med henblik på virkningen af
forskellige behandlingsformer af struma.
9.1.2 Undersøgelse om tilskud af skjoldbruskkirtelhormon
kan hindre recidiv postoperativt.
9.1.3 Undersøgelse af recidivfrekvens efter tømning af
cyster i skjoldbruskkirtlen og installation af saltvand
eller tetracyklin.
9.1.4 Undersøgelse af ændringer i skjoldbruskkirtlens
størrelse gennem året, under menstruation og ved graviditet.
9.1.5 Undersøgelse af effekten af indsprøjtning af alkohol
i adenomer i biskjoldbruskkirtlen.
9.1.6 Rifampicins påvirkning af skjoldbruskkirtelhormonomsætningen.
9.2 Kardiologi
9.2.1 Nuclear-kardiologiske studier af hjertets pumpefunktion
ved alkoholpåvirkning og ved kronisk alkoholisme.
562 Universitetets årbog 1987
9.2.2 Kliniske studier af relationen mellem atrieflimren
og apoplexia cerebri.
9.2.3 Multicenterstudie af verapamils mulige profylaktiske
effekt efter overstået myokardieinfarkt.
9.2.4 Klinisk studie af magnesiums effekt ved myokardieinfarkt.
9.2.5 Non-invasiv vurdering af hjertets pumpefunktion
hos kvindelige sportsudøvere.
9.2.6 Klinisk epidemiologisk studie af forekomsten af
infektiøs endokardit.
9.3 Katekolaminer
9.3.1 Udviklingen af en teknik til bestemmelse af dopa
med HPLC og dihydroxyphenylglykol.
9.3.2 Opsætning af en mikroneurografisk teknik til
måling af impulsaktiviteten i de sympatiske nerver.
9.3.3 Kinetiske undersøgelser af omsætningen af katekolaminer
i organismen.
9.3.4 Computerassisterede undersøgelser af især glykoses
indvirkning på hjernefunktionen.
9.3.5 Undersøgelser af katekolaminer i hjernen og cerebrospinalvæsken.
9.3.6 Andet: Undersøgelse af patienter efter pancreastransplantation.
Der henvises til publikationsliste fra Københavns
Amt.
10. Klinisk-kemisk afdeling
10.1 Studier af blodets syre-base-forhold og oxygenparametre
er stadig afdelingens hovedemne. Sammenhængen
mellem de forskellige variable er sammenfattet
i forskellige nomogrammer og matematiske
funktioner for såvel syre-base-forholdene som hemoglobinets
oxygen-dissociationskurve. I øjeblikket foregår
der i samarbejde med neonatalafdeling GN, Rigshospitalet,
en evaluering afforskellige metoder til noninvasiv
monotorering hos nyfødte baseret på dels
transkutan-elektroder, dels pulsoximetri. I samarbejde
med anesthesiafdelingen, KAS Gentofte, evalueres
de såkaldte »optoder« til continuerlig måling af pH,
pC02 og p02 under extracorporal circulation. I forbindelse
med den spectrometriske måling af iltmætning,
kulilte-hæmoglobin og methemoglobin har Peter
Wimberley afsløret en hidtil upåagtet pH effekt på
hæmoglobinspektrene. De nye ion-selektive elektroder
til måling afCa2, K+ og Na+ anvendes i forskellige
kliniske studier, f.eks. i forbindelse med Ca2+ regulationen
i neonatalperioden.
10.2 En metode til måling af den intracellulære Ca2-
aktivitet ved hjælp af fluorescens-indikatoren FURA-
2 er indarbejdet ligesom metoder til isolering af forskellige
celletyper. Med disse teknikker foregår i samarbejde
med andre laboratorier en række studier af
indvirkning af forskellige biologiske aktive stoffer på
den intracellulære Ca2+-aktivitet.
10.3 Ved hjælp af afdelingens nye udstyr til automatiseret
affinitetskromatografi (FPLC) og højtryks-væskekromatografi
(HPLC) er der udviklet metoder til
måling af forskellige modificerede nucleosider, metoder
der nu evalueres med henblik på anvendelsen som
tumormarkører til klinisk brug. Endvidere arbejdes
der med analyse og fremstilling afforskellige peptider
med henblik på udviklingen af nye kliniske assays,
f.eks. neuropeptid-Y og forskellige peptider med aminosyre-
sekvenser homologe med sekvenser fra
HTLV-HI gen produkter.
2.4 Københavns Amts Sygehus Nordvang
/. Psykiatrisk afdeling R
1.1 Arbejdet med personlighedsvurdering (DSMIH,
akse 2) ved hjælp af questionnaires fortsættes, og
der samarbejdes med en række kliniske afdelinger om
den praktiske udvikling af metoden og dens anvendelse
til specifikke evalueringer, f.eks. på smerteklinikker
og i misbrugsbehandling.
1.2 Projektet vedrørende en efterundersøgelse af
tvangsindlagte personer, der har været indlagt på gule
papirer i amtets psykiatriske afdelinger, er under afslutning,
og der planlægges en række publikationer
herom.
1.3 Afdelingen deltager fortsat i et internationalt
forskningsprojekt vedrørende paniktilstande og dataanalysen
er nu i gang. Vi har været særligt engagerede
i udforskningen af forandringer i symptombilledet
over tid, og vi er nu ved at forberede en speciel analyse
af placebo-response på det samlede internationale
materiale, der omfatter i alt ca. 1.200 personer.
1.4 En række psykofarmakologiske projekter er stadig
aktive. Det drejer sig specielt om en afprøvning af nye
neuroleptika med færre bivirkninger, og om udviklingen
af depotpræparater, der tillader en mere hensigtsmæssig
ordinationspraksis.
Det lægevidenskabelige Fakultet 563
1.5 Et basalt orienteret arbejde vedrørende psykiatrisk
sygdomsklassifikation og syndromformulering
fortsættes.
1.6 I samarbejde med universitetets Institut for klinisk
Psykologi udarbejdes en praksis vedrørende behandling
af svære angsttilstande, og et forskningsarbejde
på angstklinikken er under udvikling.
Der henvises i øvrigt til den af Københavns Amts Sygehusvæsen
udarbejdede publikationsliste.
3. Klinisk sektion IV
3.1 Københavns Kommunes Hospital i Hvidovre
1. Kardiologisk afsnit
Foruden flere mindre videnskabelige undersøgelser
over forskellige kardiologiske emner koncentrerer afsnittet
sig om følgende større interesseområder:
1.1 I samarbejde med afdelingen for magnetisk resonans
er der udført en række undersøgelser over højre
og venstre ventrikels funktion under normale og patologiske
forhold. Dette har allerede ført til flere foredrag
og artikler. Dette arbejde fortsætter og udvides med
undersøgelser over hjertefunktionen ved arytmier og
ved hypertensio arterialis.
1.2 Afsnittet fortsætter de igangværende undersøgelser
over magnesium-ionens forhold ved forskellige
hjertelidelser. Også her foreligger der allerede flere foredrag
og artikler af basal og klinisk betydning.
1.3 Endvidere foretages løbende studier og undersøgelser
over trombolyse ved akut myokardieinfarkt.
1.4 Desuden udføres klinisk fysiologiske og elektrofysiologiske
undersøgelser herunder Holtermonitorering
over nyere medicaminas effekt ved hjerteinsufficiens
og hjertearytmier.
1.5 Der foretages undersøgelser med nye medikamenter
til behandling af hypertensio arterialis og angina
pectoris.
2. Hepotologisk afsnit
Afdelingen har i 1987 forskningsmæssigt været engageret
i forskellige behandlingsmetoder (endoskopisk
sclerosering og propranololbehandling) til forebyggelse
af blødning fra varicer hos patienter med cirrose,
samt i forbindelse hermed deltaget i patofysiologiske
studier af den portale hypertension og indvirkningen
af beta-blokade. Desuden har afdelingen bl.a. beskæftiget
sig med udredningen af af ascitespatogenese, antifibrotiske
medikamenters funktion ved alkoholisk leverskade,
antiviral terapi ved kronisk aktiv hepatitis,
testosteronbehandling af cirrose, østrogenreceptorer i
leveren, HBV-DNA analyser ved akut hepatitis, penicilliaminbehandling
af primær biliær cirrose og fede
syrers betydning for udvikling af hepatisk encefalopati.
3. Afdelingen for endokrinologi og metabolisme
Afdelingens forskningsaktiviteter ligger indenfor klinisk
endokrinologi og metabolisme med hovedvægten
på to områder: Energiomsætning (Flemming Quaade).
Mineralomsætning (Ib Transbøl).
3.1 Energiomsætning
Aktiviteterne omfatter kontrolleret klinisk afprøvning
af forskellige regimer til behandling af moderat og
svær adipositas. Behandlingerne er ernæringspædagogiske,
medikamentelle og kirurgiske, eller kombinationer
heraf. Afdelingen beskæftiger sig også med ernæringspædagogisk
behandling af anorexia nervosa.
3.1.1 Desuden foregår i samarbejde med klinisk fysiologisk/
nuklearmedicinsk afdeling fysiologiske undersøgelser
af det humane energistofskifte og tilsvarende
patofysiologiske undersøgelser ved adipostitas, magerhed
og diabetes mellitus.
3.1.2 Der arbejdes især med kulhydrat-induceret eller
medikamentelt udløst termogenese. Endvidere pågår
kliniske og eksperimentelle undersøgelser af fedme
som medikamentel bivirkning.
3.1.3 Afdelingen bestræber sig for på alle niveauer at
oplyse om adipositas og adipositasbehandling.
3.2 Mineralomsætning
Indenfor dette område er afdelingens indsats integreret
i Mineralmetabolisk Forskningsgruppe, KKHH,
omfattende nuværende og tidligere medarbejdere ved
afdelingen. Gruppens aktuelle forskningsprojekter
omfatter:
- Non-invasive metoder til vurdering af mineralomsætningen
ved metaboliske knoglesygdomme,
(osteomalaci, primær hyperparathyreoidisme, Paget's
sygdom, C. mammae).
- Osteoporose-epidemiologi, herunder risikofaktorer.
- Hyperkalcæmi-epidemiologi og -differentialdiagnostik.
- Calcium-clamp teknik i studiet af de calciumregulerende
hormoners sekretionsforhold.
- I.v. og oral magnesiumbehandlings letalitetspræventive
effekt under og efter akut myokardieinfarkt.
564 Universitetets årbog 1987
4. Medicinsk-hæmatologisk afdeling
Forskningsaktiviteten ved hæmatologisk afdeling har
været centreret om henholdsvis patientrelateret basalforskning
og regulær klinisk forskning.
4.1 Den patientrelaterede basalforskning omfatter følgende
områder:
4.1.1 Magnetiske resonansundersøgelser af knoglemarv
ved leukæmi og andre benigne/maligne hæmatologiske
sygdomme.
4.1.2 Magnetiske resonansundersøgelser med spektroskop!
af lymfomer med mere i relation til behandling
med cytostatica.
4.1.3 In vitro undersøgelser af myelomcellers vækstmønster
på cellulært niveau og cellegiftes indflydelse
herpå.
4.1.4 In vitro undersøgelser af interaktion mellem humane
stromale knogleceller og hæmopoietiske celler.
4.1.5 In vitro undersøgelser af humane knogleoverfladeceller
som immunsystem-stimulerende celler.
4.1.6 Cellulære immunologiske undersøgelser (NKceller,
monocytter etc.) ved kronisk lymfatisk leukæmi
og myelomatose - og farmakologisk modulering heraf.
4.1.7 Undersøgelser over fibrinolyseaktiviteten i leukæmiske
celler.
4.2 Den kliniske forskning omfatter:
4.2.1 Deltagelse i en række prospektive randomiserede
fase-I I- og fase-I I I-undersøgelser vedrørende akut
og kronisk leukæmi, myelomatose og maligut tymfom.
4.2.2 Undersøgelse af effekten afsubcutan infusion af
immunglobulin ved behandling af primær og sekundær
hypogammaglobulinæmi hos patienter med hæmatologiske
sygdomme.
5. Reumatologisk afdeling
Afdelingens forskningsaktiviteter i 1987 falder inden
for følgende områder:
5.1 Bindevævsforskning. Klinisk. Eksperimentel
Studier af ændringer i serumkoncentrationen af bindevævsmetabolitter
(kollagenmetabolitter, hyaluronsyre)
hos patienter reumatiske sygdomme og patienter
med forskellige typer kroniske leverlidelser. Formålet
med studierne har været en vurdering af metabolitternes
værdi som markør for sygdomsaktivitet og fibrogenese
samt deres prognostiske betydning. De dyreeksperimentelle
studier belyser korrelationen mellem
bindevævsnydannelsen i eksperimentelt fremkaldte
inflammatoriske foci og serumkoncentrationen af de
korresponderende bindevævsmetabolitter. Endvidere
er kollagenkomponenternes metabolisme undersøgt
i dyreeksperimentelle studier. I andre dyreeksperimentelle
modeller er der foretaget en analyse
af de reparative processer i blodkarvæggen med hovedvægten
på en sammenligning af helingsprocesser
i små muskulære arterier og i elastiske arterier.
5.2 Kliniske og parakliniske analyser af patienter
med systematiske bindevævssygdomme med henblik
på klassifikation, sygdomsforløb og prognose.
Studier af korrelationen mellem kliniske fund og
parakliniske, immunologiske og ikke-immunoligiske
laboratoriefund med henblik på fastlæggelse af egnede
markører for sygdomsaktivitet.
5.3 Elektronmikroskopiske, histokemiske og immunhistokemiske
studier af arterievæggen hos patienter
med kæmpecellearteriitis.
5.4 Undersøgelser af muskelfunktionen hos patienter
med reumatoid artrit i relation til sygdomsaktivitet
og forskellige former for antireumatisk behandling.
5.5 Immunologiske, infektionsmedicinske og epidemiologiske
samt kliniske studier af patienter med
AIDS.
5.6 Analyse af prognostiske variable hos patienter
med glomerulære nyresygdomme.
Publikationer:
Der henvises til Københavns Hospitalsvæsens udsendte
oversigt over videnskabelige publikationer.
6. Afdeling for plastikkirurgi og brandsårsbehandling
6.1 Forebyggende arbejde
Der foregår en konstant monitorering af årsagerne til
ulykker med brandsår og skoldninger. Analyserne fører
til forslag til aktionsprogrammer, der senere evalueres.
6.2 Vævsbank
Der henvises til »Universitetets Årbog for 1986«: Det
multicentriske projekt mellem Aachen, Beverwijk og
København fortsætter planmæssigt. De indtil nu opnåede
resultater fra København er endog særdeles lovende.
6.3 Kunstig hud
Som følge af AIDS-problematikken, der begrænser
anvendelsen af nekroskin, er startet en række undersøgelser
i projektform om kunstig hud. De forskellige
Det lægevidenskabelige Fakultet 565
præparaters forskellige egenskaber vurderes på forskellige
anvendelsesområder.
6.4 En omfattende forskning om Interleukin-1, Tumor
necrosis factor og endotoxin og væksthormoner
og sammenhæng mellem brandsårs størrelse, udstrækning,
patientalder og sårhelingsmuligheder er
påbegyndt i samarbejde med børneafdelingen her,
Niels Steensens Hospital, Rigshospitalet og Panum-
Instituttet.
6.5 Forskning i den mandlige potens. Kortlægning af
årsager og muligheder for behandling fortsætter.
7. Urologisk afdeling
7.1 Evaluering af ekstrakorporal trykbølgebehandling
af nyre/uretersten ved det nyetablerede stencenter
i Københavns Kommune. Dette arbejde foregår i
samarbjede med med urologisk afdeling, Bispebjerg
Hospital.
7.2 Dyrkning af blærecancerceller — i samarbejde
med Fibigerlaboratoriet, til påvisning af malignitetspotentialet
hos den enkelte patient.
7.3 Prospektiv randomiseret undersøgelse af effekten
af orchiektomi versus kombinationsbehandling med
LH-RH-anlog + antiandrogen ved avanceret cancer
prostatae.
7.4 Studier over de tidlige stadier af cancer prostatae
med henblik på eventuel radikal behandling.
7.5 Prospektiv undersøgelse af prostataspiral som
akut og permanent behandling ved urinretention.
Dette arbejde foregår i samarbejde med urologisk afdeling,
Københavns Amtssygehus i Herlev.
7.6 Prospektiv undersøgelse af etiologien til detrusor
instabilitet ved obstruktiv prostatahypertrofi (lidocain
projekt).
7.7 Prospektiv undersøgelse af effekten af lokal østrogen
behandling versus placebo ved stress- og blandingsinkontinens
hos postmenopausale kvinder. Denne
undersøgelse er et multicenterprojekt og foregår i
samarbejde med de andre specialafdelinger i Danmark.
7.8 Klinisk afprøvning af Terodiline (kombineret calcium
antigonist og anticolinergicum) hos mænd med
hyppig vandladning og/eller ufrivillig vandladning.
7.9 Urodynamisk undersøgelse af blærefunktionen
hos patienter med dystrophia myotonica. Dette arbejde
foregår i samarbejde med neuromedicinsk afdeling
og klinisk neurofysiologisk afdeling, KKHH.
7.10 Evaluering af peroperativ og postoperativ morbiditet/
mortalitet ved transurethral resektion af patienter
med prostata større end 80 gram.
7.11 Studier over antibiotikaprofylakse ved Tur P.
(Mirazef-projektet).
7.12 BCG-installationer ved carcinoma in situ per se i
blæren.
7.13 En række mindre projekter til produktionskontrol
af visse urologiske standardbehandlinger.
Hans-Georg Iversen
8. Ortopædkirurgisk afdeling
8.1 Undersøgelser over luftkoncentrationen af metylmetakrylat
monomer fra knoglecement omkring et
operationsleje, idet dampene i større koncentrationer
virker toksiske.
8.2 Koncentrationen er målt efter blanding i forskellige
gængse cementblandingssystemer ved såvel gaskromatografi
som ved mere simpel gennemsug i prøverør.
Koncentrationen er fundet betydeligt under
den toksiske grænse ved den blandeteknik, der anvendes
på Hvidovre Hospital og kan ikke nedsættes yderligere
ved anvendelse af feltsug i operationsfeltet.
8.3 Der foretages dobbeltblind randomiseret undersøgelse
til påvisning af naprosyns hæmmende virkning
på paraartikulær knogledannelse i forbindelse
med hoftealloplastik.
8.4 Et sammenlignende analgetisk- og sikkerhedsstudium
af intramuskulært samt oralt administreret ketorolac,
tromethamine og ketogan til patienter med
smerter efter ortopædkirurgisk indgreb i knæ- og fodled.
8.5 En undersøgelse over nedsættelsen af det distale
blodtryk efter hofte- og knæalloplastikker og den prognostiske
betydning ved dette fald hos patienter med i
forvejen nedsat distralt tryk.
8.6 Patienter med hoftenære femurfrakturer har en
betydelig overdødelighed i det postoperative forløb.
Årsagen; thrombose-emboli kan måske skyldes ikkeerkendt
dehydrering. Der foretages undersøgelser for
at vise den ikke-invasive impedance målings pålidelighed
som udtryk for dehydreringsgrad hos akut indlagte
ældre dehydrerede patienter.
8.7 Biosyntetisk væksthormon har betydelig knoglestimulerende
virkning i dyreforsøg. Væksthormonets
virkning på helingen af tibiapseudoarthroser undersøges
i tilfælde, der ikke viser heling efter konventionel
kirurgisk behandling.
566 Universitetets årbog 1987
9. Kirurgisk gastroenterologisk afsnit
9.1 Fortsatte undersøgelser over det kirurgiske stress-respons
,frisætningsmekanismer og modificerende faktorer
Det er nu vist, at optimering af den postoperative
smertebehandling med total smertefrihed til følge ikke
nødvendigvis har betydende hæmmende indflydelse
på stress-responset, men afhænger af smertebehandlingsprincippet.
Multipel farmakologisk blokade med
prostaglandin-syntese-hæmmere, histamin-receptorantagonister
og serotoninblokade giver ikke betydende
hæmning, udover hvad der gives med afferent nerveblokade.
Kvaliteten af afferent neurogen blokade
med lokal anæstetika/opiater/andre neurotransmittere
er objektificeret ved bl.a. evoked potentials registrering
og nye metoder til optimering afden afferente blokade'
og postoperative smertebehandling er udviklet.
Andre undersøgelser har fokuseret på den posttraumatiske
histaminmedierede immunsuppression
og den præventive effekt af H2-blokker-behandling
mod forskellige aspekter afden postoperative immundepression.
Henrik Kehlet
9.2 Fortsatte undersøgelser over patofysiologien ved kronisk
og akut pancreatitis
Det er nu sandsynliggjort, at det forhøjede vævstryk i
pancreas spiller en væsentlig rolle for udløsning af
smerter. Vævstrykmålinger, som tidligere blev foretaget
peroperativt, kan nu foretages percutant i lokal anæstesi.
Patientantallet er endnu ikke så stort, at et endeligt
bevis kan gives, men de foreløbige resultater taler
herfor. Samtidig med disse undersøgelser udføres
der simulante tryk og blodflow-undersøgelser i forbindelse
med operation for kronisk pancreatitis. Undersøgelserne
er ikke afsluttede, men der synes at være
omvendt proportionalitet. Der udføres tillige en række
basalfysiologiske undersøgelser vedrørende muskeltonus
i ductus choledochus og i den proximale del af
ductus pancreaticus. Formålet med disse er at vurdere
hvilken betydning en eventuelt tonusforhøjelse har for
patofysiologien ved akut og kronisk pancreatitis. Noget
definitivt svar herpå foreligger ikke. I forsøg på at
afdække patofysiologien bag smerter ved pancreatitis
undersøges patienterne med epiduralblokade og der
foretages Minnesota personality inventory test.
Povl Madsen
9.3 Klinisk kontrolleret undersøgelse over H^blokkerbehandlings
mulige effekt ved cancer ventriculi
På basis af en engelsk observation i 1980, der viste at
patienter med cancer ventriculi, som af forskellige
grunde havde faet behandling med H2-blokkere forud
for diagnosen havde en dobbelt så lang overlevelsestid
som patienter, der ikke havde faet denne behandling.
Dette overraskende behandlingsresultat, der ikke står
tilbage for resultaterne af kemoterapi ved mange cancerformer,
men som er bivirkningsfri, krævede en kontrolleret
undersøgelse, der som det eneste sted blev
startet fra afdelingen som en københavnsk multicenterundersøgelse.
De endelige resultater af langtidsundersøgelsen
foreligger først om 4 år, men allerede nu
synes den kontrollerede undersøgelse at vise de samme
positive resultater som den primære observation.
P.gr.a. ny viden om tidspunktet for påvirkningen af
immunresponset, er det indiceret at gentage undersøgelsen
både indenfor denne og andre gastrointestinale
cancerformer med ændret behandlingsteknik.
P. M. Christiansen
10. Øjenafdelingen
10.1 Afdelingens forskning vedrørende glaukom og
katarakt fortsætter. En databaseret glaukomjournal
udarbejdes bl.a. med henblik på senere videnskabelige
opgørelser. Ny lokal glaukombehandling evalueres.
Resultater af nyere kataraktoperationer opgøres (bagkammerlinse,
astigmatisme, patienttilfredshed) og
nye metoder vurderes (indopereret blød intraoculærlinse).
10.1.1 Amotiooperation med profylaktisk laserbehandling
af det raske øje opgøres.
10.1.2 Opgørelse vedrørende dissemineret sclerose
fortsættes.
10.1.3 Panretinal laserbehandling forsøges ved
glaukom og ved nethindeforkalkning (degen, maculae
senilis) for at bedre den centrale blodforsyning (vurderes
ved fluorescensangiografi).
10.1.4 Tåre-undersøgelser fortsættes (lactoferrin, fibronectin,
leucotriener, bakteriers celleadhærence),
tåre-krystallisation (kvantitativ metode, kliniske undersøgelser),
tåre-pH (sideforskel, kliniske undersøgelser),
forekomst af blod, albumen, nitrit og leucocytesterase
i tårer (stix-metode).
10.1.5 Arbejdsmiljøundersøgelser er planlagt; ultraviolet-
lysbeskadigelse hos svejsere (corneaskader, kemisk
sferoid degeneration).
10.1.6 En undersøgelse af blinkerefleks og dets relation
til udtørring af præcornealfilmen er afsluttet. Undersøgelser
af fedtparametre i det ydre øje er netop
publiceret.
10.2 Oftalmologiske undersøgelser på Grønland fortsættes
(idiopatisk hæmolakri hos eskimoer).
Gæster m.v.:
Afdelingen har haft studiebesøg fra bl.a. Italien og
Sverige. En græsk læge har studeret på afdelingen en
dag pr. uge i et halvt år. Afdelingen har deltaget aktivt
Det lægevidenskabelige Fakultet 567
i og arrangeret kurser for optikere, læger, vordende
øjenlæger, øjenlæger og farmaceuter. Afdelingen har
haft åbent hus for borgerne.
Redaktionsvirksomhed m.v.:
Erik Krogh er Sundhedsstyrelsens sagkyndige rådgiver
i oftalmologi. Redaktionsmedlem i Den danske
Lægeforenings medicinfortegnelse.
M. S. Norn er chefredaktør for Acta Ophthalmologica,
redaktør for Oftalmolog, forfatter Lægemiddelkatalogets
øjenafsnit. Medlem af bestyrelsen Grønlandsmedicinsk
Selskab. Øjenkonsulent i Grønland
(Thule og Angmagssalik aug.-sept.). Inviteret foredragsholder
Nordisk allergologisk Kongres, Tromsø
og i lægeforeningen på Færøerne.
Mogens S. Norn
11. Øre-, næse-, halsafdelingen
Flistologiske usr. af slimhinder i de øvre luftveje.
Klinisk effekt af antibiotisk beh. af tonsillitis.
Halsglandelmetstaser fra testistumorer.
Kemiske usr. af mellemørecholesteatom.
Rapport om spytkirtelblandingstumorer i næsen.
Rapport om dødsfald forårsaget af brudt trachealkanyle.
Forekomst af kongenit døvhed i Saudi Arabien.
Kronisk mellemøreinfektion i Gizan, Saudi Arabien.
Hjernestammeaudiometri hos nyfødte.
Afd. skal medvirke i en stort anlagt amerikansk finansieret
kohorteundersøgelse af nyfødte.
12. Børneafdelingen
12.1 Ernæring og vækst i første leveår
90 normale spædbørn følges med månedlige kostregistreringer
og målinger af vækst, bl.a. elektronisk knæhæl-
måling, der giver et nøjagtigt udtryk for længdevækst,
og HFEA-målinger af kropssammensætningen.
Begge metoder er udviklet i samarbejde med Medikoteknisk
Institut. Plasma-somatomedin C og plasma-
bone GLA protein korreleres til både ernæring og
vækst.
12.2 Normal pubertetsudvikling
I en longitudinel undersøgelse af en gruppe normale
drenge, som er fulgt fra pubertetens begyndelse til
voksenalderen, udforskes spermarchen (tidspunkt for
frigørelse af de første sædceller) og sammenhængen
mellem spermarchen og andre udviklingstegn. I en
tværsnitsundersøgelse af danske skolebørn undersøges
spermarchealderen. Undersøgelsen foretages i
samarbejde med forskere fra Edinburgh Universitet
og Statistisk Forskningsenhed, Panum Instituttet.
12.3 Abnorm, tidlig pubertetsudvikling
Effekten af behandlingen af pubertas præcox med cyproteronacetat
og LHRH-analog undersøges i en gruppe
på ca. 20 børn i alderen 1-8 år. I undersøgelsen
lægges bl.a. vægt på behandlingens effekt på pubertetsudvikling
og på sluthøjden.
12.4 Cancerforstadier i testis
Sammenhængen mellem carcinoma in situ (cancerforstadier
i testiklen) og senere udvikling af testiskræft
undersøges hos patienter med kryptorkisme (mangelfuld
nedstigning af testiklen) og ufrugtbarhed.
12.5 Væksthormon
Effekten af biosyntetisk væksthormon undersøges hos
voksne med væksthormonmangel. Denne undersøgelse
indgår i en efterundersøgelse af samtlige danske patienter,
som er behandlet med væksthormon i Danmark
i perioden 1971-86.
12.6 Væksthormon
Effekten af biosyntetisk væksthormon hos børn med
konstitutionelt betinget væksthormonmangel undersøges
i en dobbeltblind, kontrolleret, klinisk undersøgelse.
Niels E. Skakkebak
13. Neuromedicinsk af deling
13.1 På nogle Parkinsonpatienter undersøges i øjeblikket
effekten af re-uptake hæmmer GBR 12909. Det
drejer sig foreløbig om et åbent forsøg. Langtidsforsøget
med Nøle-madopar og langtidsforsøget med pariodel
initialt til Parkinsonpatienter fortsætter.
13.2 Et dobbelt-blind forsøg med intravenøs indgift af
akineton eller rivotril til dystonipatienter er netop afsluttet
i dyskinesiklinikken.
13.3 På neurologisk laboratorium er et forsøg med
MPTP til mus og undersøgelse af dopaminindholdet i
forskellige regioner i hjernen netop afsluttet i samarbejde
med endocrinologisk laboratorium på Herlev
Sygehus. Et langtidsforsøg med indgift af Haloperidol
til mus og undersøgelse af deres uridinoptagelse er under
afvikling. Et langtidsforsøg med inhalation af toluen
til rotter og efterfølgende bestemmelse af cortexvolumen
og totalcelletal i cortex er igang i samarbejde
med Toxikologisk Inst.
13.4 På epilepsiforskningens område afsluttedes en
skandinavisk dobbelt-blind randomiseret multicenterundersøgelse
af oxcarbazepine sammenlignet med
karbamazepin. Et nyt antiepileptikum (IPOCE) er
færdigundersøgt på patienter med fotosensitiv epilepsi.
I en pharmakokinetisk undersøgelse er en standardopløsning
af phenytoin til intravenøs mætning
sammenlignet med konventionel intravenøs bolusindgift.
2 retard-formuleringer samt een standard formulering
af karbamazepin er sammenlignet i en pharmakokinetisk
undersøgelse. I en klinisk undersøgelse
568 Universitetets årbog 1987
sammenlignes daglig enkelt indgift af karbamazepin
som retard-formulering med normal 2-3 gange daglig
dosering af standard formulering. Med henblik på
mulig temporallapsresection på patienter med behandlingsresistent
epilepsi foretages, MR-scanning,
SPECT-scanning, WADA-test, neuropsykologisk undersøgelse,
psykiatrisk undersøgelse samt Magnetencephalografi
på denne gruppe patienter. En lignende
undersøgelse foretages på kandidater til callosotomi.
13.5 I en fortsat neurologisk/neuropsykologisk undersøgelse
evalueres antiepileptikas bivirkninger på epilepsipatienter,
der påbegynder eller afslutter en monoterapi
eller skifter fra eet antiepileptikum til et andet.
Paroxetin, et nyt dansk antidepressivum, undersøges
for interaktioner med antiepileptika.
13.6 Til afldaring af effekten af carotis endarterektomi
hos patienter med mindre udtalte carotisstenoser og
ulcererende plaques deltager afdelingen i en europæisk
multicenterundersøgelse. En multicenterundersøgelse
i Storkøbenhavn til bedømmelse af den profylaktiske
effekt af fibrinolysestimulerende behandling er
planlagt. Patienter med kliniske fokale neurologiske
udfald, der helt eller overvejende er af hysteriform karakter,
underkastes grundig klinisk og paraklinisk undersøgelse
med henblik på optimal opsporing af eventuel
organisk kærne som grundlag for symptomatologien.
Patienter med et akut attak i dissemineret sclerose
indgår i en multicenterundersøgelse, der i dobbeltblind-
regi bedømmer effekten af intravenøs støddosisbehandling
med Metylprednisolon i 1 uge. Neurologiske
blæreforstyrelser undersøges i samarbejde med
herværende urologiske afdeling. Trådløs monitorering
af det intravesikale tryk hos patienter med dissemineret
sclerose har vist sig værdifuld.
13.7 En longitudinel undersøgelse af HIV-positive
personer, mennesker med AIDS-relateret kompleks
samt AIDS-patienter er startet. I samarbejde med infektionsmedicinsk-,
MR- og røntgenafdelingerne kortlægges
de strukturelle og funktionelle forstyrrelser i
nervesystemet. Opløsningsmiddelskader vurderes løbende
ved almindelig klinisk bedømmelse af patienter.
Desuden foretages autonom screening af patienter
med præsenil demens, toksisk encephalopati og KZsyndrom
samt human patologisk undersøgelse af afdøde
opløsningsmiddeleksponerede, dels ved traditionel
neuropatologi, dels ved standardiseret tælling af
neuroner og glia-celler samt volumenbestemmelse af
hjernen.
13.8 Kohorteundersøgelse af litograffaget omfattende
svært og minimalt eksponerede personer udføres med
henblik på intensiv klinisk, radiologisk, neurofysiologisk
og psykologisk undersøgelse samt supplerende
CBF-måling og MR-scanning. I 1987 er undersøgelser
vedrørende blodtryks- og gennemblødningsforhold
hos patienter med lidelser i det autonome nervesystem
fortsat. Undersøgelserne vedrørende hjertets
funktion og gennemblødningen i hud- og muskelvæv
hos patienter med Parkinsons sygdom er afsluttet.
Undersøgelser vedrørende aldersforandringer i gennemblødningen
i underhud og muskelvæv hos raske i
forskellige aldersgrupper er afsluttet.
14. Neurokirurgisk afdeling
14.1 Prospektiv follow-up undersøgelse af patienter
opereret for lumbal rodkompression, idet et konsekutivt
materiale undersøges præ- og postoperativt med
henblik på at identificere faktorer, der kan have prognostisk
betydning med hensyn til forløb og resultat af
behandlingen.
14.2 Undersøgelse af serumphosphatkoncentrationen
hos patienter, der erklæres hjernedøde.
14.3 I samarbejde med medicinsk-endokrinologisk afdeling
undersøges cerebrale aminosyrens betydning
for appetitregultionen.
14.4 Undersøgelse af undgåelige faktorer ved behandling
af patienter med hovedtraumer øst for Storebælt i
perioden 1977-1981.
14.5 Undersøgelse af pneumonifrekvens ved respiratorbehandling
med varmefugtighedsfilter af neurokirurgiske
patienter.
14.6 Deltagelse i multicenterundersøgelse af patienter
med subarachnoidalblødninger indlagt i perioden
1978-1983.
14.7 Deltagelse i retrospektiv multicenterundersøgelse
af behandlingsresultater af patienter med hjernemetastaser.
15. Klinisk kemisk afdeling
Forskning omfatter udviklingsarbejde, patientrelateret
forskning og basal forskning med klinisk sigte.
15.1 Udvikling, evaluering og forbedring af analysemetoder
Der er udviklet analyser af IgE, hepatitis Bs antigen og
antistof. Udvikling af analyse af væksthormon i urin
pågår. Endvidere udvikles og forbedres analyser af
»tissue«-type plasminogenaktivator og dennes specifikke
inhibitor (PAI-1) samt af komplekset mellem t-
PA og PAI-1. Endelig er metode under udvikling til
påvisning af dybe venøse tromber efter binding af infunderet
"Tc-mærket t-PA.
15.2 Patientrelateret forskning
Undersøgelser over t-PA og PAI-1 ved arteriel og veDet
lægevidenskabelige Fakultet 569
nøs trombose. Den mineralmetaboliske forskning omfatter
(1) undersøgelse af endokrinologiske/mineralmetaboliske
ændringer af potentiel betydning for pathogenese
til post-monopausal osteoporose; (2) identificering
af simple undersøgelser med henblik på prædiktion
af post-menopausal osteoporoseudvikling og
fraktur; (3) udvikling af endokrinologisk dynamiske
undersøgelsesmetoder til generel belysning af calcium-
og knoglemineralmetabolisme; (4) undersøgelse
af magnesiumhomeostase i forbindelse med udvikling
af iskæmiske hjertesygdomme og hypertension, herunder
effekt af terapeutisk magnesiumsubstitution;
(5) undersøgelse af magnesiumhomeostase i forbindelse
med graviditet, herunder effekt af terapeutisk
magnesiumsubstitution i forbindelse med præeclampsi
og hypertension.
15.3 Basal forskning
Hovedområde er koagulationssystemets og især det fibrinolytiske
systems molekylære biologi. Aktiviteter
omfatter (1) karakterisering afurokinase (u-PA), t-PA
og specifikke PA-inhibitorer (PAI-1 og PAI-2); (2)
strukturfunktionsundersøgelse af sammenspillet mellem
PA, plasminogen og fibrin under plasminogens
aktivering og den efterfølgende plasmin-betingede
nedbrydning af fibrin; (3) undersøgelser over kinetikken
og mekanismen for reaktionen mellem PA og PAI-
1 eller PAI-2; (4) undersøgelser over fibrins regulerende
virkning på reaktionskinetikken mellem t-PA og
PAI-1 eller PAI-2; (5) undersøgelser over cellereceptorer
for t-PA.
Et andet område er aspartatproteinaser, hvortil hører
fordøjelsesenzymer i mavesækken (pepsin A og C).
Undersøgelser omfatter karakterisering af non-pepsin-
aspartatproteinaser i mavesækken samt studier af
seminal pepsinogen C og pancreas-pepsinogen.
16. Anæstesiologisk afdeling
Formålet med afdelingens væsentligste forskningsprojekter
har været at belyse årsagen til udvikling af akut
tolerance overfor lokalanæstetika givet epiduralt til
postoperativt smertebehandling.
Forsøgene er udført i samarbejde med kirurgisk gastroenterologisk
afdeling samt med gynækologisk og
klinisk fysiologisk afdeling i de enkelte projekter.
16.1 Betydningen af epidural blodgennemstrømning
er søgt belyst med Xenon-udvaskningsteknik. Resultatet
var, at øget blodgennemstrømning kan have betydning
for den aftagende effekt af lokalbedøvelse postoperativt.
16.2 Det er yderligere søgt belyst ved hjælp af udvaskning
af Technesium DTPA som markør for lidokain,
kombineret med måling af se-koncentrationer ved
gentagen indgift af lidokain både præ- og postoperativt
i forbindelse med mindre kirurgi. Resultatet er ikke
færdiganalyseret, men preliminært synes en øget
udvaskning i denne situation ikke at have større betydning
for den aftagende virkning af lidokain.
16.3 Betydningen af koncentrationen af lokalanæstetika
er blevet belyst ved langvarige infusionsforsøg med
lav dosis i lav koncentration. Resultatet er, at der ved
disse omstændigheder ikke ses akut tolerance.
16.4 Det er blevet gentaget, at tilsætning af morfin til
lokalanalgetika kan forhindre akut tolerance. Samtidig
er det konstateret, at man trods smertefrihed og
effektiv lokalbedøvelse ikke kan forhindre det kirurgisk-
metaboliske stressrespons.
Vi har endvidere forsøgt smertebehandling med lokalanagetika
administreret på alternative metoder;
intraperitonealt og interpleuralt. Resultatet har været
skuffende spe. for den intraperitoneale metode, men vi
arbejder videre med disse metoder.
17. Røntgenafdelingen
Forskningsaktiviteten har ved røntgenafdelingen i
1987 ligget på et rimeligt niveau; et niveau, som næsten
udelukkende baserer sig på de henvisende kliniske
afdelingers patientmateriale og til en vis grad afspejler
disse afdelingers interesseområder og derved
initierer, men også limiterer røntgenafdelingens virkeområde.
17.1 Projekter under afslutning
Det tidligere beskrevne projekt vedrørende sammenligning
af lumbal myelografi og CT-scanning af lænderyggen
med henblik på CT's diagnostiske sikkerhed
nærmer sig sin afslutning, idet de praktiske undersøgelser
er ophørt. Tilsvarende er resultaterne omkring
myelopathier i medulla spinalis, bedømt ved CT- og
MR-scanning samt ved myelografi nu under udarbejdelse.
Resultatet af det første projekt synes at bekræfte
CT-scanningens diagnostiske sikkerhed, mens der
endnu ikke foreligger resultater om bedømmelighed af
myelopathierne ved de tre nævnte undersøgelsesmetoder.
Patienter med forhøjet blodtryk forårsaget af nyrearteriestenose
og som i røntgenafdelingen er behandlet
med nyrearteriedilatation, er i fortsat kontrol
og materialet skal evalueres i den kommende tid.
17.2 Løbende projekter
Bedømmelse af grad og årsag til obstruktiv icterus
(COMIC IV) ved UL-scanning af lever-galdeveje
sammenlignet med klinisk-fysiologiske og rent kliniske
parametre er fortsat gennemført i 1987. Undersøgelser
af børn og unge med insufficient væksthormonproduktion
fortsætter med udredning af de anatomiske
forhold i og omkring sella turcica og hypothalamus
ved CT-scanning.
Multicenter-undersøgelsen af den fysiske og psykiske
udvikling hos børn af schizofrene mødre pågår
570 Universitetets årbog 1987
fortsat med CT-scanning af hjernen og den forlængede
marv med henblik på medfødte defekter. Desuden
fortsætter et multicenterarbejde om vurderingen af
korsbåndsskader i knæleddet med MR-undersøgelse
sammenlignet med klinik og traditionelle radiologiske
undersøgelser.
17.3 Tilkommende projekter
Med klinisk-fysiologisk og gastroenterologisk afdeling
er der påbegyndt et projekt vedrørende pancreatitis,
bedømt klinisk og klinisk-fysiologisk og korreleret til
trykmålinger i pancreasvæv, i cyster og udførselsgang
under UL-vejledt punktur.
I 1987 har røntgenafdelingen og urologisk afdeling
påbegyndt projekt vedrørende UL-vejledt oplægning
af prostata-spiral ved hypertrophia prostatae sammenlignet
med gængs transurethral operationsbehandling
til opretholdelse af blæretømningsfunktionen.
Røntgenafdelingen deltager også i et nyt projekt
med tapning af cerebrospinalvæske ved lumbalpunktur
hos patienter henvist til myelografi til bestemmelse
af aminosyreindhold, der skal korreleres til patienternes
kostvaner, aminosyreoptagelse og bedømmelse af
psykisk adfærd.
Endelig er der i afdelingen påbegyndt sammenlignende
undersøgelser mellem klinik og radiologiske
fund hos dialyserede patienter med henblik på renal
osteodystrofi.
En ny behandlingsmetode af ustabile Colles-frakturer
er genstand for en klinisk og radiologisk bedømmelse
i et nylig påbegyndt projekt.
18. Patologisk afdeling
Forskningsaktiviteten er centreret om følgende hovedområder:
18.1 Lever
I samarbejde med en række kliniske afdelinger i hovedstadsområdet
udnyttes bioptisk materiale forskningsmæssigt
specielt vedrørende viral- og toksisk hepatitis
med henblik på korrelation mellem ultra- og
lysmikroskopiske fund og seroligiske, biokemiske og
kliniske variable samt forløb. I forbindelse med denne
aktivitet skal nævnes undersøgelse vedrørende T- og
B-lymfocytternes betydning for udvikling af kronisk
hepatitis og/eller cirrose og undersøgelser vedrørende
immunologiske reaktioner ved progression af leverlidelser.
18.1.1 I samarbejde med nationale og internationale
kliniske afdelinger forskes inden for fibrogenesen ved
alkoholiske og non-alkoholiske leverlidelser. Det bioptiske
materiale, der omfatter alle trin i bindevævsudviklingen
undersøges ultrastrukturelt ved transmissions-
og scanningselektronmikroskopi, samt lysmikroskopisk.
Endvidere arbejdes med histokemiske undersøgelser,
samt immunperoxidaseundersøgelse med
mono- og polyklonale antistoffer for kollagentyper
samt fibronektin og laminin.
18.1.2 I samarbejde med hepatologisk afdeling, Hvidovre
Hospital, forskes ved ultrastrukturelle undersøgelser
vedrørende de tidlige sinusoideforandringer i
levervæv hos alkoholikere. I vævskulturer af leverceller
og Ito-celler undersøges de(n) triggermekanisme(
r), der stimulerer til fibrogenese.
18.1.3 Den såkaldte »kapillarization« af sinusoidevæggen
kan korreleres til de ændrede hæmodynamiske
forhold og de ændrede permeabilitetsfund, samt
den nedsatte leverfunktion, der karakteriserer denne
patientgruppe. I samarbejde med klinisk-fysiologisk
afdeling, Hvidovre Hospital vurderes korrelation mellem
levervenetryk og den bioptiske cirroseform og
grad.
18.1.41 samarbejde med MR-afdelingen, Hvidovre
Hospital forskes inden for MR-scannerens diagnostiske
muligheder vedrørende strukturelle og funktionelle
forandringer i levervævet ved forskellige leversygdomme.
18.2 AIDS
I samarbejde med infektionsmedicinske afdeling,
Hvidovre Hospital, arbejdes der med in situ hybridisering
med henblik på identifikation af HIV i vævssnit
og korrelation til morfologiske forandringer. Der arbejdes
med ætiologiske og patogenetiske problemer
ved den disseminerede lungefibrose hos disse patienter
samt på grundlag af biopsimateriale med en kortlægning
af morfologiske forandringer i lever, lymfeknuder
og knoglemarv og korrelation til stadie, behandling,
remission og relaps.
18.3 Hæmatologi
I samarbejde med hæmatologisk afdeling, forskes inden
for kromosomanomalier ved myelomatose og de
forskellige leukæmiformer med henblik på at korrelere
til stadie, behandling, remission og relaps. Der er endvidere
et samarbejde inden for vævsdyrkning bl.a.
med henblik på autotransplantation af knoglemarv
hos patienter med leukæmi. Afdelingen varetager
morfologiske opgaver for en protokol til behandling af
hårcelleleukæmi med gen fremstillet interferon. I samarbejde
med MR-afdelingen, Hvidovre Hospital, forskes
inden for MR-scannerens diagnostiske mulighed
vedrørende strukturelle og funktionelle knoglemarvsforandringer.
18.4 Histokæmi
I samarbejde med internationale centre og WHO arbejdes
med problemerne vedrørende farvereaktioner
og de forskellige farvemidlers kemiske struktur med
Det lægevidenskabelige Fakultet 571
henblik på udarbejdelse af internationale rekommendationer
vedrørende valg af farvestof og dettes anvendelse,
når der ønskes reproducerbare farvereaktioner.
18.5.1 Ventrikel
I samarbejde med gastromedicinsk afdeling, Hvidovre
Hospital, undersøges forekomst og ætiologisk betydning
af camphylobacter i et meget stort materiale
af ventrikelbiopsier fra patienter, der er fulgt klinisk,
endoskopisk og med rebiopsier gennem 4-6 år.
18.5.2 Afdelingen indgår som referencecenter i en
multicenterundersøgelse vedrørende alternative behandlingsprincipper
ved colitis ulcerosa.
18.6 Koronarkar
I samarbejde med kardiologisk afdeling, Hvidovre
Hospital, forskes indenfor sammenhængen mellem
morfologiske forandringer, symptomer og forløb med
henblik på fastlæggelse af behandlingsindikationer og
nye behandlingsprincipper.
18. 7 Retsmedicin
I samarbejde med Retsmedicinsk Institut arbejdes
med kortlægning af organforandringer hos narkomaner
og korrelation mellem morfologiske fund og stofmisbrugets
type og varighed.
19. Gynækologisk-obstetrisk afdeling 537
19.1 Endometriecancer, endometriehyperplasi, præcancrose
Det drejer sig om et meget omfattende projekt med
prospektiv anvendelse af afdelingens patientmateriale.
Man ønsker at kortlægge en mulig sammenhæng
mellem sexualhormonernes koncentration i plasma,
endometrieforandringernes histologiske type og steroidhormonreceptoraktiviteten
hos kvinder med disse
sygdomme. Resultaterne skal sammenholdes med tilsvarende
data for en gruppe matchende normale kvinder.
Formålet er at belyse, at informationerne kan anvendes
til en mere rationel diagnostik og behandling
(H. C. Nyholm).
19.2 Cancer vulvae
1) Betydningen af tumors volumen for prognosen.
2) Klinisk vurdering af et patientmateriale.
Ad 1: I samarbejde med patologisk afdeling er præparater
taget op til reevaluering med henblik på at belyse
forskellige faktorer, herunder størrelsen af tumors volumen.
De fundne parametre sættes i relation til kliniske
data og til sygdommens forløb.
Ad 2: Materialet består af patienter, der har faet foretaget
radikal operation under standardiserede forhold.
Det er nu taget op til evaluering (Gerd Detlefsen,
Finn Lundvall, Hemming Poulsen).
19.3 Cancer ovarii
1) Postoperativ behandling med cisplatin-carboplatin
hos patienter under 70 år.
2) Postoperativ behandling med VP 16 hos patienter
over 70 år.
Efter afslutningen af et randominiseret projekt med
kombinationskemoterapi (offentliggjort 1987) er
ovenstående projekter sat i gang med disse relativt nye
stoffer.
Formålet er at klarlægge effekten "af de nævnte behandlinger
samt bivirkningerne.
Det drejer sig om en undersøgelse, der foregår på
onkologisk og gynækologisk afdeling på Bispebjerg
Hospital, Hvidovre Hospital og Rigshospitalet (Forfattere
bliver de læger fra de pågældende afdelinger,
der har deltaget i undersøgelsen med Birthe Lund som
projektleder).
19.4 Borderhnetumor i ovariet
En undersøgelse af afdelingens patientmateriale er
under fortsat udvikling. To oversigtsartikler over emnet
er nulig offentliggjort, og formålet med undersøgelsen
er at vurdere sygdomsbilledet, samt hvilke behandlingsmetoder
man med fordel kan anvende i sygdommens
forskellige stadier (Lene Lundvall).
19.5 Undersøgelse af celle prøvetagning fra cervix uteri
med vatpind eller Ayre's spatel
Igennem tre år har man på lige respektive ulige datoer
anvendt celleprøvetagning med vatpind respektive
Ayre's træspatel.
Prøvetagningsperioden er nu afsluttet, og en analyse
af resultaterne er påbegyndt.
Patientmaterialet tillader tillige en vurdering af andre
ting, bladt andet vurdering af forløbet af de forskellige
typer af kræftforstadier samt forløbet under og
efter graviditet, idet samtlige patienter vil blive fulgt i
op til 2 år (Lise Lotte Højgaard, Lene Lundvall, Knud
Højgaard, Finn Lundvall).
19.6 Evaluering af risiko ved første trimester fosterdiagnose
(CVSJ sammenlignet med amniocentese
I den tidlige graviditet kan lidt væv fra moderkagen
suges ud med et lille kateter — såkaldt villusbiopsi. Den
væsentligste fordel ved metoden er, at svaret kan foreligge
tidligt i graviditeten.
Metoden og resultaterne samt komplikationerne søges
klarlagt med henblik på senere deltagelse i et internationalt,
randomiseret projekt, hvor der skal foretages
sammenligning mellem denne metode og den hidtil
anvendte med undersøgelse af celler fra fostervandet.
Indtil nu er metoden på afdelingen anvendt på 74
kvinder, der skulle have foretaget legal abort, samt på
572 Universitetets årbog 1987
45 tidligt gravide kvinder med særlig høj risiko for kromosomanomalier
hos det ventede barn.
Spontan abort er set hos én kvinde. Aborten indtrådte
en uge efter prøvetagningen og direkte forbindelse
mellem abort og prøvetagning kunne ikke sikkert
påvises (Finn Søndergaard).
19.7 Gravide stofmisbrugere og deres børn
En retrospektiv undersøgelse af børnenes udvikling.
Projektet påbegyndtes 1/10-85 og varetages af et tværfagligt
team, som forestår al behandling af gravide
stofmisbrugere og deres børn.
Patienterne følges under graviditeten i et tæt integreret
samarbejde, der også omfatter forholdene
udenfor hospitalet. Selve fødslen og kontakten mellem
mor og barn samt behandling af barnet og familiære
relationer indgår ligeledes i arbejdet, og børnene følges
til de er 3 år gamle. Til dato er 78 gravide kvinder
indgået i projektet, som planlægges afsluttet 31/12-
1988 (May Olofsson).
19.8 Regulatoriske peptider og reproduktion
Coexistensen af peptiderne PHM og VIP i nerver i
hunlige genitalia og deres indbyrdes fysiologiske betydning.
Polypeptidet VIP har betydning ved overførsel af
nerveimpulser, der i de kvindelige indre kønsorganer
kontrollerer aktiviteten i karmuskelaktivitet. Hos
manden har VIPbetydningfor erektionsmekanismen.
PHM er blevet isoleret for fa år siden og synes at være
funktionsmæssigt beslægtet med blandt andet VIP.
Formålet med projektet er at påvise tilstedeværelsen
af både VIP og PHM i de kvindelige kønsorganer,
samt at klarlægge funktioner og indbyrdes virkninger
af de to stoffer.
Undersøgelserne foretages immunkemisk og immunhistokemisk,
og den biologiske aktivitetsundersøgelse
foretages på muskelstrip in vitro. Endvidere måles
peptidhormonkoncentrationerne under elektrisk
muskelstimulation (Connie Palle, Jan Fahrenkrug,
Bent Ottesen).
19.9 Neuropeptid Y (NPY)
Relation til patologisk svangerskab og fødsel.
Peptidet har relation til stress. Det har især betydning
for funktionen afden glatte muskulatur i blodkarrene.
Undersøgelsens formål er at belyse en mulig sammenhæng
mellem NPYog svangerskabsforgiftning, idet
forfatterne tidligere har påvist, at NPY findes i resistenskar
i de kvindelige genitalia, og at NPY har
sammentrækkende virkning på blodkar.
Endvidere ønskes belyst, om der findes en sammenhæng
mellem forløsningsmåde, det nyfødte barns syre-
basebalance og NPY-frigørelsen hos barnet (jørgenjørgensen,
Bent Ottesen, Helle Ejdrup).
20. B ørne psykiatrisk afdeling
20.1 Psykisk sygelighed hos børnepsykiatriske patienters
forældre
Undersøgelse af sammenhæng mellem psykiske symptomer
hos børn, undersøgt ambulant eller indlagt på
børnepsykiatrisk afdeling i 1987 og forekomst af psykiske
forstyrrelser hos deres forældre (Anne Mette Skovgaard,
Helga Jansen).
20.2 Nordisk børne- og ungdomspsykiatrisk diagnosestudie
1987
Case-cirkultionsundersøgelse blandt nordiske børneog
ungdomspsykiatere med henblik på sammenligning
af ICD 10 og DSM-HI-R. Der foretages en vurdering
af»face-validity« og en undersøgelse af diagnostisk
reliabilitet (Anne Mette Skovgaard, Torben
Isager, Ole Sylvester-Jørgensen).
20.3 Barnets position i skilsmissefamilien
Kvalitativ analyse af barnets position i skilsmissefamilien
ud fra en familieteoretisk referanceramme
(Rikke Schwartz).
3.2 Bispebjerg Hospital
Dermato-venerologisk afdeling A/Københavns venereaklinik
Den kliniske og basale patientrelaterede forskning er
videreført i 1986 på Bispebjerg Hospitals dermato-venerologiske
afdeling, inkl. Københavns venereaklinik
på Rudolph Berghs hospital.
Bedømt ud fra antallet af publikationer er forskningsaktiviteten
øget i 1986. I 1985 udgik fra afdelingen
42 arbejder, i 1986 var antallet steget til 56 videnskabelige
publikationer. Hertil kommer en række foredrags-
abstracts inden for emnekredsen eksperimentel
dermatologi, herunder inflammationsbiokemi, -patologi,
-immunologi og hudfarmakologi. Afdelingens
komplette publikationsliste er udsendt af Københavns
hospitalsdirektorat.
1. Forskningen vedrørende prostaglandinernes og
leukotrienernes rolle ved betændelsestilstande i huden
og ved type I allergiske reaktioner er videreført. I Ugeskrift
for Læger nr. 48 er i oversigtsform beskrevet; leukotrienerne
ved allergiske og inflammatoriske tilstande.
Dette oversigtsarbejde er baseret på en række originalarbejder
udført i afdelingen, og disse arbejder er
nu samlet og indleveret som disputatsarbejde.
2. Sporstoffers betydning for hudsygdomme er et område,
som forkningsmæssigt er belyst i en serie artikle
Det lægevidenskabelige Fakultet 573
samlet i et oversigtsarbejde med titlen: Metabolic and
Nutritional Disorders. The skin and systemic disease,
publiceret i Textbook of Dermatology.
3. En række nyudviklede farmakologiske og hudfysiologiske
målemetoder har været anvendt til at beskrive
glucocorticosteroiders effekt på hudorganet, registrering
af smerte og måling af hudgennemblødning hos
patienter med Raynauds fænomen og hos patienter
med skinnebenssår.
4. En anden serie publikationer omhandler bredt venerologiske
emner, herunder AIDS, hvor specielt de
venerologiske aspekter er belyst i flere epidemiologiske
undersøgelser. De dermatologiske manifestationer
ved AIDS/HIV infektioner er samlet og publiceret, og
en tekstbog/billedatlas forventes publiceret i nær
fremtid.
5. Afdelingens professor har revideret egen studenterlærebog
i dermatologi, som udsendes i 3. udgave, og
sammen med 2 af afdelingens lektorer er udarbejdet
manuskript til »lærebog i venerologi«, der udsendes
på Munksgaards forlag oktober 1987.