III. Det lægevidenskabelige Fakultet
Forskningen ved Det lægevidenskabelige Fakultet foregår
på mere end 30 teoretiske institutter af stærkt varierende
størrelse og på omkring det dobbelte antal
kliniske afdelinger fordelt på Rigshospitalet, Københavns
amts og Københavns og Frederiksbergs kommuners
hospitalsvæsen. Skønt Det lægevidenskabelige
Fakultet indtil videre stadig kun uddanner én type
kandidater, spænder fakultetets forskningsområde
meget vidt. Ved fakultetet er der ikke blot ansat medicinske
kandidater, men også kandidater fra de fleste
andre fakulteter og fra flere højere læreanstalter.
Der er i det forløbne år forsvaret 44 disputatser og
tildelt 8 guld- og 3 sølvmedaljer.
Året 1986 blev det år, hvor den nye studieplan omsider
kom igang. Arbejdet på ny studieplan påbegyndtes
i 1977/78 og det færdige forslag forelå med studieplanudvalgets
betænkning i december 1980. På
grund af ministerielle betænkeligheder med hensyn til
ressourceforbrug fremlagde et nyt udvalg i september
'83 en betænkning om de økonomiske konsekvenser af
studieplanforslaget. Denne betænkning konkluderede,
at studieplanen ville kunne gennemføres uden øget
ressourceforbrug, dog under forudsætning af, at
overenskomsterne med sygehusejerne om den kliniske
studenterundervisning og med praktiserende læger
om praktikanttjeneste i almen praksis blev ændret
som foreslået i betænkningen. Forhandlingerne om
disse forhold foregår i ministerielt regie og er endnu ikke
afsluttede.
Den 28.7.86 underskrev undervisningsministeren
en bekendtgørelse, der med virkning fra 1. september
1986 fastlagde nye rammer for kandidatuddannelsen
af læger i København, Odense og Århus. Samtidig pålagde
man herværende fakultet at iværksætte den nye
studieplan for det nye studenterhold, der skulle starte
1. september 1986 og inden da at få forelagt en detaljeret
studieordning til godkendelse. Fakultetet nåede inden
starten at fremsende en beskrivelse af indholdet i
ny studieordnings 2 første semestre og skal så vidt muligt
inden udgangen af forårssemestret 1987 aflevere
forslag til den samlede nye studieordning, overgangsordninger
fra gi. til ny ordning og en revideret studieordning
for de studerende, der ikke overflyttes, således
at gi. studieordning bringes i overensstemmelse med
kravene i rammebekendtgørelsen. For fakultetet er situationen
derfor, at den længe ventede, men overraskende
pludseligt iværksatte nye studieplan, har bevirket,
at der hverken foreligger godkendte studieordninger
for studerende efter gammel eller efter ny ordning.
Fakultetet har desuden udarbejdet detaljerede planer
om en humanbiologisk uddannelse, men de bevilgende
myndigheder har endnu ikke set sig i stand til at
tage stilling til disse planer.
Økonomisk bød 1986 ikke på meget nyt. Den nu velkendte
nedskæringslinie fortsatte. Fakultetets driftsbevilling
er helt utilstrækkelig. På mange institutter er
situationen i dag den, at driftsbevillingen kun dækker
ca. 30% af de nødvendige udgifter. Resten af indtægterne
må så skaffes hjem via forskningsråd og især private
fonde. Bestræbelserne på at skaffe disse ekstra
penge hjem har efterhånden antaget et sådant omfang,
at der kan stilles spørgsmålstegn ved, om det
overhovedet kan betale sig. Det forhold, at fakultetets
driftsbevilling kun i uhyre ringe grad kan bidrage til
apparaturanskaffelser, må på lidt længere sigt vække
alvorlig bekymring. Den konsekvente nedskæringslinie
giver også en række alvorlige personaleproblemer.
Forudsætningen for, at lønbudgettet kan hænge sammen,
er stadig en høj orlovsfrekvens. Selv små udsving
i orlovsfrekvensen bringer afskedigelser på bane, og
egentlige genbesættelser af ledige stillinger har der ikke
været tale om i en lang årrække. Afgange fra stillinger
sker tilfældige steder og den manglende mulighed
for genbesættelser, har givet mange institutter alvorlige
strukturproblemer. Sekretær- eller laborantløse institutter
er ikke længere noget særsyn. Sidst på året
førte konstruktive forhandlinger omkring fakultetets
langtidsplanlægning i Direktoratet for de Videregående
Uddannelser dog til en række positive tilsagn om
økonomiske forbedringer på længere sigt.
Kjeld Møllgård
Det lægevidenskabelige Fakultet 269
Anatomi
1. De medicinsk-anatomiske institutter
Historie
Anatomiundervisningen her i landet er blevet givet siden
midten af 1500-tallet; til undervisningen anvendtes
et lokale i Frue Kirke. Det første anatomiske institut
oprettedes ved Københavns Universitet i året 1645
og lededes af den første egentlige professor anatomiae
Simon Paulli. Bygningen lå ved Frue Plads, og dens
indretning er beskrevet af Thomas Bartholin. Den
kaldtes Domus Anatomica og var indrettet med Theatrum
Anatomicum; den bestod som det medicinske fakultets
undervisningssted for læger - men ikke for kirurger
- indtil 1728, da bygningen med alt sit indhold
ødelagdes ved Københavns brand. Anatomiprofessoren
Georg Detharding tog initiativ til at fa indrettet et
anatomikammer i den efter branden genopførte kommunitets-
og auditoriebygning ved Nørregade, og undervisningen
blev genoptaget i 1744. Fra 1736 havde
kirurgen Simon Criiger, udgået fra bartskærerfaget, i
et eget institut etableret undervisning af kirurgerne.
Instituttet, Theatrum Anatomico-Chirurgicum, var
uafhængigt af universitetet, og det lå i Købmagergade.
Ved Københavns bombardement i 1807 ødelagdes for
anden gang universitetets Theatrum Anatomicum, og
undervisningen blev henlagt til det hidtidige kemiske
laboratorium i universitetets botaniske have, der lå
langs Krystalgade. Her undervistes i anatomi indtil
1836. Efter meget langvarige forhandlinger forenedes i
1842 det medicinske fakultet med kirurgisk akademi
til Det lægevidenskabelige Fakultet, der gav fællesundervisning
for medicinere og kirurger. Herefter foregik
al anatomiundervisning i Kirurgisk Akademi, Bredgade
62. Da undervisning i fysiologi, farmakologi og
patologisk anatomi tog sin begyndelse, kom bygningen
også til at rumme denne undervisning. I 1897 købtes
Tietken's gård, hjørneejendommen Fredericiagade-
Bredgade, og her indrettedes laboratorier bl.a. til
antropologi. Desuden indrettedes studiesal, mikroskopisal,
bibliotek, fakultetskontor m.m. I Bredgade
62 foregik anatomiundervisningen, indtil man i 1942
kunne flytte ind i det medicinsk-anatomiske institut i
Universitetsparken. Instituttet havde da en lærerstab
på 5 og var projekteret til en årlig tilgang af ca. 200
studerende. Instituttet blev imidlertid hurtigt for lille,
dels fordi studentertilgangen til det lægevidenskabelige
studium øgedes voldsomt, og dels fordi undervis- Iningstilbuddet blev kraftigt udbygget. Hidindtil havde
undervisningen bestået af forelæsninger, dissektionskursus
og et kursus i mikroskopisk anatomi, men
nu indførtes holdundervisning, hvor det fulde anatomipensum
blev gennemgået som en slags klasseundervisning.
Instituttets interne lærere (i 1959 stadig kun
5) kunne ikke magte denne store undervisningsbyrde,
hvorfor et stort antal timelønnede studenterinstruktører
blev ansat. Hovedparten af disse ekstramurale lærere
var lægestuderende, der havde bestået første del
af det lægevidenskabelige studium.
I 1966 blev instituttet opdelt i tre sideordnede institutter
betegnet Medicinsk-anatomisk Institut A, B og
C hver med sin bestyrer og stab: professor dr.med. Erik
Andreasen (A), professor dr.med. E. Landboe-
Christensen (B), professor dr.med. H. Moe (C). Endvidere
etableredes en fællesafdeling, hvortil antropologisk
laboratorium blev knyttet. Ved opdelingen udgjorde
instituttets samlede lærerstab 23 stillinger (3
professorer, 5 afdelingsledere, 15 videnskabelige assistenter,
samt 2 konservatorer, 1 portner, 3 laboratoriebetjente,
201/2 ikke-videnskabelige assistenter og 1
medhjælper); hertil kom ca. 30 studenterinstruktører.
Adgangen til universitetsstudierne var fri, og et meget
stort antal studerende søgte ind til det lægevidenskabelige
studium. Således påbegyndte i 1967 550 studenter
det lægevidenskabelige studium i København.
Den intensive undervisning, som modtræk mod den
for studenterne dyre privatmanuduktion, og det store
antal studenter skabte alvorlig pladsmangel på instituttet.
Dette løstes delvis ved, at sydfløjen af bygningskomplekset
blev medinddraget i 1966 (institutterne
for almen zoologi og sammenlignende anatomi flyttede
fra sydfløjen til det nyopførte Zoologiske Centralinstitut),
og ved at en fabriksejendom i Rådmandsgade
blev indkøbt og indrettet med undervisningslokaler og
laboratorier i 1967. I samme år indførtes en ny studieordning,
og denne studieordnings forprøveundervisning
i anatomi, omfattende cytologi, almen histologi
og almen embryologi, gennemførtes her. Til at varetage
denne undervisning oprettedes i 1974 et professorat
i normal, medicinsk cytologi, som blev besat med O. -
Behnke, knyttet til institut C.
Undervisningsarbejdet inden for anatomifagområdet
var kolossalt og præget af mange nødløsninger.
Væsentlige dele af undervisningen måtte suspenderes,
og kødannelse opstod ved de obligatoriske kurser. Forholdene
var nogenlunde analoge ved de øvrige lægevidenskabelige
teoretiske institutter; forelæsninger måtte
afholdes i en nærliggende biograf. Planlægning af
store udvidelser af de teoretiske institutter eller flytning
til større lokaler med tidssvarende undervisningsfaciliteter
og indrettet med moderne laboratorier
påbegyndtes. Da den traditionelle, ret skarpe opdeling
aflægestudiets teoretiske fag var vigende, såvel inden
for forskningen som inden for undervisningen, besluttedes
det at forsøge at samle de teoretiske fag i ét
stort bygningskompleks og helt i geografisk nærhed af
Rigshospitalet, hvor en væsentlig del af den efterfølgende
kliniske undervisning og tilhørende forskning
var lokaliseret.
I 1970 påbegyndtes opførelsen af et stort institutkompleks
på det nedlagte Blegdamshospitals grund.
_
270 Universitetets årbog 1986
Bygningskomplekset skulle indeholde undervisningslokaler
og forskningslokaler for samtlige Det lægevidenskabelige
Fakultets teoretiske institutter og var
oprindelig beregnet til en årlig optagelse af 750 studerende;
dette tal blev senere reduceret til 470. Institutkomplekset
fik navnet Panum Instituttet (Peter Ludvig
Panum, 1820-1885, professor i fysiologi og komparativ
anatomi ved Københavns Universitet i 1864-
1885). I takt med færdiggørelsen blev bygningen taget
i brug, og De medicinsk-anatomiske Institutter A,
B og C, Antropologisk Laboratorium og Fællesafdelingen
flyttede ind i årene 1980 til 1983. De anatomiske
institutter blev herved etableret i moderne og velegnede
forskningslaboratorier og undervisningslokaler.
I forbindelse med overflytningen har institutterne
endvidere faet mulighed for at forny nedslidt undervisnings-
og forskningsapparatur. For det anatomiske
fagområde er skabt optimale betingelser for undervisning
og forskning, og det forventede tværfaglige samarbejde
mellem de teoretiske fag er stigende og befrugtende.
Den i 1977 indførte adgangsregulering ved de videregående
uddannelser kom også til at omfatte Det lægevidenskabelige
Fakultet ved Københavns Universitet;
således påbegyndte i 1982 kun 343 studenter
det lægevidenskabelige studium i København. Det
reducerede studentertal medførte en meget kraftig reduktion
i behovet for ekstramural lærerassistance. Siden
1978 er de medicinsk-anatomiske institutters stabe
blevet reduceret med 5 videnskabelige stillinger og
15 teknisk-administrative stillinger. På grund af stillingsstop
og indefrysning af ledigblevne stillinger har
institutterne ikke kunnet nyansætte én eneste yngre
forsker siden 1975. Den helt manglende tilgang af
yngre forskere er stærkt foruroligende og er et truende
problem for de medicinsk-anatomiske institutters
fremtid og for fagområdets fortsatte virke til gavn for
dansk lægevidenskab og lægeuddannelse.
De medicinsk-anatomiske Institutter består af en
Fællesafdeling, Antropologisk Laboratorium og 3 sideordnede
institutter betegnet Medicinsk-anatomisk
Institut A hhv. B og C, hver med sin bestyrer og stab
og med egne bevillinger. Institutterne og Fællesafdelingen
har lokaler på Panum Instituttet.
Jørgen Rostgaard
Fællesafdelingen:
Afdelingen varetager tekniske og administrative funktioner,
der er fælles for de 3 institutter, og som påhviler
disse i fællesskab, samt forvalter økonomien i forbindelse
hermed. Disse fællesfunktioner er a) arbejdsopgaver
ved studenterundervisningen, eksaminer og
prøver, b) forvaltning af samlinger, undervisningsmateriale
og undervisningslokaler, c) bygningsmæssige
forhold, dog undtaget indretning og anvendelse af lokaler,
der er tildelt de 3 institutter og Antropologisk
Laboratorium samt d) administrative forhold i forbindelse
med institutternes donationsordning. Endvidere
yder afdelingen visse servicefunktioner overfor
Antropologisk Laboratorium.
Afdelingen ledes af en Fællesbestyrelse på 6 medlemmer:
Een videnskabelig medarbejder fra hvert instituts
bestyrelse (fortrinsvis bestyreren) samt 3 af
Fællesafdelingens teknisk-administrative medarbejdere.
Medlemmer i 1986 var: lektor, cand.med. Karin
Nilausen, institut C, lektor, dr.med. Morten Møller,
institut B, lektor, dr.med. Carsten Røpke, institut
A samt laboratoriebetjent Flemming Grandt, inspektør
Else Fangel og assistent Kirsten Krogh. Studenterobservatører
har deltaget i Fællesbestyrelsens møder
i 1986.
Stillinger under Fællesajdelingen:
1 inspektør, 1 extern lektor i røntgenanatomi, 1 overassistent,
l'A assistent, 2 laboranter (heraf 1 deltids),
1 fotograf (deltids), 1 laboratoriebetjentformand og 3
laboratoriebetjente.
Til varetagelsen af den del af studenterundervisningen,
der ikke kunne varetages afde ved de 3 institutter
heltidsansatte videnskabelige medarbejdere, har der
under Fællesafdelingen været ansat et antal extramurale
instruktører (timelønnede undervisningsassistenter)
som følger:
Forårssemestret 1986:
7 instruktører med embedseksamen.
4 studenterinstruktører.
Efterårssemesteret 1986:
7 instruktører med embedseksamen.
8 studenterinstruktører.
Undervisningsudvalg:
I henhold til bestemmelser i de enkelte medicinskanatomiske
institutters forretningsordener har disse i
fællesskab nedsat et undervisningsudvalg, der under
ansvar overfor de 3 institutråd varetager fælles undervisningsanliggender.
Udvalget er sammensat af 6 videnskabelige
medarbejdere, 2 valgt af og fra hvert institut,
3 studenterrepræsentanter, 1 fra hvert institut
og 3 af fællesafdelingens teknisk-administrative medarbejdere.
Udvalgets formand var lektor, cand. med.
Jørgen Tranum-Jensen.
Morten Møller
2. Medicinsk-anatomisk Institut A
Stab:
VIP: Antal årsværk: 11.
Lektorer: K.Borum, M. H. Claésson, C.Garbarsch,
Det lægevidenskabelige Fakultet 271
P. E. Høyer, M. E. Matthiessen, K. Møllgård, C.
Ropke, B. van Deurs, E von Biilow.
Adjunkter: M. Holst Nissen, O. W. Petersen.
Scholarshipstipendiater; L. Ryde Pedersen, O. Terkelsen.
TAP: Antal årsværk; 9 2/3.
H. Alsing-Ussing, Y.Balslev, K. Gulløv, B.Iversen,
P.Jensen, B.Lauritzen, I.Madsen, B.Olsen, K.Ottosen,
K. Pedersen.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed centrerer sig fortsat
om cellebiologi. Formålet er at belyse forskellige generelle
forhold i forbindelse med cellers differentiering,
deres samspil med hinanden og med deres omverden,
samt visse patologiske processer på cellulært niveau.
Dette søges gjort gennem undersøgelser af forskellige
»modelsystemer« (f.eks. cellekulturer), og interessen
knytter sig i særlig grad til karakterisering af celler baseret
på visse funktionelle, enzymatiske og overfladerelaterede
egenskaber. Metoderne ved disse undersøgelser
omfatter celledyrkning, flow cytometri, cellulær
immunologisk metodik, elektronmikroskopi, immunocytokemi
og kvantitativ enzymcytokemi. Metoderne
anvendes ved instituttets 3 afsnit (jf. tidligere årbøger):
Elektronmikroskopisk afsnit (M.E.Matthiessen,
K. Mølgård, B. van Deurs, F. von Biilow,
O. W. Petersen), cyto- og histokemisk afsnit (C. Garbarsch,
P. E. Høyer) og eksperimentel hæmatologisk
afsnit (K.Borum, M. H. Claésson, M.Holst Nissen,
C. Ropke). En tiltagende konvergent udvikling af de 3
afsnits forskningsaktivitet finder for tiden sted, således
at grænserne mellem de enkelte afsnit ofte er flydende.
Der foregår i udstrakt grad samarbejde med andre inden-
og udenlandske laboratorier. Endvidere foregår
der ved instituttet medicinsk kvindeforskning samt
medicinsk pædagogisk forskning. Instituttets enkelte
forskningsområder (1-8) er omtalt nedenfor.
I. Eksperimentel hæmatologi og immunologi
1.1 Klasse 1 og IIMH C molekylers betydning for vetoaktivitet
Vi har foretaget en analyse af de MHC antigener eksprimeret
på celler med vetoaktivitet (V+) (om begrebet
veto: se Årbog 1985), der er nødvendige for disses
suppressorfunktion. Undersøgelserne har involveret
anvendelse af H-2 rekombinante mus som donorer for
V+ celler samt monoklonale antistofler rettet mod
klasse I og klasse II MHC molekyler. Vores resultater
viser at både K og D MHC molekylerne er involveret i
veto funktionen. Som noget nyt viser vi at veto cellernes
klasse II molekyler også har betydning for disse
cellers suppressorfunktion. Vores arbejdshypotese er
at allospecifikke T hjælper lymfocytter nedreguleres
når de er rettet mod la molekyler på vetocellen medens
allospecifikke cytotoksiske T lymfocytter nedreguleres
når de er rettet mod vetocellernes K og/eller D
MHC molekyler. Vi fortager for tiden en sammenlignende
undersøgelse af klasse I molekylernes biosyntese
og ekspression i normale ikke vetoaktive celler og
V+ celler. Vi undersøger i denne forbindelse hvorvidt
V+ cellers klasse I molekyler associerer sig med hidtil
ukendte overflademolekyler, der er afgørende for veto.
Dette arbejde involverer biosyntetisk mærkning og
immunopræsipitation af ekstrakter fra V+ celler efterfulgt
af 2-Dgelektroforese, Western blotting og fluografi
af geler (M. H. Claésson).
1.2 Vetocellers in vivo effekt
Da vetoceller in vivo formodentlig er af betydning for
nedregulering af autoreaktivitet undersøger vi i specielle
in vivo systemer (graft-versus-host, hudtransplantation,
transplantable tumormodeller) hvorvidt
injektion og behandling med vetoceller af dyr i disse
modeller har nogen målelig effekt. Vi har indtil videre
vist, at vetoceller er i stand til at hæmme udviklingen
af både akut og kronisk forløbende graft-versus-host
disease (M. H. Claésson).
1.3 T-celle receptor differentiering
Vi har nyligt vist at klonede T celler fra thymusbarken
udviser vetoreaktivitet og noget senere i deres udvikling
parallelt med tab af veto udviser kraftig syngen
(auto) cytotoksisk aktivitet. Der er nu planlagt
undersøgelser, der tager sigte på at følge transkriptionen
af thymocytternes antigenspecifikke receptorgenom
på klonalt niveau. Undersøgelserne vil blive udført
ved hjælp af in situ hybridisering med cDNA kloner
for alfa, beta og gammakæderne af T celle receptoren.
Vi far i denne undersøgelse en chance for at
følge udviklingen af de dele af den antigenspefikke T
celle receptor, der er en forudsætning for etablering af
immunsystemets self/nonself diskriminering, idet
flertallet af de omtalte T celle kloner formodentlig fra
et autoreaktivt stadium vil udvikle sig til non-self antigenspecifikke
T celler (M. H. Claésson, C. Ropke,
M. Holst Nissen).
1.4 Dyrkning af thymusepithel i serumfrit medium
I forbindelse med T-celle receptordifferentiering søger
vi i samarbejde med O. W. Petersen og B. van Deurs
at udvikle en dyrkningsmetode for thymusepithel i serumfrit
medium. Thymusepithelcellerne har formentlig
betydning for modning og selektion af såvel cytotoksiske
som hjælper Tceller i thymusbarken via kontakt
mellem Tcelle receptoren og klasse I og II vævstypeantigenerne
(MHC).
Dyrkning af epithelcellerne muliggør in vitro undersøgelse
af interaktionen mellem umodne T celler
og epithel, som er helt væsentlig for specificiteten og
hermed funktionen af vort immunsystem (C. Ropke).
272 Universitetets årbog 1986
1.5 Tcelle kloning
Vi fortsætter vore forsøg (se tidligere årbøger) med T
cellekloning opnået gennem dyrkning af T celler i de
semisolide medier: Agar og methylcellulose, hvorved
der dannes kolonier af celler opstået fra en enkelt T
celle. En nøje karakteristik af såvel humane og murine
koloniers fænotype og funktion er fortsat, idet specielt
T celle kolonier deriverede fra thymusbarken har interesse
i forbindelse med ovenstående projekter. Herunder
undersøges specielt T kolonier opstået efter induktion
af proliferation med lonomycin og phorbolestre
som henholdsvis øger intracellulært Ca2+ og aktiverer
proteinkinase C, idet vi herved søger at aktivere
meget umodne Tceller i thymus. To projekter i forbindelse
med T celle kloning: Undersøgelse af den tidsmæssige
sammenhæng mellem intra- og extrathymiske
difTerentieringsstadier (se tidligere årbøger) og undersøgelse
af suppression af T celle kolonidannelse
medieret af T celler, er ved at blive afsluttede (M.
H. Claésson, C. Ropke).
1.6 Bela2 mikroglobulin
Vi har fundet at en proteolytisk modifikation af humant
beta2 mikroglobulin, som forekommer i serum
og urin hos patienter med maligne lidelser og autoreaktive
lidelser samt kroniske infektioner inkl. AIDS,
har betydning for aktivering og proliferation in vitro af
murine cytotoksiske T lymfocytter. Den molekylære
basis for denne tidlige T celle aktivering undersøges i
øjeblikket i laboratoriet (M. Holst Nissen, M. H.
Claésson).
1.7 Fænotypisk karakterisering af blodlymfocytter fra
patienter
Ved hjælp af fluorescens-aktiveret celle-analyse undersøges
fortsat lymfocytter fra specielt sukkersygepatienter
(M. H. Claésson, C. Ropke, M. Holst Nissen i
samarbejde med Karsten Buschard, Patologisk-anatomisk
Institut, Kommunehospitalet).
2. Endocytose i dyrkede celler
En lang række molekyler med vidt forskellig funktion
binder sig til specifikke receptorer på celleoverfladen,
hvorefter de optages af cellen ved receptor-medieret
endocytose (RME) og transporteres til endosomsystemet.
Under fysiologiske omstændigheder tjener denne
proces en række for cellen meget vigtige funktioner, fx.
reguleret transport af visse essentielle stoffer til cellens
indre (cholesterol via LDL; jern via transferrin), fjernelse
af ændrede eller skadelige molekyler fra cellens
omgivelser (alpha-2-macroglobulin protease komplekser;
asialo-glycoproteiner), transport af visse molekyler
over epitheliale barrierer (IgG; polymer IgA),
og ligand-induceret transport af receptorer med tyrosin
kinase aktivitet til cellens indre og/eller nedregulering
af disse receptorer efter ligand binding (insulin,
EGE og deres receptorer).
Denne adgang til cellens indre cr ikke beskyttet mod
en opportunistisk indtrængen af visse fatale agens. Således
optages adskillige former for membranklædte viruspartikler
samt plante- og bakterietoksiner af cellen
efter forudgående binding til bestemte komponenter
på celleoverfladen, hvorved de »imiterer« RME.
Specielt toksiner har påkaldt sig stor interesse, ikke
blot af basale cellebiologiske årsager, men også i forbindelse
med udvikling af forskellige immunotoksiner,
hvor et eller flere monoklonale antistoffer rettet mod
overfladeepitoper på målceller (fx. cancerceller) er
konjugeret med et toksins A-kæde (den enzymatisk
aktive del af toksinet som, efter translokation fra et intracellulært
organel, hæmmer cellens proteinsyntese).
2.1 I fortsættelse af tidligere års arbejde undersøger vi
endocytoseprocessen samt den videre transport til og
fra cellens endosomsystem (recycling, transport til
Golgi). Vi arbejder således for tiden med betydningen
af kalium-udtømning og lavt pH i cytosolen for optagelse
af transferrin, EGE, ricin og visse virus via »coatede
« pits og vesikler. Vi forsøger også at afgøre, om
der findes »alternative« endocytoseveje, via ikke-coatede
pits og vesikler ved anvendelse af biokemiske metoder,
ligandkonjugater og ultrastrukturel immunocytokemi.
Endvidere har vi fundet at transport fra endosomer
til cisternale Golgi elementer er en diskontinuerlig,
temperaturafhængig proces, der muligvis er af
betydning for optimal ricin toksisitet. Vi ønsker at afgøre,
om disse Golgi cisterner repræsenterer specielle
endosomer, eller om de er en del af cellens biosyntese/
exocytose-rute (B. van Deurs, O. W. Petersen, i samarbejde
med S. Olsnes, K. Sandvig, Norsk Hydro's
Institut for Kræftforskning, Oslo).
2.2 Desuden er der foretaget en række undersøgelser
vedr. betydningen af øget endocytose og membranrecycling
for udvikling af cellulær resistens mod antracycliner
(B. van Deurs i samarbejde med M. Sehested,
Herlev Hospital).
3. Dyrkning og karakterisering af humant brystepitel
Celledyrkning er af tiltagende betydning indenfor cellebiologisk
forskning. Specielt er der en øget interesse
for kultursystemer, der kan supplere de talrige etablerede,
transformerede og immortaliserede cellelinier.
Dette har affødt et ønske om at optimere mulighederne
for at oprette primærkulturer og extenderede kulturer
af diverse cellepopulationer. Korttidskulturer er
særligt velegnet til studiet af regulation af cellers differentierede
egenskaber f.eks. i relation til udvikling af
den transformerede fænotype. I det aktuelle projekt
(se tidligere årbøger) tilstræbes det at etablere dyrkningsbetingelser
for normale humane mammaepitelceller,
der i så høj grad som muligt har bevaret differentierede
fænotypiske egenskaber, som karakteriserer
de forskellige cellepopulationer i den non-lacterenDet
lægevidenskabelige Fakultet 273
de mammakirtels gangsystem. Da det komplicerede in
vivo system af regulerende mekanismer rummer alt
for mange variable parametre til at hver enkelts betydning
for opretholdelsen af differentierede egenskaber
kan belyses, har vi tilstræbt at arbejde med et in vitro
modelsystem under kemisk definerede betingelser,
hvor de fa variable, såsom hormoner og extracellulære
matrixkomponenter, bedre kan kontrolleres.
3.1 En række forskellige markørsystemer har været
bragt i anvendelse mhp. at definere rækken af cellepopulationer
i mammakirtlen. Vi forsøger således at karakterisere
egenskaber der knytter sig til henholdsvis
basale epitelceller (myoepitelceller) og luminale epitelceller
afhængig af om disse befinder sig i gangsystemets
endestykker eller i de større udførselsgange. Immunocytokemisk
påvises bl.a. »milk fat globule
membrane antigen«, cytokeratiner, »common acute
lymphoblastic leukemia antigen« sam.t estrogenreceptormolekylet
og basalmembrankomponenten Type
IV collagen. Da mønstret for fremkomsten af disse
markører i primærkulturer har været studeret, er det
hormonelle og kemiske miljø i dyrkningsmediet nu
blevet optimeret på en måde så både hurtig vækst og
differentierede egenskaber opretholdes i en og samme
cellepopulation (O. W. Petersen, B. van Deurs).
3.2 Vi har endvidere undersøgt membranpolaritet i 2
etablerede humane mammacarcinomcellelinier og
fundet, at den ene udtrykker en betydelig polaritet
mht. forekomsten af et bestemt membranprotein.
Denne polaritet bevares efter implantation til nøgne
mus (B. van Deurs, O. W. Petersen i samarbejde med
Zhong-Zhi Zou).
3.3 Endelig har vi i forbindelse med dyrkning af epitelceller
etableret præliminære kemisk definerede betingelser
for dyrkning af seminal vesikelepitel fra
marsvin (B.van Deurs, O.W.Petersen i samarbejde
med L. Mata, The Gulbenkian Institute of Science,
Portugal).
4. Kvantitativ his to kemi, reproduktionsbiologi og endokrinologi
Der udvikles kvantitative histokemiske metoder til påvisning
af reaktive gruppers forekomst og enzymers
aktivitet under forskellige fysiologiske, patofysiologiske
og eksperimentelle forhold samt under fosterudviklingen.
Igangværende undersøgelser er blevet udførligt
omtalt i årbøgerne fra de sidste fire år (P. E. -
Høyer).
5. Medicinsk og dyreeksperimentel embryologi
De senere års stærkt stigende interesse for den normale
og patologiske fosterudvikling har været en væsentlig
faktor i et forsøg på at etablere en sammenhængende
og bred forskningsindsats indenfor dette område.
5.1 Vækstfaktorer, herunder plasmaproteiner, onkoføtale
proteiner og regulatoriske peptider i normal human
fosterudvikling, deres oprindelse, fordeling og
funktion samt relation til onkogenese. (Baggrunden
for disse undersøgelser er beskrevet i årbøgerne 1981-
85).
I det forløbne år har vi især undersøgt fordelingen af
nogle vigtige metalloproteiner (fetuin, alfa-2HS og
transferrin) i forskellige fostervæv. Disse metalloproteiner
virker som vækstfaktorer. Flere arbejder desangående
er antaget til offentliggørelse. Fordelingen af
forskellige regulatoriske peptider (bl.a. proinsulin/insulin)
i humane fostre er kortlagt i det forløbne år. Hele
mave-tarmkanalen udviser en markant reaktivitet.
I forbindelse med knogleudvikling undersøges fordelingen
af S 100 og osteocalcin, og den humane hypofyse
har vist sig at reagere positivt for forskellige plasmaproteiner
på tidlige udviklingsstadier. En mulig tilstedeværelse
af samtlige potentielle vækstfaktorer i såvel
hjerne og rygmarv, som i crista neuralis-derivater,
undersøges ligeledes med immunocytokemiske teknikker.
Endelig undersøges den retrograde axonale
transport af de samme potentielle vækstfaktorer i humane
fostre. Parallelt med ovenfor omtalte undersøgelser
udføres dyreeksperimentelle embryologiske studier
af rotte, mus, gris, far og kænguro (K. Møllgård i
samarbejde med professor N. R. Saunders, Southampton,
professor H. Soreq, Weizmann-instituttet,
Israel, F. A. von Biilow, cand.med. M. Stagaard,
cand.med. C. Egsmose, NOVO-scholarstipendiat,
stud.med. O. Terkelsen samt stud.med.'erne S. H.
Hansen, T. Moos).
5.2 Metodeudvikling i forbindelse med ultrastrukturel
påvisning af transferrin i rottens plexus choroideus
i forskellige stadier af hjerneudviklingen.
Efter fiksering i paraformaldehyd med og uden glutaraldehydtilsætning
kryoprotekteres vævet med sucrose,
hvorefter der skæres ca. 80 nm tynde frosne snit
på en LKB kryoultramikrotom. Guldpartikler (5 og
20 nm) fremstillet i laboratoriet konjugeres til protein
A og IgG og anvendes som markører. En positiv
mærkning af såvel endocytosevesikler og multivesikulære
legemer som afGolgi apparat og endoplasmatisk
retikulum tyder på, at såvel optagelse som syntese af
transferrin finder sted i plexus choroideus (Y. Balslev,
K. Møllgård).
5.3 Etiske problemer i forbindelse med medicinsk og
eksperimentel embryologi
En mulig fremtidig anvendelse af menneskefostre ved
behandling af forskellige former for medfødt og erhvervet
handicap har allerede på nuværende tidspunkt
rejst store etiske problemer, som søges belyst i et
tværfagligt samarbejde med etikere, filosoffer, jurister
og politikere (K. Møllgård, O. Terkelsen, i samarbejde
med P. Sohl, P. Kemp m.fl.).
274 Universitetets årbog 1986
6. Undersøgelser af kar og granulationsvæv
Cyto- og histokemisk laboratorium har gennem flere
år arbejdet med modeller til belysning afbindevævsdannelse;
specielt har granulationsvæv i elastiske og
muskulære pulsårer, samt subcutant granulationsvæv
været undersøgt på henholdsvis kaniner og rotter.
Modellerne er analyseret biokemisk og histokemisk,
først og fremmest med henblik på forståelsen af forholdene
omkring den uformede og formede intercellularsubstans,
og efter at have opnået indblik i de normale
processer, har vi undersøgt disse processers variation
ved forskellige påvirkninger, som de anvendes i klinikken
ved behandling af forskellige bindevævslidelser
som feks. gigt (rheumatoid arthritis). I de senere år
har vi interesseret os for, hvordan bindevævsmetabolitterne
afspejler sig i serum under sygdomsforløb hos
mennesker, og for at fa en nærmere forståelse af, hvad
disse serumvariable udsiger om processerne, der pågår
i bindevævet, undersøger vi nu de tilsvarende serumværdier
på vore etablerede kendte eksperimentelle
modeller.
6.1 Karstudier
6.1.2 Reparative processer i kaninaorta efter mekanisk
beskadigelse og immunisering undersøges i kombinerede
histokemiske og biokemiske undersøgelser.
Endvidere undersøges farmakas effekt på den reparative
proces (C. Garbarsch, B. Anker Jensen, I.Lorenzen).
6.1.3 I en anden model, hvor halspulsåren på kanin er
læderet mekanisk, undersøges immunohistokemisk
forløbet af beskadigelsen (C. Garbarsch, L.H.Rasmussen,].
Chemnitz, B. Collatz Christensen).
6.1.4 Humane tindingsarterier undersøges med henblik
på at finde lighedspunkter mellem de eksperimentelle
læsioner og ændringer i de humane kar (C. Garbarsch,
1. Lorenzen, T. Mørk-Hansen, B. Collatz
Chrisensen, J. Chemnitz, R Christoffersen).
6.2 Granulationsvæv
Granulationsvæv undersøges på en model, hvor en
veldefineret viscosesvamp er implanteret på rottens
ryg. Dyrenes serum bliver undersøgt for kollagenmetabolitter,
og granulomerne undersøges immunocytokemisk
for kollagentyper og prokollagen. Samtidigt
kvantiteres kollagenindholdet i svampene dels biokemisk
dels morfometrisk og resultaterne forsøges korreleret
m.h.p. at fa en forklaring på, hvad serumværdierne
afspejler (L.R.Pedersen, C. Garbarsch,
K. Hørslev, 1. Lorenzen, K.Bentsen, P Christoffersen).
7. Lys og elektronmikroskopiske undersøgelser af levervæv
7.1 Æthanols virkning på leverceller
De tidligere publicerede undersøgelser over æthanols
virkning på leverceller hos gravide minipigs og minipigfostre
er udbygget med en netop afsluttet morfometrisk
analyse af et elektromikroskopisk materiale, specielt
fremstillet til dette formål (M.E.Matthiessen i
samarbejde med P. Rømert, Medicinsk-anatomisk Institut
C).
7.2 Aldehyders kemi, toksikologi og fikseringseffekt
En række aldehyder, der ikke tidligere er brugt til præparation
af væv i forbindelse med lys- og elektronmikroskopiske
undersøgelser, er analyseret og vurderet
med henblik på toksicitet og evne til fiksering af levervæv.
Formålet med disse undersøgelser er at finde aldehyder,
der forener lav toksicitet med god evne til
vævspræparation (M. E. Matthiessen i samarbejde
med P. Rømert, Medicinsk-anatomisk Institut C og
S. Kirkeby, KTH ).
8. Medicinsk kvindeforskning og klinisk immunologi
8.1 Undersøgelse af kvindelige og mandlige lægers
forskningsmotivation og forskningsvilkår i Danmark,
på grundlag af 3000 spørgeskemaer på 25 sider, fortsættes,
for detaljer se tidl. årbøger (K. Borum).
8.2 Kvantitativ og kvalitativ analyse af danske kvindelige
lægers forskning på grundlag af indhentede særtryk
af samtlige kvindelige lægers forskning i Danmark
i 1984 fortsætter, for detaljer se tidl. årbøger (K.
Borum).
8.3 Videnskabsteoretisk analyse aflægevidenskabens
paradigme (K. Borum).
8.4 Medicinsk teknologivurdering og etiske aspekter,
en analyse (K. Borum).
8.5 Analyse af sundhedssektorens funktion, og konstruktive
forslag til en planlægning af sundhedsvæsenet,
inklusive lægernes rolle, er i gang og fortsætter.
Dette er en tværfaglig forskning, involverende flere
sundhedsprofessioner (K. Borum).
8.6 En mindre dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse,
som led i en multicenterundersøgelse af
thymushormons terapeutiske effekt på patienter med
arthritis rheumatoides er afsluttet, men forsøg med
thymushormonet Tp 5 overfor sygdommen fortsætter
på Hvidovre Hospital (K. Borum i samarbejde med
speciallæge Bente Danneskiold-Samsøe og overlæge
R. Bach Andersen).
8.7 Arbejdet med at fa introduceret thymushormonbehandling
i terapien af de sygdomme, hvor en nedsat
cellulær immunitet er en væsentlig faktor, fortsætter.
Det lægevidenskabelige Fakultet 275
Det drejer sig primært om Hodgkin's sygdom, men også
om AIDS (K. Borum).
Redaktionsvirksomhed:
P. E. Høyer medredaktør af The Histochemical Journal.
K. Møllgård medredaktør af Journal of Neurocytology.
Særlige hverv:
K. Møllgård har i det forløbne år været medlem af Det
lægevidenskabelige Fakultetsråds budget- og forretningsudvalg,
sekretær og senere formand for fakultetets
forskningsudvalg og fra 1. december dekan.
B.van Deurs bestyrelsesmedlem i »Skandinavisk
Forening for Elektronmikroskopi«, medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultets Stipendieudvalg og sekretær
for fakultetets postgraduate kursusudvalg.
M. H.Claésson medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultets Stipendieudvalg.
Rejser:
B. van Deurs inviteret som foredragsholder ved Medizinsche
Cytobiologie, Westfalische Wilhelms-Universitåt,
Miinster, FRG.
B.van Deurs inviteret som symposium-organizer,
chairman og foredragsholder ved Second European
Congress on Cell Biology, Budapest, Ungarn.
M. H. Claésson inviteret til Workshop on Tolerance,
Basel.
Gæster:
Følgende har arbejdet på instituttet med forskningsprojekter:
Cand.med. C. Egsmose, stud.med. S. H. Hansen,
cand.med. K. Hørslev, stud.med. H. Kristiansen, Dr.
L. Mata (The Gulbenkian Institute of Science, Portugal),
stud.scient. H. Mathiesen (specialestuderende),
stud.med. T. Moos, cand.med. C. Pallson Nolsøe,
stud.med. A. Petersen, cand.med. L. H. Rasmussen,
cand.med. M. Stagaard, stud.scient. L.Sørensen
(specialestuderende).
Kinesisk gæsteforsker Zhong-Zhi Zou (Department
of Histology and Embryology, Bethune University of
Medical Sciences, Changchun, Jilin, People's Republic
ofChina).
Publikationer:
Andersen, A P, Lyon, H , Jakobsen, P, Høyer, P.E.:
Nucleic acid staining with the methyl green pyronin
method. Histochemistry 84, s . 279-80, Vesttyskland
1986.
Jakobsen, P, Lyon, H., Høyer, P.E.: Purification of
Methyl Green using polyamide. The Histochemical
Journal 18, s. 461-62, England 1986.
Borum, K.; Sundhedspolitik og forebyggelse. Holte
1986, 18 s.
—: Genetisk forskning i kvindeetisk perspektiv. Alt er
muligt , Det økumeniske center i Århus (udg), s.
35-48, Århus 1986.
—, Dannskjold-Samsøe, B., Skylv, G.: Lægens rolle i
nyt perspektiv, (prisopgave). Lægens rolle år 2000,
Det medicinske selskab i København (udg)., s. 59-
90, København 1986.
—: Medicopatriarkatet (for)følger os fra vugge til grav.
Forum for kvindeforskning nr. 4, s. 41-48, Melusine,
København 1986.
—: Karakteristik af lægevidenskaben. Sundheds på
tværs nr. 4, s. 4-8, Holte 1986.
Byskov, A.G., Høyer, P.E., Bjorkman, N., Mørk,
A.B., Olsen, B., Grinsted, J.: Ultrastructure of
germ cells and adjacent somatic cells correlated to
initiation of meiosis in the fetal pig. Anatomy and
Embryology 175, s. 57-67, Vesttyskland 1986.
Claesson, M.H., R5pke, C.: Antiself Suppressive (veto)
Activity of Responder Cells in Mixed Lymphocyte
Cultures. Current Topics in Microbiology and
Immunology 126, s. 213-23, Berlin, Heidelberg
1986.
-, Ropke, C.: Syngeneic cytotoxicity and veto activity
in thymic lymphoid colonies and their expanded
progeny. Current Topics in Microbiology and Immunology
126, s. 301-09, Berlin, Heidelberg 1986.
Deurs, B.v., Tønnessen, T.L, Petersen, O.W., Sandvig,
K., Olsnes, S.: Routingofinternalized ricin and
ricin conjugates to the Golgi complex. The Journal
of Cell Biology Vol. 102, s. 37-47, USA 1986.
Høyer, P.E., Lyon, H., Jakobsen, P, Andersen, A.P:
Standardized Methyl Green-Pyronin Y procedure
using pure dyes. The Histochemical Journal 18, s.
90-94, England 1986.
Jensen, B.A., Garbarsch, C.; Immune-induced vascular
connective tissue alterations in rabbits chronically
immunized with bovine serum albumin:
morphological and morphometric studies on normal
and injured thoracic aorta. British Journal of
Experimental Pathology 67, s. 657-66, England
1986.
—, Garbarsch, C., Lorenzen, L: Immune-induced vascular
connective tissue alterations in rabbits chronically
immunized with bovine serum albumin:
Biochemical studies on collagen, glycosaminoglycans,
RNA and DNA in normal and injured. Clinical
Immunology and Immunopatholgy 39, s. 1-13,
USA 1986.
Lyon, H., Barer, M.R., Andersen, A.P, Jakobsen, P,
Høyer, P.E.: Methyl Green-Pyronin Stain. Standardization
and Quantitation of Diagnostic Staining
in Cytology, M. E. Boon, L. P. Kok, s. 60-64,
123, Leyden 1986.
Madsbad, S., Buschard, K., Siemssen, O., Ropke, C.:
Changes in T-lymphocyte subsets after elective surgery.
Acta Chirurgica Scandinavica 152, s. 81-84,
Danmark 1986.
276 Universitetets årbog 1986
Mata, L., Petersen, O.W., Deurs, B.v.: Endocytosis in
guinea pig seminal vesicle epithelial cells cultivated
in chemically defined medium. Biology of The Cell
58, s. 211-20, Frankrig 1986.
Matthiessen, M.E., Egeberg, J.: Medicinsk embryologi.
København 1986, 164 s.
Møllgård, K., Christie, D., Dziegielewska, K. M., Le
Gros, G., Renwick, A.G. C., Reynolds, M. L.,
Saunders, N. R.: 02 HS glycoprotein: The human
equivalent of the fetal protein fetuin. Journal of
Physiology, vol. 381, p. 82, England 1986.
—, Didier, M., Harandi, M., Aguera, M., Bancel, B.,
Tardy, M., Fages, C., Calas, A., Stagaard, M., Belin,
M.F.; Differential immunocytochemical staining
for glial fibrillary acidic (GFA) protein, S-100
protein and glutamine synthetase in the rat subcommissural
organ, nonspecialized ventricular ependyma
and adjacent neurupil. Cell Tissue Res.,
vol. 245, s. 343-351, Vesttyskland 1986.
—, Saunders, N. R.: The development of the human
blood-brain and blood-CSF barriers. Neuropathology
and Applied Neurobiology, vol. 12, s. 337-358,
England 1986.
Petersen, O.W., Deurs, B.v.: Characterization of epithelial
membrane antigen Expression in human
mammary epithelium by ultrastructural immunoperoxidase
cytochemistry. The Journal of Histochemistry
and Cytochemistry Vol. 34, No. 6, s. 801-
09, USA 1986.
—, van Deurs, B.; Demonstration of human breast carcinoma
cells in crysections and primary monolayer
cultures of surgical biopsies by neotetrazolium reductase
cytochemistry. Cancer Research Vol. 46, s.
2013-20, USA 1986.
Ropke, C., Clåesson, M.H.: Proliferative kinetics,
phenotype and cytotoxic function of thymic and peripheral
T-cell colonies. Scandinavian Journal of
Immunology 23, s. 243- 50, Oslo 1986.
Rømert, P, Matthiessen, M.E.; Tetracycline-induced
changes in hepatocytes of mini-pigs and mini-pig
foetuses as revealed by electron microscopy. Acta
path. microbiol. immunol. scand sect . AVol. 94, s.
125-31, København 1986.
—, Matthiessen, M.E., Søgaard-Petersen, B.: Silver
Methenamine staining of normal and carious dentin.
J. Ultrastruct Res. Vol 91, s. 246, New York
1985.
Bo van Deurs
Afdelingsledere: Frede Bro-Rasmussen, J. Egeberg.
Lektorer: K. M. Hansen, M. Møller, S. Seier Poulsen,
B. Wermuth.
Kursusstipendiater: M. Dreyer, L. Raaberg, D. Stestoft.
TAP: Antal årsværk: 9.6.
M. Andreasen, L. Bakhøj, P. Christensen, H. Falsing,
M.A.Gleie, S.Grainger, G. Hahn, E.Hansen,
B. Houlind, U. Rentzmann, J. Schousboe, A. Sparsø.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed koncentrerer sig i
det væsentlige om lokalisation af proteiner og peptider
i væv ved hjælp af immunhistokemi, både på lys- og
elektromikroskopisk niveau. Der foretages endvidere
makroskopiske, anatomiske undersøgelser, samt embryologiske
og cytogenetiske studier.
1. Elektronmikroskopiske undersøgelser af salt- og
vandtransporterende epitel
Det ultrastrukturelle apparat, der forekommer i saltog
vandtransporterende epitel, er blevet undersøgt.
Undersøgelserne har fokuseret på epitelcellernes luminale
og abluminale cellemembran og et kontinuerligt
intracellulært kanalsystem, der forbinder den luminale
og abluminale cellemembran, samt på karakterisering
af de strukturer, der udgør kontaktområdet
mellem det intracellulære kanalsystem og cellemembranen.
Undersøgelserne er gennemført på de celler i
øjet, der danner øjets vandvæske (corpus ciliare) og på
de strukturer i øret, der er engageret i dannelsen af den
væske, der forekommer i det indre øres kanalsystem
(stria vascularis og membrana vestibularis i ductus
cochlearis), samt på de saltsyreproducerende epitelceller
i mavesækken. Undersøgelserne har vist, at der
er stor lighed i opbygningen af de subcellulære strukturer
de pågældende steder og, at et kontinuerligt intracellulært
kanalsystem er et karakteristisk og meget
veludviklet organel. Vi har tidligere beskrevet et tilsvarende
kanalsystem i transportepitelier i nyre, tarm,
lever og i plexus choroideus i hjernen. Undersøgelserne
har således skabt yderligere evidence for, at aktivt
salt- og vandtransporterende epitel har et veludviklet
intracellulært kanalsystem og indicerer, at et membranøst
kanalsystem kunne være en væsentlig komponent
i salt- og vandtransportfunktionen. Undersøgelserne
af det indre øre er udført i samarbejde med stud.
med. K. Quortrup (J. Rostgaard).
3. Medicinsk-anatomisk Institut £
Stab:
VIP: Antal årsværk: 7.
Professor: J. Rostgaard.
2. Immuncytokemiske og elektronmikroskopiske undersøgelser
af ANP-hormonsecernerende muskelceller i
hjertets forkamre
Undersøgelserne er udført på rotter, og vi har undersøgt,
hvornår under fosterudviklingen ANP-hormonproduktionen
indledes, og hvornår den er fuldt
Det lægevidenskabelige Fakultet 277
udviklet. Endvidere pågår undersøgelser af ANP-holdige
granula i hjertet under forskellige salt- og vandbelastninger.
Undersøgelserne udføres i samarbejde med lektor
S. Seier Poulsen og cand.med. M.Dreyer (J. Rostgaard).
3. Metode-kritiske studier af den elektronmikroskopiske
præparationsteknik
Undersøgt er effekten af et nyudviklet apparatur til
perfusionsfixering af forsøgsdyr, hvor perfusions trykket
i dyrets blodkar servostyrer perfusionshastigheden,
således at et konstant intravaskulært perfusionstryk
kan opnås og fastholdes. Undersøgt er effekten af
et nyudviklet apparatur til standariseret farvning af
elektronmikroskopiske tyndsnit. Farvningen udføres
ved variabel temperatur og uden adgang af atmosfærisk
luft (J. Rostgaard).
4. Fejlfinding og service på elektronmikroskop
Mange måneder af min forskningstid er i det forløbne
år anvendt på at fejlfmde, justere og reparere et elektronmikroskop,
som vi måtte flytte og reopstille i anden
bygning på grund af pålagt indskrænkning og
flytning af laboratorier på Panum Instituttet. Det pågældende
instrument er indkøbt af MAI-C i 1980,
men er nu også stillet til rådighed for MAI-B, da vort
20 år gamle instrument var totalt nedslidt. Det lægevidenskabelige
Fakultet har af økonomiske grunde ikke
kunnet imødekomme, at vi tegnede servicekontrakter,
og instituttets annuum kan kun i helt minimalt
omfang bære at betale serviceassistance fra leverandør
firmaet. Eksempelvis kostede 13 timers servicearbejde
os 10.773,21 kr. Af ovennævnte årsager må
en stigende andel af forskningstiden anvendes til vedligeholdelse
af kompliceret elektronisk apparatur
(J. Rostgaard).
5. Undersøgelser over neuroendoknne døgnrytmesystemer
i mellemhjernen
Vore undersøgelser over nerveforbindelser mellem
corpus pineale og centralnervesystemet i forskellige
gnavere fortsætter. Undersøgelserne har koncentreret
sig om lokalisation af neuropeptider i de nerver, der
innerverer corpus pineale. Laboratoriet har tidligere
demonstreret forekomsten af nervetråde, der indeholder
vasoaktivt intestinalt peptid (VIP). Det er nu også
lykkedes at demonstrere nervetråde, der indeholder
et peptid af samme familie som VIP peptid histidin-
isoleucin (PHI). Yderligere har vi også kunnet
demonstrere tilstedeværelsen af somatostatinholdige
nervetråde i kirtlen (M. Møller, J. D. Mikkelsen).
5.1 Melatonien er foreløbig det bedst undersøgte sekretionsprodukt
fra corpus pineale. Vi har ved hjælp
af immunhistokemi kunnet lokalisere dette hormon i
forskellige celler i både den superficielle og dybe del af
corpus pineale komplekset hos guldhamsteren. Cellerne
sender ligeledes udløbere ned i habenulaområdet
til områder grænsende op til ventriklen, tydende på et
muligt »input« fra cerebrospinalvæsken til pinealocytterne.
I samarbejde med G. M. Brown, McMaster
University, Hamilton (M. Møller).
5.2 Det har længe været postuleret, at der skulle være
en direkte anatomisk forbindelse mellem nucleus suprachiasmaticus,
en kærne, der regulerer døgnrytmen i
corpus pineale, og selve corpus pineale. Imidlertid har
dette indtil dato ikke været teknisk muligt at vise.
Fremkomsten af neurontracingteknikken, der benytter
lektinet phaseolus vulgaris (PHA-L) som sporstof,
har givet mulighed for at kortlægge de efferente projektioner
fra denne kærne. Vi har derfor startet en række
injektioner med henblik på at kortlægge disse forbindelser
hos rotten og ørkenrotten (J. D. Mikkelsen,
M. Møller).
5.3 Et andet center, nucleus raphe dorsalis, beliggende
i mesencephalon, er ligeledes involveret i biologiske
rytmer. Muligheden for en projektion fra denne
kærne til corpus pineale er blevet undersøgt. Vore
første sporstofinjektioner har vist en reciprok forbindelse
til habenula-området i epithalamus, et område,
der har direkte forbindelse til corpus pineale. Det er
hensigten ved hjælp af en kombination af neurontracingteknikken
og immunhistokemi at undersøge neurotransmittorer
i dette system (D. Sestoft,
M. Møller).
5.4 Injektion med PHA-L i forskellige områder af
striatum er blevet foretaget med det formål at kortlægge
den topografiske organisation af projektioner til
globus pallidus og substantia nigra. I samarbejde med
A. Fink-Jensen, J. Scheel-Kriiger, Skt. Hans Hospital
og H. J. Groenewegen, Vrije Universitet, Amsterdam
(J. D. Mikkelsen).
6. Diabetesforskning
6.1 Undersøgelser af de morfologiske forandringer
der forekommer i væggen af blodkarrene hos patienter
med diabetes mellitus.
6.2 Morfologiske og histokemiske undersøgelser af sekretionsprocessen
i isolerede Langerhanske øer fra
rotter og mennesker.
6.3 Undersøgelser afden cytotoxiske effekt af humant
og interleucin 1 på endokrine celler i pancreas og i thyroidea
og på isolerede nerveceller.
6.4 Forsøg på en morfologisk og biokemisk identifikation
af receptoren for væksthormon i en type insulinproducerende
svulstceller (J. Egeberg).
278 Universitetets årbog 1986
7 Lokalisation, omsætning og ontogenese af Epidermal
Growth Factor
Epidermal Growth Factor (EGF) er et peptid bestående
af 53 aminosyrer, som hører til den stadigt voksende
gruppe af peptider, som er af betydning for cellulær
vækst og differentiering. Dets virkninger er receptor
medierede, og epitelceller i de fleste organsystemer
har recptorer for EGF. EGF har en række potente biologiske
effekter, men man kender kun i meget begrænset
omfang dets fysiologiske betydning, hvilke væv det
produceres i, dets omsætningsforhold, om det secerneres
endokrint eller kun exokrint, dets ontogenese, betydning
for fosterudvikling og for forekomsten af maligne
sygdomme.
Vi har produceret en række antistoffer mod EGF,
som er oprenset fra henholdsvis human urin og rottespytkirtler.
Ved hjælp af disse antistoffer har vi undersøgt
forekomsten af EGF hos menneske og rotte og påvist
det i exokrine celler i mundhulens og næsens kirtler,
i Brunnerkirtlerne i duodenum, i tyndtarmens Paneth
celler, i distale tubuli i nyren og i lungen i type II
pneumocyterne. Vi har foretaget en ontogenetisk undersøgelse
hos rotten og fundet, at EGF først forekommer
få dage før fødslen. I humane fostre kan det påvises
allerede i uge 16.
EGF findes primært i sekreter i mave-tarmkanalen
og respirationsvejene, samt i urinen. Dets funktion her
er formentlig at fremme opheling af epitheliale defekter.
Vi har påvist, at det fremmer sårheling i duodenum
og ved autoradiografi fundet, at det bindes kraftigt
til epitheliale defekter, men kun i mindre udstrækning
til den normale slimhinde. Vi er i færd med at undersøge
ved hjælp af peroral indgift af radioaktivt
mærket EGF, hvorvidt det optages i tarmen i intakt
form og også, hvor langt det når ned i tarmen før det
bliver enzymatisk inaktiveret. Tilsvarende undersøges
dets omsætning efter intravenøs administration. I
relation til diskussionen af, om det også secerneres endokrint,
undersøges det på rotter, om spytkirtel EGF
har betydning for fosterudvikling og lactation.
7.1 Sucralfat er et stof, som anvendes i behandlingen af
ventrikelulcera. Man kender ikke dets virkningsmekanisme,
men vi har påvist, at det ved surt pH binder EGF
og er på en rottemodel ved at undersøge, om dets virkning
er sekundær til denne effekt. Ligeledes har Zink en
beskyttende virkning på ventrikelslimhinde. Det undersøges,
om denne effekt har relation til EGF, eller evt.
EGF-binding. I samarbejde med E. Nexø, L. Raaberg,
M. Dreyer, J. Rostgaard (S. Seier Poulsen).
8. Undersøgelser af peptidhormoner i mave-tarmkanalen
Ved immunhistokemiske metoder undersøges lokalisationen
af forskellige peptidhormoner i mave-tarmkanalens
nerver og endokrine celler. Der arbejdes især
med GRP (gastrin realising peptide), VIP, GLP I og
II og Pepsinogen A og C. I samarbejde med J. Holst,
T. Skak Nielsen, S. Knuthsen, K. Ørskov Nielsen, Pal
Sceczi (S. Seier Poulsen).
9. Kromosomundersøgelser og organmorfologiske studier
Kortlægning af forsøgsdyrs, husdyrs og zoodyrs
karyotyper med henblik på studiet af den cytogenetiske
evolutionsmekanisme fortsættes. En samkøring af
den cytogenetiske metodik og dele af DNA teknikken
har indtil videre kun været mulig i meget begrænset
omfang.
9.1 U ndersøgelse af RVC-syndromets kliniske, anatomiske
og patofysiologiske forhold er fortsat med henblik
på komparative studier. Undersøgelsen støttes
som hidtil afStatens jordbrugs- og veterinærvidenskabelige
Forskningsråd. Specielt er det undersøgt, om der
består kobling mellem arveanlægget for RVC-syndromet
og anlæggene for et antal blodtype-, hæmoglobintype-,
og transferrinsystemer. Undersøgelsens målsigte
er eliminering afbærere af anlægget for RVC-syndromet.
Undersøgelsen udføres i samarbejde med
blodtypelaboratoriet, i begyndelsen af undersøgelsen
ved Den kgl. Veterinær- og Landbohøjskole, nu ved
Statens Husdyrbrugsforsøg, Foulum. En arvelig centralnervesystem
sygdom, Weaver-syndromet, er påvist
hos RDM-kvæg, og de indledende undersøgelser af
denne sygdom er påbegyndt. Arveanlæggene for Weaver-
syndromet synes for indeværende at blive spredt
med en hastighed, der, uden aktiv indgriben, vil medføre
alvorlige landsøkonomiske tab. De indledende undersøgelser
foregår i samarbejde med Landskontoret
for kvæg, Århus, og Statens veterinære Serumlaboratorium.
Med støtte fra Statens jordbrugs- og veterinærvidenskabelige
Forskningsråd gennemførtes i maj-juni et
I Vi måneds forsknings- og studieophold ved Kansas
State University, Department of Pathology, College of
Veterinary Medicine, Manhattan, Kansas, USA.
Sammen med professor H.W. Leipold foretoges
studier af RVC- og Weaver-syndromernes klinik,
samt normale og patologiske anatomi. Med økonomisk
støtte fra bl.a. Landbrugets Hudefond søges etableret
et gendepot for dybfrossen sæd fra arvebelastede
tyre. Gendepotet etableres ved kvægavlsforeningen
Nordjyden, Drastrup, Ålborg SV. Indsamling af
dybfrossen sæd fra forskellige tyrestationer til gendepotet
er påbegyndt. På Statens veterinære Serumlaboratorium
foretages obduktioner af tilsendte kalve med
henblik på studiet af udviklingsfejl og disses mulige arvelige
årsag (K. M. Hansen).
10. Embryologiske undersøgelser
Afslutning af undersøgelser af medfødte misdannelser
i de kvindelige kønsorganer (spec. moderskeden) sammenholdt
med eksperimentelle embryologiske undersøgelser.
Det lægevidenskabelige Fakultet 279
11. Makroskopisk anatomisk undersøgelse
Klinisk gennemprøvning af blokade af overekstremitetens
nerver, baseret på ændring af teknikken efter
anatomiske undersøgelser af kar og nerver (plexus
brachialis) i armhulen (Frede Bro-Rasmussen m.fl.).
Redaktionsvirksomhed:
M. Møller medredaktør af >Journal of Pineal Research
«.
K. M. Hansen medlem af Den videnskabelige komité
for tidsskriftet: »Génétique«, Sélection, Evolution,
Frankrig.
Rejser:
Efter invitation fra den polske stat deltog K. M. Hansen
i juli måned i »7th European Colloquium on Cytogenetics
on Domestic Animals« og forelagde et arbejde
om: High resolution of Bovine Chromosomes.
Andet:
M. Møller medlem af bestyrelsen af »European Pineal
Study Group«.
M. Møller sekretær i »Dansk Selskab for Neurovidenskab
«.
Publikationer:
Bennike, P: Knogleanalyser. Arkæologisk Felthåndbog,
Det arkæologiske Nævn, s. 03, København
1986.
—, Ebbesen, K., Jørgensen, L.B.: Early Neolithic Skeletons
from Bolkilde Borg, Denmark. Antiquity
Vol. LX, No. 230, s. 199-209, England 1986.
-, Ebbesen, K., Jørgensen, L.B.: Menneskefundet i
Bolkilde. Nordslesvigske Museer 13, s. 86-115,
Tønder 1986.
Fredebo, L.: Dental treatment in the Stone Age.
Bulletin of the History of Dentistry Vol. 34, No. 2, s.
81-87, New York 1986.
-, Gylding-Sabroe, J.P.: Rheumatic arthritis in a Danish
skeleton 2000 years old? Clinical Rheumatology
Vol. 5, No. 2, s. 16-17, Brussel 1986.
-: Behandlingsspor på patienter fra stenalderens
"skadestuer". Historisk forening for Værløse Kommunes
Årskrift årg.37, s. 11-18, Værløse 1985.
Larsen, B., Hansen, K.M.: Linkage analysis of loci
controlling blood groups and the rectovaginal constricition
syndrome in Jersey cattle. Animal Genetics
17, s. 277-82, Glasgow 1986.
Mann, G.E., Møller, M., Poulsen, J.H., Wilson, S.M.,
Ydilevich, D.L.: Autoradiographic localization of
transported neutral amino acids in epithelia of cat
submandibular and sublingual salivary glands.
Cell and Tissue Research 246, s. 353-58, Heidelberg
1986.
Matthiessen, M.E., Egeberg, J.: Medicinsk embryologi.
København 1986, 164 s.
Mikkelsen, J.D., Møller, M.: The presence ofsubstance
p-immunoreactive nerve fibres in the organum
vasculosum laminae terminalis of the Mongolian
gerbil (Meriones Unquiculatus). Cell Tissue Res.
246, s. 219-22, Heidelberg 1986.
—, Møller, M.: The presene e ofsubstance P-immunoreactive
nerve fibres in the organum vasculosum laminae
teminalis og the Mongolian gerbil (Meriones
unquiculatus). Cell Tissue Res. 246, s. 219-22, Heidelberg
1986.
Møller, M., Jørgensen, O.S.: Localization of the neuronal
cell adhesion molecule D2-protein in explant
cultures of dorsal root ganglia by use of thecolloidal-
gold immunocytochemical techniue. Histochemistry
85, s. 395-401, Heidelberg 1986.
—: The human fetal pineal gland morphologisal indications
of a photoreceptive capacity. The Pineal
Gland During Development, D. Gupta, R. K. Reiter(
eds), s. 80-88, London 1986.
—, Korff, H.: Tracing of pinealopetal projections by
use of in vivo and in vitro retrograde horseradish
peroxidase technique. Advances in pineal research,
R. J. Reiter, M. Karasek (eds) , M. Karasek, s. 51-
59, London 1986.
—: Eksperimentelle neuroanatomiske studierover den
centrale innervation af corpuspineale. En oversigt
(Disputats). København 1986, 47 s.
—, Jørgensen, O. S.: Localization of the neuronal cell
adhesion molecule d2-protein in explant cultures of
dorsal root ganglia by use of the colloidal-gold immunocyto-
chemical technique. Histochemistry 85,
s. 395-401, Heidelberg 1986.
Olsen, P.S., Poulsen, S.S., Therkelsen, K., Nexø, E.:
Oral administration of synthic human urogastrone
promotes healing of chronic duodenal uleers in rats.
Gastroenterology Vol. 90, s. 911-17, San Francisco
1986.
—, Kirkegaard, P., Poulsen, S.S., Nexø, E.: Vasoactive
intestinal polypeptide and acetylcholine stimulate
exocrine secretion of epidermal growth factor from
the rat submandibular gland. Regulatory Peptides
15, s. 37-46, Holland 1986.
Poulsen, S.S., Olsen, P.S., Raaberg, L., Therkelsen,
K.: Omeprazole accelerates healing of cysteamine
induced duodenal uleers in rat. Scandinavian Journal
of Gastroenterology Vol. 21 Suppl. 118, s. 77-
78, Oslo 1986.
—, Nexø, E., Olsen, P.S., Hess, J., Kirkegaard, P: Immunhistochemical
localization of epidermal growth
factor i n rat and man. Histochemistry 85, s. 389-94,
Tyskland 1986.
-, Raaberg, L., Therkelsen, K., Olsen, P.S., Kirkegaard,
P.: Effect of Antisec retorv Agents and Vagotomv
on Healing of "Chronic" Cysteamine-induced
Duodenal uleers in Rats. Digestive Diseases and
Sciences Vol. 31 No 7, s. 753-59, USA 1986.
Reuss, S., Møller, M.: Direct projections to the rat pi-
10 Årbog 1986
280 Universitetets årbog 1986
neal via the stria medullaris thalami; a horseradish peroxidase
anterograde tracing study. Cell Tissue
Res. 244, s. 691-94, Heidelberg 1986.
—, Møller, M.; Untersuchungen zur zentralen Innervation
der Epiphysis Cerebri der Ratte. Anat. Anz.
161, s. 158-59, Jena 1986.
Vester-Andersen, T., Broby-Johansen, U., Bro-Rasmussen,
F.: Perivascular axillary block VI: the distribution
of gelatine solution injected into the axillary
neurovascular sheath of cadavers. Acta Anaesthesiol.
Scand. 30, s. 18-22, København 1986.
Ørskov, C., Holst, J., Knuthsen, S., Baldissera,
F.G.A., Poulsen, S.S., Nielsen, O.V.; Glucagon-like
peptides GLP-1 and G LP-2, predicted products
of the Glucagon gene,are secreted sepatately from
pig small intestine but not Pancreas. Endrocrinology
Vol. 119, No. 4, s. 1467-75, USA 1986.
Morten Møller
4. Medicinsk-anatomisk Institut C
Stab:
VIP: Antal årsværk: 10,3.
Professorer: O. Behnke, H. Moe.
Lektorer: L.Andersen, afd.leder F. Boj sen-Møller,
H.J enssen, H. B. Mikkelsen, K. Nilausen, P. Rømert,
L. Thuneberg, J. Tranum-Jensen.
TAP: Antal årsværk: 9,9.
B. G. Andersen, M.Juhl Christensen, B. Christensen,
K. Christensen, S. Fich (orlov), L. Hansen, V. Haidemann,
U. Hellhammer, Aa. Nørgaard (fratrådt 8/9),
S. Peters, L. Sharwany, K. Sjøberg, K. Stub-Christensen,
H. Øhlenschlæger, K. Østrem.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsopgaver falder indenfor områderne
cytologi, histologi, makroskopisk anatomi og
neuroanatomi. Deres væsentligste sigte er at give en
beskrivelse og en visuel fremstilling af mikroskopiske
og makroskopiske strukturer, som de forekommer hos
mennesket og i øvrigt indenfor biologien under normale
forhold og under sådanne eksperimentelle påvirkninger,
som kan bidrage til at belyse kliniske fænomener.
Nogle af opgaverne løses i samarbejde med forskere
ved andre danske eller udenlandske institutioner. I
den følgende redegørelse for de enkelte projekter er anført
den medarbejder på institutter, som er hovedansvarlig
for det pågældende projekt.
I. Peptiderge nervecellers morfologi
Det hypothalamiske neurohypofysære system er en
klassisk model til undersøgelse af disse nerveceller. Systemet
består bl.a. af nerveceller i nucleus supraopticus
med udløbere til neurohypofysen, hvor cellernes sekretionsprodukt,
det antidiuretiske hormon og oxytocin,
udskilles i blodet. Morfologien af disse nerveceller og
deres udløbere er undersøgt elektronmikroskopisk hos
rotter. Med tilførsel af varierende mængder vand til dyrene
reguleres nervecellernes aktivitetsniveau.
1.1 Indholdet af mikrovesikler er undersøgt i nervecelleudløberne
i neuronhypofysen ved hjælp af morfometri.
Ved højt aktivitetsniveau er påvist et stort antal
mikrovesikler især nær karrene, og det antages, at disse
vesikler transporterer membranmateriale tilbage til
cellen (Lars Andersen).
1.2 Kernelegemerne i nucleus supraopticus undersøges
morfometrisk for at påvise strukturelle forskelle
ved forskellige aktivitetsniveauer (Lars Andersen).
1.3 Sekretkornene i nucleus supraopticus og i neurohypofysen
undersøges morfometrisk (Lars Andersen, i
samarbejde med Niels Keiding, Statistisk Forskningsenhed).
2. Blodplademembraners dynamik
Undersøgelse over blodplademembraners dynamik i
forbindelse med optagelse af partikulære stoffer er
bragt til en foreløbig afslutning. Forsøgsrækken er udvidet
til at omfatte blodpladers interaktion med collagen
og proteoglycaner i erkendelse af, at blodpladers
reaktion med bindevæv — som det fx finder sted under
blødningsstandsning - primært må være en interaktion
med proteoglycaner (O. Behnke).
3. Laboratoriet for funktionel anatomi: Biologiske vævs
og strukturers styrke og elasticitetsforhold.
3.1 Elastisk energirestitution og effektforstærkning i
humane plantaris-sener
Med accelerometri og kraftplatform måles de elastiske
egenskaber i humane sener og senespejl med henblik
på bestemmelse af elastisk stivhed, viskositetsafhængighed,
elastisk energimængde og effektforstærkning
(F.Bojsen-Møller, i samarbejde med Erik Simonsen,
Arbejdsmiljø Instituttet, og R. Edgerton, Dept. ofKinesiology,
University of Los Angeles, USA. Arbejdet
indgår i Erik Simonsens licentiatafhandling).
3.2. Hælbaldens stæddæmpende egenskaber
De elastiske egenskaber og energiabsorptionen ved
langsomme og hurtige kompressioner af humane hælbalder
måles på præparater, og på forsøgspersoner
hvor den venøse fyldning er intakt (F. Bojsen-Møller, i
samarbejde med Uffe Jørgensen, Ortopæd-kir, afd.,
Rigshospitalet. Projektet indgår i Uffe Jørgensens disputatsarbejde
i samarbejde med Sportsmedicinsk Klinik
i Linkoping).
Det lægevidenskabelige Fakultet 281
3.3. Vibrationsover/ørsel i ligamentum collaterale medtale
genu til klinisk vurdering af knæskader og deres rehabilitering
hos sportsudøvere
Hos fodboldspillere med beskadiget medialt kollateralt
ligament undersøges vibrationsoverførslen fra femur
til tibia med varierende udspænding af ligamentet
og i forskellige faser af rehabiliteringen. Energien
appliceres på mediale femurkondyl som hvid lyd og
optages med accelerometer på tibia, hvorefter signalet
frekvensanalyseres, og egenfrekvensen og de harmoniske
svingninger udfindes (F. Bojsen-Møller, i samarbejde
med overlæge, dr.med. Jens Halkjær Kristensen,
Idrætsklinikken, Rigshospitalet, og. cand.polit.
Michael Brock, Briiel & Kjær A/S).
3.4. Lacuna vasorum og femoralhernier - en biomekanisk
og røntgenologisk undersøgelse af aflukningsmekanismen
ved bugpresse og ved sufficiente og insufficiente
veneklapper (F. Bojsen-Møller, i samarbejde
med Jan Hahn Petersen, Kir.afd.D, KAS Gentofte).
4. Keratiniseringsprocessen
Ved keratiniseringsprocessen menes de ændringer,
som hud og hårs levende celler gennemgår under deres
omdannelse til døde, forhornede celler. Et af de
kontroversielle spørgsmål vedrørende keratiniseringsprocessen
er, hvilken rolle de såkaldte keratohyalin og
trichohyalingranula spiller. I modstrid med gængs opfattelse
har jeg påvist, at der findes flere typer granula.
Ved hjælp af røntgenmikroanalyse og utraditionel cytokemi
forsøges vist, at disse granula har forskellig
funktion:
a) Svovlholdige keratohyalingranula synes at være
involveret i dannelsen af et særligt proteinlag langs
forhornede cellers plasmamembran. Ifølge biokemiske
undersøgelser er dette protein, involukrin, fattigt
på svovlholdige aminosyrer. Ved røntgenmikroanalyse
kan der imidlertid påvises 5-10 gange mere svovl
end i de forhornede cellers keratin.
b) Fosforrige keratohyalingranula i hud og trichohyalingranula
i hårsækken reagerer med protein A
stabiliseret kolloidalt guld. Metoden viser, at disse to
typer granula er funktionelt beslægtede. Forhornede
celler fra hårets cortex reagerer kraftigt med guld til
trods for, at disse celler ikke har indeholdt granula.
Oprindelsen til de reaktive proteiner i disse celler undersøges.
Udover at belyse keratiniseringsprocessen er disse
undersøgelser af betydelig metodemæssig interesse,
da de klart illustrerer artefaktmuligheder ved anvendelse
af kolloidalt guld i immuncytokemisk sammenhæng.
c) Endelig undersøges den morfologiske og kemiske
differentiering afintermediære keratinfilamenter i hårets
cortex. Denne differentiering indebærer et samspil
mellem filamentøse og svovlrige, accessoriske proteiner
(H.Jessen).
5. Macrophag-hgnende interstitialceller (MAIC)
Hovedparten af interstitielle celler imellem tyndtarmsmuskulaturens
to lag kan hos musen henføres til
tre lys- og elektronmikroskopisk genkendelige celletyper:
Cajal's interstitialceller (CIC), macrophag-lignende
interstitialceller (MAIC) og fibroblaster. Såvel
CIC som MAIC er konstant forekommende, med en
regelmæssig fordeling og stor celletæthed, i hele tarmens
længde, og optræder ligeledes konstant i et arrangement,
hvor CIC er i tæt kontakt med MAIC over
et betydeligt overfladeareal.
Med udgangspunkt i de to celletypers specifikke
indbyrdes relationer, samt i den hypotese (se andetsteds),
at CIC er tarmmuskulaturens pacemakerceller,
undersøger vi, om MAIC kan karakteriseres som
primært phagocyterende celler, eller om de snarere
har en primær sekretorisk funktion. Denne sidste kunne
bestå i en sekretion af prostaglandiner, idet det er
vist, at visse prostaglandiner secerneres af (uidentificerede)
celler i tarmmuskulaturen, har en regulerende
effekt på frekvens og amplitude af pacemakeraktiviteten
(slow waves), samt secerneres af macrophager i
visse sammenhænge (fx inflammation). Vore foreløbige
undersøgelser tyder på, at de topografiske relationer
mellem CIC og MAIC opretholdes i cellekulturer.
En sammenhæng med celler med erkendt fagocytose
funktion er forsøgt gennemført ved immun- og enzymhistokemiske
metoder (H.B.Mikkelsen, L. Thuneberg).
5.1 De ultrastrukturelle ændringer ved metamorfose
hos salamandre undersøges (H.Takahama, H. B.
Mikkelsen).
6. Dystrophia musculorum hos mus
De tidligere omtalte enzymhistokemiske og elektronmikroskopiske
undersøgelser af m. masseter hos dystrofe
mus (jvnf. tidligere årbøger) er afsluttet, og har
vist markante ændringer af muskelfibrene. Celletyper
i bindevævet omkring muskelfibrene er og bliver yderligere
undersøgt ved hjælp af elektronmikroskopiske
og immun- og enzymhistokemiske metoder
(H. B. Mikkelsen, i samarbejde med S. Kirkeby, Institut
for almen og oral Anatomi, Tandlægehøjskolen,
København).
Z Cajal 's interstitialceller
7.1 Cajal's interstitialceller (CIC) er stærkt forgrenede
celler, der - som beskrevet af Ramån y Cajal for
snart 100 år siden - danner bindeled mellem nerver og
glatte muskelceller i tarmens ydre muskellag. CIC har
i disse 100 år været ophav til voldsomme kontroverser,
idet cellerne skiftevis er blevet (og stadig bliver) udlagt
som, eller forvekslet med så forskellige celletyper
som nerveceller, fibroblaster, macrophager og
Schwann'ske celler. Den historiske tradition tro har vi
især hæftet os ved cellernes ultrastrukturelle ligheder
10*
282 Universitetets årbog 1986
med glatte muskelceller.
Med vor nuværende viden samler interessen sig om
C IC i to lokaliteter i fordøjelseskanalen: a) Et netværk
af celler imellem de to ydre muskellag, og b) celler i
det cirkulære muskellags interstitier, der dels innerveres,
dels danner specialiserede cellekontakter (nexuskontakter)
med de glatte muskelceller i dette lag.
Vi har tidligere beskrevet disse forhold i musens
tyndtarm detailleret og har ud fra fysiologiske overvejelser
foreslået, at CIC mellem de to muskellag er
tyndtarmens pacemakerceller. Vi har senere (se tidligere
årbøger) underbygget denne hypotese med en påvisning
af, at en lokal, selektiv destruktion af dette
CIC-netværk medfører et lokalt bortfald af tarmens
basale elektriske aktivitet (slow waves). Hypotesen
støttes nu af uafhængige undersøgelser i udlandet.
Vi har længe arbejdet med at udvikle en metode,
der tillader os at dyrke små stykker isoleret tarmmuskulatur
i vævsdyrkningskamre på en sådan måde, at
spontane, rytmiske kontraktioner opretholdes under
vækst og spredning af glatte muskelceller. Metoden er
nu brugbar og har givet en række resultater, der er nær
publikationsstadiet. De vigtigste fund, registreret på
videotape, kombineret med lys- og elektronmikroskopiske
undersøgelser, udgør en kraftig støtte for ovennævnte
pacemaker-hypotese; Opretholdelsen af den
spontane, rytmiske kontraktilitet af såvel vævs-eksplantatet
som bundter af glatte muskelceller dannet
ved udvækst herfra er betinget af tilstedeværelsen af
CIC. Hvor iagttagelsesbetingelserne tillader det,
d.v.s. i udvæksterne, ses 'spontane' kontraktioner af
glatte muskelceller kun, hvor disse er i kontakt med
CIC-udløbere, i ældre kulturer ikke sjældent begrænset
til den del af en muskelcelle, der er i direkte kontakt
med en CIC-udløber.
Til støtte for de Cajal'ske cellers slægtskab med
glatte muskelceller tjener den iagttagelse, at CIC er
spontant, rytmisk kontraktile celler. Ofte er den spontane
aktivitet af en celle begrænset til en enkelt udløber,
i andre tilfælde synes kontraktion af en ClC-udløber
at udløses af en strækpåvirkning fra de glatte muskelceller,
den kontakter. Disse iagttagelser er gjort på
ikke-trypsineret væv. Efter trypsinbehandling er også
isolerede glatte muskelceller, uden kontakt med andre
celler, spontant kontraktile. En nærliggende årsag er
den i andre laboratorier målte langvarige nedsættelse
(halvering) af membranpotentialet efter trypsinering.
Den umiddelbare fortsættelse af dette projekt må derfor
indebære en registrering ved mikroelektrode-målinger,
dels af hvilepotentialer og deres afhængighed af
dyrkningsomstændighederne, dels af slow waves, om
muligt ved direkte afledning fra CIC (L. Thuneberg,
S. Peters, i samarbejde med Prof. G. Burnstock, University
College London).
7.2. En lys- og elektronmikroskopisk undersøgelse af
CIC i rottens ventrikel (og tyndtarm), omfattende topografiske
og udviklingsmæssige aspekter, har tilvejebragt
en morfologisk basis for en udvidelse af pacemakerhypotesen
til at omfatte en regulering via CIC af
ventriklens peristaltik (Dr. Osama Hussein, Ain
Shams University, Cairo, i samarbejde med L. Thuneberg,
S. Peters).
7.3. Der er til dato publiceret eet arbejde om CIC i den
humane tarm. Som led i en planlagt lys- og elektronmikroskopisk
undersøgele af menneskets tarmmuskulatur
er påbegyndt en opsamling af reseceret væv
(makroskopisk uafficeret/afficeret tynd- og tyktarm)
(J.J. Rumessen, Kir. afd. D, KAS Gentofte, og
L. Thuneberg).
7.4 Under udnyttelse af en forbedret lysmikroskopisk
metode, der tilladeros en selektiv farvning afCIC i hele
muse-tyndtarmens udstrækning, har vi påbegyndt
undersøgelser med det formål, dels at sammenligne
celletæthed i forskellige afsnit af tyndtarmen, dels at
registrere morfologiske ændringer under udviklingen
af CIC (stud.med. I. Hechmann Wittrup, L. Thuneberg).
8. Regulation af LDL degradering via LDL-receptoruajhængige
mekanismer
Den cellulære optagelse og degradering af det cirkulerende
aterogene lav densitets lipoprotein, LDL, er blevet
undersøgt i følgende studier:
8.1 Hos patienter med LDL-receptor defekt er friskisolerede
mononucleære blodceller undersøgt, før og
efter intens LDL-sænkende kirurgisk og medicamentel
terapi (K. Nilausen, i samarbejde med H.Meinertz,
Rigshospitalet).
8.2 Hos normale forsøgspersoner, hvis plasma LDLniveau
er blevet sænket eller øget under diætetisk påvirkning
med henholdsvis vegetabilsk (soja) og animalsk
(casein) protein, er frisk-isolerede mononucleære
blodceller undersøgt. Parallelt med disse in vitro
studier, er udført in vivo LDL-omsætningsundersøgelser
med både nativt og modificeret LDL, således at
såvel den receptor-afhængige som den receptor-uafhængige
LDL-degradering kan sammenlignes både in
vitro og in vivo (K. Nilausen, i samarbejde med
H.Meinertz, Rigshospitalet, J. D. Shepherd, C. Packard,
Glasgow University, Scotland).
8.3 I receptor-negative dyrkede humane fibroblaster,
før og efter incubation med LDL-receptorer, isoleret
fra bovin binyrebark og fra normale humane fibroblaster
(K. Nilausen, i samarbejde med H.Meinertz,
Rigshospitalet, M. Rizack, Rockefeller University,
New York).
Det lægevidenskabelige Fakultet 283
9. Ethanols virkning på leverceller
De tidligere publicerede undersøgelser over ethanols
virkning på leverceller hos gravide mini-pigs og minipig
fostre er udbygget med en netop afsluttet morfometrisk
analyse af et elektronmikroskopisk materiale
specielt fremstillet til dette formål (P. Rømert, i samarbejde
med M. E. Matthiessen, Medicinsk-anatomisk
Institut A).
10. Aldehyders kemi, toksikologi og fiks en ngseffek t
En række aldehyder, der ikke tidligere er brugt til præparation
af væv i forbindelse med lys- og elektronmikroskopiske
undersøgelser, analyseres og vurderes med
henblik på toksicitet og evne til fiksering af levervæv.
Formålet med disse undersøgelser er at finde aldehyder,
der forener lav toksicitet med god evne til vævspræparation
(R Rømert, M. E. Matthiessen, Medicinsk-
anatomisk Institut A, i samarbejde med S. Kirkeby,
Tandlægehøjskolen, København).
11. Membranbeskadigelser fremkaldt af serumkomplementkomplekset
og af poredannende bakterietoxiner
I fortsættelse af tidligere rapporterede undersøgelser
(se årbøgerne 1976-85) har vi i det forløbne år fortsat
undersøgelserne af komplementkompleksets lytiske
effekt på gram-negative bakterier, i første række E.co-
11. Trods adskillige forsøg med forskellige angrebsvinkler
er det ikke lykkedes morfologisk at påvise
komplementlæsioner i bakteriernes indermembran efter
korttidseksposition for komplement, selv ved doseringer,
der giver meget stor tæthed af læsioner i ydermembranen,
— doseringer der langt overskrider den
for bakteriedrab tilstrækkelige komplementdosis. Iagttagelserne
har ledt til den antagelse, at den lytiske
effekt af C5b-9(m) udspilles indenfor en kort periode
af bakteriernes livscyklus, formentlig omkring dehngstidspunktet,
og denne antagelse gøres nu til genstand
for prøvelse.
Vi har endvidere udført en række forsøg til belysning
af membranlipidsammensætningens betydning
for membraners modtagelighed for angreb af forskellige
bakterielle cytolysiner, i første række staphylococcers
a-toxin, for hvilket vi bl.a. har fundet en markant
cholesterol-afhængighed, omend ikke obligat, således
som det er tilfældet for streptolysin-O.
Endelig har vi gjort forsøg på morfologisk at karakterisere
E.coli hemolysinlæsionen, som imidlertid ligger
på grænsen for, hvad vi kan elektronmikroskopisk
opløse (J. Tranum-Jensen, i samarbejde med S. Bhakdi.
Institut f. Med. Mikrobiologie der Justus Liebig
Universitåt, Giessen, Vesttyskland).
12. Elektronmikroskopiske undersøgelser af fedtcellemembraners
struktur
Med henblik på at opnå en topologisk præcisering af
glucosetransportørens lokalisation i fedtcellemembraner
samt at karakterisere det morfologiske grundlag
for transportørens translokation fra en microsom fraktion
til plasmamembranfraktionen under insulinstimulation,
har vi i det forgangne år indledt en række
elektronmikroskopiske undersøgelser af fedtcellemembraner.
Vi har til dette formål udviklet en metode
til isolation af fedtcellers plasmamembran i en meget
ren og veldefineret form, adsorberet til poly-lysincoatede
kulfilm og glasplader for undersøgelse i negativ
kontrastering og ved scanning elektronmikroskopi, ligesom
præparationen danner udgangspunkt for parallelle
biokemiske analyser af membranernes protein-
og lipidsammensætning.
Præparationen har bl.a. vist sig meget tjenlig til at
følge og karakterisere de ultrastrukturelle effekter af
kemiske og enzymatiske dissektioner, hvorunder forskellige
membrankomponenter selektivt kan frigøres.
Vi har i første række fokuseret undersøgelserne mod
en karakterisering af de såkaldte membran-caveolae,
som er næsten ubiquitært forekommende membranstrukturer,
hvis biokemiske sammensætning og funktion
hidtil har unddraget sig opklaring, og som forekommer
i meget stort antal på fedtcellemembraner
(J.Tranum-Jensen, i samarbejde med J. Vinten, Medicinsk-
fysiologisk Institut B, ogO.J. Bjerrum, Proteinlaboratoriet).
13. Hjertet
I fortsættelse af tidligere undersøgelser (se årbøgerne
1974-83) har vi i forgangne år gennemført og afsluttet
en korreleret elektrofysiologisk og morfologisk undersøgelse
af tidlige (0-15 min) ischemiske forandringer i
de subendocardielle lag af myocardieinfarkter med
særligt henblik på at fastlægge det tidsmæssige udviklingsforløb
i præcist definerede dybder. Undersøgelserne
agtes nu fulgt op med en tilsvarende korreleret
identifikation af forbindelserne mellem Purkinje-fibre
og ventrikulært myocardium og af ischemi's indflydelse
på disse forbindelser (J.Tranum-Jensen, i samarbejde
med M.J.Janse, Dept. of experimental Cardiology,
University of Amsterdam, Holland).
14. Undersøgelser, under normale forhold og expenmentel
hypertension, af arteriole- og endothelmorfologi og af
vaskulær permeabilitet
14.1. Ved undersøgelse af aortaendothelet med henblik
på den funktionelle morfologi af de endotheliale
kontaktområder blev det af hensyn til resultaternes
reproducerbarhed fundet nødvendigt at udvikle en
tryk-servo-styring af flowhastighed af perfusionsvæskerne.
Med henblik på lysmikroskopi og dermed øget
mulighed for kvantitering af resultaterne er også en
forbedret teknik til sølvfarvning af endothelcellegrænser
blevet udviklet. Resultaterne viser, at de endotheliale
overlapninger, der ses, når aorta er fixeret ved lavt
tryk, fungerer som en membranreserve, når endothelcellerne
»strækkes«, således som når aorta fixeres ved
højt intravaskulært tryk. En yderligere udvidelse af
284 Universitetets årbog 1986
disse undersøgelser er under planlægning (N.Thorball,
C.Garbarsch, MedicinsK-anatomisk Institut A,
J. Tranum-Jensen).
14.2. Igangværende undersøgelser sigter mod en belysning
af udviklingen af de ultrastrukturelle mediaforandringer
ved hypertension (årbøgerne 1983-85), idet
der dels arbejdes med permeabilitetsundersøgelser,
dels med undersøgelser af de morfologiske forandringer.
Ved induceret hypertension kan der påvises
en generelt øget vaskulær permeabilitet, således som
det kendes fra klinisk-fysiologiske undersøgelser. I
karrene i tarmvæggen hos rotter findes denne øgede
permeabilitet ved anvendelse af tracerstoffet FITCdextran
at ske alt overvejende ad normale permeabilitetsveje,
og langt størstedelen synes at finde sted i kapillærgebetet.
Også i venolers og arteriolers endothel
findes en øget permeabilitet. I arteriolerne sker denne
både ad normal-fysiologiske permeabilitetsveje og
gennem de hypertensivt, »mekanisk« betingede
»gaps« i endothelet. Forekomsten af strukturelle forandringer
i media i forhold til den øgede permeabilitet
står for udredning. Blandt de strukturelle forandringer,
undersøgt efter kortere og længere varende »recovery
« fra en hypertensiv periode, findes ændringer
svarende til forandringerne ved den fysiologiske celledød
og -involution, tydende på, at et tidligt svar fra
karrene, på den hypertensive skade, er af degenerativ
natur. Disse forhold står for yderligere udredninger
(N. Thorball).
15. Media ns k-his to nsk arbejde
Arkiv- og litteraturstudier som forberedelse til en publikation
fra Medicinsk-historisk Museum om de lægevidenskabelige
institutter m.m. i Kirurgisk Akademi
og tilstødende bygninger, i perioden 1842-1942
(H.Moe).
Redaktionsvirksomhed:
H. Moe og F. Bojsen-Møller er medredaktører af Acta
Anatomica.
F. Bojsen-Møller er tillige medredaktør af Acta
Morphologica Neerlando Scandinavica.
O. Behnke er medredaktør af tidsskrifterne European
Journal ofCell Biology og Cell Biology International
Reports.
L. Thuneberg er medredaktør på værk om Cajal's
interstitialceller (CRS Press).
Gæster:
Dr. Osama A. Hussein fra Cairo University har faet
forlænget sit stipendium fra den ægyptiske stat til d. 1/
12.87 og er fortsat tilknyttet instituttet (i samarbejde
med L. Thuneberg).
Dr. H.Takahama har med dansk statsstipendium
været tilknyttet instituttet fra 1/9.86 (i samarbejde
med H. B. Mikkelsen og L. Thuneberg).
Professor M. A. Rizack, Rockefeller University,
New York, har været tilknyttet instituttet i marts 1986
(i samarbejde med K. Nilausen).
Cand.scient. E. B. Simonsen har fortsat sit licentiatstudium
under vejledning af F. Bojsen-Møller i samarbejde
med Gymnastikteoretisk Institut og Arbejdsmiljø
Instituttet.
Cand.med. Uffe Jørgensen er gæst ved instituttet i
laboratoriet for funktionel anatomi (i samarbejde med
F. Bojsen-Møller).
Rejser:
F. Bojsen-Møller har efter invitation deltaget som gæsteforelæser
ved Advanced Conference in Sports Medicine,
Oslo, marts 1986.
L. Thuneberg har efter invitation deltaget som gæsteforelæser
ved »Smooth muscle function symposium
« i Banff, Canada, og i forbindelse hermed været
gæsteforlæser ved Department of Neuroscience,
McMaster University Medical Center, Hamilton, Canadajuli
1986.
K. Nilausen har været tilknyttet Rockefeller University,
New York, som adjunkt professor i august
1986.
J. Tranum-Jensen har efter invitation deltaget som
gæsteforelæser ved Dirk Durrer Memorial Symposium,
Amsterdam, Holland, i maj 1986, samt ved
XXXth Congress of the International Union of Physiological
Sciences, Vancouver, Canada, juli 1986.
Anden virksomhed:
H. Moe har sammen med flere af instituttets medarbejdere
arrangeret en større udstilling på Panum Instituttet
om Niels Stensen i anledning af 300-året for
hans død.
F. Bojsen-Møller har for fakultetet bedømt et disputatsarbejde
indsendt af cand.med. Tom Bendix: Adjustment
of the seated workplace.
Publikationer:
Andersen, L.E.: Morphometric electron-microscopic
investigation of the neurons of the surpraoptic nucleus
in water-loaded, normal and water-deprived
rats. Acta Anatomica Vol. 127, s. 125-32, Basel,
Schweiz 1986.
Behnke, O., Ammitzbøll, T, Jessen, H., Klokker, M.,
Nilausen, K., Tranum-Jessen, J., Olsson, L.: Nonspecific
binding of protein-stabillzed gold sols as a
source of error in immunocytochemistry. Eur J.
Cell Biol Vol. 41, s. 326-38, Stuttgart 1986.
-, Tranum-Jensen, J.; Specialized membrane areas in
non-activated and thrombin-activated platelets.
Scand. J. Haematol. Vol. nr. 37, s. 203-09, Denmark
1986.
Bhakdi, S., Tranum-Jensen, J.; Membrane Damage
by Pore-forming bacterial cytolysis. Microbial Pathogenesis
Vol. 1, s. 5-14, London 1986.
Det lægevidenskabelige Fakultet 285
Tranum-Jensen, J.: Membrane Damage by Channel-
Forming Proteins; Staphylococcal a-toxin,
Streptolysin-O and the C5b-9 Complement Complex.
Biochemical Society Symp Vol. 50, s. 221-33,
England 1986.
Christiansen, P.A., Moe, H.: Niels Stensens barndom
og studentertid i København. En biografisk
skitse. Niels Stensen. En dansk student i 1659 og
noterne i hans Chaos-manuskript, H. D. Schepelern,
s. XI-XV, København 1986.
Cowell, G.M., Tranum-Jensen, J., Sjostfom, H., Norén,
O.: Topology and quarternary structure of
pro-sucrase/isomaltase and final-form sucrase/isomaltase.
Biochemical Journal Vol. 237, s. 455-61,
England 1986.
Jessen, H., Behnke, O.: Selective binding ofcolloidal
gold-protein conjugates to epidermal phosphorusrich
keratohyaline granules and cornified cells. J.
Invest. Dermatol 87, s. 737-40, USA 1986.
Klokker, M., Jessen, H., Behnke, O., Olsson, L.:
Morphological features of established cultures of
human squamous lung carcinoma cells and the
cellular distribution of tumor-specific glycoproteins.
Acta path. microbiol. immunol. scand. Sect. A
94, s. 381-90, 1986.
Midttun, A., Bojsen-Møller, F.: The sacrotuberous
ligament pain syndrome. Modern manual therapy
of the vertebral column, G. P. Grieve (ed.), s. 815-
18, Edingburgh, London, Melbourne, New York
1986.
Moe, H.: Niels Stensen, Childhood and Student Years.
Nicolaus Steno, 1638-1686, Jacob E. Poulsen,
Egill Snorrason, s. 33-50, Herning 1986.
—: When Steno brought New Esteem to Glands. Nicolaus
Steno, 1638-1686, Jacob E. Poulsen, Egill
Snorrason, s. 51-96, Herning 1986.
Norén, O., Sjostrom, H., Cowell, G.M., Tranum-
Jensen, J., Hansen, O.C., Welinder, K.G.: Pig intestinal
microvillar maltase-glucoamylase. Structure
and membrane insertion. J. Biol. Chem. 261,
s. 12306-309, USA 1986.
Norén, O.&.S.H., Cowell, G.M., Tranum-Jensen, J.,
Hansen, O., Welinder, K.G.: Pig Intestinal Microvillar
Maltase-Glucoamylase. J. Biologicai Chemistry
Vol. 261,s. 12306-09, USA 1986.
Olsson, L., Behnke, O., Sørensen, H.R.: Modulatory
effects of 5-Azacytidine, Phorbol ester, and Retinoic
Acid on the Malignant Phenotype of Human
Lung Cancer Cells. Int. J. Cancer 35, s. 189-98,
1985.
Parrisius, J., Bhakdi, S., Roth, M., Tranum-Jensen,
J., Goebel, W., Seliger, H.P.R.: Production of Listeriolysin
by beta — hemolytic strains of Listeria
Monocytogenes. Infection and Immunity Vol. 51,
s. 314-19, USA 1986.
Rømert, P, Matthiessen, M.E.: Tetracycline-induced
changes in hepatocytes of mini-pigs and minipig
foetuses as revealed by electron microscopy.
Acta path. microbiol. immunol. scand sect . AVol.
94, s. 125-31, København 1986.
Matthiessen, M.E., Søgaard-Petersen, B.; Silver
Metheamine staining of normal and carious dentin.
J. Ultrastruct Res. Vol 91, s. 246, New York
1985.
Karin NHaus en
5. Antropologisk Laboratorium
Stab:
VIP: Antal årsværk: 1,5.
Assistenter: Tandlæge V. Alexandersen, overlæge,
dr.med. J. P. Hart Hansen.
Forskningsstipendiat: Mag.scient., lic.med. P. Bennike.
TAP: Antal årsværk: 0,13.
Ejvind Madsen.
Forskningsvirksomhed:
Aktiviteten i Antropologisk Laboratorium har som
tidligere år omfattet løbende registrering og undersøgelse
af skeletfund, som er indsendt af Nationalmuseet
og provinsmuseer i forbindelse med arkæologiske undersøgelser.
I disse undersøgelser har laboratoriet været
bistået af overlæge, dr.med. M. Eiken, overlæge,
dr.med. Ole Vagn Nielsen og professor emeritus, dr.odont.
P. O. Pedersen.
1. Dentalantropologisk forskning
Antropologisk laboratoriums mangeårige odontologiske
medarbejder, professor emeritus, dr.odont. P. O.
Pedersen har fortsat sine undersøgelser af tænder og
kæber i laboratoriets store materiale af eskimokranier.
Han har sammen med rektor, tandlæge Jan Jakobsen
færdiggjort et udførligt arbejde om kæber og tænder
hos mumierne fra Qilakitsoq til publikation i Meddelelser
om Grønland. Han har sammen med tandlæge
Jens Gejlager foretaget odontologiske undersøgelser af
kranier af dansk/norske hvalfangere fra 1600-tallet
udgravet på Svalbard af Sv. E. Albrethsen og medarbejdere,
og han har i tilslutning til antropologiske undersøgelser
af dansk forhistorisk skeletmateriale foretaget
afj. Balslev Jørgensen og Ole Vagn Nielsen udfærdiget
rapporter om tandforhold til de arkæologer,
som har anmodet laboratoriet om sagkyndig bistand.
1.1 I tiden 1984-1986 har tandlægerne Erik Andersen
og Peter Østergaard sammen med P. O. Pedersen gennemført
en systematisk dental-røntgenologisk undersøgelse
af tandmarvskonkrementer i underkæber af eskimoer,
middelalderlige grønlandske nordboer, dan286
Universitetets årbog 1986
ske stenalderfolk og nubiere. De har 1986 afsluttet en
tilsvarende gennemgang af tænderne i underkæber af
norske lapper, undersøgt i Oslo (P. O. Pedersen).
2. Det sørsamiske projekt
I samarbejde med arkæologen Inger Zachrisson og osteologen
Elisabeth Iregren undersøges skeletrester
fra Mellem- og Nordsverige. Gravene har et samisk
præg, og det undersøges, om skeletterne tilhørte et
samisk eller nordisk folk. En rapport er udsendt fra
Historiska Museet i Stockholm. Undersøgelserne fortsættes
(V. Alexandersen).
3. Skateholm projektet
I samarbejde med professor i arkæologi Lars Larsson,
universitetet i Lund, undersøges sen-mesolitiske skeletter
fra Skånes sydlige del. Der er udarbejdet en beskrivelse
af tandsættene til publikation i L. Larsson
(Ed.): The Skateholm project. 1. Man and Environment,
og en artikel i Populår Arkeologi med titlen; Ett
verktyg att tugga och arbeta med (V. Alexandersen).
4. Nordboerne i Grønland
Med museumsinspektør K. Krogh og overlæge,
dr.med. J. Balslev Jørgensen undersøges skeletmateriale
fra kirkegården ved Tjodhildes kirke, Qassiarsuk
(V. Alexandersen).
5. Befolkningen i tidlig neolitikum belyst gennem danske
skeletfund
Videreførsel og afslutning af undersøgelser af hidtil upublicerede
skeletfund fra den tidligste bondestenalder.
Undersøgelsen sker i arkæologisk, antropologisk og
naturvidenskabeligt samarbejde. En stor del af materialet
er tidsmæssigt verificeret med C-14 dateringer.
Isotopanalyser har allerede vist forskel på kosten. Den
antropologiske undersøgelse har omfattet og omfatter
morfologiske, antropometriske genetiske, odontologiske,
ernæringsmæssige og palæopatologiske aspekter.
Resultaterne analyseredes med henblik på biologiske
tand- og knogleforandringer, som kan sættes i relation
til den nye erhvervsform, kost og samfundsstruktur,
der prægede den tidligste del af bondestenalderen (Pia
Bennike).
6. Ernæring og kost i vikingetiden
På grundlag af de udgravede skeletter fra en vikingegravplads
med velbevarede skeletfund på Langeland
er der i samarbejde med den udgravende arkæolog tilrettelagt
et tværvidenskabeligt forskningsprojekt vedrørende
kost og ernæring i vikingetiden. Undersøgelsen
vil omfatte antropometriske, røntgenologiske studier
samt osteonanalyser med henblik på den individuelle
alder (aldersbestemmelser). Desuden vil der i
samarbejde med knoglelaboratoriet på Rigshospitalet
blive foretaget pilotmåling af BMC (Bone Mineral
Content). Preliminære BMC-målinger er gennemført
(Pia Bennike).
7. Menneske og miljø i fortidens Grønland
Som en fortsættelse af de omfattende undersøgelser af
mumiefundet fra Qilakitsoq registreres og katalogiseres
skeletfund m.v. fra Grønland i laboratoriets samlinger
og andre institutioner i Danmark, Grønland og
udlandet m.h.p. tværvidenskabelige undersøgelser i et
bredt samarbejde mellem repræsentanter for læge- og
naturvidenskab samt kulturhistorie (J. P. Hart Hansen).
Redaktionsvirksomhed:
J. P. Hart Hansen er i redaktionskomitéen for Arctic
Medical Research.
Gæster:
Følgende udlændinge har haft længerevarende studieophold
i laboratoriet:
Dr. M. 1. Nicolova, Plovdiv Universitet, Bulgarien.
Elisabeth Cruwys, Department of Physical Anthropolocy,
University of Cambridge, England.
Lydia L. Burell, Department of Anthropology, University
of Colorado, Boulder, Colorado, U.S.A.
Dr. G. Richard Scott, Department of Anthropology,
University of Alaska, Fairbanks, Alaska, U.S.A.
Dr. Raul Murguia Rosete, Centro de Investigacion
y de Estudeos Asanzados IPN, Unidad Mérida, Yucatan,
Mexico.
Rejser:
V. Alexandersen har som inviteret afholdt kursus i
dentalantropologi på Statens historiska Museum,
Stockholm, Sverige, 25.-26. januar og holdt foredrag
på Lunds Universitet 12. april og i Sydsvenska Tandlåkare-
Sållskapet 16. december.
J. P. Hart Hansen har som inviteret holdt forelæsninger
og foredrag ved Medical College of Virginia,
Richmond, Virginia, U.S.A., 21-22. marts, Karolinska
Instituttet, Stockholm, Sverige, 4. april. Center for
Northern Studies and Research, McGill University,
Montreal, Canada, 5.-6. maj, Association of American
Indian Physicians, Albuquerque, New Mexico,
U.S.A., 19.-21. august, og 5th Inuit Studies Conference,
McGill University, Montreal, Canada, 6.-9. november.
Publikationer:
Alexandersen, V: Ett verktyg att tugga och arbeta
med. Populår Arkeologi 4, s. 18-22, Lund 1986.
Bennike, P, Ebbesen, K.: Stenstrupmanden. Fra Holbæk
Amt Årbog 1985, s. 28-40, Holbæk 1985.
-: Stenalderbefolkningen på øerne syd for Fyn. En antropologisk
undersøgelse. Yngre Stenalder for øerne
syd for Fyn, Skaarup, J. (ed.), s. 467-91, Rudkøbing
1985.
Det lægevidenskabelige Fakultet 287
Palaeopathology of danish Skeletons. A comparati- Fredebo, L.; Tandbehandling i stenalderen. Tandve
Study of Demography, disease and Injury. 272 s. lægebladet 89 nr. 12, s. 459-465, København 1985.
København 1985. J. P. Hart Hansen
Det lægevidenskabelige Fakultet 289
Fysiologi
1. Medicinsk-fysiologisk Institut A
Historie:
P. L. Panum forlod Kiel med sidste skib i 1864 for at
overtage det københavnske professorat i fysiologi og
sammenlignende anatomi efter Eschricht. Han betingede
sig dog tidssvarende arbejdsforhold. Efter tegninger
af arkitekt Christian Hansen opførtes 1866-67
et 3-etagers Fysiologisk Laboratorium i gården bag
Kirurgisk Akademi (Bredgade 62, indgang fra porten
i Fredericiagade). Christian Bohr var laboratoriets leder
fra Panums død i 1885 til 1911, da professoratet
overtoges af Valdemar Henriques. På initiativ af dyrefysiologen
og Nobelpristageren August Krog (elev af
Christian Bohr) lod Rockefeller Foundation opføre en
ny laboratoriebygning på Juliane Mariesvej 28-32,
hvor det Medicinsk-fysiologiske Institut i 1928 fik lokaler
side om side med de zoofysiologiske laboratorier.
Einar Lundsgaard overtog det fysiologiske instituts ledelse
i 1934. I 1967 overtog Christian Crone professoratet
efter Lundsgaard. I 1964 oprettedes Fysiologisk
Institut B og i 1967 Fysiologisk Institut C, hvor professorater
tilfaldt hhv. Poul Kruhøffer og Niels A. Thorn.
Som en udløber af Det gymnastikteoretiske Laboratorium
oprettedes i 1952 Neurofysiologisk Institut under
ledelse af professor Fritz Buch thai (støttet af Michelsenfonden),
der i 1980 efterfulgtes af Hans Hultborn.
Til instituttet knyttedes i 1969 et professorat i
adfærdsfysiologi, der indehaves af A. Mosfeldt
Laursen. I 1976 begyndte den lokalemæssige genforening
afinstitutterne ved indflytningen i Panum Instituttet
på Blegdamsvej. I 1986 påbegyndtes en sammenlægning
af Medicinsk-fysiologisk Institut A og Institut
for Biofysik under navnet Institut for almen Fysiologi
og Biofysik.
Stab:
F/P. Antal årsværk: 18.
Professor: C. Crone.
Lektorer: N.Bindslev, H. E. Brøndsted, M.Bundgaard,
M.Colding-Jørgensen, M.Folke, J. Funder,
A.Gjedde, B.G.Munck, J. Hedemark Poulsen, T.
Zeuthen.
Adjunkt: A. J. Hansen.
Civ.ing. & ing.: O.Christensen, S.Christoffersen.
Seniorstipendiat: M. Lauritzen, M. Nedergaard.
Kandidatstipendiat: S.-P Olesen.
Forskningsstipendiat: J.Frøkjær-Jensen, N. K. S.
Kristensen, Pia Therkildsen.
TAP: Antal årsværk: 9.
J.Amtorp, A.K.Andersen, R.S.Christiansen, A.
Damgaards, L.Grøndahl, P. Hagman, S. N. Hansen,
B. Hegner, G. Krogshede, B. Mertz, H. Mosthaf, E.
Munch, M. Nielsen, K.J.Sørensen, H. P. Valdal,
1. Østermark-Johansen.
Forskningsvirksomhed:
I. Kapillærfysiologisk arbejdsgruppe
Mikrokarrenes endothelcellelag er blevet udforsket
v.hj.a. elektronmikroskopiske og fysiologiske teknikker.
Der er gennemført ultrastrukturelle undersøgelser
af endothelcellernes vesikulære invaginationer, af
deres glatte endoplasmatiske retikulum samt af deres
indbyrdes kontaktzoner (tight junctions). Kalcium-ioners
centrale betydning for regulationen af mikrokarrenes
permeabilitet er blevet yderligere undersøgt ved
at følge endothelets elektriske modstand efter tilsætning
af kalciumionophorer. Transporten over lungernes
alveolemembran er blevet undersøgt med særlig
vægt på karakterisering af regulationer bl.a. via adrenerge
B-recptorer. Nye aspekter afadenosins rolle i regulationen
af arteriolers kontraktionsgrad er blevet
belyst v.hj.a. højspecifikke adenosin-receptorantagonister
(M. Bundgaard, C. Crone, A. Fuglsang, J. Frøkjær-
Jensen, S.-P. Olesen).
1.1 Endothelcellens ultrastruktur
Tre-dimensionale rekonstruktioner baseret på ultratynde
seriesnit af hurtigfrosset, frysesubstitueret væv
har klart demonstreret, at de mange vesikulære profiler,
der ses i tilfældige tyndsnit af kapillærendothel fra
ålens svømmeblære, repræsenterer invaginationer af
cellemembranen. Disse strukturer svarer nøje til de invaginationer,
der er beskrevet i en række andre kapillærendotheler.
Dette er vigtigt, da det netop i ålens kapillærer
er påvist, at kemisk fiksering medfører, at antallet
af vesikelprofiler i konventionelle elektronmikroskopiske
tyndsnit øges med en faktor 3 i forhold til,
hvad der observeres efter hurtigfrysning og frysesubstitution.
Dette tyder på, at kemisk fiksering får cellerne
til at kontrahere sig, hvorved en større fraktion af
cellemembranen inkorporeres i invaginationerne, som
dermed bliver mere forgrenede. I tilfældige tyndsnit
vil dette give sig til kende ved en øget hyppighed af vesikelprofiler.
Det er endvidere vist, at en speciel type af
meget små vesikulære profiler (diameter: 20-30 nm),
som kun er beskrevet i hurtigfrosset svømmeblære, repræsenterer
tværskårne intracellulære tubuli.Organisationen
af kapillærendothelers vesikulære strukturer
er blevet rekonstrueret ud fra seriesnit af yderligere to
typer kemisk fikseret væv. Det er vist, at de vesikulære
profiler i endothel fra rottens skeletmuskelkapillærer
repræsenterer invaginationer af samme type, som er
beskrevet i det foregående. I hjerneendothel fra et af
de mest primitive hvirveldyr (slimål, Myxine glutinosa)
er de vesikulære profiler derimod dele af mere rørformede
invaginationer. Forekomsten af invaginationer
i vidt forskellige former for kapillærendothel tyder
290 Universitetets årbog 1986
på, at disse strukturer er et generelt og vigtig karakteristikum
for denne celletype. Invaginationernes funktionelle
betydning er fortsat ukendt. Det forekommer
imidlertid nu vel dokumenteret, at de ikke repræsenterer
et transportsystem (bestående af frie vesikler) for
makromolekyler - som det tidligere har været antaget.
En mulig indgangsvinkel til belysning af de endotheliale
invaginationers funktion er deres strukturelle
lighed med invaginationer i glatte muskelceller (caveolae).
Disse betragtes som et modstykke til tværstribede
muskelcellers T-tubuli og skulle således være involveret
i styringen af den intracellulære kalcium-koncentration.
Vores arbejdshypotese går ud på, at de endotheliale
invaginationer spiller en tilsvarende rolle.
Hypotesen forudsætter eksistensen af intracellulære
kalcium-depoter (svarende til det sarcoplasmatiske
reticulum), som er i tæt kontakt med invaginationernes
cellemembran. Strukturer af denne type er ikke
tidligere demonstreret i kapillærendothel. Ved elektronmikroskopiske
undersøgelser af seriesnit af rottekapillærer
viste det sig imidlertid, at et uventet stort
antal glatte cisterner, med tæt relation til invaginationer
og tight junctions, kunne rekonstrueres.
1.2 Modulation af kapillærpermeabilitet
Der er gode holdepunkter for, at kalcium-ionen er involveret
i regulationen af kapillærendothelets permeabilitet.
Formentlig virker kalcium ved at modificere de
intercellulære tight junctions —enten direkte eller indirekte
via en aktivering af cellens kontraktile apparat.
Tre-dimensionale rekonstruktioner af tight junctions i
kapillærendothel fra rottehjerte og rottediafragma har
demonstreret, at tight junctions er organiseret som et
uregelmæssigt netværk af cellulære kontaktlinier. Disse
linier er forsynet med ganske små porer. Den kalcium-
inducerede modulation af tight junctions kunne
bestå i en ændring af disse porers størrelse og hyppighed.
Vore seneste undersøgelser har været centreret omkring
kalcium-ionens betydning for receptor-medierede
ændringer af kapillærendothelets permeabilitet.
V.hj.a. mikroelektroder følges endothelets elektriske
modstand kontinuerligt. Denne teknik er blevet appliceret
på venøse mikrokar lokaliseret på frøhjernens
dorsale overflade. Superfunderes disse kar med en opløsning,
som indeholder kalcium-ionophorer (dvs.
stoffer, som inducerer en influks af kalcium gennem
cellemembranen og derved hurtigt medfører en stigning
i kalciumkoncentrationen i endothelcellernes cytoplasma),
udløses i løbet af fa sekunder et markant
fald i karvæggens elektriske modstand. Effekten svarer
til den permeabilitetsøgning, der kan opnås ved applikation
af de mest potente receptor-agonister (histamin,
bradykinin, ATP), som inducerer permeabilitetsøgning
via en stigning i den intracellulære kalciumkoncentration.
Den praktiske betydning af vore strukturelle og
funktionelle undersøgelser af kapillærendotheler består
i, at de kan bidrage til en dybere forståelse af de
mekanismer, der virker ved betændelse og andre patologiske
tilstande.
1.3 lonkanaler i endotelcellemembranen
For at undersøge endotelcellemembranens bestykning
med ionkanaler er 'patch-clamp' teknik (se afsnit 3)
blevet anvendt på dyrkede endotelceller. De foreløbige
forsøg tyder på, at endotelcellen indeholder en særlig,
acetylcholin-aktiveret kanal. Aktiveringen ser ud
til at involvere et GTP-bindende protein i cellemembranen,
idet pertussistoksin, som vides at afkoble visse
GTP-bindende proteiner fra deres receptorer, kan
hæmme kanalåbningen.
1.4 Væskeabsorption i lungealveolerne
Som anført sidste år har det overraskende vist sig, at
den væskeabsorption, der normalt sikrer opretholdelse
af tørre lungealveoler, beror på aktiv iontransport
ved hjælp af Na+-K+-ATPasen, lokaliseret til den
mod blodet vendende alveolecellemembran. Yderligere
forsøg har nu godtgjort, at der i den luminale cellemembran
findes en betragtelig permeabilitet for K+.
Da denne permeabilitet kan hæmmes af barium er det
rimeligt at konkludere, at der i den luminale cellemembran
findes K+-kanaler (udover de tidligere beskrevne
Na+-kanaler). Tilstedeværelsen af luminale
K+-kanaler muliggør en sekretion af K+ drevet af
Na+-K+-ATPasen. Endvidere er der holdepunkter
for, at visse alveolecelletyper også besidder Na+-K+-
ATPase i deres luminale membran.
Absorptionen af ioner og væske kan stimuleres af
isoprenalin, der påvirker B-receptorer. I overensstemmelse
hermed kan tilsætning af dcAMP, IBMX og
forskolin stimulere både absorptionen af Na+ og vand
og sekretionen af K+. Den direkte virkning synes at
bestå i en åbning af Na+-kanaler, idet effekten kan
hæmmes af kanalblokkeren amilorid. Alt i alt udviser
alveoleepitelet betydelige ligheder med colonepitelet.
1.5 Vasodilatationsmekanismer i skeletmuskulatur
Adenosins betydning for regulationen af arteriolernes
kontraktionsgrad er blevet yderligere belyst i det forløbne
år. Frøens hudmuskel (m. cutaneus pectoris) er
fortsat den foretrukne præparation. Musklens gennemblødning
undersøges dels i hvile, dels efter 20 sekunders
aktivering af muskelfibrene. Ændringer i den
tilførende arterioles diameter følges på en TV-monitor,
der koblet til et mikroskop. Diameterændringerne
omregnes til ændringer af gennemblødningen.
De første serier af undersøgelser indicerede, at adenosin
frigives fra aktivt muskelvæv for at forårsage en
øget vævsgennemblødning ved en hæmmende effekt
på den præsynaptiske membran af de sympatiske nervefibre.
Eksperimenter med adenosin-receptor-antagoniDet
lægevidenskabelige Fakultet 291
ster tydede initialt på, at adenosin ikke er af afgørende
betydning i hvile, eftersom tilsætning af antagonisten
ikke udløste ændringer i musklens mikrocirkulation.
Imidlertid foreligger der nu adenosin-receptor-antagonister
med forbedret specificitet, og anvendelse af*
disse stoffer har givet holdepunkter for, at adenosin
også er et vigtigt signal i forbindelse med regulation af
muskelvævs hvilegennemblødning. Superfusion af
den hvilende muskel med disse adenosin-receptor-antagonister
medfører en dosis-afhængig arteriolekonstriktion.
Formentlig virker adenosin også i hvile på præsynaptiske
hæmmende receptorer. Dette synspunkt hviler
på en række præliminære eksperimenter, som har vist,
at tilsætning af adenosin-receptor-antagonister ikke
fremkalder arteriolekonstriktion, hvis de glatte muskelcellers
adrenerge alfa-receptorer forinden er blevet
blokeret med phentolamin.
2. Neurobiologisk arbejdsgruppe
Arbejdet i Neurobiologisk arbejdsgruppe har i det forløbne
år igen været centreret om at udforske dele af
hjernens glukoseomsætning, gennemblødning og ionhomeostase
ved forskellige patofysiologiske tilstande.
Der benyttes modeller af kliniske tilstande, såsom apoplexi,
meningitis, migræne og sukkersyge. Det er et
af gruppens mål at nå til en mere klar forståelse af disse
tilstande med henblik på en mere rationel behandling
(N. E. O. Andersen, H. E. Brøndsted, J. Gyring,
A.Gjedde, A.J.Hansen, M.Lauritzen, M.Nedergaard).
2.1. Hjernen benytter almindeligvis udelukkende glukose
som energisubstrat og derfor er bestemmelse af
glukoseforbruget af stor betydning i det eksperimentelle
arbejde. Hidtil er anvendt den såkaldte Sokoloffmetode,
som benytter radioaktivt mærket 2-deoxyglukose.
Den kræver imidlertid en række omregningsfaktorer,
der ikke altid kendes, hvilket gør metoden besværlig
og til tider usikker. Direkte brug af traditionelt
radioaktivt mærket glukose har hidtil været anset for
uanvendeligt, idet mærkningen hurtigt forsvinder fra
hjernen i form af CO2. Derimod forbliver glukose
mærket i kulstofatom nr. 6 tilpas længe i hjernen til at
glukoseforbruget direkte kan bestemmes ud fra den
akkumulerede mængde, i forhold til den med blodet
tilbudte mængde som vist af H. E. Brøndsted og A.
Gjedde. Metoden er nem at anvende og kræver kun en
cirkulationstid af traceren på mellem 4 og 10 min.
Analysen af traceroptagelse i hjernen, som den er
udviklet i gruppen, har faet tiltagende klinisk betydning
efter indførelsen af positron-emissionstomografi.
Ved denne metode roterer scintillationsdetektorer
omkring patientens hoved, hvorved lokalisationen af
de positron-udsendende isotoper bestemmes, i lighed
med princippet ved CT-scanning. Dette muliggør regionale
målinger i hjernen. A. Gjedde har i samarbejde
med Johns Hopkins Universitet i Baltimore og
Montreal Neurological Institute analyseret dopaminreceptorer
i hjernen hos patienter med skizofreni. Ved
indgift af radioaktivt mærket methylspiroperidol (dopoaminagonist)
er det vist at skizofrene — medikamentelt
behandlede såvel som ubehandlede — har en fordobling
i antallet af D2 dopoamin receptorer i basalganglierne.
Arbejdet fortsætter med analyse af en række
endogene stoffer og farmaka.
2.2. Neurobiologisk arbejdsgruppe har i længere tid
studeret fænomenet »spreading depression« og arbejdet
med en teori om at det er ansvarligt for symptomerne
ved et migræne anfald. Martin Lauritzen har
under et studieophold ved New York Medical Center
hos Prof. R. Elinas undersøgt spreading depression på
isoleret skildpaddelillehjerne og vist at høj magnesiumkoncentration
i interstitialvæsken samt blokade af
glutamat receptorer blokerer udløsningen og udbredningen
af spreading depression. Det har hidtil været
umuligt direkte at måle om spreading depression forekommer
i migrænepatientens hjerne. Med udviklingen
af magnetoencephalografi er det nu muligt at måle
de magnetfelter, der opstår ved synkroniseret nerveaktivitet.
M. Lauritzen har i New York vist med den
såkaldte SQUID-teknik (superconducting quantum
interference device) at det er muligt non-invasivt at
detektere spreading depression, i det mindste i skildpaddehjernen.
Teknikken er endnu i sin vorden og det
må antages at vare lang tid før den kan appliceres på
mennesker.
2.3 Apoplexia cerebri er en alvorlig tilstand ofte forbundet
med en langvarig invaliditet. M. Nedergaard
har på rotter vist, at en afbrydelse af blodforsyningen
til en del af hjernen medfører et karakteristisk billede,
hvor centrale dele af hjernen dør (infarceres) og hvor
der i de omkringliggende områder findes spredte døde
nerveceller. I samme område fremkommer i timerne
efter afklemning af arteria cerebri media gentagne episoder
af spreading depression, muligvis udløst fra det
centrale anoksiske område med høj interstitiel kaliumkoncentration.
Det er vist, at forekomsten af disse episoder
hindres ved høj plasma glucose koncentration
og samtidig sker der ingen celleskader i dette område.
Det pointerer endnu engang betydningen af spreading
depression i hjernens patofysiologi.
2.4. Ved en spreading depression øger nervecellemembranen
forbigående sin ion permeabilitet og der
sker en udligning af ionkoncentrationsgradienterne
mellem intracellulærrummet og interstitialvæsken.
A.J.Hansen har i samarbejde med prof. R.Adams,
University of Lawrence, Kansas målt den interstitiale
koncentration af en transmittersubstans, dopamin, i
hjernen ved at benytte en dopamin-følsom mikroelektrode.
Der er vist en betydelig og synkron frigivelse af
292 Universitetets årbog 1986
dopamin ved start af en spreading depression hvilket
peger på at de markante ionfluxer er udløst af en excessiv
transmitterfrigørelse som også M. Lauritzens
forsøg viser.
2.5 Studiet af bakteriel meningitis er fortsat af
N. E. O. Andersen ogJ.Gyring. Man har hidtil ikke
kunnet forklare det lave indhold af glukose og det høje
indhold af mælkesyre i cerebrospinalvæsken hos patienter
med meningitis. Vi har tidligere konstateret forhøjet
intrakranielt tryk, nedsat gennemblødning og
hjerneødem hos dyr med meningitis, hvilket kunne
kompromittere hjernens oxydative stofskifte og fremme
anaerobe stofskifteprocesser og mælkesyredannelse.
Men hjernens indhold af glukose, mælkesyre samt
energirige fosfater var ikke ændrede hos disse dyr og
forholdene i cerebrospinalvæsken kunne derfor forklares
ved bakteriernes anaerobe stofskifte. Trods normalt
indhold i hjernebarken af stofskifteprodukter, er
der fundet en markant nedsættelse afhjernens interstitielle
brintionkoncentration hos de syge dyr. Årsagen
hertil kendes endnu ikke, men må antages at have stor
betydning for den ændrede hjernefunktion.
2.6 Studier på dyr er vigtige for forståelsen af, hvordan
organismen reagerer over for udefra kommende
traumer. For nærmere at forstå de tilgrundliggende
mekanismer er det nødvendigt at undersøge vævet på
cellulært niveau. A. J. Hansen har været på studieophold
ved Yale Universitet for at undersøge nervecellens
ionkanaler med den såkaldte »patch-clamp« teknik.
På dyrkede nerveceller er det vist at dendrittræet
besidder stort set samme ionkanaltyper som dem der
findes på nervecelle legemet, hvilket tidligere er blevet
foreslået, og nu direkte er vist. Målingerne fortsætter i
København og vil her sigte mod at karakterisere hvorledes
kanalernes aktivitet påvirkes af forstyrrelse i
energistofskiftet, som det ses ved patofysiologiske tilstande.
3. Arbejdsgrupe vedrørende stoftransport gennem celleog
epitelmembraner
Alle celler er omgivet af en cellemembran, som udover
at udgøre en barriere, besidder evnen til at udføre såvel
passiv som aktiv (energikrævende) transport af
stoffer. I simple celler som f.eks. røde blodlegemer er
de for stoftransporten nødvendige specifikke proteinmolekyler
fordelt jævnt over cellemembranen. I modsætning
hertil gælder det for de epitelceller, som findes
i organismens slimhinder, at de er polariserede og besidder
en asymmetrisk fordeling af transportmolekyler.
De enkelte epitelceller er forbundet med deres naboceller
bl.a. gennem såkaldte 'tight junctions'. Disse
båndformede cellekontakter opdeler cellemembranen
i en luminal membran - som typisk vender imod en af
legemets hulheder - og en basolateral membran, som
vender imod blodkarrene. Eftersom der findes forskellige
transportmolekyler i de to dele af epitelcellemembranen
skabes der mulighed for en vektoriel transport
af stoffer fra epitelets ene side til den anden. Arbejdsgruppen
kombinerer undersøgelser af intakte epiteler
med undersøgelser af simplere systemer såsom: kunstigt
isolerede lever- og kirtelceller, samt membranfragmenter.
En stor del af de anvendte eksperimentelle teknikker
er elektrofysiologiske: måling af membranpotentialer
og -modstande med mikroelektroder, måling af
intra- og ekstracellulære ionkoncentrationer ved hjælp
af ionspecifikke mikroelektroder, bestemmelse af
spændingsforskelle og kortslutningsstrøm dels på isolerede
epiteler med Ussing-kammer-teknik og dels på
cellemembranfragmenter samt kunstige lipidmembraner
indeholdende rekonstituerede ionkanaler ved
'patch-clamp' teknik. Endelig anvendes radioaktive isotoper
til bestemmelse af transporthastigheder gennem
celle- og epitelmembraner (V. Andersen,
N. Bindslev, B. Cherksey, O. Christensen, M. la Cour,
K. Eskesen, M. Folke, M. B. Hansen, P. K.Jensen,
K. Stahl Kristensen, L. Østergaard Kristensen,
B.Munck, B.Nauntofte, J. Hedemark Poulsen, L.
Sestoft, T. Zeuthen).
3.1 Undersøgelser af enkelte ionkanaler
Fra den luminale cellemembran — dvs. den cellemembran
som vender imod hjerneventriklerne — af oksens
plexus choroideus, er det lykkedes at isolere et proteinmolekyle,
der rekonstitueret i syntetiske lipidmembraner
viser sig at indeholde både en kloridkanal og en kaliumkanal.
Membranproteinet kan ekstraheres ved anvendelse
af en furoscmid-affinitets-gel, og har en molekylvægt
på 300 kD. Proteinets kloridkanal kan blokeres med
furosemid, og kaliumkanalen kan blokeres med kinin
(som dog i høje koncentrationer også er i stand til at
blokere kloridkanalen). Ved passage af både klorid og
kaliumioner på samme tid, er proteinets totale elektriske
konduktans mindre end summen af konduktanserne
for de enkelte ioner.
Membranproteinet er også blevet isoleret fra: hjerne-
og nyrebark, hjertemuskulatur, tynd- og tyktarm,
samt røde blodlegemer og en type cancerceller (Ehrlich
ascites tumor celler). Der er holdepunkter for, at
proteinet spiller en rolle i cellers volumenregulation,
som til dels er baseret på evnen til at foretage en reguleret
afgivelse af kalium- og kloridioner.
Med anvendelse af patch-clamp teknik er den luminale
(ventrikulære) cellemembran af plexus choroideus
hos ålepadden Necturus maculosus blevet karakteriseret
mht. elektrodiffusive ionbevægelser.
Der er påvist eksistensen af en kation-selektiv kanal,
som besidder en konduktans på ca. 40 pS, og som udviser
en beskeden grad af specificitet, idet konduktansen
er ens overfor Na+, K+ og Li + . Kanalens
åbensandsynlighed afhænger kun i ringe grad af den
Det lægevidenskabelige Fakultet 293
elektriske spændingsforskel over membranen. Derimod
aktiveres kanalen af calciumioner indenfor koncentrationsområdet
10-8— 10~7 mol/l. Et helt specielt
karakteristikum ved denne kanal er, at dehs
åbensandsynlighed er følsom for trykforskelle over cellemembranen.
Trykafhængigheden er sådan, at et
overtryk på den intracellulære side af membranen åbner
kanalen. Der er således tale om en mekanoreceptorkanal,
hvis fysiologiske funktion må afvente yderligere
undersøgelser.
I samme cellemembran er der desuden påvist eksistensen
af den »store« K-kanal, som besidder en ledningsevne
på ca. 200 pS. Denne fra andre celler velkendte
kanal, hvis åbensandsynlighed er afhængig af
såvel elektrisk spændingsforskel som intracellulær calciumkoncentration,
er i den foreliggende celletype
lukket under fysiologiske omstændigheder. Måske er
dens funktion udelukkende at beskytte cellen imod ekstrem
depolarisering.
Ved patch-clamp undersøgelser findes normalt -
foruden de egentlige kanalstrømme - en DC-strøm,
som traditionelt anses for at repræsentere en læk mellem
membran og patch pipette. Imidlertid viser det
sig, at denne DC-strøm kan nedsættes af kinin, som er
en velkendt hæmmer af kaliumtransport. Endvidere
udviser DC-strømmen ionselektivitet. Det er derfor
sandsynligt, at DC-strømmen i virkeligheden repræsenterer
en K-kanal, der ikke fremtræder som en typisk
kanal af en af følgende årsager: 1) Kanalen er altid
åben, 2) kanalens åbne/lukketider er ekstremt korte,
3) kanalens konduktans er så lille, at strømmen
gennem den enkelte kanal er under støjtærsklen.
3.2 Kloridsekretion i tarm- og spytkirtelepiteler
Sekretionen af klorid i colon (tyktarmen) er forøget
ved visse diarré-typer. Virkningen på kloridsekretionen
af serotonin - der er en etableret transmitter i tarmen
- er blevet undersøgt. Ved tilsætning af serotonin
til serosa-siden af et isoleret tarmepitel fas en stimulation
af kloridsekretionen. Der arbejdes udfra en hypotese
om, at serotonin stimulerer to secondmessengersystemer:
cAMP- og fosfoinositol-systemet. Førstnævnte
medfører en vedholdende stimulation, hvorimod
sidstnævnte antages at ligge til grund for en forbigående
stimulation af transporten. De implicerede
cellulære kontrolsystemers rolle vil blive nærmere undersøgt.
Colonepitelets sekretion af klorid kan stimuleres
med teofyllin - der hæmmer fosfodiesterasen og derved
øger den intracellulære koncentration af cAMP -
og hæmmes med bumetanid, et diuretikum, som er i
stand til at blokere visse co-transportsystemer. Kloridsekretionens
afhængighed af kloridkoncentrationen
giver visse holdepunkter for, at støkiometrien for
cotransportøren er lNa+:IK + ;2Cr. I tilslutning til
disse undersøgelser er der gjort den interessante observation,
at tilsætning af cAMP til colonepitelet kun
fører til en åbning af den til den luminale (mukosale)
cellemembran lokaliserede kloridkonduktans (kloridkanaler),
når stoffet sættes til på epitelets antiluminale
(serosale) side. Denne iagttagelse tyder på, at der i
epitelcellernes basolaterale membraner findes et
transportsystem, der tillader cAMP at trænge ind i
cellerne. Dette transportsystem vil blive undersøgt nøjere.
Med relation til ovennævnte projekter er der blevet
fremstillet en præparation af høj-oprensede membraner
fra colonepitelcellernes basolaterale del. Ved at
anvende en halv snes enzymer som markører er det
lykkedes at oprense membranerne 40 gange uden
nævneværdig kontaminering med mitokondrier. Et af
formålene med denne metode er at forsøge at isolere
den bumetanidfølsomme cotransportør, hvis eksistens
i denne membranfraktion der er gode holdepunkter
for.
I spytkirtlers acinusepitel foregår der også en intens
sekretion af kloridioner. Ligesom i tarmepitelet er der
gode holdepunkter for, at transporten af klorid ind i
cellerne gennem den basolaterale cellemembran sker
ved co-transport. Det har været diskuteret, hvorvidt
støkiometien for dette transportsystem er lNa+;lCl~
eller lNa+:lK+;2Cl~. For at belyse denne problematik
er den ouabainfølsomme K+-influks blevet sammenlignet
med den ouabainfølsomme CVoptagdseshastighed.
Hvis K+ udelukkende blev transporteret
direkte via Na+-K+-ATPasen ville man forvente en
KVCVratio på 12. Hvis på den anden side K+ desuden
transporteredes gennem et co-transportsystem
med en støkiometri på lNa+:lK+:2CI~, ville dette system
— der på indirekte vis drives af Na+-K+-ATPasen
— yde en yderligere transport af 18 K+, således at den
totale K+/02-ratio ville blive 30. Da ratio eksperimentelt
blev bestemt til 33,1, er der gode holdepunkter for,
at støkiometrien er lNa+:lK + :2CI~.
3.3 lontransport i øjets pigmentepitel
Øjets pigmentepitel, som befinder sig mellem den karførende
choroidea og fotoreceptorerne, har i kraft af
transportegenskaber betydning for opretholdelse af
fotoreceptorernes ionmiljø. Ved hjælp af dobbeltløbede
mikroelektroder er pigmentepitelets intracellulære
aktiviter af Na+ og H+ blevet bestemt. Virkningen af
ouabain, en specifik inhibitor af Na+-K+ATPasen, er
blevet undersøgt. Resultaterne tyder på, at der findes
yderligere et transportsystem for Na+. Dette transportsystem
er muligvis koblet til transport af HC03~.
En nærmere karakterisering af dette system må afvente
yderligere forsøg.
3.4. Levercellens volumenregulation
At leverceller besidder mekanismer, der gør det muligt
at kompensere for en forøgelse af cellevolumenet,
er blevet dokumenteret gennem de sidste par år. Såvel
et primært fald i den extracellulære osmolaritet som en
294 Universitetets årbog 1986
primær stigning i den intracellulære osmolaritet udløser
en forøgelse af kaliumpermeabiliteten og et elektrodiffusivt
tab af kalium- og kloridioner fra cellerne
(efterfulgt af vand). Et eksempel er levercellers aktive
optagelse af aminosyren alanin. Her bliver den intracellulære
alaninkoncentration mange gange højere
end den extracellulære, og det ledsagende kaliumtab
har kunnet vises at være udtryk for en nedregulation af
cellevolumenet. Da det glykogennedbrydende hormon
glukagon vides at fremkalde et kaliumtab fra leverceller,
er det nu blevet undersøgt, om der her skulle
være tale om et volumenregulatorisk respons udløst af
intracellulær ophobning af glukosemolekyler. Der er
imidlertid ikke fundet holdepunkter for denne teori,
hvorfor det må formodes at glukosen forlader cellerne
lige så hurtigt som den bliver dannet efter hormonets
tilsætning. Det kan nævnes, at præparation af isolerede
leverceller med et højt indhold afglykogen først lykkedes,
da rotternes lys-mørke cyklus blev ændret, således
at de befandt sig i mørke til umiddelbart før forsøgene
(rotter spiser ikke, når det er lyst).
3.5 Nyrernes funktion ved sukkersyge
De i årbogen for 1985 omtalte teknisk meget krævende
studier af det tubulo-glomerulære feed-back (TGF) i
nyrerne hos kunstigt diabetiske rotter er blevet videreført.
Dette har konsolideret undersøgelsens hovedkonklusion:
nedsat følsomhed af TGF-mekanismen
ved sukkersyge som årsag til det forhøjede glomeruluskapillærtryk.
I forsøgene er der nu desuden foretaget
målinger af sammenhørende værdier af tryk og volumen
i de afsnit af nyrekanalerne, der ligger nærmest
ved Bowmans kapsel. Målingerne viser, at disse kanalers
eftergivelighed (compliance) er forøget med 50%
hos de diabetiske rotter. Fortolkningen heraf må afvente
undersøgelsens videre forløb.
4. Den perifere koncentration af calciumioner i nerveceller
En indirekte metode til registrering af Ca2+-koncentrationen
lige indenfor cellemembranen har tidligere
været omtalt. Metoden bygger på en CaJf-afhængig
K+-konduktans, hvor K+-konduktansen benyttes
som et indirekte mål for Ca2+-koncentrationen.
Metoden har været benyttet til at undersøge indstrømningen
af Ca2+-ioner i snegle-nerveceller under
en depolarisering. Ved at registrere K+-konduktansen
efter depolariseringer af forskellig varighed, har det
været muligt at få et indtryk af, hvorledes CaJ + -koncentrationen
lige under membranen opbygges som
funktion af tiden ved en bestemt depolarisering. Det
har derved vist sig, at koncentrationen ikke stiger eksponentielt,
men at kvadratet på koncentrationen stiger
eksponentielt.
Forklaringen på denne sammenhæng må søges i det
fænomen, at indstrømningen af CaJ+-ionerne hæmmes
af den stigende koncentration afCa> + ioner på indersiden
af cellemembranen. En sådan Ca2+-betinget
hæmning af Ca'+-indstrømningen er beskrevet for
mange typer af nerveceller indenfor de senere år.
Hæmningen kommer til at virke som en feed-back
kontrol af den intracellulære Ca2+-koncentration.
Kontrollen er ret langsom. Ved hvilemembranpotentialet
er tidskonstanten omkring 10 s stigende til 15-20
s ved hyperpolarisering og faldende til et minimum
omkring 1 s ved depolariseringer omkring og over 50
mV (E.Colding-Jørgensen, M. Colding-Jørgensen).
Redaktionsvirksomhed:
C. Crone er redaktør ved Microvascular Research og
News in Physiological Sciences (NIPS).
J. Frøkjær-Jensen er 'consultant editor' ved Tissue
& Cell.
J. Funder er redaktør ved Danish Medical Bulletin.
A. Gjedde er redaktør ved Journal of Cerebral
Blood Flow & Metabolism.
M. Lauritzen er redaktør ved Cephalalgia.
Hæderspriser:
C. Crone har modtaget European Society of Microcirculation's
hæderspris »Malpighi Award« og Fernstroms
Pris, uddelt i Lund, Sverige.
Gæster og rejser:
Wolfgang Claus fra Zoophysiologisches Institut,
Stuttgart (BRD), og Bruce Cherksey fra New York University
har været på studieophold ved instituttet.
Desuden: N.Andersen (Rigshospitalet), stud.med. E.
Colding-Jørgensen, stud.med. M. la Cour, stud.med.
A. Fuglsang, stud.med. M. B. Hansen, stud.med.
N.Knudsen, L.Østergaard Kristensen (KAS Herlev),
U. Meyer (Zoofysiol. Lab. A), B. Nauntofte (Københavns
Tandlægehøjskole).
C. Crone har været gæsteprofessor ved INSERM
Unité 82, Paris.
J. Frøkjær-Jensen har været gæsteforsker ved Laboratory
of Neurobiology, Marine Biological Laboratory,
Woods Hole, USA
A.Gjedde har påbegyndt et 1-årigt ophold ved
Montreal Neurological Institut, Canada.
A.J. Hansen har afsluttet sit \/i årige ophold ved
Section of Neuroanatomy, Yale University, USA.
M.Lauritzen har afsluttet sit 1-årige ophold ved
Dept. of Physiology & Biophysics, New York University.
S.-P.Olesen er påbegyndt et l-årigt studieophold
ved Dept. of Pathology, Brigham and Womens Hospital,
Boston, USA.
Forelæsninger efter indbydelse:
C. Crone ved Université de Strasbourg Frankrig, Eur.
Conf. on Microcirc., Sverige; Amer. Soc. for Microcirc,
St. Louis, USA; Hospital St. Antoine, Paris,
Frankrig; Dept. Physiol., Columbia University, New
Det lægevidenskabelige Fakultet 295
York, USA; 600 Year Anniversary Heidelberg Univ.,
BRD; Int. Congr. Physiol., Vancouver, Canada; 3rd
Eur. Congr. Pneumology, Paris, Frankrig.
J. Frøkjær-Jensen i Biologisk Selskab, København,
hos Draco, Lund, og ved University of Delaware,
USA.
A. Gjedde ved 5th Conjoint Winter Meeting, Society
of Nuclear Medicine, Florida og Washington
DC, USA; HI Reinhardsbrunn Symposium, DDR;
XXX Int. Congr. Physiol. Soc. (Vancouver, Canada)
og satellitsymposium, Seattle, USA; HI World Conf.
Clin. Pharmacol & Therapeut.; Stockholm, 7. Mainzer
Herbsttagung iiber zentralnervoses Gewebe,
BRD, Medizinische Gesellschaft Koln, BRD; Commission
of the European Communities workshop,
Koln, BRD.
A. J. Hansen ved Int. Congr. Physiol., Vancouver,
Canada; University of Toronto, Canada; Sendai Forum,
Japan.
M.Lauritzen ved Nat. Inst. Mental Health, Bethesda,
USA; Dept. Neurol. & Radiol., Mass. Gen.
Hosp., Harvard Med. School, Boston, USA; 2. Int.
Workshop of Brain Imaging, Prag, Tjekkoslovakiet.
S.-P Olesen ved Int. Congr. Physiol., Vancouver,
Canada.
J. Hedemark Poulsen ved University of Liverpool,
England.
T. Zeuthen ved Polytekn. Læreanstalt, afd. Biofysik.
Publikationer:
la Cour M., Lund-Andersen, H., Zeuthen, T: Potassium
transport of the frog retinal pigment epithelium:
Autoregulation of potassium activity in the subretinal
space. J. Physiol 375, s. 461-79, England
1986.
Abbott, N.J., Bundgaard, M., Cserr, H F; Comparative
physiology of the blood-brain barrier. Bloodbrain
barrier in health and disease, M. G. Rumsby,
A. J. Suckling. s. 52-72, England 1986.
Bassingthwaighte, J. B., Chinard, F. P, Crone, C.,
Goresky, C. A., Lassen, N. A. Reneman, R. S.,
Zierler, K. L.: Terminology for mass transport and
exchange. Am. J. Physiol. vol. 250, s. H539-45,
USA 1986.
Bundgaard, M.: Om det strukturelle grundlag for
stoftransport gennem kapillærvæggen. (Disputats).
København 1986, 87 s.
Invaginations of the endothelial cell membrane- a
possible clue to their functional significance. Int. J.
Microcirc.: Clin. & Exp. 5, s. 209, Holland 1986.
Morphology of endothelial tight junctions. Int. J.
Microcirc: Clin.&Exp. 5, s. 172, Holland 1986.
Crone, C.: Oxygen supply to the brain. Oxygen transport
in red blood cells, C. Nicoloau, s. 105-17, Oxford
1986.
-, Olesen, S.P: Autacoids and changes of capillary
permeability. Prog. appl. Microcirc 10, s. 21-31,
Basel 1986.
Modulation ofsolute permeability in microvascular
endothelium. Fed. Proc. 45, s. 77-83, USA 1986.
—: The blood-brain barrier — a modified tight epithelium.
Blood-brain barrier in health and disease, M.
G. Rumsby, A. J. Suckling, s. 17-40, Chichester,
England 1986.
Permeability for small solutes. Effects of inflammatory
mediators. Microcirculation and Inflammation:
Vessel Wall — Inflammatory Cells — Mediator
Interaction, Symposium im Internationalen Wissenschaftsforum,
s. 6, Heidelberg 1986.
Folke, M.: Nyrefysiologi. Fysiologi 3, L. Garby, N. A.
Thorn(red.), s. 69-192, København 1986.
Frøkjær-Jensen, J., Reese, T.S.: Three-dimensional
organization of the plasmalemmal vesicular system
in directly frozen, freezesubstituted frog mesenteric
capillaries. J. Physiol 371, s. 84, England 1986.
-, Wagner, R.C., Andrews, S.B., Hagman, P, Reese,
T.S.: Three-dimensional organization of the plasmalemmal
vesicular system in directly frozen capillaries
of the rete mirabile of the eel. 4th Int. Symp.
on the Biology of the Vascular Endothelial Cell, s.
134, Holland 1986.
—: The plasmalemmal vesicular system in capillary
endothelium. Chemical flxation versus direct freezing.
Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 5, s. 194, Holland
1986.
—: The continuous capillary: Structure and function.
Disputats. Herning 1986, 253 s.
Fuglsang, A., Crone, C.: Adenosine-mediated presynaptic
inhibition of sympathetic innervation as an
explanation of functional vasodilation in skeletal
muscle. Pfliigers Arch. Suppl. 1, Vol. 407, s. A44,
Vesttyskland 1986.
—, Lomholt, M., Gjedde, A.: Blood-brain transfer of
glucose and glucose analogs in newborn rats. J.
Neurochem. 46, s. 1417-428, New York 1986.
Gjedde, A., Wong, D.F, Wagner, H.N.j.: Transient
analysis of irreversible and reversible tracer binding
in human brain in vivo. New perspectives in
neuroimaging and in clinical neurochemistry, s.
223-235, New York 1986.
Gjerris, F, Børgesen, S.E., Schmidt, K., Sørensen,
PS., Gyring, J.: Measurement of conductance to
cerebrospinal fluid outflow by the steady-state perfusion
method in patients with normal or increased
intracranial pressure. Intracranial Pressure VI, JD.
Miller, G. M. Teasdale, J. O. Towan, S. L. Galbraith,
A. D. Mendelow, s. 411-16, Berlin-Heidelberg
1986.
Gyring, J., Gjerris, F, Brøndsted, H. E., Andersen,
N.E.O.: CSF outflow resistance: No current model
is satisfactory. Intercranial Pressure VI, J- D. Miller,
G. M. Teasdale, J. O. Rowan, S. L. Galbraith,
296 Universitetets årbog 1986
A. D. Mendelow, s. 111-17, Berlin-Heidelberg 1986.
Jensen, P.K., Steven, K., Blæhr, H., Christiansen,
J.S., Parving, H.: EfTectsofindomethacinonglomerular
hemodynamics in experimental diabetes.
Kidney Int. 29, s. 490-95, New York 1986.
Kretschmar, R., Landgraf, R., Gjedde, A., Ermisch,
A.: Vasopressin binds to microvesssels from rat hippocampus.
Brain Res. 380, s. 325-30, Amsterdam
1986.
Kristensen, L.Ø., Folke, M.: EfTects of perturbation of
the Na+ electrochemical gradient on influx and efflux
ofalanine in isolated rat hepatocytes. Biochim.
Biophys. Acta 855, s. 49-57, Holland 1986.
Lauritzen, M., Diemer, N.H.: Uncoupling of cerebral
blood flow and metabolism after single episode of
cortical spreading depression in the rat brain. Brain
Res. 370, s. 405-08, Amsterdam 1986.
—: Spreading cortical depression as a mechanism of
the aura in classic migraine. The Prelude to the Migraine
Attack, W. K. Amery, A. Wauquier, s. 134-
41, England 1986.
Mann, G.E., Møller, M., Poulsen,J.H., Wilson, S.M.,
Yudilevich, D.L.: Autoradiographic localization of
transported neutral amino acids in epithelia of cat
submandibular and sublingual salivary glands.
Cell and Tissue Research 246, s. 353-58, Heidelberg
1986.
Nauntofte, B., Poulsen, J.H.: Effects ofCa2+ and furosemide
on Cl' transport and O2 uptake in rat parotid
acini. Am. I. Physiol. 251, s. C175-C85, USA
1986.
Nedergaard, M., Gjedde, A., Diemer, N.H.: The effects
of hyperglycemia in experimental stroke. Acute
Brain Ischemia Medical and Surgical Therapy,
N. Battistini, P. Fiorani, R. Courbier, F. Plum, C.
Fieschi, s. 47-56, New York 1986.
Nedergaard, M., Gjedde, A., Diemer, N.H.: Focal Ischemia
of the Rat Brain: Autoradiographic Determination
of Cerebral Glucose Utilization, Glucose
Content, and Blood Flow. J. Cerebr. Blood Flow
and Metabol 6, s. 414-24, New York 1986.
Nickeisen, C., Weber, T, Hansen, A., Hansen, A.,
Zeuthen, T: Evaluation of a needle pH electrode
for continuous tissue-pH monitoring during labor.
Characteristics during acidosis in the rat. Int. J.
Gynaecol. Obstet. 24, s. 459-66, Irland 1986.
Olesen, S. , Crone, C.: Substances that rapidly
augment ionic conductance of endothelium in cerebral
venules. Acta physiol. Scand 127, s. 233-41,
Sverige 1986.
Rapid increase in blood-brain barrier permeability
during severe hypoxia and metabolic inhibition.
Brain Res 368, s. 24-29, Amsterdam 1986.
Oxygen radicals induce rapid permeability increase
in brain venules. Int. J. Microcirc. Cling.Exp. 5,
s. 230, Holland 1986.
—: Chemically induced reversible increase in ionic permeability
of cerebral microvessels. Proc. IUPS 16,
s. 356, 1986.
Smaje, L.H., Poulsen, J.H., Ussing, H.H.: Evidence
from O2 uptake measurements for Na+-K+-2 Cl
co-transport in the rabbit submandibular gland.
Pfliigers Arch. 406, s. 492-96, Vesttyskland 1986.
Sørensen, P.S., Gyring, J.: Effect ofcerebroventricular
infusion of vasopressin on intracranial pressure,
blood pressure and plasma vasopressin. Intracranial
Pressure VI, J D. Miller, G. M. Teasdale, J. O.
Rowan, S. L. Galbraith, A. D. Mendelow, s . 502-
06, Berlin-Heidelberg 1986.
Wong, D.F., Gjedde, A., Wagner, H.N., Dannals,
R.F, Douglass, K.H., Links, J.M., Kuhar, M.J.:
Quantification of neuroreceptors in the living human
brain. IL Inhibition studies of receptor density
and afiinity. J. Cerebr. Blood Flow and Metabolism
6, s. 147-53, New York 1986.
—, Gjedde, A., Wagner, H.N.; Quantification of receptor
density in the living human brain. 1. Irreversible
binding. J. Cerebr. Blood Flow and Metabolism 6,
s. 137-46, New York 1986.
—, Wagner, H.N.j., Links, J.M., Kuhar, M.J., Gjedde,
A.: Human brain receptor distribution. Science
232, s. 1269-71, USA 1986.
-, Gjedde, A., et a.: Positron emission tomography reveals
elevated D2 dopamine receptors in drug-naive
schizophrenics. Science 234, s. 1558-63, USA
1986.
Zeuthen, T, Christensen, O.: Exit mechanisms for
K+ and Cl~ in leaky epithelia. Renal Physiol. 9, s.
91, Basel 1986.
J. Hedemark Poulsen
2. Medicinsk-fysiologisk Institut B
Historie:
Oprettet 1. august 1964 (med begrænset annuum).
En stab på 1 professor (udnævnt 1. jan. 1964) og 2
videnskabelige assistenter huset midlertidigt i daværende
(eneste) Medicinsk fysiologisk Institut.
J uni 1965 tildelt midlertidige og egne lokaler i Juliane
Mariesvej 26, 1. sal (villaen) og okt. 1965 permanente
lokaler i Juliane Mariesvej 30, stue og kælder.
1973-74: Lokaleudvidelser i juliane Mariesvej 32, stue
og kælder. 1. februar 1980 flyttet til nuværende lokaler
i Panum Instituttet, blok 18, 5. og 6. sal.
Instituttet kan kun i begrænset forstand siges at være
opstået ved deling af Medicinsk fysiologisk Institut,
da hovedparten af de medarbejdere, der inden for fa år
blev ansat ved B-instituttet, ikke havde været ansat
ved Medicinsk fysiologisk Institut.
Det lægevidenskabelige Fakultet 297
Stab:
VIP. Antal årsværk: 9,6.
Afdelingsleder: lektor Gorm Wagner.
Lektorer: H.Galbo, F.Gjedde, S.Nybo Rasmussen,
P. Sejrsen, J. Vinten, G. Wagner.
Seniorstipendiat: B. Sonne, K.Joensen Mikines.
Kandidatstipendiater: M. Kjær, T. Ploug, J. Vissing.
TAP\ Antal årsværk: 12,4.
Heltidsbeskæftigede: 7. 32 timer ugtl: 1. 24 timer: 1.
22,86 timer: 1. 20 timer: 4. 17,14 timer: 1. Praktikant:
1.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed omfatter flere aspekter
af fysiologien, såvel af basal som af mere anvendt
art, og falder (hovedsageligt) inden for områderne
arbejdsfysiologi, endokrinologi-stofskifte,
kredsløbsfysiologi, nyrefysiologi og reproduktionsfysiologi.
Som det fremgår nedenfor udføres hovedparten
af arbejdet i forskergrupper, samlede omkring
konkrete projekter. Disse grupper omfatter i næsten
alle tilfælde også adskillige forskere med ansættelse
uden for instituttet samt videnskabeligt interesserede
studenter.
1. Muskelaktivitets indflydelse på stofskiftet
1.1 Projektgruppe omhandlende relationen mellem fysisk
aktivitet og insulins sekretion og virkning på glukosemetabolismen
hos mennesker
Vi har gennemført tre eksperimentelle studier: Insulins
sekretion og virkning er med hyper- og euglykæmiske
clamp-teknikker blevet bestemt før og efter 7
dages sengeleje hos unge raske forsøgspersoner. Vi
fandt, at sengeleje (fysisk inaktivitet) har virkninger,
der er lige modsat de virkninger, vi tidligere har fundet,
at fysisk træning har: Inaktivitet nedsætter vævenes
insulinfølsomhed og øger betacellernes glukosestimulerede
insulinsekretion. Ved kateterisation af a. og
v. femoralis kunne det godtgøres, at effekten af inaktivitet
er lokaliseret til skeletmuskulaturen. I andre kateterisationsforsøg
kunne vi ved sammenligning af
fund fra et forud arbejdende og et forud hvilende ben
tilsv. konkludere, at den øgning af insulineflekt, som
ses ved helkropsmålinger efter akut fysisk aktivitet, er
lokaliseret til de aktiverede muskler.
1.2 Projektgruppe omhandlende de cellulære mekanismer
bag insulins og kontraktil aktivitets fremning af
membrantransporten af glukose i muskulatur
Vi har været ude af stand til i muskulatur at genfinde
det i fedtvæv observerede (og måske artefakt betingede)
forhold, at insulinstimulering medfører en translokation
af glukosetransporterende protein fra intracellulære
depoter til plasmamembranen. Vi har imidlertid
opnået et positivt gennembrud, der har tilladt os at
fremsætte den hypotese, at såvel insulin som muskelkontraktioner
øger glukosetransporten i skeletmuskulatur
ved at foranledige en lateral diffusion af glukosetransportører
fra specifikke depotsteder i plasmamembranen
(caveolae). Den eksperimentelle baggrund
herfor er et studie, i hvilket det lykkedes os at
fremstille en meget ren plasmamembranvesikelpopulation
ud fra rottemuskulatur. I denne bestemtes glukosetransport
ved equilibriuum exchange betingelser.
Vi fandt nu, at ligevægtsfordelingsrummet for D-glukose
var større, såfremt muskulaturen havde været stimuleret
med insulin eller kontraktioner, end såfremt
den ikke havde, og at der var additiv effekt af de to stimuli.
Disse fund er forenelige med, at flere vesikler efter
stimulation bliver udstyret med glukosetransporterende
protein. Øgede ligevægtsfordelingsrum kan
ikke forklares ved, at eksisterende transportører øger
»turn-over-number«, og vores fund giver således et
solidt bevis for en funktionel rekruttering af glukosetransportører
ved stimulering af glukosetransport.
Udviklingen af vesikelpræparationsteknikken repræsenterer
også et gennembrud derved, at den muliggør
detaljeret fysiologisk og biokemisk karakterisering af
de ved kontraktion og insulin rekrutterede glukosetransportører.
Ud over den beskrevne undersøgelse
har vi belyst effekten af henh. træning og immobilisering
på glukosetransportkapaciteten i (isoleret) skeletmuskulatur.
Som de første har vi vist, at træning øger
såvel den insulin- og den kontraktionsinducerede glukosetransportkapacitet.
Omvendt blev disse kapaciteter
i nogle, men ikke alle muskelfibertyper reduceret
under inaktivitet.
1.3 Projektgruppe, i hvilken det i dyreeksperimenter
undersøges, hvorvidt autonom neuroendokrin sekretion
og deraf følgende substratmobilisering er »feed-back«
eller »feed forward« styret
I overensstemmelse med vor teori om en »feed forward
« styring af substratmobiliseringen under muskelarbejde
har vi i sammenligning med kontroldyr fundet
højere leverglykogennedbrydning og glukoseproduktion
hos rotter, der efter en faste-refeeding procedure
havde øget leverglykogenkoncentration. Dette til
trods for at højt leverglykogen var ledsaget af høj plasma
insulin og glukose.
1.4 Projektgruppe, i hvilken det i humanundersøgelser
undersøges, hvorvidt mobilisering af substrat fra energidepoter
er snævert relateret til substratforbrug eller ej,
og hvorvidt træning resulterer i udvikling af »sportsbinyre-
marv«
Det er lykkedes os at give det hidtil mest direkte bevis
for motoriske centres direkte involvering i udløsning af
hormonrespons og substratmobilisering under arbejde:
vi lod raske arbejde under delvis kurarisering. Eftersom
kurare svækker musklerne, føltes et givet ydre
arbejde vanskeligere og nødvendiggjorde sandsynlig298
Universitetets årbog 1986
vis en større aktivitet i motoriske hjernecentre end i
kontrolforsøg. Denne formodede øgede aktivitet i motoriske
centre var ledsaget af højere koncentrationer
af ACTH, GH, adrenalin og noradrenalin i plasma
og af hurtigere stigning i glukoseproduktion end i
kontrolforsøg. Andre undersøgelser, i hvilke vi gennemførte
identiske arbejdsydelser med og uden epidural
anæstesi, der blokerede afferente impulser fra
den arbejdende muskler, pegede på aktivering af det
autonome neuroendokrine system også fra musklerne.
Vi har endv. i humane forsøg med stimulering af
adrenalinsekretionen v.h.a. henh. hyperkapni, hypoxi
og glukagon underbygget vor teori om, at træning
medfører en øget adrenalinsekretionskapacitet.
Til støtte herfor har vi hos trænede rotter også fundet,
at deres binyremarv bestemt ved morfometri er
større end deres ikke-trænede søskendes (H.Galbo,
K. Mikines, B. Sonne, F. Dela, T. Ploug, B. Stallknecht,
J.L.Nielsen, T. Ohkuwa, J.Vissing,
M. Kjær).
2. Renfremstilling og identifikation af det insulin-bindende
alfa-et serumglobulin
Efter indsprøjtning af radioaktivt insulin vil en dél af
radioaktiviteten bindes til et serumprotein, der under
elektroforese vandrer som et alfa-et globuiin.
For at kunne belyse stoffets fysiologiske betydning
er det nødvendigt at renfremstille det, dels for at fremstille
antistoffer, så man kan måle stoffet i fysiologiske
mængder v.h.a. immunologiske metoder, og dels for at
kunne karakterisere stoffets sammensætning efter partiel
nedbrydning.
2.1 Som nævnt i tidligere årsrapporter er der udarbejdet
en metode til fremstilling af det insulinbindende
alfa-et globuiin fra humant plasma. Fremgangsmåden
er i årets løb blevet modificeret for at søge at nedsætte
denatureringsgraden af slutproduktet. Med denne
metode er der fremstillet en plasmaproteinfraktion,
der er blevet anvendt til antistofdannelse på kaniner
og til undersøgelser i laboratoriet.
2.2 Et væsentligt fremskridt i det forløbne år til bedømmelse
af rensningsgraden af proteinet har været
kombinationen af polyakrylamidelektroforese med
overførsel af de adskilte proteiner til nitrocellulosemembraner
(elektroblotting). Da det søgte protein er
et svagt immunogen, og da antistoffer mod det ofte ikke
er immunprecipiterende, og da andre antistoffer til
belysning af dets sammensætning, som antistoffer
mod insulin og insulins komponenter A og B kæderne
sjældent er det, er det værdifuldt at råde over en metode,
der v.h.a. sekundære antistoffer kan påvise immunologisk
identitet.
2.3 Med denne teknik er den isolerede proteinfraktion
søgt karakteriseret, dels med proteinfarvninger og dels
med immunologiske farvninger. Det har vist sig, at
fraktionen består af to til tre komponenter, hvoraf
den ene er dominerende, de andre mere variable i
mængde og af lavere molekylvægt og rimeligvis nedbrydningsprodukter
af det dominerende protein.
Med fedtvævsmetoden er det fundet at alle tre komponenter
besidder insulin-lignende aktivitet (F. Gjedde).
3. Nyrens rolle i regulationen af extracellulærvolumen,
herunder specielt betydningen af humorale faktorer for
det renale response på ændringer i blodvolumen
Hovedmålet er fortsat at klarlægge de humorale og
nervøse faktorer, som medierer nyrens svar på isotone
(blod-) volumenændringer. Den anvendte dyreeksperimentelle
model indbefatter en extracorporal vaskulær
shunt fra nyre- til halsvene, som tillader fortløbende,
nøjagtig kvantitering af nyrens gennemblødning
samt styring af dyrets (intracorporale) blodvolumen.
For ca. eet år siden måtte vi opgive at undersøge
vort hidtidige forsøgsobjekt, kattenyren, dels fordi
overgangen til brug af destinationsopdrættede dyr
havde medført en voldsom prisstigning på katte, dels
som følge af, at kvaliteten af de opdrættede dyr efterhånden
blev uacceptabelt ringe. Vi har i det forløbne
år udviklet en forsøgsmodel, baseret på brug af rotter,
som, bortset fra oplysninger om den regionale nyrefunktion,
i det væsentlige giver tilsvarende muligheder
som kattemodellen.
I en foreløbig forsøgsrække, hvor blodvolumen akut
øges med ca. 20%, ses det velkendte renale response i
form af øget gennemblødning, vand- og natriumudskillelse
m.v.; herudover har vi, med brug af inulin og
lithium som indikatorstoffer, påvist en signifikant
hæmning af den proximale reabsorptionshastighed,
såvel absolut som fraktionelt i forhold til den glomerulære
filtrationshastighed. Betydningen af det sympatoadrenale
system, atrial natriuretisk faktor m.m. for
dette response undersøges nærmere (S. Nybo Rasmussen).
4. Undersøgelser over diffusion, blodgennemstrømning
og hudens stofskifte
4.1 Undersøgelser over nogle indikatorstoffers fri diffusion
i vand (agargel) er blevet udført. Stoffernes renhed
er ligeledes bestemt ved disse undersøgelser. Der
er desuden udført bestemmelser af diffusionskoeffocienter
for indikatorerne i væskerummet mellem cellerne
i muskelvæv og hjertemuskulatur. De sidste undersøgelser
er udøft i samarbejde med Stig Haunsø. Diffusionsforsøg
på Agar er tillige udført i samarbejde
med Ulla Ribel, Ulla Møller.
4.2 I samarbejde med Poul Jaszczak er udført en række
målinger m.h.p. at vise, at epidermis membranen
har betydning ved måling med en C^-elektrode til
transcutan O2 måling. Desuden er hudens metaboliDet
lægevidenskabelige Fakultet 299
ske hastighed bestemt ved disse undersøgelser. Lignende
undersøgelser er udført i laboratoriet af Henrik
Røgind, Frank Schiødt og Morten Storgaard (P. Sejrsen).
5. Den molekulære baggrund for insulins regulation af
fedtcellers glucosepermeabilitet
V.h.a. homogenisering og oprensning af vesikulære
membranfraktioner er det påvist, at insulinstimulation
af fedtceller bevirker, at et integralt membranprotein,
som medierer passiv transport af glucose i de fleste
af organismens celler, findes i højere koncentration
i en plasmamembran-beriget fraktion, og tilsvarende i
en lavere koncentration i en anden subcellulær fraktion,
som kun indeholder beskedne aktiviteter af markørenzymer
for plasmamembran.
5.1 For at identificere de membranstrukturer i fedtceller,
som ovennævnte glucosetransportørholdige
fraktioner stammer fra, er — i samarbejde med J. Tranum
Jensen, Med. anat. Inst. C, og O.J.Bjerrum,
Proteinlaboratoriet, - påbegyndt udvikling af nye teknikker
til isolering af plasmamembraner fra fedtceller.
Disse teknikker, der som første trin har fastklæbning af
cellerne til en polylysinbeklædt overflade, synes at gøre
det muligt at korrelere ultrastruktur og funktion af
forskellige, hidtil uudforskede membrankomponenter.
5.2 I samarbejde med K. Christiansen og J. Carlsen,
Biokem. Inst. C, er påbegyndt forsøg på at afgøre, om
oprensede insulinreceptorer kan fungere efter inkorporation
i intakte fedtcellers membran (J. Vinten).
6. Genitalfysiologiske undersøgelser
6.1 In vitro model: Corpus cavernosum, glat muskel
fra gris anvendt som model for farmakologiske studier
(kirtelekstrakter, serotonin, VIP, papaverin, etc.)
m.h.p. øget forståelse af erektions-fysiologi og patofysiologi.
Elektronmikroskopiske studier, i samarbejde
med lektor H. Schmalbruch, Neurofysiol. Inst., og
membranfysiologiske studier i samarbejde med lektor
J. Skydsgaard, Inst. for Almenfysiologi, af samme
væv.
6.2 Ørekammerkanin-model. Med tidligere udarbejdet
metode til afledning af elektrisk aktivitet fra transplanteret
glat muskulatur er det lykkedes at registrere
elektrisk aktivitet i transplanteret corpus cavernosum
i kaninmodellen.
6.3 EMG-studier på mænd under ejakulation har
vist, at tværstribet muskulatur har aktivitet længe efter
selve ejakulationen.
6.4 Effekten af 25 /xg oestradiol på den postmenopausale
vaginalslimhinde i løbet af fa dage ændrer vaginas
pH og øger væskedannelsen. Der er ikke større
ændring i den vaginale blodgennemstrømning med
denne dosering (G. Wagner).
Anden virksomhed:
H. Galbo: Bedømt 2 disputatser ved Københavns Universitet.
Arrangeret satellitsymposium for IUPS i
Toronto.
M. Kjær: Underviser ved univ.kursus i idrætsmedicin,
Lunds Universitet, Sverige.
P. Sejrsen: Opponent ved disputatsbedømmelser og
mundtlige forsvar: Københavns Universitet: Jørgen
Bojsen, »Investigations of Portable Cadmium Telluride
(CdTe(Cl)) Detectors for Clinical Studies with
Radioactive Indicators«, 17.1.1986. Jens H. Eickhoff,
»Local regulation of subcutaneous blood flow and
capillary filtration in limbs with occlusive arterial disease
«, 26.3.1986. Marianne M. Hertz, »Glukosetransport
over blod-hjerne barrieren«, 17.6.1986.
G.Wagner: Konsulent for: NIH, Bethesda, USA;
Research Council of Israel; Meninger Foundation,
Topeka, Kansas, USA. President Elect for International
Society of Impotence Research.
Udgivervirksomhed:
H. Galbo: Medredaktør af >J. Applied Physiology«
og »Int. J. Sports Medicine«.
Gæsteforelæsninger:
H. Galbo: Arizona State Univ., Univ. of California,
Berkeley, Univ. of Wisconsin, Milwaukee, Yale Univ.,
og ved UNESCO kursus i Athen.
M. Kjær: Stanford Univ., Univ. of California, Berkeley,
Veterans Administration Hospital, Dept. of
Cardiology, Lennox Hill Hospital, Inst. of Sports Medicine
and Athletic Trauma, New York, Brooklyn
College, The City Univ. of New York, Univ. of Wisconsin-
Milwaukee, USA.
K.Joensen Mikines: Univ. of Toronto, Yale Univ.,
samt gæsteforelæser ved Satellite Symp. of the Int.
Union of Physiol. Sciences, Toronto: Human adaption
to prolonged activity.
B. Sonne: Univ. of Wisconsin-Milwaukee, USA.
G. Wagner: San Antonio, Texas, USA, Berlin, Herlev,
Oslo, Goteborg, Bruxelles, Prag, Baltimore, Kansas
City, Leiden, Endokrinol. Selskab, København,
Sao Paolo, Rio de Janeiro.
Gæster og rejser:
Tetsuo Ohkuwa, Ph.D., Nagoya Inst. of Technology,
Japan.
Bokdan Semiginovsky, prof. of physiology, Charles
Univ., Prag.
Roy Levin, Ph.D., Reader, Dept. of Physiology, University
ofSheffield, UK.
G. Wagner: studieophold ved Dept. of Urol. Research,
Univ. of California, San Francisco, USA (fe300
Universitetets årbog 1986
bruar); Sir Ian McFarlane Visiting Professorship,
Sydney og Brisbane, Australien (juli).
Publikationer:
Farrell, P.A., Mikines, KJ., Sonne, B., Bach, F. W.,
Galbo, H.: Plasma beta endorphin immunoreactivity
: EfTects of sustained hyperglycemia with and
without prior exercise. Life Sciences 39, s. 965-71,
USA 1986.
Galbo, H., Richter, E.A., Sonne, B.: On the accuracy
offuel mobilization in exercise. Biochemistry of Exercise,
B. Saltin (ed.), s. 223-26, Champaign, Illinois
1986.
—, Richter, E.A.: Introduction. Scand. J. Sports Sci. 8,
s. 2, Finland 1986.
—: Autonomic Neuroendocrine Responses to Exercise.
Scand. J. Sports Sci. 8(1), s. 3-17, Finland 1986.
—, Kjær, M., Richter, E., Sonne, B., Mikines, KJ.:
The effect of exercise on Norepinephrine and epinephrine
responses with special reference to ph ysical
training and metabolism. The Sympathoadrenal
System. Alfred Benzon Symposium 23, N.Juel
Christensen, O. Henriksen, N. A. Lassen, s. 174-87,
København 1986.
—: The Hormonal Response to Exercise. Diabetes Metabolism
Reviews Vol. 1, No. 4, s. 385-408, USA
1986.
—, Sonne, B., Vissing, J. Kjær, M., Mikines, K., Richter,
E. A.: Lack of accuracy offuel mobilization in
exercise. Biochemical aspects of physilal exercise,
G. Benzi, L. Packer, N. Siliprandi, s. 221-34, Amsterdam
1986.
Motion. Miljømedicin, Philippe Granjean, s. 237-
43, København 1986.
Henriksen, O., Sejrsen, P, Lassen, N.A.: Chapter 2;
Blood flow rates measured by kintetic principles.
The Circulatory System. Measurement in Medicine
Series, Volume 1, Derek G. Cramp, Ewart R.
Carson (eds), s. 46-113, London, Sydney 1986.
Hilsted, J., Richter, E.A., Madsbad, S., Tronier, B.,
Christensen, N.J., Hildebrandt, P, Galbo, H.,
Damkjær, M.: Increased metabolic sensitivity towards
adrenaline in diabetic autonomic neuropathy.
Clinical Physiology 5, suppl. 5, s. 72-73, Oxford
1985.
Jaszczak, P, Sejrsen, P, Sørensen, PR.: "Skin blood
flow measured by mXe washout and by heat washout
during skin pC^ measurement". Continuous
Transcutaneous Monitoring '3rd Internationel
Symposium, s. 1, Zurich / Switzerland 1986.
Kjeldsen, K., Richter, E.A., Galbo, H., Lortie, G.,
Clausen, T; Training increases the concentration
of (3H) oubain-binding sites in rat skeletal muscle.
Biochimica et Biophysica Acta 860, s. 708-12, Holland
1986.
Kjær, M., Farrell, P.A., Christensen, NJ., Galbo, H.:
Epinephrine secretion and glucoregulation in exercising
athletes. Acta Physiologica Scandinavica
126, 3, s. A7, Sverige 1986.
—, Farrell, P.A., Christensen, N J., Galbo, H.: Enhanced
epinephrine response and inaccurate glucoregulation
in exercising endurance trained athletes.
Med. Sci. Sports Exercise 18, 2, s. 195, USA
1986.
—, Galbo, H., Secher, N.H.: Partial neuromuscular
blockade and cardiovascular and catecholamine
responses to maximal dynam ic exercise in man.
Acta Physiologica Scandinavica 128, 1, s. A64,
Sverige 1986.
—, Secher, N.H., Galbo, H.: Sympathoadrenal response
and glucose turnover in man exercising during
neuromuscular blockade. Acta Physiologica
Scandinavica 128, 1, s. A63, Sverige 1986.
-, Farrell, P.A., Christensen, N.J., Galbo, H.: Increased
epinephrine response and inaccurate glucoregulation
in exercising athletes. Journal of Applied
Physiology 61, 5, s. 1693-1700, USA 1986.
Levin, RJ., Wagner, G.: Absorption of menstrual
discharge by tampons inserted during menstruation:
Quantitative assessment of blood and total
fluid content. British Journal of Obst. & Gyn. 93,
s. 765-72, London 1986.
Levin, R.L., Wagner, G.: THR and vaginal blood
flow — eflects in conscious women and anaesthetized
sheep. Journal of Physiology April 1986, s. 97,
London 1986.
Mikines, KJ., Sonne, B., Galbo, H.: Glucose dose response
curve for plasma insulin in trained man -
eflect of 5 days of detraining. Acta Physiologica
Scandinavica 128,(1), s. 31, Sverige 1986.
-, Sonne, B., Galbo, H.: Effect of acute exercise and
detraining on insulin sensitivity and responsiveness
in trained man. Acta physiologica scand. 128
(1), s. 32, Sverige 1986.
-, Sonne, B., Richter, E.A., Galbo, H.: Route of administration
of Pentobarbital affects activity of liver
glycogen phosphorylase. Journal of Applied
Physiology 61, s. 804-06, USA 1986.
Ohkuwa, T, Ploug, T, Vissing, J., Galbo, H.: Glucose
transport in disused limb muscles at rest and
during exercise. Acta Physiol. Scand. 128, No. 1, s.
30A, Sverige 1986.
Ohkuwa, T, Vissing, J., Galbo, H.: The effect of
prior immobilization on glucose transport in exercising
skeletal muscles. Diabetologia 29, s. 605A,
Vesttyskland 1986.
Rasmussen, S.N., Andersen, J.S., Warberg, J., Nielsen,
B.E.: Humorally mediated changes in regional
renal blood flow and filtration rate in response
to blood volume expansion. Renal Physiology 9/1-
2, s. 85-86, Schweiz 1986.
—, Andersen, J.S., Nielsen, B.E., Knigge, U.: The role
of circulating catecholamines in the renal response
to blood volume expansion. Acta PhysioloDet
lægevidenskabelige Fakultet 301
gica Scandinavica 128/1 (abstrakt), s. C6, Stockholm
1986.
Richter, E.A., Galbo, H.: Diabetes, Insulin and Exercise.
Sports Medicine 3, s. 275-88, New Zealand
1986.
-, Mikines, K.J., Kiens, B.; Exercise increases insulin
sensitivty and responsiveness of glucose uptake in
human muscle. Acta Physiologica Scandinavica
128, s. 1 IA, Oxford 1986.
—, Mikines, KJ., Galbo, H.: Human adaptation to
prolonged activity. Ugeskrift for Læger 42, s. 2694-
95, København 1986.
—, Sonne, B., Ploug, T., Kjær, M., Mikines, KJ., Galbo,
H.: Regulation of carbohydrate metabolism in
exercise. Biochemistry of Exercise VI, Bengt Saltin
(ed.), s. 151-66, Champaign, Illinois, USA 1986.
-, Galbo, H.: High glycogen levels enhance glycogen
breakdown in isolated contracting muscle. Journal
of Applied Physiology 61, s. 827-31, USA 1986.
Vissing, J., Sonne, B.: Relationship between glucose
production and demand in running rats. Acta Physiol.
Scand. Vol. 126, No. 3, s. 6A, Sverige 1986.
—, Sonne, B.: Metabolic response to glucose infusion
in running rats. Acta Physiol. Scand. Vol. 126, No.
3, s. 7A, Sverige 1986.
Winder, W., Galbo, H.: Hormonal Influence on the
Liver during Exerices. Scand. J. Sports Sci. 8 (1), s.
27-33, Finland 1986.
2a. Medicinsk-fysiologisk Institut B, afdelingen,
Juliane Mariesvej 30
Stab:
Afdelingsleder, lektor Poul-Erik Paulev.
I årets forskningsarbejde har deltaget en række gæsteforskere,
hvis navne for størstedelen er anført i publikationslisten
samt nedenfor under forskningsvirksomhed.
Det drejer sig om inden- og udenlandske forskere
med ansættelse udenlandske forskere med ansættelse
uden for instituttet samt om videnskabeligt
arbejdende studenter.
Forskningsvirksomhed:
De væsentligste projekter søger at belyse kontrolmekanismer
for respiratoriske og kardiovaskulære reaktioner.
Til udløsning af disse reaktioner har vi anvendt
muskelaktivitet af forskellig type samt vejrholdning
(apnoe) med eller uden dykning.
1. Kontrolmekanismer for kardiovaskulære og respiratoriske
reaktioner under Valsalvas og Muellers manøvrer
Reaktioner under dykning og svømning. Undersøgelserne
er udført i Tokyo ved Chiba Universitet i samarbejde
med professor Honda og hans stab. De indvundne
data bearbejdes i København.
2. Kontrolmekanismer for kardiovaskulære og respiratoriske
reaktioner under muskelaktivitet
Nogle af undersøgelserne er udført i Tokyo i 1986.
Størstedelen af projektet er planlagt udført på Hokkaido
Universitet med professor Miyamoto og hans stab i
1987, samt i København i 1988 og 89.
3. Hjertets perfusionsforhold hos dykkedyr
Ductus arteriosus persistens anses for at spille en særlig
rolle hos hvaler. Nogle patofysiologiske undersøgelser
er allerede foretaget, men vi samler flere data.
4. Præcisionsidræt
Sammen med J Ladefoged, J. P. Sørensen, P. Kruse og
U. Nielsen har jeg afsluttet projektet og resultaterne er
offentliggjorte i artiklen; »Beta-blockade used in precision
sports: Effect on pistol shooting performance«. J
APPL. Physiol 1986 61:417-420.
5. Beta-endorfiner
Sammen med F. Bach, M. Fenger, R. Jordal, P. Kruse
arbejdes videre på virkningsmekanisme og mulige rolle
af disse substanser.
Kursus i brugervenlig EDB
Vi har afholdt det 3. kursus i UNI.Cs regie, og den undervisning
vil frem over blive givet afUNI.C og andre.
Redaktionel virksomhed:
I årets løb har jeg fungeret som referent for amerikanske
og kanadiske fysiologiske tidsskrifter.
Publikationer:
Kruse, P, Ladefoged, J., Nielsen, U., Paulev, P, Sørensen,
J.P: Beta-Blockade used in precision
sports. Journal of Applied Physiology Vol. 61, No.
2, s. 417-20, USA 1986.
—, Paulev, P, Nielsen, U.: Brug af datamat-center i
forskning — et alternativ til den lokale mikrodatamat.
Ugeskrift for Læger 148/51, s. 3458-60, København
1986.
—, Paulev P.-E., Nielsen, U.: Introduktionskursus i
brugervenlig EDB for medicinstuderende. 2. oplag.
UNI.C. København 1986.
Paulev, P, Thale, M.: 9th International Sympossium
on underwater and hyperbarie physiology. Ugeskrift
for Læger 149/1, s. P27, København 1986.
—, Thale, M.: Workshop on Decompression sickness.
Ugeskrift for Læger 148/48, s. 3232-33, København
1986.
Poul-Erik Paulev
302 Universitetets årbog 1986
3. Medicinsk-fysiologisk Institut C
Historie:
Instituttet blev oprettet 1. september 1967 i midlertidige
lokaler i Juliane Mariesvej 28. Februar 1968 flyttede
man ind i lokalerne i Rådmandsgade komplekset,
hvis planlægning og indretning professor N. A. Thorn
havde deltaget i.
September 1976 overflyttede man til lokalerne i Panuminstituttets
bygning 12, etage 2 og 3.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 8,75.
Professor; N. A. Thorn.
Lektorer: P. Bie, J.J. Holst, afdelingsleder J. Madsen,
M. Treiman, H. Vilhardt, J. Warberg.
Kandidatstipendiater: F. Baldissera, K. Sander Jensen.
TAP: Antal årsværk: 10,06.
A. M. Bruun, B. Lynderup Christensen, B. Dalgaard,
T. Eidsvold, E. D. Engberg, T. Hansen, K. Karlsen,
1. Kjeldsen, K. Klausen, E. Larsen, N. W. Mortensen,
1. Pedersen, L. Rabenhøj, G. L. Thaarup.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets hovedforskningsområde er regulationsfunktioner,
udøvet af signalstofler af polypeptidnatur,
især a) sådanne hormoner (ekstracellulære signalpeptider),
som frigøres fra hjernens hypothalamusdel eller
fra mavetarmkanalen og b) intracellulære signalpeptider,
der er reguleret af calcium-ioner. Man studerer
for hormonernes vedkommende, hvorledes stoffernes
dannelse og frigørelse sker, herunder omdannelse
af hormonforstadier til mindre molekyler samt
regulation heraf og på intracellulært niveau ved selve
frigørelsesstedet i nerveenderne (stimulus-sekretionskobling).
I disse sidste processer indgår intracellulære
signalpeptider. For visse hormoner eller analoge heraf
undersøges yderligere disses cirkulerende tilstandsform,
deres omsætning og virkninger (virkningsmekanisme)
under forskellige forhold.
Desuden arbejdes der med problemer omkring regulation
af fedtsyremobiliseringen samt med dykkermedicin.
En bredere baggrund for en stor del af forskningsvirksomheden
er beskrevet i tidligere udgaver af
årbogen (se fx 1977-udgaven, side 110-112). Her skal
derfor kun gives en summarisk beskrivelse af årets aktivitetet.
1. Fysiologisk-biokemiske mekanismer ved syntese og
intracellulær færdiggørelse af regulatoriske peptider,
samt ved deres frigørelse
Det antidiuretiske hormon (vasopressin) og det meget
nært beslægtede hormon oxytocin, som hører til de
længst kendte regulatoriske peptider, anvendes som
model. De syntetiseres som højmolekylære forstadier i
nervecellers kerneområde. Det søges klarlagt, hvorledes
hormonforstadiernes færdiggørelse sker i de intracellulære
partikler, neurosekretkornene, ved enzymatiske
reaktioner, hvis regulation især studeres, og
hvorledes hormonerne herfra i færdig form frigøres til
blodbanen ved komplekse fysiologisk-biokemiske processer,
der også er reguleret.
Årets arbejde kan resumeres på følgende måde:
1.1 Aminosyresammensætningen af det højmolekylære
vasopressinforstadium hos marsvin
I et samarbejde med professor Achers gruppe (Lab. de
Chemie-Biologique, Paris Universitet) har vi klarlagt
aminosyresammensætningen af forstadiet til vasopressin,
neurofysin og copeptid hos marsvin. Molekylet
viser i den C-terminale del en meget interessant afvigelse
fra tilsvarende forstadier fra andre dyr (Acher et
al., Sunde, N. A. Thorn).
1.2 Regulation af den enzymatiske færdiggørelse (processing)
af regulatoriske neuropeptider ved spaltning
fra højmolekylære forstadier
Vi har påvist, at kobber, zink og jern, som spiller væsentlige
roller i det såkaldte amideringsenzyms (og i
carboxypeptidases) funktion, findes i høje koncentrationer
i sekretkornenes membran, dvs. det strategisk
rigtige sted for deres aktivitet, medens koncentrationen
i sekretkornenes indre er betydeligt lavere. Koboltioner
kunne ikke påvises i sekretkornene. Ascorbinsyre,
som er en vigtig co-faktor for amideringsenzymet,
optages i sekretkornene ved en passiv proces. Også dehydroascorbinsyre
kan optages, endda hurtigere end
ascorbinsyre.
Det er yderligere vist, at ascorbinsyre optages over
nerveendernes plasmamembran ved en aktiv proces,
påvirkelig af natrium og glucose, der kan styres (reguleres)
af hormonerne glucocorticoider og trijodthyronin.
Dehydroascorbinsyre optages meget langsomt
over plasmamembranen. Herved kan man forklare
den følsomhed, amideringsenzymet viser overfor forskellige
endokrine og farmakologiske påvirkninger.
En række undersøgelser over mulige mekanismer
ved disse regulationer er foretaget. Marsvin er ikke
selv i stand til at danne ascorbinsyre. Vi har vist, at
intracardialt injiceret ascorbinsyre hos marsvin optages
med næsten samme hastighed til neurohypofysen
som til pars intermedia af hypofysen (O. Farver, Danmarks
Farmaceutiske Højskole, stud.med. C.Jeppesen,
stud.med. Fl. Nielsen, N. A. Thorn).
1.2.1 I andre forsøg har vi påvist, at mærket ascorbinsyre
optages til sekretkorn fra pars intermedia fra køers
hypofyse ved en mekanisme, som tilsyneladende er
den samme som foregår ved optagelsen til sekretkorn
fra neurohypofysen, medens optagelsen til celler fra
Det lægevidenskabelige Fakultet 303
pars intermedia afviger fra optagelsen over plasmamembranen
i neurohypofysen. Optagelse i bugspytkirtlen
er lav, både efter intracardial injektion hos
marsvin og til isolerede celler fra bugspytkirtler hos
rotter. Der synes således at være betydelige forskelle i
optagelsesmekanismen for ascorbinsyre. Dette kan
stemme med forskellige aktiviteter af processing enzymer
i de forskellige væv (T. Matzumoto, gæsteforsker,
N. A. Thorn.)
1.3 Calcium-calmodulin-proteinkinase systemets rolle i
frigørelsesmekanismen
Calmodulin spiller en vigtig rolle som intracellulært
signalpeptid. De i årbogen for 1985 nævnte studier
over calmodulin-bindende proteiner på cytoplasmasiden
af peptidhormonholdige sekretkorn er blevet fortsat.
I en række forsøg har vi påvist en stærkt hæmmende
effekt af spermidin på den stimulerede frigørelse af
vasopressin i et system af superfunderede rotteneurohypofyser.
Mekanismerne undersøges nærmere.
1.4 Præterminal modulation af frigørelsen af vasopressin
En række undersøgelser sigter mod klarlæggelse af en
eventuel rolle af vasoaktivt intestinalt polypeptid
(VIP) på ovennævnte modulation, samt dets eventuelle
co-eksistens med vasopressin i sekretoriske granula
mm (B. Bardrum, J. Fahrenkrug, Bispebjerg Hospital,
N. A. Thorn).
2. Fysiologisk-biokemiske mekanismer involveret i stimulus-
sekretions kobling i eksternt secernerende væv
Dr. T. Matzumoto (gæsteforsker) og N. A. Thorn har
udarbejdet en ny metode til perfusion af isoleret pankreas
hos rotter. I samarbejde med professor H. Liillmann.
Farmakologisk Institut, Kiels Universitet, er
det påvist, at stoffet gentamycin (et antibiotikum),
som fjerner et lag af calcium på cellernes yderside,
stærkt hæmmer sekretionen af vasopressin fra isolerede
neurohypofyser, men ikke sekretionen af amylase
fra perfunderet isoleret pankreas eller fra isolerede
pankreasceller. Fundene passer med en forskellig oprindelse
af stimulationscalcium i de to systemer
(H. Liillman, T. Matzumoto, N. A. Thorn).
3. Perifere effekter af oxytocin og vasopressin
3.1 Oxytocins virkning på livmodermusklens celler
Bindingen aftritieret oxytocin til specifikke receptorer
er undersøgt på isolerede plasma membraner fra celler
fra livmodermusklen hos rotter. Det er blevet påvist,
at bindingen in vitro ikke påvirkes af tilstedeværelsen i
mediet af prostaglandiner. Kontinuerlig infusion af
prostaglandin over 5 dage in vivo havde hverken effekt
på oxytocins binding til receptorerne eller på musklens
kontraktilitet. Derimod førte kontinuerlig infusion
af oxytocin til en nedregulering af receptorerne
samt til en nedsat kontraktilitet af musklen over for oxytocin
(H. Vilhardt, T. Engstrøm, A. Atke).
3.2 Strukturaktivitets analyse af oxytocin analog
Oxytocins strukturelle analog l-deamino-l-carba-2-
tyrosine (O-methyl)-oxytocin er blevet undersøgt for
kontraktil effekt på livmodermusklen, for bindingsaffinitet
til isolerede receptorer og for relativ lipofilicitet.
Resultaterne af disse undersøgelser er blevet sammenlignet
med tilsvarende data for oxytocin og vasopressin.
Der fandtes udpræget diskrepans mellem kontraktil
effekt og bindingsaffinitet, en diskrepans som måske
kan forklares ved forskelle i peptidernes lipofilicitet
(H. Vilhardt, A. Atke).
3.3 Oxytocin antagonist ved prematur ve-aktivitet
I samarbejde med dr. Lars Franch Andersen, Hvidovre
Hospital, fortsætter undersøgelsen af oxytocin antagonisten
l-deamino-2-D-Tyr (0-ethyl)-4-Thr-8-0rnoxytocins
effekt hos kvinder i for tidlig fødsel.
3.4 Partiel agonisme ved en vasopressin antagonist
Den strukturelle analog af vasopressin 1-deaminopentamethylene-
2-D-Phe-Ile-AVP har i konventionelle
forsøgsopstillinger vist sig at være en ren antagonist
afvasopressins antidiuretiske virkning. I langtidsforsøg
har vi gennem kontinuerlig infusion af analogen
til ubedøvede rotter med diabetes insipidus kunnet
påvise, at den besidder en klar antidiuretisk effekt, og
altså må betegnes som en partiel agonist (H. Vilhardt,
S. Lundin).
3.5 Vasopressins effekt på koagulationssystemet
Arbejdet med på ubedøvede hunde at undersøge en
række strukturelle vasopressin analogers effekt på blodets
indhold af Faktor VIII er fortsat. Det har vist sig
muligt at øge koncentrationen af Faktor VIII uden
samtidigt at fremkalde blodtryksforhøjelse og antidiurese.
Nogle af analogerne er blevet testet på frivillige
forsøgspersoner, og resultaterne herfra bekræfter den
strukturaktivitets relation, som blev opstillet på
grundlag af hundeforsøgene (H. Vilhardt, J. Falch).
3.6 Plasma kinetik for vasopressin analog
Den specifikt antidiuretiske vasopressin analog
DDAVP anvendes til behandling af patienter med
diabetes insipidus. I en række forsøg med frivillige forsøgspersoner
har vi undersøgt plasma kinetik for
DDAVP efter intranasal og peroral administration
samt efter prolongeret intravenøs infusion. Plasma
clearance var 2.6 ml/min/kg og TI/2 i plasma 55 min
(H. Vilhardt, J. Falch, S. Lundin).
3.7 Processing og sekretion fra neurohypofysen
I samarbejde med Dr. Særmark, Proteinlaboratoriet,
har vi undersøgt effekten af pH på processing af intermediære
sekretionsprodukter i isolerede sekretkorn
304 Universitetets årbog 1986
fra neurohypofysen. Resultaterne viser, at lavt pH synes
at hæmme de enzymer, som nedbryder neurohormonernes
forstadier. En nøjere beskrivelse af resultaterne
vil være at finde i Proteinlaboratoriets rapport
(T. Særmark) til årbogen (T. Særmark, H.Vilhardt,
A. Atke).
4.1 Faktorer af betydning for mobilisering af fedtsyrer
fra depotfedt og for deres videre transport
Vi har tidligere vist, at mobilisering af fedtsyrer fra legemets
fedtdepoter under visse omstændigheder er begrænset
af mulighederne for at fjerne de frigjorte fedtsyrer
fra fedtvævet. Med en primitiv teknik har vi fundet,
at plasmas kapacitet for binding af fedtsyrer varierer
betydeligt fra individ til individ. En sådan forskel
kan betyde en vanskeligere fedtsyremobilisering
hos individer med lav bindingskapacitet end hos individer
med høj bindingskapacitet og hermed en større
tilbøjelighed til fedme hos de første. Arbejdet med at
forfine og afprøve metoden til bestemmelse af plasmas
fedtsyrebindingskapacitet er fortsat i det forløbne år
(J. Madsen, J. Biilow, A. Hartkopp).
4.2 I en række forsøg in vivo på grise har man undersøgt
betydningen af plasmakoncentrationen affrie fedtsyrer
for gennemblødningen i forskellige væv
De fundne forandringer var reversible. Høje fedtsyrekoncentrationer
bevirkede i hjertemuskel en øget, i nyrerne
en nedsat gennemblødning. I fedtvæv nedsættes
gennemblødningen ved høje fedtsyrekoncentrationer.
Dette fænomen synes at indgå i en feed-back regulation
af fedtsyremobiliseringen. I samme forsøg undersøgtes
ventrikelgennemblødningens betydning for
slimhindepotential og hvilesekretin af brintion (J. Biilow,
L. Højgaard, J. Madsen).
4.3 Undersøgelser over lokalisation og mekanisme ved
nonshivering thermogenese samt dens terapeutiske anvendelighed
En række hundeforsøg til belysning af efedrininduceret
termogeneses organlokalisation er afsluttet. Det er
vist, at over halvdelen af effekten er lokaliseret til ekstremitetsvæv,
antagelig skeletmuskulaturen, ca.
10% til splanchicusområdet og resten til hjertet
(J. Madsen, J. Biilow, A. Hartkopp, O. G. Larsen, N. -
E. Nielsen, N. J. Christensen, A. Astrup).
4.4 Det er tidligere vist, at glukoseindgift til normale
inducerer en øget oxygenoptagelse i skeletmuskulaturen.
Den viser sig i to faser: en første svarende til den
øgede glukoseoptagelse i vævet samt en anden i timerne
efter glukoseoptagelsen er vendt tilbage til udgangsniveauet.
Den sidste stigning synes udløst af en
voldsom øgning af arterieblodets adrenalinkoncentration.
Denne sidste stigning i adrenalinkoncentration
og oxygenoptagelse er nedsat hos fede med nedsat glukosetolerans.
Det er nu vist, at denne defekt består efter
kraftig affedning af de pågældende patienter, et forhold
der er i overensstemmelse med den teori, at en defekt
fødeinduceret thermogenese kan være af patogenetisk
betydning for udviklingen af fedme (A. Astrup,
T.Andersen, J. Biilow, N.Juel Christensen, J. Madsen).
4.5 Undersøgelser over hvorvidt vægtstigningen under
behandling med epilepsimidlet Valproat kan skyldes
ændringer i basalstofskifte og glukoseinduceret
termogenese fortsættes (L. Gram, A. Astrup, T. Andersen,
N.J. Christensen, J. Madsen).
4.6 Efedrin og koffein anvendes hensigtsmæssigt
kombineret i fedmebehandlinen, da efedrin stimulerer
stofskiftet, men hæmmer lipolysen, en hæmning der
modvirkes af koffeinet. Ved en kontrolleret klinisk undersøgelse
er det optimale forhold mellem de to komponenter
bestemt (A.Astrup, stud.med. S.Taubro,
stud.med. S. Cannon, J. Madsen).
4.7 En undersøgelse af den glukoseinducerede thermogenese
hos patienter med levercirrhose er under afslutning
(J. Biilow, F.Bendtsen, J.Henriksen,
J. Madsen, N.J. Christensen).
4.8 Endelig er på normale personer påbegyndt en forsøgsrække
med det formål at udarbejde og evaluere en
metodik til måling af pancreas' enzymproduktion
samt forskellige hormonale og metaboliske ændringer
efter indgivelse af et standardmåltid (J. Myhre,
H. Worning, A. Astrup, J.J. Holst, P.E.Mortensen,
J. Madsen).
4.9 Bestemmelse af Xenons fordelingskoefficient i forskellige
subcutane fedtdepoter og i perirenalt fedt
samt undersøgelse af dens korrelation til forskellige
antropometriske størrelser er foretaget for at forbedre
xenon-133 udvaskningsmetoden til bestemmelse af
fedtvævsgennemblødningen (J. Biilow, R.Jelnes,
J. Madsen, A. Astrup).
5.1 Dykkermedicin
Dekompressionssyge efter dykning med ånding af luft
kan i nogle tilfælde hvor sædvanlig behandling er uden
effekt, bedres under ånding af He-C^. Teoretiske betragtninger
tyder på, at store bobler under denne behandling
vil mindskes, mens små vil vokse. Det undersøges
på dekompressionssyge rotter, om bobler i dyrenes
bugfedt ændrer størrelse under ånding af He-C^
(O. Hyldegaard, J. Madsen).
5.2 J. Madsen deltager i Søværnets dykkermedicinske
arbejdsgruppe og har ydet konsulenttjeneste for
Mærsk Oile & Gas samt undervist Søværnets og Flyvevåbnets
læger i dykkermedicin.
Det lægevidenskabelige Fakultet 305
6. Dopaminreceptorernes rolle i regulationen af vasopressinsekretionen
i det hypothalamo-neurohypofysære system.
I dette arbejde indgår følgende projekter:
6.1 Farmakologisk karakterisering af dopaminreceptorer
i koneurohypofyser
Sammen med P. H.Andersen fra NOVO A/S har vi
vist tilstedeværelsen af D-2 receptorer i membraner
fra koneurohypofyser. Vi har karakteriseret disse receptorers
farmakologiske profil med hensyn til binding
af en række antagonister og agonister. Denne
profils egenskaber minder i høj grad om profilen for D-
2 receptorer fra andre dopaminerge områder i hjernen
(fx basale ganglia), dog med undtagelse af en tilsyneladende
lavere affinitet i neurohypofysen, for antagonister
fra gruppen af de substituerede benzamider
(sulpiride m.fi.). Vore resultater blev fremlagt på mødet
i Society for Neuroscience i USA i november 1986.
Projektet forventes afsluttet snart (M. Treiman,
P H. Andersen).
6.2 Vi har indledt en undersøgelse af dopaminreceptorers
effekter på aktiviteten af enzymet adenylatcyklase
i membranpræparationer fra neurohypofysen. Vi
har vist, at D-l receptoragonister og D-2 receptorantagonister
stimulerer adenylatcyklase aktiviteten ca.
13%. Disse præliminære resultater er blevet forelagt
på mødet i Nordisk Forening for Fysiologi i København,
november 1986. I det fortsatte arbejde på dette
projekt vil vi undersøge mulighederne for at forbedre
målebetingelserne med henblik på en farmakologisk
karakterisering af de iagttagne effekter (gæsteforsker
S. Zolnierowicz, Ph. D., Polen, P.H.Andersen, M.
Treiman).
6.3 Vi fortsætter undersøgelsen af dopaminreceptorers
modulerende effekter på den stimulerede vasopressinsekretion
fra isolerede rotteneurohypofyser i et
perifusionssystem. Hensigten er at belyse, hvilken rolle
hver af de 2 receptorkategorier (D-l og D-2) spiller i
denne modulering, samt at afklare, i hvilket omfang isoleret
neurohypofysepræparation kan benyttes som
en funktionel model for CNS dopaminreceptorer in vitro
(specialestuderende, stud.scient. K.Allesøe,
M. Treiman).
6.4 Undersøgelsen af cholinoptagelse i de isolerede
neurohypofyser fra rotter er afsluttet (de præliminære
resultater blev forelagt ved mødet i Nordisk Forening
for Fysiologi i Goteborg, april 1986). Vi har vist, at
cholin optages ved en lavaffinitetstransport Km ca 70
HM) i neurohypofysens nerveender og gliaceller. Optagelsesmekanismen
involverer afhængighed af membranpotentialet
og temperatur, og er forenelig med en
faciliteret passiv transport drevet af den elektrokemiske
gradient for cholinkationen (stud.med. S. Spreckelsen,
M. Treiman og M. Møller, Medicinsk-anatomisk
Institut B).
Z1 Peptider i den nervøse og parakrine styring af mavetarmkanalens
funktion
De seneste års forskning har vist, at regulatoriske peptider,
foruden at deltage i den hormonale regulation af
en lang række organers funktion, også udøver effekt
som henholdsvis parakrine transmittorer (virkning på
naboceller efter lokal diffusion) og egentlige neurotransmittorer
(eller neuromodulatorer). Afgrænsningen
af den fysiologiske betydning af disse peptid-effekter
over for »etablerede« kontrolsystemer frembyder
store tekniske problemer.
Påvisning af peptiderg styring kræver:
1. påvisning (immunhistokemi) af parakrine celler eller
peptiderge nerver i relation til det undersøgte
målorgan;
2. påvisning af frisætning af peptidtransmitteren efter
relevant stimulus;
3. dokumentation af peptidtransmitterens virkning i
det relevante system.
Vi arbejder fortrinsvis med neuropeptidet GRP
(»mammalian bombesin«); neuropeptiderne VIP/
PHI; cholecystokinin (CCK) som både hormon og neuropeptid;
somatostatin som både hormon, parakrin
transmitter og neuropeptid; neuropeptid Y (NPY),
som co-eksisterer med noradrenalin i sympatiske nerver.
Endvidere arbejder vi med de GRP beslægtede
neuropeptider neuromedin b og neuromedin C. For
alle peptiderne har vi udviklet, eller er ved at udvikle,
radioimmunanalyser, og ved hjælp af de tilhørende
antistoffer kortlægger vi peptidernes forekomst i såvel
mavetarmkanal som i centralnervesystemet (i samarbejde
med lektor Steen Seier Poulsen, Medicinsk-anatomisk
Institut B).
7.1.1 Endvidere arbejder vi med teknikker til at »bevise
« deltagelse af lokale peptider i organkontrol: perfusion
med peptidantagonister, pertusion med antistoffer
(eller fab-fragmenter heraf), fremkaldelse af tachyphylaxi
(desensitization) for peptidet.
7.1.2 Ved hjælp af isolerede perfunderede organer
med intakt autonom nerveforsyning undersøger vi frisætning
af neuropeptiderne efter nervestimulation (i
samarbejde med Kir afd. C, Rigshospitalet), og på de
samme modeller, eller ved infusion på bedøvede dyr,
undersøger vi virkningen af neuropeptiderne på forskellige
organsystemer. Vi har således kunnet vise, at
GRP-nerver er ansvarlige for den »cephale fase« af
gastrin-sekretionen fra antrum; at GRP-nerver også
deltager i styringen af den antrale somatostatinsekretion;
at cholecystokininsekretionen fra duodenum i en
vis udstrækning er nervøst styret, og at både cholinerge
og GPR-holdige duodenale nerver deltager i denne
styring; at neurotensinsekretionen fra ileum dels fin306
Universitetets årbog 1986
der sted som sekretion af intakt neurotensin (og ikke
som det i veneplasma forekommende N-terminale
fragment, som derfor må være dannet uden for det sekretoriske
organ), og dels styres af GRP-holdige nerver;
at GRP nerver medvirker ved den vagalt udløste
enzymsekretion fra pankreas. Endvidere, at VIP og
PH I frisættes samtidigt og fra de samme nervefibre i
pankreas, og begge deltager i styringen afsåvel den eksokrine
som den endokrine sekretion i pankreas
(J.J. Holst, S. KnuhtsenJ. Holst-Pedersen, stud.med.
M. Bernabei, P. Cantor, O.Vagn Nielsen, S.J.Jensen).
7.2 Den fysiologiske betydning af »intervening pep tide
sequences« (restpeptider i hormonforstadier)
Det er vist, at de regulatoriske peptider, og herunder
pankreashormonet glucagon, i organismen syntetiseres
via højmolekylære forstadier, de såkaldte (pre)propeptider,
hvorfra de senere afspaltes (jvf. de tidligere
nævnte neuropeptider). Spørgsmålet er herefter, hvad
der bliver af »resterne« af forstadiet, når selve det regulatoriske
peptid er fraspaltet; i mange tilfælde antyder
den kemiske struktur af forstadiet, at propeptidet i
virkeligheden er forstadie for mere end eet regulatorisk
peptid. Ud fra kendskab til strukturen afdet for de
nævnte propeptider kodende genetiske materiale
(mRNA, cDNA eller generne) og syntetiske peptider
fremstillet på basis heraf, har vi udviklet analyser for
de mest sandsynlige kandidater blandt disse »restpeptider
«, og vi undersøger med dette værktøj forekomsten
af peptiderne, dels ved hjælp af immunhistokemi,
dels ved analyser af peptidindholdet i ekstrakter
af de forskellige væv. Ved passende analyse af ekstrakterne
(forskellige former for kromatografi inklusive
højtryksvæskekromatografi (HPLC) kan vi også belyse
den kemiske struktur af de rent faktisk forekommende
peptider. Ved hjælp af analyserne undersøges den
mulige sekretion afde identificerede peptider fra egnede
fysiologiske modeller, fx isolerede perfunderede organer
af ventrikel, pankreas og tarm. Endvidere undersøger
vi effekten af de nye peptider, dels på de perfunderede
organer, dels ved infusion på forsøgsdyr og
mennesker.
Det er her igennem lykkedes at identificere samtlige
produkter af glucagon-genet. Forstadiet, som også
dannes i tarmen (tarm-glucagon), bliver behandlet
forskelligt i pankreas og tarm (såkaldt differentiel processing).
Fra tarmen frisættes to peptider (GLP-1 og
GLP-2). Vi har renfremstilet begge peptider og bestemt
deres struktur (aminosyresekvens). For GLP-ls
vedkommende var der tale om betydelige afvigelser
fra den på basis af genstrukturen forudsagte; det naturlige
GLP-1 var nemlig 6 aminosyrer mindre. Medens
syntetisk GLP-1, konstrueret på basis af genstrukturen,
havde en svag hæmmende virkning på syresekretionen
hos mennesker, men ingen effekt på
pankreas, fandtes det naturlige peptid at være en potent
fremmer af insulinsekretionen. Det naturlige
GLP-1, som også frisættes i forbindelse med måltidsindtagelse,
er derfor formentlig en fysiologisk regulator
af insulinsekretionen. Virkningen på syresekretionen
er endnu ikke færdigundersøgt.
Det naturlige GLP-2 havde samme størrelse som
det ud fra genet forudsagte; men det porcine afveg for
4 aminosyrers vedkommende fra det humane prohormon.
En undersøgelse af effekterne af naturligt GLP-2
er nu planlagt.
Endelig viste genet sig at kode for yderligere et peptid,
nemlig svarende til proglucagon 111-123, et peptid,
vi kalder spacer-peptid-2. Dette peptid har vi isoleret
fra både menneske og svinetarm. Da det formentlig
også secerneres vil vi undersøge dets sekretionsmønster
og biologiske effekter.
Fra pankreas frisættes peptidet GRPP, samt et stort
peptid, der indeholder både GLP-1 og GLP-2 sekvensen.
Betydningen af disse peptider er endnu ikke klarlagt.
Fra somatostatinforstadiet, som også behandles
forskelligt i ventrikel, pankreas og tarm, dannes
mindst 4 peptider foruden somatostatinet selv, nemlig
prosomatostatin 63-77, prosomatostatin 63-80, prosomatostatin
1-77, og endelig et peptid på omkring 40
aminosyrer, som ender med 63-77 sekvensen. Heller
ikke for disse peptider kan vi endnu udtale os om betydningen.
VIP forstadiet indeholder foruden VIP
selv også peptidet PH I, som frisættes parallelt med
VIP og medvirker ved en række afde processer, hvor
VIP deltager i styringen.
Forstadiet for neuropeptidet GRP giver anledning
til dannelse af, foruden GRP selv, et stort molekyle
som formentlig omfatter hele resten af forstadiet. Dette
sidste er især interessant, fordi GRP dannes i ret tore
mængder i visse lungetumorer, hvor det muligvis
fungerer som vækstfaktor. Da forstadieresten formentlig
omsættes langsommere end GRP selv, kan måling
med vor radioimmunanalyse afforstadiekoncentrationen
i plasma muligvis anvendes til screening og kontrol
ved disse tumorformer (J.J.Holst, F. G. A. Baldissera,
stud. med. C.Ørskov, stud.med. T.Buhl,
S. Knuhtsen, T. Skak-Nielsen, O. Vagn Nielsen, Rigshospitalet).
8. Neuroendokrine mekanismer i forbindelse med frigørelsen
af hypothalamus - og hypofysehormoner
Vi har i 1986 fortsat vore undersøgelser af neuroendokrine
mekanismer bag frigørelsen af hormoner - hovedsageligt
fra hypofyse- og hypothalamus området.
8.1 Histaminerg regulation af hypothalamus- og hypofysehormon
sekretionen
Vi har tidligere vist, at histamin (HA) stimulerer sekretionen
af prolaktin (PRL) via aktivering af specifikke
HA-receptorer i centralnervesystemet — formentlig
i hypothalamus. I årets løb har vi koncentreret os om
en nærmere karakterisering af virkningsmekanismen.
Det lægevidenskabelige Fakultet 307
Forsøgene, der er udført på rotter, har vist, at HA infunderet
såvel centralt (i en lateral hjerneventrikel)
som systemisk (intraarterielt) nedsætter dopamin
(DA) koncentrationen i det portale blod til hypofysen.
På basis af andre forsøg udført under blokade af DAeller
serotonin-receptorer har vi konkluderet, at centralt
administreret HA via aktivering af ^-receptorer
i visse områder af hypothalamus stimulerer PRL sekretionen
fortrinsvis gennem serotoninerge neuroner
og i mindre grad gennem hæmning af dopaminerge
neuroner. Omvendt vil HA efter systemisk administration
via aktivering af Hpreceptorer i andre hypothalamusområder
stimulere PRL sekretionen primært
gennem hæmning af det dopaminerge system og i mindre
grad gennem påvirkning af serotoninerge neuroner.
I en række forsøg har vi karakteriseret specificiteten
af virkningen af ^-receptor antagonister på PRL sekretionen
og fundet, at ranitidin hæmmer HA-induceret
PRL frigørelse ved specifik blokering af ^-receptorer
i centralnervesystemet, mens cimetidin kun i lave
doser virker specifikt hæmmende. I høje doser stimulerer
cimetidin PRL sekretionen uspecifikt. Vi har
fortsat vore studier af histamins betydning for stressfremkaldt
frigørelse af catecholaminer, B-endorphin,
PRL og ACTH (U. Knigge, S. Matzen, 1. Sleimann,
J. Warberg)
8.2 Neuroendokrine rytmer belyst ved prostaglandin
(PG)-induceret frigørelse af hypothalamus- og hypofysehormoner
Vore tidligere undersøgelser har vist, at PGE2-stimuleret
frigørelse af hypofysehormonerne LH og prolaktin
(PRL) hos hunrotter varierer såvel gennem østrus
cyklus som inden for den enkelte cyklusdag. Denne
døgnvariation er lysafhængig. I samarbejde med Morten
Møller, Medicinsk-anatomisk institut B, har vi
fundet, at den spontane LH-frigørelse, som går forud
for ægløsningen, blokeres ved fjernelse afcorpus pineale
(et lysfølsomt hjernevedhæng), mens en kortere
lyspåvirkning af dyrene ikke har denne virkning. Koncentrationen
af LH-releasing hormon (LHRH) i hypothalamus
ændres ikke ved fjernelse afcorpus pineale.
Denne behandling øger LH følsomheden for PGE2
hos proøstrus rotter, men bevirker at døgnvariationen
i den PGE2-inducerede LH frigørelse forsvinder. Vore
observationer bekræfter den generelle opfattelse, at
corpus pineale udøver en antigonadotrop effekt
(L. Wogensen, I. Sleimann, J. Warberg).
8.3 Den fysiologiske betydning af atrial natriuretisk
peptid (ANP)
Atrial natriuretisk peptid, der dannes i hjertets atrier,
er et nyopdaget peptid (28 aminosyrer) med virkning
på kredsløb og nyrer. Vi har færdigudviklet en radioimmunanalyse
til måling af ANP i plasma, og har v.
hj. a. højtryks væskekromatografi i (HPLC) fundet, at
immunoreaktivt ANP i plasma er kromatografisk identisk
med syntetisk ANP^s- Undersøgelser på frivillige
forsøgspersoner under forskellige gravitationsbetingelser
har vist at sekretionen af ANP afhænger af
det centrale venetryk. I samarbejde med overlæge
Jens Henriksen, Hvidovre Hospital, har vi fundet at
den arterio-venøse vævsextraktion af plasma-ANP er
størst i nyrerne (54%) og mindst i lungerne (0%)
(H. J. Schiitten, K. Sander-Jensen, P. Bie, J. Warberg.
8.4 Calcitonin gen-relateret peptid (CGRP): cardiovaskulære,
endokrine og renale effekter
Calcitonin gen-relateret peptid er et nyopdaget regulatorisk
peptid (37 aminosyrer), hvis genetiske kode er
indeholdt i genet for det calcium regulerende hormon
calcitonin, og som dannes i nervevæv ved en vævsspecifik
splejsning afmRNA. På vågne, ubedøvede hunde
har vi fundet at CGRP har en betydelig blodtrykssænkende
virkning. Der er samtidig noteret ændringer i
sekretionen af catecholaminer, vasopressin, atrial natriuretisk
peptid og aldosteron samt i plasma renin aktiviteten.
Konklusioner vedrørende den renale udskillelse
af salt og vand kræver yderligere forsøg (C. Emmeluth,
P. Bie, J. Warberg).
8.5 Virkningen af simulerede G-påvirkninger på endoktrine
funktioner hos mennesket
Vi har fortsat samarbejdet med P. Norsk og F Bonde-
Petersen, Flyvemedicinsk Institut, omkring undersøgelser
af gravitationsbetingede ændringer i en række
endokrine systemer af betydning for kredsløb, væskebalance
og volumenregulation. Undersøgelserne har
indbefattet målinger af vasopressin, catecholaminer,
atrial natriuretisk peptid, aldosteron og plasma renin
aktiviteten under simulerende G-påvirkninger i form
af graderet vandimmersion, under- og overtryk omkring
underkroppen i kombination med vipning og
baroreceptor stimulation. Undersøgelserne har bl.a.
vist, at såvel kardiopulmonale lavtryksreceptorer som
arterielle baroreceptorer spiller en rolle for regulationen
af vasopressin sekretionen (J. Warberg).
9. Hormonal regulation af væskebalance og kredsløb
Væskebalance opretholdes gennem et kompliceret
samspil mellem kredsløbet og en række hormonsystemer,
hvorigennem bl.a. nyrernes udskillelse af vand
og salte reguleres med stor præcision. Vi har i årets løb
undersøgt en række aspekter af disse regulationssystemer.
9.1 Atrialt og natriuretisk peptid
I samarbejde med Division af Experimental Medicine,
St.Luke's Hospital, Kansas City, er foretaget en
række undersøgelser af atrialt natriuretisk peptid
(ANP) ved anvendelse af kronisk instrumenterede
hunde. Det er vist, at ANP i koncentrationer, som fo308
Universitetets årbog 1986
rekommer under fysiologiske og patofysiologiske forhold,
kun har en ganske beskeden virkning på nyrernes
Na+ udskillelse, men at disse koncentrationer udløser
markante fald i hjertets fødetryk (preload) og i
renin-aktiviteten i plasma. Resultaterne viser således,
at ANP under fysiologiske forhold udøver multiple
virkninger. Det skal dog understreges, at undersøgelserne
indtil nu er begrænset til dyr i normal Na+ balance
(Kenneth L. Goetz, Bin C.Wang, Robert
J. Leadley, Jr., Peter Bie).
9.2 Integreret osmo- og volumenregulation
Projektet sigter mod en afklaring af den relative betydning
af forskellige styringsmekanismer under normalfysiologiske
forhold. Der arbejdes på ubedøvede hunde
og med to forskellige stimuli, overhydrering med
destilleret vand og infusion af NaCl holdige opløsninger.
NaCl infusion foretages på en sådan måde, at infusionshastigheden
målt i mol/min per kg hund holdes
konstant, medens volumenhastighed og dermed koncentrationen
afNaCl varierer. I 1986 arbejdedes med
en isoton og en stærkt hyperton NaCl opløsning og en
infusionshastighed på 60 mikro-mol NaCl/min per kg,
idet saltinfusionerne udførtes efter etablering af stabil
vanddiurese med vandbelastning (20 ml/kg). Under
forsøgene blev udtaget blodprøver til analyse for renin
aktivitet i plasma og for koncentrationerne af seks hormoner
for på denne måde at belyse en række arbejdshypoteser
vedrørende den hormonale styring af nyrefunktionen.
Undersøgelserne er for øjeblikket i afsluttende
fase og resultaterne er ikke færdigbearbejdede
(Claus Emmeluth, Jørgen Warberg, Peter Bie).
9.3 Simulering af balancen mellem kropens vaskerum
Udviklingsarbejdet, som sigter mod en overskuelig,
praktisk anvendelig model af de masser, kræfter og
transporthastigheder, som tilsammen opretholder organismens
indre væskebalance, er fortsat gennem
året. Modelarbejdet opdeltes i to faser, idet der nu er
opstillet en human model parallelt med den oprindelige
model af hundens væskefordeling og interne væskeomsætning.
Den humane model har bl.a. været anvendt
i den teoretiske vurdering af forskellige væskebehandlingsrutiners
effektivitet ved opståelse af blødning
under operation; modelsimulationen har også
været inddraget i postgraduat undervisning (Jan
Hansen, Peter Bie).
9.4 Hjertefrekvens og endokrine forandringer ved progressiv
central hypovolcemi hos mennesket
Regulationsmekanismerne ved central hypovolæmi er
i de seneste år blevet belyst ved kliniske observationer
(blødningsshock) og ved eksperimentelle undersøgelser
(vipning, venøs tourniquet af underekstremiteterne,
epidural anæstesi, emotionel vasovagel synkope,
angiotensin II infusion og 'lower body negative pressure').
Resultaterne heraf har vist, at reaktionen på
central hypovolæmi initialt er karakteriseret af en stigning
i sympatisk aktivitet, der bl.a. medfører en stigning
i hjertefrekvensen. Ved tiltagende hypovolæmi
mindskes det venøse tilbageløb til hjertet, og en vagovagal
refleks synes at blive udløst fra hjertet, når venstre
ventrikels slutsystoliske og slutdiastoliske volumina
reduceres. Aktiveringen af denne refleks fremkalder
en relativ bradykardi, hvorved de ovennævnte volumina
øges. Samtidigt øges venstre ventrikels slagvolumen
- dog uden forøgelse af'cardiac output'. Nedsættelsen
af hjertefrekvensen ved tiltagende central
hypovolæmi synes således at have betydning for selve
hjertets funktion, men ikke umiddelbart at have betydning
for opretholdelsen af den perifere cirkulation
(Kåre Sander-Jensen, Niels J.Christensen, Jørn
Giese, Jesper Mehlsen, Thue W. Schwarts, Niels
H. Secher, Carsten Stadeager, Jørgen Warberg, Peter
Bie).
Rejser:
Professor N.A.Thorn har fra 01.01-28.02.86 opholdt
sig som gæsteforsker ved Kiels Universitet, lønnet af
det tyske Kultusministerium.
Kongresdeltagelse:
J. Madsen: Dansk Endocrinologisk Selskab.
J.Madsen, M.Treiman, N.A. Thorn; Nordisk Forening
for Fysiologi, Goteborg, apr. 86.
P. Bie, J. Madsen, M.Treiman, N.A.Thorn: Nordisk
Forening for Fysiologi, København, nov. 86.
M.Treiman: Society for Neuroscience, USA nov.
1986.
N. A. Thorn har holdt gæsteforelæsninger ved Max
Planck Institut, Frankfurt a M, University of Loverpool,
Kiels Farmakologiske Højskole, Kiels Universitet
og Odense Universitet.
N. A. Thorn har holdt foredrag ved Master discussions
on Bioactive Peptides, Sevilla Universitet.
H. Vilhardt har holdt forelæsning efter invitation i
Berlin, Stockholm og Heidelberg. Vilhardt er desuden
fast gæsteforelæser ved kurset i farmakologi. Lunds
Universitet.
J. Warberg: Ist. International Congress of Neuroendocrinology,
San Fransisco.
Publikationer:
Andersen, N., Særmark, T, Vilhardt, H.: Characterization
of in vitro processing in intact secretory granules
of an intermediate from the biosynthesis of vasopressin.
Neuroscience Letters 22, s. 566, England
1985.
Astrup, A., Madsen, J., Holst, J.J., Christensen, N.J.:
The eflect of chronic ephedrine treatment on substrate
utilization, the sympathoadrenal activity and
energy expenditure during glucose induced thermogenesis
in man. Metabolism 35, s. 260-65, 1986.
-, Christensen, N.J., Biilow, J., Quaade, F: FaculatiDet
lægevidenskabelige Fakultet 309
ve Carbohydrate-Induced thermogenesis and its
deficiency in human obesity. The Sympathoadrenal
system Alfred Benzon Symposium 23, N. Juel
Christensen, O. Henriksen, N. A. Lassen (eds), s.
326-39, København 1986.
—, Andersen, T.: Adipositas. Lægemiddelkataloget,
Harrestrup-Andersen, s. 64-65, København 1986.
—, Skafte-Holm, P., Biilow, J., Sillesen, H., Quaade,
F.: "Slankepillen" Minuscai stimulerer ikke energiomsætningen.
Ugeskrift for Læger 148, s. 1139-
41, København 1986.
—, Biilow, J., Christensen, N.J., Madsen, J., Quaade,
F: Facultative thermogenesis induced by carbohydrate:
a skeletal muscle component mediated by epinephrine.
American Journal of Physiology 250, s.
E226-E229, Bethesda, USA 1986.
—: Thermogenesis in human brown adipose tissue and
skeletal muscle induced by sumpathomimetic stimulation.
(disputats). Acta Endocrinol. Vol. 112,
Suppl. 278, s. 1-32, København 1986.
Aunsholt, N.A., Vilhardt, H., Schmidt, E.B.: Plasma
half-life of DDAVP in uraemic patients. Acta pharmacologica
et toxicologica 59, s. 332-33, København
1986.
Biilow, J., Madsen, J.: Regulation offatty acid mobilization
from adipose tissue during exercise. Scand.
J. Sports Sci. Vol. 8, No. 1, s. 19-26, Vammala, Finland
1986.
-, Madsen, J.: Exercise-induced increase in dog adipose
tissue blood flow before and after denervation.
Acta physiol. scand. Vol. 128, No. 3, s. 471-74, Oxford
1986.
Baldissera, F.G.A., Holst, J.J.: Glicentin 1-61 probably
represents a major fraction of glucagon-related
peptides in plasma of anaesthetized uraemic pigs.
Diabetologia 29, s. 462-67, Heidelberg 1986.
Barth, T, Hrbas, P, Hauzer, K., Barthova,J., Vilhardt,
H.; Inactivation ofdesmopressin and carbetocin
by an endopeptidase mode. Biological Chemestry
Hoppe-Seyler Suppl. nr. 367, s. 267, Miinchen
1986.
Bonde-Petersen, F, Norsk, P, Schultz-Pedersen, L.,
Christensen, N.J., Warberg, J.: Cardiovascular reflexes
during zero gravity. The sympathoadrenal
system, Alfred Benzen Symposium 23, N. Juel
Christensen, O. Henriksen, N.A. Lassen(red.), s.
141-51, København 1986.
Chauvet, M.T, Chauvet, J., Acher, R., Sunde, D.,
Thorn, N.A.; Structure of a guinea pig common
precursor to a MSEL-type neurophysin and copeptin.
Molecular and Cellular Endocrinology Bd. 44,
s. 243-49, Irland 1986.
Chenoufi, H., Engberg, E., Slaninova, J., Thorn,
N.A.: Identification ofcalmodulin-binding proteins
on membranes of secretory granules isolated from
bovine neurohypophyses. Acta physiologica scandinavica
Bd. 127, s. 33-38, Stockholm 1986.
Hesse, B., Stadeager, C., Rasmussen, S., Henriksen,
O., Bonde-Petersen, F, Christensen, N.J., Warberg,
J.: Relative roles of adrenergic mechanisms
and the renin-angiotensin system for curculatory adaptation
to gravitational stress. The sympatoadrenal
system, Alfred Benzon Symposium 23, N.Juel
Christensen, O. Henriksen, N. A. Lassen, (eds), s.
129-40, København 1986.
Holst, J.J., Schwartz, T.W., Knuhtsen, S., Jensen,
S.L., Nielsen, O.V.: Autonomic nervous control of
pancreatic endocrine secretion from the isolated
perfused pig pancreas. J. Autonom Nerv. Syst 17, s.
71-84, Amsterdam 1986.
Neural regulation of pancreatic exocrine function.
The exocrine pancreas: biology, pathobiology, and
diseases, V.L.W. Go, J.D. Gårdener, FP Brooks,
E. Lebenthai, E.P Di Magno, G.A. Scheele, s. 287-
300, New York 1986.
—: Hormonal regulation of digestive secretions. Molecular
and cellular basis of digestion, P. di Desnuelle,
H. Sjostrom, O. Norén (eds.), s. 77-110, Amsterdam
1986.
Knigge, U., Matzen, S., Bach, F.W., Bang, P, Warberg^.:
EfTect of histamine receptor blockade on
stress-induced release of prolactin, P-endorphin
and catecholamines in malerats. Neuroendocrine
Perspectives, E. E. Muller, R. M. MacLeod (eds),
s. 297-301, Amsterdam 1986.
—, Matzen, S., Warberg, J.: Histaminergic stimulation
of prolactin secretion mediated vie Hpor H2-
receptors: dependence on routes of administration.
Neuroendocrinology 44, s. 41-48, 1986.
Lundin, S., Vilhardt, H.; Absorption ofintragastrically
administered DDAVP in conscious dogs. Life
Sciences 38, s. 703-09, USA 1986.
—, Vilhardt, H.: Absoption of l-deamino-8-D-arginine
vasopressin from different regions of the gastrointestinal
tract in rabbits. Acta Endocrinologica
112, s. 457-60, Danmark 1986.
Madsen, J., Biilow, J., Nielsen, N.E.: Inhibition offatty
acid mobilization by arterial free fatty acid concentration.
Acta physiol. scand. Vol. 127, No. 2, s.
161-66, Oxford 1986.
Melin, P, Trojnar,J., Johansson, B., Vilhardt, H., Akerlund,
M.: Synthetic antagonists of the myornetrial
response to vasopressin and oxytocin. Journal
of Endocrinology 111, s. 125-31, England 1986.
Norsk, P, Bonde-Petersen, F, Warberg, J.: Central
venous pressure and plasma arginine vasopressin
in man during water immersion combined with
blood volume expansion or reduction. Eurup, J.
Appl. Physiol. 54, s. 608-16, Berlin-Heidelberg
1986.
—, Bonde-Petersen, F, Warberg, J.; Arginine vasopressin,
circulation and kidney during graded water
immersion in humans. J. Appl. Physiol 61, s. 565-
74, USA 1986.
310 Universitetets årbog 1986
—, Bonde-Petersen, F., Warberg, J.; Influence of central
venous pressure change on plasma vasopressin
in humans. J. Appl. Physiol. 61, s. 1352-57, USA
1986.
Rasmussen, S., Hesse, B., Bonde-Petersen, F.,
Nielsen, M.D., Christensen, N.J., Giese, J., Warberg,
J.: Haemodynamic and humoral effects of lower
body negative pressure in normal sodium replete
men during angiotensin converting enzyme inhibition
with captopril. Scand. J. Clin. Lab. Invest
46, s. 81-88, Danmark 1986.
—, Andersen, J.S., Warberg, J., Nielsen, B.E.: Humorally
mediated changes in regional renal blood flow
and filtration rate in response to blood volume expansion.
Renal Physiology 9/1-2, s. 85-86, Schweiz
1986.
Sander-Jensen, K., Seeher, N.H., Bie, P., Warberg, J.,
Schwartz, T.W.; Vagal slowing of the heart during
haemorhage; observator from 20 consecutive hypotensive
patients. Brit. Med. J. 292, s. 364-66, England
1986.
Slaninova, J., Brzeska, FL, Thorn, N.A.: Characterization
of a calmodulin antiserum by its reactions
with fragments of the calmodulin molecule. Journal
of Immunoassay Vol. 7, Nr. 3, s. 199-207, New York
1986.
Spreckelsen, S., Treiman, M.: Uptake of 3H-choline
into rot neurointermediate lobe in vitro. Acta Physiologica
Scandinavica 128/1, s. 23A, Stockholm
1986.
Særmark, T., Andersen, N.M., Atke, A., Jones, P.M.,
Vilhardt, H.; Processing and secretion in the neurohypophysis.
Stability of isolated secretory vesicles
and role ofinternal pH. Biochemicaljournal 236, s.
77-84, England 1986.
Thorn, N.A., Ziegler, A.: Pharmakologische Rezeptoren.
Deutsche Apotheker Zeitung. 126 Jahrg 34, s.
1773-1780, Stuttgart 1986.
Jeppesen, C.K., Nielsen, F.S.; Glucocorticoids and
triiodothyronine inhibit uptake of ascorbic acid to
isolated nerve terminals from ox neurohypophyses.
Acta physiologica Scandinavica 128, s. 643-44,
Stockholm 1986.
—, Nielsen, F.S., Jeppesen, C.K., Christensen, B.L.:
Uptake of dehydroascorbic acid and ascorbic acid
to isolated nerve terminals and secretory granules
from ox neurohypophyses. Acta physiologica Scandinavica
128, s. 629-38, Stockholm 1986.
Hormonal regulation af calcium-stofskiftet. F. 3,
Lars Garby, Niels A. Thorn, s. 313-19, København
1985.
—: Antidiuretisk Hormon. Fys. 3, Lars Garby, Niels A.
Thorn, s. 301-04, København 1985.
Almen endokrinologi (endokrinologiske principper).
F. 3, Lars Garby, Niels A. Thorn, s. 265-282,
København 1985.
Treiman, M., Andersen, P.H.: Pharmacological characterization
of the dopamine D-2 receptor in the
bovine neurohypophysis. Society for Neuroscience
Abstracts vol. 12, part 1, Society for Neuroscience,
s. 194, Washington, D.C 1986.
—, Greengard, P: D-l and D-2 dopamine receptors regulate
phosphorylation of synaptic vesicle phosphoproteins
in rat neurohypophysis; Dopaminergic
systems and their regulation, G. N. Woodruff, J. A.
Poat, P. J. Roberts, s. 250-51, London 1986.
—, Greengard, P: Partial characterization of dopamine
receptors in the neurohypophysis based on their
coupling to neuron - specific phosphoproteins. Acta
Neurologica Scandinavica 72, s. 258, København
1985.
-, Greengard, P: D-l and D-2 dopaminergic receptors
regulate protein phosphorylation in the rat
neurohypophysis. Neuroscience Vol. 15, No. 3, s.
713-22, England 1985.
Vilhardt, H., Krarup, T, Holst, J.J., Bie, P: The mechanism
of the effect of oxytocin on plasma concentrations
of glucose, insulin and glucagon in conscions
dogs. Journal of Endocrinology 108, s. 293-
98, Holland 1986.
-, Lundin, S., Falch, J.: Plasma kinetics ofDDAVP in
man. Acta pharmacologica et toxicologica 58, s.
379-81, USA 1986.
—, Lundin, S.: In vitro intestinal transport of vasopressin
and its analogues. Acta Physiologica Scandinavica
126, s. 601-07, Oxford 1986.
Lundin, S.: Biological effect and plasma concentrations
ofDDAVP after intranasal and peroral administration
to humans. General Pharmacology 17, s.
481-83, Oxford 1986.
—: Glandula thyreoidea. Fysiologi, Vol. 3, L. Garby,
N. A. Thorn, s. 305-12, København, Århus, Odense
1985.
Warberg, J.: Adenohypofyse og hypothalamus. Fysiologi
3, L. Garby, N. A. Thorn (eds), s. 283-96, København
1986.
—: Vækstens fysiologi. Fysiologi 3, L. Garby, N. A.
Thorn (eds), s. 297-300, København 1986.
Wogensen, L., Warberg, J.; Effect of prostaglandin D2
on the release of luteinizing hormone and prolactin
in castrated and intact male rats. Acta Endocrinol
112, s. 180-84, København 1986.
Ørskov, C., Holst, J.J., Knuhtsen, S., Baldissera,
F.G.A., Poulsen, S.S., Nielsen, O.V.: Glucagon-like
peptides GLP-1 and GLP-2,predicted products
of the gluagon gene,are secreted separately from the
pig small intestine, but not pancreas. Endocrinology
119, No. 4, s. 1467-75, Baltimore 1986.
N. A. Thorn
Det lægevidenskabelige Fakultet 311
4. Neurofysiologisk Institut
Historie:
Neurofysiologi omhandler funktionen af centralnervesystemet,
perifere nerver og muskler. I Danmark
voksede forskningsfeltet frem omkring Fritz Buchthai
i årene efter 1933 med tilknytning til Universitetets
gymnastikteoretiske Laboratorium og Rigshospitalets
neuromedicinske Afdeling. Fagets selvstændige
status ved universitetet anerkendtes officielt med oprettelsen
af Neurofysiologisk Institut 1. april 1946 og
udnævnelsen af Fritz Buchthai som direktør. Fra
spredte lokaler udlånt af Gymnastikteoretisk Laboratorium
og Medicinsk-fysiologisk Institut samledes instituttets
aktivitet i 1952 på Michaelsen Instituttet
opført med støtte fra Michaelsen Fonden, Carlsbergfondet
og The Rockefeller Foundation. I 1955
blev Fritz Buch thai udnævnt til professor for et forskningsområde
i stadig vækst. Relationen til tilgrænsende
kliniske områder blev formaliseret og styrket i
1965 med udnævnelsen af Fritz Buch thai til overlæge
ved Rigshospitalets Laboratorium for klinisk Neurofysiologi.
Den voksende interesse for centralnervesystemets
funktion udmøntedes i 1969 i oprettelsen af et
ekstraordinært professorat i adfærdsfysiologi til
A. Mosfeldt Laursen og videreførtes ved Fritz Buchthais
afgang på grund af alder med udnævnelsen i
1980 af Hans Hultborn som efterfølger. Samtidig flyttedes
instituttet, som nu er en del af Panum Instituttet.
Udviklingen af det neurofysiologiske forskningsfelt
har været præget af en bevidst satsen på at fastholde
kontinuiteten samtidig med at nye områder blev inddraget.
Instituttets arbejde nåede tidligt international
status inden for basal muskelfysiologi og perifere nervers
og muskulaturens patofysiologi. Disse områder er
fortsat en vital del af instituttets aktivitet. Centralnervesystemets
fysiologi blev tidligst inddraget ved studier
af synsbarkens cellulære mekanismer og yderligere
forstærket gennem udviklingen af adfærdsfysiologien.
Disse udviklingslinier har i de seneste år bidraget
væsentligt til at muliggøre en koncentreret indsats på
områderne motorisk funktion, cellulær neurofysiologi
og centralnervesystemets udvikling.
Stab:
VIP: Antal årsværk; 12.
Professorer: Hans Hultborn, A. Mosfeldt Laursen.
Lektorer: Ivan Divac, P. Dyhre-Poulsen, Chr. Guld,
Jørn Hounsgaard, Z. Kamieniecka, afdelingsleder
H. Schmalbruch.
Forskningsstipendiat: Henrik Jahnsen.
Kandidatstipendiater: Clarissa Crone, Ole Kiehn,
Jesper Mogensen.
Scholarstipendiater: Jens Nielsen, Jens Rekling.
Medicinstuderende: Kaare Fugleholm, Peter Toft.
TAP: Antal årsværk; 10,76.
Vagn Ousager Andersen, Marianne Bjærg, Allan
Djørup, Else Marie Fischer, Kirsten Gerstoft, Egil
Gudbrandsen, Lis Hansen, Kurt Helmer, Steen Lærke
Nielsen, Margit Løvgreen, Jan Nielsen, Elisabeth
Nyholm, Flemming Riis. Fondslønnede; Hanne Larsen,
Katarina Friberg, Anna Truedsson.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskning belyser centralnervesystemets
funktion ved at fokusere på nogle få hovedemner, der
angribes fra forskellige synsvinkler i en række delprojekter.
Motorisk funktion belyses i projekter, der omhandler
de motoriske kontrolsystemers funktion under bevægelser,
den cellulære organisation og cellulære mekanismer
i rygmarvens motoriske system, celledød og
mulighederne for reinnervation under udviklingen af
det neuromuskulære system hos nyfødte rotter samt
morfologisk og histokemisk analyse af perifere nerver
og muskler ved patologiske tilstande hos mennesket.
Hjernebarkens funktion undersøges i projekter, der
omhandler aktivitetsmønstre hos enkeltceller i synsbarken
ved belysning af øjet med lys af forskellige bølgelængder,
samt kortikale og subkortikale hjerneområders
anatomiske og funktionelle interaktion.
Nervecellers integrative egenskaber undersøges i
projekter, der omhandler cellespecifikke impulsmønstre,
synaptisk transmission og virkningen af transmitterstofler
på enkeltceller og cellegrupper i centralnervesystemet.
I det følgende gives en kort oversigt over aktuelle
forskningsprojekter ved instituttet.
1.1 Morfologiske studier af den motoriske enhed og det
perifere nervesystem
Samarbejdet med neuromedicinske og pædiatriske afdelinger
med hensyn til histokemisk og elektronmikroskopisk
undersøgelse af muskel- og nervebiopsier fortsættes.
Forskningsinteressen rettes især mod muskelforandringer
ved centralnervøse og spinale sygdomme.
Formålet er at bidrage til forståelsen af relationen
mellem nervecelle og muskelfiber. Ud af dette materiale
behandledes tre iagttagelser med henblik på publikation
(artiklerne er i trykken).
1.1.1 En familie med en særlig godartet muskelsvindform
som er dominant arvelig og ikke kønsbunden
(sammen med A. Fuglsang, Hvidovre Hospital og
W. Trojaborg, RH).
1.1.2 Et nyfødt barn med en hidtil uset form af »nemaline
« myopati. Barnets muskelfibre indeholdt næsten
ingen myofibriller (sammen med Mette Arrøe,
Hvidovre Hospital).
1.1.3 Forandringerne i nervecellerne hos en patient
'1 Årbog 1986
312 Universitetets årbog 1986
med Tangier sygdom (mangel på »high density lipoprotein
« og deraf følgende svær arteriosclerose)
med en syringomyelia-agtig neuropati. Patienten er
nr. 7 i verdenslitteraturen og den første hos hvilken
nervecellerne undersøgtes (sammen med Gudrun
Boysen, RH, og Steen Stender, KAS Gentofte).
1.2.1 De tidligere dyreeksperimentelle studier vedrørende
nerveoverskæringens effekt på nervens cellelegeme
genoptages og udvides. Vi viste tidligere at overskæringen
afischiasnerven hos nyfødte rotter medfører
komplet tab af de umodne motoriske nerveceller, hvorimod
ingen af disse celler mistes, hvis nerven overskæres
senere. Delvis overskæring af nerven resulterer i at
muskulaturen frembringer et histologisk billede, som
ligner det, man ser ved infantil spinal muskeltrofi
Werdnig-Hoffman. Ved at medinddrage andre eksperimentelle
og kliniske iagttagelser formuleredes hypotesen,
atdet patogenetiske princip veddennesygdom, som
begynder i fosterperioden, muligvis påvirker den motoriske
enheds periferi, enten interaktionen mellem muskel
og nerve, eller selve nerven. Efter invitation fremsattes
denne hypotese ved VI. International Congress
on Neuromuscular Diseases i Los Angeles i 1986.
1.2.2 Flere undersøgere har fundet, at Werdnig-Hoffmanns
sygdom ikke kun angriber de motoriske nerveceller,
men også de sensoriske spinalganglieceller. For
at kunne bearbejde dette problem dyreeksperimentelt,
var det nødvendigt at kende nervens fibersammensætning.
Myelinerede fibre er dels motoriske, dels
sensoriske; umyelinerede fibre, som kun ses i elektronmikroskopet,
er dels sensoriske, dels autonome. Der
foreligger ingen kvantitativ analyse for nogen nerve
overhovedet. I rottens ischiasnerve findes 29000 enkelte
nervetråde, af hvilke 19000 er sensoriske. Kun
1600 er motoriske fibre til skeletmuskulaturen. De
sensoriske fibres cellelegemer for rottens ischiasnerve
ligger i ganglierne L4, L5, og L6. Angivelserne vedrørende
nervecellernes antal i disse ganglier varierer selv
i den nyeste litteratur med en faktor 5. Det var derfor
påkrævet, i et metodekritisk studie, at bestemme disse
nervecellers antal på ny. Antallet i de tre ganglier er
41000; 19000 sender deres fibre til ischiasnerven.
Overskæres nerven ved fødslen, dør omkring 60% af
de berørte celler, resten regenererer. Hvis nerven
overskæres hos voksne rotter, dør 30-40 % af cellerne.
Dette er klart forskelligt fra de motoriske nervecellers
reaktion. Arbejdet med spinalgangliecellerne er afsluttet,
og materialet forberedes til publikation.
1.2.3 Der findes talrige arbejder, som behandler de
myelinerede nervefibres regenerationsevne, men kun
fa, som beskæftiger sig med de umyelinerede nervetråde.
Normale nervefibre forgrener sig først ved målorganet;
derimod påstås at regenererede nervefibre er rigt
forgrenede. Efter Cajals berømte studier skal forgreningerne
dannes ved læsionssteder, muligvis som følge
afardannelsen i bindevævet. Vi undersøgte rottens soleusnerve
efter »crush« læsioner og fandt, at myelinerede
fibre regenererer perfekt, uden forgreninger, hvorimod
de umyelinerede fibre danner mange forgreninger
som forekommer i hele den regenererede nerves forløb.
Tidligere har man i en sympatisk nerve fundet, at
disse forgreninger forsvandt igen; dette kunne ikke bekræftes
for soleusnerven. En mulighed er, at de umyelinerede
fibre, som ikke har nogen bindevævsskede, ved
nyvæksten hele tiden danner forgreninger for at finde et
nyt mål, hvorimod de myelinerede fibre ledes af deres
specifikke bindevævsskede tilbage til målorganet. Nerveregenerationen
undersøges af stud.med. Peter Toft
og stud.med. Kåre Fugleholm sammen med H.S.
(1.1.1-1.2.3 Z. Kamieniecka, H. Schmalbruch).
1.3.1 Undersøgelse af kontrollen af bevægelser hos aber
og hos mennesker
Styringen af følgebevægelser undersøges hos aber og
mennesker, der er trænet til at holde konstant tryk
mod et håndtag, der kan bevæges op og ned af en motor.
Det har vist sig at abernes evne til at kompensere
håndtagets bevægelse er uafhængig af visuelt feedback
både når håndtaget bevæger sig efter et forudsigeligt
eller et uforudsigeligt signal. Køling af præmotorisk
cortex nedsætter abernes evne til at styre bevægelserne
efter et uforudsigeligt signal, men afficerer ikke
styringen efter et forudsigeligt signal. Præmotorisk
cortex er således nødvendig for styring af nye bevægelser,
men unødvendig for styringen af indlærte, programmerede
bevægelser.
1.3.2 Når et individ lander fra et spring skal bevægelsesenergien
absorberes for at opnå en optimal opbremsning
affaldet. Tidligere har vi vist at aktiviteten
i de muskler, der deltager i kontrollen af landingen, er
meget præcist styret efter et forud fastlagt program og
reflekser spiller ingen eller kun en mindre rolle i kontrollen
af muskelaktiviteten. Dette betyder at strækrefleksen
er mindsket enten ved nedsat følsomhed af muskeltenene
eller ved inhibiton af transmissionen fra
den afferente nervefiber til alfa-motorneuronerne.
Ved at registrere størrelsen af Hoffmann refleksen før
og under bevægelsen er det vist at denne transmission
er inhiberet før, under og lige efter landingen (1.3.1-
1.3.2 Poul Dyhre-Poulsen).
1.4 Reciprok inhibition hos mennesket
Alt tyder på, at udviklingen af spasticitet bl.a. skyldes
en fejlagtig central kontrol af en række segmentelle
spinale mekanismer. Det drejer sig blandt andet om
den reciprokke inhibition, hvis normalfunktion er væsentlig
for at undgå udløsning af strækreflekser under
bevægelse. En malfunktion af denne mekanisme kunne
tænkes at bidrage væsentligt til de hyperaktive
strækreflekser, som ses hos spastiske patienter. — Vi
Det lægevidenskabelige Fakultet 313
har haft som formål at belyse, hvilke spinale inhibitoriske
mekanismer, der er ansvarlige for denne reciprokke
inhibition. Specielt har vi interesseret os for den
reciprokke inhibition (afsoleus alpha-motoneuroner),
der udløses via stimulation afgr.Ia afferente fibre (i n.
peroneus communis). Det har været antaget, at den
disynaptiske reciprokke la inhibition afsoleus alphamotoneuroner
var af betydning under dorsal fleksion
af foden for at hindre udløsning af strækreflekser i den
antagonistiske muskel, m. soleus. Dette har vist sig ikke
at kunne understøttes, og vi har påvist hvilke metodologiske
fejl, der højst sandsynligt er ansvarlige for de
fejlagtige tidligere konklusioner. Derimod har vi beskrevet
en ikke tidligere erkendt polysynaptisk reciprok
la inhibition, som i de forløbne år er blevet studeret.
Denne inhibition synes at have stor betydning for
hæmningen af den antagonistiske muskel, f.eks. m. soleus,
under m. tibialis anterior kontraktion. Det vil
derfor være af stor interesse, at undersøge denne mekanisme
nærmere hos spastiske patienter. Det er endvidere
hensigten, ved hjælp af katteforsøg, at karakterisere
det interneuronale netværk (som meget vel kunne
tænkes at indeholde propriospinale interneuroner),
der medierer denne polysynaptiske inhibition.
Vi har desuden ved hjælp af en nyudviklet metode,
forsøgt at belyse hvilken andel den præsynaptiske inhibition
af soleus la afferente terminaler har i den reciprokke
inhibition af m. soleus, under dorsal fleksion.
Disse studier foregår stadig og tillader endnu ingen
sikker konklusion.
Ud over ovennævnte har vi desuden søgt at klargøre
nogle mere metodologiske spørgsmål med hensyn til
den anvendte Hoffmann refleks metode. Vi fandt, at
intervallet mellem test-stimuli er af overordentlig stor
betydning, især når man ønsker at vurdere inhibitoriske
mekanismers effekt før starten af en given bevægelse.
Dette skyldes, at en udløst refleks med et stimulus
interval på under 14 sekunder har stor indvirkning på
den næst udløste Hoffmann refleks.
Endelig har vi på en række raske forsøgspersoner
undersøgt effekten på præsynaptisk inhibition af et nyt
antispastisk middel (et beta-carbolin). Effekten afbeta-
carbolinet blev i et dobbelt-blindt cross-over studie
sammenlignet med effekten af diazepam og placebo.
Der sås en øget præsynaptisk inhibition efter injektion
af betacarbolinet, men ingen effekt på inhibitionen af
diazepam eller placebo. Resultatet ansporer til studier
af dette nye middels effekt på spastiske patienter, og en
sådan undersøgelse er under planlægning (C.Crone,
H. Hultborn, J. Nielsen).
I.5 Noradrenerge effekter på motoneuroner
Noradrenerge neuroner lokaliseret i hjernestammen
sender descenderende fibre til rygmarven. Terminalerne
fra disse fibre ender blandt andet i ventralhornet
i kurvelignende arrangementer omkring motoneuronerne.
Effekten af noradrenalin på motoneuronerne
har været noget tvetydig, men har overvejende været
beskrevet som hyperpolariserende.
Vi har tidligere i kat (Hounsgaard, Hultborn og
Kiehn) og i skildpadde (Hounsgaard og Kiehn) vist,
at serotonin modulerer synaptisk input til motoneuronerne,
ved at ændre deres biofysiske egenskaber, således
at kortvarig synaptisk eksitation udløser et depolariserende
plateau potentiale, forårsagende en vedvarende
fyring, der kan afbrydes med en kortvarig synaptisk
inhibition. Denne bistabilitet synes at være af
stor betydning for forståelsen af motoneuronernes integrative
egenskaber.
I år har vi påvist, at noradrenalin overvejende virker
eksitatorisk på motoneuroner, og at noradrenalin
inducerer plateau potentialer i motoneuronerne på tilsvarende
måde som serotonin. Forsøg med antagonister
for serotonin og noradrenalin viser, at selv om
begge neurotransmittere inducerer plateau potentialer
i motoneuronerne er disses effekt specifik (B. Conway,
H. Hultborn, O. Kiehn, I. Mintz).
1.6 Perifert input til det spinale gangcenter
Indgift af noradrenerge forstadier som L-DOPA til akut
spinaliserede katte kan inducere reciprok aktivitet
i ekstensor- og fleksor nerver. Denne aktivitet persisterer
efter at dyret er kurariseret (»fiktiv gang«). Det er
således muligt at lave intracellulære registreringer fra
motoneuroner under disse omstændigheder. Vi har
vist, ved elektrisk stimulation af nerver at gruppe I afferenter
fra ekstensormuskler kan hæmme fleksorfasen
og eksitere ekstensorfasen. Hvis stimulationen forekommer
i fleksorfasen vil den følgende fleksorfase forekomme
tidligere end forventet, og der foreligger således
en »resetting«. Vi har vist, at den afferente effekt
ikke virker direkte på motoneuronerne, men på det
spinale gangcentrum, således at flexorcentret inhiberes
mens ekstensorcentret eksiteres. Forsøgene har betydning
for forståelsen af hvorledes afferent input modulerer
den rytmiske aktivitet under gang, samt endvidere
hvorledes det spinale gangcenter er opbygget
(B. Conway, H. Hultborn, O. Kiehn).
2. Hjernebarkens funktion
2.1 Vertikale prosencephaliske systemers kemi, struktur
cg funktion
Dele af vort hidtidige arbejde synes at vise, at prosencephalon
kan inddeles i »systemer«. Disse »systemer
« består af et corticalt område og dets associerede
dele af thalamus og neostriatum. Vi har valgt at kalde
disse »systemer« for »vertikale prosencephaliske systemer
« (VPS-er), idet de er resultatet af en »vertikal
« opdeling af prosencephalon. Det minimale VPS
består muligvis af en thalamisk »barreloid«, en »søjle
« i cortex samt et neostrialt »modul«. VPS-erne menes
at være anatomisk-funktionelle realiteter i lige så
høj grad som de prosencephaliske »lag«: thalamus,
il*
314 Universitetets årbog 1986
neostriatum og cerebral cortex. Relationen mellem
»systemerne« og »lagene« i prosencephalon minder
om forholdet mellem »søjlerne« og lagene i cortex.
Vort igangværende arbejde søger at belyse disse
»systemer«'s kemi, struktur og funktion — vor største
indsats er koncentreret omkring det præfrontale system
(som består af den mediodorsale thalamiske kerne,
præfrontal cortex og den tilhørende del af neostriatum).
Ud over de undersøgelser, der direkte tilstræber at
øge vor viden om VPS-er, arbejder vi også med en
række andre projekter blandt hvilke nogle enkelte skal
nævnes: (1) Udvikling af nye metoder inden for det
anatomiske, det funktionelle og det tekniske område.
(2) Undersøgelser af mekanismerne bag sporstofmærkning
af neuroner i cerebellar cortex. (3) Kortlægning
af såvel corticale som subcorticale forbindelser
til de enkelte corticale lag. (4) Artssammenlignende
undersøgelser af pattedyrs thalamus. (5) »Eksperimentel
psykiatri«— herunder bl.a. en række farmakologiske
undersøgelser. Blandt vore nyere resultater
kan nævnes:
2.1.1 Kortlægning af de strato-corticale forbindelser
Projektets formål var at undersøge, om der findes direkte
forbindelser fra neostriatum til cortex. Hos rotter
har vi ved hjælp af sporstoffer registreret, hvorvidt
der inden for neostriatums grænser er celler, der sender
forbindelser direkte til isocortex. Vore fund viser,
at sådanne celler eksisterer, men udelukkende i neostriatums
perifere dele. Nærmere inspektion af disse
celler synes at vise, at de ikke er egentlige neostriale
celler, men derimod »fejlplacerede« celler fra andre
cellegrupper (lag VIb i cortex, claustrum og nucleus
basalis). Selve neostriatum synes altså ikke at sende
direkte forbindelser til isocortex.
2.1.2 Vertikale intracorticale forbindelser
Hos rotter, marmosetaber og pindsvin er det blevet
fundet, at en neuronpopulation i lag VI af isocortex
sender direkte forbindelser til den corticale overflade.
Den mere detaljerede distribution af denne neuronpopulation
blev fundet at variere mellem arter: Hos
rotten er disse celler (Martinotti-celler) tæt pakket i
lag VIb, hvorimod de hos marmosetaben er spredt
over hele lag VI. Hos pindsvinet ses en situation, der
udgør en mellemting mellem de to andre undersøgte
arter. Hos rotten er det desuden fundet, at næsten alle
mellemstore neuroner i lag VIb sender direkte forbindelser
til lag I, samt at næsten alle de celler, der
sender direkte forbindelser til thalamus, befinder sig i
lag Via. Ligeledes hos rotten er det fundet, at det er
to forskellige neuronpopulationer, der sender direkte
forbindelser til thalamus og til den corticale overflade,
og at kun ganske fa celler i de dybe dele af lag HI
og V samt Via sender direkte forbindelser til lag I og
II.
2.1.3 Synaptisk reorganisation i nucleus ruber efter cerebellar
læsion
De cerebello-rubrale forbindelser blev unilateralt læderet,
og ændringer i de relative specifikke koncentrationer
(sammenlignet med den intakte side) blev undersøgt
for fire proteiner (tre neurale og et glialt). Gennem
undersøgelser efter forskellige overlevelsestider kunne
tidsfølgen i proteinændringerne fastslås, og disse proteinforandringer
kunne sammenholdes med de fra andre
eksperimenter kendte synaptiske reorganisationer, der
vides at finde sted efter en læsion som den her foretagne.
De opnåede resultater støtter den antagelse, at NCAM
D2-proteinet er anvendeligt som markør for synaptisk
omsætning i den voksne hjerne.
2.1.4 Problemløsningsassocierede corticale proteinændringer
Fire proteiner (de neurale D2 (N-CAM) og D3 samt
det mitochondriale MM og cytoplasmatiske CM) blev
undersøgt i præfrontal og »inferotemporal« cortex
hos rotter, der var optrænet i en visuel mønsterdiskriminationsopgave,
udsat for en uløselig, visuel opgave
eller passive kontroldyr. I begge corticale områder
blev det fundet, at såvel indlæringsgruppen som gruppen,
der var udsat for en uløselig, visuel opgave, havde
forøgede koncentrationer af proteinerne DS og MM
(sammenlignet med den passive gruppe), samt at
gruppen, der havde været udsat for en uløselig opgave,
også havde signifikant forhøjede D3 og MM koncentrationer
sammenlignet med indlæringsgruppen. Disse
fund synes at vise, at proteinforandringerne, der
formentlig afspejler en forøget synaptisk masse samt
forøget energikrav, snarere skyldes »søgen efter en adækvat
adfærdsstrategi« end dannelsen af et »hukommelsesspor
«.
2.1.5 Sammenligning af præfrontale neostriale læsioners
virkning på to varianter af delayed alternation adfærds
test
Hos rotter med læsion af den præfrontale del af neostriatum
er indlæringen af to versioner af testen »delayed
alternation« undersøgt. Denne test, som traditionelt
betragtes som stærkt følsom for fejlfunktion af
det præfrontale system, viste sig kun at kunne skelne
de præfrontalt læderede dyr fra normale kontroldyr,
hvis den blev givet i en traditionel udgave, hvor der
benyttes en T-labyrint. I en operant kammer-udgave,
der formelt set også er en delayed alternation test,
kunne læderede individer og kontroldyr ikke skelnes
fra hinanden. Det konkluderes, at den afgørende forskel
mellem de to varianter af testen er dyrenes mulighed
for at opbygge en »medierende« adfærd i operant
kammer-varianten.
2.1.6 Teoretiske overvejelser omkring to forskellige neurale
kodningsmetoder
I et teoretisk arbejde er publiceret betragtninger omDet
lægevidenskabelige Fakultet 315
kring konsekvenserne af to forskellige mulige funktionsmåder
for hjernen: Kodning via fyringsmønster
versus fyringshastighed. Det synes åbenlyst, at visse
hjernestrukturer realiserer deres funktion via det spatiotemporale
mønster i deres neurale fyringer. I disse
strukturer fører eksperimenter med elektrisk stimulation
ofte til fejlfortolkninger: Positive symptomer tages
som udtryk for strukturernes fysiologiske funktion i
stedet for at blive betragtet som eksperimentalproducerede
fejlfunktioner. Når disse synspunkter anvendes
over for basalganglierne, leder det frem til en funktionel
fortolkning, der er forskellig fra den, der oftest gives
udtryk for i neurologiske lærebøger (2.1.1-2.1.6
Ivan Divac, Jesper Mogensen).
2.1.7 Undersøgelser af center for farveopfattelse i sekundær
synsbark hos aber
Aber fra den gamle verden har en synssans der funktionsmæssigt
er nær identisk med menneskets syn.
Det mest karakteristiske er et foveasyn med stor opløsningsevne
og et veludviklet trichromatisk farvesyn.
Forsøgsdyr som katte og rotter har en opløsningsevne
i fovea, der er henholdsvis 10 og 100 gange
mindre end abers og de mangler farveopfattelse. Den
højere udvikling af abernes synssans modsvares bl.a.
af, at deres sekundære synsbark kan opdeles i underområder,
der funktionsmæssigt er mere specialiseret
end man hidtil har fundet det hos katte. Et af disse
områder, der har betegnelsen MT, er nu godt beskrevet.
Her behandler cellerne retning af bevægelse og er
ufølsomme for andre synsfunktioner, de svarer f.eks.
lige godt på alle farver. Vi har, som det fremgår af
tidligere årsrapporter, undersøgt et andet underområde
i abens sekundære synsbark, der betegnes V4,
hvor der er fundet celler, der kun svarer på visse farver,
men er ufølsomme bl.a. for bevægelse i synsfeltet.
Områdets koncentration af farvefølsomme celler har
været omstridt. Indenfor det sidste år har vi afgrænset
et område, hvor der kun er celler, der er specifikt
følsomme for farver. Vi angav i sidste års rapport, at
området lå i lunate sulcus og at fundet var kontroversielt.
Nye undersøgelser har vist, at området ligger i
inferior occipital sulcus lige under det område af striate
cortex hvor center af synsfeltet er repræsenteret.
Der er ikke tidligere fundet farvekode i dette område.
Cellerne ligger i et 2-3 mm bredt område, der strækker
sig ca. 10 mm frontal-posterior. Cellerne fungerer
som adskilte røde, grønne og blå farvefiltre. Farveskalaen
er repræsenteret på tværs af striben med rød
medialt og blå lateralt. Endvidere finder vi celler, der
svarer fra begge halvdele af synsfeltet, hvilket kræver
en hidtil ukendt callosum forbindelse mellem de to
hjernehalvdele.
Filtreringen i tre adskilte bølgeområder har relevans
til trichromatisk farvesyn i almindelighed og til
E. Lands retinex teori for farvekonstans i særdeleshed
(V. O. Andersen, C. Guld, D. E. Nielsen).
3. Cellulær neurofysiologi
3.1 Nervecellers integrative genskaber og neuronale netværk
De senere års arbejde har været koncentreret om at
karakterisere specifikke celletypers integrative egenskaber
og identificere de til grundliggende membrankonduktanser.
I det forløbne år afsluttedes således
undersøgelserne af celler i de dybe cerebellare kerner
(H.J.) ligesom de eksperimentelle undersøgelser af
Purkinje celler blev afrundet (J. H. og J. M.). Arbejderne
cementerede det synspunkt, at hver celletype i
hjernen er udstyret med et unikt sæt af ionkonduktanser,
der sammen med cellernes geometri tildeler
celletypen sine karakteristiske impulsmønstre og integrative
egenskaber. En detaljeret diskussion er
publiceret som disputats (H.J.) (Jørn Hounsgaard,
Henrik Jahnsen).
I fortsættelse af ovenstående viste en undersøgelse
af spinale motoneuroner, at de integrative egenskaber
var følsomme for tilstedeværelsen af visse neurotransmittere.
De velkendte impulsmønstre for motoneuroner
kunne således moduleres af serotonin, acetylcholin
og n-methylaspartat. Vi antager derfor, at nervecellers
integrative egenskaber er reguleret afsynaptisk
aktivitet (Jørn Hounsgaard, Isabelle Mintz).
Som en naturlig forlængelse af interessen for den enkelte
nervecelles integrative egenskaber er en række
projekter under udvikling med sigte på at undersøge
de opnåede resultaters konsekvenser for interaktionen
mellem nerveceller (Jørn Hounsgaard, Henrik Jahnsen,
Isabelle Mintz)
3.2 Undersøgelse af de elektrofysiologiske karakteristika
og effekten af forskellige neurotransmittere på hypoglossus
motoneuroner
I studiet af pattedyr motoneuroner har det endnu ikke
været muligt at fremstille en vital in vitro præparation
af spinale motoneuroner. På instituttet er udviklet en
præparation indeholdende skildpadde motoneuroner
fra medulla spinalis, men hvad der vides om pattedyr
motoneuroners elektrofysiologiske karakteristiska
stammer dels fra in vivo opstillinger, hvor det praktisk
taget er umuligt at udrede de enkelte konduktanser,
dels in vitro undersøgelser hos nyfødte mus, hvor de
enkelte neuroner endnu ikke har udviklet sig fuldt ud.
Vi har derfor udviklet en præparation indeholdende
den motoriske hypoglossus kerne beliggende i medulla
oblongata. Vi undersøger hypoglossus neuronernes
elektrofysiologiske karakteristika og effekten af forskellige
transmittere. Vi håber derved at opnå oplysninger
om de basale mekanismer der ligger til grund
for motoneuroners opførsel, primært i relation til normale
fysiologiske mekanismer såsom styring af bevægelser
herunder automatiske bevægelser som gang,
men vi sigter også på at opnå oplysninger, der kan øge
forståelsen af forskellige neuromedicinske sygdomme.
316 Universitetets årbog 1986
som f.eks. spasticitet (A. Mosfeldt Laursen, Jens
C. Rekling).
3.3 Undersøgelse af effekten af noradrenalin på vagus
motoneuroner
Baggrunden for denne undersøgelse er en opdagelse vi
har gjort i den dorsale motoriske vaguskerne. Nogenlunde
på højde med hypoglossuskernens rostrale del
ligger posteriort herfor den dorsale del af den motoriske
vagus kerne. Neuronerne i denne del af vagus komplekset
står sandsynligvis i forbindelse med hjertet og
udgør således den parasympatiske del af intervationen
af dette. Yarom, Sugimori og Llinas (1985) har som de
første rapporteret om intracellulære registreringer fra
disse neuroner. Det viser sig, at de besidder en Ca++-
afhængig K+-konduktans, der giver anledning til en
meget lang og dyb efterhyperpolarisering. Denne specielle
konduktans gør, at neuronet ikke kan fyre mere
end 4-8 gange på selv en meget lang intracellulær depolariserende
impuls. For ganske nylig fandt vi imidlertid,
at tilsætning af noradrenalin til superfusionsmediet
medførte en markant blokering af denne efterhyperpolarisering.
Resultatet var, at neuronet nu var i
stand til at fyre op til 30 gange på den samme depolariserende
impuls. Fra anden side er der immunokemisk
blevet påvist noradrenerge terminaler i dette område
og det er således nærliggende at tro, at disse vagusneuroner
modtager noradrenerge fibre, der ved frigivelse
af noradrenalin totalt ændrer neuronets input-output
relation. Aktivering af disse fibre vil også have en markant
indflydelse på fyringsfrekvensen i fibrene til
hjertet.
Denne opdagelse åbner således mulighed for med
intracellulære registreringer at analysere noradrenalins
neuromodulerende effekt på disse neuroner. Første
trin i denne analyse bliver at kortlægge hvilken adrenerg
receptor, der er involveret. Derefter vil vi forsøge
at udrede, hvilke intracellulære mekanismer, der
kan tænkes at være involveret, idet man måske vil forvente,
at der er tale om en aktivering af det intracellulære
cAMP system (Jens C. Rekling).
Redaktionsvirksomhed:
T. Hounsgaard: Editorial Board for »Neuroscience«
(IBRO).
H. Schmalbruch; Co-editor for »Cell and Tissue
Research«.
Rejser og gæsteforelæsninger efter invitation:
I. Divac: »Functional Significance of the Basal
Ganglia«. Serbian Medical Society, Beograd, Jugoslavien,
22.april 1986; »Neurotransmitters in Health
and Disease«. Symposium, Zagreb, lugoslavien, 15.-
19. april 1986.
P. Dyhre-Poulsen: 30th Congress of the International
Union of Physiological Sciences, Vancouver,
B. C., Canada, 13.-18. juli 1986.
H. Hultborn arbejdede 1 måned ved Service de Réeducation
Neurologique ved Salpetriere hospitalet,
Paris.
J. Hounsgaard; »Changes in lonic Activity as Information
Carrier in Brain Function«. Winter Conference
on Brain Research, Avoriaz, Frankrig, 9.-15.
marts 1987; »The Turde Spinal Cord in Vitro as a
Model for Studying the Spinal Motor Network. European
Neuroscience Congress, Marseille, Frankrig,
14.-18. september 1986.
0. Kiehn: Woods Hole, U.S.A. (deltagelse i kursus
»Neural Systems and Behavior«, 15. juni-2. august
1986.
H. Schmalbruch: Jenaer Myologie-Colloquium,
14.-16. april, Jena, DDR; International Congress on
Neuromuscular Diseases, Los Angeles, California,
U.S.A. 6.-13. juli 1986.
Kollegiale organer etc.:
1. Divac: Medlem af komiteen for European Training
Program in Brain and Behavior Research. Medlem af
komiteen for European Brain and Behaviour Society.
Opponent ved Jørgen Scheel-Kriigers disputats ved
Københavns Universitet, 25. juni 1986. Opponent
ved Frank B. Gårskjærs disputats ved Århus Universitet.
Opponent ved David Emmans' disputats, universitetet
i Konstanz, 21. maj 1986.
H. Hultborn, co-editor for »Experimental Brain
Research«. Medlem af Det lægevidenskabelige Fakultetsråd
og formand for Fakultetets Forskningsudvalg.
Formand for Dansk Selskab for Neurovidenskab.
Medlem af programkomiteen for 2nd World Congress
of Neuroscience, Budapest 1987.
1. Divac, Consulting editor for »Acta Neurobiologiae
Experimentalis«; American Association for Advancement
of Science. Fellow 1984; Medlem af komiteen
for »European Brain and Behaviour Society«
1984; National repræsentant for Danmark og medlem
af programkomiteen for »International Basal Ganglia
Society«.
H. Schmalbruch: Opponent ved Disputats ved universitetet
i Lund. 15. maj 1986.
Jose Regidor, Colegio Universitario, Las Palmas,
Spanien.
Slobodan Petronijevic, Jugoslavien.
Bogiljka Petrovic, Jugoslavien.
Gæsteforskere:
Bernard Conway, Scotland. Isabelle Mintz, Frankrig.
Susan Ellis, U.S.A.
Publikationer:
Boysen, G., Hjelms, E., Kamieniecka, Z., Schmalbruch,
H., Stender, S.: Transfer of cholesterol from
plasma to aorta in a patient with syringomyelia-like
manifestation of Tangier disease. Muscle and Nerve
9(Suppl), s. 134, New York 1986.
Det lægevidenskabelige Fakultet 317
Divac, I.: Nicolaus Steno, a neuroscientist born too
early. IBRO Newsletter 14: s. 1-8, 1986.
Hounsgaard, J., Hultborn, H., Kiehn, O.: Transmitter-
controlled properties of a-montoneurones
causing long-lasting motor discharge to brief excitatory
inputs. Oculomotor and skeletal motor systems
— differences and similarities. Progress in
Brain Research. Vol. 64, H.-J. Freund, U. Biittner,
B. Cohen, J. Noth, s. 39-49, Amsterdam 1986.
Hultborn, H., Meunier, S., Pierrot-Deseilligny, E.,
Shindo, M.: Changes in polysynaptic ia excitation
to quadriceps motoneurones during voluntary contraction
in man. Experimental Brain Research 63,
s. 436-38, Berlin, Heidelberg, New York,Tokyo
1986.
Jahnsen, H.: Extracellular activation and membrane
conductances of neurones in the guinea pig deep cerebellar
nuclei in vitro. Journal of Physiology 372, s.
149-68, Cambridge 1986.
—: Electrophysiological characteristics of neurones in
the guinea pig deep cerebellar nuclei in vitro. Journal
of Physiology 372, s. 129-47, Cambridge 1986.
—: Træk åf den synaptiske transmission og de elektriske
membranegenskaber i pattedyrhjernen in vitro.
(Disputats). København 1986, 168 s.
—: Responses of reurons in isolated preparations of the
mammalian central nervous system. Progress in
Neurobiology 27, s. 351-72, England 1986.
Kamieniecka, Z.: "Splitting" as a cause ofselective type
1 atrophy in Myotonic Dystrophy: A serial section
study. Muscle and Nerve Vol. 9, No. 5 S /
Supplement, s. 198, USA 1986.
—: Histochemical study of muscle biopsy in floppy infants.
Muscle and Nerve Vol. 9, No. 5 S, s. 118,
USA 1986.
—: Morphometric and serial section study of muscle
biopsy in elderly patients. Journal of Neurology
Vol. 232, No. 415 (Supplement), s. 280, Vesttyskland
1985.
Schmalbruch, H.: Muscle regeneration: fetal myogenesis
in a new setting. Bibliotheca Anatomica 29, s.
126-53, Basel 1986.
Schmalbruch, H.; Fiber composition of the rat sciatic
nerve. The Anatomicai Record 215, s. 71-81, New
York 1986.
-: The denervation response of immature rat muscle is
related to muscle pathology in Werdnig-Hoffmann
Diseace. Muscle and Nerve 9(Suppl.), s. 121, New
York 1986.
-: Normal motor neuron death: any relationschip to
spinal muscular atrophy of humans or annimals.
Muscle and Nerve 9(Suppl), s. 70, New York 1986.
—: The differential response ofsensory and motor neurons
to nerve injury in neonatal and adult rats.
Muscle and Nerve 9 (Suppl), s. 121, New York
1986.
The anatomy and fibre composition of the normal
rat sciatic nerve. Clinical Neuropathology 5, s. 115,
Miinchen-Deisenhofen 1986.
Jørn Hounsgaard
5. Institut for Biofysik
Historie:
Inden for de sidste 30 år har faget biofysik udviklet sig
som en selvstændig disciplin inden for den almene fysiologi.
I Danmark etableredes faget biofysik som led i
opbygningen af studieplanen af 1967 for de lægevidenskabelige
fakulteter under Københavns og Århus universiteter.
Ved denne omlægning og fornyelse af fysiologiundervisningen
- som var et af studieplanens resultater—
pålagdes det et Institut for Biofysik at tilrettelægge
og varetage et biofysisk orienteret kursus i almen
cellefysiologi som introduktion til den efterfølgende
mere organ- og organismeorienterede fysiologiundervisning.
Det første professorat i biofysik besattes i 1965 med
Ove Sten-Knudsen (1919-), som samtidig pålagdes
opgaven at planlægge indretningen af Institut for Biofysik
i de lokaler på 2. salen af Rockefellerinstituttets
sydfløj (Juliane Mariesvej 28), der blev tilgængelige
ved nedlæggelsen af gæsteværelser og en embedsbolig.
En endnu ikke fuldtallig stab tog instituttet i brug i februar
1967 og iværksatte i den følgende tid instituttets
forskningsopgaver og forberedte den kommende studenterundervisning
— herunder en omfattende opbygning
af øvelsesapparatur. Ved studenterundervisningens
begyndelse til september 1969 var staben næsten
fuldtallig.
I december 1976 overflyttedes instituttet til de nye
lokaler på Panum Instituttet.
Universitetet er i de senere år blevet pålagt besparelser,
som for Institut for Biofysik udmønter sig i allerede
indtrådte og i kommende stabsindskrænkninger.
For at imødegå en utilsigtet og uheldig indskrænkning
af faget biofysik som følge af instituttets indskrænkning
har institutrådene ved Institut for Biofysik og naboinstituttet
Medicinsk-fysiologisk Institut A, der i
sin forskningsvirksomhed også har beslægtede, biofysisk
orienterede emner, anbefalet en institutsammenlægning.
De styrende organer godkendte sammenlægningen
i efteråret 1986, og fra januar 1987 er de sammenlagte
institutters navn: Institut for almen Fysiologi
og Biofysik.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 8.
Professor: O. Sten-Knudsen.
Lektorer: J. Brahm, afdelingsleder J.Jensen-Holm,
H. P. Nissen-Petersen (ingeniør), J. Skydsgaard, M.
Suenson.
318 Universitetets årbog 1986
Adjunkt: S. Dissing.
Forskningsstipendiater: K. G. Eskesen, P. Haugen
(fondslønnet).
TAP: Antal årsværk: 6,71.
B. Deublein, E. Flagstad, J. Halkier, E. Huusom,
S. Lohmann, A. Mikkelsen, P. B. Nielsen, B. D. Olsen,
T. Soland (orlov), A. Thomsen.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsindsats er rettet mod at redegøre
for de fysiske og kemiske betingelser ved nogle elementære
livsprocesser som kontraktilitet, excitabilitet
og stoftransport gennem biologiske membraner, hovedsageligt
gennem undersøgelser af egenskaberne
hos isolerede celler. Undersøgelserne falder i følgende
grupper:
1. Tværstribet muskulaturs mekaniske egenskaber
En muskels evne til at forkorte sig og til at udvikle
kraft, muskelkontraktionen, skyldes en vekselvirkning
mellem proteinmolekylerne actin og myosin. I tværstribet
skeletmuskulatur er disse regelmæssigt organiseret
i tykke, 1,6 /xm lange, myosinholdige A-filamenter
og tynde, 1,0 ^tm lange, actinholdige I-filamenter.
Filamenterne er orienteret parallelt med muskelfiberens
længderetning og er arrangeret i identiske enheder,
sarcomerer (længde 2-3,6 /x.m), der gentages i muskelfiberens
længde. De tykke filamenter befinder sig i
sarcomerets midte, mens de tynde filamenter er fæstnet
i Z-skiverne, der er strukturer, som udgør sarcomerets
afgrænsning mod de tilstødende sarcomerer.
Ved normale sarcomerlængder overlapper de to typer
filamenter hinanden. Graden af overlapning afhænger
af muskelfiberens udstrækningsgrad, idet filamenterne
ved en strækning af fiberen glider forbi hinanden
uden selv at ændre længde. Det er en almindelig accepteret
hypotese, at muskelkontraktionen tilvejebringes
ved, at dele af myosinmolekylerne (såkaldte
myosinhoveder), der stikker ud fra de tykke filamenter,
danner tværbroer med specifikke dele af de tynde
filamenter i overlapningszonen. Under kontraktionsprocessen
antages disse tværbroer at gennemløbe cykliske
fra- og tilhæftninger, hvorved de to filamenttyper
trækkes længere ind mellem hinanden. Herved forkortes
muskelfiberen, eller der udvikles en trækkraft, hvis
forkortningen forhindres.
De tilstande, der indgår i tværbroernes kontraktionscyklus,
og deres overgange er kun delvis kendt.
Den kraftgenererende tilstandsændring synes at medføre
en bevægelse af tværbroen, svarende til en relativ
filamentforskydning på ca. 10 nm, dersom forkortningen
sker ubelastet. Det antages, at den hastighed,
hvormed tværbroerne gennemløber deres cyklus således,
vil være tilnærmelsesvis proportional med hastigheden
af den relative filamentforskydning og dermed
også med muskelfiberens forkortningshastighed.
Tværbroerne vil yde en modkraft mod perturberinger
af muskelfiberens længde. Forholdet mellem perturbering
i kraft og pertubering i længde, muskelfiberens
stivhed, vil derfor give et tilnærmet udtryk for antallet
af tilhæftede tværbroer. I de nedenfor omtalte
forsøg måles stivheden under kontraktionen ved at påtrykke
muskelfiberen en sinusformet oscillerende (1-4
kHz) længdevariation, længdeperturbering, med en
amplitude (0,4-0,8 nm pr. halve sarcomer, d.v.s. gennemsnitlig
relativ filamentforskydning), der er tilstrækkelig
lille til, at kontraktionsprocessen ikke forstyrres
måleligt, idet den gennemsnitlige kontraktionskraft
pr. oscillationscyklus ikke afviger mærkbart
fra den ikke perturberede muskelfiber.
På grund af de to filamentsystemers forskellige
brydningsindeks og gentagelsen af ens sarcomerer i
hele muskelfiberens længde, virker en tværstribet muskel
som et optisk bøjningsgitter med arcomerlængden
(2-3,7 /xm) som gitterkonstant. Denne egenskab udnyttes
til måling af små ændringer (0,02-10 nm) i sarcomerlængde
i en følsom laserdiffraktionsteknik, vi
har udviklet (jf. Årbogen 1975-76). Denne teknik udnyttes
i et tilbagekoblingssystem for fastholdelse af
sarcomerlængden (punkt b).
1.1 Måling af stivheden under isotoniske kontraktioner
Relationen mellem forkortningshastighed og isotonisk
belastning giver et udtryk for, at den hastighed, hvormed
tværbroerne gennemløber den kontraktile cyklus,
er afhængig af den belastning, de arbejder mod. Relationen
giver derimod ikke noget direkte udtryk for,
hvorledes denne hastighed afhænger af belastningen
pr. tværbro, siden antallet af tilhæftede tværbroer falder
med stigende forkortningshastighed, som indikeret
af en muskelfibers stivhed. Belastningsafhængigheden
af den hastighed, hvormed tværbroerne gennemløber
deres kontraktile cyklus, må antages at være
et resultat af, at kinetikken for overgangene mellem
(nogle af) tilstandene i den kontraktile cyklus er afhængig
af den belastning, tværbroen bærer. Enhver
påvirkning, som resulterer i ændringer i kinetikken for
en eller flere af overgangene mellem tværbroernes tilhæftede
tilstande, vil forventes at ændre relationen
mellem cyklingsrate og belastning pr. tværbro. Antages
stivheden at være proportional med antallet af tilhæftede
tværbroer, vil denne relation med tilnærmelse
afspejles af relationen mellem forkortningshastighed
og belastning pr. enhed af stivheden.
Stivheden, K, blev målt sammen med forkortningshastigheden,
V, isotoniske belastning, P, under isotoniske
betingelser, d.v.s. forkortning af muskelfiberen
mod en konstant belastning. Efter en hurtig forkortning
for at nå det isotoniske belastningsniveau faldt
stivheden. Det relative fald i stivhed var dog ikke så
stort som det relative fald i belastning, men svarer til,
hvad der er fundet ved at påtrykke forkortninger ved
konstant hastighed under en tetanus. Forholdet }' =
Det lægevidenskabelige Fakultet 319
P/K blev udregnet. Dette forhold svarer til den 'instantane'
forkortning, der ville bringe belastningen til
nul og som antages at være omtrentlig proportional
med den gennemsnitlige belastning pr. tværbro. Ved
toppen af den isometriske twitch var Y 6-9 nm pr.
halve sarcomer.
Forkortningshastigheden viser et næsten lineært
forhold til Y. Der var ingen væsentlige forskelle mellem
V-Y relationerne opnået i den stigende fase af
twitchen, ved toppen eller inden 'skulderen' i relaxationsperioden.
Lineære regressionsanalyser gav
hældninger og intercepter inden for standardafvigelserne.
I lighed med tidligere forsøgsresultater kan de her
opnåede resultater forklares ved, at den varierende
grad af aktivering af det kontraktile apparat under
forløbet af en twitch ikke påvirker de enkelte tilhæftede
tværbroers kinetiske egenskaber, men kun deres
antal.
Resultaterne er sammenskrevet i en artikel i forbindelse
med 'Symposium on the Molecular Mechanism
of Muscle Contraction' i Hakone, Japan 27-31
okt. 1986 (P. Haugen).
1.2 Stivhedsudviklingen under en kontraktion med fastholdt
sarcomerlængde
Under en isometrisk kontraktion forøges stivheden
hurtigere end kraften (punkt a). Denne forsinkelse af
kraftudviklingen kan skyldes, at den filamentforskydning,
der finder sted under kontraktionen, nedsætter
tværbroernes evne til at udvikle kraft, eller at der medgår
tid mellem tilhæftning, d.v.s. dannelsen af stærkt
bundne tværbroer og den kraftgenererende tilstandsændring
i tværbroernes cyklus. Stivheden blev målt
ved fastholdt sarcomerlængde. Flerved var det muligt
at eliminere de forsinkelser, der skyldes filamentforskydningen.
Under sådanne betingelser steg både
kraft og stivhed hurtigere end, når muskelfiberen blev
fasthold ved seneenderne (sædvanlige isometriske betingelser),
hvorved udstrækningen af passive elastiske
elementer i serie med sarcomererne (sener, ophængning)
medfører en sarcomerforkortning og hermed en
filamentforskydning. Forsinkelsen mellem stivhed og
kraft var noget reduceret, men fremdeles af samme
størrelsesorden som under almindelige isometriske
betingelser. Filamentforskydningen, der finder sted
under isometriske betingelser synes således kun at forårsage
en lille del af forsinkelsen.
Resultaterne er forenelige med den hypotese, at den
væsentligste del af forsinkelsen mellem stivhed og
kraft under opvæksten af en isometrisk twitch skyldes,
at et eller flere tidkrævende trin indgår mellem tværbroernes
tilhæftning og deres kraftudvikling, og at filamentforskydningen
kun forårsager en lille del af forsinkelsen.
For nærmere at kunne karakterisere disse trin, er
forsøg som de ovenfor omtalte gentaget ved forskellige
temperaturer. Af foreløbige analyser fremgår det, at
ved tidspunktet for den maksimale kraftudvikling under
en twitch stiger forholdet mellem kraft og stivhed,
Y med temperaturen. Y er noget mindre under sædvanlige
isometriske betingelser end ved fastholdt sarcomerlængde.
Temperaturafhængigheden for Y kan
både under isometriske betingelser og under fastholdt
arcomerlængde forklares ved, at tværbroerne
ved højere temperaturer når at tilpasse ('early recovery')
sig den lille filamentforskydning, der påføres
under stivhedsmålingerne. Den større værdi af Y
målt ved fastholdt sarcomerlængde end målt ved normale
isometriske betingelser svarer formentlig til, at
den sarcomerforlængelse, der finder sted under isometriske
betingelser aflaster tværbroerne noget
(R Haugen).
2. Hjertemuskelcellers pH-regulation
Måling af intracellulært pFI i isolerede hjertemuskelceller
fra marsvin er uden held forsøgt registreret med
dels dobbeltløbede pH-mikroelektroder dels med koncentriske
pH-mikroelektroder. Den første teknik har
vist sig at beskadige cellerne under elektrodeindføringen
i uacceptabelt omfang, og den anden teknik er behæftet
med misvisning som følge af en 'dead space' effekt.
Det har derfor været nødvendigt at udvikle en ny
teknik til intracellulær pH måling i form af en modificeret
patch clamp pipette teknik, hvor pipettespidsen
inden forseglingen til cellen er fyldt med en proton-selektiv
resin. Metoden tillader endnu ikke samtidig registrering
af cellens membranpotential. Isolerede
hjertemuskelceller har bevaret evne til tilbageregulering
af det intracellulære pH efter forskydninger induceret
af ekstracellulært tilsat ammoniumklorid. Tilbagereguleringen
fra surt pH blokeres i bikarbonat-
COj-fri væsker i nærvær af 2 mM amilorid eller i fravær
af ekstracellulært natrium. Disse fund tyder på eksistensen
af den fra andre celletyper kendte natriumproton
udvekslingsmekanisme i marsvine-cardiocytters
overflademembran. Når natrium-proton udvekslingen
er blokeret med et vedligeholdt intracellulært
pH omkring ca. 6,5 til følge, ses et abnormt elektrisk
aktivitetsmønster med meget langvarige aktionspotentialer,
der må antages at være af patofysiologisk interesse
(M. Suenson).
2.1 Magnesiums betydning for hjertets elektriske aktivitet
Patienter med akut hjerteinfarkt udvikler en let hypomagnesæmi
i de første sygdomsdøgn. Infunderes magnesiumklorid,
således at serum-magnesium stiger ca.
0,5 mM i andet sygdomsdøgn, falder den akutte mortalitet
og forekomsten af behandlingskrævende arrhytmier
med mere end 50%. For at indkredse hurtigt
indsættende effekter af variationer i den ekstracellulære
magnesiumkoncentration på magnesiumdepleterede
celler er følgende forsøg udført: På isolerede mar320
Universitetets årbog 1986
svine-hjertemuskelceller måles med patch clamp pipette
teknik aktionspotentialer ved en stimulationsfrekvens
på 0,5 Hz og med nominelt magnesiumfri pipettefyldevæske.
Aktionspotentialernes maksimale depolariseringshastighed
måles som et simpelt udtryk for
natrium konduktanssystemets aktiverbarhed. Foreløbige
målinger viser, at en øgning af den ekstracellulære
magnesiumkoncentration medfører langsomgørelse
af cellens initiale elektriske aktivering. (M.Suenson,
H. Sandvad Rasmussen).
3. Kemisk impulstransmission
Overførsel af en nerveimpuls (et aktionspotential) fra
en nervefiber til et neuron eller til et organ formidles
almindeligvis via frigørelsen af en kemisk forbindelse,
der er oplagret i præformerede blærer (vesikler). En af
disse substanser er acetylcholin, som kan hydrolyseres
af enzymerne specifik (AChE) og uspecifik cholinesterase
(ChE). Stoffet suxameton, der anvendes inden for
anæstesiologien til fremkaldelse af sædvanligvis kortvarig
muskelafslappelse, er en dicholinester med ravsyre
og hydrolyseres udelukkende af ChE.
3.1 Aluminiumklorid
Aluminium er i organismen bl.a. til stede i humane erythrocytter
i målelige koncentrationer. Dets eventuelle
funktion er ukendt. Størsteparten antages at være
komplekst bundet.
Interessen for Al som kation har været opnåelse af
en klarere adskillelse af hydrolysehastighederne af
succinyldicholin (suxameton) og af det første spaltningsprodukt,
succinylmonocholin.
I koncentrationer på over 1 mM fas en udtalt hæmning
af hydrolysen af monocholinesteren uden at
spaltningshastigheden af dicholinesteren nedsættes
nævneværdigt.
Omvendt fas ved meget lave koncentrationer (10_6
til I O"9 mol x l-1) en aktivering af hydrolysehastigheden
af begge cholinestere. Ligeledes fas ved sådanne
lave koncentrationer en aktivering af såvel specifik (AChE)
som uspecifik (ChLE cholinesterase-aktivitet,
målt med acetylcholin som substrat. Ved høje koncentrationer
af Al (som kation og pH lavere end 7) hæmmes
begge enzymer. Denne hæmning er reversibel og
ophæves helt eller delvist ved pH>7, hvilket formodes
at skyldes ændringen af Al3+ til Al(OH)3 A102~ +
H+ + H2O, hvor aluminium nu er inkorporeret i en
anion (aluminat). Generelt er den enzymatiske indflydelse
(aktivering/hæmning) ikke tidligere beskrevet,
fraset en mulig hæmning af pepsin (J.Jensen-Holm).
3.2 Svovlsennepsgas
Undersøgelser over hydrogenperoxid (brintoverilte)
og dets påvirkning af hydrolysen af diklorætyl sulfid er
fortsat i årets begyndelse, og tidligere resultater kunne
herved bekræftes (J.Jensen-Holm).
3.3 Pindolol
Dette stof, der oprindelig introduceredes som et kardilaterende
middel, er senere vist at besidde en uspecifik
beta-receptorblokerende egenskab.
Forbindelsen indeholder to sekundære amingrupper,
hvis pKA værdier er bestemt til ca. 8 og ca. 9.
Ved svag alkalisk reaktion er det vist, at stoffet opløses
meget langsomt og ufuldstændigt, medens det ved
sur reaktion opløses hurtigt og fuldstændigt. Patienter
med ubehandlet achyli bør næppe ordineres pindolol.
Spektrofotometriske undersøgelser ved sur reaktion
(pH lavere end 5) viste to maksima ved 216 og 164 nm.
De tilsvarende molære absorptionskoefTicienter bestemtes
til 64500 og 12800 (J.Jensen-Holm).
4. Erythrocytmembranens gennemtrængelighedfor opløste
stoffer
Animalske celler er omgivet af en tynd hinde, cellemembranen,
der virker som en selektiv barriere for hydrofile
molekyler og ioner. Membranen opretholder et
konstant indre kemisk miljø ved hjælp af aktive og passive
transportprocesser. Cellemembranens barriere
for hydrofile molekyler og ioner udgøres af et dobbeltlag
af lipider, som stabiliseres af et lag af perifere proteiner
lokaliseret til membranens inderside. Integrale
membranproteiner, der er indlejret i cellemembranens
lipidfase og strækker sig fra membranens indside
til udsiden, formidler specifikke aktive og passive
transportprocesser. Mængden og arten af de integrale
membranproteiner i en cellemembran afhænger af cellens
biologiske funktion. Inden for de senere år er det
blevet muligt at identificere enkelte af disse transportproteiner,
således at transportkinetiske studier
kan suppleres med undersøgelser af transportprocessernes
molekylære egenskaber. Da membrantransportproteiner
tilsyneladende er opbygget efter ensartede
grundprincipper, er det rimeligt at antage, at undersøgelser
af udvalgte modelsystemer vil frembringe
viden om grundlæggende træk, der er fælles for de aktive
og passive transportsystemers opbygning og funktion.
I karakteriseringen af den biologiske membrans
transportfunktioner har permeabilitetsstudier af erythrocytmembranen
spillet en central rolle, idet
blodlegememembranen sammenlignet med andre
biologiske cellemembraner er enkelt opbygget, og de
transportfysiologiske undersøgelser udføres med isolerede
celler, hvilket forenkler de eksperimentelle omstændigheder.
Ved at ændre den ekstracellulære koncentration
af salte kan man kortvarigt 'åbne' erythrocytmembranen
og udskifte det intracellulære indhold,
inden man genforsegler membranen, uden at membranens
specialiserede transportfunktioner ødelægges.
Fremstilling af blodlegemeskygger (ghosts) med
intakte transportfunktioner gør det muligt efter ønske
at ændre cellens indhold af salte og andre stoffer.
Det lægevidenskabelige Fakultet 321
4.1 Aniontransportens kinetik
Erythrocytmembranens permeabilitet for uorganiske
anioner som klorid og bikarbonat er ca. 1 million gange
højere end for kationer af samme størrelse, natrium
og kalium, der er de kvantitativt dominerende kationer
i den biologiske organisme. Membranens evne til
at udføre den hurtige transport af anioner er muliggjort
gennem indbygning af ca. 1 million transportsteder
pr. erythrocytmembran. I et internationalt samarbejde
har disse integrale transportproteiner været studeret
intensivt, og man har på nuværende tidspunkt
bestemt sekvensen af de aminosyrer, der opbygger
transportproteinet i museerythrocytter. Transportproteinet,
capnophorin, formidler en udveksling
af klorid og bikarbonat, der er af central betydning for
blodets evne til at fjerne kuldioxid, som er dannet under
energiomsætningen, fra vævene til lungerne, hvor
det udluftes.
Som omtalt i Årbog 1985 undersøger vi transportproteinets
funktionelle asymmetri, som viser sig
ved, at proteinets evne til at binde en anion, er forskellig
på ind- og udsiden af membranen. Graden af asymmetri
afhænger af temperaturen, og de fortsatte undersøgelser,
bl.a. ved hjælp af hæmmere af aniontransporten,
som ikke permeerer membranen og derfor
kan bringes til at virke fra enten udsiden eller indsiden,
har bekræftet vores konklusion ud fra forsøg alene
med varierende kloridkoncentrationer på de to sider af
membranen, at asymmetrien under kloridtransport er
mere udtalt ved legemstemperatur end ved lave temperaturer.
Foreløbige resultater af bikarbonattransport
undersøgt under sammenlignelige omstændigheder
tyder på, at den relative ændring af asymmetrien
med temperaturen er den samme (J. Brahm).
4.2 Aniontransport i røde blodlegemer fra diabetiske
børn
Hos dårligt regulerede diabetiske børn kan blodglukosekoncentrationen
svinge betydeligt. Svingninger i
blodglukosekoncentrationen afspejles i graden af glykeringen
af hæmoglobin og membranproteiner, dvs.
den procentdel af proteinerne, som har bundet glukoserester
til aminosyregrupper.
Vi har undersøgt, om glykeringen af membranproteiner,
som må formodes også at omfatte aniontransportsystemet,
indvirker på aniontransport under fysiologiske
omstændigheder. Aniontransport blev undersøgt
hos særdeles dårligt regulerede diabetiske
børn, velregulerede diabetiske børn samt hos ikke-diabetiske
børn. Resultaterne viser, at aniontransport ikke
kompromitteres af den glykeringsgrad, der ses hos
de sværeste, diabetiske børn (J. Brahm, H. B. Mortensen,
Børneafdelingen, Hvidovre Hospital).
4.3 Glukosetransport i isolerede blodlegememembraner
Glukosetransport formidles af et integralt membranprotein,
og vi har tidligere vist, at transporten i røde
blodlegemer kan beskrives ved en 'simpel' Michaelis-
Menten kinetik, som karakteriseres ved en halvmætningskonstant
og en maksimal transporthastighed.
Ved legemstemperatur er halvmætningskonstanten
og den maksimale transporthastighed ikke påvirkelig
af, om glukosetransporten forløber under ligevægtsbetingelser,
hvor nettotransporten er 0, eller under betingelser,
hvor der foregår en nettotransport ud af cellen.
Ved lave temperaturer er der imidlertid en forskel
mellem udtrykket for transportsystemets affinitet
(halvmætningskonstanten) og dets ydeevne (maksimale
transporthastighed) under de to forskellige eksperimentelle
situationer. Forskellene er et udtryk for,
at transportsystemet ved lave temperaturer opererer
med en asymmetri, som forsvinder ved legemstemperatur.
I de videre studier er det blevet undersøgt, om
asymmetrien er til stede i isolerede membraner
(ghosts).
De foreløbige resultater viser, at asymmetrien er uændret,
hvorfor man kan konkludere, at denne
egenskab i røde blodlegemer ikke kan tilskrives en effekt
af membranpotentialet og/eller tilstedeværelsen
af hæmoglobin (J. Brahm).
4.4 Transport af vand og urinstof i røde blodlegemer
Vandtransport som følge af en osmotisk forskel mellem
opløsningerne på de to sider af erythrocytmembranen
er større end vandtransport ved simpel diffusion
fremkaldt afvandmolekylernes irregulære, termisk
betingede bevægelser. Det er alment accepteret, at forskellen
mellem osmotisk og diffusiv vandtransport
skyldes porer i cellemembranen. Der er fortsat diskussion
om, hvorvidt disse porer transporterer vand alene
eller også små molekyler som urinstof. Vores hypotese
er, at porerne er så snævre, at de kun er tilgængelige
for vand, og at urinstof transporteres af et andet transportsystem.
Selv om hypotesen har fået støtte i forsøg
med hæmmere af enten vandtransport eller urinstoftransport,
er spørgsmålet stadig åbent. I vores videre
forsøg har vi undersøgt urinstoftransport i nærvær af
en samtidig osmotisk vandtransport, der enten havde
samme retning som urinstoftransporten eller gik i den
modsatte retning. Såfremt transport afvand- og urinstofmolekyler
skulle foregå gennem samme pore, ville
man forvente, at urinstoftransporten var øget, når
vandtransporten havde samme retning og kunne rive
urinstofmolekylerne med sig, og nedsat, når vandtransporten
gik i den modsatte retning og hindrede
transport af urinstof. Forsøgsresultaterne har været
anvendt i et modelsimulationsprogram og underbygger
vores antagelse om adskilte transportveje for vand
og urinstof (J. Brahm, R. I. Macey, University ofCalifornia,
Berkeley, USA).
5. Aktivering afNa/H udveksling i MDCK-celler
Vi har karakteriseret pH reguleringen i Madin Darby
Canine Kidney (MDCK) celler, som er en cellekultur
322 Universitetets årbog 1986
fra nyrens distale tubuli. MDCK-celler kan dyrkes
som monolag på bunden af plastikflasker, uddifferentieres
ved hjælp af 1.5% dimethylsulfoxid og efter
trypsinbehandling anvendes i suspension. Regulering
af intracellulært pH er hovedsagelig medieret afet udvekslingssystem
i plasmamembranen, gennem hvilket
en hydrogenion forlader cellen i udveksling med en
natriumion som optages i cellen. Denne mekanisme er
bl.a. baggrunden for nyrens reabsorption afNa+. For
at karakterisere den cellulære regulering af dette
transportsystem udførtes målinger af intracellulært
ioniseret calcium og intracellulært pH begge ved
hjælp af fluorescensmetoder. Yderligere måltes Na+
optagelse ved hjælp af natriumisotopen "Na.
Når pH tilbagereguleres, efter at celler er surgjort
(ved NH4CI metode) i et NaCl medium, sker det ved
en substratafhængighed som karakteriseret ved et allosterisk
reguleret enzym. Når H+-koncentrationen i
cellen stigerover 100 nM, accelereres som ventet H+-
efllux, såfremt der er mere end et bindingssite for H +
på indsiden af transportmekanismen. Tilsvarende kinetik
måles ikke, hvis H+ udveksles med Li+-ioner.
Vi har undersøgt, om forøgede intracellulære calciumkoncentrationer
stimulerer Na/H-exchange mekanismen
efter tilsætning af calcium-ionophoren ionomycin
til cellesuspensionen umiddelbart før pH-målingen.
Ved samtidige målinger af intracellulært calcium
og pH har vi fundet, at intracellulært, ioniseret
calcium øges fra 100 nM til 240 nM, når celler surgøres
fra pH 7.0 til pH 6.3. Ved ionomycintilsætning 0-
ges intracellulært calcium yderligere til 500 nM. Under
disse omstændigheder hæmmes hastigheden af
Na/H-exchange med 20%.
Vi har udviklet en model for frigørelsen og bindingen
af H+ og Na+ på den cytoplasmatiske side af
transportmekanismen, der kan føre til transport af H +
ad to veje:
1) en langsom transport af H + , som skyldes at frigørelsen
af Na+ (eller Li + ), sker før binding af H+ til
transport site. Denne transportmekanisme skulle være
dominerende ved fysiologisk pH.
2) en hurtig transport af H + , hvor binding af H+ til
transportsite bevirker frigørelse af Na+ fra bindings site.
Denne mekanisme skulle være dominerende, når
pH er under 6.8 og kan hæmmes svagt af forøgede, intracellulære
calciumkoncentrationer (S. Dissing, H.
C. Bisgaard, Toksikologisk Institut, Levnedsmiddelstyrelsen).
5.1 Stimulations-inducerede ændringer i intracellulært,
ioniseret calcium og ATP i acimfra rotte parotis kirtlen
Undersøgelserne omfatter calciumionens rolle i stimulus-
sekretions-koblingen efter tilsætning af cholinerge,
a-adrenerge og B-adrenerge agonister. Koncentrationen
af intracellulært, ioniseret calcium
(CaV) blev målt i rotte parotis acini (ørespytkirtelceller)
isoleret ved collagenase behandling under anvendelsen
af den Ca2+-sensitive fluorescerende 'probe'
Fura-2. Samtidige målinger af ATP blev udført
ved hjælp afet luciferin/luciferase assay. I ustimulerede
acini suspenderet i en 1 mM Ca2+-bufler var Ca2;"*"
155 ± 38 nM (S.D.; n = 14) og en forbigående forøgelse
til 640 ± 90 nM måltes 4-6 sekunder efter cholinerg
(carbacholin) eller adrenerg (adrenalin) stimulation.
Ved at variere den extracellulære calciumkoncentration
og samtidig registrere membranpotentialet
fandt vi, at under fysiologiske omstændigheder skyldes
50% af den transiente Ca2,+-forøgelse en Ca2+-
mobilisering fra intracellulære pools og 50% en Ca"'+-
influx fra mediet. Stimulation af acini med den a-adrenerge
agonist phenylephrin og den B-adrenerge agonist
isoproteronol bevirkede en forøgelse afCa2^, som
udgjorde henholdsvis 60 og 10% af forøgelsen målt
ved cholinerg stimulation.
I den ustimulerede tilstand måltes en ATP-koncentration
på 1.51 ± 0.23 mM (n = 5) som faldt til 0.98 ±
0.51 mM (p<0.05 i parret t-test) 4-6 sekunder efter
stimulation med carbacholin. Ud fra inhibitor tilsætninger
og anvendelsen af forskellige eksterne CaJ +
koncentrationer har vi konkluderet, at ATP faldet er
associeret til en forøget phosphoinositolmetabolisme
og ikke til aktiv transport af ioner (S. Dissing, B.
Nauntofte).
6. Undersøgelser af kloridtransport gennem frøens skeletmuskelfibermembran
Kloridtransport i skeletmuskultur synes formidlet af
mindst to mekanismer: (i) Strømbærende (konduktiv)
nettotransport, der er væsentlig for hurtig afvikling af
den elektriske impuls, aktionspotentialet, som medfører
kontraktion; (ii) udvekslingsdiflusion, som ikke
kan bære elektrisk strøm, og som er led i regulationen
af cellens indre surhedsgrad ved CU/HCO~3-udveksling.
Forsøg med fiberbundter opladet med radioaktivt
klorid, 36C1 (jf. Årbogen fra 1985), lader formode,
at de to mekanismer kan være knyttet til to konformationer
af samme transportprotein i cellemembranen,
og at det ydre pH (pH0) er bestemmende for, hvilken
mekanisme der dominerer: (1) En overvejende konduktiv
transportmodus i basisk medium (pHo 8.5) afløses
gradvist af en overvejende ikke-konduktiv 'exchange
diffusion' under surgøring af mediet til pH 5.5;
(2) begge mekanismer er følsomme for stilbendisulfonater
(SD), idet hovedparten af 36Cl-transporten
hæmmes kompetitivt af SD ved både højt og lavt pHo.
SD-hæmning af 36C1 effluxen er stærkt pH-afhængig,
hvilket kan fortolkes således, at SD har een — relativt
lav - affinitet til den konduktive konformation og en
anden - relativt høj - affinitet til den ikke konduktive
konformation (se pkt. 6.2).
Målinger af den elektriske kloridkonduktans og af
36Cl-efflux, som formidles af både konduktive og ikke
konduktive mekanismer, viser begge, at fibermembranens
kloridgennemtrængelighed (permeabilitet, Pq)
Det lægevidenskabelige Fakultet 323
falder med faldende pH0, som om en pH-følsom kemisk
gruppe i membranen (pK ~ 7) kontrollerer PC1.
Det er uvist, om en sådan gruppe skal opfattes som et
bindingssted for klorid, eller som en konfigurationsbestemmende
struktur i transportsystemet (jf. pkt. 6.1
og 6.2). Undersøgelser med 36C1 efflux er fortsat i det
forløbne år (J. Skydsgaard).
6.1 "'Cl efflux ved forskelligt pH under pludseligt etableret
indadrettet KCl-gradient
Fortsatte forsøg har vist, at ændringen fra overvejende
konduktivt til overvejende ikke-konduktivt bidrag til
efflux af 36C1 sker med en tilsyneladende pK-værdi på
6.5, d.v.s. tæt ved pK for Pcrkontrollen. Dette er i
overensstemmelse med, at fibermembranens PC|-kontrol
kan omfatte en pH-følsom konformationsændring
af et transportprotein. Resultaterne er sammenskrevet
i artikelform og accepteret til publikation i Journal of
Physiology (J. Skydsgaard).
6.2 pH-afhængighed af kloridtrans porthæmning med
stilben-disulfonat (SD) hos Xenopus frøer
En pH-insensitiv SITS-hæmning af kloridkonduktansen
hos Xenopus laevis (canadiske undersøgelser) står
i modsætning til den her fundne pH-sensitive hæmning
af 36C1 efflux hos Rana temporaria. Derfor er
DNDS- og SITS-hæmning af 36C1 efflux fra Xenopus
muskelfibre blevet undersøgt ved pH 6 og 7.5. Resultaterne
viser en tydelig pH-afhængighed af hæmningen
samt en kloridpermeabilitet af omtrent samme
størrelse som hos Rana. Ovennævnte modsætning kan
derfor ikke forklares ved en artsforskel, men snarere
ved, at alle åbne konduktanskanaler uanset pH-værdien
har samme affinitet til SD, og at udvekslingskanaler,
som også bidrager til 3hCl effluxen, har en anden
og større SD-affinitet (J. Skydsgaard).
6.3 Bumetanid-følsom ''-fluxfraktion i surt medium
Det blev tidligere vist, at næsten al kloridtransport i
frømuskler ved neutralt og basisk pH er følsom for stilben-
disulfonater (SD), og at en SD-ufølsom fraktion
på 15-20% dukker op i surt medium. Det er i år vist, at
en anden aniontransporthæmmer, bumetanid, kan
hæmme 36C1 effiuxen ca. 20% i surt medium, mens
hæmning med bumetanid ikke har kunnet vises i neutralt
medium. Bumetanid hæmmer kation-anion cotransport
i en række væv, og det er muligt at en sådan
transportform opstår i surt medium. Det er i overensstemmelse
med det fund i andre laboratorier, at den
intracellulære kloridkoncentration efter surgøring af
mediet stiger over den værdi, hvor klorid er i ligevægt
over membranen. (En sådan mekanisme kan muliggøre
Cl~/HCO~3-udveksling i en retning, som modvirker
intracellulær surgøring) (J. Skydsgaard).
6.4 Kan SD anvendes til at skelne konduktiv fra ikkekonduktiv
klorid efflux fra skeletmuskelfibre?
Der er opstillet følgende tentative arbejdshypotese,
som kan redegøre for både den spændings- og pH-afhængige
kloridkonduktans (undersøgt i andre laboratorier)
og 3bCl-effiuxens pH-afhængige SD-hæmning
og mætningskinetik; Den SD-sensitive kloridtransport
er formidlet af et membranprotein, som under kloridligevægt
har en pH-affiængig sandsynlighed for at optræde
som åben single-file pore, og antallet af åbne porer
bestemmer membranens kloridkonduktans (høj
ved pH > 7). De lukkede porer kan udføre anionudveksling
(udtalt ved pH < 6.5). Affiniteten til anioner,
inklusive SD er mindst en størrelsesorden højere for
den lukkede udvekslingskanal end for den åbne pore.
Der er indledt undersøgelser til afprøvning af min
hypotese, som er foreslået i et manuskript om SDhæmning
af 36-Cl-efflux indsendt til Journal of Physiology.
Den (hypotetisk) store forskel mellem de to konfigurationers
SD-affinitet skulle muliggøre selektivt at
studere 36C1 efflux gennem konduktansporerne, når
fluxen hæmmes med en SD-koncentration, som reducerer
exchange-diflusionen til et næsten umåleligt
fluxbidrag. Sammenligning af konduktiv permeabilitet
med 36-Cl-permeabilitet muliggør bestemmelse af
antallet af kloridioner i en single-file pore ved forskellig
kloridkoncentration, hvilket er nødvendigt for at
kunne opstille en model for fluxens mætningskinetik.
Indledende undersøgelser sigter på at vise, om 36C1
effluxens afhængighed af membranpotentialet, Vm,
under nævnte SD-hæmningsgrad er i overensstemmelse
med hypotesen (J. Skydsgaard).
7. lontransport i isolerede membranproteiner
K+ og Cl~ udgør hovedparten af cellens intracellulære,
frie ioner og er dominerende i regulering af cellevolumen
og membranpotential. Samspillet mellem aktive
og passive transportprocesser vil fastlægge cellens
indhold af K+ og Cl~ og dermed H2O (volumen regulation)
og cellens membranpotential.
I de senere år er det blevet muligt at studere iontransporter
gennem kanaler af integrale membranproteiner
i kemisk veldefinerede lipid bilag.
Cherksey (Dept. af Phys. & Biophys., N.Y. Univ.
Med. Center) og Zeuthen (Medicinsk fysiologisk Institut
A) har isoleret, oprenset og funktionelt rekonstitueret
et membranprotein, som har en molekylvægt på
omkring 300.000 Dalton, og som indeholder både en
K+- og en CP-kanal. Disse kanaler reguleres afCa" +
og pH, idet fluxene, der medieres af proteinet standser,
hvis Ca2+ kommer under 10"' M, og hvis pH
kommer under 6.9. Fluxene af R+ og Cl" er delvis
koblede. Proteinet er blevet isoleret fra en række væv:
Hjertemuskulatur, hjernecortex, nyrecortex og plexus
chorioideus, alle væv fra køer; desuden fra tyndtarmsepithelets
basolaterale membraner (kanin) og fra ascites
tumor celler (mus), I tilknytning til dette projekt
324 Universitetets årbog 1986
isoleret proteinet fra andeerythrocytter og fra det isolerede
frøskindsepithel. Proteinet er almindeligt udbredt
og varetager efter al sandsynlighed en vigtig opgave
i cellens volumenregulation.
Membranproteinet oprenses med en furosemid affinitetsgel.
Det indlejres derefter i små vesikler dannet
af oprensede phospholipider. Til måling af ionstrømmene
inkorporeres vesiklerne i kunstige phospholipidbilag,
der er dannet på spidsen af en mikroelektrode.
Ved at flytte elektroden mellem medier af forskellig
ionsammensætning og måle strøm-spændingsafhængigheden
kan det undersøges, hvilke ioner der er permeable
og under hvilke betingelser, proteinet tillader
passage af ioner. Arbejdet har i det forløbne år hovedsageligt
taget sigte på at finde et egnet væv(celle),
hvorfra proteinet nemt kan isoleres. Desuden har jeg
arbejdet på at kunne udføre de elektrofysiologiske målinger,
der er en forudsætning for karakterisering af
proteinet. Foreløbige målinger af strøm/spændingsafhængighed
i vesikler af uoprenset membran fra andeblodlegemer
indicerer et transportsystem af samme
karakter som proteinet isoleret fra plexus chorieideus.
Andeblodlegememebranen synes desuden at være rig
på det pågældende protein i sammenligning med andet
væv, og det har derfor været let at oprense proteinet
derfra. Jeg agter i mit fremtidige arbejde at anvende
det furosemid-oprensede protein fra andeblodlegemer
til fortsatte elektrofysiologiske studier (Karen Eskesen).
Gæster:
P. A. Knauf, Department of Radiation Biology and
Biophysics, School of Medicine and Dentistry, University
of Rochester, U.S.A.
R. I.Macey, Department of Physiology-Anatomy,
University ofCalifornia, Berkeley, California, U.S.A.
Gæsteforelæsninger:
O. Sten-Knudsen har efter invitation holdt 4 forelæsninger
ved 'Simposio: Le proprieta visco-elastiche dei
muscoli scheletrici', Veruno, Italien.
P. Haugen har efter invitation forelæst ved EMBO/
MDA Workshop, Alpbach, Østrig og ved Symposium
on the Molecular Mechanism of Muscle Contraction,
Hakone, Japan.
Andet:
O. Sten-Knudsen er formand for NOVO's Fonds læge-
og naturvidenskabelige udvalg, dets veterinære
udvalg og for NOVO's Fonds prisbedømmelseskomité.
Publikationer:
Brahm, J., Sisneros, T., Galey, W.R.: Diffensive and
osmotic water permeability of modified red cell
membranes. Biophysical Journal Vol 49, s. 143,
USA 1986.
Erythrocytmembranens permeabilitet for noneletrolytter,
vand og uorganiske anioner. En sammenfattende
redegørelse (disputats). København 1986,
91 s.
Jørgensen, C.B., Møhlenberg, F, Sten-Knudsen, O.:
Nature of relation between ventilation and oxygen
consumption in filter feeders. Mar. Ecol. Prog. Ser.
29, s. 73-88, Vesttyskland 1986.
Knauf, P.A., Mann, N., Brahm, J.; Asymmetry in lodide
Affinities on External and Internal-facing red
cell Anion Transport Sites. Federation Proceedings
Vol 45, s. 1005, USA 1986.
Brahm, J.; Asymmetry of the human red blood cell
anion transport system at 38° C. Biophysical Journal
Vol 49, s. 579, U.S.A 1986.
Ove Sten-Knudsen
Det lægevidenskabelige Fakultet 325
Kemi og biokemi
1. Biokemisk Institut A
Historie:
Det biokemiske Institut blev oprettet i 1928 og havde
frem til 1975 til huse i Rockefeller komplekset, Juliane
Mariesvej 28-30. I 1965 blev instituttet delt i to selvstændige
afdelinger, A og B, idet de tidligere boliger
for professorerne i biokemi og fysik blev indrettet til
midlertidigt at huse Biokemisk Institut B, samtidig
med en udvidelse af Biokemisk Institut A. Denne udvidelse
omfattede væsentligst øvelseslokaler, der blev
taget i brug i september 1965. I februar 1968 blev et
tredie Biokemisk Institut (C) taget i brug. Dette institut
havde til huse i universitetets bygning i Rådmandsgade.
Ved efterårssemestrets start i 1974 var undervisningen
i biokemi flyttet til Panum Instituttet og i løbet af
efteråret 1974 og begyndelsen af 1975 blev de tre biokemiske
institutter samlet på Panum Instituttet.
I 1985 afgav instituttet areal til Institut for Biokemi,
Københavns Tandlægehøjskole.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 13,7.
Professor: F. Lundquist.
Afdelingsledere: J. Dich, C. J. Hedeskov.
Lektorer: K. Capito, H. Flodgaard, N. Grunnet, S. E.
Hansen, B. Quistorff, 1. Rubin, A. Schousboe, H.
Thieden.
Seniorstipendiater: P. Thams, C. Vind.
Kandidatstipendiat: K. Falk Petersen.
Forskningsstipendiater: H.L.Iversen, C. Vind, E.
Østergaard.
Specialestuderende, scholarstipendiater: J. Abraham,
C.Bisgaard, Aa. Frandsen, H. Gimbel, T. Maliq,
M. H. Rasmussen.
TAP: Antal årsværk: 20,1.
S. C. Christensen, 1. Damgaard, H. Fosmark, L. Hansen,
L. Høyer, L. Immerdal, M. N. Iversen, S.Johannesen,
R.Jørgensen, 1. Kassow, J.Knudsen,
P. V Larsen, L. Lund-Hansen, B. Marcussen,
S.Nielsen, V.F.Nielsen, M.Nord, H.G.Persson,
L. Rabing, G. M. Rossing, A.Sommerfeldt, E. Thieden,
1. C. Tønnesen, B. G. Vinther, H. Wennicke.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed falder indenfor områderne:
Neurobiologi (A), insulinsekretion i isolerede
Langerhansske øers beta-celler (B), leverstofskifte (CH),
nucleotidstofskifte (I), blodtryksregulation (K),
og alkohols farmakokinetik (M).
1. Undersøgelser af neuroners og astrogliacellers betydning
for receptor-binding, transport og omsætning afaminosyrer
med neurotransmitter funktion
Hjernens cellulært heterogene opbygning nødvendiggør
experimentel anvendelse af isolerede celletyper for
at opnå forståelse af organets samlede integrerede
funktion. Vi er interesserede i interaktionen mellem
neuroner og gliaceller (specielt astrocytter) i en række
biokemisk-fysiologiske processer i hjernen relaterede
til neurotransmitter funktioner. Eksperimentelt anvendes
primærkulturer af astrogliaceller, der synes at
være en brugbar model for astrocytter in vivo, samt
primærkulturer af neuroner fra forhjernens cortex eller
fra cerebellum (granulaceller), idet disse kulturer
har vist sig at kunne bruges som eksperimentelle modeller
for neuroner, som benytter henholdsvis gammaaminobutyrat
(GABA) og glutamat som neurotransmittere.
En meget betydelig del af hjernens neurotransmissionsprocesser
medieres af disse to aminosyrer, som
virker excitatorisk (glutamat) og inhibitorisk (GABA).
Der er særdeles god evidens for, at forstyrrelser i
disse neurotransmittersystemer ligger bag neurologiske
sygdomme som Parkinsons sygdom, epilepsi og
Huntingtons chorea. Hertil kommer, at andre former
for dysfunktion i hjernen (f.eks. anoxi og ischemi) på
virker disse transmittersystemer på en sådan måde, at
det vil føre til varige skader i visse hjerneområder.
Dette skal ses i lyset af, at glutamat foruden at være en
transmittersubstans også er stærkt neurotoksisk.
I samarbejde med inden- og udenlandske forskere
udforskes de glutamat og GABA-medierede neurotransmissionsprocesser
på cellulært niveau. Dette gøres
med henblik på at fa oplysning om interaktionen
mellem neuroner og gliaceller i funktionen af disse
transmissionsprocesser, som foregår ved en koordination
af syntese, frigørelse, receptorbinding og inaktivering
af transmitterstofferne. Disse delprocesser foregår
med deltagelse af begge celletyper, og derfor vil
malfunktion af enhver af disse celler være betydningsfuld
for forløbet af den samlede transmitterfunktion.
Den samlede forskningsindsats indenfor dette område
beskrives i følgende underpunkter:
1.1 Karakterisering af GABA transport mekanismen i
neuroner og astrogliaceller
Tidligere års studier af GABA transport i neuroner og
gliaceller er blevet fortsat med nye strukturanaloger af
GABA. Det drejer sig om stoffer afledet af GABA analogen
guvacin, som er derivatiseret med en stærk hydrophop
sidegruppe. Disse stoffer er meget potente
hæmmere af både neuronal og astroglial GABA optagelse.
Ved brug af radioaktivt mærkede stofler er vi i
færd med at undersøge om disse stofler transporteres.
Præliminære resultater synes at vise, at disse stofler ikke
transporteres af GABA carrieren (A. Schousboe i
samarbejde med O. M. Larsson, Biologisk Institut,
326 Universitetets årbog 1986
Farmaceutisk Højskole og P. Krogsgaard-Larsen, Kemisk
Institut BC, Farmaceutisk Højskole).
1.2 Hæmmere af GABA-transport i astrocytter som
krampedæmpende midler
Det er tidligere vist, at GABA analogen THPO (4, 5,
6, 7-tetrahydroixoxazolo [4,5-c] pyridin-3-ol), som
selektivt hæmmer GABA optagelse i astrocytter, virker
som et krampedæmpende middel. Vi har faet dette
stof radioaktivt mærket (med tritium) og undersøgelser
af korrelation mellem stofkoncentration i hjernen
og anti-konvulsiv virkning har vist, at der er nøje sammenhæng
mellem den koncentration, som er tilstrækkelig
til at beskytte mod kramper og den koncentration,
som er nødvendig for at hæmme optagelsen af
GABA i astrocytter. Endvidere er det vist, at kun indholdet
af GABA og ikke afglutamat, aspartat og glutamin
i den neuron-relaterede pool er forøget efter behandling
af mus med THPO. Endvidere er det blevet
vist, at glycin er i stand til at potensere disse effekter af
THPO. Disse undersøgelser vil blive udvidet til at
indbefatte større dyr såsom hunde og katte, idet
THPO vil blive givet intracerebralt ved hjælp af osmotiske
minipumper og et kateter som indføres i hjerneventriklen
(A. Schousboe i samarbejde med
P. Krogsgaard-Larsen, Kemisk Institut BC, Farmaceutisk
Højskole, J. D, Wood, Dept. Biochemistry, University
of Saskatchewan, Canada og R. Harbaugh,
Dept. Neurosurgery, The Hitchcock Clinic, Dartmouth
Medical Center, Hanover, N. H., U.S.A.).
1.3 Hæmmere af GABA-transaminase som krampedæmpende
midler
Kliniske undersøgelser har vist, at de to GABA-transaminasehæmmere
valproat (VPA) og gammavinyl-
GABA (GVG) har anti-epileptisk virkning. I forbindelse
hermed har vi undersøgt akut- såvel som langtidsvirkning
af disse stoffer på GABA-transaminase i
neuroner og astrocytter. I overensstemmelse med, at
disse stoffer in vivo tilsyneladende fortrinsvis påvirker
den neuronale GABA-omsætning, har det vist sig, at
neuronerne er mere følsomme end astrocytterne overfor
GVG. Dette fund er i overensstemmelse med at
kun neuroner besidder et effektivt, stereoselektivt højaffinitivt
transportsystem for GVG.
Disse studier videreføres i øjeblikket, idet vi undersøger
effekten afGVG og VPA på størrelsen afden neurotransmitter-
relaterede GABA-pool i neuroner.
Endvidere undersøges det, om GVG- og VPA-behandlede
neuroner har en forøget stimuluskoblet frigørelse
af GABA. Det har vist sig^at behandling af neuroner
med GVG og VPA fører til en betydelig forøgelse
af den intracellulære GABA koncentration.
Samtidig er det blevet vist, at der forekommer en forøgelse
af den mængde GABA som frigøres fra neuronerne,
når disse stimuleres (A. Schousboe i samarbejde
med O. M. Larsson, Biologisk Institut, Farmaceutisk
Højskole og L. Gram, Neuromedicinsk Afd.,
Hvidovre Hospital).
1.4 Karakterisering af en GABA transaminase modulator
fra hjerne
I forbindelse med studierne beskrevet under 1.3 observerede
vi, at der ikke er overensstemmelse mellem
GABA-transaminase bestemt som enzymaktivitet og
bestemt immunologisk ved hjælp af specifikt anti-GABA)-
transaminase protein bestemt immunologisk ved
raketimmunogelelektroforese. Det har vist sig, at enzymaktivitet
pr. GABA-transaminase protein ('turnover
number') ændrer sig som funktion af hjernens ontogenetiske
udvikling. Dette forhold kan forklares ved
at antage tilstedeværelse af et stof, som modulerer aktiviteten
af GABA-transaminase. Vi er nået så langt
med undersøgelserne, at vi mener at kunne fastslå, at
det drejer sig om et makromolekylært stof, som aktiverer
GABA-transaminase. Denne aktivering synes særlig
udtalt på visse tidspunkter af hjernens udvikling
(A. Schousboe i samarbejde med 1. Schousboe, Biokemisk
Institut C og O. M. Larsson, Biologisk Institut,
Farmaceutisk Højskole).
1.5 Neurotrophisk aktivitet af GABA
Vi har tidligere vist, at GABA samt GABA agonister
kan inducere lav-affinitive GABA-receptorer samt
forandringer i ultrastrukturen i cerebellare granulaceller
såfremt cellerne dyrkes i nærvær af disse stoffer.
Endvidere kan disse effekter forhindres ved behandling
af cellerne med GABA antagoniter. Denne neurotrophiske
effekt er undersøgt med henblik på at fa oplysninger
om den tidsmæssige afhængighed, d.v.s. både
med hensyn til hvor lang tid cellerne skal udsættes
for GABA for at opnå effekt og hvor i cellernes udviklingsforløb
de måtte være særlig følsomme for GABA
påvirkning. Med hensyn til det første spørgsmål ved
vi, at selv en meget kort exponering til GABA (1-3 timer)
giver anledning til dannelse af lav affmitive receptorer
samt til de karakteristiske forandringer i cellernes
ultrastruktur. Med hensyn til udviklingsafhængigheden
synes resultaterne at vise, at cellerne kun er
følsomme for GABA agonister i den tidlige udviklingsfase.
Endvidere har vi vist, at den neurotrophiske effekt
af GABA er afhængig af et intakt proteinsynteseapparat.
I forbindelse med disse studier har vi undersøgt om
aminosyren taurin har lignende effekter på neuroners
udvikling. Det har vist sig, at taurin opfører sig som
GABA, d.v.s. cerebellare granulaceller dyrket i nærvær
af taurin udvikler lav affmitive GABA receptorer
samt har forøget cytosolær densitet af Golgi apparat,
vesikler, neurotubuli samt ru endoplasmatisk retikulum.
Alt tyder på, at også taurin har neurotrophisk aktivitet
(A. Schousboe, J.Abraham, B. Belhage,
G.H.Hansen i samarbejde med E.Meier, H.Lundbeck
& Co., Valby).
Det lægevidenskabelige Fakultet 327
1.6 Mekanismer for hæmning med GABA af trammitterfrigørelse
fra cerebellre granulaceller
Cerebellare granulaceller er karakteriseret ved at være
glutamaterge, d.v.s. i stand til at frigøre glutamat ved
stimulation med høje koncentrationer af kalium. Dette
er blevet benyttet til at undersøge, hvorvidt tilstedeværelsen
af GABA-receptorer kan modificere en stimulus-
koblet glutamat-frigørelse fra disse celler. Det
er tidligere vist, at tilsætning af GABA under stimulering
fører til hæmning af den stimulerede glutamatfrigørelse
under betingelser, hvor cellerne har lav affinitive
GABA-receptorer, og kun hvis de har disse receptorer.
Dette er vist ved at undersøge kinetikken for
GABA-binding til nervecellerne efter dyrkning af cellerne
i medier med henholdsvis GABA, THIP
(4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-clpyridin-3-01) og
THIP plus GABA antagonisten bicucullin. Kun efter
dyrkning i GABA eller THIP udvikles lav-affinitive
receptorer og denne udvikling blokeres af bicucullin.
Dette er de samme dyrkningsbetingelser, under hvilke
cellernes transmitterfrigørelse hæmmes af GABA.
Mekanismen af denne hæmning er blevet undersøgt
ved brug af TPP+ (tetraphenyl phosphonium ion) til
at monitorere neuronernes membranpotentiale. Det
er vist, at såvel forhøjede koncentrationer KC1 som
glutamat kan depolarisere neuronerne. Derimod kan
tilsætning af GABA ikke forhindre denne depolarisering
selv om GABA som før nævnt hæmmer depolarisationskoblet
transmitterfrigørelse. Dette peger på en
præsynaptisk lokalisation af de lav affinitive GABA
receptorer (A. Schousboe i samarbejde med E. Meier,
H. Lundbeck & Go., Valby og J. Drejer, Ferrosan A/
S, Søborg).
1.7 Undersøgelse af glutamat/glutaminstofskiftet i
dyrkede neuroner og astrocytter
Glutamat/glutaminstofskiftet er overordentligt betydningsfuldt
i hjernen, idet glutamat foruden at deltage i
det intermediære stofskifte antages at være en excitatorisk
neurotransmitter. Man forestiller sig, at glutamat,
som frigøres fra neuroner under transmissionsprocessen,
fortrinsvis optages i gliaceller, hvor det efter
at være blevet omdannet til glutamin v.h.a. enzymet
glutaminsyntetase igen frigøres og transporteres
tilbage til neuronerne (den såkaldte glutamat-glutamin-
cyclus). Undersøgelser af aktiviteterne af glutamat/
glutamin metaboliserende enzymer i neuroner og
astrocytter sammenholdt med undersøgelser af omsætning
af l4C-mærket glutamat i astrocytter og neuroner
har vist, at en sådan glutamat/glutamin-cyclus
næppe fungerer på støkiometrisk facon. Det vil sige, at
der næppe er et kompensatorisk »flow« af glutamin
fra astrocytter til neuroner i en mængde støkiometrisk
med den mængde glutamat (og GABA), som tabes fra
neuronerne.
I forbindelse med denne problemstilling er der indledt
undersøgelser af hvilke metabolitter, som kan være
forstadier for syntese af transmitter glutamat.
Mærkningsforsøg har vist, at såvel glutamin som glucose
og tricarboxylsyrecyclusintermediæren, malat
kan mærke glutamat, som frigøres fra neuronerne som
neurotransmitter.
Der er ligeledes foretaget en kinetisk karakterisering
af enzymet glutaminase, som katalyserer omdannelsen
af glutamin til glutamat. Det er fundet, at dette enzym
har forskellige egenskaber i glutamaterge og GABAerge
neuroner (A. Schousboe i samarbejde med
E. Kvamme og G. Svenneby, Neurokemisk Laboratorium,
Oslo Universitet, L. Hertz, Department of
Pharmacology, University of Saskatchewan, Canada
samt J. Drejer, Ferrosan A/S, Søborg).
1.8 Glutamat neurotoxicitet
Det er kendt, at kortvarig ischemi fører til død af visse
neurontyper som f.eks. pyramideceller i hippocampus.
For at undersøge, hvilke faktorer, som kunne være
involveret i induktionen af denne neuron-død, har
vi ved hjælp af en tynd dialyseslange anbragt gennem
hippocampus på bedøvede rotter kunnet besteme
hvilke aminosyrer, som frigøres til extracellulærrummet
under ischemi. Det har vist sig, at specielt store
mængder glutamat frigøres.
Som en fortsættelse af disse studier har vi indledt
undersøgelser (in vivO) af en mulig effekt af GABA og
GABA agonister på stimuluskoblet glutamat frigørelse
fra hippocampus. Endvidere udføres på dyrkede
neuroner undersøgelser, hvis formål det er at studere
relationen mellem tilstedeværelse af forskellige typer
af glutamatreceptorer på cellerne og disse cellers følsomhed
overfor glutamat og forskellige glutamatagonister.
Ved at følge frigørelse fra neuroner af det cytosolære
enzym laktatdehydrogenase, som kun kan forlade
cellen, når dennes membran er beskadiget, har vi
vist, at GABA-erge neuroner er meget følsomme overfor
forskellige glutamatreceptor-agonister (se 1.9).
Selv efter kortvarig exponering af neuronerne til disse
stoffer, dør cellerne indenfor kort tid. Vi forventer, at
denne model kan benyttes til at studere mekanismer
for glutamat induceret neurondød (A. Schousboe, Aa.
Frandsen i samarbejde med N. H. Diemer, H. Benveniste,
Neuropatologisk Institut, Teilum-bygningen, J.
Drejer, Ferrosan A/S, Søborg og E. 0. Nielsen, Kemisk
Institut BC, Farmaceutisk Højskole).
1.9 Glutamat receptorer på dyrkede neuroner
Som nævnt er granulaceller fra cerebellum glutamaterge,
d.v.s. de benytter glutamat som neurotransmitter.
Det har vist sig, at transmitter-frigørelse kan stimuleres
med glutamat samt D- og L-aspartat, hvorimod
andre glutamat agonister som N-methyl-D-aspartat,
quisqualat og kainat ikke virker. Effekten af
glutamat kan antagoniseres af glutamat-diethylester,
D-aminophosphonoheptansyre, hvorimod D-a-aminoadipinsyre
og y-D-glutamylglycin kun har ringe ef328
Universitetets årbog 1986
fekt. Endvidere er der foretaget undersøgelse afbinding
af 3H-glutamat til membraner præpareret fra cellerne,
og der er fundet specifik binding af glutamat til
cellerne. Den farmakologiske profil af bindingen er i
overensstemmelse med den ovenfor omtalte stimulation
af transmitterfrigørelse. Det ser således ud til, at
glutamat via en receptor stimulerer frigørelse af glutamat
fra granulaceller i cerebellum. Dette er i overensstemmelse
med en antagelse om, at 'mossy-fibers',
som innerverer granulaceller, benytter glutamat som
transmitter.
Analoge undersøgelser er blevet udført på neuroner
fra cerebral cortex. Disse neuroner benytter som før
nævnt GABA som neurotransmitter. Vi har fundet, at
GABA-frigørelse kan stimuleres med L-glutamat
samt N-methyl-D-aspartat, quisqualatog kainat. Disse
stoffer interfererer også med !H-glutamatbinding til
membraner fra disse neuroner. Der er altså tale om tilstedeværelse
af farmakologisk forskellige glutamat receptorer
på disse to typer af neuroner. Receptorerne
på de GABA-erge neuroner er som nævnt i 1.8 involveret
i glutamat-agonist induceret neurondød i disse
kulturer (A. Schousboe i samarbejde med J. Drejer,
T. Honoré, Ferrosan A/S, Søborg).
1.10 Neuron-secernerede faktorer, som inducerer transportsites
for glutamat og GABA på astrocytter
For et par år siden observerede vi, at neuroner producerer
højmolekylære faktorer, som kan inducere højaffinitive
transport-sites på astrocytter. Disse studier
er blevet videreført, idet vi har påbegyndt en karakterisering
af neuronsecernerede proteiner. Efter mærkning
med t5S-methionin isoleres dyrkningsmedier fra
cerebellare granulaceller. Efter SDS-polyacrylamidgelelektroforese
og efterfølgende fluorografi er der fundet
adskillige mærkede proteiner. Efter at vi har vist,
at nogle af disse proteiner bindes til astrocytmembraner,
har vi påbegyndt en oprensning af disse proteiner,
med henblik på at kunne gennemføre en mere vidtgående
karakterisering af dem (A. Schousboe i samarbejde
med I. Schousboe, Biokemisk Institut C, E.
Meier, H. Lundbeck & Co., Valby).
2. Undersøgelser over stimulus-sekretionskoblingen i isolerede
Langerhansske øers beta-celler
Insulinsekretionen finder sted fra beta-cellerne i de
Langerhansske øer ved exocytose. Det fysiologiske hovedstimulus
for sekretionen er glucose, der omsættes
glycolytisk i beta-cellerne og herved fremprovokerer
en stigning i calcium-ion koncentrationen i den cytosolære
del af cellen. Denne ændring i den intracellulære
fordeling af calcium anses for at være afgørende for
udløsningen af insulinsekretionen. I vores undersøgelser
af stimulus-sekretionskoblingen i de Langerhansske
øer forsøger vi dels at påvise hvilke stoffer eller reaktioner
der er ansvarlige for ændringerne i koncentrationen
af cytosolært calcium, og dels at undersøge
hvorledes calciumioner kan udløse en udskillelse af insulingranula
fra beta-cellen. I det seneste år har vores
undersøgelser hovedsageligt centreret sig om phospholipiders
og proteinfosforyleringens eventuelle betydning
for regulationen af insulinsekretionen. Dette
er nærmere beskrevet i det følgende (K. Capito, Sv. E.
Hansen, C. J. Hedeskov, P. Thams og stud.med. T.
Maliq).
2.1 Insulinsekretionens relation til phosphatidylinositolomsætningen
i de Langerhansske øer
En øget glucose metabolisme i øerne samt stimulation
af 13-cellernes muscarine receptorer, to forhold der
begge kan udløse insulinsekretion fra øerne, fremkalder
også et såkaldt phosphatidylinositol respons (PI
respons), der er maximalt indenfor 60 sekunder. Under
dette respons hydrolyserer enzymet phospholipase
C substraterne phosphatidylinostitol, phosphatidylinositol-
4-monophosphat og phosphatidylinositol-
4,5-diphosphat (hhv. PI, PIP og PIP2) så der dannes
diglycerid (DG) og inositol-l-monophosphat, inositol-
l,4-diphosphat samt inositol-l,4,5-triphosphat
(hhv. IP, IP2 og IP3). Dannelsen afDG kan sekundært
give anledning til stimulation af en Ca++-phospholipid-
afhængig proteinkinase (proteinkinase C), hvis
endogene proteinsubstrater i øerne, vi tidligere har
undersøgt. Et andet af produkterne i phospholipase C
reaktionen, IP3, er vist at kunne mobilisere Ca++ fra
øernes endoplasmatiske reticulum.
Der er foretaget en række undersøgelser over den
phospholipase C aktivitet, der hydrolyserer PI til DG
+ IP: Enzymet er Ca++-afhængigt og hovedsageligt
lokaliseret til den cytoplasmatiske fraktion. Studier af
tids- og vævsmængde-afhængighed viser, at fuldhomogenater
af øer indeholder en inhibitor af enzymet.
De kinetiske konstanter K,,, og Vmax er bestemt. pH
optimum er 5.5. Ka for Ca++ er fundet så lav som 8 X
10~7 M Ca+ + . Enzymet stimuleres ikke af GTP eller
GTP -y-S, hvilket formentlig udelukker, at N-proteiner
deltager i dets regulation. Ved meget høje PI koncentrationer
er der fundet stigende aktivitet i en 27000
X g membranfraktion. Dette er formentlig udtryk for
en polyphosphoinositid phosphodiesterase aktivitet
med lav affinitet for PL I øjeblikket foretages der undersøgelser
over netop dette enzym med PIP2 som
substrat, især undersøges enzymets afhængighed af
Ca++ og GTP.
Som tidligere beskrevet inaktiveres phospholipase
C enzymatisk ved præinkubation ved 370C, men det er
stadig ikke klart, hvilket enzym, der medvirker ved
denne inaktivering. Det er påvist, at processen stimuleres
af 1 mM Ca+ + . Denne stimulation accentueres af
Mg+ + . Inaktiveringen af phospholipase C ophører
fuldstændig ved pH 4.8. Det drejer sig formentlig ikke
om en Ca++-stimuleret protease, da en hel række protease
inhibitorer som leupeptin, phosphoramidon,
chymostatin og phenylmethansulfonylfluorid ikke påDet
lægevidenskabelige Fakultet 329
virker den Ca++ stimulerede inaktivering af phospholipase
C. Det er derimod vist, at i tilstedeværelsen af 1
/i.M calmodulin er så lav en koncentration som 1.1 X
10"6 M Ca2+ i stand til at inaktivere ligeså godt som 1
mM Ca++ i tilstedeværelsen af lave endogene calmodulin
koncentrationer. Denne Ca++-calmodulin stimulerede
inaktivering af phospholipase C ophæves
fuldstændig af 100/xM trifluoperazin. Da koncentrationen
af ATP under inaktiveringen er meget lav, er det
sandsynligt, at inaktiveringen ikke skyldes en Ca++-
calmodulin stimuleret protein kinase, men derimod en
Ca++-calmodulin stimuleret phosphoprotein phosphatase
2B (calcinerurin).
2.2 Bestemmelse af diglycerider
I forbindelse med undersøgelse af phosphatidylinositols
(og andre glycerophosphatiders) stofskifte arbejdes
der med indkøring af en mikrometode til bestemmelse
af diglycerid.
Metoden beror på, at diglycerid sammen med andre
lipider extraheres fra vævet med chloroform/metanol
og oprenses ved hjælp af tyndtlagskromatografi
på en kiselgelplade. Diglyceridpletten afskrabes og extraheres
med methylenchlorid, som inddampes. Remanensen
acetyleres med tritium-mærket eddikesyre i
pyridin.
Efter hydrolyse af overskydende eddikesyre-anhydrid
extraheres det radioaktive diglyceridacetat med
heptan og radioaktiviteten bestemmes ved væskescintillationstælling.
Diglycerid mængden bestemmes herefter
ved sammenligning med en kendt standard.
2.3 Effekten af en hæmning af diglyceridhpasen i de
Langerhansske øer
Som det er fremgået ovenfor antages en spaltning af
phosphatidylinositoldiphosphat til diglycerid og inositoltriphosphat
at være involveret i regulationen af
insulin udskillelsen. For nærmere at undersøge betydningen
af diglycerid i denne forbindelse har vi forsøgt
at etablere situationer, hvor vi ved hjælp af forskellige
hæmmende stoffer har prøvet at øge koncentrationen
af diglycerid i B-cellerne, for herefter at studere hvilken
indflydelse dette har på insulinsekretionen og øernes
stofskifte generelt. Diglycerid omsættes i øerne
bl.a. til glycerol og fede syrer i en reaktion katalyseret
af enzymerne diglyceridlipase og monoglyceridlipase.
I samarbejde med lektor Palle Jacobsen, Medicinskkemisk
Institut, har vi syntetiseret en hæmmer af diglyceridlipasen
(RHC 80267). Denne hæmmer har den
egenskab, at den er i stand til at passere cellemembranen,
og således kan anvendes i undersøgelser med intakte
øer. Ydermere har hæmmeren effekter i ringe
koncentrationer, idet vi har fundet, at en koncentration
på 6 /aM hæmmer diglyceridlipasen 50%. Vi antager,
at tilsætning af hæmmeren bevirker en øgning af
koncentrationen af diglycerid i øerne, hvilket vi håber
kan bekræftes, når den i II beskrevne metode er fuldt
indkørt. Imidlertid har vi ikke kunnet konstatere nogen
ændring i insulinsekretionenshastigheden efter tilsætning
af hæmmeren. Dette fund har været yderst
overraskende, idet vi samtidig har fundet en 3-4 gange
stigning i den glycolytiske omsætning afglucose, hvilket
normalt altid er tæt korreleret til en øget insulinsekretion.
På grund af disse fund har vi indledt studier
over specificiteten af RHC 80267. Vi har herunder
fundet, at stoffet har ingen eller kun ringe virkning på
phospholipase A2, på adenylatcyclase, på phospholipase
C og på prostaglandin syntesen. Derimod hæmmes
leukotriensyntesen. (De to sidstnævnte undersøgelser
er udført i samarbejde med Ian Ahnfelt-Rønne,
Løvens kemiske Fabrik). Desuden har vi fundet, at effekten
på glucoseomsætningen tilsyneladende er specifik
for Langerhansske øer, idet der ikke kan konstateres
nogen virkning på glucoseomsætningen i leucocytter
eller hepatocytter. Undersøgelserne fortsættes med
henblik på at bestemme årsagen til den øgede glucoseomsætning
og den manglende korrelation til insulinsekretionen.
2.4 Protein kinase Cs betydning for glucoseinduceret
cAMP akkumulation i Langerhansske øer
Tidligere undersøgelser har påpeget en potentiel vigtig
rolle for den diacylglycerol-stimulerede Ca2+-fosfolipid-
afhængige protein kinase (protein kinase C) i
insulinsekretionen, idet phorbolesteren 12-0-tetradecanoylphorbol-
13-acetat, som ved substitution for diacylglycerol
specifikt stimulerer protein kinase C, både
stimulerer insulinsekretion og endogen proteinfosforylering
i Langerhansske øer.
I det seneste år har vores undersøgelser været centreret
om protein kinase C's betydning for regulationen
af adenylat cyklase aktiviteten i Langerhansske
øer. Det er velkendt, at glucose stimulerer en øget
cAMP syntese i Langerhansske øer. Mekanismen er
ikke klarlagt, selvom det vides, at effekten er nært
knyttet til en øget Ca2+-optagelse i øerne. Det er påvist
i andre væv, at phorbolestre ved aktivering af protein
kinase C stimulerer fosforylering af inhibitoriske
GTP-bindende proteiner knyttet til adenylat cyklase,
og at denne fosforylering fører til en ophævelse af inhibitoriske
hormoners hæmning af adenylat cyklase.
Andre undersøgelser har endvidere afsløret, at protein
kinase C aktivering fører til en potensering af stimulatoriske
hormoners effekt på adenylat cyklase.
Det er almindeligt antaget, at B-cellerne i Langerhansske
øer via såkaldte paracrine effekter stimuleres
af glukagon og hæmmes af somatostatin hidrørende
fra henholdsvis B-cellerne og D-cellerne i Langerhansske
øer. Der er derfor påbegyndt undersøgelser af, om
protein kinase C aktivering i Langerhansske øer, fører
til modulering af adenylat cyklase aktiviteten og øget
cAMP akkumulation i øerne.
Hidtidige undersøgelser har påvist, at somatostatin,
epinephrine og carbacholin hæmmer adenylat
330 Universitetets årbog 1986
cyklase aktiviteten i en plasmamembranberiget fraktion
af Langerhansske øer. Effekten er afhængig af
GTP og ophæves ved forbehandling af øerne med
phorbolester, som giver en persistent aktivering af
protein kinase C. Det er endvidere fundet, at phorbolestre
stimulerer cAMP akkumulation i intakte øer, og
at denne øgning er knyttet til en nedsat hæmning af
adenylat cyklase. Disse resultater tyder på, at protein
kinase C aktivering fører til fosforylering af inhibitoriske
GTP-bindende proteiner i øerne, og at denne fosforylering
fører til øget cAMP akkumulation. Det er
således muligt, at glucose-induceret cAMP akkumulation
i Langerhansske øer skyldes protein kinase C
aktivering. Undersøgelserne fortsættes med henblik
på at afklare glukagons rolle i phorbolester- og glucose-
induceret cAMP akkumulation.
2.5 Effekten af neuropeptider på insulinsekretionen
I forbindelse med vores undersøgelser over phosphatidylinositolomsætningen
har vi ønsket at undersøge
om en række kendte neuropeptider kunne antages at
udøve deres beskrevne virkning på insulinsekretionen
via en effekt på phospholipase C. Til dette formål har
vi undersøgt virkningen af peptiderne CCK-4, CCK-
8, VIP, PHI, bombesin, neurotensin og substans P på
insulinsekretionen i isolerede Langerhansske øer, der
var isolerede ved hjælp af collagenase. Imidlertid har
vi måttet konstatere, at dette system er mindre velegnet
til sådanne undersøgelser, idet de fundne effekter
er langt mindre end beskrevet for andre in vitro systemer.
Dette skyldes formentlig en nedbrydning af receptorerne
for neuropeptiderne under collagenasebehandlingen.
De beskrevne undersøgelser vil derfor
kræve, at der anvendes vævsdyrkede øer. Da vi imidlertid
ikke for tiden råder over midler eller faciliteter til
at etablere et vævsdyrkningssystem, har vi indtil videre
indstillet disse forsøg.
2.6 Virkningen af aminosyre metylestre på insulinsekretionen
Vi har tidligere (i samarbejde med H. Kofod og A.-
Lernmark, Hagedorn Research Laboratory, Gentofte)
vist, at L-leucin-O-metylester er et potent stimulus
for insulinsekretionen og samtidig stimulerer øernes
glutamat dehydrogenase aktivitet, mens L-arginin
metylester ingen effekt har på insulinsekretionen og
svagt hæmmer glutamat dehydrogenasen. Vi har fortsat
disse undersøgelser og fundet, at i fravær af L-glutamin
stimulerer L-phenylalanin metylester, men ikke
L-phenylalanin insulinsekretionen. I tilstedeværelsen
af L-glutamin potenserer L-serin metylester glucosestimuleret
insulinsekretion. Både L-serin metylester
og L-phenylalanin metylester aktiverer øernes glutamat
dehydrogenase, mens L-serin og L-phenylalanin
er uden virkning. Det er således sandsynligt, at både
L-leucin metylester, L-phenylalanin metylester og Lserin
metylester stimulerer insulinsekretionen via det
øgede tilbud af a-ketoglutarat og NAD (P)H, som en
aktivering af glutamatdehydrogenasen medfører.
3. Undersøgelser af den rumlige opdeling af leverens
stofskifte
Stofskifteaktiviteten i leveren vil give anledning til, at
der i det enkelte kapillær i leveren opstår koncentrationsgradienter
af de med blodet tilførte stoffer såsom
hormoner, næringstoffer og oxygen. Leverceller med
forskellig beliggenhed langs kapillæret vil derfor udsættes
for et forskelligt »biologisk miljø«, og man forestiller
sig, at dette kan være årsag til, at der opstår
lokalisationsbetingede, kvalitative stofskifteforskelle
mellem levercellerne.
En sådan stofskiftemæssig opdeling betegnes metabolisk
zonering. I pattedyrleveren synes microcirkulationen
at være indrettet således, at den zonerende effekt
bliver maximal, idet parallelle nabokapillærer
gennemstrømmes i samme retning med relativt lav lineær
strømningshastighed. Leverens relativt høje
stofskifteaktivitet vil yderligere forstærke zoneringen.
En række resultater (se nedenfor) tyder på, at der
under fysiologiske forhold er en udtalt zonering af leverens
stofskifte, således at hepatocytter i den periportale
del af sinusoidet (indløbsenden) fortrinsvis varetager
processer som gluconeogenese og urinstofsyntese,
mens glycolyse, metaboliske afgiftningsprocesser
og glutaminsyntese fortrinsvis foregår i perivenøse hepatocytter
(udløbsenden). En forståelse af zoneringens
rolle i leverens samlede stofskifte savnes imidlertid,
selvom de histologiske fund ved en række leversygdomme
viser, at zoneringen også her spiller en afgørende
rolle.
Det har været nødvendigt at udvikle flere nye metoder
for at kunne undersøge disse forhold og den nedenfor
givne nærmere beskrivelse af projektet, er derfor
naturligt opdelt efter metode.
3.1 Digitomnperfusion. Undersøgelse af glucose, fedtsyre
og aminosyrestofskifte i isolerede periportale og perivenøse
hepatocytter
Det har længe været kendt, at man med digitalglycosidet
digitonin, kan gøre cellemembraner permeable,
formentlig p.g.a. stoffets evne til at binde cholesterol.
Vi har udviklet en teknik, hvor man ved hjælp af digitonin
perfusion af den intakte lever kontrolleret kan
frigøre intracellulært materiale (enzymer, metabolitter
og macromolekyler) fra forskellige cellepopulationer
i leveren. Ved at variere perfusionsretning, digitonin
koncentration og perfusionstid er det muligt at opnå
cytoplasmafraktioner fra periportale og perivenøse
hepatocytter fra samme lever med mindre end 2%
kontamination af cytoplasma fra den modsatte celle
population. Denne teknik kaldes Dual-digitonin-pulse
perfusion. Det har desuden vist sig muligt, at isolere
en periportal mitochondriel fraktion, som indeholder
mindre end 10-20% afcytoplasmatisk materiale.
Det lægevidenskabelige Fakultet 331
Denne teknik er i årets løb videreudviklet, således at
digitonin perfusionen kan anvendes til selektiv destruktion
af enten periportale eller perivenøse celler.
Herefter kan de ikke destruerede hepatocytter isoleres
ved at »opløse« leverens bindevæv med collagenase.
Man opnår således en hepatocyt præparation fra en
enkelt lever, som enten består af overvejende »udløbsceller
« eller overvejende »indløbsceller«. Der arbejdes
for øjeblikket med at forbedre udbyttet og renheden
for denne type cellepræparation. Vi har undersøgt
forskellige stofskiftefunktioner for de to isolerede
celletyper, dels ved inkubation af frisk isolerede celler,
dels på primærkulturer af cellerne. Det viser sig, at både
gluconeogenese og urinstofsyntese foregår med mere
end den dobbelte hastighed i »indløbs-celler« i forhold
til »udløbsceller«, mens fedtsyresyntesen overraskende
nok ikke er forskellig. Disse resultater demonstrerer
for første gang ved direkte måling, at de to
celletyper inkuberet under helt ens betingelser efter
celleisolationen, udviser væsentlige funktionelle stofskifte
forskelle; en forskel som må implicere kvantitative
og/eller kvalitative forskelle i cellernes enzymbestykning.
3.2 Macrosinusoid model. Undersøgelse af oxygengradientens
betydning for zonering i leveren
Med det formål at opnå en detaljeret analyse af bl.a.
oxygengradientens betydning for levercellernes metaboliske
funktion i forskellige dele af leversinusoidet,
har yi udviklet en macromodel af et enkelt leversinusoid;
hepatocytter isoleres fra rottelever med collagenaseteknik
og pakkes på en 22 X 50 mm søjle sammen
med 60-90 fi kugler af inert materiale, således at hepatocytterne
(ca. 20/i, i diameter) indlejres og fixeres i de
rum som opstår mellem de pakkede kugler. Søjlen kan
herefter perfunderes med passende substrater og hormoner.
Med passende valg af cellekoncentration samt
perfusionshastighed kan en ønsket gradient af f.eks.
oxygen etableres, og det er således muligt at simulere
både normale og patologiske forhold i et leversinusoid.
De foreløbige resultater viser, at modellen fungerer
med samme metaboliske kapacitet som en perfunderet
lever hvad angår iltoptagelse, gluconeogenese, glycogensyntese
og alkoholoxidation. Der observeres en zonering
af glycogensyntesen efter 1-2 timers perfusion
afhængig af oxygengradienten over søjlen. For to inducerbare
enzymer, glucokinase (GK) og ornithin decarboxylase
(ODC), etableres en aktivitetsgradient
over søjlen, ligeledes afhængig af oxygengradienten.
For ODC med højest aktivitet i indløbsenden, mens
GK aktivitetsgradienten har modsat retning. Det er
interessant, at man i den intakte lever kan måle en tilsvarende
perivenøs-periportal aktivitetsgradient for
GK. Gradienten in vivo for ODC kendes endnu ikke.
For at undersøge mekanismen bag GK induktionen,
har vi udført en forsøgsrække med primærkulturer
af isolerede hepatocytter, hvor bl.a. glucose og insulins
effekt er undersøgt. Vi finder, at GK induktionen
(2-3 X) i cellekulturerne er en 2-faset proces, hvor
glucose, men ikke insulin stimulerer den første fase
med et maximum efter 2-3 timer, mens insulin, men
ikke glucose er nødvendig for den sekundære fase af
GK induktionen (12-24h). Vi har endvidere observeret,
at pyruvatkinase (PK) stimuleres (ca. 50%) samtidig
med GK, men at denne proces i modsætning til
GK-stimulationen er afhængig af glucose.
3.3 'P-, ' 'C- og 'H-NMR samt redox ratio scanning.
Undersøgelse af leverens stofskifte under alkohol oxidation
Patogenesen for den alkoholiske leversygdom er stadig
gådefuld, ligesom det ikke er muligt at forklare, hvorfor
de initiale skader ses i celler beliggende ved udløbsenden
af leverens kapillærer. Vi forsøger at belyse disse
forhold, specielt med henblik på at konstatere om en
eventuel zonering af leverens alkoholomsætning spiller
en rolle. Disse forsøg udføres ved hjælp af redox
scanning samt kærnemagnetisk resonans (NMR).
Den førstnævnte teknik er udviklet dels her på laboratoriet,
dels på University of Pennsylvania og drejer sig
om en optisk mekanisk scanning teknik hvorved der
på frosne vævsprøver udføres en 3-dimensional opmåling
af forskellige redox parametre i vævet med en
rumlig opløsning på ca. 2 X 10"' ml. svarende til ca.
20-30 hepatocytter. Den anden teknik, kærnemagnetisk
resonans teknik, er i de senere år i stigende grad
blevet anvendt til undersøgelser af biokemiske forhold
i intakte organismer, isolerede, perfunderede organer
og cellesuspensioner, idet en lang række stofskifteprodukter,
som indeholder de nævnte kærner kan måles
kontinuerligt uden at gribe ind i organismens eller det
isolerede organs metabolisme. Princippet i målingen
er, at visse atomkærner absorberer energi i radiobølgeområdet
ved en for den pågældende kærne karakteristisk
frekvens. For et givet atom vil denne resonansfrekvens
desuden afhænge af dets kemiske og fysiske
omgivelser, såsom naboatomer, pH, ionmiljø, temperatur,
etc. Man kan derfor omvendt f.eks. fra et 11Pspektrum,
optaget in vivo fa oplysning om disse forhold
for P-holdige stofskiftekomponenter i den levende
celle. Da der yderligere er proportionalitet mellem
antal kærner og signalets størrelse, kan man tillige under
visse omstændigheder fa et egentligt koncentrationsmål
for de observerede stoffer. Tilfører man f.eks.
13C-mærkede stoffer, såsom glucose, vil man i et '3Cspektrum
kunne følge omsætningsvejene for det eller
de mærkede C-atomer i glucose i cellerne.
Vi har i det forløbne år arbejdet med perfunderet lever,
isolerede hepatocytter i suspension og med optagelse
af "p spektre fra rottelever in vivo. Det er lykkedes
at etablere en velfungerende perfusion af en rottelever
i et 270 MHz high resolution instrument. Med
dette præparat kan vi følge 3iP signalet kontinuerligt
og har specielt været interesseret i ved hjælp af digito332
Universitetets årbog 1986
nin perfusion (se ovenfor under 3.1) at destruere enten
den periportale eller den perivenøse del, for derefter at
undersøge effekten af alkohol på den resterende del af
leverparenchymet. Et interessant resultat af disse forsøg
er, at det med digitonin er muligt at eluere langt
hovedparten af de lavmolekylære P-holdige stofskiftekomponenter,
uden at eluere de membranbundne
phospholipider. Det er netop disse membranphospholipider,
som p.g.a. deres relative immobilitet giver anledning
til meget brede og forstyrrende linier i et31Pspektrum
fra en normal lever. Ved at gennemføre den
beskrevne digitonin perfusion efter et givet eksperiment,
vil man således kunne opnå dette for eksperimentet
meget væsentlige »blindspektrum«.
Eksperimenterne med isolerede hepatocytter er udført
på et 500 MHz high resolution instrument med tilsætning
af '3C-mærkede substrater, såsom acetat og
glucose. Det har vist sig overordentligt vanskeligt at
holde celler i suspension tilstrækkeligt oxygenerede og
samtidig optage spektre af god kvalitet. Vi har løst
dette problem ved at udarbejde en teknik, hvorved cellernes
stofskifte fixeres på et givet tidspunkt. Spektre
med tilstrækkelig intensitet og opløsning kan herefter
optages på den koncentrerede, fixerede cellesuspension.
In vivo spektrene er optaget på et 80 MHz widebore
instrument. Et væsentligt problem i forbindelse med
NMR spektroskopi af et organ som lever in vivo, er at
undgå kontamination med signal fra det omgivende
væv. Den tilgængelige overfladespole teknologi giver
ikke en tilstrækkelig god rumlig opløsning hos små forsøgsdyr,
som rotter og mus. Desuden er signal/støj forholdet
for disse spoler for lavt til kortvarige in vivo forsøg.
Vi arbejder derfor med at udvikle NMR spoler,
som kan implanteres i leveren. Hermed elimineres organspecificitet
problemet. Samtidig har det vist sig, at
disse spoler giver et væsentligt bedre signal/støj forhold
end overfladespolerne. Foreløbige resultater med
implanterede spoler i leveren har vist, at ethanol synes
at øge resonansfrekvensen for y-ATP. Da en pH effekt
kan udelukkes i disse forsøg kunne resultatet tyde på,
at alkohol oxidation medfører et fald i den intracellulære
fri-magnesium koncentration, idet y-ATP netop
er følsom for magnesium koncentrationen (B. Quistorff,
N. Grunnet, J. Dich, M. Høst Rasmussen, K.
Falk Petersen; E.J. Pedersen, Kemisk Lab. V, H. C.
Ørsted Instituttet; K. Bock, Organisk kemisk Laboratorium,
DTH; B. Chance, University of Pennsylvania,
Philadelphia, USA).
4. Den alkohol-inducerede fedtlever. En in vitro model
Indtagelse af alkohol (ethanol) kan medføre ophobning
affedt i leveren (fedtlever). Den mængde alkohol,
der mindst skal indtages for at fremkalde fedtlever,
kendes ikke, men det vides sikkert, at en daglig alkoholindtagelse
på 100 g, svarende til 10 genstande, fører
til fedtophobning. Undersøgelse af danskernes alkoholvaner
har således givet det resultat, at mellem
140.000 og 280.000 har et alkoholforbrug, der kan give
anledning til fedtophobning i leveren.
Den kemiske form af det fedt, der ophobes ved alkoholindtagelse,
er overvejende triacylglycerol, der lyseller
elektronmikroskopisk ses som fedtdråber i levercellernes
cytoplasma. Denne ophobning af fedt er reversibel,
idet leverens indhold af triacylglycerol falder,
efter at alkoholindtagelsen er ophørt. Adskillige undersøgelser
giver imidlertid gode holdepunkter for, at
den kroniske leverskade, skrumpelever, der iagttages
hos mange alkoholikere, hænger sammen med en vedvarende
fedtlever.
Som et led i opklaringen af de alkoholbetingede kroniske
leverskaders opståen er det derfor naturligt først
at klarlægge de mekanismer, der bevirker denne alkohol-
inducerede fedtophobning.
Til dette formål er der udviklet en in vitro model af
den alkohol-inducerede fedtlever i primærkulturer af
leverceller (se Årbog 1984). Denne model er karakteriseret
med hensyn til ethanols virkning på fedtstofskiftet
i de første 3 døgn af kulturernes levetid (se Årbog
1985). I et forsøg på at klarlægge eventuelle langtidsvirkninger
af ethanol vil det være væsentligt at kunne
udstrække forsøgstiden over flere uger, idet det herved
vil være muligt at undersøge om de af ethanol fremkaldte
ændringer i levercellen er reversible eller giver
anledning til degenerative forandringer. I det forløbne
år har man derfor gjort forsøg på at udstrække modellens
levetid til 2-3 uger. Man observerede her, at det
ikke var muligt at opretholde aktiviteten af enzymet
alkohol dehydrogenase i mere end ca. 3 døgn i det eksisterende
kultursystem (se også nedenfor under afsnit
5.), og målinger af omsætningen af ethanol i levercellekulturerne
viste, at denne faldt omtrent svarende til
faldet i alkohol dehydrogenase aktiviteten. Der foretages
derfor for tiden forsøg på at etablere forsøgsbetingelser,
der gør det muligt at bevare aktiviteten af alkohol
dehydrogenase og omsætningen af ethanol over en
længere periode (2-3 uger) i levercellekulturerne
(N. Grunnet, J. Dich).
5. Udvikling af langtidskulturer af leverceller (hepatocytter)
til metaboliske, morfologiske og toxikologiske
undersøgelser
Undersøgelser af leverens stofskifte og effekter på dette,
herunder mekanismer for leverregeneration og hepatocarcinogenese
har i udstrakt grad benyttet sig
dels af in vivo undersøgelser og dels af in vitro undersøgelser.
Ved de sidstnævnte har man hidtil benyttet
sig af leversnit, den perfunderede lever samt i mindre
grad af isolerede hepatocytter. Disse in vitro præparater
har imidlertid en begrænset værdi på grund af deres
korte levetid. Etablering aflangtidskulturer af leverceller
(hepatocytter) vil imidlertid kunne afbøde
dette forhold.
Tidligere forsøg på langtidsdyrkning af hepatocytDet
lægevidenskabelige Fakultet 333
ter fra rotter (mere end 1 uge) har været negative eller
har medført degenerative forandringer af cellerne under
samtidig tab af evnen til syntese af karakteristiske
leverenzymer. Dette kunne skyldes enten, at dyrkningsmediet
er insufficient specielt m.h.t. hormoner,
visse organiske forbindelser og sporstoffer eller, at hepatocytterne
kun kan dyrkes i længere tid ved tilstedeværelse
af en anden levercelletype, såkaldt cokultur.
Udenlandske arbejder tyder på, at det er muligt at
dyrke leverceller i lang tid, hvis disse dyrkes sammen
med en leverepithelcellelinie. Det har herved været
muligt at bevare levercellernes karakteristiske morfologi
ligesom evnen til specifik proteinsyntese og indholdet
afcytochrom P450 synes bevaret.
I årets løb er foretaget undersøgelser vedrørende
mediesammensætningens betydning for levetiden og
funktionsdygtigheden af rene primærkulturer. Ved tilsætning
af hormonerne glucocorticoid, insulin og glucagon
til et passende grundmedium, har det vist sig
muligt i en periode på 2-3 uger at bevare cellernes
DNA indhold, at opretholde aktiviteten af enzymerne
glucokinase, pyruvatkinase, hexokinase og laktat dehydrogenase,
samt at opretholde albumins sekretionshastighed.
Derimod er det indtil videre ikke lykkedes
at opretholde aktiviteten af alkohol dehydrogenase, idet
denne under de anvendte forsøgsbetingelser falder
til 25-30% af udgangsværdien i løbet af 2 uger. Levercellernes
indhold af cytochrom P450 kan holdes på
65% af det oprindelige niveau, forudsat at koncentrationen
af dexamethasone er høj (lCr6M). Urinstofdannelsen
i levercellekulturerne er 70% af udgangsværdien
i levercellekulturer uden hormontilsætning,
og holdes på dette niveau med de 3 hormoner tilsat såfremt
koncentrationen af glucagon er høj (10_8M).
Det konkluderes, at det etablerede system af leverceller
i primærkultur er et anvendeligt, veldefineret system
til langtidsundersøgelser af metaboliske, farmakologisk
og toksikologiske problemstillinger (J. Dich,
N. Grunnet, C. Vind).
6. Regulation af fedtsyreoxidation i leveren - ketoacidose
Ketoacidose er en tilstand, der er karakteriseret ved
lavt pH i blodet på grund af ophobning af ketonstoffer
(3-hydroxybutyrat og acetoacetat). Tilstanden, der
kan være livstruende, observeres bl.a. ved ubehandlet
sukkersyge og i forbindelse med længerevarende alkoholindtagelse
efterfulgt af en periode med utilstrækkelig
fødeindtagelse (alkoholisk ketoacidose). Den alkoholiske
ketoacidose behandles med glucoseinfusion,
men nyere undersøgelser har vist, at infusion af aminosyren
alanin kan bevirke et hurtigere fald i ketonstof
koncentration.
Ketonstoffer dannes i leveren ved oxidation af fedtsyrer,
og da ketoacidosen kan skyldes en øget dannelse
af ketonstoffer, er det fundet relevant at undersøge de
regulatoriske mekanismer for fedtsyreoxidationen og
ketonstofdannelsen i leveren, og specielt alanins virkning
herpå. De hidtil udførte forsøg er foretaget på
suspensioner af rotteleverceller. Der er primært udført
forsøg til belysning af pyruvats rolle for fedtsyreoxidationen
og dannelsen af ketonstoffer, idet alanins virkning
herpå må formodes at være medieret af pyruvat.
Resultaterne af disse forsøg viser, at pyruvat (tilsat
som laktat plus pyruvat i forholdet 10:1) har en hæmmende
virkning på såvel fedtsyreoxidation som ketonstofdannelse.
Denne virkning har ikke kunnet korreleres
til stigninger i levercellernes indhold afmalonyl coenzym
A, der normalt anses for at være den vigtigste,
intracellulære regulator af fedtsyreoxidationen
(N. Grunnet i samarbejde med J. Kondrup, Medicinsk
afdeling A, Rigshospitalet).
7. Isotopeffekter i studiet af alkoholomsætningen
Det første led i leverens alkoholomsætning, oxidationen
til acetaldehyd, kan katalyseres af mindst 3 principielt
forskellige enzymsystemer. Man har i de sidste
10-15 år fra flere sider forsøgt at bestemme hvor stort
de enkelte enzymers bidrag er hos normale og alkohol
tilvænnede forsøgsdyr, men hidtil er der kun opnået enighed
om, at alkohol dehydrogenase, et enzym der
findes i leveren hos mennesket og alle hidtil undersøgte
forsøgsdyr, er kvantitativt det vigtigste af disse enzymer,
og endvidere om at dette enzym ikke ændrer
aktivitet ved kronisk alkoholindtagelse.
Vi har angrebet problemet ved hjælp af de forskellige
»isotopeffekter«, der er konstateret for de 3 enzymsystemer
(se også årbøgerne for 1984 og 1985). Deuterium-
isotopeffekten (deuterium = tung brint) defineres
på følgende måde: Indførslen af den tunge brintisotop
i stedet for protium (almindelig brint) på det
sted i molekylet (in casu alkoholmolekylet) hvor et hydrogenatom
fraspaltes ved omsætningen, bevirker at
den hastighed hvormed oxidationen foregår formindskes
med en faktor, der benævnes isotopeffekten. Med
alkohol dehydrogenase vil eksempelvis alkohol med
deuterium i den rette position ved det kulstofatom
(Cl), der oxideres som første led i alkoholomsætningen,
reagere med en trediedel af den normale hastighed,
d.v.s. isotopeffekten er lig med 3. Tilsvarende
kendes isotopeffekten for de andre alkohol-oxiderende
enzymer, katalase og et eller flere cytochrom P450 afhængige
enzymkomplekser. Disse isotopeffekter er talmæssigt
forskellige, således at de kan bruges til at karakterisere
de pågældende processer. Hvis to enzymer
katalyserer samme proces, men med forskellig isotopeffekt,
kan de to enzymers bidrag til processen beregnes
udfra den målte samlede hastighedsreduktion.
Målingen af isotopeffekter kan udføres med betydelig
præcision ved at anvende alkohol som foruden at
have deuterium på rette plads i molekylet også er
mærket med den radioaktive kulstofisotop, 14C, som
ikke influerer på reaktionshastigheden. Ved at måle
radioaktiviteten af det første reaktionsprodukt, acetal334
Universitetets årbog 1986
dehyd, eller det følgende reaktionsprodukt, acetat,
som begge har mistet deuterium, men beholdt l4C,
kan omsætningshastigheden bestemmes. Samtidig
måles den »normale« omsætningshastighed med
samme teknik ved hjælp af alkohol, der er mærket med
den radioaktive brint-isotop tritium i en position
(methylgruppen), der ikke influerer på hastigheden.
Herved kan isotopeffekten bestemmes som forholdet
mellem tritium- og l4C-radioaktiviteten i reaktionsproduktet.
Metoden har den store fordel, at man ikke
behøver at isolere reaktionsproduktet kvantitativt, idet
forholdet mellem radioaktiviteterne i de to forskelligt
mærkede produkter er uafhængigt af mængden.
Den skitserede teknik er anvendt til måling af deuterium-
isotopeffekten på alkoholomsætningen ved perfusion
af lever fra normale rotter og fra dyr, der har
været behandlet med barbiturat eller acetone, stoffer
der giver anledning til øget alkoholomsætning i det endoplasmatiske
reticulum (»mikrosomer«) på samme
måde som langvarig alkoholtilførsel. Ved foruden den
totale isotopeffekt på den intakte lever også at måle isotopeffekten
for »mikrosomer« isoleret fra den samme
lever efter perfusion, er det, under visse forudsætninger,
muligt at beregne bidragene fra alle enzymsystemerne.
Det er fra svensk side sandsynliggjort, at et af de
mikrosomale enzymsystemer ikke er »stereospecifikt
«, med andre ord at begge brintatomer ved Cl i alkohol
kan reagere. Til belysning af dette fænomen har
vi anvendt alkohol, hvori begge brintatomer ved C1 er
udskiftet med deuterium samtidig med at molekylet er
mærket med radioaktivt kulstof.
Til nærmere udredning af de komplicerede forhold
for mikrosomerne, hvori der tilsyneladende optræder
flere forskellige typer af cytochrom P450, er indført begrebet
»differentiel isotopeffekt«, som kan oplyse isotopeffekten
af den eller de processer, der påvirkes af
visse aktivatorer eller hæmmere.
Den eventuelle praktiske betydning af disse undersøgelser
hænger sammen med, at den videre omsætning
af acetaldehyd, som er et potentielt giftigt farmakologisk
aktivt stof, er begrænset af et enzym, hvis aktivitet
er meget nær den samme som aktiviteten af de
»normale« alkohol oxiderende enzymer, således at
selv en beskeden forøgelse af hastigheden for det første
led i alkoholomsætningen (dannelsen af acetaldehyd)
vil kunne medføre en betydelig stigning i blodets og
dermed vævenes indhold af acetaldehyd. Koncentrationen
af acetaldehyd under »normal« alkoholforbrænding,
d.v.s. uden tilvænning, er i hvert fald hos
mennesker meget lille (F. Lundquist, B. Quistorff, H.
L. Iversen).
8. Reoxidation af NA DH katalyseret af cytoplasmatiske
dehydrogenaser i intakte rotteleverceller
Oxidationen af substratbundet hydrogen foregår i organismen
ved overførsel af hydrogen fra substrat til
forskellige acceptorer. Det første trin i denne hydrogenoverførsel
er oxidationen af substratet koblet til en
reduktion afNAD+ til NADH (evt. af FAD til FADH2
eller NADP+ til NADPH).
Disse reaktioner foregår for kulhydrat og kulhydratlignende
stoffer som regel i cellens cytoplasma. Det
dannede NADH vil have forskellige muligheder for videre
omsætning, idet hydrogenet enten kan indgå i
stofskiftets syntesereaktioner eller overføres til O2, via
respirationskæden eller evt. via det mikrosomale elektrontransporterende
system.
Oxidationen af cytoplasmatisk NADH via det mikrosomale
farmaka metaboliserende system kræver
foruden NADPH også et substrat til hydroxyleringsreaktioner.
Dette kan feks. være ethanol. En høj koncentration
af NADH øger in vitro aktiviteten af det
mikrosomale system. Under normale forhold bliver
sandsynligvis kun en ringe del af NADH oxideret ad
denne vej, da den mikrosomale elektrontransport ikke
er koblet til ATP syntese.
Kinetikken af en række forskellige reaktioner er
godt belyst og beskrevet for mange isolerede enzymer.
Man har således et ganske godt kendskab til de komplekse
mekanismer, som kan påvirke enzymaktiviteter,
f.eks. feedback hæmning eller aktivering, covalent
modifikation og allosteriske egenskaber. I hvilken
grad denne rigdom af oplysninger om isolerede enzymer
kan bruges til at give indsigt i enzymernes vekselvirkning
og funktion i den intakte celle og organisme
vil afhænge af fremtidige forsøg. Det langsigtede mål
med analysen af de forskellige enzymsystemer er at
forstå metabolismens komplekse forhold og kontrolmekanismer
i den levende organisme.
Formålet med dette projekt er at belyse kinetikken
og vekselvirkningen mellem reaktioner katalyseret af
de NAD+ afhængige cytoplasmatiske dehydrogenaser.
Et af formålene er specielt at belyse hvilke faktorer,
der regulerer ethanoloxidationen, og hvilken
kvantitativ betydning, disse faktorer har under forskellige
metaboliske omstændigheder.
Undersøgelserne udføres ved at følge omsætningen
af tritium fra tritierede substrater (glycerol, laktat eller
ethanol) i leverceller under forskellige metaboliske
forhold (fodret, fastet og hyperthyroid tilstand, forskellige
substrattilbud, hæmning af enkeltreaktioner i
stofskiftet). Omsætningen af tritium mærkede hydrogen
atomer følges ved isolering af forskellige stofskifteprodukter
(vand, ethanol, glucose, glycerol, laktat
samt evt. glycerolphosphat) ved ionbytterchromatografi,
frysetørring og destillation og efterfølgende bestemmelse
af radioaktiviteten. Ved hjælp af en model
over de forventede reaktioner i cytoplasmaet kan vi
ved computer simulering fa oplysninger om reaktionshastigheder
i den intakte celle, som det ikke er muligt
at måle på anden måde.
I det forløbne år er forsøg til kvantitering af den alkohol
dehydrogenase katalyserede reoxidation af
Det lægevidenskabelige Fakultet 335
NADH afsluttet (se Årbog 1985), og der er udført undersøgelser
af hastigheden for ekvilibreringen af 4Aog
4B-hydrogen i NADH. Disse forsøg er udført med
både [2-3H]laktat og [2-3H]glycerol som mærket substrat,
og har derfor også bevirket en yderligere mulighed
for at bekræfte gyldigheden af de tidligere opstillede
stofskiftemodeller for hydrogenomsætningen (se
Årbog 1985). Resultaterne af forsøgene har vist, at der
beregnes samme flux gennem forskellige dehydrogenaser
ved anvendelse af de 2 mærkede substrater, og at
flux-værdierne er ens med den anvendte stofskiftemodel
og med den tidligere anvendte model, når [2-
'HJlaktat anvendes som mærket substrat. Endvidere
har forsøgene vist, at flux gennem cellens dehydrogenaser
er tilstrækkeligt til at kvilibrere 4A- og 4B-hydrogen
i cytosolært NADH (C. Vind, N. Grunnet i
samarbejde med A. Hunding, Medicinsk-kemisk Institut).
9. Undersøgelser over renin-angiotensin systemet
Idag er hjertesygdomme den almindeligste dødsårsag
i de industrialiserede lande. De udgør en trediedel af
alle dødsfald i Danmark. Forekomsten af forhøjet
blodtryk, hypertension, er en af de alvorligste årsager
til hjerte-karsygdomme, ca. 10% i den voksne befolkning.
Heraf udgør gruppen af essentiel hypertension,
hypertension uden etiologi, 85 % af samtlige hypertonikere.
Renin-angiotensin-systemet er en vigtig del af den
normale regulation af blodtrykket og den cardiovasculære
homeostase. Udvikling afkvantitativ bestemmelse
af renin ved radioimmunoassay har medført en bedre
og mere specifik diagnostisering af renalt betinget
hypertension. I korrekt udvalgte tilfælde opnås meget
tilfredsstillende behandlingsresultater ved anvendelse
af antihypertensive lægemidler, der virker ved at fremkalde
en funktionel blokade af patientens renin-angiotension-
system. Hos kvinder, der indtager p-piller i
antikotionel øjemed, er hypertension en risikofaktor,
som kan udløses af renin-angiotensinsystemet, idet østrogen
inducerer en stigning (3-10 faktor) af angiotensinogen
koncentration i plasma og i sidste instans
et forhøjet angiotensin II niveau.
Undersøgelser indenfor de seneste år har vist, at renin-
angiotensin-systemet er komplext med multiple
former af aktivt og inaktivt renin samt angiotensionogen.
Multiplicitetens fysiologiske betydning er uafklaret.
9.1 Formålet med arbejdet er at anvende den monoklone
antistofteknik til fremstilling af monoklont antistof
til immunoaflinitetskromatografisk oprensning og
præparation af de heterogene renin- og angiotensinogenformer.
Antigen, humant angiotensinogen, er blevet
præpareret udfra serum fra gravide eller fra kvinder,
der tager p-piller. Disse præparationer, der indeholder
10-30% rent antigen, er blevet anvendt til immunisering.
Ved immunisering af kaniner er der fremstillet
polyklont antistof. Mus er blevet immuniseret
med antigen, efter hybridisering af musenes lymfocytter
med myelomaceller er der isoleret cellelinier, der
producerer monoklont antistof mod humant angiotensionogen.
Vi har anvendt det monoklone antistof til at
udarbejde en enzyme-linked immunosorbent assay,
ELISA, til kvantitativ bestemmelse af humant angiotensinogen.
Der pågår nu arbejde med karakterisering af antistoflernes
egenskaber, deres bindingsevne og deres
deraf afledede muligheder for anvendelse i affinitetskromatografi
og ELISA. Et sådant assay skal kunne
anvendes parallelt med eksisterende RIA. Dette ELISA-
system er ved at blive udbygget til at bestemme
humant angiotensionogen i serum og hermed bidrage
til opklaring af regulationsmekanismer for renin-angiotensin-
systemets komponenter i det humane system.
9.2 Undersøgelser har vist, at den enzymatiske reninaktivitet
i nyrevæv fra rotte og menneske forekommer i
2-5 isoformer, karakteriseret ved forskellige molekylvægte
i området 40-85 kD. Den fysiologiske betydning
af disse isoformer er ukendt, men det er vist, at høj- og
lavmolekylær renin i rottenyrevæv har samme Kmværdi.
Idet vi har vist, at den observerede heterogenitet
ikke er en følge af proteolyse under præparation af
rotterenin, kan heterogeniteten afspejle, at renin syntetiseres
i forskellige former eller, at der posttranslatorisk
sker ændringer i renin-molekylet. De aktive reninformer
i humant serum har molekylvægte på 40-52
kD, den inaktive form har en molekylvægt på ca. 60
kD. Det inaktive højmolekylære renin er aktiverbart in
vitro og udgør 60-90% af den totale reninkoncentration
i normalt plasma. Der pågår undersøgelser over
bestemte delpeptiders muligheder for indbygning i
konjugat, og hermed for immunoglobuliner, der er rettet
mod veldefinerede antigene epitoper.
9.3 Angiotensionogen, renin substrat, bliver spaltet
af det proteoly tiske nyreenzym renin til angiotensin I,
AI, et decapeptid med molekylvægt 1 300 Dalton. Angiotensinogen
er et a-globulin, der findes i blodet. Ved
udarbejdelse af radioimmunoassay, RIA, for AI har
man kunnet vise, at der i plasma findes et protein, der
interfererer ved kvantitering af AL
Vi har vist, at der findes to Al-immunoreaktive proteiner,
udover AI i sig selv med molekylvægt 25 000
Dalton og 60 000 Dalton. Disse to proteiner er blevet
isoleret fra rotte- og humant plasma. De Al-immunaktive
proteiner er blevet separeret ved hjælp af polyacrylamid
gelelektroforese, med natriumdodecylsulfat,
SDS-PAGE, under denaturerende og reducerende
omstændigheder, ved hjælp af tyndtlagskromatografi
og ved hjælp af isotacophorese.
Proteinet med molekylvægt 60 000 Dalton findes ik336
Universitetets årbog 1986
ke i behandlet plasma, mens 25 000 Daltonproteinet
bliver dannet efter inkubation i 1-3 timer ved 24°C og
neutralt pH, AI-25 000. Dette protein er blevet identificeret
af to forskellige antisera mod AI og l25J-AI.
Disse forsøg viser, at AI reagerer med et serum protein,
der dannes et stabilt kompleks med høj molekylvægt,
25 000 Dalton, hvor AI i sig selv har en molekylvægt
på 1 300 Dalton.
Såvel det interfererende protein i RIA, som det protein
vi finder efter 1-3 timers inkubation, AI 25 000,
udgør 10% af den cirkulerende, målelige angiotensinmængde.
Der arbejdes nu med at isolere tilstrækkelige
mængder af AI-25 000 til protein-kemisk beskrivelse
af proteinet.
9.4 Med en speciel koblingsreaktion er angiotensin I,
AI, blevet koblet til to forskellige proteiner, bovint serum
albumin, BSA, og thyroglobulin. Med disse konjugater
er mus blevet immuniseret efter et immuniseringsskema,
der skal give højst muligt anslag af antistof-
producerende kloner. Dette skema er fastlagt, og
der kan hybridiseres udfra positivt reagerende mus.
Dette materiale er der udarbejdet målemetode for i et
ELISA-system, der dels skal supplere RIA og dels skal
anvendes under punkt 1) og under punkt 3) .Det er en
fordel, ved teoretiske beregninger at benytte sig af monoklone
antistoffer, da den fremgangsmåde der anvendes
til beregninger er enkel. Hertil skal disse antistoffer
anvendes, samt som nævnt under punkt 1), —
som antistof mod en kendt epitop på angiotensionogenmolekylet,
og som nævnt under punkt 3) til immunoaffinitetskromatografisk
oprensning af AI-25 000
(Inger Rubin i samarbejde med læge Stig Lykkegaard,
Herlev Sygehus, Med.afd. F, læge Edgar Lauritzen,
Statens Seruminstitut, læge Johan Selmer, cand.-
scient. Arne Agerlin Olsen, NOVO, RD, cand.scient.
Jan Marcussen og cand.scient. Peter Ulvskov, Landbohøjskolen,
Afd. for fysiologisk Botanik).
10. Purinsto[skiftet i fibrohlaster
Omsætningen af purinforbindelser i fibroblaster er
blevet undersøgt bl.a. ved hjælp af celler hvis ATPmolekyler
i forvejen er blevet mærket med radioaktivt
adenin. I purinfrit dyrkningsmedium har ATP en halveringstid
på mange timer. Hvis der imidlertid tilsættes
adenosin til mediet omsættes ATP meget hurtigt
(halveringstid ca. 20 min.). Radioaktiviteten fra ATP
kan under disse betingelser genfindes i mediet hovedsageligt
i form af hypoxanthin og inosin, men ikke som
adenosin. Der induceres således næppe en futil cyclus
mellem adenosin og ATP, således som den kendes fra
leverceller, men derimod induceres en nedbrydning af
ATP. Hvis forsøgene udføres i celler, som er i S-fasen
af cellecyclus sker der en fordobling af ATP indholdet i
løbet afca. 15 min efter tilsætning af adenosin, medens
indholdet kun øges fa procent i løbet af et par timer,
når forsøget foretages med celler, der er i Gø-fasen.
Halveringstiden af radioaktivt mærket ATP er imidlertid
næsten ens i de to tilfælde. Der vil blive foretaget
detaljerede målinger af samtlige purinnucleotider, i
håb om at opklare mekanismen ved den adenosin-inducerede
nedbrydning af ATP (Hans Klenow, Biokemisk
Institut B, Hans Flodgaard, Erik Østergaard).
10.1 Blodpladers indhold af cellulære vækstfaktorer
Vi har tidligere fundet, at ekstrakt af blodplader indeholder
faktorer, der har stimulerende effekt på celledelingen
i fibroblastlignende muse L-celler. En af disse
faktorer er ved hjælp af bl.a. affinitetskromatografi og
HPLC-teknik blevet oprenset til renhed og delvis karakteriseret.
Det har vist sig, at faktoren stimulerer
vækst også af 3T3-celler; disse celler er nu de foretrukne
i vore forsøg. Den oprensede faktor har egenskaber
som viser, at den er nær beslægtet med eller eventuelt
identisk med fibroblast vækstfaktor (FGF). Denne er i
forvejen kendt og oprenset fra bl.a. hypofyse; men den
er ikke tidligere påvist i blodplader. Ved forskellige
former for ekstraktion af blodplader er udbyttet af såvel
pladederiveret vækstfaktor (PDGF) som af den
formodede FGF meget beskedent. Det har imidlertid
vist sig, at behandling af frisk isolerede blodplader
med f.eks. thrombin forårsager, at relativt store
mængder af vækstfaktorer frigives til det omgivne medium
på en måde, som er såvel tidsafhængig som afhængig
af thrombinkoncentrationen. Under optimale
betingelser øges mængden af tilgængelige vækstfaktorer
med en faktor på mere end 30 i forhold til ubehandlede
blodplader. De ved blodpladeaktivering frigivne
vækstfaktorer er ved at blive isoleret og strukturbestemt,
ligesom mekanismen ved deres frigørelse vil blive
undersøgt (Erik Østergaard, Hans Flodgaard og
Hans Klenow, Biokemisk Institut B).
10.2 Transformerende proteiner hos patienter med malign
sygdom
En række analoger til retrovirale gener (oncogener) er
involverede i den maligne proces. Nogle af disse gener
har vist sig at kode for proteiner, som har stor homologi
med naturlig forekommende vækstfaktorer. Således
har den cellulære analog til det transformerende gen i
abe sarcom virus (SIS) vist sig at kode for den ene kæde
af pladederiveret vækstfaktor (PDGF). Formålet
med projektet er at oprense og karakterisere sådanne
proteiner med henblik på at etablere et assay til klinisk
applikation. Oprensning af biologiske aktiviteter foregår
ved såvel konventionel kromatografi som High
Pressure Liquid Chromatography (HPLC). Det isolerede
materiale testes for evnen til at stimulere DNAsyntesen
i serumsultede fibroblaster. Vi har her anvendt
to forskellige fibroblast cellelinier 3T3-celler og
L-celler).
Vi har fra patienter med akut myeloid leukæmi og
fra patienter med småcellet lungecancer foreløbig isoleret
to biologiske aktiviteter, som er under karaktenDet
lægevidenskabelige Fakultet 337
sering (Søren Avnstrøm i samarbejde med H. Klenow,
E. Østergaard, H. Flodgaard).
11. Undersøgelser af alkohols farmako kinetik
Forsøg med isolerede systemer (celler eller organer
(lever)) tyder på, at alkohols omsætningshastighed afhænger
af en lang række forskellige forhold som f.eks.
alkoholkoncentration og den samtidige tilstedeværelse
af andre stoffer, der omsættes.
Vi har tidligere vist, at alkohol i den murale og humane
organisme omsættes på en måde, der bedst kan
beskrives ved en fler-kompartment model, samt at det
primære i disse kompartments er identisk med extracellulærrummet,
hvor alkohol fordeler sig til resten af
organismen efter en 1. ordens kinetik. In vivo undersøgelser
af alkohols omsætning har tidligere vist sig vanskelige,
men det er lykkedes for os at udvikle en model,
som på grundlag af vor tidligere udviklede metode
med anvendelse af '4C-mærket alkohol muliggør bestemmelse
af en række relevante hastighedskonstanter
og alkohols omsætningshastighed, tilsyneladende fordelingshastighed
og fordelingsrum inden for et begrænset
tidsinterval. Ved hjælp af en hierakisk opbygget
forsøgsrække, hvor den udviklede metode og model
anvendes på organ- og organismeniveau, søges de
sekundære fordelingsrum yderligere karakteriseret
(FI. I. D. Thieden i samarbejde med K. Miinster,
Med. blok., Endokrinoligisk afsn., Frederiksberg Hospital
og A. Hunding, Medicinsk-kemisk Institut).
Gæster og rejser:
Bjørn Quistorff har i 1986 gæsteforelæst ved Cedars-
Sinai Medical Center, Laboratory of Biochemistry,
Los Angeles, USA, University of California, San
Fransisco, Liver Center Laboratory, San Fransisco,
USA, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism,
Laboratory of Metabolism, Maryland USA
og ved The Biochemical Society's 621. møde i London,
England.
Arne Schousboe har i årets løb gæsteforelæst ved
Beckman Research Institute, City of Hope Medical
Center, Los Angeles, USA, Department of Neurosurgery,
The Hitchcock Clinic, Dartmouth Medical Center,
Hannover, New Hampshire, USA, Department of
Physiology, University of Pennsylvania, Hershey Medical
School, Pennsylvania, USA og ved Department
of Psychobiology, University ofCalifornia, Irvine, California,
USA.
Publikationer:
Allen, I.C., Schousboe, A., GrifTiths, R.: Effect of Lhomocysteine
and derivatives on the highaffinty
uptake of taurine and GABA into synaptosomes
and cultured neurons and astrocytes. Neurochem.
Res. 11, s. 1487-96, USA 1986.
Belhage, B., Meier, E., Schousboe, A.: GABA-agonists
induce the formation of low-affinity GABA-receptors
on cultured cerebellar granule cells via preexisting
high affinity GABA-receptors. Neurochem.
Res. 11, s. 599-606, USA 1986.
Capito, K., Hedeskov, C.J., Thams, P: Cyclic AMP
phosphodiesterase activity in mouse pancreatic islets.
Effects ofCalmodulin and phospholipids. Acta
Endocrinologica 111, s. 533-38, København 1986.
—, Hansen, S.E., Hedeskov, C.J., Thams, P; Presence
of ATP-pyrophosphohydrolase in mouse pancreatic
islets. Diabetes 35, s. 1096-100, USA 1986.
Dich, J., Vind, C., Grunnet, N.: Long term culture of
hepatocytes. The activity of enzymes. Alcohol and
Alcoholism 21, s. 78, New York 1986.
Drejer, J., Honoré, T, Schousboe, A.: Pharmacological
characterization ofexcitatory amino acid receptors
on two-neuronal primary cultures. Excitatory
Amino Acids, P. J. Roberts, J. Storm-Mathisen, H.
F. Bradford, s. 462-63, England 1986.
—, Honoré, T, Meier, E., Schousboe, A.; Pharmacologically
distinct glutamate receptors on cerebellar
granule cells. Life Sci. 38, s. 2077-85, USA 1986.
Flodgaard, H., Zamecnik, PC., Meyers, K., Klenow,
H.: Diagnosis of Storage Pool Deflciency by Determination
of Diadenosine 5, 5"'-P, P*04,0 Tetraphosphate
in whole blood. Thrombosis Research
37, s. 345-51, USA 1986.
Grunnet, N., Quistorff, B.: Zonation ofpyruvate kinase
L and M2 in rat liver as studied by the digitonin
perfusion technique. Alcohol & Alcoholism Vol. 21,
s. 78, New York 1986.
—, Kondrup, J., Dich, J.: Ethanol-induced accumulation
of triacylglycerol in cultured hepatocytes. Alcohol
& Alcoholism Vol. 21, s. 18, New York 1986.
Hosli, E., Hosli, L., Schousboe, A.: Amino acid uptake.
Astrocytes Vol. 2 Cellular Neurobiology: A Series,
Fedoroff, Sergey, Vernadakis, Antonia, s. 133-
53, USA 1986.
Hertz, L., Schousboe, A.: Role of Astrocytes in compartmentation
of Amino Acid and Energy Metabolism.
Astrocytes Vol.2. Cellular Neurobiology: A
Series, Fedoroff, Sergey, Vernadakis, Antonia, s.
179-208, USA 1986.
Kofod, H., Hansen, B., Lernmark, A., Hedeskov,
C.J.: Secretin and its C-terminal hexapeptide potentiates
insulin release in mouse islets. American
Journal of Physiology Vol. 250, s. E107-E113, USA
1986.
—, Lernmark, A., Hedeskov, C.J.; Potentiation ofinsulin
release in response to amino acid methyl esters
correlates to activation ofislet glutamate dehydrogenase
activity. Acta Physiol. Scand. Vol 128, s.
335-40, Oxford 1986.
Krogsgaard-Larsen, P, Falch, E., Schousboe, A.,
Curtis, D.R.: GABA agonists and uptake inhibitors:
Stereoselectivities and anticonvulsant effects.
Neurotransmitters, Seizures and Epilepsy HI, G.
Nistico et al, s. 135-50, USA 1986.
•
338 Universitetets årbog 1986
Larsson, O.M., Gram, L., Schousboe, I., Schousboe,
A.; DifTerential efiect of gamma-vinyl GABA and
valproate on GABA-transaminase from culture
neurones and astrocytes. Neuropharmacology Vol.
25, No. 6, s. 617-25, England 1986.
Larsson, O.M., Hertz, L., Schousboe, A.: Uptake of
GABA and nipecotic acid in astrocytes and neurons
in primary cultures:Changes in the sodium coupling
ratio during differentiation. J. Neurosci. Res.
16, s. 699-709, USA 1986.
—, Schousboe, A., Allen, LG.: Mutual inhibition kinetic
analysis of aminobutyric acid taurine and alanine
high aflinity transport into neurons and astrocytes;
Evidence for similarity between cell types. J.
Neurochem. 47, s. 426-32, USA 1986.
Lopes-Gardozo, M., Larsson, O.M., Schousboe, A.:
Acetoacetate and glucose as lipid precursors and energy
substrates in primary cultures of astrocytes
and neurons from mouse cerebral cortex. J. Neurochem
46, s. 773-78, USA 1986.
Lundquist, F., Quistorff, B., Iversen, H.: The Deuterium
Isotope Effect on EthanolMetabolism in Perfused
Rat Liver: Effect of Reversed Perfusion on Ethanol
and Oxygen Uptake. Alcoholism: Glinical
and Experimental Research Vol. 10, No.6, s. 69-72,
Baltimore 1986.
Meier, E., Jørgensen, O.S.: y-Aminobutyric Acid Affects
the Developmental Expression of Neuron-Associated
Proteins in Cerebellar Granule Cell Gultures.
Journal of Neurochemistry Vol. 46 No. 4, s.
1256-61, New York 1986.
Nielsen, E.Ø., Schousboe, A., Hansen, S.H., Lauridsen^.,
Krogsgaard-Larsen, P: Ghemical and biochemical
stability ofibotenic acid and 7-HPGA and
attempts to develop irreversible QUIS receptor agonists.
Excitatory Amino Acids, P. J. Roberts, ].
Storm-Mathisen, H. E. Bradford, s. 497-98, England
1986.
Quistorff, B., Dich, J.: Induction ofpyruvate by glucose.
Alcohoi and Alcoholism 20, s. 066, New York
1986.
—, Ghance, B.: Redox scanning in the study af metabolic
zonation of liver. Regulation of hepatic metabosism.
Intra- and intercellular compartmentation,
R. G. Thurman, G. Kaufmann, K. Jungermann.
(eds), s. 185-207, New York 1986.
—, Dich, J., Grunnet, N.: Periportal and perivenous
hepatocytes retain their characteristics in primary
culture. Alcohoi and Alcoholism 20, s. 83, New
York 1986.
—, Dich, J.A., Grunnet, N.: Periportal and perivenous
hepatocytes retain their zonal characteristics in primary
culture. Biochemical and biophysical research
communication Vol. 139 No. 3, s. 1055-61,
New York 1986.
-, Pedersen, E.J., Bock, K.: Regulatory aspect of liver
metabolism studied by NMR. Scandinavian J. of
clinical and laboratory investigation Vol. 46,
Suppl. 185, s. 94-95, København 1986.
Schousboe, A., Larsson, O.M., Seiler, N.: Stereoselective
uptake of the GABA-transaminase inhibitors
gamma-vinyl GABA and gamma-acetylenic GABA
into neurons and astrocytes. Neurochem. Res. 11, s.
1497-505, USA 1986.
—, Hjeds, H., Engler, J., Krogsgaard-Larsen, P, Wood,
J.D.: Tissue distribution, metabolism, anticonvulsant
efficacy and effect on brain amino acid levels
of the glia-selective aminobutyric acid transport
inhibitor 4,5,61 in mice and chicks. J. Neurochem
47, s. 758-63, USA 1986.
Thams, P, Gapito, K., Hedeskov, G.J.: An inhibitory
role for polyamines in protein kinase G activation
and insulin secretion in mouse pancreatic islets.
Biochemical Journal 237, s. 131-38, England 1986.
-, Gapito, K., Hedeskov, C.J.: Polyamine-enhanced
casein kinase II in mouse pancreatic islets. Diabetologia
29, s. 888-92, Vesttyskland 1986.
Thomsen, G., Jensen, G.E., Henriksen, O., Stubgaard,
M., QuistorfT, B.: In vivo determination of
T|-values of various phosphorous compounds in
humancalf muscle. Aberdeen 1986, 251 s.
N. Grunnet
2. Biokemisk Institut B
Historie:
Biokemisk Institut B oprettedes i 1964 og fik samme år
lokaler på Juliane Maries Vej nr. 30, II.
I 1974 flyttede instituttet til Panum Instituttet,
Blegdamsvej 2 G.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 11
Professor: Hans Klenow.
Lektorer: Jan Engberg, afdelingsleder Sune Frederiksen,
Per Hellung-Larsen, Vagn Leick.
Adjunkt: Kirsten Bojsen.
Gæsteforsker: Helge A. Andersen.
Kandidatstipendiater: Søren Avnstrøm, Henrik
Nielsen, Weiping Zhen.
Fondsstipendiat: Peter E. Nielsen.
Forskningsrådstipendiat; Erik Østergaard.
TAP: Antal årsværk: 7,5.
Ulla Bøttiger, Torben Duun, Karin Frederiksen,
Franz Frenzel, Birthe juul Hansen, Ellen Høyer, Rita
Skovgaard Jensen, Karen F. Jepsen, Inger Lyhne Sørensen.
Følgende personer har arbejdsfunktioner fælles for
Det lægevidenskabelige Fakultet 339
Biokemisk Institut A, B og C, men er valgbare til Biokemisk
Institut B's institutråd:
VIP: Antal årsværk: 1.
Ingeniør Henning Andersen.
TAP: Antal årsværk: 1,5.
Ivan Abramowitz, Gitte juhl, Aase Nørgaard.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskning har i en årrække haft hovedvægt
på studier af nucleinsyrers egenskaber og regulation i
relation til den levende celles egenskaber.
Nucleinsyrerne omfatter DNA og en række RNAtyper.
DNA er cellens genetiske materiale, som fordobles
i mængde før hver ny celledeling, en enzymatisk
proces, der kaldes replikation. RNA er det produkt,
der fremkommer, når der sker enzymkatalyseret
aflæsning af visse dele af DNA'et nemlig dets gener.
Processen kaldes transkription. RNA-produkterne
kan dels være af betydning for protein-syntesen også
kaldes translationen, dels have regulatoriske funktioner.
Studier af syntese og regulation af nucleinsyrerne
kan udføres på mange forskellige niveauer: a) helcelle
niveau (her anvendes f.eks. vævskulturceller fra pattedyr
og tøffeldyret Tetrahymena), b) isolerede cellekerner,
c) kromatin, d) gen-niveau. Som det fremgår
af de følgende afsnit, arbejdes der på alle disse niveauer
på instituttet og avancerede teknikker er taget i anvendelse.
(DNA-teknologi, peptid/protein-fraktionering,
celledyrkning/fraktionering, diverse bio-assays).
De nævnte studier sigter naturligvis ikke kun på at
forstå nucleinsyrerne, men på at belyse cellens regulation
af sine livsytringer i bredeste forstand. Specielt
problemer omkring vækstkontrol har fleres opmærksomhed.
Dette skyldes dels betydelige internationale
gennembrud på dette område dels at der måske kan
etableres forbindelse mellem forskningsområder som
tidligere kun havde ringe forbindelse med hinanden.
Man kender i dag en række vækstfaktorer, der bindes
mere eller mindre specifikt til cellens overflade.
Denne binding udløser en række signaler, hvoraf nogle
går til cellekernen, hvor der kan dannes nye RNA-molekyler,
som giver cellen nye egenskaber. Andre signaler
kan foranledige ændring i celleadfærd. Et modelsystem
her er kemotaksi, hvorved man forstår cellens evne
til at orientere sig og bevæge sig i en bestemt retning
som følge af en stimulation forårsaget af en vis koncentration
af et specifikt stof.
1. Peptidfaktorer regulerer transcriptionen i højere celler
En lang række peptider og proteiner er regulerende
faktorer, der bestemmer hvilke og i hvilket omfang gener
i højere celler transkriberes. Disse faktorer, hvoraf
kun en lille del i dag er kendte, har a priori to principielt
forskellige funktionsmåder. Nogle faktorer genkender
specielle sekvenser på DNA template og danner
et såkaldt initieringskompleks med kromatin,
hvortil RNA polymerasen kan associeres og begynde
transkriptionen. En række initieringsfaktorer er i dag
beskrevet. Den anden funktionsmåde er, at regulatoriske
faktorer bindes til polymerasen eller polymerase
komplekset og enten aktiverer eller inaktiverer dette. I
Tetrahymena har vi fundet et lille peptid (m.w. 3-
4.000), der tilhører den sidste gruppe, idet det associeres
til RNA polymerasen og derved nedsætter dette
enzyms affinitet overfor DNA. Vi har således fundet,
at den polymeraseaktivitet, man kan måle i isolerede
cellekerner bl.a. er bestemt af forholdet mellem stimulerende
og hæmmende peptidfaktorer efter ligningen:
pols + (i) ^ pol, + (s)
hvor (i) og (s) står for hhv. hæmmende og stimulerende
peptider, medens pols og polj er den aktive hhv. inaktive
polymerase. Polymeraser, der er engagerede i
transkriptionen og associeret i transkriptionskomplekset
på kromatin, synes ikke at være påvirkelige af
tilsatte peptidfaktorer. Hurtigt voksende celler (såvel
Tetrahymena som pattedyrsceller i kultur), der normalt
er stimulerede af høje peptidkoncentrationer i
mediet, vil derfor kun langsomt nedsætte transkriptionshastigheden
efter tilsætning af peptidhæmmer.
Imidlertid har mindre aktive celler (f.eks. serumsultede)
en større eller mindre pool af RNA polymeraser,
der frigjorte fra kromatin »venter« på vækstbetingelser,
hvorunder de vil kunne reinitiere transkriptionen.
I hvilket omfang denne reinitiering vil finde sted kan i
betydelig grad bestemmes ved tilsætning af regulatoriske
peptider isoleret fra Tetrahymena kulturer (Helge
A. Andersen).
2. Kloning og karakterisering af gener for ribosomale
proteiner hos eiliaten Tetrahymena
Vi undersøger nogle af de molekylære mekanismer,
som medvirker ved regulation af genekspression. Disse
forhold studeres ved at karakterisere de sekvenser,
som er af betydning for geners korrekte ekspression
(transkriptionstarts-sites, splice-sites og polyadenylerings-
sites). Derudover studeres de mekanismer, som
giver anledning til koordineret genregulation. Vi har
valgt at beskæftige os med en relativt simpel organisme
- eiliaten Tetrahymena - hvis gener for ribosomalt
RNA (rRNA) og ribosomale proteiner (r-proteiner) er
koordinativt reguleret. Vi har klonet og sekventeret
gener fra rRNA og har derudover klonet en række rprotein
gener. En igangværende karakteristik af disse
på sekvensniveau forventes at føre til identifikation af
regulatoriske DNA sekvenselementer (Jan Engberg,
Kirsten Bojsen, Henrik Nielsen i samarbejde med
Hanne Drejsig, Per Hove Andreasen, Karsten Kristiansen,
Odense Universitet).
3. Karakterisering affi^mikroglobiilin-gmet hos høns
(Vmikroglobulin (Bm) er et protein, som indgår som
•
340 Universitetets årbog 1986
den lette kæde i de stærke vævstype-antigener af klasse
I (MHC-I). Disse vævstype-antigener er en væsentlig
del af immunsystemet. I forlængelse af forskning på
Institut for eksperimentel Immunologi er et projekt,
der tager sigt på at klone l^m-genet fra høns, blevet
påbegyndt. Udfra kendskabet til B2 proteinets aminosyresammensætning
i afgrænsede områder (samarbejde
med Karen Welinder, Genetisk Institut, KU) har
det været muligt at fastlægge den tilsvarende gensekvens,
som er blevet syntetiseret (samarbejde med
Thorkild Christensen, Nordisk Gentofte) og anvendt
til screening af et c-DNA bibliotek (samarbejde med
Karsten Skjødt, Institut for eksperimentel Immunologi).
Kendskabet til B2 genet er især af interesse med
hensyn til udforskning af MHC-systemets evolution
(Stud.scient, Rolf Andersen, Jan Engberg i samarbejde
med M.Simonsen, Institut for eksperimentel Immunologi).
4. Udvikling af et transformations system for Tetrahymena
Som alternativ til anvendelse af klassisk genetiske metoder
udvikles for tiden teknikker hvorved isolerede
gener i normal eller ændret form kan introduceres i
celler (transformation). Disse teknikker muliggør undersøgelser
af specifikke gen-ændringers effekt. Teknikkerne
søges etableret med ciliaten Tetrahymena
som forsøgsorganisme og elektroporationsteknikken
vil blive anvendt til at introducere DNA i cellerne
(Clifford Brunk, gæsteprofessor, Jan Engberg).
5. Isolering af genetisk materiale i VÆV og knoglerester
fra arkæologiske fund
Ved hjælp af genteknologiske metoder udvikles teknikker
som har til formål at isolere og karakterisere genetisk
materiale (DNA) i væv og knoglerester fra arkæologiske
fund (mumier og moselig, jfr. Universitetsavisen
nr. 17, 2. oktober 1986) (Ingolf Thuesen, Carsten
Niebuhr Instituttet, Jan Engberg, Peter Hindersson,
Statens Seruminstitut).
6. Effekt af S'-deoxyadenosin N'-oxid på vakst af tumorceller
3'-deoxyadenosin N'oxid er en syntetisk fremstillet
analog af adenosin og denne analog hæmmer vækst af
forskellige musetumorer og humane tumorer. Stoffets
toksicitet er målt og dets virkning på forskellige organer
er undersøgt. Der er lavet en enzymatisk screeningstest
på forskellige musetumorer, og ved hjælp af
denne test kan det afgøres, om en giyen tumor er følsom
eller resistent over for 3'-deoxyadenoin N'-oxid.
Tumorceller i kultur er gjort resistente overfor stoffet,
og ændringer i enzymmønstret er undersøgt. Stoffets
tumorhæmmende effekt er øget ved anvendelse af forbindelser,
som specifikt hæmmer enzymer, der nedbryder
3'-deoxyadenosin N'-oxid (Kay Overgaard-
Hansen, Biokemisk Institut C, Karsten Ramløv
Svendsen, Onkologisk afdeling, Herlev Amtssygehus,
Sune Frederiksen).
7 Karakterisering af 5S RNA gener
5S RNA genernes struktur i højerestående eukaryote
celler har ikke været karakteriseret i detaljer. Et 5S
RNA gen fra mus er isoleret, klonet og sekventeret.
Ved hjælp af dette er genkopital målt. Fra et plasmid,
som indeholder genet er lavet radioaktive prober, som
benyttes til at isolere og klone 5S RNA generne fra humane
celler. 5S RNA genernes placering på metafase
kromosomer skal bestemmes ved in situ hybridisering.
En riciprok translokation mellem kromosom nr. 1 og 7
vil kunne benyttes til nøjagtigt at fastlægge 5S RNA
genernes placering. I humane kræftceller er det genetiske
materiale, som findes i kromosom nr. I ofte meget
forøget. De 5S RNA gener, der findes i dette materiale,
sidder i andre omgivelser end i normale celler.
Disse 5S RNA gener skal karakteriseres, og deres lokalisation
bestemmes ved in situ hybridisering (Niels
Tommerup, Kennedy Instituttet, Bodil Lomholt, Arvebiologisk
Institut, Sune Frederiksen).
8. Lavmolekylære RNA komponenter
Metafase kromosomers indhold af lavmolekylære
RNA komponenter er blevet undersøgt. Generne for
tre af disse, Ul, U2 og U3 RNA er lokaliseret til cellekærnens
nukleoplasma. Ved hjælp af et U3 gen klonet
i plasmid laves prober til undersøgelse af genkopital i
muse celler og humane celler. Genet for U3 RNA skal
lokaliseres på metafasekromosomer ved in situ hybridisering
(Elisabeth Gottschalck, Pernille Sørensen,
Sune Frederiksen).
9. Vekstregulation hos Tetrahymena
Tøffeldyret Tetrahymena, der er en eencellet organisme,
kan vokse både i definerede medier, d.v.s. medier
med kendt indhold af aminosyrer, vitaminer og kulhydrat
og i komplekse medier, f.eks. proteose-pepton og
gærekstrakt.
En del studier er udført over regulationen af væksthastighed,
men der vides meget lidt om, hvad der betinger
den maximale cellekoncentration (MCC). Under
normale omstændigheder er MCC ca. 0.6 mill/ml
for celler i defineret medium og 4-5 mill/ml for celler i
komplekse medier. Udskiller cellerne hæmmende stoffer,
når celletallet stiger? Opbruges mediet fuldstændigt?
Er vækstophør forårsaget af gradvis øget toxicitet
af mediet? Kan man opnå større cellekoncentration
end den anførte, hvis man indeslutter cellerne i et lille
kammer, der står i forbindelse med et meget stort ydre
rumfang af friskt medium (med omrøring) gennem et
filter som mediet, men ikke cellerne, kan passere?
Nogle af disse spørgsmål er blevet besvaret i årets
løb. Det sidste spørgsmål er måske det vigtigste, og
svaret er ja. Hvis Tetrahymena tilbydes friskt eller næsten
friskt medium samt tilstrækkelig tilgang af oxyDet
lægevidenskabelige Fakultet 341
gen, så vil de vokse til celletætheder på ca. 10.5 millioner
celler/ml. Mikroskopi af dette viser en tæt grød
svarende til en kontakthæmmet »monolayer« kultur.
Man kan nu stille en række nye spørgsmål: Kan cellerne
overleve, hvis mediet skiftes? Med andre ord kan
celler, der måske kun er delingshæmmede p.g.a. fysiske
begrænsninger holdes i live? Hvis dette er muligt,
kan man da reducere mediets koncentration og kompleksitet?
Udskiller cellerne vækstregulerende faktorer
under disse omstændigheder? (Stud.scient. Anders
Poul Andersen, Per Hellung-Larsen).
10. Studier over hukommelse og genkendelse på cellulært
plan
Ifølge en nylig fremsat hypotese af G. Csaba, kan visse
cellers membraner præges (»imprinting«). Herved
forstås, at et vist stof (hormon, vækstfaktor eller signalstof)
udløser en stærkere reaktion hos cellen, hvis
det tilsættes to gange (med et vist tids interval) end
hvis det kun tilsættes een gang — enten på 1. gangs- eller
på 2. gangs tidspunktet.
Denne vigtige hypotese, der jo vedrører en primitiv
form for genkendelse og hukommelse, kan formentlig
testes ved anvendelse af Tetrahymena, og det i Årbog
1985 omtalte kemotaksisystem (Per Hellung-Larsen).
11. Udarbejdelse af et plaque forming cell assay til identifikation
af anti-DNA-antistof producerende celler
Konjugeringen af DNA til fareerythrocytter (SRBC)
er blevet undersøgt og et hæmolytisk assay, hvor de
konjugerede erythrocytter lyseres under tilstedeværelse
af anti-DNA-antistoffer, sekundært antistof (antihuman
IgG-antistof) og komplement er blevet udarbejdet.
På baggrund af det udarbejdede hæmolytiske assay
og med anti-DNA-antistof producerende murine hybridomaceller
er der udarbejdet et hæmolytisk plaque
forming cell assay, hvor de enkelte celler identificeres
som lyserede zoner i en agarosegel med DNA-SRBC
indstøbt.
Hybridomacellerne danner plaques, når DNASRBC
anvendes som targetceller, men ikke når ukonjugerede
fareerythrocytter anvendes. Plaques med
DNA-SRBC kan inhiberes af frit DNA i gelen. Kontrol
hybridomer producerende antistof mod coagulugen
danner ikke plaque med DNA-SRBC i det udviklede
assay.
Et større antal patienter med varierende aktivitet af
SLE vil i fremtiden blive testet for plaque dannelse
med DNA-SRBC som targetceller og plaque dannelsen
korreleret til patientens øjeblikkelige og efterfølgende
sygdomsaktivitet (Cand.scient. Mette Loftager
i samarbejde med Per Hellung-Larsen, Vagn Andersen,
Laboratoriet for medicinsk Immunologi, Medicinsk
afdeling TTA, Rigshospitalet og Claus Koch,
Hybridomlaboratoriet, Statens Seruminstitut).
12. Blodpladers indhold af cellulære vækstfaktorer
Vi har tidligere fundet, at ekstrakt af blodplader indeholder
faktorer, der har stimulerende effekt på celledelingen
i flbroblastlignende muse L-celler. En af
disse faktorer er ved hjælp af bl.a. affinitetskromatografi
og HPLC-teknik blevet oprenset til renhed og
delvis karakteriseret. Det har vist sig, at faktoren stimulerer
vækst også af 3T3-celler; disse celler er nu de
foretrukne i vore forsøg. Den oprensede faktor har
egenskaber som viser, at den er nær beslægtet med eller
eventuelt identisk med fibroblast vækstfaktor
(FOF). Denne er i forvejen kendt og oprenset fra bl.a.
hypofyse; men den er ikke tidligere påvist i blodplader.
Ved forskellige former for ekstraktion af blodplader
er udbyttet af såvel pladederiveret vækstfaktor
(PDGF) som af den formodede FGF meget beskedent.
Det har imidlertid vist sig, at behandling af
frisk isolerede blodplader med f.eks. thrombin forårsager,
at relativt store mængder af vækstfaktorer frigives
til det omgivne medium på en måde, som er såvel
tidsafhængig som afhængig af thrombinkoncentrationen.
Under optimale betingelser øges mængden
af tilgængelige vækstfaktorer med en faktor på næsten
30 i forhold til ubehandlede blodplader. De ved
blodpladeaktivering frigivne vækstfaktorer er ved at
blive isoleret og strukturbestemt, ligesom mekanismen
ved deres frigørelse vil blive undersøgt (Erik 0-
stergaard, Hans Flodgaard, Biokemisk Institut A,
Hans Klenow).
13. Purinstofskiftet i fibroblaster
Omsætningen af purinforbindelser i fibroblaster er
blevet undersøgt bl.a. ved hjælp af celler hvis ATPmolekyler
i forvejen er blevet mærket med radioaktivt
adenin. I purinfrit dyrkningsmedium har ATP
en halveringstid på mange timer. Hvis der imidlertid
tilsættes adenosin til mediet omsættes ATP meget
hurtigt (halveringstid ca. 20 min). Radioaktiviteten
fra ATP kan under disse betingelser genfindes i
mediet hovedsageligt i form af hypoxanthin og inosin,
men ikke som adenosin. Der induceres således
næppe en futil cyclus mellem adenosin og ATP, således
som den kendes fra leverceller, men derimod
induceres en nedbrydning af ATP. Hvis forsøgene
udføres i celler, som er i S-fasen af cellecyklus sker
er en fordobling af ATP indholdet i løbet af ca. 15
min efter tilsætning af denosin, medens indholdet
kun øges fa procent i løbet af et par timer, når forsøget
foretages med celler, der er i G0-fasen. Halveringstiden
af radioaktivt mærket ATP er imidlertid
næsten ens i de to tilfælde. Der vil blive foretaget detaljerede
målinger af samtlige purin-nucleotider i
cellerne, i håb om at opklare mekanismen ved den
adenosin-inducerede nedbrydning af ATP (Hans
Klenow, Hans Flodgaard, Biokemisk Institut A,
Erik Østergaard).
342 Universitetets årbog 1986
14. Transformerende proteiner hos patienter med rnalign
sygdom
En række analoger til retrovirale gener (oncogener) er
involverede i den maligne proces. Nogle af disse gener
har vist sig at kode for proteiner, som har stor homologi
med naturlig forekommende vækstfaktorer. Således
har den cellulære analog til det transformerende gen i
abe sarcom virus (SIS) vist sig at kode for den ene kæde
af pladederiveret vækstfaktor (PDGF). Formålet
med projektet er at oprense og karakteriser sådanne
proteiner med henblik på at etablere et assay til klinisk
applikation. Oprensning af biologiske aktiviteter foregår
ved såvel konventionel kromatografi som High
Pressure Liquid Chromatografy (HPLC). Det isolerede
materiale testes for evnen til at stimulere DNA-syntesen
i serumsultede fibroblaster. Vi har her anvendt
to forskellige fibroblast cellelinier (3T3-celler og Lceller).
Vi har fra patienter med akut myeloid leukæmi og
fra patienter med småcellet lungecancer foreløbig isoleret
to biologiske aktiviteter, som er under karakterisering
(Søren Avnstrøm i samarbejde med H. Klenow,
E. Østergaard, H. Flodgaard).
15. Fotoafjinitetsmærkning af makromolekylære strukturer
Der arbejdes med lysaktiveret kovalent krydsbinding
af lysfølsomme forbindelser til aktive biologiske sæder
i makromolekylære strukturer for at belyse de pågældende
forbindelsers virkningsmekanisme. Der arbejdes
med 2 forskellige biologiske systemer: 1) Bestemmelse
af det aktive bindingssted for antibiotikummet
chloramphenicol i bakterielt 23S ribosomalt RNA.
Her anvendes radioaktivt chloramphenicol, der i nærvær
af langbølget ultraviolet lys bindes kovalent til
ovennævnte ribosomale RNA. (Vagn Leick i samarbejde
med Peter E.Nielsen). 2) Bestemmelse af det
aktive bindingssted for væksthormonet FGF (fibroblast
growth factor) til membranstrukturer i ciliaten
Tetrahymena. FGF har både en vækststimulerende
effekt og en kemotaktisk virkning på Tetrahymena.
Der arbejdes med fremstilling af lysfølsomme radioaktive
derivater af dette væksthormon for at kunne udføre
fotoaffinitetsmærkning af både hele celler og isolerede
membraner (Vagn Leick).
16. Kerne differentiering i lavere eukaryoter
Genekspression i eukaryote organismer er kendetegnet
ved en høj grad af koordination. Vi er interesserede
i at studere de molekylære mekanismer, som giver
anledning til denne koordination og i at studere, hvordan
koordination opstår i nye celler. Vi har valgt at
beskæftige os med en relativt simpel organisme, ciliaten
Tetrahymena, hvis gener for ribosom RNA
(rRNA) og ribosomale proteiner (rprotein) er koordinativt
regulerede. Disse geners strukturelle organisation
vil blive undersøgt og for et udvalgt område omkring
rprotein S25 foretages analyse af generne i såvel
deres aktive makrokerneform som deres inaktive mikrokerneform.
Endvidere udføres detaljerede transkriptionsanalyser
i nydifferentierede makrokerner for
at studere karakteren af den først ekspression fra disse
kerners »jomfruelige« genom (Henrik Nielsen).
17. Selvs plej sende introns i Tetrahymena
Ribosom RNA generne i Tetrahymena er i nogle
stammer afbrudt af en ca. 400 bp stor intron i den del
af genet, der koder for den store (26S) ribosom RNA.
Intronen udsplejses autokatalytisk fra det primære
transkript som et af de første trin i »modningen« af
ribosom RNA. Denne udspejsning er et af de bedst beskrevne
eksempler på reaktioner, hvor RNA besidder
katalytisk aktivitet. For nylig er det endog beskrevet at
den udsplejsede intron under visse betingelser in vitro
besidder »ægte« enzymatisk aktivitet. Vi har tidligere
vist, at intronen i henseende til replikation og ekspression
er et neutralt element. Vi er nu i færd med at
undersøge denne introns phylogenetiske historie.
Sammenligninger af DNA sekvensen af intronen fra
en lang række Tetrahymena arter har dels givet interessante
oplysninger om splejsningsmekanismen, dels
givet indicier på at intronen oprindeligt er et mobilt
genetisk element (Henrik Nielsen, Jan Engberg).
18. DNA-ligand vekselvirkninger
Funktionen af det genetiske materiale (DNA) påvirkes
i stor udstrækning af forbindelser (ligander), som
bindes specifikt til DNA'et. Disse ligander kan både
være højmolekylære, f.eks. proteiner, og lavmolekylære,
f.eks. diverse cytostatika. Regulationen af generne,
d.v.s. DNA'ets funktion, i cellen foretages i stor udstrækning
ved hjælp af proteiner, transkriptionsfaktorer,
som via deres binding til bestemte områder på
DNA'et er i stand til at »tænde og slukke« for gener. I
forsøget på at øge forståelsen af de mekanismer, som
ligger til grund for gen-regulationen, studeres protein-
DNA vekselvirkninger i kromatin, som er et protein-
DNA kompleks, hvori det genetiske materiale forefindes
i cellen. Endvidere studeres bindinger til DNA af
lavmolekylære, biologisk aktive forbindelser, heriblandt
anticancer kemotherapeutika (Peter E. Nielsen).
19. Undersøgelse af protein-DNA vekselvirkninger i
rChromatinet i Tetrahymena
Ved brug af psoralener som prober, er det muligt at
studere strukturen af DNA-protein-komplekset chromatin.
Projektet har til formål at belyse protein-DNA
vekselvirkninger, som har betydning ved ekspressionen
af genet, som koder for ribosomlt RNA i protozoen
Tetrahymena. Dette gøres ved at bestemme de områder
på DNA'et, som er tilgængelige for pohoto-reaktion
med psoralener, som funktion af gentranskriptions-
aktiviteten (Weiping Zhen, Peter E. Nielsen).
Det lægevidenskabelige Fakultet
Redaktionsvirksomhed:
Hans Klenow er medlem af redaktionskommiteen for
Carlsberg Research Communications.
Rejser:
Professor, dr. Clifford Brunk, Univ. of California, Los
Angeles, har arbejdet på instituttet fra sept. 1986 (sabbatical
year).
Jan Engberg har været på studie/kongresrejser til
U.S.A./Canada i april 1986.
Per Hellung-Larsen har været på kongres/studieophold
i Budapest i juli 1986.
Hans Klenow har været på 2 ugers studieophold i
april ved klosteret San Cataldo i Italien.
Henrik Nielsen har deltaget i »Gene Technology
in Basic and Applied Research«, Nordforsk, Nyborg,
april 1986.
Desuden deltaget i /Spetsai Summer School on Molecular
and Cellular Biology. Molecular Genetics of
Microorganisms«, NATO/EMBO/FEBS, Spetsai,
Grækenland, september 1986.
Peter E. Nielsen har deltaget i 17th FEBS Meeting,
Berlin og i »Swedish Workshop on Structure, Dynamics
and Function of Nucleic Acid«, Goteborg, Sverige-
Publikationer:
Buchardt, O., Elsner, H.L, Nielsen, P.E., Petersen,
L.C., Suenson, E.: Protein crosslinking reagents
containing a selenoethylene linker are cleaved by
mild oxidation. Analytical Biochemistry 158, s. 87-
92, England 1986.
Flodgaard, H., Zamecnik, P.C., Meyers, K., Klenow,
H.; Diagnosis of Storage Pool Defiency by Determination
of Diadenosine 5', 5"'-Pl, P4-Tetraphosphate
in whole blood. Thrombosis Research 37, s.
345-51, USA 1986.
Hellung-Larsen, R, Leick, V., Tommerup, N.: Chemoattraction
in tetrahymena; On the role of chemokinesis.
Biol. Bull. 170, s. 357-67, Woods Hole,
USA 1986.
Nielsen, H., Engberg, J., Andreasen, PH., Dreisig,
H., Kristiansen, K.: An intron in a ribosomal protein
gene from Tetrahymena. The EMBO Journal
Vol. 5, No. 10, s. 2711-17, Oxford 1986.
Sogin, M.L., Ingold, A., Karlok, M., Nielsen, H.,
Engberg, J.: Phylogenetic evidence for the acquisition
of ribosomal RNA introns subsequent to the divergence
of some of the major Tetrahymena groups.
The EMBO Journal 5, s. 3625-30, Oxford 1986.
Sørensen, P.D.; Localization of the genes for nucleolarU3snRNA
in Ehrlich Ascites Cells and Hela Cells
(Speciale-rapport). København 1986,81 s.
Zhen, W., Jeppesen, C., Nielsen, P.E.: Repair in Escherichia
coli of A psoralen-DNA interstrand
crosslink site specifically introduced into Tuq A^
343
of the plasmid puc 19. Photochemistry and Photobiology
Vol.44, No.l,, s. 47-51, England 1986.
Per Hellung-Larsen
3. Biokemisk Institut C
Historie:
Instituttet er oprettet i 1968 som led i udbygningen af
Det lægevidenskabelige Fakultets teoretiske institutter.
Det fik midlertidigt til huse i Rådmandsgade 71,
og som instituttets første professor udpegedes phil.dr.
Herrick Baltscheffsky, Stockholm, som imidlertid i december
1968 meddelte, at han alligevel ikke ønskede
at påtage sig hvervet. Efter fornyet opslag ansattes fra
1.8.1969 med.dr. Lars Josefsson som professor. I 1974
flyttede instituttet sammen med fakultetets to andre
biokemiske institutter til Panum Instituttet.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 17.
Professor: L. Josefsson.
Lektorer: J. Carlsen, K. Christiansen, N. Højring,
P.K.Jensen, O.Norén, K.Overgaard-Hansen, 1.
Schousboe, H. Sjostrom, G. Tyrsted.
Adjunkter: G. Cowell, P. Andreasen.
Gæsteforskere: S. U. Friis, M. Staun.
Senior- og kandidatstipendiater: E. Demant,
G. Hansen.
Forskningstipendiater: V. Andersen, M. Danielsen,
N. Riidiger.
Studerende: P.Afzelius, H.M.Jensen, E. Konigshofer.
TAP: Antal årsværk: 15,7
D. Anthonsen, L. Cloos, H. Emmé, E. Storm Hansen,
B.Harder, 1. Henningsen, C.Goos Iversen, A. Dyreborg
Jensen, H.Jørgensen, L. Laustsen, M. Larsen,
R. Lintner, J. Moller, B. Nystrøm, A. Wieland Pedersen,
E. Philipson, M.Søe Rasmussen, K.Samuelsen,
J.Sørensen, E. Sørensen, J. Svaneborg, S.Søby, L.-
L. Wetterberg.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsaktiviteter omfatter oprensning
og karakterisering af proteiner og hormoner, studier af
normale og patologiske processer knyttet til biologiske
membraner samt undersøgelser af de molekylære forandringer,
der opstår ved stimulering og hæmning af
cellevækst. Sigtet med en del af instituttets forskning
er at belyse basale cellebiologiske fænomener, som
vedrører enzymkinetik, biosyntese og intracellulær
transport af membranlipider, membranproteiner og
pigmenter samt interaktion mellem serumproteiner
12 Årbog 1986
344 Universitetets årbog 1986
og lipidmembraner. En sådan forøget viden er af betydning
for forståelsen af opståeisen af normale og patologiske
cellers fenotype samt vil kunne bidrage til
forståelsen af proteiners og hormoners funktion. Instituttets
forskningsaktivitet kræver udvikling af målemetoder
og disse kan bruges som grundlag for diagnostiske
metoder og udforskning af patogenetiske mekanismer.
Instituttets grundforskning indenfor områderne
proteinkemi, lipidkemi og enzymologi er således
relateret til forskningsfelter, som ernæringsforskning,
koagulationsforskning og cancerforskning.
I. Studier over indsætning af nysyntetiserede proteiner i
membraner
Der har i de seneste ti år været gjort mange fremskridt,
der har ført til en bedre forståelse af den biologiske
membrans struktur. Hvordan membraner syntetiseres,
er derimod mindre vel forstået, selv om membransyntese
er af overordentlig stor betydning ved en række
processer i cellen.
Mekanismen hvorved nysyntetiserede proteiner
indsættes i en membran er endnu ikke klarlagt. For
nogle membranproteiner er der en meget tæt kobling
mellem proteinets syntese og dets indsætning i en
membran. Denne co-translatoriske indsætning af proteiner
er først beskrevet for sekretoriske proteiner,
men har senere vist sig også at være gældende for mange
membranproteiner, som enten forbliver i det endoplasmatiske
reticulum eller som transporteres herfra
til andre membraner i cellen, Golgi-komplexet, lysosomer
eller plasmamembranen. For andre proteiner
er koblingen mellem syntesen og membranindsætningen
mindre, idet store dele af proteinkæden kan syntetiseres
inden indsætningen i det endoplasmatiske reticulum
finder sted.
For nogle proteiner foregår membranindsætningen
først efter at hele proteinkæden er syntetiseret i sin
fulde længde. Denne post-translatoriske indsætning af
proteiner i membraner foregår for størstedelen af mitochondrie
proteinerne og de peroxisomale proteiner.
De fleste af disse kodes der for af kernens DNA. Denne
kode translateres af cytoplamatiske ribosomer og proteinet
transporteres herfra til den pågældende membran,
hvor det indsættes. Enkelte af de proteiner, som
findes i det endoplasmatiske reticulum, syntetiseres
også på frie ribosomer. Dette gælder således cytochrome
bs og NADH-cytochrome bs reductasen. Membranlipider
syntetiseres ligeledes på det endoplasmatiske
reticulum. Om indsætningen afcytochrom bs og
dets reductase i det endoplasmatiske reticulum er afhængig
af en samtidig lipidsyntese har været grundlag
for en række forsøg, idet vi som arbejdshypotese har
foreslået, at indsætningen sker ved fusion af proteinlysophospholipimiceller
med membranen. Lysophospholipidet
vil som et detergent beskytte proteinet mod
proteolyse og aggregering under transporten fra syntesested
til indsætningen i det endoplasmatiske reticulum.
I det endoplasmatiske reticulum vil lysophospholipidet,
der indsættes sammen med proteinet, ved
acylering omdannes til membrankomponenten,
phosphatidylcholine.
For at efterprøve vor hypotese, har vi oprenset cytochrom
bs fra svinelever og er i øjeblikket ved at oprense
NADH-cytochrom bs reductase. De to proteiner
udgør sammen med enzymet desaturase et mikrosomalt
transportsystem, der bl.a. medvirker ved desaturering
af fedtsyrer. Det har været muligt at fremstille
og karakterisere stabile cytochrom bs-lysophospholipider
miceller. Disse protein-lysophospholipid miceller
er fusioneret med liposomer, fremstillet udfra mikrosomalt
lipid, og vi har vist, at cytochrom b5 rekonstitueres
på en måde, der ikke kan skelnes fra den måde,
hvorpå cytochrom bs sidder forankret i den naturlige
membran, nemlig med ankerdelens C-terminale
peptidkæde utilgængelig for carboxypeptidase Y.
Metoden har også vist sig velegnet til at indsætte cytochrom
bs i vesikler, fremstillet af det endoplasmatiske
reticulum. Proteinet indsættes også her korrekt og
det medfølgende lysophospholipid, der har virket som
detergent, omdannes af de phospholidpid syntetiserende
enzymer til membrankomponenten phospholipid.
For at påvise en mulig sammenhæng mellem indsætning
af nysyntetiseret cytochrom bs og lipid biosyntesen
forsøger vi med isolerede leverceller, under
forhold, hvor lipid syntesen er hæmmet, at påvise en
ophobning af ikke-membran bundet cytochrom bs.
Vi har undersøgt proteinsyntesen i isolerede hepatocytter
i suspensionskultur ved at måle inkorporeringen
af radioaktivt mærket leucin i total protein og
phospholipidsyntesen ved at måle inkorporeringen af
radioaktivt mærket phosphat i total lipid. Udfra de
opnåede resultater er betingelserne for at holde cellerne
vitale fastlagt.
Hæmning af lipidsyntesen er undersøgt med stoffet
cerulenin (3R)-2,3-epoxy-4-oxo-7,10-dodecandienoyl
amide), der er en potent hæmmer af fedtsyresyntesen i
prokaryote celler. Hæmningen menes at foregå ved inaktivering
af 13-ketoacyl-acyl carrier protein synthetase.
Forsøgene med svinelever celler har vist, at der også
i disse celler fra mammalia finder en kraftig hæmning
sted ved cerulenin koncentrationer i området 20-
80 /ug/ml. Vi finder dog også, især i den tidlige fase, en
vis hæmning af proteinsyntesen og søger i øjeblikket at
optimalisere betingelserne med hensyn til tid og hæmmerkoncentration.
Immunopræcipitationsmetoder er blevet udviklet
og ved SDS-polyacrylamid elektroforese og fluorografi
har vi vist, at vi udfra celler, dyrket med radioaktive
aminosyrer i mediet, specifikt kan isolere mærket cytochrom
bs fra såvel endoplasmatisk reticulum som
fra cytosol fraktionen.
For på længere sigt at kunne arbejde med hepatocytter
fra rottelever er cytochrom bs, sideløbende med
Det lægevidenskabelige Fakultet 345
forsøgene på svine hepatocytter, blevet oprenset fra
rottelever. Den beskrevne metode baseret på ionbytterchromatografi
til oprensning af små mængder cytochrome
bs fra rottelever er blevet modificeret til at
kunne isolere større mængde protein. Antistof mod
rotte cytochrome bs er under produktion og analyse
(J. Carlsen, K. Christiansen, H. M.Jensen).
2. Indsætning af insulinreceptoren i fedtcellemembraner
Insulin udøver sin virkning ved at bindes specifikt og
med høj afiinitet til en receptor, der er lokaliseret på
cellens overflade. Insulinreceptoren er et integralt
membranprotein og menes at bestå af 2 a-subunits
(MV ca. 135.000) og 2 B-subunits (MV ca. 90.000),
holdt sammen med disulfidbinding. Den helt nøjagtige
struktur af receptoren er ikke kendt, men a-subunits
indeholder insulin-bindingsstedet og B-subunit
bliver phosphoryleret som respons på insulin. Skønt
insulinreceptoren er blevet oprenset fra flere væv og
endog klonet, kender man stadigvæk ikke den molekylære
mekanisme, der ligger til grund for insulins virkning.
Man ved, at insulinreceptoren er en tyrosin protein
kinase, men man kender ikke det fysiologiske substrat.
Den sekundær messenger for insulin er ikke fundet,
og det er således stadig en gåde, hvordan insulin
regulerer en hel række af processer i organismen. En af
insulins virkninger er at stimulere glucosetransporten
i fedtceller og for at undersøge mekanismen har vi indledt
forsøg, der har til formål at øge antallet af receptorer
i fedtcellen. Indledende er insulinreceptoren fra
human placenta blevet oprenset. Indsætningen af insulinreceptoren
vil blive forsøgt efter en metode, udviklet
af os til indsætning af proteiner i membraner.
Metoden er baseret på dannelse af protein-lysophospholipid
miceller. Disse miceller bringes til at fusionere
med plasma membranen af celler, hvorved proteinet
inkorporeres og lysophospholipidet omdannes til
phospholipider af de phospholipid syntetiserende enzymer
i membranen. Forsøgene med at øge antallet af
insulinreceptorer i fedtceller udføres i samarbejde
med lektor, lic.med., Jørgen Vinten, Med.fysiol. Inst.
B (K. Christiansen, J. Carlsen).
3. Studier over mikrovillus membranproteinemes expression
og struktur
Tyndtarmens fordøjelses- og absorptionsoverflade
udgøres for størstedelen af en celletype, den s.k. enterocyt.
Denne celle er polariseret, idet dens plasmamembran
har et specialiseret domain mod tarmlumen,
mikrovillusmembranen og et basolateral domain.
Mikrovillus membranen indeholder bla. glykosidaser
og peptidaser af betydning for fordøjelsen af kulhydrat
og protein. Arbejdsgruppen har gennem en årrække
studeret disse enzymer fra forskellige aspekter.
Undersøgelserne er nu fokuseret på de mekanismer,
der regulerer disse proteiners expression. Sådanne
studier vil kunne bidrage til en opklaring af molekylære
mekanismer bag sygdomme, hvor forstyrrelser i disse
proteiners expression kan tænkes at spille en rolle.
Den polariserede tyndtarmscelle egner sig også med
fordel til studier af det maskineri, der er ansvarligt for
sortering af nysyntetiserede og endocyterede proteiner
og som herved danner og opretholder enterocyttens
specialiserede membrandomainer.
Der er i det forløbne år blevet udført forsøg, der sigtede
mod at bestemme på hvilket niveau (transkriptionelt,
translationelt eller post-translationelt), udtrykkelsen
af aminopeptidase N er kontrolleret. Ved at
sammenligne biosyntesehastigheden med mængden
af translaterbart mRNA i adult og føtal tarm blev det
vist, at enzymets expression er kontrolleret på translationelt
niveau. I lighed med enzymet syntetiseret i adult
tarm indsættes føtal aminopeptidase N i mikrosomale
membraner i celle-fri translation og bliver
»high-mannose« glykosyleret, men effektiviteten af
denne proces er mærkbart reduceret. I dyrkede explanter
omdannes det føtale aminopeptidase N fra
transient til moden form 4-5 gange langsommere end
det tilsvarende enzym fra voksen tarm. Den føtale celle
mangler således evnen til effektivt at translatere
mRNA, kodende for aminopeptidase N og at transportere
det nysyntetiserede enzym fra det ru endoplasmatiske
retikulum ud mod det extracellulære funktionssted.
Tidligere års arbejde med at belyse sammenhængen
mellem transport og processing af nysyntetiserede
mikrovillusenzymer er blevet fortsat. Effekten af castanospermin
(en hæmmere af en tidlig kulhydratmodificerende
reaktion) på fire mikrovillusenzymer blev
undersøgt. Som forventet ændredes molekylvægten
især af de transiente, men også af de modne former,
tydende på at processingen af N-bundet kulhydrat var
blokeret. Castanospermin havde ingen effekt på transporten
til mikrovillusmembranen, men resulterede i
en mindsket radioaktiv indmærkning, som imidlertid
partielt kunne reetableres ved tilsætning afproteinase
hæmmeren leupeptin. Man kan derfor konkludere, at
processingen af N-bundet kulhydrat ikke har nogen
væsentlig indflydelse på forløbet af den intracellulære
transport, f.eks. i form af et sorteringssignal, men at
den er af stor betydning for de nysyntetiserede enzymers
molekylære stabilitet.
Det er kendt, at mange sekretoriske og membranproteiner
undergår posttranslationel sulfatering,
sandsynligvis under passage gennem Golgi komplekset.
Ved mærkning med [35S]S04 i explantsystemet
kunne vi påvise mærkning i fire membranbundne
og to opløselige komponenter. De fire membrankomponenter
var alle af mikrovillusoprindelse og kunne identificeres
som kendte glycosidaser og peptidaser.
Det kunne ved forskellige forsøg sandsynliggøres at
sulfateringen ikke var kulhydratassocieret. Ved tyndtlagskromatografi
efter basisk hydrolyse blev det vist,
at mærkningen var bundet til tyrosinsulfat. En sådan
12-
346 Universitetets årbog 1986
tyrosin-sulfatering på membranproteiner kunne være
af betydning i den intracellulære sortering.
Undersøgelserne af clathrin beklædte vesikler (s.k.
coated vesicles) er blevet fortsat. Ved hjælp af magnesiumfældning,
immunologisk aggregation, gel filtration
og isopyknisk centrifugering på Ficoll-gradienter
er højt oprensede preparationer blevet fremstillet. Vi
har imidlertid ved undersøgelser af disse preparationer
ikke kunnet opnå nogle holdepunkter for at de deltager
i transporten af nysyntetiseret aminopeptidase.
Vi har derfor indledt forsøg på at isolere glatte vesikler,
der kan tænkes at deltage i disse transporter, med
henblik på at fa information om deres bestanddele og
derved kaste lys over cellens sorteringsprocesser.
Forsøgene med DAMP, der neutraliserer cellens sure
kompartments samtidigt med at det kan visualiseres
med immunoelektronmikroskopi er blevet fortsat.
Ved en immunoguld-dobbeltmærkningsteknik, der
visualiserer både DAMP og aminopeptidase N finder
man DAMP i lysosomer, multivesikulære legemer og
endosomer. Aminopeptidase N findes i lysosomer og
multivesikulære legemer, men kun sjældent i endosomer.
DAMP kunne ikke findes i de glatte vesikler der
forventes at deltage i exocytosen af nysyntetiseret enzym.
Disse resultater indicerer at sure kompartments
ikke deltager i exocytosen af nysyntetiseret protein.
For yderligere at kunne karakterisere de exocytotiske
ruter i en polariseret celle er der indledt forsøg, der
sigter mod at påvise proteiner, der secerneres apikalt
fra enterocytten.
For at give muligheder for fordybende strukturstudier
og skabe grundlag for indgående undersøgelser af
mekanismen for regulering af mikrovillusmembran
enzymernes expression har vi startet et program, der
sigter mod kloning og sekvensbestemmelse af cDNA
til disse proteiner. Denne del af projektet udføres i
samarbejde med lektor Jan Engberg, Biokemisk Institut
B, Dr. Martin Spiess, Biozentrum, Basel samt dr.
Walter Hunziker og dr. Giorgio Semenza, ETH, Ziirich.
Screening af et kanin tarm cDNA-bibliotek i lambda
gt 11 har resulteret i isolering af en aminopeptidase
N og en maltase-glucoamylase-klon. Aminopeptidase
N klonen er 3.1 kB lang og indeholder et internt EcoRl
site. Klonen for maltaseglucoamylase er 1.7 kB lang.
Screeningen er blevet udført med specifikt marsvin
antikanin-aminopeptidase N hvs. maltaseglucoamylase,
efter at begge enzymer fra kanin er blevet oprenset.
Klonerne er blevet verificerede ved expressionen i
E.coli efterfulgt afWestern blotting, idet i begge tilfælde
betagalactosidase-fusionsproteinet reagerer med
tilsvarende kanin-anti-svine enzym. De således klonede
gener er blevet overført til plasmider (pUC) og enkeltstrengede
fager (MIS). Relevante DNA-fragment
er isolerede, radioaktivt mærkede ved nick-translation
og specificiteten undersøgt i Southern blots. Kanin
cDNA biblioteket screenes nu påny med henblik på at
finde fuldlængde kloner. Sekventering af aminopeptidase
N og maltaseglucoamylase cDNA med dideoxynucleotidmetoden
er påbegyndt (V. Andersen, G. Cowell,
M.Danielsen, G.H.Hansen, E. Kønigshøfer,
O. Norén, H. Sjostrom).
4. Cøliaki, patogenese, diagnostik og behandling
Cøliaci (gluten-sensitiv enteropati) udløses af visse
kornproteiner (især den s.k. gliadinfraktion af gluten
fra hvede) og karakteriseres af diarreer og manglende
optagelse af næringsstoffer. Indtagelse af gliadin bevirker
meget hurtigt en karakteristisk forandring af
tyndtarmscellens udseende hos patienter med efterfølgende
dannelse af antistoffer overfor gliadin. Mens
man har afskrevet en hypotese om defekt fordøjelse af
gliadin som årsag til sygdommen, fokuseres forskningen
idag omkring problemet hvorvidt en immunologisk
eller en cytotoksisk reaktion er den primære.
Kortlægningen af immunoreaktivitet overfor gliadinpeptider
i patientantisera er blevet fortsat. Således
har vi vist, at yderligere et antal patienter udviser det
tidligere rapporterede karakteristiske antistofmønster
med dominerende reaktivitet overfor peptider med
molekylvægte på 35 og 45 kDa.
Undersøgelserne er blevet udbygget med analyser
afimmunoreaktivitet overfor hordeiner, den tilsvarende
proteinfraktion fra byg. Alle patienter med karakteristisk
reaktionsmønster overfor gliadiner viser foreløbig
også lignende reaktivitet overfor hordeiner. Et specielt
patientserum, som udelukkende reagerer med en
80 kDa gliadin-komponent reagerer specifikt med en
10 kDa hordeinkomponent. Reaktion mod dette hordein
ses imidlertid også hos enkelte blod donorer.
De gamma-gliadin polypeptider, der har immunoreaktivitet
overfor patientsera er oprenset i små
mængder. Dette udføres ved at isolere den totale gamma-
gliadin fraktion ved ionbytterkromatografi, hvorefter
de immunoreaktive peptider i denne fraktion kan
oprenses ved immunoadsorbentkromatografi med immobliseret
IgG fra cøliaci-patientserum. Ved hjælp af
efterfølgende højtrykskromatografi med en Bondapak
C18-kolonne og eluering med metanolgradient er to
immunoreaktive gamma-gliadin peptider oprenset til
homogenitet.
I samarbejde med dr. Anton Rafalski, Dupont Research
Laboratories, Wilmington, USA, undersøger
vi produktet fra gliadinkloner, produceret i dennes laboratorium.
Vi har således i det forløbne år faet tilsendt
to gamma-gliadinkloner samt Western-blots af
udtrykte peptider fra en alfa/beta klon. Vore patientsera
er blevet undersøgt for reaktivitet overfor nævnte
Western blots. De reagerer med visse patientsera, dog
ikke med de, der har højst specificitet for gamma-gliadin.
For at undersøge om nogen af gen produkterne fra
de to tilsendte kloner reagerer med de gamma-gliadin
specifikke patientsera, er vi i færd med at indsætte tilsvarende
gener i en passende expressionvektor.
Det lægevidenskabelige Fakultet 347
Den diagnostiske metode (DIG-ELISA), der for
nærværende anvendes, kvantiterer IgA og IgG overfor
total gliadin og kan bruges til at bekræfte diagnosen
hos cøliacipatienter med sværere tyndtarmsaffektion
samt til at afkræfte diagnosen hos patienter med lettere
gastrointestinale symptomer. Tilbage er en gruppe
cøliaki-patienter med fa symptomer samt patienter
med andre tarmlidelser med svær tyndtarmsaffektion.
Ved at bruge de specifikke immunogene gamma-peptider
i et immunologisk assay vil det være muligt at øge
den diagnostiske specificitet. Via en øget diagnostisk
specificitet kan den praktiske udførsel formentlig
simplificeres. Foreløbige resultater med brug af oprensede
gamma-gliadiner i DIG-ELISA har vist, at
metoden kun vanskeligt kan bruges til kvantitativ antistofbestemmelse.
Vi har derfor valgt at benytte en
konventionel micro-titer-ELISA metode, hvorfor der
pågår forsøg med metodesammenligning.
Da hvedeproteiner ofte tilsættes fødemidler, samtidigt
med at også såkaldte glutenfrie fødemidler har
vist sig at indeholde gluten, er tilgangen til en kvantitativ
metode til måling af gliadin yderst relevant. Vi
har derfor etableret og afprøvet et kompetitiv ELISA
til analyse af gliadin fra homogeniserede fødemidler.
De fortsatte undersøgelser af gliadins eventuelle optagelse
i enterocytten ved hjælp af immunoelektronmikroskopi
med antistoffer mod gliadin har bekræftet
opfattelsen af at gliadin optages hos både raske og syge,
men at det ophobes intracellulært hos syge.
I samarbejde med overlæge, dr.med. S. Nørby Rasmussen
og læge E. Rask Pedersen, Ålborg Sygehus
Nord fortsætter det tidligere iværksatte dobbelt-blinde
diætforsøg med brød bagt af protease-behandlet
hvedemel. Forsøget er opbygget af tre patientgrupper,
der enten far gliadin-frit brød, brød bagt af proteasebehandlet
brød eller normalt brød. Vor del af forsøget,
som beregnes at være afsluttet i begyndelsen af 1987,
består af analyse af gliadin-antistoffer i serum (S. U. -
Friis, G.H.Hansen, O.Norén, N. Riidiger, H.Sjostrom).
5. Studier over calcium bindende protein hos menneske
og rotte
Undersøgelserne over det intestinale calcium-bindende
protein (CaBP) hos mennesket og rotten er fortsat.
Således er målinger af humant intestinalt CaBP (molekylvægt
10 kDa) i duodenalbiopsier fra ialt 94 patienter
(alder 20-94 år) uden tegn på forstyrrelser i calcium
stofskiftet afsluttet. Koncentrationen af Ca-BP
(udtrykt som mikrogram CaBP/mg cytosolært protein)
udviste en stor interindividuel variation på omkring
60 %. Der kunne ikke påvises nogen signifikante
ændringer i niveauet afCaBP med stigende alder. Måling
af 1,25-dihydroxycholecalciferol (l,25-COH)2 vitamin
D), som er den hormonelt aktive metabolit af D
vitamin, er tillige udført på denne gruppe af patienter.
En ligefrem korrelation mellem CaBP og l,25-(OH)2
vitamin D blev påvist som udtryk for at ekspressionen
af CaBP i enterocytten reguleres af l,25-(OH)2 vitamin
D. Koncentrationen af CaBP i enterocytten er således
et molekylært udtryk for individets D vitamin
status.
Måling af intestinalt CaBP er tillige udført på patienter
med kronisk malabsorptionssyndrom, som følge
af forskellige gastrointestinale sygdomme; således er ialt
50 patienter med korttarmssyndrom, kronisk diarré
af ukendt årsag, patienter med cøliaci samt patienter,
som er opereret med intestinal bypass for adipositas
blevet undersøgt. Resultaterne er sammenholdt
med målinger udført på patienter undersøgt på mistanke
om gastrointestinal lidelse, men hos hvem der
intet abnormt er fundet. Hos patienter med korttarmssyndrom
og cøliaci har vi påvist stærkt reduceret
koncentration afCaBP i forhold til en normal kontrolgruppe.
De øvrige patientgrupper udviser ingen significante
ændringer i CaBP-niveau i forhold til kontrolgruppen.
Sammenholdes patienternes intestinale calcium
absorption (udtrykt som den fraktion af en peroralt
indgivet dosis 47Ca, der absorberes) med koncentrationen
afCaBP i tyndtarmsbiopsierne findes en direkte
signifikant korrelation. Dette peger på at måling
afCaBP i klinisk sammenhæng kan benyttes som et alternativt
udtryk for tyndtarmens effektivitet (efficiency)
til at absorbere calcium.
Studierne over intestinalt og renalt CaBP hos rotten
er ført videre på dyr med kronisk nyreinsufficiens (uræmi).
Patienter med kronisk nyresygdom behandles
ofte med steroidhormoner. En bivirkning til denne behandling
er nedsat intestinal calcium absorption, men
mekanismen der ligger til grund herfor er ikke klarlagt.
Vi har på rotter med kronisk nyreinsufficiens undersøgt
den samtidige effekt af uræmi og steroidbehandling.
Steroidbehandling medfører en suppression
af intestinalt CaBP (molekylevælgt 10 kDa), hvorimod
vævskoncentrationen af renalt CaBP (molekylevægt
28 kDa) ikke påvirkes ved langvarig steroidbehandling.
Således synes det renale CaBP at være reguleret
af andre mekanismer end det intestinale.
Undersøgelserne udføres i samarbejde med dr.med.
Stig Jarnum, cand.med. Martin Egfjord og dr.med.
Klaus Ølgaard, Medicinsk afdeling P, gastroenterologisk
og nefrologisk afsnit, Rigshospitalet (M.Staun,
O. Norén, H. Sjostrom).
6. Undersøgelser over anti-tumorstoffet adriamycin
6.1 Tr ans Jer r in-adriamycin conjugater
Undersøgelser af transferrin-adriamycin conjugaters
struktur og egenskaber er blevet fortsat (jf. Årbogen
for 1985). Formålet med dette projekt er at udvikle nye
metoder til fremstilling af cytotoxiske protein-adriamycin
conjugater, der kan optages af kræftceller ved
en specifik receptormedieret endocytose. I forbindelse
med dette arbejde er vi ved at etablere et enzym-linked
348 Universitetets årbog 1986
immunosorbent assay (ELISA), der er egnet til at undersøge
hvorledes conjugering af transferrin med adriamycin
indvirker på proteinets binding til den specifikke
transferrinreceptor på celleoverflader.
6.2 Binding af lipophile adriamycin-derivater til serum
albumin
Vi har synthetiseret en række lipophile (fedtopløselige)
adriamycin-derivater der har affinitet for serum
albumin. Det er blevet sandsynliggjort at derivaterne
binder sig til de samme områder på albuminmolekylet
som langkædede fedtsyrer. En mere detailleret karakterisering
afbindingens kinetik pågår. Det er en interessant
sideobservation, at de farvede komplekser af albumin
og adriamycin-derivat kan benyttes som fedtsyreindikator
og at de som sådan er velegnede til enzymkinetiske
studier af f.eks. phospholipaser, der
spalter membranphospholipider.
6.3 Fremstilling af transferrin-coatede liposomer
Det er projektets formål at etablere en effektiv metode
til introduktion af bl.a. adriamycin ind i prolifererende
cellers cytoplasma ved fusion mellem cellernes
plasmamembran og adriamycinholdige lipidvesikler
(liposomer). En metode til covalent binding af membranphospholipid
til transferrin er blevet udviklet. Vi
har kunnet vise, at transferrin modificeret med 2-5
molekyler phospholipid opnår tilstrækkelig lipophil
karakter til at det kan indbygges i liposomers lipidmembraner
ligesom membranproteiner. De transferrin-
coatede liposomer er blevet karakteriseret bl.a.
ved ultracentrifugering og immunoguld-elektronmikroskopi.
Vi mangler endnu at undersøge om liposomerne
binder sig til prolifererende celler (der er rige
på transferrinreceptorer) og om de efter denne binding
kan bringes til at fusionere med cellemembranen.
6.4 Optagelse af adriamycin-derivater i tumorceller
Indledende kinetiske undersøgelser over en række adriamycin-
derivaters optagelse i anthracyclin-følsomme
og -resistente Ehrlich ascites tumorceller er gennemført.
Projektet sigter mod en karakterisering af de
mekanismer, der ligger til grund for udskillelse af anthracycliner
fra resistente tumorceller (E. J. F. Demant,
P. Afzelius, P. B.Jensen, G. H. Hansen).
7. Undersøgelse af den transiente kinetik for cyanidhæmning
af iltoptagelse i hjertemitochondrier og E. Coli
membranvesikler
Projektet, der er beskrevet i tidligere årbøger, har til
formål at belyse enzymets cytochromoxidase's reaktionsmekanisme
specielt med henblik på dennes betydning
ved regulering af iltforbrugende cellers energiomsætning.
Den eksperimentelle del af undersøgelsen
er bragt til en foreløbig afslutning, og en statistisk
behandling af forsøgsresultaterne er påbegyndt i samarbejde
med Lene Theil Skovgaard, Statistisk Forskningsenhed,
Panum Instituttet. I forbindelse hermed
er korrektionen for en apparratbestemt forsinkelse ved
registrering af iltoptagelse blevet revideret på grundlag
af mere præcise bestemmelser af tidskonstanten for
det anvendte måleudstyr. Endvidere er der i samarbejde
med Axel Hunding, Medicinsk-kemisk Institut,
Panum Instituttet, indledt forsøg på at anvende de foreliggende
data til en computersimulering af den transiente
kinetik for cyanidhæmning af cytochromoxidasens
aktivitet med et program, udviklet af Axel Hunding
og baseret på en af Malmstrom og Andréasson
publiceret model for dette enzyms reaktionsmekanisme
(J. Inorg, Biochem., Vol. 23, p. 233, 1985). Det er
hensigten med disse simuleringer at undersøge om de
opnåede forsøgsresultater er forenelige med, eller kan
motivere forslag til modifikation af denne model
(P. K.Jensen).
8. Neurosekreterede peptidhormoner
Invertebraternes (hvirvelløse dyr) neurosekreterede
peptidhormoner, hvoraf de første blev oprenset og karakteriseret
af os, er i de sidste år blevet genstand for
en stærk øget international forskningsinteresse. Dette
betinges af, at flere af dem har vist sig at være evolutionært
nær beslægtede og, trods store forskelle i deres fysiologiske
funktion, udviser strukturelle ligheder i deres
aminosyresammensætning. De fungerer i et meget
simplere biologisk system end de tilsvarende peptidhormoner
hos vertebraterne (hvirveldyr) og giver dermed
bedre eksperimentelle muligheder for funktionelle
undersøgelser. Da flere af hormonerne nu er syntetiseret
kemisk og der er blevet rejst monoklonale antistoffer
imod dem, er disse undersøgelser blevet rettet
imod at opklare lokalisationen af deres biosyntese i det
centrale nervesystem og imod at opklare mekanismen
for deres frigørelse og transport i nervefibrene. Da
nogle af hormonerne parvis fungerer antagonistisk
(modvirkende), er det specielt interessant at undersøge
deres molekylære virkningsmåde på effektorceller.
Vore undersøgelser, som sker i samarbejde med udenlandske
forskergrupper, inkluderer også forsøg på at
isolere et formodet modermolekyle, fælles for flere af
de nu kendte peptidhormoner, og forsøg på at identificere
og karakterisere nye peptidhormoner (L.Josefsson).
9. Effekten af fi^glycoprotein I på in vitro aktivering
af blodkoagulationens kontaktfasesystem med sulfatid,
dextransulfat og phospholipider
Faktor XII (Hageman faktor), prekallikrein, faktor
XI og »high molecular weight kininogen« udgør kontaktfase-
systemet i »the intrinsic påthway« i blodkoagulationssystemet.
Aktiveringen af disse fire proteiner
ved berøring med glas, kaolin eller lignende »aktiverende
« overflader forårsager at blodet koagulerer. Den
fysiologiske aktiveringsmekanisme af kontaktfasesyDet
lægevidenskabelige Fakultet 349
stemet er ikke undersøgt i detaljer, omend nogle fa undersøgelser
har vist, at bakterielle lipopolysaccharider
(endotoxiner) aktiverer kontaktfase-systemet ved adsorption
af faktor XII til lipopolysaccharidernes negativt
ladede phospholipider.
Ved kontaktfaseaktivering af blodkoagulationen i
tilstedeværelse af EDTA omdannes Faktor XII (Hageman
faktor) og prekallikrein til Faktor XIla og kallikrein
ved limiteret proteolyse, medens »high molecular
weight« (HMW)-kininogen virker som en kofaktor.
Af de hidtil anvendte negativt ladede overflade aktivatorer
af dette system synes sulfatid (et cerebrosid
sulfat) af adskillige grunde at være mest velegnet. En
af grundene er, at sulfatid er det eneste af de hidtil anvendte
aktivatorer, som forekommer in vivo, omend i
meget små koncentrationer.
For nylig er det blevet vist at oprenset faktor XII
bindes med høj affinitet til sure phospholipider, men
uden at det har været muligt at aktivere kontaktfasesystemets
proteiner i rekonstitutionsforsøg. I det forløbne
år har jeg undersøgt hvorvidt forskellige phospholipider
kunne tænkes at være mulige aktivatorer af kontaktfasesystemet
i total plasma. Disse undersøgelser
har vist, at de sure phospholipider er lige så velegnede
aktivatorer af kontaktfasesystemet som sulfatid, medens
de neutrale phospholipider ikke er i stand til at
initiere aktiveringen.
IVGlycoprotein I, som udviser de samme bindingsegenskaber,
som factor XII, er blevet vist at hæmme
aktiveringen af blodkoagulationen med sulfatid, dextransulfat
og negativt ladede phospholipider. Denne
hæmning forklarer, hvorfor kontaktfasesystemet i IV
glycoprotein I-deficient plasma (en arvelig defekt) aktiveres
betydeligt hurtigere end kontaktfasesystemet i
normal plasma (I. Schousboe).
10. Bestemmelse homospecifik aktivitet af GABAtransaminase
i forskellige hjerneafsnit af mus på forskellige
alderstrin
Tidligere undersøgelser over en mulig isoenzym forekomst
af GABA-transaminase i cerebral cortex, dyrkede
neuroner fra cerebral cortex og astrocytter indicerede
tilstedeværelsen af en mulig endogen hæmmer i
cerebral cortex. For at bekræfte denne antagelse er undersøgelser
igang, der måler den relative homospecifikke
aktivitet af GABA-transaminase i homogenater
af cerebral cortex, cerebellum, astrocytter og neuroner,
dyrket fra cerebral cortex og fra cerebellum. Arbejdet
udføres i samarbejde med Orla M. Larsson,
Biologisk Inst., Farmaceutisk Højskole og Arne
Schousboe, Biokemisk Institut A, Københavns Universitet
(I. Schousboe).
11. Oprensning og karakterisering af urin proteinase
hæmmere med fi/y-globuhn elektroforetisk mobilitet
I forbindelse med visse alvorlige patologiske tilstande,
optræder der i urin og i plasma proteinase hæmmere
med B/y-globulin elektroforetisk mobilitet (Slow Migrating
Proteinase Inhibitor (SMPI)). Da disse inhibitorers
oprindelse og specificitet kan være til nytte i
en mulig diagnostisering af de patologiske tilstande,
hvori de optræder, er en oprensning og videre karakterisering
af disse proteiner (ialt tre) iværksat. Arbejdet
udføres i samarbejde med Lars Ødum, Centrallaboratoriet,
Frederiksberg Hospital (1. Schousboe).
12. Oprensning afneuron-secernerede faktorer, som inducerer
transportsites for glutamat af GABA på astrocytter
For et par år siden observerede vi, at neuroner producerer
højmolekylære faktorer, som kan inducere højaffinitive
transport-sites på astrocytter. Disse studier
er blevet videreført, idet vi har påbegyndt en karakterisering
af neuronsecernerende proteiner. Efter mærkning
med 35S-methionin isoleres dyrkningsmedier fra
cerebellare granulaceller. Efter SDS-polyacrylamidgelelektroforese
og efterfølgende fluorografi er der fundet
adskillige mærkede proteiner. Efter at vi har vist,
at nogle af disse proteiner bindes til astrocytmembraner,
har vi påbegyndt en oprensning af disse proteiner,
med henblik på at kunne gennemføre en mere vidtgående
karakterisering af dem. Arbejdet udføres i samarbejde
med A. Schousboe, Biokemisk Institut A og
E. Meier, H. Lundbeck & Co., Valby (1. Schousboe).
13. Undersøgelse af S'-deoxyadenosin-l-N-oxids virkning
på væksten af tumorceller
Formålet med undersøgelsen er at belyse effekten af
3'-deoxyadenosin 1-N-oxid på væksten, dels afforskellige
typer af Ehrlich ascites tumor celler, dels af forskellige
humane kræftcelletyper indplanteret på nøgne
mus.
3'-Deoxyadenosin-1-N-oxid er en adenosin analog,
som kan reduceres til 3'-deoxyadenosin i cellen. 3'-deoxyadenosin
kan derefter phosphoryleres til 3'-deoxyadenosin
triphosphat, som udøver sin væksthæmmende
virkning ved at indbygges i cellens RNA og derved
blokere syntesen af RNA.
Som nævnt kan 3'-deoxyadenosin-1-N-oxid reduceres
i cellen til 3'-deoxyadenosin, som derefter phosphoryleres
af enzymet adenosin kinase eller deamineres
af adenosin deaminase til 3'-deoxyinosin, som er
inaktivt. Effekten af en given mængde af 3'-deoxyadenosin-
1-N-oxid vil totalt blive et produkt af forholdet
mellem reduktionshastigheden og mængden af henholdsvis
adenosin deaminase og adenosin kinase samt
affiniteten af 3,-deoxyadenosin til disse to enzymer.
Sammenspillet melem disse faktorer er blevet belyst
i forsøg ved anvendelse af 7 forskellige cellelinier af
Ehrlich ascites tumor celler, hvis vækst, in vivo, hæmmes
af 3'-deoxyadenosin 1 N-oxid i stærkt varierende
grad.
Forsøgene viste, at alle cellelinier reducerede 3'-deoxyadenosin
1-N oxid til 3'-deoxyadenosin, med stort
350 Universitetets årbog 1986
set samme hastighed, men denne proces var den hastighedsbegrænsende
proces for omsætningen af 3'-
deoxyadenosin 1-N-oxid i cellerne. I de resistente cellelinier
akkumulerede imidlertid fortrinsvis 3'-deoxyinosin,
mens 3'-deoxyadenosin triphosphat fortrinsvis
akkumulerede i de følsomme cellelinier, i overensstemmelse
med at forholdet mellem adenosin kinase
og adenosin deaminase var lavt (o. 1 -0.2) i de resistente
celler og højt (2-3) i de følsomme celler.
I andre forsøg er det vist, at man kan øge forholdet
mellem aktiveteterne af adenosin kinase og adenosin
deaminase, in vivo, ved injektion af specifikke adenosin
deaminase inhibitorer; med det resultat, at en 3'-
deoxyadenosin 1-N-oxid resistent cellelinier bliver følsom
overfor 3'-deoxyadenosin 1-N-oxid ved samtidig
injektion af 3'-deoxyadenosin 1-N-oxid og adenosin
deaminase inhibitoren til den tumorbærende mus.
Afdisse data kan det konkluderes, at 3'-dANO,s cytotoksiske
effekt er en følge af dets omdannelse til 3'-
dATP, samt at denne omdannelse er bestemt af3'-dANO
reduktase aktiviteten og forholdet mellem aktiviteterne
af adenosin kinase og adenosin deaminase i
cellen.
På baggrund af disse forsøg vil det være muligt at
evaluere, om 3'-deoxyadenosin 1-N-oxid kan anvendes
til behandling af humane tumorer, på grundlag af
en bestemmelse af aktiviteten af henholdsvis reduktase,
adenosin kinase og adenosin deaminase i et homogenat
af tumorvævet.
Igangværende forsøg omfatter en »screening« af
primære humane tumorer fra lunge, lever og nyrer og
en undersøgelse af den cytotoksiske effekt på disse tumorer
efter overførsel på nøgne mus (K.Overgaard-
Hansen).
14. Effekten af UV-lys og ioniserende stråling på lymfocytters
DNA og DNA re parations processer hos patienter
med non-melanom hudcancer
Det har i mange år været kendt, at recessivt arvelige
sygdomme som Xeroderma pigmentosum og ataxia
telangiectasia, hvor der bl.a. ses en øget forekomst af
hudcancer, er karakteriseret ved øget følsomhed for
henholdsvis sollys/ultraviolet lys og ioniserende stråling.
Hos xeroderma pigmentosum patienter er det nu
påvist, at den øgede følsomhed for sollys skyldes mangel
på et af de enzymer, der klipper hul i DNA, så at
det beskadigede DNA stykke ikke kan repareres.
Vi har undersøgt den cellulære strålefølsomhed hos
patienter med multipel (non-melanom) hudcancer,
hvor arvelige faktorer er ubekendt. Strålefølsomheden
relateres til de faktorer (behandlingsform, varighed af
hudsymptomer, hud typer etc.) der klinisk synes at være
årsagen til carcinogenesen. Hos patienter, der havde
været udsat for blød røntgen (< 12 KV) og senere
udviklede multipel hudcancer, har vi fundet en øget
cellulær følsomhed for UVC og en nedsat evne til at
reparere røntgen (200 KV) beskadiget DNA. Hos patienter
med multipel hudcancer induceret med UV/
sol er der øget cellulær følsomhed for bestråling med
UVC (254 nm). UVC benyttes i de cellulære undersøgelser,
idet denne bølgelængde specifikt inducerer pyrimidin
dimerer, der udgør den største del af de DNA
skader, der induceres af UVB/sollys. Immunologiske
undersøgelser af lymfocytter fra patienter med UV/sol
induceret multipel hudcancer viste signifikant forhøjet
suppressor-T celle antal, hvorimod patienter med
røntgen inducerede tumorer har normal lymfocyt subpopulationer.
Hensigten med disse undersøgelser er at
belyse, om den strålefølsomhed er primært genetisk
betinget ellet væsentligst bestemt afcarcinogen eksposition.
Projektet udføres i samarbejde med B. Munch-
Petersen, Institut for Biologi og Kemi, Roskilde Universitetscenter
og G. Frentz, Dermatologisk afd.,
Rigshospitalet (G. Tyrsted).
Redaktionsvirksomhed m.v.:
Lars Josefsson: Redaktør af Biotechnology and Applied
Biochemistry, Academic Press. Medlem af IUB
Committee on Education, som i 1986 har afholdt møde
i Vestberlin, og af IUPAC Commission on Teaching
in Clinical Chemistry/IFCC Education Committee,
som har afholdt møder i København og Cartagena.
Ove Norén: Medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd.
Hans Sjostrom: Medlem af det videnskabelige udvalg
under Kræftens Bekæmpelse.
P. K.Jensen; Medlem afWeimann-fonden.
Rejser:
Hans Sjostrom har efter invitation forelæst ved »The
Tenth Subcellular Methodology Forum«, University
ofSurrey, Guildford, England.
Michael Danielsen har efter invitation forelæst ved
XIX Annual Meeting of the Eur.Soc. for Paediatric
Gastroenterology and Nutrition (ESPGAN) i Edinburgh,
Skotland.
Lars Josefsson har i 5 uger været gæsteprofessor ved
Kristinebergs Marinbiologiske Station, Fiskebåckskil,
Sverige.
Lars Josefsson har efter invitation forelæst ved 17th
FEBS Meeting, Vest Berlin, og ved VII Congreso Latinamericano
de Bioquimica Clinicos, Cartagena og
ved Åndes University, Bogatå, Columbia.
Publikationer:
Christiansen, K., Carlsen, J.; Incorporation of cytochrome
bs into endoplasmic'reticulum vesicles as
protein-lysophospholipid micelles. Biochemica
Biophysica Acta 860, s. 503-09, Elsevier, Holland
1986.
Cowell, G.M., Tranum-Jensen, J., Sjostrom, H., Norén,
O.: Topology and quarternary structure ofproDet
lægevidenskabelige Fakultet 351
sucrase/isomaltase and final-form sucrase/isomaltase.
Biochemical Journal 237, s. 455-61, London
1986.
Danielsen, E.M., Cowell, G.M., Sjostrom, H., Norén,
O.: Translational Control of an intestinal microvillar
enzyme. Biochem. I 235, s. 447-51, London
1986.
—, Cowell, G.M., Hansen, G.H., Gorr, S.U., Sjostrom,
H., Norén, O.: Role of the Golgi complex
and characterstics ofpost-golgi transport in the biosynthesis
of intestinal microvillar proteins. Biochemical
Socicty transactions 14, s. 165-70, London
1986.
—: Biosynthesis of intestinal microvillar proteins. A
biochemical study of their translation, transport
and processing. København 1986, 60 s.
Cowell, G.M.: Biosynthesis ofintestinal microvillar
proteins. Processing of N-linked carbohydrate is
not required for surface expression. Biochemical
Journal 240, s. 777-82, London 1986.
—: Biosyntese af tyndtarmens mikrovillus enzymer.
Novo's Fonds Årsskrift 1985, Novo's Fond, s. 28-33,
København 1986.
Demant, E.J.F., Nørskov-Lauritsen, N.: Binding of
transferrin-iron by adriamycin at acidic pH. FEBS
Letters 196, s. 321-24, Elsevier 1986.
Friis, S.U., Gudmand-Høyer, E.; Screening for coeliac
disease in adults by simultaneous determination
af IgA and IgG gliadin antibodies. Scandinavian
Journal of Gastroenterology 21, s. 1058-62, Oslo
1986.
—, Norén, O., Sjostrom, H., Gudmand-Høyer, E.; Patients
with coeliac disease have a characteristic gliadin
antibody pattern. Clinica Chimica Acta 155, s.
133-42, Amsterdam 1986.
Hussain, M. M.: Reconstitution of pig intestinal microvillar
peptidases. Morphology and functional
importance ofthe anchoring segments. Licentiatafhandling.
113 s., København 1986.
Josefsson, L.: The Impact of biotechnology on school
teaching. Biological Chemistry Hoppe-Seyler Vol.
367 Suppl., s. 110, Berlin, New York 1986.
—: Academic structure for training professionals and
scientists in clinical chemistry. Revisita Colombiana
de Laboratio Clinico Vol. 15, No. 44, s. 117, Bogota
1986.
Larsson, O.M., Gram, L., Schousboe, L, Schousboe,
A.: Differential effect of gamma-vinyl GABA and
valproate on GABA-t ransaminase from cultur neurones
and astrocytes. Neuropharmacology Vol. 25,
No. 6, s. 617-25, England 1986.
Mouritsen, S., Demant, E.J.F., Permin, H., Wiik, A.:
High prevalence of anti-mitochondrial antibodies
among patients with some well-defined connective
tissue diseases. Clin. exp. Immunol. 66, s. 68-76,
Oxford 1986.
Munch-Petersen, B., Tyrsted, G.: Thymidine kinase
isoenzymes in human acute and chronic lymphatic
leukemia. Leukemia Research Vol. 10, nr. 6, s. 637-
42, England 1986.
Norén, O., Sjostrom, H., Danielsen, E.M., Cowell,
G.M., Skovbjerg, H.: The enzymes of the enterocyte
plasma membrane. Molecular and Cellular basis
of digestion, P. Desnuelle, H. Sjostrom, O. Norén
(eds), s. 335-65, Amsterdam 1986.
—, Sjostrom, H., Cowell, G.M., Tranum-Jensen, J.,
Hansen, O.C., Welinder, K.G.: Pig intestinal microvillar
maltase-glucoamylase. Structure and
membrane insertion. J. Biol. Chem. 261, s. 12306-
309, USA 1986.
Sjostrom, H., Norén, O.: Cytosolic peptidases of the
small intestine. Molecular and cellular basis of digestion,
P. Desnuelle, H. Sjostrom, O. Norén (eds),
s. 367-79, Amsterdam, Holl and 1986.
—, Norén, O.; Specifikt cellulårt upptag av farmaka
via receptor medierad endocytos. Kårnan 2, s. 3-6,
Helsingborg 1986.
—, Norén, O., Danielsen, E.M., Gorr, S.U.: Intracellular
transport of newly synthesized secretory and
membrane proteins. Molecular and cellular basis of
digestion, P. Desnuelle, H. Sjostrom, O. Norén, s.
61-77, Amsterdam 1986.
Skovbjerg, H., Krasilnikoff, P.A.: Maltase-Glucoamylase
and residual isomaltase in sucrose intolerant
patients. Journal of Pediatric Gastroenterology
and Nutrition 5, s. 365-71, New York 1986.
Oste, R.E., Dahlqvist, A., Norén, O., Sjostrom, H.,
Miller, R.: Effect of Maillard reaction products on
protein digestion. In vitro studies. Agricultural and
Food Chemistry 34, s. 355-58, USA 1986.
Kirsten Christiansen
4. Medicinsk-kemisk Institut
Historie:
Medicinsk-kemisk Institut fik de første VIP-stillinger,
en sekretærstilling og begyndte indflytningen i lokaler
i Rådmandsgade 71 den 1. december 1967. Instituttet
fik annuum fra 1. januar 1968. Øvelseskurset for førsteårs
lægestuderende blev fortsat afholdt i lokaler på
H. C. Ørsted Institituttet indtil sommeren 1976. Fra
sommeren 1970 og til sommeren 1975 blev der desuden
afholdt øvelser i Odensegade 14. I Rådmandsgade
71 blev der afholdt øvelser fra februar 1968 til sommeren
1982. Overflytningen af øvelseskurset til Panum
Instituttet begyndte med efterårssemesteret 1981
og var gennemført fra efterårssemestret 1982. Instituttets
stab flyttede fra Rådmandsgade 71 til Panum Instituttet
i august måned 1983.
352 Universitetets årbog 1986
Stab:
VIP: Antal årsværk: 13.
Professor; A. E. Nielsen.
Lektorer: F. A. Andersen, G. D. Billing, B. Boserup
(orlov), J. ChristofTersen, M. R. Christoffersen, A.-
Hunding, P.Jakobsen (orlov fra 1.4.1986), L.L.Poulsen
(orlov), J. Toft (orlov fra 1.1.1986), S.Toxværd,
S. Treppendahl (orlov), Jan Wieczorkowski.
Undervisningsassistenter: L. Bøje, M.Gundestrup,
E. Gwozdz, M. Ramstedt, K. O. Svane, O. Therkelsen^.
W. Ulrich.
TAP: Antal årsværk: 4.
1. E. K. Bendtsen, Lene Fahnøe (orlov), M. L.Johansen,
P. C. Rasmussen.
Forskningsvirksomhed:
Som et kemisk institut under Det lægevidenskabelige
Fakultet er det instituttets opgave at studere kemiske
forbindelser, strukturer og reaktioner i systemer, der
er enklere end biologiske systemer og dermed bedre
egnet til studiet af de elementære fænomener, som
ligger til grund for og forklarer hovedparten af »livsprocesserne
«. Efterhånden som de biologiske fænomener
analyseres stadig mere detaljeret, far de mere
og mere karakter af kemiske fænomener; biologien er
på dette niveau molekylær, og det har efterhånden
vist sig så mange gange, at det ser ud som en regel, at
det kun er ved at søge helt ned til molekylernes opbygning
og elektronstruktur, at man kan redegøre tilfredsstillende
for de iagttagne biologiske fænomener.
Det gælder for eksempel fænomener som stofskifte,
reproduktion, arvelighed, vævsforligelighed, immunitet,
organudvikling, muskelkontraktion og sansning,
samt informationstransport fra celle til celle og
fra organ til organ ved hjælp af hormoner eller nerveimpulser.
Også i det omgivende miljø - såvel det naturlige
som det af mennesket påvirkede — er det i høj grad kemiske
faktorer, der er af betydning for livets opretholdelse
og for individernes trivsel.
Ovennævnte emner kræver, for at kunne behandles
helt ned til det kemiske grundlag, bidrag fra alle kemiens
hovedområder.
Instituttets nuværende medarbejderstab har specialiseret
sig i enkelte emner indenfor fysisk, organisk og
teoretisk kemi. Indenfor den fysiske kemi arbejdes der
eksperimentelt og teoretisk med faseomdannelseskinetik
- specielt vækst og opløsning af elektrolyt-krystaller
-, med beregninger over grænselags molekylære
struktur, med infrarødspektroskopisk bestemmelse
af molekylstruktur og med kemisk kybernetik.
Inden for den organiske kemi arbejdes der med syntese
af nye typer af organiske forbindelser og med at
undersøge disse forbindelsers struktur og kemiske
egenskaber, med isolering og renfremstilling af stoffer
af biologisk betydning fra fx plantemateriale, samt
med udarbejdelse af analysemetoder for organiske forbindelser.
Studierne indenfor teoretisk kemi beskæftiger sig
med finere detaljer i struktur og energifænomener under
kollision mellem to reagerende molekyler.
1. Fysisk kemi
1.1 Krystalvækst
Næsten alle faste stoffer består af krystaller. Det gælder
således for metaller, mineraler og bjergarter, cement,
is og sne, salt og sukker - ja, faste kemikalier i
almindelighed. Yderligere kan nævnes en række materialer
med særlige elektriske eller optiske egenskaber,
som benyttes i elektronikken (transistorer, lysdioder
og kondensatorer). Og endelig er der en del krystallinske
komponenter i biologiske organismer, for eksempel
i muslingeskaller, knogler, tænder og i diverse
»sten« i nyrer, urinblærer og galdeblærer. Tilstedeværelsen
af sådanne »sten« giver ofte anledning til alvorlige
patologiske forhold, og andre sygdomme skyldes
unormal vækst eller opløsning af normale biologiske
komponenter (knogleskørhed, caries).
De emner indenfor læren om krystallisation, som
har medicinsk interesse, kan karakteriseres som elektrolytkrystallers
vækst og opløsning i vandig opløsning
i temperaturområdet 20-40oC. Af særlig interesse
er stoffer som calciumhydroxylapatit, calciumoxalat,
calciumpyrofosfat, calciumflourid og calcium-carbonat.
Men for at opklare detaljerne i det molekylære
forløb (»mekanismerne«) er det nødvendigt at studere
andre stoffer, som kan belyse generelle træk ved elektrolytkrystallernes
vækst og opløsning.
1.1.1-1.1.6 Undersøgelser af dannelses-, vakst- og opløsningskinetik
for krystaller af calciumhydroxylapatit
(HAP) og af ændringer i disse processer fremkaldt af
små mængder af fremmede stoffer.
1.1.7-1.1.10 Krystallisationskinetik i almindelighed.
1.1.1 In vitro undersøgelser af de- og remineralisering
af tandemalje
Der er fremstillet en modelbeskrivelse af udviklingen i
tiden af kunstigt fremkaldte »caries«-læsioner. Modellen
sammenlignes med eksperimentelle resultater.
Der er også opstillet en model for remineralisering af
caries-læsioner. Her undersøges specielt proteiners og
fluoridioners hæmmende virkning på caries-læsionernes
remineralisering (J.Christoffersen, M.R.Christoffersen
i samarbejde med J. Arends, Tandlægehøjskolen,
Groningen, Holland).
1.1.2 Undersøgelse af omdannelse af calciumhydroxylapatit
til calciumfluorid
Når man til en suspension af HAP-krystaller tilsætter
fluoridioner i omtrent samme koncentration som den,
Det lægevidenskabelige Fakultet 353
der er tilladt i tandpasta, opløses HAP-krystallerne
helt eller delvis (afhængigt af mængdeforholdene)
samtidig med at der udfældes andre krystaller, der i
det væsentlige består af calciumfluorid. Dette projekt
søges videreført med en undersøgelse af, om der også
udfældes calciumfluorid i caries-læsioner, som forsøges
remineraliseret (J. Christoffersen, M. R. Christoffersen
i samarbejde med J. Arends, Tandlægehøjskolen,
Groningen, Holland).
1.1.3 Adsorption af proteiner til HAP-krystaller
Undersøgelse af krystallers depot-adjuvanseflekt (evne
til at påvirke immunsystemet fra et indsprøjtet depot)
på hyposensibiliseringen (modvirkning af overfølsomhed)
af marsvin, der er overfølsomme overfor ovalbumin.
Derudover undersøges krystallernes skadelige
virkning på injektionsstedet (necroseeffekten)
(J.Christoffersen, M.R.Christoffersen i samarbejde
med H. H. Ipsen, Proteinlaboratoriet og P. Ibsen,
Frederiksberg Hospital).
1.1.4 In vivo undersøgelser af indbygning af bl.a. cadmium-,
aluminium-, bly- og manganioner i knoglemineral
Der er udviklet en ny metode til at fastholde visse koncentrationer
i et system, hvor man måler opløsningshastigheden
af mineral i lårbensknogler af rotter, der
tidligere er fodret med et af de omtalte stoffer. Herved
opnås der kendskab til, hvorledes de omtalte metalioner
påvirker in vivo mineralisering og in vitro demineralisering
af knoglemateriale (J.Christoffersen,
M. R. Christoffersen i samarbejde med bl.a. P Grandjean,
O.Andersen, Odense Universitet, R.Larsen,
P. Tingsgaard, KU).
1.1.5 Modelbetragtninger for normal dannelse og remodellering
af knoglemateriale
Det forsøges at sammenholde in vivo og in vitro informationer
om knogledannelses- og opløsningsprocesser
med in vitro informationer om krystaldannelse af
calciumhydroxylapatit. Undersøgelsen forventes at
medføre, at visse foreslåede modeller for knoglemineraldannelse
in vivo må modificeres eller forkastes
(J.Christoffersen, M.R.Christoffersen i samarbejde
med W.J. Landis, Harvard Medical School, USA).
1.1.6 Undersøgelse af knoglemateriales indhold af mineral
ved mikroradiografi
Vi prøver at opstille en forsøgsmodel for undersøgelse
af tætheden af knoglemineral i normale og i patologisk
knoglemateriale. I første omgang vil undersøgelserne
blive rettet mod aluminiuminduceret knogleskørhed.
Vi prøver at overføre vore erfaringer fra undersøgelser
af in vitro dannelse af læsioner i tandemalje til at undersøge,
om der er forskel på de lokaliteter, der i normalt
og patologisk knoglemateriale decalcificeres, når
materialet udsættes for et medium, der betinger knogleopløsning.
Arbejdet er i den indledende fase og ønskes
fortsat i et større samarbejde med såvel danske
som udenlandske gruppe (J. Christoffersen,
M. R. Christoffersen).
1.1.7 Den hastighedsbestemmende mekanisme ved udfældning
af elektrolytkrystaller i vandig opløsning
Vi har for nylig vist, at den hastighedsbestemmende
molekylære mekanisme ved udfældning af krystaller af
moderatopløselige og tungtopløselige elektrolytkrystaller
(»saltkrystaller«) sandsynligvis er afvanding
af de positivt ladede ioner i det øjeblik, hvor de »hopper
« ind på den fremtidige plads i krystallen. Ved letopløselige
elektrolytter synes det at være andre fænomener,
der er hastighedsbestemmende. Vi vil prøve,
om en nærmere undersøgelse af disse salttypers udfældning
kan afsløre mekanismen (A. E. Nielsen).
1.1.8 Calaumoxalatkrystallers vækstkinetik
Vi undersøger calciumoxalatkrystallers vækstkinetik
- både i »rene« opløsninger og ved tilstedeværelse af
inhibitorer. Emnet er af stor biologisk interesse, men
trods mange undersøgelser i forskellige laboratorier
verden over, er det overraskende lidt, man har fundet
ud af (A. E. Nielsen).
1.1.9 »Lange induktions perioder«
Når man momentant - for eksempel ved sammenblanding
af reagenser - fremstiller en overmættet opløsning,
går der ofte en vis tid, før bundfaldet kan iagttages.
I mange tilfælde kan man forklare denne periode
kvantitativt ud fra kendskabet til vækstkinetikken,
men i nogle tilfælde er »induktionsperioden« betydeligt
længere end det for tiden er muligt at forklare. Det
planlægges at arbejde med dette fænomen (A. E. Nielsen).
1.1.10 Rytmiske fældninger
I dette projekt vil vi undersøge årsagen til, at nogle elektrolytter
ved udfældning i en gel kan danne rytmiske
figurer, mens andre tilsyneladende ikke kan. Fænomenet
i sig selv har måske ikke nogen praktisk anvendelse,
men er en udfordring, når man arbejder med
fældningskinetik — og dækker højst sandsynligt over
vigtige detaljer, som endnu ikke er opklaret (A. E.
Nielsen).
1.2 Statistiske og deterministiske modeller for makroskopiske
systemer
I den statistiske fysik (Statistical Mechanics, Thermodynamics)
opstilles modeller for systemer af mange
undersystemer (atomer og molekyler). Disse modeller
vil oftest være så komplicerede, at de ikke lader sig løse
på anden måde end numerisk ved hjælp af en datamat
og oftest vil beregningerne være så omfattende, at det
kræver megen regnetid — eller endnu ikke lader sig løse
med den nuværende generation af datamater. I inde354
Universitetets årbog 1986
værende år har jeg arbejdet med tre forskellige problemstillinger
(modeller) (S. Toxværd).
1.2.1 Statistiske modeller for molekyler
Ofte vil man med fordel kunne bestemme et makromolekyles
struktur, fx en polymers, ved anvendelse af
en model, hvor de enkelte undersystemer bevæger sig
statistisk, men korreleret således at molekylets struktur
er bevaret (båndlængder, vinkler etc.). Fordelen
ved en statistisk beskrivelse i forhold til den eksakte er,
at man kan midle over undersystemernes opførsel. En
statistisk model for en polymer er blevet udarbejdet og
optaget i Journal of Chemical Physics (S. Toxværd).
1.2.2 Struktur og thermodynamik af en krystal-væske
zone
I dette projekt analyseres de lovmæssigheder der gælder
for struktur-overgang i zonen mellem en krystal og
væske. Desuden bestemmes dets tidsalhængige opførsel
herunder diffusions-hastigheden for partikler i zonen.
Projektet udføres i samarbejde med forskere fra
University of Sevilla, Spanien (S. Toxværd).
1.2.3 Analyse af stofs trykafhængighed
Analysen viser at det er relativt simpelt at kontrollere
trykket i en datamat-tryk termostat ved at koble nogle
friktions led til bevægelses ligningerne. Arbejdet er offentliggjort
i Phys.Rev.A (S. Toxværd).
1.3 Infrarød spektroskopi
Bestemmelse af de frekvenser, ved hvilke en kemisk
forbindelse absorberer infrarød stråling, giver oplysning
om atomernes (mekaniske) svingningsfrekvenser
i molekylerne, og gør det muligt at drage slutninger
vedrørende molekylernes symmetri og struktur, samt
at bestemme størrelsen af de kræfter, som virker mellem
atomerne i det pågældende molekyle.
Udmåling af den såkaldte finstruktur i de infrarøde
absorptionsbånd (skyldes molekylernes rotation) for
simple organiske molekyler i gasfasen giver oplysninger
om bl.a. molekylernes inerti-momenter (afhænger
af bindingslængder og af vinkler mellem bindingerne)
og størrelsen af deres centrifugaldeformation (afhænger
afkræfterne mellem atomerne i molekylerne).
For selv de simpleste organiske molekyler, fx methan,
kan opbygningen (konfigurationen) og de molekylære
data som fx bindingslængder og vinkler mellem
bindingerne samt atomernes svingningsfrekvenser
endnu ikke beregnes tilstrækkeligt nøjagtigt ved hjælp
af kvantemekanikken, men inertimomenter og svingningsfrekvenser
kan bestemmes eksperimentelt med
stor nøjagtighed ved hjælp af spektroskopiske metoder.
De nævnte størrelser er af betydning for molekylets
øvrige fysiske egenskaber og for dets evne til at reagere
kemisk, og kendskabet til dem har betydning som
en kontrol af de kvantemekaniske beregninger.
Ved at foretage målinger på molekyler, hvor et eller
flere atomer er ombyttet med andre isotoper, fx hydrogenatomer
(brintatomer) med deuteriumatomer (tunge
brintatomer), l4N-atoiner med l5-N-atomer, l2C-atomer
med HC-atomer og 54Fe-atomer med "Fe-atomer
fas supplerende oplysninger, som er nødvendige
for en nøjagtig bestemmelse af de molekylære data.
For tiden undersøges triformaldehydoxim og dettes
hydrochlorid. En undersøgelse af nogle specielle kompleksforbindelser
af nikkel, jern, mangan og vanadium
(alle med valensen 4) med triformaldehydoxim,
med henblik på at opklare disse forbindelsers konfiguration
(rumlige opbygning) er ved at være afsluttet
(Fl. A. Andersen).
2. Kemisk kybernetik
Et af biologiens vigtigste, uløste problemer er levende
systemers evne til spontant at opbygge høj organisation
(»spontan skabelse«) samt systemets selvstyring
af disse processer. Matematikeren Allan Turing viste
imidlertid i 1952, at simple (bio)-kemiske vækstsystemer
(autokatalytiske kemiske reaktioner) koblet til
diffusion, spontant kan opbygge veldefinerede koncentrations-
mønstre (»prepatterns«), der kan tænkes
at danne basis (»positional information«) for den differentierede
videre udfoldelse af cellernes arveegenskaber;
Når parametre som størrelsen af en celle eller
en cellekoloni (blastula), eller en enzymkoncentration,
vokser ud over veldefinerede grænser, vil systemet
automatisk danne sådanne inhomogene stabile
koncentrationsgradienter, uden nogen form for ydre
styring heraf.
Opbygningen af stabile rumlige morfogen gradienter,
tilsyneladende »ud af den blå luft«, kan være svær
at acceptere for den uindviede. Imidlertid er tilsvarende
fænomener velkendte eksperimentelt i andre grene
af videnskaben. Eksempler er overgang fra laminar
strømning til turbulens ved øgning af gennemstrømningshastigheden,
eller den såkaldte Benard-effekt,
hvor et tyndt lag væske, der opvarmes jævnt nedenfra,
bryder op i »bikubelignende« konvektions-mønstre.
Demonstrationen af at bl.a. »Turing strukturer« i kemiske
systemer er i overensstemmelse med thermodynamikkens
love førte i 1977 til I. Prigogines tildeling af
Nobelprisen i kemi. (Se Nicolis, G., Prigogine, I.; Selforganization
in nonequilibrium systems, New York -
London — Sydney — Toronto: Wiley, 1977). Tillige er
den matematiske behandling af self-organisation inden
for den række områder af fysik, kemi og biologi behandlet
i Springer Series on Synergetics. (Se Haken,
H.; Advanced Synergetics. Berlin — Heidelberg — New
York: Springer 1983).
Vi har vist analytisk matematisk (bifurcation theory),
at Turings mekanisme i en kugle (en celle, en blastula)
kan give anledning til spontan morfogen gradient
dannelse fra den ene (spontant dannede) pol til
den anden, samt til dannelse af et bipolært »prepattern
« med to poler og en koncentrations ring langs ækDet
lægevidenskabelige Fakultet 355
vator, et mønster, der er foreslået som et muligt prepattern
under celledelingsprocessen. Til EDB-simuleringen
af de beskrivende ikke-lineære partielle diffe!
rentialligninger har vi i 1978 udviklet et program, der
er 470 gange hurtigere end andre internationalt brugte
metoder, hvorved studiet af tredimensional mønsterdannelse
er muliggjort. Metoden bygger på numerisk
løsning af »stiff« differentialligninger (»sparse
matrices«). En forbedret version, der mindsker antallet
af »bank conflicts« på datamaten, og som tillader
fuld vektorisering er udviklet. Det nye produktionsprogram
afvikles med 160-190 MFLOPS (million floating
point operations per second) på CRAY X-MP/
22 maskinen i Julich, Vesttyskland, betjent fra Medicinsk-
kemisk Institut via EARN (European Academic
Research Network). De fundne mønstersekvenser i et
kugleformet område er vist at svare nøje til kromosomfordelinger
i en planktonart (radiolaren Aulacantha
Scolymantha), hvilket kan være en demonstration af,
at de teoretisk forudberegnede mønstre faktisk spiller
en rolle under celledeling. Tillige er det lykkedes at
gennemføre tilsvarende beregninger for langstrakte
celler (prolat sphæroide koordinater), hvorved cellens
opførsel under anaphase kan studeres. Også oblate
sphæroide koordinater er studeret (fladtrykt celle).
Det er hermed lykkedes at redegøre for et eksperiment
med et aparte resultat: Scott viste, at sammentrykte
søpindsvineæg undertiden deler sig direkte til 4 celler,
selv om der kun er to asters til stede. Der dannes to
normale celler, og to der ikke udvikler sig videre. Eksperimentet
er uforståeligt med gængse teorier for mitose
og cytokinese, baseret på interne egenskaber af
spindelen.
»Prepattern« teorien for mitose og cytokinese, baseret
på rumlig styring via Turing strukturer, kan
imidlertid forklare Scotts eksperiment: Ved simulering
af cellesammentrykningen på en datamat dannes
bl.a. et »prepattern« med 4 poler, der netop kan understøtte
de af Scott observerede fænomener. I gængse
modeller for mitosen er kræfterne på spindel-fibrene
proportionale med disses længde. Dette er imidlertid i
modstrid med eksperimentelle data for asymmetrisk
placerede trivalente kromosomer (med en fiber rettet
mod den ene pol og 2 fibre mod den anden). »Prepattern
« teorien giver en langt bedre kraftbalance for de
nævnte data.
»Prepattern« modellen kan tillige forklare, hvorfor
spindlen i en række celler er vinkelret på A-V aksen
(den animalsk-vegetative akse) i de to første delinger,
men parallel hermed i den tredie delingsfase. Dette er
hidtil ikke forklaret med gængse mitose modeller.
Det selvsamme krontolsystem spiller muligvis en
rolle i de nyligt observerede »prepatterns« i Drosophila
embryoer (seJ.Slack: »A Rosetta stone for pattern
formation in animals?«, Nature vol. 310, No.
5976, p 364, 1984). Eksperimentelt finder man, at der
ikke dannes en simpel stof gradient, men et »prepattern
« bestående af mindst 7 periodiske koncentrationsmaksima,
et resultat der er uforeneligt med simple
»source-sink« modeller, men forståeligt på basis af
Turings mekanisme.
Den mulighed foreligger, at naturen har udnyttet
Turing-lignende mekanismer, først til cytokinese, dernæst
til mitose og derpå til blastula — og simpel embryo
- organisation. Projektet er, som det fremgår, en
kombination af to internationalt højt prioriterede indsatsområder,
nemlig molekylær biologi og advanceret
numerisk matematik (EDB) for ikke-lineære systemer
på superdatamater (A. Hunding).
3. Organisk kemi
3.1 Undersøgelser over formaldehyd-glutaraldehyd—
blandinger og deres anvendelse som fikseringsmidler
I samarbejde med Biokemisk og Anatomisk Institut
ved Københavns Tandlægehøjskole undersøges enkeltkomponenter,
polymerisater og blandinger af polymerisater
af ovennævnte aldehyder blandt andet
med hensyn til fikseringsevne og reaktion med aminosyrer.
Strukturen af de nysyntetiserede fikseringsmidler
bestemmes ved spektroskopiske methoder.
3.2 S ti Ih end tsuljo nsyrede ri va te r (DNDS, DI DS og
S1TS) anvendes til undersøgelser over iontransport over
cellemembraner og til undersøgelser af nervebaner
I forbindelse med sådanne undersøgelser er det af betydning
at have rene stoffer, samt at kende deres struktur
(cis eller trans) og stabilitet. Vi arbejder med renfremstilling
af disse stoffer (der ikke kan købes i tilstrækkelig
ren form til mere nøjagtige undersøgelser),
samt udarbejder spektroskopiske metoder til strukturbestemmelse
af stofferne.
3.3 Undersøgelser over Methylgrønt-Pyromn farvning
I samarbejde med Pathologisk afdeling, Hvidovre
hospital og Anatomisk Institut A udføres undersøgelser
over denne farvemetodes specificitet og mekanisme.
Endvidere forsøger vi at udvikle farvemetoden, så
den kan benyttes til kvantitative bestemmelser; der
udvikles standardiserede farvemetoder og indflydelse
af pH, koncentration og temperatur undersøges.
3.4 Forbindelser af typen amider, amidiner, hydra/jdiner
og triazener danner grundstamme i mange forbindelser,
der benyttes i medicinen og til bekæmpelse af skadedyr
Vi arbejder med acyl-, sulfonyl- og phosphorylderivater
af nævnte stoftyper. Vore undersøgelser går ud på
at fremstille nye forbindelser i disse stofgrupper, undersøge
reaktiviteten overfor andre stofgrupper og
fastlægge strukturen og molekylære karakteristika ved
hjælp af spektroskopiske og røntgenkrystallografiske
metoder. De fundne resultater kan danne grundlag for
strukturaktivitetsundersøgelser affarmaka og bekæm•
356 Universitetets årbog 1986
pelsesmidler, samt tjene som modeller for undersøgelser
af metaboliske processer (P. Jakobsen, J. Wieczorkowski).
4. Teoretisk kemi
En væsentlig årsag til stoffers fysiske og kemiske egenskaber
er de kræfter, hvorved atomer og molekyler påvirker
hinanden. Disse kræfter bestemmer, hvorledes
atomer og molekyler udveksler energi og reagerer, når
de kolliderer. Beskrivelsen af disse kræfter er i hastig
udvikling af to grunde. Ny eksperimentel teknik, såsom
lasere og (beam) apparater, der producerer stråler
af molekyler, tillader målinger i nøje specificerede
tilstande, hvilket har ført til resultater af hidtil uset detalje
og nøjagtighed. Samtidig har elektronisk databehandling
af kollisionsforløbet og samspillet mellem teori
og eksperiment ført til ny viden om de fundamentale
kræfter og om selve forløbet af kollisionerne.
Konkrete eksempler på forskningsemner er kemiske
processer af betydning for konstruktion af lasere, reaktioner
i atmosfæren, adsorption på metaloverflader,
katalytiske reaktioner, energitransport og kollision
mellem »interstellare molekyler«, kemisk reaktionskinetik
og laser assisterede kemiske processer, samt
matematiske og numeriske metoder.
Instituttets personale arbejder på visse områder
sammen med andre forskere, hvoraf nogle er ansat ved
Københavns Universitet og andre i udlandet. Arbejdet
omfatter både udførelsen af beregninger på konkrete
systemer, som det fremgår af publikationslisten,
og den videre udvikling af beregningsmetoderne
(G.D.Billing).
5. Parameterestimering i biokemisk kinetik
5.1 Flux i NA I)-afhængige reaktioner i intakte rotteleverceller
Formålet med projektet er at belyse kinetikken af og
vekselvirkningen mellem reaktioner katalyseret af cytoplasmatiske,
NAD-afhængige dehydro-genaser i
suspensioner af rotteleverceller. Undersøgelserne udføres
ved at følge omsætningen med tiden af tritium fra
specifikt tritierede substrater (xylitol, lactat, ethanol,
glycerol) under forskellige metaboliske forhold. Ved
hjælp af en model over de forventede reaktioner i cytoplasmaet
er det muligt at beregne reaktionshastigheder
i den intakte celle, som ikke kan måles på anden vis
(A. Hunding, i samarbejde med Niels Grunnet, Constance
Vind, Biokemisk Inst. A).
Gæster:
Paz Padilla, University Complutence Madrid, Spanien.
Gæsteforsker ved instituttet i perioden 1.8.-
31.9.1986.
Kongresdeltagelse:
Jørgen Christoffersen har forelæst ved International
Association for Dental Research. Continental European
Division. Scandinavian Association for Dental Researchjuni
26.-28. 1986, Netherlands Congress Center.
The Hague, the Netherlands.
Gert Due Billing har fra 16.-26. marts 1986 forelæst
ved University of Cambridge, England samt 21. november
1986, Minisymposium om kemisk Reaktions
dynamik, Århus Universitet.
Axel Hunding har deltaget med »Prepattern simulation
on supercomputers«, august 1986, MIDIT
workshop, Copenhagen.
Søren Toxværd har deltaget i »Etablering af CERAFACS
«, 24.-26. marts 1986, Toulouse, Frankrig
samt Solution of the generalized Langevin equation,
9.-17. august 1986, Statphys Boston, USA.
Rejser:
G. D. Billing har foretaget rejse i forbindelse med
forskningsprojekt til University of Bari, Italien 6. maj-
31.juli 1986.
Publikationer:
Andersen, A.P., Lyon, H., Jakobsen, P, Høyer, P.E.:
N ucleic acid staining with the methyl green pyronin
method. Histochemistry 84, s. 279-80, Vesttyskland
1986.
-, Jakobsen, P, Lyon, H., Høyer, PE.: Purification of
Methyl Green using polyamide. The Histochemical
Journal 18, s. 461-62, England 1986.
Andersen, F.A., Jensen, K.A.: The Configuration of
Transition Metal Coordination Compounds Containing
the Anion of Hexahydro-l,3,5-triazine-
1,3,5-triol. Journal of Molecular Structure 141, s.
441-45, Amsterdam 1986.
Arends, J., Schuthof, J., Christoffersen, J.: Inhibition
of Enamel Demineralization by Albumin in vitro.
Caries Research 20, s. 337-40, Basel 1986.
Arends, J., Christoffersen, J.: Letter to the Editor.
Journal of Dental Research 65, s. 1031, Washington,
D. C. 1986.
-, Christoffersen, J.: The Nature of Early Caries Lesions
in Enamel. Journal of Dental Research 65, s.
2-11, Washington, D.C. 1986.
Billing, G.D.: Semiclassical calculation of cross sections
for vibration - rotation energy transfer in HFHF
collisions. J. Chem. Phys. 84, s. 2593-603, USA
1986.
—: Comparison of Quantum Mechanical and Semiclassical
Cross Sections and Rate Constants for Vibrational
Relaxation of N2 and CO colliding with 4.
Chem. Phys 107, s. 39-46, Holland 1986.
-, Diercksen, G.H.F: Rate Constauts for Rotational
Excitation of Ammonia colliding with Hydrogen.
Chem. Phys 105, s. 145-58, Holland 1986.
Semiclassical Calculation of Energy Transfer in Polyatomic
Molecules XII. Organic Molecules.
Chem.Phys 104, s. 19-28, Holland 1986.
Det lægevidenskabelige Fakultet 357
Billing, G.D., Cacciatore, M.: Semiclassical Calculation
of the Probability for Formation of CO2 on
a Pt (111) surface. Chemical Physics 103, s. 137-
50, Holland 1986.
Laser Absorption Spectra: Influence of Collisions.
Chemical Physics Letters 127, s. 269-77, Holland
1986.
—; Vibration-Vibration and Vibration-Translation
Energy Transfer, Including Multiquantum Transitions
in Atom-Diatom and Diatom-Diatom Collisions.
Topics in Current Physics, vol. 39: Nonequilibrium
Vibrational Kinetics, M. Capitelli, s.
85-112, Berlin 1986.
—: Nobelprisen i kemi 1986. Dansk kemi 12, s. 372-
75, København 1986.
Broquier, M., Picard-Bersellini, A., Aroui, H., Hall,
J., Billing, G.D.: Rotational Excitation of NH3
colliding with He: Experiments and Theoretical
Calculations. Proceedings of the 15th International
Symposium on Rarefied Gas Dynamics, Vol.
I, V. BofTi, C. Cerciqnani, s. 355-66, Stuttgart
1986.
Christoffersen, J., Arends, J.: Reflektioner over tidlige
stadier af carieslæsioner i emalje. Tandlægebladet
90, s. 765-67, Århus 1986.
Christoffersen, M.R., Christoffersen, J., Ibsen, P,
Ipsen, H.H.: Adsorption of Ovalbumin on calcium
hydroxyapatite crystals. Colloids and Surfaces
18, s. 1-8, Amsterdam 1986.
Hunding, A.: Turing structures in cytokinesis, Mitosis
and early Embryogenesis. Sel forganization by
Nonlinear irreversible processes, W. Ebeling, H.
Ulbricht, s. 158-63, Berlin 1986.
Høyer, P.E., Lyon, H., Jakobsen, P, Høyer, P.E.:
Standardized Methyl Green-Pyronin Y procedures
using pure dyes. Histochemical Journal 18, s.
90-94, USA 1986.
Jakobsen, P, Waldorff, S.: Determination of Digoxin,
Digoxigenin and Dihydrodigoxigenin in urine
by Extraction, Derivatization and High-performance
liquid Chromatography. Journal of Chromatography
382, s. 349-54, Holland 1986.
Jolicard, G., Billing, G.D.: Time-dependent Perturbation:
A Recursive Generation of the Transition
Amplitudes between Bound States. Chem. Phys.
104, s. 357-70, Holland 1986.
Lyon, H., Barer, M.R., Andersen, A P, Jakobsen,
P, Høyer, P.E.: Methyl Green-Pyronin Stain.
Standardization and Quantitation of Diagnostic
Staining in Cytology, M. E. Boon, L. P. Kok, s.
60-64, 123, Leyden 1986.
Nielsen, A.E.: Mechanisms and rate laws in electrolyte
crystal growth from aqueous solution. Geochemical
Processes at Mineral Surfaces — ACS
Symposium series 323, J. A. Davis, K. F. Hayes,
s. 600-14, Washington D.C. 1986.
-, Altintas, N.D.: Growth and dissolution kinetics of
aluminium fluoride trihydrate crystals. Journal of
Crystal Growth 69, s. 213-30, Amsterdam 1984.
—, Toft, J.M.: Electrolyte crystal growth kinetics.
, Journal of Crystal Growth 67, s. 278-88, Amsterdam
1984.
—: Electrolyte crystal growth mechanisms. Journal of
Crystal Growth 67, s. 289-310, Amsterdam 1984.
Toxværd, S.: Fractal dimension of classical mechanical
trajectories. Physics Letters A 114A, s. 159-
60, Holland 1986.
—: Computer simulation of a phase transition at constant
temp erature and pressure. Physical Review
A 34, s. 1495-98, New York 1986.
Axel Hunding
5. Psykokemisk Institut
Historie:
I 1898 oprettedes Københavns Universitets Psykiatriske
Laboratorium under det fungerende professorat i
psykiatri på Københavns Kommunehospitals 6. afdeling.
I 1933 flyttede laboratoriet til den nyopførte Psykiatriske
Klinik på Rigshospitalet.
I 1968 blev Københavns Universitets Psykiatriske
Laboratorium delt, således at den neuropatologiske
del overførtes til den patologiske anatomi under navnet
Neuropatologisk Institut.
Laboratorierne på Psykiatrisk Afdeling O ændrede
samtidig navn til Københavns Universitets Psykokemiske
Institut.
VIP: Antal årsværk: 4.
Professor: OleJ. Rafaelsen.
Lektorer: Ole Steen Jørgensen, Erling T. Mellerup,
Per K. Plenge, Råben Rosenberg (orlov).
TAP: Antal årsværk: 2.
Sekretær: Anne Lise Grøndahl.
Fondslønnede laboranter: Bente G. Bennike, Gyda
Centervall.
Forskningsvirksomhed:
Fra opførelsen af Rigshospitalets psykiatriske Afdeling
O. i 1934, har der været placeret et universitetsforskningsinstitut
i bygningen. Det var og er hensigten
at fremme en integration mellem teoretisk og klinisk
forskning.
Psykokemisk Institut har til stadighed stræbt efter
en forskningsindsats, der virkeliggør disse ideer. For
nærværende realiseres dette via 3 hovedprojekter:
1. Neurotransmittere og neuromodulatorer i cerebrospinalvæsken
hos depressive patienter.
358 Universitetets årbog 1986
2. Receptorer for antidepressive psykofarmaka.
3. Hjerneproteiner af betydning for centralnervesystemets
fleksibilitet og regeneration.
Alle 3 hovedlinier karakteriseres ved en stadig vekslen
mellem teoretiske, dyreeksperimentelle undersøgelser
og en afprøvning af indvundne resultater på
prøver af væv og vævsvæsker fra normale personer og
patienter med psykiatriske lidelser, spec. depressioner.
Hovedprojekt 1 og 2 angriber problemer omkring
depressioners underinddeling i grupper med forskellig
biologisk profil og en deraf følgende forskellig reaktivitet
over for forskellige klasser og typer af antidepressive
psykofarmaka. Denne forskning rummer derfor
perspektiver såvel for en mere nuanceret og effektiv
patientbehandling som for en bedre vejledning for medicinalindustrien
i søgningen efter nye lægemidler
med et gunstigere forhold mellem ønskede og uønskede
virkninger.
Det hjerneprotein-centrerede hovedprojekt er i disse
år af mere neurologisk observans og rummer perspektiver
i forbindelse med transplantation af føtale
nerveceller. Herved har det både relation til den forskning,
der udføres afNeurobiologisk Forskningsgruppe
på Rigshospitalets psykiatriske Afdeling O, og til
forskningen omkring behandlingen af Parkinson's
sygdom.
1. Neurotransmittere og neuromodulatorer i cerebrospinalvæsken
hos depressive patienter
Depressioner udgør en væsentlig del af de sygelige og
existentielle problemer i befolkningen. Tidligere mente
man at 1-2% af alle individer ville gennemleve en
eller flere alvorlige depressioner i løbet af livet, men
nyere undersøgelser fra Danmark og Sverige viser højere
tal. Mest bemærkelsesværdigt er opgørelser fra
praktiserende læger i Schweiz og befolkningsundersøgelser
i U.S.A., der tyder på at 5-10 % af praktiserende
lægers patienter har depressive klager i løbet af et tilfældigt
udvalgt år. Langt fra alle disse klager skal behandles
psykofarmakologisk — eller psykoterapeutisk
— men det udsiger at psykisk inkompensation formentlig
i vore dages vestlige samfund er mindst lige så udbredt
som fysisk (= somatisk) inkompensation eller
sygdomsoplevelse.
Med fremkomsten af antidepressive lægemidler i
1950'erne ændredes behandlingsmulighederne for de
alvorlige depressioner radikalt. Tidligere havde barbitursyresovemidler,
morfika og sidst elstimulation
været enerådende. Man fik nu lo hovedtyper affarmaka.
Først MAO-hæmmere (monoaminoxidase-inhibitorer),
senere cykliske antidepressiva.
Begge farmaka-typer øgede koncentrationerne af
visse aminer (noradrenalin, serotonin (ogdopamin)) i
centralnervesystemets neuronspalter. En øget impulstrafik
måtte følge heraf, og udfra dette knæsattes en amin-
hypotese om depressioners opståen og behandling.
Ved depressioner var der mangel på neurohormoner
(= aminer). Alle former for medikamental antidepressiv
behandling øgede aminmængderne i nervespalterne
— og derved hævedes depressionen.
Det næste skridt i beviskæden måtte være at påvise
ændringer i aminerne og deres nedbrydningsprodukter
(= metaboliter) hos depressive patienter før og efter
behandling.
I princippet udforskedes dette i legemsvæsker; blod,
urin og cerebrospinalvæske.
Generelt må det siges, at lidet kom ud deraf. Blodog
urinundersøgelserne blev opgivet, da alle fandt at
ændringer heri kun i meget ringe omfang afspejlede
ændringer i centralnervesystemet.
Derimod fandt flere forskergrupper at cerebrospinalvæsken
(CSF) indeholdt mindre 5-HIAA (5-hydroxyindoleddikesyre)
ved depressioner, og især hvis
patienterne huskede tanker om selvmord.
Psykokemisk Institut i samarbejde med RH's psykiatriske
Afdeling O. og en række forskergrupper i indog
udland har i snart femten år stræbt efter at verificere
eller falsificere fund og hypoteser på dette felt. I et
nyt patientmateriale har vi endnu engang måttet afkræfte,
at 5-HIAA skulle være nedsat. Analyserne
blev udført af prof. Christer Alling og hans gruppe ved
Lunds Universitet ved hjælp af massespektometri/
fragmentografi, en teknik der nyder international anerkendelse
som uovertruffen.
Mens metabolitundersøgelserne således også på
dette nye patientmateriale var negative, så var analyserne
af modersubstanserne, altså selve neurohormonerne,
overraskende positive.
Vi har tidligere i to materialer fundet lavt indhold af
adrenalin, men normalt noradrenalin, i cerebrospinalvæsken.
I den nu afsluttede undersøgelsesrække blev også
dopamin (overlæge Niels Juel Christensen, KAS Herlev)
og serotonin (Dr. Markku Linnoila, National Institute
of Mental Health, Bethesda, Md., U.S.A.) analyseret.
Begge viste forhøjede værdier ved depression. For
serotonins vedkommende viste det sig at behandling
af den depressive tilstand med elstimulation eller
MAO-hæmmere (monoaminoxidase- inhibitorer) førte
til en yderligere stigning i serotoninindholdet, mens
behandling med klassisk tricyklisk antidepressivt lægemiddel
som amitriptylin førte til et fald. Med den
påviste øgning af dopaminindholdet i cerebrospinalvæsken
hos depressive patienter har tilhængerne af en
rolle for dopamin i depressive tilstandes biologiske
korrelat faet et ikke uvæsentligt argument i hænde.
Alt i alt viser vore fund, at undersøgelser udelukkende
af metaboliter kan give et udynamisk og ukorrekt
billede afet biologisk forløb, der først kan fuldt belyses,
når også de involverede neurotransmittere og
neuromodulatorer bliver udforsket. Og måske allervigtigst
synes det nu klart, at depressioners biologiske
Det lægevidenskabelige Fakultet 359
aspekter næppe skyldes en fejlfunktion af et enkelt
transmitter-system, men snarere en manglende balance
mellem flere (Ole J. Rafaelsen i samarbejde med
Annette Gjerris, Christer Alling, Niels Juel Christensen,
Markku Linnoila).
2. Receptorer for antidepressive farmaka
I 1958 opdagede man at et tricyklisk iminodibenzylderivat,
imipramin, var i stand til at hæve stemningslejet
hos deprimerede patienter. Selv om man på det tidspunkt
kendte den antidepressive effekt af kemisk eller
elektrisk inducerede kramper, og selv om man året før
havde indført de såkaldte monoaminoxidasehæmmere
i behandlingen af depressioner, blev det imipramin
og andre nært beslægtede tricykliske antidepressiva,
der i de følgende år blev den foretrukne antidepressive
behandling.
Man fandt hurtigt en række biokemiske virkninger
af de tricykliske antidepressiva, og blandt disse virkninger
var der især en som blev anset for at være central
for den antidepressive effekt. Denne virkning er en
hæmning af transporten af henholdsvis noradrenalin
og serotonin fra den synaptiske kløft og ind i det præsynaptiske
komplex. Hæmningen af transporten medfører
at koncentrationen af de to neurotransmittere
stiger i den synaptiske kløft, hvilket dels kan medføre
en øget postsynaptisk påvirkning dels over en længere
periode kan ændre antallet af receptorer for de to neurotransmittere.
For nogle år siden opdagede man en receptor for imipramin
lokaliseret på selve serotonintransportmekanismen.
Denne receptor bandt også de fleste andre
tricykliske antidepressiva foruden en række selektive
serotonintransporthæmmere, der alle var blevet udviklet
med en potentiel antidepressiv virkning for øje.
En del undersøgelser har endvidere vist at imipraminreceptoren
lokaliseret på thrombocytternes serotonintransportmekanisme
findes i nedsat antal hos deprimerede
patienter (jfr. årbogen for 1985).
Et af problemerne vedrørende antidepressiva er
spørgsmålet om hvilket af de efterhånden mange eksisterende
stoffer (ca. 100), der er bedst. Kontrollerede
dobbeltblinde, kliniske undersøgelser, har ikke kunnet
pege på antidepressiva, der er klart bedre end andre.
Ingen af de i dag anvendte antidepressiva er feks. ligeså
effektive som elstimulationsbehandling når det gælder
antallet af patienter, der bedres af behandlingen;
og ingen antidepressiva virker særligt hurtigt, dvs. på
mindre end 14 dage. Med disse forhold in mente, findes
der en del åbne undersøgelser samt en række anekdotiske
meddelelser, der tyder på at chlorimipramin
er et af de mest effektive antidepressivt virkende stoffer.
Denne opfattelse afspejles også i det forhold at
chlorimipramin hyppigt anvendes som referencemedikamentet
i kliniske afprøvninger af nye antidepressiva,
eller som teststof når antidepressiv medicin afprøves
på andre diagnostiske grupper.
I en sådan undersøgelse af forskellige antidepressivas
virkning på kroniske psykogene smerter (jf. årbogen
for 1985) analyserede vi imipraminreceptorer på
.thrombocytmembraner fra de pågældende patienter
og opdagede herved, at imipraminreceptoren næsten
var forsvundet hos de patienter, der blev behandlet
med chlorimipramin. En simpel forklaring på dette
fund ville være, at chlorimipramin forblev i thrombocytmembranerne
under oprensning og præparation
og herved påvirkede analysen; dette så imidlertid ikke
ud til at være tilfældet. Yderligere fandt vi at thrombocytter
eller thrombocytmembraner der in vitro blev
behandlet med chlorimipramin i subkliniske koncentrationer,
mistede deres imipraminreceptorer.
Undersøgelser på frivillige forsøgspersoner viste, at
chlorimipramin i en enkelt dosis allerede på 3 timer reducerede
antallet af imipraminreceptorer og at det
derefter tog 8-10 dage før antallet af receptorer igen
var normalt.
Da imipraminreceptoren i dag opfattes som en
præsynaptisk receptor hvis funktion er at regulere serotonintransporten,
undersøgte vi hvad inaktiveringen
af imipraminreceptorer betød for denne transport.
Det så ud til at serotonintransporten var uafhængig
af imipraminreceptorens tilstedeværelse.
Yderligere tydede undersøgelserne på at imipramin
var i stand til at hæmme serotonintransporten, til
trods for at imipramin ikke længere kunne bindes til
sin receptor. •
En del andre antidepressiva bl.a. paroxetin bindes
endnu stærkere til serotonintransportmolekylet end imipramin,
men ikke nødvendigvis til den samme receptor.
Paroxetinbindingen påvirkes også af chlorimipramin,
men langt svagere end imipraminbindingen.
For at forklare disse og andre fund arbejder vi nu
med en model hvor imipraminreceptoren opfattes som
et område på serotonintransportkomplexet, der rummer
et vist antal kemiske grupper, der kan danne bindinger
(ion-, hydrogen-, hydrofobe bindinger) med imipraminmolekylet.
Paroxetinreceptoren opfattes
som et tilsvarende område, der kan være helt eller delvis
identisk med imipraminreceptoren. Den langt
stærkere paroxetinbinding kunne eventuelt betyde, at
dette stof dannede bindinger med flere grupper end
det er tilfældet for imipramin. Ved chlorimipraminbehandlingen
kan man forestille sig at der sker en irreversibel
(?) ændring i en eller flere af de bindende
grupper på proteinets overflade, således at imipraminbindingen
ikke længere kan finde sted, mens paroxetinbindingen
bliver svagere.
Den fundne virkning af chlorimipramin har to aspekter,
dels et biokemisk, dels et klinisk idet virkningen
af chlorimipramin endnu ikke er set med noget andet
anvendt antidepressivt stof. Udover de her nævnte
undersøgelser har vi i 1986 fortsat de i årbogen for
1985 beskrevne kliniske undersøgelser (Erling T. Mellerup,
Per Plenge).
360 Universitetets årbog 1986
3. NCAM og D3-protein som markører for synapsedynamikken
efter hjerneskader
Ikke bare ved nervesystemets dannelse, men også ved
dets vedligeholdelse i den voksne organisme, spiller
forskellige vækstfaktorer en væsentlig rolle. Mange
vækstfaktorer er efterhånden blevet molekylært karakteriseret,
heriblandt NGF (nerve growth factor), EGF
(epidermal growth factor), GMF (glial maturation
factor) og insulin-lignende stoffer. Det må antages, at
efter læsioner eller toksisk påvirkning af centralnervesystemet
sker der dels et primært henfald af nerveceller
og dels et senere henfald af nerveceller og nervekoblinger
(synapser) på grund af manglende vækst- og
vedligeholdelsesstoffer. Til at følge synapsedynamikken
efter hjerneskader kan anvendes markører for nervecellens
status; dels specifikke, såsom neurotransmitterreceptorer,
og dels generelle som de på Psykokemisk
Institut undersøgte neuronmembran antigener;
NCAM (D2-protein) og D3-protein.
NCAM er en dynamisk markør - koncentrationen
falder hvis modne synapser destrueres, mens på den
anden side koncentrationen stiger når nye synapser er
under dannelse. Derimod er D3-protein en statisk
markør for modne synapser —koncentrationen vil være
lav hvis modne synapser er i undertal, enten fordi de
destrueres hurtigere end de dannes eller fordi et ligevægtsniveau
er nået med nedsat synapsetæthed.
NCAM og D3-protein har fungeret som markører i
adskillige tidligere undersøgelser. Som eksempler kan
nævnes undersøgelserne over elektrokonvulsiv stimulation
af rotter, i hvilke det kunne påvises, at NCAM
koncentrationen efter 4 uger steg signifikant, svarende
til øget synaptisk remodellering. Når alkoholen blev
taget fra alkoholintoxikerede rotter blev koncentrationen
af D3-protein mindsket. Dette kunne fortolkes
som en kraftigt øget synapseomsætning. Studier af rotter
i en indlæringssituation har endvidere vist at
NCAM og D3-protein kan bruges som markører for
synaptisk remodellering i forbindelse med hypothesefrustrationer
og som markører for hjernens øgede
modning i et beriget miljø. Endeligt bør det bemærkes,
at i studier på post-mortem human hjerne har vores
markører kunnet påvise en øget synapsekoncentration
i frontal cortex fra depressive patienter.
Brugen af NCAM og D3-protein som markører for
synapsedynamik er i år blevet nærmere undersøgt i
forbindelse med experimentel hjerneskade på mus og
rotter. Vi har dels undersøgt mus med arvelige hjerneskader
og dels rotter med mekaniske læsioner i
hjernen.
I samarbejde med Rigshospitalets Institut for eksperimentel
Patologi blev etableret en avlskultur af
staggerer og weaver mutantmus. Disse mutantmusmus
har en meget lav koncentration af D3-protein i
deres lillehjerne (omkring 30% af koncentrationen i
normal musehjerne), antagelig afspejlende en nedsat
mængde af modne synapser, forårsaget af de manglende
granulaceller. NCAM koncentrationen er hos
voksne mutantmus næsten normal, selv om NCAM
udvikles forsinket, og i en lang periode hovedsageligt
består af den umodne form med meget bundet polysialinsyre.
Ved læsionsstudier har vi kunnet anvende NCAM
og D3-protein som generelle markører for synaptisk
remodellering og synapsekoncentration. Efter læsion
på rotter af nervebanerne til nukleus ruber har vi
kunnet vise en tidsafhængig stigning i NCAM koncentrationen
efterfulgt af et fald i både NCAM og
D3-protein koncentrationerne. Dette fortolker vi
som øget synaptisk remodellering, der langsomt
overtrumfes af degeneration (I samarbejde med I-
. Divac og J. Mogensen, Neurofysiologisk Institut).
Endvidere er det i samarbejde med J. Zimmer, Anatomisk
Institut, Århus Universitet, blevet påvist, at
også efter læsion af nervebanerne til hippocampus
kan synapsedynamikken evalueres med NCAM og
D3-protein.
Sammen med Donald Stein, The Brain Res. Lab.,
Clark University, Massachusetts, USA, har vi vist,
at en halvsidig læsion af rotters frontale hjernebark
forårsager degeneration, hvis omfang kan måles ved
hjælp af NCAM og D3-protein. Degenerationen sker
ikke bare i det nærliggende område, men også i den
modsidige hjernebark. Og mere vigtigt; et transplantat
af føtalt væv, anbragt istedet for det fjernede
væv, kan ikke bare afhjælpe skaderne i det nærliggende
hjerneområde, men også i det modsidige. Dette
tyder på, at transplantatet udskiller vækstfaktorer,
som forhindrer sekundær nedbrydning af synapser,
specielt i den modsidige hjernebark. Meget kunne
tyde på, at det generelt kan antages at hovedvirkningen
af transplantater er udskillelse af vækstfaktorer
og ikke dannelse af specifikke koblinger, idet de
sidstnævnte ofte kun findes i ringe antal og ikke udviser
korrelation til de fysiologiske virkninger af
transplantaterne. Vi vil nu påbegynde en undersøgelse
af forskellige vækstfaktorers indflydelse på regenereringen
af synapser efter hjernelæsioner. Herigennem
håber vi at kunne bidrage til en større viden
om behandlingsmuligheder efter hjerneskader (Ole
Steen Jørgensen).
Publikationer:
Avery, D.H., Wildschiødtz, G., Smallwood, R.G.,
Mart in, D., Rafaelsen, O.J.: Rem latency and core
temperature relationships in primary depression.
Acta psychiatr. scand. 74, s. 269-80, København
1986.
Bolwig, TG., Jørgensen, O.S.; Electroconvulsive
Therapy Effects on Synaptic Proteins. Electroconvulsive
Therapy Clinical and Basic Research Issues
462, s. 140-46, New York 1986.
Dam, H., Mellerup, E.T, Rafaelsen, O.J.; The TRH
Stimulation Test and the Dexamethasone SuppresDet
lægevidenskabelige Fakultet 361
sion Test in Depression. Psychiatry Research 17, s.
309-16, Holland 1986.
Gjerris, A., Rafaelsen, O.J., David, B.I., Christensen,
NJ.: Cerebrospinal fluid adrenaline in depressed
patients and the influence of different antidepressant
treatment modalities on catecholamines in rat
hypothalamus and cerebrospinal fluid. The sympathoadrenal
system, Niels Juel Christensen, Ole
Henriksen, Niels A. Lassen, s. 288-97, København
1986.
Jørgensen, O.S., Honegger, Development of neuronal
markers in aggregating fetal rat telencephalon
cells cultured in the presence of triio dothyronine.
Int. J. Devl.Neuroscience Vol. 4, No. 6, s. 519-
24, England 1986.
Meier, E., Jørgensen, O.S.: y-Aminobutyric Acid Affects
the Developmental Expression of Neuron-Associated
Proteins in Cerebellar Granule Cell Cultures.
Journal of Neurochemistry Vol. 46 No. 4, s.
1256-61, New York 1986.
Mellerup, E.T, Plenge, P: High affinity binding of
3H-paroxetine and 3H-imipramine to rat neuronalmembranes.
Psychophamacacology 89, s. 436-39,
Berlin-Heidelberg 1986.
—, Plenge, P; Chlorimipramine — but not imipramine
— rapidly reduces 3H-imipramine binding in
human platelet membranes. European Journal of
Pharmacology 126, s. 155-58, Utrecht, Holland
1986.
Møller, M., Jørgensen, O.S.: Localization of the neuronal
cell adhesion molecule D2-protein in explant
cultures of dorsal root ganglia by use of thecolloidal-
gold immunocytochemical techniue. Histochemistry
85, s. 395-401, Heidelberg 1986.
Plenge, P., Mellerup, E.T: Lithium and the Kidney:
Is on Daily Dose Better Than Two? Comprehensive
Psychiatry Vol. 27, No. 4, s. 336-42, New York
1986.
Rosenberg, R., Bech, R, Plenge, P, Mellerup, E., Rafaelsen,
O.J., Rasmussen, S., Rosenberg, N.: MAO
activity and 3H-imipramine binding in platelets
from patients with panic disorder. Nord. Psykiatr.
Tidsskr. 40, s. 440, Oslo 1986.
Ole J. Rafaelsen
Det lægevidenskabelige Fakultet 363
Patologi
1. Neuropatologisk Institut
Historie:
I 1898 oprettedes et psykiatrisk laboratorium i tilslutning
til Kommunehospitalets 6. afdeling. Laboratoriet
flyttede i 1934 sammen med professor Wimmer til
Rigshospitalets afdeling O, hvor det har haft lokaler til
1968. Laboratoriet blev på dette tidspunkt delt i et
psykokemisk institut og et neuropatologisk laboratorium,
der fik lokaler i den tidligere professorvilla ved Universitetets
Patologisk-anatomiske Institut. I 1972
ændredes laboratoriets betegnelse til Neuropatologisk
Institut, og siden 1976 har instituttet haft lokaler i Teilumbygningen.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 4,6.
Direktør: L. Klinken.
Lektorer: N. H. Diemer, H. Laursen (orlov).
Kandidatstipendiater: H. Benveniste, F. F.Johansen,
M.Nedergaard (til 1.9.86)
Gæsteforskere: M.Juhler, S.Holck, E. Nielsen, J. Rosenørn,
E. Valente, J. Reith.
TAP: Antal årsværk: 7,6.
Sekretærer: B. Christensen, L. Danjelsen.
Laboranter; Leif Kristensen, Lene Sjøstrøm, Ulla
Jensen, Jan Lauritsen, Berit Jensen, Ann Meisler, Lisbeth
Thatt Jensen.
Forskningsvirksomhed:
Instituttet arbejder både med eksperimentel og klinisk
neuropatologisk forskning. En del af forskningen foregår
på basis af instituttets servicevirksomhed overfor
Retsmedicinsk Institut og Rigshospitalet. Der foretages
histologiske, kvantitative morfologiske, immunhistokemiske,
autoradiografiske og ultrastrukturelle undersøgelser.
Instituttet er center for kvantitative autoradiografiske
og morfologiske undersøgelser af patologisk
hjernevæv og råder over et datamatstyret billedanalyseanlæg
til disse undersøgelser.
1. Iskæmi-gruppen
1.1 Gruppen søger at klarlægge mekanismer ved nervecelletabet
efter fokal og global cerebral iskæmi (afbrydelse
af hjernens blodtilførsel). Der anvendes en
model for forbigående global iskæmi: 20-min 4-kars
okklusion, samt en model for fokal iskæmi: afklemning
afa. cerebri media hos rotten (N. H. Diemer, H. Beneveniste,
M. Nedergaard, F. Fryd Johansen).
1.2 Undersøgelser af de peptiderge hippocampusneuroners
følsomhed for cerebral iskæmi hos rotten; Formålet
er på grundlag af hippocampusneuronernes neuropeptidindhold
at karakterisere de iskæmifølsomme
neuroner, specielt de non-pyramidale neuroner hvis
pato-fysiologiske rolle er utilstrækkelig belyst i denne
sammenhæng. Undersøgelserne har vist at de hiluslokaliserede
somatostatinerge neuroner bortfalder i den
tidlige postiskæmiske periode forud for det forsinkede
kvantitativt langt større CA-1 pyramidecelle tab. Undersøgelserne
er foretaget i samarbejde med lektor
Jens Zimmer, Anatomisk Institut B — Aarhus Universitet
(N. H. Diemer, H. Benveniste, F. Fryd Johansen).
1.3 Undersøgelse af postiskæmisk lokal EEG aktivitet
hos rotten: Formålet er at undersøge om der efter et
iskæmisk insult opstår excitatorisk hyperaktivitet i en
eller flere af regioner som innerverer den iskæmifølsomme
hippocampus CA-1 region. Der er foreløbig foretaget
indtil flere præliminære undersøgelser hvorunder
den endelige forsøgsprocedure er tilrettelagt. Undersøgelserne
foretages i samarbejde med forskningsstipendiat
David Barry, Neurobiologisk Arbejdsgruppe
— Rigshospitalets afd. O (N. H. Diemer,
H. Benveniste, F. Fryd Johansen).
1.4 Fortsatte undersøgelser af den protektive effekt
ved denervering af de afferente glutamaterge baner til
hippocampus før og efter iskæmi hos rotten: Formålet
er at undersøge, hvilke baner der genererer det iskæmiske
hippocampus neuronudfald, betydningen af postiskæmisk
denervering samt denerveringernes udbredelse
v.h.a. Fink-Heimer impregnation og 3H-l-prolin
transport. Undersøgelserne viser foreløbig at den
3-synaptiske glutamaterge neuronkæde fra entorhinal
cortex til hippocampus CA-1 regionen skal være intakt
for at generere fuldbyrdet (kontrol 90% neuronudfald)
iskæmisk CA-1 neuronudfald samt at postiskæmisk
Schafferotomi beskytter mod CA-1 neuronudfald.
En nærmere undersøgelse af de enkelte denerveringers
udbredelse er under udarbejdelse (N. H.
Diemer, H. Benveniste, F. Fryd Johansen).
1.5 Undersøgelse af hippocampus interneuronernes
postiskæmiske proteinsynthese op til fire dage efter insultet
hos rotten; Formålet er at undersøge om proteinsynthesen
i de interneuroner, som vi tidligere har
vist er morfologisk resistente over for transient cerebral
iskæmi, i den postiskæmiske fase påvirkes forskelligt
fra proteinsynthesen i de iskæmisk vulnerable CA-
1 pyramideceller. Det eksperimentelle arbejde er udført
og analyse af de eksponerede autoradiogrammer
er under udarbejdelse (N. H. Diemer, H. Benveniste,
F. Fryd Johansen).
1.6 Autoradiografiske undersøgelser af GABA-A,
GABA-B og benzodiazepin -receptorforandringer i
hippocampus op til fire dage efter cerebral iskæmi hos
364 Universitetets årbog 1986
rotten: Formålet er at undersøge om der efter iskæmi
opstår funktionelle forandringer i det inhibitoriske
GABAerge system i hippocampusregionen. Disse undersøgelser
er foretaget på såvel intakte som ensidigt
denerverede rotter. Det eksperimentelle arbejde er
udført og analyse af de eksponerede autoradiogrammer
er under udarbejdelse (N. H. Diemer, H. Benveniste,
F. Fryd Johansen).
1.7 Undersøgelse af iskæmi-tidens betydning for
overlevelse og neuropatologiske forandringer hos hyperglykæmiske
rotter hvor iskæmien induceres ved 4-
kars okklusion: Formålet er nærmere at karakterisere
sammenhængen mellem neuropatologiske forandringer
og neurologiske udfaldssymptomer (og overlevelse)
hos hyperglykæmiske rotter efter et iskæmisk insult.
Undersøgelsen viser at hyperglykæmiske
(>20mM plasma glukose) rotter kan overleve (> 4
dage) op til 8 minutters iskæmi. Ved disse korte iskæmi-
tider ses mindre end 5% hippocampus CA-1 neuronudfald,
men hyppigt specielt corticale ødemforandringer
og kramper i de første to postiskæmiske dage.
Som reference ses ved 20 minutters iskæmi på normoglykæmiske
dyr (4 mM < plasma glukose < 8
mM) mere end 90% hippocampus CA-1 neuronudfald,
men aldrig ødemforandringer og kramper (N.
H. Diemer, H. Benveniste, F. Fryd Johansen).
1.8 Undersøgelse af Ketamin's (R) indflydelse på
overlevelse og neuropatologiske forandringer hos rotter
med 14 minutters global iskæmi: Formålet er at
undersøge om systemisk indgift af Ketamin (R), der
menes at være en glutamat receptor antagonist, nedsætter
det postiskæmiske neuronudfald og ændre
overlevelsesraten ved Siemkowicz-Hansen's iskæmimodel
til induktion afkomplet global iskæmi. Undersøgelserne,
der udføres i samarbejde med overlæge Eugeniusz
Siemkowicz, Hvidovre Hospital, viser at
Ketamin (R) ikke nedsætter det neurologiske udfald
og nedsætter overlevelsesraten. I andre forsøg anvendes
en mikrodialyse probe, der, indopereret i hippocampus,
perfunderes med Ketamin (R) under og tre
timer efter iskæmi. Rottehjernen undersøges 4 dage
efter iskæmibehandling (N.H. Diemer, H. Benveniste,
F. Fryd Johansen).
1.9 Undersøgelse af receptoraffiniteten for koblingsproduktet
AMPA-BSA: Formålet er at undersøge om
den glutamatreceptor-specifikke ligand ABPA ved
kobling til et makromolekyle BSA bevarer sin receptorspecificitet
og dermed kan anvendes til ultrastrukturel
påvisning af AMPA-receptorens lokalisation på
iskæmi-vulnerable nerveceller. Vore undersøgelser
har vist at alkylering af ABPA til BSA danner et koblingsprodukt
som displacerer mindre end 20% af det
receptorbundne AMPA i et AMPA-receptorassay.
Undersøgelserne er foretaget i samarbejde med adjunkt
Elsebeth 0. Nielsen og forskningsprofessor
Povl Krogsgaard-Larsen, Farmaceutisk Højskole
(N. H. Diemer, F. Fryd Johansen).
1.10 Tidligere undersøgelser har vist, at der i en kort
tidsperiode efter cerebral iskæmi forekommer øget
deoxyglukoseoptagelse (tracer for glukosestofskiftet)
hos normoglykæmiske dyr, mens dette ikke er tilfældet
hos hyperglykæmiske dyr. Undersøgelser ved
hjælp af mikrodialyseteknikken tyder på at øget ekstracellulært
kalium er mediator for dette fænomen
(postiskæmisk »spreading depression«), men at en
nedsættelse af hjernens glukosekoncentration også er
involveret. Forsøgene har vist at glutamatfrigørelsen
under kaliumstimulation er lige stor hos normo- og
hyperglykæmiske dyr. Undersøgelserne, der udføres i
samarbejde med Forskningsprofessor Povl Krogsgaard-
Larsen og seniorstipendiat Elsebet 0. Nielsen,
Farmaceutisk Højskole, fortsætter med registrering af
glutamatantagonisters effekt på den øgede deoxyglukoseoptagelse
(N.H. Diemer, H. Benveniste, F. Fryd
Johansen).
1.11 Autoradiografiske undersøgelser af AMPA-receptoren
efter cerebral iskæmi har vist tab af AMPAbinding
i hippocampus CA-1 regionen, mens der er
en øgning i fascia dentata. Betydningen af disse forandringer
for den postiskæmiske elektriske hyperraktivitet
undersøges, herunder om ændringerne af
NMDA-receptoren. Forsøgene udføres i samarbejde
med P. Krogsgaard-Larsen, Farmaceutisk Højskole
og B. Meldrum, Institute of Psychiatry, London,
England (N. H. Diemer, E. Valente, F. Fryd Johansen).
1.12 Undersøgelse af rottehjernens regionale glucoseomsætning
og gennemblødning efter implantation
af et mikrodialyse fiber i hippocampus. Mikrodialyseteknikken
anvendes til monitorering af extracellulære
transmittere og calcium under og efter iskæmi.
Undersøgelsen viste, at både glukosemetabolisme
samt gennemblødning er forstyrret op til to timer efter
implantationen. Først 24 timer efter implantationen
er disse to parametre normaliseret (N. H.
Diemer, H. Benveniste).
1.13 Undersøgelse af hjernevævsreaktioner efter implantation
af mikrodialysefiberet i hippocampus. Et
døgn efter indoperation af mikrodialyse proben ses
overvejende normal neuropil omkring fiberet; Vævsødem,
spredte ansamlinger af erytrocyter samt neutrofile
granulocytter kan af og til observeres langs fiberet.
Astrocyt hypertrofi ses 3 dage senere, og proben
ses omgivet af hypertrofiske astrocyt processer i
op til 100 um's afstand. En uge efter implantation ses
reticulin positive fibre, senere collagen aflejring.
Konklusionen af de foran nævnte og disse undersøDet
lægevidenskabelige Fakultet 365
gelser er, at det optimale tidspunkt for anvendelse af
mikrodialysefiberen er 24 timer efter implantation
(N. H. Diemer, H. Benveniste).
1.14 Undersøgelse af ændringer af membranpermeabilitet
i hippocampus efter 20 min iskæmi hos rotten.
Ved at injicere en bolus i fiberen bestående af mannitol
og inulin i kendt forhold bestemmes forskellen i fordelingsrum
mellem de to molekyler. Extraktioner, og
dermed forskel i fordelingsrum er bestemt umiddelbart
før og 5 min efter en 10 mins periode af global iskæmi.
Analyse af resultaterne pågår og undersøgelserne
suppleres med en autoradiografisk bestemmelse
af fordelingsrum for de to tracere, inulin og mannitol
efter iskæmi (N. H. Diemer, H. Benveniste).
1.15 Undersøgelser af neurotransmitterne glutamat
og aspartats betydning for nervecelletabet i hippocampus
efter cerebral iskæmi hos rotten: Tidligere undersøgelser
foretaget af iskæmigruppen har vist, at
overskæring af visse nervebaner (denervering) til hippocampus
beskytter pyramideceller i hippocampus
mod iskæmi. Ved at implantere mikrodialyse prober i
den denerverede hippocampus, måles extracellulær
koncentrationen af transmittere under iskæmi. Formålet
med undersøgelsen er at fa oplyst om, hvorvidt
transmitterstigningen stadig ses under iskæmi efter
denervering. Projektet udføres i samarbejde med Professer
A. Hambergers forskningsgruppe i Goteborg
(N. H. Diemer, H. Benveniste).
1.16 Under cerebral iskæmi hos rotten ses et fald i
den extracellulære koncentration af calcium. Calcium
ophobes i cellerne under iskæmi og igangsætter
skadelige processer. Mikrodialyse teknikken kan registrere
Ca++-faldet under iskæmi, og kan i modsætning
til den ion-selektive mikroelektrode kvantitere
faldet. En ny calciumantagonist, der er udviklet af
Ferrosan vil blive indgivet gennem proben, samtidig
med at Ca++ registreres under iskæmi. Hvis stoffet
kan forhindre den intracellulære calciumophobning,
vil undersøgelserne udvides til morfologisk kontrol af
celleoverlevelse i hippocampus (N. H. Diemer, H.
Benveniste).
1.17 20 mins global cerebral iskæmi forårsager selektivt
neuron tab i hjernen. Det er således ikke alle regioner
i hjernen der beskadiges under iskæmi. Hippocampus
er en hjerneregion, hvor der ses selektive udfald
afpyramideceller efter iskæmi. Nervecelledød kan
først registreres morfologisk 3 dage efter iskæmi, man
talerom forsinket neurondød. I samarbejde med Neurobiologisk
Institut i Goteborg, undersøges det, om
det er muligt at registrere celledøden tidligere. Dette
involverer mikrodialyseprober samt ionselektive elektroder
implanteret i Hippocampus (N. H. Diemer, H.
Benveniste).
1.18 Der er foretaget autoradiografiske og histologiske
undersøgelser af infarkter efter tillukning af a. cerebri
media hos rotter. Vi har fundet nedsat gennemblødning
og øget glukoseforbrug i infarktets randzone,
hvor der forekommer sporadisk neurontab. Skaden og
glukoseforbruget i randzonen er korreleret til dyrets
plasmaglukoseniveau. Samme randzone undersøges
autoradiografisk med henblik på den regionale proteinsyntese
i samarbejde med A. Gjedde og W. Bodsch,
Max-Planck-Institut fur Hirnforschung, Køln
(N. H. Diemer, M. Nedergaard).
2. Undersøgelser af eksperimentel hepatisk encefalopati
2.1 Hidtil har der på instituttet hovedsageligt været
udført kvantitative morfologiske undersøgelser ved
hepatisk encefalopati. De fortsatte undersøgelser beskæftiger
sig med metaboliske forandringer af GABA
og glutamat systemerne som formodes at være involveret
i encefalopatien og endvidere undersøges om endotoxiner
kan være en medvirkende årsag til åbningen
af blod-hjerne barrieren (H. Benveniste, N. H. Diemer).
2.2 På rotter med thioacetamid induceret levernekrose
er der udført autoradiografiske undersøgelser af
hjernens glukoseomsætning. Forsøgene har vist op til
50% nedsættelse af 14C-deoxyglukose optagelsen og
suppleres nu med målinger af hjernens glukosekoncentration.
Der er endvidere foretaget autoradiografiske
undersøgelser af Kd og Bmax for glutamat- og
GABA-receptorer og analyse af autoradiogrammerne
er nært forestående. Forsøgene er udført i samarbejde
med dr. Wojchiech Hilgier, Det medicinske Forskningscenter
i Warszawa under Det polske videnskabelige
Akademi (H. Benveniste, N. H. Diemer).
2.3 Undersøgelse af blod-hjerne barrieren efter indgivelse
af endotoxin hos rotten. Fem timer efter endotoxin
injektion (sepsis) undersøges blod-hjerne barrieren
overfor 14C- -amino-isobuturat, er normalt ikke passerer
BHB. Ændring afpermeabiliteten vil forsøges inhiberet
ved farmakologisk intervension. Udføres i
samarbejde med 1. reservelæge P. C. Hiittemeier, Anæstesiafdelingen,
KAS Glostrup (H. Benveniste,
N. H. Diemer).
3. Immunhistokemiske undersøgelser af cerebral protein-
nedbrydning efter iskæmisk vasogent hjerneødem.
Intracellulær lokalisation forsøges bestemt ved
elektronmikroskopisk immunhistokemisk teknik
(H. Laursen i samarbejde med Laboratory of Neuropathology
and Neuroanatomicai Sciences, NINCDS,
Bethesda, Maryland, USA og Tokyo Medical and
Dental University,Japan).
4. Permeabilitetsforhold i hjernen ved spreading depression
undersøges hos rotter (H. Laursen i samar366
Universitetets årbog 1986
bejde med Christian Titlow, NINCDS, Bethesda,
Maryland og Martin Lauritzen, Medicinsk-fysiologisk
Institut A, Panum Instituttet).
5. Hypofysetransplantaters struktur og funktion undersøges
hos normale og hypofysectomerede rotter
(H. Laursen i samarbejde med L. Kristensen, KAS
Glostrup, Neurokirurgisk afdeling).
6. Intracerebrale blødninger efter carotis endarterectomi
undersøges hos patienter (T.Schroeder, H.
Laursen, m.fl. Rigshospitalet, Karkirurgisk, Neuroradiologisk
og Neuromedicinsk afdeling).
7. Muskelstruktur og muskelfunktion undersøges hos
patienter med post-poliomyelitisk sygdom (H. Laursen,
B.Abom, J.Halkjær, Rigshospitalet, afdeling
TTA).
8. Neuroblastomer undersøges immunhistokemisk
(H.I nursen, Kim Rønvold, Børnepatologisk Laboratorium).
9. Undersøgelser over intrakranielle svulsters morfologi
ved hjælp af elektronisk billedanalyse fortsættes
med en undersøgelse over sammenhængen mellem
gliomers kvantitative morfologi og overlevelsessandsynligheden
efter operation (L. Klinken, H. Laursen).
10. Ultrastrukturelle og immunhistokemiske undersøgelser
af hypofysesvulster fortsættes. Første del af
de elektronmikroskopiske resultater er nu publiceret
(Susanne Holck, FAC Hillerød, Afdelingen for Patologi
i samarbejde med H. Laursen, L. Klinken).
11. Betydningen af molekylevægt og molekyleladning
for hjernekarrenes permeabilitet in vivo og in situ undersøges
med elektronmikroskopiske sporstoffer
(H. Laursen i samarbejde med Laboratory of Neurocytology,
NINCDS, NIH, Bethesda, Md., USA).
12. Elektrostimulationsbehandlings betydning for
udvikling af hjerneødem, blod-hjerne barrierens permeabilitet
og celletæthed undersøges hos rotter
(H.Laursen i samarbejde med A. Gjerris, D.Barry
og T. Bolwig, Rigshospitalet, Psykiatrisk afdeling).
13. Alkoholabstinensbetingede krampeanfalds betydning
for hjernens ultrastruktur undersøges hos rotter.
Hos de samme dyr undersøges blod-hjerne barrierens
permeabilitet for serumproteiner med immunohistokemisk
teknik (H. Laursen i samarbejde med
L. Clemmesen, D. Barry og T. Bolwig, Rigshospitalet,
Psykiatrisk afdeling).
14. Thiaminmangel encefalopati undersøges hos rotter
(H. Laursen i samarbejde med R. Hemmingsen,
T. Bolwig, m.fl. Rigshospitalet, Psykiatrisk afdeling).
15. Undersøgelser afgliacelle- og makrofagforandringer
i hjernen fra AIDS-patienter (I samarbejde med
J.Jakobsen, Neuromedicinsk afdeling, Hvidovre Hospital
og S. Helweg, Psykiatrisk afd O, Rigshospitalet).
16. Autoradiografisk kvantitering af glukosemetabolisme
og perfusion i hjernen og det perifere nervesystem
hos rotten ved akut og kronisk hyperglykæmi
(M.Nedergaard i samarbejde med N.H.Diemer,
J.Jakobsen).
Gæsteforskere:
Dr. Wojchiech Hilgier, Warszawa, Polen har været
gæst ved instituttet 12.10.-10.12.
Gæste forelæsninger:
N. H. Diemer har gæsteforelæst ved Heidelbergs Universitets
600 års jubilæum 18-20 september 1986.
Publikationer:
Astrup, J., Klinken, L., Nedergaard, M.; The ischemic
penumbra: a neuropathological study of the peri-
infarct zone in the human brain. Abstract. Acta
Neurol. Scand. 1, s. 88, København 1986.
Boesen, F, Brun, B., Graub, J., Gerstoft, J., Arlien-
Søborg, P, Helweg-Larsen, S., Jakobsen, J., Præstholm,
J., Klinken, L.: Neurologiske sygdomsbilleder
hos danske patienter med AIDS. Ugeskrift for
Læger 148, s. 828-30, København 1986.
Holck, S., Wewer, U.M., Albrechtsen, R.: Intercellular
deposits of basement membrane material in active
human pituitary adenomas detected by immunostaining
for laminin and electron microscopy.
Acta Neuropathol 71, s. 326-31, Berlin 1986.
Holck, S., Laursen, H.: Silent Pituitary Adenomas.
Acta path. microbiol. immunol. scand. Sect. A 94,
s. 13-20, 1986.
Laursen, H.: The ultrastructure of silent pituitary
adenomas. Acta Neurol Scand 73 : I, s. 103, København
1986.
Juhler, M. , Laursen, H.: The blood-brain barrier in
acute experimental allergic encephalomyelitis. Acta
Neurol Scand 73:1, s. 99, København 1986.
Laursen, H., Barry, D.L: The distribution of immunoglobulins
and albumin in the central nervous
system in acute experimental allergic encephalomyelitis.
Acta Neurol Scand. 73, s. 119-24, København
1986.
Klinken, L., Gaub, J., Laursen, H.: The neuropathology
of acquired immune deficiency syndrome (AIDS)
in Denmark. Acta neurol. scand. 1, s. 101,
Danmark 1986.
Laulund, S., Visfeldt, J., Klinken, L.: Patho-AnatoDet
lægevidenskabelige Fakultet 367
mical Studies in Patients Dying of AIDS. Acta
path. microbiol. immunol. scand. Sect. A, 94, s.
201-21, København 1986.
Lauritzen, M., Diemer, N.H.: Uncoupling of cerebral
blood flow and metabolism after single episode
of cortical spreading depression in the rat brain.
Brain Res. 370, s. 405-08, Amsterdam 1986.
Laursen, H., Bødker, A., Andersen, K., Waaben, J.,
Husum, B.; Brain Oedema and blood-brain barrier
permeability in pulsatile and nonpulsatile cardiopulmonary
bypass. Scand. J. Thor Cardiovasc.
Surg. 20, s. 161-66, Stockholm 1986.
Nedergaard, M., Gjedde, A., Diemer, N.H.: The effects
of hyperglycemia in experimental stroke. Acute
Brain Ischemia Medical and Surgical Therapy,
N. Battistini, P. Fiorani, R. Courbier,' F. Plum,
C. Fieschi, s. 47-56, New York 1986.
—, Diemer, N.H.; Hyperglycemia modifies ischemic
brain injury. An autoradiographic and neuropathological
study in the rat. Acta Neurol. Scand 1, s.
89, København 1986.
—, Klinken, L., Astrup, J.: Cell Density in the Peri-
Infarct Zone. Acute Brain Ischemia Medical and
Surgical Therapy, N. Battistini, P. Fiorani, R.
Courbier, F. Plum, C. Fieschi, s. 57-60, New York
1986.
Nedergaard, M., Diemer, N.H.: Sporadic neuronal
necrosis in the peri-infarct zone following MCA
occlusion in the rat. Acta Neurol. Scand. 1, s. 87,
København 1986.
—, Gjedde, A., Diemer, N.H.; Focal Ischemia of the
Rat Brain: Autoradiographic Determination of Cerebral
Glucose Utilization, Glucose Content, and
Blood Flow. J. Cerebr. Blood Flow and Metabol.
6, s. 414-24, New York 1986.
Nitsch, C., Goping, G., Laursen, H., Klatzo, L: The
Blood-Brain Barrier to Horseradish Peroxidase at
the Onset of Bicuculline-induced Seizures in Hypothalamus,
Pallidum, Hippocampus, and Other
Selected Regions of the Rabbit. Acta Neuropathol.
69, s. 1-16, Berlin 1986.
N. H. Diemer
2. Øjenpatologisk Institut
Historie:
Siden september 1941 har al øjenpatologi i Danmark
været centraliseret, i begyndelsen på Rigshospitalets
øjenafdelings laboratorium. Den 1. oktober 1946 fandt
den første lægeansættelse sted ved laboratoriet. Laboratoriet
blev selvstændigt i 1959 med eget annuum,
men lokalerne forblev på Rigshospitalets Øjenafdeling,
til det i 1966 overflyttedes til lokaler på Rigshospitalet,
Tagensvej. I 1972 fik laboratoriet institutstatus.
I 1977 overflyttedes det til de nuværende lokaler i
Teilum-Bygningen, Frederik V,s Vej nr. 11.
I 1978 oprettedes ved Københavns Universitet et
ordinært professorat i øjenpatologi, der trådte i funktion
d. 1. april 1979.
Instituttet er ikke opstået hverken ved deling af et
institut eller ved sammenlægning af flere institutter.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 2.
Professor; O. A.Jensen.
Lektor: J. U. Prause.
Licentiat stipendiat: H. H. Dietz.
Fondsstipendiat: Kim Julian.
TAP: Antal årsværk: 3,8.
A. Haahr, K. Helbech, M. Tind Johannessen, A.
Støvhase, H. Iversen (fondslønnet, til 30/6-86).
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsaktiviteter omfatter hovedsagelig
okulær onkologi, hornhindelidelser, okulær immunologi
og histopatologisk specialmetodik.
Som eksempler på instituttets forskning skal nedennævnte
emnegrupper anføres:
1. Okulær onkologi
1.1 Vore onkologiske arbejder er baseret på, at instituttet
er center for histopatologiske undersøgelser af
øjne og væv fra øjne og øjenomgivelser fra hele landet.
Instituttet koordinerer diagnostikken af alle danske
tilfælde af maligne melanomer (pigmenterede kræftsvulster
i øjet). Patienter, der er suspekte for sådanne
svulster, undersøges på instituttets tumorstation (O.
A.Jensen, J. U. Prause). Siden 1942 er disse tilfælde
registreret i et manuelt register, og fra 1980 registreres
alle tilfælde på EDB (O. A.Jensen,J. U. Prause, Margitjohannessen).
Baseret på det indkomne materiale
fra fjernede øjne undersøges tumorer løbende histopatologisk,
histokemisk og elektromikroskopisk (O. A. -
Jensen, J. U. Prause).
1.2 Ved anvendelse af monospecifikke antistoffer, poly-
som monoclonale, foretages en undersøgelse af de
maligne øjenmelanomers indhold afvævskarakteristiske
proteiner såsom S-100 protein, vimentin og neuronspecifik
enolase (O. A.Jensen).
2. Sjøgren 's syndrom
2.1 Næst efter rheumatoid arthrit er Sjogren's syndrom
den hyppigste bindevævslidelse. Lidelsen er karakteriseret
ved en generaliseret kirteldysfunktion på
autoimmun basis. Lidelsen karakteriseres som primært
Sjogren's syndrom, hvis man initialt finder tørre
øjne (keratoconjunctivitis sicca) og tør mund (xero368
Universitetets årbog 1986
stomi). Lidelsen betegnes som sekundær, hvis en af de
før omtalte tilstande findes, enten sammen eller hver
for sig, sammen med en systemisk bindevævslidelse.
På Øjenpatologisk Institut (J. U. Prause) har vi
gennem flere år studeret patienter med keratoconjunctivitis
sicca. For tiden undersøges forskellige medicaminas
indflydelse på tåresekretionen målt ved
dels kliniske tests, såsom tårers stabilitet, dels ved biokemiske
undersøgelser over tårefilmens indhold af
bakterienedbrydende enzymer (lysozym) og proteiner.
Disse undersøgelser sker i samarbejde med Medicinsk
afd. Rigshospitalet Tagensvej, P. Oxholm,
Rheumatologisk afd., Malmo Almena Sjukhus, R.
Manthorpe og Øjenafdelingen på Rigshospitalet.
2.2 O.A.Jensen og J. U. Prause studerer fortsat de
histologiske forandringer i conjunctiva hos patienter
med Sjogren's syndrom.
Immunhistopatologiske og morfologiske forandringer
i hud og slimhinder hos patienter med primært
Sjogren's syndrom udforskes i samarbejde med P. Oxholm,
Rigshospitalets Med.afd. Tagensvej, (O. A.
Jensen, J. U. Prause).
2.3 En speciel musestamme med spontant opstående
Sjogren-lign. sygdom (NZW-NZB-F| mus) er genstand
for klinisk experimentelle undersøgelser, specielt
af Bromhexin's (Boehringer Ingelheim) mulige
terapeutiske virkning (H.Iversen, O.A.Jensen,
J. U. Prause).
3. Karakteristik af glycoproteiner i den humane tårefilm
Tårefilm er af afgørende betydning for hornhindens
rette funktion. Ved udtørring (jvf. Sjogren's syndrom)
såvel som ved mangel på stabiliserende faktorer kan
blivende sårdannelser forårsage kraftig synsnedsættelse.
Glycoproteiner udgør en af tårefilmens vigtigste
stabiliserende fraktioner. Ved anvendelse af lectiner
med varierende specificitet foretages biokemisk karakterisering
af den normale tårefilms indhold af glycoproteiner
(P. Halken). Dette sker i samarbejde med
Proteinlaboratoriet (T. C. Bøg-Hansen). Der foretages
samtidig indledende undersøgelse af tårevæske fra
patienter med Sjogren's syndrom (P. Halken, J. U.
Prause).
4. Engangs-kontaktlinser
Bløde kontaktlinser har været i brug i mange år. Det er
karakteristisk for bløde kontaktlinser, at de, uanset at
de bæres som daglinser eller som døgnlinser, skal steriliseres
hver gang linserne har været taget ud af øjet. I
forbindelse med disse sterilisationer sker der ofte en
denaturering af tåreproteiner, og der opbygges efterhånden
belægninger på kontaktlinserne. Der er mange
undersøgelser, som tyder på, at netop indholdet af
denaturerede egen-proteiner forårsager de komplikationer
i form af allergiske øjenreaktioner, som ses i forbindelse
med længere tids kontaktlinsebæring. Fornylig
er der udviklet en dansk engangslinse, der kan bæres
døgnet rundt i 14 dage, hvorefter den bortsmides.
Herved undgår man i teorien, at patienten far forurenet
øjet, og at der opbygges belægninger indeholdende
denaturerede egen-proteiner.
4.1 På Øjenpatologisk Institut (H.Iversen, O. A.
Jensen & J. U. Prause) har vi undersøgt belægningen
på de første klinisk benyttede kontaktlinser og har
kunnet vise, at belægningerne ikke morfologisk adskiller
sig fra kendte belægninger, og at de synes hovedsageligt
at være opbygget af tårefilmens eget slimlag
(H. Iversen, O. A.Jensen, J. U. Prause).
4.2 Instituttet har afsluttet en større klinisk afprøvning
af engangslinserne i samarbejde med Rigshospitalet
og Frederiksberg Hospital og foretager nu en løbende
registrering af komplikationer og klinisk anvendelighed
i langtidsforsøg (i samarbejde med P. Brincker,
Rigshospitalets øjenafd.).
5. Conjunctival forurening hos Stålvalseværkarbejdere
Instituttet fortsætter i samarbejde med J. Lundh (Det
danske Stålvalseværk) og O. Winding (Hygiejnisk Institut)
undersøgelser over Stålvalseværkarbejderes
slimhindebelastning ved kliniske tests, biokemiske undersøgelser
af tårefilmen og scanning-elektronmikroskopiske
undersøgelser af tåreprøvers partikelindhold
og deres indhold af tungmetaller (O. A.Jensen, Helle
Poulsen, J. U. Prause).
6. Transvitreoretinal biopsi
Indvundne erfaringer med vitrectomimateriale har
muliggjort udvikling af en speciel biopsiteknik med
hvilken det er muligt med synets vejledning at udtage
biopsier fra glaslegeme, nethinde og årehinde hos patienter
med medfødte lidelser eller med læsioner mistænkt
for malignitet. De allerede indvundne erfaringer
er blevet præsenteret på internationale kongresser, og
metoden er under fortsat udvikling og raffinering (O.
A. Jensen, J. U. Prause i samarbejde med E. Scherfig,
Rigshospitalets Øjenafdeling).
7. Veterinær øjenpatologi
Histopatologiske undersøgelser af øjensygdomme hos
danske husdyr er meget begrænsede. Instituttet har
derfor gennem en årrække haft samarbejde med Den
Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole. Dette har i det
forløbne år resulteret i, at dyrlæge H. H. Dietz har foretaget
histopatologiske studier af hundeøjne med
medfødte nethindemisdannelser. Materialet indarbejdes
for tiden i en licentiatafhandling. Fortsatte studier
af såvel medfødte som erhvervede sygdomme hos dyr
på komparativ basis foretages løbende (H. H. Dietz,
O. A.Jensen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 369
8. Menkes sygdom
I samarbejde med Nina Horn, Proteinlaboratoriet og
Tønne Tønnesen, Kennedy Instituttet undersøges ultrastrukturelt
og immunhistokemisk det abnorme
kobberstofskifte i villi chorii fra placentabiopsier hos
gravide med Menkes sygdom og gravide mistænkt for
denne sygdom samt i fibroblast kulturer (O.A.Jensen).
9. Dyreeksperimentelle studier af allergi - med sarlig
henblik på det immunologiske grundlag for en rationel
profylakse
Undersøgelsens formål er at belyse de immunbiologiske
egenskaber, som medfører disposition for allergiske
lidelser.
Som model benyttes en særlig marsvinestamme, der
er indavlet selektivt med henblik på et højt henholdsvis
et lavt niveau af asmatisk respons på indånding af
ægalbumin (Lise Lundberg, Med.Mikrobiologisk Institut).
Der findes såvel høj- som lav-astma responder, og
det er muligt, at denne forskellige respons beror på ulige
immunbiologiske egenskaber, specielt hvad angår
funktionen af makrofager, mastceller og lymfocyter.
En udredning afdisse forhold kan lede til bedre indsigt
i forskellen mellem allergikere og ikke-allergikere samt
give et mere rationelt grundlag for den praktiske allergi-
profylakse.
De udvalgte dyrestammer er karakteriseret ved en
kraftig øjen-allergisk reaktion, som det er lykkedes os
at kontrollere ved allergisering af conjunctivalhulen
henholdsvis ved inddrypning og ved indsprøjtning
subconjunctivalt.
Projektet omfatter flere delprojekter:
1. Det immunologiske grundlag for forskellig respons
på sensibilisering af øjet.
2. Arvelighed for øjets respons overfor lokal sensibilisering.
3. Virusinfektion og øjenanafylaksi.
4. Kronisk allergisk provokation af sensibiliserede
øjne.
5. Immunterapeutisk undersøgelse.
Disse delprojekter udføres i samarbejde mellem Instituttets
fastansatte VIP'er og Lise Lundberg, O.
Marker Institut for med. Mikrobiologi, J. V. Spårck
Statens Seruminstitut samt D. Sompolinsky, Tel-Aviv
- på 2-årigt forskningsophold ved Med. Mikrobiologisk
Institut.
På instituttet foretages histopatologisk undersøgelse
af alle øjenregionens væv på de dyr, som er indgået i
de ovennævnte delprojekter. Ved undersøgelsen fastlægges
de cellulære komponenter ved morfologiske og
immunhistokemiske metoder, ligesom forskelligheder
udløst ved de benyttede provokationstests vurderes i
sammenligning med tilsvarende undersøgelser på
blod og tårevæske.
10. Immunhistokemisk karakteristik af orbitale lymfomer
Ondartede svulster i øjenhulen udgået fra det lymfoide
væv adskiller sig fra tilsvarende svulster i andre dele
af kroppen ved at opstå i et vævsområde, som ikke
normalt er forsynet med lymfekar eller lymfekirtler.
De maligne lymfomer i orbita adskiller sig derfor
også både klinisk og morfologisk fra de andre maligne
lymfomer. Tidligere har maligne lymfomer i orbita
været klassificeret udelukkende ved hjælp af morfologiske
karakteristika, og der har derfor hersket nogen
usikkerhed om, hvorledes opdelingen mellem godartede
og ondartede svulsttyper skulle foretages.
Ved hjælp af moderne immunologiske markører for
de enkelte undertyper af lymfocyter er det nu muligt at
karakterisere de orbitale lymfomer, og det er projektets
ide, at foretage en reklassifikation af instituttets
samling af lymfomer ved hjælp af sådanne immunologiske
tekniker (K.Julian). Den således opnåede nye
klassifikation vil blive sammenholdt med en klinisk
opfølgen af de undersøgte patienter for at kunne korrelere
den nye immunologiske klassifikation med det kliniske
forløb og med den tidligere benyttede rent morfologiske
klassifikation.
11. Retrospektiv opgørelse af orbitale tumorer
For at få et indtryk af hvilke typer tumorer, som optræder
i orbita, og som giver anledning til kirurgisk prøvetagning
og behandling, foretages en retrospektiv opgørelse
over et 10-årigt materiale af orbitale tumores.
Tumorerne klassificeres efter celletype, og målet er at
få en klarere beskrivelse af årsagerne til orbitale tumorer
og samtidig afklare, hvorvidt en ændring i mønsteret
over den 10-årige periode har fundet sted (stud.-
med. E. F. Hansen).
Undervisning:
Foruden studenterundervisning i øjenpatologi som
led i det prægraduate kursus i øjensygdomme varetager
instituttet undervisning i de postgraduate A-kurser
for læger under uddannelse i henholdsvis øjensygdomme
og patologisk anatomi.
Publikationer:
Dietz, H.H., Jensen, O.A., Jørgensen, J.B.: Malignant
Melanoma of the Uvea in the dog. Nord. Vet-
Med. 38, s. 68-73, København 1986.
Eisgart, F, Gregersen, E., Prause, J.: Experiences
with fresh refrigerated corneas versus corneas stored
in McCarey-Kaufman Medium. Dev. Ophthalmol.
Vol. 11, s. 32-36, Karger, Basel 1985.
Halken, P, Bøg-Hansen, TC., Prause, J.U.: Human
tear glycoproteins. SDS-GEL electrophoresis, blotting
and lectin binding. Lectins Vol. V, T C. Bøg-
Hansen, E. van Driessche, s. 609-15, Berlin, New
York 1986.
Heegaard, S., Jensen, O.A., Prause, J.U.: Hexamet370
Universitetets årbog 1986
hyldisilazane in preparation of retinal tissue for
scanning electron microscopy. Ophthalmic Research
18, s. 203-08, Schweiz 1986.
—, Jensen, O.A., Prause, J.U.: Structure and composition
of the inner limiting membrane of the retina.
Graefe's Archive for Clinical and Experimental
Ophthalmology 224, s. 355-60, Berlin 1986.
Jensen, O.A.: Human Ophthalmic Pathology. A short
practice. København 1986, 192 s.
Oxholm, P., Manthorpe, R., Prause, J.U., Horrobin,
D.: Patients with primary Sjogren's syndrome treated
for two months with Evening Primrose Oil.
Scand, J. Rheumatology 15, s. 103-08, Uppsala
1986.
Vangsted, P, Brincker, P, Prause, J.U., Dreyer, V.:
Klinischer Kurzzeitversuch mit Danalens, einer
neuen Wegwerfkontaktlinse. Contactologia 8 D, s.
129-32, Stuttgart 1986.
J. U. Prause
3. Patologisk anatomisk Institut
Historie:
En selvstændig lærestol i almindelig patologi og patologisk
anatomi ved Københavns Universitet blev oprettet
i 1843, og året efter blev mundtlig eksamination
i disse fag indført ved lægeeksamen. Samtidig deltes
universitetets anatomiske samlinger i et normalt-anatomisk
og et patolog-anatomisk museum. Dette sidste
kom til at danne udgangspunkt for det langt senere
(1897) oprettede Patologisk-anatomiske Institut.
Det patologisk-anatomiske museum var installeret i
lokaler på det tidligere Kirurgiske Akademi. Forelæsningerne
i patologisk anatomi blev holdt i et auditorium,
der var fælles for alle de lægevidenskabelige fag.
Præparationer måtte ligeledes foretages i lokaler, der
var fælles med andre fag.
Præparater til undervisning og museum sendtes fra
Det kgl. Frederiks Hospital, idet der ikke til lektoratet
var knyttet retsmæssig adkomst til autopsimateriale.
Disse hårde vilkår blev bragt til ophør i 1863, da lektoren
i patologisk anatomi opnåede tilladelse til at udføre
sektioner på Frederiks Hospital, hvorom der 1873
blev truffet en fast ordning. I dette og andre teoretiske
medicinske fag arbejdede man dog stadig hen imod en
forbedring af de for undervisningen ganske utilfredsstillende
forhold. Først i 1897 lykkedes det at fa de
mest påtrængende ønsker opfyldt, idet der indrettedes
lokaler for teoretisk undervisning i et par gamle privathuse
(Fredericiagade 18) der stødte op til det tidligere
Kirurgiske Akademi. I forbindelse med dette oprettedes
da det første institut for patologisk anatomi.
Dette bestod af 3 laboratorier, 4 små arbejdsrum for
professoren og assistenter, et kontor og et bibliotek og
3 arbejdsrum for præparation. De systematiske forelæsninger
var dog stadig henvist til det fælles auditorium,
ligesom det gamle museum forblev i sin hidtidige
form. Autopsierne udførtes i et lokale i det nærliggende
Frederiks Hospital, idet professoren i patologisk
anatomi fungerede som prosektor ved dette hospital,
bistået af sine assistenter. Udvidelsen havde dog kun i
ringe udstrækning afhjulpet pladsmanglen. Laboratorierne
var små og på grund af installationen i et gammelt
privathus meget primitivt udstyrede. Auditorium
og museum var beliggende langt fra laboratorierne,
og sektionsstuens beliggenhed på Det kgl. Frederiks
Hospital i stedet for på selve instituttet vanskeliggjorde
arbejdet. Ønsket om et moderne patologiskanatomisk
institut trængte sig derfor stadig på. Lederen
af det midlertidige institut, professor Carl Lange,
havde gennem flere år arbejdet for en fælles flytning og
fornyelse af institutterne og hospitalet og ligesom efterfølgeren,
Johannes Fibiger, udarbejdet skitser.
Den 10. marts 1903 vedtog rigsdagen forslag om oprettelse
af et statshospital (Rigshospitalet) og nye lægevidenskabelige
institutter, bl.a. for patologisk anatomi.
Dette nye institut fuldførtes i 1910 i det nordøstlige
hjørne af den grund, der optages af Rigshospitalet,
med hovedindgang fra Frederik d. V's Vej.
I takt med udviklingen, såvel afden eksperimentelle
patologiske anatomi som af de diagnostiske pato-anatomiske
serviceydelser over for Rigshospitalet, blev
pladsen på instituttet efterhånden for trang, og i forbindelse
med bygningen af det nye Rigshospital blev
det besluttet, at lade opføre en ny bygning til de patoanatomiske
institutter og retsmedicinsk institut.
Byggeriet påbegyndtes i august 1973, og da byggegrunden
omfattede det gamle institut, blev det nødvendigt
midlertidigt at flytte til andre lokaliteter, den
gamle fødselsstiftelse, hvor institutterne havde til huse
fra 1972-76. Indflytningen i den nye institutbygning,
som senere fik navnet »Teilum-bygningen«, foregik
omkring årsskiftet 1976-77, og den officielle indvielse
fandt sted den 23. september 1977. Kort efter indflytningen
blev de diagnostiske funktioner udskilt fra Universitetets
patologisk-anatomiske Institut, og de er siden
varetaget af Rigshospitalets afdeling for patologi,
som har til huse på 4. etage i »Teilum-bygningen«.
Lektor Keld Danø's gruppe har forladt instituttet
og forlagt aktiviteterne til Finsenlaboratoriet, Finseninstituttet
i begyndelsen af 1986.
Stab:
VIP: Antal årsværk; 11,5.
Professorer: T. Schiødt, J. Visfeldt.
Forskningsprofessor: Lars-Inge Larsson.
Lektorer: R.Albrechtsen, F.Elling, P. Faarup, M.
Nielsen, M. Spang-Thomsen, O. Werdelin.
Kandidatstipendiater: D. Hougaard, U. Wewer, K.
Aabo.
Det lægevidenskabelige Fakultet 371
TAP: Antal årsværk: 10,7.
L. Bastholm, B. Børgesen I. Nøhr Børgesen, R. Claesson,
I. Frisman-OIsen, L. Gøricke, H. Hadberg,
C. Holstein-Magnussen, J. Kørner, A. Lemvigh-Miiller,
B. Lindholm, B. Mijakowski, L. Nielsen,
S. Schrieber, 1. Strange.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsaktivitet omfatter hovedsagelig
kræftforskning, immunologisk forskning, molekylær
biologiske og patologisk-anatomiske aspekter af laminin
og lamininreceptorer, undersøgelse af knoglenedbrydningen
forårsaget af toksin fra Pasteurella multocida,
undersøgelser af nyresygdomme samt forskellige
ultrastrukturelle undersøgelser. Kræftforskningen
omfatter både eksperimentelle og kliniske undersøgelser.
Den eksperimentelle kræftforskning er den mest
omfattende.
Det drejer sig dels om eksperimentelle undersøgelser
af stråleterapi, kemoterapi og hormonterapi på heterotransplanterede
humane maligne tumorer på nøgne
mus. Endvidere studeres cellulære interaktioner og
deres potentielle indflydelse på udviklingen af behandlings
resistens og tumor-progression samt effekten
af endokrine manipulationer på normalvæv fra
rotte, mus og menneske.
Der arbejdes fortsat med klinisk og eksperimentel
forskning vedrørende cyberniners dannelse, sekretion
og funktion i normalt væv og i cancerceller.
Undersøgelserne viser at cancerceller i lighed med
endokrine celler og nerveceller, udnytter peptider og
biogene aminer som budbringer-molekyler med virkning
på værtsorganismen.
Den kliniske kræftforskning omfatter bl.a. studiet af
brystkræft, vulvacancer og testiscancer. For brystkræft
studierne er formålet at definere de morfologiske
kriterier for det medullære mammacarcinom samt at
afgrænse atypiske former og at sætte disse forhold i relation
til prognosen.
Der foretages endvidere undersøgelser af aflatoksin
induceret leverkræft hos regnbueørred i Danmark og
karakteren af de histologiske og ultrastrukturelle forandringer
ved denne tumorform.
Den immunologiske forskning koncentrerer sig fortsat
om immunrespons-genernes basale funktion, nærmere
den biologiske signifikans af interaktionen mellem
klasse II MHC-molekyler og antigener. Endvidere
undersøges den positive allogene effekt i vævskultur af
B-lymfocytter, makrofager og T-lymfocytter. I disse
kulturer synes der at ske et brud på den normale autotolerans.
U ndersøgelserne omfatter også studiet af spontane
tumorer hos nøgne mus for herigennem at fa indblik
i en evt. immunselektionsmekanisme i normale dyr.
De fortsatte cellebiologiske undersøgelser af laminin
og lamininreceptorer har resulteret i cDNA-kloning
aflamininreceptoren og forbedret muligheder for
at bestemme messenger-RNA i forskellige celletyper.
Pasteurella multocida toksinet er blevet renfremstillet.
Toksinet har en overordentlig kraftig osteoclast-stimulerende
virkning in vivo. Betydningen heraf undersøges
nu for universel knoglenedbrydning og evt. betydning
for udvikling af parodontitis hos mennesket.
Den nefropatologiske forskning omfatter undersøgelse
over nyrens lymfedrænage under eksperimentelle
ødemtilstande. Tillige foretages lokalisationsundersøgelser
over enzymet kallikrein i nyren. Enzymet lokaliseres
enzymhistokemisk og immunologisk i såvel
humane nyrer som i dyreeksperimentelle forsøg. Endvidere
foretages der undersøgelser af de morfologiske
forandringer i nyren hos diegivningssyge mink samt af
udviklingsmekanismen og indflydelsen af elektrolytter
på læsionernes opståen.
Ultrastrukturelle undersøgelser foretages i samarbejde
med eksperimentelt arbejdende patologer og klinikere.
Undersøgelserne omfatter bl.a. ultrastrukturen
af ciliebærende celler fra luftvejene hos patienter
med nedsat ciliefunktion samt den immunhistokemiske
lokalisation af peptidhormoner, plasminogen aktivatorer
og basal membrankomponenter under anvendelse
af cryoultramikroteknik. Tidligere års undersøgelser
gående ud på at forbedre den immun-histokemiske
lokalisation af antigen i scanning-elektronmikroskopet
er intensiveret ved bl.a. anvendelse af sølvfremkaldelse
afcolloidale guld markører.
Andre undersøgelser; Disse er omtalt i de følgende
afsnit, hvortil henvises.
/. Kræftforskning
1.1 Humane tumorer in vitro og transplanteret til nøgne
mus (Strålepatologisk Laboratorium)
I dette laboratorium foretages eksperimentelle undersøgelser
af stråleterapi, kemoterapi og hormonterapi
på heterotransplanterede humane maligne tumorer
på nøgne mus. Endvidere studeres cellulære interaktioner
og deres potentielle indflydelse på udvikling af
behandlingsresistens og tumorprogression, samt effekten
af endokrine manipulationer på normalvæv fra
rotte, mus og menneske. Endelig udføres klinisk-patologiske
studier i samarbejde med afdelinger på Rigshospitalet.
Humane maligne tumorer transplanteres til thymus-
aplastiske og dermed immuno-inkompetente
nøgne mus. Tumorernes makroskopiske vækst karakteriseres
matematisk på basis af Gompertz funktion.
Denne vækstbeskrivelse har vist sig velegnet til hurtig
kontrol af tumorernes vækststabilitet under seriel
transplantation i modelsystemet og som reference i terapiforsøg.
Endvidere simplificeres beregning af terapi-
induceret vækstforsinkelse (growth delay), der er et
mål for behandlingseffekt. Beregning af »best-fit« tumorvækstkurver
og growth delay foregår automatisk
ved anvendelse af en til formålet udviklet computerteknik.
372 Universitetets årbog 1986
Tumorernes cellekinetik studeres med flow cytometrisk
DNA analyse (FCM), som udføres i samarbejde
med dr.med. Lars L. Vindeløv, Medicinsk Afdelings
Laboratorium, Finseninstituttet. Denne metode giver
meget hurtigt, statistisk signifikante oplysninger om
tumorcellernes DNA indhold og om cellernes procentuelle
fordeling på cellecyklus faserne. For behandlede
tumorer giver sekventielle analyser endvidere værdifulde
oplysninger om terapi-inducerede ændringer i
tumorernes cellekinetik. Det statistiske arbejde forbundet
med FCM forestås afcand.stat. I.J. Christensen,
Finsenlaboratoriet. Tumorernes cellekinetik studeres
endvidere med procent mærket mitose-teknik efter
inkorporering af 3H-mærket thymidin. Denne metode
supplerer FCM, idet den giver oplysning om cellegenerationstid
og varigheden af de enkelte cellecyklus
faser, samt de nødvendige oplysninger for beregning
af celletab og vækstfraktion. Computerbehandling
af disse data udføres afdr. G. G. Steel, Institute of
Cancer Research, Surrey, England.
Studier af humane småcellede lungecarcinomer udføres
i nært samarbejde med Onkologisk Afdeling II,
Finseninstituttet (overlæge, dr.med. H. H. Hansen),
KAS Herlev (overlæge, dr.med. P. Dombernowsky og
cand.med. Sv. Aa. Engelholm) og Bispebjerg Hospital
(overlæge, dr.med. M. Hansen), som desuden stiller
tumor materialet til rådighed.
Som led i karakteriseringen af småcellede lungecarcinomer
udføres elektronmikroskopiske studier med
henblik på påvisning af neurosekretoriske granula,
som er karakteristiske for denne tumortype. Disse undersøgelser
foretages i instituttets elektronmikroskopiske
afdeling (i samarbejde med lektor, dr.med.
M. Nielsen).
Laboratoriets tumorer undersøges endvidere histologisk
og med immuncytokemiske metoder for at karakterisere
deres indhold og syntese af peptidhormoner;
gastrin releasing factor, neuron specific enolase,
ACTH, somatostatin og mange andre. Disse analyser
udføres i instituttets histokemiske laboratorium
(dr.med. F. R. Hirsch og professor, dr.med. L.-I.-
Larsson).
De heterotransplanterede tumorer underkastes regelmæssigt
kromosomanalyse for at sikre, at tumorerne
i modelsystemet bevarer deres humane karyotype.
Kromosomanalyse anvendes endvidere som et væsentligt
led i karakteriseringen af tumorerne. Analyserne
udføres af 1. reservelæge N. Tommerup, Kennedy
Instituttet. Endelig er der indledt samarbejde med
professor George Sorenson og professor Olive Pettengill,
Dartmouth Medical School, New Hampshire,
USA, for med anvendelse af moleculærbiologiske teknikker
at studiere lungecarcinomernes oncogen forhold.
Humane brystcancere er etableret på nøgne mus
med henblik på hormonterapeutiske studier. Disse tumorers
steroidhormon receptorer undersøges af
dr.med. H. Skovgaard Poulsen, Kræftforsknings Instituttet,
Århus. Bestemmelse af serumhormon indholdet
i de anvendte forsøgsdyr bestemmes i samarbejde
med B. Svenstrup og P. Bennet, Seruminstituttet.
De basale mekanismer for hormoners indvirkning
på brystcancer vil blive søgt kortlagt gennem anvendelse
af moleculærbiologiske teknikker. Disse undersøgelser
bliver for en dels vedkommende udført af
N. Briinner i samarbejde med professor March Lippman
på NIH, Bethesda, USA.
Foruden undersøgelser på brystcancer studeres effekten
af endokrin manipulation på normalvæv (uterus).
Formålet hermed er at belyse hvorvidt effekten af
hormonbehandling er ens eller forskellig i rotte og
mus, hvilket har betydning for tolkningen af de terapiforsøg
på brystcancer, der udføres i disse forsøgsdyr.
Endvidere er det målet med anvendelse af FCM og isotop-
mærkningsteknik, at udvikle en mere præcis
metode til registrering af endokrin stimulation af uterint
væv.
En række af laboratoriets tumorer er etableret som
permanente cellelinier in vitro. I terapiundersøgelser
anvendes in vitro teknik til kvantitativ bestemmelse af
terapi-induceret celledrab (clonogenic assay). Til dette
assay er udviklet en teknik, med hvilken solide tumorer
kan disaggregeres til monocellulære suspensioner.
In vitro teknik anvendes endvidere i udviklingen
af en korttids sensitivitetstest baseret på FCM. Resultaterne
tyder på, at metoden vil kunne fa generel anvendelse
til prædiktion af tumorers kemosensitivitet.
I samarbejde med dr.med. T. Skovsgaard og læge
H. Roed, Finseninstituttet, undersøges nye cytostatika
for antineoplastisk effekt. I disse undersøgelser anvendes
en kombination af ovenfornævnte in vitro sensitivitetstest,
murine in vivo ascites tumor systemer,
og heterotransplanterede humane tumorer på nøgne
mus (M. Spang-Thomsen, K.Aabo, K. Rygaard,
N. Briinner, J. Visfeldt, Strålepatologisk Laboratorium).
I.2 Betydningen af tumorers cellulære heterogenitet
I et Ehrlich muse-tumor system er der fundet en »bystander
« effekt af en immunogen tumorcellesubpopulation
i form af en hæmning af væksten af en ikke-immunogen
subpopulation. Denne effekt ses kun, når
cellerne har tæt kontakt under solid tumorvækst in vivo.
Interaktionen mellem cellelinierne formodes at ske
via T-lymfocyt systemet og kræver et vist antigenetisk
fællesskab mellem cellepopulationerne. Udover denne
form for interaktion mellem cellepopulationer i blandingstumorer
er der fundet en ikke-immunologisk betinget
interaktion i Ehrlich systemet under vækst på
nøgne mus samt mellem subpopulationer af human
småcellet lungecarcinom xenograftet til nøgne mus.
Naturen af denne vækstdominans undersøges i øjeblikket.
Endvidere undersøges metastaseringsmønDet
lægevidenskabelige Fakultet 373
stret fra blandingstumorer samt effekten af cytostatisk
terapi på disse. Betydningen af cellulær interaktion i
cellulært heterogene tumorer for tumorremission og
relaps søges ligeledes belyst. Undersøgelserne udføres
i samarbejde med dr.med. L. Vindeløv, cand.med.
H. Roed og dr.med. T. Skovsgaard, Finseninstituttet
(K.Aabo, M. Spang-Thomsen, Strålepatologisk Laboratorium).
I.3 Medullære mammakarcinomer
Formålet med undersøgelsen er at definere de morfologiske
kriterier for det medullære mammakarcinom
samt at afgrænse atypiske former og at sætte disse forhold
i relation til prognosen.
Via DBCG-protokollen (Danish Breast Cancer
Group) er de som medullært karcinom rubricerede tilfælde
reklassificeret histologisk og analyseret m.h.t.
histologiske træk (SH og TS). Der er herved fundet ca.
100 typiske og atypiske medullære karcinomer. Projektet
er blevet udvidet med registrering af DNA-indhold
i disse tumorer (JL).
De morfologiske observationer sættes ved hjælp af
DBCG's statistikere i relation til forløbet af patienternes
cancersygdom (Lise Pedersen, Susanne Holck,
Torben Schiødt, Jørgen Larsen).
1.4 Vulvacancer
De tidligere undersøgelser over vulvacancerens klinik
og patologi videreføres med et nyt 10-års materiale
(J. Visfeldt).
1.5 Tes tiscancer
Pato-anatomiske studier af gonadoblastom (J. Visfeldt).
1.6 Undersøgelser af ajlatoksin-induceret leverkræft
hos regnbueørreder i Danmark
Ved undersøgelser af regnbueørreder, som blev opdrættet
i saltvandsbure, viste det sig, at ørreder fra et
bestemt ferskvandsdambrug udviklede levertumorer.
Histologiske og elektronmikroskopiske undersøgelser
viste, at det drejede sig om en karakteristisk tumorform,
som ses ved fodring med aflatoksinkontamineret
foder (F.Elling, H.B.Rasmussen, B.Hald, Landbohøjskolen).
2. Immunologi
Året har været præget af, at laboratoriet har indstillet
det eksperimentelle arbejde med marsvin og er gået
over til at anvende mus. Begrundelsen herfor er, at
den moderne hybridomteknologi er udviklet med musen
som forsøgsdyr og at musen forekommer i et meget
stort antal genetisk veldefinerede indavlsstammer.
Werdelins lektorstilling er blevet reallokeret til Institut
for eksperimentel Immunologi med planlagt indflytningsdato
per 1. marts 1987, hvor hele gruppen
flytter til de nye lokaler i Nørre Allé.
Laboratoriets hovedinteresse er fortsat immunresponsgenernes
basale funktion (»Den biologiske signifikans
afinteraktionen mellem klasse II MHC molekyler
og antigener«). Arbejdshypotesen er, at generne
styrer immunrespons ved at genprodukterne, la molekylerne,
fungerer som primitive receptorer for antigener
og beskytter bundet antigen imod proteolytisk
nedspaltning. Kandidatstipendiat, cand.med. Søren
Mouritsen er i gang med at fremstille store mængder
af rene la molekyler. Planen er at lade disse binde et
passende antigen og derefter udsætte komplekserne
for forskellige proteolytiske enzymer. Mængden af antigen
som »overlever« behandlingen vil blive målt og
sammenlignet med mængden af antigen der »overlever
« uden at være bundet til la molekyler.
Undersøgelsen af »Den positive allogene effekt«
ved scholarstipendiat stud.med. Lisa Helmer Nielsen
fortsætter. Den positive allogene effekt er det fænomen,
at der i kulturer indeholdende B lymfocytter og
makrofager af een immunrespons genotype og T lymfocytter
af en anden immunresponsgenotype opstår
langt flere antistofdannende celler imod fareblodlegemer
(som også skal være tilstede) end i kombinationer
af celler med ens immunresponsgenotype. Det er lykkedes
os at vise, at der i sådanne kulturer produceres
autoantistoffer mod dobbeltstrenget DNA og et T
lymfocytoverflade antigen og muligvis imod museinsulin,
hvilket bekræfter vor arbejdshypotese, som er,
at der i sådanne kulturer sker et brud på den normale
autotolerans. Vi er nu igang med at hybridisere de antistofdannende
B lymfocytter med en myelomcellelinie
for at fremstille monoklonale antistoffer, hvis specificitet
skal undersøges ved ELISA teknik. Specialestuderende
fra Det naturvidenskabelige Fakultet,
Benny Winter, har påbegyndt en forsøgsrække med
det formål at studere fysiske interaktioner mellem
makrofager og T lymfocytter hos musen (»Markøranalyse
af T lymfocytter som indgår i antigen-specifikke
celleinteraktioner«). Fra tidligere undersøgelser
ved vi, at antigen-specifikke T lymfocytter i vævskultur
indgår fysisk interaktion ikke blot med den antigen-
bærende makrofag, men også med en halv snes
andre T lymfocytter. Disse T lymfocytters funktion
kan muligvis klarlægges ved brug af monoklonale antistoffer
rettet imod markører på cellerne, som definerer
deres funktion (hjælper, suppressor, etc. fænotype).
Markøranalysen vil blive foretaget v.h.a. guldmærkede
antistoffer og undersøgt i scanningelektronmikroskop.
Projektet udføres i samarbejde med lektor
Morten Nielsen.
Laboratoriet har for nylig indledt undersøgelser af
tumorer opstået hos nøgne, thymusdefekte mus
(»Cancer og immunresponsgener«). Kandidatstipendiat
under Landsforeningen til Kræftens Bekæmpelse,
cand.med. Bodil Laub Petersen forestår dette.
Formålet er at opklare om spontane og kemisk carcinogen-
inducerede tumorer, der opstår i sådanne im374
Universitetets årbog 1986
mundefekte dyr, kan transplanteres frit til hårede, immunologisk
normale og vævstypeforligelige dyr. Hvis
dette skulle vise sig ikke at være tilfældet må man mistænke,
at tumorer udviklede i nøgne mus besidder tumorantigener,
der ikke findes på tumorer udviklede i
normale hårede mus. Dette kunne igen betyde, at en
tumor normalt »immunselekteres« på et tidligt tidspunkt
under sin udvikling. Vi vil undersøge om der
hos hårede recipienter af tumorer opstået i nøgne mus
induceres cytotoxiske dræberceller imod den transplanterede
tumor (Ole Werdelin, Lisa H. Nielsen,
B. Winter, Bodil Laub Petersen, Søren Mouritsen).
3. Toksiner
3.1 Knoglenedbrydning forårsaget af Pasteurella multocida
toksin
Toksin producerende stammer af Pasteurella multocida
har vist sig at være den egentlige årsag ved udviklingen
af atrofisk rhinitis hos svin.
Pasteurella multocida toksinet PM toksinet er nu
renfremstillet og karakteriseret. PM toksinet er et protein
med en molekylvægt på 142 kd, og aminosyresammensætningen
er kendt. Stoffet har vist sig at have en
særdeles kraftig osteoklaststimulerende virkning in vivo.
Dette er demonstreret også i rotter, hvilket betyder,
at virkningen formentlig er universel. Dette er vist
ved inddrypning i næsehulen, hvor der sås nedbrydning
af knoglestrukturer allerede 24 timer efter første
inddrypning. Det undersøges nu, om PM toksinet har
en universel effekt på knoglenedbrydningen ved parenteral
indgift. Præliminære undersøgelser har vist,
at PM toksinet har en specifik effekt på miltvæv ved
parenteral applikation. Der sker en depletering af dele
af den hvide miltpulpa, og det søges vist, hvilke dele
der forsvinder ved brug af monoklonale antistoffer
overfor de enkelte celletyper i milten (F. Elling,
N.T. Foged, K.B.Pedersen, Statens veterinære Serumlaboratorium,
S. Laulund, Rigshospitalets Patologiafdeling).
3.2 PM toksinet og parodontitis
Ved parodontitis hos mennesker sker der en knoglenedbrydning
af kæbeknoglerne omkring tænderne.
Denne knoglenedbrydning sker særlig hurtigt ved den
juvenile parodontitis. Det undersøges, om PM toksinet
er involveret ved denne sygdom (F. Elling,
N.T. Foged, Statens vet. Serumlaboratorium, 1. Bay,
Københavns Børnetandpleje).
3.3 Undersøgelser af PM toksin på cryoultransnittede
P. multocida
Med henblik på at belyse P. multocida's produktion af
toksin undersøges lokalisationen af PM toksin på ufikserede
cryoultransnit af bakterierne ved brug af monoklonale
antistoffer mod toksinet. De ultrastrukturelle
undersøgelser viser, at toksinet er lokaliseret til
overflademembranen, hvilket tyder på, at det drejer
sig om et exotoksin (F. Elling, L. Bastholm, N. T Foged,
Statens veterinære Serumlaboratorium).
4. Nefrologi
4.1 Ultrastrukturelle undersøgelser af nyrer hos mink
med diegivningssyge
De indledende undersøgelser viste, at nyren havde
helt karakteristiske forandringer ved diegivningssyge
hos mink. Sygdommen er meget tabsvoldende, og fortsatte
undersøgelser har vist, at sygdommen kan fremprovokeres
under eksperimentelle forhold. Det undersøges,
om man kan forhindre sygdomsudbrud ved at
tilsætte kalium til foderet, idet de ultrastrukturelle
fund viste forekomst af nogle ikke-membranbundne
vakuoler i cytoplasmaet i nyrerne, som kun er beskrevet
ved kaliummangel hos mennesker. Indholdet i vakuolerne
søges analyseret ved mikrorøntgenanalyse
på cryoultransnit (F. Elling, P. Henriksen, Statens veterinære
Serumlaboratorium, A. Brandt, Statens
H usdy rbrugsforsøg).
4.2 Fortsatte eksperimentelle undersøgelser over nyrens
lymfe drænage
Undersøgelserne omfatter en vurdering af lymfekarrenes
forløb i nyrebarken hos rotter. Dette forløb er i høj
grad ukendt, da man tidligere har manglet egnet teknik
til fremstilling af disse kar. Med en ny teknik er det
lykkedes systematisk at fremstille disse kar i vævet,
hvorved forløbet af karrene kan vurderes. Betydningen
af en forståelse af nyrens lymfedrænage ligger bl.a.
i, at det blodtryksforhøjende stof renin, som dannes i
nyren delvis afgives til lymfen, og herigennem har indvirkning
på nyrefunktionen (P. Faarup, M. Kennedy).
5. Ultrastrukturelle undersøgelser
5.1 Elektronmikroskopisk undersøgelse af humant endometrium
omkring implantationstidspunktet in vivo og
in vitro
Undersøgelsen indgår som et led i et større projekt,
der har til formål at øge det nuværende beskedne
kendskab til implantationsprocessen hos mennesket.
Dette skal ses i lyset af det voksende brug af in vitro
befrugtning og embryo-overførsel også i behandlingen
af infertilitet, og at problemer af ukendt art ofte forhindrer,
at det ekstrauterint befrugtede æg kan implanteres
i den pågældende kvindes uterusslimhinde. De elektronmikroskopiske
undersøgelser har indtil nu været
brugt til at karakterisere de normale ændringer af
uterusslimhinden samtidig med ægløsning og normal
implantation, ligeledes ved kontrol og karakteriseringen
afendometrievævskulturer i forbindelse med in vitro
befrugtning af de humane æg. Undersøgelserne
forventes afsluttet i 1987 (M. H. Nielsen i samarbejde
Det lægevidenskabelige Fakultet 375
med Svend Lindenberg, Gynækologisk afd., RH., professor,
dr.med. J.Falck-Larsen, Gynækologisk afd.,
KAS Herlev, overlæge dr.med. Fritz Rank, overlæge
Bo Hainau, Patologisk afd., KAS Herlev).
5.2 Elektronmikroskopiske undersøgelser af kromosomanomalier
Visse kromosomanomalier, som kun vanskeligt lader
sig afsløre ved lysmikroskopisk undersøgelse, kan iagttages
i elektronmikroskopet ved anvendelse af forskellige
farvemetoder. Arbejdet går dels ud på at forbedre
og forenkle præpareringsproceduren, så at den kan
anvendes på et større cellemateriale fra humant abortvæv
med kromosomdefekter. Derudover er påbegyndt
scanning elektronmikroskopi undersøgelser af udvalgte
kromosomdefekter for via en tre-dimensional morfologisk
bevaring at fa helt nye oplysninger om defekternes
placering i kromosomet. Resultaterne er endnu
langt fra konklusive (M. H. Nielsen i samarbejde med
N.Tommerup, Kennedyinstituttet, København).
5.3 Immunelektronmikroskopisk påvisning af intraog
ekstracellulære antigener ved anvendelse af guldmærkede
antistoffer på ultratynde cryo- samt på Lowicrylog
Eponsnit
Da mange af de proteinstoffer, som vi ønsker at lokalisere
elektronmikroskopisk med immuncytokemisk
farvning, ikke tåler almindelig vævsfiksering og præparering
til elektronmikroskopi, har vi igennem mange
år indarbejdet mere lempelige metoder til vævsfiksering
i forbindelse med ultra-tyndsnitning afdybfrosset
væv.
Det er på sådanne ultratynde cryosnit lykkedes at
bestemme en hidtil upåagtet subcellulær lokalisation
af et væksthormon i hypofysens væksthormonproducerende
celler samt af lamellin i adenohypofysen. Undersøgelser
er i gang for at bestemme den subcellulære
lokalisation af urokinase- og tissue-type plasminogenaktivatorer
i huden hos patienter med psoriasis, samt
af en urokinase-type plasminogenaktivator i neutrofile
granulocytter. Undersøgelserne af huden er løbet ind i
metodologiske vanskeligheder, som vi regner med vil
blive løst i løbet af 1987.
Arbejdet med at forbedre immunfarvningsteknikken
så den kan anvendes til påvisning af overfladeantigener
i scanningelektronmikroskopet, har resulteret i
en procedure som involverer almindelig immunguldfarvning
efterfulgt af en sølvfremkaldning. Metoden
har bevist sin anvendelighed ved påvisning af overfladeantigener
på både celler og bakterier. I samarbejde
med overlæge, dr.med. Klaus Lind på Statens Seruminstitut
er vi i færd med en mærkning af overfladeantigener
på mycoplasmer (M.H.Nielsen, Lone Bastholm
i samarbejde med L.-I. Larsson, R. Albrechtsen,
J. Grøndahl-Hansen).
13 Årbog 1986
5.4 Sammenlignende undersøgelse af nikkelioners penetration
af huden hos normale og hos patienter med nikkelallergi
Der foreligger meget få oplysninger om, hvor dybt nikkel
trænger ind i huden hos normale og hos patienter
med nikkelallergi og om der eventuelt er en forskel.
Besvarelsen af disse spørgsmål kan have betydning for
forståelsen afudviklingsmekanismen ved hudallergier
og hermed eventuelt for profylaktiske foranstaltninger.
Undersøgelsen baseres på ultracryosnit af ufikserede
humane hudbiopsier. De tekniske vanskeligheder
har været store, men ser nu ud til at være overvundet,
hvorfor vi forventer at kunne afslutte undersøgelserne
i 1987 (M.H.Nielsen, R.Nielsen, K.Andersen, Roskilde).
6. Hormonforskning m.v.
6.1 Cyberniner: forekomst og fysiologisk betydning i
normale celler og i cancerceller.
Biosyntese, sekretion og fysiologisk betydning af
ACTH-relaterede opioidepeptider
Studierne udgør en fortsættelse af vort tidligere fund af
ekstrahypofysært ACTH. I såvel hypofyse som i hjerne,
maveslimhinde og tyndtarm biosyntetiseres
ACTH i form af en 31.000 d precursor, der udover
ACTH også indeholder multiple andre biologisk aktive
peptidsekvenser (y MSH, B lipotropin, B endorphin,
a MSH og GLIP). Den intracellulære proteolytiske
spaltning og enzymatiske derivatisering af denne
store precursor er imidlertid forskellig fra væv til væv,
således at forskellige peptider med forskellige funktioner
dannes. Vi arbejder med, ved biokemiske, histokemiske
og fysiologiske studier, at optrævle disse peptiders
dannelse, lokalisation og funktion. I mavetarmkanalen
coeksisterer AGTH- og B endorphinrelaterede
peptider med gastrin i de såkaldte G-celler og type
11 I-celler. Vore biokemiske undersøgelser har påvist,
at den fælles AGTH-precursor i disse celler omdannes
til små biologisk aktive peptider, der mangler binyrebarkstimulerende
evner, men istedet besidder lipotrope,
melanotrope og ø-celle-stimulerende funktioner.
Af særlig interesse er forekomsten af disse celler af lavmolekylære
endorphin-fragmenter, der binder sig til
opiat-receptorer, og som kan udgøre en komponent i
et indre »feeding-reward« system.
AGTH- og B endorphin-relaterede peptider produceres
også af en række cancer-former, heriblandt småcellet
lungecarcinom.
Vore hidtidige studier, der er foretaget ved hjælp af
sekvensspecifikke radioimmunoassays og højtryksvæskekromatografi
viser, at også i disse tumorer spaltes
den fælles precursor op i fragmenter, der ikke påvirker
binyrebarken, men som formentlig besidder andre fysiologiske
funktioner. Disse tumor-relaterede peptider
er identiske med, eller ligner stærkt, de fragmenter, vi
376 Universitetets årbog 1986
har karakteriseret i mavetarmkanalen. Disse studier,
sammenholdt med resultater fra andre peptidhormonsystemer,
peger på, at såvel normale celler som
kræftceller kan udnytte det samme startmateriale
(precursoren) til multiple funktioner. Dette fænomen
er velkendt indenfor steroid- og amin-hormonforskningen,
hvor forskellige enzymsystemer i forskellige
celletyper omdanner det samme precursormateriale
til sekretoriske slutprodukter med vidt forskellige fysiologiske
funktioner. Påvisningen af, at denne mekanisme
også forefindes i peptidhormonsystemet, vil
muliggøre dels en bedre forståelse af kroppens basale
regulationsmekanismer og dels tilbyde nye terapeutiske
midler, der kan udvindes ved spaltning/derivatisering
af velkendte hormoner (L.-I. Larsson, K. Stengaard-
Pedersen, L. Scopsi, B. Gesser, P. Blume Jensen).
6.2 Peptidcybeminproduktion ved cancer
Alle celler i organismen benytter sig af kommunikationssignaler
(cyberniner), hvortil regnes klassiske
hormoner, neurotransmittere, vækstfaktorer m.v. Opdagelsen
af, at mange typer af cancerceller producerer
cyberniner i høj frekvens har ført til hypotesen, at disse
substanser er nødvendige også for cancercellernes
vækst og trivsel i værten. Det bedste eksempel på denne
mekanisme udgøres af de såkaldte transforming
growth factors (TGFs), molekyler af peptidnatur, som
produceres af cancerceller og som evt. virker via en
autokrin stimulation af de transformerede celler. Disse
faktorer kan ved tilførsel til normale celler i kultur
også fremkalde et vækstmønster (anchorage-independent
growth) som ellers kun fremvises af transformerede
celler. Dog produceres også TGFs af normale celler,
hvilket indikerer, at disse substanser udgør normale
regulatoriske cyberniner, som fejludnyttes eller
misbruges af cancerceller, evt. via autokrin stimulation.
Vi analyserer systematisk forskellige cancerformer
(brystkræft, lungekræft, gynækologisk kræft, ventrikelkræft,
eksperimentelle tumorer m.v.) for produktion
af kendte peptidcyberniner, og har herved fundet,
at en høj procentdel af de undersøgte tumorer producerer
somatostatin-, ACTH- og opioid-relaterede peptider.
Andre har påvist, at småcellede lungecarcinomceller
producerer peptidcyberninerne bombesin og
physalæmin. Da bombesin sandsynligvis udgør en
vækstfaktor for småcellede lungecarcinomer studerer
vi p.t. intenst frekvensen og lokalisationen af dette
peptid.
Fundene viser, at frekvensen af »ektop hormonproduktion
« er meget høj ved cancer. Patienterne
fremviser som regel ikke karakteristiske ektope hormonsyndromer.
Dette kan forklares til dels ved, at tumorcellerne
spalter peptider som ACTH til mindre og
vis-å-vis binyrebarken inaktive fragmenter. Endvidere
har mange af de detekterede peptidcyberniner (somatostatin,
opioide peptider, bombesin m.v.) fa og
udramatiske virkninger ved systemisk tilførsel.
Det er nu væsentligt at analysere peptidcyberninernes
sekretion og patofysiologiske betydning ved cancer.
Mulighederne foreligger for, at uddifferentiering
af cyberninproduktion er en bidragende faktor til cancercellernes
konkurrencedygtighed i en organisme,
der er indstillet på at bekæmpe dem. Af særlig interesse
er her forekomsten afopioidcyberniner (enkefaliner
og endorfmer) i mange af de undersøgte cancerformer,
da disse substanser vides at have udtalte virkninger på
såvel cellulært som humoralt immunforsvar. Nylige
fund taler også i retning af, at opioidcyberniner produceres
endogent i det retikuloendoteliale system og her
kan udøve lokale (parakrine) regulatoriske virkninger
(L.-I. Larsson, L. Scopsi, F. Hirsch, B. Ottesen).
6.3 Polyaminer og y-aminosmørsyre
Ved hjælp af tre nyudviklede cytokemiske metoder til
påvisning af polyaminerne spermidine og spermine er
det lykkedes os at detektere høje koncentrationer af
disse molekyler i cancerceller og i mange normale sekretoriske
cellesystemer (neuroner, eksokrine, endokrine
celler). De fluorescens-cytokemiske studier kombineres
med immuncytokemi, autoradiografiske undersøgelser
efter tilførsel af polyaminprecursoren 3Hputrescine
og med biokemiske polyaminanalyser. I
øjeblikket undersøges metodernes anvendelighed i
cancerdiagnostikken. Herudover undersøges en nyopdaget
biosyntetisk pathway fra polyaminer til y-aminosmørsyre
(GABA). Det er muligt, at polyaminer ikke
alene har intracellulære virkninger på protein-syntese
og DNA-syntese, men også besidder intercellulære
virkninger bl.a. i kraft af »de novo«-syntese af GABA.
I samarbejde med Dr. J. Høiriis Nielsen, Hagedorn
Forskningslaboratorium undersøges biosyntese
af polyaminer og sekretion af disse i isolerede Langerhanske
øer fra rotte og mus. I samarbejde med professor
L. Bolund, Humangenetisk Institut, Århus undersøges
cytoplasma-kerne-trafik af polyaminer med særlig
henblik på disse stoffers genregulatoriske funktioner.
Store tumormaterialer evalueres fortløbende
m.h.p. diagnostisk udnyttelse af polyamincytokemi
(D. M. Hougaard, G. Houen, L.I. Larsson, A. Castillo
Blanco).
6.4 Immuncytokemisk metodeudvikling
Afdelingens arbejde med videreførelse af de af os og
andre udviklede immunguld-teknikker er fortsat. Af
særlig interesse er udviklingen af teknikker til fremstilling
af3-5 nm guldkonjugeret protein ved gelkromatografi
og den lysmikroskopiske detektion af immunguld-
farvning ved hjælpe af en sølvforstærkningsprocedure.
Den senere teknik er ved forskellige metodologiske
modifikationer blevet udviklet til en følsomhed,
der 100- til 1000-fold overstiger de hidtil mest følsomme
lysmikroskopiske immuncytokemiske teknikker.
Det lægevidenskabelige Fakultet 377
Sølvforstærknings-teknikken er også blevet anvendt til
en metode, »clono-GLAD«, som vi har udviklet i
samarbejde med lektor E. Bock, Proteinkemisk Laboratorium,
og som tillader brug af monoklonale antistoffer,
som normalt ikke ville genkende fikseret og
indstøbt antigen. Studier over anvendelsen af kolloidale
guldkornsmarkører til immuncytokemisk farvning
af elektronmikroskopiske præparater (plasticindstøbninger,
ultracryotomi) fortsættes i samarbejde
med lektor M. H. Nielsen, herværende institut. Vore
immuncytokemiske metoder og guldkornspræparationer
udnyttes også p.t. i et 20-tal samarbejdsprojekt
med inden- og udenlandske forskere. Guldkornsteknikkerne
er også udnyttet ved udvikling af et højeffektivt
dobbelt- og trippelfarvningssystem på elektronmikroskopisk
niveau og studier over udnyttelsen af
guld-sølvteknikkerne til in situ-hybridisering er i gang
(L.-I. Larsson, L. Scopsi, J. Arias Perez).
7. Laminin
I det sidste år har en del af laboratoriets forskningsaktiviteter
været forlagt til Laboratory of Pathology, National
Cancer Institut, NIH, Bethesda, USA. Vi arbejder
fortsat med biokemiske, molekylær biologiske
og patologisk anatomiske aspekter af laminin og laminin
receptoren. Et af resultaterne af dette arbejde er
cDNA cloning af laminin receptoren, publiceret i
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 83 pp 7137-7141, 1986.
»Altered levels of laminin recptor mRNA in various
human carcinoma cells that have different abilities to
bind laminin« by Wewer et al.
Læge Mette Faber er i 1986/87 tilknyttet vort laboratorium
støttet af et fellowship fra Lalor Foundation,
USA (R. Albrechtsen, U. M. Wewer).
8. Andre undersøgelser
8.1 Eksperimentel reproduktion af immunologisk induceret,
rheumatoid pleuritis-lignende forandringer hos
dyr
Undersøgelserne omfatter fortsatte eksperimentelle
studier af pleurale forandringer hos dyr, på hvilke en
immunologisk, rheumatoid arthritis celle-positiv pleuritis
anlægges. Røntgenologiske, thoracoskopiske, og
bl.a. morfologiske forandringer undersøges
(P. Fauschou, P. Faarup, O.Winding, V. Hegediis,
M. H. Nielsen).
8.2 Eksperimentelle undersøgelser over cellulære immunologiske
faktorers betydning for immunologiske, rheumatoid
arthritiscelle-positiv pleuritis hos dyr
Undersøgelserne omfatter en evaluering af cellulære
immunologiske parametres betydning for eksperimentel
immunologisk pleuritis hos thymus-aplastiske
mus sammenlignet med normale mus (P. Faurschou,
P Faarup, M. Spang-Thomsen).
8.3 AIDS
Pato-anatomiske undersøgelser af patienter døde af
AIDS. Vore undersøgelser har været koncentreret om
de udbredte organforandringer, som visse af de opportunistiske
infektioner medfører. Retningslinier for
skærpede sikkerhedsforanstaltninger ved autopsien er
udarbejdet (J. Visfeldt).
Redaktionsvirksomhed:
Professor, dr.med. J. Visfeldt og lektor, dr.med. O.
Werdelin er redaktører ved Acta Path. Microbiol.
Scandinavica.
L.-I. Larsson er medlem afeditorial boards i Peptides,
Histochemical Journal og Histochemistry. Har
skrevet 2 videnskabelige bøger (Immuncytochemistry,
Theory and Practice, RC Press, og Peptides and
amines during development in cancer. Gustav Fischer
Verlag).
Publikationer:
Andersen, C.B., Elling, F: Adult rhabdomyoma of
the oropharynx recurring 3 times within 35 years.
Acta Path.Microbiol.Scand. Sect.A 94, s. 281-84,
København 1986.
Bastholm, L., Scopsi, L., Nielsen, M.H.: Silver —Enhanced
immunologold Staining of Semithin and ultrathin
cryosections. Journ, ofElectron Microscopy
Technique 4, s. 175-76, U.S.A. 1986.
Briinner, N., Svenstrup, B., Spang-Thomsen, M.,
Bennet, P, Nielsen, J., Nielsen, A.: Serum steroid
levels in intact and endocrine ablated BALB/c nude
mice and their intact littermates. J.Steroid Biochem.
Vol. 25, s. 429-32, Oxford 1986.
Buus, S., Werdelin, O.: Oligopeptide antigens of the
angiotensin lineage compete for presentation by paraformaldehyde-
treated accessory cells to Tcells. J.
Immunol 136, s. 459-65, USA 1986.
—, Werdelin, O.; A group-specific inhibitor of lysosomalcysteine
proteinases selectively inhibits both
proteolytic degradation and presentation of the antigen
dinitrophenyl-poly-L-lysine by guinea pig accessory
cells. J. Immunol 136, s. 452-58, USA 1986.
—, Werdelin, O.: Large, but not small, antigens require
time- and temperature- dependent processing in
accessory cells before they can be recognized by T
Cells. Acta Path. Microbiol Immunol Scand Sect C
94, s. 17-24, København 1986.
Engelholm, S.A., Spang-Thomsen, M., Vindeløv,
L.L., Briinner, N., Nielsen, M.H., Hirsch, F,
Nielsen, A., Hansen, H.H.: Comparison ofcharacteristics
of human small cell carcinoma of the lung
in patients, in vitro and transplanted into nude mice.
Acta pathol.microbiol.scand. Sect. AVol. 94, s.
325-36, Danmark 1986.
-, Spang-Thomsen, M., Vindeløv, L.L., Briinner, N.:
Effect of melphala n on growth curves and cell cycle
distribution offour human small cell carcinomas of
13*
378 Universitetets årbog 1986
the lung grown in nude mice. Exp.Cell Biol. Vol.
54, s. 138-48, Basel 1986.
Foged, N.T., Klemm, P., Elling, F., Jorsal, S.E., Zeuthen,
J.: Monoclonal antibodies to k88ab k88ac and
k88ad Fimbriae from enterotoxigenic EScherichia
Coli. Microbial Pathogenesis Vol. 1, No.2, s. 57-69,
London 1986.
Gesser, B.P., Larsson, L.: Enkephalins may aet as sensory
transmitters in earthworms. Cell Tissue Res
246, s. 33-37, Vesttyskland 1986.
Holck, S., Wewer, U.M., Albrechtsen, R.: Intercellular
deposits of basement membrane material in active
human pituitary adenomas detected by immunostaining
for laminin and electron microscopy.
Acta Neuropathol 71, s. 326-31, Berlin 1986.
Hougaard, D.M., Fujiwara, K., Larsson, L.: Polyamine
cytochemistry: Comparisons between cytochemical,
autoradiographic, immunocyto-chemical
and chemical results in the prostate. Histochemical
Journal 18, s. 321-28, England 1986.
—, Larsson , L.: Localization and possible function of
polyamines in protein and peptide secreting cells.
Medical Biology 64, s. 89-94, Helsinki 1986.
—, Nielsen, J.H., Larsson, L.; Localization and biosynthesis
of polyamines in insulinproducing cells.
Biochemiucal Journal 238, s. 43-47, England 1986.
Kimura, K.; Localization of kallikreins in the kidney
and in the partid gland. Ugeskrift for Læger 9, s.
519, København 1986.
Larsson, L.: Histochemistry of Gastrin Cells. Neurohistochemistry
today, Neurology and Neurobiology
Vol. 16, P. Panula, H. Påivårinta, S. Soinila (eds),
s. 527-67, New York 1986.
Laulund, S., Visfeldt, J., Klinken, L.; Patho-anatomical
studies in patients dying of AIDS. Acta path.
microbiol immunol scand Sect A 94, s. 201-21, København
1986.
—, Visfeldt, J., Klinken, L.; Patho-Anatomical Studies
in Patients Dyring of AIDS. Acta path. microbiol.
immunol. scand. Sect. A, 94, s. 201-21, København
1986.
Poll, R, Schiødt, T., Stage, L: Department of histopathology.
Danish Medical Bulletin Vol. 33, Suppl.
no. 1, s. 49-50, København 1986.
Rasmussen, H.B., Hald, B., Elling, F, Larsen, K.:
Outbreak of liver cell carcinoma among salt-waterreared
rainbow trout (salmo gairdneri) in Denmark.
Aquat. Org. I, s. 191-96, Tyskland 1986.
Rasmussen, H.B., Hald, B., Larsen, K., Køller, B.,
Elling, F: Outbreak of liver-cell carcinoma among
saltwater-reared rainbow trout salmo gardneri in
Denmark. DiseasesofAquaticOrganisms l,s. 191-
96, Vesttyskland 1986.
Roed, H., Vindeløv, L.L., Spang-Thomsen, M., Engelholm,
S.A.: Limitations and potentials ofin vitro
sensitivity testing of human small cell carcinoma of
the lung. Lung Cancer; Basic and Clinical Aspects,
H. H. Hansen (ed.), s. 77-89, Boston 1986.
Scopsi, L., Larsson, L.; Colloidal gold probes in immunocytochemistry.
An optimization of their application
in light microscopy by use of silver intensification
procedures. Medical Biology 64, s. 139-45,
Helsinki 1986.
—, Larsson, L.: Increased sensitivit y in peroxidase immunocytochemistry.
A compatative study of a
number of peroxidase visualization methods employing
a model system. Histochemistry 84, s. 221-
30, Vestyskland 1986.
—, Wang, B., Larsson, L.: Nonspecific immunocytochemical
reactions with certain neurohormonal
peptides andbasic peptide sequences. Journal of
Histochemistry and Cytochemistry 34, s. 1469-75,
New York 1986.
—, Bock, E., Larsson, L.: Monoclonal antibody immunocytochemistry:
Novel method extending usefulness
of monoclonal antibodies for antigen visualization.
European Journal of Cell Biology 41, s. 97-
101, Stuttgart 1986.
-, Larsson, L., Bastholm, L., Nielsen, M.H.: Silverenhanced
colloidal gold probes as markers for scanning
electron microscopy. Histochemistry 86, s. 35-
41, Vesttyskland 1986.
—, Larsson, L.: Bodian's silver impregnation ofendocrine
cells. A tentative explanation to the staining
mechanism. Histochemistry 86, s. 59-62, Vesttyskland
1986.
Spang-Thomsen, M., Clerici, M., Engelholm, S.A.,
Vindeløv, L.L.: Growth kinetics and in vivo radiosensitivity
in nude mice of two subpopulations derived
from a single human small cell carcinoma of the
lung. Eur.J.Cancer Clin.Oncol. Vol. 22, s. 549-56,
Oxford 1986.
Vindeløv, L.L., Engelholm, S.A., Spang-Thomsen,
M.: Flow cytometric DNA analysis in the study of
small cell carcinoma of the lung. Clinical and Experimental
Pathology of Lung Cancer, J. G. McVie,
W. Bakker, S. S. Wagenaar, D. Carney, (eds), s.
105-12, Boston 1986.
Werdelin, O.: Facts about the proteolytic degradationof
antigens in macrophages, and some speculation
on its possible regulation by the immune response
genes. Ann. Inst. Pasteur / Immunol 137 D, s. 323-
26, Paris 1986.
Determinant Protection. A hypothesis for the activity
of immune response genes in the processing
and presentation of antigens by macrophages.
Scand J Immunol. 24, s. 625-36, London 1986.
Ørnvold, K., Nielsen, M.H., Clausen, N.: Malignant
histiocytosis in childhood. Acta PAth. microbiol.
imm unol. Scand. A 94, s. 291-96, København
1986.
Morten Nielsen
Det lægevidenskabelige Fakultet 379
Farmakologi
1. Farmakologisk Institut
Historie:
Indtil 1842 hørte den farmakologiske samling under
Kirurgisk Akademi. Herefter overførtes den til universitetet
og anbragtes i 1869 i Panums værelse mellem
festsalen og Konsistoriums forsamlingssal. I 1889 blev
samlingen flyttet til et nyoprettet Farmakologisk Institut,
der omfattede 6 værelser i hjørneejendommen
Bredgade-Fredericiagade. I 1910 åbende det nuværende
Farmakologiske Institut (med ca. 1500 m2).
Den 15. februar 1965 flyttede instituttets retskemiske
afdeling ind i en nyopført bygning (med ca. 1200
m2 alene for retskemi. En ny staldbygning, der forbinder
de to bygninger, blev samtidigt opført.
(Litteratur: S. A. Gammeltoft: Den farmakologiske
Undervisnings Historie, København 1953, 116 sider).
I 1973 overflyttedes den retskemiske afdeling til
Retsmedicinsk Institut, og lokalerne blev inddraget i
instituttet. Den tidligere professorvilla benyttes for
tiden af Institut for almen Medicin.
Faget blev indtil 1868 doceret sammen med retsmedicin
og hygiejne. Dette år oprettedes et selvstændigt
docentur i farmakologi, som i 1872 omdannedes til et
ordinært professorat. I 1971 oprettedes endnu et ordinært
professorat og i 1978 et professorat i klinisk farmakologi.
(Litteratur: Københavns Universitet 1479-1979,
Bind VIL Jens Schou: Farmakologi København 1979,
s. 315-333).
Stab:
VIP: Antal årsværk: 15.
Professorer: B. Diamant, E. Hvidberg, J. Schou.
Lektorer: C. Broen Christensen, S. Christensen, S. Edelfors,
A. Geisler, N. Grosman, H.H.Lausen,
N. Lomholt, S. Norn, H. Enghusen Poulsen, A. Ravn-
Jonsen.
Adjunkt: S. Loft.
Kandidatstipendiat: C. Bindslev-Jensen.
TAP: Antal årsværk: 13.
K. Ebbesen, P. Eisman, H. Fenger-Eriksen, A. Francker,
K.Friis, D. Glendrup, A. Haumann, L. Ildor,
L. Kolster, O. Madsen, P. Madsen, K. Nielsen,
M. Nielsen, I. Otterdahl, S. Pedersen, L. Reilf.
Forskningsvirksomhed:
Forskningen på Farmakologisk Institut omfatter undersøgelser
indenfor farmakologiens fire hovedområder:
den basale farmakologi, den specielle farmakologi,
klinisk farmakologi og toksikologi. Basalfarmakologien
omhandler lægemidlers effekter på organismen
(farmakodynamiske effekter), f.eks. deres virkningsmekanismer,
men også organismens indflydelse på lægemidlers
»skæbne« i organismen (farmakokinetik),
d.v.s. deres optagelse, vævsfordeling, omdannelse og
udskillelse. Den specielle farmakologi skildrer de enkelte
lægemidler (deres farmakodynamik, farmakokinetik,
indikationer, bivirkninger m.v.). Disse fagområder
er grundlaget for den kliniske farmakologi, som
beskæftiger sig med den terapeutiske anvendelse af
farmaka — især med henblik på at klarlægge forudsætningerne
for optimal klinisk anvendelse. Disse discipliner
øger således forståelsen af farmakas biologiske
egenskaber og optimale kliniske anvendelighed, men
fremmer også grundlaget for udvikling af nye lægemidler
samt øger vor forståelse af sygdommes årsager
og patogenese og normale fysiologiske/biokemiske
processer i den menneskelige organisme. Nøje knyttet
til farmakologien er toksikologien, læren om skadevirkninger
af kemikalier og naturprodukter. I de senere
år er interessen i stigende grad rettet mod langtidsvirkningerne
udløst af lidet symptomgivende eller
symptomløse påvirkninger gennem lang tid, og som eventuelt
først udvikles efter kontakten med de pågældende
stoffer. Toksikologien vurderer således de risici
ved stoffer, vi hyppigst udsættes for (kosttilsætningsmidler,
kosmetik, lægemidler, rengørings- og plantebeskyttelsesmidler
og industrielt anvendte kemikalier).
Toksikologien harderfor nær relation til arbejdsog
miljømedicin.
1. Allergiske, inflammatoriske og immunologiske lidelser:
Basale mekanismer, diagnostik og medikamentel
behandling
Mastcellen er funktionelt af betydning ved allergiske
og inflammatoriske reaktioner, og mediatorer frigjort
fra og dannet af mastcellen menes helt eller delvis at
forårsage symptomerne ved allergiske lidelser af type I
(f.eks. høfeber, nældefeber og asthma bronchiale). En
optimal behandling af disse sygdomme —herunder udvikling
af nye lægemidler og behandlingsprincipper —
er betinget af et nøje kendskab til de mekanismer, der
medvirker i mastcellereaktionen, samt disses påvirkelighed
aflægemidler og eksperimentelle stoffer.
Rottemastceller kan isoleres til en næsten ren cellepopulation
og er derfor en velegnet model til studier af
de subcellulære mekanismer, som er involveret i koblingen
mellem stimulation og respons. Forøget viden
om mekanismerne for histaminfrigørelse fra mastceller
er ikke blot af relevans for den patofysiologiske baggrund
og behandlingen af allergiske sygdomme, men
er tillige af almen interesse, idet de involverede processer
er af betydning for funktionen af en række celletyper.
Undersøgelserne har specielt fokuseret på kalciums
rolle i mastcellestimulationen samt på effekten af
antiinflammatoriske lægemidler (N. Grosman).
l.l En række andre undersøgelser sigter også på at
380 Universitetets årbog 1986
klarlægge de grundlæggende mekanismer ved allergiske
lidelser som astma, høsnue og anafylaktisk shock.
En bedre forståelse af disse mekanismer vil kunne føre
til nye behandlingsmuligheder og mere effektive diagnostiske
målemetoder.
Fødemiddelallergi - eller — intolerance — er et komplekst
område, som hidtil har været vanskeligt at takle.
Vor nye histaminundersøgelsesmetode tillader at
skelne mellem allergiske og ikke-allergiske reaktioner,
idet det er muligt at fjerne immunglobulinerne
fra celleoverfladen (strippede celler) uden at beskadige
cellefunktionen. I praksis provokeres intakte og
strippede celler fra en lille blodprøve med de mistænkte
fødemiddelemner. Histaminfrigørelse fra intakte,
men ikke fra strippede celler, viser type I allergi,
medens frigørelse fra strippede celler afslører en
ikke-allergisk reaktion. Denne teknik anvendes nu
ved en multicenterundersøgelse over mælkeallergi
hos børn.
Det er vigtigt at opklare mekanismen ved voksenastmaen,
da disse lidelser kan være vanskelige at behandle.
Astmaen opstår ofte i tilslutning til infektioner.
Vi har fundet, at forskellige bakterier frigør histamin,
og at man ikke behøver at være allergisk overfor
bakterien for at frigøre histamin. Dette er vigtigt, fordi
det betyder, at infektioner med vidt forskellige stammer
vil kunne forårsage histaminfrigørelse og hermed
være ansvarlige for symptomerne. Vi mener her at være
på sporet af en ny patogen mekanisme, hvor bakteriecellevæggen
stimulerer mastcellen og den basofile
leukocyt til frigørelse af histamin. Muligvis er peptidoglykan
i den bakterielle cellevælg ansvarlig herfor.
Da peptidoglykan findes i både gram positive og gram
negative bakterier, kunne dette forklare, hvorfor vidt
forskellige bakterier frigør histamin. Isolerede peptidoglykaner
og fragmenter fra bakteriens cellevæg har
været genstand for nærmere undersøgelser, som inkluderer
spaltning ved enzymer og kompetitiv hæmning
med sukre, som indgår i peptidoglykanet. Disse undersøgelser
viser, at peptidoglykan antageligt er ansvarligt
for histaminfrigørelse induceret ved bakterier.
Men også endotoksiner og lignende kunne tænkes at
medvirke til histaminfrigørelsen. Derfor undersøges
Salmonella og Coli lipopolysaccharider. Undersøgelserne
tyder mod en direkte frigørelse af histamin, men
i tilfælde hvor bakteriel allergi foreligger, kan disse lipopolysaccharider
potensere histaminfrigørelsen.
Under nærvær afserum finder vi, at lipopolysacchariderne
kan frigøre histamin via komplementaktivering.
Undersøgelserne synes således at vise, at bakterielle
mekanismer ved voksen-astma tyder på komplekse
mekanismer.
Af særlig interesse er fundet, at forskellige bakterier
kan potensere den allergiske histaminfrigørelse. Synergismen
ses således, når celler fra græspollenallergiske
patienter inkuberes med græspollen + bakterier
(g+ eller g-), og visse bakterieprodukter, som peptidoglykan,
kan erstatte bakterier. Denne effekt kunne
måske være af betydning for den forværring, som ses i
astmasygdommen under infektioner. Også virus er
under mistanke. Vi finder således, at influenza A2 udøver
en lignende synergisme, og mekanismen er genstand
for nærmere undersøgelse.
Ved atopisk dermatitis tyder de foreløbige undersøgelser
på, at der foreligger en sensibilisering overfor
forskellige bakterier, idet disse bakterier frigør histamin
ved en immunologisk (IgE-medieret) reaktion i
modsætning til raske kontrolpersoner. Den immunologiske
reaktion skyldes antageligt, at bakterier eller
bakterielle komponenter penetrerer gennem de læderede
hudområder og en lignende penetrering gennem
tarmkanalen synes mulig. Disse fund kan måske bidrage
til nye behandlingsmuligheder som kombinationsbehandling
med antibiotika og antihistaminika.
Vi har mistanke om, at visse membranændringer måske
kunne blive et effektivt angrebspunkt for medikamentel
behandling. Ændringer i cellemembranens sialinsyreindhold
synes at modulere histaminfrigørelsen.
Hvis allergiske patienter viser et ændret indhold,
som afviger fra normale individer, kunne sialinsyren
være af betydning for den cellulære hyperreaktivitet.
En ny og enkel metode til klinisk brug er udviklet på
laboratoriet til afsløring af, hvilke stoffer patienten er
overfølsom overfor. Det kan være traditionelle antigener
som pollen, husstøv og dyrehår, men også visse
fødemidler (fødemiddelallergikere, som ikke tåler farvestoffer,
konserveringsmidler og lignende), lægemidler
(visse patienter tåler ikke penicillin eller medikamenter,
som bruges i forbindelse med narkose og
røntgenundersøgelse, idet disse stoffer kan fremkalde
en livstruende shocktilstand), skimmelsvampe (disse
svampe trives i befugtningsanlæg, som ikke renses tilstrækkeligt,
hvorfra de spredes og udvikler astma hos
følsomme patienter. Denne arbejdsbetingede astma
kendes bl.a. fra trykkerier) og bakterier (bakterielt
betinget astma, hvor infektionen har udviklet en svær
form for astma — »intrinsic asthma« — som er vanskelig
at diagnosticere og behandle og som kræver
langvarig indlæggelse).
Metoden er baseret på hurtig analyse af en blodprøve
fra patienten og søges udviklet til hospitalsvenlig
kitmetode.
Sammenlignende undersøgelser har vist, at vor nye
undersøgelsesmetode må antages at indebære fordele
frem for RAST-metoden ved større følsomhed og specificitet.
Det er derfor muligt, at måling af allergi i
fremtiden vil blive baseret på denne nye metode.
Den nye metode har gjort det muligt at undersøge,
om IgE-receptorfunktionen er fuldt udviklet hos nyfødte.
Undersøgelserne har to formål, at undersøge
IgE-receptorfunktionen ved allergi samt at undersøge,
om metoden har prognostisk værdi med henblik på
senere udvikling af allergiske sygdomme (P. Stahl
Skov, C.Jensen, S. Norn).
Det lægevidenskabelige Fakultet 381
2. Patofysiologi og farmakoterapi ved anstrengelsesudløst
astma
Symptomerne ved anstrengelsesudløst astma ligner
allergisk udløst astma, men IgE synes dog ikke at være
involveret. Den tilgrundliggende patofysiologiske årsag
er stadig ukendt. Blandt aktuelle hypoteser diskuteres
udtørring og væskeafgivelse fra slimhinderne i
bronkialtræet med sekundært udløst stimulering af irritantreceptorer,
som hos disse patienter er indstillede
på et lavere følsomhedsniveau end hos normale individer.
Af interesse i denne sammenhæng er, at ca. 80%
af patienter med IgE-medieret astma også har anstrengelsesudløst
astma. Det er for nylig vist, at adenosin,
et nedbrydningsprodukt af ATP, som øges i
blodet ved fysisk arbejdsbelastning, udløser astma ved
inhalation hos astmapatienter, men ikke hos normale
individer.
Anstrengelsesudløst astma er undersøgt hos en
gruppe patienter udsat for kontrolleret arbejdsbelastning
på løbende bånd. Herved har man undersøgt laktatdannelse,
astmaanfaldets indflydelse på gentagen
arbejdspræstationsevne, samt hvorvidt gentagen arbejdsbelastning
fremkalder takyfylaksi. De hidtil opnåede
resultater viser entydigt, at astmaanfaldet først
udløses, efter at arbejdsbelastningen er ophørt, at fornyet
anstrengelse far astmaen til at ophøre, men at den
atter indtræder, så snart arbejdspræstationen ophører.
Som følge heraf vil anstrengelse normalt ikke begrænse
disse patienters arbejdskapacitet, i hvert fald
ikke under de forhåndenværende forsøgsbetingelser
(successivt stigende arbejdsintensitet op til maksimal
belastning). Resultaterne har også vist, at et beta-adrenergt
farmakon forhindrer udløsning af anstrengelsesbetinget
astma uden at påvirke arbejdspræstationsevnen,
det være sig i positiv eller negativ retning.
Undersøgelserne bidrager til forståelsen af de tilgrundliggende
årsager og mulighederne for at forebygge
anstrengelsesudløst astma, som hos et stort antal
patienter udgør en alvorlig begrænsning i deres
daglige tilværelse (B. Diamant i samarbejde med A.
Bundgaard og A. Schmidt, Kommunehospitalet,
Med.afd. 2).
3. Coenzym Qog adriamycins hjertetoksiske effekt
Adriamycin har en selektiv hjertetoksisk effekt, hvilket
begrænser dets anvendelse som et cytostatikum i klinikken.
I forbindelse hermed er interessen fokuseret
på coenzym Q, en co-faktor i mitokondriernes ATPgenererende
system. Dette enzym modvirker adriamycins
toksiske effekt, hvilket har kunnet dokumenteres
i kontrollerede kliniske undersøgelser. Mekanismen
ved denne virkning undersøges på dyrkede foetale
hjerteceller. Den foetale hjertecellemodel er forbedret
ved hjælp af elutrieringscentrifugering hvad angår
cellesuspensionernes renhedsgrad. Metoder til undersøgelse
af ATP, fosfokreatin og laktatomsætning er etableret,
således at den egentlige undersøgelse vedrørende
adriamycin og coenzym Q nu kan indledes.
Samtidig er det hensigten at undersøge den spontane
kontraktilitet hos individuelle celler i cellekulturerne
ved hjælp af specielt udviklet videoudstyr for herigennem
at kunne studere variationen af en funktionel parameter
i forbindelse med biokemiske metaboliske forandringer.
Modellen forventes også at kunne anvendes
til undersøgelse af den toksiske effekt på hjerteceller
af andre, adriamycin nærtstående stoffer (B. Diamant
i samarbejde med E. Steiness, Farmakologisk
Institut, Aarhus Universitet).
3.1 For yderligere at belyse adriamycins og andre antracykliners
kardiotoksiske effekt undersøges, hvorvidt
disse substanser frigør histamin hos mennesker.
Der er i litteraturen fremkommet resultater, som viser,
at dette er tilfældet med hensyn til rottemastceller, og
dette er taget som indtægt for, at histaminfrigørelse lokalt
i hjertet skulle kunne bidrage til at være den bagvedliggende
årsag til den optrædende kardiotoksicitet.
Histaminfrigørelse fra humane basofile granulocytter
undersøges, og det planlægges endvidere, at udvide
undersøgelserne til også at omfatte hudtests hos cancerpatienter,
som skal påbegynde terapi med adriamycin
(B. Diamant).
4. Natriuretiske hormoner ved væskeretentionstilstande
Organismens væskebalance reguleres gennem nyrernes
natriumudskillelse, som styres via neuronale, hæmodynamiske
og hormonale mekanismer. Ved en
række forskellige sygdomme optræder der væskeophobning
i organismen, som kan give anledning til ødemer,
lungestase eller forhøjet blodtryk. Projektets formål
er at undersøge betydningen af såkaldte natriuretiske
(natriumudskillende) hormoner ved forstyrrelser
i væskebalancen. En øget viden herom kan føre til nye
behandlingsmuligheder ved væskeretentionstilstande.
Ved kronisk nyresvigt reduceres antallet af fungerende
nyrekanaler drastisk; alligevel opretholdes natriumbalancen
i lang tid gennem øget natriumudskillelse
pr. nefron. Det er sandsynligt, at denne kompensation
er styret af natriuretiske hormoner, og første del
af projektet søger at afklare betydningen af disse for
natriumbalancen i rotter med kronisk nyresvigt. Et
nyligt opdaget natriuretisk hormon (»atrial natriuretisk
faktor«, ANE) dannes i hjertets forkamre, hvorfra
det afgives til blodet og føres til nyrerne. Mængden af
ANE i hjertets forkamre måles ved bioassay, idet forkammerekstrakt
indsprøjtes i en anden rotte, hvis natriumudskillelse
måles. Samtidig måles ANE i plasma
ved radioimmunassay. Et andet natriuretisk hormon
(»endoksin«) er endnu ikke struktur- opklaret, men
formodes at blive dannet i hjernen. Dette hormon måles
ved bioassay på oprensede fraktioner fra plasma og
urin (S. Christensen i samarbejde med E. Steiness,
Farmakologisk Institut, Aarhus Universitet).
382 Universitetets årbog 1986
5. Diuretikas farmako dynamik
Diuretika øger nyrernes udskillelse af salt og vand og
benyttes i stor udstrækning til behandling afvæskeretentionstilstande
og forhøjet blodtryk. I begyndelsen
af en kronisk behandling øges urinudskillelsen, hvorved
organismens væskemængde reduceres. Efter få
dages behandling normaliseres urinudskillelsen igen
som følge af væskeretinerende mekanismer, som ophæver
diuretikas virkninger på nyrerne. Diuretikas effekt
er ofte nedsat ved sygdomme med væskeretention,
og det er sandsynligt, at dette skyldes aktivering af sådanne
natriumretinerende mekanismer. Projektets
formål er at belyse tidsforløbet og mekanismerne bag
forøgelsen af nyrernes natriumreabsorption under
kronisk diuretikabehandling. En øget viden herom
kan danne grundlag for en mere effektiv behandlingsstrategi
ved væskeretentionstilstande.
Diuretikas virkninger undersøges i ubedøvede rotter
under konstant diuretikainfusion. Såfremt den tabte
væskemængde erstattes ved infusion af saltvand,
observeres en konstant forøgelse af natriumudskillelsen;
ved samtidig måling af inulin- og lithium-clearance
kan hæmningen af natriumreabsorptionen i det
proksimale og distale nefron måles kvantitativt. Såfremt
den tabte væskemængde ikke erstattes, falder
natriumudskillelsen i løbet af få timer igen til udgangsniveauet,
og det er med forsøgsmodellen muligt
at henføre denne natriumretention til ændringer i den
glomerulære filtration og den proksimale og distale
natriumreabsoption. Hidtidige forsøg med et kraftigt
virkende diuretikum, furosemid, har vist, at natriumreabsorptionen
stimuleres både proksimalt og distalt.
I fortsatte undersøgelser belyses mekanismerne bag
disse natriumretinerende faorer ved hjælp af farmakologiske
stoffer med virkning på natriumreabsorptionen.
I en anden forsøgsserie undersøges dosis-virkningsforholdet
for furosemid med hensyn til hæmning
af proksimal og distal reabsorption. Forsøgene vil blive
efterfulgt af tilsvarende forsøgspatienter med væskeretention
(S. Christensen i samarbejde med E.
Steiness, Farmakologisk Institut, Aarhus Universitet).
6. Lithiums virkninger på nyrefunktionen
Lithium benyttes i behandlingen af manio-depressiv
psykose, og i Danmark er omkring 10.000 patienter i
kronisk lithiumbehandling, hvorfor langtidsbivirkninger
på de vitale organsystemer er af stor interesse.
Projektets formål er at belyse forholdet mellem morfologiske
og funktionelle påvirkninger af nyrerne. Da
der kun sjældent er indikation for nyrebiopsi hos lithiumbehandlede
patienter, kan sådanne undersøgelser
kun foretages med forsøgsdyr.
Vi har tidligere vist, at kronisk lithiumbehandling
af rotter medfører karakteristiske morfologiske forandringer
i det distale nefron og at disse forandringer er
korreleret til diuresestigningen, som skyldes, at lithium
blokerer virkningen af det antiduretiske hormon
(ADH). Disse studier videreføres på elektronmikroskopisk
niveau, idet man søger at identificere de nefronsegmenter
og celletyper, som påvirkes af lithiumbehandling.
Undersøgelserne kan give ny viden om
ADH's cellulære virkningsmekanisme.
I andre forsøg undersøges lithiumbehandlings indflydelse
på glomerulus kapslen og på mængden af interstitiet
(fibrose). Ved behandling med lithium fra
fødslen induceres glomerulære og markante interstitielle
forandringer, som ledsages af nefrontab og kronisk
nyresvigt. Det er dog stadig uafklaret, om lithiumbehandling
hos patienter kan føre til kronisk nyresvigt
(S. Christensen i samarbejde med P. D. Ottosen
og S. Olsen, Århus Kommunehospital).
7. Den manio-depressive psykoses biologiske aspekter og
lithiums og antidepressivas farmakologi
Vore forskningsmål er at bidrage til at klarlægge manio-
depressive tilstandes biologi samt at belyse lithiums
(Li) og polycykliske antidepressivas (AD) virkningsmekanismer
— primært indflydelsen på neurohormonfølsom
adenylat cyklases aktivitet samt at øge
vor indsigt i de mekanismer, der regulerer funktionen
af enzymet adenylat cyklase (AC).
Trods intensiv forskning er manio-depressive tilstandes
grundlag stadig ukendt. De biokemiske ændringer
er komplicerede og flere teorier har været
fremsat de senere år. En af disse er, at en cerebral
(hjerne) proces — den beta-adrenerge adenylat cyklase
— spiller en afgørende rolle for sygdommens patogenese,
og at dette enzymsystem påvirkes, »direkte eller
indirekte«, af de behandlingsformer, vi anvender i behandlingen
af manio-depressiv psykose.
Talrige undersøgelser har været udført for at påvise
Li's virkningsmekanisme, som stadig er ukendt. Det
er sandsynligt, at Li påvirker et »ion site«, f.eks. for
kalcium og magnesium, som begge bidrager til at regulere
talrige af hjernens funktioner, bl.a. AC.
Antidepressiva nedsætter efter kronisk behandling
antallet af beta-adrenerge receptorer og dermed dannelsen
af cyklisk AMP (cAMP) i hjernen. Lithium kan
— afhængigt af plasmakoncentrationen — enten hæmme
cAMP syntesen eller både hæmme dannelsen af
cAMP og regulationen af receptorantal.
Denne hypotese om en dysfunktion af beta-adrenerg
AC-aktivitet ved depression og dens »normalisering
« er også iagttaget ved behandling med monoaminoxidasehæmmere
og ved elektrostimulation.
Adenylat cyklase består af 3 subunits. På celleoverfladen
er placeret specifikke receptorer, som kan blokeres
af hyppigt anvendte psykofarmaka, bl.a. neuroleptika,
som blokerer aktiveringen af den dopaminfølsomme
AC. Det er antageligt af stor patofysiologisk
interesse, at antallet af receptorer kan tilpasse sig til
såvel øget stimulation (der sker så en »down-regulation
«) eller nedsat stimulation (f.eks. med reserpin.
Det lægevidenskabelige Fakultet 383
neuroleptika), idet der så fremkaldes en »up-regulation
« af enzymsystemet. Alkohol kan også øge antallet
af visse receptorer.
Receptorerne er forbundet med koblingsproteiner,
der har en intermediær placering mellem de udadrettede
receptorer og den katalytiske enhed, der er lokaliseret
på cellemembranens indside. Der er to koblingsproteiner,
Gs, der formidler stimulering, og G,, der
hæmmer enzymet. Gs og Gi er afhængige af GTP, hvis
koncentration reguleres af GTPase. G-proteinerne
kan påvirkes af magnesium, rubidium (kan provokere
mani og er muligvis antidepressivt). Li og vanadat.
Når receptoren aktiveres, sker en konformationsændring
af Gs resp. Gj, som aktiverer resp. hæmmer AC's
katalytiske subunit, hvorved dannelsen af cAMP fra
ATP reguleres. Den katalytiske subunit kan direkte
aktiveres af mangan, kalcium og magnesium via et divalent
metalion- »site« og kalcium endvidere via et
kalciumbindende protein (calmodulin).
Funktionen af de nævnte subunits er afhængig af
molekyler, der er nærtliggende i cellemembranen,
bl.a. fosfolipider. Det intracellulære cAMP niveau er
ikke alene afhængigt af funktionen af AC, men også
fosfodiesteraser, der inaktiverer cAMP. Cyklisk AMP
påvirker cellulære processer ved at aktivere specifikke
proteinkinaser.
Ændringer i aktiviteten af de tre AC-subunits studeres
ved specifikke bestemmelser (f.eks. måling af »basalaktiviteten
«, af den fluorid-stimulerede aktivitet eller
de hormon-stimulerede aktiviteter). Man kan separere
de enkelte subunits, bestemme deres aktivitet,
og efter en sådan separation rekombinere disse, så
man igen far et intakt system.
7.1 Undersøgelser af lithiums og antidepressivas indflydelse
på dyrkede neuroner og glia
Behandling med antidepressiva (AD) og lithium (Li)
modificerer som nævnt antal og funktion af cerebrale
beta-adrenerge receptorer, men mekanismerne herfor
er ukendte.
Det har været antaget, at ændringer i præsynaptisk
regulation af noradrenalinkoncentrationen i synapsen
er af betydning for reduktionen i postsynaptiske betaadrenerge
receptorers antal/funktion.
En støtte for antagelsen af, at præsynaptisk regulation
af noradrenalin ikke er altafgørende for AD's virkning
på beta-receptorer, kommer fra fundet af, at kronisk
behandling afdyrkede gliaceller med amitriptylin
reducerer funktionen af gliacellernes beta-receptorer
målt som cAMP dannelse.
I sådanne kulturer er det muligt at undersøge Li's
og AD's direkte effekt på beta-receptorer og at differentiere
mellem deres effekt på neuroner og glia, idet
det er muligt at langtidsbehandle kulturer af cerebrale
neuroner og astroglia fra mus med Li og AD.
Der bestemmes antallet af beta-adrenerge receptorer
i cellerne samt disses funktion, idet der måles 3Hdihydroalprenololbinding
til beta-receptorerne og isoprenalin-
stimuleret cAMP dannelse.
Undersøgelser af kroniske psykofarmakaeffekter på
dyrkede celler er en endnu lidet anvendt, men vigtig
metodik for forståelsen af disse farmakas virkningsmekanismer
(A. Geisler i samarbejde med A. Schousboe,
Biokemisk Institut A, Københavns Universitet).
7.2 Undersøgelse af lithiums indflydelse in vitro og vivo
på GTP-regulation af hormonal aktivering af cerebral
adenylat cyklase
GTP har som nævnt en afgørende betydning for hormonal
aktivering af AC, idet GTP ved binding til koblingsproteinerne
har 3 effekter: 1) ændrer receptorbindingen
fra høj-affinitet til lav-affinitet, 2) potenserer
hormonal stimulation af AC og 3) har en selvstændig
aktiverende effekt. GTP's effekter »slukkes« ved nedbrydning
af enzymet GTPase.
Især pkt. 3 kan være et angrebspunkt for Li, som
ved at øge GTPase aktiviteten vil hæmme hormonstimuleret
AC-aktivitet, hvilket er vist i mange forsøg og
væv. Vi har fundet, at Li hæmmer den GTP-afhængige
hormonstimulation, men resultaterne har været noget
inkonsistente — antagelig fordi vi har anvendt en
urenset membranfraktion. Vi anvender nu »oprensede
« cellemembraner befriet for endogent GTP, hvorved
optimale forsøgsbetingelser for at vurdere GTP's
indflydelse på AC-aktiviteten og Li's indflydelse herpå
opnås (A. Geisler i samarbejde med professor
T. Stojanovic, Beograd, Jugoslavien).
7.3 Forstærket og hurtigere antidepressiv effekt ved
kombineret behandling med imipramin og mianserin
Effekten af behandling af depressive patienter har hidtil
taget ca. 4 uger.
Der er teoretiske (og enkelte kliniske) holdepunkter
for, at et hurtigere behandlingsresultat kan opnås ved
at kombinere 2 antidepressiva med forskellige virkningsmekanismer.
To antidepressiva, imipramin og
mianserin, har forskellig farmakologisk profil, og det
er sandsynligt, at de i kombination forstærker hinandens
antidepressive effekt.
Støtte herfor har vi opnået ved dyreeksperimentelle
forsøg. Behandles rotter alene med imipramin, kræves
2-4 ugers behandling, inden man opnår en reduktion i
antallet af cerebral beta-adrenerge receptorer og deres
funktion. Rotter behandlet med en kombination af imipramin
og mianserin udviklede de samme receptorændringer
i løbet af 4 dage, hvilket kan tyde på en
hurtigere indsættende antidepressiv virkning hos patienter,
der far denne kombinationsbehandling. Denne
behandling er nu igangsat på en gruppe depressive patienter.
På Farmakologisk Institut bestemmer vi alfa2-adrenerge
receptorer i blodplader fra de behandlede patienter
og patienter i en kontrolgruppe (A. Geisler,
R. Klysner i samarbejde med overlæge P. Bech, Psyki384
Universitetets årbog 1986
atrisk afd. P, Frederiksborg Amts Centralsygehus,
Hillerød).
7.4 Lithiums indflydelse på alkohols aktivering afadenylat
cyklase og dets effekt på membranfluiditet
Alkohol (ethanol) har indflydelse på cerebrale funktioner,
men dets molekylære virkningsmekanisme(r) er
ukendt(e). Dyreeksperimentelle undersøgelser har
vist, at ethanol øger den cerebrale AC-aktivitet, antageligt
ved at øge cellemembranens fluiditet (»flydende
« egenskaber som er afhængige affosfolipider).
Nye kliniske undersøgelser taler for, at Li-behandling
kan reducere ethanols berusende effekt og mindske
alkoholtrangen hos alkoholmisbrugere. På denne
baggrund er det af interesse at undersøge Li's og ethanols
interaktion på AC-aktivitet og membranfluiditet.
Vi har fuldført en in vitro undersøgelse på humane
leukocytter og fundet, at alkohol dosisafhængigt øger
den ustimulerede aktivitet såvel som den hormonstimulerede
AC-aktivitet. Denne øgede enzymaktivitet
hæmmes af høje Li-koncentrationer in vitro, men dette
skyldes antageligt, at Li trænger langsomt ind i leukocytter.
Denne undersøgelse efterfølges nu af en in vivo undersøgelse
på kroniske alkoholister og Li-behandlede
patienter.
Lignende undersøgelser er påbegyndt i vævssnit fra
rottehjerne. Vi har vist, at rottehjerne er mere følsom
for alkohol, idet lavere koncentrationer af alkohol øger
AC-aktiviteten i højere grad end i leukocytter. Vi har
også vist, at en lignende effekt kan fremkaldes af visse
fosfolipider. Når disse undersøgelser er afsluttede, vil
vi foretage direkte måling af membranfluiditet efter
tilsætning af ethanol respektive Li samt disse to stofler
i kombination på hele hjerner og hjerneslice.
Disse undersøgelser taler for, at Li virker membranstabiliserende
— muligvis ved, at der i membranen
dannes »stiffened water« (A. Geisler i samarbejde
med læge Lone Jørgensen, Rigshospitalet).
7.5 Vanadium: a) stimulerende effekt på adenylat cyklalse,
b) interaktion med lithium
Vanadium er et sporstof i vor organisme, hvor dets fysiologiske
rolle er ukendt. Det kan regulere funktionen
af en række enzymer, bl.a. AC, som ved en ukendt mekanisme
aktiveres af vanadium. Vanadium er yderligere
af interesse for vor forskning, idet flere undersøgelser
har vist et øget vanadiumindhold hos maniodepressive
patienter - både i syg og rask fase. Vi har
foreløbig vist, at vanadium dosisafhængigt stimulerer
AC, samt at dets effekt er additiv med effekterne fluorid
og GTP, hvoraf kan sluttes, at vanadium påvirker
Gs-proteinet.
Lithiums effekt in vitro og in vivo på vanadatstimuleret
AC-aktivitet er nu afklaret, idet Li ikke påvirker
det »vanadium-følsomme« »site«. Undersøgelsen
har medvirket til at lokalisere det sted, hvor Li udøver
sin inhibitoriske virkning på AC (A. Geisler i samarbejde
med stud.med. Eva Christiansen).
7.6 Lithiums og antidepressivas direkte indflydelse på
adenylat cyklasens koblings protein og katalytiske subunit
For at lokalisere »stedet« hvor Li - og måske AD -
hæmmer AC, har vi med en særlig metodik (gelfiltrering
m.v.) kunnet separere Gs-unit og C-unit. Vi er således
i stand til at analysere, om de nævnte farmaka
direkte og efter kronisk behandling påvirker den ene —
eller måske begge — subunit(s). Dette muliggøres ikke
alene ved, at de to subunits er isolerede, men også fordi
vi kan påvirke de enkelte subunits med specifikke
aktivatorer.
Især er vi interesserede i de nævnte farmakas indflydelse
på konformationsændringer af C-unit. Dette
protein kan aktiveres specifikt med magnesium, mangan,
aklcium-calmodulin og forskolin.
Vi kan også rekombinere de adskilte G-units og Cunits,
så vi er i stand til at belyse Li's og antidepressivas
effekter på G-unit-C-unit-komplekset. Vi har nu
vist, at Li modvirker magnesiums aktiverende effekt
på adenylat cyklasens katalytiske del. Igangværende
undersøgelser skal belyse denne proces's specificitet
samt om denne effekt kan påvises efter kronisk Li-behandling
(A. Geisler i samarbejde med cand.scient.
Arne Mørk).
7.7 Andre undersøgelser
Endvidere undersøges effekten af kombinationsbehandling
med imipramin og lithium på adenylat cyklase,
imipraminbehandlings indflydelse på substans
P-receptorer og lithiums indflydelse på interaktionen
mellem GABAb og noradrenerge receptorfunktioner
(sidstnævnte undersøgelse i samarbejde med cand.-
med. Helle Bossen).
8. Smertestillende lægemidlers farmakologi
Studiet af de smertestillende lægemidlers farmakologi
har til formål at forbedre behandlingen af patienter
med akutte og kroniske smerter.
Selvom der i de senere år er udviklet adskillige syntetiske
lægemidler med morfinlignende virkning, er
morfin stadig et af de mest anvendte smertestillende
midler.
En nylig afsluttet kliniske undersøgelse har vist, at
nyrefunktionen ikke spiller nogen rolle for morfins elimination,
men at der sker betydelig akkumulation af
morfins metabolitter ved nedsat nyrefunktion. Igangværende
undersøgelser har til formål at studere morfinmetabolitternes
eventuelle aktivitet. De foreløbige
resultater viser, at morfin-6-glukuronid har høj affinitet
til opioidreceptoren (C. Broen Christensen i samarbejde
med Lars Nellemann Jørgensen).
8.1 Et andet projekt har til formål at måle udskillelsen
Det lægevidenskabelige Fakultet 385
af morfin i modermælk hos ammende kvinder, der efter
operative indgreb har faet morfin (C. Broen Christensen
i samarbejde med Vibeke Feilberg, Anæstesiafdelingen,
Københavns Amts Sygehus i Herlev).
9. Organiske opløsningsmidlers neurotoksiske effekt
Som følge af det store forbrug af organiske opløsningsmidler
og den stigende erkendelse af deres neurotoksiske
effekter sigter følgende projekter imod:
1) at finde biokemiske og morfologiske ændringer,
som kan forklare de neurologiske symptomer, der observeres
efter erhvervsmæssig anvendelse af organiske
opløsningsmidler.
2) på grundlag af de fundne ændringer at udvikle en
metode, hvormed man på kort tid og med et lille ressourceforbrug
kan afgøre, om et stof er neurotoksisk.
9.1 Toluens effekt på nervecellemembranens lipidsammensætning
Tidligere undersøgelser har vist ændringer i nervecellemembranens
lipidsammensætning efter længere tids
eksposition med f.eks. alkohol og anæstesigasser. Lipidsammensætningen
og fedtsyresammensætningen i
fosforlipiderne bestemmes i nervevæv fra rotter, der
har inhaleret toluen 12 timer dagligt i en koncentration
på 500 ppm i op til 18 måneder.
9.2 I samarbejde med lektor, dr.med. H.Diemer,
Neuropatologisk Institut undersøges for mulige morfologiske
ændringer i hjerner fra rotter eksponeret som
angivet i 9.1. De foreløbige resultater tyder ikke på, at
toluen giver morfologiske ændringer i hjernen.
9.3 Toluens kroniske effekt på nervecellemembranens
ATPase-aktivitet
Da toluen opløses i nervecellemembranen, sker der
sandsynligvis også ændringer i ATPase-aktiviteten.
Længere tids eksposition med toluen kan derfor tænkes
at medføre adaptive ændringer i membranlipidindholdet
og dermed i ATPase-aktiviteten. Der gennemføres
derfor et projekt, hvor toluens effekt på ATPase-
aktiviteten bestemmes i op til Wz års eksposition
med 500 ppm. Foreløbige resultater tyder kun på en
akut effekt af toluen.
9.4 Alkohols potensering af toluens effekt på nervecellemembranens
ATPase-aktivitet
Da etanol vides at potensere effekten af CNS-aktive
farmaka, og da opløsningsmiddelskadede udviser alkoholintolerance,
gennemføres et projekt, hvor etanols
mulige potensering af tolueneffekten på nervecellemembranens
ATPaser undersøges.
9.5 Toluens kinetik ved langtids-eksponering
På grund af sin lipofile karakter vil toluen akkumuleres
i organismen. Da den skadelige effekt må forventes
at stå i forhold til mængden af toluen i organismen, er
det væsentligt at vide, hvorledes toluens kinetik er.
Toluen metaboliseres i leveren, og der er tale om selvinduktion,
men der vides intet om, i hvor stor udstrækning
kinetikken påvirkes af induktionen. Derfor gennemføres
et projekt, hvor toluens kinetik undersøges
efter eksposition i op til 6 måneder. Toluenmængden
bestemmes i blod, fedtvæv og hjernevæv.
I de nævnte undersøgelser har ekspositionen af rotterne
været 500 ppm toluen i 12 timer dagligt i op til 18
måneder. Da der er fremkommet teorier om, at hjerneskader
ikke fremkommer som følge af en påvirkning
med lav, konstant koncentration af opløsningsmidler,
men skyldes udsættelse for kortvarende påvirkninger
med høje koncentrationer, gentages undersøgelserne
9.1.-9.5 med rotter udsat for op til 3000 ppm toluen i
korte perioder, men sådan at døgnbelastning bliver
den samme. I lighed med tidligere forsøg vil kalciumoptagelsen
i synaptosomer også blive undersøgt under
den nye ekspositionsform.
9.6 Organiske opløsningsmidlers effekt på nervecellemembranens
fluiditet
På grund af nervecellemembranens lipofile egenskaber
kan opløsningsmidler opløses i membranen. Tidligere
undersøgelser viser, at dette medfører ændringer i
membranens fluiditet. Under normale omstændigheder
bestemmes denne af forholdet mellem krystallinske
lipider (kolesterol og mættede fosforlipider) og flydende
lipider (umættede fosforlipider). Opløses organiske
opløsningsmidler i membranen, ændres denne
balance. Membranens normale funktion ændres, hvis
fluiditeten ændres, og det er også blevet vist, at der
indtræder adaptive ændringer i lipidsammensætningen,
hvis membranen optager opløsningsmidler (etanol).
For at afklare dette problem for andre opløsningsmidlers
vedkommende gennemføres et projekt,
hvor hyppigt anvendte opløsningsmidlers akutte og
toluens kroniske effekt på nervecellemembranens fluiditet
undersøges. Undersøgelsen gennemføres ved
hjælp af polarisationsfluormetriteknik.
9.7 Toluens effekt på hanrottens fertilitet
Ved lægelig kontrol af opløsningsmiddeleksponerede
arbejdere har flere af de undersøgte klaget over nedsat
frugtbarhed og seksuel aktivitet. For at efterprøve dette
gennemføres en undersøgelse af hanrotters fertilitet
under langvarig tolueneksposition (jfr. 9.1.-9.5). Undersøgelsen
omfatter sædkvalitetskontrol, morfologiske
ændringer i testiklerne og ændringer i den overordnede
hormonbalance (FSH, LH). Projektet gennemføres
(i samarbejde med lic.scient. Jens Erik Jelnes,
Arbejdsmiljøinstituttet).
9.8 Organiske opløsningsmidlers effekt in vitro på nervecellemembranens
ATPaser
Nervecellemembranens ATPase systemer er væsentlige
for opretholdelsen af normal stimulatorisk funk386
Universitetets årbog 1986
tion. ATPaserne er lipoproteiner og kræver tilstedeværelsen
af specifikke fosforlipider for at kunne fungere.
Der er da også påvist ændringer i ATPase-aktiviteten
i nerveceller fra rotter, der er blevet behandlet
med etanol og halotan. Da ATP-aserne er
membranpenetrerende enzymer, er deres aktivitet
stærkt afhængig af normal membranstruktur. Etanols
og halotans effekt antages også at skyldes en
opløsning i membranen med deraf følgende strukturelle
ændringer. Da man i industrien agter såvidt
muligt at erstatte andre opløsningsmidler med alkoholer,
gennemføres et projekt, hvor alkoholers effekt
på ATPase-aktiviteten sammenlignes med andre
hyppigt anvendte opløsningsmidlers effekt. De foreløbige
resultater tyder på, at apolære stoffer stimulerer,
mens amfifile stoffer som højere alkoholer har en
kraftig hæmmende effekt (S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
10. Toksikologiske undersøgelser
Toksikologiske egenskaber af blandinger af bekæmpelsesmidler
med forskellige eller lignende toksikologiske
egenskaber. Når insektmidler, ukrudtsmidler,
svampemidler o.l. udbringes på samme afgrøder, opstår
risiko for øget og ændret giftighed udover det, som
de enkelte midlers egen giftighed kan forårsage. Dette
vil blive nærmere undersøgt i modelforsøg (J. Schou).
10.1 I forbindelse med forskerrekrutteringsordningen
ved Københavns Universitet er der i foråret 1986 ansat
en adjunkt og en lektor indenfor området miljømedicin
og toksikologi. Hovedvægten i dette forskningsprogram
er på organismens evne til at omdanne
xenobiotika, hvorved forstås stoffer, som optages og
omdannes i organismen uden at indgå i energistofskiftet.
For et overvejende antal xenobiotika er toksiske effekter
ikke knyttet til en direkte toksisk effekt på stofferne
selv, men til giftige omdannelsesprodukter. I
denne sammenhæng er leveren det mest interessante
organ, idet de fleste af omdannelserne finder sted der.
Der arbejdes på videreudvikling af metoder til måling
af omverdensfaktorers påvirkning af leverens evne
til at omsætte xenobiotika hos mennesker, hos forsøgsdyr
samt i in vitro systemer, herunder isolerede
hepatocytter. I samarbejde med Medicinsk afdeling
A, Rigshospitalet udføres udvikling af analyseteknikker
til måling af leverens evne til at afgifte giftige omdannelsesprodukter
hos mennesker (glutathionsyntese).
I samarbejde med Medicinsk afdeling F, Københavns
Amts Sygehus i Gentofte undersøges indflydelsen
af faktorer i arbejdsmiljøet og daglige vaner på leverens
evne til at omsætte xenobiotika (S. Loft, H.
Enghusen Poulsen).
11. Medico-tekniskforskning
Luftrørskatetre med ballon til tætning mod luftrørets
væg anvendes normalt under anæstesi til kirurgiske
indgreb. Der er foretaget sammenlignende undersøgelser
af to konventionelle katetre og det nyudviklede
NL-kateter med automatisk trykregulation af ballonen.
Der er undersøgt lungefunktion før og efter
anæstesi, kateterlæsioner iagttaget med fleksibelt fiberbronkoskop,
om ballonen beskytter mod aspiration
i lungerne og patienternes subjektive gener
(N.Lomholt i samarbejde med O. Petring, B. Adelhøj,
N.O.Pedersen og M.Lundberg, Anæstesiafdelingen,
KH, København).
11.1 Kirurgiske engangssugekatetre virker ofte ikke
tilfredsstillende. Der er foretaget undersøgelser af
deres udformning i forhold til effektivitet og vævsbeskadigelse
for at udforme en mere hensigtsmæssig
konstruktion (N. Lomholt).
11.2 Udvikling af arterielle trykmålingskatetre og
venøse katetre til implantation på rotter i forbindelse
med undersøgelse af hæmodynamiske, renale og
hormonale ændringer under udvikling af hjerteinsufficiens
hos rotter (N. Lomholt i samarbejde med E-
. Steiness, O. Mølskov Bech, Farmakologisk Institut,
Aarhus Universitet).
11.3 Undersøgelse af det implanterbare og resorberbare
polyglactins virkning på væv ved implantation
på kaniner (N. Lomholt i samarbejde med C. Frimodt-
Møller, KAS Gentofte).
12. Klinisk-farmakologiske undersøgelser
12.1 De klinisk-farmakologiske undersøgelser af 5-aminosalicylsyre
(5-ASA) fortsætter med en undersøgelse
af en »slow release« administrationsform ved
inflammatorisk tarmsygdom. En delprojekt omfatter
et større kontrolleret multicenter studie af Crohn's
sygdom i tyndtarm, andre virkningen ved rektale indhældninger
samt penetrationsforholdene i tarmslimhinden.
5-ASA's virkning på koagulationsforholdene
indgår yderligere (E. Hvidberg i samarbejde med diverse
kliniske afdelinger).
12.2 Endvidere fortsættes undersøgelser over glukokortikoiders
kinetik og immunsupprimerende effekt
(mitogenstimulerende lymfocytter) under cyklosporinbehandling
og nyretransplantation. Yderligere er
man i gang med at undersøge neuroleptikas antimikrobielle
virkninger, specielt med henblik på stereospecificitet.
Endelig undersøges proguanil og metabolitters
kinetik på mennesker i relation til virkning (malaria
o.a. effekter) (E. Hvidberg i samarbejde med diverse
kliniske afdelinger).
Redaktionsvirksomhed:
Jens Schou er redaktør af Pharmacology & Toxicology,
tidligere Acta pharmacologica et toxicologica og
Associate Editor af Pharmacological Reviews samt af
Det lægevidenskabelige Fakultet 387
Toxicology and Industrial Health, samt medredaktør
af Alfred Benzon Symposium Serie: Drug Receptors
and Dynamic Processes in Cells, Munksgaard, Kbh.
1986.
Eigill Hvidberg er i redaktionskomitéerne for Pharmacology
& Toxicology og European Journal ofClinical
Pharmacology samt chefredaktør af Lægeforeningens
Medicinfortegnelse.
Arne Geisler og Svend Norn har været medredaktør
af Alfred Benzon Symposium Serie: Drug Receptors
and Dynamic Processes in Cells, Munksgaard, Kbh.
1986.
Anden virksomhed:
Jens Schou er medlem af EF's videnskabelige udvalg
for kosmetologi og formand for P. Carl Petersens fonds
bestyrelse samt kasserer for International Union of
Toxicology.
Eigill Hvidberg er medlem af Lægeforeningens lægemiddeludvalg,
Sundhedsstyrelsens registreringsnævn,
medicintilskudsnævn og informationsnævn
samt formand for Rigshospitalets lægemiddelkomité.
Arne Geisler har været medlem af fagstudienævn II
og fakultetsstudienævnet.
Svend Edelfors er medlem af styringsgruppen for
læreanstalternes fælles miljøkursus og civilforsvarsstyrelsens
udvalg vedrørende kemikalieuheld.
Niels Lomholt er formand for Dansk Standardiseringsråds
udvalg for anæstesieapparatur samt formand
for Dansk anæstestiologisk selskabs standardiseringsudvalg.
Gæster:
Professor Tomislav Stojanovic, Institute of Biochemistry,
School of Medicine, University of Belgrade, Jugoslavien
i 3 måneder.
Publikationer:
Andersen, H.B., Christensen, C.B., Findlay, J.W.A.,
Jansen, J.A.: Pharmacokinetics of intravenous intrathecal
and epidural morphine and fentanyl in
the goat. Acta Anaesthesiol Scand Vol. 30, s. 393-
99, Stockholm 1986.
Christensen, C.B.: Medikamentel smertebehandling.
Tandlægebladet Vol. 90, Nr. 4, s. 166-72, København
1986.
—, Klysner, R., Geisler, A.: Long Term Treatment
with Nomifensine or Lithium Does Not Change 3HNaloxone
Binding to Opioid Receptors in Rat
Brain. Acta pharmacol et toxicol Vol. 59, s. 158-60,
København 1986.
Christensen, S., Ottosen, P.D.: Lithium-induced uraemia
in rats: Survival and renal function and morphology
after one year. Acta pharmacol et toxicol 58,
s. 339-47, København 1986.
Steiness, E., Christensen, H.: Tubular sites offurosemide
natriuresis in volume-replaced and volume
depleted conscious rats. J. Pharmacol Exp. Ther
239, s. 211-18, Baltimore 1986.
Diamant, B.: Mechanismsofdrugdevelopment. Drug
Receptors and Dynamics Processes in Cells. Alfred
Benson Symposium 22, Jens S. Schou, Arne Geisler,
Svend Norn (eds), s. 9, København 1986.
-: Effect of Adriamycin R on heart and skeletal muscle
Coenzyme Q (CoQ10)in man. Biomedical and clinical
aspects of coenzyme Q Volume 5, Jan Karlsson,
Karl Folkers, Hans Astrum, Eva Jansson, Bengt
Pernow, Håkan Mellstedt, Bertil Diamant, Y. Yamamura,
s. 5, Amsterdam, New York, Oxford
1986.
Ebbesen, F., Stahl, PS., Jensen, C., Norn, S., Søndergaard^.:
Basophil Histamine Release in Cord Biood:
Regulatory Role of IgE. Allergy 41, s. 562-67,
København 1986.
Geisler, A., Mørk, A., Klysner, R.: Influence of lithium
and other metal ions on adenylate cyclase activity.
Drug Receptors and Dynamic Processes in-
Cells, Jens S. Schou, Arne Geisler, Svend Norn, s.
302-18, København 1986.
—, Klysner, R.: Buspirone — a new non- benzodiazepine
anxiolytic drug. Nord. Psyk. T 40, s. 441-44, Oslo
1986.
Grosman, N.: Binding of compound 48/80 by isolated
rat mast cells in connection with histamine release.
Int. Archs Allergy appl. Immun. 80, s. 139-44, Basel
1986.
—: Effect of TMB-8 on histamine release from isolated
rat mast cells. Int. Archs Allergy appl. Immun. 79,
s. 253-58, Basel 1986.
Jensen, C., Dahl, B.T, Norn, S., Skov, PS.: Enhancement
of histamine release from human basophils
pretreated with different sialidases. Agents and Actions
18, s. 499-503, Basel 1986.
—, Henriksen, U., Dahl, B.T, Skov, PS., Norn, S.:
Influence of Neuraminidase and N-Acetylneuraminic
Acid on Basophil histamine release in Vitro. Allergy
41, s. 151-56, 1986.
Klysner, R., Geisler, A.: Ligand binding to beta-adrenergic
receptors after treatment with mood-modifying
drugs. Drug Receptors and Dynamic Processes
in Cells, Jens S. Schou, Arne Geisler, Svend Norn,
s. 350-59, København 1986.
Loft, S., Døssing, M., Poulsen, H.E., Sonne, J., Olesen,
K.L., Simonsen, K., Andreasen, P.B.: Influence
of dose and route of administration on disposition
of metronidazole and its major metabolites.
Eur J Clin Pharmacol 30, s. 467-73, Berlin 1986.
Lomholt, N., Petring, O.U., Adelhøj, B., Jensen,
B.N., Pedersen, N.O.: Prevention of silent aspiration
due to leaks around cuffs ofendotracheal tubes.
Anesthesia and Analgesia Juli, s. 777-80, Cleveland,
Ohio, Usa 1986.
Norn, S., Skov, PS., Jensen, C.: Infektioner og astma.
Nordisk Medicin s. 147-50, København 1986.
388 Universitetets årbog 1986
Skov, P.S., Jensen, C., Espersen, F., Jarløv, J.O.,
Koch, C.: Bacteria and their products release histamine
and potentiate mediator release: new aspects
in airway diseases. Eur J. Respir Dis 69, s. 230-34,
København 1986.
—, Bæk, L., Jensen, C., Skov, P.S., Permin, H., Jarløv,
J.O., Koch, C.: Influence ofBaterial Endotoxins on
Basophil Histamine Release Potentiation of Antigen-
and Bacteria-Induced Histamine Release. Allergy41,
s. 125-30, København 1986.
—, Jensen, C., Dahl, B.T., Skov, P.S., Bæk, L., Permin,
H., Jarløv, J O., Sørensen, H.: Endotoxins release
histamine by complement activation and potentiate
bacteria-induced histamine release. Agents and Actions
18, s. 149-52, Basel 1986.
-, Skov, PS., Jensen, C., Espersen, E, Bøg-Hansen,
T.C., Koch, C., Permin, H.: Lectin-Mediated Reactions
in Bacterial Histamine release: A New Mechanism
in Bronchial Asthma. Drug receptors and
dynamic processes Alfred Benzon Symposium 22,
J.S. Schou, A. Geisler, S. Norn (eds), s. 228-41, København
1986.
-, Skov, P.S., Jensen, C., Koch, C., Heilmann, C.,
Høyer, H., Dickmeiss, E., Valerius, N.: Activation
of histamine release by staphylococcus aureus in
the hyper-IgE syndrome. Primary Immunodeficiency
Diseases, M. M. Eibl, E. S. Rosen (eds), s. 333-
36, Amsterdam, New York 1986.
Ottosen, P.D., Nyengard, J.R., Olsen, T.S., Christensen,
S.: Interstitial focal fibrosis and reduction in
proximal tubular length in adult rats after Lithium
treatment. Acta path. microbiol. scand. Sect. A 94,
s. 401-03, København 1986.
Schou, J.S.: Dextropropoxyfen. The kiiler drug. Praktisk
Lægemiddelinformation 7, s. 1-2, København
1986.
—: Drug- induced disorders of muscular function. latrogenic
Diseases, P. E D'arcy, J. P. Grifiln, s. 527-
52, Oxford, New York, Tokyo 1986.
-: Drug-induced disorders of the temperature regulation.
latrogenic Diseases, P. F. D'arcy, J. P. Grilfin,
s. 782-91, Oxford, New York, Tokyo 1986.
—, Rasmussen, E: Obituary, Svend Dalgaard-Mikkelsen.
Acta pharmacol. et toxicol Vol. 59, No. 4, s.
257-58, København 1986.
Schou, J.S.: Pharmacology and Toxicology. Acta
Pharmacol et Toxicol Vol. 59, 5, s. 337-38, København
1986.
Schou, J.S., Kvorning, S.A., Halder, R.M.: Skin pharmacology.
Pharmacology in medicine: principles
and practice, S.N. Pradhan, R.P Maickel, S.N.
Dutta, s. 718-33, Bethesda Maryland 1986.
Skov, PS., Jensen, C., Norn, S., Mosbech, H., Nolte,
H.: Regulatory Role ofCell-Bound IgE on Histamine
Release. Drug receptors and dynamic processes
in cells. Alfred Benzon Symposium 22, J.S. Schou,
A. Geisler, S. Norn (eds), s. 245-54, København
1986.
Sven Edel for s
Det lægevidenskabelige Fakultet 389
Mikrobiologi
Institut for medicinsk Mikrobiologi
Historie:
I 1910 flyttede professor i almindelig patologi Carl Julius
Salomonsen med sit universitetsinstitut ind i en
nyopført bygning på Juliane Maries Vej 22, hvor det
stadig har til huse - siden 1967 under navnet Institut
for medicinsk Mikrobiologi.
I de følgende årtier udfoldede der sig en betydelig
videnskabelig forskning på instituttet, som gav sig udslag
dels i en imponerende række artikler og afhandlinger,
dels i oprettelsen af flere datterinstitutter. Som
en følge heraf og af den kraftige vækst i det mikrobiologiske
fagområde, specielt inden for den kliniske bakteriologi,
virologien — herunder den kliniske virologi —
immunologien og immunpatologien, blev moderinstituttets
arbejdsområde kort efter Mogens Volkerts
overtagelse af professoratet i 1965 ændret til medicinsk
mikrobiologi.
I slutningen af60'erne gennemgik instituttet en omfattende
modernisering med fornyelse af apparaturparken
og udvidelse af medarbejderstaben, og i de næste
16 år blev der inden for de ovennævnte grenspecialer
drevet en forskning, der påkaldte sig betydelig international
anerkendelse (for yderligere historiske oplysninger
henvises til Årbog 1984). Fra instituttet er
der siden da udgået 12 disputatser, og 9 videnskabelige
medarbejdere har opnået chefstillinger ved andre
laboratorier.
Stab:
VIP; Antal årsværk: 10.
Professor: stillingen ubesat.
Lektorer: Kurt Berg, Hanne Colding, Bente Langvad
Hansen, Allan Hornsleth, Lise Lundberg, Ole Marker,
Bodil Norrild, Ib Rode Pedersen, O. P. Settnes.
Adjunkt: Allan Randrup Thomsen.
Orlov: Vibeke Thamdrup Rosdahl, Per Chr.
Grauballe.
Kandidatstipendiat: Christence Stubbe Teglbjerg.
Forskningsstipendiat: Anne Marina Sebbelov.
Scholarstipendiat: Connie L.Johannesen.
Ekstern lektor: Niels Høiby.
TAP: Antal årsværk: 18.
K.H.Andersen, G.T.Andersen, C.Bertelsen,
I. Emborg, C. Hansen, H. Heiligstadt, B. Hershøj, LL.
Hjort, B. Hoff-Clausen, I. M. Hiifleldt, B.Jensen,
G. Jønson, B. Larsen, P-E. Larsen, G. Metzsch,
J. Møller, D.Petersen, G.E.Rasmussen, B.H.Simonsen,
B. Sneskov, H. Spanggaard, K. Thommesen,
B. Vangedal, B. Winkel.
4 praktikanter, 1 langtidsledig. Orlov: C.J.Nielsen,
M. Luneborg Nielsen. Fratrådt: E.Hansen, K. Vilting,
Bodil Hansen. Reallokeret: R.S.Nielsen, 1. L.Nielsen.
Forskningsvirksomhed:
Medicinsk mikrobiologi omfatter læren om de sygdomsfremkaldende
mikroorganismer, organismens
naturlige og erhvervede forsvar mod disse mikrobers
angreb, og selve infektionsprocesserne.
Faget har tre hoveddiscipliner: Bakteriologi, virologi
og immunologi, og herunder er der en række mindre
specialer —mykologi (læren om sygdomsfremkaldende
svampe), parasitologi (læren om patogene orme og
andre parasitter, f.eks. malariaparasitten), infektionskemi
incl. molekylærbiologi (læren om de molekylære
processer i både mikroorganismerne og værtsorganismen).
Hertil kommer som en del af immunologien tumorimmunologi,
klinisk immunologi og transplantationsimmunologi
(forskningen for de to sidstnævntes
vedkommende foregår på Rigshospitalet). Hver af disse
discipliner er så omfattende, at de i størrelse kan
sammenlignes med fag, der i udlandet har selvstændige
institutter; også de mindre specialer inden for det
mikrobiologiske fagområde kan fuldtud sidestilles
med andre selvstændige fag.
Mikrobiologien er som følge af sit store omfang blevet
af fundamental betydning ikke alene for bekæmpelsen
af infektionssygdomme, men også for behandlingen
af en lang række alvorlige sygdomme. Ca. en
trediedel af de patienter, der søger de praktiserende
læger, lider af sygdomme, der helt eller delvis har en
mikrobiologisk årsag, og infektionernes betydning for
hospitalspatienter er velkendt.
På Institut for medicinsk Mikrobiologi er forskningsaktiviteterne
i bred forstand koncentreret om fagets
tre hoveddiscipliner. Inden for disse, samt inden
for det mindre speciale medicinsk parasitologi, er hovedvægten
rettet, dels mod mere klinisk prægede
forskningsaktiviteter, dels mod mere teoretiske basalvidenskabelige
problemer. Vi anser det for meget vigtigt,
at medicinsk mikrobiologi som et paraklinisk 2.
dels fag til stadighed beskæftiger sig med spørgsmål,
der belyses ad basalvidenskabelig vej, men som samtidig
har et klart klinisk sigte. Dette betragter vi som en
overordentlig væsentlig baggrund for undervisningen.
Institut for medicinsk Mikrobiologi har i de senere
år haft en betydelig afgang af videnskabelige medarbejdere,
der har opnået slutstillinger på andre institutioner
inden for sundhedssektoren. Siden 1980 har således
11 medarbejdere af denne kategori forladt instituttet,
og kun 1 af de vakante stillinger er blevet genbesat.
En så voldsom stabsreduktion har naturligt nok
svækket flere velfungerende forskergrupper, og en
kraftig styrkelse af de tre hoveddiscipliner såvel i personale-
som bevillingsmæssig henseende må derfor
anses for altafgørende for instituttets fremtid. På samme
måde har reduktionerne også i vidt omfang ramt
vitale TAP-funktioner ved instituttet.
390 Universitetets årbog 1986
1. Bakteriologi
1.1 Nyrefunktionen hos nyfødte børn under behandling
med kontinuerlig intravenøs infusion af ampicillin og aminoglykosider
For at undersøge om kontinuerlig intravenøs infusion
af aminoglykosider er mere nyretoksisk end intermitterende
indgift, bestemmes enzymaktiviteten af alanin-
aminopeptidase og n-acetyl-glykosaminidase i
børnenes urin (Hanne Colding i samarbejde med
Neonatalafdelingen, Rigshospitalet).
1.2 Behandling af nyfødte børn med kontinuerlig intravenøs
infusion af ampicillin
Over en 10-årig periode undersøges behandlingsefTekten
af kontinuerlig infusion af antibiotika i et konsekutivt
materiale af nyfødte børn. Samtidig foretages en
undersøgelse af gentamycins farmakokinetik. Projektet
forventes afsluttet i løbet af 1987 (Hanne Colding i
samarbejde med Neontalafdelingen, Rigshospitalet).
2. Virologi
Klinisk virologisk afdeling
Afdelingen har i indeværende år koncentreret sin indsats
dels om udvikling og indarbejdning af nye virologiske
diagnostiske metoder, dels om forskellige epidemiologiske
undersøgelser. Dette arbejde har medført
et samarbejde med kliniske afdelinger og praktiserende
læger.
2.1 Hurtigdiagnostik af virusinfektioner og streptokokgruppe-
A infektioner ved akutte luftvejssygdomme i almen
praksis
Ved samarbejde med en gruppe praktiserende læger i
Københavns-området samt i Nordsjælland er 193 patienter
med akutte luftvejslidelser blevet undersøgt for
virus og bakterier (spec. streptokokker). Virusinfektioner
er ved såkaldt hurtigdiagnostik blevet diagnosticeret
hos 34%, og streptokok-gruppe-A bakterier er
blevet diagnosticeret hos 7%; hos 2% er der blevet
fundet dobbeltinfektioner af disse. Det var langt overvejende
influenzavirus-infektioner, der blev fundet
(Allan Hornsleth).
2.2 Diagnostik af akutte virusinfektioner ved hjælp af
chemoluminiscens
Ved hjælp af fotografisk og elektrisk måleudstyr undersøges
mulighederne for at påvise virusinfektioner
ved akutte luftvejsinfektioner og akutte mavetarminfektioner.
Til dette formål benyttes forskellige kemisk
fremkaldte lysreaktioner (Allan Hornsleth).
2.3 Undersøgelser af IgG-subklasse-specifikke antistoffer
ved cytomegalovirus (CMV) infektioner
Ved hjælp af monoklonale antistoffer rettet imod humane
antistoffer af subklasserne IgG-l og IgG-2 undersøges
forekomsten af disse IgG-antistoffer ved primære
og rekurrente CMV-infektioner og disse antistoffers
relation til eventuel samtidig optræden af
IgM-antistoffer. Denne undersøgelse er netop afsluttet
(Allan Hornsleth).
2.4 Prospektiv undersøgelse af forekomsten af RS-virus-
infektioner hos spædbørn i Frederiksborg amt
I samarbejde med Børneafdelingen på Københavns
Amts Sygehus i Gentofte følges RS-virusinfektioner
hos spædbørn (2 mdr. gamle), der indlægges med akutte
luftvejsinfektioner. Udviklingen af forskellige
RS-virus antistoffer hos disse børn sættes i relation til
maternelle antistoffer påvist ved fødselstidspunktet
(Allan Hornsleth).
Biokemisk virologisk afdeling
3. Mæslingevirus- og LCM-virusinfektioner
Projektets hovedformål er at undersøge persisterende
infektioner med mæslingevirus. Persisterende virusinfektioner
er karakteriseret ved, at virus efter en primærinfektion
formår at forblive permanent i en celle eller
organisme uden at destruere denne, men med eventuelle
celleforandringer til følge. Celleforandringerne
kan medføre, at organismen med sit immunforsvar
udrydder de inficerede celler, med velkendte sygdomme
til følge. Disse sygdomme er ofte lokaliseret til centralnervesystemet
og kan være mange år om at udvikle
sig.
For at klarlægge hvordan den persisterende virusinfektion
etableres og reguleres, undersøges mæslingevirusinfektion
i vævskulturer. Den virale proteinsyntese
følges med immunpræcipitation af virusprotein kombineret
med acrylamidgel-elektroforese, immunoblotting
samt ELISA antigen/antistof målinger. Til brug
for disse målinger i en mere specifik form fremstilles
monoklonale antistoffer mod de forskellige mæslingevirus'
strukturelle komponenter. Desuden har vi planer
om at følge den virale RNA syntese ved hjælp af
DNA probes fremstillet ved genkloning af omdannet
viralt mRNA. Defekte virus og virale antistoffers betydning
for etablering af den persisterende infektion
undersøges tillige. Desuden omfatter forsøgene isolation
og karakteristik af mæslingevirusreceptorer på
overfladen af celler for at se, hvilken rolle de spiller ved
infektionsprocessen i celler og i organismen (Ib Rode
Pedersen).
3.1 I samarbejde med overlæge C. H. Mordhorst, Ornitoseafdelingen.
Statens Seruminstitut, udføres IgG,
IgM og IgA ELISA mæslinge-antistof undersøgelser
af patientsera. Mæslinge-antistofferne hos mæslingevaccinerede
(især grønlændere) måles overen længere
periode med henblik på at kunne følge en mæslingevaccination
i Grønland og Danmark samt bedømme
behovet for revaccination (Ib Rode Pedersen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 391
3.2 I samarbejde med overlæge Anne Heltberg, Neurologisk
afd., Amtssygehuset i Roskilde, og 1. reservelæge
Ib Zeeberg, Neurologisk afd., Rigshospitalet, udføres
undersøgelser af antistoffer og immunkomplekser
isoleret fra patienter med dissemineret sclerose,
med henblik på at finde en sammenhæng mellem denne
sygdom og mæslinger (Ib Rode Pedersen).
3.3 Med læge Tove Rønne, Sundhedsstyrelsen, udføres
undersøgelser af mæslingeantistoffer hos personer
med et ukarakteristisk forløb af mæslinger; med Tove
Rønne og læge Karin Helweg Larsen, Retsmedicinsk
Institut, foretages undersøgelser over en eventuel
sammenhæng mellem mæslinger og tidlig, uventet
spædbarnsdød; med Peter Aaby, Institut for Etnologi
og Antropologi, undersøges epidemiologiske forhold
vedrørende mæslinger hos børn i Guinea-Bissau. Endelig
udføres i mindre omfang mæslinge-diagnostiske
undersøgelser for forskellige hospitalsafdelinger (Ib
Rode Pedersen).
3.4 I samarbejde med Ole Marker og læge Allan
R. Thomsen, Institut for medicinsk Mikrobiologi, og
dr. Charles Pfau, Rensselaer Polytechnic Institute,
Troy, New York, undersøges LCM virusproteiner og
virusspecifikke antistoffer med immunoblotting, med
henblik på at se hvilke proteiner, der er væsentlige for
at etablere en persisterende virusinfektion, og for at se,
om der er forskelle i specificiteten af forskellige IgG
subklasse antistoffer (Ib Rode Pedersen).
3.5 I samarbejde med dyrlæge Merete Blixenkrone
Møller, Virologisk afd.. Den kongelige Veterinær- og
Landbohøjskole, isoleres hjerneceller fra hunde, med
henblik på at undersøge kroniske infektioner med
hundesygevirus i hjernen. Dette virus er meget nært
beslægtet med mæslingevirus, og infektionsmodellen
kan derfor analysere persisterende virusinfektioner i
centralnervesystemet hos mennesker (Ib Rode Pedersen).
4. Analyse af herpes simplex virus morfogenese
Den intracellulære transport og sortering af HSV glycoproteiner
undersøges af herpesvirus gruppen. De af
virus forårsagede forandringer i cytoskeletstrukturerne
er led i dette projekt, og specielt de ændringer, der
opstår i intermediærfilamenterne i epithelceller analyseres.
En del af dette arbejde er gennemført i samarbejde
med Christence Stubbe Teglbjærg. Forskningsgruppen
fokuserer også på identifikation af nye
HSV glycoproteiner. DNA sekvenser, der potentielt
kan kode for glycoproteiner, klones i expressionsvektorer,
og proteinerne isoleres og karakteriseres (Bodil
Norrild i samarbejde med Anne Sebbelov, Jørgen
Vildershøj Sørensen, Connie Johannessen, Bo Persson).
4.1 Analyse af human papillomavirus i relation til udvikling
af cervix cancer
DNA tumorvirus gruppen analyserer også forekomst
af humane papillomavirus, specielt typerne 16, 18 og
11, i cervikalt væv i smear-prøver fra portio. Virus
DNA påvises i biopsierne ved en klassisk Southern
Blot analyse, hvor der til vævs-DNA hybridiseres med
papillomvirus probes fremstillet fra HPV-16, 18 eller
11. Anne Sebbelov har været ansvarlig for opsætning
af metoden i vort laboratorium. Analysen af smearprøverne
foretages ved anvendelse af samme hybridiseringsmetode,
men behandlingen af prøverne forud
for hybridiseringen er meget enklere end ved Southern
Blot analyserne (Bodil Norrild i samarbejde med Jørgen
Vildershøj Sørensen, Christence Stubbe Teglbjærg,
Connie Johannesson, Bo Persson).
5. Infektionsimmunologi og immunpatologi
Den eksperimentelle LCMV (lymfocytær choriomeningitis
virus) infektion har gennem en årrække tjent
som en overordentlig værdifuld forsøgsmodel til belysning
af en række infektionsimmunologiske spørgsmål,
der er vigtige i forhold til virusinfektioner i almindelighed.
Det kan således nævnes, at vore iagttagelser fra
LCM modellen har bidraget til: 1. indsigten i T lymfocytternes
helt afgørende betydning for immunforsvaret
ved virusinfektioner. 2. T lymfocytternes betydning
ved virus-induceret immunbetinget vævsskade.
3. Belysning af den generelle immunsuppression, der
ofte ledsager virusinfektioner og 4. forståelsen af immuntolerance
ved kroniske virusinfektioner.
5.1 Undersøgelser af T lymfocytters funktioner i den
LCMV-inficerede organisme
Formålet med denne forskning er at afklare, hvilke cellulære/
subcellulære mekanismer, der medvirker, når
virus-specifikke Tceller giver anledning til: 1. viruselimination
og 2. vævsskade. Det mere specifikke spørgsmål,
der i første række søges afklaret, er, hvorvidt T
cellernes effekt i de ovennævnte sammenhænge alene
skyldes disse cellers cytotoksiske egenskaber, eller om
andre kvaliteter tillige er nødvendige for disse processers
optimale forløb. T lymfocytterne opfattes i dag
som bestående af forskellige subpopulationer med vidt
forskellige delfunktioner: hjælper T celler, cytotoksiske
Tceler (Tc), lymfokinproducerende DTH Tceller
(Td) og suppressor T celler. I den murine LCMV infektion
er det klart vist, at såvel den fatale meningitis
(der er en følge af intracerebral virusinokulation) som
viruselimination er Tcelle-afhængige processer, hvorimod
det stadig er uklart, hvorledes cellerne udøver
deres effekt. En række observationer har peget på, at
Tc celler er direkte involveret. Imidlertid antyder forsøg
udført både her og i andre laboratorier, at cytotoksisk
potentiale hos T cellepopulationer, der er aktive
under en akut virusinfektion, er en nødvendig, men
langtfra altid tilstrækkelig betingelse for udviklingen
392 Universitetets årbog 1986
af de to processer, og det er derfor stadig uklart, hvorvidt
Tc eller Td funktionen - eller begge - er de(n) kritiske
parametre(ter). Dette søges blandt andet afklaret
ved at studere den DTH specifikke tolerance, der
er associeret med overlevelsen af dyr, der er inficeret
med en relativ høj dosis af virus. Vore videre undersøgelser
går derfor ud på dels at undersøge forekomsten
af LCMV specifikke T celle prækursorer under forskellige
infektionsforløb ved hjælp af »limiting dilution
« teknik og dels - med udgangspunkt i denne teknik
- at isolere, opformere og vedligeholde et antal
LCMV specifikke T celle kloner, samt under vedligeholdelsen
at bestemme og følge disse cellers egenskaber
hvad angår: 1. LCMV-specifik cytotoksicitet,
2. virus-specifik DTH, 3. produktion af interferon og
eventuelt andre lymfokiner, 4. evne til at eliminere virusinfektionen
in vivo og 5. evne til at mediere fatal
LCM sygdom i immunologisk deficiente (og i.c. inficerede)
dyr (Ole Marker, Allan Randrup Thomsen,
Kurt Berg).
5.2 Undersøgelse af antistoffernes rolle i den LCMV
inficerede organisme
Ved brug af forskellige teknikker (ELISA, »blotting«
og immunprecipitation) undersøges forekomsten af
antistoffer af forskellige klasser og subklasser hos dels
akut dels kronisk inficerede dyr. Undersøgelserne har
indtil videre vist, at subklassemønsteret hos de kronisk
inficerede (delvist tolerante) dyr afviger markant fra
det, der ses efter infektion af fuldt immunkompetente
dyr. Ved at anvende forskellige mus/virus-stamme
kombinationer søges det klarlagt, hvorvidt dette forhold
er af betydning for udviklingen af den immunkomplekssygdom,
som specielt i visse kombinationer
optræder i forbindelse med den persisterende infektion,
og som har nært slægtskab med hyppigt optrædende
komplikationer til visse velkendte humane virusinfektioner
(mæslinger, hepatitis m.v.).
Det er tillige fundet, at antistoffer spiller en vigtig
rolle i beskyttelsen mod en reinfektion, i modsætning
til hvad der er gældende i forbindelse med elimineringen
af virus ved en primær infektion. Endvidere tyder
resultaterne på, at høje antistoftitre har en modulerende
effekt på det antivirale immunsvar, således at forstå
at immunsvaret er ringere, hvis antistofferne er tilstede
under den primære infektion. Dette har betydning
for vor forståelse af fordele og ulemper ved immunoprofylaktiske
manipulationer som vaccination og seroterapi
(Ole Marker, Allan Randrup Thomsen, Ib
Rode Pedersen).
5.3 Undersøgelse af neuropatologiske forandringer hos
intracerebralt LCMV-inficerede mus med fatal meningit
Formålet med dette projekt er en bedre belysning af
patogenetiske mekanismer ved humane »aseptiske«
meningiter opstået både i forbindelse med enterovirus
infektioner og med visse børnesygdomme. Ved anvendelse
af '4C-mærket alfa-amino-isobutyrat og »horseradish
« peroxydase som tracere er det ved lys- og elektronmikroskopiske,
samt autoradiografiske metoder
påvist, at blod/hjerne barrieren (BBB) hos de fatalt
syge dyr er ramt af en udtalt dysfunktion, der medfører
en øget permeabilitet af karrene i meninges og
plexus chorioideus.
Da dyr, der bliver inficeret i.c. med en høj dosis af
virus, ikke udviser symptomgivende meningitis, men
dog synes at vise en vis meningeal celleinfiltration (og
dermed formentlig inflammation), sammenlignes højog
lav-dosis dyr med hensyn til blandt andet BBB
funktionen for på denne måde at fastslå, hvilke mekanismer
der er afgørende for et fatalt forløb. For øjeblikket
undersøges endvidere det stærkt forstyrrede glucose-
og proteinstofskifte i visse områder af storhjernen
hos dyr med fatal LCM sygdom, ligesom der er planlagt
forsøg til studiet af neuro-transmitter receptorer i
hjernen hos sådanne klinisk syge dyr (Dette delprojekt
udføres af Ole Marker, Allan Randrup Thomsen i
samarbejde med Bente Langvad Hansen, I.M.M.,
N. H. Diemer, Neuropatologisk Institut, K.U.og
Morten Nielsen, U.P.A.L).
5.4 Interferon-systemet
Som bekendt udøver interferon (IFN) en mangfoldighed
af biologiske effekter over for mammale celler (fx
antiviral aktivitet, cellevæksthæmmende aktivitet, potentiering/
modulering af immunsystemet, etc.). Selve
dannelsen af interferon, med de deraf afledte biologiske
ændringer, vil i et givet biologisk system kunne
studeres i detaljer både in vitro og in vivo, hvorved en
rationel klinisk anvendelse af interferon er inden for
rækkevidde. Således er der i det seneste årstid fremkommet
eksempler på, at IFN-systemet med held kan
anvendes i behandlingen af flere typer cancerlidelser
(fx hår-celle leukemier (Erik Hippe, Kurt Berg), Kaposi-
sarcom, etc.), samt andre lokaliserede virale sygdomme.
For nærmere at kunne kvantitere IFN-systemet er
der udviklet en serie nye, meget følsomme ELISA
(Kurt Berg), der tillader bestemmelse af yderst små
mængder IFN samt humane antistoffer mod IFN (både
mod nativt og rekombinant IFN). Endvidere arbejdes
der med flere in vitro systemer til semimicro-produktion
af interferoner fra patienter (AIDS/cancerpatienter),
der har vist sig at have en prognostisk værdi,
idet nedsat in vitro IFN-produktion nu kan korreleres
til nedsat immunstatus, funktionsmæssigt (AIDS
projekt/cancer projekt) (Merete Høvring, Viggo
Faber, Kurt Berg).
5.4.1 Det undersøges endvidere, hvor stor en del af
forskellige patientgrupper, som evt. har auto-antistoffer
mod IFN-systemet (Viggo Faber, Kurt Berg).
Det lægevidenskabelige Fakultet 393
5.4.2 Endvidere undersøges, om kombinations-terapi
(fx IFN + ATZ etc.) vil være mere formålstjenligt
set ud fra in vitro forsøg (AIDS-projekt).
De forskellige former for interferon udviser en potentierende
effekt af den samlede interferonaktivitet
(Just Justesen, Kurt Berg) via dannelsen af 2,5,Asynthetase,
som er involveret i fremkomsten af den
antivirale tilstand, der er knyttet til tilstedeværelsen
af interferon-receptorerne. Metoder til påvisning af
disse er under udarbejdelse (Helle Thumond, Just
Justesen, Kurt Berg). Interferons indvirkning på
cancerceller i forbindelse med TNF (Tumor Necrosis
Factor) samt andre lymphotoxiner er under afprøvning,
idet det har vist sig, at TNF's cytotoxiske
effekt ligeledes kan potentieres af interferon (Kurt
Berg).
5.4.3 Topisk anvendelse af interferon, som involverer
anvendelsen af en interferon gel, afprøves over
for forskellige former for lokaliserede virale/benigne
infektioner/abnormiteter (herpesinfektioner/cervicaldysplasier)
(Birger Møller, Kurt Berg).
5.4.4 Endvidere vil et mindre projekt omfatte behandling
af condylomer og papillomer (Jørgen Genner,
Jens Dahl, Kurt Berg) via topisk interferon-behandling.
5.5 Studier af det humane interferon-system
Interferon har i de seneste par år indtaget en mere interessant
rolle som et potentielt lægemiddel over for
forskellige cancer/virus-relaterede syndromer. Der er
derfor en stigende interesse i at udvikle teknikker, der
tillader en mere kvantitativ beskrivelse af de forskellige
interferon-parametre, som er involveret i de forskellige
biologiske problemer. Projektet omfatter udvikling
af nye følsomme ELISA samt undersøgelser af
sammenspillet mellem interferon og andre mediatorer,
fx TNF m.v. (Kurt Berg).
6. I mmuncy to kemiske undersøgelser
6.1 Autoimmunitet
I det forløbne år har forskningsaktiviteten hovedsageligt
været koncentreret omkring den form for autoimmunitet,
som viser sig ved, at der optræder antistoffer,
som tilsyneladende er rettede mod hormoner eller hormonlignende
stoffer. Da sådanne autoantistoffer findes
hos en del patienter med specielle sygdomme (især
dissemineret sclerose, DS) er det vigtigt at fa afklaret,
om denne form for autoimmunitet kan have direkte eller
indirekte forbindelse med patienternes kliniske tilstand.
Det er ligeledes vigtigt at fa afklaret identiteten
af det hormonlignende stof, som antistofferne er specifikt
rettede imod. Såfremt det lykkes at bestemme antistoffernes
specificitet, vil dette kunne bidrage til en
ny opfattelse af en så uforståelig sygdom som DS
(Bente Langvad Hansen i samarbejde med forskere
og læger i ind- og udland).
7. Allergi
Indavlen af marsvinestamerne I MM/S og I MM/R
med henholdsvis højt og lavt niveau af astmatisk respons
ved inhalation afovalbumin er videreført.
De avlede marsvin har været anvendt i nedenfor anførte
projekter:
7.1 Immungenetiske undersøgelser af astma-egenskaben
hos indavlede marsvin
Det i Årbog 1985 omtalte, omfattende arbejde med at
teste de avlede f2-hybriders astmarespons og bestemme
deres vævs- og immunoresponstyper er fortsat.
Fordelingen af astma-egenskaben sammenholdt
med vævstype/immunresponstype hos f2-generationen
giver mulighed for at bestemme antallet af involverede
gener og udrede deres indbyrdes dominansforhold.
Uforståelige forsøgsresultater i årets første måneder
førte til afsløring af, at det kødbenmel, der indgår som
bestanddel i dyrenes foderpiller, kunne indeholde ovalbumin.
Dette omtales, fordi ovalbumin er et meget
almindeligt anvendt antigen og anvendes således i
denne forsøgsrække.
Avls- og forsøgsdyrenes indtagelse af ovalbumin
gennem foderet påfører forsøgsdyrene såvel passiv
som aktiv sensibilisering, der influerer afgørende på
udviklingen af astma. Derfor måtte foderblandingen
ændres og forsøgene afbrydes, indtil en ny avl aff2-hybrider
var genoprettet.
For i fremtiden at undgå lignende komplikationer er
forsøg startet med anvendelse af DNP-koblet ovalbumin
som antigen (Lise Lundberg i samarbejde med
dr.med. J. V. Spårck, Statens Seruminstitut).
7.2 Sammenlignende undersøgelser af makrofag-egenskaber
og -funktioner i de to marsvinestammer
De i Årbog 1985 beskrevne undersøgelser, der sammenligner
makrofag-funktionen hos høj- og lavastma
marsvinestammerne, er videreført. I år er specielt
makrofagernes optagelse af uspecifikke partikler, specifikt
antigen, ovalbumin (oa) samt oa-immunkomplekser
sammenlignet før og efter sensibilisering ved oainhalationer.
De hidtil udførte forsøg afslører ingen
forskelle i makrofag-funktionen mellem de to marsvinestammer,
hverken før eller efter antigenstimulationen.
Forsøgsresultaterne er fremlagt i Olav Egelunds
specialeopgave ved hans afsluttende embedseksamen,
december 1986 (Lise Lundberg i samarbejde med Olav
Egelund, J. Rhodes Madsen, J. V. Spårck, Statens
Seruminstitut).
394 Universitetets årbog 1986
7.3 Karakterisering af T-cellefunklioner hos »højastma
« og »lav-astma« marsvinestammerne IMM/S
og IMM/R
Det eksperimentelle arbejde er påbegyndt i september
1986, og følgende metoder, der skal anvendes, er indkørte;
Kvantitering af T- og B-lymfocytter og lymfocyt-
stimulation med antigen og mitogen. Dosisvirkningskurver
for lymfocyt-stimulations metoder for ovalbumin
og tuberkulin er fastlagt for perifere blodlymfocytter
og lymfeknude-lymfocytter fra marsvin
immuniseret med ovalbumin i F. C. A. Kulturkinetikken
er undersøgt og optimale inkubationstider fastlagt
for disse lymfocytter (Lise Lundberg i samarbejde
med J. W. Petersen (specialestuderende), K. Hasløv,
Statens Seruminstitut).
7.4 Virusinfektioners indflydelse på udviklingen af allergiske
lidelser
En fra murin lymfochoriomeningitis virusstamme
(LCMV) (Traub) er blevet adapteret til marsvin med
5 passager.
LD50 for marsvin er ved sidste passage af samme
størrelsesorden som for mus. Histologiske undersøgelser
viste en karakteristisk interstitiel lungebetændelse
med infiltrationer af store mononukleære celler og
lymfocytter, især omkring bronchioler og småkar.
Dette virus er valgt som egnet til det ovenstående projekt,
når egnede målemetoder for såvel LCMV som
antistoffer mod LCMV er blevet afprøvet (Lise Lundberg
i samarbejde med J. Genner, O Marker, D. Sompolinsky).
7.5 Patogenesen af allergiske øjenlidelser, specielt med
henblik på den immunologiske og arvelige prædisposition
Dette projekt er beskrevet udførligt i Årbog 1985. Nyere
forsøg har yderligere forbedret den udarbejdede dyremodel
(Allergy, in press).
Tidligere sensibiliseredes marsvinene med gentagne
øjendrypninger (=5 16) og den allergiske konjunctivit
fremkaldtes med > 500 [i,g antigen. Disse marsvin
reagerede også på antigen-inhalation.
I nu gennemførte forsøg udføres sensibiliseringen
med 4-5 subconjunctivale injektioner, og conjunctiviten
udløses med 1-10 j-ig antigen. Således sensibiliserede
marsvin reagerer ikke eller kun svagt på inhalation
og intrakutan injektion af antigenet. Denne dyremodel
anses derfor som velegnet til udforskningen afden allergiske
øjenlidelse vernal konjunktivitis, som optræder
uafhængigt af systemiske allergiske lidelser (Se også
J. U. Prause., Øjenpatologisk Institut) (Lise Lundberg
i samarbejde med D. Sompolinsky, I.M.M., og
C. E.Jensen, J. U. Prause, Øjenpatologisk Institut).
7.6 Sammenligning af tre former for immunterapi givet
til marsvin med allergisk type-I reaktion
En af de væsentligste behandlingsformer ved allergiske
sygdomme som astma, rhinitis og urticaria er hyposensibilisering,
hvor man giver patienten en gradvist
stigende dosis af det stof (allergen), som han/hun
er allergisk overfor. Man kender ikke i dag præcist
den immunologiske mekanisme, der ligger til grund
for behandlingens effekt, men det er sandsynligt, at
allergener injiceret under huden bliver bundet i form
af immunkomplekser af organismens antistoffer, og
disse bevirker induktion af tolerance over for allergenet.
På Lab. for medicinsk Allergologi er udviklet en metode
til fremstilling af allergen-IgG komplekser, men
da der er tale om et nyt behandlingsprincip, afprøves
metoderne på marsvin fra den »højastmatiske« stamme,
inden man starter kliniske forsøg med allergi-patienter.
Nærværende arbejde omfatter fremstilling af allergen-
marsvine IgG-komplekser. Effekten af dette nye
behandlingsprincip bliver sammenlignet i parallelt
kørende forsøg med marsvin, der far henholdsvis traditionel
hyposensibilisering, oprenset allergenspecifikt
IgG samt placebobehandling.
Disse hyposensibiliseringsforsøg, nu gennemført i
ca. et halvt år, viser foreløbig samme effekt af det nye
behandlingsprincip som afden traditionelle hyposensibilisering
uden påviselige bivirkniner, men forsøget
fortsættes i 1987 (Lise Lundberg i samarbejde med
L. K. Poulsen, 1. Søndergaard, B. Weeke, R. H.).
Gæster
Professor Charles Pfau, Rensselaer Polytechnic Institute,
Troy, New York State, USA, har været gæsteforsker
her på instituttet i perioden 5/1-5/6-86.
Professor David Sompolinsky, Tel Aviv, Israel, er
gæsteforsker ved instituttet siden 1/9-86.
Rejser:
Ole Marker var inviteret taler med ophold betalt ved
den II Argentinske Virologikongres, Cordoba, Argentina,
med besøg på Department of Microbiology, University
of Buenos Aires, Buenos Aires fra 18/10-2/11-
86.
Bodil Norrild har været DANIDA udsending ved
kursus i »Infection and Immunity«, afholdt i november
måned ved Nanning Medical College, Kina.
Kurt Berg har som inviteret taler besøgt Weizmann
Institute, samt Science-Based Industrial Park i Israel
fra 18/11-23/11-86.
Publikationer:
Grauballe, PC., Hornsleth, A.K., Hjelt, K.; Detection
by ELISA of Immunoglobulin G-Subclassspecific
antibody responses in Rotavirus infections
in children. J. Medical Virology 18, s. 277-81, New
York 1986.
Det lægevidenskabelige Fakultet 395
Grauballe, P.C., Hornsleth, A., Hjelt, K., KrasilnikofT,
P.A.; Detection by ELISA of immunoglobulin
G subclass-specific antibody responses in totavirus
infections in children. Journal of Medical Virology
18, s. 277-81, New York 1986.
Hansen, B.L., Ravid, R., Oosterbaan, H.P., Swaab,
D.F.: Localization of oxytocin vasopressin and
parts of precursors in the human neonatal adrenal.
Histochemistry Vol. 84, No. 4-6, s. 401-7, Berlin,
Heidelberg 1986.
Hansen, B.L., Jans, H., Heltberg, A., Hansen, G.N.:
Autoantibodies against pituitary peptides in sera
from patient with multiple sclerosis. Acta Neurologica
Vol. 73 no 1, s. 79, København 1986.
—: An Integrated perception of autooimmunity and
cancer. Medical Hypotheses 19, s. 79-82, Churchill
Livingstone 1986.
—, Hansen, G.N., Scharrer, B.: Immunocytochemical
demonstration of a material resembling vertebrate
ACTH and MSH in the corpus cardiacum-corpus
allatum complex of the insect Leucophaea maderae.
CRC Handbook of Comparative Opioid and related
Neuropeptide Mechanisms. Vol. I, George B.
Stefano (ed.), s. 213-22, Boca Raton, Florida 1986.
Heltberg, O., Friis-Møller, A., Ersgaard, H,: The successive
isolation of an antibiotic-susceptible a nd an
antigenically different multi-resistant strain (group
j k diptheroid Bacteremia). Acta path microbiol
Scand, Sect B Vol 94, s. 285-89, Danmark 1986.
Hjelt, K., Grauballe, PC., Andersen, L., Schiøtz,
P.O., Howitz, P, KrasilnikofT, P.A.: Anitbody response
in serum and intestine in children up to six
months after a naturally acquired rotavirus gastroenteritis.
Journal of Pediatric Gastroenterology and
Nutrition 5, s. 74-80, New York 1986.
Hornsleth, A., Friis, B., KrasilnikofT, P.A.: Detection
of Respiratory virus in nasopharyngeal secretions
by a biotin-avidin ELISA more sensitive than the
fluorescent antibody technique. J. Medical Virology
18, s. 113-17, New York 1986.
Marker, O., Thomsen, A.R.: T cell effector function
and unresponsiveness in the murine lymphocytic
choriomeningitis virus infection. 1. On the mechanism
of a selective suppression of thevirus-specific
DTH response. Scand. J. Immunol Vol. 24, s. 127-
35, Oxford 1986.
-, Thomsen, A.R.: The effect of an LCMV-ind uced
suppression of the DTH reaction on virus clearance
and pathogenecity. Medical Microbiology and Immunology
Vol. 175, Nos. 2-3, s. 129-31, Berlin 1986.
Meignier, B., Norrild, B., Thuning, C., Warren, J.,
Frenkel, N., Nahmias, A.J., Rapp, E, Roizman, B.;
Cervical cancer was not induced in mice by long
term frequent vaginal exposure to live or inactivated
herpes simplex viruses. Int. J. Cancer 38, s. 387-
94, USA 1986.
Norrild, B., Lehto, V, Virtanen, L: Organization of
cytoskeleton elements during herpes simplex virus
type i infection of human fibroblasts; An immunofluorescence
study. J gen Virol 67, s. 97-105, London
1986.
Settnes, O.P., Elvestad, K., Clausen, B.: Pneumocystis
carinii Delanoé & Delanoé, 1912 forund in
lungs of freeliving animals in Denmark at autopsy.
Nordisk Veterinær-Medicin 38, s. 11-15, København
1986.
-, Genner, J.: Pneumocystis carinii in Human Lungs
at Autopsy. Scand. J. Infect. Dis. 18, s. 489-96, Sverige
1986.
Teglbjerg, C.S., Feldborg, R., Norrild, B.: Immunologicai
reactivity of human sera with individual herpes
simplex virus proteins. A comparative study
including sera from patients with preinvasive or invasive
cervical cancer and from control per. J. Med.
Virol Vol. 18, s. 169-80, London 1986.
Thomsen, A.R., Marker, O.: T-cell effector function
and unresponsivess in the murine lymphocytic choriomeniningitis
virus infection. II DTH unrespoveness
reflects a defective differentation from TD precursor
to effector ce. Scand. J. Immunol Vol. 24, s.
137-45, Oxford 1986.
-, Marker, O., Volkert, M.; The dual role of LCMVspecific
antibodies. Medical Microbiology and Immunology
Vol. 175, Nos. 2-3, s. 121-24, Berlin 1986.
—, Pisa, P, Bro-Jørgensen, K., Kiessling, R.: Mechanisms
of lymphocytic choriomeningitis virus-induced
hemopoietic dysfunction. Journal of Virology
Vol. 59, No. 2, s. 428-33, New York 1986.
Yehiely, E, Thuning, C., Meignier, B., Norrild, B.,
Warren, J., Nahmias, A.J., Rapp, E, Roizman, B.,
Frenkel, N.: Analyses of transplanted murine tumors
for HSV DNA sequences. Int. J. Cancer 38, s.
395-403, USA 1986.
Hanne Colding
Det lægevidenskabelige Fakultet 397
Hygiejne, almen medicin og
socialmedicin
1. Hygiejnisk Institut
Historie:
Instituttets historie frem til begyndelsen af firserne
fremgår af årbøgerne 83. 84. og 85.
I disse hastigt skiftende tider skrives der et nyt kapitel
i Hygiejnisk Institut's dramatiske historie bogstaveligt
talt hvert år.
Således er faget Hygiejne »faldet« ud af den nye
rammebekendtgørelse vedr. kandidatuddannelsen
som trådte i kraft her ved Københavns Universitet ved
semesterstart i 1986. Dette til trods for at faget i den
nye godkendte studieplan er flyttet til 12 semester med
35 skemalagte timer og en øget vægtning af eksamenskaraktererne.
Samtidig med dette er det seneste skridt
vedr. instituttets geografiske placering den, at det nu
er planlagt at instituttet skal overflyttes til Rockefeller-
Komplekset sammen med farmakologerne og mikrobiologerne,
når Rockefeller-Komplekset om 3-4 år
er renoveret.
I forbindelse med luftforureninger har instituttet
startet en indtægtsdækket virksomhed ved analyse af
luft og materialeprøver, i første række vedr. asbestfibre,
undersøgelserne udføres for såvel staten, amterne,
kommunerne og private institutioner, private firmaer
og enkeltpersoner. Det første halve år af denne
virksomhed har givet en indtjening der langt overstiger
instituttet's tildelte annuum for 1986.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 5.
Professor: B. Holma.
Lektorer: T. Egsmose, F. Olsen, S. Thorén, O. Winding.
TAP: Antal årsværk: 9.
H.Andersen, B. Brøndsted, E.Hansen, B.Jensen,
L.T.Jensen, P. Lythcke, I.Magner, A.M.Olsson,
L. Pryning, G. Seeberg, C. Seindahl, 1. Steen, G. Steffensen,
K. Wellejus.
Forskningsvirksomhed:
Vedr. instituttets forskningsprofil har denne ændret
sig i takt med at 2 VIP er reallokeret til henholdsvis
Retskemisk Institut og Socialmedicinsk Institut.
De fire klinisk og experimentelt orienterede VIP der
er tilbage på instituttet har fortrinsvis fokuseret på følgende
hovedemneområder:
a: Hypertension
b: Toksikologi (ved mikrokalorimetri)
c: Rheologi (spec. mucus)
d: Kontamination (af og fra lægemidler, utensilier og
proteser).
1. Respirationsvejs slimets beskyttende virkning overfor
sur gørende luftforurening
Et nyligt indkøbt instrument til måling af væskers viskositet
og elasticitet er blevet trimmet og forberedende
studier er påbegyndt først og fremmest for at studere
effekterne af sure luftforureninger på slimet i luftvejene.
Af de studier, der indtil nu er blevet udført, fremgår
det, at effekten fra surgørende luftforureninger beror
på disses evne til at frigøre brintioner. Disse sammenbinder
molekyler i slimet, således at dette bliver
mere tyktflydende. Brintionerne bindes så effektivt til
slimet, at dette fungerer som en barriere for penetration
til det underliggende væv og celler, som derved
beskyttes.
Dette indebærer, at effekten af sure luftforureninger
er begrænset til slimet i luftvejene, og at denne effekt
ophører så snart slimet transporteres bort d.v.s. indenfor
10 min. i næsehulen og 20-30 min. i bronkierne.
Kun hvis slimet er mættet med brintioner i forvejen,
kan tilførsel af brintioner ved eksponering for surgørende
luftforureninger trænge igennem slimet og give
mere udtalte gener. Nogle astmatikere har et sådant
surt slim, og for denne gruppe mennesker, kan der ikke
fastsættes en mindstegrænse for uskadelig luftkoncentration.
Raske personer kan eksponeres kontinuerligt uden
skadelige effekter for f.eks. ca. 3000 |J,g svovldioxyd
(S02)m3 eller 300 Jig svovlsyre/m3 med en dråbestørrelse
på 0.5 |Xg (Bo Holma).
2. Inhalations toksikologi bestemt ved lungemakrofager
2.1 I toksikologiske eksperimenter med mikrokalorimetrisk
teknik kræves ofte højere reproducerbarhed
end ved metabole studier. Ved målinger i mikrosubmikrowatt
området med et mikrokalorimeter med flere
kanaler er der blevet udført metodologiske undersøgelser
af forskellige faktorers indvirkning. En modificeret
måleprocedure, som muliggør målinger med høj
reproducerbarhed, rekommanderes (Sven Thorén, Bo
Holma).
2.2 Et »image analyzing« system er blevet testet med
celler i enkeltlag med henblik på muligheden af at bestemme
antallet af viable og ikke-viable celler i enkelt
lag før og efter eksponering for toksiske stoffer. Måleprocedurens
pålidelighed og nedre detekteringsgrænse
er blevet bestemt. For at illustrere instrumentets arbejdsmåde
er to forskellige viabilitetsmålemetoder
blevet sammenlignet, nemlig udslip af lactat-dehydrogenase
fra celler og en immunoffuoroscens metode
som benytter fluorescein-diacetat (Sven Thorén).
2.3 For tiden udføres metabole mikrokalorimetriske
studier over alveolære makrofager i enkelt lag og i suspension.
Cellernes iltforbrug og metabole aktivitet der
er registreret med kalorimetrisk teknik, sammenlignes
(Sven Thorén, Bo Holma).
398 Universitetets årbog 1986
2.4 I et mikrokalorimetrisk dosis/effekt studie er alveolære
makrofager blevet eksponeret for tre typer af
respirable metalpartikler. En kraftig toksisk effekt
har kunnet registreres fra mangandioxid partikler.
En øget metabolisk aktivitet er blevet noteret for celler
eksponeret for kvarts partikler, mens der ikke har
kunnet registreres nogen toksisk effekt fra celler eksponeret
for titaniumdioxid (Sven Thorén).
2.5 De eksperimentelle forsøg over kombinationseffekter
af respirable partikler på alveolære makrofager
er afsluttet. En toksikologisk bearbejdelse af de eksperimentelle
data udføres nu (Sven Thorén, Bo Holma).
3. Teknikudvikling for studier af maligne celler
En reaktionsampul til registrering af initiale energiforandringer
ved komplementafhængige cytotoksiske reaktioner
mod melanomceller med mikrokalorimetri er
under konstruktion. Testresultater af ampullen ved titrering
har vist hurtige stabile ligevægtsindstillinger
og en god basislinjestabilitet. Disse data tyder på, at
ampullen også kan anvendes i områder med højere følsomhed,
i submikrowatt området. Ampullen videreudvikles
nu til også at kunne anvendes til celler i suspension
under omrøring samt til perfusion. Arbejdet
udføres i samarbejde med Tumorimmunologisk Afdeling,
Wallenberglaboratoriet ved Lunds Universitet
(Sven Thorén).
4. Autoimmunitet og forhøjet blodtryk (arteriel hypertension)
I 1986 er der blevet publiceret endnu en artikel, som
bekræfter forekomsten af autoimmunitet af delayed
type ved forhøjet blodtryk. Det videnskabelige problem
vedrørende autoimmunitet og forhøjet blodtryk
har været udførligt omtalt i tidligere årbøger, hvorfor
der henvises dertil (Finn Olsen).
5. Organiske opløsningsmidler og kronisk hjerneskade
Bearbejdning af såvel den nationale som internationale
foreliggende videnskabelige litteratur.
Konklusionen af denne videnskabelige vurdering
har været, at med den videnskabelige viden der foreligger
med udgangen af 1986, må det store flertal af
hjerneskadediagnoser i Danmark som følge af erhvervsmæssig
udsættelse for organiske opløsningsmidler
anses for at være forkerte (Finn Olsen).
6. Organskader som følge af partikulær kontamination
6.1 Det har vist sig muligt udfra humane lunge og leverbiopsier
at bestemme indholdet af fremmedlegemer
i form af asbestfibre, kvartspartikler og andre silikater
samt metaller m.m., der evt. kan relateres til en
erhvervsbetinget exposition.
Arbejdet udføres i et samarbejde med N. Milman,
KAS Gentofte og Stig Asnæs, Retsmedicinsk Institut
(Retspatologisk afd.), Københavns Universitet (Ole
Winding).
6.2 Arbejdet med metodeudvikling til præparation af
vitrektomimateriale på en ny og hurtigere måde end
hidtil kendt fortsætter i et samarbejde med Øjenpatologisk
Institut, O. A.Jensen, J. Prause og Øjenafdelingen
på Rigshospitalet, E. Scherfig (Ole Winding).
6.3 Arbejdet omkring den rheumatoide artrit (på kanin)
er afsluttet og en interessant iagttagelse er, at de
makroskopiske og torakoskopiske forandringer der
blev observeret ikke kunne iagttages på røntgen.
7. Silicone i Mammavæv fra bryst proteser
I et samarbejde med bl.a. Retsmedicinsk Institut (Jørgen
Thomsen m.fl.) er der foretaget undersøgelser
over, hvorvidt silicone fyldte brystproteser der er omsluttet
af en elastisk silicone membran kan lække silicone
til det omgivende mammavæv. Analyser udover
histologiske og histokemiske bestemmelser, er udført
ved hjælp af scanning elektron mikroskopi og energi
dispersiv røntgenanalyse til en semikvantitativ bestemmelse
af silicone i vævs biopsier hos mastektomerede
protesebærene. Det har været muligt for os, formodentlig
som de første, at vise dels at en sådan udsivning
finder sted og dernæst lokalisere siliconen og foretage
en semikvantitativ bestemmelse af mængden
(Ole Winding).
Gæster og rejser:
Bo Holma er blevet indbudt og har holdt seminar
vedr. surgørende luftforurenings medicinske effekter,
dels på Harvard University, Boston og dels på University
ofCalifornia, Irving.
Sven Thorén har deltaget i internationalt symposium:
Microcalorimetry in Biology and Medicine, University
of Lund, Sweden, October 2-4, 1986.
Kollegiale organer:
Ole Winding er blevet udpeget som konsulent for en
kommission nedsat af den amerikanske og canadiske
sundhedsstyrelse, m.h.p. en vurdering af partikelafgift
fra utensilier, proteser og dialyse udstyr.
Publikationer:
Clemmensen, J., Clemmensen, V., Errebo-Knudsen,
E.O., Holma, B., Meldahl, K, Olsen, F, Snorrason,
E.: Validiteten af neuropsykologisk undersøgelse.
Specielt med henblik på vurdering af de neuropsykologiske
diagnosticeringskriterier af opløsningsmiddelskadede.
Ugeskrift for Læger 148, s.
2963, Danmark 1986.
Egsmose, T, Otto, L: Actions to control smoking.
Smoking & Health, William F. Forbes, Richard C.
Frecker, David Nostbakken, s. 85-88, Ottawa 1986.
Errebo-Knudsen, E.O., Olsen, F: Erhvervsbetinget
Det lægevidenskabelige Fakultet 399
toksisk encefalopati. Ugeskrift for Læger 148, s.
805-06, Danmark 1986.
—, Olsen, F: Det organiske opløsningsmiddelsyndrom.
Ugeskrift for Læger 148, s. 804, Danmark
1986.
—, Olsen, F.: Malersyndromet - igen. Ugeskrift for
Læger 148, s. 742, Danmark 1986.
-, Olsen, F; Malersyndromet og videnskabeligheden.
Ugeskrift for Læger 148, s. 1439, Danmark 1986.
—, Olsen, F.: Det organiske opløsningsmiddelsyndrom.
Hvor mange falske positive diagnoser? Ugeskrift
for Læger 148, s. 931-32, Danmark 1986.
-, Olsen, F.: Det organiske opløsningsmiddelsyndrom.
Hvor mange falske positive diagnoser? Ugeskrift
for Læger 148, s. 284-86, Danmark 1986.
—, Olsen, F.: Erhvervsbetinget toksisk encephalopati.
Ugeskrift for Læger 148, s. 283, Danmark 1986.
—, Olsen, F.: Organic solvents and presenile dementia
(the painters' syndrome). A critical review of the
danish literature . The science of the total environment
48, s. 45-67, Holland 1986.
Laybourn, C., Drivsholm, L., Olsen, F.; Duration af
delayed-type autoimmunity against arterial vesselwall
antigens following acute hypertensive damage
to arterial vessels in rats. Acta pathologica microbiologica
immunologica scandinavica 94, Sect. C.,
s. 127-30, Danmark 1986.
Winding, O.: Partikler i væsker til parenteralt brug.
Ugeskrift f. Læger nr. 148, s. 1613-14. Danmark
1986.
Ole Winding
2. Institut for almen Medicin
Historie:
I nstitut for almen Medicin ved Københavns Universitet
blev etableret 1973 i en af de gamle professorvillaer.
Instituttets stab fra starten var professor og en
halvdagssekretær. Undervisningen i almen medicin
begyndte i efterårssemesteret 1974. Med en ny studieplans
start per 1. september d.å. er faget almen medicin
blevet opprioriteret til eksamensfag. Instituttets
stab er i de forløbne år udvidet med en lektorstilling, et
eksternt lektorat og to forskerrekrutstillinger (adjunkter).
Lektorstillingen er forsøgsvis blevet opdelt i to
halvdagsstillinger. I sidste halvdel af 70'erne og første
halvdel af 80'erne har et større antal stipendiater,
fondsaflønnede videnskabelige medarbejdere m.v.
haft tilknytning til instituttet.
Videreuddannelsen i almen medicin, der startede i
1970, har til huse på 1. sal i instituttet.
Siden 1978 har den af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd oprettede forskningsenhed haft til huse
i instituttet. Der er tale om et fælles forskningsmiljø,
men adskilt økonomi og administration. Per 01.02.84
er forskningsenheden overgået i Sygesikringens og
Praktiserende Lægers organisations regie. Forskningsenhedens
stab udgøres af en forskningsleder, en
videnskabelig medarbejder og en sekretær samt fondslønnede
stipendiater.
Stab:
VIP. Antal årsværk:
Professor: Paul Backer.
Lektor: Hanne Hollnagel.
Lektorvikar: Jan-Helge Larsen.
Ekstern lektor: Gert Almind.
Adjunkt: Lene Lier.
Kandidatstipendiat: Lars Chr. Lassen.
Scholarstipendiat: Anne-Marie Nybo Andersen.
Licentiatstuderende: Jesper Norup Nielsen.
Videnskabelige medarbejdere i øvrigt: Lene Koch,
Finn Børlum Kristensen, Kirsten Hjort Sørensen, Karen
Vitting Andersen, Jørn Heldrup (fondslønnede).
TAP: Antal årsværk: 1,4.
Central Forskningsenhed for almen Praksis:
Forskningsleder: Poul A. Pedersen.
Forskningsassistent: Dorte Gannik.
Videnskabelige medarbejdere i øvrigt: Niels de Fine
Olivarius, Birthe Frimod t-Møller, Mia Fischerman
(RH's børneafdeling).
TAP: Antal årsværk: 2,09.
Videreuddannelsen i almen medicin:
Kursusleder: Nils Nørskov Andersen.
TAP: Antal årsværk: 0,6.
Forskningsvirksomhed:
Almen praksis udgør et væsentligt led i sygdomsbekæmpelsen/-
behandlingen i befolkningen. Den praktiserende
læge har en nøglestilling i det danske sundhedsvæsen
både med hensyn til afsluttende behandling
af hovedparten af lidelser og med hensyn til visitering
til andre dele af sundhedsvæsenet. 60-70% af befolkningen
har mindst én årlig kontakt med egen læge,
og den praktiserende læge har vigtige funktioner i forhold
til sundhedsvæsenet og tildeling af sociale ydelser.
Forskningsområderne kommer derfor naturligt til
at omhandle:
1. Sundhedstjenesteforskning i almen praksis
2. Sygdomsfænomener i almen praksis.
3. Læge- patientrelationer i almen praksis.
4. Forebyggelse og intervention.
5. Universitetsundervisning i almen medicin.
400 Universitetets årbog 1986
1. Sundhedstjenesteforskning i almen praksis
1.1 Kvindelige alment praktiserende lægers arbejdsforhold
Undersøgelse af kvinders brug af primær lægetjeneste
og hermed kvantitativ og semi-kvalitativ analyse af
kvindelige praktiserende lægers kontakt- og henvendelsesmønster
sammenlignet med deres mandlige kollegers.
Hypotesen er, at med samme patienttal har kvindelige
praktiserende læger en større arbejdsbyrde i deres
praksis end deres mandlige kolleger. De har flere kvinder
tilmeldt og hermed flere kontakter per patient per
dag. Endvidere at patientunderlaget m/k for kvindelige
practici ændres ved praksisalder i modsætning til i
mandspraksis.
Undersøgelsen er startet med en analyse af kvindelige
lægers placering i geografiske områder, praksisform
og -størrelse samt for Københanvs vedkommende
forskelle i patienternes fordeling på køn og alder ud
fra eksisterende registre. Undersøgelsen vil blive offentliggjort
i delprojekter. Institut for almen Medicin
(Kirsten Andersen, Gydde Asnæs, Aggi Kjær).
1.2 Praksisreservelægeordmngen
1.2.1 Enqueteundersøgelse blandt tutorlæger og reservelæger
Praksisreservelægeordningen startede foråret 1983.
Undersøgelsen har til formål at samle de erfaringer,
som praksisreservelæger og tutorlæger har gjort ved
denne nydannelse i lægers videreuddannelse.
Gennem undersøgelsen søges bl.a. belyst:
— hvilke udsnit af patienterne og hvilke dele af arbejdet
i almen praksis, som praksisreservelægen har
været i berøring med,
— en række praktiske og formelle forhold omkring de
deltagende tutorpraksis,
— forløbet af supervision og samarbejde,
— det faglige udbytte og den arbejdsmæssige belastning,
— de deltagende lægers samlede vurdering af ordningen.
Projektet er afsluttet i 1985. Undersøgelsen blev finansieret
af Praktiserende lægers Organisation og
Foreningen af yngre læger. Institut for almen Medicin
(Finn Børlum Kristensen, Peter Ott, Jens Peter Steensen,
Ib Svendsen, Benn Duus, Lene Esbensen).
1.3 Praksisaktivitetsanalyse
Ved praksisaktivitetsanalyse (PAA) er det den enkelte
læges aktivitet i almen praksis, der er grundenheden i
analysen. Den enkelte PAA undersøger en bestemt side
af lægers aktivitet i praksis, f.eks. ordinationer, henvisninger,
tidsforbrug m.v.
Analysen består i;
1. Beskrivelse af de enkelte lægers aktivitet.
2. Sammenligning af flere lægers aktivitet med henblik
på måling af variationens størrelse samt belysning
af mulige årsager til denne variation.
Analysen kan danne udgangspunkt for diskussioner
mellem deltagerne om deres egen praksisaktivitet:
»Medical Audit«. En PAA vedrørende journaloplysninger
af betydning for forebyggelse i almen praksis er
under forberedelse (Birgitte Hessel-Andersen, Finn
Børlum Kristensen).
1.4 Betydningen af konflikten mellem Sygesikringen og
Praktiserende lægers Organisation for arbejdet i almen
praksis
Data fra almen praksis vedrørende alle patientkontakter
i en periode to år før til 1 /4 år efter konfliktperioden
01.10.84-06.01.85 analyseres med henblik på ændringer
vedrørende diagnosehyppigheder, alders- og kønsbetingede
ændringer, brug af visse sygesikringsydelser,
direkte/indirekte kontakt mellem læge og patient
m.v. i perioderne før, under og efter konflikten samt
ved sammenligning mellem foregående og aktuelle år.
Projektet er publiceret som eksamensopgave ved
Danmarks tekniske Højskole, Institut for matematisk
Statistik og operationsanalyse af stud. polyt. Søren Pedersen.
Yderligere bearbejdning af materialet med
henblik på publikation i Ugeskrift for Læger forestår.
Vejledere: Cand.stat. Poul Thyregod og Poul A. Pedersen.
Central forskningsenhed for almen Praksis
(Søren Pedersen).
1.5 Kvinder og ny forplantningsteknologi. En teoretisk
og empirisk undersøgelse af IVF-teknikken - In vitrofertilisering
På baggrund af en interviewundersøgelse af kvinder i
behandling for ufrivillig barnløshed med IVF og ET
(embryo transfer) på Rigshospitalet i København, foretages
en teknologivurdering af IVF-teknikken. Målet
med projektet er dels at skaffe viden om IVF-teknikkens
indflydelse på kvinders produktive bevidsthed,
dels at gennemføre en kvindecentreret teknologivurdering
af ny forplantningsteknologi.
Projektet er finansieret af Planlægningsrådet for
Forskningen i forbindelse med Folketingets særlige
bevilling til fremme af kvindeforskningen i Danmark
(Lene Koch).
1.6 Nutidens hjemmefødsler
En undersøgelse af forekomst og forløb af hjemmefødsler
i Storstrøms Amt. Undersøgelsens formål er
bl.a. at registrere, hvor mange gravide der ønsker at
føde hjemme, når oplysning til befolkningen intensiveres,
at undersøge, hvem der ønsker at føde hjemme og
med hvilken motivation samt at beskrive og vurdere
forløbet af et antal hjemmefødsler i amtet i perioden
november 1980-april 1981, herunder betydningen af
hjemmefødslen for tilknytningsprocesser i familien.
Undersøgelsen omfatter 12 hjemmefødsler. FamiDet
lægevidenskabelige Fakultet 401
lierne er interviewet ca. 3 uger før og ca. 2 uger efter
fødslen ved hjælp af båndoptager. I datamaterialet
indgår tillige journaloplysninger. Undersøgelsen tilsigter
at give grundlag for en fornyet debat om hjemmefødsel,
samt en vurdering affødselsmiljøet på institutionerne.
Rapport om undersøgelsens første faser
udsendt december 1982. Undersøgelsens 2. fase omfatter
interviews med familierne ca. 1 år efter fødslen.
Her er bearbejdelse af data i gang. I 1984 er udsendt
en pjece om risikotænkning i fødselshjælpen på Jordemoderforeningens
Forlag (Undersøgelsen gennemføres
af jordemødrene Jytte Møller og Susanne Houd
samt psykolog Ulla Markussen, læge Helga Wolff og
sociolog Dorte Gannik, Central forskningsenhed for
almen Praksis. Undersøgelsen finansieres af Storstrøms
Amt, WHO og Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd).
1.7 De forebyggende svangerskabsundersøgelsers tilrettelæggelse
og indhold
Forskergruppen er dannet med henblik på en kritisk
evaluering af forebyggelsen i svangerskabet. Da de
profylaktiske konsultationers faktiske indhold ikke er
velbeskrevet på landsplan, har gruppen fundet, at
dens første opgave er at tilvejebringe en repræsentativ
landsdækkende beskrivelse af konsultationerne.
Tre delprojekter vil beskrive tilrettelæggelse og indhold
af svangreundersøgelserne hos praktiserende læge
og jordemoder samt i fødestedets og specialafdelingens
ambulatorium. Fondsstøttet af Sygekassernes
Helsefond. Institut for almen Medicin (Projektansvarlige;
Almen praksis: stud.med. Anne-Marie Nybo
Andersen, Finn Børlum Kristensen, jordemoder: Vibeke
Weirum Knudsen, Hanne Kjærgaard Nielsen,
fødested/specialafdeling: Karen Vitting Andersen,
Niels Herman).
1.8 Primary Health Care in EEC
Et samarbejdsprojekt omfattende alle EF-lande.
Forskningsledelse i en projektgruppe fra praksisinstitutter
og -enheder i Utrecht, Birmingham og København
(Central forskningsenhed for almen Praksis og
Institut for almen Medicin).
Primary Health Care i EEC. Projektet er et samarbejdsprojekt
omfattende alle EF-lande og nogle lande
uden for EF (herunder de nordiske lande). Forskningsledelsen
varetages af D. L. Crombie, Poul A. Pedersen^.
van der Zee, Paul Backer er desuden chefde
file for EF's sundhedstjenesteforskning vedrørende
primær sundhedstjeneste. Primær sundhedstjeneste i
deltagerlandene belyses detaljeret ved interviewundersøgelse
og spørgeskemata. Næste fase bliver en
sammenlignende undersøgelse af samarbejdet mellem
primær og sekundær sundhedstjeneste, herunder henvisningsmønstret.
I forbindelse med projektet søges
oprettet data-indsamlingsgrupper fra almen praksis,
de såkaldte sentinel data collecting centers. Disse centre
kan bruges til morbiditetsundersøgelser, henvisningsmønstre,
kontaktmønstre, sygdomsmønstre, receptmønstre
etc., etc.
Planlagt er en sammenlignende undersøgelse af
henvisningsårsager i almen praksis. Det er hensigten
at belyse sundhedssystemernes indflydelse på arbejdsdelingen
mellem almen praksis og specialiseret service.
I første fase søges opstillet et katalog over primærsundhedssystemernes
karakteristika i de forskellige
lande. I næste fase ønskes en sammenligning af visse
praksiskarakteristika i relation til sundhedssystemerne
i lande med henvisningspligt fra praksis til speciallæge.
Specielt er det hensigten at undersøge henvisningsmønstrets
afhængighed af systemet. Endelig ønskes
en generel undersøgelse af disse forhold iværksat
på europæisk basis. Dataindsamling vedrørende første
fase kan formentlig starte primo 1986 med finansiering
fra EF (Projektgruppen består af D. L. Crombie,
Poul A. Pedersen, J. van der Zee, Paul Backer og
Poul Krogh-Jensen. Paul Backer EF's chefde file).
2. Sygdoms/ænomener i almen praksis
2.1 Kortlægning af befolkningens helbredsproblemer
(data indsamlet fra selve befolkningen)
2.1.1 Befolkningsundersøgelsen af 1936-populationen
Dette er en longitudinel epidemiologisk undersøgelse
af en totalpopulation født i 1936 og boende i Glostrupområdet.
Ved første tværsnitsundersøgelse blev 1052
mænd og kvinder, svarende til 88 % af totalpopulationen,
helbredsundersøgt i ca. 7 timer. Dataindsamlingen
fandt sted på Københavns Amts Sygehus i Glostrup
fra 01.04.76-01.07.77. Datamaterialet består af
1) omfattende spørgeskemamateriale vedrørende
symptomer, dagligdagsvaner, kontakter med sundhedsvæsenet,
lægemiddelforbrug og psykosociale forhold,
2) lægeundersøgelse, 3) parakliniske tests
(blodprøver, ekg, lungefunktion o.l.).
Formålet er:
1. At beskrive forløbet af helbredsforhold, såvel selvrapporteret
helbred, kliniske tests samt lægevurderet
helbred.
2. At beskrive forbrug af sundhedsvæsen og af lægemidler.
3. At relatere de hyppigste symptomer og fund, samt
forbrug af sundhedsvæsen og af lægemidler til sociale
forhold (køn, civilstand, social status og fag)
og til levevaner (rygevaner, alkoholvaner og motion).
Undersøgelsen er publiceret som disputats.
Ny helbredsundersøgelse efter 5 år er afsluttet
01.09.82. - 92% af de tidligere undersøgte deltog.
Ny helbredsundersøgelse planlægges til 1987 - specielt
med henblik på psykosociale risikofaktorers betydning
for udvikling af iskæmisk hjertesygdom. Resultater
fra undersøgelsen publiceres løbende. Under402
Universitetets årbog 1986
søgelsen gennemføres (i samarbejde mellem Befolkningsundersøgelserne
i Glostrup, Medicinsk afdeling
C, Københavns Amts Sygehus i Glostrup og Institut
for almen Medicin og ledes af Hanne Hollnagel).
2.1.2 Kvinders sexuelle adfærd, oplevelse, viden og
holdning - en undersøgelse af udvalgte aldersgrupper
En undersøgelse af 70- og 22-årige kvinders sexuelle
adfærd, oplevelse, viden og holdning. Formålet er at
belyse: 1) den sexuelle adfærd, oplevelse, viden og
holdning, 2) ovennævntes relation til social baggrund,
3) behovet for oplysning og rådgivning vedrørende
sexuelle spørgsmål, 4) hyppigheden af sexuel dysfunktion
og behov for behandling heraf, 5) hvilke ændringer
der måtte være sket i sexuel adfærd i løbet af de
sidste 30 år, samt 6) undersøge hvilke forskelle der
måtte være i sexuel adfærd, oplevelse, viden og holdning
mellem 22-, 40- og 70-årige kvinder. Probanderne
udtrækkes fra CPR-registret i et afgrænset geografisk
område. Probanderne indbydes skriftligt, egen læge
er så vidt muligt medunderskriver af indbydelsen.
Tilbud om helbredsundersøgelse. Institut for almen
Medicin vil formidle kontakt til praktiserende læger.
Metoden er struktureret interview, foretaget af en
kvindelig læge efter prækodet skema. Optages på
bånd. Informationer indlæses i datamaskine og bearbejdes.
Projektet påbegyndt 01.03.80. I løbet af de første 6
måneder er der indhentet tilladelse til at fa udskrift fra
CPR-registeret, opgørelser fra Danmarks Statistik,
der er foretaget sampling i samarbejde med Sociologisk
Institut. Sagen har været i Københavns Amtsråd
og to gange i Registertilsynet, før den endelige tilladelse
blev givet til, at udtrækket kunne køres gennem Sygesikringsregisteret
med henblik på oplysning om probandernes
egen læge. Efter udsendt informationsbrev
til 204 læger i udvalgte kommuner i Københavns Amt
blev dataindsamlingen (interviews) påbegyndt
29.09.81 og afsluttet 31.08.82. I alt 155 læger blev opfordret
til at medunderskrive indbydelser til kvinderne.
I alt 400 kvinder har deltaget. Den primære databehandling
er afsluttet, således at hovedresultaterne
foreligger (randfordelinger) (Inge Lunde, Gunvør
Kramshøj Larsen, Eva Fog, Karin Garde, Jørgen Kelstrup,
lægesekretær Jytte Madsen).
2.2 Kortlægning af kontaktbefolkningens helbredsproblemer
(data indsamlet via almen praksis)
2.2.1 Klage- og diagnosemønster i almen praksis
Projektet er baseret på datamateriale, der er videreført
fra undersøgelse i den primære sundhedstjeneste, som
blev udført i samarbejde med Socialforskningsinstituttet
og Institut for almen Medicin. Materialet omfatter
ca. 500 praktiserende lægers én-dags registrering
af henvendelsesklager og diagnoser i tre geografiske
områder. Til klassificering er anvendt en international
sygdomsklassifikation til brug i almen praksis
(International Classification af Health Problems in
Primary Health Care). Central forskningsenhed for
almen Praksis og Institut for almen Medicin (Birthe
Frimodt-Møller).
2.2.2 Arbejdsprocessen i almen praksis
Der er i dag et stort behov for kendskab til almen praksis'
arbejdsopgaver og den måde, hvorpå de løses i den
eksisterende primære sundhedstjeneste. Undersøgelsens
formål er derfor en analyse af arbejdsprocessen i
almen praksis. Undersøgelsen udføres i samarbejde
mellem Central Forskningsenhed for almen Praksis og
Institut for almen Medicin, Københavns Universitet
(Arbejdsgruppen består af Birthe Frimodt-Møller,
Dorte Gannik, Jørn Heldrup, Hanne Hollnagel, Poul
A. Pedersen).
Forskningsprojektet er delt op i fire sammenhængende
delprojekter:
2.2.2.1 Forløbet af enkeltkontakter i almen praksis
Beskrives på basis af foreliggende praksisundersøgelser
af nyere dato, nemlig i den primære sundhedstjeneste
(se denne) og fra undersøgelsen »Sygdomsmønstret
i almen praksis«, foretaget af Århus amts
Lægekredsforening. Materialet omfatter henholdsvis
500 og 200 praktiserende lægers 1-dags registrering af
henvendelsesklager og diagnoser i fire geografiske områder.
Formålet er at belyse forløbet af enkeltkontakter
ved at sammenholde givne klager med diagnose, ydelser
og henvisninger. Analyserne kan tegne et groft
billede af arbejdsprocessen i almen praksis ved enkeltkontakter
og belyse sygdomsmønsteret i almen praksis,
sådan som det tegner sig ved brug afde forhåndenværende
sygdomsklassifikationer til brug i almen
praksis: Knud Jacobsens symptomliste, Poul Krogh-
Jensens Praksis Sygdoms Klassifikation og International
Classification of Health Problems in Primary
Care (ICHPPC 1. udgave). Data er ved at blive analyseret.
2.2.2.2 Den voksne befolknings brug af ydelser hos den
praktiserende læge i Københavns Amt 1977-1979, belyst
ved en epidemiologisk undersøgelse via Sygesikringsregisteret
Ca. 90% af den danske befolkning er tilknyttet en almen
lægepraksis som medlemmer af Sygesikringens
gruppe 1. Den øvrige del tilhører gruppe 2. Sygesikringens
afregningssystem med lægerne giver mulighed
for identifikation af a) patient, b) yderpraksis, c) ydelsens
art. Sygesikringssystemet giver således mulighed
for at kortlægge befolkningens forbrug af ydelser
via almen praksis.
Baggrundsbefolkningen udgjordes af en stikprøve i
befolkningen over 15 år karakteriseret ved fødselsdato
den 13. august, bolig i Københavns Amt i mere end en
dag i perioden, og - for gruppe 1 sikrede - tilknytning
Det lægevidenskabelige Fakultet 403
til en praksis i amtet i mindst en dag i perioden. Stikprøven
omfattede 1250 personer. For disse personer
kendes antallet afdage, hvor de har været i stikprøven,
og »personer« gange »dage« indgår i nævneren i den
epidemiologiske rate i de følgende opgørelser. Stikprøven
var repræsentativ for den voksne befolkning i Københavns
Amt.
Kontakterne omfatter konsultationer, sygebesøg i
hjemmet, telefonkonsultationer og receptfornyelser.
Der er planlagt en række analyser, hvoraf den første
er publiceret.
2.2.2.3 En epidemiologisk undersøgelse af kontaktforløb
over 3 måneder i almen praksis
En tilfældig stikprøve på 100 almene lægepraksis i København
blev udtaget. 54 praksis med ca. 77.000 voksne
gruppe 1 patienter meldte sig. 1/30 af deres patienter,
svarende til 2.600, blev udvalgt og fulgt gennem 3
måneder. Disse personer havde i alt 2800 kontakter,
der fordelte sig således, at Vi af personerne havde 0
kontakter, 1/4 havde 1 kontakt, og 1/4 havde mere end
1 kontakt.
Der er indsamlet oplysninger om følgende:
Praksis/læge; Praksisstørrelse, praksisform, lægens
holdninger til almenmedicinske sygdomsbegreber
m m .
Patienten: Køn, alder, tidligere kontakter med
praksis, lægernes baggrundskendskab til patienten
angående sociale forhold, helbredsforhold og psykiske
forhold. Patienten er anonymiseret.
Kontakter: Ved hver kontakt med de udvalgte personer
udfyldte lægen et skema angående personens
helbredsproblem, personens ønsker til lægen, lægens
opfattelse af helbredsproblemer, lægens handlinger,
tidligere og planlagte kontakter angående helbredsproblemer
og evt. diagnose. For hvert helbredsproblem
ved samme kontakt blev der udfyldt et nyt skema.
Resultaterne beskrives i en række artikler, som forventes
udsendt til publikation ved årsskiftet 1986/87.
2.2.2.4 Kontaktforløb belyst intensivt sociologisk
Denne undersøgelse supplerer 2.2.2.3, idet den inddrager
patientens sygdomsforståelse og forventninger
til lægen, patientens reaktion efter konsultationen
samt lægens opfattelse af kontakten. Undersøgelsen
giver derfor mulighed for at sammenholde patientens
og lægens sygdomsforståelse og adfærd og kan dermed
udbygge og fortolke analysen af patient-læge kommunikation.
Endelig skal undersøgelsen belyse, om kontaktforløb
kan identificeres meningsfuldt ved andre
kriterier end diagnosen. Undersøgelsen har fundet
sted ved observation og interview i 2 praksis (case studies)
i henholdsvis Københavns Kommune og Frederiksborg
Amt. Rapport fra den første praksis (pilotundersøgelse)
foreligger i stencil. Rapport fra den anden
praksis er under udarbejdelse.
2.2.2.5 Kontaktforløb gennem 1 år i almen praksis
Som led i praksisundersøgelsens delprojekt vedrørende
kontaktforløb har 6 lægepraksis i Københavns Amt
registreret alle kontakter med 1/30 af deres voksne
gruppe 1 klientel gennem 1 år. Alle øvrige deltagende
læger registrerede i 3 måneder. Data fra de 5 praksis
giver mulighed for analyse af 200-300 personers udrednings*
og behandlingsforløb i almen praksis gennem
et helt år.
Både totaltallet af afsluttende forløb og antallet per
patient vil være betydligt større end de tilsvarende tal i
den øvrige forløbsundersøgelse. Det giver mulighed
for at kæde flere behandlingsforløb sammen således,
at sammenhæng mellem kontakter inden for individuelle
forløb og mellem forløb inden for året kan gøres til
genstand for analyse.
Hovedlinierne i projektet er i øvrigt de samme som i
3 måneders forløbsundersøgelsen. Projektet er støttet
med bevilling fra Sygekassernes Helsefond - 192.000
kr.
2.3 Beskrivelse af symptomatologi, forløb, diagnose af
visse udvalgte tilstande i almen praksis
2.3.1 Astma og allergisk rhinitis i almen praksis
2.3.1.1 Debutalder ved astma og allergisk rhinitis
Debutalderen ved de to sygdomme beskrives ved anamnetisk
debutalder, debutalder i en kohorte korrigeret
for død af anden årsag, samt ved debutalder i en
kohorte uden hensyn til død af anden årsag. Endelig
kan debutalder beskrives ved faktisk debut eller første
kontakt til praksis i en undersøgelsesperiode. Et arbejde
herom er under udarbejdelse. Beregningerne afventer
data vedrørende varighed af sygdommene, som
p.t. er under analyse. Central forskningsenhed for almen
Praksis (Poul A. Pedersen, Eva Rung Weeke,
Svend Kreiner).
2.3.1.2 Fem års prognosen ved astma og allergisk rhinitis
Af et praksismateriale omfattende ca. 3000 astma- og
ca. 5000 allergisk rhinitis-patienter er udtrukket en
stikprøve bestående af mere end halvdelen. Der søges
oplysninger om disse personers sygdomsbillede gennem
5-6 år ved kontakt gennem den indrapporterende
læge. Dataindsamling er afsluttet, og analyser pågår.
Central forskningsenhed for almen Praksis (Peder Jelding-
Dannemand, Susanne Rygner, Eva Rung Weeke,
Poul A. Pedersen).
2.3.2 Betydningen af symptomet hæmaturi i almen
praksis
Patienter med hæmaturi fulgtes i en prospektiv undersøgelse
over ét år med henblik på at vurdere den
prognostiske betydning af hæmaturi, specielt med
henblik på cancer, samt at forsøge at opstille et ratio-
404 Universitetets årbog 1986
nelt undersøgelsesprogram ved hæmaturi i almen
praksis.
Dataindsamling afsluttedes maj 1984, og analyse af
materialet er i gang. Der er indgået 2000 personer.
Central forskningsenhed for almen Praksis (Valdemar
Hvidt, Christian Pedersen, Poul A. Pedersen, Lars Bo
Svendsen).
2.4 Patienter i almen praksis - kontaktmåder og kontaktveje
Gennem 2/2 år registreredes alle lejligheder, hvorved
der tilgik information om patienter til en praksis (i
konsultation, ved sygebesøg, per telefon, per korrespondance).
Oplysningerne kan fordeles på informationsvej,
uge, diagnose(r), køn, alder, individ, sygesikringsydelse
og på direkte eller indirekte kontakt mellem
læge og patient.
Dataindsamlingen afsluttedes den 31. marts 1985.
Oplysningerne kan relateres til en veldefineret basispopulation
samt til årsopgørelser fra Sygesikringen af
praksis' ydelser i samme tidsrum. Forventes færdiggjort
som monografi tidligt 1987. Central forskningsenhed
for almen Praksis (Poul A. Pedersen).
2.5 Formelle og informelle sociale ressourcers betydning
for forløbet af sygdom. En undersøgelse af ryglidelser
Undersøgelsen er delt i 4 hoveddele. 1) En forundersøgelse
bestående af kvalitative interviews med 14 rygpatienter
og disses 22 behandlere. 2) En spørgeskemaundersøgelse
til repræsentativ beskrivelse af sygeligheden,
herunder sygdommens udbredelse og former
hos 20-54 årige i Næstved. Endvidere en mindre,
tilsvarende spørgeskemaundersøgelse i 2 lokalområder
i Næstved Kommune, henholdsvis i et landsbyområde
og et nyere boligkvarter i Næstved by med henblik
på at belyse former og betydning af de informelle
sociale ressourcer i forhold til sygdom (ryglidelser) i
forskellige typer af bolignetværk. 3) En forløbsundersøgelse
bestående af gentagne interviews (bånd, skemaer,
telefoninterviews) med 60 personer udvalgt ved
stratificeret sampling af personer indgående i spørgeskemaundersøgelsen
vedrørende disse personers kontakt
med sundheds- og socialvæsen indhentet af behandlere.
Forløbsundersøgelsen strækker sig over et
år. 4) En sammenlignende klinisk undersøgelse af ryggens
bygning og funktion hos to aldersmatchede grupper
med og uden rygsymptomer.
Undersøgelsens hovedproblemstilling er udbredelsen
og arten af sygdomsadfærd hos personer med ryglidelse
og betydningen af sygdomsadfærden for forløbet
af ryglidelsen. Endvidere forekomsten og betydningen
af henholdsvis private ressourcer, netværksressourcer
og offentlige ressourcer under sygdomsforløbet,
særligt i forbindelse med ryglidelse. Der foreligger
en rapport fra forundersøgelsen, delresultater er publiceret
i Nordisk Medicin, Scandinavian Journal of
Primary Health Care samt i kongrespapirer. Resultater
fra spørgeskemafase, forløbsfase og klinisk undersøgelsesfase
planlægges publiceret samlet. Projektet
indgår i Næstved-lokalsamfundsundersøgelserne,
som formidles samlet ud over publiceringen af de enkelte
undersøgelser. Fra formidlingsprojektet er i 1985
udgivet bogen: »Opbrud i sundhedsvæsenet« på
Munksgårds Forlag. Central forskningsenhed for almen
Praksis og Institut for social Medicin (Dorte
Gannik, Marianne Jespersen).
2.5.1 Behandling af nykturi med diuretikum
Klinisk kontrolleret undersøgelse af et diuretikums
virkning ved nykturi givet 4 timer før sovetid. Der påvistes
effekt af Bumetamid ved sammenligning med
placebo. Artikel indsendt til publikation. Central
forskningsenhed for almen Praksis (Poul A. Pedersen).
2.5.2 Dødeligheden ved astma
Dødsregisteret ved DIKE indeholder data vedrørende
astmadødelighed 1943-1984. Høj dødelighed er registreret
i 1940'erne og i slutning af 1960'erne, en fordobling
ses fra ca. 1975 til 1984 (Data analyseres i
samarbejde mellem cand.stat. Knud Juel, Eva Weeke,
Poul A. Pedersen).
2.5.3 Øvre abdominal dyspepsi
Et projekt under planlægning indeholdende følgende
elementer:
1. Forekomst af dyspepsi incl. reflux i befolkningen.
2. Sammenlignende undersøgelse afDimetin, Antacidium
og placebo ved dyspepsi + reflux i almen
praksis.
3. Langtidsopfølgning af øvre abdominal dyspepsi i et
stort patientmateriale i almen praksis.
Undersøgelsen planlægges i samarbejde mellem
Jørgen Kelstrup og Poul A. Pedersen og finansieres af
Smith, Kline & French (P. A. Pedersen).
2.5.4 Voltaren creme's effekt ved ankeldistorsioner og
lændemyoser
Lokal application af Voltaren creme sammenlignes
med placebo i almen praksis. Undersøgelsen planlægges
i samarbejde mellem Jørgen Scheel, cand.pharm.
Kurt Jacobsen og Poul A. Pedersen. Finansiering fra
Ciba-Geigy (P. A. Pedersen).
2.5.5 Dydrogesteron i behandling af præmenstruelle
symptomer
En kontrolleret undersøgelse af Dydrogesteron sammenlignet
med placebo i behandling af præmenstruelle
symptomer. Dataindsamling i 70 praksis landet
over startede maj 1982. Der er indgået ca. 200 patienter.
Der påvistes ikke effekt af Dydrogesteron. To artikler
indsendt til publikation. Central forskningsenhed
for almen Praksis (V. Hoffmann, Poul A. Pedersen,
John Philip, Pia Fly, Christian Pedersen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 405
2.5.6 Effekt og bivirkninger af verapamil ved mild hypertension
En klinisk kontrolleret undersøgelse af virkning og bivirkninger
ved en- og togangsdosering over for placebo
hos patienter med mild hypertension i almen praksis.
Et projekt iværksat med følgende projektgruppe:
Bjarne Sigurd, Poul A. Pedersen og prakt. læge Mogens
Max Christensen. Ledelsen af undersøgelsen forestås
af Mogens Max Christensen. Central forskningsenhed
for almen Praksis (Poul A. Pedersen).
2.5.7 Diabetesomsorg i almen praksis
Planlægnings- og pilotprojektfasen af et projekt med
ovennævnte titel vil blive afviklet i løbet af foråret og
sommeren 1987.
I ca. 300 lægepraksis landet over tænkes over 2 år
indsamlet et materiale på 2000 patienter på 40 år eller
derover med nyopdaget diabetes mellitus. Iflg. den foreløbige
projektplan vil halvdelen af patienterne blive
udsat for et intensivt sygdomskontrolprogram, som
indebærer en stram klinisk kontrol med diabeten og en
nøje registrering af sygdomsforløbet. De resterende
1000 patienter vil blive kontrolleret i overensstemmelse
med deres egen læges normale rutine. Patienterne
vil blive fulgt i to år; men der planlægges 5 og 10 års
opfølgningsstudier (Niels de Fine Olivarius, Poul A.
Pedersen).
3. Forskning vedrørende Uge- patientforholdet i almen
praksis
3.1 Compliance i almen praksis - begrebsudvikling,
determinanter og måling
Ved »Compliance« forstås traditionelt »patientens
handlen i overensstemmelse med lægens råd«. Projektets
formål er at tilvejebringe en dybere forståelse af
compliancebegrebet og vurderingen af compliance
med henblik på at formulere en teori om, hvordan
compliance opstår. Undersøgelsen er tilrettelagt dels
som et litteraturbaseret studium af de videnskabsteoretiske
og fagspecifikke forudsætninger for en sådan
begrebs- og hypoteseudvikling. Dels som et eksperimentelt
studium i et lægehus, hvor 30 konsultationer
optages på bånd, og hvor patienterne interviewes (semistrukturerede,
kvalitative forskningsinterviews) af
Lars Chr. Lassen umiddelbart før og efter konsultationen
samt 1 år efter konsultationen. Den på dette
grundlag formulerede teori om, hvordan compliance
opstår, vil derefter blive eksperimentelt afprøvet med
hensyn til sin overensstemmelse med virkeligheden.
Kriteriet for overensstemmelse vil være, om man - efter
nogle andre konsultationer med nogle andre patienter
— ud fra hypotesen kan forudsige hvilken compliance,
patienterne vil udvise. Ved således at fremhæve
teoriens stærke og svage teser vil denne afprøvning
kunne bidrage til en fortsat teoriudvikling. Perspektiverne
af undersøgelsen, resultater for sundhedsarbejde,
uddannelse af praktiserende læger, sundhedspolitik
og den videre lægevidenskabelige forskning vil blive
diskuteret. Projektet udføres som et licentiatstudium
af Lars Chr. Lassen og bygger økonomisk på et
kandidatstudium fra Københavns Universitet. Vejledere
er Bjørn Holstein, Institut for social Medicin,
Jan-Helge Larsen, Institut for almen Medicin.
3.2 Gruppebørneundersøgelser i almen praksis
En interview-undersøgelse af 1983-årgangen af familier,
der deltog i lægehusets gruppe-børneundersøgelser.
Interviewere var 6 mødre fra legestuen »Mariehønen
« i Mørkhøj, Gladsaxe Kommune. Lægehuset
i Mørkhøj og Institut for almen Medicin.
3.3 Læge- patientforholdet i almen praksis
Projektet består af flere delprojekter;
I første fase udvikles begreber og metoder med henblik
på undersøgelse af kommunikationen mellem læge
og patient. Der fokuseres specielt på, hvad der bidrager
til at øge patientens indsigt i, kontakt med og
forståelse for de forhold, der fremkalder og/eller vedligeholder
sygdom.
Projektets 2. fase bygger på 30 båndoptagne konsultationer
samt interview før og efter konsultationen.
Der redegøres for patienternes oplevelse af tre gængse
former for lægeadfærd, og spørgsmålet, om det er muligt
for lægen at følge en bestemt adfærd, diskuteres.
I delprojektets 3. fase kvalificeres begrebet kontakt
med henblik på at udarbejde en analysemodel for konsultationen.
Etableringen af kontakt mellem læge og
patient er af afgørende betydning for patientens udbytte
af konsultationen. Derfor er det også nødvendigt
nærmere at beskrive, hvad kontakt er, hvordan den
etableres, hvad der er virksom ved den, og hvordan
kontakt afgrænses i forhold til andre oplevelser. Denne
beskrivelse er foretaget ud fra en medicinsk og en psykologisk
referenceramme.
I projektets 4. fase anvendes den udviklede analysemodel
på en bestemt konsultation. Ud fra dette forudsiges
patientens udbytte af konsultationen.
Projektets 5. fase består af efterinterview af patienterne
med henblik på at vurdere deres faktiske udbytte
af konsultationen og sammenligne det med det forudsagte
udbytte.
Projektets 6. fase består af en diskussion afdeopstillede
teoriers styrker, svagheder og videre perspektiv.
Hvordan skal teori og analysemodel modificeres? Projektet
er støttet af et privat fond (Jan-Helge Larsen,
Lars Chr. Lassen, cand.psyk. Niels Hoffmeyer).
3.4. En undersøgelse af danske naturlægers metoder og
deres tilgrundliggende sygdomsopfattelse
Licentiatstudium til den medicinske doktorgrad.
Baggrunden for studiet og afhandlingen er, at 2 ud
af 3 danskere i 1983 tror på naturlæger, og at naturlægernes
antal tilsyneladende er i tiltagen.
406 Universitetets årbog 1986
Projektet vil besvare en række spørgsmål om naturlægerne,
som man hidtil har været henvist til ugebladene
for at fa svar på, og jeg finder, at lægerne har
brug for en kritisk baggrund, når de skal vejlede deres
patienter, som går til naturlæge.
Projektets metode er tematisk og semistruktureret
interview, og omfatter 40 naturlæger og 40 patienter.
Metoden giver mulighed for at opsamle sammenhænge,
der ligger uden for det, som normalt vurderes i kliniske
undersøgelser, idet området ikke tidligere er beskrevet.
Projektet vil søge at besvare følgende spørgsmål:
Hvem er disse naturlæger? Hvordan diagnosticerer
naturlæger og hvorfor? Hvor længe behandler naturlægen?
Hvordan bliver man naturlæge? Hvordan skaffer
naturlægen sig patienter? Og for patientens vedkommende:
Hvorfor går de til naturlæge? Hvilke forventninger
har de til behandlingerne? Hvordan er forløbet,
og hvorledes vurderes det?
I analysen af materialet indgår medicinsk historie,
antropologi og folkemindevidenskab, idet mange af
behandlernes baggrund må søges her.
Projektet vil ikke søge at vurdere de enkelte behandlingers
effekt, men vil give en baggrund for senere kliniske
undersøgelser, hvor alle de faktorer, som indgår i
behandlingerne, kan defineres og dermed vurderes.
Vejledere er Hanne Hollnagel, Dorte Gannik og
Anna-Elisabeth Bråde, Medicinsk-historisk Museum,
Institut for almen Medicin (Jesper Norup Nielsen).
4. Forskning vedrørende forebyggelse og intervention i
almen praksis
4.1 Børn og børnefamilier
4.1.1 Early detection of Sense Organ Disorders
I et internationalt samarbejde beskrives og vurderes
metoder til screening af hørelse, syn og tale hos småbørn.
Materiale er indsamlet i Belgien, Danmark, Finland,
Frankrig, Grækenland, Irland, Italien, Luxemburg,
Nederlandene, Spanien, Storbritannien og
Vesttyskland. Beskrivelserne i udgivet i foreløbig form
i marts 1986. Ved en workshop i Bussum, Nederlandene,
blev materialet uddybet og vurderet. Arbejdet hermed
fortsætter med henblik på endelig publikation i
1987. Projektet finansieres af European Community
(Projektet udføres af Gert Almind, Dr. G.J.van der
Lem, Amsterdam, Dr. R. Rona, London, og H. P.
Verbrugge, Leidschendam, Nederlandene).
4.1.1.1 Den gravide/nyblevne børnefamilies problemer
og behov med henblik på profylakse under graviditeten,
fødslen og i barnets første leveår
I flere gensidigt supplerende arbejder belyses den normalpsykologiske,
den emotionelt kriseprægede og den
psykisk syge reaktion på moderskabet.
Mandens oplevelser og reaktion på graviditet, fødsel
og faderskab samt vanskeligheder i parforhold og
samliv belyses.
Hertil kommer omfattende udviklingsbeskrivelser
afbørnene.
Projekterne kan beskrives inden for følgende områder:
4.1.1.2 Den gravide/nyblevne børnefamilies problemer
og behov under første graviditet, fødslen og i barnets første
10 levemåneder
Herunder såvel normalpsykologiske som kriseprægede
forløb hos den enkelte og i parforholdet.
To arbejder vedrørende parforhold og sexualliv i
graviditeten er afsluttet. Analyser af parforhold og
sexualliv efter barnets fødsel pågår.
Analyser af kvindens psykiske udvikling under normale
og kriseprægede forhold danner baggrund dels
for selvstændige publikationer og indgår dels som normalpsykologisk
referenceramme for projekterne
4.1.1.7 og 4.1.1.8 (Lene Lier).
4.1.1.3 Spædbarnets udvikling og dets samspil med forældrene
Fire videoprogrammer vedrørende spædbarnets tidligste
udvikling/fejludvikling samt amning er afsluttet.
To arbejder vedrørende tidligt forældre-Zbarnsamspil
er afsluttet.
Analyser af barnets psykosociale, førsproglige og
sansemotoriske udvikling i de første 10 måneder foregår
på basis af videooptagelse og interviews med mødrene
med henblik på en samlet publikation.
Videoprogrammer vedrørende barnets normale udvikling
5 og 10 måneder gammel er under udarbejdelse.
Arbejderne indgår som normalpsykologisk referenceramme
for projekterne 4.1.1.7, 4.1.1.8 og 4.1.1.9
(Lene Lier).
4.1.1.4 Fødselsforløb og den tidligste kontakt med barnet
set i relation til kvindens psykiske tilstand før og efter
fødslen og til moder-barnforholdets udvikling
Projekterne 4.1.1.2, 4.1.1.3 og 4.1.1.4 er støttet af Sygekassernes
Helsefond og Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd samt Socialstyrelsens Forsøgsudvalg
(Lene Lier).
4.1.1.5 En epidemiologisk undersøgelse af psykisk sygdom
i forbindelse med graviditet, fødsel og barnets første
leveår
Formålet med undersøgelsen er en bred belysning af
psykiske lidelser hos småbørnsmødre opstået i relation
til graviditet, fødsel og barnets første to leveår.
Sammenhængene analyseres til sociale, familiære og
obstetriske forhold med henblik på indikatorer, vejledende
ved en tidlig forebyggende indsats.
Den aktuelle undersøgelse er landsomfattende og
baseret på en samkørsel af det psykiatriske centralreDet
lægevidenskabelige Fakultet 407
gister og fødselsregisteret fra 1973-1983 incl. og vil foruden
at give svar på, om hyppigheden af puerperalpsykoser
faktisk er stigende, muliggøre en sammenfattende
beskrivelse af alle psykiske lidelser afindlæggelseskrævende
karakter hos mødre med småbørn. Projektet
støttes af Statens lægevidenskabelige Forskningsråd
(Projektgruppe: Lene Lier, læge Marianne
Kastrup, professor Ole Rafaelsen, Psykiatrisk afdeling,
Rigshospitalet).
4.1.1.6 Depression i ugen efter fødslen. - En undersøgelse
af2.586 danske kvinder
I 1984 udførte Dansk institut for klinisk Epidemiologi
en landsdækkende undersøgelse af kvinders oplevelser,
ønsker og meninger angående graviditet, fødsel og
valg af fødested (DIKE 1984). Undersøgelsen omfattede
bl.a. en spørgeskemaundersøgelse udsendt 3 måneder
efter fødslen, som omfattede 3.880 kvinder, som
havde født i maj 1984. 81 % besvarede dette spørgeskema.
Resultater herfra viste, at 29 % af kvinderne
afkrydsede feltet »Deprimeret, nedtrykt ugen efter
fødslen«. Materialet er analyseret statistisk med henblik
på identifikation afkorrelationer mellem konkrete
og oplevede komplikationer under graviditeten, fødslen
og barselsperioden på den ene side og depression i
ugen efter fødslen på den anden side. En præliminær
rapport er præsenteret ved WHO's Intern Regional
Conference on a Propriate Technology Following
Birth, oktober 1986. En samlet publikation afleveres
til WHO primo 1987. En bredere beskrivelse af undersøgelsen
pågår med henblik på formidling til relevante
professioner (Projektgruppe; Lene Lier, direktør Finn
Kamper-Jørgensen, DIKE, jordemoder Susanne
Houd, DIKE, statistiker Henrik Brøndum Hansen,
DIKE, overlæge Flemming Warborg-Larsen, Sociallægeinstitutionen,
Københavns Kommune).
4.1.1.7 Gravide stofmisbrugere og deres børn
Projektets tværfaglige team varetager al behandling af
gravide stofmisbrugere og deres børn fra første graviditetsundersøgelse
til barnet er 3 år gammelt. Behandlingsarbejdet
omfatter hele familien og følger en forebyggende
behandlingsmodel udviklet af May Olofsson.
Psykiatriske og børnepsykiatriske aspekter samt
samarbejdet mellem primære og sekundære sundhedssektor
vurderes og analyseres i samarbejde med
Lene Lier. Projektet startede 1. oktober 1985 med økonomisk
støtte fra Fonden af 1982, Alkohol- og Narkotikarådet,
Sygekassernes Helsefond, J. Lauritzens
Fond, Kong Chr. den X's Fond og Gangsted Fonden
(Projektleder; Læge May Olofsson, Rigshospitalet og
Hvidovre Hospital).
4.1.1.8 Psykisk syge gravide og deres børn
Dette projekt er under forberedelse i samarbejde med
Rigshospitalets psykiatriske og obstetriske afdelinger
samt Sociallægeinstitutionen i Københavns Kommune.
Det planlagte interventionsprojekt bygger på May
Olofssons model tilpasset behovet hos psykisk syge
mødre og deres børn.
Litteraturoversigt foreligger vedrørende fælles indlæggelse
af psykisk syge mødre med deres børn (Projektgruppe;
Lene Lier, overjordemoder Inger Junge,
jordemoder Karin Kofoed, læge May Olofsson, Rigshospitalets
Fødeafdeling, overlæge Thorkild Sørensen,
Psykiatrisk afdeling, Rigshospitalet, overlæge
Flemming Warborg-Larsen, Sociallægeinstitutionen,
Københavns Kommune).
4.1.1.9 Børn af skizofrene mødre
Undersøgelsen belyser personlighedsudviklingen hos
børn under 6 år anbragt på observationsbørnehjem i
en periode, fordi deres skizofrene mødre var ude af
stand til at drage omsorg for dem. Børnenes udvikling,
mor- barnsamspillet og de sociale og sundhedsmæssige
støtteforanstaltninger før og efter anbringelsen
uden for hjemmet beskrives og analyseres. Kongresmeddelelse
om projektet foreligger (Projektgruppe;
Lene Lier, cand. psyk. Marie Gammeltoft, Bagsværd
Observationshjem, ledende psykolog, Karen Vibeke
Mortensen, Københavns Amts rådgivningscenter for
børn og unge).
4.1.2 Gravide
4.1.2.1 De forebyggende svangerskabsundersøgelsers
tilrettelæggelse og indhold
En tværfaglig forskergruppe er dannet med henblik på
en kritisk evaluering af forebyggelsen i svangerskabet.
Da de profylaktiske konsultationers indhold ikke er
velbeskrevet på landsplan, har gruppen fundet, at
dens første opgave er at tilvejebringe en repræsentativ
landsdækkende beskrivelse af konsultationerne. Tre
delprojekter beskriver tilrettelæggelse og indhold af
svangreundersøgelserne hos praktiserende læge og
jordemorder samt i fødestedets og specialafdelingernes
ambulatorium. Projektet benytter sig af spørgeskemaer.
Såvel den professionelle som den gravide
kvinde skal besvare en lang række spørgsmål, der tjener
til beskrivelse af indholdet af en konrket svangrekonsultation.
Spørgeskemaerne omfatter blandt andet
praktiske forhold omkring konsultationen, forhåndsviden
om kvinden, udførte kliniske og parakliniske undersøgelser,
berørte emner under konsultationen, behov
og ønsker samt spørgsmål til beskrivelse af den
professionelle og kvinden. Dataindsamling; Efteråret
1986. Fondsstøttet af; Sygekassernes Helsefond, Statens
lægevidenskabelige Forskningsråd, Indenrigsministeriets
Sundhedspulje (Projektansvarlige; Almen
praksis, Anne-Marie Nybo Andersen, Finn Børlum
Kristensen, jordemoder, Vibeke Weirum Knudsen,
Hanne Kjærgaard Nielsen, Fødested/specialafdeling,
Karen Vitting Andersen, Niels Herman).
14 Årbog 1986
408 Universitetets årbog 1986
4.1.2.2 Forebyggelsen i svangerskabet med særligt henblik
på almen praksis
Studier af et forskningsregister og Det medicinske
Fødselsregister: Hvornår de gravide indgår i svangerskabshygiejnen
er belyst flere gange i små danske materialer.
Udenlandske undersøgelser har søgt at måle
en effekt af svangerskabshygiejnen, feks. på fødselsvægten.
Nogle har fundet effekt, andre ikke.
Originalmaterialet er et landsdækkende forskningsregister
af indsendelsessedler til Statens Seruminstitut
fra praktiserende læger. Registeret kan fortælle,
i hvilken svangerskabsmåned de gravide indgår i
det forebyggende system og udpege kvinder med høj
risiko for at komme for sent.
Forskningsregisteret og Det medicinske Fødselsregisters
kliniske og demografiske oplysninger om samme
svangerskab søges anvendt til at måle en effekt. I
projektets teoretiske del defineres effektmål for forebyggelsen
ud fra den aktuelle svangerskabshygiejnes
explicitte målsætning. Alternative effektmål diskuteres.
Metodologiske problemer ved registeranalyse diskuteres.
Institut for almen Medicin og Statens Seruminstitut
(Finn Børlum Kristensen).
4.1.2.3 Integreret svangre profylakse i den primære
sundhedstjeneste
Siden 1983 har vi i Lægehuset tilbudt de gravide familier
en integreret fødselsforberedelse, d.v.s en integration
af den praktiserende læges, jordemoderens og en
afspændingspædagogs arbejde. Ved graviditetens
start tilbydes familierne et sådant gruppe-forløb, hvor
familien mødes med andre par med termin omtrent
samtidig med dem selv. Graviditeten igennem mødes
man ca. 12 gange i gruppen, i begyndelsen kun med
den praktiserende læge, senere 9 gange med afspændingspædagog
og jordemoder. En del aflægeundersøgelserne
kan således udføres i forbindelse med gruppedeltagelsen.
Formålet er dels at gøre de gravide familier
bedre rustede til den forestående familiedannelse,
dels at skabe et socialt netværk, som de kan trække på,
især hvis de far brug for det. Den integrerede svangreprofylakse
suppleres dels med efterfødselskurser,
dels lægger de op til gruppe-børneundersøgelserne,
som starter 1-5 uger efter fødslen. Vi har erfaring for,
at sådanne kontinuerte forløb rummer mange fordele,
og projektets formål er dels at videreføre selve den integrerede
svangreprofylakse. dels at evaluere den i forhold
til vore mål (Mette Ulsø).
4.2 Ældre
4.2.1 Helbredsundersøgelse af ældre
En litteraturbaseret gennemgang af metodevalg og en
vurdering af nytteværdien af helbredsundersøgelser af
ældre.
Helbredsundersøgelser af ældre er af ny dato og
genstand for betydelig interesse. I Skandinavien har
de store offentlige helbredsundersøgelser i de senere år
givet os en omfattende viden om ældres helbred, funktion
og sociale vilkår. Derimod er individuelle undersøgelser
i lokalt regi først taget op i de seneste år. Erfaringen
viser, at der kan indhentes værdifuld viden om
ældres generelle helbredsmæssige og sociale behov,
der har betydning for planlægning og kvalitetskontrol
af de tilbud, som social- og sundhedsvæsenet bygger
sin service på. Helbredsundersøgelser af ældre vil derfor
også kunne bidrage til en mere rationel udnyttelse
af de forhåndenværende ressourcer.
Resultaterne af de enkelte undersøgelser er ofte svære
at sammenligne, fordi undersøgelserne er baseret
på vidt forskellige forskningsmetoder, tilpasset organisationen
og strukturen af de enkelte landes sundheds-
og socialvæsen. Valg af metode vil derfor ofte afspejle
de organisatoriske og praktiske forhold i sundhedsvæsenets
struktur på det pågældende sted.
Der forelægges en litteraturbaseret gennemgang af
helbredsundersøgelser af ældre i de skandinaviske
lande, metodevalg og praktisk organisation. Med udgangspunkt
i en helbredsundersøgelse af ældregruppen
over 75 år i en typisk dansk almen praksis fremlægges
fordele og ulemper ved den anvendte metode
og en vurdering af nytteværdien af helbredsundersøgelser
af ældre hos den alment praktiserende læge. Institut
for almen Medicin (Margit Grønbæk, sygeplejerske,
K. M. Blichfeldt, A. Engberg Pallesen).
4.2.2 Helbredsundersøgelse af ældre over 75 år i almen
praksis
Omsorgen for ældregruppen og især de kronisk syge
ældre patienter med dårligt definerede og derfor også
dårligt kendte behov er ofte præget af en punktformet
indsats og mangel på konstruktivt samarbejde mellem
de mange grupper i det sociale hjælpeapparat. Ældregruppen
vil altid være sårbar, og mindre akutte sygdomsperioder
kan let kompromittere den ældres forbliven
i eget hjem.
Undersøgelsens formål har været at kortlægge sygdoms-
og trivselsmæssige forhold hos ældrepopulationen
i almen praksis af betydning for de ældres funktion
og livskvalitet. Undersøgelsen har været såvel en screening
for sygdom som et forsøg på at identificere sygdomme
og tilstande, som lægen ikke tidligere har været
bekendt med. Samtidig har undersøgelsen kunnet
belyse det sociale hjælpeapparats funktion, de ældres
individuelle behov og evt. risikofaktorer.
Metode: Samtlige patienter over 75 år blev kontaktet
via telefon af konsultationssygeplejersken og indkaldt
til undersøgelsen, der var baseret på et detaljeret
stikordsregister, suppleret med klinisk undersøgelse,
afsluttet med laboratorietestning og relevante supplerende
undersøgelser. En lang række forhold blev gennemgået,
især med henblik på funktionsstatus og risikofaktorer,
der indicerede intervention.
Resultater: 86% af de ældre i praksis (82 patienter)
Det lægevidenskabelige Fakultet 409
deltog i undersøgelsen. Ud fra en række kriterier identificeredes
risikogrupper. Lægen fik en meget værdifuld
status over patientgruppens sygdomsmønster og
sociale og trivselsmæssige vilkår og fik herunder en
kærkommen lejlighed til at revidere og seponere medicinindtagelsen.
Nyopdagede sygdomme blev afsløret i
betydeligt omfang. Hjertekarsygdomme incl. venøst
betingede insufficienstilstande fandtes hos 18 patienter,
gastrointestinale sygdomme hos 7 patienter, urinvejslidelser
hos 15, heraf inkontinens hos 10. De patienter,
der var i behandling med digoxin, fik digoxinkoncentrationen
målt i serum. Halvdelen af patienterne
havde serumdigoxin under terapeutisk niveau. Hos
6 patienter fandtes forhold, der indicerede yderligere
diagnostisk udredning incl. indlæggelse på hospital.
15 patienter fik revideret medicinindtagelsen. Undersøgelsen
gav anledning til yderligere procedurer
(speciallæge, fysiurgiske behandlinger, øreskylninger
m.v.) i 81 tilfælde.
Konklusion: Den fremlagte helbredsundersøgelse
af ældre har haft karakter af »casefinding«, og »isbjergsundersøgelse
« har afsløret en række væsentlige
sygdomme og skjulte behov, som før var ukendt for lægen.
Samtidig har undersøgelsen givet en værdifuld
opgørelse over patientgruppens sygdoms- og funktionsstatus,
som har været et betydeligt bidrag til at
uddybe lægens kendskab til de ældres sociale og trivselsmæssige
forhold. Som helhed fungerede gruppen
bedre og med mindre forbrug af de offentlige støtteforanstaltninger
end forventet.
Undersøgelsen er gennemført som en fortsættelse af
et større opsøgende og opfølgende forskningsprojekt i
kommunen (Rødovre-projektet) som et forsøg på at
afdække de medicinske og sociale forhold hos ældregruppen
over 75 år i en enkelt praksis. Institut for almen
Medicin (A. Engberg Pallesen, sygeplejerske
K. M. Blichfeldt, Margit Grønbæk).
4.2.3 Ældres medicinforb rug og Ugens ordinationsvaner
En kortlægning af ældres medicinforbrug og lægeordinationsvaner
og -praksis i 3 måneder omfattende 500
personer over 70 år i praksis med 5 læger.
På basis af resultaterne opstilles nødvendige nye ordinationspraksis.
Brugen af disse vurderes i en ny 3
måneders periode. Der fokuseres specielt på at evaluere
værdien af et tidligere opstillet helbredsindex for
ældre, som testes for anvendelighed til udpegning af
ældre med behov for særlig støtte i forbindelse med
medicinordination og -indtagelse.
Projektet er i planlægningsfasen, dataindsamling
indledes i januar 1987 (Projektet ledes af Gert Almind).
4.2.4 Gamle i København 78179
En epidemiologisk, socialmedicinsk interventionsundersøgelse,
hvor 585 mænd og kvinder i aldersklasserne
75, 80 og 85 år er blevet interviewet af en socialrådgiver
og en læge samt helbredsundersøgt af lægen i deres
hjem ved et ca. 2 timer langt besøg. Deltagerne
samt en lige så stor kontrolgruppe er udvalgt ved stratificeret
random sampling. Data er indsamlet fra november
1978 til'december 1979 og består af oplysning
om 1) sociale forhold (civilstand, tidligere erhverv,
boligforhold, økonomi, kontaktforhold, hjælp via sygesikringskontorerne,
ønsker med hensyn til hjælp),
2) funktionsstatus, 3) data indhentet ved almindelig
objektiv helbredsundersøgelse incl. BT-måling, puls
og peak-flow- rate samt 4) anamnetiske oplysninger
om eventuelle sygdomme, tidligere indlæggelse, medicinforbrug
og kostvaner. De deltagere, der fandtes at
have behov for hjælp via sygesikringskontorerne eller
brug for lægehjælp via egen læge fik formidlet kontakten
til de pågældende instanser via interviewernes
konklusion, fremsendt efter besøget. Effekten af denne
intervention efter 3 år (november 1981) er ved at blive
beregnet ved at sammenligne deltagergruppen med
kontrolgruppen på bl.a. følgende områder: 1) antal
plejehjemsanbringelser, 2) antal hospitalsindlæggelser
og -dage og 3) antal dødsfald. Der er i den forbindelse
indsamlet spørgeskemaer fra deltagergruppe,
kontrolgruppe og nægtergruppe. Der er desuden indsamlet
oplysninger om hospitalsindlæggelser fra
Landspatientregisteret, og der er indsamlet oplysninger
om psykiatriske indlæggelser fra Institut for psykiatrisk
Demografi i Århus. Oplysningerom dødsfald er
indhentet fra CPR-registeret hver 1. november i årene
1979-80-81 -82 og 83. Data fra base-line undersøgelsen
er indlæst på magnetbånd og bliver fortsat bearbejdet.
Data fra follow-up undersøgelsen er lagret på magnetbånd
og forventes snarest at kunne sammenholdes
med data fra base-line undersøgelsen. Metodeartikel
samt artikel om boligforhold, funktionstilstand, socialt
netværk og økonomiske forhold er publiceret. Der
arbejdes for øjeblikket på en artikel om blodtryk hos
gamle københavnere samt om forbrug af offentlige ydelser
og på et arbejde om livskvalitet. Undersøgelsen
er udgået fra Medicinsk afdeling C, Bispebjerg Hospital,
og behandling af data og arbejdet med publicering
foregår på Institut for almen Medicin (Kirsten Hjort
Sørensen, Jan Sivertsen, Marianne Schroll, Steffen
Gjørup, Henning Kirk, Tage Hilden).
4.2.5 Funktionsskemaundersøgelse på to langtidsmedicinske
afdelinger
Der er udarbejdet et aktivitetsskema på baggrund af et
udvidet funktionsskema, der er anvendt i undersøgelsen
»Gamle i København«.
Det nye skema er anvendt på 50 konsekutivt indlagte
patienter på henholdsvis langtidsmedicinsk afdeling
XC, Bispebjerg Hospital, og 48 patienter indlagt
på langtidsmedicinsk afdeling C, K.A.S., Glostrup.
De nye funktionsskemaer er sammenlignet med det for
øjeblikket anvendte plejepoint-skema med hensyn til
informationsmængde kontra anvendelighed i den dag410
Universitetets årbog 1986
lige rutine. Desuden er der foretaget en sammenligning
af funktionsstatus hos patientklientellet på de to
afdelinger, og endelig er ændringen i funktionsniveau i
løbet af indlæggelsen beregnet.
To artikler om beskrivelsen af det nye skema samt
dets anvendelse ved indlæggelsen på langtidsmedicinske
afdelinger er publiceret. Et arbejde om anvendeligheden
er desuden publiceret. Arbejderne udgår fra
Medicinsk afdeling C, K.A.S., Glostrup, Medicinsk
afdeling XC, Bispebjerg Hospital og Institut for almen
Medicin (Kirsten Hjort Sørensen, Ulla Jørgensen,
Elsebeth Tjalve, Marianne Kirkhoff, Dorete
Forsberg).
4.2.6 Socialmedicinsk opsøgende forskningsprojekt
blandt ældre i Rødovre Kommune
Formålet med dette projekt er en prospektiv kontrolleret
undersøgelse af, om et opsøgende arbejde efterfulgt
af opfølgende hjælpeforanstaltninger hos ældre over
75 år i Rødovre Kommune har forebyggende virkning
på antallet af plejehjemsanbringelser, hospitalsindlæggelser
og kontakter med primær lægetjeneste. Det
er hensigten at belyse sociale, psykiske og medicinske
forhold, der har betydning for de ældres forbliven i deres
eget hjem, og som det i undersøgelsen bliver muligt
at sætte ind overfor. Desuden ønsker man at tilvejebringe
et traditionelt grundlag for at vurdere behovet
for socialmedicinske foranstaltninger i såvel behandling
som i forebyggende arbejde med ældre og belyse
det nuværende sociale apparats funktion og behov for
ændringer og udbygning.
En randomiseret gruppe på 600 blandt beboere i
Rødovre Kommune og over 74 år indgik i undersøgelsen.
De udvalgte deltes ligeligt i interventions- og kontrolgruppe.
Interventionsgruppen opsøgtes hver 3.
måned i egen bolig af een af de tre projektdeltagere.
Ud fra et spørgeskema interviewedes de ældre. Blev
der konstateret behov for sociale og/eller medicinske
hjælpeforanstaltninger, søgtes disse afhjulpet med
hjælp fra Rødovre Kommunes social- og sundhedsforvaltning
og praktiserende læger. Projektets varighed
var planlagt til 3 år, og det blev udført 1980-83. Kontrolgruppen
blev ikke opsøgt, men understøttedes
fuldstændig som andre beboere i kommunen. For alle,
der indgik i projektet registreredes løbende hjælp fra
Rødovre Kommune, Københavns Amts Sygehusvæsen,
praktiserende læger i kommunen og vagtlægetjenesten,
antal plejehjemsanbringelser, antal kontakter
ved praktiserende læge (årsag til henvendelsen og
hvad der iværksættes), kontakter med vagtlægetjenesten
samt hospitalsindlæggelser. Resultaterne af undersøgelsen
vil dels blive statistiske opgørelser af helbredsmæssige
og sociale forhold i en ældrebefolkning,
dels en dynamisk beskrivelse af disse menneskers tilværelse
i en 3-årig periode, samt endelig en vurdering
af opsøgende arbejde og opfølgende arbejdes konsekvenser
for de ældre mennesker og for social- og sundhedsvæsenet
(økonomi medregnet). Medicinsk afdeling
C, K.A.S., Herlev, og Institut for almen Medicin
(Carsten Hendriksen, hjemmesygeplejerske Edith
Strømgaard, hjemmesygeplejerske Ellinor Lund, Axel
Engberg Pallesen, Frode Cam).
4.2.7 Det sociale netværks betydning for ældres forbliven
i eget hjem, belyst ved en analyse af sammenbruds situationer
i hjemmet hos ældre
Det er velkendt, at en meget stor del af de gamle, der
indlægges akut på medicinske afdelinger, indlægges i
forbindelse med sammenbrudssituationer af det sociale
netværk. Sammenspillet mellem den gamle patient/
familie, deres sociale netværk og den alment praktiserende
læge er meget komplekst, hvilket er nødvendigt
for de implicerede parter at være bevidste om og at have
et dybere kendskab til. Det ressourcenetværk, som
en velfungerende familie har omkring sig, er af afgørende
betydning for, om mere eller mindre små episoder
af akutte forværrelser af kroniske tilstande eller akutte
sygdomme udvikler sig til en sammenbrudssituation,
der meget ofte fører til en akut indlæggelse på
medicinsk afdeling. Den såkaldte Causa socialis diagnose
er i denne forbindelse baseret på en række overfladiske
betragtninger og antagelser. Hvis det brede
netværk omkring ældre i højere grad, end tilfældet er
de fleste steder, fungerede i et mere bevidst og gensidigt
orienteret samspil, kunne mange unødvendige
indlæggelser undgås. Det er nødvendigt for den alment
praktiserende læge at arbejde mere bevidst netværksskabende
og »netværksterapeutisk«.
I almen praksis i Københavns Amt registreres, beskrives
og analyseres de sammenbrudssituationer,
som opleves hos ældregruppen med henblik på at påvise
en række forhold og situationer af betydning for
lægens opgaver og funktion i dette samspil. Som hovedsynspunkt
tages udgangspunkt i, at lægens opgaver
over for gamle mennesker og deres familie må inddrages
i et eksperiment i dette samspil, som det er nødvendigt
at arbejde bevidst med og have en kvalificeret
indsigt i. Undersøgelserne gennemføres som en fortsættelse
af de oven for beskrevne forskningsprojekter
og tager sigte på at afdække de medicinske og socialpsykologiske
forhold hos ældregruppen, deres vilkår
og forudsætninger for at forblive i eget hjem. Institut
for almen Medicin (Axel Engberg Pallesen).
4.2.8 Samordning af amtskommunalt og kommunalt
arbejde
Hjemmesygeplejerskes koordinerede indsats før og efter
udskrivelse af ældre mennesker fra hospital.
Et væsentligt problem i forbindelse med hospitalisering
af ældre mennesker synes iflg. erfaringer fra det
daglige arbejde på forskellige hospitalsafdelinger at
være manglende samspil mellem hospitalspersonale
og personale i socialforvaltningen ved udskrivelse fra
hospitalerne.
Det lægevidenskabelige Fakultet 411
I en prospektiv, kontrolleret undersøgelse følger én
hjemmesygeplejerske personer på 65 år og derover under
indlæggelse på medicinsk eller kirurgisk afdeling.
Under indlæggelsen holder hjemmesygeplejersken sig
orienteret om forløbet, bidrager evt. med oplysninger
fra egen læge eller hjemmeplejen; iværksætter og koordinerer
den nødvendige hjælp i hjemmet ved og efter
udskrivelsen.
Personer på 65 år og derover, boende i Rødovre
Kommune og som indlægges på Afd. C, F. (medicinsk),
D eller H (kirurgisk) KAS Herlev i perioden
1.2.-1.8.86 indgår i undersøgelsen. Deltagerne, i alt
ca. 340 personer, randomiseres til en interventionsgruppe
og en kontrolgruppe. Kontrolgruppen gennemgår
den sædvanlige indlæggelses- og udskrivningsprocedure
uden indblanding fra den i projektet
indgående hjemmesygeplejerske.
Efter endt dataindsamling, som foregår løbende ved
projekt-hjemmesygeplejersken på strukturerede skemaer,
sammenlignes interventionsgruppen og kontrolgruppen
på følgende områder:
1. Antal indlæggelsesdage.
2. Evt. forskelle mellem faktisk og ønskelig udskrivningdag.
3. Iværksættelse af hjælpeforanstaltninger ved og efter
udskrivelsen.
4. Iværksatte undersøgelser under indlæggelsen.
5. Udskrivningsdiagnose.
6. Udskrivningssted.
7. Genindlæggelse op til 1 år efter udskrivelsen.
8. Antal besøg foretaget af projekt-hjemmesygeplejersken
hos interventionsgruppen efter udskrivelsen.
9. Funktionstilstanden ved udskrivelsen samt to måneder
efter vurderet ved selvudfyldt funktionsskema.
Projektet støttes af Sygekassernes Helsefond.
Udgår fra Medicinsk afd. C, KAS Herlev og Institut
for almen Medicin (Carsten Hendriksen, Kirsten
Hjort Sørensen, hjemmesygeplejerske Edith Strømgaard).
4.2.9 Forsknings- og forsøgsvirksomhed i primær sundhedstjeneste
vedrørende forløbet afsygdom blandt ældre i
egen bolig
Projektet omfatter fire delprojekter, A) 75-årige som
bliver akut syge, B) 70-årige som udskrives fra sygehus
og C) 70-årige på venteliste til sygehus. Hver af
disse personer er besøgt mindst to gange med henblik
på interview om sygdomsforløb m.v. Projektet A-C er
gennemført i tre faser, først undersøgelse, dernæst en
forsøgsvirksomhed på basis af undersøgelsens resultater
og endelig en ny undersøgelse til evaluering af forsøgsvirksomheden
.
Delprojekt D) Samarbejde i forbindelse med udskrivning
af ældre. Som udløber af delprojekt C er gennemført
en enqueteundersøgelse blandt alment praktiserende
læger, hjemmesygeplejersker og hjemmehjælpere
om samarbejdet mellem disse faggrupper
vedrørende 225 konsekutivt udskrevne 70+ årige, herunder
kontakt mellem sygehuset og de nævnte faggrupper.
Undersøgelsens resultater formidles løbende ved videreuddannelsen
i almen medicin, ved efteruddannelseskurser
for hjemmesygeplejersker, grundkurser for
hjemmehjælpere samt ved medicineruddannelsen.
Dele af undersøgelsens resultater er publiceret artikler
i fagskrifter. En samlet publikation i bogform
udkommer januar 1987. (Almind G, Holstein BE,
Larsen BS. Ældre syge mennesker i eget hjem. FADL's
forlag). Projektet er finansieret af Det kommunale
Momsfond og Sygekassernes Helsefond (Projektet udføres
ved et samarbejde mellem Gert Almind, Bjørn E.
Holstein, Institut for social Medicin og hjemmesygeplejerskerne
Birgit Skovgaard Larsen, Gudrun Schoubye,
Holbæk Kommune).
4.2.9.1 Det danske sundheds- og socialvæsen og de
ældre
Der er tale om den danske del af et internationalt
forskningsprojekt planlagt i EF-regi. Projektets formål
er bredt formuleret, at undersøge de problemer, medlemslandene
møder med hensyn til at yde sundhedsmæssig
og special bistand til ældre.
EF's forskningsråd CRM finansierer den internationale
koordination af projektet, herunder aflønningen
af projektets internationale leder (Raymond Illsley).
Derudover forudsættes deltagerlandene at finansiere
de nationale dele, og otte fællesmarkedslande
deltager. De otte lande er Belgien, Danmark, Frankrig,
Grækenland, Holland, Irland, Storbritannien og
Vesttyskland.
Hypotesen bag det samlede projekt er, at den bestående
stærkt opdelte organisering af serviceydelser og
koncentreringen af ressourcer til behandling frem for
forebyggelse medfører en række ulemper: a) at ressourcerne
anvendes ineffektivt, b) at det giver vanskeligheder
at overføre patienter mellem forskellige behandlingssystemer,
c) at denne organisatoriske og
professionelle opsplitning forårsager en mangel på
flexibilitet i planlægning og levering af ydelser.
Den samlede problemstilling belyses ved, at der
samtidigt gennemføres tre beslægtede forskningsprojekter.
a) Forskning om det forebyggende aspekt, d.v.s. hvilken
støtte er nødvendig for, at ældre kan fastholde
deres uafhængighed?
b) Forskning om den organisatoriske opbygning af
servicesystemer med det formål at beskrive positive
og negative kendetegn ved disse systemer og herunder
beskrive de ældre patienters og klienters samspil
med systemerne.
c) Det sundhedspædagogiske aspekt, d.v.s. en beskrivelse
og en analyse af, hvorledes sundheds- og specialpolitikken
på dette område formuleres, besluttes
og virker i praksis. Det er særlig samspillet mel•
412 Universitetets årbog 1986
lem socialpolitikken og sundhedspolitikken på det
lokale og statslige niveau, der er interesseret i dette
punkt.
Man må forvente, at hvert system skaber sine særlige
fordele og problemer. Når man sammenligner de nationale
systemer, kan man derfor fa en fornemmelse af
de fordele og ulemper, der vil være sandsynlige, hvis
man nationalt ændrer sin politik eller servicestruktur.
På denne måde kan det tværnationale projekt i en vis
forstand være en erstatning for egentlige eksperimentelle
omorganiseringer af servicesystemerne.
Man forestiller sig ikke, at det ene lands løsninger
kan overføres direkte til det andet lands. Men projektet
vil kunne give bedre forståelse for de følger, som en
alternativ strukturering af servicesystemet vil give.
4.2.9.1.1 Uafhængighed af alderdommen
Projektet er en survey-undersøgelse af et repræsentativt
udsnit af ældre om deres fysiske, mentale og sociale
funktion, deres helbredsproblemer, deres psykologiske
og sociale tilpasning til akut og kronisk sygdom,
deres brug af serviceydelser og af uformel hjælp samt
opdukkende problemer i dagligdagen. Den samme population
genundersøges et år efter. Oplysninger om
sociale og sygdomsmæssige begivenheder i observationsperioden
kan derved relateres til baseline data og
til benyttelse af sundheds- og socialvæsen. Survey-undersøgelsen
omfatter 1850 repræsentativt udvalgte
ældre over 70 år i tre lokalområder med forskellig urbaniseringsgrad,
hvoraf 70% har tilbagesendt tilfredsstillende
udfyldte spørgeskemaer. Data er indsamlet
oktober-november 1986.
4.2.9.1.2 Blokering og samspil i servicesystemet
Ved planlægning af det samlede forskningsprogram
blev gruppen opmærksom på, at der i hvert af medlemslandene
optræder forskellige blokeringer eller flaskehalse
i samspillet mellem forskellige servicesystemer.
Dette gælder både visitationsfasen, overføringen
fra den ene behandlingsform til den anden og udskrivning.
Sådanne udtryk for diskontinuert hjælp findes
på mange niveauer og i mange former. Dette studie
skal beskrive visitation til, bevægelser imellem og
samspil imellem delsystemer i social- og sundhedsvæsenet.
Undersøgelsen skal dokumentere indgangskriterier,
skal beskrive hvem der »åbner« eller »lukker«
veje ind, imellem og ud af servicesystemerne, og den
skal dokumentere eventuelle blokeringer og diskontinuerte
behandlings- og bistandsforløb. Undersøgelsen
skal beskrive disse forhold fra to sider: dels fra patienternes/
forbrugernes synspunkt, dels fra systemsynspunkt.
Det er dels aftalt, at vi i Danmark i særlig grad bør
interessere os for følgende fire »nøglepunkter« i sundheds-
og socialvæsenet;
a. Visitation til plejehjem og beskyttede boliger.
b. Udskrivning aflangvarigt hospitalsindlagte.
c. Visitation til hjemmepleje.
d. Henvisning til sygehusindlæggelse.
I efteråret 1986 er indledt samarbejde med fire kommuner
om projektets detailplanlægning, og der er gennemført
interviews med nøglepersoner i de fire kommuner
om den lokale ældrepolitik.
4.2.9.1.3 Sundheds- og socialpolitikken i praksis
Projektet er et studium af sundheds- og socialpolitikkens
virkning i praksis. Undersøgelsen omfatter et
studium af, hvorledes man formulerer politik for ældres
adgang til serviceydelser, samt hvorledes disse
politikker fungerer i praksis. Dette projekt forudsættes
gennemført hovedsagelig på baggrund af dokumentarisk
materiale (love, regler, betænkninger,
regnskaber o.s.v.) samt en kritisk gennemgang af eksisterende
evalueringsforskning. Desuden påtænkes
det suppleret med interviews med nøglepersoner.
Projektet finansieres af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, Helsefonden og Fonden af, 1870
(Forskningsprojektet udføres af Gert Almind, professor
Erik Holst og lektor Bjørn Holstein fra Institut for
social Medicin, professor Bent Rold Andersen, Amternes
og kommunernes Forskningsinstitut og Erik
Holst).
4.3 Reduktion af risikofaktorer hos patienter i almen
praksis gennem kostvejledning
Vi har i almen praksis fundet adskillige yngre patienter
med forhøjede kolesterol- og triglycerid værdier, og
vi har henvist dem til kostvejledning hos en i Lægehuset
ansat diætist —med positivt resultat. Mulighederne
for at opdage disse risikofaktorer tidligt og behandle
dem er optimale i almen praksis.
Følgende fire artikler er under udarbejdelse vedrørende
diætassistance i almen praksis i forbindelse med
hyperlipidæmi:
a. Kriterier for henvisning til diætist.
b. Hvordan vejledes patienter med hyperlipidæmi?
c. Metodeovervejelser omkring evaluering af kostændringer.
d. Kostændringer hos 15 patienter, som er blevet vejledt
i lipidsænkende kost.
Resultaterne af dette arbejde har stor betydning for
tilrettelæggelsen af de eventuelle »generelle helbredsundersøgelser
« i befolkningen (Jan-Helge Larsen,
klinisk diætisk Kirsten Hempel, Lars Chr. Lassen
og stud.med. Malene Vestergaard).
4.4 Rygeophørsgrupper i almen praksis med Nicorette
tyggegummi
På Lungeklinikken i Lyngby har man i nogle år haft
gode resultater med tobaksafvænning i grupper kombineret
med Nicorette tyggegummi, og man har længe
ønsket, at ideen blev taget op i almen praksis. Projektet
i Lægehuset i Mørkhøj har 5 formål:
a. At en gruppe patienter ophører med at ryge.
Det lægevidenskabelige Fakultet 413
b. At disse patienter foruden at ophøre med at ryge
far nogle sociale netværkskontakter.
c. At lægen far nogle erfaringer med at lede den slags
grupper.
d. At lægen kan videreformidle sine erfaringer herom
til kolleger.
e. At kolleger, der prøver at lede rygeophørsgrupper,
far lyst til at lede andre gruppeaktiviteter i almen
praksis som f.eks. gruppe-børneundersøgelser,
samtalegrupper m.v. Lægehuset i Mørkhøj og Institut
for almen Medicin (Jan-Helge Larsen, Niels
H. P. Hertzjensen, Claes Kjær m.fl ).
4.5 Effektundersøgelse af gruppeterapeutisk arbejde i
forbindelse med almen praksis
Interview med 38 patienter, som i årene 1978-80 deltog
i samtalegrupper, henvist hertil af Lægehuset i
Mørkhøj. Interviewene belyser patientens almene tilstand
og sociale netværk før, under og efter gruppedeltagelse.
Desuden vurderes lægeforbruget i samme periode.
2 delprojekter;
4.5.1 Lægeforbruget før, under og efter deltagelse i
samtalegruppe
Hvad er effekten af samtalegrupper i almen praksis?
Gruppedeltagernes lægeforbrug er belyst ved retrospektiv
gennemgang af journaler og sammenlignet
med lægeforbruget hos en gruppe blindt matchede
kontrolpersoner blandt lægens patienter. Indleveret
til publikation (Jan-Helge Larsen).
4.5.2 Patientens sociale netværk før, under og efter deltagelse
i samtalegruppe
Kan deltagernes i gennemsnit halverede lægeforbrug
forklares af en fordobling af deres sociale netværks
kontakter? (Indleveret til publikation) (Jan-Helge
Larsen).
5. Universitetsundervisning i almen medicin
5.1 Kvindelige og mandlige medicinske studerendes forventninger
til studium og karriere
(Mogens Trap Damsgaard, Lars Iversen, Mette
Kringelbach, Jan-Helge Larsen, Ole Olsen — Publiceret
i Ugeskrift for læger 1987).
Udvalgsfunktioner:
Opprioritering af forskning i den primære sundhedstjeneste
har betydet, at instituttets medarbejdere har
en del forskningsadministrative funktioner og offentlige
udvalgsfunktioner.
Gert Almind er formand for Den almindelige danske
lægeforenings gerontologiudvalg, medlem af styringsgruppen
for Dansk Røde Kors' lægegruppe, af
Indenrigsministeriets forebyggelsesråd samt af European
General Practice Research Workshop.
Nils Nørskov Andersen er medlem af Efteruddannelsesudvalget
i Københavns amts lægekredsforening,
medlem af P. L. O.'s støtteudvalg under Uddannelsesfagligt
udvalg samt medlem af Dansk selskab for
almen medicins uddannelsesudvalg.
Paul Backer er medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd og repræsenterer dette i Sygekassernes
Helsefond, i fortsættelsessygekassen Danmarks
Sundhedsfond samt repræsentant for Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd i EF's forskningsråd
(CRM) og dennes undergruppe for primær sundhedstjenesteforskning,
endvidere medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråds udvalg vedrørende alkoholforskning,
medlem af Nordisk helsetjenesteforsknings
Planlægningsgruppe og Samarbejdsgruppe,
medlem af Statens lægevidenskabelige Forskningsråds
udvalg vedrørende sygeplejeforskning, redaktør
af Ugeskrift for lægers uddannelsesnumre og
hovedredaktør af Scandinavian Journal of Primary
Health Care.
Dorte Gannik er referent for Scandinavian Journal
of Primary Health Care, ad hoc konsulent for Statens
lægevidenskabelige Forskningsråd og faglige vejleder
for licentiatstuderende ved Det lægevidenskabelige
Fakultet, medlem af dansk redaktion for Acta Sociologica
Scandinavia.
Niels Chr. Heebøll-Nielsen (klinisk lektor) er medlem
af Dansk selskab for almen medicins (DSAM) arbejdsgrupper
vedrørende henholdsvis generelle helbredsundersøgelser
og hypertension samt medlem af
DSAM's bestyrelse.
Ole Hector er amtsrepræsentant i DSAM
(Vestsjælland).
Carsten Hendriksen er medlem af Lægeforeningens
gerontologiudvalg under Lægeforeningens hygiejnekomite
og medlem af Det af sundhedsstyrelsen nedsatte
udvalg vedrørende ældre under Samordningsudvalget
for sundhedsvæsenet.
Hanne Hollnagel er medlem af Lægeforeningens
hygiejnekomite, herunder arbejdsgruppe vedrørende
medicinske konsekvenser af atomkrig samt sundhed
og bomiljø, særligt sagkyndigt medlem af forskningsudvalget
ved Det lægevidenskabelige Fakultet,
medlem af ligestillingsudvalget ved Københavns Universitet,
medlem af Det sagkyndige udvalg ved Komiteen
for sundhedsoplysning, medlem af forskningsudvalget
under DSAM og medlem af forskningsgruppen
ved Befolkningsundersøgelserne i Glostrup.
Lene Koch er medlem af styringsgruppen for Center
for Kvindeforskning, Københavns Universitets
humanistiske Fakultet.
Jan-Helge Larsen er medlem af hovedbestyrelsen
for »Kræftens Bekæmpelse«, medlem af DSAM's studenterundervisningsudvalg
og -uddannelsesudvalg,
repræsentant i Det lægevidenskabelige Fakultetsråd,
medlem af Dansk selskab for almen medicins uddannelsesudvalg.
Lars Chr. Lassen er medlem af institutbestyrelsen
414 Universitetets årbog 1986
for Institut for almen Medicin, af studieplanudvalgene
for tidlig patientkontakt, medicinsk psykologi og
obligatorisk selvstændig valgfri opgave, af DSAM's
udvalg for studenterundervisning, af DADL's repræsentantskab.
Tillidsmand for de yngre læger ved Københavns
Universitet, sekretær for DADL's beskæftigelsesudvalgs
underudvalg vedr. lægers beskæftigelsesvejledning
i udlandet.
Lene Lier er medlem af Lægeforeningens hygiejnekomite
samt af et udvalg under hygiejnekomiteen vedrørende
præventiv psykiatri. Repræsentant for hygiejnekomiteen
i DADL's tværfaglige arbejdsgruppe
vedrørende forebyggelse af psykiatrisk sygdom, medlem
af Dansk psykiatrisk selskabs forskningsudvalg, af
Nordisk samarbejdsgruppe for børnepsykiatrisk
forskning.
Axel Engberg Pallesen er redaktør af Månedsskrift
for praktisk Lægegerning, medlem af Lægeforeningens
gerontologiske udvalg, medlem af Etisk udvalg
under DADL, har desuden i årets løb været medlem af
flere udvalg under Sundhedsstyrelsen (Terminal plejeudvalget)
og andre ad hoc udvalg og har deltaget i en
lang række aktiviteter omkring samfundsmedicinske
og almenmedicinske emner. Medlem af udvalget vedrørende
transplantation afhjerte, lunge, bugspytkirtel
og lever, underudvalg vedrørende dødskriteriet
(Sundhedsstyrelsens planlægnings- og vivitationsudvalg).
Endvidere medlem af Etisk udvalg under
DADL.
Poul A. Pedersen er dansk redaktør af Scandinavian
Journal of Primary Health Care og i redaktionskomiteen
for Schultz medicinalbibliotek. Endvidere medlem
af forskningsudvalget og det internationale udvalg
i DSAM, af Det lægelige råd til rådgivning af
sundhedsstyrelsen i spørgsmål vedrørende udnyttelse
af Landspatientregisteret og af European General
Practice Research Workshop. Suppleant i repræsentantskabet
i DADL, medlem af repræsentantskabet i
Dansk medicinsk selskab og af Fonden til lægevidenskabens
fremme. Endvidere medlem af bedømmelsesudvalg
vedrørende prisopgaven »Lægens rolle i år
2000« i Det medicinske Selskab i København og medlem
af udvalg vedrørende tilrettelæggelse af postgraduat
kursus i lægevidenskabens basale fag, samfundsmedicin,
Københavns Universitet, medlem af
DSAM's midlertidige forskningspolitiske udvalg,
medlem af Rygforskningsfonden.
Jens Aage Stauning er medlem afDansk selskab for
almen medicins (DSAM) arbejdsgrupper vedrørende
henholdsvis generelle helbredsundersøgelser og hypertension.
Medlem af DSAM's bestyrelse, assistent
editor i Scandinavian Journal of Primary Health
Care.
Maria Vittrup er amtsrepræsentant i DSAM, medlem
af suppl. praksisudvalg, Frederiksborg Amt, repræsentant
i DADL's repræsentantskab og medlem af
uddannelsesudvalget, Frederiksborg Amt.
Gæster og rejser:
Gert Almind; Gæsteforelæsning ved Dansk medicinsk
selskabs årsmøde24.januar 1986. Ældreomsorgialmen
praksis. Institut for samhållsforskning, Dalby, Lunds
Universitet, september 1986. Forskning i ældreomsorgen.
Stockholms Låns Landsting, Sundbyberg Primårvård,
23. oktober 1986. Nye tiltag i ældreomsorgen.
Torben Geill symposium. 7. november 1986. Geriatri
—før, nu og i fremtiden i anledning af300-året for
hans død.
Lene Koch: Præsentation af forskningsprojekt om
kvinder og IVF i Oslo, 25.-26. september. Konference
om Ufrivillig barnløshed, arrangeret af Norges Almenvetenskapelige
Forskningsråd, Kvinnesek. A woman
oriented assessment of reproductive technologies.
Palma de Mallorca, 10.-15. oktober. Første feministiske
konference om nye reproduktions- og genteknologi.
Arrangeret af FINRRAGE, Feminist International
Network on Reproductive and Genetic Engineering.
Reproductive Technologies Challenge Women.
Konference (arrangeret af bl.a. AUC). Women Challenge
Technology, Helsingør, 15.-19. november.
Finn Børlum Kristensen: Uth Conference of the
World Organisation of National Colleges, Academies
and Academic Associations of General Practitioners/
Family Psysicians, London 01.-06.1986. Evaluering af
praksisreservelægeordningen ud fra spørgeskemaundersøgelse.
Dansk selskab for almen medicins
møde om praksisreservelægeordningen. Kollekolle
22.-23.08.86. Introducing Postgraduate Training in
General Practice; Where are the problems? 1 Ith Conference
of the World Organisation of National Colleges,
Academies and Academic Associations of General
Practitioners/Family Physicians, London,
01.06.86.
Jan-Helge Larsen: Indbudt til at holde følgende foredrag:
Forebyggelse og prioritering i sundhedsvæsenet
— netværksskabende aktiviteter. Det radikale venstres
sundhedspolitiske sundhedskonference, Nyborg
Strand 18.01.86. Opbygning af socialt netværk i lokalsamfundet,
Hindsgavl, 12.05.86, 1. danske konference
i social og administrativ medicin. Hvad er de helbredsmæssige
konsekvenser af politisk decentralisering?
Amtskommunernes og kommunernes forskningsinstituts
konference om politisk decentralisering.
Den kommunale Højskole 20.-22.08.86. Den primære
sundhedstjeneste — hvad tjener sundhedens interesser
nu og i fremtiden? Sygesikringens forhandlingsudvalgs
konference: Samarbejde om sundhed, Horsens
13.-14.11.86. Studierejse. Bahavioral Medicine in
Medical Practice, Symposium, 14.04.86 i Stockholm.
For DSAM arrangeret aftenmøde: »Hvordan kommer
vi i gang med omlægning af den primære sundhedstjeneste?
« Indlæg om »Hvad kan den praktiserende
læge gøre for at opbygge socialt netværk? Institut
for almen Medicin 20.11.86.
Lene Lier: Inviteret gæsteforelæser ved MentalDet
lægevidenskabelige Fakultet 415
vårdsbyron, Stockholm samt det Sackska Barnsjukhus,
Stockholm. Emner: Udvikling og fejludvikling i
første leveår. Interventionsmuligheder. (Stockholm
maj 1986). Poster ved The Third World Congress of
Infant Psychiatry and Allied Disciplines. Stockholm,
august 1986. Emne: Personlighedsudvikling hos børn
af schizofrene mødre. Gæsteforelæser ved Lunds Universitet,
december 1986. Emne: Udvikling af tidlige
kommunikationsmønstre i første leveår.
Axel Engberg Pallesen: Foredrag ved 4. Nordiske
kongres i almen medicin, 12.-15. juni 1985, Lund. Emner:
1) Helbredsundersøgelser af ældre. En litteraturbaseret
gennemgang af metodevalg og vurdering af
nytteværdien af helbredsundersøgelser hos ældre.
2) Helbredsundersøgelser af ældre over 75 år i almen
praksis.
Poul A. Pedersen: Deltagelse i møde i Odense
20.09.86, København 27.09.86 og Århus 04.10. Emne:
Dødeligheden ved astma. Deltager i 1 Ith. Conference
of the World Organisation of National Colleges, Academies
and Academic Associations and General Practitioners/
Family Physicians. London 01.-06.06.86.
(Poster). Emne: Face to face encounters are insufficient
measure of general practice morbidity and workload.
Deltagelse i DSI/WHO workshop on Methods for
Techology Assessment in Primary Health Care, Gentofte
25.-27.02.86.
Deltagelse i allergisymposium. Helsingør 31.01.-
01.02.85. Deltagelse i allergisymposium. Munkebjerg.
15.-16.08.86. Deltagelse i »Praksisorganisation i Europa
«. Bruxelles 13.02. og 18.11.86.
Kirsten Hjort Sørensen: Foredrag i Dansk hypertensionsselskab
den 26. september 1986. Emne: Blodtryksforhold
og blodtrykket i relation til totaldødeligheden
og sygeligheden i den københavnske ældrebefolkning.
18.11.86. Planlægning og foredrag for børnetandlægerne
i Birkerød og Søllerød kommuner. Emne:
Ældres sygdomsmønster i relation til indførelse af ældretandpleje.
Publikationer:
Almind, G.: Den primære omsorg for ældres sundhed
og sygdom. Nordisk Medicin vol. 101/1, s. 4, Stockholm,
Sverige 1986.
-: Ældres sundhedsproblemer frem til år 2000. Ugeskrift
for Læger 148/46, s. 5, København 1986.
—, Holstein, B.E., Larsen, B.S.: Boligrådgivning. Vigtigt
for syge ældre. Ugeskrift for Læger 148/iu, s. 3,
København 1986.
-: Training in geriatrics. Scandinavian Journal primary
Health Care 1., s. 2, Stockholm 1986.
-: Den syge gamle, de pårørende og lægen. Månedsskrift
for praktiske Lægegerning Maj 1986., s. 7,
København 1986.
-, Freer, C., Warshaw, G., Gray, J.M.: The contribution
of the Primary Care Doctor to the Medical Care
of the Elderly in the Community. Danish Medical
Bulletin 2, s. 38, København 1985.
Christensen, V., Dige-Petersen, H., Hendriksen, C.,
Henrichsen, J., Hollnagel, H., Isager, T, Kjærgaard,^,
Nielsen, M.O., Petri, M., Sørensen, B.:
Kernevåbens medicinske konsekvenser for Danmark-
En rapport fra Lægeforeningens hygiejnekomite.
Ugeskrift for Læger 148:, s. 2171-85, København
1986.
Falck-Larsen, J., Kristensen, F.B.: Medical evaluation
ofspecific procedures of intensive prenatal care
applied to low risk women. Peri natal care delivery
systems. Description and evaluation in European
Community Countries, M. Kaminski, G. Breart, P.
Buekens, HJ Huisies, G. Mc Ilwaine, H.K. Selbmann
H. K., s. 320, Oxford 1986.
Gannik, D.: Læge - patientforholdet og faget almen
medicin. Practicus 42, s. 128-32, København 1986.
-: Det folkelige sundhedsarbejde. I: Egenomsorg.
Månedsskrift for praksis Lægegerning 10, s. 701-11,
København 1986.
—: Det folkelige sundhedsarbejde. II: De sociale rammer.
Månedsskrift for pratisk Lægegerning 11, s.
741-49, København 1986.
Hendriksen, C.: An Intervention study among Elderly
People. Methodological and Practical Experiences.
Scand. J. Prim. Health Care 4, s. 39-42, København
1986.
—: An intervention study among elderly people. Scand
J Prim Health Care 4, s. 39-42, København 1986.
Hollnagel, H.: Helsekontroller epidemiologi og almen
praksis. Prevention i Primærvården (rapport NHV
1986:1), Hans Wedel, Harald Siem, s. 93-105,
Stockholm 1986.
Holstein, B.E., Almind, G. : Extended Home Care for
the elderly: some Danish experiences. Innovations
in care for the Elderly. European Experiences.,
W.v.d. Heuvel, G. Schrijvers (eds), s. 114-36, Gent,
Belgien 1986.
Holstein, B.E., Almind, G., Larsen, B.S.: Forløbet af
akut sygdom blandt ældre: Betydningen af personlig
strategi, uformelt socialt netværk og det formelle
sundhedsvæsen. Sjette Nordiske Kongres i Gerontologi.
Congress procedings, Henning Kirk, et al.
(red.), s. 281-85, København 1986.
—, Almind, G., Larsen, B.S.: Boligrådgivning vigtig
for syge ældre. En undersøgelse af470 pensionisters
boligønsker. Ugeskrifter for Læger Vol. 148, No. 21,
s. 1297-9, København 1986.
—, Almind, G.: Extended home care for the elderly: some
Danish experiences. Innovations in care for the
elderly. European experiences, Wim van den Heuvel,
Guus Schrijvers (eds.), s. 114-36, Lochen Gent
1986.
Almind, G., Larsen, B.S.: Forsknings- og forsøgsvirksomhed
vedrørende ældre i den primære sundhedstjeneste.
Sjette Nordiske Kongres i Gerontolo416
Universitetets årbog 1986
gi. Congress procedings., Henning Kirk, et al.
(red.), s. 276-80, København 1986.
Isager, T., Hendriksen, C., Hollnagel, H., Kjærgård,
J.: Kernevåben som en trussel mod sundheden. Ugeskrift
for Læger 148, s. 3028-32, København
1986.
Kamper-Jørgensen, R, Almind, G.: Forebyggende
Sundhedsarbejde. København 1986, 228 s.
Kardel, T.: Niels Stensen 1638-86. Medicinsk Forum
5, s. 131-39, København 1986.
A Specimen of Observations upon the Muscles: Taken
from that noble anatomist Nicholas Steno. Nicolaus
Steno 1638-86, A Re-consideration by Danish
Scientists, Jacob E. Poulsen, Egil Snorrason, s.
97-134, Gentofte 1986.
—: Bøger om Steno (Niels Stensen), eller: Kært barn
har mange navne. Bibliotek for Læger hæfte 4, s.
329-40, København 1986.
Knudsen, L.B., Kristensen, RB.: Monitoring perinatal
mortality and perinatal care with a national register:
Content and usage of the Danish medical
birth register. Community Medicine Vol. 8, No. 3,
s. 29-36, Oxford 198 6.
Kristensen, RB., Steensen, J.P., Ott, P.: Evaluering af
praksisreservelægeordningen IL Uddannelsesindhold,
kvalitets, vurdering og bedømmelse. Ugeskrift
for Læger 148, s. 198-202, København 1986.
Kristensen, RB.: Lokalsamfundsbaseret svangreomsorg.
Praktikus Vol. 10, Nr. 39, s. 52-53, København
1986.
-: Evaluering af Svangreprofylaksen i Storbritannien.
Ugeskrift for Læger 148/9, s. 540, København 1986.
—, Steensen, J.P., Ott, R, Et A.: Evaluering af praksisreservelægeordningen
1. Tutorerne, praksisreservelægerne
og praksis. Ugeskrift for Læger 148, s. 195-
97, København 1986.
—: Proces — og resultatmaling af et eksisterende forebyggende
program: Svangreprofylaksen. Metoder
til vurdering af elfekten af folkeundersøgelser,
Svend Juul, Kjeld Møller Pedersen, s. 156, København
1986.
—, Knudsen, L.B.: Medicinsk fødselsstatistik 1983.
København 1985, 127 s.
Larsen, J., Lassen, L.C., Steendahl, E.: Gruppebørneundersøgelser
i almen praksis. IL Evalueringafden
sociale netværk skabende effekt og betydningen for
læge/patient-forholdet. Ugeskrift for Læger 148, s.
2370-72, København 1986.
Lassen, L.C., Larsen, J., Steendahl, E.: Gruppebørneundersøgelser
i almen praksis. 1. Evaluering af forældrenes
sundhedspædagogiske udbytte. Ugeskrift
for Læger 148, s. 2367-70, København 1986.
Pallesen, A.E.: Den ældre patient i almen praksis. Månedsskrift
for Praktisk Lægegerning 1, s. 13, København
1986.
—: Alderdommens Kriser. Sandoz Tidskrift 1, s. 4, København
1986.
Pedersen, P.A.: General practice. Workshop report.
Methods for assessment of technology in primary
Health Care, Danish Hospital Institute and WHO
Centre for Global Coordination of Appropriate
Health Care Technology, (eds), s. 28-36, København
1986.
-: Prioritering inden for almenmedicinsk forskning.
Rapport fra DSAM's midlertidige forskningspolitiske
udvalg, DSAM's midlertidige forskningspolitiske
udvalg, (eds), s. 25-28, København 1986.
—: Anvendelse af sygesikringsregistre i praksisforskningen.
Helsetjenesteforskning og registre rapport
fra workshop 26.-27.9.85, A. Thylstrup, F. Kamper-
Jørgensen (eds), s. 53-76, København 1986.
—, Mabeck, C.E.: Forskningsenhedernes rolle i praksisforskningen.
Rapport fra DSAM's midlertidige
forskningspolitiske udvalg, DSAM's forskningspolitiske
udvalg (eds), s. 29-31, København 1986.
Svendsen, L, Hedegaard, L., Hollnagel, H.: Den folkelige
sygdomsmodel - Befolkningens sygdomsopfattelse
belyst ud fra en epidemologisk undersøgelse
blandt 45-årige i København amts. Ugeskrift for
Læger 10, s. 606-10, København 1986.
Sørensen, K.H., Sivertsen, J.: Gamle københavneres
økonomiske forhold. Fra en epidemiologisk, socialmedicinsk
interviewundersøgelse af 75-,80- og 85 årige
københavnere. Ugeskrift for Læger 148, s. 794-
98, København 1986.
Paul Backer
3. Institut for social Medicin
Historie:
Social medicin er defineret som studiet af sygdommenes
sociale årsager og sociale konsekvenser samt studiet
af samfundets indsats til bekæmpelse af sygdom
og fremme af sundhed.
Social medicin som selvstændig disciplin ved Københavns
Universitet blev markeret først ved et lektorat
(Erik Holst (1929-), 1968) og dernæst ved et professorat
i social medicin (Poul Bonnevie, (1907-),
1969). Efter professor Bonnevies afgang på grund af
alder 1977, varetages professoratet fra 1978 af Erik
Holst (1929-).
Instituttets universitetsansatte videnskabelige stab
er fordoblet i 1986 og omfatter nu 2 professorer, 5 lektorer
og 2 adjunkter. Professor Gavin Mooney, tidligere
ansat ved University of Aberdeen, er nu ansat som
adjungeret professor i sundhedsøkonomi. Endvidere
har lektor, dr.med. Tage Egsmose overført sin ansættelse
til Institut for social Medicin fra Hygiejnisk Institut.
Et lektorat i sundhedstjenesteforskning og to
adjunkturer i epidemiologi og arbejdsmedicin er besat
Det lægevidenskabelige Fakultet 417
i årets løb. Der er endvidere opslået en adjunktstilling
i medicinsk etik til besættelse i 1987.
Instituttet flyttede i maj fra Rockefeller-komplekset
til Panum Instituttet. Det oprindeligt tildelte areal
blev desværre reduceret, og instituttet har i en række
tilfælde måttet undlade at igangsætte værdifulde
forskningsprojekter på grund af pladsmangel.
Med gennemførelsen af den ny bekendtgørelse for
lægestudiet vil der ske en meget omfattende udvidelse
af instituttets prægraduate undervisningsforpligtelse.
Det hidtidige kursus i social medicin vil blive fordoblet,
og der vil blive indført en række nye fag, som Institut
for social Medicin alene eller i samarbejde med andre
institutter skal stå for. De nye fag er medicinsk sociologi,
administrativ medicin, epidemiologi, arbejdsmedicin
og etik.
Instituttet gennemførte i februar og april et 2-måneders
postgraduat kursus i kvantitative samfundsmedicinsk
forskningsmetoder i samarbejde med Statistisk
Forskningsenhed. Kurset indgik i fakultetets postgraduate
undervisningsudbud.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 17,5.
Professorer; E. Holst, G. Mooney (adjungeret).
Lektorer: T. Egsmose, B.E.Holstein, L.Iversen,
K. Kjærbye Kristensen, A. Krasnik.
Adjunkter: T. Folmer Andersen, T. Søndergård Kristensen.
Kandidatstipendiat: S. Vallgårda.
Videnskabelige medarbejdere i øvrigt (fondslønnede):
Heltidsbeskæftigede: M. Trab Damsgaard, E. Guldager
Christensen, H. Ito, A. Køppe, A. Loft, S. Spåner,
E. Stenbak, O. Olsen.
Deltidsbeskæftigede: K. Avlund Frandsen, R. Blais,
K.Dean, S. Houd, M. Lewinter, J. Morgall, A. Raikes,
L. Schmidt, P. Sohl.
Undervisningsassistenter: M.Christensen, T. Brendstrup,
M.Døssing, C.Hendriksen, H.Kirk, I.L.
Mouridsen, H. Nielsen.
Studenterforskere: J. Bjørner, J. Modvig, M. Wangel.
TAP: Antal årsværk: 7.
Heltidsbeskæftigede (inkl. fondslønnede): 1. M. Jespersen,
B. Krejsgaard, A. Haastrup Larsen, A. Nielsen,
S. Streyffert, R. M. Vergo, I. Wagner.
Deltidsbeskæftigede: E. Lundberg, B. Pallesen.
Efg-elev: C. Lypart Stage.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsindsats er centreret omkring følgende
områder: 1) sundhedsvæsenets organisation og
funktion, herunder specielt helsetjenesteforskning,
sundhedsøkonomi og sundhedsvæsenets funktion i forhold
til særlige risikogrupper, f.eks. børn og ældre,
2) levevilkår og helbredsforhold, herunder specielt i
forhold til arbejdsmiljø, arbejdsløshed og arbejdsophør,
men også i forhold til specielle befolkningsgrupper:
børn og ældre, 3) sundheds- og sygdomsadfærd og
sundhedspædagogik specielt i forhold til børn og unge.
Institut for social Medicin vurderer disse områder
som centrale socialmedicinske forskningsområder og
ønsker at videreudvikle dem i de nærmeste år. Dette
sker gennem tværfagligt samarbejde med andre teoretiske
og kliniske forskningscentre på nationalt, nordisk
og internationalt plan. For 1986 har dette manifesteret
sig gennem et samarbejde med de øvrige danske socialmedicinske
institutter. Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi, Dansk Sygehus Institut, Arbejdsmedicinsk
Klinik ved Rigshospitalet, Handelshøjskolen i
København og Amtskommunernes og Kommunernes
Forskningsinstitut. Internationalt fortsættes instituttets
samarbejde med forskningscentre i USA og Storbritannien:
University of Michigan, Institute of Gerontology,
School of Social Work, Harvard University,
School of Public Health, USA, og University of
Aberdeen, Medical Sociology Unit, Scotland.
I samarbejde mellem Institut for social Medicin,
Institut for almen Medicin, Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi og Dansk Sygehus Institut er etableret
Copenhagen Collaborating Center (CCC), hvis formål
er at støtte og befordre den internationale udvikling
af forskning vedrørende regionale variationer i
udbud, anvendelse og effekt af sundhedsvæsenets aktiviteter.
Dette forskningsområde, som er under kraftig
udvikling i en række lande, beskæftiger sig med noneksperimentel
teknologivurdering med udgangspunkt
i regionale variationer i gængse behandlingsformer.
1. Sundhedsvæsenets organisation og funktion
1.1 Helsetjenesteforskning
1.1.1 Hysterektomi-projektet
1.1.1.1 Delprojekt A. Prævalens af hysterektomerede
kvinder i den danske befolkning i 1983
Formålet er at estimere den gennemsnitlige nationale
prævalens af visse kirurgiske indgreb i livmoder og æggestok
samt at belyse hvorvidt beregning af danske incidensrater
for sygdomme og indgreb i uterus bør korrigeres
for forekomsten af tidligere hysterektomerede
kvinder i befolkningen.
Materiale og metode: Data er indsamlet i forbindelse
med Socialforskningsinstituttets og Danmarks Statistiks
omnibusundersøgelse i januar 1983.
1.1.1.2 Regionale variationer i anvendelsen af hysterektomi
Formålet er at analysere variationer i befolkningsbaserede
rater for hysterektomi inden for Danmark i perioden
1977-81.
Materiale og metode: Datagrundlaget er tilvejebragt
ved udtræk fra Landspatientregistret. Samtlige
418 Universitetets årbog 1986
kvinder, som har fået foretaget hysterektomi i undersøgelsesperioden
er udtrukket. Der dannes patientrekrutteringsområder,
som hver hovedsagelig betjenes
af en hospitalsafdeling, og operationsrater estimeres
for hvert område. Den statistiske analyse baseres på
en multiplikativ poisson model.
1.1.1.3 Validering af operationsoplysninger fra
Lands patientregisteret med særligt henblik på bestemmelse
af regionale variationer i hysterektomirater
Formålet er at belyse i hvilket omfang oplysninger fra
Landspatientregisteret vedrørende antallet af udførte
hysterektomier foretaget på de enkelte hospitalsafdelinger
stemmer overens med afdelingernes egne opgørelser.
Materiale og metode; Data fra Landspatientregisteret
sammenlignes med oplysninger indhentet fra uafhængige
kilder fra de enkelte hospitalsafdelinger.
1.1.1.4 Forløbsundersøgelse af hospitalsindlæggelser
blandt hysterehtomerede kvinder
Formålet er at analysere forløbet af hospitalsindlæggelser
før og efter hysterektomi samt at vurdere den
postoperative mortalitet.
Materiale og metode; Data indhentes fra Landspatientregisteret
og Dødsårsagsregisteret. Kvinder, som
i perioden 1977-81 fik foretaget hysterektomi, følges
indtil 1983 med samtlige hospitalsindlæggelser. Mortaliteten
beregnes, postoperative komplikationer beskrives
og sættes i relation til præoperative patientkarakteristika.
Projektet er finansieret af Sygekassernes
Helsefond. Projektgruppe: Erik Holst, John Philip,
Rigshospitalet, Finn Kamper-Jørgensen, Mette Madsen
og Christian Roepstorff, Dansk Institut for Klinisk
Epidemiologi (Tavs Folmer Andersen, Anne Loft).
1.1.1.5 Delprojekt B. Prospektiv undersøgelse af hysterektomipatienter
før og efter operation
Formålet er at analysere forløbet af patienternes subjektive
symptomer, daglige funktionsevne og oplevelse
af livskvalitet før og efter operationen.
Materiale og metode; Data indsamles ved interviews
og anvendelse af spørgeskema blandt patienter
og opererende læger. Gennem analysen søges bl.a. beskrevet,
hvorledes patienternes forventede udbytte af
operationen står i relation til det faktisk oplevede forløb.
Projektet er nystartet, og dataindsamling er under
planlægning. Projektet er finansieret af Sygekassernes
Helsefond. Projektgruppe; Erik Holst, Mogens Trab
Damsgaard, Regis Blais, Copenhagen Collaborating
Center, John Philip, Rigshospitalet (Tavs Folmer Andersen,
Anne Loft).
1.1.1.6 Delprojekt C. »Indikationer for hysterektomi«
- en spørgeskemaundersøgelse blandt kliniske beslutningstagere
Formålet er at kortlægge kliniske beslutningsprocesser
i forbindelse med hysterektomi og undersøge om
forskelle i de kliniske beslutningsprocesser helt eller
delvist kan forklare de regionale variationer i hysterektomirater.
Materiale og metode; Spørgeskemaundersøgelse indeholdende
spørgsmål om klinisk praksis og hypotetiske
sygehistorier. Afdelinger, for hvilke der tidligere er
estimeret en hysterektomirate, indgår i undersøgelsen.
Spørgeskemaer er indsamlet og præliminære analyser
foretaget.
1.1.1.7 Helbredsmæssige følgevirkninger ved hysterektomi
Formålet er at belyse de postoperative følgevirkninger
efter hysterektomi ud fra 1) oplysninger fra Landspatientregisteret,
2) et spørgeskema primært omhandlende
klimakterielle, urologiske, seksuelle og psykiske
problemer samt patientens oplevelse af livskvalitet før
og efter operation.
Materiale og metode; Ud fra et naturligt eksperiment
forsøges ved en slags pseudorandomisering etableret
to sammenlignelige behandlingsgrupper. I
perioden 1977-81 har det været muligt at identificere
geografisk afgrænsede befolkningsgrupper, som for
diagnosen carcinoma in situ cervicis uteri har fået foretaget
enten hysterektomi eller konisation. Inden
spørgeskemaet udsendes, vil gruppernes sammenlignelighed
blive vurderet ud fra præoperative registerdata.
En vurdering af gruppens sammenlignelighed
er i gang, og en artikel omhandlende metoden er under
udarbejdelse. Projektet er finansieret af Sygekassernes
Helsefond. Projektgruppe; Erik Holst, John
Philip, Rigshospitalet, Finn Kamper-Jørgensen,
Mette Madsen og Christian Roepstorff, Dansk Institut
for klinisk Epidemiologi (Anne Loft, Tavs Folmer
Andersen).
1.1.2 Cholecystektomi-projektet
1.1.2.1 Delprojekt A. Regionale variationer i anvendelse
af cholecystektomi
Formålet er at analysere variationen i befolkningsbaserede
rater for cholecystektomi inden for Danmark
for perioden 1977-81.
Materiale og metode; Datagrundlaget er tilvejebragt
ved udtræk fra Landspatientregisteret. Samtlige
kvinder, som har fået foretaget cholecystektomi i undersøgelsesperioden,
er udtrukket. Der dannes patientrekrutteringsområder,
som hver hovedsageligt
betjenes af en hospitalsafdeling, og operationsrater
estimeres for hvert område. Den statistiske analyse
baseres på en multiplikativ poisson model.
Analyser for det kvindelige materiale er færdige til
publikation, men det er besluttet at indhente tilsvarende
data for mænd og at fuldføre den samlede analyse
inden publicering. Projektet er finansieret af Sygekassernes
Helsefond. Projektgruppe; Erik Holst, TorDet
lægevidenskabelige Fakultet 419
ben Jørgensen, Bispebjerg hospital, John Philip, Rigshospitalet,
Finn Kamper-Jørgensen, Mette Madsen
og Christian RoepstorfT, Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi (Tavs Folmer Andersen, Anne Loft).
1.1.2.2 Delprojekt B. Forløbsundersøgelse af hospitalsindlæggelse
blandt cholecystektomipatienter
Formålet er at analysere forløbet af hospitalsindlæggelser
før og efter cholecystektomi samt at vurdere den
postoperative mortalitet blandt danske patienter
1977-83.
Materiale og metode: Samtlige cholecystektomerede
kvinder og mænd er identificeret gennem Landspatientregisteret
for perioden 1977-81. Samtlige hospitalsindlæggelser
for denne gruppe patienter er udtrukket
fra Landspatientregisteret for perioden 1977-83.
Ved analyserne beskrives potentielle komplikationer
og senfølger efter operationen og sættes i relation til
patientkarakteristika før operationen.
Præliminære analyser er foretaget, den endelige definition
af de specifikke komplikationer står for afslutning.
Projektet er finansieret af Sygekassernes Helsefond.
Projektgruppe: Jesper Bredesen, Torben Jørgensen,
Bispebjerg Flospital, Mette Madsen, Christian
Roepstorff, Dansk Institut for klinisk Epidemiologi
(Tavs Folmer Andersen, Anne Loft).
1.1.3 Prostatektomi-projektet
1.1.3.1 Delprojekt A. Regionale variationer i anvendelsen
afprostatektomi
Formålet er at analysere variationen i befolkningsbaserede
rater for prostatektomi inden for Danmark for
perioden 1977-90.
Materiale og metode: Datagrundlaget tilvejebringes
ved udtræk fra Landspatientregisteret. Samtlige
mænd, som er blevet prostatektomeret i perioden
1977-86, udtrækkes. Der dannes patientrekrutteringsområder,
som hver hovedsageligt betjenes af én hospitalsafdeling,
og operationsrater estimeres for hvert
område. Den statistiske analyse baseres på en multiplikativ
poisson model. Projektet er nystartet, og ansøgning
om udtræk af data indsendt i december.
1.1.3.1.1 Forløbsundersøgelse af hospitalsindlæggelse
blandt prostatektomipatienter
Formålet er at analysere forløbet af hospitalsindlæggelser
før og efter prostatektomi blandt danske patienter
1977-86.
Metode og materiale: Samtlige prostatektomerede
mænd identificeres gennem Landspatientregisteret
for perioden 1977-86. Samtlige hospitalsindlæggelser
for denne gruppe patienter udtrækkes fra Landspatientregisteret
for perioden 1977-86. Ved analyserne beskrives
potentielle komplikationer og senfølger efter
operationen og sættes i relation til patientkarakteristika
før operationen.
Projektet er nystartet, og ansøgning om udtræk fra
Landspatientregisteret afsendt i december. Projektet
er finansieret af Sygekassernes Helsefond. Projektgruppe:
Erik Holst, Henning Bay-Nielsen, Torben
Bilde og Torben Sejr, Glostrup Amtssygehus, Mette
Madsen, Christian RoepstorlT, Dansk Institut for Klinisk
Epidemiologi (Tavs Folmer Andersen).
1.1.3.2 Delprojekt B. Prospektiv undersøgelse af prostatektomipatienter
før og efter operationen
Formålet er at analysere forløbet af patienternes subjektive
symptomer, daglige funktionsevne og oplevelse
af livskvalitet før og efter operationen.
Materiale og metode: Data indsamles ved interviews
og anvendelse af spørgeskema blandt patienter
og opererende læger. Gennem analysen søges bl.a. beskrevet,
hvorledes patienternes forventede udbytte af
operationen står i relation til det faktisk oplevede
forløb.
Undersøgelsen er nystartet, og dataindsamling er
under planlægning. Projektet er finansieret af Sygekassernes
Helsefond. Projektgruppe: Erik Holst, Mogens
Trab Damgaard, Regis Blais, Copenhagen Collaborating
Center, Henning Bay-Nielsen, Torben Bilde,
Torben Sejr, Glostrup Amtssygehus (Tavs Folmer
Andersen).
1.1.4 Den somatiske sygehussektors udvikling i Danmark
1930-85
Formålet med projektet er at analysere den somatiske
sygehussektors udvikling i Danmark ved hjælp af en
registrering af alle sygehuse hvert 3. år i perioden
1918-84. Her kortlægges sygehusenes størrelse, patientantal,
antal sygedage, udgifter, ansatte i de forskellige
kategorier tillige med specialafdelingernes og
deres aktiviteter. Desuden gennemføres en analyse af
beslutningsprocesser og debatter om sygehuse. Foreløbig
er perioden 1930-45 færdigbehandlet. Det er
hensigten at belyse de motiver og forestillinger, der
ligger til grund for opbygningen af sygehusene (Signild
Vallgårda).
1.2 Børneomsorg-børnefamilier
1.2.1 Sundhedsplejerskernes besøgsarbejde i småbørnsfamilierne,
en evaluering af effekten
Undersøgelsen kan give ny viden om et endnu uudforsket
område. Formålet er at evaluere effekten af sundhedsplejerskeindsatsen
hos familier med børn i førskolealderen
med hensyn til opnåelse af mål for børnenes
sundhed og trivsel.
I undersøgelsen indgår to sammenlignelige børnegrupper
A og B. Gruppe A er alle 340 børn født i et
lokalområde i Københavns Kommune 1980. Børnene
har faet sundhedsplejerskebesøg efter behov som anbefalet
i »Sundhedsstyrelsens vejledende retningslinjer
for sundhedsplejerskeordninger 1974«. Gruppe B
420 Universitetets årbog 1986
er alle 330 børn født i et lokalområde i Københavns
Kommune i 1980. Børnene har, på grund af sundhedsplejerskemangel
i området, faet færre eller slet ingen
besøg af sundhedsplejersken.
Undersøgelsen består af to delprojekter: Delprojekt
1 er en historisk prospektiv undersøgelse. Formålet er
at sammenligne de to børnegrupper. I hvor høj grad
har børnene opnået de mål for sundhed og trivsel, der
implicit er beskrevet i Sundhedsstyrelsens vejledninger
for forældre? Hvilke ligheder/forskelle er der på de
to børnegruppers forbrug af sundhedsydelser? Af
hvem og hvornår har forældrene faet gode råd, vejledning
og henvisning til fagpersoner, hvis de havde problemer
med deres børn? Delprojekt 2 er en kvalitativ
eksplorerende undersøgelse, hvori 10 familier fra hver
gruppe er udvalgt. Familierne er interviewet, og data
er bearbejdet med det formål at belyse, hvordan forældrene
mestrede at opnå de beskrevne mål for sundhed
og trivsel for deres børn, og af hvem de fik råd, vejledning
og henvisning til fagpersoner, hvis de havde
problemer med deres barn.
Den samlede undersøgelse kan bidrage med ny viden
om effekten af sundhedsplejerskers arbejde i småbørnsfamilierne.
Sundhedsplejerskearbejdet undergår
for tiden store forandringer på forsøgsbasis, ligesom
det økonomiske grundlag for ordningen vil blive ændret
januar 1986, uden der er foretaget en evaluering
af den nuværende ordnings effekt. Det vil ikke være
muligt om blot fa år at foretage en lignende undersøgelse.
Undersøgelsen kan give anledning til opstilling
af nye teorier om sundhedsplejerskernes virksomhed,
der vil fa betydning for udviklingen af sundhedsplejerskeordningens
fremtidige mål og arbejdsmetoder.
Dataindsamlingen vil foregå løbende i perioden
15.02.86-1.03.87. Rapporten forventes at være færdig
ved udgangen af 1987. Projektet finansieres af Statens
lægevidenskabelige Forskningsråd, Dansk Sygeplejeråd,
Sygekassernes Helsefond m.fl. (Else Guldager
Christensen).
1.2.2 Helt rask? - efter kirurgisk korrektion af et lille
barns medfødte hjertefejl
Det er undersøgelsens formål at udvikle viden, der kan
danne basis for tilrettelæggelse af en sygepleje, som
kan fremme positiv adaptation i en familie efter helbredelse
af et barns langvarige sygdom. Langvarig og/
eller alvorlig sygdom hos et barn kan for en familie
medføre store vanskeligheder, som kan vedvare længe
efter, at barnet har opnået fysisk helbredelse. Vanskelighederne
synes at have sammenhæng med hele familiens
funktion. Nogle familier opnår en positiv adaptation,
men mange synes at have vanskeligheder herved.
Med en stigende udvikling af behandlingsmæssig
snilde og en deraf følgende voksende gruppe af børn,
som kan tilbydes fysisk helbredelse, må det være væsentligt
at finde frem til aspekter ved positiv adaptation,
således at man fra de »sunde« familier kan lære.
hvordan plejen af de »syge« familier bør tilrettelægges.
Undersøgelsen tager sit udgangspunkt i familier,
hvis barn i 1984 har gennemgået radikal operation for
en medfødt hjertefejl på Rigshospitalet, men resultaterne
forventes at være relevante for børn med andre
langvarige sygdomsforløb. Projektet er finansieret af
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd, Hjerteforeningen,
Lundbeck-fonden m.fl. (Else Stenbak).
1.2.3 Mødrehjælpen af 1983 - klienter, medarbejdere,
struktur. En dokumentation og evaluering af Mødrehjælpens
arbejde
En række undersøgelser af enlige forsørgere viser, at
denne gruppe må karakteriseres som særlig belastet
med hensyn til boligmæssige, økonomiske, psykiske og
familiemæssige problemer. Selv blandt bistandsklienter
i almindelighed fremtræder de enlige som en særlig
udsat gruppe. Mødrehjælpen af 1983 blev oprettet
(1983) på privat initiativ med det formål at yde en særlig
indsats over for enlige mødre for herigennem at sikre
børnene en bedre opvækst. Der er oprettet rådgivninger
i København, Odense, Århus, Ålborg og
Åbenrå. Ca. 1400 klienter benyttede Mødrehjælpen i
1984.
Formålet med dette projekt er at dokumentere og evaluere
dels Mødrehjælpens indsats over for klienterne,
dels Mødrehjælpen som eksperiment i løsningen af
sociale problemer. Et konsekutivt udvalg på 60 af
Mødrehjælpens klienter er interviewet to gange. Undersøgelsen
er finansieret af Socialstyrelsens Forsøgsudvalg
og Sygekassernes Helsefond (Anne Køppe,
Lars Iversen).
1.3 Ældreomsorg
1.3.1 Det danske sundheds- og socialvæsen og de ældre
Der er tale om den danske del af et internationalt
forskningsprojekt planlagt i EF-regie. Projektets formål
er, bredt formuleret, at undersøge de problemer,
medlemslandene møder med hensyn til at yde sundhedsmæssig
og social bistand til de ældre.
EF's forskningsråd, CRM, finansierer den internationale
koordination af projektet, herunder aflønningen
af projektets internationale leder (Raymond Illsley).
Derudover forudsættes deltagerlandene at finansiere
de nationale dele. Otte fællesmarkedslande deltager.
De otte lande er Danmark, Frankrig, Grækenland,
Holland, Irland, Italien, Storbritannien og
Vesttyskland.
Hypotesen bag det samlede projekt er, at den bestående
stærkt opdelte organisering af serviceydelser og
koncentreringen af ressourcer til behandling frem for
forebyggelse medfører en række ulemper: 1) at ressourcerne
anvendes ineffektivt, 2) at det giver vanskeligheder
at overføre patienter mellem forskellige behandlingssystemer
og 3) at denne organisatoriske og
Det lægevidenskabelige Fakultet 421
professionelle opsplitning forårsager en mangel på
fleksibilitet i planlægning og levering af ydelser.
Den samlede problemstilling belyses ved at der
samtidigt gennemføres tre beslægtede forskningsprojekter:
1. forskning om det forebyggende aspekt, d.v.s. hvilken
støtte er nødvendig for at ældre kan fastholde
deres uafhængighed,
2. forskning om den organisatoriske opbygning af servicesystemer
med det formål at beskrive positive og
negative kendetegn ved disse systemer og herunder
beskrive de ældre patienters og klienters samspil
med systemerne,
3. de sundhedspolitiske aspekt, d.v.s. en beskrivelse
og en analyse af, hvorledes sundheds- og socialpolitikken
på dette område formuleres, besluttes og virker
i praksis. Det er særligt samspillet mellem socialpolitikken
og sundhedspolitikken på det lokale
og statslige niveau, der interesserer i dette punkt.
Man må forvente, at hvert system skaber sine særlige
fordele og problemer. Når man sammenligner de
nationale systemer, kan man derfor få en fornemmelse
af de fordele og ulemper, der vil være sandsynlige, hvis
man nationalt ændrer sin politik eller servicestruktur.
På denne måde kan dette tværnationale projekt i en vis
forstand være en erstatning for egentlige eksperimentelle
omorganiseringer af servicesystemerne.
Man forestiller sig ikke, at det ene lands løsninger
kan overføres direkte til det andet lands. Men projektet
vil kunne give bedre forståelse for de følger, som en
alternativ strukturering af servicesystemet vil give.
1.3.1.1 Ua fhængighed i alderdommen
Projektet er en survey-undersøgelse af et repræsentativt
udsnit af ældre om deres fysiske, mentale og sociale
funktion, deres helbredsproblemer, deres psykologiske
og sociale tilpasning til akut og kronisk sygdom,
deres brug af serviceydelser og af uformel hjælp samt
opdukkende problemer i dagligdagen. Den samme population
genundersøges et år efter. Oplysninger om
sociale og sygdomsmæssige begivenheder i observationsperioden
kan derved relateres til baseline data og
til benyttelse af sundheds- og socialvæsen. Survey-undersøgelsen,
som er gennemført oktober til november,
omfatter 1850 repræsentativt udvalgte ældre over 70
år i fire lokalområder med forskellig urbaniseringsgrad
(Erik Holst, Bjørn E. Holstein).
1.3.1.2 Blokering og samspil i servicesystemer
Ved planlægningen af det samlede forskningsprogram
blev gruppen opmærksom på, at der i hvert af medlemslandene
optræder forskellige blokeringer eller flaskehalse
i samspillet mellem forskellige servicesystemer.
Dette gælder både visitationsfasen, overføringen
fra den ene behandlingsform til den anden og udskrivning.
Sådanne udtryk for diskontinuer hjælp findes på
mange niveauer og i mange former. Dette studie skal
beskrive visitation til, bevægelser imellem og samspil
imellem delsystemer i social- og sundhedsvæsenet.
Undersøgelsen skal dokumentere indgangskriterier,
skal beskrive hvem, der »åbner« eller »lukker« veje
ind i, imellem, og ud af servicesystemerne, og den skal
dokumentere eventuelle blokeringer og diskontinuerte
behandlings- og bistandsforløb. Undersøgelsen skal
beskrive disse forhold set fra to sider: dels fra patienternes/
forbrugernes synspunkt, dels fra et systemsynspunkt.
Det er aftalt, at vi i Danmark i særlig grad bør interessere
os for følgende fire »nøglepunkter« i sundhedsog
socialvæsenet:
1. visitation til plejehjem og beskyttede boliger
2. udskrivning aflangvarigt hospitalsindlagte
3. visitation til hjemmepleje
4. henvisning til sygehusindlæggelse.
Undersøgelsen omfatter dels en statistisk beskrivelse
af forbruget af ydelser for den i delprojekt 1 beskrevne
population igennem ét år, dels et detailstudie af ca.
240 sager belyst ved interviews med ældre og deres
nøglepersoner.
Projektet udføres i samarbejde med Gert Almind,
Institut for almen Medicin (Erik Holst, Bjørn E. Holstein).
1.3.1.3 Sundheds- og socialpolitikken i praksis
Projektet er et studium af sundheds- og socialpolitikkens
virkning i praksis. Undersøgelsen omfatter et studium
af, hvorledes man formulerer politik for ældres
adgang til serviceydelser samt hvorledes disse politikker
fungerer i praksis. Dette projekt forudsættes gennemført
hovedsagelig på baggrund af dokumentarisk
materiale (love, regler, betænkninger, regnskaber,
o.s.v.) samt en kritisk gennemgang af eksisterende
evalueringsforskning. Desuden påtænkes det suppleret
med interviews med nøglepersoner.
Projektet finansieres af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, Sygekassernes Helsefond og Fonden
af 1870. Projektet udføres i samarbejde med professor
Bent Rold Andersen, Amternes og kommunernes
Forskningsinstitut (Erik Holst).
1.3.2 Forsknings- og forsøgsvirksomhed i primær sundhedstjeneste
vedrørende forløbet af sygdom blandt ældre i
egen bolig
Formålet med projektet har været 1) at producere viden
om forløbet af sygdom blandt ældre og faktorer associeret
med sygdomsforløb (sociale, psykologiske,
behov, helbredsforhold), og 2) at forbedre ældreforsorgen
i forsøgskommunen Holbæk.
Projektet omfatter fem delprojekter, A) 75-årige
som bliver akut syge, B) 70-årige som udskrives fra sygehus
og c) 70-årige på venteliste til sygehus. Hver af
disse personer besøges mindst to gange med henblik
på interview om sygdomsforløb m.v.
Delprojekt D) Samarbejde i forbindelse med ud422
Universitetets årbog 1986
skrivning af ældre, en enqueteundersøgelse blandt alment
praktiserende læger, hjemmesygeplejersker og
hjemmehjælpere om samarbejdet mellem disse faggrupper
vedrørende 225 konsekutivt udskrevne 70-årige,
herunder kontakt mellem sygehuset og de nævnte
faggrupper. Delprojekt E) 70-åriges forventninger og
ønsker til almen praksis. Undersøgelsens resultater
formidles løbende ved videreuddannelsen i almen medicin,
ved efteruddannelseskurser for hjemmesygeplejersker,
grundkurser for hjemmehjælpere samt ved
medicineruddannelsen. Den afsluttende forskningsrapport
samt flere artikler publiceres i 1986 og
1987.
Projektet er finansieret af Det kommunale Momsfond
og Sygekassernes Helsefond. Projektet gennemføres
i samarbejde med Gert Almind, Institut for almen
Medicin og hjemmesygeplejerske Birgit Skovgaard
Larsen, Holbæk Kommune (Bjørn E. Holstein).
1.3.3 Fysisk, psykisk og social funktionsevne i en ældre
population
Projektets formål er at kortlægge de ældres funktionsevne
ud fra en samlet vurdering af deres fysiske, psykiske
og sociale forhold, at beskrive karakteristiske sammenhænge
mellem de ældres funktionsevne og deres
fysiske, psykiske og sociale forhold.
Materiale og metode: Som led i 70-års undersøgelsen
i 1984 i Glostrup blev der af projektlederen foretaget
hjemmebesøg hos 734 ud af de 804 deltagere. På
hjemmebesøget blev der foretaget interview om sociale
forhold samt udarbejdet vurdering af de ældres
funktionsevne. Funktionsvurderingen omfattede de
ældres evne til at udføre både de daglige basale aktiviteter
(PADL) og de mere udadrettede aktiviteter, som
er med til at give livet indhold.
Der er foretaget supplerende telefoninterviews med
ikke-deltagerne. Der er foretaget kodning og indlæsning
af alle data. Fejlretning af sociale data er i afslutningsfasen.
Der er foretaget grundige litteraturstudier.
Projektet er finansieret af Den lægevidenskabelige
Forskningsfond ved Region 3, Ergoterapeutforeningens
Forskningsfond, Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd (Kirsten Avlund Frandsen).
1.3.4 Egenomsorg og social støtte blandt ældre - et forsøg
i en kommune
Dette gerontologiske projekt i et lokalsamfund omfatter
to dele. Forskningsdelen af projektet beskriver
sundhedsvaner og reaktioner på sygdom hos personer
over 45 år i forhold til deres livssituation med speciel
henblik på deres sociale støtte og selvopfattede problemer.
Data er indsamlet på baggrund af interviews af
en tilfældig stikprøve i Holbæk Kommune.
Ved analysen af data fra dette projekt blev der identificeret
to helt forskellige profiler af sundheds- og sygdomsadfærd
hos mænd og kvinder. En delanalyse har
drejet sig om sociale netværks indflydelse på sundheds-
og sygdomsadfærd. Projektets anden fase, der
nu er under udførelse, indebærer anvendelsen afforskningsresultaterne
til kvalitetsforbedring af den sundhedsmæssige
og sociale service over for ældre og bedre
udnyttelse af personalet.
En del analysearbejde blev udført i samarbejde med
M. Haug, professor i sociologi. Case Western Reserve
University, USA. De foreløbige analyser er igangsat.
Projektet er finansieret af Sygekassernes Helsefond
og Det kommunale Momsfond (Kathryn Dean).
1.3.5 The Kellogg International Program on Health
and Aging
Formålet med dette internationale projekt er at fremme
autonomi og uafhængighed blandt ældre. Metoden
er at danne internationale og tværfaglige grupper
af ældreeksperter inden for snævert afgrænsede felter
og finansiere disse gruppers møder. Hver gruppe forventes
at frembringe et produkt, som bidrager til fornyelse
inden for det helbredsrelaterede emne, den arbejder
med, f.eks. ved at samle ny viden og »oversætte
« den til praktisk brug. Produktet kan være artikler,
en rapport, et internationalt symposium, konsulentvirksomhed,
undervisningsmateriale eller undervisningsprogrammer.
Projektet ledes af Erik Holst, og Harold Johnson,
dean, School of Social Work, University of Michigan i
Ann Arbor.
Hidtil er dannet tretten projektgrupper, heraf følgende
med dansk deltagelse:
a) The role of Professionals in Improving Late-life
Health Behavior. Gruppens formål at tilpasse bestående
viden om ældres sundheds- og sygdomsadfærd til
praktisk anvendelse i forskning, undervisning og praksis.
Fra dansk side deltog forskningsmedarbejderne
Kay Dean og Bjørn E. Holstein og fra USA deltog professor
Tom Hickey, School of Public Health, University
of Michigan, Ann Arbor. Gruppen har bl.a. redigeret
en monografi om emnet, udgivet i England i 1986.
b) Promoting Independence among Elderly Persons
»At Risk« of Institutionalization: The Role of
Family Physicians and General Practitioners. Formålet
med denne gruppe var at undersøge familielægens
rolle med hensyn til at hjælpe gamle med at bevare deres
uafhængighed. Fra dansk side deltog Gert Almind,
fra USA deltager Charles B. Freer, M. D., assistant
professor, Dept. of Family Practice, Medical School,
University of Michigan, Ann Arbor, samt professor
Greg Warshaw, University of Rochester. Fra Storbritannien
deltog J. A. Muir Gray, medical officer, Oxford.
Gruppen har publiceret en del artikler fra projektet
i 1985 samt udgivet deres hovedrapport i et supplementum
til Danish Medical Bulletin.
c) Alzheimer's Disease: Diagnosis, Treatment and
Supporting of the Family. Denne gruppe havde som
Det lægevidenskabelige Fakultet 423
formål at gennemgå og vurdere den eksisterende viden
om Alzheimers sygdom og andre former for tidlig demens,
samt at vurdere den kliniske praksis og øvrige
serviceydelser til patienter og deres pårørende i en
række forskellige lande. På denne baggrund kan man
undersøge, hvorledes denne viden kan komme patienter,
pårørende og professionelle til gode.
Fra dansk side deltog overlæge Vagn Aage Porsman,
Tranehaven, Gentofte, og fra amerikansk side
Roger M. Morell, M. D., Ph. D., Veterans Administration
Medical Center, Allen Park, Michigan.
Gruppen har bl.a. redigeret et særnummer af Danish
Medical Bulletin om emnet, som udkom i 1985.
d) Hearing Aids: Formålet med denne gruppes arbejde
var at udvikle nye metoder til at bestemme konsekvenserne
af høretab for ældres velbefindende og
funktionsevne og derefter at anvende denne viden i det
kliniske arbejde. Gruppen har især arbejdet med at
fastslå psykologiske mekanismers kompenserende eller
forværrende virkning på objektiv hørehandicap.
Gruppen har været rent dansk og omfattet overlæge,
dr.med. Gerhard Salomon samt psykologerne Marianne
Jagd og Vibeke Vestager, Københavns Amts
Sygehus Gentofte. Gruppen har afholdt et internationalt
symposium om emnet i Washington D.C. i 1985
og er ved at publicere en samlet fremstilling af den nyeste
viden på dette område.
e) Prevention of Falls: Gruppen har sat sig for at
vurdere forskellige strategier for forebyggelse af fald
med deraf følgende collum femuris fraktur. På baggrund
af denne vurdering vil gruppen fremkomme
med anbefalinger til fremtidig forskning og praksis.
Fra dansk side deltager overlæge, dr.med. Jørgen
Worm Petersen, Københavns Amts Sygehus Gentofte,
fra England professor Bernard Isaacs, Birmingham,
og fra USA Dr. Robert Andrus, University of
Michigan, Ann Arbor. Publikation undervejs.
f) The Organisation of Psychiatric Care for the Elderly:
Denne gruppe har besøgt forskellige typer af
psykiatriske pleje- og behandlingsinstitutioner i syv
europæiske lande. Den er ved at udarbejde en rapport,
som opsummerer erfaringerne fra denne studietur og
fremlægger anbefalinger. Gruppen ledes af professor
Franz Baro, universitetet i Leuven, Belgien. Fra dansk
side har overlæge, dr.med. Johannes Nielsen, Risskov,
deltaget. Publikation undervejs.
g) Quality Assurance in Long-Term Care; Denne
gruppes mål er at definere kriterier for kvalitetspleje i
ældreinstitutioner. Gruppen har deltagere fra seks
lande og fra mange faggrupper. Den ledes af professor
John Iropman, School of Social Work, University of
Michigan, Ann Arbor. Fra dansk side deltager forskningschef,
professor Bent Rold Andersen, AKF, og
forstander cand.psyk. Knud Ramian, Katrinebjergcentret,
Århus. Gruppen har afholdt et internationalt
symposium om emnet i Holland i januar. Publikation
undervejs.
Det samlede projekt finansieres af The Kellogg
Foundation, U.S.A. (Erik Holst).
1.4 Sundhedsøkonomi
1.4.1 Honorerings systemets betydning for lægeadfærd i
almen praksis
Projektet har til formål at vurdere, hvorledes en overenskomstændring
for almen praksis i København vil
påvirke de alment praktiserende lægers adfærd. Københavns
praktiserende læger har pr. 1.04.1987 opsagt
den gældende overenskomst med henblik på at
opnå en ordning med øget vægt på ydelseshonorering
svarende til overenskomsten for det øvrige land. Derved
åbner der sig muligheden for at studere forholdene
i samme geografiske område under to forskellige honoreringssystemer.
Ved hjælp af kontaktregistrering før og efter ændringen
indsamles data om henvendelsesproblemer,
ydelser og henvisninger i et antal praksis i København.
Undersøgelsen gennemføres i et samarbejde med
Forskningsenheden for almen Praksis, Institut for almen
Medicin, Københavns Universitet, og Netherlands
Institute of Primary Health Care (Allan Krasnik,
Gavin Mooney).
1.4.2 Ressourcefordeling og variationer i sundhedsvæsenets
aktiviteter
Formålet er at belyse i hvilket omfang fordelingen af
hospitalsvæsenets ressourcer kan forklare de regionale
variationer i aktivitetsniveauet.
Materiale og metode: Tilgængelige data om ressourcefordelingen
(hospitalssenge, læger etc) på de
enkelte hospitalsafdelinger sættes i relation til de tidligere
indsamlede oplysninger om operationsrater for
hysterektomi, cholecystektomi og nyresten. Dataindsamling
påbegyndes januar. Projektet er finansieret af
World Health Organization/EURO. Projektgruppe:
Tavs Folmer Andersen, Anne Loft (Gavin Mooney).
1.5 Sundhedsprofessionerne
1.5.1 Kvindelige og mandlige lægers forskningsmotivation
og forskningsvilkår i Danmark
1.5.1.1 Formålet er at belyse og sammenligne kvindelige
og mandlige lægers forskningsmotivation og -vilkår
i relation til sociale og arbejdsmæssige forhold, så
som børn, børnepasning, arbejdsforhold hjemme og
på arbejdsplads etc.
Materiale og metode: Der er udsendt spørgeskema
til alle kvindelige læger i Danmark (2900) samt til 600
repræsentativt udvalgte mandlige læger. Disse analyseres
for, hvorledes forskningsmotivation og -vilkår er
forskellige for mænd og kvinder. Der foretages sammenligning
mellem sociale og arbejdsmæssige vilkår
og forskningen.
424 Universitetets årbog 1986
Projektansvarlige: Registreringsgruppen, Gruppen
for medicinsk kvindeforskning: Kirstine Borum, Pernille
Stage, Kirsten Sølvsten, Kirsten Schmidt, Bente
Danneskiold-Samsøe, Susy Mikkelsen. Projektet er finansieret
af Det Classenske Fideicommis.
1.5.1.2 Det er projektets formål at foretage en kvalitativ
og kvantitativ analyse af kvindelige lægers forskning,
såvel igangværende som afsluttet.
Materiale og metode: Der er udsendt spørgeskema
vedrørende publiceret og igangværende forskning til
alle kvindelige læger i Danmark. Medicinsk kvindeforskning
udvælges. Der udarbejdes en systematik og
et klassifikationssystem. Der udarbejdes en bibliografi.
Projektet er delvis finansieret af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd.
Projektansvarlige: Registreringsgruppen, Gruppen
for medicinsk kvindeforskning: Kirstine Borum, Pernille
Stage, Kirsten Sølvsten, Kirsten Schmidt, Bente
Danneskiold-Samsøe, Susy Mikkelsen.
1.5.2 Medicinstuderendes sociale baggrund, erhvervsarbejde
og holdninger til studiet
Ved introduktionsforelæsningen i samfundsmedicin i
februar og september 1984 og 1985 er gennemført enqueteundersøgelser
blandt medicinstuderende, immatrikuleret
i 1984 og 1985.
Undersøgelserne, der er afsluttet i 1986, har haft til
formål dels at belyse de studerendes sociale baggrund,
erhvervsarbejde og holdninger til studiet, dels at belyse
kønsspecifikke forskelle med hensyn til forventninger
til studiet og beskæftigelsen efter studiet.
Undersøgelserne er udført i samarbejde med Jan
Helge Larsen, Institut for almen Medicin (Mogens
Trab Damsgaard, Lars Iversen, Mette Kringelbach,
Ole Olsen).
1.6 Medicinsketik
1.6.1 Analyse af medicinsk etiske deklarationer
Projektet har tre formål: 1) at beskrive det etiske
grundlag, der er forudsætningen for udarbejdelse af
»checklisten«, 2) at studere den lægefaglige proces,
hvorved retningslinjerne er blevet etableret (som
f.eks. Declaration of Helsinki, Recommendations Guiding
Physicians in Biomedical Research Involving
H uman Subjects), 3) at foretage undersøgelser af de
forandringer, der indgår i etableringen og revisionen
af gældende etiske normer for læger (Patricia Sohl).
2. Levevilkår og helbredsforhold
2.1 Arbejdsmiljø og helbred
2.1.1 Arbejdsmiljø og helbred i slagteribranchen
Projektets formål er at belyse sammenhængen mellem
arbejdsmiljø og helbredsforhold blandt danske slagteriarbejdere.
Blandt arbejdsmiljøfaktorerne lægges
der specielt vægt på arbejdstempo, monotoni, maskinstyring,
klima og støj. De helbredsforhold, der
belyses, er først og fremmest symptomer i bevægeapparatet
samt psykiske og psykosomatiske symptomer.
Undersøgelsen benytter sig af forskellige metoder,
herunder spørgeskemametode, deltagerobservation,
litteraturgennemgang og analyser af dokumentarmateriale.
Den vigtigste del af undersøgelsen er spørgeskemaundersøgelsen,
som baseres på besvarelser fra
4.828 arbejdere (svarprocent: 83).
Spørgeskemaerne indeholder spørgsmål om arbejdsforhold,
familieforhold og helbredsforhold. Undersøgelsens
samlede resultater er rapporteret i bogen
»Slageriarbejde« samt den populære udgave »Fokus
på slageriarbejderne«.
Datamaterialet er i løbet af 1984 og 1985 blevet indgående
analyseret ved hjælp af multivariate analyseteknikker
i samarbejde med Bendix Carstensen, Statistisk
Forskningsenhed, Københavns Universitet, og
Svend Kreiner, Danmarks pædagogiske Institut. Der
er i denne forbindelse færdiggjort en artikelserie på 5
artikler, der er blevet publiceret i Ugeskrift for Læger i
løbet af 1984 og 1985. I 1987 og 1988 vil yderligere to
artikler blive publiceret.
Undersøgelsen er finansieret af Arbejdsmiljøfondet
og Københavns Universitet (Tage Søndergård Kristensen).
2.1.2 Arbejdsmiljø og hjerte/karsygdomme
Formålet med projektet: »Arbejdsmiljø og hjerte/
karsygdomme« er: I) at opspore, indsamle, vurdere
og referere den videnskabelige epidemiologiske litteratur
vedrørende sammenhængen mellem arbejdsmiljø
og hjerte/karsygdomme, 2) på grundlag heraf
at udforme forslag til, hvorledes man i de igangværende
danske forløbsundersøgelser på området kan
inddrage arbejdsmiljømæssige faktorer på linje med
andre risikofaktorer. Hjerte/karsygdomme er skyld i
ca. halvdelen af de årlige dødsfald i Danmark og i
flere andre industrialiserede lande. En række undersøgelser
har påvist, at der er stor forskel på disse
sygdommes hyppighed i forskellige fag og erhverv.
Disse forskelle i sygelighed og dødelighed mellem erhvervene
kan kun delvis forklares af livsstilfaktorer
så som rygning, kostvaner, blodtryk m.v. På grundlag
af udenlandske forskningsresultater må det formodes,
at arbejdsmiljøet er en medvirkende årsag til
hjerte/karsygdomme. Der findes imidlertid ingen
oversigt over forskningen på området. En samlet
oversigt over dette projekts resultater vil blive publiceret
i 1987.
Projektet er finansieret af Arbejdsmiljøfondet (Tage
Søndergård Kristensen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 425
2.1.3 Betydningen af arbejdsbetinget stress for kredsløbssygdomme
og risikofaktorer
I den udenlandske kardiovaskulære forskning har der
i de senere år været stigende interesse for sammenhængen
mellem psykosociale faktorer og kredsløbssygdomme,—
specielt iskæmisk hjertesygdom. Et af de
områder, der har påkaldt sig speciel interesse, er sammenhængen
mellem arbejdsbetinget stress og risikoen
for hjerte/karsygdomme.
Formålet med dette projekt er at undersøge sammenhængen
mellem stressbelastninger i arbejdet og
kardiovaskulære risikofaktorer samt hyppigheden af
hjerte/karsygdomme. I forbindelse med de igangværende
befolkningsundersøgelser i Glostrup indkaldes i
1986/87 1600 mænd og kvinder i alderen 30-60 år. Disse
personer bliver undersøgt og interviewet, og det er
planen, at de skal følges i 5 og 10 år med henblik på
registrering af kredsløbssygdomme.
Projektet er en del af WHO's internationale MONICA-
projekt (Monitoring of Trends and Determinants
in Cardiovaskular Diseases), som startede i
1982.
Undersøgelsen er finansieret af Arbejdsmiljøfondet
og gennemføres i samarbejde med Bo Netterstrøm,
Arbejdsmedicinsk Klinik ved Rigshospitalet og Befolkningsundersøgelserne
ved KAS, Glostrup (Tage
Søndergård Kristensen).
2.2 Arbejdsophør, arbejdsløshed og helbred
2.2.1 Helbredsforhold blandt afskedigede værftsarbejdere
En 3-årig forløbsundersøgelse gennemføres med det
formål at belyse sociale og helbredsmæssige følger af
arbejdsløshed i forbindelse med lukningen af Helsingør
Værft. De helbredsmæssige følger er først og fremmest
hjerte-karsygdomme, psykosomatiske symptomer,
psykiske symptomer samt familiemæssige problemer.
Endvidere bliver beskæftigelsen for den enkelte
ansatte kortlagt.
Som kontrolgruppe indgår 450 ansatte ved Dannebrog
Værft i Århus, som var ansat ved værftet i 1982.
Alle har faet tilsendt et spørgeskema om beskæftigelsesforhold,
helbred m.v., i november 1983, 1984 og
1985. Undersøgelsespopulationen følges endvidere i
en række registre vedrørende beskæftigelse, hospitalsindlæggelser,
førtidspensionering og dødelighed i perioden
for 1979-85.
Undersøgelsen gennemføres i samarbejde med lektor,
cand.med. Svend Sabroe, Socialmedicinsk Institut,
Aarhus Universitet. Undersøgelsen vil være afsluttet
i 1987, og der vil blive publiceret løbende rapporter
om undersøgelsens forløb i 1987. Som et led i
projektet er der et samarbejde med Institut for erhvervs-
og samfundsforskning. Handelshøjskolen i
København, der gennemfører Phønix-projektet, der
belyser Helsingørregionens erhvervsstruktur og arbejdsmarked
med henblik på at vurdere følger aflukningen
af værftet. Der er som et led i dette samarbejde
udgivet en bog om virksomhedslukninger i Norden.
Undersøgelsen finansieres af Statens lægevidenskabelige
og samfundsvidenskabelige Forskningsråd, Sygekassernes
Helsefond og Københavns og Aarhus
Universitet (Lars Iversen).
2.2.2 Dødelighed blandt arbejdsløse
I samarbejde med Statistisk Forskningsenhed og Danmarks
Statistik gennemføres en multivariat analyse af
dødeligheden 1970-80 blandt erhvervsaktive personer,
der var arbejdsløse ved folketællingen i 1970.
Datamaterialet er fra Danmarks Statistiks erhvervs-
og dødelighedsregister. Den multivariate analyse
inddrager variable som køn, alder, fag/erhverv,
civilstand, region, boligforhold og regional arbejdsløshed.
I projektgruppen indgår fuldmægtig Otto Andersen,
Danmarks Statistik, Niels Keiding, Per Kragh
Andersen, Statistisk Forskningsenhed (Lars Iversen).
2.2.3 Senvirkninger af erhvervsbetinget organisk hjerneskade
hos malere
Formålet er at belyse helbredsmæssige, sociale og beskæftigelsesmæssige
konsekvenser samt samfundsmæssige
omkostninger af erhvervsbetinget organisk
hjerneskade hos malere.
Undersøgelsespopulationen består af malere, som i
kalenderåret 1981 -85 har fået diagnosticeret erhvervsbetinget
organisk hjerneskade ved undersøgelse på arbejdsmedicinske
klinikker eller ved neurologisk speciallægeundersøgelse,
og som er registreret i Malerforbundet
som opløsningsmiddelskadede. Der er etableret
en kontrolgruppe bestående af erhvervsaktive malere,
som ikke har faet diagnosticeret hjerneskade.
Den samlede undersøgelsespopulation består af 533
malere, hvoraf 2/3 indgår i sammenligningsgruppen.
Undersøgelsen er gennemført som en spørgeskemaundersøgelse.
I foråret 1986 udsendtes et spørgeskema
vedrørende følgende forhold: erhvervsmæssig
baggrund, økonomi, væsentlige ændringer i levestandard,
beskæftigelse, socialt netværk, fritidsaktiviteter,
boligforhold, medicin- og alkoholforbrug, helbredssymptomer
og forbrug af ydelser fra sundhedsvæsen.
Projektet forventes afsluttet marts 1987. Undersøgelsen
udføres i samarbejde mellem læge Hans Klausen,
Arbejdsmedicinsk Klinik, Rigshospitalet (Lars Iversen).
2.2.4 Varig hjælp - velfærdssamfundets fattighjælp
Varig hjælp efter bistandsloven blev ved lovens vedtagelse
forudsat anvendt i meget sjældne tilfælde, men
antallet af modtagere af varig hjælp har vist en eksplosiv
stigning i de senere år. Varig hjælp er tilsyneladende
ved at overtage samme funktion som tidligere tiders
fattighjælp. Danmarks Statistik har i sit bistandslov426
Universitetets årbog 1986
system en række oplysninger om udbredelsen og fordelingen
af varig hjælp samt om modtagerne af varig
hjælp.
Formålet med projektet er, gennem anvendelse af
oplysninger i Danmarks Statistik, at skabe en platform
af statistisk basisviden om denne socialpolitiske
foranstaltning med henblik på en socialmedicinsk beskrivelse
og vurdering (Bjørn E. Holstein).
2.3 Levevilkår og helbred
2.3.1 Spontane aborter i Danmark
Sammenhængen mellem miljøfaktorer og reproduktionsskader
udgør for øjeblikket et væsentligt interesse
område inden for reproduktionsepidemiologien. Der
foretages således et stigende antal undersøgelser af
sammenhængen mellem erhvervsmæssig eksposition
og spontane aborter og misdannelser, og i mange
lande etableres national epidemiologisk overvågning
heraf. Også den regionale variation af forskellige misdannelser
har været systematisk belyst, mens der ikke
er gennemført tilsvarende undersøgelser af de spontane
aborters geografiske forekomst.
I det her beskrevne projekt tilstræbes en systematisk
deskriptiv epidemiologisk undersøgelse af de hospitaliserede
spontane aborters regionale forekomst i
Danmark i årene 1978-84.
Vi arbejder i øjeblikket med — på grundlag af samkøring
af 3 registre - at oparbejde en database omfattende
samtlige kendte graviditeter i Danmark 1978-
84. På grundlag heraf beregnes for hver enkelt af landets
kommuner den relative hyppighed af spontan abort,
hvorefter dette »Danmarkskort« gøres til genstand
for en nærmere analyse.
Projektet er finansieret af Indenrigsministeriets
Sundhedspulje, Statens lægevidenskabelige Forskningsråd,
Den lægevidenskabelige Forskningsfond,
Roskilde Amt (Lone Schmidt, Jens Modvig).
2.3.2 Teenage-aborter, en dansk longitudinal undersøgelse
Dette projekt vil anvende forskellige nationale personbaserede
befolknings- og sundhedsregistre i Danmark
for at afprøve hypoteser om effekten af ikke-gennemførte
graviditeter blandt unge sammenlignet med gennemførte
graviditeter og aldrig gravide i samme aldersgruppe.
Det nødvendige datamateriale tilvejebringes ved at
foretage longitudinelle udtræk fra CPR-registret, fødsels*,
abort- og landspatientregistret samt andre nationale
registre for hver af de ca. 14.000 kvinder født i
1963 i den femårige periode fra de fyldte 15 år i 1978 til
de fyldte 19 år. De ca. 14.000 teenagere, som oplevede
en graviditet mellem 1978 og 1983, vil blive sammenlignet
efter fertilitetsmønster samt med gruppen af ikke-
gravide teenagere.
De uafhængige variable er de forskellige graviditetsudfaldsgrupper.
Kontrolvariable er civilstand, paritet,
teenage-alder, maternal teenage-graviditet, socioøkonomisk
status og statsborgerskab. De afhængige
variable studeres som effekten i fire hovedområder af
projektet: 1) reproduktiv sundhed, 2) psykiatrisk/
psykologisk sundhed, 3) social status og uddannelse,
4) økonomisk og beskæftigelsesmæssig status.
Efter udvikling af kohorten og identifikation afgraviditetshyppigheden
og -mønster vil der blive udarbejdet
profiler, og konsekvenser vil blive søgt identificeret
ved hjælp af clusteranalyser og logistiske regressionsanalyser.
Det er hensigten at kunne opnå en nøjagtigere
vurdering af spontane aborter ved brug af
sammenkoblede data.
Projektet er pr. september placeret i Sundhedsstyrelsens
regie. Projektet er finansieret afThe US National
Institute of Child Health and Development, Center
for Population Research, Washington, DC, USA
(Steven D. Spåner).
2.3.3 Socialt netværk og sundhed
Dette projekt er et dansk delprojekt i en international
undersøgelse af betydningen af psykosociale faktorer
for sygelighed og dødelighed. Formålet med forskningsprojektet
er at skabe større klarhed over virkningsmekanismen
bag den veldokumenterede sammenhæng
mellem socialt netværk/social støtte og helbredsvariabler
(sygelighed, funktionsevne, dødelighed).
Det er hensigten at analysere samspillet mellem
to variabelsæt, psykosocial støtte og sygdoms- og
sundhedsadfærd (forebyggende adfærd, reaktion på
sygdom, stresskontrol) og vurdere, hvorledes disse variabelsæt
i forening eller hver for sig påvirker udviklingen
i helbred og funktionsevne.
Datagrundlaget er tre befolkningsundersøgelser i
henholdsvis Danmark, Finland og U.S.A., som blev
fundet velegnede til formålet i et WHO-projekt, hvis
formål var at vurdere den aktuelle viden på området.
Der gennemføres parallelle sekundære analyser af de
tre datasæt samt tværnationale sammenligninger.
Projektet er godkendt i Finland og U.S.A. og forventes
at opnå økonomisk støtte i Danmark (Kathryn
Dean, Erik Holst).
3. Sundheds- og sygdomsadfærd og sundheds pædagogik
3.1 Sundhedsadfærd blandt skolebørn
Projektet er den danske del af et af WHO igangsat og
koordineret internationalt forskningsprojekt omfattende
ni øst- og vesteuropæiske lande. Den internationale
koordinering varetages af lektor Leif Aarø, Bergens
Universitet.
Hovedformålet med undersøgelsen er at producere
viden om skolebørns helbredsrelaterede adfærd, særligt
rygevaner, alkoholforbrug, mundhygiejne, soveog
spisevaner, motion, brug af bilbælte og selv-medicinering.
I den danske del af projektet har vi yderligere
Det lægevidenskabelige Fakultet 427
indsamlet data om sociale kontakter og socialt netværk,
selvagtelse, fritidsaktiviteter, selvvurderet helbred
og selvvurderet skolepræstation, m.v.
Et andet formål med forskningsprojektet er at udvikle
og standardisere måleinstrumenter vedrørende
sundhedsadfærdsforskning og at fremskaffe informationer
til brug for planlægning af sundhedsformidling i
skolen. Det er planen at gentage den internationale
dataindsamling hvert andet eller hvert tredje år.
I Danmark foregik dataindsamlingen for første delundersøgelse
i vinteren 1984/85. Den omfattede 682
skoleelever på femte, syvende og niende klassetrin,
som besvarede det internationalt udviklede og standardiserede
spørgeskema. Fem dansksprogede artikler
er antaget til publicering (om selvvurderet helbred,
livsstil, rygevaner og sundhedsadfærd generelt), ligesom
de danske data vil indgå i de internationale publikationer
fra projektet. Anden runde af dataindsamlingen
planlægges gennemført i vinteren 1986/87 med op
til 3000 skoleelever.
Studiet gennemføres i samarbejde med direktør, lægejens
Mathiesen, Komitéen for Sundhedsoplysning,
og dr.med. Karsten Kaas Ibsen, Københavns Amts
Sygehus, Flerlev. Projektet er finansieret af Kræftens
Bekæmpelse (Hirobumi Ito, Bjørn E. Holstein).
3.2 Sundheds pædagogik i Norden
Under Nordisk Ministerråd er i 1983 etableret et fællesnordisk
projekt, Sundhedspædagogik i Norden, hvis
formål er at udvikle og afprøve en model for fælles nordisk
udvikling af sundhedspædagogik i grundskolen i
form af nationale kurser for personer involveret i børns
skoleforløb. Projektet administreres i Danmark under
Forebyggelsesrådet med en fællesnordisk styringsgruppe
som overordnet ledelse og konsulent Thomas
Hauger som administrativ leder. Projektets første fase,
afholdelsen af et nordisk seminar med nedsættelse af
nationale projektgrupper, blev afviklet i april 1984.
I projektets anden fase er udarbejdet en fælles nordisk
ramme for de nationale kurser, og kursusmodeller
er med udgangen af 1983 under konstruktion i de fem
deltagende lande. Tredje fase bestod i afprøvning af de
nationale kurser. Derefter blev det samlede projekt evalueret
i fase 4 i 1985. Hirobumi Ito er tilknyttet det
samlede nordiske projekt som evaluator. Endelig evalueringsrapport
er under udarbejdelse og vil blive offentliggjort
foråret 1987.
Projektet er finansieret af Forebyggelsesrådet, Indenrigsministeriet
(Hirobumi Ito).
3.3 Befolkningens viden om AIDS
Dette forskningsprojekt gennemføres i samarbejde
med professor, lic.med. Jørn Olsen, Socialmedicinsk
Institut ved Aarhus Universitet, overlæge Henrik
Zoffmann og læge Kirsten Schmidt, Statens Seruminstitut,
og læge Eva Hammershøy, Sundhedsstyrelsen.
Formålet er at kortlægge den danske befolknings viden
om AIDS, herunder sygdommens udbredelse,
smittekilder, risikogrupper og forebyggelse. Formålet
er også at beskrive, hvorledes viden om AIDS er fordelt
i grupper med forskellige sociale, geografiske og
demografiske kendetegn, således at befolkningsgrupper
med særlig høj og særlig lav viden kan identificeres.
En sådan viden anses for nødvendig for effektiv
planlægning af yderligere folkeoplysning om AIDS,
Materiale og metode: Undersøgelsen gennemføres
ved telefoninterviews af 2000 repræsentativt udvalgte
personer over 16 år. Dataindsamlingen blev udført af
Socialforskningsinstituttet i oktober (Bjørn E. Holstein).
3.4 Udbredelsen afAlDS-virus i Danmark og forhold,
som influerer på sygdommens udvikling
Projektets formål er at følge smittespredningen i befolkningen,
undersøge ændringer i seksuel adfærd i risikogrupperne
samt den psykosociale belastning ved
at være erkendt smittet og endelig at vurdere psykologiske
og sociale forholds betydning for udvikling af AIDS
blandt smittede.
Projektet består af 3 delundersøgelser, nemlig en
tværsnitsundersøgelse i den mandlige del af den generelle
befolkning, gentagne tværsnitsundersøgelser
blandt alle, som henvender sig til sundhedsvæsenet for
at blive undersøgt for AIDS antistof samt en kohorteundersøgelse
i udvalgte risikogrupper.
Projektet udføres i samarbejde mellem Institut for
social Medicin og overlæge Henrik Zoffmann og reservelæge
Kirsten Schmidt, Statens Seruminstitut, (samt
Dansk Institut for klinisk Epidemiologi hvad angår
tværsnitsundersøgelsen i den mandlige del af den generelle
befolkning). Projektet er ved udgangen af 1986
i planlægningsfasen, og den første dataindsamling vil
blive påbegyndt i februar 1987.
Projektet har fået økonomisk støtte fra Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd (Allan Krasnik, Lars Iversen).
3.5 Comparative Study of Health Promotion Behaviour
in Denmark and Japan
Denne undersøgelse er et samarbejdsprojekt mellem
Institut for social Medicin og Department of Public
Health, universitetet i Tokyo.
Der vil blive afholdt en serie symposier og seminarer
med henblik på udviklingen af det tværnationale
samarbejde. Emnerne for disse symposier og seminarer
vil være; I) »Occupational Health and Health
Policy«, 2) »Primary Health Care«, »Care of the Elderly
«, 3) »Life Style and Health«, »Health Promotion:
The Move Towards a new Public Health«,
4) »Appropriate Technology and Health«, 5)
»Health Behaviour and Learning«.
Projektet er delvis finansieret af The Scandinavia-
Japan Sasakawa Foundation (Erik Holst, Hirobumi
Ito).
428 Universitetets årbog 1986
3.6 Formidling af samfundsmedicinske forskningsresultater
Varetagelse af kommunikation af forskningsresultater
(bl.a. kommentarer, debatindlæg, kronikker, interviews,
foredrag m.v.) af væsentlig betydning for befolkningens
sundhedstilstand til massemedier, fagblad
og tidsskrifter samt opfølgning af, i hvilken udstrækning
sådan oplysning kan appliceres og bliver
accepteret af brugerne (Tage Egsmose).
3.7 Tobaks- og trafiksikkerhed, og u-landsmedicin
Operationel og bekæmpelsesstrategisk forskning vedrørende
samfundsmedicinske forhold (tobaksproblemet,
trafikmedicinske problemer, arbejdsmedicin og
-hygiejne) og forhold vedrørende den internationale
sundhed (U-landsmedicinske problemer) (Tage Egsmose).
4. Metodestudier
4.1 Indekskonstruktion i samfundsmedicinsk forskning.
Et metodeudviklingsprojekt
I samfundsmedicinsk og klinisk forskning anvendes
ofte indekser (indices), hvoren række data sammenvejes
til en talværdi. Ved konstruktion af indeks anvendes
af og til en enkelt, uvejet summation af enkeltresultater,
i andre tilfælde benyttes vejede sammentællinger.
Validiteten af disse indeks er sædvanligvis ukendt
på trods af, at der foreligger statistiske metoder til kontrol
heraf. Her tænkes på den såkaldte latentstrukturanalyse
eller på Rasch's itemanalyse.
Projektets formål er at teste validiteten af en række
indeks, som er anvendt i instituttets ældreforskning,
f.eks. indeks over funktionsevne, indeks over aktivitetsniveau,
indeks over personlige ressourcer, indeks
over netværksressourcer og indeks over formelle ressourcer.
Projektet gennemføres på baggrund af eksisterende
datafiler. Det er finansieret af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd (Ole Olsen, Bjørn E. Holstein).
Anden virksomhed:
Tage Egsmose har under Det lægevidenskabelige Fakultets
kursusudvalg for international sundhed (tropemedicin
og hygiejne) varetaget det årlige 140 timers
kursus i International Sundhed (præ- og postgraduat).
Kursus afholdtes 4.-29. august. Der optages læger,
dyrlæger, tandlæger, farmaceuter, syge- og sundhedsplejersker,
ældre medicinske studerende samt
studerende og kandidater fra de natur- og samfundsvidenskabelige
fakulteter. 160 personer søgte optagelse,
95 blev optaget, 86 påbegyndte kurset, mens 84 gennemførte
kurset tilfredsstillende.
Internationale møder: En europæisk workshop vedrørende
behandling af nyresten med særligt henblik
på evaluering af »nyrestensknuseren« blev arrangeret
af CCC og afholdt i København i marts måned. Bidrag
til workshopen er under publicering gennem Oxford
University Press.
Den første internationale kongres om »Regional
variations in provision, utilization and outcomes of
health care« blev arrangeret af CCC og afholdt i København
i november. Kongressen samlede ca. 100 deltagere
fra 11 lande, og programmet var af fire dages
varighed. CCC har med arrangementet af dette møde
faet en central position i den internationale koordination
af udviklingen inden for dette forskningsområde.
Newsletter: I 1986 har CCC påbegyndt udgivelsen
af »International Newsletter on regional variations
in provision, utilization and outcomes of health care«.
Der er udkommet to numre, nemlig i sommer og i efteråret.
Newsletter'et er et væsentligt redskab i opbygningen
af et internationalt netværk omkring variationsforskningen.
Bibliografi: CCC har udgivet den første internationale
bibliografi vedrørende variationsforskning i begyndelsen
af 1986, og en opdatering foretages fortløbende.
Tilvækstlister vil blive publiceret periodevis.
Forskningskoordination: Med udgangspunkt i
Newsletter-udgivelsen og afholdelsen af internationale
forskningsmøder er det lykkedes at bane vejen for
en internationalt koordineret forskningsindsats. En
umiddelbar konsekvens af kongressen er, at København
også i det kommende år vil blive samlingssted for
internationale møder og workshops inden for forskningsfeltet.
Bestyrelse: Erik Holst, Paul Backer, Institut for almen
Medicin, Finn Kamper-Jørgensen, Dansk Institut
for klinisk Epidemiologi, Henning Poulsen, Dansk
Sygehus Institut.
Scientific Advisory Board: Jack Wennberg, Dartmouth
Medical School, Leslie Roos, University of
Manitoba, Noralou Rooss, University of Manitoba,
Klim McPherson, Oxford University.
Medarbejdere: Tavs Folmer Andersen, Gavin Mooney.
Regis Blais, Myra Lewinter, Annelise Nielsen,
Anne Haastrup Larsen. Centret er finansieret af midler
fra EF, World Health Organization, Regional Office
for Europe, Sygekassernes Helsefond.
Gæsteforelæsninger:
Tavs Folmer Andersen: »Regional and Temporal
Variations in Treatment of Renal and Ureteral Calculi
in Denmark 1980-84«. Foredrag ved European
Workshop on Treatment of Kidney Stone, København,
19.-21.03; »Hysterektomi i Danmark: Regionale
variationer og kliniske beslutningsprocesser«. Foredrag
i Epidemiologisk Forskningsgruppe, 17.04;
»Studying Regional Variations in Provision, Utilization
and Outcomes of Health Care towards International
Collaboration«. Gæsteforelæsning ved Darmouth
Medical School, New Hampshire, USA, juli;
»Technology Assessment and Variation in Common
Medical Practice«, »Regional Variations in ComDet
lægevidenskabelige Fakultet 429
mon Surgical Procedures in Denmark, Empiricai Documentation
and Methodological Development«,
»Variations in Clinical Decision making and Surgical
Rates; Hysterectomy in Denmark as an Empiricai
Example«. Foredrag ved First International Congress
on Regional Variations, København, 26.-29.11.
Kathryn Dean: »Methodological Issues in the Study
of Health Behaviour«. Indlæg ved Symposium on
Research in Health Behaviour, Pitlochry, Scotland,
8.-11.02.; »Issues in the Development of Health Promotion
Indicators«. Indlæg ved WHO Consultation
on Health Promotion Indicators, Edinburgh, 12-
13.02.; »Background Report of a Consultation on
Health Promotion Indicators«, Workshop on Health
Promotion Indicators, Bern, Schweiz, 16.-18.06;
»Factors Associated with Self Care Behaviors: International
Perspectives«. Indlæg ved National Institute
on Aging, Workshop on Aging, Health and Behavior,
Washington, D.C., 23.09; »Beyond Free Services
and Charity«, Workshop on the Changing Role of Women
in Health Care, International Conference on
Health Promotion, Ottawa, Canada, 17.-21.11.
Tage Egsmose: »Epidemiology in Health Care
Planning«, The Third International Epidemiological
Association's African Region Conference, Nairobi,
Kenya. 18.-22.08. Workshop on Epidemiological Research
Method for Tropical and other Epidemic Diseases,
Kisumu, Kenya, 23.-31.08; »Tobakssituationen
i Danmark«, Landslaget Mot Tabakkskadene's
årlige nordiske møde Oslo, 01.11.
Erik Holst: University of Minnesota, Center for Health
Services Research, Minneapolis, USA, og
McMaster University, Department of Community
Medicine, Hamilton, Canada, 15.-31.05 og 15.06-
15.07; gæsteforelæser ved UCLA, Los Angeles, School
of Public Health, og the Rand/UCLA Center for Health
Policy Study, 1.10.-31.12.
Bjørn E. Holstein: »Coping with Illness in Old
Age«. Introduktionsforelæsning ved 8. nordiske kongres
i gerontologi, Tampere, Finland, maj; »Danske
skoleelevers sundhedsadfærd 1984/85«. Foredrag ved
første danske social- og administrativ medicinske
kongres, Hindsgavl, maj; »The Contribution of Social
Networks to the Care of 111 Elderly«. Paper forelagt
ved First European Congress on Medical Sociology,
University of Groningen, Holland, juni; »The
General Practitioner as the Gatekeeper in Health Care
for the Elderly«. Paper forelagt ved »Age Care Research
Europe«, Workshop on Policy Issues, University
of Bath, Storbritannien, juli; »Blockages and Pathways
into, out of, and between Services: The Professionals'
Perception«. Paper forelagt ved »Age Care
Research Europe«, Workshop on Methodology, Lyon,
oktober.
Lars Iversen: »Unemployment and Mortality - is
there a causal link?«. First European Congress on Medical
Sociology, Groningen, Holland, 2.-4.06; »Arbejdsløshed,
socialt netværk og psykiske symptomer«.
Foredrag ved 1. danske social og administrativ medicinske
kongres, 11.-13.05; »Arbejdsløshed og helbred
«. Statens samfundsvidenskabelige Forskningsråd.
Høring om arbejdsløshedsforskning i Danmark,
København, maj.
Tage Søndergård Kristensen: »Arbejdsmiljø og
helbred i den danske slagteribranche«. Foredrag ved
kongres i Nordiske Bedriftslægers Organisation, Oslo,
12.06.
Anne Loft: »Hysterektomi i Danmark: Regionale
variationer og kliniske beslutningsprocesser«. Foredrag
i Epidemiologisk Forskningsgruppe, 17.04;
»Regional Variations in Common Surgical Procedures
in Denmark, Empiricai Documentation and Methodological
Development«, »Variations in Clinical
Decision making and Surgical Rates; Hysterectomy in
Denmark as an Empiricai Example«. Foredrag ved
First International Congress on Regional Variations
in Health Care, København, 26.-29.11.
Patricia Sohl: Gæstelærer ved Department of Philosophy,
Atkinson College, York University, Canada,
1.05.-31.12.
Signild Vallgårda: »Sygehussektorens udvikling i
Danmark 1918-84«. Foredrag ved den første konference
i social og administrativ medicin, Danmark, 11.-
13.05.; »Kvinder som patienter«. Foredrag ved den
3. nordiske konference i medicinsk kvindeforskning,
Tampere, Finland, 13.-15.11.
Arbejde inden for kollegiale organer, m.v.:
Tavs Folmer Andersen: Daglig leder af Copenhagen
Collaborating Center, formand for forskningsudvalget.
Mogens Trab Damsgaard: Medlem af fakultetets
edb-udvalg.
Kathryn Dean: Adjungeret Assistant Professor ved
Center for Health Services Research, University of
Minnesota; WHO konsulent, medlem af og rapportør
i arbejdsgruppe om Health Promotion Indicators,
WHO/EURO.
Tage Egsmose: Medlem af DANIDA's sagkyndige
panel vedrørende sundhedsforhold; medlem af Special
Programme for Research and Training in Tropical
Disease (TDR) varetaget af Verdenssundhedsorganisationen;
formand for Landsforeningen »Røgfrit
Miljø«; faglig konsulent for de lokale foreninger i landet;
formand for udvalget i u-landsmedicin (international
sundhed).
Kirsten Avlund Frandsen: Medlem af fagrådet i
Dansk Getontologisk Selskab.
Erik Host: Institutbestyrer 1.05.-30.09.
Bjørn E. Holstein: Formand for Komitéen for Sundhedsoplysning,
det sagkyndige udvalg og medlem af
styrelsen; formand for forskningsudvalg I ved Socialforskningsinstituttet,
udpeget af Statens samfundsvidenskabelige
Forskningsråd; medlem af Det
430 Universitetets årbog 1986
kriminalpræventive Råds miljøplanlægningsudvalg;
fagkonsulent i social medicin for Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd; formand for fakultetets fagstudienævn
2; medlem af fakultetsstudienævnet;
medlem af fakultetets stipendieudvalg.
Lars Iversen; Institutbestyrer 1.10.-; medlem af
Tilsynsrådet for Institut for Arbejdsmiljø, Danmarks
tekniske Højskole; fakultetets medlem af Uni-
C's repræsentantskab; konsulent ved Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd's konsulenttjeneste.
Inger Margrethe Jespersen: Medlem af sikkerhedsudvalgetved
Panum Instituttet.
Allan Krasnik: Formand for Lægeforeningens hygiejnekomité;
medlem af bestyrelsen for Dansk selskab
for social og administrativ Medicin; kursusleder
for kursus i samfundsmedicin, administrativ medicinsk
gren.
Ketty Kjærbye Kristensen; Eksterne tillidshverv:
psykiatrisk lægekonsulent ved Københavns Kommunes
social- og sundhedsforvaltning; beskikket
censor i psykiatri og social medicin ved socialrådgiveruddannelsen,
de sociale højskoler i København,
Århus, Odense, Esbjerg og ved Ålborg Universitetscenter
samt ved socialformidleruddannelsen på
Danmarks Forvaltningshøjskole.
Rose Marie Vergo: Medlem af fakultetets studieplanudvalg
vedrørende administrativ medicin.
Redaktionsvirksomhed, m.v.:
Tavs Folmer Andersen; Redaktør, International
Newsletter on regional Variations in Provision, Utilization
and Outcomes of Health Care.
Kathryn Dean; Guest Editor, specialnummer af Social
Science & Medicine: »Self Care and Health; Issnes,
Concepts and Empiricai Research«.
Erik Holst: Regional editor, International Journal
of Social Science & Medicine.
Allan Krasnik; Redaktør, Ugeskrift for Læger;
medlem af redaktionsgruppen for Nordisk Medicin.
Gæster:
Sten D. Spåner, Ph.D., U.S.A., Norio Shimanouchi,
M.A., Japan.
Publikationer:
Andersen, P.K., Rasmussen, N.K.; Psychiatric admissions
and choice of abortion. Statistics in Medicine
5, s. 243-53, Chichester, England 1986.
Andersen, TF: Langtidsvirkninger af fattigdom. Vor
tids fattigdom, Erikjørgen Hansen (red), s. 80-86,
København 1986.
-, Loft, A.: Registerdata og sundhedsforskning. Helsetjenesteforskning
og registre, Anders Thylstrup,
Finn Kamper-Jørgensen (red.), s. 47-52, København
1986.
—, Lewinter, M.: Redaktion af: International newsletter
on regional variations in health care. International
newsletter on regional variations in health
care No. 1, s. 6, København 1986.
—, Lewinter, M.: Redaktion af; International newsletter
on regional variations in health care No. 2.,
autumn 86. International newsletter on regional
variations in health care 2, s. 4, 1986.
Avlund, K; Feltarbejde i Glostrup. Ergoterapeuten,
s. 6, København 1986.
Dean, K, Hickey, T, Holstein, B.E.; The Behavioural
Component of Health Promotion: Key Problems
and Recommendations. Self-care and health
in old age, Kathryn Dean, Tom Hickey,
Bjørn Evald Holstein (eds), s. 343, London 1986.
-; Self-care behaviour; Implications for aging. Selfcare
and Health in Old Age. Health Behaviour
Implications for Policy and Practice, Kathryn
Dean, Tom Hickey, Bjørn Evold Holstein, s. 35,
London 1986.
-; Lay care in illness. Social Science and Medicine
Vol.22, No.2, s. 275-84, England 1986.
—; Social Support and Health: Pathways of Influence.
Health Promotion Vol.l, No.2, s. 133-50, Oxford
University Press, England 1986.
—, Holstein, B., Hickey, T: Emerging trends in gerontology
and geriatrics; implications for the selfcare
of the elderly. Social Science and Medicine
Vol.23, No. 12, s. 1363-9, England 1986.
Egsmose, L., Egsmose, T: Have we all a choice on
the road? Road traffic casualties and trafTic speed.
MEDICUS (Kenya Medical Association) No. 8,
Vol. 5, s. 9-11, Nairobi, Kenya 1986.
Guldager, E.; Usynlig indsats af sundhedsplejersken
skal gøres synlig. Sygeplejersken 38, s. 7, København
1986.
Hanberg, A., Helweg-Larsen, K., Krasnik, A.; Den
Første Danske Socialmedicinske Konference.
Ugeskrift for Læger 148, s. 3337-38, København
1986.
Holstein, B.E., Almind, G.: Extended Home Care
for the elderly; Some Danish Experiences. Innovations
in care for the Elderly. European Experiences.,
W.v.d. Heuvel, G. Schrijvers (eds), s. 114-
36, Gent, Belgien 1986.
-: Health related behaviour and aging; conceptual
issues. Self-care and health in old age., Kathryn
Dean, Tom Hickey, Bjørn Evald Holstein (eds),
s. 35-57, London 1986.
-; Sundhedsadfærd. Forebyggende Sundhedsarbejde,
Finn Kamper-Jørgensen, Gert Almind (red.),
s. 98-107, København 1986.
-: Sundhedspædagogik. Forebyggende Sundhedsarbejde
Finn Kamper-Jørgensen, Gert Almind
(red.), Finn Kamper-Jørgensen, Gert Almind
(red ), s. 157-65, København 1986.
-; Evaluering af forebyggende arbejde. ForebyggenDet
lægevidenskabelige Fakultet 431
de Sundhedsarbejde, Finn Kamper-Jørgensen,
Gert Almind (red.), s. 149-53, København 1986.
—, Almind, G., Larsen, B.S.: Forløbet af akut sygdom
blandt ældre: Betydningen af personlig strategi,
uformelt socialt netværk og det formelle sundhedsvæsen.
Sjette Nordiske Kongres i Gerontologi.
Congress proceedings, Henning Kirk, et al. (red.),
s. 281-85, København 1986.
-, Jørgensen, H.V., Sestoft, L.: Illness-behaviour, attitude,
and knowledge in newly diagnosed diabetics.
Danish Medical Bulletin Vol. 33, No. 3, s. 165-
71, København 1986.
-, Almind, G., Larsen, B.S.: Boligrådgivning vigtig
for syge ældre. En undersøgelse af470 pensionisters
boligønsker. Ugeskrift for Læger Vol. 148, No. 21, s.
1297-9, København 1986.
Coping with illness in old age. 8th Scandinavian
Congress of Gerontology. Congress proceeding s.,
Antti Hervonen (ed.), s. 29-34, Tampere 1986.
—: The health burden of social inequities: Denmark.
The Health Burden of Social Inequities, World
Health Organization, s. 29-47, København 1986.
Almind, G.: Extended home care for the elderly; some
Danish experiences. Innovations in care for the
elderly. European experiences, Wim van den Heuvel,
Guus Schrijvers (eds.), s. 114-36, Lochen, Cent
1986.
—: Uddannelse og recidiv. En undersøgelse af sammenhængen
mellem uddannelse under afsoning og
kriminelt recidiv hos 1325 løsladte. København
1986, 66 s.
Netværksarbejde i almen praksis, (leder). Ugeskrift
for Læger Vol. 148, No. 37, s. 2362, København
1986.
—: Perspektiver i det forebyggende arbejde: Betydningen
af det sociale netværk, den personlige mestring
af problemer og den personlige livsstil. Ugeskrift for
Læger Vol. 148, No. 46, s. 3051-6, København
1986.
—, Almind, G., Larsen, B.S.: Forsknings- og forsøgsvirksomhed
vedrørende ældre i den primære sundhedstjeneste.
Sjette Nordiske Kongres i Gerontologi.
Congress proceedings., Henning Kirk, et al.
(red.), s. 276-80, København 1986.
Iversen, L., Sabroe, S.: Helbredsforhold hos afskedigede
værftsansatte. Virksomhedslukninger i Norden,
Lars Iversen, Peter Kamedula, s. 97-109, København
1986.
—, Klausen, H.: Alcohol consumption among laid-off
workers before and after closure of a Danish shipyard:
A two-year follow-up study. Social Science
and Medicine Vol. 22, Nr. 1, s. 107-09, London
1986.
Krasnik, A.: Moving towards self-care: a Danish experiment.
Impact of science on society 143, s. 255-
62, Paris/London 1986.
Kristensen, T.S.: Støj og hjerte/karsygdomme. Norsk
Bedrifthelsetjeneste Vol. 7, Nr. 2, s. 146-49, Oslo
1986.
—, Netterstrøm, B.: Psykocociale belastninger, stress
og iskæmisk hjertesygdom. I. Sociale belastninger
og individuelle reaktionsmønstre. Ugeskrift for Læger
5, s. 271-75, København 1986.
—, Netterstrøm, B.: Psykosociale belastninger stress og
iskæmisk hjertesygdom. IL Arbejdsmæssige belastninger.
Ugeskrift for Læger 5, s. 275-81, København
1986.
Reintoft, H., Iversen, L., Køppe, A.: Hvem bruger
mødrehjælpen og hvorfor? Månedsskrift for Praktisk
Lægegerning Vol. 64, Nr. 2, s. 109-16, København
1986.
Erik Holst Lars Iversen
Det lægevidenskabelige Fakultet 433
Retsmedicin
1. Det retsmedicinske Centralinstitut
Historie:
Københavns Universitets retsmedicinske Institut
blev oprettet i 1910 i egen bygning, Frederik den Femtesvej
9. I 1953 oprettedes på instituttet tre afdelinger,
nemlig en retspatologisk afdeling, en retsserologisk afdeling
og en retskemisk afdeling og i 1958 yderligere
en retsantropologisk afdeling.
Siden 1976 har Det retsmedicinske Institut været
placeret i Teilum-bygningen, Frederik den Femtesvej
11.
Ifølge Undervisningsministeriets bekendtgørelse
nr. 64 af 24. februar 1982 etableredes ved Københavns
Universitet følgende retsmedicinske institutter:
Institut for Retspatologi,
Institut for Retsgenetik og
Institut for Retskemi.
Institutterne har til opgave indenfor deres fagområde
at give undervisning, drive forskning og udføre de
særlige opgaver for retsvæsenet m.v., som er pålagt
dem.
De tre institutter danner tilsammen Det retsmedicinske
Centralinstitut ved Københavns Universitet.
Stab:
TAP: Antal årsværk: 2.
Karin Vendelbo, Margot Birthe Grandjean.
Med hensyn til de af retsvæsenet og andre rekvirerede
retsmedicinske undersøgelser er de retsmedicinske institutter
pr. 1/1-1986 overgået fra leverandør- til brugerbevilling.
Til regulering af ordningen er ved Justitsministeriet
etableret et samarbejdsudvalg vedrørende
retsmedicinske ydelser med afdelingschef Michael
Christiansen, Justitsministeriet, som formand
og byretsdommer Margit Stassen som sekretær og
med yderligere femten medlemmer repræsenterende
henholdsvis Justitsministeriet, Undervisningsministeriet,
Statsadvokaten, Rigspolitichefen, Københavns
Universitet, Odense Universitet, Århus Universitet
samt de retsmedicinske institutter i København,
Odense og Århus.
Efter opfordring fra Undervisningsministeriet og
Finansministeriets administrationsdepartement udarbejdes
ved Det retsmedicinske Centralinstitut i indeværende
periode en detaljeret langtidsplanlægning
vedrørende anvendelsen af EDB-faciliteter i forbindelse
med de retsmedicinske institutters rekvirerede
undersøgelser.
Hans GUT tier
2. Retspatologisk Institut
Stab:
VIP: Antal årsværk: 9.
Professor, institutleder og statsobducent: Jørgen
Voigt.
Lektorer: Stig Asnæs, Preben Geertinger (vicestatsobducent),
Karin Helweg-Larsen, Birgitte Kringsholm,
Nils Højgaard Bryde Nielsen, Jørgen Lange
Thomsen.
Adjunkt: Peter Theilade.
Adjunkt under forskningsrekrutteringsplanen: Hans
Petter Hougen.
TAP: Antal årsværk: 11,5.
Sekretærer: Liselotte Bahn, Else Giannini, Lilian Gretejensen,
Lise Madsen, Lizzie Nielsen, Rut Svanberg
Nielsen, Åse Schmidt Rasmussen, Birte Ryge, Lone
Harriet Thomsen.
Laboranter: Bodil Bojsen, Sys Jørgensen, Aase Lindballe
(ledende laborant).
Forskningsvirksomhed:
Året 1986 har for Det retsmedicinske Centralinstitut
og hermed for Retspatologisk Institut været historisk
derved, at vi pr. 1.1.1986 var nødsaget til at overgå fra
leverandør- til brugerbevilling. Dette var fra finansmyndighedernes
side tænkt som et forsøg på at udvide
denne ordning til universitetsinstitutioner med udadrettet
virksomhed, og blikket faldt på de retsmedicinske
institutter, som udfører den største mængde rekvirerede
undersøgelser. Under det forberedende arbejde,
som vi - de mest implicerede — ikke var inviteret til
at deltage i, fandt vi dog anledning til klart at tilkendegive,
at vi fandt ordningen ganske uegnet for vor funktion.
For det første taler Finansministeriets cirkulære
af 5. april 1984 om bl.a. statsinstitutioners adgang til
at udføre indtægtsdækket virksomhed udtrykkeligt
om, at der for kredsen af modtagere af ydelserne ikke
må bestå en pligt til at aftage disse tjenesteydelser,
d.v.s. at der skal være mulighed for et alternativt valg
af leverandør. I henhold til gældende bestemmelser
har de retsmedicinske institutter monopol på udførelse
af retsmedicinske undersøgelser, således at der ifølge
gældende regler ikke kunne gøre sig et konkurrencemoment
gældende. For det andet må det befrygtes, at
de høje »realistiske gebyrer«, som man kunne regne
sig til udfra driftsomkostningerne i videste forstand,
ville virke afskrækkende på politiet med en deraf følgende
nedgang i undersøgelsesmængden. Idéen i ordningen
er, at der i stedet for de tidligere mere symbolske
gebyrer for undersøgelserne nu tages priser, som
indbefatter alle omkostninger fra bygningsdrift over
lønninger til materialeforbrug. Omfattende beregninger
førte til følgende priser på vore undersøgelser i
1986:
434 Universitetets årbog 1986
Obduktion 4.389,- kr.
Mikroskopi 2.702,- kr.
Personundersøgelser 2.712,- kr.
Ligsyn 935,- kr.
Det positive i ordningen er, at disse udgifter nu klart
ligger hos Justitsministeriet, således at omkostningerne
til vore retslig-sociale funktioner ikke mere skal
dækkes fra Det lægevidenskabelige Fakultets bruttobevilling,
for hvem dette tilsyneladende var en belastning.
Nu går denne økonomi altså uden om den almindelige
fakultetsbevilling. Udgifterne betales af Justitsministeriet
via Rigspolitichefens administration. Selvom
vi stærkt plæderede for, at den enkelte politimester
blot over for Justitsministeriet skulle dokumentere sit
antal rekvirerede undersøgelser, undgik vi ikke at
skulle fremsende specificerede regninger til den enkelte
politimyndighed, som så derefter med sin godkendelse
skal videresende regningen til betaling hos Rigspolitichefen.
Året har vist, at ordningen ikke har medført en katastrofal
nedgang i det rekvirerede antal undersøgelser;
men som frygtet har det ikke kunnet undgås, at ordningen
har ført til, at visse politimestre i særlig høj
grad lægger vægt på det økonomiske aspekt i forbindelse
med stillingtagen til f.eks. obduktionsbegæring,
hvilket har ført til, at nogle af de obduktioner, som vi
tidligere kunne få officielt begæret som samfundsmedicinsk-
relevante trods vor temmelig restriktive Ligsynslov,
nu ikke vil blive begæret. Når faldet i obduktionstal
ikke har været så markant, skyldes det iøvrigt,
at der inden for gruppen Sikringsstyrelsesobduktioner
er sket en stigning i tråd med samfundets øgede interesser
for arbejdsbetingede dødsfald. Det bekymrer os
selvfølgelig, at økonomiske overvejelser prioriteres så
højt, som de nu gør. Politiets restriktive holdning er
navnlig kommet frem i relation til supplerende undersøgelser
til obduktionerne, og det vil sige, at politiet,
som betaler, blander sig i den faglige vurdering af omfanget
af de undersøgelser, som må anbefales, for at en
sag ud fra et fagligt retsmedicinsk synspunkt kan siges
at være løst til bunds. Dette er klart utilfredsstillende,
specielt i betragtning af, at idéen i vort system netop
er, at undersøgelserne er overladt til et universitets-institut
for at sikre, at undersøgelserne gennemføres på
et forsvarligt videnskabeligt niveau. At vort institut
tvinges til at nedsætte dette niveau kendeligt, kan
næppe være til fakultetets, endsige Københavns Universitets,
tilfredshed. I det hele taget må en nærmere
tilknytning til og underlæggelse af Justitsvæsenet anses
for et tilbageskridt. Vi har tidligere kunnet glæde
os over en fuldstændig uafhængighed af de rekvirerende
myndigheder. Denne uafhængighed er i nogen grad
gået tabt, hvorved det system, som førhen vakte stor
anerkendelse i udlandet, er blevet — i hvert fald formelt
- forringet. Retfærdigvis må det anføres, at ordningen
har virket meget forskelligt i relation til de forskellige
rekvirenter, og vi har da fortsat et udmærket samarbejde
med de fleste af de politimyndigheder, vi er i berøring
med.
Ordningens virkning følges iøvrigt i Samarbejdsudvalget
vedr. Retsmedicinske Ydelser, som er nedsat
under Justitsministeriet, og hvorunder der yderligere
er nedsat to underudvalg, dels et økonomisk underudvalg,
dels et fagligt underudvalg til behandling bl.a. af
problemer vedrørende samarbejdet mellem politi og
retsmedicinere.
For os som universitetsinstitution har nyordningen
indebåret endnu en alvorlig ulempe, idet den har betydet
en overordentlig stor forøgelse af vore administrative
byrder (ligesom diverse politimyndigheder er blevet
pålagt en stærkt øget administration). Dette tager naturligvis
tiden fra vore andre funktioner, og som det
desværre oftest er tilfældet, er det de videnskabelige aktiviteter,
som først bliver skubbet i baggrunden til fordel
for de mere kontante dagligdags krav. Der må fremover
rådes bod på dette forhold, omend det er vanskeligt
umiddelbart at pege på udveje. Den øgede praktiske
belastning rammer både VIP- og TAP-personalet.
Instituttets aktivitet har i 1986 omfattet følgende:
Indbragte lig 2.342
(heraf til ligsyn for Kbhvns. Politi) 1.255
Retslægelige obduktioner 913
Ikke-retslægeligt beg. obduktioner 66
Obduktioner ialt 979
Retslægelige personundersøgelser 244
Retslægelige fmdestedsundersøgelser 12
Retslægelige fertilitetsundersøgelser 1
Histologiske undersøgelser i relation
til retslægelige obduktioner 3.738
1. I året 1986 har der først og fremmest været tale om
fortsættelse af de i Årbog 1985 beskrevne forskningsaktiviteter
i det omfang, som den økonomiske
nyordning og dens konsekvenser har levnet os mulighed
for (jvnf. ovenfor).
Iøvrigt har året 1986 betydet det forskningsmæssige
fremskridt, at instituttet har faet tildelt en adjunkt under
Forskningsrekrutteringsplanen.
2. Stig Asnæs deltager i en undersøgelse af kobberindholdet
i levervæv i tilfælde af pludselig uventet spædbarnsdød
og i en undersøgelse af sporstofindhold i levervæv
fra normale og afdøde med levercirrhose og
fedtlever. Der benyttes en særlig teknik, hvor det er
muligt at adskille stofindholdet i bindevævet fra stofindholdet
i selve levervævet.
2.1 Stig Asnæs fortsætter sin undersøgelse over juridiske
og sociale aspekter i en gruppe af mishandlede eller
incestramte børn i Københavns Kommune fra
1970-1980. Endelig foretager han en sammenlignende
undersøgelse af dødsårsagerne og dødsmåderne, som
de fremkommer udfra engelske resp. danske kriterier
for ligsyn, udfærdigelse af dødsattest m.v.
Det lægevidenskabelige Fakultet 435
3. Karin Helweg-Larsen har sammen med Preben
Geertinger i samarbejde med Statsobducenturerne i
Århus og Odense indledt en landsomfattende toårig
undersøgelse af pludselig, uventede spædbarnsdødsfald
af uforklarlig årsag, med det formål at opnå en
ensartet registrering på basis af en ensartet bedømmelse
af disse tilfælde. Samtidig underkastes de undersøgte
tilfælde en intensiveret forskning i samarbejde
med adskillige udefra kommende forskere, således
at undersøgelsen danner basis for en længere række
forskellige projekter. Personligt fortsætter KHL iøvrigt
sine retrospektive undersøgelser af registreringsdata
for spædbarnsdødsfald ud fra Sundhedsstyrelsens
materiale i samarbejde med sociolog Lisbeth
Knudsen.
3.1 I samarbejde med kliniske psykologer på Rigshospitalet
og lektor Berl Kutchinsky, Kriminologisk Inst.
foretages en løbende registrering af detaljer vedrørende
de voldtægtsofre, som kommer til undersøgelse på
instituttet. Registreringen omfatter først og fremmest
voldtægtens art, offerets reaktion i gerningsøjeblikket,
den anvendte vold, og dens følge, samt ofrets psykiske
symptomer. Arbejdet skal sigte dels mod forebyggelse
af voldtægt, dels mod at afhjælpe de psykiske følger.
Som et videre aspekt arbejdes der på en monografisk
beskrivelse af voldtægt i kulturel, herunder kvindepolitisk,
kriminologisk og medicinsk-psykiatrisk sammenhæng.
3.2 I samarbejde med overlæge Lis Danielsen og Jørgen
L. Thomsen med flere foretages en et-årig undersøgelse
af hyppigheden af vold ud fra et retsmedicinsk
materiale og et skadestuemateriale. Undersøgelsen er
særligt rettet mod samlivsvold og vold mod kvinder.
Undersøgelser af dødsårsagen ved pludselig, uventet
død hos fertile kvinder fortsættes, specielt med henblik
på den eventuelle sammenhæng med brug af hormonal
antikonception.
3.3 Karin Helweg-Larsen er medforfatter til en bibliografi
om Menneskerettighederne under Det danske
Menneskerettighedsprojekt, og hun er ligeledes medforfatter
til kompendium om Menneskerettigheder og
Tortur, som skal være tillæg til Lærebogen i Retsmedicin.
4. Birgitte Kringsholm fortsætter sine undersøgelser
over narkomandødsfaldene, for øjeblikket specielt organforandringerne
i hud og hjerne, ligesom der arbejdes
på en detaljeret demografisk beskrivelse af materialet
af døde narkomaner.
4.1 Birgitte Kringsholm foretager yderligere bestemmelse
afendorphinkoncentrationen i hjernerygmarvsvæsken
hos narkomaner sammenlignet med normale.
5. Nils Højgaard Nielsen fortsætter sine cancerepidemiologiske
undersøgelser for Grønland, først og fremmest
en samlet oversigt over tilfældene fra 1975-1984 i
samarbejde med Cancerregistret, ligesom der søges
givet en beskrivelse af udviklingen i incidensen fra
1970 og til idag. Opgørelsen skulle danne udgangspunkt
for mere detaljerede undersøgelser af årsagerne
til det specielle kræftmønster blandt grønlændere og
andre inuit (eskimoer).
5.1 Desuden foretages en undersøgelse af incidensen
af livmoderhalscancer og dysplasi (cancerforstadier) i
den grønlandske befolkning fra 1976-1985. Arbejdet
foretages i samarbejde med Rigshospitalets afdeling
for Patologi og Cancerregistret. Den grønlandske befolkning
anses for at have verdens højeste forekomst af
denne cancerform (Nils Højgaard Nielsen).
5.2 Endelig foretages en vurdering af resultaterne af
celleundersøgelser med henblik på livmoderhalscancer
på Grønland i samarbejde med Rigshospitalets afdeling
for Patologi (Nils Højgaard Nielsen).
6. Jørgen L. Thomsen foretager en undersøgelse af forekomsten
af Y-kromosomet (det mandlige kønskromosom)
i celler fra svulster i urinblæren og fortsætter
sine studier af forekomsten af fluorescerende legemer i
lymfocytkerner fra patienter med kronisk lymfocytær
leukæmi.
6.1 Undersøgelserne af forekomsten af silicone i
brystvævet omkring brystproteser fortsættes i samarbejde
med hospitalspatologer og plastickirurger.
6.2 Jørgen L. Thomsen deltager i et projekt til sammenligning
afvoldsmønstre- og hyppighed i Danmark
og Argentina i samarbejde med kirurger og to cheflæger
fra skadestuer i Buenos Aires.
6.3 I samarbejde med en kirurg (Søren B.Albrektsen)
undersøges den retslige obduktions betydning for
den korrekte registrering af læsioner.
7. Peter Theilade fortsætter sine epidemiologiske undersøgelser
af forgiftningsdødsfald i Østdanmark for
en flerårig periode. Desuden har han indledt en undersøgelse
af ketonstofdannelsens betydning ved alkoholistdødsfald
(i samarbejde med lektor Søren Felby,
Retskemisk Institut).
7.1 Peter Theilade deltager desuden i en undersøgelse
af AIDS-forekomsten i et retsmedicinsk klientel i samarbejde
med Preben Geertinger, Birgitte Kringsholm,
Rigshospitalets blodbank og Mikrobiologisk Afd.
8. Hans Petter Hougen fortsætter efter sin ansættelse
på instituttet en række undersøgelser af det thymus436
Universitetets årbog 1986
(brissel) afhængige immunforsvars betydning for patogenesen
ved infektiøse tilstande. Det drejer sig om
en række experimentelle studier på nøgne rotter, som
ikke er besiddelse af en brissel. Der gøres forsøg med
immunologisk rekonstituering ved forskellige eksperimentelt
fremkaldte infektiøse tilstande, og der anvendes
her forskellige infektiøse agentia, hvor infektionsforløbet
anses for at være mere eller mindre brisselafhængigt.
8.1 Hans Petter Haugen deltager derudover i samarbejde
med Københavns Universitets neuropatologiske
Institut i en undersøgelse over udbyttet af neuropatologisk
specialundersøgelse ved retslægelige obduktioner.
8.2 Endelig deltager han i en undersøgelse af den recidiverende
aphtøse mundbetændelse (»blister«), hvor
der undersøges mulige psykiske årsager, immunologiske
konsekvenser, og behandlingsmæssige muligheder.
9. Preben Geertinger deltager i projektet om pludselig,
uventet spædbarnsdød og i undersøgelsen af AIDS-
forekomst i det retsmedicinske klientel.
10. Jørgen Voigt fortsætter sin deltagelse i undersøgelse
af cadmiumindholdet i nyre- og levervæv i den
danske befolkning i samarbejde med Hygiejnisk Institut
ved Århus Universitet, Retsmedicinsk Institut ved
Odense Universitet og Miljøstyrelsen og fortsætter egne
anatomiske og patoanatomiske undersøgelser af
glomus caroticum.
10.1 Jørgen Voigt har ligeledes fortsat sin opgørelse af
hjertevægtens variationer i et normalt materiale og
analysen af pludselig, uventet død blandt unge og yngre
mennesker i Københavns Kommune samt analysen
af et materiale af det såkaldte Morgagni's Syndrom
(hyperostosis frontalis interna).
10.2 Jørgen Voigt deltager yderligere sammen med
stud.med. Nille Behrendt i en opgørelse af autoerotiske
dødsfald.
Anden virksomhed:
Jørgen Voigt er formand for Retslægerådet og chefredaktør
for det internationale tidsskrift »Forensic Science
International«. Han har som repræsentant for
Dansk Retsmedicin og Nordisk Retsmedicinsk Forening
sammen med repræsentanter for de øvrige EFnationer
deltaget i en workshop i Sevilla, Spanien,
september 1986 til udarbejdelse af et forslag til fælles
regler for et ideelt retsmedicinsk system for EFlandene.
Stig Åsnæs har været formand for Fagstudienævn
11.
Karin Helweg-Larsen er blevet medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultetsråd, herunder medlem af
Fakultetsrådets Legatudvalg, er medlem af Bestyrelsen
i Dansk Selskab for social- og administrativ Medicin
og her lægelig sekretær, ligesom hun er medlem af
bestyrelsen for Sammenslutningen af samfundsmedicinske
Selskaber og medlem af Selskabets Kursusudvalg,
er valgt til repræsentantskabet i Dansk medicinsk
Selskab. Hun har efter invitation holdt foredrag
om pludselig uventet spædbarnsdødsfald i Société de
Medecine Légale et Criminologie de France i Paris,
november 1986, og i Institut National de Santé et Recherche
Médicale, Paris, om forskelle i registreringsgrundlaget
for pludselig uventet spædbarnsdødsfald,
ligeledes november 1986, har været arrangør af et
tværfagligt symposium om pludselig uventet spædbarnsdød
i WHO's Hovedsæde i København og af
Den første danske socialmedicinske Konference,
Hindsgavl, maj 1986.
Nils Højgård-Nielsen har i maj 1986 været inviteret
til deltagelse i en samarbejdsgruppe om fællesregistrering
af cancer blandt Inuit i Ålaska, Canada og Grønland,
Montreal, Canada.
Jørgen L. Thomsen har været inviteret taler ved
The Åmerican Academy of Forensic Sciences's 38.
Annual Meeting, februar 1986 i New Orleans, og har
været chairman ved Second Cross Channel Conference
on Forensic Medicine, maj 1986 i London, ligesom
han har været chairman ved Second Indo-Pacific
Congress on Legal Medicine and Forensic Sciences,
august 1986 i Colombo, Sri Lanka, har været inviteret
som underviser i retsmedicin ved Kursus for Patologer
m.fl. under University of the Phillippines, Manila, december
1986, har været inviteret til at tale om »Plast
som Implantatmateriale« ved møde på Danmarks tekniske
Højskole, januar 1986.
Peter Theilade har holdt foredrag om forgiftningsepidemiologi
ved Embedslægemødet i Nyborg i marts
1986.
Gæster:
Dr. Branislav Budakov fra Det retsmedicinske Institut
i Novi Sad, Yugoslavien, har opholdt sig ved instituttet
i november, december 1986 for at studere dansk
retsmedicin.
Undervisning:
Instituttet varetager den overvejende del af de lægevidenskabelige
studerendes undervisning i retsmedicin
og alle eksaminationerne. Der er herudover i betydeligt
omfang undervisning af Politiskolens forskellige
klasser og af sygeplejersker, Falck-reddere, brandfolk,
militærlæger m.v.
Jørgen Voigt er del-koordinator for retsmedicin ved
speciallægekurset i samfundsmedicin og varetager
den væsentligste del af undervisningen af retsmedicin
ved dette kursus.
Det lægevidenskabelige Fakultet 437
Publikationer:
Christensen, V., Helweg-Larsen, K.: Det grønlandske
Sundhedsvæsen. Ugeskrift for Læger 148, s. 488-89,
København 1986.
Hanberg, A., Helweg-Larsen, K., Krasnik, A.: Den
første danske socialmedicinske Konference. Ugeskrift
for Læger 148, s. 3337-38, København 1986.
Helweg-Larsen, K.; Om at miste et lille barn. Ugeskrift
for Læger 4, s. 205, København 1986.
Helweg-Larsen, K., Geertinger, P.: Pludselig uventet
spædbarnsdød. Ugeskrift for Læger 148, s. 1439,
København 1986.
Den Kvindelige Troværdighed. Forum for Kvindeforskning
4, s. 56-60, København 1986.
Merrick, Y., Albeck, H., Nielsen, N.H., Hansen, H.S.;
Familial clustering of salivary gland carcinoma in
Greenland. Cancer 57, s. 2097-2102, Philadelphia
1986.
Nielsen, N.H.; Cancerincidence in Greenland. Oulu,
Finland 1986, 168 s.
—: Cancer Incidence in Greenland. Oulu, Finland
1986, 168 s.
Sabroe, S., Helweg-Larsen, K.: Sundhed For Alle Ar
2000. Ugeskrift for Læger 148, s. 1922-25, København
1986.
Theilade, P., Thomsen, J.L.: False Allegations of Rape.
The Police Surgeon 30, s. 5-10, England 1986.
Thomsen, J.L., Helweg-Larsen, K., Hougen, H P;
2nd Indo-Pacific Congress on Legal Medicine and
Forensic Sciences. Ugeskrift for Læger Vol. 148, s.
2875-76, København 1986.
Thomsen, J.L., Niebuhr, E.: The frequency of falsepositive
and false-negative results in the detection
of Y-chromo-somes in interphase nuclei. Human
Geneticis Vol. 73, s. 27-30, Vesttyskland 1986.
Voigt, J.A.: Retslægelig obduktion af trafikdræbte.
Ugeskrift for Læger 48, s. 1, København 1986.
Jørgen Voigt
3. Retsgenetisk Institut
Stab:
VIP: Antal årsværk: 8.
Institutleder: Ubesat.
Lektorer: Poul Brix, Jørgen Dissing, Birthe Eriksen,
Hans Giirtler, Hanna E. Hansen, Ole Svensmark,
Mariann Thymann samt indtil 31/8 Nina Højring.
TAP: Antal årsværk: 18.
Sekretærer: Birgit Baagdan, Gylna Christensen, Bente
Fischer, Annette Jacobsen, Glory Rønne.
Laboranter: Susanne Billesbølle, Tove Danå, Karen
Haagendal, Lene Skasvold Jensen, Katrina Mariajohannesen,
Erna Larsen, Jane Hellung Lauridsen, Pia
Lythcke, Grethe Masumba, Annie Søndervang Olsen,
Aase Palvig, Lis Ravat, Winnie Ruben, Lis Bundgaard
Skibsby, Ruth Støttrup, Ulla Kirsten Sørensen,
Karen Tarbensen, Birgit Tønnesen, Birthe Slot Vilmann,
Margrethe Melchior Vinther.
Instituttets retslig-sociale funktioner:
Instituttet er centrallaboratorium for Danmark, Færøerne
og Grønland for retslige blodtypebestemmelser
og andre arvebiologiske undersøgelser i faderskabssager,
samt for undersøgelse og typebestemmelse af biologiske
spor i kriminalsager.
Aktiviteten i 1986 har omfattet:
Standardblodtypebestemmelser: 6.631
Udvidede blodtypebestemmelser: 2.123
Antropologiske undersøgelser: 235
Sporundersøgelser:
Antal effekter: 1763; antal unders.: 9.536
Et ved instituttet udarbejdet forslag til en omlægning
og effektivisering af instituttets retsgenetiske undersøgelser
i faderskabssager har været forelagt Samarbejdsudvalget
vedrørende retsmedicinske ydelser
og er med positiv indstilling fra udvalget blevet videregivet
til Justitsministeriets lovafdeling med henblik på
drøftelser m.v. med de berørte myndigheder. Udvalgsformanden
har tilkendegivet, at såfremt forslaget
bliver anbefalet af retsvæsenet, vil Justitsministeriet
være indstillet på at fremskaffe de nødvendige midler.
Forskningsvirksomhed:
1. Antropologisk afdeling
1.1 I samarbejde med eksperter fra 11 andre institutioner,
som foretager retsgenetiske undersøgelser i faderskabssager,
tilsammen repræsenterende 8 forskellige
nationer, er publiceret en redegørelse for de
grundlæggende principper, som anvendes ved kvantitativ
evaluering af blodtyperesultater i faderskabssager.
Under udarbejdelse er en udvidet og detailleret
redegørelse for den i Danmark anvendte praksis med
en systematisk gennemgang af den foreliggende litteratur
indenfor dette felt (Hans Giirtler).
1.2 I samarbejde med Odense Universitets Institut
for klinisk Genetik (M. Hauge, N. Holm), Cytogenetisk
laboratorium ved Statshospitalet, Risskov (B.
Kappel) og Odense Amtssygehus, Gynækologisk-obstetrisk
afdeling D (K. Kristoffersen) er afsluttet en
undersøgelse af gyldigheden af zygotidiagnoser af tvillingpar
under 7 år baseret på rundsendte spørgeskemaer
(Hans Giirtler).
1.3 Siden 1982 er der foretaget et landsdækkende projekt
tifundersøgelse af danske tilfælde af mola hydatiformis
(projektleder og koordinator: Læge Lars O.
438 Universitetets årbog 1986
Vejerslev, kromosomlaboratoriet, J. F. Kennedy Instituttet).
I projektet indgår vævstypebestemmelse af
patienterne, deres mænd og af selve mola-vævet. Indsamlingen
af materiale sluttede ved udgangen af 1985.
I løbet af 1986 er der foretaget vævstypebestemmelse
ved mikroabsorption på nedfrosset mola-væv fra 24
tilfælde.
De resultater, der er opnået ved undersøgelsen, er
nu opgjort og under analyse. HLA-resultaterne tjener
til støtte for de cytogenetiske undersøgelser, der
skal klarlægge oprindelsen til væksten i hvert enkelt
tilfælde. For undertegnede er hovedformålet med
HLA-bestemmelsen en belysning af problematikken
HLA-forligelighed-Mola. Der foretages bestemmelser
af: a) Frekvensen af de enkelte HLA antigener
blandt patienter og partnere, b) en bestemmelse af
graden af vævstypeforligelighed mellem patienter og
partnere og mellem patienter og selve Mola-vævet.
Desuden bestemmes forekomsten af cytotoksiske antistoffer
i patienternes serum, rettet mod egne, mod
partnerens, mod mola'ens og mod tilfældige donorers
celler.
Desuden sammenlignes de påviste HLA typer med
resultaterne af de cytogenetiske undersøgelser. En
publikation desangående er under udarbejdelse
(Hanna E. Hansen).
1.4 I et løbende projekt til undersøgelse af forekomsten
af naso-pharyngal cancer på Grønland (påbegyndt
i 1976) er der i løbet af 1986 typebestemt 7 patienter
efter HLA systemet (Hanna E. Hansen).
1.5 En samlet fremstilling af HLA vævstypesystemets
anvendelse i retsmedicinen ved herværende institut i
perioden 1975-1984 og med titlen: »Forensic Aspects
of HLA Serology« er pr. 31.10 indleveret til bedømmelse
for den naturvidenskabelige doktorgrad (Hanna
E. Hansen).
2. Serologisk afdeling
2.1 Projekt vedrørende Indometacins (en prostaglandinhæmmer)
påvirkning af thymus morfologi og thymuslymfocytternes
differentiering er næsten afsluttet
(en publikation under udarbejdelse) (Poul Brix).
2.2 Der er foretaget undersøgelser vedr. enzymet sur
phosphatase i røde blodlegemer hos mennesket:
Første del af et arbejde vedr. molekylære forskelle
og ligheder mellem såkaldte elektroforetisk »hurtige«
og »langsomme« phosphatase former er afsluttet. De
to enzymformer har hidtil været anset for at være isomere.
Det er nu vist, at de er forskellige i 5 områder af
peptidstrengen, medens de er identiske i 13 andre områder.
Dette forklares ved, at de to enzymformer kodes
af det samme gen, som imidlertid splices på to forskellige
måder på RNA niveau (J.Dissing, G. Sensabaugh,
Berkeley, California).
2.3 En immunokemisk kvantitering af phosphatase isoenzymer
er ligeledes ved at være afsluttet. Mængden
af enzymprotein er målt hos en række raske personer
og sat i relation til enzymaktivitetsniveauet hos disse
(J. Dissing).
2.4 Der er udarbejdet en metode til typebestemmelse
af Gc-proteinet (vitamin-D binding protein) i blodpletter.
Proteinbåndene separeres ved isoelektrisk focusering
i immobile pH-gradienter, og detektion sker
efter immunblotting på cellulosenitrat og reaktion
med antistof koblet til alkalisk phosphatase. Der er
undersøgt både eksperimentelle blodpletter og blodpletter
fra kriminalsager samt foretaget studier over
metodens reproducerbarhed og Gc-proteinets holdbarhed
i pletter. Endvidere er der foretaget sammenligning
med andre metoder vedrørende følsomhed og
opløsningsevne (Birthe Eriksen).
2.5 Undersøgelser over serin- og SH-gruppers betydning
for human butyrylesterases katalytiske funktion
er færdiggjort (N. Højring, O. Svensmark).
2.6 Udvikling af et EDB-baseret genetisk evalueringssystem
er påbegyndt med henblik på indarbejdelse
i et retsgenetisk sagsbehandlingssystem (O.
Svensmark).
2.7 Haptoglobin subtyper: Bestemmelse ved isoelektrisk
focusering i agarosegel.
Serumproteinet Haptoglobin (Hp) udviser genetisk
betinget polymorfi omfattende ti almindeligt forekommende
subtyper, der kan bestemmes ved isoelektrisk
focusering af neuraminidasebehandlet serum. Haptoglobinmolekylet
består af to a- og to B-peptidkæder
(aB)2, og det genetiske grundlag for polymorfien er codominante
allele gener, der bestemmer sammensætningen
af a-kæden, hvorimod B- kædevarianter kun er
meget sjældent forekommende. Det igangværende projekt
drejer sig om at fastlægge analyseparametre samt
undersøge reproducerbarheden ved bestemmelse af
Hp-subtyper ved isoelektrisk focusering i agarosegeler.
Undersøgelsen er planlagt at skulle omfatte et populationsmateriale
af ca. 1000 ubeslægtede danskere. Endvidere
tyder de foreløbige resultater på, at der for hvert
gen forekommer ikke én, men to -peptidkæder, hvilket
søges yderligere belyst, blandt andet ved konventionelle
elektroforetiske undersøgelser (Mariann Thymann).
Publikationer:
Dissing, J.: Red cell acid phosphatase: Only two different
enzymes- the "slow" and the "fast" enzyme —
determine different biochemical properties of the six
common phenotypes. Advances in Forensic Haemogenetics
1, B. Brinkmann, K. Henningsen (eds.), s.
127-31, Berlin/Heidelberg/New York/Tokyo 1986.
Det lægevidenskabelige Fakultet 439
Hansen, H.E., Vejerslev, L.O., Westergaard, J.G.,
Søndergaard, F.: Prenatal HLA-Determination.
Advances in Forensic Haemogentics 1, B. Brinkmann,
K. Henningsen (eds), s. 28-32, Berlin-Heidelberg
1986.
Thymann, M.: Distribution of Alpha-i-Antitrypsin
(Pi) Phenotypes in Denmark Determined by Separator
Isoelectric Focusing in Agarose Gel. Human
Heredity 36, s. 19-23, Basel 1986.
Vejerslev, L.O., Hansen, H.E., Westergaard, J.G.,
Søndergaard, F: Amniotic fluid cell and chorinonic
villi culture for prenatal HLA-determination. Adv
ances in forensic haemogenetics 1, B. Brinkmann,
K. Henningsen (eds), s. 24-27, Berlin, Heidelberg
1986.
Hans G'urtler
4. Retskemisk Institut
Stab:
VIP: Antal årsværk: 8.
Institutleder: Bent Kæmpe.
Lektorer: Jørgen Mørkholdt Andersen, Hanne Christensen,
Søren Felby, Erik Nielsen, Anni Steentoft,
Jens Toft, Karen Worm.
TAP\ Antal årsværk: 22,2
Sekretærer: M. Bak, A. Borgstrøm, I.Frederiksen,
M. Hjorthede.
Laboranter: H. K. Bæk, N.Christiansen, I.Dige,
B. Drehn, M. Haxthausen, H. Hvenegaard, J. L.Jensen,
O. M. L.Jensen, L.Junggren, A.Jørgensen,
V. F. Møller, H.W.Nielsen, I.Nielsen, S.Nielsen,
M. Nordland, M.S.Petersen, V. Roggenkamp, Z. J.
Rusin, I. Schou, B. Simonsen, A. Thiesen.
Laboratoriebetjent: B. K. Thirsgaard.
Laborantpraktikanter: Bente Sørensen, Lise-Lotte
Sørensen, Pia Hansen.
Instituttets retslig-sociale funktioner:
Instituttet har til opgave at udføre undersøgelser på
prøvematerialer modtaget fra politiet, hvor resultatet
tænkes anvendt i retslig sammenhæng.
Der udføres således et betydeligt antal alkoholbestemmelser
samt undersøgelser for lægemidler, gifte
og narkotika i biologisk materiale både fra levende og
døde (trafiksager og obduktioner). Herudover udføres
tillige narkotikaundersøgelser på effekter beslaglagt af
politiet.
Det samlede antal undersøgelser i 1986 er opgjort
til:
Alkoholbestemmelser: 28.974
Retskemiske undersøgelser: 6.797
Narkotika-effektundersøgelser: 1.066
Instituttet skal fortolke sine analyseresultater samt
afgive sagkyndig vurdering til retsvæsenet i retstoksikologiske
spørgsmål.
Forskningsvirksomhed:
Instituttet har den dobbeltopgave 1) at varetage sædvanlige
universitære funktioner (undervisning og
forskning) 2) inden for sit fagområde at foretage de
retslig-sociale undersøgelser, som gennem diverse bestemmelser
er pålagt instituttet.
Retskemi er at betragte som et ekspertområde under
analytisk kemi, hvorfor den forskningsmæssige aktivitet
i høj grad lægger vægten på udvikling af analytisk-
kemiske metoder til brug på biologisk materiale
samt på at pege mod mulige forebyggende foranstaltninger
over for samfundsmedicinske problemer. Instituttet
har her et nært samarbejde med de øvrige institutter
under centralinstituttet.
1. Retskemisektionen
1.1 Retskemisk og anden analytisk kemisk virksomhed
1.1.1 Retskemisektionen fortsætter med udvikling af
isolerings- og analysemetoder til bestemmelse aflægemidler
og disses metabolitter i organer ved dødelige
forgiftninger. Endvidere søges udviklet metoder af
retslig værdi til kvantitativ undersøgelse for lægemidler
og narkotika samt disses metabolitter i små blodmængder
udtaget fra trafikanter (Hanne Christensen,
Anni Steentoft, Karen Worm, Jørgen Mørkholdt, Jens
Toft).
1.1.2 Specielt er gas- og højtryksvæskekromatograflske
metoder til bestemmelse af markedsførte danske
benzodiazepiner i levende og døde under udvikling
(Karen Worm).
1.1.3 Indenfor narkotika-gruppen har der især været
lagt vægt på morfinbestemmelser i terapeutiske koncentrationer
(Anni Steentoft).
1.1.4 Samt forekomsten af metadon hos narkomaner
(Karen Worm).
1.1.5 Indenfor de tekniske gifte har der været lagt
vægt på analysemetoder til kvantitativ bestemmelse
af kolinesterasehæmmende insekticider i blod og organer
ved dødelige forgiftningstilfælde (Anni Steentoft).
1.1.6 Udvikling af metode til påvisning af amfetamin
og beslægtede stoffer ved arbejdsprocedurer, der indebærer
reduceret udsættelse for kemikalier ved arbejdet
(Jørgen Mørkholdt).
1.1.7 Forsøg på at øge følsomhed og specificitet ved
tyndtlagskromatograflsk metode til påvisning af can15
Årbog 1986
440 Universitetets årbog 1986
nabis i urin og evt. blod kombineret med immunbaseret
analysemetode, samt i almindelighed udvidet anvendelse
af immunbaserede analysemetoder (Jørgen
Mørkholdt, Jens Toft).
1.1.8 Betydningen af lægemiddelforbruget for trafiksikkerheden
i Danmark søges belyst ud fra undersøgelser
udført på blod og organmateriale (Hanne Christensen,
Anni Steentoft, Karen Worm).
1.1.9 Fastlæggelse af en radioreceptormetodes anvendelighed
til undersøgelse for benzodiazepiner på obduktionsmateriale
(Hanne Christensen, Anni Steentoft,
Karen Worm).
1.2 Opgørelse over dødsfald, der ud fra instituttets
toksikologiske vurderinger, foretaget på grundlag af
politirapport og de opnåede analyseresultater, må betragtes
som værende forgiftningsdødsfald (Hanne
Christensen, Anni Steentoft, Karen Worm).
1.2.1 Opgørelse over narkomandødsfald i Øst-Danmark
i 1982 og 1983 (Hanne Christensen, Anni Steentoft,
Karen Worm).
1.2.2 Undersøgelse af administrationsvejens betydning
for organkoncentrationer hos døde efter indtagelse
aflægemidler i overdosis (Hanne Christensen, Anni
Steen toft, Karen Worm).
1.2.3 Hyppigheden af hypnotika, sedativa morfica i
blodprøver udtaget til alkoholbestemmelse, stammende
fra sundhedssektoren (Hanne Christensen, Anni
Steen toft, Karen Worm).
1.2.4 Sammenligning mellem forskellige biologiske
materialers egnethed til screening for basiske stoffer
ved hjælp af gas- og tyndtlagskromatografi (Karen
Worm).
1.2.5 Opgørelse over dødelige forgiftninger med cycliske
antidepressiva over en 5-årig periode (Anni
Steentoft, Karen Worm).
1.2.6 Opgørelse over cyanid og kuliltefund i organmateriale
udtaget fra døde brandofre (Hanne Christensen,
Anni Steentoft).
1.2.7 Bearbejdning af barbitursyrepositive fund analyseret
ved Retskemisk Institut (Hanne Christensen).
1.3 Bearbejdning af positive kulilteresultater opnået
på blod og/eller organer (Hanne Christensen).
1.3.1 Samarbejde indledt på nordisk plan støttet af
NAD (Nordiska Nåmnden for Alkohol-och Drogforskning)
med henblik på en sammenlignende retstoksikologisk
undersøgelse over narkomandødsfald i
de nordiske lande (Anni Steentoft).
1.3.2 Metodeudvikling til bestemmelse af 6-monoacetylmorfin
i urin efter indtagelse af heroin (Anni
Steentoft).
2. Alkoholsektionen
2.1 Alkoholsektionen arbejder fortsat med udvikling
af analysemetoder for undersøgelse af flygtige stoffer i
blod og andet biologisk materiale.
Fortsatte undersøgelser over ændringen af alkoholkoncentrationen
i blodet efter dødens indtræden, herunder
især undersøgelser over sammenhængen mellem
ændringen i blodets tørstofindhold og ændringen i
blodalkoholkoncentrationen. Ligeledes forsøges at
finde en sammenhæng mellem dannelse af andre flygtige
stoffer i blodet ved forrådnelse og ændringen i blodets
alkoholkoncentration (S. Felby, E. Nielsen).
2.2 Undersøgelse over afgivelse af silikonepolymere
fra brystproteser til det omliggende væv (S. Felby).
3. Narkotikasektionen
3.1 I narkotikasektionen er automatiske kapillargaskromatografiske
metoder til analyse af heroin, morfin
og fyldstoffer stadig under udvikling (S. Feldby, E.
Nielsen).
3.2 Udvikling afkapillargasmetode til kokain (S. Felby,
E. Nielsen).
3.3 Der er foretaget en undersøgelse over variationen
af tetrahydrocannabinolindholdet i illegal hash i forskellige
sendinger (S. Felby, E. Nielsen).
3.4 Metode til undersøgelse af ketonstoffer i blod er
under udvikling (S. Feldby).
4. Metalsektionen
4.1 Sektionen for uorganiske stoffer samarbejder
med det øvrige centralinstitut med udvikling og gennemprøvning
af analysemetoder til bestemmelse af
metaller i fuldblod og andet biologisk materiale ved
dødelig forgiftning og for litium i små mængder blod
udtaget fra trafikanter. Sektionen fortsætter desuden
samarbejdet med at udvikle utraditionelle metoder,
herunder bestemmelse af genuine, biogene fenylaminer
og deres nekrogene omdannelsesprodukter i hjernevæv
til fremtidig afgørelse af dødsmåde (B. Kæmpe).
4.2 Instituttet samarbejder med de retskemiske laboratorier
i Århus og Odense for at standardisere analysemetoder
og analysestatistikker, samt centralisere
analyse afgifte, der forekommer sjældent eller kræver
særligt kostbart apparatur.
Det lægevidenskabelige Fakultet 441
Redaktionsvirksomhed m.v.:
Søren Felby har været teknisk rådgiver m.h.t. anvendelse
af alkometre for rådet for trafiksikkerhedsforsknings
projekt vedr. undersøgelse af hyppigheden af forekomsten
af spirituspåvirkede bilister i trafikken, er
medlem af rigspolitichefens arbejdsgruppe vedr. apparatur
til måling af alkoholkoncentrationen i udåndingsluft.
Bent Kæmpe har fortsat været sagkyndig under
retslægerådet og dansk delegeret i ekspertgruppe under
EF for samordning af retstoksikologiske analysemetoder.
Anni Steentoft er formand for en ekspertgruppe under
NAD vedr. narkotika-dødsfald i Norden.
Gæster og rejser:
Instituttet har leveret bidrag til følgende kongresser
m.v.: The International Association of Forensic Toxicologists
23rd international meeting i Ghent. Nordisk
forskermøde om trafik og medicin i Helsingfors.
Undervisning:
Ud over den obligatoriske studenterundervisning varetager
instituttet på politiskolen narkotikakursus I og
II, samt undervisning for kriminalassistenter og politifuldmægtige
i retskemi.
Publikationer:
Christensen, H.: Dødelige forgiftninger med barbitursyrer.
Ugeskrift for Læger 86 Vol 148, No 1 (30. december
1985), s. 20-22, Danmark 1986.
—: Barbitursyredødsfald — Selvmord eller hvad? Ugeskrift
for Læger 1985/86 Vol 148, No 1 (30. december
1985), s. 31-34, Danmark 1986.
Christensen, S., Steiness, E., Christensen, H.: Tubular
sites of furosemide natriuresis in volume-replaced
and volumedepleted conscious rats. J. Pharmacol
Exp. Ther 239, s. 211-18, Baltimore 1986.
Felby, S.: Determination of organosilicon oxide polymers
in tissue by atomic absorption spectroscopy using
HGA graphite furnace. Forensic Science International
32, s. 61-65, Irland 1986.
Kingsholm, B., Helweg-Larsen, K.: Narkomandødsfald
i Danmark i 1982 og 1983. Ugeskrift for Læger
148, s. 1107-10, København 1986.
Kæmpe, B., Kaa, E.; Impurities, adulterants and diluents
of illicit heroin in Denmark (Jutland and Funen).
Forensic Science International 31, s. 195-210,
Irland 1986.
Bent Kampe
15*
Det lægevidenskabelige Fakultet 443
Eksperimentelle områder
1. Institut for eksperimentel Immunologi
Historie:
Instituttets historie blev kort beskrevet i Årbog 1983
og blev i Årbog 1985 suppleret med beretning om de
for det pågældende år så bemærkelsesværdige udsving,
fra planer i foråret om nedlæggelse af instituttet
til planer i efteråret om at udvide det. Den bebudede
udvidelse, der forudsatte overflyttelse af Institut for
eksperimentel Medicin fra 3. etage i Nørre Allé 71 til
Panum Instituttet, er af byggetekniske årsager blevet
forsinket og forventes nu realiseret i februar 1987. Derefter
forventes efter gældende planer, at lektor Ole
Werdelin og medarbejdere, der i 1986 formelt blev reallokerede
til Institut for eksperimentel Immunologi,
vil kunne flytte ind til marts 1987. I løbet af 1986 besluttede
Det naturvidenskabelige Fakultet at imødekomme
ønsker fra lektoren i immunologi ved dette fakultet,
Bent Rubin, om at blive overflyttet indtil videre
med sin gruppe til Institut for eksperimentel Immunologi,
idet han dog fortsat hører ind under Det naturvidenskabelige
Fakultet. Det lægevidenskabelige Fakultet
har tiltrådt denne ordning. Bent Rubin har fra medio
1986 haft 1 års orlov for at studere molekylærbiologiske
metoders anvendelse i immunologisk forskning
ved Institut d'Immunologie ved Marseille. Efter gældende
planer skal han fra medio 1987 flytte ind i samme
etage som dr. Werdelin. Det er desuden ved udgangen
af 1986 blevet klart at Institut for eksperimentel
Immunologi fra begyndelsen af 1987 vil fa tildelt 2
rekrutteringsadjunkter, 1 fra Det lægevidenskabelige
og 1 fra Det naturvidenskabelige Fakultet.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 6.
Professor: M. Simonsen.
Lektor: M. Crone.
Stipendiater: P. Kaastrup, J. Salomonsen, K. Skjødt,
S. Verland.
TAP: Antal årsværk: 2,71.
H. Andersen, K. Holm, B. Nielsen.
Forskningsvirksomhed:
Forskningsaktiviteterne har i 1986 fulgt og videreført
de spor, der blev afstukket i 1985 og omhandler således
især de dominerende vævstyper (MHC) hos fugle
og fisk. Det er derfor muligt nu at føre beskrivelserne
ajour under nøjagtigt de samme emneoverskrifter,
som blev anvendt i Årbog 1985 og at henvise til denne
m.h.t. den mere generelle baggrund for forskningsaktiviteterne.
Dog skal her tilføjes, at samarbejdet med
to udenlandske laboratorier, der også blev nævnt i Årbog
1985, Basel Institute for Immunology og Wallenberglaboratoriet
i Uppsala, har spillet en afgørende
rolle i 1986 for de fremskridt instituttets forskning har
gjort ved anvendelse af molekylærbiologiske metoder.
Karsten Skjødt har således ved flere studieophold i
Basel samarbejdet med dr. J. F. Kaufman og har som
led i dette samarbejde fremstillet såvel genomiske som
cDNA biblioteker fra hønseceller. Specialestuderende
Birgitte Gissel-Nielsen har ved studieophold hos dr.
Leif Andersson i Uppsala tilegnet sig Southern blot
teknikken til bestemmelse af genetisk variation (polymorfi)
ved hjælp af DNA hybridisering. Mod slutningen
af 1986 er molekylærbiologiske teknikker i et omfang,
der nok fortsat er beskedent, men dog signifikant,
blevet introduceret og etableret i instituttet.
1. MHC klasse I (B-F)
Ved hjælp af proteinkemiske analysemetoder som
SDS-PAGE, isoelektrisk fokusering og partiel proteolyse
er der nået yderligere bekræftelse af tidligere forsøg,
der tydede på, at der også hos høns findes mere
end eet genprodukt per haplotype, der tilhører klasse
1. Endegyldigt bevis herfor vil dog kræve bestemmelse
af enten aminosyresekvensen for de adskilte proteiner
eller nukleotidsekvensen for de tilsvarende gener. Proteinsekventering
er lige påbegyndt i Basel af et B-F
præparat, der er fremstillet og oprenset her til ca. 99 %
renhed, således som beskrevet i Årbog 1985 (M. Crone,
L. Møller, J. Salomonsen, K. Skjødt).
2. Beta2-mikroglobulin (beta2-m)
2.1 I Årbog 1985 meddeltes aminosyresekvensen for
de første 24 aminosyrer af både hønens og kalkunens
beta2-m, der viste sig at være identiske for denne del af
molekylets vedkommende. Hele molekylet er imidlertid
en peptidkæde på 99 aminosyrer og alene af den totale
aminosyrebestemmelse fremgår, at der må være
enkelte forskelle mellem høne og kalkun i andre regioner
af beta2-m molekylet. Både for hønens og kalkunens
vedkommende er arbejdet med aminosyresekventeringen
fortsat i samarbejde med lektor Karen
Welinder på Genetisk Institut B, og den samlede sekvens
for begge molekyler vil snart være tilvejebragt.
2.2 Forsøg på at »skyde genvej« ved at identificere,
klone og sekventere genet for hønens beta2-m er blevet
forsøgt ved hjælp af DNA hybridisering til en human
beta2-m probe, men har måttet opgives, da hybridiseringen
var for svag. Det nyligt fremstillede cDNA bibliotek
fra Karsten Skjødts arbejde i Basel er mod slutningen
af året blevet inddraget i dette arbejde, idet
dette nu gennemsøges for hybridisering til syntetisk
fremstillede oligonukleotidprober, der modsvarer de
C-terminale aminosyrerester, der blev fundet ved
ovennævnte aminosyresekventering (R.V.Andersen,
J.Engberg, J.Walter Rasmussen, M.Simonsen,
K. Skjødt, K. Welinder).
444 Universitetets årbog 1986
3. MHC klasse II (B-L)
3.1 Den proteinkemiske udforskning af hønens B-L
molekyler har dels omfattet deres glykosyleringsforhold
og dels deres polymorfi. Ved behandling med
endoglykosidase-F, som fraspalter N-bundne sukkerkæder,
er det vist, at både B-L molekylernes alfa- og
beta-kæder er glykosylerede i lighed med forholdene
hos pattedyr. Ved hjælp af isoelektrisk fokuseringsteknik
efter separation af alfa- og beta-kæderne er det
påvist, at polymorfien især er knyttet til betakæderne,
hvad der ligeledes modsvarer de kendte forhold hos
mennesker og mus.
3.2 B-L polymorfien blev i 1986 også undersøgt ved
hjælp af DNA hybridisering til humane klasse II prober
af genomisk hønse-DNA fra røde blodlegemer efter
partiel nedbrydning af dette med forskellige restriktionsenzymer
(Southern blot). Dette er den såkaldte
»restriction fragment length polymorphism«,
eller RFLP metode, der i stigende grad vinder indpas
også i den humane vævstypning (HLA-typning). Genomisk
DNA blev præpareret for 20 forskellige B
haplotyper, som vi gennem instituttets avlsarbejde
havde bragt frem til MHC homozygoti. Da dyrene
imidlertid segregerer for talrige andre gener, blev der
fremstillet særskilte DNA præparater fra 2 dyr af
hver haplotype. DNA præparaterne blev fordøjet
med enten EcoRI eller PvuII (2 forskellige restriktionsenzymer)
og blev derefter analyseret i Southern
blot for hybridisering til 4 prober, der repræsenterer
humane klasse II gener, nemlig DQ-alfa, DQ-beta,
DR-alfa og DR-beta. Mens de to alfa-gen prober gav
for svag hybridisering til at kunne anvendes (i lighed
med ovennævnte klasse I beta2-m probe), gav begge
klasse II beta-kæde proberne et tydeligt hybridiseringsmønster,
der tilmed viste en klar MHC-koblet
polymorfi (RFLP) efter PvuII, men ikke efter EcoRI
behandling. De 20 haplotyper lod sig ved denne metode
inddele i 7 hybridiseringsmønstre, som »passede
godt« med det i forvejen kendte, forsåvidt som
haplotyper, der ikke tidligere havde kunnet skelnes
serologisk eller ved direkte forligelighed i graft-versus-
host analyser, heller ikke kunne skelnes ved
RFLP. Omvendt kunne de klassiske analysemetoder
i flere tilfælde skelne haplotyper, der faldt i samme
RFLP gruppe. Den genteknologiske bestemmelse af
polymorfi har altså foreløbig en mindre opløsningsevne
end de klassiske metoder, men det er sandsynligt,
at dette forhold beror på, at vi hidtil har måttet nøjes
med at anvende krydshybridisering over en fylogenetisk
afstand, der modsvarer over 200 millioner års separat
udvikling. Der satses nu på at forsøge at anvende
den påviste krydshybridisering til de humane beta prober
til isolering afde tilsvarende aviære gener fra ovennævnte
cDBA bibliotek og dernæst at gennemgå de
samme 20 haplotyper i RFLP med aviære prober (M.
Crone, B. Gissel-Nielsen, M.Simonsen, K. Skjødt i
samarbejde med L.Andersson, C. Lundberg og L.
Rask fra Wallenberglaboratoriet, Uppsala).
4. MHC klasse IV (B-G)
4.1 B-G molekylet er i 1986 blevet oprenset til 99%
renhed ved en kombination af affinitetskromatografi
og revers-fase kromatografi og i mængder, der normalt
skulle være rigelige til aminosyresekvensbestemmelse.
Uheldigvis har den N-terminale aminosyre vist sig at
være blokeret, hvad der nødvendiggør en forudgående
opspaltning af peptidkæden i mindre fragmenter og
oprensning af disse til en renhed, der tillader sekventering.
Dette arbejde er i udvikling.
4.2 Desuden har man fremstillet et kaninantistof mod
den højt oprensede B-G præparation. Det har med
dette antistof været muligt at identificere positive kloner
i et cDNA bibliotek fremstillet ud fra knoglemarv
af blødningsanæmiske kyllinger med hurtig blodlegemeregeneration.
Det er naturligvis forventningerl, at
dette skal muliggøre en kloning og sekventering af B-G
genet, hvis sekvens i så fald skal stemme overens med
aminosyresekvensen af ovennævnte peptidfragmenter.
De oprensede B-G molekyler er af J. Salomonsen
og K. Skjødt blevet underkastet meget grundig undersøgelse
for glykosylering, der har omfattet in vi tro syntese
med og uden nærvær af tunicamycin, binding til
lektinet fra Phaseolus limensis, samt behandling med
endoglycosidase-F og med trifluoromethansulfonsyre.
Konklusionen af alt dette har været den uventede, at
molekylet ikke er glykosyleret, hvad der er i modstrid
med litteraturens opgivelser, der dog ikke har været
baseret på undersøgelser af tilsvarende grundighed.
Biosyntetiske undersøgelser med pulse-chase teknik
har vist, at B-G molekylet syntetiseres som en monomer
af ca. 47 kD molekylvægt, men at dimerisering
indtræder efter 20-30 minutter, muligvis i forbindelse
med molekylets indkorporering i cellemembranen. En
artikel om disse biokemiske studier af B-G er i trykning
i »Immunogenetics«.
4.3 Tidligere iagttagelser af, at B-G er udtrykt i de røde
blodlegemer allerede ret tidligt i fosterudviklingen,
mens B-F kun kunne påvises efter klækningen, er blevet
fulgt op med nye forsøg, der har bekræftet de tidligere
fund. Dette forhold er dernæst blevet udnyttet i
forsøg på ved alloimmunisering med fosterblodlegemer
at opnå antisera til brug for typning, som er rettet
mod B-G antigener uden at være forurenede med antistoffer
mod B-F, der efter klækningen også findes udtrykt
i røde blodlegemer og derfor repræsenterer et
problem ved konventionelle fremstilling af typesera.
Dette synes i foreløbige forsøg at skulle lykkes
(M. Crone, J. Salomonsen, M. Simonsen, K. Skjødt).
5. Antisera mod affinitetsoprensede MHC molekyler
Der er med held fremstillet gode typesera mod både BDet
lægevidenskabelige Fakultet 445
F og B-G antigener ved denne fremgangsmåde. Det
står imidlertid stadigt tilbage at vise, at metoden også
vil være egnet til fremstilling af alloantisera mod B-L,
som generelt er de vanskeligste at fremstille. Den første,
nødvendige betingelse herfor er at fremstille et anti
B-L monoklonalt antistof, der er monomorft, d.v.s.
at det reagerer med B-L antigener af enhver haplotype
og således kan fungere som universalantistof i oprensningen
af B-L molekyler ved afilnitetskromatografi. Et
sådant antistof mener vi fornylig at have fremstillet,
omend der har været vanskeligheder, som dog nu synes
overvundne, ved at opformere celleklonen i ascitesform.
Anvendeligheden af dette monoklonale antistof
vil blive afklaret i det kommende år (M. Arnull,
M. Crone, S. Bang Møller, J. Salomonsen, M. Simonsen,
K. Skjødt).
6. MHC typning af danske slagtekyllinger
Som beskrevet i Årbog 1985 var det nødvendigt at udvikle
et nyt panel af testsera for at kunne gennemføre
typninger af de dyr, der tilhører køddyrracerne Hvid
Plymouth Rock og Hvid Cornish, mens de internationalt
anerkendte haplotyper og dertil hørende testsera
er baserede på typning af Hvid Italiener, den almindeligt
anvendte æglæggerrace. Efter at det ved indledende
typningsforsøg var blevet klart, at størsteparten af
dyrene i kødracerne måtte være heterozygote for 2
ukendte haplotyper, blev der etableret »hanefamilier
« ved krydsning af udvalgte haner fra kødracerne
med Hvid Italiener høner, der var kendte homozygoter
(B15/15 eller B" 19), således at dyrene i dette F1 afkom
kun indeholdt 1 ukendt haplotype hver. Antisera
mod de ukendte haplotypers antigener blev da fremstillet
ved anvendelse af F1 donorer til homozygote recipienter
af den kendte maternelle haplotype. Ved
krydsning af MHC-identiske F1 hybrider fremstilledes
F2 populationer, hver for sig indeholdende 1/4 af
forventede homozygoter med den søgte »nye« haplotype.
Nogle af de fremstillede antisera opnåedes ved
immunisering med hele celler, andre ved anvendelse
af aflinitetsoprensede antigener, som ovenfor beskrevet.
Der blev således i 1986 fremstillet B-F og B-G antisera
til serologisk definition af 13 nye haplotyper,
hvad der bør ses i relation til at det samlede antal af
internationalt anerkendte haplotyper er ca. 30. De nye
testsera giver en næsten 100% dækning af haplotypepuljen
i de 2 Plymouth Rock og Cornish linier, der er
anvendt som udgangsmateriale. Det vil i løbet af 1987
blive klart, i hvor høj grad det samme testserapanel identificerer
haplotyperne også i andre linier af disse
kødtyperacer, som kvantitativt spiller en rolle i produktionen
af danske slagtekyllinger. En detailleret beskrivelse
af arbejdet med fremstilling og karakterisering
af disse nye testsera indgår i M. Arnulls specialerapport
fra september 1986, der opbevares på instituttet.
M. Arnull blev efter sin cand.scient. eksamen i oktober
ansat under Statens Husdyrbrugsforsøg, men
bevarer indtil videre arbejdsplads på instituttet for
bedre at kunne videreføre disse forsøg, der iøvrigt drives
med økonomisk støtte fra Landbrugsministeriet. I
arbejdet med serumfremstilling har også deltaget en
japansk gæsteforsker i 1985, T. Kanki fra Saitama
Medical School, Japan (M.Arnul, M.Simonsen i
samarbejde med afdelingsleder P. Sørensen, Statens
Husdyrbrugsforsøg og stabene ved forsøgsstationerne
på Strynø ved Langeland og Favrholm ved Hillerød).
7. MHC hos fisk
7.1 Det 3-årige stipendium fra SJVF, som P.
Kaastrup har oppebåret, er udløbet med udgangen af
1986, og P. Kaastrup vil fra begyndelsen af 1987 påbegynde
arbejde med et lignende projekt i Holland vedrørende
karpefisk, under ledelse af prof. W. van Muiswinkel
ved landbrugsuniversitetet i Wageningen. Det
hidtidige projekt omkring MHC hos regnbueørred vil
dog fortsætte på instituttet i samarbejde med Dambrugslaboratoriet
i Brøns og med Statens veterinære
Serumlaboratorium i Århus.
7.2 Biokemisk identifikation er endnu ikke opnået af
MHC molekyler hos regnbueørred, ej heller hos andre
fisk nogetsteds i verden, og forskellige forsøg på at
»skyde genvej« ved immunkemiske krydsreaktioner
eller genteknologiske DNA-hybridiseringer er til dato
ikke lykkedes hverken her eller hisset. Af positive resultater
opnået i dette projekt tæller fortsat tungest, at
vi har etableret en »mixed lymphocyte reaction«
(MLR), der i 1986 er blevet anvendt på et materiale af
2 ørredfamilier, hver startet med 1 han og I hun, hvoraf
afkommet nu har nået kønsmodenhed. Der er indenfor
begge familier identificeret MLR-forligelige søskende
af forskelligt køn, ud fra hvilke nye familier
snarest vil blive etableret. Det er ligeledes lykkedes at
etablere gynogenetisk afkom, hvori kun moderens arveanlæg
videreføres. Det er planen at fremstille et større
antal af gynogenetiske linier, idet disse repræsenterer
en langt højere grad af homozygoti end konventionelt
avlede dyr og således muliggør etablering af et genetisk
velegnet materiale til fortsatte immunologiske
studier. Også arbejdet med fremstilling af antisera
mod formodede MHC antigener fortsættes med flere
forskellige teknikker (M. Crone, P. Kaastrup, M.Simonsen,
S. Sparholt, K. Skjødt i samarbejde med Viggo
Hørlyck m.fl. ved Dambrugslaboratoriet i Brøns).
8. Samarbejde med Lennart Olssons laboratorium
8.1 De klassiske stærke transplantationsantigner
(MHC klasse I) er som bekendt langtfra begrænsede
til immunsystemets celletyper, men er snarest til stede
i næsten alle normale celler såvel som i de fleste abnorme
cellelinier. Så meget desto vigtigere for studiet af
disse molekylers funktioner er eksistensen af tumorcellelinier
eller varianter afdisse, der er usædvanlige netop
ved en helt eller delvist nedsat evne til at udtrykke
446 Universitetets årbog 1986
MHC klasse I molekyler. En sådan cellelinie er for
eksempel en variant, Rie, afmusethymom cellelinien
RI. Mens RI udtrykker klasse I molekyler af haplotypen
H-2k, mangler disse hos Rie som følge af dennes
mangel på et funktionalt gen for beta2-m, der jo
er den lette kæde af klasse I molekylet. Medens RI
binder tilsat insulin ved hjælp af sin specifikke høj-affine
insulinreceptor (IR), binder Rie ikke. Det ret
basale spørgsmål om MHC klasse I molekylernes rolle
for cellefunktioner, der medieres af fysiologiske receptormolekyler,
som f.eks. IR, kan derfor i princippet
belyses ved transfektion af abnorme celleliner
som Rie med klonede MHC gener. Gennem samarbejde
med forskningsgrupper i USA, dr. R. S. Goodenow,
Berkeley, og dr. R. Flanell, Boston, har det været
muligt at teste sådanne transfekterede cellelinier
for såvel ændringer i MHC molekylernes forekomst
og koncentration i cellemembranen (FACS analyse)
som for ændringer i insulinbindingsevnen. Alle resultater
tyder på, at MHC klasse I molekyler i cellemembranen
faktisk er nødvendige for cellens evne til
specifik insulinbinding. S. Verland har deltaget på
fuldtidsbasis i dette projekt og har herunder været på
1 måneds studieophold hos dr. Goodenow for at indøve
teknikker med henblik på transfektion af cellelinier
(H.Eriksson, L.Olsson, M.Simonsen, S. Verland
i samarbejde med de ovennævnte amerikanske
forskere).
8.2 I et projekt, der er støttet af det britiske firma
SENETEK, har man i 1986 arbejdet energisk med
forsøg på at fremstille monoklonale antistoffer i et
rent hønsecellesystem (hønsehybridomer) med det
hovedformål at kunne producere antistoffer med andre
specificiteter end de, der kan opnås fra konventionelle
musehybridomer. Da plasmacelletumorer ikke
synes at forekomme hos høns, har man istedet søgt at
anvende etablerede cellelinier fra aviære B celle leukæmier.
Fra EMBL (European Molecular Biology
Laboratory) i Heidelberg har man modtaget 3 sådanne
celleliner, fra Basel Institute for Immunology 1 og
fra ARC Poultry Research Station, Houghton, Cambridge,
ligeledes 1. Disse 5 cellelinier er med held,
omend møjsommeligt, blevet gjort HAT-sensitive
ved selektion både i 5-bromodioxyuridin og i 6-thioguanin.
Det er for nogle af liniernes vedkommende
også lykkedes efter fusion med miltceller fra immuniserede
høns at fremstille talrige hybridomer, men ingen
af disse har hidtil secerneret immunoglobuliner.
Arbejdet med dette projekt fortsættes indtil videre og
man forsøger desuden at fremstille en til formålet egnet
tumorlinie ved fusion af et standard museplasmacytom
med hønseceller (K.Linnet, L.Olsson, M.Simonsen).
Priser:
Den 31. maj modtog Morten Simonsen ved en højtidelighed
i Universitetsaulaen i Oslo den nordiske pris,
Anders Jahres medicinske pris, for 1986. Prisen tildeltes
for »Banebrytende studier innen immunologien
og oppdagelsen afgraft-versus-host reaksjonen« og
var tilknyttet en guldmedalje og et beløb på Nkr.
300.000. M. Simonsens takketale ved overrækkelsen
er i tryk i Medicinsk Forum. Prof. Erik Thorsby,
Rigshospitalet, Oslo, har i Tidsskrit for Den norske
Lægeforening nr. 15, 1986, 106: 1330-1332, nærmere
redegjort for den videnskabelige baggrund for pristildelingen.
Gæster og rejser:
E. Reijnders, en student fra prof. Muiswinkels gruppe
ved det hollandske landbrugsuniversitet i Wageningen
tilbragte 5 måneder i instituttet og deltog især i arbejdet
med MLR reaktioner i ørredfamilierne.
K. Skjødt deltog i forskningsprojekter ved Basel Institute
for Immunology i ialt 6 mdr.
S. Verland var på studieophold i 1 måned ved
Berkeley.
M. Simonsen holdt i 1986 følgende foredrag per invitation
ved internationale møder: 28. marts: Basel.
EMBO Practical Course on Evolution and the MHC:
The avian MHC. Polymorphism and disease. 2. juli:
Guelph, Ontario, Canada. Ist International Veterinary
Immunology Symposium: The MHC of the
chicken. Genomic structure, gene products and resistance
to oncogenic DNA and RNA viruses. 12. juli:
Rochester, New York, USA. International Symposium
on The Immunology of Ectothermic Vertebrates:
Studies on the MHC of the rainbow trout. 8. august:
Helsinki. XL International Congress of the Transplantation
Society: Immunobiology and Immunogenetics.
Closing Remarks.
Publikationer:
Due, C., Simonsen, M., Olsson, L.: The major histocompatibility
complex class I heavy chain as a
structural subunit of the human cell membrane insulin
receptor: Implications for the range of biol.
funct. of histocompatibility antigens. Proc. Natl. Acad.
Sci., USA Vol. 83, s. 6007-11, Washington,
D.C.1986.
Gavora, J.S., Simonsen, M., Spencer, J.L., Fairfull,
R.W., Gowe, R.S.: Changes in the frequency of major
histocompatibility haplotypes in chickens under
selection for both high egg production and resistance
to Marek's disease. Zeitschrift fur Tier Ziichtung
und Ziichtungsbiologie 103, s. 218-26, Hamburg
1986.
Koch, C.: A Genetic polymorphism of the Complement
Component factor B in Chickens not Linked
to the Major Histocompatibility Complex (MHC).
Immunogenetics 23, s. 364-67, Berlin 1986.
Simonsen, M.: Interactions of Majors and Minors as
Seen by T-Cells and Other Spectators. Regulation
Det lægevidenskabelige Fakultet 447
of Immune Gene Expression, Marc Feldmann and
Andrew McMichael, s. 311-19, Clifton, New Jersey
1986.
The relationship ofegg production in the chicken to
its Major Histocompatibility Complex. Immunological
Approaches to Contraception and Promotion
og Fertility, G. P. Talwar. (ed.), s. 367-74, New
York 1986.
—: This weeks citation classic: Graft versus host reactions.
Their natural history and applicability as tools
of research. Current Contents, Clinical Practice,
Life Sciences Vol. 14, No. 43, s. 20, Philadelphia
1986.
—: Scandiatransplant as an early embryo. Scandiatransplant
85, s. 17-21, Århus 1985.
Skjødt, K., Welinder, K.G., Crone, M., Verland, S.,
Salomonsen, J., Simonsen, M.: Isolation and characterization
of chicken and turkey beta2-microglobulin.
Molecular Immunology 23, Nr. 12, s. 1301-
09, Oxford 1986.
Morten Simonsen
2. Institut for eksperimentel kirurgisk Forskning
Historie:
Der har helt fra begyndelsen af dette århundrede været
fremsat tanker om at oprette et Laboratorium for
eksperimentel Kirurgi. Således i 1913 blev det foreslået
oprettet i forbindelse med professoratet i operativ
kirurgi, men sagen nød ikke fremme i fakultetet. Eksperimentel
kirurgisk forskning var således henvist til
at foregå på universitetets eksisterende institutter og
på de enkelte hospitaler.
Først med Dansk Forsikringsselskabers Fond af
1952's tilbud om at financiere opførelsen af en bygning
til at huse et institut for eksperimentel medicinsk og
kirurgiske forskning mod, at Staten indvilligede i at
stille grund til rådighed og at påtage sig udgifterne ved
drift og aflønning af personale, var vejen banet for oprettelsen
af et eksperimentelt kirurgisk forskningsinstitut.
Tilbudet blev accepteret, og i foråret 1957 stod
bygningen på Nørre Allé 71 færdig til officiel indvielse.
Institut for eksperimentel kirurgisk Forskning fik til
huse på 1. sal og rådighed over værksteds- og staldfaciliteter
i de tilhørende annexbygninger. Til dets leder
udnævntes Dr.med. H.H.Wandall (1956-1983).
I december 1986 flyttes instituttet fra Nørre Allé 71
til Panum Instituttet. Det far rådighed over kontor-,
laboratorier-, værksteds- og operationsfaciliteter i
bygn. 16 og tilstødende dele af bygn. 10 og 12.
Instituttets formål var foruden at drive selvstændig
forskning at bistå og samarbejde med kirurgiske afdelinger
tilknyttet fakultetet med eksperimentelle undersøgelser
på dyr. I instituttets første år var thorax- og
transplantationskirurgiske emner dominerende. I de
senere år har gastroenterologiske, cardiovasculære,
koagulationsfysiologiske, mikrokirurgiske, ortopædkirurgiske
undersøgelser og eksperimenter haft en central
plads i instituttets forskning.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 3.
Lektorer: H. P. Olesen, E. Sjøntoft, U. Sivertsen
Weis-Fogh.
Licentiatstuderende; E. Schroeder.
TAP: Antal årsværk: 10 heraf 1 udlånt fuldtids til andet
institut - 1 orlov.
G. Bjørndal, S.Dalum, P.Friis, T Grønbek, T. Linvald,
I. Mundberg, S. Mønbo Larsen, J.Smith,
G. Tarp, K. Wagner, T. Wandall.
1 langtidsledig.
1 laborantelev.
Forskningsvirksomhed:
I. Vævslim fremstillet ud fra små mængder blod tappet
fra recipienten selv
Fibrinklæber blev introduceret i 1972 i eksperimentel
rekonstruktion af nerver, og produktet har siden vundet
udbredt anvendelse. Det fremstilles idag kommercielt
ud fra humant blod. Udgangsmaterialet er et
plasma kryoprecipitat, og slutproduktet indeholder fibrinogen,
koagulationsfaktor XIII, kulde-uopløseligt
globulin og/eller albumin. Fibrinogenet anvendes
som binder i den ene del af en to-komponent klæber,
hvor en thrombin opløsning tilsat Ca2+ anvendes som
hærder. Denne kommercielt fremstillede vævsklæber
har vist sig anvendelig til mange formål indenfor alle
kirurgiske specialer. Et risikomoment ved anvendelsen
er dog faren for virus smitte fra de humane donorer.
En senere indført varmebehandling af fibrinogenet
mindsker risikoen idet bl.a. hepatit virus destrueres,
men om denne varmebehandling er tilstrækkelig
til at fjerne alle andre virus typer, herunder AIDS virus,
er ikke vist, og risikoen for overførsel af infektionssygdomme
vil altid være til stede, når udgangsmaterialet
stammer fra fremmede humane donorer.
Til langt de fleste formål hvor vævslim anvendes, er
der tale om et forbrug på 50-100 mgflbringogen. Dette
svarer til det normale indhold i 25-50 ml blod. Enhver
patient eller person hvortil anvendelse af vævsklæber
vil være en fordel, har således selv rigeligt med fibrinogen
til eget brug. Ved at udvinde og opkoncentrere fibrinogenet
fra personens eget plasma, er fjernelsen af
eventuelle virustyper m.m. unødvendig, og selve fremstillingsprocessen
forenkles betydeligt, ligesom udbyttet
kan øges væsentligt. En metode er udviklet således
at man i god tid før operationen kan tappe den nødvendige
mængde blod, præparere fibrinogenopløsnin448
Universitetets årbog 1986
gen i laboratoriet, og gemme den i nedfrosset tilstand
indtil den skal anvendes. Ønskes en akut hurtig fremstilling,
vil selve den laboratoriemæssige process kunne
udføres på ca. 30 min. Ved fremstillingsprocessen
fældes fibrinogenet ud fra plasma ved fældning med
ethanol ved 0° C. Sammen med fibrinogenet fældes
faktor XIII, der har betydning for stabiliteten af selve
fibrinkoaglet, og fibronectin, der fremmer fibroblast
væksten og dermed helingsprocessen. Som opløsningsmiddel
for fibrinogenet kan anvendes plasma.
Det har ved den skitserede metode været muligt at
fremstille fibrinogen opløsninger ud fra human-, grise-,
hunde- og kanin-plasma med koncentrationer på
op til 45 mg/ml.
Ved eksperimentelle operationer på grise og kaniner
er fibrinogen fremstillet ud fra forsøgsdyrets eget
plasma anvendt sammen med bovint thrombin som
vævslim med lovende resultater (Ulla Sivertsen Weis-
Fogh).
2. Vurdering af auto-fribrinklæber
Til vurdering af den ovenfor beskrevne autofibrinklæber
har den på instituttet udviklede metode til reanastomosering
af overskårne kanin-tubae været anvendt.
Hun-kaniner tappes for 20 ml blod. Plasma fracentrifugeres,
fibrinogen opkoncentreres, og de tiloversblevne
erythrocytter retransfunderes. Selve operationen
har i 50 % af forsøgene været foretaget umiddelbart
efter fremstillingen af limen. I de andre 50%
har limen været dybfrosset, indtil operationen skulle
foregå, fra 3 til 30 dage efter. Til vurdering af resultatet
har som parametre været anvendt dyrenes fertilitetsprocent,
passageforholdene i tubae samt histologiske
ændringer (Ovl. E. Schroeder, Luftværnsgruppen,
Flyvestation Skalstrup, U.S.Weis-Fogh, H.P.Olesen).
3. Gynækologisk mikrokirurgi
Tubaanastomoser på kvinder i fertilitets- og refertilitetsøjemed
var tidligere et indgreb, der ikke blev levnet
store chancer for succes. De senere års indførelse af
den mikrokirurgiske teknik og anvendelse af nyudviklede
suturmaterialer og vævslim giver disse indgreb
bedre muligheder. Eksperimentelle undersøgelser foretages
på kaniner, som far reanastomoseret begge tubae.
Fertilitetsprocenten efter indgrebet, ligesom passageforholdene
i tubae og adhærencedannelsen til tubacicatricerne
undersøges sammen med histologiske
forandringer.
I projektet indgår en her ved instituttet udviklet
mikrokirurgisk operationsteknik med brug af fibrinklæber
som eneste emne til at sikre vævsadhæsionen.
Sammenlignende eksperimentelle studier af den nye
og konventionelle operationsteknik danner grundlag
for et igangværende licentiatstudie ved instituttet
(Ovl. E. Schroeder, Luftværnsgruppen, Flyvestation
Skalstrup, H. P. Olesen).
4. Fibrinklæber til tarmanas tomoser
Anvendelse af vævslim af fibrinklæbertypen er med
fordel sket indenfor parenchym-kirurgien. Ved indgreb
på mave-tarmkanalen har dette princip endnu
ikke fundet anvendelse. Der er et behov, specielt på
strålebeskadiget væv og i colon-kirurgien, for at kunne
anvende limemetoden i stedet for konventionel suturering
og dermed opnå en vævsadhæsion med mindst
mulig trauma og bedst mulig vascularisering i cicatriceområdet.
På denne baggrund gennemføres der ved
instituttet en forsøgsserie på grise og hunde gående ud
på at udvikle en operationsteknik til tarmanastomoser
under anvendelse af fibrinklæber alene og fibrinklæber
i kombination med suturer. De klæbede anastomoser
vurderes i forhold til konventionelt suturerede.
Som parameter anvendes de kliniske observationer,
det makroskopiske sektionsfund, herunder adhærencedannelsen,
samt burstingstrength, breakingstrength
og histologisk undersøgelse. De hidtil opnåede
resultater har været så lovende, at klinisk anvendelse
af princippet er under planlægning (Ovl. J. Kjærgaard,
1. reservelæge A. Hjortrup, reservelæge
P. Nordkild, Bispebjerg Hospital, H. P. Olesen, E.
Sjøntoft).
5. Postoperative peritoneale adhærencer
På baggrund af en på instituttet etableret dyreeksperimentel
model til kvantitativ og morfologisk undersøgelse
af postoperative peritoneale adhærencer gennemføres
på rotter en profylakseprocedure. I den peroperative
fase forsøges remodellering affibrindannelsen.
I den postoperative fase gennemføres profylakseprocedure
med henblik på biologisk separation af sårflade
i peritoneum (Reservelæge Sv. Lindenberg,
Rigshospitalet, U. S. Weis-Fogh).
6. Undersøgelse af tarmslimhindens gennemblødning
Om circulatoriske forstyrrelser lokalt i tarmslimhinden
er af kausal betydning ved udvikling af ulcus duodeni,
undersøges eksperimentelt på grise. Kendskabet
til blodgennemstrømningen i mave-tarmkanalens
slimhinde er yderst begrænset bl.a. på grund af, at en
anvendelig metode ikke er umiddelbar tilgængelig.
Ved igangværende undersøgelser søges anvendt en
standardmetode til bestemmelse af blodgennemstrømningen
i hud. Metoden er baseret på bestemmelse
af udvaskningskurven for injiceret radioaktivt Xenon.
Isotopen appliceres i første del af undersøgelsen
ved en invasisv teknik i tarmvæggen, og udvaskningsforløbet
registreres externt. Metoden synes anvendelig
til vurdering af gennemblødningen i det nævnte gebet.
En klinisk anvendelig non-invasiv metode er under
udarbejdelse, idet isotopen her appliceres via gastroduodenaloscop
(1. reservelæge J. Hilsted, KAS
Glostrup, E. Sjøntoft, H. P. Olesen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 449
7. Knoglekirurgiske undersøgelser
Protesekirurgi har i de seneste år antaget et stort omfang,
og der er derved også begyndt at komme flere tilfælde
med komplikationer, først og fremmest løsning
af protesedelene. For at vurdere den biologiske reaktion
på en ledprotese udføres eksperimentelle undersøgelser
på får.
Der anvendes i dag 2 typer af proteser: 1) Proteser
der fastgøres med et plastmateriale, såkaldt knoglecement;
2) Proteser med uregelmæssig overflade, hvor
fiksationen er mekanisk.
For at vurdere virkningen af knoglecement fyldes
knoglemarv med cement, og efter varierende tidsrum
vurderes knoglegennemblødningen ved mikrosphære
teknik. Knoglens tilstand vurderes ved almindelig
mikroskopi, og forskellige enzymer bestemmes.
For de ucementerede protesers vedkommende undersøges
ved indsættelse af en metalstav i marven udover
de ovenfor nævnte parametre korrosionen af metallet
målt ved indholdet af metalioner i det omgivende
knoglevæv.
I protesekirurgien er det af og til nødvendigt at anvende
knogletransplantater, og i forbindelse med
ovennævnte undersøgelser vurderes indflydelsen af
knoglecement og metal på såvel knogletransplantat
fra dyret selv som fra et andet dyr. Desuden ønskes de
biomekaniske forhold undersøgt ved indsættelse af
straingauges, som kan registrere formforandringer i
knoglens overflade.
Forholdene ønskes undersøgt såvel under normale
forhold som under påvirkning af protesedele og cement
(Klinisk assistent J.Gregor Pedersen, ovl. J.
Steen Jensen, 1. reservelæge E. Tøndevold, Rigshospitalet,
H. P. Olesen).
8. Nyrebarkens gennemblødning og glomerulære filtrations
has lighed
Nyrebarkens gennemblødning og glomerulære filtrationshastighed
undersøges ved hjælp af en eksperimentel
forsøgsmodel på hunde, hvor central- og renal
hæmodynamik, lithium clearance, hippuran ekstraktion
og clearance, samt fritvands clearance bestemmes.
Under anvendelse af denne forsøgsopstilling er
gennemført undersøgelser, der giver holdepunkt for,
at lokalt øget venetryk til 60 mm Hg i nyrerne udløser
vasokonstriktoriske reflexmekanismer i nyrerne. Undersøgelserne
er foretaget på normalt innerverede, akut
og kronisk denerverede nyrer. Et andet delprojekt
går ud på ved brug af samme model at undersøge den
dosis limiterede nyretoxicitet af det potente tungmetal
cytostaticum. Cisplatin, der specielt anvendes ved kemoterapeutisk
behandling af ovarie og testes cancer
(Reservelæge Gedske Daugaard, Finseninstituttet,
klinisk assistent U. Abildgaard, 1. reservelæge O. Amtorp,
KAS Gentofte, reservelæge Sv. Larsen, KAS
Herlev, lektor P. P. Leyssac, N.-H. Holstein-Rathlou,
Institut for eksperimentel Medicin, H.P.Olesen,
E. Sjøntoft).
9. Hæmodynamiske, elektrocardiografiske og cardiometaboliske
ændringer under akut forgiftning med dextropropoxyphen
Dextropropoxyphen er et hyppigt anvendt præparat
ved selvmordsforsøg. De sværest medtagne forgiftningspatienter,
som når at blive indlagt på hospital,
behandles oftest på intensive afdelinger på grund af respirationsinsufficiens
og kredsløbskollaps. I litteraturen
synes der ikke at foreligge større systematiske opgørelser
over mortaliteten ved sværere dextropropoxyphenforgiftninger,
men i mindre materialer angives
mortaliteten at ligge mgves mortaliteten at ligge mellem
5 og 30 %. Der foreligger hverken kliniske eller dyreeksperimentelle
undersøgelser over, hvordan dextropropoxyphen
indvirker på kredsløbsfunktionen.
I det foreliggende projekt undersøges de hæmodynamiske,
elektrocardiografiske, cardiovaskulære og
respiratoriske ændringer under akut, fremadskridende
forgiftning med dextropropoxyphen. Desuden undersøges
— hos grise med kredsløbssvigt — den behandlingsmæssige
effekt af Dopamin, Prenalterol og Naloxone.
Ved udnyttelse af samme dyreeksperimentelle model
og parametre er der med hund som forsøgsdyr gennemført
en undersøgelse af steroidet Pregnanolone's
anæstetiske effekt, dets toksiske og depressive virkning
på organismen (Ovl. M. Bredgaard Sørensen, Kommunehospitalet,
1. reservelæge J. Strøm, KAS Glostrup,
reservelæge S. Høgskilde, J. Wagner, Bispebjerg
Hospital, H. P. Olesen, E. Sjøntoft).
10. Undersøgelse af den hepatiske og perifere glukosemetabolisme
Til undersøgelse af bl.a. den insulinafhængige glukoseomsætning
i henholdsvis lever og muskulatur er der
ved instituttet udviklet en dyreeksperimentel model
(gris), der gør det muligt at injicere og at udtage
blodprøver selektivt fra det hepatiske og perifere
kredsløb og at indgive prøvemåltider på vågent dyr
over en længere forsøgsperiode.
Ved operativt indgreb indlægges permanent kateter
i perifer arterie og vene, i v. Portae og v. Hepatica,
samt anlæggelse af Gastrostomi. Undersøgelsen gennemføres
som en dobbelt glukose tracer teknik (Bente
Tronier, NOVO Research Institute, H. P. Olesen, E.
Sjøntoft).
11. Skader på blæreslimhinden under kateterdrænage til
urin-opsamling
Patienter med permanent kateter i urinblæren er uhyre
almindelige. Klinik, cystoscopi og autopsi har dokumenteret
skadepåvirkninger af blæreslimhinden.
Kliniske iagttagelser giver mistanke om, at disse skader
forårsages af det hydrodynamiske undertryk, der
450 Universitetets årbog 1986
opstår, når blæren bliver tom, idet urinstrømmen
bremses momentant ved, at blæreslimhinden suges
ind i kateterhullerne. Dette giver desuden anledning
til ubehagelig smerte for patienterne.
På denne baggrund gennemføres et dyreeksperimentelt
projekt på grise for at undersøge skadevirkningerne
på blæreslimhinden efter blæredrænage med
kateter (Speciallæge B. Egede Glahn, ovl. O. Brændstrup,
KAS Glostrup, H. P. Olesen).
12. Dyreeksperimentel afprøvning af dansk produceret
nyres tens knuser
I udviklingen af en dansk produceret nyrestensknuser
er der lagt vægt på at tilpasse velprøvede principper
for extracorporal stenknusning til klinikkens behov for
et let anvendeligt apparatur, der ikke stiller store krav
til specielle tekniske installationer og indretninger.
Udviklingen af stenknuseren er et resultat af et
tværfagligt samarbejde mellem urologer, forskere og
ingeniører.
Det vil i denne redegørelse føre for vidt at komme
ind på specifikke tekniske detaljer i apparaturets opbygning.
Den dyreeksperimentelle afprøvning tager sigte på
dels at vise apparaturets effektivitet til knusning af nyresten
indopereret i nyrebækkenet på grise og dels at
kortlægge eventuelle akutte og kroniske skader på nyrerne
og andet væv som følge af de elektrohydrologiske
shockbølger som dyret udsættes for under behandlings
forløbet. Projektet er støttet afFonden til fremme
af teknisk og industriel udvikling (Ovl. dr.med.
H. H. Holm, Prof. dr.med. T. Hald, KAS Herlev, ovl.
dr.med. J. Kvist Kristensen, RH, Prof. L. Bjørnø
DTH, Institutleder A. Northeved, Medicoteknisk Institut,
Civ.ing. Gert Toftkjær, Ntech A/S, H.P.Olesen).
Postgraduat kursusvirksomhed:
Instituttet arrangerede d. 4.3.1986 praktisk kursus i
autosutureringsteknik for læger.
Publikationer:
Hermansen, K., Pedersen, L.E., Olesen, H.P.: The
Analgestic Effect of Buphrenorphine, Etorphine
and Pethidine in the Pig: A Randomized Double
Blind Cross-over Study. Acta pharmacol et toxiol
59, s. 27-35, København 1986.
Hjortrup, A., Nordkild, P., Kjærgaard, J., Sjøntoft,
E., Olesen, H.P.; Fibrin adhesive versus sutured
anastomosis: a comparative intraindividual study
in the small intestineofpigs. Brit.J. Surg. 73, s. 760-
61, Butterworth Publ. England 1986.
Knudsen, K.E.B., Agergaard, N., Olesen, H.P:
Blindtarmens betydning for transittiden og fordøjeligheden
af energi, cellulose, hemicellulose og -glukan.
Meddelelse fra Statens Husdyrbrugsforsøg
633, s. 633, København 1986.
Kofoed, H.: Correlation between p02, and pC02 and
pH in normal synovial fluid and subchondral bone.
IRCS Med. Sci. 14, s. 248-49, England 1986.
—: Oxygen gradients between arterial blood and normal
synovial fluid and subchondral bone. IRCS
Med. Sci. 14, s. 250-51, England 1986.
Moesgaard, F, Nielsen, M.C.L.: Reduction of Experimental
Wound Infection Rate by Administration
of Clindamycin in Addition to Netilmicin. Eur. J.
Clin. Microbiol. Vol. 5, No. 4, s. 451-54, Wiesbaden
1986.
Pedersen, L., Hermansen, K., Olesen, H.P; The
Pharmacokinetics and Protein Binding of Disopyramide
in Pigs. Acta pharmacol. et toxicol. 58, s.
282-88, København 1986.
Pedersen, L.E., Hermansen, K., Olesen, H.P., Rasmussen,
S.N.: The Influence of Surgery on the Elimination
Kinetics of Disopyramide in Pigs. Acta
Pharmacol. et Toxiol 59, s. 86-88, København
1986.
Ørding, H., Hald, A., Sjøntoft, E.: Ketanserin and
malignant hyperthermia in pigs. Acta Anaesthesiol.
Scand. 30, s. 7-9, Århus 1986.
H. P. Olesen
3. Institut for eksperimentel Medicin
Historie:
Det første laboratorium for eksperimentel medicin
blev oprettet af professor Carl J. Salomonsen i begyndelsen
af dette århundrede, og blev i 1910 videreført
som en mindre afdeling for patologisk fysiologi ved
indflytningen i Institut for almindelig Patologi påjuliane
Mariesvej. En betydelig udvidelse af den videnskabelige
indsats indenfor patofysiologien blev muliggjort
da »Forsikringsselskabernes Fond af 1952«
for at styrke forskningen i 1955 donerede bygningen
Institut for eksperimentel Medicin og Kirurgi, Nørre
Allé 71 som rent forskningsinstitut til Københavns Universitet,
som universitetet til gengæld forpligtede sig
til at drive. Siden den officielle indvielse d. 25. april
1957 har Institut for eksperimentel Medicin haft til
huse i denne bygnings 3. sal og de tre andre eksperimentelle
institutter i de øvrige etager. Som instituttets
første leder i perioden 1955-77 skabtejens Bing skole
og en tradition indenfor den basale udforskning af reninsystemet
og den eksperimentelle hypertension, og
udforskningen af årsagerne til og følgerne af forhøjet
blodtryk er fortsat instituttets hovedformål.
Det lægevidenskabelige Fakultet 451
Stab:
VIP. Antal årsværk: 5.
Lektorer: P.Christensen, O. Frederiksen,
Afdelingsleder: P. P. Leyssac.
Forsknings-stipendiater: O. Skøtt, N.-H. Holstein-
Rathlou.
Scholarstipendiat: Chr. Pilebæk Hansen.
TAP. Antal årsværk: 2,2
1.5 fondslønnede laboranter, 3 langtidsledige, 1 laborantpraktikant.
N. Buitenhuis, F Godfrey, H. Kludt-Nissen, H.
Nielsen, G. Petersen, A. Salomonsson, B. Sørensen, C.
Themdrup, L. Wybrandt.
Laboratoriebetjent: H. Skjold-Pedersen.
Forskningsvirksomhed:
Baggrunden for instituttets forskningsprojekter er mere
detaljeret beskrevet i Universitetets Årbog 1977.
Hovedformålet er fortsat at bidrage til forståelsen af
de mekanismer, som ligger til grund for nyrens andel i
hypertensions-sygdommen (forhøjet blodtryk). Vi har
tidligere lagt hovedvægten på undersøgelser over nyrens
frigørelse af stoffer, der er karkontraherende (renin-
angiotensin), og kardilaterende (prostaglandiner
og kallikrein- kinin), og virkningen af disse stoffer i selve
nyren med særlig henblik på nyrens regulering af
salt- og vandudskillelsen (intrarenale reguleringsmekanismer).
I de sidste par år har vi tillige focuseret på
dynamikken i de intrarenale reguleringsmekanismer
og ændringer heri ved hypertension. Desuden har vi i
stigende grad engageret os i en række patofysiologiske
undersøgelser i samarbejde med kliniske afdelinger.
Nyrevævets væsentligste arbejde er aktivt at tilbageresorbere
det glomerulære ultrafiltrats salte og vand
fra nyregangene (tubuli) tilbage til blodbanen. Langt
størstedelen af ultraflltratet reabsorberes som isosmotisk
væske over de proximale (øvre) tubulusafsnits epithel.
Et meget væsentligt projekt for den dybere indsigt
i de processer, som ligger til grund for nyrens regulering
af salt- og vandudskillelsen er derfor undersøgelserne
over den isosmotiske transepitheliale transportmekanisme,
som vi foretager på isoleret kaningaldeblære
in vitro (isosmotisk = samme saltkoncentration
som i plasma).
1. Intrarenale reguleringsmekanismer med særligt henblik
på reguleringen af salt- og vandudskillelsen
LI Undersøgelser over prostaglandinernes betydning
for nyrens funktion, specielt for salt- og vandudskillelsen
Vi har tidligere vist, at de i nyren dannede prostaglandiner
øger salt - og vandudskillelsen både på normalt
hydrerede, bedøvede rotter og på bedøvede rotter belastet
med en moderat mængde isotont saltvand. Det
er påvist, at der findes en omvendt hyperbolsk sammenhæng
mellem urinens dannelseshastighed (diuresen)
og prostaglandinernes udskillelseshastighed i urinen,
som tyder på at prostaglandinsynthesen i nyremarven
er led i en feedback mekanisme, der skal forhindre
at nyrens urindannelse går i stå under særligt
belastende situationer som f.eks. operation og anæsthesi.
Tilsvarende resultater er opnåede på normale ubedøvede
rotter.
1.1.1 Disse resultater har i det fortsatte arbejde tjent
som reference for tilsvarende forsøg på rotter med forskellige
former for hypertension, hvor vi undersøger
mulige ændringer i dette eller andre hormonsystemer
og deres indbyrdes og/eller lokale virkning. Foreløbige
(preliminære) resultater fra rotter med spontan hypertension
(SHR) viser ingen sikker forskel i prostaglandin
udskillelsen sammenlignet med normotensive
kontrolrotter (N. H. Holstein-Rathlou, J. Kanters,
P. Christensen, P. P. Leyssac).
1.1.2 I tidligere forsøg fik vi holdepunkt for at stigningen
i prostaglandin udskillelsen (og dermed i synthesen)
ved de lave diureser ikke var betinget af stigningen
afvasopressin (det antidiuretiske hormon). Andre
forskere mener dog stadig at vasopressin er den direkte
stimulerende faktor. Vi har derfor udført en række
forsøg på Brattleboro rotter, der har en arvelig defekt i
vasopressin-sekretionen og derfor en vanddiurese
(diabetes insipidus). Også på disse rotter stiger prostaglandin
udskillelsen, når diuresen går ned efter
kortvarig tørst, hvilket har bekræftet at stigningen ikke
kan skyldes vasopressin. Resultaterne har også vist
at prostaglandinudskillelsen falder igen efter længere
tids tørst, når diuresen er kraftig reduceret og dyrene
har en reel vandmangel-tilstand. Dette er formentlig
udtryk for at de i denne tilstand må give afkald på at
opretholde en rimelig diurese for at mindske vandudskillelsen
mest muligt. På dyr, der har tørstet lige længe
finder vi en sammenhæng mellem natriumudskillelsen
og prostaglandin-udskillesen. Resultaterne er
fremlagt ved VI. Int. Prostaglandinkongres i Firenze i
juni dette år, og et manuskript er under udarbejdelse.
I de fortsatte forsøg vil vi sammenholde disse resultater
fra Brattleboro rotter med normale rotter, der også
er tørstet i længere tid. Desuden er det planen at se om
der i denne situation er en tidsmæssig relation mellem
ændringerne i prostaglandin udskillelsen og plasma
reninkoncentrationen (J. Kanters, N.-H. Holstein-
Rathlou, P. Christensen, P. P. Leyssac).
1.1.3 Vi har i år fortsat samarbejdet med Dr. E. Bjerregaard
Pedersen (Århus Kommunehospital) i en undersøgelse
over prostaglandinudskillelsen i urin på
patienter før og efter nyretransplantation og hos patienter
med nefrotisk syndrom. Sidstnævnte undersøgelse
er afsluttet, og resultaterne tyder på, at der er en
defekt i prostaglandindannelsen ved nefrose, som kun452
Universitetets årbog 1986
ne være medvirkende til væskeretentionen og ødemdannelsen
hos disse patienter. Et manuskript herom
er indsendt i år (P. Christensen, P. P. Leyssac).
1.1.4 Der er lejlighedsvis foretaget bestemmelser af
prostaglandinudskillelsen på formodede Bartter patienter
før og efter indomethacin-behandling som led i
den diagnostiske udredning. En artikel herom er tidligere
blevet publiceret (jvf. Årbog 1980) (P. Christensen).
1.1.5 Udviklingsarbejde i form af produktion oprensning
og gennemprøvning af nye antistoffer og substrat
til ultramicro-radioimmuno assay (RIA) af renin er
fortsat, og en angiotensin-ll RIA er sat op på basis af
her fremstillede specifikke antistoffer (P.Christensen).
1.1.6 Et udviklingsarbejde med henblik på produktion
af specifikke antistoffer imod leucotriener til radioimmuno-
assay er midlertidigt skrinlagt af økonomiske
grunde. Leucotriener har virkninger på nyrens
funktion og har desuden betydning for en række allergiske
reaktioner.
1.1.7 I samarbejde med A. H.Boss er påbegyndt en
undersøgelse over den mulige balance mellem thrombose-
fremmende og -hæmmende substanser (henholdsvis
thromboxaner og prostacyclin) med specielt
henblik på acetylsalicylsyre-behandlingens virkning
på blodkoagulationen (P.Christensen).
1.1.8 I samarbejde med Else K. Hoffmann og I. Lamberth
(Aug. Krogh Instituttet) er der i år gennemført
et studie over prostaglandin- og leucotrienproduktionen
i Ehrlich ascites tumorceller m.H. på at teste disse
stoffers virkning på cellevolumenregulationen. Det er
vist at PGE2-produktionen falder under den volumenregulatoriske
celleskrumpning medens leucotrienproduktionen
følger det modsatte mønster. Et manuskript
herom er under udarbejdelse (P. Christensen).
1.2 Eksperimentelle og kliniske undersøgelser med lithiumclearance-
metoden over nyrens tubulære funktion
Baggrunden for undersøgelserne er omtalt nøjere i Årbog
1979 og 1980. Resultaterne har vist at lithium
udelukkende reabsorberes proximalt, og at lithiumclearance
metoden giver mindst lige så korrekte og
præcise resultater som mikropunkturmetoden, når
denne udføres med intratubulær trykkontrol. Lithium-
metoden har den praktiske fordel, at den kun kræver
opsamling af urin og et par blodprøver. Den kan
således anvendes til selektiv analyse af tubulusfunktionen
(proximale og nedenforliggende tubulusafsnit)
på ubedøvede forsøgsdyr og patienter, hvilket ikke tidligere
har været muligt.
Med denne metodologi undersøger vi nyre- og tubulusfunktionen
hos forskellige patientkategorier og i
dyreforsøg;
En serie undersøgelser i samarbejde med de kliniske
afdelinger ved KAS, Herlev, (Sv. Strandgaard), KAS
Gentofte (U. Abildgaard, O. Amtorp) og Finsen Instituttet
(G. Daugaard), er dels afsluttet, dels videreført
og udvidet (1.2.1-12).
1.2.1 Et manuskript om den akutte virkning af Cisplatin
på hunde er publiceret i år. Cisplatin er et nyretoxisk
pharmacon, som anvendes i behandlingen af testis/-
ovariecancer hos unge mennesker (N.-H. Holstein-
Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.2 Et arbejde over virkningen af længere tids behandling
med Cisplatin på hunde, afsluttet i 1985 har
vist at den akutte hæmning af den proximale tubulusfunktion
progredierer og breder sig til mere distale nefronafsnit
førende til nyreinsufficiens. Et manuskript
herom er indsendt i år (N.-H. Holstein-Rathlou,
P. P. Leyssac).
1.2.3 Et klinisk arbejde over virkningen af en konventionel
dosering af cisplatin til patienter med testis-cancer
er afsluttet og et manuskript er indsendt til publikation
i år (N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.4 En eksperimentel undersøgelse på rotter over
den akutte virkning af cisplatin med både lithium-metoden
og micropunkturteknik er påbegyndt i år i samarbejde
med G. Daugaard for at afklare nogle uoverensstemmelser
mellem vore resultater på hundene og
andres på rotter. Foreløbige resultater tyder på at
cisplatin har samme akutte virkning på rotterne under
vore betingelser (halothan-inhalationsanæsthesi) som
det havde på hundene (P. P. Leyssac).
1.2.5 Et manuskript over en i 1985 eksperimentelt afsluttet
undersøgelse på hunde over virkningen af øget
nyrevenetryk, som kan ses ved inkompenseret hjerteinsufficiens,
er udarbejdet og indsendt til publikation.
Resultaterne viste at øget venetryk til 20 mm Hg giver
en alfa-1 adrenerg medieret stigning i den proximale
tubulære reabsorptionshastighed (N.-H. Holstein-
Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.6 En undersøgelse over nyre-tubulusfunktionen
på patienter med levercirrhose er påbegyndt i år i samarbejde
med G.Daugaard, U.Abildgaard og J. M.
Henriksen (N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.7 Samarbejdet med H. Dieperink, nefropatologisk
afd. Odense Sygehus er videreført og omfatter:
Dyreeksperimentale undersøgelser med lithium-metoden
på rotter til vurdering af den nyretoxiske effekt
af cyclosporin A, som anvendes som immunosuppresiv
behandling bl.a. ved nyretransplantationer. Vi har
Det lægevidenskabelige Fakultet 453
tidligere vist at nedsættelsen af nyrefunktionen ikke,
som tidligere antaget, primært er en toxisk beskadigelse
af tubulusvævet, men snarere er en (overvejende)
funktionel forandring i nyrekredsløbet (øget karmodstand).
Dette resultat åbnede mulighed for at den toxiske
effekt afcyclosporin kunne modvirkes ved passende
medikamentel behandling. Dette er forsøgt i år ved
at teste virkningen af en række stoffer med kardilaterende
virkning. Det har kunne vises at en calciumkanal
blokker (nifedipin) har en beskyttende virkning
imod cyclosporinets nyretoxiske effekt. Et manuskript
herom er i år antaget til publikation (P. P. Leyssac).
1.2.8 Yderligere er et studie over langtidsvirkningen
af cyclosporin A afsluttet og et manuskript herom indsendt
til publikation. Det vises, at selvom en vis forbedring
af nyre- og tubulusfunktionen kan opnås efter
seponering af behandlingen, er der efter 8-16 ugers behandling
opstået irreversible skader p.g.a. nekrose og
fibrosering af en del tubuli. Disse resultaer viser, at de
tilsvarende patologiske forandringer som ses i nyrer
fra patienter efter langtids cyclosporin-behandling,
må tilskrives selve behandlingen (P. P. Leyssac).
1.2.9 Kliniske arbejder over virkningen af cyclosporin
dels på patienter med diabetes mellitus (i samarbejde
med Nefropatoiogisk afd. Odense (H. Dieperink)
og Niels Steensens Hospital (B. Feldt-Rasmussen),
dels på patienter med iridocyciitis (i samarbejde
med H. Dieperink og afd. TA, Rigshospitalet), er fortsat
(P. P. Leyssac).
1.2.10 Et klinisk arbejde over virkningen af nyretransplantation
med familie-donor, for at undersøge
virkningen på nyre- og tubulusfunktionen dels i den
transplanterede nyre, dels i den tilbageblevne nyre
hos donor og ændringer heri med tiden, vil være afsluttet
ved årets udgang. Undersøgelsen udføres i samarbejde
med Sv. Strandgaard, KAS Herlev, Nefrologisk
afd. (N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.11 I samarbejde med Sv. Strandgaard og Annelise
Kamper har vi gennemført et metodestudie over lithiumclearance-
metoden af klinisk-fysiologisk interesse:
Virkningen af liggende, siddende og stående stilling,
samt af metodens reproducerbarhed i disse situationer
på et normalt humant materiale. Resultaterne
er fremlagt ved Dansk nefrologisk Selskabs møde i
nov. i år, og et manuskript herom er under forberedelse
(N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.12 I samme samarbejde har vi påbegyndt en undersøgelse
over virkningen af behandling af patienter
med chronisk nefropati med angiotensinkonverterende
enzym hæmmer (Captopril) med henblik på at
bremse progressionen af nyresvigt (uræmien) (N.-
H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.13 I samarbejde med P.Skøtt, N.E.Bruun og
J. Giese (Hvidovre Hospital og KAS Glostrup), har vi
gennemført en teoretisk vurdering af problemer ved
tolkningen af lithium clearance data opsamlet under
osmotisk diurese. Et manuskript herom er indsendt til
publikation (N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.3 In vivo-undersøgelser over remn-systernet og den tubuloglomerulære
feedback (TGF) mekanisme
1.3.1 Det vides, at en stigning i tubulusvæskens
strømningshastighed udløser et fald i fødetrykket i nyren
(det glomerulære filtrationstryk), som udtryk for
en lokalt virkende negativ feedbackmekanisme i det
enkelte nefron. Der er også i litteraturen indirekte holdepunkter
for, at reninsystemet er involveret i denne
reguleringsmekanisme via det distale tubulusafsnit
(macula densa området). Med den her i instituttet tidligere
af S. Lykkegård og K. Poulsen udviklede ultramicroradioimmunoassay,
som kan måle renin i fa nanoliter
plasma og tubulusvæske, har vi vist at reninsekretionen
falder når strømningshastigheden i det enkelte
nefron øges, og vice versa. Et manuskript herom
er publiceret i år (P. P. Leyssac).
1.3.2 Vi har tidligere gjort den originale iagttagelse,
at en ændring (oftest en stigning) i strømningshastigheden
gennem Henles slynge og distale tubuli udløser
et oscillerende intratubulært trykresponse. Fourier
transformanalyse af samtidigt registrerede tubulustryk
og systemarterietryk har vist at de intratubulære
tryksvingninger (2 cycler pr. min.) ikke forekommer i
systemkredsløbet og derfor må være af lokal oprindelse.
Dette oscillatoriske response kan udløses i det enkelte
nefron ved microperfusion af de nedre dele af nyregangene
(Henles slynge), som kun ændrer strømningshastigheden
med 3 nanoliter pr. min. d.v.s. indenfor
det fysiologiske variationsområde. En række
resultater, omtalt i Årbog 1985, har godtgjort at dette
oscillerende trykresponse er resultatet af den negative
tubulo-glomerulære feedback (TGF) mekanisme, og
skyldes oscillerende tonusændringer i den tilførende
(afferente) arteriole. Signalet er en funktion af saltresorptionen
over macula densa cellerne, muligvis en
ændring af interstitsets osmolalitet. Den oscillerende
karakter af TGF-responset er betinget af en høj følsomhed
(»gain«) og systemets tidsforsinkelse, samt af
en ringe eftergivelighed (compliance) af tubulusvæggen.
En række artikler herom er publiceret i år. Ved
meget høje (patofysiologiske) strømningshastigheder
udløses en anden og hurtigere oscillation (10-12 cycler
pr. min.), et fænomen, man kalder 'vasomotion', som
også kendes fra andre karområder end nyrens. Vasomotion
skyldes en intrinsic egenskab i arterioler (og
større kar), og er således væsensforskellig fra den feedbackmedierede
langsomme rytme. Sammenholdt med
resultaterne fra reninmålingerne og data fra litteraturen,
og nyligt opnåede resultater fra stop-flow trykre454
Universitetets årbog 1986
sponse-mønstret, er der skabt holdepunkt for den nye
opfattelse, at der er 2 særskilte TGF mekanismer, som
overlejrer hinanden, og som begge har til formål at sikre,
at nefronets tryk og strømningsforhold holdes stabile
selv under ekstreme forhold. Den eksperimentelle
afprøvning af denne opfattelse er målet for planlagte
forsøg, som bliver mulige, når vi modtager et i år bevilliget
elektromagnetisk blodstrømningsmåle-apparat
(P. P. Leyssac, N.-H. Holstein-Rathlou).
1.3.3 Vi har fortsat undersøgelserne over ændringer i
disse kontrolmekanismer ved hypertension på rotter,
der viste at rotter med spontan arvelig hypertension
(SHR) responderer på ændringer af tubulusvæskens
strømningshastighed med et stærkt uregelmæssigt oscillerende
TGF-trykresponse, der nu med sikkerhed
kan karakteriseres som deterministisk kaos (i fysiskmatematisk
forstand). Efter AD-konvertering af de
opsamlede tryksignaler har Fourier transform analyse
vist, at den normale regelmæssige rytme (på 2-3 cycler
pr. min.) genfindes i den kaotiske oscillation, men at
denne rytme overlejres med både langsommere og
hurtigere frekvenser i SHR. En artikel herom er publiceret
i år. Af særlig interesse er, at et sådant uregelmæssigt
TGF-response genfindes i unge SHR inden
de har faet forhøjet blodtryk, og ligeledes kan ses efter
partiel blokade af salt transporten i ascenderende ben
af Henles slynge med små doser furosemid på normale
rotter. De fortsatte undersøgelser har været en yderligere
eksperimentel og teoretisk (model) analyse af
denne abnormitet i forsøg på at belyse mekanismen,
samt dens mulige betydning for reguleringen af nyrens
funktion og for blodtryksreguleringen. Vi har bl.a.
gennemført et micropunkturstudie over feedbacksystemets
open-loop gain og har fastlagt feedback-kurvens
relation til Henle loop strømningshastigheden.
Det er vist at feedback-kurven hos SHR i forhold til
rotter med normalt blodtryk er forskudt imod lavere
flowhastigheder, og at gain er stærkt forøget. Den barbiturat-
anæstesi, der oftest anvendes i micropunkturforsøg
(Inactin) viste sig at hæmme TGF-responset
ved at nedsætte gain og forskyde kurven således at der
kræves højere tubulært flow for at aktivere systemet.
Resultaterne er fremlagt ved Nord. Fysiolog Forening's
møde i Kbh. i nov. d.å. og et manuskript er indsendt
til publikation (N.-H. Holstein-Rathlou, P. P.
Leyssac).
1.3.4 Matematiske modelbeskrivelser af regulationen
af det intratubulære tryk; Forekomsten ^f oscillationer
i det intratubulære tryk rejser flere interessante kontrolteoretiske
spørgsmål, herunder bl.a. spørgsmålet
om konsekvenserne af oscillationerne for nyrefunktionen
som sådan. Det er klart, at det afgørende er opretholdelse
af et reguleret intratubulært middeltryk. Det
væsentlige spørgsmål i denne sammenhæng er hvordan
denne regulation opnås mest optimalt. D.v.s. er
forekomsten af oscillationer på nogen måde forbundet
med fordele for dette givne regulationssystem. Næste
naturlige punkt vil selvfølgelig være at undersøge konsekvenserne
af de uregelmæssige oscillationer for regulationssystemets
integrerede funktion. For at belyse
disse spørgsmål, og mekanismen bag oscillationerne
er det nødvendigt med en matematisk modelbeskrivelse
af det betragtede regulationssystem. Tidligere publicerede
modeller (Deen et al. 1972, Huss et al. 1975,
Jensen & Steven 1981) har ikke kunnet analysere dette
problem da de alle er steady state modeller. Vi har på
nuværende tidspunkt opbygget en foreløbig matematisk
model af de dynamiske forhold ved den intratubulære
trykregulation, som beskriver de funktionelle variable
kontinuerligt med tiden.
Modellen har indtil nu vist sig i stand til at forklare
forekomsten afsåvel regelmæssige som uregelmæssige
oscillationer i det intratubulære tryk og kan simulere
de eksperimentelle iagttagelser efter saltvands infusion
og mikroperfusion. To manuskripter er indsendt og
accepteret til publikation, ligesom resultaterne har
været fremlagt ved flere internationale kongresser i
1986.
Det fortsatte arbejde er koncentreret om at udbygge
modellen til også at omfatte koblede nefroner, se nedenfor,
således at det bliver muligt at undersøge teoretisk,
de mulige konsekvenser af den inter-nefronale
kobling. Beregningerne foretages på parallelregnemaskinen
PALLAS på Fys. Lab. HI, DTH.
Ligeledes arbejder vi på problemer forbundet med
analyse af eksperimentelle data for kaotiske systemer
overlejret med støj. Foreløbige resultater fra disse undersøgelser
er fremlagt ved et seminar om kaos i biologiske
systemer, Wales 1986 (N.-H. Holstein-Rathlou,
P. P. Leyssac i samarbejde med cand.polyt. Klaus
S.Jensen og dr. scient. Erik Mosekilde, Fysisk Laboratorium
3, DTH.).
1.3.5 Undersøgelser over hvorvidt individuelle nefroners
TGF systemer interagerer med hverandre. I forbindelse
med afklaringen af mekanismen bag de uregelmæssige
oscillationer, er det af stor betydning at få
afklaret, hvorvidt individuelle nefroner interagerer
med hverandre. Det er et velkendt fænomen fra både
biologiske og fysiske oscillatorer at de kan interagere.
Denne interaktion kan principielt finde sted på to måder.
Enten opnås synkronisering mellem de pågældende
oscillatorer, hvorefter de oscillerer med samme frekvens,
eller der opnås ikke synkronisering, hvorved en
til tider højst uregelmæssig oscillation opstår. For at
afklare hvorvidt de enkelte nefroner påvirker hinanden,
er der gennemført en undersøgelse på normotensive
rotter. De opnåede resultater viser klart, at der
findes grupper af nefroner der påvirker hinanden, således
at de oscillerer med nøjagtigt samme frekvens,
ligesom mikroperfusion med Ringer eller Ringer +
Furosemid i det ene nefron udløser ændringer i såvel
Det lægevidenskabelige Fakultet 455
oscillationer som middeltryk i nabonefronet. De enkelte
nefroner kan således påvirke hinanden. Indtil videre
er der konstateret kobling mellem op til tre nefroner.
Denne kobling er ikke tilfældig, men synes nært
knyttet til nyrens vaskulære opbygning, således at nefroner
der har deres tilførende afferente arterioler i geografisk
nærhed af hinanden er koblede. Denne observation,
at nefronerne muligvis fungerer i grupper kan
vise sig at være af væsentlig betydning for forståelsen
af resultater opnået på enkelt nefron niveau overfor resultater
opnået ved forsøg på hele nyren. Der tænkes
på denne baggrund gennemført tilsvarende undersøgelser
på SHR rotter, idet det er en nærliggende mulighed
at de uregelmæssige oscillationer i disse dyr
skyldes en manglende synkronisering nefronerne
imellem. Dette støttes yderligere af den observation at
frekvensanalyser af oscillationer fra SHR rotter altid
udviser 2-4 veldefinerede frekvenskomponenter i området
30-40 mHz, dvs. der hvor de regelmæssige oscillationers
frekvens normalt er beliggende. Et manuskript
om de hidtil opnåede resultater er indsendt og
accepteret til publikation i 1987, ligesom resultaterne
har været fremlagt ved mellemmødet i Nordisk forening
for Fysiologi, København 1986 (N.-H. Holstein-
Rathlou).
2. Fortsatte undersøgelser over reninfrigørelsen fra det
juxtaglomerulære apparat in vitro
Med en elektromagnetisk teknik kan rotteglomeruli
(hårkarnøgler) isoleres og reninfrigørelsen fra de renindannende
celler i den vedhængende stump af det
tilførende blodkar studeres. Denne teknik giver den
renest opnåelige præparation af reninholdige celler
uden brug af cellenedbrydende enzymer. Fordelen
med denne præparation er fraværet af ydre påvirkninger
(nervøse, signalmolekyler i blodet), som vides at
påvirke reninfrigørelsen in vivo, og der skulle således
være mulighed for at kunne studere frigørelsesmekanismen(
erne) uden disse faktorers indblanding. Ved
at overskylle sådanne isolerede glomeruli med saltvandsmedier
af forskellig sammensætning og derefter
måle den pr. tidsenhed frigjorte reninmængde kan reninfrigivelsen
følges efter forskellige stimuli (O.
Skøtt).
2.1 En undersøgelsesserie, som belyser sammenhængen
mellem stimulation af reninfrigivelsen ved sænkning
af den ektracellulære calciumkoncentration og
osmotiske processer er færdiggjort. Ved disse undersøgelser
er det sandsynliggjort at den calcium- følsomme
proces og den osmotisk følsomme proces er to adskilte
processer, med hver deres testbare karakteristika. Undersøgelserne
blev præsenteret ved Vth European
Colloquium on Renal Physiology, Frankfurt a.M. i juni
1985. En artikel herom er publiceret i år.
2.2 Det har været foreslået at sekretoriske granulas aciditet
har betydning for exocytose. Derfor undersøgtes
virkningen af intracellulær alkalinisering på renin
frigivelse fra isolerede rotteglomeruli ved konstant extracellulær
pH ved hjælp af den ovenfor nævnte metode.
Svage permeable baser ved lave koncentrationer (5
mM NH4C1 eller 0,2 mM chloroquin) bevirkede en
forsinket progressiv hæmning af reninfrigivelsen. Ved
højere koncentrationer (15 og 30 mM NH4C1 eller 10
mM methylamin) blev hæmningen forudgået af en
forbigående stimulation af reninfrigivelsen, som sandsynligvis
blev medieret af en svulmningsproces idet
den hæmmedes ved tilsætning af 20 mM sucrose.
Na+/H+ ionophoren monensin hæmmede også renin
frigivelsen efter en forbigående stimulation. Disse procedurer
alkaliniserer både cytosolen og intracellulære
organeller. K+/H+ ionophoren nigericin acidificerer
cytosolen, medens den alkaliniserer sure organeller.
Effekten af nigericin var identisk med effekten af monensin.
Det konkluderes at resultaterne skyldes en alkalinisering
af et surt organel, mest sandsynligt sekretoriske
granula. Således kan kemi-osmotisk exocytose
af renin granula ved plasmalemma redegøre for den
forbigående stimulation som ses efter granulær alkalinisering,
medens den vedholdte hæmning af renin
snarere skyldes interferens med den intracellulære trafik
mod plasmalemma. Et manuskript er indsendt.
2.3 Yderligere forsøgsserier som skal belyse sammenhængen
mellem inducerede intracellulære pH-ændringer
og calciumkoncentrationer er i gang.
2.4 Der er udviklet en teknik, som muliggør undersøgelse
af reninfrigivelsen fra enkelte mikrodissekerede
blodkar med en tidsopløsning på 20 sekunder. Denne
teknik, som har krævet optimering af målemetoden for
renin, gør det muligt nu at studere detaljer i tidsforløbet
af frigørelsesprocessen, idet en reninmængde sv.t.
indholdet i et enkelt granulum kan måles. Ved hjælp
af denne teknik er det sandsynliggjort at reninfrigivelsen
er diskontinuert, og det er sandsynliggjort at reninfrigivelsens
osmotiske følsomhed afspejler processer
som er involveret i det enkelte reninholdige granulums
forening med cellemembranen. Disse resultater
præsenteredes ved Vth European Colloquium on Renal
Physiology, Frankfurt a.M., juni 1985. Et manuskript
er publiceret.
Disse undersøgelser, som har vist sig frugtbare, fortsætter,
specielt med henblik på at afsløre om tidligere
påviste forskelle i reninfrigivelsens karakteristika i forskellige
arterioleafsnit grunder sig i basalt forskellige
sekretionsmekanismer, eller om de afspejler forskellige
funktionstilstande af samme grundlæggende mekanisme.
2.5 Et samarbejde med prof.dr.med. R. Taugner, dr.
C. Buhrle og dr. R. Nobiling, Fysiologisk Institut,
456 Universitetets årbog 1986
Heidelbergs Universitet om elektronmikroskopiske
undersøgelser har givet strukturel evidens for de opstillede
hypoteser. Afferente arterioler indeholdende
de reninholdige celler er blevet microdissekeret, stimuleret
og fixeret i København, herefter sendt til Heidelberg.
Det viser sig at hypo-osmotisk behandling af
cellerne fører til svulmning af de sekretoriske modne
reninholdige granula, og medfører extensive fusioner
mellem granula og plasmalemma. Dette fund er helt i
overensstemmelse med de tidligere fremsatte hypoteser,
og et manuskript er indsendt til publikation.
I forbindelse med disse undersøgelser og færdiggørelse
af manuskript har O. Skøtt været på studieophold
ved I. Fysiologiske Institut, Heidelbergs Universitet
(ophold og rejse betalt af Heidelbergs Universitets
Nyregruppe).
Fra 1/10/86-1/10/87 er O.Skøtt ansat som Research
Fellow (lønnet af National Kidney Foundation)
ved University of Michigan, Ann Arbor, USA under
fortsatte studier afdet juxtaglomerulære apparat.
3. Isosmotisk transepithelial vand- og salttransport
Isolerede præparater af pattedyr-galdeblærer (fra kaniner)
anvendes til disse undersøgelser. Galdeblærens
epithel, der består af et enkelt lag af celler, hører ligesom
epithelet i tyndtarmen og nyrens proximale tubuli
til de såkaldte lavmodstandsepitheler. Disse epitheler
udviser isosmotisk transport af vand og salt (hovedsagelig
NaCl) fra lumensiden til blodsiden. Epithelet
indeholder i princippet to transportveje: En paracellulær
(gennem tight junctions mellem cellerne),
der betinger den lave modstand, og en transcellulær
(gennem cellerne). Undersøgelserne tager sigte på at
karakterisere den transcellulære transports mekanisme
og regulation.
Vi har tidligere vist (jfr. Årbog 1980-82), at den isosmotisk
koblede transport af salt og vand ikke synes
at foregå ved en aktiv, membranlokaliseret transport
af Na-ioner med passiv efterfølgen afvand, men snarere
ved en transport af isosmotiske væskevolumina
igennem et sekvestreret kompartment i cellerne. Kontraktile
filamenter i cytoplasma synes involveret i
transportmekanismen. Yderligere tyder en række af
vore tidligere resultater på, at den paracellulære passagevej
er uden kvantitativ betydning som transportvej
for netto absorptionen af salt og vand i kanin
galdeblæreepithelet.
Undersøgelserne i 1986 har især taget sigte på at karakterisere
den cellulære absorptionsmekanisme i lyset
af alternative nyere teorier, samt at belyse cellulære
budbringer-stoffers involvering i regulationen af
den isosmotiske absorption.
3.1 Effekter af carrier- og kanal-inhibitorer på Natrans
port i kanin galdeblæren
Den idag herskende opfattelse af NaCl- og vandtransport
i isosmotisk absorberende epitheler, som er fremkommet
ved studier af især epitheler fra laverestående
dyr (bl.a. Necturus galdeblæren), involverer en elektroneutral
optagelse af NaCl over den luminale cellemembran
(ved en Na/Cl co-transport mekanisme eller
ved koblede antiport mekanismer for Na/H og Cl/
HC03) drevet af en elektrokemisk gradient for Na.
Na-ioner skulle ifølge gængs opfattelse transporteres
over den basale cellemembran af den her lokaliserede
aktive Na/K udvekslingspumpe. Cl-ioner skulle ifølge
hypotesen transporteres passivt over denne membran
ved co-transport med K gennem selektive kanaler for
de to ioner.
Som afslutning på en længere serie undersøgelser
over indvirkningen af forskellige specifikke hæmmere
af carriere og ion-kanaler på den cellulære Na-absorption
har vi undersøgt virkningen af den specifikke Clkanalhæmmer
diphenyl-2-carboxylat og af K-kanalhæmmeren
tetraethylammonium. Resultaterne har
vist, at ingen af hæmmerne påvirker den cellulære netto
absorption af natrium, og understøtter således den
tidligere dragne konklusion (jfr. Årbog 1985), at de
ovenfor omtalte ion-kanaler, antiport og co-transport
mekanismer enten ikke er til stede, eller at de (under
alle omstændigheder) er uden betydning som transportmekanismer
for den cellulære absorption, der foregår
i kaninens galdeblæreepithel. Sammenholdt
med vore tidligere resultater understøtter disse fund
den opfattelse, at de meget høje transporthastigheder,
der observeres i visse pattedyr epitheler, repræsenterer
en anden transportmekanisme end de, der findes i
laverestående dyrs epitheler. Resultaterne er under
sammenfatning (O. Frederiksen).
3.2 Regulation af den transepitheliale salt- og vandreabsorption
i kanin galdeblæren
3.2.1 En oversigtsartikel om intracellulære regulatorsubstansers
funktion i stimulus-respons koblingen er
indsendt og antaget i år (C. Pilebæk Hansen, O. Frederiksen).
3.2.2 En artikel om effekter af Ca-kanalaktivering
v.h.a. nifedipin-analogen BAY K 8644 er publiceret i
år (C. Pilebæk Hansen, N.-H. Holstein-Rathlou, O.
Frederiksen), Resultaterne viste, at BAY K 8644 (1-10
mikromol/1) fremkalder regelmæssige oscillationer i
galdeblærens transepitheliale potentialforskel, samt et
fald i netto Na-absorptionen. Dette tyder på, at en
stigning i den intracellulære Ca-concentration fremkalder
en hæmning af den cellulære netto absorption, i
overensstemmelse med tidligere resultater (jfr. Årbog
1984).
3.2.3 I forlængelse af dette arbejde har vi i år påbegyndt
forsøg m.h.p. at undersøge BAY K 8644 virkningernes
afhængighed af den extracellulære Ca-koncentration.
De foreløbige resultater har vist, at de
ovenfor omtalte potentialoscillationer og Na-transDet
lægevidenskabelige Fakultet 457
port hæmningen først udløses ved Ca-koncentrationer
over 0,5 mM, samt at BAY K 8644 effekterne ved
højere Ca-koncentrationer kan reverseres efter kort
virkningstid v.h.a. Ca-kanalhæmmeren nifedipin
(C. Pilebæk Hansen, O. Frederiksen).
3.2.4 På baggrund af resultaterne vedr. effekten af
Ca-kanalaktivering (jfr. ovenfor), samt effekten af
Ca-ionoforen A23187 (jfr. Årbog 1984), der tyder på,
at intracellulær Ca spiller en rolle for regulationen af
den isosmotiske salt- og vandtransport, er en forsøgsrække
indledt i år m.h.p. direkte målinger af den intracellulære
Ca-koncentration i kanin galdeblærens
epithelceller. Dette er sket i samarbejde med dr.
Pierre Bouchelouche, Klinisk kemisk afd., Københavns
Amts Sygehus i Herlev. En metode til isolering
af epithelcellerne er udviklet, og Ca-koncentrationen
i cellerne er målt v.h.a. fluorescens indikatoren Fura-
2. Resultaterne har vist, at den normale intracellulære
Ca-koncentration er ca. 100 nano-mol/1, samt at
koncentrationen stiger ved tilsætning af Ca-ionoforen
lonomycin. Af større interesse er det imidlertid, at
BAY K 8644 fremkalder en dosis-afhængig 2-25 gange
stigning i Ca-koncentrationen ved tilsætning i koncentrationer,
der hæmmer Na-absorptionen 20-40%.
Resultaterne er fremlagt ved Nordisk Forening for
Fysiologi's møde i Kbh. i nov. i år (P. Bouchelouche,
O. Frederiksen; Acta physiol.scand., i trykken), og et
manuskript (P. Bouchelouche, B. Hainau, O. Frederiksen),
der yderligere inkluderer de isolerede epithelcellers
morfologi er ved at være færdigt (P. Bouchelouche,
O. Frederiksen).
3.2.5 I forbindelse med det netop omtalte projekt
vedr. måling af intracellulære Ca-koncentration har
vi i år desuden arbejdet med udviklingen af en forsøgsopstilling
til måling af cellulære Ca-koncentrationer
i det intakte epithel fra kanin galdeblæren v.h.a fluorescens
proben Fura-2 (P. Bouchelouche, O. Frederiksen).
3.2.6 Med en her på instituttet udviklet radioimmunoassay
for prostaglandiner har vi i år fortsat en række
undersøgelser af galdeblæreepithelets produktion
af prostaglandiner. Vi har tidligere vist en hæmmende
effekt af især PGE på absorptionsmekanismen
(Leyssac, Bukhave & Frederiksen, 1974). Under anvendelse
af RIA-målinger undersøges PC-produktionshastigheden
i kanin galdeblærer monteret i et
modificeret dobbelt Ussing-kammer (kontrol og experimentel
del fra samme galdeblære). De foreløbige
resultater viser, at vi overordentlig reproducerbart
kan måle særdeles små frigørelseshastigheder for PC
og ændringer i disse induceret af indomethacin og
cAMP (P.Christensen, C. Pilebæk Hansen, O.Frederiksen).
3.2.7 En undersøgelse over effekter af delvis substitution
af inkubationsmediets Na med Li-ioner på galdeblærens
absorption af Na og vand er afsluttet i år.
Resultaterne har vist, at stigende substitution med Li
(op til 44%) fremkalder en betydelig (op til 76%) og
reversibel hæmning af Na- og vand-absorptionen,
mens substitution med cholin ikke fremkalder ændringer
i netto Na-absorptionen. Faldet i Na-absorptionen
kunne ikke tilskrives en kompensatorisk absorption
af Li. Den mulighed foreligger, at Li-effekten
på Na-absorptionen skyldes en inositoltrifosfat
medieret stigning i den intracellulære Ca-concentration
via frisætning afCa fra det endoplasmatiske retikulum,
i lighed med forholdene i en række andre cellesystemer.
Resultaterne er meddelt i et foredrag ved
Nordisk Forening for Fysiologi's møde i Kbh. i nov. i
år. (Acta physiol. scand, i trykken) og et manuskript
er næsten færdigt (C. Pilebæk Hansen, O. Frederiksen).
3.3 Lithium-transport over galdeblæreepithelet
Som omtalt under afsnit 1.2 absorberes lithium i nyrens
proximale tubuli parallelt med Na og vand, hvilket
danner baggrund for Li-clearance metodens anvendelse
til en selektiv analyse af funktionen i forskellige
nefronafsnit. I et forsøg på at undersøge denne
transportmekanisme har vi anvendt galdeblæreepithelet
som modelorgan. Ved tilstedeværelse af små
koncentrationer af Li (0,4-0,8 mM) til et inkubationsmedie
med normal Na-concentration foregår der ingen
netto absorption af Li over galdeblæren, hvilket
tyder på en betydelig større selektivitet i dette epithel.
Ved sænkning af inkubationsmediets Na-concentration
eller under indvirkning af osmotiske gradienter
(sucrose-tilsætning på lumensiden) induceres imidlertid
en signifikant netto absorption af Li. Denne transport
kan hæmmes med 1 mM amilorid. Et manuskript
er under udarbejdelse (N.-H. Holstein-Rathlou, C.
Pilebæk Hansen, P. P. Leyssac, O. Frederiksen).
3.4 Effekter af osmotiske gradienter på Na-absorptionen
Tidlige meddelelser i litteraturen viste at Na-absorption
i galdeblæreepithelet kan fortsætte selvom vandreabsorptionen
vendes til vandsekretion, når mucosamediet
gøres stigende hypertont (med f.eks. sucrose).
Dette blev taget til indtægt for, at en aktiv Na-transport
er den drivende kraft for passiv vandreabsorption.
Disse undersøgelser blev foretaget v.h.a. kemiske
målinger af ion-koncentrationer i lumenmediet i galdeblære
sækpræparater. Da epithelets heteroporositet
nu er veldokumenteret er det imidlertid påkrævet at
undersøge, hvad der sker på cellulært og på paracellulært
niveau. Vi er ved at udvikle en forsøgsopstilling,
der tillader samtidig måling af unidirektionale Nafluxer
og automatisk registrering af netto vandfluxer.
Foreløbige undersøgelser med isoleret måling Na458
Universitetets årbog 1986
fluxer har dog allerede vist, at en 10% luminal osmolaritetsforøgelse
oftest fremkalder en betydelig stigning
i cellulære komponent af mucosa-til-serosa fluxen
af Na. Denne observation er - ligesom den under
pkt. 3.2.7 beskrevne manglende effekt af substitution
af Na med cholin — ikke forenelig med den opfattelse,
at optagelsen af Na over epithelcellernes luminale
membran er bestemt af den elektrokemiske gradient
for Na-ioner (O. Frederiksen).
Redaktionel virksomhed:
P. P. Leyssac er medredaktør af tidsskriftet Renal
Physiology og medlem af The National Health and
Medical Research Council Panel of Independent Assesors,
Commonwealth of Australia.
O. Frederiksen er medlem af kongreskomiteen for
det internationale symposium: Transport in Cells and
Epithelia, der afholdes af European Society for Comparative
Physiology and Biochemistry i København i
august 1987.
Publikationer:
Abildgaard, U., Holstein-Rathlou, N., Leyssac, P.P.:
Effect of renal nerve activity on tubular sodium and
water reabsorption in dog kidneys as determined by
the lithium clearance method. Acta Physiol Scand.
Vol. 126, s. 251-57, Stockholm 1986.
Baumbach, L., Skøtt, O.: Renin release from difTerent
parts of rat afierent arterioles in vitro. Am. J. Physiol.
251, s. F12-F16, Bethesda, USA 1986.
Daugaard, G., Abildgaard, U., Holstein-Rathlou, N.,
Leyssac, P.P., Amtorp, O., Dikhoff, TG.: Acute effect
of cisplatin on renal hemodynamics and tubular
function in dog kidneys. Renal Physiology 9/5, s.
308-16, Basel 1986.
Dieperink, H., Kemp, E., Leyssac, P.P., Starklint, H.,
Wanscher, M., Nielsen, J., Jørgensen, K.A., Faber,
V., Flachs, H.: Ketoconnazole and cyclosporine A:
Combined effects on rat renal function and on serum
and tissue cyclosporine A concentration. Clinical
Nephrology Vol. 25, Suppl. 1, s. 137-43, Miinchen-
Deisenhofen 1986.
—, Leyssac, P.P., Kemp, E., Steinbriickl, D., Starklint,
H.: Glomerulotubular function in cyclosporine A
treated rats. Clinical Nephrology Vol. 25, Suppl. 1,
s. 70-74, Miinchen-Deisenhofen 1986.
-, Leyssac, P.P., Starklint, H., Jørgensen, K.A.,
Kemp, E.: Antagonist Capacities of Nifedipine,
Captopril, Phenoxy benzamine, Prostacyclin and
Endomethacin on Cyclosporine A induced impairment
of Rat Renal and Tbular Function. Eur. f.
Clin. Invest Vol. 16, s. 540-48, Berlin 1986.
Dieperink, H., Leyssac, P.P., Starklint, H., Kemp, E.:
Nephotoxicity ofcyclposporin A-A lithium clearance
and micropuncture study in rats. Europan Journal
of Clinical investigation Vol. 16, s. 69-77, Oxford
1986.
-, Kemp, E., Leyssac, P.P., Starklint, H.: Cyclosporine
A: Effectiveness and toxicity in a rat model. Clinical
Nephrology Vol. 25, Suppl. 1, s. 46-50, Miinchen-
Deisenhofen 1986.
Hansen, C.P., Holstein-Rathlou, N., Frederiksen, O.:
BAY K 8644-induced oscillations in rabbit gallbladder
transepithelial potential diflerence. Pfliigers
Archiv Vol. 406, s. 497-501, Berlin-Heidelberg
1986.
Lambert, I.H., Hoffmann, E.K., Christensen, P.: Prostaglandin
and leukotriene release during volume
regulation in Ehrlich ascites cells. Acta Physiologica
Scand. 128, s. P56, Stockholm 1986.
Leyssac, P.P.: Further studies on oscillating tubuloglomerular
feedback responses in the rat Kidney.
Acta Physiol Scand Vol. 126, s. 271-77, Stockholm
1986.
-, Holstein-Rathlou, N.: TGF-mediated oscillations
in the proximal intratubular pressure: differences
between spontaneously hypertensive rats and Wistar-
Kyoto rats. Acta Physiol Scand Vol. 126, s.
333-39, Stockholm 1986.
Leyssac, P.P., Holstein-Rathlou, N.v.: EfTects of various
transport inhibitors on oscillating TGF pressure
responses in the rat. Pfliigers Archiv Vol. 407,
s. 285-91, Heidelberg 1986.
-, Holstein-Rathlou, N.V: EfTects of various transport
inhibitors on oscillating TGF pressure responses
in the rat. Pfliigers Archiv Vol. 407, s. 285-91,
Heidelberg 1986.
Leyssac, P.P., Holstein-Rathlou, N.: Differences in
Tubuloglomerular Feedback-Oscillatory Activity
Between Spontaneously Hypertensive and Wistar-
Kyiti Rats. Journal of Hypertension Vol. 3, Suppl.
3, s. 343-45, London 1986.
-, Jensen, P.K., Holstein-Rathlou, N.: A study of proximal
tubular compliances in normotensive and
spontaneously hypersensive rats, and the effect of
anaesthesia on the compliance. Acta Physiol Scand
Vol. 126, s. 341-348, 1986.
—, Jensen, P.K., Holstein-Rathlou, N.-.: A study of
proximal tubular compliances in normotensive and
spontaneously hypertensive rats, and the effect of
anaesthesia on the compliance. Acta Physiol Scand
Vol. 126, s. 341-48, Stockholm 1986.
Leyssac, P.P.; Changes in single nephron renin release
are mediated by tubular fluid flow rate. Kidney International
Vol. 30, s. 332-39, Heidelberg 1986.
Skøtt, O.: Calcium and osmotic stimulation in renin
release from isolated rat glomeruli. Pfliigers Archiv.
Vol. 406, s. 485-91, Berlin-Heidelberg 1986.
Skøtt, O.; Episodic release of renin from single isolated
suerfused rat afferent arterioles. Pfliigers Archiv.
European Journal of Physiology 407, s. 41-45,
Heidelberg 1986.
-, Baumbach, L.: Renin release from different parts of
rat afferent arterioles in vitro. American Journal of
Det lægevidenskabelige Fakultet 459
Physiology 251, s. F12-F16, Bethesda, Maryland
1986.
—; Episodic release of renin from single isolated superfused
rat raffent arterioles. Pfliigers Archiv 407, s.
41-45, Heidelberg 1986.
Thomsen, K., Leyssac, P.P.: Effect of dietary sodium
content on renal handling of lithium. Experiments
in conseious diabetes insipidus rats. Pfliigers Archiv
Vol. 407, s. 55-58, Heidelberg 1986.
—, Leyssac, P.P.: Acute Effect of Various Diuretics on
Lithium Clearance. Renal Physiol Vol. 9, s. 1-8, Basel
1986.
Paul P. Leyssac
4. Institut for eksperimentel Hormonforskning
Historie:
Instituttet er i december 1986 flyttet til Panum Instituttet
fra Nørre Allé 71, hvor det har haft til huse siden
1957.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 3.
Lektorer: E. Bojesen, 1. N. Bojesen, M. Engelhardt.
TAP: Antal årsværk: 3.
Aa. Frederiksen, H. Hegelund, 1.Jørgensen, K.Olsen.
Forskningsvirksomhed:
Et af de projekter der omtaltes i årsberetningen for
1985 blev, hvad det eksperimentelle arbejde angår, afsluttet
i 1985. Projektet vil derfor kun blive kort omtalt
i forbindelse med dette års arbejde med offentliggørelse
af resultaterne.
Det eksperimentelle arbejde er fokuseret på 4 projekter,
der alle umiddelbart har haft teoretisk sigte.
Mulige anvendelser af de opnåede resultater vil blive
omtalt i slutningen af projektbeskrivelserne.
Forrige årbogs titel på nu afsluttet projekt: Computeranalyser
af radioimmnologiske assay data (RIA)
baserede på ligevægtsbetragtninger.
Arbejdet har drejet sig om følgende 4 projekter:
1) Undersøgelser over cellekernestruktur og chromatin
opløselighed som funktion af ionkoncentrationen.
2) Regulation af rottenyremarvens prostaglandinproduktion.
3) Fedtsyre transport.
4) Kinetisk analyse af cholesterolester dannelsen i rottesera.
Afsluttet projekt. Betegnelse i årbog 1985: Computeranalyser
af radioimmunologiske assay data (RIA) baserede
på ligevægtsbetragtninger. Den udarbejdede
rapport »The Six Equilibrium Binding Parameters
of Two Antibodies in Competitive Radioimmunoassays
« blev accepteret til publikation i Scand. J. Immunology
(SJI no 3040). Arbejdet blev præsenteret som
»poster« ved 6th International Conference on Prostaglandins,
Florence June 3-6, 1986 Abstr. 399, Computation
of radioimmunoassays of prostaglandins using
six predetermined standard parameters of two
overlapping antibodies.
Endvidere blev arbejdet præsenteret i postersektionen
ved præsentationen af »Københavns Forskerby
Initiativ«, 19/3-1986. (P.5. Computerberegning baseret
på 6 ligevægtsparametre for radioimmunoassay
(RIA) 2-antistof antisera). Ved denne lejlighed efterlystes
samarbejde med interesserede firmaer til videreudvikling
af arbejdet. Ideen hermed var at fabrikanter
og forhandlere af de analytiske »Kits« for RIA
måtte være interesserede i at deklarere deres antisera
så præcist som muligt og udvide anvendeligheden af
disse deklarationer. I rapporten vises det at de anvendte
to antisera for to haptener (prostaglandinerne
PGE2 og PGF2201) begge har to højaffine antistoffer,
hvis bindingsegenskaber overfor haptenet og den tilsvarende
tritiummærkede tracer er stabile gennem
mange måneder.
Desværre meldte der sig ingen interesserede firmaer,
men forhåbentligt vil andre alligevel bygge videre
på det lancerede indirekte beregningsprincip således
at dets mange praktiske fordele også kan opnås i RIA
baserede på '2jI mærkede tracersubstanser og i »hurtigmetoder
« hvor assay afbrydes inden ligevægte er
indtrufne.
1. Undersøgelser over celle kerne struktur og chromatin
opløselighed som funktion af ionkoncentrationen
Da vi for nogle år siden indledte en række forsøg på at
karakterisere gluccorticoid inducerede ændringer i
cellekerner fra rotte thymocyter, blev det hurtigt klart,
at et mere detaljeret kendskab til chromatin og cellekerners
fysiske og kemiske egenskaber ville være en
nødvendig forudsætning for dette. Det eksperimentelle
arbejde, som primært tog sigte på at analysere gluccorticoidernes
virkningsmekanisme, har derfor gradvist
bevæget sig bort herfra, til en analyse af mere generelle
egenskaber af chromatin og cellekerner. Dette
er sket ud fra en grundlæggende idé om at der måtte
være en sammenhæng mellem ionafhængige strukturændringer
i cellekernen og opløseligheden af chromatin.
Det har ført til opdagelsen af 3 forskellige typer af
ionafhængig strukturændring i thymocytkernen (dekondensering)
samt påvisningen af at chromatin, såfremt
det fragmenteres under specifikke betingelser,
udviser en opløselighed der varierer i takt med disse
strukturændringer (intrinsic opløselighed).
Vi har i det forløbne år koncentreret arbejdet om
Na-phosphat induceret dekondensering (intermediær
460 Universitetets årbog 1986
type) og fundet, at reducerende stoffer som (3-mercaptoethanol
og dithiothreitol øger kernens volumen med
ca. 50% under dekondenseringen, selv i tilstedeværelse
afCa2+. Dette sker muligvis som følge af en reduktion
af disulfidbindinger i cellekernens perifere lamina.
Enzymatisk fordøjelse af thymus cellekerner med
endonucleaser af ringe sekvensspecificitet (f.eks.
DNase I), har vist sig at resultere i chromatin fragmenter,
hvis opløselighed udviser en konstant ionafhængighed
indtil fragmenteringen af chromatinet har
nået et omfang, der tillader opløsning af 80-90% af
kernens chromatin. Disse fragmenter opløses i et ionkoncentrationsinterval,
der svarer til det, hvori der
sker en dekondensering af intakte cellekerner, (intrinsic
chromatin opløselighed), og fremkommer ved
kløvning i områder af chromatinet, hvis nucleasefølsomhed
ikke påvirkes af dithiothreitol. Fortsat nuclease
fordøjelse bevirker imidlertid en gradvis ændring i
chromatinets opløselighed til ionkoncentrationer, der
er forskellige fra dem, der bevirker dekondensering af
cellekernen. Denne ændring i chromatin opløselighed
sker under redistribution af Hl og accelereres i fravær
af tilsat Ca2+ kraftigt af dithiothreitol, som samtidig
bevirker en beskeden forøgelse af chromatinets DNase
følsomhed. En mulig forklaring på dette kunne være at
bindingen af Hl løsnes som følge af reduktion af disulfidbindinger
mellem histon og/eller nonhiston proteiner.
Resultaterne er meddelt ved 17th FEBS Meeting,
Vestberlin (abstract nr. 09.01.16). (Mogens Engelhardt,
hospitalslaborant Hanne S. Hegelund).
2. Regulation af rottenyremarvens prostaglandinproduktion
Som nævnt i forrige årsberetning har vore undersøgelser
vist at plasmas vasopressin niveau samt nyremarvens
urinstofkoncentration er vigtige faktorer for regulationen
af rottenyremarvens konstitutive prostaglandinproduktion
og udskillelse i urinen. I det forløbne år
har vi afsluttet dette projekt med en serie in vitro og in
vivo forsøg med almindeligt hydrerede og tørstede genetisk
defekte rotter (de såkaldte Brattleboro rotter)
som mangler evnen til at secernere vasopressin. I disse
forsøg har det været muligt at studere effekten alene af
sidstnævnte faktor uden vasopressins tilstedeværelse.
Statistiske analyser af disse forsøg og af tidligere forsøg
med normale rotter i forskellige tilstande af vand
og saltbelastninger har vist eksistensen af en basal
prostaglandin E2 og F2a udskillelseshastighed på ca.
1.5 ng/time. Endvidere kan man hos alle rotter fuldstændig
gøre rede for afvigelser fra denne basale prostaglandin
udskillelseshastighed ved at se på ændringerne
i plasmas vasopressin niveau og i nyremarvens
urinstofkoncentration. Resultaterne er meddelt ved
den 6'c Internationale konference om prostaglandiner
i Firenze (juni 1986) og en artikel er udarbejdetog indsendt
til publikation (Eigil Bojesen, Inge N. Bojesen,
laboratorietekniker Irene Jørgensen).
3. Fedtsyre transport
Det ovennævnte prostaglandinarbejde pegede på intracellulært
arachidonsyre koncentration som den afgørende
faktor for prostaglandin produktionen. Ifølge
redegørelsen for projektets baggrund, der blev givet i
forrige års beretning, fremgår det, at uden viden om de
transportsystemer i cellemembranen, der er ansvarlige
for udveksling af fede syrer mellem cellens indre og
ydre, er en dybere forståelse af regulationen af den intracellulære
arachidonsyrekoncentration ikke mulig.
Undersøgelserne i det forløbne år omfatter fremstilling
af »tætte« blodlegemmembraner, såkaldte
ghosts. En sådan celletype er ideel til studiet af rene
transportprocesser, da de ikke omsætter de fede syrer.
Ghosts er fremstillet med varierende indhold af albumin
og fede syrer og effluksmålinger med Millipore-
Swinnex filtreringsmetode, som er udarbejdet på Institut
for Biofysik, Panum Instituttet, har været anvendt
til karakterisering af den hurtigt forløbne fedtsyretransport
ved forskellige temperaturer. Under arbejdet
viste det sig at denne celletype var meget velegnet til
direkte bestemmelse af ligevægtskonstanter for fede syrers
adsorption til albumin. Kun indirekte bestemmelser
har tidligere været udført gennem komplicerede og
langvarige fasefordelings studier, der er behæftet med
stor usikkerhed og fornylig med en kinetisk dialyse metode.
Ligevægtskonstanterne for arachidon- og palmitinsyre
er bestemt ved 0oC, 10oC og ved 370C (Inge N.
Bojesen, laboratorietekniker Irene Jørgensen).
4. Kinetisk analyse af cholesterolester dannelsen i rottesera
Blodets cholesterol i røde blodlegemer og i plasmas
fed tpar tikler, kobles til en fed syre fra lecithin af enzymet
LCAT, lecithin cholesterol acyltransferase. I alle
hvirveldyrs blod er denne reaktion oprindelse til hovedparten
af blodets cholesterolester. I det isolerede
blodplasma er processens hastighed stadig aftagende
og standser næsten helt efter en halv snes timer ved
37°. Andre har forsøg der tyder på at forløbet skyldes
den svindende mængde substrat, men herimod taler
dog at reaktionen standser selvom ca. 40 % og 60 % af
det oprindelige cholesterol og lecithin er tilstede.
Enzymet skal for at fungere være knyttet til en bestemt
type fedtpartikler (HDL), ved binding til et protein.
Flere proteiner kan således forankre og aktivere
enzymet, men det bedste er apolipoprotein Al. Enzymet
er fremstillet rent fra flere dyrs sera og ved hjælp af
det humane enzym har man kunnet måle enzymkoncentrationen
hos mennesker med en immunologisk
metode og opklare vigtige træk ved den enzymatiske
mekanisme. Det formodes almindeligvis at enzymet
tager de to substrater fra fedtpartiklen HDL og at denne
forsynes med nyt substrat fra de øvrige fedtpartikler.
Man har forgæves søgt at beskrive den mærkelige
kinetik, stadigt faldende hstighed trods rigeligt substrat,
i analogi med andre enzymatiske angreb på fedtDet
lægevidenskabelige Fakultet 461
partikler. LCAT reaktionen adskiller sig dog fundamentalt
fra f.eks. den simple hydrolyse af leicithin
ved at være 1000-10.000 gange så langsom.
Tidligere årsberetninger (1976-1984) indeholder
rapporter over forsøg på at belyse teorien om en fysiologisk
set betydningsfuld cholesterol aktivitet i blodet,
identisk med cholesterol koncentrationen i vandfasen.
Teorien viste sin holdbarhed ved at være eneste
mulige forklaring på forløb af cholesterol udveksling
mellem fedtpartikler i plasma og erythrocytmembranen.
I det forløbne år har vi studeret cholesterolester
dannelsen i en serie rottesera i 8 timers inkuberinger
ved 370C med udtagning af 7 prøver til forskellige
tider. Forløbet er blevet analyseret med en integreret
dannelseshastigheds ligning baseret på en 2 trins reaktionsmodel.
I det første reversible trin reagerer lecithin eller
cholesterol fra serums vandfase med hver sin plads
på enzymet. I andet trin bindes det komplementære
substrat hvorved reaktionen udløses ved en konformationsændring
af enzymet, som afgiver cholesterolester
ind til kernen af fedtpartiklen HDL, medens resten
af lecithin lysolecithin afgives til vandfasen hvor
det meste fanges af serumalbumin. Da de to substrater
forbruges lige hurtigt kan processen karakteriseres
ved en enklet hastighedskonstant. Substratkoncentrationerne
regnes for produktet af stoffernes vandopløselighed
og deres molbrøk i fedtpartiklernes
overflade, som varierer gennem processen. Denne antagelse
forudsætter en hurtig ligevægt mellem fedtpartiklerne
og vandfasen. Medens al cholesterol opfylder
den betingelse regnes der i modellen med at
det kun er tilfældet for en mindre del af lecithin, medens
resten er langt fastere bundet, muligvis takket
være fedtpartiklernes proteiner. Den ukendte fraktion
løst bundet lecithin beregnes i et computerprogram,
som den del der bevirker at hastighedskonstanter beregnet
til forskellige tider er ens gennem hele forløbet.
De opnåede data viste sig at passe fuldstændigt til
modellen med en middelværdi for løst bundet lecithin
på 37 %
Den først udførte undersøgelse af lecithins udveksling
mellem to forskellige typer naturlige fedtpartikler
fra rotters serum blev publiceret dette forår af en
amerikansk forskergruppe. Den viste at mellem 30 og
40% af lecithin i begge partikler er løst bundet, medens
resten udveksler næsten 100 gange langsommere.
Denne overensstemmelse mellem to så forskellige
synspunkter er en meget stærk støtte for rigtighed af
det teoretiske grundlag for den anvendte model.
Man har hidtil vidst at den initiale cholesterolesterdannelse
varierer fra serum til serum med enzymmængde
og substraternes aktiviteter, men man har
ikke kunnet adskille de to faktorers effekter. Ved at
følge processen »til bunds« kan man hvis modellen
er korrekt, fa mål for begge faktorer. Et manuskript
til en fuld rapport er udarbejdet og der er lagt planer
om forsøg der vil belyse modellen.
Sluttelig skal nævnes lidt om projektets relevans til
atherosclerose forskning.
Arbejdet har vist at der i blodets vandfase findes
aktiviteter af LCAT enzymets to substrater som alene
er bestemt af stoffernes opløselighed i vand og deres
molære fraktion i fedtpartiklerne. Da stoffernes
vandopløseligheder er fysiske konstanter vil aktiviteterne
variere fra serum til serum alene gennem deres
molbrøk. Medens cholesterols molbrøk bestemmes
kemisk er den nye mulighed der nu åbner sig at man
ved at følge LCAT processen kan måle fraktionen af
løst bundet lecithin. Da denne lecithinaktivitet tillige
med cholesterolaktiviteten står i vekselvirkning med
alle cellemembraner, hurtigst i nærheden af blodets
fedtpartikler vil blodkarrenes cellebegrænsninger, intima,
præges af disse aktiviteter. Dette kan tænkes at
være en nøgle til forståelse af, hvorledes serums fedtpartikler
kan give karforandringer som dem man finder
ved mangel på LCAT. Det er almindeligt kendt
at der ved befolkningsundersøgelser er fundet korrelation
mellem relativt lavt HDL i serum og risiko for
åreforkalkning. Mindre kendt er at der, ifølge et canadisk
arbejde fra 1982, er en næsten fuldt så god
korrelation med højt cholesterol/lecithin forhold (Eigil
Bojesen, hospitalslaborant Aase Frederiksen).
Anden virksomhed:
Eigil Bojesen: Referent for Det lægevidenskabelige
Forskningsråd.
Rejser:
Mogens Engelhardt har afholdt gæsteforelæsning ved
MRC Institute of Molecular Biology, Cambridge.
Publikationer:
Bojesen, E., Bojesen, I.N.: Evaluation ofthe chemical
parameters of four systems of radioimmunological
assay. Scand. J. ofClin. and Lab. Invest 46, s. 1-17,
Oxford 1986.
—, Bojesen, I.N.: The influence of renal papillary urea
concentrations and of plasma vasopressin on the urinary
prostaglandins E2 and F2a excretion in conscious
rats in steady state of urine formation. Acta
Physiologica Scandinavica 126, s. 279-88, Oxford
1986.
Eigil Bojesen
5. Proteinlaboratoriet
Historie:
Analyse af serumproteiner med elektroforetiske metoder
påbegyndtes ved Københavns Universitet i 1949
462 Universitetets årbog 1986
initiativ af Niels Harboe, daværende assistent ved Institut
for almen Patologi. Et voksende antal undersøgelser,
bestilt og betalt af landets hospitaler, nødvendiggjorde
ansættelse af flere medarbejdere ved Proteinlaboratoriet,
som dette selvfinancierede laboratorium
kom til at hedde. Laboratoriet havde til huse i
kælderen til Institut for almen Patologi, Juliane Mariesvej
22. Her voksede et frugtbart videnskabelig
miljø op omkring Niels Harboe. I 1964 blev Proteinlaboratoriet
et universitetsinstitut med et selvstændigt
annum. I 1967 blev Proteinlaboratoriet overflyttet
til Ryesgade 27 o.g., hvor midlertidige lokaler var
blevet indrettet af instituttets medarbejdere. I 1970
fik laboratoriet sin endelige placering i stuen og 1. sal
af Sigurdsgade 34. Ved blodtypeserologisk afdelings
fraflytning i 1977 overtog Proteinlaboratoriet hele
huset.
I 1986 har Proteinlaboratoriet øget sin forskningsaktivitet
indenfor moderne bioteknologi. Således
er fakultetets proteinsekvenator blevet overflyttet
til Proteinlaboratoriet, ligesom der er blevet indrettet
faciliteter for peptidsyntese.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 6,42 (universitetsansatte), 8,42
(fondsansatte o.a.).
Lektorer; O. J. Bjerrum, E. Bock, T. C. Bøg-Hansen.
Adjunkt: T. Særmark.
Kandidatstipendiater: O.C.Hansen, E Hinnerfeldt,
D. Linnemann.
Forskningsstipendiater o.a.: A. Gibson, P. Heegaard,
N. Horn, H.Ipsen, J.Nedergaard Larsen, P. Lind,
H. I ..øwenstein, O. Nybroe.
Scholarstip.: K. Edvardsen, J. Hald.
Spec.studerende: A.-M. Andersson, A. M. Damgaard,
E. Frandsen, N. Frandsen, H. Gårdsvoll, C. Jacobsen,
J. Sommer Knudsen, A. Lihme, H. Rohde, O.
Vang.
Derudover er der 8 studenter på forskellige videnskabelige
projekter.
TAP: Antal årsværk: 5,5 (universitetsansatte), 10,2
(elever o.a.), 6,9 (fondsansatte o.a.).
Universitetsansatte: I.V.Andersen, B.Bardenfleth,
K.Bay, L. Cornali, B. Coskun, A. Dahm, L. Friberg,
A. Giselsson, V.C.Hansen, U. Holm, P.Jensen,
H.Johansen, K. P. Larsen, V. Larsen, H. Mortensen,
L. Muir, H. Skov Nielsen, V. S. Nielsen, K. Olesen, A.
M.Olsen, P.Pedersen, C.Schwarz, I. Svendstrup,
B. Sørensen, J. Tullberg.
Fondsansatte: K. B. Billesbølle, L. Fink, M. F. Larsen,
G.N.Hansen, B.Kristiansen, E.B.Sørensen,
M. Fischer Larsen, B. Berg Pedersen.
Forskningsvirksomhed:
I. Undersøgelser af effekterne af humant recombinant Interleukin
1 og fragmenter heraf på proteinsyntese og -glycosylering i
et murint modelsystem og dets virkning på in vitro cellesystemer
Projektet involverer kemisk syntese af peptider
svarende til udvalgte sekvenser fra det humane interleukin
1 beta. Disse peptider bruges dels til produktion
af epitop-specifikke polyclonale antistoffer, dels
til tests for biologisk aktivitet, inhibering af nativt ILl's
biologiske aktivitet og til studier af den formodede
IL-l-receptor. Målet er en afgrænsning af molekylets
aktive strukturer, definition af receptorbindende
strukturer, fremstilling af peptider eller anti-peptidantistoffer
til blokering af IL-l's biologiske aktivitet
in vivo, fremstilling af antistoffer til direkte, epitopspecifik
påvisning af bestemte molekylære former af
IL-1 in situ og generelt en forbedret definition af,
hvilke af de mange effekter, der tilskrives dette molekyle,
det i virkeligheden er involveret direkte eller
indirekte i, og hvorledes mekanismerne for disse effekter
er. Projektet omfatter metodeudvikling inden
for solid-phase peptid-syntese (herunder specielt
MAPS- og SMPS-teknikker), IL-l-assays, og glycocyleringskarakterisering
(P. Heegaard).
2. Biokemisk og immunologisk karakterisering af autoantigener
fra humane spermatozomembraner
Projektets formål er at udføre basalforskning der kan
føre til en betydelig forbedret behandling og diagnostik
af barnløshed forårsaget af antistoffer mod proteiner
på sædcelleoverfladen (sandsynligvis membranproteiner)
såkaldt immunologisk infertilitet. Der ønskes
en biokemisk og antistofbaseret karakterisering
af de relevante membranproteiner, som identificeres
v.h.a. sera fra infertile. Hos 62% af infertile mænd
har vi fundet antistoffer mod sædcelleproteiner v.h.a.
af de anvendte metoder, men uden korrelation til resultater
opnået på samme materiale, ved klassiske
metoder til bestemmelse af antistoffer med sædceller.
Forekomsten af antistoffer mod sædceller vil yderligere
blive undersøgt i sera fra par med uforklaret infertilitet,
steriliserede mænd og forskellige aldersgrupper
af normale bloddonorer. De relevante proteiner identificeres
ved hjælp af »infertile« sera. De forsøges
isoleret enten ved direkte udskæring efter at være blevet
adskilt i gelelektroforese, eller ved affinitetskromatografi
med poly- eller monoklonale antistoffer.
Hvis vi opnår at isolere de relevante sædcelleproteiner,
vil vejen være åben for diagnostiske tests med ELISA
teknik og behandling feks. i form af hyposensibilisering
med de pågældende proteiner (Frank Ritz
Hinnerfeldt).
2.1 Membranproteiner fra blodceller
Ved at benytte membranproteiner fra thrombocyter
(blodplader), røde og hvide blodlegemer som modelsystemer,
er en række immunkemiske teknikker blevet
udviklet til karakterisering af sådanne proteiner. Således
studeres i humane erythrocyter komplekser af
Det lægevidenskabelige Fakultet 463
spektrin, ankyrin, bånd 3 og bånd 4.1. Komplekserne
kan irreversibelt stabiliseres med konvalente peptidbindinger
induceret af membranenzymet transglutaminase,
der aktiveres af calcium. Kompleksets dannelse
og nedbrydning undersøges. Den molekylære
opbygning af celleoverfladeenzymet acetylcholinesterase
søges klarlagt. På grund afkrydsreaktion kan antistofler
mod dette enzym også benyttes til måling af
hjerne-acetylcholinesterase i fostervandsprøver, hvor
enzymet er forøget ved rygmarvsdefekter.
Der arbejdes på en kvantitering af enzymet med ELISA
baseret på monoklonale antistofler. De i normalt
serum cirkulerende autoantistofler (senescent eller
aldrings antistofler) mod erythrocytmembran- og
thrombocytmembrankomponenter undersøges. Fordelingen
af blodtypeantigener mellem erythrocytmembraner
og membranderiverede vesikler undersøges.
Humane thrombocyters overfladeantigener undersøges
med henblik på receptorfunktion og variation
ved visse knoglemarvssygdomme. Deres relationer og
binding til endothelcelle membranproteiner undersøges.
Overfladeantigener på hvide blodlegemer kortlægges
og karakteriseres og søges relateret til blodsygdomme.
En ny radioimmunelektroforetisk metode er
udviklet til at skelne mellem membranbundet og cytoplasmatisk
immunglobulin på leukæmiceller. Sekretion
og nedbrydning af beta-2-mikroglobulin undersøges.
Proteinforandringer i erythrocytmembraner hos
uræmikere herunder specielt carbamylering undersøges
(O.J.Bjerrum, O.Weis Bjerrum, D. Berild,
S. Avnstrøm, H. Hasselbalch, N. H. H. Heegaard,
T. Børsum, L. Lorand, M. Nissen, T. Plesner, J. Selmer).
2.2 Den antigene membranproteinstruktur hos humane
spermatozoer
Visse former for ufrivillig sterilitet både hos mænd og
kvinder skyldes tilstedeværelsen af specielle autoantistofler
i blod og vævsvæsker. Ved hjælp af sera fra sådanne
patienter og immunblottingsteknikker er det
lykkedes os at identificere 5 autoantigener i spermatozomembranen.
Disse autoantigener søges molekylært
karakteriseret med kemisk mærkning i 2D IEF-SDSPAGE
elektroforese, samt med lektiner, kaninantistofler
og monoklonale museantistofler. Efter karakterisering
vil de søges oprenset. Tilsvarende krydsreagerende
antigener fra tyrespermatozoer undersøges som
modelsystem. Sera fra infertile patienter undersøges
løbende, og et prospektivt studium af immunblotting
teknikken er etableret (J. F. Hinnerfeldt, J. Hald, O. J.
Bjerrum).
2.3 G lucosetrans portmolekylet
Ved hjælp af kaninantistofler rejst mod renfremstillet
glucosetransportør fra humane erythrocyter kan den
tilsvarende transportør fra rottefedtceller identificeres
ved immunblotting og krydset immunelektroforese,
hvorved molekylet kan karakteriseres og kvantiteres.
Monoklonale antistofler med erythrocyt transportør
er fremstillet. Da disse krydsreagerer med nativ fedtcelle
transportør kan immunohistologisk karakterisering
foretages. Antistoflerne benyttes også til ELISA
bestemmelse og immunosorbent kromatografi. Fysiologiske
og molekylære aspekter ved insulinstimulering
undersøges (J. Vinten, O. J. Bjerrum, J. Tranum Jensen,
P. Lundahl, J. Selmer).
2.4 Immunblotting
Efter adskillelse af protein blandinger i geler kan disse
overføres til nitrocellulose membraner. Til de således
immobiliserede proteiner kan der bindes feks. antistofler,
hvis tilstedeværelse derefter fremkaldes med et
enzymmærket anti-antistof. Metoden kan anvendes til
identifikation af specifikke antistofler og til biomolekylær
karakterisering af proteiner i komplekse blandinger,
idet andre ligander end antistofler også kan bindes.
Metodologiske parametre undersøges systematisk:
Electrotransfer, kvantitative aspekter, brug af
guldkonjugerende antistofler, kovalent binding til
membraner, nativ immunblotting (O.J.Bjerrum,
F. Hinnerfeldt, J. Hald, N. H. H. Heegaard).
2.5 Karakterisering og isolering af autoantigener fra
humane spermatozoer
Sterilitet kan hos både mænd og kvinder være forårsaget
af antistofler mod spermatozoer. Antistoflerne kan
findes i blodbanen eller lokalt, i genitial vejen. Ved
hjælp af antistofler fra disse immunoinfertile patienter
og immunblotting teknikken, har vi forsøgt at identificere
de relevante spermatozoantigener.
Spermatozoantigenerne, som må formodes at være
membranproteiner, solubiliseres med detergent. Herefter
adskilles proteinerne i SDS-PAGE og overføres
til en nitrocellulose membran. Med en farvereaktion
katalyseret af et enzymmærket anti-antistof synliggøres
de proteinbånd som har bundet patientens antistofler.
Foruden de humane spermatozoer har vi anvendt
tyre ejakulater. Efter detergentsolubilisering af
tyrespermatozoer fremkommer et yderst reproducerbart
billede med ca. 25 bånd i SDS-PAGE.
Tyremodellen har været vigtig for fastlæggelse af
forsøgsbetingelserne for den humane model, som ikke
altid giver reproducerbare resultater. Vore undersøgelser
tyder indtil nu på at visse membranproteiner er
særligt immunogene, og derfor måske indtager en central
rolle i patogenesen ved immunologisk infertilitet.
I 23 af 37 sera fra vasovasostomerede (62%) er fundet
kraftig reaktion med detergentsolubiliserede humane
spermatozoproteiner, som sandsynligvis er membranproteiner.
Antistofferne reagerede med proteiner
i molekylvægtområdet 21-92 kd med kraftigst reaktion
i områderne 32-36 kd, 50-58 kd, 60-67 kd, 84-87 kd og
92 kd. Ved anvendelse af detergentsolubiliserede tyre
464 Universitetets årbog 1986
spermatozomembraner fandtes lignende resultater,
med kraftig reaktion i 51 % af undersøgte sera (57).
Her fandtes kraftig reaktion i molekylvægtområderne
35-36 kd, 54-56 kd, 62-70 kd og 80 kd. at antigenerne
virkelig stammer fra spermatozomembranen blev
sandsynliggjort ved absorptionsforsøg med levende og
detergentsolubiliserede tyre spermatozoer. Med levende
spermatozoer kunne antistoffer mod 5 bånd,
overført til en nitrocellulosemembran, absorberes.
Ved at anvende detergentsolubiliserede tyre spermatozoer
kunne næsten alt antistofreaktion bortabsorberes.
Efter detergentsolubilisering af friske humane
spermatozoer, fremkommer i SDS-PAGE, efter sølvfarvning
af gelen, et billede med ca. 25 veldefinerede
bånd, som kan reproduceres. Det er lykkedes at skære
flere af disse bånd ud af gelen, eluere fra gelstykkerne
med selvkonstrueret elueringsapparat og applicere
proteinerne på en ny SDS-PAGE gel uden væsentligt
tab af antistofaffinitet. Med immunaffinitetskromatografi
er humane serumproteiner blevet fjernet fra spermatozofrit
human seminalplasma (fra vasectomerede),
således at vi i SDS-PAGE billedet har kunnet identificere
nogle bånd som spermatozospecifikke og
andre som stammende fra seminalplasma. Næste
skridt bliver at identificere hvilke som er membranproteiner.
Hvorefter vejen ligger åben for isolering og
yderligere karakterisering af de relevante spermatozomembranproteiner
(F. R. Hinnerfeldt, O. J. Bjerrum,
S. Hammen).
3. Molekylær Neurobiologi
Den neurobiologiske gruppe beskæftiger sig med karakterisering
af celleadhæsionsmolekyler. Specielt interesserer
vi os for celleadhæsionsmolekylerne NCAM
(neural cell adhesion molecule), LI og MAG (myelin
associated glycoprotein) fra hjernevæv. Karakteriseringen
foregår ved hjælp af biokemiske, cellebiologiske
og molekylærbiologiske teknikker.
Molekylernes funktion og betydning for celle-celle
genkendelse og organdannelse undersøges. Endvidere
undersøges specifikke celleadhæsionsmolekylers betydning
for kræftcellers evne til at metastasere.
3.1 LI biosyntese
Celleadhæsionsmolekylet LI findes på postmitotiske
neuroner. Proteinet ses i helhjerne som tre polypeptider,
hvoraf de to mindste formentlig deriveres fra det
største. Vi har i år undersøgt biosyntesen af LI i kulturer
af føtale neuroner, samt ved in vitro translation af
mikrosomer. Vi har fundet, at LI syntetiseres som et
200 kd glykoprotein, der kotranslationelt indsættes i
det endoplasmatiske reticulums membran og derefter
sulfateres og fosforyleres. Dette polypeptid synes at
nedbrydes delvis, og LI optræder i plasmamembranen
som de ovennævnte tre polypeptider. Immunkemisk
identitet er blevet påvist mellem LI og to andre
proteiner, NILE (nerve growth factor-inducible large
external glycoprotein) og Ng-CAM (neuron-glia celleadhæsionsmolekylet);
begge disse proteiner er af betydning
for fascikulation af axoner. Vi har i samarbejde
med O.S.Jørgensen, Psykokemisk Institut, Rigshospitalet,
påvist, at antistoffer mod LI hæmmer fascikeldannelse
i eksplantkulturer af sympatiske ganglier,
og dermed har vi styrket formodningen, om at de
tre proteiner er identiske (Elisabeth Bock, Ann Gibson,
Dorte Linnemann, Ole Nybroe, Hanne Rohde).
3.2 Ektofosforylering
Celleoverfladen spiller en vigtig rolle for differentiering
og celle-celle genkendelse, og specielt kan modulering
af celleadhæsionsmolekyler antages at være
vigtig for, at morfogenesen forløber på en velordnet
måde. I de senere år er det blevet påvist, at celleoverfladeproteiner
kan fosforyleres på deres ekstracellulære
domæner af ATP-afhængige protein kinaser. Vi har
vist, at antistoffer mod NCAM hæmmer ektofosforyleringen
af adskillige højmolekylære overfladeproteiner
i tumorcellelinien NG 108-15. Vi har ydermere resultater,
der antyder, at NCAM selv er fosforyleret på
molekylets ekstracellulære del. For øjeblikket foretages
kontrolforsøg, som skal sandsynliggøre, at fosforyleringen
virkelig sker ekstracellulært, ligesom vi er interesserede
i at undersøge, om NCAM kan fungere
som en proteinkinase ved ekstracellulær fosforylering.
Forsøgene foregår i samarbejde med dr. Y. H. Ehrlich,
University of Vermont, USA (Elisabeth Bock, Ole
Nybroe).
3.3 NCAM og LI under ontogenesen
Kravene til cellers adhæsive egenskaber ændres under
ontogenesen. Således skal celleadhæsionsmolekyler
under embryo- og organogenese mediere dynamiske
funktioner som cellemigration og etablering af nye cellekontakter,
mens funktionen senere i udviklingen mere
består i en stabilisering af strukturer. Det er muligt,
at forskellige adhæsionssystemer er virksomme dels i
den dynamiske fase, dels i den mere statiske fase. Ligeledes
er det tænkeligt, at der sker modifikationer af de
enkelte celleadhæsionssystemer under udviklingen,
således at systemet tilpasses varierende krav. NCAM
er under stærk udviklingsmæssig kontrol m.h.t.
mængde, polypeptidsammensætning, sulfatering og
polysialylering. Visse af disse ændringer har kunnet
relateres til en øget adhæsivitet. I forlængelse af tidligere
studier har vi undersøgt ændringer i polypeptidsammensætningen
af det færdigt modulerede protein.
NCAM består af tre polypeptider, A, B og C. Vi har
fundet, at den procentuelle mængde af C polypeptidet
ligesom syntesen af C øges under præ- og tidlig postnatal
udvikling hos rotte. Vi har tidligere fundet, at A
og B er integrale membranproteiner, mens C er et perifert
membranprotein, hvis membran-association øges
med alderen. For at udbygge disse resultater har vi
undersøgt NCAMs opløselighed i detergens og fundet.
Det lægevidenskabelige Fakultet 465
at C under udviklingen bliver delvis uopløselige i nonionisk
detergens muligvis som tegn på en tilknytning
til cytoskeletale komponenter eller ekstracellulærmatriks.
Ekspressionen af NCAM er således udviklingsmæssigt
reguleret. Da LI er funktionelt beslægtet med
NCAM, har vi indledt studier af LI biosyntese og
posttranslationelle modulationer under ontogenesen
for at fa et indblik i hvilke faktorer, der kan medvirke
til en modulation af adhæsiviteten. Vi har fundet, at
LI biosyntesen falder i forhold til andre proteiner,
samt at LI sulfatering og fosforylering er udviklingsmæssigt
reguleret (Elisabeth Bock, Klaus Edvardsen,
Dorte Linnemann).
3.4 NCAM og LI sekretion
Det har vist sig, at både NCAM og L1 findes i opløselige
former. Vi har i år indledt undersøgelser af, hvorvidt
der er tale om en ægte sekretion af proteinerne fra
cellerne. Endvidere har vi påbegyndt en biosyntetisk,
biokemisk og funktionel karakterisering af de opløselige
former af celleadhæsionsmolekylerne (Elisabeth
Bock, Klaus Edvardsen, Ann Gibson, Dorte Linnemann,
Ole Nybroe).
3.5 Endocytose
Fundet af secernerede former af adhæsionsmolekylerne
NCAM og LI antydede at disse kunne tjene som
ekstracellulære ligander, som formidlede adhæsion
ved reaktion med cellebundne receptorer. Da en sådan
mekanisme ligner traditionel hormon/receptor
interaktion, har vi undersøgt endocytose af secerneret
NCAM. Vi har vist, at secerneret NCAM, i modsætning
til de membranbundne former, findes i endocytotiske
vesikler (»coatede« mikrovesikler) fra helhjerne.
Yderligere har vi vist, at monovalente Fab' fragmenter
af antiNCAM antistoffer endocyteres af primærkulturer
af neurale celler. Endocytosen er tids- og
temperaturafhængig og tages som evidens for at selve
den opløselige form af NCAM endocyteres. For øjeblikket
er vi i færd med at oprense den opløselige form
ved immunosorbent teknikker for at kunne fortsætte
vore undersøgelser med den oprensede, opløselige
form i stedet for med antistoffer mod denne. Arbejdet
foregår i samarbejde med T. Særmark (Elisabeth
Bock, Klaus Edvardsen, Ole Nybroe).
3.6 Kloning
Projektets formål er at identificere overflademolekyler
af betydning for tumorcellers adhæsionsevne, migrationsegenskaber
og metastaseringsevne. Vi forsøger at
klone cDNA for celleadhæsionsmolekylerne NCAM
og LI og ønsker at undersøge deres ekspression i normale
og i tumorceller. Vi har i år forsøgt at fremstille
cDNA biblioteker ud fra rottehjerne mRNA i vektoren
lambda gt 11, men har ikke opnået en tilfredsstillende
størrelse af bibliotekerne. Derfor har vi nu indkøbt et
cDNA bibliotek fra musehjerne klonet i lambda gt 11.
Biblioteket screenes for øjeblikket immunologisk
med antistoffer mod de relevante molekyler (Elisabeth
Bock, Henrik Gårdsvoll, Ole Nybroe).
3.7 NCAM og LI under metastasering
Tumorcellers adhæsivitet og migrationsegenskaber er
af betydning i flere trin i metastaseringsprocessen. Vi
har påbegyndt en undersøgelse af de specifikke celleadhæsionsmolekyler,
NCAM og LI, i tumorceller
med varierende metastaseringsevne. Vi indledte projektet
med at undersøge ekspressionen af NCAM og
L1 i en murin melanom cellelinie, B16, som findes i en
lav- og en højmetastaserende variant. Begge proteiner
syntetiseres i melanomcellerne, men biosyntesen og de
posttranslationelle modulationer er ikke kvalitativt
forskellige i tumorceller med lav versus høj metastaseringsevne.
Vi er derfor gået over til tumorcellesystemer,
hvor der er en kvalitativ forskel i metastaseringsevnen,
d.v.s. hvor der findes ikke-metastaserende og
metastaserende varianter. De foreløbige undersøgelser
viser, at der i disse systemer er kvalitative forskelle
i NCAM og LI ekspressionen både m.h.t. mængde og
polypeptidsammensætning. Den funktionelle betydning
af disse forskelle undersøges p.t. (Anna-Maria
Andersson, Elisabeth Bock, Anne-Marie Dalseg, Inge
Larsen, Dorte Linnemann).
3.8 Proteinsekventering, peptidsyntese og fremstilling
afpeptid-antistoffer
Formålet med denne del af projektet er at bidrage til
karakteriseringen af celleadhæsionsmolekyler ved a)
delvis aminosyresekventering af celleadhæsionsmolekyler,
b) syntese af peptider med sekvens svarende til
udvalgte regioner i celleadhæsionsmolekyler, og
c) fremstilling af antistoffer rettet mod de syntetiske
peptider. De syntetiserede peptider og deres respektive
antistoffer vil derefter kunne anvendes til undersøgelse
af de pågældende proteinregioners betydning for molekylernes
funktion. Efter N-terminal sekventering af
NCAM fra rotte har vi i år syntetiseret et peptid med
sekvens svarende til NACMs yderste. N-terminale del,
vi har fremstillet antistoffer mod peptidet, og vi undersøger
for tiden peptidets og antistoffernes eventuelle effekt
på celleadhæsion in vitro. Desuden har vi, på baggrund
af en partiel cDN A sekvens for NCAM, syntetiseret
et peptid med sekvens svarende til en region, som
alene findes i det største af de tre NCAM polypeptider.
Dette peptid vil gøre det muligt at fremstille et antistof,
som specifikt er rettet mod denne NCAM komponent,
og de enkelte NCAM polypeptidkæders funktionelle
betydning vil dermed kunne undersøges. Endelig kan
nævnes, at efter oprensning af cell-CAM 105, et celleadhæsionsmolekyle
som findes på hepatocy tter og visse
epithelceller har bestemt dets N-terminale aminosyresekvens
(30 trin), og vi er for tiden i gang med at syntetisere
et peptid svarende til en del af denne sekvens (Elisabeth
Bock, Ole C. Hansen, Claus Møller).
466 Universitetets årbog 1986
3.9 Proteinsekventering
Det lægevidenskabelige Fakultets proteinsekventeringsudstyr
har gennem året været i drift på Institut
for biokemisk Genetik, jævnfør en samarbejdsaftale
for 1985 og 1986 mellem Proteinlaboratoriet og Institut
for biokemisk Genetik. I november blev udstyret
flyttet til Proteinlaboratoriet, hvor det fortsat vil kunne
anvendes i samarbejde med interesserede forskere
ved fakultetet. De forholdsvis høje driftsudgifter til
gasfasesekvenator og HPLC-anlæg er i 1986 blevet
dækket af en bevilling af SLF på 100.000 kr., og samme
beløb er afsat af rådet for 1987 og 1988 (O. C. Hansen).
4. Downstream Processing
Den bioteknologiske gruppe har arbejdet med downstream
processer og molekylære studier af proteiner.
Med henblik på renfremstilling, studium og anvendelse
af proteiner og andre molekyler (antigener, vacciner,
molekylære probes, antistoffer og enzymer) har
der været arbejdet med følgende bioteknologiske processer:
AfTinitetschromatografi med immobiliserede
gruppe-specifikke og mono-specifikke ligander, samt
nye principper til oprensning af antistoffer, så som
thiophil adsorption. Immunsorption med såvel oprensede
antigener og antistoffer fremstillet ved konventionelle
metoder (monoklonale og polyklonale antistoffer)
mod naturlige antigener. Membranteknikker med
nye medier til oprensning og koncentrering såvel som
modifikation med enzymer immobiliserede på membraner.
Immobilisering på bære-matricer af antistoffer,
antigener, enzymer, og andre ligander. Der studeres
nye alternative bære-matricer bl.a. med henblik på
deres anvendelse upstream, i peptidsynthese og i bioreaktorer.
4.1 Immunglobulinerne er et centralt emne og i vore
bioteknologiske undersøgelser over deres egenskaber
og anvendelse, er vi nu i gang med at anvende afTmitetssystemer
for at finde nye specifikke metoder til oprensning
og immobilisering af antistofier direkte fra
serum og ascites-væske med henblik på deres anvendelse
i kliniske metoder. Projektets baggrund er analytiske
studier af den molekylære variation af immunglobulinerne
og de molekylære ændringer af akutfasens
glycoproteiner, som vi har arbejdet med tidligere.
I disse studier har vi benyttet antistoffer og lectiner til
en detailleret beskrivelse af individuelle molekylers
karakteristika, og vi har benyttet os af analytiske systemer
med elektroforese i agarose. Disse systemer er
blevet suppleret med andre analytiske systemer, bl.a.
med blotting og med ELISA til måling af aktivt lectin
og med præparative affinitetssystemer. Vi har specielt
arbejdet med immobiliseringsproblematikken og har
brugt immunglobuliner og lectiner som modelsystemer.
Vi har gjort rede for en ejendommelig selektivitet,
idet divinylsulfon-aktiveret gel reagerer specifikt
med immunglobuliner. Denne selektivitet udtrykkes i
immobiliseringstrinet. Vi har bl.a. undersøgt selektiviteten
som funktion af mængden af proteiner pr. enhed
af gel, og vi har belyst andre parametre såsom geltype
og gel-matrice, koblingsbetingelser, serum fra
nogle meget anvendte dyr (kanin, mus og ged). Desuden
har vi udført systematiske undersøgelser over
kobling af immunglobulin direkte fra ascites-væske.
Formålet med disse bioteknologiske undersøgelser har
været at kunne angive en simpel måde til direkte fremstilling
af immunglobuliner og immunsorbenter. Reaktionen
med divinylsulfon-aktiveret gel beskrives
som covalent oprensning af immunglobulin.
4.2 Som oprensningsmedium for immunglobuliner
indtager Protein A en interessant position, men p.gr.a.
den begrænsede reaktion med visse immunglobuliner,
efterlyses alternativer. Et sådant kunne vel vise sig at
være mercaptoethanolderivatet af divinylsulfonaktiveret
gel, også kaldet »T-gel«. Vi har undersøgt nu Tgelen
efter samme skema som for immobilisering på
divinylsulfon-aktiveret gel, for at belyse dens potentiale
som absorbent for specifik separation af immunglobuliner.
Reaktionen med T-gelen beskrives som noncovalent
oprensning af immunglobulin. Vi har fundet
at T-gelen binder og frigør proteiner ved forskellige
salt-koncentrationer.
4.3 En anden spændende angrebsvinkel for noncovalent
oprensning af immunglobulin er reaktionen med
et specifikt lectin. »Jacalin« fra Artocarpus (jackfruit)
har i modsætning til alle andre kendte lectiner vist
sig at være overordentlig specifikt for een bestemt immunglobulin
subklasse, nemlig IgA-1. Oprensningen
af IgA-1 er under undersøgelse med jacalin, og vi sammenligner
forskellige jackfruitlectiner og deres potential
som separationsmedium. Ved en kombination
med immunsorption med anti IgA kan der fremstilles
rent IgA-1, og rent IgA-2. Yderligere har vist at der
kan fremstilles rent IgD, og til histokemisk brug har vi
derivatiseret jacalin med FITC og HRP
4.4 Følgende proteinkemiske problemstilling er blevet
bearbejdet: Under patologiske tilstande hos mennesker
stiger serumkoncentrationen af akut-fase proteinerne
og der sker en ændring af deres kulhydratsammensætning,
udtrykt gennem mikroheterogeniciteten.
Vi har tidligere udviklet en metode til at studere
glycoproteiners mikroheterogenitet mht. specifikke
sukkergrupper. Ved en sådan krydset affinitetsimmunelektroforese
opdeles et glycoprotein i forskellige
præcipitationsfraktioner afhængigt af disses binding
til lektiner. Lektinet concanavalin A binder sig således
til alfa-mannosylgrupper i glycoproteiners sukkergel.
4.5 I en undersøgelse af lektin-fraktioneret orosomucoid,
alfa-1-antitrypsin, alfa-l-chymotrypsin og ceruDet
lægevidenskabelige Fakultet 467
loplasmin præcipitationsmønster ved krydset affinitetsimmunelektroforese
vises dette at være forskelligt
ved maligne såvel som non-maligne sygdomme.
Grundlaget for projektet er således en hypotese om, at
visse serumproteiners lektinfraktionerede præcipitationsmønster
er mere specifikt korreleret til cancersygdom
end blot disse serumproteiners totaikoncentrationer.
4.6 Mikroheterogeniteten af orosomucoid før og efter
operativ fjernelse af colontumorer viser distinkte forskelle.
Effekten af operationen var ens i 32 undersøgte
cancer-patienter, d.v.s. en øgning af den stærkt conAreaktive
type af orosomucoid dag 4. På dag 11 var forøgelsen
af orosomucoid jævnt fordelt på alle mikroheterogenitetstyper
af orosomucoid, svarende til et relativt
fald i den stærkt conA-reaktive type fra 7.1 uM på
dag 4 til 5.9 uM på dag 11. Det er således tydeligt, at
operationen provokerede en akut-fase-reaktion, der er
tydelig forskellig fra mikroheterogenitetsmønsteret
ved kroniske betændthedstilstande i det samme organ.
Vi kender ikke mekanismen, der er ansvarlig for de observerede
mikroheterogenitetstilstande i serum glycoproteinerne,
men vore forsøg antyder, at den er forskellig
fra den mekanisme der regulerer totalmængden
af et givet protein.
4.7 Molekylært udtrykt, finder vi en øgning af biantennært
kulhydrat i de nævnte forsøg, og samme biantennære
kulhydrat blev også fundet ved testikel-cancer.
Da kulhydratstrukturen er bestemmende for proteinmolekylernes
metabolisme, kan en preferentiel
cellulær optagelse af visse mikroheterogenitetstyper
således være den determinerende faktor i udtrykket af
variationen.
4.8 I et samarbejde med Bioteknologisk Institut på
DTH udvikles downstream processer i forbindelse
med to projekter støttet af Mønsted Fonden (lectiner
og HRP). I et samarbejde med Kem-En-Tec I/S udvikles
affinitetsmatricer og andre bioteknologiske reagenser
og elektroforetisk udstyr, og i samarbejde med
Patologisk afdeling på Bispebjerg Hospital og Rigshospitalets
Øjenpatologiske afdeling afprøves og beskrives
lectiners histokemiske anvendelser (Allan Lihme,
J. Prause, A. M. Damgaard, K. Porsdal Poulsen, Jens
Sommer Knudsen, Chr. Nolsø, Niels Frandsen, O.
Vang, J.E. Stiig Hansen, K.P.Larsen, J. Breborowicz,
D. Breborowicz, U. Engel, C. Schåfer Nielsen,
T. C. Bøg-Hansen).
5. Endocytosens membranbiologi
Optagelse af receptorer for hormoner og vækstfaktorer
fra celleoverfladen (endocytose) har været kendt længe,
men de faktorer der kontrollerer denne proces er
ukendt ligesom processens mekanisme. Ved Proteinlaboratoriet
udføres en række projekter med sigte på at
belyse, hvorledes receptorerne fjernes fra celleoverfladen
og hvilke faktorer der regulerer denne proces
(Torben Særmark, Carsten Jacobsen, Niels Mogensen,
Phillip Larsen, Rene Schwartz).
5.1 Neutronspredningsundersøgelser (SANS) af 67athrin
polymerisering
Coatede mikrovesikler er en membrantype som regulerer
antallet af hormonreceptorer på cellers overflade
(endocytose) og dermed deres følsomhed for hormoner.
Selvom disse vesikler er blevet karakteriseret biokemiskt
så kender man ikke de kræfter der leder til deres
dannelse fra celleoverfladens inderside. Disse vesikler
består af en membran omgivet af en polyeder af
et protein kaldet Clathrin. Dette protein kan dissocieres
fra membranen ved forskellige biokemiske manipulationer,
og man formoder at det er involveret i
dannelsen af vesiklen. Hvorledes dette sker er ukendt,
men en karakteristisk egenskab er proteinets evne til
at polymerisere til et netværk af pentagoner og hexagoner
der danner en kugleform.
Ved hjælp af neutronspredning undersøger vi formen
af Clathrin og de strukturer der dannes af det,
samt dets interaktion med membranen (Torben Særmark
ogj. Kjems, Risø).
5.2 Receptormedieret endocytose i adenohypofyse celler
Optagelse af receptorer for Væksthormon Frigørelsesfaktor
(GFR) og Conticotropin frigørelsesfaktor
(CRF) samt neuropeptiderne VIP og Substand P finder
sted i adenohypofysens celler. For at belyse denne
optagelses regulation undersøges (1) betydningen af
intracellulære regulatorer (second messengers) (2) acyleringsprocesser
og (3) egenskaber ved liganden. Vi
har kunnet vise at stimulation af CRF receptoren øger
endocytosen af en ellers helt uafhængig receptor, vasopressin
receptoren uden at dette kan tilskrives en generel
effekt på membranomsætning. Vi forsøger nu at
finde det intracellulære signal der formidler denne effekt,
idet vi undersøger effekten af stoffer der influerer
omsætningen af intracellulære signalmolekyler som
cyclisk AMP, phosphoinositoler og calcium.
For CRF receptorens vedkommende har vi kunnet
vise at stoffer der hæmmer det intracellulære signalmolekyle
Calmodulin også hæmmer endocytosen af
GFR. Vi har tidligere vist at Calmodulin findes bundet
til coatede mikrovesikler, en vesikeltype involveret
i endocytose. Vi forsøger nu at vise at disse effekter afspejles
i cellernes følsomhed for GFR. I samarbejde
med Jens Damsgård og Morten Møller, Panum Instituttet
(MAI B) undersøger vi effekten af inhibitorer af
de såkaldte »G-binding proteins« på endocytosen af
neuropeptiderne Substans P og VIP (Niels Mogensen,
Philip Larsen, Torben Særmark, Rene
Schwartz).
468 Universitetets årbog 1986
5.3 Peptidsyntese: Struktur-funktionsundersøgelser af
hormoners vikningsmekanisme
Et væsentligt element i gruppens arbejde er syntetisk
fremstilling af hormon analoger til brug for de ovenfor
beskrevne receptor studier. Formålet med sådanne
syntetiske efterligninger af naturlige hormoner er at
kunne mærke disse radioaktivt uden tab af biologisk
aktivitet.
For sådanne mærkninger er efterligninger oftest
bedre end de naturlige hormoner, idet man kan udskifte
visse aminosyrer for at dirigere den radioaktive
mærkning til områder af molekylet, hvor den ikke vil
interferere med den biologiske aktivitet. For eksempel
er den fremstillede GRF analog modificeret i pos. 1 og
27 for at undgå uønskede ioderinger og oxidative ændringer
under den radioaktive mærkning.
Et specielt problem er de oxideringer der ofte sker
ved de metoder man bruger til radioaktiv mærkning.
Vi forsøger at bestemme de faktorer der bestemmer
oxideringer i hormonet Neuropeptid Y. Arbejdet udføres
i samarbejde med Henrik Bohr (DTH) og Thue
Schwarts, Rigshospitalet (T. Særmark).
5.4 Transferrinrecep tor en: Model for den biologiske
betydning af fedtsyreindbygning i membranproteiner
Transferrin receptoren tilhører en gruppe af membranproteiner
der er karakteriseret ved en covalent
indbygning af fedtsyrer i deres struktur (acylering).
Betydning af denne indbygning er ukendt, men der er
holdepunkter for at fedtsyreindbygningen har betydning
for den cellulære lokalisering af disse membranproteiner.
Ved hjælp af syntetiske peptider bygget
over det sted i transferrinreceptoren hvor indbygningen
af fedtsyren finder sted søger vi dels at udvikle et
assay for disse acyleringsprocesser, og dels at udvikle
antistoffer der kan genkende receptoren i acylerede og
ikke-acylerede former. Målet er at kunne fastlægge
den cellulære lokalisation af acylerede og ikke-acylerede
former. Specielt er vi interesserede i acyleringens
betydning for endocytosen af denne receptor (Carsten
Jacobsen, Torben Særmark og A. Magee, National
Institute for Medical Research).
5.5 Peptidsyntese: Fremstilling af epitopspecifikke
antistoffer
Ved at fremstille syntetiske efterligninger af dele af et
større proteins aminosyresekvens og bruge disse til
immuniseringer kan man fremstille antistoffer mod
meget veldefinerede dele af et proteins struktur. Vi udnytter
sådanne antistoffer til at udvikle målemetoder
for enzymatiske ændringer i et proteins struktur (posttranslationelle
modifikationer). En sådan ændring er
covalent indbygning af fedtsyrer i proteiners struktur
(acylering).
For at kunne udvikle et simpelt assay for de enzymer
der udfører acylering af membran proteiner har vi
syntetiseret den såkaldte gagsekvens fra Abelson virus.
Ved hjælp af dette peptid forsøger vi at udvikle et
assay for acyleringsprocesser. Vi vil gennemføre en systematisk
variation af denne sekvens i håb om at kunne
bestemme en consensussekvens nødvendig for acylering
af proteiner. Assayet bygger på antistoffer mod
peptidet i dets acylerede form. Dels ved hjælp af disse
antistoffer og dels ved hjælp af antistoffer mod det acylerede
sted i transferrin receptoren (epitopspecifikke
antistoffer) håber vi at kunne karakterisere det (de)
enzym der er involveret i acylering i celler.
I samarbejde med en gruppe svenske forskere
(R. Håkansson, Lund) fremstiller vi antistoffer mod
veldefinerede områder af hormonet gastrin for at kunne
detektere og måle modificerede former af dette
(Carsten Jacobsen, Torben Særmark og A. Magee,
National Institute for Medical Research).
6. Allergene proteiner undersøges med henblik på en
forbedret diagnostik og terapi af allergiske sygdomme
6.1 Dette projekt består i at identificere, oprense og
karakterisere de proteiner i allergenekstrakter (dyrehår,
pollen, husstøv, fødemidler o.l.), som kan udløse
allergiske reaktioner hos overfølsomme patienter.
I forlængelse heraf er et antal kliniske afprøvninger
af den kliniske effekt ved hyposensibilisering med forskellige
varianter af allergenekstrakter igangsat.
Endelig opstilles og undersøges metoder, der er relevante
for detektion af allergene komponenter i miljøet,
såvel som in vitro metoder til at diagnosticere allergier,
samt karakterisere allergiske patienters immunrespons
som følge af en hyposensibiliserende behandling.
De igangværende undersøgelser omfatter:
6.1.1 Opstilling af radioimmunkemiske og enzymimmunkemiske
teknikker til bestemmelse af (IgG-subklasse)
antistoffer hos allergiske patienter under hyposensibiliseringsbehandling.
6.1.2 Oprensning af allergener fra mikrosvampene
Alternaria og Cladosporium, husstøvmiderne Dermatophagoides
microseras og farinae, el-, hassel-, tagrørog
gråbynkepollen, samt fra kakerlakker.
6.1.3 Epitopmapning af major-allergenerne fra husstøvmiderne
D. pteronyssinus, D. farinae og D. microseras
og af majorallergenerne fra el-, birk- og hasselpollen.
6.1.4 Fremstilling af monoklonale antistoffer mod
major-allergener med henblik på studiet af diversiteter
af patienters epitopspecifikke immunrespons.
6.1.5 Sekventering af major-allergener fra birkepollen,
eliepollen, D. pteronyssinus, D. microseras og D.
farinae.
Det lægevidenskabelige Fakultet 469
6.1.6 Husstøvmide-allergiske patienters kliniske respons
på behandling med ekstrakter af henholdsvis
mide-helkultur og mide kroppe. Kortlægning af forekomster
af tre husstøvmide-arter (D. pteronyssinus,
D. farinae, D. microseras) med allerede opstillede enzym-
immunkemiske teknikker (ELISA).
6.1.7 Karakterisering af artspecifik sensibilisering
hos husstøvmide-allergiske patienter (H. Løwenstein,
P. Lind, N. Horn, F. Matthiesen).
6.2 Mælkeallergi og produktion af et hypoallergent fødemiddel
til spædbørn
Projektet er organiseret som et tværfagligt samarbejde
mellem professor, dr.agro. E. G. Samuelsson og cand.-
scient. Otto Poulsen, Mejeriafdelingen, den Kgl. Veterinær-
og Landbohøjskole, overlæge, dr.med. Ole
Osterballe, Børneambulatoriet, Viborg Sygehus, 1.
res. læge Arne Høst, Odense Sygehus, og Henning Løwenstein
og Jørgen Nedergaard Larsen, Proteinlaboratoriet.
Mælkeproteiner er blevet hydrolyseret under forskellige
betingelser. Molekylvægtsfordelingen af de
fremkomne peptider er blevet undersøgt. Metodeudvikling
til bestemmelse af disse peptiders antigenicitet,
samt til måling af mælkeallergiske patienters antistoftitre
med mælkeproteiner er igang. Klinisk pilot
studium på fremstillet hypoallergent mælkeprodukt er
heldigt udført (H. Løwenstein, J. N. Larsen).
6. 3 International allergenstandardisering
Under International Union of Immunological Societies
(IUIS) og WHO er igangsat et internationalt
samarbejde til allergenstandardisering. Det har til formål
at udvikle og fremstille 15 allergenekstrakt standarder,
at anbefale metoder, der er velegnede til kontrol
af allergenekstrakter, samt at angive internationale
arbitrære enheder for allergenekstrakter. Arbejdet
sker som et samarbejde mellem nationale kontrolmyndigheder,
allergenekstraktproducenter, kliniske
allergologer og allergenekstraktspecialister. Proteinlaboratoriet
er det internationale koordineringscenter
for disse standardiseringsbestræbelser. De fem første
standarder er nu accepteret af WHO (Timote pollen,
Ragweed pollen, husstøvmide - Dermatophagoides
pteronyssenus, birkepollen og hundehår og skæl) (H.
Løwenstein, J. N. Larsen).
Administrativt arbejde:
OleJ. Bjerrum har været formand for Biokemisk Forening
til 10/10-86 og er næstformand i Skandinavisk Elektroforese
Forening og medlem af bestyrelsen for International
Electrophoresis Society, medlem af Dansk
Nationalkomite for Biokemi. OleJ. Bjerrum har været
officiel opponent ved Frank Espersens disputats: Interactions
between human plasma proteins and cell
wall components of staphylococans anreus. Ole J.
Bjerrum er medlem af udvalget for samarbejde mellem
det lægevidenskabelige hovedområde og erhvervslivet
og medlem af arbejdsgruppen vedrørende
universitetets forskeruddannelse.
Elisabeth Bock er medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd. Elisabeth Bock har været officiel
opponent ved E. Michael Danielsen's disputats;
Biosynthesis ofintestinal microvillar proteins. Forsvaret
fandt sted den 10. oktober. Elisabeth Bock har endvidere
bedømt licentiatafhandling af Ole Nybroe: Biosyntetiske
og membrantopografiske undersøgelser af
det neurale celleadhæsionsmolekyle (N-CAM). Endelig
har hun bedømt Lars Rosengren's ansøgning om
docentur i histologi ved Gøteborgs Universitet, Det
medicinske Fakultet.
Elisabeth Bock har været medlem af programkomiteen
for det 6. internationale møde for European Society
for Neurochemistry, Prag 1.-6./9.
T. C. Bøg-Hansen er medlem af redaktionskomiteen
for BIOSCIENCE.
Postgraduat virksomhed:
OleJ. Bjerrum har for Det lægevidenskabelige Fakultets
forskningsudvalg afholdt Postgraduat kursus i
teoretisk humoral immunologi i sept.-okt. 1986. OleJ.
Bjerrum har for Det lægevidenskabelige Fakultets
forskningsudvalg afholdt Postgraduat kursus på Proteinlaboratoriet
i praktisk humoral immunologi i perioden
24/11-28/11 1986 med deltagelse af bl.a. E.
Bock, T. C. Bøg-Hansen, Peter Heegaard, F Hinnerfeldt,
Henrik Ipsen, A. Lihme og Peter Lind fra Proteinlaboratoriet
som lærere. OleJ. Bjerrum har arrangeret
et eftermiddagssymposium i Biokemisk Forenings
serie: Nogle for Biokemien Nyttige Teknikker:
Mikroskopiske Teknikker.
T C. Bøg-Hansen har arrangeret et internationalt
postgraduat kursus i fraktionering og analyse af proteiner
med deltagelse af bl.a. A. Lihme og P. Heegaard
fra Proteinlaboratoriet som lærere ved Centro Investigaciones
Biologicas, La Paz, Mexico. T C. Bøg-Hansen
har arrangeret et eftermiddags-symposium i Biokemisk
Forenings serie: Nogle for Biokemien nyttige
Teknikker: Konjugering og Immobilisering af Proteiner.
Udgivervirksomhed m.v.:
Ole J. Bjerrum er redaktør ved Electrophoresis og
Journal of Biochemical and Biophysical Methods.
Elisabeth Bock er deputy chief editor ved Journal of
Neurochemistry og medredaktør af Ugeskrift for Læger.
T C. Bøg-Hansen er senior-editor af »Lectins,
Biology, Biochemistry, Clinical Biochemistry«.
Gæster og rejser:
Dr. G. Adams, Stuttgart, fra 15. sept.-25. okt.
Dr. D. Breborowicz fra 1.-22. dec. ogdr.J. Breboro470
Universitetets årbog 1986
wicz fra 22. sep.-12 okt., begge afdelingen for Patologi,
Det medicinske Akademi, Poznan, Polen.
Dr. Tone Børsum, Institut for kirurgisk forskning,
Rikshospitalet, Oslo.
P. M.James, Kings College, London, i april.
A. Magee, i aug. og R. Clark, jan.-feb., National Institute
for Medical Research, London.
Dr. Angelo R. Massaro, Instituto di Clinica delle
Malattie, Nervose e Mentali, Roma, fra 13. januar til
7. februar.
Ole J. Bjerrum har forelæst ved Mikrobiologiska institutionen,
Goteborg Universitet marts 1986 og har
været foredragsholder ved Electrophoresis '86, London
september og Electrophorese Forum '86, Miinchen
oktober 1986.
Elisabeth Bock har i samarbejde med dr. Michel
Weber, Toulouse, arrangeret en workshop: Cell recognition
and neuronal choices in neurogenesis ved
det 6. internationale møde for European Society for
Neurochemistry, Prag 1-7 september. Elisabeth Bock
har været inviteret foredragsholder ved XVI Linderstrøm
Lang konference, Helsinki Finland, 19.-23. juli.
Endvidere har Elisabeth Bock været inviteret foredragsholder
ved workshop on CSF ved det 6. internationale
møde af European Society for Neurochemistry
Prag 1-7 september: Measurement of the neural cell
adhesion molecule (N-CAM) and the glial fibrillary acidic
protein (GFAP) in CSF. Elisabeth Bock har været
inviteret foredragsholder ved CSF Centennial
Meeting London, 14. november: Determination of the
brain proteins N-CAM and GFAP in cerebrospinal
fluid.
T. C. Bøg-Hansen har efter invitation forelæst på
Department of Biology, Centro des Investigaciones
Biologicas, La Paz, Mexico; på center for Advanced
Studies, Mexico City, Mexico; på Det medicinske Fakultet,
Universidad Nacional Autonomica de Mexico,
Mexico City, Mexico; på 2e Colloque Europeén Sur
les Technologies de Purification des Proteines, Nancy,
Frankrig, og har været moderator for en rundbordsdiskussion
ved samme kongres.
Nina Horn, har deltaget i følgende møder: XVII
Annual Meeting of the Scandinavian Society for Immunology
og II Summer School in Monoclonal Antibodies.
Henning Løwenstein, har deltaget i følgende møder:
American Academy of Allergology and Immunology;
42 nd Annual meeting i New Orleans, USA, fra
den 21.-26/3-86. 16th Symposium of the Colligium International
Allergologicum i Goteborg, Sverige, fra
den 17.-21./8-86. Sonderseminar Allergologie, i Miinster,
BDR, den 29/11-86. XHIth European Congress
of Allergology and Clinical Immunology, Budapest,
Ungarn fra 5-10/5-86 og WHO-møde, Geneve,
Schweitz 30/11-3/12-86.
Torben Særmark, har gæsteforelæst på Queen Elizabeth
College, London.
Arrangør af internationalt møde:
T. C. Bøg-Hansen har sammen med J. L. Ochoa, La
Paz, Mexico afholdt det 8. internationale lectin-møde:
»Interlec 8«.
Publikationer:
Andersen, N., Særmark, T, Vilhardt, H.: Characterization
of in vitro processing in intact secretory granules
ofan intermediale from the biosynthesis ofvasopressin.
Neuroscience Letters 22, s. 566, England
1985.
Bjerrum, O.J., Schåfer-Nielsen, C.: Buffer systems
and transfer parameters for semi-dry electroblotting
with a horizontal apparatus. Electrophoresis
'86, M. J. Dunn (ed), s. 315-27, Weinheim 1986.
Bøg-Hansen, T.C., Driessche, E.v.: Lectins, Biology,
Biochemistry, Clinical Biochemistry. Vol. 5. Berlin
1986, 704 s.
Børsum, T, Bjerrum, O.J.: Electrophoretic migration
velocity ofamphiphilic proteins increases with decreasing
Triton X-100 concentration: A new characteristic
for their identification. Electrophoresis 7, s.
197-203, Weinheim 1986.
Caron, M., Joubert, R., Bøg-Hansen, TC.: Determination
of the dissociation constant for the Fibronectin-
Heparin complex and the microheterogeneity of
Fibronectin. Lectins, Biology, Biochemistry, Clinical
Biochemistry. Vol. 5., T C. Bøg-Hansen, E. van
Driessche (eds), s. 631-35, Berlin 1986.
Christoffersen, M.R., Christoffersen, J., Ibsen, R, Ipsen,
H.H.: Adsorption of Ovalbumin on calcium
hydroxyapatite crystals. Colloids and Surfaces 18,
s. 1-8, Amsterdam 1986.
Damgaard, A.M., Heegaard, P.M.H., Hansen,
J.E.S., Bøg-Hansen, T.C.: The microheterogeneity
of the acute phase reactant alpha-1 -antichymotrypsin
in testicular and colorectal cancer. Protides of
the Biological Fluids vol 34, Peeters, H. (ed), s. 449-
52, Oxford 1986.
Ehrlich, Y.H., Davis, TB., Bock, E., Kornecki, E.,
Lenix, R.H.: ECTO-protein kinase activity on the
external surface of intact neural cells. Nature 320, s.
67-70, London 1986.
Hald, J., Vinten, J., Bjerrum, O.J.: Quantitative aspects
of immunoblotting employing alkaline
phosphatase conjugated secondary antibodies. Elektrophoreseforum
'86, B. J. Radola, s. 66-79,
Miinchen 1986.
Halken, P., Bøg-Hansen, T.C., Prause, J.U.: Human
tear glycoproteins. SDS-GEL electrophoresis, blotting
and lectin binding. Lectins Vol. V., T. C. Bøg-
Hansen, E. van Driessche, s. 609-15, Berlin, New
York 1986.
-, Prause, J.U., Bøg-Hansen, T.C.: SDS-polyacrylamide
gel electrophoresis, blotting and lectin visualization
of human tear glycoproteins. A simple and
sensitive method for characterization of glycoproteDet
lægevidenskabelige Fakultet 471
ins in biologicai fluids. Lectins, Biology, Biochemistry,
Clinical Biochemistry. Vol. 5., T. C. Bøg-
Hansen, E. van Driessche (eds), s. 609-15, Berlin
1986.
Hansen, J.E.S., Jensen, S.P., Nørgaard-Pedersen, B.,
Bøg-Hansen, T.C.: Electrophoretic analysis of the
glycan microheterogeneity of orosomucoid in cancer
and inflammation. Electrophoresis 7, s. 180-83,
Weinheim 1986.
Heegaard, P., Bøg-Hansen, T.C.: Immunoelectrophoretic
methods. Analytical Gel Electrophoresis
of Proteins., M. J. Dunn (ed.), s. 262-311, London
1986.
Heegaard, P.M.H., Bøg-Hansen, T.C.: Transferrin
and alpha-2-macroglobulin-l are circulating acute
phase reactants in the mouse. Marker proteins in
inflammation. Vol. 3, J. Bienvenu, P. Laurant
(eds), s. 275-92, Berlin 1986.
—, Bendtzen, K.: Mouse acute-phase proteins: Induction
by recombinant human interleukin 1. Prot.
Biol. F luids 34, s. 239-42, 1986.
Horn, N.: Genetic Epidemiology of Menkes Disease.
Genet. Epidemiol., nr. 3, s. 225-30, USA 1986.
—, Tønnesen, T., Miiller-Schauenburg, G., Damsgaard,
E.: Copper measurement in a muscle-biopsy.
Another possible method for diagnosis of Menkes
disease. Clin. Genet. nr. 29, s. 258-61, USA
1986.
Lihme, A., Nielsen, C.S., Larsen, K.P., Muller,
K.G., Bøg-Hansen, T.C.: Divinylsulfone activated
agarose forms stable and non-leaking afllnity matrices
following immobilization of immunoglobulins
and other proteins. J. Chromatography 376, s.
299-305, 1986.
Lind, P: Demonstration of Glose Physicochemcal Similarity
and Partial Immunochemcical Identity
between the Major Allergen Dp42, of the House
Dust Mite, D.pteronyssinus and Corresponding
Antigens of D. farinae (Df6) and D. microceras
(Dm6). Int. Archs. Allergy appl. Immunol 79, s.
60-65, Basel 1986.
—, Enzyme-linked Immunosorbent Assay for Determination
of Major Excrement Allergens of House
Dust Mite Species D. pteronyssinus, D. Farinae
and D. microceras. Allergy nr. 41, s. 442-51, Danmark
1986.
—, Mosbech, H.: Collection of House Dust for Analysis
of Mite Allergens. Allergy nr. 41, s. 373-78,
Danmark 1986.
Linnemann, D., Bock, E.: A developmental study of
detergent solubility and polypeptide composition
of the neural cell adhesion molecule. Dev. Neurosci.
8, s. 24-30, Basel 1986.
Løwenstein, H.: Standardization of Allergenic Extracts.
New Trends in Allergy, BDR 1986.
Allergen Standardization. In: The Proceedings of
the XII. International Congress of Allergology
and Clinical Immunology. J. Allergy. Elin. Immunol.,
s. 299-303, USA 1986.
—: Allergen Standardization for Clinical Investigation.
Allergy Today nr. 5, s. 58-59, England 1986.
—, Svejgaard, E.: Trichophyton rubrum speciflc IgE
in serum from patients with chronic T. rubrum infection
demonstrated by Crossed Radioimmunoelectrophoresis.
Contact. Derm. Acta Dermatovener,
suppl. 120, s. 72-75, Stockholm 1986.
-, Gjesing, B., Østerballe, O., Schwartz, B., Wahn,
U.: Allergen specific IgE antibodies against antigen
components in cows milk and milk substitutes.
Allergy nr. 41, s. 51-56, København 1986.
-, Sundin, B., Lilja, C., Graff-Lonnevig, V, Hedlin,
G., Heilborn, H., Norrlind, K., Pegelow, K.-O.:
Immunotherapy with partially purified and standardized
animal dander extracts. 1. Clinical results
from a double blind study on patients with
animal dander asthma. J. Allergy. Clin. Immunol.
nr. 77, s. 478-97, USA 1986.
-, Graff-Lonnevig, V, Hedlin, G.: Immunotherapy
with Cat and Dog Dander Extracts. HL Allergenspecific
Ig-responses in a 1-year double blind placebo
study. J. Allergy Clin. Immunol. nr. 77, s.
497-505, USA 1986.
—, Østerballe, O.: Standardized Grass Pollen Extracts.
Clin. Reviews in Allergy nr. 4, s. 405-23,
USA 1986.
—, Marsh, D.G., Goodfriend, L., King, T.-R, Platts-
Mills, T.A.E.: Allergen nomenclature. Bull. of the
W.H.O. nr. 64 (5), s. 767-70, Schweiz 1986.
—, Gravesen, S., Larsen, L., Lind, P, Schwartz, B.:
Indoor Allergens (House dust Mites, Pets, etc.) J.
Allergy. Clin. Immunol. nr. 78, s. 1035-39, USA
1986.
Norén, O., Sjøstrøm, H., Cowell, G.M., Tranum-
Jensen,^, Hansen, O.C., Welinder, K.G.: Pig intestinal
microvillar maltase-glucoamylase. Structure
and membrane insertion. J. Biol. Chem. 261,
s. 12306-09, Baltimore, USA 1986.
Norn, S., Skov, PS., Jensen, C., Espersen, F., Bøg-
Hansen, T.C., Kock, C., Permin, H.: Lectin-Mediated
Reactions in Bacterial Histamine Release:
A New Mechanism in Bronchial Asthma. Drug receptors
and dynamic processen. Alfred Benzon
Symposium 22, J.S. Skov A. Geisler, S. Norn
(eds), s. 228-41, København 1986.
Nybroe, O., Gibson, A., Møller, C.J., Rohde, H.,
Dahlin, ]., Bock, E.: Expression of N-CAM polypeptides
in neurons. Neurochem. Int. 9, s. 539-44,
England 1986.
Nybroe, O., Edvardsen, K.: Den molekylære baggrund
for celleadhæsionsfænomener. Nordisk Medicin
Vol. 101, s. 313-16, Danmark 1986.
Scopsi, L., Bock, E., Larsson, L.: Monoclonal antibody
immunocytochemistry: novel method extending
usefulness of monoclonal antibodies for antigen vi-
16 Årbog 1986
472 Universitetets årbog 1986
sualization. European Journal of Cell Biology Vol.
41, s. 97-101, Stuttgart 1986.
Særmark, T., Andersen, N.M., Atke, A., Jones, P.M.,
Vilhardt, H.: Processing and Secretion in the neurohypophysis.
Stability of isolated secretory vesicles
and role ofinternal pH. Biochenicaljournal 236,
s. 77-84, England 1986.
Særmark, T, Gratzl, M.: Na+/Ca2+ exchange in coated
microvesicles. Biochem. J. 233, s. 643-48, England
1986.
Vang, O., Larsen, K.P., Bøg-Hansen, T.C.: A new
quantitative and highly specific assay for lectin-binding
activity. Lectins, Biology, Biochemistry, Clinical
Biochemistry. Vol. 5., T. C. Bøg-Hansen, E. van
Driessche (eds), s. 637-44, Berlin 1986.
Torben Særmark
Det lægevidenskabelige Fakultet 473
Øvrige lægevidenskabelige områder
1. Arvebiologisk Institut
Historie:
Institut for human Arvebiologi og Eugenik blev indviet
14. oktober 1938, i en bygning rejst ved midler fra
The Rockefeller Foundation, på en byggegrund (Tagensvej
14), ydet af den danske stat, der også påtog sig
at bekoste personale- og driftsudgifter.
Oprettelsen af instituttet var foranlediget af et andragende
af 16. februar 1935 fra professor i almindelig
patologi, Oluf Thomsen (1878-1940). Her foreslås oprettelse
af en lærestol i menneskets arvebiologi og eugenik
under Det lægevidenskabelige Fakultet ved Københavns
Universitet, samtidig med oprettelse af et
»institut eller laboratorium for human arvebiologi og
eugenik«, for at muliggøre forskningsarbejde på disse
områder.
I motiveringen for instituttets oprettelse lægges der
bl.a. vægt på, at man kun kan vente resultater af arvebiologiske
familie-undersøgelser, når de udføres på
meget lang sigt, og at sådanne undersøgelser derfor
kun kan udføres i større omfang ved en dertil indrettet
institution, hvor der er mulighed for, at det indsamlede
materiale kan opbevares over et længere tidsrum.
Forskningsarbejderne blev gennem en lang periode
offentliggjort i en serie »Opera ex Domo Biologiae
Hereditariae Humanae Universitatis Hafniensis«,
som efterhånden kom til at omfatte 42 bind. Efter
J. Mohr's overtagelse af professoratet blev denne serie
afløst af tidsskriftet »Clinical Genetics«: An internationaljournal
of Genetics in Medicine«.
I forbindelse med overflytningen til Panum Instituttet
(1983) blev det institutnavn, som gennem en årrække
havde været »daglignavnet«, nemlig »Arvebiologisk
Institut«, gjort til det officielle navn.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 12,3.
Professor: J. Mohr.
Lektorer: H. Eiberg, K. Fenger, L. Hasholt, J. Hilden,
B. Lomholt, E. Niebuhr, A. Nielsen, S. Nørby,
J. Schultz-Larsen, S. A. Sørensen, A. Wandall.
Lægelig assitent: L. S. Nielsen.
Forskningsstipendiat: Yang Huanming.
Scholarstipendiat: Marie Louise Bisgaard.
TAP: Antal årsværk: 19,8.
P. Bahnsen, M. Becher, A. Boesen, E. L. Christensen,
E.M.Christensen, J.Christophersen, L.Frandsen,
B. Gransøe, L.Hansen, K. Herup, S. Holm, B.Høy,
M.Jensen, J. Klausen, H. G. Kristensen, M. Kristensen,
E. Meirum, A. Niebuhr, D.Nielsen, M.B.
Nielsen, A.Olsen, L.Olsen, K.Winther, M. Vesselbo.
Forskningsvirksomhed:
Humangenetikken omfatter læren om de biologiske
variationer hos mennesket og det arvelige grundlag
herfor. Den medicinske genetik beskæftiger sig dels
med årsagen til og virkningen af ændringer i arveanlæg
og kromosomer, som kan medføre sygdom, dels
med forebyggelse af genetisk betingede sygdomme.
En af forudsætningerne for forståelse og forebyggelse
af arvelige sygdomme er kendskab til den normale
genetiske variation. Instituttets forskningsprojekter
drejer sig derfor om såvel normale egenskaber som om
sygdomme hos mennesket. Fælles for flere af disse projekter
er bestræbelsen på at karakterisere den sygelige
proces på celleniveau og muliggøre diagnose på celler
hentet f.eks. fra fostervand (prænatal diagnose). Instituttets
forskning har derfor såvel et teoretisk som et
praktisk sigte.
En sådan kombination af teoretisk og anvendt
forskning er af fundamental betydning for den undervisning,
der gives ved instituttet. Den humane, herunder
den medicinske, genetik repræsenterer en nøgle til
mange andre medicinske fag, og er samtidig i stigende
grad et alment orienteringsfag med relevans for bl.a.
de forskellige socialt prægede adfærdsfag. Da genetikken
er et fag i voldsom ekspansion, kan den nødvendige
stadige ajourføring af undervisningens indhold kun
sikres ved den intime forbindelse med instituttets opgaver
i teoretisk og anvendt forskning.
Forskningen har endvidere betydning for instituttets
andre udadrettede funktioner, den genetiske rådgivning
og kromosomundersøgelserne. Gennem disse
servicefunktioner opnås værdifulde kontakter med
praktiserende læger og hospitalsafdelinger, samt med
patienter. Dette er væsentligt for undervisningen og
medvirker til at integrere den teoretiske og den mere
klinisk relaterede genetik.
Instituttet har endnu en væsentlig udadrettet funktion,
nemlig rådgivning til myndighederne. Her kan
især peges på bistand til Sundhedsstyrelsen og Miljøstyrelsen
angående kvantitativ bedømmelse af farerne
ved mutagene påvirkninger fra kemikalier og ioniserende
stråling, samt overvejelser angående sikkerhedskrav
ved »genetic engineering«. Endelig huser
instituttet en statistisk afdeling.
1. Elektronmikroskopiske undersøgelser af dicentriske
kromosomer
Lysmikroskopiske undersøgelser af humane celler
med dicentriske kromosomer viser generelt, at det ene
centromer er permanent inaktiveret. Dette skulle være
en selektiv fordel for cellerne, idet »centromerkonflikter
« og dermed evt. dannelse af anafasebroer forhindres.
Der er imidlertid tilfælde, hvor begge centromerer
kan aktiveres, hvilket må betyde, at begge cenle*
474 Universitetets årbog 1986
tromerer kan modnes til aktive kinetochorer med påfølgende
tilhæftning af mikrotubuli. Da også disse celler
er stabile, må et af de 2 centromerer (kinetochorer?)
favoriseres på et tidspunkt i celledelingen. Undersøgelser
af seriesnittede mitoser gør det muligt at
identificere det dicentriske kromosom og at følge centromer/
kinetochor udviklingen på forskellige tidspunkter
under mitosen (Annelise Wandall).
2. Kromosomer som testsystem for potentielt skadelige
stoffer
Undersøgelserne af forskellige forhold, der kan påvirke
det spontane antal af søsterkromatid udvekslinger
(SCE-testen) er fortsat i samarbejde med Hans Christian
Wulfog B. Husum, Rigshospitalet. I en undersøgelse
af 147 grønlandske eskimoer er det vist, at øgningen
i antallet af søsterkromatid udvekslinger ikke alene
er korreleret til køn, alder og tobaksforbrug, men
også til især kosten (sælkød), samt blodets indhold af
kviksølv og cadmium. SCE-tallet er derimod ikke påvirket
af raceforskelle ( eskimoer kontra syddanskere),
eller organismens indhold af bly og selen. Den traditionelle
grønlandske kost (sælkød-fisk) indeholder en
relativ stor mængde tungmetaller og den er fattig på
C-vitamin; da det menes, at C-vitamin har en mulig
»anticancer« virkning i spiserør og mavesæk, samt at
kviksølv og cadmium har en potentiel kræftfremkaldende/
mutagen virkning, må de påviste forhold tages
i betragtning ved forsøg på at begrænse kræftrisikoen i
befolkningen. Til yderligere støtte for en sammenhæng
mellem kost og kræftrisiko kan nævnes, at der i
en undersøgelse af 7. dags adventister, der er vegetarer,
og som vides at have en lavere kræftrisiko end almen
befolkningen, er fundet tydeligt lavere SCE-tal
end i kontrolgruppen. Til belysning af en af den biologiske
variations ekstremer kan nævnes meget høje
SCE-tal hos 3 medlemmer af en kontrolfamilie
(23,30,34 SCE pr. celle, hvilket er en 3-4 dobling i forhold
til et gennemsnit på 8 SCE hos godt over 1000
kontrolpersoner, der ikke har værdier over 12 SCE);
de tre personer var raske og der kan ikke på nuværende
tidspunkt gives en forklaring på dette fund udover,
at det høje SCE-tal tilsyneladende udviser et autosomalt
dominant mønster. De fortsatte undersøgelser
over SCE-tallet varetages nu af H. C. Wulfog en del af
de ca. 30 offentliggjorte arbejder om søster chromatid
testen danner grundlag for 2 disputatser om emnet
(Erik Niebuhr).
3. Detailkortlægning af X-kromosom deletion associeret
med øjensygdommen Choroideremi
Tidligere cytogenetiske undersøgelser har afsløret en
større interstitiel deletion på den lange arm af X-kromosomet
hos en mentalt retarderet dreng. Med de anvendte
teknikker fandtes deletionen at dække området
Xq 13-Xq21, og drengens mor og søster fandtes begge
at være bærere af dette deletionskromosom.
I et samarbejde med overlæge Thomas Rosenberg,
Statens Øjenklinik, og lic.scient. Marianne Schwartz,
Rigshospitalet, er den pågældende patients kromosomdeletion
taget op til nyvurdering, idet det senere er
blevet påvist, at drengen lider af den alvorlige, X-bundet
recessivt nedarvede øjensygdom Choroideremi, og
at hans mor og søster begge har symptomer som typiske
anlægsbærere for denne sygdom.
Koblingsanalyser ved hjælp af polymorfe DNAmarkører,
i såvel udenlandske som danske Choroideremi-
familier, har vist, at arveanlægget for denne sygdom
er beliggende på den øverste halvdel af X-kromosomets
lange arm, og det er desuden blevet påvist, at
ovennævnte patient mangler den DNA-markør, der er
tættest koblet til sygdomsgenet.
Disse fund viser med stor sandsynlighed, at genet
for Choroideremi, og den pågældende DNA-markør,
er beliggende i det deleterede område, hvorfor en nærmere
karakterisering af dettes udstrækning har betydning
for bl.a. en mere detaljeret kortlægning af sygdomsgenet.
Ved anvendelse af nyere cytogenetiske båndfarvningsmetoder
med høj opløsningsevne har det kunnet
påvises, at den pågældende deletion er begrænset til
området Xq21.1 -Xq21.33. Dette fund har bidraget til
en afgrænsning af sygdomsanlæggets beliggenhed og
vil have praktisk betydning for den genetiske rådgivning
og for forebyggelsen af denne øjensygdom (H. Yang,
E. Niebuhr).
4. Finkortlægning af X-kromosomale deletioner og
DNA-prober
Den internationale forskning vedrørende molekylærgenetisk
kortlægning af menneskets arvemasse har
bl.a. resulteret i isolering og karakterisering af et stort
antal DNA-fragmenter fra X-kromosomet. Sådanne
fragmenter er blevet vigtige redskabsmolekyler, idet
de som DNA-prober (»DNA-sonder«) finder anvendelse
til identifikation af genetisk variation i form af de
såkaldte restriktionsfragmentlængdepolymorfier og af
deletioner.
Nærværende projekt omhandler fmkortlægning af
et antal deletioner på den lange arm af X-kromosomet.
Moderne cytogenetiske båndfarvningsmønstre
sammenholdes med resultaterne af DNA-analyse
under anvendelse af et panel af oprensede DNA-prober
fra forskellige steder på X-kromosomets lange
arm.
Samtidig med at de pågældende deletioners udstrækning
bliver beskrevet mere detaljeret både lysmikroskopisk
og på DNA-niveau, giver en sådan deletionskortlægning
mulighed for en mere præcis lokalisation
af de pågældende DNA-probers kromosomale
herkomst. Projektet udføres i samarbejde med civ.ing.
Torben Lund og lic.scient. Marianne Schwartz, Rigshospitalet
(Huanming Yang, Erik Niebuhr, Søren
Nørby).
Det lægevidenskabelige Fakultet 475
5. Cytogenetiske og biokemiske analyser af en stor Færøfamilie
med en 216 translokation
En slægt, hvori 9 generationer er kendt, og hvor mange
medlemmer har boet eller bor på Færøerne, er ved
at blive udredet, fordi der i den findes personer, som er
såkaldte 2/6-translokationsbærere. Hos disse translokationsbærere
har en del af kromosom 2 og kromosom
6 buttet plads. Defekten kan viderebringes gennem generationer.
Translokationsbærerne er klinisk normale, idet de
har de rigtige mængder af arvemasse fra kromosom 2
og 6, selv om disse er re-arrangeret i forhold til de
normale kromosomer 2 og 6. Børn af translokationsbærere
kan være ubalancerede, dvs. børnene har ikke
de rette mængder af arvemasse fra de to kromosomer;
dette medfører, at de er svært mentalt retarderede og
institutionsanbragte. Et forældrepar, hvor den ene
part er en balanceret translokationsbærer, har en teoretisk
risiko på 50% for at fa børn, der er ubalancerede.
Det er derfor vigtigt at finde sådanne forældrepar,
således at de kan fa tilbudt fostervandsundersøgelse,
når graviditet forekommer; herved kan de tage stilling
til eventuel abort, hvis undersøgelsen viser en
kromosomabnormitet. Hvis materialet tillader det,
vil der kunne beregnes skøn over to sandsynligheder:
1) Risikoen for at en translokationsbærer føder et
barn, der har en ubalanceret translokation og 2) risikoen
for at et klinisk normalt barn er en translokationsbærer.
Ud over dette rådgivningsmæssige aspekt har arbejdet
et forskningsmæssigt sigte, idet de levende familiemedlemmer
skal testes for de markørsystemer,
som vides at sidde på de nævnte to kromosomer; det
gælder bl.a. enzymet den sure erythrocytfosfatase,
HLA-systemerne og DNA-markører. Da nogle af de
syge har for meget eller for lidt materiale for enten kromosom
2 eller kromosom 6 kan resultaterne af markør
typebestemmelserne pege mod, hvor på de to kromosomer
anlæggene for de pågældende markørsystemer
mere nøjagtigt er beliggende. Projektet udføres i samarbejde
med cand.med. Bjørn Mathiassen og overlæge,
dr.med. Margareta Mikkelsen (Erik Niebuhr,
Hans Eiberg, Kirsten Fenger).
6. Sølvfarvning af DNA
Sølvfarvning har vist sig at være særdeles velegnet til
påvisning af meget små mængder protein. Disse metoder
kan desuden anvendes til påvisning af DNA og
RNA, men for at opnå en følsomhed der er sammenlignelig
med proteinpåvisningerne, er det nødvendigt at
modificere disse teknikker. Til dette formål er der, i
samarbejde med dr.phil. Sune Frederiksen, Biokemisk
Institut B, udviklet en enkel sølvfarvningsprocedure,
der er ca. 10 gange mere følsom end de hidtil tilgængelige
teknikker, idet DNA fraktioner, der indeholder
nogle fa picogram (10"l2g) kan påvises på polyacrylamidgeler.
Metoden er beskrevet i et manuskript,
der er udarbejdet til publikation (Bodil Lomholt).
Z Lokalisation af 5S RNA generne på humane kromosomer
Ved at sammenligne normalt humant væv med væv
fra visse lungetumorer ses det, at antallet af kromosomer
fra tumorvæv er øget i forhold til det normale.
Specielt er antallet af kromosom no 1 eller fragmenter
heraf øget. Man skulle derfor forvente, at det øgede
antal gener ville medføre en større mængde genprodukter.
Generne der koder for en af de mindste ribosomale
RNA (rRNA) typer, 5S rRNA, er beliggende på den
lange arm af kromosom no 1.
Ved at sammenligne mængden af 5S rRNA fra normalt
væv og tumorvæv viser de foreløbige undersøgelser,
at der stort set dannes den samme mængde. Samtidig
tyder undersøgelserne på, at der er en ændret lokalisation
af 5S rRNA generne i tumorvæv. Udfra disse
iagttagelser lader det til, at der i tumorvæv foregår
en genregulation, der helt eller delvist kan være betinget
af en flytning af 5S rRNA generne.
For at undersøge denne sammenhæng er den nøjagtige
lokalisation af 5S rRNA generne på humane kromosomer
ved at blive undersøgt i samarbejde med
dr.phil. Sune Frederiksen, Biokemisk Institut B og 1.
reservelæge Niels Tommerup, Kennedy Instituttet.
Et 5S RNA gen er isoleret og indsat i et plasmid. Herfra
laves en radioaktiv probe, som anvendes ved in situ
hybridisering til metafasekromosomer. En reciprok
translokation mellem kromosom no 1 og kromosom no
7, der indeholder segmentet for 5S RNA generne, gør
det muligt at finde den præcise lokalisation på kromosom
no 1 (Bodil Lomholt).
8. Kromosomkortlægning
En central humangenetisk forskningsopgave er kortlægningen
af menneskets arvestof. Herved forstås, at
man lokaliserer genetiske systemer til bestemte kromosomer
og bestemmer systemernes afstande indenfor
kromosomerne. Opdagelsen af talrige nye genetiske
systemer har givet nye muligheder for kortlægningen
ved de klassiske metoder, dvs. ved familie- og
slægtsundersøgelser, hvor det størst mulige antal systemer
tages i betragtning indenfor de samme familier.
Der er indsamlet blodprøver etc. fra ca. 1000 familier
og dette materiale er lagret i flydende nitrogen.
Ved på denne måde at have en »familiebank« i huset
kan vi komme tilbage til materialet og sættes i relation
til alle de systemer, som tidligere er undersøgt i de
samme familier. Familiebanken omfatter også materiale
fra slægter med genetiske sygdomme. Disse undersøges
ligeledes for genetiske markører, med sigte på at
bestemme sygdommenes kromosomtilhørighed og
nærmere lokalisation; hvilket så kan benyttes diagnostisk
og til forebyggelse. I det forløbne år er metoder til
476 Universitetets årbog 1986
typning af serumproteiner FI og FH etableret. Desuden
er øjenfarve, samt ordblindhed undersøgt med
henblik på kortlægning. En del familier er kromosomundersøgt.
Koblingsberegninger har vist, at genet for serumproteinet
transcobalamin II er beliggende på kromosom
22 samt, at »major genes«, der styrer øjenfarven
»grøn« og hårfarven »mørke blond«, er placeret
på kromosom 19 i nærheden af sygdomslocus
for myotonisk dystrofi samt blodtypesystemet Lutheran
og sekretor systemet. Der er, for at sikre tilstrækkelige
materialemængder for den videre analyse,
etableret permanente cellelinier udfra nedfrosne
lymfocytter. Metoder til DNA analyse af materialet
er indkørt (Hans Eiberg, Lillian Staub Nielsen,
Louise Bisgård, Niels Møller, Erik Niebuhr, Ian
Mohr).
9. Læbe-ganespalte-koblingsanalyse
I en række danske familier, hvor ganespalte forekommer,
undersøgt af Dr. Bixler og Dr. Fogh Andersen, er
der indsamlet blodprøver fra ca. 500 personer. Det
umiddelbare formål med projektet er, gennem koblingsanalyser
i udvalgte familier at identificere en
»major gene influence« vedrørende denne anomali.
Også fra dette materiale fremstilles permanente cellestammer
(Hans Eiberg, Lillian Staub Nielsen, Jan
Mohr).
10. Kortlægning af genet for sygdommen Friedreichs
ataxi
Et samarbejde med engelske og amerikanske forskere
med henblik på kortlægning af sygdommen Friedreichs
ataxi er påbegyndt. Blodprøver fra 25 familier er
undersøgt for genetiske polymorfier. Materialet bliver
nu også testet for DNA typer (Hans Eiberg).
11. Kortlægning af genet for sygdommen Groenouw's
corneale granulære dystrofi
I en stor slægt med denne sygdom er familiesammenhængene
undersøgt og enkelte prøver indsamlet. I den
nærmeste tid indsamles prøver fra resten af slægten.
Det er derefter hensigten at undersøge så mange markørsystemer
som muligt med hensyn til en senere koblingsundersøgelse
og kromosom lokalisation af sygdommen.
Undersøgelsen er i samarbejde med læger
fra Århus Universitet (Hans Eiberg).
12. Genetisk analyse af disposition for malign hypertermi
I samarbejde med læger fra Rigshospitalet indsamles
blodprøver fra slægter med denne disposition. Det er
hensigten at kromosomlokalisere et postuleret dominant
sygdomsgen (Hans Eiberg).
13. Celletransformation
Med henblik på forenkling af laboratoriearbejdet ved
etablering af EBV-transformerede permanente Blymfocytlinier
er udført en række forsøg med bl.a.
tilsætning af PHA eller cyclosporin til lymfocytsuspensioner
indeholdende både B- og T-celler. Det
har vist sig at navnlig cyclosporin er særdeles velegnet,
fordi det overflødiggør isolering af B-lymfocytter
og brug af feeder layer. Selv 15 år gamle optøede
lymfocytter kan transformeres ved denne metode
(Lillian Staub Nielsen, Hans Eiberg, Jan Mohr).
14. Primær haemochromatose
Primær haemochromatose er en arvelig sygdom med
abnormt jernstofskifte. I samarbejde med dr. N. Milman
og dr. N. Graudal, Medicinsk afdeling P, Bispebjerg
Hospital, er der foretaget vævstypebestemmelse
(HLA) på 69 patienter og for nogles vedkommende
også på familiemedlemmer, hidtil ialt 138 personer.
Også hos danske patienter har vi fundet forøget frekvens
af HLA-A3, B7 og Bl4. Endvidere er der udført
transferrin-typebestemmelse på en række af disse personer
(Lillian Staub Nielsen, Hans Eiberg).
15. Hæmofili
En genetisk-epidemiologisk undersøgelse af hæmofili i
Danmark er videreført ved hjælp af instituttets register
over hæmofili i Danmark. I samarbejde med Danmarks
Bløderforening og de forskellige behandlingscentre
er registeret udbygget, således at det nu omfatter
næsten alle hæmofile og et betydeligt antal konduktorer
(Jan Mohr, Erik Niebuhr).
16. Familiær polypose
I samarbejde med dr.med. Steffen Biilow, Bispebjerg
Hospital, har vi tilrettelagt en indsamling af blodprøver
fra danske familier med polypose. Disse prøver
skal undersøges for DNA-polymorfier og klassiske genetiske
markørsystemer. Hensigten er at finde kromosom-
lokalisationen for denne sygdom, med sigte på at
etablere diagnostiske metoder for forebyggelse via
prænatal diagnose (Louise Bisgård, Hans Eiberg, Jan
Mohr).
17. DNA-markøranalyser af danske familier med Duchennes
muskeldystrofi
Samarbejdet med Rigshospitalets afsnit for Klinisk
Genetik (lic.scient. Marianne Schwartz) om DNAmarkøranalyse
af familier, der henvises eller henvender
sig til Arvebiologisk Institut med henblik på forebyggelse
af nye tilfælde af Duchennes muskeldystrofi,
er blevet fortsat i indeværende år. Takket være den intensiverede
internationale forskning i det område af
X-kromosomet, hvor sygdomsanlægget er beliggende,
kan der idag tilbydes analyse i flere DNA-markørsystemer,
som er tæt koblet til, og beliggende på hver sin
side af, sygdomsgenet. Udover at have rådgivningsmæssig
og diagnostisk betydning kan sådanne familieanalyser
bidrage til den genetiske finkortlægning af de
Det lægevidenskabelige Fakultet 477
pågældende markørers beliggenhed indbyrdes og i
forhold til sygdomsgenets locus (Søren Nørby).
18. Genetisk kortlægning af den arvelige sygdom Cystenyrer
Arbejdet med opbygningen af et landsdækkende register
over forekomsten af den autosomalt dominant
nedarvede polycystiske nyresygdom er fortsat. Desuden
er der påbegyndt genetiske markøranalyser af
danske familier, hvori cystenyresygdommen optræder.
En engelsk forskergruppe fandt i 1985, at cystenyregenet
har sin plads på den korte arm af kromosom nr.
16, tæt koblet til bl.a. hæmoglobin alfakæde-genfamilien.
I dette område er der identificeret et højpolymorft
DNA-markørsystem, d.v.s. et område hvor man
ved DNA-analyse kan påvise en høj grad af genetisk
variation mellem mennesker. Påvisningen af cystenyregenets
beliggenhed i dette område repræsenterer et
gennembrud i udforskningen af det genetiske grundlag
for denne sygdom og har samtidig for første gang
muliggjort udviklingen af analyser til brug for en tidlig
påvisning af sygdomsanlæggets tilstedeværelse, herunder
påvisning tidligt i fostertilstanden, i familier
hvor sygdommen optræder.
I foråret blev DNA-proben for det højpolymorfe
markørsystem, dvs. det bestemte DNA-molekyle som
er nødvendigt for gennemførelse af den pågældende
markøranalyse, frigivet til andre interesserede laboratorier,
hvilket har muliggjort disse analysers indførelse
herhjemme.
Udover at bidrage til en nærmere karakterisering af
sygdommens genetiske grundlag har projektet til formål
at bidrage til udviklingen af metoder til tidlig påvisning
af sygdomsanlægget, således at sådanne analyser
også kan blive tilbudt de danske familier, som er
ramt af sygdommen (Søren Nørby).
19. Genetisk kortlægning af von Hippel-Lindaus sygdom
Arvebiologisk Institut har i 1986 overtaget et omfattende
datamateriale vedrørende danske patienter
med den autosomalt dominant nedarvede von Hippel-
Lindaus sygdom. Dette materiale, som også omfatter
et stort antal slægtsoplysninger vedrørende de
pågældende patienter, er gennem en årrække blevet
indsamlet af overlæge Kai Albertsen, Aarhus, efter
hvis død det er blevet overdraget til Arvebiologisk Institut.
Med baggrund i det pågældende datamateriale er
opbygningen af et register over forekomsten af von
Hippel-Lindaus sygdom i Danmark påbegyndt. Det
er hensigten, at dette register bl.a. skal danne udgangspunkt
for familieanalyser med henblik på en
nærmere udredning af det endnu ikke kortlagte sygdomsanlægs
kromosomale lokalisation (Søren Nørby).
20. Huntingtons chorea
Dette er en af de hyppigste og samtidig en af de alvorligste
sygdomme, der følger en simpel arvegang. Denne
er dominant, således at sygdommen optræder i generation
efter generation. De første symptomer viser
sig som oftest først omkring 35-40 års alderen. Mens
man ikke tidligere har kunnet gøre noget effektivt ved
denne lidelse, har opdagelsen af en DNA-markør, der
er tæt lokaliseret til genet for chorea Huntington på
kromosom 4, totalt ændret dette forhold. Det er således
i princippet muligt at finde anlægsbærere før udvikling
afkliniske symptomer, ligesom muligheden for
ved en fosterundersøgelse at diagnosticere fostre, der
er anlægsbærere, er principielt mulig. Der er imidlertid
en række forhold, der må afklares, før markøren
kan anvendes til diagnostiske formål. Det er blandt
andet endnu uafklaret, hvorvidt kun eet eller flere gener,
som kan være lokaliserede på forskellige kromosomer,
kan give anledning til udvikling af chorea Huntington.
Disse og andre forhold kan kun undersøges og
belyses ved undersøgelse af familier og slægter, hvor
sygdommen forekommer. På dette område har man
særlige muligheder i Danmark, da man i modsætning
til de fleste andre lande kan opspore og kortlægge selv
meget store slægter.
Arbejdet med udredning og opsporing af slægter er
blevet fortsat således at vi nu har totalt kortlagt flere
slægter i op til 9 generationer. Gennem de praktiserende
læger og sygehuse er der indhentet oplysninger om
personer i disse slægter, som har eller kan have chorea
Huntington. Udarbejdelse af et edb-program til registrering
af slægter er afsluttet, og registreringen er påbegyndt
sideløbende med opsporingen af slægterne.
Indsamling af materiale i form af blodprøver er påbegyndt.
DNA isoleres fra hvide blodlegemer, og T-lymfocytlinier,
etableres ved stimulering med en vækstfaktor
og nedfryses, hvorved man har materiale til senere
brug (Sven Asger Sørensen, Kirsten Fenger, Lis
Hasholt).
21. Fabry's sygdom
Fabry's sygdom er en alvorlig arvelig lidelse med
symptomer omfattende smerter i ekstremiteterne,
hudforandringer, forhøjet blodtryk og i de senere stadier
hjerte-, kar- og nyresygdomme, der medfører en
betydeligt nedsat levealder. Årsagen til sygdommen er
en defekt i genet, der koder for det lysosomale enzym
alfa-galaktosidase A, som er aktivt ved nedbrydningen
af en gruppe sammensatte fedtstoffer, glykosphingolipider,
bl.a. forekommende i cellemembraner. Sygdommen
arves hos X-bunden recessivt hemizygote
patienter, der besidder det defekte gen og derfor helt
mangler aktivt enzym, ophobes fedtstofferne i lysosomerne
i alle hidtil undersøgte celletyper. Det er specielt
ophobninger i karrenes endothelceller, der er årsag
til patienternes symptomer. Der kendes endnu ingen
effektiv behandling, men enzymterapi ved tilførsel
478 Universitetets årbog 1986
af normalt enzym synes at være den bedste behandlingsmulighed.
Vi har fortsat in vitro studierne af enzymoptagelse,
dels på fibroblaster, dels på HUVE (human umbilical
vein endothelial) cellelinier. En hemizygot HUVE
cellelinie, som stammer fra navlesnoren efter abort af
et foster, der prænatalt var diagnosticeret som lidende
af Fabry's sygdom, er blevet undersøgt elektronmikroskopisk,
og der er fundet karakteristisk lamellært materiale
i lysosomerne i lighed med, hvad der tidligere
er observeret i fibroblaster.
Ved oprensning af alfa-galaktosidase A fra placentavæv
opnås flere subfraktioner: Den såkaldte »highuptake
« form indeholder mannose-6-fosfat, der er
markør for direkte receptorbetinget optagelse i fibroblaster;
»low-uptake« formen mangler markøren.
Denne sidste form kan optages i fibroblaster ved hjælp
af concanavalin A (ConA). Vi har opnået en lignende
binding afenzym-ConA komplekset til endothelcellerne
efterfulgt af endocytose.
Enzymindholdet i hemizygote celler kan på denne
måde øges til normalt niveau. Vi har nu isoleret highuptake
enzymet og karakteriseret det ved isoelektrisk
fokusering, og startet fremstilling af et monoklonalt
antistof mod det. Enzymet er blevet tilført normale og
hemizygote fibroblaster, og der er opnået en øgning i
paientcellerne til omkring 1/3 af den normale aktivitet.
Det undersøges, om også endothelcellerne kan optage
enzymet direkte, idet det endnu er uafklaret, om
der i denne celletype generelt findes samme receptorbetingede
endocytose af lysosomale enzymer. Der udføres
elektronmikroskopiske undersøgelser af enzymbehandlede
fibroblaster og endothelceller med henblik
på at afklare, om celleforandringerne i form af inklusioner
er reversible efter tilførsel af alfa-galactosidase
A.
Det er for nyligt lykkedes R. J. Desnicks gruppe i
New York, at kortlægge genet for alfa-galaktosidase A
og at vise, at gendefekten hos nogle Fabry patienter
skyldes en deletion. Vort Fabry materiale, der omfatter
levende celler fra 3 store velundersøgte slægter, er
velegnet til fortsatte studier af gendefekten. Vi har netop
indledt samarbejde med Desnicks gruppe om denne
problematik (Lis Hasholt, Sven Asger Sørensen,
Annelise Wandall).
22. Spørgsmålet om heterogenitet af Spielmeyer- Vogt-
Batten 's ceroide hpofuscinose
Materialet vedrører en alvorlig, recessivt arvelig lidelse,
resulterende i tidlig blindhed, demens, almen hjælpeløshed
og død. Dens biokemiske grundlag er uklart.
Data indsamlet af H. Lou (Kennedy Instituttet) og
K. Kristensen afventer offentliggørelse (J. Hilden).
23. Udvikling af computer program til tegning af stamtavler
Computer programmet ADOXI-PLOT, der anvendes
til tegning af stamtavler, er blevet videreudviklet.
Programmet er anvendeligt ved forskellige typer af arvegange
og ved arvelige kromosomdefekter. Programmet,
der er skrevet i FORTRAN med kald af DISSPLA-
rutiner, køres på UNI. C, København (Recku).
(Kirsten Fenger, Sven Asger Sørensen).
24. Befolkningsundersøgelse af lænderygsbesvær
Lænderygsbesvær er en folkesygdom. I forlængelse af
en disputats af F. Biering-Sørensen (Rigshospitalet)
analyseres i samarbejde med N. Raun (UNI.C) samspillet
mellem de faktorer, der disponerer for opståen
eller tilbagefald af sådanne gener (Carsten Thomsen,
Jørgen Hilden).
25. Gulsot hos nyfødte
Selv om man ser bort fra Rhesus-sygdom og andre alvorlige
tilstande, der kan give gulsot hos nyfødte, vil
ca. 5% af nyfødte udvikle behandlingskrævende grader
af ophobning af stoffet bilirubin, der ses som gulsot.
Ud fra et materiale af søskendepar, indsamlet af
Hans Erik Nielsen (Hvidovre Hospital) m.fl., har vi
opstillet statistiske regler, der forudsiger denne tilstand
ikke blot på grundlag af barnets egne data, men
også ud fra tidligere søskendes bilirubinniveau. Den
påviste lighed mellem søskende og de statistiske metoder,
der måtte udvikles for at påvise den (Henrik
Stryhn), er nye landvindinger i dette projekt (Jørgen
Hilden).
26. Medicinsk diagnose og beslutningsanalyse
Vore studier af formaliserede metoder inden for medicinsk
diagnose og behandlingsvalg videreføres, dels
med forsøg på at afklare teoretiske spørgsmål, dels
med indsamling og analyse af data, især om det kliniske
problem, som akut gulsot frembyder.
Gulsotprojektet (COMIK) har kørt siden 1976 på
Hvidovre Hospital (E.Juhl, m.fl.), og gruppens forslag
til diagnostiske strategier ved akut gulsot er under
afprøvning flere steder (samarbejde med G. Lindberg
(Stockholm), J. D. F. Habbema, R. Segaar m.fl. (Rotterdam),
S. Lavelle (Galway), R. Boom (Mexico City)).
Et udvidet projekt i EF-regie 1987-90 med indsamling
af data for ca. 10.000 patienter er under forberedelse.
Samtidig forsøger A. Malchow-Møller at forbedre
vore diagnoseregler i henseende til både skelneevne
og praktisk anvendelighed ved sygesengen. Det
er vigtigt ud fra enkle kliniske oplysninger og simple
blodprøver at kunne anvise den bedst egnede videre
diagnostiske strategi under hensyntagen til, at de definitive
undersøgelsesmetoder (leverbiopsi, endoskopi,
operation) er kostbare og risikable (Carsten Thomsen,
Jørgen Hilden).
26.1 De teoretiske studier er der udførligt redegjort
for i tidligere årbøger. Specielt er nylig offentliggjort
en ny metode til valg af diagnostisk strategi, når flere
Det lægevidenskabelige Fakultet 479
diagnostiske tests er til rådighed, hver med sine fordele
og ulemper. Studierne vil intensiveres i de kommende
år efter dannelsen af et European Society for Medical
Decision Making. Navnlig overvejes de praktiske
muligheder for at etablere ræsonnerende datamatiske
systemer til hjælp i diagnostik og terapi (»ekspert-systemer
«, kunstig intelligens) og de bedste måder at udnytte
rent empiriske, statistiske data om sygdomme og
symptomer på i sådanne systemer. Disse studier sker i
samarbejde med J. D. F. Habbema (Rotterdam), P.
Glasziou (Brisbane), m.fl. (Jørgen Hilden).
27. Medicinsk beslutningsteori i klinisk forsøg
De beslutningsteoretiske teknikker, som indgår i ovennævnte
bestræbelser, vedrører navnlig afvejning af
fordele og risici for den enkelte patient ved medicinske
og kirurgiske indgreb, herunder diagnostiske procedurer.
Men også i planlægning, udførelse og rapportering
af systematiske behandlingsforsøg vil denne type
overvejelser komme til at spille en større og større
rolle.
Under offentliggørelse er dels en teoretisk analyse
af, hvordan man bedst rapporterer resultaterne af et
klinisk forsøg, når man anerkender brugerens ret - altså
i sidste ende den fremtidige patients ret til selv individuelt
at afveje risiko for og ved bivirkninger imod
chance for og subjektiv nytte af at blive rask (J. Hilden);
dels et faktisk løbende forsøg, hvor nytteafvejning
har været bestemmende for forsøgsplanen. Det
vedrører mutilerende kontra skånsom kirurgi ved
overfladisk cancer på de ydre genitalia hos kvinder, jf.
disputats af B. Andreasen (Rigshospitalet) (J. Hilden).
28. Biomatematik
28.1 H. H. Ussing's jlux-ratio lov
Centralt i fysiologien står udforskningen af biologiske
membraners mikrostruktur og funktion, navnlig for så
vidt angår transporten af lavmolekylære stoffer og ioner.
Professor H. H. Ussing har her været en foregangsmand.
En af Ussing formodet relation mellem
visse af de størrelser, man kan observere ved membrantransportforsøg,
er i samarbejde med L. Bass og
A. J. Bracken (University of Queensland) vist at være
gyldig under overraskende generelle betingelser; og
der er håb om præcist at karakterisere, hvornår en
transportproces følger »Ussings lov«. En afklaring af
dette spørgsmål vil give os et sikrere grundlag for at
fortolke sådanne forsøg, kombineret med resultater af
feks. cellekemiske og elektronmikroskopiske undersøgelser
(Jørgen Hilden).
29. Den udadrettede virksomhed
29.1 Den klinisk orienterede genetiske rådgivning
29.1.1 Gentisk rådgivning ydes til enkeltpersoner og
familier, der henvises til instituttet fra alment praktiserende
læger, speciallæger samt hospitalsafdelinger.
Endvidere foretages kromosomundersøgelser, der rekvireres
af praktiserende læger og sygehuse.
Specialundersøgelser af kromosomer og DNA-markør
analyser foretages i stigende omfang; disse giver
mulighed for en mere sikker diagnose og arveprognose,
men stiller samtidigt et stigende krav til instituttets
personale og økonomiske ressourcer.
29.1.2 Arbejdet med opbygning af et EDB-register er
blevet fortsat. Hele fødselsdagskartoteket, der omfatter
personer, der er blevet registreret indtil 1969 er blevet
overført til Panum Instituttets VAX-anlæg. Der er
påbegyndt udarbejdelse af programmer til fremtidig
registrering af arvelige sygdomme. Specialregistrene
over familier med hæmofili og chorea Huntington er
blevet videreført og opdateret.
29.2 Biostatistisk rådgivning og uddannelse
29.2.1 Vi forsøger til stadighed sammen med Statistisk
Forskningsenhed at højne standarden af det statistiske
analysearbejde i medicinsk og biologisk forskning
og offentliggør fra tid til anden indlæg om hyppigt
forekommende problemer og misforståelser.
29.2.2 Forventet antal anlægsbærertest og prænatale
diagnoser ved hæmofili, Duchennes muskeldystrofi og
cystisk fibrose.
29.2.3 For hver af sygdommene hæmofili, Duchennes
muskeldystrofi og cystisk fibrose er til Rigshospitalets
afsnit for klinisk genetik udarbejdet et notat med beregninger
af antal mulige anlægsbærere, der kunne
ønske at blive undersøgt for, om de har det pågældende
sygdomsgen. Heraf er endvidere vurderet antal
prænatale diagnoser, der derefter må forventes ønsket
udført, således at der kan tages stilling til eventuel abort
af afficerede fostre. Beregningerne er lavet på basis
af fødselstal tilbage til 1946 og hyppighederne af de
tre sygdomme (Kirsten Fenger).
29.2.4 Der er ydet konsultativ bistand til forskellige
læger i forbindelse med deres forskningsprojekter (Arne
Nielsen, Jørgen Hilden, Kirsten Fenger).
Redaktionsvirksomhed:
Jan Mohr har redigeret »Clinical Genetics, An International
Journal of Genetics in Medicine« Munksgaards
Forlag.
Gæsteforsker:
Na L (Kina) gæstede instituttet aug.-dec. 86.
P. Glasziou (Brisbane) gæstede instituttet marts-juni
1986.
Ilia Lefterov (Bulgarien) gæstede instituttet september-
oktober 1986.
480 Universitetets årbog 1986
Rejser:
Annelise Wandall har haft et ophold ved York University,
Toronto, Canada i 5 uger.
Publikationer:
Bass, L., Bracken, A.J., Hilden, J.: Flux Ratio Theorems
for Nonstationary Membrane Transport with
Temporary Capture of Tracer. J. Theor. Biol. bd.
118, s. 327-38, London 1986.
Bell, J., Hilden, J., Bowling, F., Pearn,J., Brownlea,
A., Martin, N.; Theimpactofprenatal diagnosison
the occurrence of chromosome abnormalities. Prenatal
Diagnosis Vol. 6, No.l, s. 1-11, Chichester,
England 1986.
Biering-Sørensen, F., Thomsen, C.: Medical, social
and occupational history as risk indicators for lowback
trouble in a general population. Spine Vol. 11
Nr. 7, s. 720-25, USA 1986.
Briinner, N., Svenstrup, B., Spang-Thomsen, M.,
Bennet, P., Nielsen, J., Nielsen, A.; Serum steroid
levels in intact and endocrine ablated BALB/c nude
mice and their intact littermates. J.Steroid Biochem.
Vol. 25, s. 429-32, Oxford 1986.
Buckwald, M., Zsiga, M., Markiewicz, D., Plavsic,
M., Kennedy, D., Zengerling, S., Schwartz, M., Eiberg,
H., Mohr,J., Barker, D.(.a.: Linkage ofcystic
fibrosis to the pro L-2 (I) collagen gene, CoLlA2,
on chromosome 7. Cytogenet Cell Genet 41, s. 234-
39, Basel 1986.
Eiberg, H., Schmiegelow, K., Mohr, J.: Mapping status
of cystic fibrosis. Clin Genet 29, s. 458-59, København
1986.
Eiberg, H., Møller, N., Nielsen, L.S., Mohr, J.: Linkage
of green/blue eye colour (GEY) to blood group
LU-SE and transcobalamin II to blood group P.
7th Inter. Gong of Hum Genet (Abstracts), A.G.
Motulsky, s. 623-24, Berlin 1986.
Eiberg, H., Møller, N., Mohr,J., Nielsen, L.S.: Linkage
of transcobalamin II (TC2) to the P blood group
system and assignment to chromosome 22. Clinical
Genetics 29, s. 354-59, København 1986.
—, Mohr, J.: Identity of the polymorphism for esterase
D and S-formylglutation hydrolase (FGHE in red
blood cells. Hum. Genet. 74, s. 174-75, Berlin 1986.
Engelholm, S.A., Spang-Thomsen, M., Vindeløv,
L.L., Briinner, N., Nielsen, M.H., Hirsch, F.,
Nielsen , A., Hansen, H.H.: Gomparison ofcharacteristics
of human small cell carcinoma of the lung
in patients, in vitro and transplanted into nude mice.
Acta pathol.microbiol.scand. Sect. A Vol. 94, s.
325-36, Danmark 1986.
Fenger, K., Sørensen, S.A.: A computerised register
for Huntington's chorea in Denmark. Clinical Genetics
29, s. 460-61, København 1986.
—, Sørensen, S.A.: ADOXI-PLOT; A computer program
for plotting pedigrees illustrating autosomal
dominant and X-linked inheritance. Computer
Methods and Programs in Biomedicine 23, s. 47-52,
Elsevier Science Publ., Holland 1986.
Glasziou, P., Hilden, J.; Threshold Analysis of Decision
Tables. Medical Decision Making Vol. 6, s. 161-
68, Philadelphia. Penn. 1986.
—, Hilden, J.: Decision Tables and Logic in Decision
Analysis. Medical Decision Making Vol. 6, s. 154-
60, Philadelphia, Penn. 1986.
—, Hilden, J.: Monte Carlo sensitivity analysis. Medical
Decision Making Bd.6, No. 4, s. 254-56, Philadelphia
1986.
Graudal, N., Milman, N., Nielsen, L.S., Niebuhr, E.,
Bonde, J.: Goexistent pseudohypoparathyroidism
and D brachydactyly in a family. Clinical Genetics
Vol. 30, s. 449-55, København 1986.
Hasholt, L., Sørensen, S.A.: Huve cells used for enzyme
replacement studies in Fabry disease. Acta Biologica
Hungaria Suppl. 37, s. 146, Budapest 1986.
—, Sørensen, S.A.; Lysosomal A-galactosidase in endothelial
cell cultures established from a Fabry hemizygous
and normal umbilical veins. Human Genetics
72, s. 72-76, Berlin-Heidelberg 1986.
—; Binding and internalization of fluoresceinated concanvalin
A by endothelial cells from normal and Fabry
hemizygous umbilical veins. Bionature Vol.6,
no. 1, s. 29-34, Bhopal, Indien 1986.
Hilden, J.: Statistiske faldgruber og illusioner. Nordisk
Medicin Bd. 101, Nr. 5, s. 168-70, Stockholm
1986.
—; Undgå misbrug af klinisk-statistiske begreber i vurderingen
afdiagnostika. Ugeskrift for Læger 148, s.
1028-30, København 1986.
—: Optimistic bias in the assessment of sensitivity and
specificity. Journal of Chronic Diseases Bd.39,
No. 10, s. 853-856, England 1986.
Husum, B., Wulf, H.C., Mathiassen, F., Niebuhr, E.:
Sister chromatid exchanges in lymphocytes of dentists
and chairside assistants:no indication of a mutagenic
effect of exposure to waste nitrous oxide.
Community Dent Oral Epidemiol 14, s. 148-51,
Danmark 1986.
Wulf, H.C., Niebuhr, E.: Sister chromatid exchange
frequency correlates with age, sex and cigarette
smoking in a 5-year material of553 healthy adults.
Hereditas 105, s. 1 7-21, Sverige 1986.
Malchow-Møller, A., Hilden, J., m. f; An algorithm
for differential diagnosisin jaundice and its applications.
Ann. Med. Interne Bd. 137, No.3, s. 274-78,
Paris 1986.
-, Thomsen, C., Matzen, P., Mindeholm, L., Bjerregaard,
B., Bryant, S., Hilden, J., Holst-Christensen,
J., Johansen, T.S., Juhl, E.; Computer diagnosis
in jaundice. Bayes' rule founded on 1002 consecutive
cases. Journal of Hepatology Vol. 3, s. 154-
63, Amsterdam 1986.
—, Matzen, P., Thomsen, C.E., Mindeholm, L., Hilden^.,
Juhl, E.: Algoritme til differentialdiagnostik
Det lægevidenskabelige Fakultet 481
ved icterus. Ugeskrift for Læger Nr. 47, bd. 148, s.
3136-41, København 1986.
Mohr, J., Eiberg, H.: Esterase D (ESD) and S-formylglutationehydrolase
(FGH) polymorphism: identity
in red blood cells. 7th Inter. Cong. of Hum.
Genet Abstract, A.G. Motulsky, s. 422, Berlin
1986.
Nielsen, A., Eiberg, H., Mohr, J.: Number of loci responsible
for the inheritance of high and low activity
of paraoxonase. Clinical Genetics 29, s. 216-
21, København 1986.
Nielsen, A., Eiberg, H., Fenger, K., Mohr, J.: Number
of "high genes" involved in determining the activity
of paraoxonase. Clinical Genetics 30, s. 41-
49, København 1986.
Nørby, S., Schwartz, M.: Genetic counselling of Duchenne
muscular dystrophy families based on analysis
of flanking DNA markers. Clinical Genetics
Vol. 29, No. 5, s. 1, København 1986.
Schmiegelow, K., Eiberg, H., Tsui, L., Buchwald,
M., Phelan, P.D., Williamson, R., Warwick, W.,
Niebuhr, E., Mohr, J., Schwartz, M.: Linkage between
the loci for cystic fibrosis and paraoxonase.
Clinical Genetics 29, s. 374-77, København 1986.
Schwartz, M., Rosenberg, T., Niebuhr, E., Lundsteen,
C., Sardemann, H., Andersen, O., Yang, H.,
Lamm, L.U.: Choroideremia: further evidence for
assignment of the locus to Xql3-Xq21. Hum. Genet
74, s. 449-52, Basel 1986.
Skoda, U., Bertrams, J., Eiberg, H., Dykes, D., Hobart,
M., Hummel, K., Kuhnl, R, Mauff, G., Nakamura.
S., Nishimukai, L(.a.; Proposal for the
nomenclature of human plasminogen (PLC) polymorphism.
Vox Sang 51, s. 244-48, Basel 1986.
Sørensen, S.A., Mulvihill, J.J., Nielsen, A.: Longterm
follow-up of von Recklinghausen neurofibromatosis.
Survival and malignant neoplasms. The
New England Journal of Medicine 314U16, s.
1010-15, Boston 1986.
—, Mulvihill, JJ-, Nielsen, A.; On the natural history
of von Recklinghausen neurofibromatosis. Annals
New York Academy of Science 486, s. 30-37, New
York 1986.
Thomsen, C., Hilden, J.: Håndtering af data for 1002
gulsotpatienter med henblik på diskrimination
mellem hovedårsager og praktisk udformning afbeslutningshjælpemidler.
Nordisk Symposium i
Anvendt Statistik 1986, Niels Erik Raun, s. 11-33,
København 1986.
Thomsen, J.L., Niebuhr, E.; The frequency of falsepositive
and false-negative results in the detection
of Y-chromosomes in interphase nuclei. Human
Genetics Vol. 73, s. 27-30, Vesttyskland 1986.
Wandall, A.: Ultrastructural organization of the
spermatocysts in the testes of Aedes aegypti. J
Med Entomol 23, s. 368-73, USA 1986.
Wulf, H.C., Kousgaard, N., Niebuhr, E.; Sister-chromatid
exchange in childhood in relation to age and
sex. Mutation Research 174, s. 309-12, Elsevier
Science Publ 1986.
—, Kromann, N., Kousgaard, N., Hansen, J.C.,
Niebuhr, E.; Sister chromatid exchange (SCE) in
greenlandic eskimos. Dose-response relationship
between SCE and seal diet, smoking and blood
cadmium and mercury concentrations. The Science
of the Total Environmen t 48, s. 81-94, Holland
1986.
-, Iversen, A.S., Husum, B., Niebuhr, E.: Very low
sister-chromatid exchange rate in seventh-day adventists.
Mutation Research 162, s. 131-35, Holland
1986.
—, Kousgaard, N., Niebuhr, E.: Sister-chromatid exchange
in childhood in relation to age and sex.
Mutation Research 174, s. 309-12, Amsterdam
1986.
—, Husum, B., Kromann, N., Niebuhr, E.: Eskimoes
and Caucasians have the same SCE levels both in
Greenland and in Denmark. Hereditas 105, s. 273-
75, Sverige 1986.
Sven Asger Sørensen
2. Statistisk Forskningsenhed
Historie:
I februar 1985 tiltrådte Det lægevidenskabelige Fakultetsråd
en indstilling vedrørende oprettelse af et Biostatistisk
Institut, baseret på den hidtidige Statistiske
Forskningsenhed og de tre lektorer ved Arvebiologisk
Institut, som hidtil har varetaget statistikundervisningen
på første del af medicinstudiet. Konsistorium tiltrådte
indstillingen omkring årsskiftet 1985/86, og sagen
fremsendtes ijuni 1986 til Direktoratet for de videregående
Uddannelser.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 10.
Forskningsprofessor: Niels Keiding.
Lektorer: Per Kragh Andersen, Lene Theil Skovgaard.
Adjunkt: Dorte Kronborg.
Forskningsstipendiat under PRF: Merete jørgensen.
Kandidatstipendiat: Peter Dalgaard.
Projektfinansierede statistikere: Jens Henrik Badsberg,
Peter Dalgaard, David Edwards, Adam Gottschau,
Kim Knudsen, Dorte Kronborg, Gert Nielsen,
Eva Seim, Birthe Lykke Riegels Thomsen.
TAP: Antal årsværk: 4.
Thomas Bayer, Kirsten Christoffersen, Ruth Crifling,
Marianne Danielsen, Allan Deis, Eva Hansen, Lars
482 Universitetets årbog 1986
Sommer Hansen, Gitte Heltborg, Thomas Henningsen,
Claus Holst, Maj-Britt Jellingdal, Kathejensen,
Henrik Bach Madsen, Torben Pryds Pedersen.
Forskningsvirksomhed:
Statistisk Forskningsenheds forskningsaktiviteter kan
groft opdeles i tre grupper; Teoretisk-statistisk forskning,
metodeudvikling i tilknytning til konkrete anvendt-
statistiske projekter og en lang række samarbejdsprojekter
om mange forskellige lægevidenskabelige
opgaver, idet forskningsenhedens medarbejdere
foruden med den teknisk-statistiske indsats normalt
indgår integreret i drøftelserne også af de substantielle
resultater af undersøgelserne.
Den teoretisk-statistiske forskning har i beretningsåret
været koncentreret om statistisk teori for (censurerede)
overlevelses- og forløbsdata; statistiske modeller
for gentagne målinger på samme forsøgsobjekt
(»repeated measurements designs«) og vækst; teoretisk
epidemiologi og hierarkiske modeller for diskrete
og kontinuerte data.
1. Statistisk teori for (censurerede) overlevelses- og forløbsdata
Ved censurerede overlevelsesdata forstås opgørelser,
hvor det om visse individer kun vides, at de på et vist
tidspunkt stadig er i live, mens man for andre kender
selve overlevelsestiden. Tilsvarende situationer foreligger
ofte ved mere generelle forløbsdata.
Metodeudviklingen på dette område har været betydelig
siden begyndelsen af 1970'erne. Man ønsker
detaljerede vurderinger af baggrundsvariablenes betydning
for prognosen i randomiserede (eller retrospektive)
kliniske undersøgelser, og tilsvarende ønskes
individuelle forløb såsom skift mellem syg og rask, i arbejde/
arbejdsløs m.v. først og fremmest beskrevet
med et relevant begrebsapparat, men også gerne relateret
til mulige risikofaktorer. Metoderne har således
bred anvendelse: Klinisk medicin, social- og arbejdsmedicin,
sociologiske forløbsundersøgelser m.v. En
stor del af vores aktivitet på feltet er foregået inden for
rammerne af de såkaldte tælleprocesser i et frugtbart
samarbejde med deltagelse af en række danske og norske
statistikere samt Richard Gill, Amsterdam.
I beretningsåret er der arbejdet med følgende projekter;
I. I Per Kragh Andersen har sammenlignet Cox regressionsmodeller
for overlevelsesdata med mere detaljerede
tælleprocesmodeller for hele forløb.
1.2 Niels Keiding har sammen med Richard Gill,
Amsterdam, udarbejdet en fremstilling af den statistiske
teori for venstretrunkerede observationer på basis
af Markovprocesser og tælleprocesser.
1.3 Per Kragh Andersen har sammen med Douglas
Altman (Clinical Research Centre, Middlesex) fortsat
studiet af, hvor stabilt et prognoseudsagn givet ud fra
en Cox regressionsmodel er over for valget af »slutmodel
«. Den anvendte metode er den såkaldte bootstrap
teknik.
1.4 Niels Keiding har studeret den historiske udvikling
af »de forventede tilfældes metode« fra 1777 til
1986, ledende op til en statistisk fremstilling af indirekte
standardisering.
1.5 Per Kragh Andersen og Niels Keiding arbejder
sammen med Ørnulf Borgan (universitetet i Oslo) og
Richard Gill (Center for matematik og datalogi, Amsterdam)
med en monografi om statistiske modeller
baseret på tælleprocesser.
1.6 Per Kragh Andersen har sammen med Michael
Væth (Matematisk Institut, Aarhus Universitet) arbejdet
med additive og multiplikative overdødelighedsmodeller.
Specielt har de studeret generaliseringer
af klassiske metoder som den korrigerede overlevelseskurve
og indirekte standardisering.
1.7 Sammen med Henrik Ramlau-Hansen (Københavns
Universitets Forsikringsmatematiske Laboratorium)
og Niels Christian Bang Jespersen (Codan
Liv) har Per Kragh Andersen afsluttet arbejdet med et
livsforsikringsgrundlag for insulinkrævende diabetikere
på basis af en såkaldt invaliditetsmodel for dødeligheden.
1.8 Gert Nielsen har påbegyndt et studium af flerdimensionale
modeller for (højre)censurerede, venstretrunkerede
overlevelsesdata, specielt med henblik
på anvendelse indenfor studiet af dødsalderens afhængighed
af genetiske og miljømæssige faktorer.
1.9 Dorte Kronborg har undersøgt, hvorledes overlevelsesfunktioner
med ikke-proportionale hazards
sammenlignes.
2. Repeated measurement designs. Vekstmodeller
Betegnelsen »repeated measurement designs« dækker
over situationer med gentagne observationer
(f.eks. tidsmæssige udviklinger) for en række objekter,
der naturligt hører sammen i en eller flere populationer.
Ud fra sådanne målinger søger man at beskrive
(og sammenligne) de enkelte populationer, hvilket involverer
bestemmelse af et fælles tidsudviklingsmønster,
der dog for det enkelte individ tillades at være
modificeret afindividuelle karakteristika som f.eks. niveau,
væksthastighed o.l.
2.1 I forbindelse med flere konferencer har Lene Theil
Skovgaard i det forløbne år arbejdet på en oversigt
over analysemetoder for »repeated measurements«,
Det lægevidenskabelige Fakultet 483
specielt med henblik på modeller indenfor medicin,
hvor de gentagne målinger sædvanligvis vil afspejle en
(eller flere) tidsudviklinger. Dette arbejde har involveret
omfattende litteraturstudier og internationale kontakter
til andre forskere på feltet.
2.2 I forbindelse med bestemmelse af drenges spermarche
har Merete Jørgensen udført et metodologisk
udviklingsarbejde for at beskrive risikoen for »falske
negative« observationer af spermaturi. Ved anvendelse
af en model med stokastiske koefficienter har det
vist sig at være muligt at afbalancere den individuelle
korrektion på basis af populationens resultater.
2.3 Peter Dalgaard har arbejdet med validering af en
standardiseringsmetode i et konkret tilfælde, hvor ellers
oplagte regressionsmetoder brød sammen på
grund af tilfældig variation i de beskrivende variable.
3. Teoretisk epidemiologi
3.1 Niels Keiding har givet en teoretisk-statistisk
oversigtsfremstilling af mulighederne for at uddrage
information om incidens og dødelighed på basis af en
tværsnitsstikprøve i en stationær befolkning. Undersøgelsen
videreføres gennem eksempler i diabetologi
og neuromedicin.
3.2 Peter Dalgaard har overvejet den kausale fortolkning
i logistiske regressionsmodeller.
4. Blandede vekselvirkningsmodeller
Denne modelklasse søger at beskrive vekselvirkningen
mellem diskrete og kontinuerte målinger og blev foreslået
af Lauritzen og Wermuth i 1984. David Edwards
har generaliseret denne klasse, således at den
indeholder flere klassiske statistiske modeller, herunder
hierarkiske log-lineære modeller, flerdimensional
regressionsanalyse, flerdimensional variansanalyse,
flerdimensional covariansanalyse og covarians-selektionsmodeller.
Han har udviklet en algoritme til at tilpasse
sådanne modeller og har implementeret denne
til IBM-compatible mikrodatamater. Arbejdet er dokumenteret
i 3 Research Reports, som henholdsvis beskriver
modelklassen, algoritmen og programmet.
Anvendt-statistisk samarbejde
Medarbejderne har via deres anvendt-statistiske arbejde
været i kontakt med et bredt spektrum aflægevidenskabelige
forskningsprojekter. Det er karakteristisk,
at samarbejdskontakterne strækker sig over meget
lang tid. I de nedenfor nævnte projekter har et betydeligt
samarbejde ud over indledende hjælp til selvhjælp
fundet sted i beretningsåret. For hvert projekt
anføres først de deltagende statistikere og derefter de
deltagende samarbejdspartnere, i almindelighed lægevidenskabelige
forskere.
5. Fysiologi og biokemi
5.1 I en undersøgelse af 3-0-methylglucose-transport
over muskelcelle- membranen er det undersøgt, om
der under særlige betingelser (insulinbelastning, elektrostimulation
af musklen) og for forskellige muskeltyper
kan konstateres forskelle i de mætningskinetiske
parametre. Endvidere er det undersøgt om de forskellige
stimuli påvirker glucosetransporten additivt og
om der er tale om et mætningsniveau for stimulation
(Meretejørgensen, Thorkil Ploug, Medicinsk-fysiologisk
Institut B).
5.2 I en undersøgelse af Ca++-aktiverede kaliumkanalers
kinetik studeres effekten af bl.a. potentiale, pH
og Ca-koncentration på fordelingen af kanalens successive
åben- og lukketider, samt serielle korrelationer,
ved hjælp af Cox's regressionsmodel (Per Kragh
Andersen, Ove Christensen, Institut for almen Fysiologi
og Biofysik).
5.3 I et nøje tilrettelagt in vitro eksperiment søger
man at kvantificere cyanids indvirkning (hæmning) af
den enzymatiske proces cytochrom oxidase. Vurderingen
af den underliggende kinetik vanskeliggøres af
en række uundgåelige fejl- og variationskilder (Lene
Theil Skovgaard, P. K.Jensen, Biokemisk Institut C).
6. Stereologi
(3.1 Et metodearbejde til bestemmelse afsnittykkelsen
ud fra målinger af næsten kugleformede legemers diameter,
samt antallet af successive snit, der indeholder
udsnit af legemerne, er påbegyndt. Det har vist sig, at
simple modeller ikke kan beskrive de foreliggende observationer,
og der arbejdes med at udvide disse modeller
til at indeholde dels måleusikkerheder og dels
variationer i snittykkelsen (Dorte Kronborg, Ove
Christensen, Magnus Bundgård, Institut for almen
Fysiologi og Biofysik).
6.2 Estimation af størrelsesfordelingen af neurosekretoriske
granula fra elektronmikroskopiske optagelser
fra vandbelastede, normale og vandberøvede rotter
(Niels Keiding, Lars Andersen, Medicinsk-anatomisk
Institut C).
7. Klinisk fysiologi
7.1 Hos patienter med akut myokardieinfarkt sammenlignes
traditionelle undersøgelsesmetoder (klinisk
us., ekg, røntgen us. af thorax) med nyere kvantitative
metoder (isotopkardiografi, ekkokardiografi, højresidig
hjertekateterisation), specielt med henblik på vurdering
af hjerteinsufficiens. Hver patient undersøges
klinisk af tre læger, og interobservatørvariationen på
en række vigtige kliniske fund er undersøgt (Gert
Nielsen, P. F. Høilund-Carlsen og Niels Gadsboll,
KAS Glostrup).
484 Universitetets årbog 1986
7.2 I et studi'e afdrenges spermarche er sandsynligheden
for spermpositive prøver belyst. Der er undersøgt
om afhængighed af på hinanden følgende urinprøver,
forskel på dag og natprøver, samt relation til objektive
pubertetstegn og alder (Merete Jørgensen, C. Thøger
Nielsen, Hvidovre Hospital).
8. Vækst
8.1 På basis af et stort rutinemæssigt indsamlet uselekteret
materiale er fødselsvægten relateret til gestationsalder.
Værdien af ultralydscreening med henblik
på at identificere børn, der er for små ved fødslen, er
vurderet. Desuden er fødselsvægten relateret til ultralydsmålinger
af fostret kort før fødslen, og det er undersøgt
om relationen mellem fødselsvægt og gestationsalder
kan opfattes som en tilnærmelse til den intrauterine
vækstkurve (Birthe Lykke Riegels Thomsen,
Niels Keiding, N.J.Secher, Hvidovre Hospital,
nu Århus Kommunehospital).
8.2 I fortsættelse af dette samarbejde undersøges det,
om perinatal morbiditet kan forudsiges ud fra ultralydsbaserede
vægtskøn i 32. og 37. graviditetsuge
(Birthe Lykke Riegels Thomsen, N.J.Secher, Århus
Kommunehospital).
8.3 I et forløbsstudie afdrenges pubertet studeres udviklingen
af højdemål, objektive pubertetstegn, indholdet
i døgnurinprøver af en række hormoner m.v.
samt spermaturi-debut (spermarche). De forskellige
variable søges kombineret til en »fysiologisk alder«
for den enkelte dreng (Merete Jørgensen, Niels Keiding,
N. E. Skakkebæk og C. Thøger Nielsen, Hvidovre
Hospital).
8.4 Medvirken ved en række undersøgelser af spædbørnsernæring
er under planlægning (Niels Keiding,
Merete Jørgensen; Kim Fleischer Michaelsen, Hvidovre
Hospital).
9. Aruestesiologi
9.1 I et permanent samarbejde med nuværende og
tidligere medarbejdere ved Anæstesiafdelingen, Københavns
Amts Sygehus i Herlev, diskuteres løbende
de igangværende forskningsprojekter, ligesom der
planlægges nye (Lene Theil Skovgaard; Jørgen Viby
Mogensen, Københavns Amts Sygehus i Herlev,
m.fl).
9.2 Tilstanden malign hypertermi, som i forbindelse
med anæstesi kan være livstruende, kan med nogen
sikkerhed påvises ved at udføre specielle tests på muskelbiopsier.
I et forsøg på at forbedre diagnosticeringssikkerheden
undersøges og sammenlignes en
række forskellige analysemetoder (Lene Theil Skovgaard;
Helle Ørding, Rigshospitalet).
9.3 Ved monitorering af patienter, der har faet en intens
neuromuskulær blokade efter kontinuert infusion
afatracuriura undersøges post tetaniccount (PTC) og
train-of-four (TOF) og disse relateres til den nødvendige
reverteringstid (Lene Theil Skovgaard; Tens Ensbæk,
KAS Herlev).
9.4 Baseret på recovery index resp. tid til 90 % twitch
højde som respons, studeres effekten af anæstesitype
(Lene Theil Skovgaard; Doris Østergaard, KAS Herlev).
I.0 Diabetes
10.1 I forbindelse med diabetisk nefropati og forstadiet
hertil er to metoder til insulininjektion sammenlignet
med hensyn til den tidsmæssige udvikling af urinalbuminkoncentration,
blodtryk og stofskifte. Yderligere
er sammenhængene mellem de nævnte størrelser
og en lang ræke parametre knyttet til nyrefunktionen
undersøgt (Dorte Kronborg, Claus Host; Bo
Feldt-Rasmussen, Niels Steensens Hospital).
10.2 En undersøgelse af risikofaktorers betydning for
udvikling af proliferativ diabetisk nefropati er afsluttet
(Per Kragh Andersen, Allan Deis; Anne Katrin Sjølie,
Odense Sygehus).
10.3 Udfra tidligere beregnede incidenser af persisterende
proteinuri blandt diabetikere, søges der etableret
en model for udviklingen af denne tilstand, baseret
på den tidsmæssige udvikling i urinalbuminudskillelsen
efter diabetes debut (Lene Theil Skovgaard; Torsten
Deckert, Knut Borch-Johnsen, Niels Steensens
Hospital).
I I . F y s i u r g i
11.1 Et større projekt vedrører måling af rygudtrætning
ved registrering af spændingen i forskellige muskler
under konstant arbejde. Der er tale om en metodevalidering
med henblik på at finde frem til en målemetode
med god reproducerbarhed og god sensitivitet.
De variable faktorer er elektrodernes udformning, elektrodernes
placering samt valg af, hvorledes det
kontinuerte elektromyografiske signal skal udmøntes
til et respons som udtryk for rygudtrætningen. Adskillige
variationskilder er i spil og giver anledning til en
kompliceret varianskomponentmodel, hvis nærmere
statistiske analyse opdeles i en vekslen mellem reproducerbarhedsvurdering
og sensitivitetsvurdering (Lene
Theil Skovgaard; Fin Biering-Sørensen, Rigshospitalet).
11.2 Med henblik på senere studier af muskelstyrken
hos patienter med reumatoid arthritis, beskrives muskelstyrken
i et normalmateriale, såvel for kvinder
som for mænd. Drejningsmomentet registreres for forskellige
grader af fod- hhv. knæflexion og peak værdi
Det lægevidenskabelige Fakultet 485
og areal under kurven analyseres med hensyn til effekt
af alder, højde og vægt, hvorefter et todimensionalt
normalområde kan opstilles (Lene Theil Skovgaard;
Bente Danneskiold-Samsøe, Hvidovre Hospital).
11.3 En longitudinel opfølgning af en række patienter
med reumatoid arthritis i remissionsfase skal søge
at relatere denne sygdoms udvikling i relation til en
lang række mulige forklarende variable, såvel kliniske
som morfologiske, biokemiske og histokemiske (Lene
Theil Skovgaard; Bente Danneskiold-Samsøe, Hvidovre
Hospital).
12. Ophthalmologi
Et større projekt går ud på at måle gennemtrængeligheden
af øjets blod-nethinde barriere ved hjælp af fluorofotometri,
med henblik på at opdage og lokalisere
nethindedefekter, specielt hos diabetikere (Peter Dalgaard;
Henrik Lund-Andersen, KAS Gentofte).
13. Prognosevurderinger
Forskningsenheden deltager i et stort antal projekter
vedrørende prognosevurdering, enten ved randomiserede
kliniske undersøgelser eller ved retrospektive opgørelser
af kliniske materialer. De vigtigste af disse
projekter opstilles nedenfor, opdelt efter sygdom.
13.1 Cancer prognosestudier
13.1.1 I et projekt undersøges korrelationen mellem
donor cytomegalovirus (CMV) immunitet i kombination
med recipient (CMV) infektion og kontinuerlig
remission efter allogen knoglemarvstransplantation
for akut leukæmi og malignt lymfom (Jens Henrik
Badsberg, Niels Keiding; Niels Jacobsen, Rigshospitalet).
13.1.2 Samarbejdet med Danish Breast Cancer Cooperative
Group er videreført. Aktiviteten i beretningsåret
har navnlig vedrørt belysning af den prognostiske
værdi af hormonreceptorkoncentration i tumoren,
samt af resttumorvæv i operationskaviteten. (Niels
Keiding, Thomas Bayer, Danish Breast Cancer Cooperative
Group).
13.1.3 Prognosen for patienter med tyktarmskræft
vurderes på grundlag af et materiale fra Regionsykehuset
i Trondheim, Norge. I denne forbindelse er der
også gennemført et studium af reproducerbarheden af
den histologiske vurdering af kræftsvulsten (Eva
Seim; Tore Halvorsen, Regionsykehuset i Trondheim).
13.1.4 Overlevelse efter operation for malignt melanom
(Per Kragh Andersen; K.T Drzewiecki, Finseninstituttet).
13.1.5 Overlevelse med bronkogent adenocarcinom
(Per Kragh Andersen; Jens Benn Sørensen, Finseninstituttet).
13.1.6 En række randomiserede kliniske undersøgelser
af kemoterapi af småcellet lungecancer er færdiganalyseret
og resultaterne vedrørende levetid og
langtidsoverlevelseschance publiceret (Per Kragh
Andersen; Kell Østerlind, Finseninstituttet).
13.2 Prognosestudier af hjertesygdomme
For patienter indlagt på mistanke om akut myokardieinfarkt
(AMI), hvor diagnosen blev afkræftet, undersøges
prognosens afhængighed af forskellige faktorer.
For sammenligningens skyld undersøges også prognosen
for patienter, hvor mistanken om AMI blev bekræftet.
Analyserne er afsluttet, og resultaterne er under
publikation (Birthe Lykke Riegels Thomsen; Jan
Kyst Madsen, Frederiksborg Amts Centralsygehus,
nu Rigshospitalet).
13.3 Prognosestudier af diabetes
Retrospektive dødelighedsanalyser baseret på data fra
Niels Steensens Hospital har dannet grundlag for en
beregning af livsforsikringspræmier for insulinkrævende
diabetikere med tidlig debut. Disse nye livsforsikringspræmier
vil være gældende her i landet fra 1.
januar 1987 (Per Kragh Andersen i samarbejde med
Niels Christian Bang jespersen, Codan Liv og Henrik
Rainlau-Hansen, Forsikringsmatematisk Lab., K.U.;
Knut Borch-Johnsen, Torsten Deckert, Niels Steensens
Hospital) (81-30).
13.4 Prognosestudier af leversygdomme
13.4.1 Resultaterne fra opgørelsen af en randomiseret
klinisk undersøgelse af prednisonbehandling af levercirrhose
er blevet publiceret (Per Kragh Andersen; Erik
Christensen, Hvidovre Hospital, m.fl.). Disse danner
grundlag for en ny prospektiv vurdering af cirrhosepatienters
prognose (Per Kragh Andersen; Erik
Christensen).
13.4.2 Opgørelsen af en randomiseret klinisk undersøgelse
af testosteronbehandling af levercirrhose er afsluttet.
For patienter med mikronodulær cirrhose ved
indgang i undersøgelsen studeres udvikling af makronodulær
cirrhose i løbet af follow-up perioden. På et
delmateriale er der foretaget en undersøgelse af den
prognostiske værdi af levervenekateterisation, både
med hensyn til død og til forekomst af variceblødning
(Gert Nielsen; Christian Gluud, KAS Herlev).
13.4.3 For at kunne forebygge blødning fra oesophagusvaricer,
er det vigtigt at kunne stille diagnosen på
et tidligt tidspunkt. Dette projekt søger at vurdere sikkerheden
ved endoskopisk diagnostik, bedømt ud fra
såvel intra- som interobservatørvariationen (Lene
486 Universitetets årbog 1986
Theil Skovgaard; Thorkild I. A. Sørensen, Flemming
Bendtsen, Hvidovre Hospital).
13.4.4 Forskningsenheden samarbejder desuden med
Rigshospitalet, Medicinsk afdeling A om koordination
og drift af to europæiske multicenterundersøgelser
af leversygdomme, dels Cyclosporin A-behandling
af primær biliær cirrhose, dels Malotilat-behandling
af alkoholiske leverlidelser.
13.5 Prognosestudier i odontologien
Samarbejdet om opgørelsen af traumatiserede permanente
tænders prognose, specielt med henblik på studiet
af risikofaktorer for udvikling af pulpa kanal obliteration
og pulpa nekrose, er afsluttet (Birthe Lykke
Riegels Thomsen, Per Kragh Andersen; Frances M.
Andreasen, Københavns Tandlægehøjskole).
13.6 Andre prognosestudier
13.6.1 På basis af et adoptionsregister undersøges
dødsalderens afhængighed af genetiske og miljømæssige
faktorer. Foruden den totale dødelighed betragtes
grupperede dødsårsager som cancer, hjerte-kar sygdomme
o.a. (Gert Nielsen; Thorkild I. A. Sørensen,
Hvidovre Hospital).
13.6.2 Prognosen for patienter med cystisk fibrose
(CF) vurderes ud fra et materiale bestående af alle tilfælde
af CF i Danmark siden 1945 (Birthe Lykke
Riegels Thomsen; Ole Haagen Nielsen, KAS Herlev).
!4. U-landsmedicin
Dødeligheden blandt børn, der eksponeres for mæslinger
i de første seks levemåneder, er analyseret på basis
af et materiale indsamlet i Bandim, Guinea-Bissau.
(Dorte Kronborg, Peter Aaby). Videre er der foretaget
en analyse af dødeligheden blandt børn, der eksponeres
for mæslinger i føtaltiden (Eva Seim, Peter
Aaby).
15. Demografi og epidemiologi
15.1 På basis af oplysningerne fra folketællingen 1970
og registeroplysninger om dødsfald 1970-80 er gennemført
flerdimensionale analyser af den arbejdsbetingede
dødelighed for erhvervsgrupper på basis af data
fra hele den danske befolkning (Niels Keiding, Per
Kragh Andersen; Otto Andersen, Danmarks Statistik).
I et delstudie betragtes dødeligheden blandt arbejdsløse
(Niels Keiding, Per Kragh Andersen, Lars
Iversen, Institut for social Medicin).
15.2 På basis af et prospektivt, kardiovaskulært populationsstudie
af 20.000 mænd og kvinder (»Østerbroundersøgelsen
«) beskrives dødelighedens multifaktorielle
afhængighed af forskellige kendte risikofaktorer,
med henblik på senere at kunne vurdere betydningen
af faktorer, hvis effekt på dødeligheden endnu ikke
kendes (Birthe Lykke Riegels Thomsen; Østerbroundersøgelsen
ved Peter Schnohr, Hjerteforeningen).
16. Arbejdsmedicin
16.1 På grundlag af klinisk helbredsundersøgelse af
en gruppe malere og murere er risikoen for udvikling
af præsenil demens bl.a. på baggrund af eksposition
for organiske opløsningsmidler, alkohol m.v. belyst.
Sammenhængen mellem præsenil demens diagnosticeret
ved psykologisk test og atrofi målt ved CT-scanning
er studeret. Risikoen for udvikling af rygsymptomer
gennem tiden for malere og murere er sammenlignet
(Merete Jørgensen; Sigurd Mikkelsen, Arbejdsmedicinsk
Klinik, Rigshospitalet).
16.2 I en kohorte bestående af cementarbejdere og en
referencepopulation, alle mænd født 1905-1928 bosat i
Aalborg, er i 1985 gennemført en spørgeskemaundersøgelse
som led i en prospektiv kohorteundersøgelse
påbegyndt i 1973. Formålet er at belyse mortalitet og
udvikling af lungelidelser, specielt for støvende arbejde
(Kim Knudsen; Jørgen Vestbo, Bispebjerg Hospital).
17. Socialmedicin
Med baggrund i en undersøgelse fra 1974 af 1000 Københavnske
skolebørn er der foretaget en opfølgning
10 år efter med henblik på undersøgelse af udvikling af
odontologiske, medicinske og sociale problemer hos
børn og unge (Gert Nielsen; Inge Lissau, Københavns
Tandlægehøjskole).
18. Veterinær- og jordbrugsvidenskabelige projekter
I samarbejde med Matematisk Institut, Landbohøjskolen,
har Statistisk Forskningsenhed forvaltet en bevilling
fra Statens jordbrugs- og veterinærvidenskabelige
Forskningsråd til en statistiker, der samarbejder
med veterinær- og jordbrugsforskere på tilsvarende
præmisser som Forskningsenhedens statistikere samarbejder
med lægevidenskabelige forskere. De vigtigste
projekter er følgende:
18.1 En epidemiologisk analyse af leukotiske tumorer
hos kvæg i Danmark 1969-1980 er baseret på
samkøring af data fra tre forskellige kilder: Statens
veterinære Serumlaboratoriums histologiske analyser
af mistænkelige tumorer (enkeltdyrs-registeret), Veterinærdirektoratets
oplysninger om mistænkte leukosebesætninger
(besætnings-registeret) og Danmarks
Statistiks opgørelse over den totale kobestands
fordeling på amter, racer og besætninger. Analyserne
har relateret forekomsten af voksendyrsleukose til
faktorerne region, årstal og besætningsstørrelse og
der er foretaget yderligere analyser al tumorforekomsten
hos ungdyr (Adam Gottschau, P. Willeberg,
Landbohøjskolen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 487
18.2 En undersøgelse af ukrudtsarters udbredelse og
hyppighed på danske sædskiftemarker er baseret på
registreringer i årene 1968-1971 af forekomsten af 71
ukrudtsarter på 466 marker fordelt over hele landet.
Ved hjælp af logistiske regressionsmodeller er udbredelsen
relateret til målinger af jordbundsforholdene
(Adam Gottschau, J. C. Streibig m.fl., Landbohøjskolen).
18.4 I et projekt om kvælstofomsætning i jord studeres
sammenhængen mellem kvælstofomsætning, klimafaktorer,
forløbet af vand- og kvælstofoptagelse
og nettokvælstofgødskning. Studierne gennemføres
ved flere kombinationer af tilførsler af vand og kvælstof
mærket med N-15 til vårbyg med og uden italiensk
rajgræs eller rødkløver som efterafgrøde. I forsøget
udføres detaljerede målinger og analyser af en
lang række parametre i jord-plantesystemet for løbende
at bestemme kvælstofomsætningen og den reelle
udnyttelse af det tilførte kvælstof. Resultaterne
fra det første forsøgsår (1982) er publiceret (Adam
Gottschau, Niels Erik Nielsen, Landbohøjskolen).
18.4 Et pilotprojekt vedrørende diagnostiske metoder
ved eksperimentelle studier af subklinisk mastitis
er gennemført. Pilotprojektet skal give et bud på,
hvordan et større materiale - med henblik på mastitis-
diagnostik - skal indsamles. Tanken er at konstruere
en mere nuanceret diagnose-nøgle ved at
inddrage en række biokemiske og fysiske målinger af
mælken som markører for mastitis (Kim Knudsen,
Niels Einar Jensen, Statens veterinære Serumlaboratorium).
19. Kortfattet konsulentbistand
Ud over de nævnte projekter, hvor statistikerne i de
fleste tilfælde har deltaget også i selve analysearbejdet,
har vi ydet en lang række former for hjælp til selvhjælp.
19.1 Undersøgelse af effekten af specielle biokemiske
målinger (såsom antipyrin-clearance) på overlevelsen
med levercirrhose (Henrik E. Poulsen, Farmakologisk
Institut).
19.2 Randomiserede kliniske undersøgelser af kræftsygdomme:
Kronisk lymfatisk leukæmi (Christian
Geisler, Finseninstituttet) (82-34), Hodgkin's sygdom
(Lena Specht, Finseninstituttet).
19.3 Undersøgelse af effekten af hyppigheden af provokerede
aborter på incidensen af spontane aborter
(Jens Modvig, Institut for social Medicin, Lone
Schmidt, Køge Sygehus).
19.4 Neuromedicin
19.4.1 Undersøgelse af sammenhængen mellem blodtryk
og hjernens gennemblødning (Sissel Vorstrup,
Rigshospitalet).
19.4.2 Beskrivelse af den regionale blodgennemstrømning
i hjernen, i forbindelse med studiet af migrænemodeller
(Martin Lauritzen, Institut for almen
Fysiologi og Biofysik).
19.5 Farmakologi
Tubulærfunktionen hos rotter, behandlet med furosemide
(Sten Christensen, Farmakologisk Institut).
19.6 Anæstesiologi
Bestemmelse af TOF-ratio ved taktil bedømmelse af
fade ved to stimulationstyper (Jens Engbæk, KAS
Herlev).
19.7 Analyse af arbejdsskader (Vibeke Andersen,
Biokemisk Institut C).
19.8 Regional variation af hysterektomi (Anne Loft,
Institut for social Medicin).
19.9 Biomekaniske egenskaber ved parodontalligamentet
(Ulla Mandel, Københavns Tandlægehøjskole).
20. Projektplanlægning
Forskningsenhedens arbejdsform involverer foruden
de nævnte konkrete statistikprojekter en omfattende
indsats ved planlægning, herunder forberedelse af
fondsansøgninger o.l. Nogle projekter har måttet opgives
på grund af manglende finansieringsmuligheder,
uanset at dette betydelige forberedende arbejde
var gjort.
21. Dataregistrering og dataadministration
Niels Keiding er formand for en arbejdsgruppe, som
på en bevilling fra Statens lægevidenskabelige Forskningsråd
gennemgår mulighederne for, at lægevidenskabelige
forskere i højere grad selv varetager dataregistrering
og dataadministration på mikrodatamat. I
beretningsåret er en række programprodukter gennemgået
datalogisk, og en rapport herom (såvel som
et resume i Ugeskrift for Læger) er udarbejdet. Desuden
er en række pilotprojekter igangsat til nærmere
belysning af de forskellige produkteening af de forskellige
produkters praktiske muligheder.
Undervisning:
Forskningsenheden har i samarbejde med Institut for
social Medicin planlagt og gennemført et postgraduat
kursus (omfang: 2 måneder, fuld tid) i kvantitative
metoder i empirisk samfunds-medicinsk forskning.
Bedømmelsesvirksomhed:
Forskningsenhedens medarbejdere er i betydeligt om488
Universitetets årbog 1986
fang engageret i bedømmelsesvirksomhed, dels som
bedømmere af artikler i statistiske og lægevidenskabelige
tidsskrifter (navnlig Per Kragh Andersen, Niels
Keiding, Lene Theil Skovgaard), dels i akademiske
sager (doktorafhandlinger, videnskabelige stillinger:
Niels Keiding, Lene Theil Skovgaard).
Udgivervirksomhed:
Som det er almindelig skik for statistiske institutter,
udsender Forskningsenheden Research Reports om
teoretisk-statistiske resultater, oftest samtidig med
fremsendelse til publikation i internationale tidsskrifter.
I beretningsåret er udkommet 6 sådanne Research
Reports.
Gæster og rejser:
Petur Zachariassen (Thorshavn) har påbegyndt et
samarbejde med Forskningsenheden, således at han
under regelmæssige besøg her gennemdrøfter en række
færøske medicinsk-statistiske samarbejdsprojekter
med os. ØrnulfBorgan (Oslo), Halina Frydman (New
York), Richard Gill (Amsterdam) og Petr Karen
(Praha) har opholdt sig ved Forskningsenheden i længere
perioder. Herudover har vi haft en række en-dags
besøg, og medarbejderne har deltaget i en række konferencer
m.v. i ind- og udland og dér forelagt deres videnskabelige
resultater. Niels Keiding har desuden i
januar opholdt sig ved Department of Biostatistics,
University of Washington, Seattle.
Publikationer:
Altman, D.G., Andersen, P.K.: A note on the uncertainty
of a survival probability estimated from
Cox's regression model. Biometrika 73, s. 722-24,
London 1986.
Andersen, P.K.: Time-dependent covariates and
Markov Processes. Modern Statistical Methods in
Chronic Disease Epidemiology, S. M. Moolgavkar,
R. L. Prentice (eds.), s. 82-103, New York 1986.
—, Rasmussen, N.K.: Psychiatric admissions and
choice of abortion. Statistics in Medicine 5, s. 243-
53, Chichester, England 1986.
—: Multistate models in survival analysis, applied to a
study of nephropathy and mortality in diabetics.
Research Report 86/4, København 1986, 26 s.
Andreasen, FM., Zhijie, Y, Thomsen, B.L.: Relationship
between pulp dimensions and development
of pulp necroses after luxation injuries in the
permanent dentition. Endod. Dent. Traumatol 2, s.
90-98, USA 1986.
Christensen, E., Schlichting, P, Andersen, P.K.,
Faurholdt, L., Schou, G., Pedersen, B.V., Juhl, E.,
Poulsen, H., Tygstrup, N.: Updating prognosis and
therapeutic effect evaluation in cirrhosis with Cox's
multiple regression model for time-dependent variables.
ScandJ. Gastroenterology 21, s. 163-74, København
1986.
Edwards, D.G.: Hierarchical mixed interaction models.
Research Report 86/4, København 1986, 37 s.
Engbæk, J., Sørensen, M., Østergaard, D., Skovgaard,
L.T, Mogensen, J.V.; The influence of fentanyl
on the cardiovascular effect of suxamethonium.
Acta Anaesth. Scand. 30, s. 594-97, 1986.
Ersbøll, J., Schultz, H.B., Thomsen, B.L.R., Keiding,
N., Nissen, N.I.: Meningeal involvement in non-
Hodgkin's lymphoma: Symptoms, incidence, risk
factors and treatment. Scand. J. Haematol. 35, s.
487-96, Skandinavien 1985.
Gjørup, T, Agner, E., Jensen, L.B., Jensen, A.M.,
Møllmann, K.: The endoscopic diagnosis ofduodenal
ulcer disease. A randomized clinical trial of bias
and of interobserver variation. Scandinavian Journal
of Gastroenterology 21, s. 261-67, København
1986.
-, Nielsen, H , Jensen, L.B., Jensen, A.M.: Interobservervariation
in the radiographic diagnosis of duodenal
ulcer disease. Acta Radiologica Diagnosis
27, s. 41-44, København 1986.
Jansen, J., Jørgensen, M.: Prognostic significance of
signs and symptoms in hydrocephalus. Analysis of
survival. Acta Neurol. Scand. 73, s. 55-65, København
1986.
Jespersen, N.C.B.: Dichotomizing a continuous covariate
in the Cox regression model. Research Report
86/2, København 1986, 27 s.
Keiding, N.: Survival analysis interpretation of
Woodroofe's nonparametric estimator of a distribution
function with truncated data. Research Report
86/1. København 1986, 12 s.
—: The epidemiologicai information in a cross-sectional
sample: A statistical perspective. Research Report
86/3. København 1986, 35 s.
—: Læseren og statistikken. Ugeskrift for Læger Vol.
148, Nr. 17, s. 1038, København 1986 .
-: Discussion of N. Lenoir: Statistics and Individual
Liberties. Protection of privacy, automatic data
processing and progress in statistical documentation.
Eurostat News - Special Edition, s. 60-61,
Luxembourg 1986.
-, Væth, M.: Calculating expected mortality. Statistics
in Medicine Vol. 5, s. 327-34, Chichester, England
1986.
Nielsen, C.T, Skakkebæk, N.E., Richardson, D.W.,
Darling, J.A.B., Hunter, W.M., Jørgensen, M.,
Nielsen, A., Ingerslev, O., Keiding, N., Muller, J.:
Onset of the Release of Spermatozoa (Spermarche)
in Boys in Relation to Age, Testicular, Growth, Pubic
Hair, and Height. Journal of Clinical Endrocrinology
and Metabolism Vol. 62, No. 3, s. 532-35,
USA 1986.
—, Skakkebæk, N.E., Darling, J.A.B., Hunter, W.M.,
Richardson, D.W., Jørgensen, M., Keiding, N.:
Longitudinal study of testosterone and luteinizing
hormone (LH) in relation to spermarche, pubic haDet
lægevidenskabelige Fakultet 489
ir, height and sitting height in normal boys. Acta
Endocrinologica Suppl. 279, Vol. 113, s. 98-106,
København 1986.
Nielsen, G.G.: Testosterone Treatment of Men with
Alcoholic Cirrhosis: A Double-Blind Study. (The
Copenhagen Study Group for Liver Diseases ved
Niels Tygstrup) Hepatology 6, s. 807-13, USA
1986.
Ramlau-Hansen, H., Jespersen, N.C.B., Andersen,
P.K., Borch-Johnsen, K., Deckert, T.: Life insurance
for insulin-dependent diabetics. Research Report
86/5, s. 35, København 1986.
—, Jespersen, N.C.B., Andersen, P.K., Borch-Johnsen,
K., Deckert, T.: Dødelighedsundersøgelse af
diabetikere og livsforsikringsberegninger. Arbejdsrapport
59, s. 54, København 1985.
Secher, N.J., Hansen, P.K., Lenstrup, C., Pedersen-
Bjergaard, L., Eriksen, P.S., Thomsen, B.L., Keiding,
N.: Birthweight-for-gestational age charts based
on early ultrasound estimation of gestational
age. British Journal of Obstetics and Gynecology
93, s. 128-34, England 1986.
Søndergaard, K., Schou, G.: Therapeutic and clinicopathological
factors in the survival of 1,469 patients
with primary cutaneous malignant melanoma in
clinical stage I. Virchows Archiv A (Pathol. Anat.)
408, s. 249-58, Vesttyskland 1985.
Tygstrup, N., Andersen, P.K., Thomsen, B.L.: Prognostic
Evaluation in Alcoholic Cirrhosis. Acta
Medica Scandinavica Suppl. 703, s. 149-56, Stockholm
1986.
-, Andersen, P.K., Juhl, E.; Steroids in chronic b-hepatitis.
A randomized, double-blind, multinational
trial on the effect of low-dose long-term treatment of
survial. Liver 6, s. 227-32, København 1986.
Wantzin, P, Skovgaard, L.T, Tygstrup, N., Nielsen,
J.O., Sørensen, H., Dybkjær, E.: Cost-effectiveness
of introducing a third-generation test for HBsAg in
Danish blood donors. Liver 6, s. 173-77, København
1986.
Østerlind, K., Hansen, H.H., Hansen, M., Dombernowsky,
R, Andersen, P.K.: Long-term diseasefree
survival in small-cell carcinoma of the lung: A
study of clinical determinants. Journal of Clinical
Oncology 4, s. 1307-13, USA 1986.
—, Andersen, P.K.: Prognostic factors in small cell
lung cancer; multivatiate model based on 778 patients
treated with chemotherapy with or without
irradiation. Cancer Research 46, s. 4189-94, USA
1986.
Niels Keiding
3. Panum Instituttets Fællesafdeling
Til Panum Instituttet og Rockefellerkomplekset er
knyttet en række virksomheder, der er fælles for følgende
institutter;
Biokemisk Institut A, Bog C, Medicinsk-anatomisk
Institut A, B og C, Medicinsk-fysiologisk Institut A, B
og C, Arvebiologisk Institut, Medicinsk-kemisk Institut,
Neurofysiologisk Institut, Medicinsk-kemisk Institut,
Neurofysiologisk Institut, Statistisk Forskningsenhed,
Proteinlaboratoriet (Sigurdsgade), Institut
for social Medicin, Institut for Cancerbiologi, Institut
for Biofysik.
I 1986 flyttede følgende ind i bygningskomplekset;
Københavns Tandlægehøjskole, Hospitalslaborantskolen,
Skolen for Klinikassistenter og Tandplejere.
Stab:
Der er til fællesafdelingen knyttet 1 inspektør, 1V2 dyrlæge,
6/2 heltids HK-stillinger fordelt på 8 assistenter,
3 rengøringsledere, 130 rengøringsassistenter, 1 staldmester,
2 dyrepasserformænd, 22 dyrepassere, 9 betjente,
1 fotograf, 1 fotografelev, 1 deltidsbibliotekar,
og 3 EFG-elever. 8 af dyrepasserne er udstationeret
ved dyrehusene i Juliane Marievejsområdet, Teilumbygningen
og Nørre Allé 71.
Navneliste i alfabetisk orden;
W. E. M. Adolph, M.Andersen, E.Bagge, K. Bang,
R. Bredahl, K. Brunsholm, M. Charewicz, G. Christiansen,
U. Dansberg, Fl. Dombernowsky, B. Echternach,
F. Elgaard, B. Eriksen, G. A. Groes-Petersen,
S. Haages, A. B. Hansen, B. J. Hansen, C. Hansen,
K. Hansen, M. Hansen, P. Hansen, Aa. N. Henriksen,
W. Hjort Eriksen,, L. Ilfeldt, H-J. Skovgaard Jensen,
J. 1. Jensen, E. V.Jensen, A. M.Johansen, L.Jæderborg,
O.Jørgensen, 1. K. Kjærulff, B.C.Kolind,
G. Larsen, P. Lehmann, S. Manteufel, B. L. Nielsen,
E. L. Nielsen,J. A. Olsen,J. Pagels, R. N. Paterson, E.
Pedersen, O. G. Petersen, J. Peterson, H. W. Poulsen,
N. R. Rasmussen, O. K. Rasmussen, H. H. Schou,
L. Seifert, 1. M. Simonsen, T Skov, M.J.Sørensen,
N.H.Sørensen, S.Thomassen, P.Thomsen, J. A.
Werge, E. W. Ørngreen.
Hertil kommer 130 rengøringsassistenter. Navnene
herpå har vi tilladt os at undlade på grund af meget
store udskiftninger i årets løb. Til drift og vedligeholdelse
af Panum Instituttets bygninger findes en driftsafdeling,
hørende under universitetets tekniske forvaltning.
Fællesafdelingens arbejdsområder:
Administration, herunder lokalereservation, regnskabsafdeling
og skrivestue. Dyreafdeling. EDB-faciliteter.
Elektronikværksted. Fotografisk atelier. Omstillingsbord.
Præsensbibliotek. Rengøring. Tjeneste
490 Universitetets årbog 1986
kørsel. Teknisk tegning. Trykkeri. Varemodtagelse og
intern transport.
Fællesa[delingens bestyrelse:
Arvebiologisk Institut, mag.scient. Bodil Lomholt;
Biokemisk Institut A, afdelingsleder C.J. Hedeskov;
Biokemisk Institut B, finmekaniker Torben Duun;
Biokemisk Institut C, professor Lars Josefsson; Institut
for Biofysik, lektor, J. Skydsgaard; Medicinsk-anatomisk
Institut A, dr.med. C.Garbarsch; Medicinskanatomisk
Institut B, cand.med. M. Møller (formand);
Medicinsk-anatomisk Institut C, lektor P. Rømert;
Medicinsk-fysiologisk Institut A, lektor
N. Bindslev; Medicinsk-fysiologisk Institut B, lektor
S. Nybo Rasmussen; Medicinsk-fysiologisk Institut C,
professor Niels A. Thorn; Medicinsk-kemisk Institut,
lektor Jørgen Christoffersen; Neurofysiologisk Institut,
cand.med. R Dyhre Poulsen; Proteinlaboratoriet,
lektor T C. Bøg-Hansen; Dyrepasser Emma Nielsen,
Dyreafdelingen; Dyrepasser Anne-Marie Ørngreen,
Dyreafdelingen; Dyrepasser Conny Hansen, Dyreafdelingen;
Dyrepasser Preben Hansen, Dyreafdelingen;
Betjent R Dombernowsky, Varemodtagelsen;
Rengøringsassitent L. Løgstrup, Rengøringsafdelingen;
Rengøringsassitent K. B. Olsen, Rengøringsafdelingen;
Rengøringsassistent Nonie R. Pedersen, Rengøringsafdelingen;
Rengøringsassistent Birgit Jansen,
Rengøringsafdelingen; Rengøringsassistent Conny
Sørensen, Institut for Biofysik; Betjent Oscar G. Petersen,
Trykkeriet; Dyrepasser Ole Rasmussen, Dyreafdelingen;
AV-tekniker Mogens Hansen, AV-afdelingen;
Assistent B. Kolind, Administrationskontoret;
Lektor Erik Dahl, Prorektor Københavns Tandlægehøjskole;
Kunst:
Købmand i Odense Johann og Hanne Weimann, f.
Seedorffs legat har skænket Panum Instituttet en stor
keramisk udsmykning med allegoriske figurer, der er
opstillet i vandrehallen. Værket er udført af Bjørn
Nørgaard.
Samme fond har tidligere bidraget til udsmykning
af de anatomiske undervisningslokaler og dissektionssal,
udført af Poul Gernes, samt til malerier og en kakkelvæg
til mødelokaler, udført af Mogens Andersen.
Statens Kunstfond har skænket to store vægmalerier
til indgangsparti og vandrehal, udført af Tonning
Rasmussen.
Augustinus Fond har gjort det muligt at indkøbe 7
grafiske arbejder af Per Kirkeby, til ophængning i det
fælles Panum Bibliotek, samt deponeret to store malerier
af Claus Havemann.
Gæster:
Panum Instituttet modtager mange besøgende fra
ind- og udland. Der har i 1986 været 16 aftenrundvisninger
for større grupper fra foreninger, private virksomheder,
læreanstalter, udenlandske ambassader
o.m.a. Mindre grupper vises rundt i dagtimerne i de
åbne områder, hvor der ikke foregår undervisning eller
forskning.
Morten Møller
4. Medicinsk-historisk Museum
Historie:
Museet blev stiftet som en privat institution i anledning
af Den alm. danske Lægeforenings 50 års jubilæum
i august 1907. 1 1910 fik museet egne lokaler i det
netop nedlagte Kgl. Frederiks Hospital i Bredgade, og
i 1917 overtog Københavns Universitet samlingerne.
Fire år senere måtte man forlade lokalerne i det gamle
hospital til fordel for Kunstindustrimuseet, og efter en
omflakkende tilværelse tilkendtes museet i 1929 det
tidligere Fysiologiske Institut i gården til Bredgade
62. I 1946 lykkedes det at fa overdraget resten af bygningskomplekset
Bredgade 60-62, omfattende Det kgl.
kirurgiske Akademi (opført 1786-87), Titkens Gaard
(opført 1754) og det omtalte fysiologiske institut (opført
1867).
I disse bygninger blev genstandene opstillet som
studiesamlinger, ordnet efter emne, men i slutningen
af 1960erne opstod ønsket om at åbne museet for et alment
interesseret publikum. Samlingerne blev herefter
delt i en offentlig tilgængelig udstilling og studiesamlinger
med bibliotek og arkiv. Samtidig oprettedes
en egentlig konservatorafdeling, fotoatelier og
værksted. I de senere år er desuden indrettet et mindre
område til skiftende særudstillinger.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 3.
Professor: stillingen ubesat.
Lektor: Anna-Elisabeth Bråde.
Fondslønnet: Bodil Haarmark.
TAP\ Antal årsværk: 7.
Kurt Albrechtsen, Nina Brechling, Inger Holm Christensen,
Ole S. Christensen, Kirsten Swane Fogh, Annie
Iversen, Knud Iversen, Elly Kristensen, Gudrun
Bodil Olsson.
Konsulenter. 5.
Kurt Bærentsen, Jørgen Koch, Poul Reinhardt Kruse,
Leif Marvitz, Johan Thomsen.
Museumsvirksomhed:
Museet forvalter de videnskabelige samlinger af medicinsk-
historisk karakter ved Københavns Universitet,
således at samlingerne registreres i overensstemmelse
Det lægevidenskabelige Fakultet 491
med international sædvane og som forskningsmateriale
står til rådighed for forskningen, bl.a. i form af typesamlinger.
Museets opgaver omfatter også opretholdelsen af en
offentlig udstilling til belysning af medicinens historie
i Danmark, og til denne virksomhed over for offentligheden
knytter sig bl.a. vejledning af publikum og samarbejde
med andre museer og institutioner for at udbrede
kendskabet til medicinens historie.
Museet omfatter den medico-kirurgiske samling,
den radiologiske samling, den osteo-arkæologiske
samling, den farmaceutiske samling, den odontologiske
samling, samt bibliotek, billedsamling, arkiv,
mønt- og medaljesamling.
Museets udstillinger har været holdt åbne tirsd.,
torsd. og sønd. kl. 11-15 og har været besøgt af 9.450
gæster, hvortil kommer specialgrupper med 2.400 personer,
ialt: 11.850.
Samarbejdet med andre museer, er fortsat, og der er
ydet bidrag til udstillinger i bl.a. Zoologisk Museum,
Arbejdermuseet, samt til forskellige særudstillinger i
anledning af faglige foreningers og institutioners jubilæer,
bl.a. i forbindelse med Nærum by's 800 års jubilæum.
Desuden har museet opretholdt og udskiftet sine
permanente udstillinger på Rigshospitalet, Apoteksassistentskolen
og i Tandlægeforeningen. Endelig
har museet internt haft to særudstillinger vedrørende
røntgen og anæsthesi, samt deltaget i de københavnske
museers fælles museumsmåned med emnet: »Vores
by« (Københavnske hospitaler).
Museet har udført undersøgelser for og afgivet udtalelser
til en lang række institutioner og forskere i indog
udland, ligesom mange forskere har benyttet museets
billedsamling, bibliotek og arkiv.
Museet har i årets løb haft en tilvækst af videnskabeligt
materiale, modtaget dels som gaver, dels som
køb: 121 genstande, 640 billeder og 910 bøger.
Forskningsvirksomhed:
1. Den danske folkemedicin. Kilderne og deres indbyrdes
afhængighed
Undersøgelsen er en analyse og sammenligning af
trykte og utrykte optegnelser i danske samlinger og er
koncentreret om de folkemedicinske lægemidler fra
planteriget. Følgende tre hovedemner søges belyst:
1.1 Den helbredende virksomhed, der betragtes som
befolkningens egen med meget enkle lægemidler, belyst
ud fra spørgeskemaer.
1.2 De såkaldt »kloge folks« mere varierede og sammensatte
helbredelsesmetoder, således som de fremtræder
i de forskellige receptsamlinger og cypriani.
1.3 Lægers »populærmedicinske« skrifters indflydelse
på folkemedicinen (Anna-Elisabeth Bråde).
2. Det kgl. chirurgiske Academi's instrumentsamling
En analyse af museets instrumentarium med henblik
på originalitet og ydre påvirkning (Jørgen Koch)
3. Det kgl. kirurgiske Akademi - 200 år
En undersøgelse af museets bygninger og deres anvendelse,
dels som lægevidenskabeligt centrum i København,
dels som Medicinsk-historisk Museum (Harald
Moe, Jørgen Koch, Anna-Elisabeth Bråde).
Anna-Elisabeth Bråde
Det lægevidenskabelige Fakultet 493
De kliniske sektioner
Med hensyn til de videnskabelige publikationer fra de
kliniske sektioner henvises til de enkelte sektioners officielle
publikationslister.
1. Klinisk sektion III
Det lægevidenskabelige hovedområdes Sektion III
består af en række afdelinger på Rigshospitalet, hvorpå
der gives studenterundervisning, samt enkelte afdelinger
på Frederiksberg Hospital.
1.1 Rigshospitalet
1. Medicinsk afdeling A
1.1 Der er udført klinisk kontrollerede, multicenter
undersøgelser over immunsupprimerende behandling
af primær biliær cirrhose og kronisk B-hepatitis. Indices
for prognosen ved forskellige kroniske leversygdomme
er udviklet på grundlag af avancerede statistiske
modeller.
1.2 Metoder til kvantitativ leverfunktionsbestemmelse
vurderes, incl. den prognostiske værdi af longitudinel
bestemmelse afantipyrinclearance ved primær biliær
cirrhose. Urinstofsyntesen måles på raske forsøgspersoner
og patienter med leversygdomme til belysning
af blandt andet leverfunktionens og pFI regulationens
indflydelse herpå, og leverens optagelse af frie
fede syrer og deres carnitinindhold bestemmes. Der
foretages en analyse af kosten hos patienter med alkoholisk
leversygdom, og virkningen af hyperalimentation
på ernæringstilstand, leverfunktion og cerebral
funktion undersøges.
1.3 Der foretages dyreexperimentelle undersøgelser
over urinstofsyntesens regulation, specielt med henblik
på hormonal regulation og leverregenerations og
ernæringens betydning. Leverens reaktion på toksiske
stoffer vurderes udfra metaboliske og morfologiske
forandringer. Ændringer i leverens stofskifte ogorganismens
aminosyreomsætning ved experimentel diabetes
undersøges.
2. Medicinsk afdeling B
2.1 Medicinsk afdeling B fortsætter i samarbejde med
universitetets Fysiologiske Institut de dyreeksperimentelle
undersøgelser af regulationen af hjertemusklens
perfusion og den interstitielle transport i myokardiet.
Tilsvarende arbejdes der i klinikken med noninvasive
markører for reperfusion, iskæmi, nekrose og
myokardieheling ved akut myokardieinfakt, med og
uden trombolysebehandling.
2.2 Endvidere studeres trombocytaggregation ved iskæmisk
hjertesygdom, silent og kronisk iskæmi ved
angina pectoris, og værdien af QRS- og ST-scores ved
diagnosen af akut myokardieinfarkt. Den diagnostiske
værdi af myokardieskintigrafi ved angina pectoris undersøges
i sammenligning med fundene ved arbejdselektrokardiografi
og koronararteriografi.
2.3 Igangværende undersøgelser fortsættes vedrørende
den diagnostiske værdi af endomyokardiebiopsi
ved kardiomyopatier og akut myokardit, belyst ved
patoanatomiske og biokemiske undersøgelser, før og
under immunosuppressiv behandling. Undersøgelser
over regulationen af digitalisreceptorer i det humane
hjerte i relation til alder fortsætter. Værdien af ballondilatation
af svære klappestenoser undersøges under
ekkokardiografisk og hæmodynamisk kontrol, f.eks.
ved aortastenose hos meget gamle patienter og hos
børn med medfødte klapfejl. Langtidsresultater af
hjerteoperationer med indsættelse af den mekaniske
Lillehei-Kaster klapprotese har vist, at denne protese
er sammenlignelig med Bjork-Shiley- og Starr-Edwards'
proteserne, hvad angår patienternes overlevelse,
forbedring af livskvalitet og de indtrufne protesekomplikationer.
2.4 I afdelingens respirationsfysiologiske laboratorium
foretages en epidemiologisk undersøgelse af forekomsten
af bronkial hyperreaktivitet hos børn og unge,
med særlig henblik på risikoen for senere udvikling
af kronisk lungesygdom. Endvidere undersøges værdien
af lungediffusionskapacitetsmålinger hos patienter
med positiv HTLV-III med særlig henblik på tidlig
diagnostik af AIDS.
3. Medicinsk-epidemisk afdeling M
Epidemiafdelingen har lands- og landsdelsfunktion
indenfor infektionssygdomme, herunder epidemiske
sygdomme. Afdelingen har landsdelsfunktion indenfor
tropesygdomme, med hensyn til undersøgelse og
behandling af immunologiske defekter, herunder også
erhvervede, særlig AIDS, og den har landsfunktion
med hensyn til knoglemarvstransplantation og
for visse kategorier af respirations insufficiens.Den
universitetsrelaterede forskning har overvejende været
indenfor vore ekspert-områder, dels af klinisk karakter,
dels af infektionsimmunologisk- patogenetisk
karakter.
494 Universitetets årbog 1986
Den kliniske forskning har været foretaget dels på
egne laboratorier, dels i tæt samarbejde med Statens
Seruminstitut, både på Amager Boulevard og på RH
Tagensvej. Det har særligt drejet sig om infektioner
med gram negative stave. Legionella, Borrelia, malaria
og infektioner komplicerende med AIDS. Der har
været tale om større kliniske opgørelser og resultater af
tidligere behandlingsformer, ligesom afdelingen har
været involveret i behandlingsforsøg med antivirale
stoffer (Interferon) DHPG (Dihydroxypropoxymethylguanine)
og Foscarnet, samt med immunmodulerende
stoffer som Isoprinosin, Bestatin m.v. Afdelingen
har med hensyn til Borreliose og Legionellose arbejdet
tæt sammen med Statens Seruminstitut og leveret
materiale til immunologiske- og patogenetiske undersøgelser.
Afdelingen har desuden påbegyndt plasmaforesebehandling
af patienter med forskellige nervesygdomme,
samt af patienter med svær blodforgiftning
med samtidig indgift af specifik anti-endotoxin,
fremstillet udfra donorsera. Med hensyn til AIDS har
afdelingen deltaget i udarbejdelsen af diagnostiske
metoder såvel af AIDS sygdommen som af de komplicerende
infektioner, hvor man særlig har arbejdet med
de interstitielle pneumonitter.
Hvad angår forskningen indenfor patogenetiske
faktorer har Epidemiafdelingen's forskningslaboratorium
delvis arbejdet sammen med Immunologisk
Lab. TTA, Statens Seruminstitut, Fibigerlaboratoriet
samt Vævstypelaboratoriet. Afdelingen's egne laboratorier
har særlig beskæftiget sig med allergiske reaktioner
af type I, rettede mod forskellige mikroorganismer,
med purinenzymer i cellulær subpopulationer af
lymfocytter og med specifikke glykoproteinantistoffer
af IgG-type overfor human immundefekt virus, hvor
man bl.a. forsøger at isolere de specifikke antistoffer
med henblik på terapeutisk brug. Laboratoriet har
desuden udvidet undersøgelserne i autoimmunlaboratoriet
med forsøg på at påvise antistoffer imod nervebestanddele,
imod binyrebarkceller og imod steroider.
Laboratoriet har desuden haft kliniske assistenter
arbejdende med endotoxin og lipopolysakkarid fra
gramnegative stave med henblik på diagnostik, og det
er lykkedes at fremstille specifikt antiendotoxin til behandling
ved sepsis. Arbejderne om anti-parasittære
midler og andre medicaminas indflydelse på funktionelle
undersøgelser af subpopulation af lymfocytter og
fagocytter er blevet fortsat.
4. Medicinsk afdeling TTA
4.1 Fysiurgisk reumatologi
Medicinsk afdeling TTA er en intern-medicinsk specialafdeling,
grenspecialiseret i medicinsk allergologi,
medicinsk- og fysiurgisk reumatologi og immunologisk
medicin. De vigtigste forskningsaktiviteter falder
inden for disse 3 områder.
4.1.1 Ergonomi
Forskellige biomekaniske undersøgelser udføres på laboratoriet
til belysning af belastningen af ryg og skulderåg
ved disse funktioner. Især undersøges påvirkninger
af kroppen ved anvendelse af de moderne stole
med vippende sæder.
4.1.2 Muskel- og kredsløbsfysiologi
I Laboratoriet for klinisk Arbejdsfysiologi er der ved
analyser af muskelbiopsier og CT-scannogrammer
belyst aspekter ved immobilisering og efterfølgende
genoptræning.
4.1.3 Knoglemineralmålinger
Knoglemineralindholdet hos raske, hos patienter med
forskellige kroniske sygdomme og patienter i behandling
med visse medikamina undersøges i forskningssammenhæng
ved hjælp af dual photonabsorptiometri.
4.1.4 Epidemiologi
Epidemiologiske undersøgelser vedrørende bevægeapparatets
belastningsfremkaldte sygdomme, herunder
specielt rygbesvær, er under udførelse.
4.2 Medicinsk reumatologi, immunologisk medicin
4.2.1 Nyere farmaka i reumatologien
Der udføres prospektiv sammenlignende undersøgelser
af virkningen af farmaka på inflammatoriske sygdomme,
f.eks. reumatoid arthritis, Sjøgrens sygdom
og foreskellige autoimmunsygdomme. I den kliniske
forskning på dette område indgår også bedømmelse af
den immunregulerende og sygdomskorrigerende effekt
af ciclosporin på udvalgte patienter med alvorlige
bindevævssygdomme og autoimmunsygdomme, herunder
kronisk uveitis. Kliniske forsøg af denne type
gennemføres i snævert samarbejde mellem afdelingens
klinisk arbejdende læger og videnskabeligt ansatte
læger i afdelingens Laboratorium for medicinsk Immunologi.
4.2.2 B-lymfocytter, immunsygdomme og immundefekter
I afdelingens Laboratorium for medicinsk Immunologi
anvendes metoder til påvisning af B-lymfocytter,
der producerer immunglobuliner, f.eks. også specielt
B-lymfocytter, der producerer reumafaktor. Med disse
teknikker kan fejlregulationen af immunsystemet
bedømmes hos patienter med inflammatoriske bindevævssygdomme,
f.eks. leddegigt. Teknikkerne, hvor
cellesamarbejdet undersøges, tillader også at bedømme
lægemidlers indflydelse på immunsystemets celler.
B-lymfocytundersøgelser kan udføres med antigen-uspecifik
og med antigen-specifik stimulation. Ved forskellige
variationer i teknikken og ved valg af forskellige
stimulatorer, er det muligt at belyse mange forskelDet
lægevidenskabelige Fakultet 495
lige af immunsystemets delfunktioner under normale
og patofysiologiske forhold.
4.2.3 Lymfocythormoner, monocylhormoner og cellesamarbejde
Lymfocytter og monocytter/makrofager udskiller, når
de stimuleres og samarbejder, biologisk aktive polypeptider
af hormonkarakter. Afdeling TTA har en
flerårig tradition med metodeudvikling og basal biologisk
forskning af disse hormoners biokemi, funktionsmåde
og betydning som styrende og regulerende faktorer
i forskellige afsnit af immunsystemet. Forsøg af
denne art belyser både suppression, stimulation, regulation
af antistofsvar og af andre cellepopulationer.
Stofferne har betydning i forbindelse med immuninduceret
betændelse bl.a. ved gigtsygdomme. Undersøgelserne
af disse bioaktive polypeptider omfatter
lymfocythormonet LIF (leukocytmigrationshæmmende
faktor), monocythormonet interleukin 1 og
lymfocythormonet (-erne) interleukin 2. Interleukin 1
indtager en nøgleposition i forbindelse med cellesamarbejdet
i organismens immunsvar, og hormonet er afhængigt
af visse divalente metal-ioner. Forsøg med
medikamenter, som virker remissionsfremkaldende
ved kronisk leddegigt (f.eks. guldsalte, penicillamin),
tyder på, at disse farmaka kan fremkalde inaktivering
af interleukin 1 ved binding af divalent metal-ion. Ciclosporin
synes reversibelt at hæmme interleukin l's
virkning på T-lymfocytter. Forsøg af denne type er
velegnede til at undersøge nye farmakas muligheder
og benyttes i laboratoriet til en række projekter. Undersøgelser,
i samarbejde med Niels Steensens Hospital,
beskæftiger sig med den insulinafhængige diabetes
patogenese, hvor interleukin 1 synes at spille en afgørende
rolle, idet det kan vise, at interleukin 1 i biologisk
relevante koncentrationer med ret høj selektivitet
dræber beta-cellerne i Langerhans øer. Der foregår en
betydelig basal-immunologisk udforskning af funktion
og virkemåde af en række andre humane lymfocyt-
og monocythormoner.
4.2.4 Celleaktiveringstilstand bedømt ved membranmarkørundersøgelser
Lymfocytter og makrofager som indgår i inflammatoriske
reaktioner i biopsi og andet biologisk materiale
kan med monoklonal antistofteknik analyseres fra cellemembranmarkører.
Markørerne afslører cellernes
aktiveringstilstand og kan dermed belyse cellernes patogenetiske
rolle på undersøgelsestidspunktet, f.eks.
under sygdomsforløb og efter medikamentel terapi.
4.2.5 Undersøgelser af immunkomplekser og autoantistoffer
Den kliniske betydning af immunkomplekser som mål
for aktivitets- og behandlingseffekt ved inflammatoriske
bindevævssygdomme bedømmes i prospektive,
longitudinelle undersøgelser. Der udføres metodeudvikling
og resultater opnået med nye analysemetoder
indgår i undersøgelser af patogenetiske forhold. Antigen-
antistofkomplekser (immunkomplekser), som er
udløsere af betændelsesskade ved inflammatoriske
bindevævssygdomme, reguleres og transporteres normalt
i et omsætningssystem under medvirken af
komplement og receptormolekyler for komplement.
Denne transport og clearing mekanisme er forstyrret
ved visse inflammatoriske bindevævssygdomme. Undersøgelser
om erytrocytmembranernes transportfunktion
og C3b receptorfunktion er belyst med nye iagttagelser.
4.3 Medicinsk allergologi
På medicinsk afdeling TA foregår der på allergiambulatoriet
og det tilhørende forskningslaboratorium. Laboratoriet
for medicinsk Allergologi, klinisk og basal
forskning inden for diagnose og behandling af allergiske
sygdomme. Forskningsaktiviteten i 1986 har koncentreret
sig om følgende områder;
4.3.1 Nyere astmamedicin
For at finde mere effektiv behandling af astma er der
gennemført en række kontrollerede undersøgelser med
kendte og helt nye medikamenter brugt som enten tabletter
eller aerosolspray til inhalation. Nye højdosis steroider
til inhalation er blevet sammenlignet i dobbeltblindede
undersøgelser, ligesom helt nye ikke-steroide
antiastmatiske lægemidler er blevet gennemprøvet i
store kontrollerede undersøgelser. Et nyt lomudallignende
lægemiddel til peroral indtagelse er blevet gennemprøvet.
Nye antihistaminer har måske en plads i
astmabehandlingen og flere sådanne undersøgelser er
igang for tiden. Allergenprovokation af luftvejene er
standardiseret og kontrollerede undersøgelser udført,
ligesom afdelingens standardiseringsprogram af histaminprovokationen
i lungerne er blevet fuldført og en
større sammenfatning under udarbejdelse.
4.3.2 Specifik immunterapi ved allergiske sygdomme
Talrige kontrollerede undersøgelser har været udført
igennem flere år, hvor patienter har modtaget forskellige
standardiserede allergenekstrakter, f.eks. græspollen,
bynkepollen, skimmelsvampen cladosporium
herbarum, husstøvmide, bigift og hvepsegift. Nye behandlingsprincipper
med indtagelse af allergener
igennem munden har været afprøvet. Nye doseringsregimer
for subkutan hyposensibilisering har ligeledes
været gennemprøvet.
4.3.3 Statistisk bearbejdelse af allergologiske data
Som led i registreringsbestræbelserne af allergologiske
data, samt patientkontakter til allergiambulatoriet er
et statistisk program blevet udarbejdet som nu anvendes
i allergiambulatoriet. En stor del af de kliniske data
foreligger på elektronisk form med nye muligheder
for analyse.
496 Universitetets årbog 1986
4.3.4 Fødemiddelallergi/intolerans
Omfattende udredninger for fødemiddelallergi/intolerans
har været udført med henblik på at finde sikrere
diagnostiske metoder og muligheder for at behandle
disse patienter. Et blindet udredningsprogram er blevet
udviklet, og talrige patienter har igennem året gennemgået
omfattende programmer. En ny analysemetode
af histaminudskillelsen i urinen (MIAA) er gennemprøvet
i laboratoriet. Et helt nyt design for kontrolleret
klinisk diagnostik ved blindet provokation
med fødemiddelprodukter er udviklet og taget i brug i
nye projekter.
4.3.5 Laboratorieanalyser ved diagnosen allergi
Flere nye laboratorieanalyser til påvisning af allergi i
blodprøver har været udviklet i laboratoriet. Histaminfrigørelse
fra basofile granulocytter er videreudviklet.
Bestemmelse af blokerende antistoffer under hyposensibilisering
er udført med en nyudviklet metode.
IgG-CRIE er en videreudvikling af IgE-CRIE, hvorved
det er muligt at bestemme specifikt over for hvilke
antigenkomponenter, de enkelte patienter udvikler allergi
og imod hvilke komponenter, der dannes blokerende
antistoffer. Bestemmelse af IgG subklasse antistoffer
er også udført både med RIA princip og ved en
nyudviklet IgG subklasse CRIE metode. Det er lykkedes
at bestemme individuelle allergener ved hjælp af
patientens IgE og IgG bundet til fast fase i søjler. Videreudvikling
af metoder til standardisering af allergenekstrakter
foregår i laboratoriet, specielt soyaproteinets
og andre fødemiddelallergener.
5. Medicinsk afdeling P
5.1 Gastroent. afsnit
5.1.1 Ca-bindende protein i tyndtarmsslimhinden
ved forskellige malabsorptionssyndromer og relationen
til Ca-absorptionen (Michael Staun).
5.1.2 Antistoffer i serum mod forskellige fraktioner af
gluten hos ptt. med ikke-tropisk sprue (Steffen Friis).
5.1.3 Undersøgelser over colons betydning for Ca-absorptionen
ved sammenligning af Ca-absorptionen
hos normale personer og patienter efter colectomi.
5.1.4 Longitudinelle undersøgelser over trabeculært
og corticalt knoglevævs mineralindhold hos ptt. med
kroniske malabsorptionssyndromer.
5.1.5 Galdesyremalabsorption hos ptt. efter colectomi
med ileostomi, med Kock's reservoir eller med kontinuitetsbevarende
indgreb i form af enten ileorectalanastomose
eller J-pouch.
5.1.6 Betydningen af et ileoanalt reservoir (J-pouch)
for absorption af galdesyrer, Na, K, Ca, Mg, oxalat.
5.1.7 Knoglemineralstofskiftet hos patienter i permanent
parenteral ernæring (Dr. Terje Rannem, Stig
Jarnum).
5.1.8 Sammenhængen mellem på den ene side kostens
fedt- og kalkindhold og på den anden side fæcesmasse,
fæcesfedtudskillelse og Ca-absorption ved kroniske
malabsorptionssyndromer.
5.2. Nefrologisk afsnit
5.2.1 Fysiologisk og patofysiologisk regulation af vasopressin
ved I. reservelæge Mogens Hammer, der
samtidig har undersøgt terapeutisk effekt af et nyt peroralt
antidiuretisk præparat (Minurin).
5.2.2 De immunologiske forhold hos uræmiske patienter
før og efter en transplantation (Klinisk assistent
Erik Langhoff).
5.2.3 Metabolismen af parathyreoidealhormon belyst
eksperimentelt i den isolerede, perfunderede nyre,
isolerede, perfunderede lever og koblede isolerede,
perfunderede lever og nyre (Kandidatstipendiat Henrik
Daugaard).
5.2.4 Metabolismen afgluko- og mineralokortikoider
ved uræmi belyst eksperimentelt i tilsvarende modeller
(Klinisk assistent Martin Egfjord).
5.2.5 En klinisk undersøgelse over betydningen afsteroidfølsomhed
og MLC-forlig for resultatet hos nyretransplanterede
patienter (1. reservelæge Erling Tvedegaard).
5.2.6 Forekomst og specificitet af lymfocytstimulerede
antigener (klasse II antigener) i isolerede, dyrkede
nefronsegmenter fra mennesker og dyr i relation til
konventionel MLC-undersøgelse (Reservelæge Hanne
Blæhr).
5.2.7 PTH som et muligt uræmisk toksin i ikke normalt
PTH relaterede andre endokrine systemer, belyst
eksperimentelt (Overlæge Klaus Ølgaard).
6. Kirurgisk afdeling C
Kirurgisk afdeling C's forskningsaktivitet falder især
inden for følgende områder:
Regulation, forekomst og biologisk betydning af neurotensin.
Regulation, forekomst og biologisk betydning af epidermal
growth factor.
Diagnose og behandling af sporadiske og familiære
former af Zollinger-Ellison's syndrom.
Det lægevidenskabelige Fakultet 497
Kvantitering af gastrin pro-hormoner.
Anvendelse af antibiotika ved gastroenterologisk kirurgi.
Familiær colonpolypose.
Stimulerer intraduodenalt fedt den eksokrine pancreassekretion?
Ileoanale reservoir-operationer ved kirugisk behandling
af ulcerøs colitis.
Eksperimentelle transplantationer af lever og pancreas.
Behandling af aktive og inaktive endokrine gastrointestinale
tumorer.
Behandling af øsophaguscancer.
Operativ behandling af gastroøsofageal refluks.
Anvendelsen af isolerede organer til undersøgelse af
fysiologiske styringsmekanismer for ventrikel, duodenum
og pancreas.
Virkning af eksperimentel hyperinsulinæmi på sendiabetiske
komplikationer.
Patofysiologi og behandling ved intestinale stråleskader.
7. Kirugisk afdeling D
7.1 Klinisk cancerforskning
Behandlingen af patienter med urologisk cancer foregår
i samarbejde med Radiumstationen. Desuden
samarbejdes med en række internationale og skandinaviske
onkologiske centre om løbende behandlingsprojekter.
7.2 Blærecancer
Behandlingseffekten på overfladiske svulster af kemoterapi
og LASER-stråler søges belyst, og en sammenlignende
undersøgelse af højvoltbestråling versus radikal
operation ved dyberevoksende svulster er afsluttet.
Opfølgende patientkontrol fortsætter.
7.3 Prostatacancer
Behandlingen af tidlige (lokaliserede) svulster foretages
i samarbejde med skandinaviske centre, medens
de mere fremskredne former behandles efter en prospektiv
forsøgsprotokol med hormoner, antiandrogener
eller orkiektomi.
7.4 Nyresten
Der er under udvikling et apparatur til ekstern knusning
af nyresten med fokuserede shockbølger.
7.5 Urologisk laboratorium
En nyudviklet feltgradientsonde anvendes til at undersøge
urethras funktion. I det forløbne år er 2 disputatser
om dette emne indleveret og en 3. er under udarbejdelse.
Sensoriske og motoriske former for urininkontinens
undersøges og behandles med forskellige
farmaka. Proteinkemiske undersøgelser af urin pågår
med henblik på bedre klassificering af smertende blærelidelser
og prognosticering af blæretumorer.
8. Thoraxkirurgisk afdeling RT
Løbende forskningsprojekter som foretages i samarbejde
med andre laboratorier og afdelinger på Rigshospitalet
og Københavns Universitet.
8.1 Undersøgelser over dyriske materialers præparation
med henblik på anvendelse i den menneskelige organisme.
8.2 Dyreeksperimentelle og kliniske undersøgelser
over hjernens blodgennemstrømning og stofskifte under
og efter ekstracorporal cirkulation.
8.3 Epidemiologiske og patofysiologiske undersøgelser
af øsophaguslidelser, sammenhængen mellem asthma
og øsophaguslidelser, samt anvendelse af refluxog
manometriske øsophagusundersøgelser.
8.4 In vitro undersøgelser af lungecancerkulturer og
anvendelse af et monoclonalt antistof (43-9F) i klinikken.
8.5 Dyreeksperimentelle og humane undersøgelser af
totalcholesterol og lipoproteinerne VDL, LDL, HDL
bevægelse ind og ud af karvæggen.
8.6 Sammenhængen mellem hyperinsulinisme og arteriosclerose
belyst ved dyreeksperimentelle og humane
undersøgelser.
8.7 Herudover er der foretaget langtidsundersøgelser
over kirurgiske hjerte- og lungelidelser, blandt andet
større arbejder om resultaterne af implantation af mekaniske
klapper i aorta og i mitralposition, samt lungecanceroverlevelse.
9. Ortopæd-kirurgisk afdeling U
9.1 Forskningen vedrørende osteoartrose og beslægtede
emner
Afdeling U's forskning på disse områder fortsætter under
professorens ledelse. Denne forskning, som væsentlig
vedrører cirkulations-fysiologiske - problemer,
har været i gang siden ca. 1966. I det forløbne år har
aktiviteten især koncentreret sig om målinger af gastensioner
og pH i sund knogle, ved »præartrose« og
ved manifest artrose. En stor del af dette arbejde er udført
under ledelse af 1. reservelæge Hakon Kofoed.
9.2 Biomekaniske studier og dertil knyttede emner
Denne del af afdeling U's forskning foregår under ledelse
af overlæge, dr.med. Jørgen Steenjensen. Meget
af denne forskning endnu er i opbygningsfasen.
498 Universitetets årbog 1986
9.3 Biokemiske studier over knogleomsætning og beslægtede
emner
Denne forskning foregår dels i laboratorierne på 16. etage
og i Teilumbygningen, dels i fælleslaboratorierne
i mellembygningen og ledes af overlæge, dr.med. Bjarne
Lund. Den ved afdelingen ansatte kliniske assistent
arbejder indenfor dette område og til laboratoriet er
også knyttet afdeling U's histolaborant.
9.4 Håndkirurgisk afsnit og sektionen for neuromuskulær
børneortopædi har publiceret adskillige artikler
i årets løb.
10. Føde- og gynækologisk afdeling
10.1 Rigshospitalets Føde- og gynækologiske afdeling
arbejder såvel med obstetriske som gynækologiske
forskningsprojekter. Et væsentligt område er reproduktionsbiologi.
Til brug for denne forskning er der til
afdelingen knyttet 2 reproduktionsbiologiske laboratorier,
et med overvejende vægt på andrologiske problemstillinger,
herunder præcancroser i testis, og et
der arbejder med udviklingen af in vitro fertilisations
teknikker i forbindelse med afdelingens in vitro fertilisationsprogram.
I forbindelse hermed foretages basalvidenskabelige
undersøgelser med henblik på implantationen
hos mennesket.
10.2 Et andet område er forebyggelse af medfødte
misdannelser. I forbindelse med dette arbejde driver
afdelingen et cytogenetisk laboratorium. Der foretages
undersøgelser over komplikationshyppighed ved
chorionbiopsier, der udvikles nye metoder til semiautomatisk
kromosomanalyse, og der påtænkes startet
undersøgelser over cytogenetiske forandringer i
forbindelse med den onkologiske forskning, der foregår
ved afdelingen. Afdelingen er involveret i undersøgelser
over præcancroser i genitalia interna femininae.
Dette arbejde involverer også samarbejde med mikrobiologiske
eksperter. Afdelingen forsker inden for subspecialet
diabetes og graviditet. Der er forskningsprojekter
vedrørende afvigende fostervækst, misdanelseshyppighed
hos nyfødte børn af diabetiske mødre og en
opfølgning af børn af diabetiske mødre. De metaboliske
virkninger af hormonal kontraception hos diabetiske
kvinder undersøges, ligesom insulinreceptorundersøgelser
ved gestationel diabetes er genstand for
studier. Børnene af mødre med gestationel diabetes
følges.
Til brug for denne forskning lindes et diabeteslaboratorium.
Afdelingens ultralydlaboratorium er involveret
i såvel arbejdet med de medfødte misdannelser,
som med forskellige nye former for prøvetagning og
behandling af fostre in utero.
10.3 Der foregår også forskningsarbejde inden for anticonceptionsområdet
og incontinensområdet, samt
vedrørende overvågning af graviditet og fødsel med
henblik på den intensive overvågning og nyfødtes behandling.
11. Neuromedicinsk afdeling
11.1 Forskningen har været en videreførelse afdet tidligere
års aktivitet med afslutning af projekter og igangsættelse
af nye. Forskningen har primært omhandlet
hjernens regionale gennemblødning, cerebrovaskulære
sygdomme og blod-hjerne barrieren.
11.1.1 Forskning om hjernens regionale gennembløædning
har specielt omhandlet metodologisk vurdering
af Tc-99m lipofile isotopforbindelser. Disse passerer
let blod-hjerne barrieren for derefter at »sidde
fast« i hjernen. Mens de tidligere års forskning på dette
felt koncentrerede sig om at påvise, at disse forbindelser
kunne bruges til måling af hjernens regionale gennemblødning,
har det sidste års forskning specielt beskæftiget
sig med de grundlæggende kinetiske aspekter
for tracers opførsel, samt de metodologiske begrænsninger,
som ligger i deres anvendelse. Andre
forskningsaktiviteter vedrørende hjernens gennemblødning
har bl.a. været udforskning af »converting
enzymhæmmeres« indvirkning på hjernens regionale
gennemblødning og dennes autoregulation. Dette har
stor betydning for sygdomsgrupper med forhøjet blodtryk
og med hjertesygdom.
11.1.2 Den væsentligste nye forskningsaktivitet om
cerebrovaskulære sygdomme har i 1986 været den første
fase af en stor prospektiv undersøgelse af hjerterytmeforstyrrelser
og cerebrovaskulære sygdomme. Undersøgelsens
hovedformål er at vurdere den profylaktiske
virkning af henholdsvis antikoagulation og trombocytantiaggregationsbehandling
over for cerebrovaskulære
komplikationer hos patienter med atrieflimren.
Undersøgelsen forventes at omfatte op imod 2000
patienter. De foreløbige resultater tyder på, at iøvrigt
raske patienter med atrieflimren har flere stumme cerebrale
infarkter end raske med sinusrytme.
11.1.3 Forskningen om blod-hjerne barrieren har i
den senere tid specielt beskæftiget sig med etableringen
af en ny metode til klinisk måling af blod-hjerne
barrieren med anvendelse af intravenøs injektion af
radioaktivt mærkede isotoper, i stedet for som tidligere
anvendt injektion i arteria carotis. Den nye metode
åbner mulighed for klinisk bestemmelse af blodhjerne
barriere permeabiliteten hos langt større patientgrupper,
end det tidligere har været muligt.
12. Neurokirurgisk afdeling NK
12.1 Cerebrospinalvæskens dynamik, det intrakranielle
tryk og hjernens trykvolumen forhold
Det lægevidenskabelige Fakultet 499
Der foretages patofysiologiske undersøgelser og måling
afhjernevæskens modstand mod resorptionen ved
hydrocefale tilstande og ved tilstande med forhøjet intrakranielt
tryk. Undersøgelsen af modstanden mod
udløbet (CSF-resistancen) har både klinisk og behandlingsmæssig
betydning. En vurdering af pulstrykbølgens
udseende til måling af det intrakranielle
rums trykvolumen forhold, samt muligvis hjernens
gennemblødning er påbegyndt i samarbejde med
Neurokirurgisk afdeling H, KAS Glostrup.
12.2 Cerebrospinalvæske-transmittere og -hormoner
Under samtidig intraventrikulær trykmåling er indholdet
af en lang række neuropeptider og neurohormoner
blevet vurderet i hjernevæsken.
12.3 Centralnervesystemets svulster
Der foregår en både retrospektiv og prospektiv indsamling
af data om centralnervesystemets tumorer hos
børn under 15 år i Danmark, initieret afNeurokirurgisk
afdeling NK i samarbejde med landets øvrige neurokirurgiske
og radioterapeutiske afdelinger, samt Neuropatologisk
Institut i Århus og ved Københavns U niversitet.
Desuden vurderes prognosen ved maligne hjernesvulster
hos voksne, og i samarbejde med Neuromedicinsk
afdeling, samt onkologiske afdelinger i Øst-
Danmark er der foretaget en større opgørelse over cancermetastaser
i columna og medullært tværsnitssyndrom.
En billeddiagnostisk vurdering (CT- og MRscanning)
foretages sammen med Neuroradiologisk afdeling,
Rigshospitalet og Afdelingen af Magnet-scanning
på Københavns Kommunes Hospital, Hvidovre.
Omkring hypofysens sygdomme, specielt hypofysetumorer,
foregår der en klinisk, patofysiologisk og behandlingsmæssig
forskning, og det samme gælder hos
patienter med acusticusneurinomer.
12.4 Diskusprolaps i lænden
På initiativ af Neurokirugisk afdeling og MR-afdelingen
på KKHH er der påbegyndt en klinisk, billeddiagnostisk
og operativ vurdering af førstegangsdiskusprolaps
i lænden. Undersøgelsen har vide perspektiver
i vurderingen af, om myelografi i fremtiden kan
undværes sammenlignet med CT-scanning og/eller
MR-scanning. I den samme undersøgelse foretages
der ved Dansk Sygehus Institut en løbende økonomisk
og teknologisk vurdering.
12.5 Epidemiologisk og prognostisk forskning ved sub
araknoidalb ledning
I løbet af 1986 er der påbegyndt publikationer vedrørende
patienter med subaraknoidalblødning i Danmark,
indlagt på de neurokirurgiske afdelinger.
12.6 Andel
Ud over ovennævnte større projekter løber der en række
mindre kliniske forskningsprojekter med vurdering
af patienter med cervikal diskusprolaps, brud i rygsøjlen,
og der er påbegyndt sygeplejeforskning i samarbejde
med paraplegiklinikken.
13. Psykiatrisk afdeling 0
Afdeling O's forskningsaktivitet falder fortrinsvis inden
for følgende hovedområder:
13.1 De affektive lidelsers patofysiologi
I forbindelse med afdelingens psykokemiske ambulatorium
og forskningssengeafsnittet 6201 foregår der
løbende forskningsaktiviteter i forbindelse med undersøgelse
af maniodepressive patienter. Disse undersøgelser
omfatter studiet af biologiske markører for affektive
lidelser. De markører, som undersøges er i første
række adrenalin og visse peptidhormoner i spinalvæsken
hos patienter før og efter iværksat behandling.
Ydermere foretages løbende undersøgelser af semikvantitativ
bedømmelse af affektive tilstande ved brug
af forskellige rating-scales.
13.2 Psykofarmakologi
Her foretages studier af receptorer for forskellige antidepressiva,
ligesom effekten af intravenøs og peroral
behandling med nyere antidepressiva undersøges. Ydermere
foretages der farmakokinetiske undersøgelser
af anti-epileptika hos gravide.
13.3 Klinisk psykologi
En række sexologiske patienter, herunder grupper
med kromosomabnormiteter undersøges testpsykologisk.
Yderligere foretages der studier af visse organiskbetingede
psykoser (specielt temporallapsepilepsi)
ved hjælp af nyere neuropsykologiske metoder.
13.4 Klinisk sexologi
Der foregår en bred forskning, dels omkring sexuelle
dysfunktioner, dels omkring sexuelle afvigelser, især
transsexualisme.
13.5 Alkoholstudier
I afdelingens neurobiologisk forskningsgruppe arbejdes
der med studiet af alkohol-intoksikation og abstinens
med henblik på at belyse patofysiologiske fænomener
bag de psykotiske tilstande, der opstår efter
langvarigt alkoholmisbrug.
13.5.1 Sideløbende med dette undersøges i samarbejde
med neuromedicinsk afdeling hjernens regionale
gennemblødning hos patienter med delirum tremens.
14. Børnepsykiatrisk afdeling
14.1 Årets publikationer vedrører den store efterundersøgelse
af 151 anorexia nervosa-patienter, foretaget
i 1981-82.
500 Universitetets årbog 1986
14.1.1 Det er for det første en beskrivelse af det samlede
forløb. Det vigtigste resultat var, at omkring halvdelen
af patienterne kom sig fuldstændigt. En fjerdedel
havde kronisk anoreksi eller bulimi og en fjerdedel
havde andre psykiske lidelser.
14.1.2 For det andet en gennemgang af sygdommens
forbindelse med patientens graviditeter. Det viste sig,
at der ikke var nogen entydig sammenhæng, f.eks. i
form af forværrelse eller udløsning af sygdommen ved
graviditet.
14.1.3 For det tredie død og recidiv af sygdommen.
Der viste sig en betydelig overdødelighed og en fremtrædende
tilbøjelighed til tilbagefald.
14.1.4 Endelig en bedømmelse af vækstforholdene.
Det vigtigste foreløbige resultat var, at der ikke var nogen
gennemgående vækstforstyrrelser før sygdommen,
men en betydelig højdevæksthæmning under
sygdommen. Videre udarbejdelse af alle resultaterne
for disse 4 emneområder fortsætter.
15. Børneafdeling G
15.1 Pædiatri
15.1.1 Hospitalet har to børneafdelinger, Neonatalafdeling
GN og Børneafdeling G, der tager sig af medicinske
problemer for børn i alle aldersklasser. Det meget
brede forsknings-spektrum må ses i relation til, at
afdeling G er opstået ved sammenlægning af en række
pædiatriske afdelinger og hospitaler i hovedstadsområdet.
15.1.2 Det neuropædiatriske afsnit arbejder fortsat
med forekomsten af subkliniske epileptiske anfald og
med patogenesen ved og behandling af feberkrampeanfald.
15.1.3 Der er fortsat undersøgelser i gang over den
patientgruppe, hvor et fuldstændigt klinisk sikkert cerebral
paresebillede ledsages af normalt CT-fund. I
øjeblikket pågår den neuropsykologiske vurdering af
det, og der er planlagt i samarbejde med Hvidovre at
fa lavet MR-scanning af den samme gruppe patienter.
15.1.4 På klinikken for cerebral parese i Borgervænget
arbejdes der med opgøresle af en række operative
resultater af de ortopædkirurgiske kolleger, der er
knyttet hertil.
15.1.5 På afdelingens myelomeningocele ambulatorium
undersøges de sociale problemer for børnene og
hydrocefalusproblematikken.
15.1.6 Den socialpædiatriske forskning omfatter i øvrigt
kårene for afdelingens patienter med hæmofili og
cystisk fibrose, som led i et større nordisk samarbejde
med etablering af en reference-population.
15.1.7 Der foregår fortsat efterundersøgelser af den
population, der blev født på Rigshospitalet 1959-61,
senest af skoleforløbet med beskrivelse af specialundervisningsbehovet.
15.1.8 Desuden arbejdes med et distriktspædiatrisk
udviklingsprojekt, dels omfattende en epidemiologisk
undersøgelse af børnepopulationen i RH's optageområde,
dels som et sygeplejeforskningsprojekt med undersøgelse
af indlæggelser på afdeling G af den samme
gruppe børn.
15.2 Afdelingens hæmatologisk/onkologiske afsnit er
engageret i et intensivt nordisk samarbejde om registrering
af samtlige nordiske børn med maligne sygdomme
og om fælles behandling af nordiske børn med
leukæmi. Herudover deltager afdelingen i kontrollerede
behandlingsforsøg i internationalt regi vedrørende
flere former for solide tumorer.
15.2.1 De hæmatologisk/onkologiske afsnit indgår i
en række forskningsprojekter på fælles nordisk basis
(bl.a. vedrørende aplastisk anæmi, hepatoblastom og
medulloblastom) og i et samarbejde med det danske
cancerregister om en epidemiologisk undersøgelse af
børn med kræft igennem 40 år. Denne undersøgelse
følges op med en efterundersøgelse m.h.p. senfølger af
behandlingen.
15.2.2 Blandt afdelingens større selvstændige forskningsområder
skal nævnes ernæringens betydning for
malignt syge børn, et større projekt om vedligeholdelsesbehandlingens
betydning for recidivrisiko ved akut
lymfoblastær leukæmi, et projekt om den predictive
værdi af MR-scanning af knoglemarv hos patienter
med ALL og en psykologisk efterundersøgelse af familier
til børn med leukæmi.
15.2.3 Dertil kommer en række mindre igangværende
projekter om hæmatologiske såvel som onkologiske
emner.
15.2.4 Til de hæmatologiske afsnit er knyttet det østdanske
hæmofilicenter, hvor forskningen for tiden
centreres om AIDS og hæmofili, samt om prænatal diagnostik
og om den særlige behandling af patienter
med inhibitor imod faktor VIII.
15.3 Det rheumatologiske afsnits forskning omkring
juvenil rheumatoid arthrit er fortsat relateret til vævstypefordeling,
immunologiske forhold, kæbevækst og
iridocyklit, samt afprøvning af nye antirheumatica.
15.4 Afdelingens afsnit for klinisk genetik arbejder
Det lægevidenskabelige Fakultet 501
med problemer omkring præ- og postnatal diagnostik
og forsker omkring nyerkendte stofskiftesygdomme og
deres behandling. Der foregår undersøgelser omkring
værdien af den etablerede tidlige diagnostik af myksødem.
15.4.1 DNA-analyser blev taget op på forskningsplan
i 1983, fortrinsvis for X-bundne sygdomme.
15.4.2 Anlægsbærerdiagnostik og prænatal diagnostik
for hæmofili A og B, samt Duchenne's muskeldystrofi
er nu i rutine ved hjælp af disse analyser.
15.4.3 Med lokalisation af genet for cystisk fibrose i
1986 fulgte fremstilling af egnede DNA-prober, som
nu er indført i prænatal diagnostik for denne sygdom.
Gen-lokalisation vedr. sygdommen choroideremi
er undersøgt i samarbejde med Statens Øjenklinik.
Karakterisering af chloridkanalen i det reabsorptive
afsnit af svedkirtlens udførselsgang er udført
med forskellige stimulatorer og blokerende farmaca
hos såvel normale som patienter med cystisk
fibrose m.h.p. at definere sygdommens primære biokemiske
defekt.
15.5 Afsnittet for cystisk fibrose og kroniske lungesygdomme
arbejder fortsat med klinisk mikrobiologisk afdeling
på forbedret behandling af de kroniske lungeinfektioner,
specielt med pseudomonas aeruginosa, og
en lang række nye antibiotika er blevet afprøvet i prospektive
kliniske forsøg, herunder de nye fluokinoloner:
Ciprofioxacin og ofloxacin. Der foretages prospektive
undersøgelser afvirkninen in vivo og in vitro
af n-acetyl-cystein ved CF og primær ciliedyskinesi. Et
nyt beta-laktam: Aztreonam vil snart blive afprøvet i
prospektiv undersøgelser.
15.5.1 Samtidig gennemføres undersøgelser af betydning
af infektioner med atypiske mykobakterier og af
immunologiske reaktioner overfor aspergillus fumigatus
ved CF.
15.5.2 En forskningsstipendiat er i gang med isolation
af mukoid substans fra P. aeruginosa og senere immunisering
af kaniner med henblik på udvikling af vaccine.
15.5.3 Tidligere undersøgelser over betydningen af
endokrin dysfunktion for langtidsprognosen ved CF
fortsættes.
15.5.4 Nylig er et abnormt proinsulin respons påvist,
og tidligere fund af svært nedsat produktion af pankreatisk
polypeptid fortsættes.
15.5.5 Også ved CF er et arbejde om betydningen af
ændringer i fordelingen af IgG subklasser i gang.
15.5.6 Langtidsprognosen hos center-behandlede og
ikke-center-behandlede CF patienter er nylig vurderet
med anvendelse af avanceret statistisk bearbejdning.
15.6 Allergiklinikken undersøger den diagnostiske
specificitet og sensitivitet af konjunctivalprovokation i
udredning afextrinsic asthma.
15.6.1 Der foretages kliniske afprøvninger af astemizol
i behandling af asthma og af inhalation med glucocorticoider
specielt hos små børn.
15.6.2 I samarbejde med Farmakologisk Institut arbejdes
med betydningen af ikke-allergene substanser
(lektiner)'s betydning ved forskellige atopiske lidelser.
15.6.3 Der etableres i øvrigt normalværdier for serum
immunglobulin E hos børn og unge, samt samles normalværdier
for lungefunktionen.
15.7 Børnekardiologisk arbejdes der med bestemmelse
af intrakardiale venstre/højre shunter, samt med
korrelation mellem isotopundersøgelse, ekkokardiografi
og hjertekateterisation (i samarbejde med Cardiologisk
lab. og Nuklearmed. afd.).
15.7.1 Et andet nyt felt er fosterekkokardiografi der
benyttes i den prænatale diagnostik af medfødte hjertesygdomme
hos risikofostre og ved fosterarytmier.
15.7.2 Endelig undersøges kombination af 2 dim. ekkokardiografi
og Dopplerekkokardiografi ved diagnostik
af hjertesygdomme hos børn.
16. Øre-næse-hahajdeling F
16.1 O toneuro logisk afdeling
Undersøgelse af ligevægtssansen (vestibularis-undersøgelse)
udgør hovedhjørnestenen i den otoneurologiske
undersøgelse. Der foretages både difTerential-kalorisk
prøve ved almindelig visuel betragtning af længden
af den fremkaldte nystagmus og computernystagmografi,
hvor man især er interesseret i måling af den
langsomme fases hastighed, samt frekvensen og amplituden.
De 2 undersøgelser behøver ikke at give samme
resultat og supplerer derved hinanden, især til adskillelse
mellem funktionsnedsættelser af perifer og
central type.
16.1.1 Arbejdsmedicinsk afdeling sender mange patienter
til undersøgelse for toxisk encephalopathi efter
især organiske opløsningsmidler (malersyndrom og
andre syndromer). Andre faggrupper kan også være
ude for denne forgiftning, bl.a. med selvkopierende
papir. Et såkaldt provokationsforsøg giver store oplysninger
om forgiftninger. Det udføres på den måde, at
man først foretager en normal computer-nystagmo502
Universitetets årbog 1986
graf! og dernæst lader personen indånde det stof, som
man mener er årsag til forgiftningen. Efter en vis tid
foretager man igen elektronystagmografi og hvis indåndingen
har fremkaldt signifikante forandringer tager
vi det som et udtryk for, at personen ikke kan tåle
det pågældende stof.
16.1.2 Der foretages stadig undersøgelser med støtte
fra følgeforskningsbevillingen under Danmarks medlemskab
af ESA (European Space Agency). Dette
samarbejde foregår med fysiologer og flyvemedicinere.
Blandt andet har man undersøgt den vestibulære
funktion under vægtløshed. Denne vægtløshed er
fremkaldt under den såkaldte parabolflyvning foretaget
af det danske luftvåben.
16.2 Audiologisk Laboratorium
Igennem de sidste 10 år er der på Audiologisk Laboratorium
udført et stort forskningsprogram inden for
objektive høreundersøgelser ved hjælp af lydudløste,
auditive svarmønstre. De resultater der er opnået,
har vist sig så opmuntrende, at vi i dag er i stand til
at evaluere hørelsen hos børn og nyfødte uden patienternes
medvirken. Det har endvidere vist sig, at metoderne
også kan anvendes til en tidlig diagnostik af
cerebellopontine tumorer, samt affektioner af hjernestammen.
I 1985 har vi fortsat med at optimere og
forfine vor måleteknik ligesom vi i samarbejde med
forskere i U.S.A. har undersøgt muligheden for at
inddrage andre auditive svarmønstre i den kliniske
diagnostik med henblik på en sikrere bestemmelse af
hørelsen hos nyfødte i den lavfrekvente del af taleområdet.
16.3 Otopatologisk Laboratorium
Som det eneste sted i Nordeuropa foregår en systematisk
undersøgelse af mellemøre og indre øre i tindingeben,
hvorved det gennem histologisk undersøgelse er
muligt at korrelere vævsforandringer med sygdomsforløb
og behandling. Der foretages fortsatte elektronmikroskopiske
og immunohistokemiske undersøgelser
af væv fra patienter med otosclerose og osteogenesis
imperfecta. Endvidere fortsættes undersøgelser over
knogleresorptionen ved cholesteatom.
16.3.1 Wegener's granulomatose
I 1983 påbegyndtes et landsdækkende prospektivt studie
af mulige sygdomsmekanismer. Dette studie har
nu givet opsigtsvækkende resultater, hvoraf det vigtigste
er påvisningen af et antistof rettet mod stoffer uden
for kernen i den type hvide blodlegemer, der kaldes
neutrophile granulocytter. Betydningen af dette antistof,
benævnt ANCA (anti-neutrophil-cytoplasmaantistof),
for diagnose, behandling og sygdommens
opståen og forløb undersøges nu intenst. Fra 1. jan.
1986 er undersøgelse af ANCA indført som rutineundersøgelse
på Statens Seruminstitut.
16.3.2 Allergisk og vasomotorisk rhinit
En lang række undersøgelser af de mekanismer, som
udspilles i den allergiske slimhinde har været udført og
har dannet grundlaget for den engelsksprogede lærebog;
»Nasal Allergy« (Blackwell 1979), samt for internationale
Workshops om emnet.
16.3.2.1 De nævnte undersøgelser har i de senere år
været fokuseret på mastceller i næseslimhinde, samt
på slimhindens uspecifikke reaktivitet. Disse studier af
tilgrundliggende mekanismer har været udført samtidig
med udvikling og undersøgelser af nye medikamenter;
af særlig betydning for patientbehandlingen
har været fremkomsten af en lokalvirkende kortisonnæsespray,
nyudvikling af en spray til behandling af
vandig hypersekretion og senest indførelse af ikke-sedative
antihistaminer. Vi har forsøgt at drage paralleller
til tilsvarende forskning i de nedre luftveje, og laboratoriet
har stået bag en større monografi om emnet;
»Neurogenic and Cellular Mechanisms in Nose and
Bronchi« (Eur J Respir Dis 1983; 64 (suppl 127); 1-
556).
16.3.3 Nasal applikation af medikamenter
Der er tiltagende interesse for intranasal applikation
af medikamenter med henblik på hurtig absorption til
kredsløbet. Vi har fundet at et bronkie-dilaterende
middel absorberes hurtigt fra næseslimhinden, hvilket
kan anvendes af vagtlæge hos akut dårlige, »veneløse
« astma patienter.
16.3.4 Forkølelse - rhinovirusinfektion
I erkendelse af forkølelsessygdommenes store samfundsmæssige
betydning har laboratoriet i de sidste 5
år forsket inden for dette område og bl.a. udført de første
elektronmikroskopiske undersøgelser af luftvejsslimhinden
under en forkølelse. Histologiske og bakteriologiske
undersøgelser har desuden sandsynliggjort,
at neutrofilien ved en ukompliceret forkølelse er en direkte
konsekvens af virus-infektionen og skyldes altså
ikke bakterier. Fortsatte undersøgelser udføres i samarbejde
med det verdenskendte rhinovirus center i
Charlottesville, University of Viginia, USA. Det er
her for første gang vist, hvordan rhinovirus spredes i
næsen og inficerer epithelcellerne, dels gennem inoculeringsforsøg,
dels ved immunohistokemiske metoder
og dels ved in vitro vævskulturdyrkning.
16.3.5 Cilieforskning
I 1976 blev det på Otopatologisk Laboratorium/Gynækologisk
afdeling, Rigshospitalet påvist, at visse
kroniske luftvejsinfektioner skyldes en defekt i ciliernes
(»fimrehårenes«) struktur og funktion. Siden
da er en intens forskning inden for dette område startet
mange steder i verden, ikke mindst på børneafdelingen,
Rigshospitalet, som vi sammen med har arrangeret
det 1. Internationale Symposium of »KartageDet
lægevidenskabelige Fakultet 503
ner's syndrome and abnormal cilia« (Eur J Respir Dis
1983; (suppl 127: 1-127)).
16.3.6 Biokemisk og biofysisk karakteristik af luftvejssekreter
Ciliefunktionen afhænger af sekretets fysiske og kemiske
egenskaber, og laboratoriet har derfor anskaffet
apparater til måling af sekreternes viskoelastiske
egenskaber. Der foreligger en række resultater, som
beskriver forskellige typer af sekreter.
16.3.7 Nasopharynx carcinomer og spytkirtel carcinomer
Afdelingen deltager i samarbejde med Tumorbiologisk
Institut, Karolinska Institutet i undersøgelse af
forekomsten af Epstein-Barr virus hos danske og grønlandske
patienter med nasopharynx eller spytkirtel
carcinom.
16.3.7.1 I samarbejde med Antropologisk afdeling.
Retsmedicinsk Institut, København undersøges forekomsten
af genetiske markører hos grønlandske patienter
med spytkirtel- eller nasopharynx carcinom. Igangværende
studier sigter på undersøgelser af Epstein-
Barr virus' betydning som oncogent agens i forbindelse
med nasopharynx carcinom udviklingen, og om
den konstante forekomst af virus i disse carcinomer
kan udnyttes i behandlingen af nasopharynx carcinom
patienter.
16.3.8 Cavum oris og larynx carcinomer
På celler fra maligne tumorer i cavum oris og larynx
foretages påvisning af oncofoetale antigener, og patienternes
antistoftitre mod oncofoetale antigener bestemmes
før og efter behandlings afslutning. På de
samme celler foretages undersøgelse af, om humant
papilloma virus DNA kan påvises. Herudover gøres
forsøg med etablering af primær celle kulturer for
chromosomstudier. Undersøgelserne foretages i samarbejde
med professor dr.med. Lennart Olsson, afsnit
for Cancerologi, Anatomisk Institut, Panum Instituttet
og professor dr.med. Harald zur Hausen, Deutsches
Krebsforschungszentrum, Heidelberg.
16.4 Foniatrisk Laboratorium
Ved Foniatrisk Laboratorium foretages kliniske og videnskabelige
undersøgelser af patienter med stemme-,
tale- og sprogforstyrrelser, specielt energifordelingen i
talespektret hos normale og hos patienter med forskelligartede
stemmelidelser.
17. Øjenafdeling E
17.1 Øjenafdelingens forskning har i det forløbne år
især været centreret omkring nethindesygdom ved
sukkersyge. De foregående års studier over lækagefænomener
fra blodkarrene i nethinde og årehinde til
glaslegeme er således blevet fortsat. En prognostisk
undersøgelsesmetode for nethindesygdom ved sukkersyge
er søgt udviklet ved anvendelse af adaptationsmålinger
efter udblænding af nethinden. Afdelingen
har også været impliceret i forskning omkring kontinuerlig
insulintilførsel.
17.2 Afdelingen har desuden påbegyndt et omfattende
forskningsprojekt omkring de såkaldte forkalkningspletter
i øjets nethinde, en sygdom som herhjemme
medfører blindhed hos mere end 700 ældre hvert
år, og som hidtil er blevet betragtet som værende uden
behandling. Undersøgelserne omfatter kliniske, epidemiologiske
og behandlingsmæssige aspekter.
17.3 Øjenafdelingens øvrige forskningsaktiviteter har
iøvrigt omfattet ret forskellige problemkredse som
grøn stær, arbejdsoftalmologi, neurooftalmologi, børneoftalmologi,
det tørre øje m.m.
18. Afdelingen for Dermatologi og Venerologi
Progressiv systemisk sklerodermi, klinik, epidemiologi,
biokemi, ultrastruktur, prognose, kvantitative undersøgelsesmetoder,
behandling med hæmmere af
kollagen-biosyntese.
Lokaliseret sklerodermi.
Raynaud's syndrom.
Prænatal diagnostik.
Den centrale tykkelse af cornea ved sklerodermi.
Ultralyd A- og B-scanning i klinisk og eksperimentel
dermatologi.
Gastrointestinale forstyrrelser ved generaliseret sklerodermi.
Elektronmikroskopiske undersøgelser af kollagennedbrydning
in vivo.
Ultrastrukturen af human treponema pallidum.
Hudsygdommes biokemi.
Steroid sulfatase mangelsygdom.
Immunologiske studier af dermatofytter og dermatofytose.
Studier af HLA-ABC og DR antigener ved atopisk
dermatitis. Monitorering af genotoksisk eksposition
af mennesker med søsterkromatid udvekslingstesten.
Argon laserbehandling af hudsygdomme.
Endokrine hudsygdomme.
Kollagen typning.
AIDS, erhvervet immunfejl-sygdom.
Flowcytometrisk DNA analyse i normalt, præmalignt
epidermalt væv hos mennesker.
Immunfluorescensteknikken ved hud- og bindevævssygdomme.
Sårheling.
19. Klinisk-kemisk afdeling
19.1 Afdelingens universitetsrelaterede forskning
vedrører som i de foregående år hovedsagelig hormo17
Årbog 1986
504 Universitetets årbog 1986
nåle peptider (hormoner, neuropeptider, vækstfaktorer
m.v.). På dette område arbejder afdelingens peptidgrupper
vertikalt. Dvs., der forskes i få peptidsystemer,
hvis biologi og klinik til gengæld udforskes så
dybtgående som muligt med vægt på generelle træk.
De valgte peptidsystemer anvendes således som model
for biologisk aktive peptider. Ved at koncentrere
forskningen om fa i stedet for mange peptider, mener
vi at kunne fa mere værdifulde resultater. De væsentligste
resultater publiceret er opklaring af cDNA og
genstruktur for gastrin og pankreatisk polypeptid
(PP); udvikling af en teknik til undersøgelse af det antrale
gastrins biosyntese, samt peptidkemisk og immunkemisk
karakterisering af vigtige intermediære
slutprodukter i den posttranslatoriske fase af biosyntesen
for cholecystokinin (CCK), gastrin og PP Til denne
peptidkarakterisering har vi udviklet og modificeret
nye analyser.
19.2 I samarbejde med danske og udenlandske grupper
har vi undersøgt den cellulære lokalisering og molekylære
struktur af neuronalt CCK, hypofysært CCK
og gastrin, PP og det beslægtede NPY. Vore analysemetoder
for gastrin/CCK- og PP-peptider har bidraget
til en lang række fysiologiske, farmakologiske og
kliniske studier af peptider i plasma m.v. Peptidernes
membranreceptorer har været en anden af peptidgruppens
forskningslinier. Især insulin, VIP og NPY
receptoren er blevet studeret, men andre peptiders receptorer
vil blive karakteriseret i de kommende år.
20. A næsthesiea[delingen
I 1986 er der publiceret 26 arbejder fra afdelingen.
Desuden er den omfattende undersøgelse af halothans
eventuelle mutagene virkning på søsterkromatiderne
hos leukocytter, som har varet nogle år, partielt afsluttet
med indlevering af et arbejde til bedømmelse og eventuelt
forsvar for den medicinske doktorgrad. Der er
dog i 1986 fremkommet yderligere fire arbejder i denne
undersøgelsesserie.
20.1 Den anden igangværende undersøgelsesrække
om det hypovolæmiske shock, som udføres i samarbejde
med Fysiologisk Institut C, har i årets løb yderligere
publiceret fire arbejder.
20.2 Tidligere omtalte undersøgelsesserier over plexus
brachialis blokade og pumpekvalitetens betydning
for hjernegennemblødning og stofskiftet har yderligere
faet tillagt to arbejder hver.
20.3 I en lang række enkelt arbejder har forskellige
emner været behandlet: Alkohol som sedativum, eksperimentel
levertransplantation, betydningen af azetozolamide,
tekniske beskrivelser, halothan hepatitis,
historiske emner m.m.
21. Radiologisk a[deling X
21.1 CT-scanning
Hypofysediagnostik, cerebrale komplikationer ved
AIDS. Spinal CT, MR og myelografi ved lumbale
prolapser og medullære tværsnitslæsioner, cerebral atrofi
hos malere og murere, cerebral atrofi og skriftsanalyse,
cerebral blood-flow med kold Xenon. Lungeforandringer
ved AIDS og hos andre immundefekte
patienter, stadieinddeling af småcellet anaplastisk
lungecarcinom, samt farmakokinetiske undersøgelser
af røntgenkontraststoffer.
21.2 Ultralyd
Korrelation mellem ultralyd og CT af abdomen hos
patienter med småcellet anaplastisk lungetumor.
Korrelation mellem ultralyd og CT hos patienter med
C.ovarii efter 1 års behandling. Monitorering af carcinoidtumores
levermetastaser under Interferonbehandling.
Ultralyd- og CT-vejledt mediastinum-, pleura-
og lungebiopsi hos patienter med ukendte tumorer.
Ultralydundersøgelse af muligt testisrecidiv hos
børn med lumfoblastær leukæmi. Korrelation mellem
ultralyd og CT ved nyopdagede abdominale børnetumorer.
21.3 Angiograjiske undersøgelser
Korrelation mellem aorto-cervicografi og Dopplerundersøgelse.
21.4 Interventionel radiologi
Embolisering af carotis externa og intraarteriel cerebrovasculær
thrombolyse, transhepatisk biliær drainage
ved galdevejsobstruktion, samt ballondilatation
afoesophagus.
22. Patologisk afdeling
22.1 Patologisk anatomi
Som serviceafdeling for RH's kliniske afdelinger er en
stor del af forskningsaktiviteten klinisk relateret og ofte
i samarbejde med RH's læger og universitetsinstitutterne.
Af forskningsprojekter kan nævnes:
22.1.1 Mammapatologi
Undersøgelser over fibronectin og laminin ved mammatumorer.
Det medullære og det kolloide mammakarcinom.
22.1.2 Nyre patologi
Projekter i forbindelse med nyretransplanterede patienter,
samt vedr. immunperoxidasefarvning af nyrevæv.
22.1.3 Respirationsvejs patologi
Projekt vedr. subklassifikation af lungetumorer, samt
Det lægevidenskabelige Fakultet 505
undersøgelser af diffuse lungelidelser. Et projekt vedr.
Wegener's granulomatose fortsætter.
22.1.4 Endokrin patologi
Undersøgelser af hypofyseadenomer (elektronmikroskopiske
og immunhistokemiske undersøgelser).
22.1.5 Hudpatologi
Projekter vedr. kutane, maligne melanomer.
22.1.6 Gynækopatologi
Undersøgelser over vulvacancerens klinik og patologi
fortsættes. Corpuscancer studeres med immunhistokemiske
metoder. Studier af cervixcancer.
22.1.7 Testis patologi
Udviklingsanomalier, præmaligne og maligne tilstande.
22.1.8 Knogle- og bløddelstumorer
Undersøgelser over Ewing's sarkom, samt af idiopatisk
retroperitoneal fibrose.
22.1.9 Gastroenteropatologi samt hepatopatologi
Eksperimentel CCL^cirrose hos rotter. Skip lesions
ved colitis ulcerosa. Undersøgelser afventrikelbiopsier
ved Zollinger-Ellison's syndrom. Endokrin hyperplasi
i duodenale adenomer ved colonpolypose.
22.1.10 AIDS
Undersøgelser af de pato-anatomiske forandringer
hos patienter med AIDS.
22.1.11 Hæmatopatologi
Studier af primær og sekundær leukæmi. Lymfomklassifikation,
specielt immunologiske undersøgelser.
22.1.12 Børnepatologi
Medfødte misdannelser; kombineret ultralydsarteriografiske-
og dissektionsundersøgelser.
23. Klinisk immunologisk afdeling
23.1 Blodbank og blodtypeserologisk afdeling
23.1.1 Populationsundersøgelser af komplementsystemets
funktion ved immunologiske lidelser og cardio-
vaskulære sygdomme, herunder korrelation til C3
polymorfi og blodtypemarkører.
23.1.2 Forekomsten af hypertension i bloddonorpopulationen
og bedømmelse af risiko for cardio-vaskulære
tilfælde i relation til blodtapning.
23.1.3 Forekomsten af hepatitismarkører og HlV-antistoffer
i bloddonorpopulationen og disses betydning
for smitterisiko ved blodtransfusion.
23.1.4 Celleseparatorens anvendelighed ved cyto- og
plasmaferese i blodbankregie.
24. Vævstypelaboratoriet
Vævstypelaboratoriets aktuelle forskningsprojekter er
primært centreret om HLA vævstypesystemet og
menneskets immunapparat.
24.1 HLA vævstypesystemets opbygning og genetik
undersøges med serologiske og cellulære undersøgelser,
samt med molekylærbiologisk teknik, idet der
bl.a. fokuseres på restriktionsenzym fragment længde
polymorfi (RFLP). Desuden undersøges dets kliniske
betydning for transplantation af nyre og knoglemarv,
samt sammenhænge mellem disposition til en række
sygdomme af forskellige vævstyper, bl.a. gennem det
»Internationale Register for HLA og Sygdom«, der
er oprettet ved laboratoriet.
24.2 Menneskets immunsystem udforskes gennem
cellemarkør- og funktionsundersøgelser af forskellige
immundefekttilstande, specielt ved AIDS og præ-AIDS,
hos knoglemarvstransplanterede patienter i restitutionsfasen
og ved mononukleose.
24.3 Endvidere undersøges immunologiske metoders
betydning for diagnostik og klassifikation af akutte
leukæmier.
25. Klinisk farmakologisk afdeling
25.1 Afdelingen har videnskabeligt engageret sig i en
række forskellige områder. Projekterne om udviklingen
af et nyt præparat (PentasaR) til behandling af inflammatorisk
tarmsygdom er fortsat med kinetiske og
kliniske studier. Således er steady state kinetik undersøgt
i flere alders klasser og der er foretaget en sammenligning
af 5-ASA's skæbne mellem Pentasa og salazopyrin
hos ileo-rectal anastomoserede patienter.
Undersøgelserne er bl.a. af betydning for den relative
doseringspolitik.
25.2 En større klinisk kontrolleret multicenterundersøgelse
ved Crohn's sygdom blev færdiggjort. Den viste
ingen forskel i forhold til placebobehandling formentlig
på grund af for lav dosering.
25.3 Endelig er undersøgelser over 5-ASA's forhold
under graviditet, fødsel og amning kortlagt, samt en
undersøgelse over 5-ASA absorption under diaré-tilstande
sluttet.
25.4 En række andre projekter er enten færdiggjorte
eller i gang. Således vedrørende glukokortikoid koncentrationer
og lymfocyt funktioner hos nyretransplanterede
og om den humane farmakokinetik af anti-
17'
506 Universitetets årbog 1986
malariamidlet proguanil. I de fleste projekter samarbejder
afdelingen med kliniske afdelinger og Klinisk
kemisk afdeling.
25.5 Derudover har afdelingen, som oversigter, publiceret
arbejder om etniske forskelle i lægemiddelmetabolisering,
om lægemiddelepidemiologiske problemer
og om lægemiddelforbrug og registreringspolitik.
2. Klinisk sektion IV
2.1 Københavns Kommunes Hospital i Hvidovre
1. Kardiologisk afsnit
Foruden flere mindre videnskabelige undersøgelser
over forskellige kardiologiske emner koncentrerer afsnittet
sig om følgende større interesseområder:
1.1 I samarbejde med afdelingen for magnetisk resonans
er der udført en række undersøgelser over højre
og venstre ventrikels funktion under normale og patologiske
forhold. Dette har allerede ført til flere foredrag
og artikler. Dette arbejde fortsætter og udvides med
undersøgelser over hjertefunktionen ved arytmier og
ved hypertensio arterialis.
1.2 Afsnittet fortsætter de igangværende undersøgelser
over magnesium-ionens forhold ved forskellige
hjertelidelser. Også her foreligger der allerede flere foredrag
og artikler af basal og klinisk betydning.
1.3 Endvidere foretages løbende studier og undersøgelser
over thrombolyse ved akut myokardieinfarkt.
1.4 Desuden udføres klinisk fysiologiske og elektrofysiologiske
undersøgelser over nyere medicaminas effekt
ved hjerteinsufllcens og hjertearytmier.
1.5 Endelig foretages 2 større undersøgelser med nye
medikamenter til behandling af hypertensio arterialis.
2. Hepatologisk afsnit
Afdelingens forskning koncentrerer sig om de større
leversygdomme og udføres af de 7 læger og 2 fondslønnede
stipendiater, samt 1 fondslønnet laborant, som er
knyttet til afdelingen.
2.1 Vi beskæftiger os bl.a. med epidemiologisk alkoholforskning,
fibroseforskning, hepatitisserologi
(HBV-DNA), computerdiagnostik og endotoksiner.
2.2 Desuden afprøves nye behandlingsmetoder bl.a.
ved portal hypertension (sclerosering & propranolol),
ascites (peritonæo-venøs shunt), primær biliær cirrose
(cyclosporin A), kronisk hepatitis B (interferon &
prednisolong) og alkoholisk leverskade (malotinat).
3. A fdelingen for endokrinologi og metabolisme
Afdelingens forskningsaktiviteter ligger indenfor klinisk
endokrinologi og metabolisme med hovedvægten
på to områder: Energiomsætning (Flemming Quaade).
Mineralomsætning (Ib Transbøl).
3.1 Energiomsætning
Aktiviteterne omfatter kontrolleret klinisk afprøvning
af forskellige regimer til behandling af moderat og
svær adipositas (fedme). (Teis Andersen, Arne Astrup,
Leif Breum, Steve Cannon, Flemming Quaade,
Philip Skafte-Holm, Søren Toubro).
3.1.1 Desuden udføres i samarbejde med Klinisk fysiologisk/
nuklearmedicinsk afdeling (Knud Heine
Stokholm) fysiologiske undersøgelser af det humane
energistofskifte og tilsvarende patofysiologiske undersøgelser
ved adipositas, magerhed og diabetes mellitus.
3.1.2 Der arbejdes især med kulhydrat-induceret eller
medikamentelt udløst termogenese. Endvidere pågår
kliniske og eksperimentelle undersøgelser af fedme
som medikamentel bivirkning.
3.1.3 Afdelingen bestræber sig for på alle niveauer at
oplyse om adipositas og adipositasbehandling.
3.2 Mineralomsætning
Indenfor dette område er afdelingens indsats integreret
i Mineralmetabolisk Forskningsgruppe, KKHH, i
al væsentlighed omfattende nuværende og tidligere
medarbejdere ved afdelingen: Marianne Brahm, Anne
Frølich, Stig Nistrup Holmegaard, Lars Hyldstrup,
Grethe Finn Jensen, Bent Kristensen, Jes Bruun
Lauritzen, Peter McNair, Henrik Sandvad Rasmussen,
Henrik Ancher Sørensen, Ib Transbøl. Samarbejdet
omfatter blodbank, endokrinologi, gastroenterologi,
klinisk kemi, klinisk fysiologi og nuklearmedicin,
ortopædkirurgi, samt to ekstramurale afdelinger:
Klinisk kemisk afdeling, KAS Herlev og Onkologisk
afdeling la, Finseninstituttet/Rigshospitalet.
Gruppens aktuelle forskningsprojekter omfatter:
- Non-invasive metoder til vurdering af mineralomsætningen
ved metaboliske knoglesygdomme (osteoporose,
osteomalaci, primær hyperparatyreoidisme,
Paget's sygdom, C. mammae).
- Osteoporose-epidemiologi, herunder risikofaktorer.
- Hyperkalcæmi-epidemiologi og -diflerentialdiagnostik.
Det lægevidenskabelige Fakultet 507
— Calcium-clamp teknik i studiet af de calciumregulerende
hormoners sekretionsforhold.
— Vurdering af østrogenreceptorers tilstedeværelse i
gi. thyreoideas calcitoninsecernerende C-celler.
— I.v. og oral magnesiumbehandlings letalitetspræventive
effekt under og efter akut myokardieinfarkt.
— Antiøstrogenet Tamoxifens mineralmetaboliske
virkninger.
4. Medicinsk hæmatologisk afdeling
4.1 Afdelingens forskning er centreret om henholdsvis
patientrelateret basalforskning og regulær klinisk
forskning.
Den patientrelaterede basalforskning omfatter følgende
områder:
4.1.1 In-vitro undersøgelser af myelomcellers vækstmønster
på cellulært niveau og cellegiftes indflydelse
herpå.
4.1.2 Magnetiske resonansundersøgelser af knoglemarv
ved leukæmi og andre benigne/maligne hæmatologiske
sygdomme.
Den kliniske forskning omfatter:
4.1.3 Deltagelse i en række prospektive randomiserede
fase-II- og fase-III-undersøgelser vedrørende behandlingen
af akut og kronisk leukæmi, myelomatose
og malignt lymfom.
4.1.4 Undersøgelser af effekten af subkutan infusion
af immunglobulin ved behandling af sekundær hypogammaglobulinæmi
hos patienter med hæmatologiske
sygdomme.
4.1.5 Undersøgelse af fibrinolyseaktivitet og trombocytaggregation
hos patienter med transitorisk cerebral
iskæmi og thrombosis cerebri.
5. Reumatologisk afdeling
Forskningsaktiviteten ved reumatologisk afdeling på
Hvidovre Hospital i 1986 har omfattet følgende områder:
5.1 Bindvævsforskning, omfattende såvel kliniske
som dyreeksperimentelle studier. Formålet har været
at undersøge, om kollagenmetabolitter i serum kan
benyttes som et mål for kollagennydannelsen ved kronisk
inflammation og fibrose og dermed som et direkte
og mere specifikt mål for sygdomsaktiviteten end de
eksisterende parakliniske analysemetoder. Undersøgelserne
er foretaget på patienter med inflammatoriske
reumatiske sygdomme, patienter med kroniske leverlidelser
og hos kirurgiske patienter i sårhelingsfasen.
De dyreeksperimentelle studier har omfattet analyser
på kroniske inflammationsmodeller. De foreliggende
resultater tyder på, at serumkoncentrationen af
visse kollalgenmetabolitter afspejler den fibrogenetiske
aktivitet i bindevævet, og kan give nye prognostiske
og terapeutiske informationer ved kroniske inflammationssygdomme.
5.2 Terapeutiske, kliniske studier omfattende glukokortikoider
og remissionsinducerende farmaka med
henblik på den kort- og langsigtede behandlingseffekt
og relationen mellem kliniske og parakliniske fund ved
forskellige behandlingsregimer.
5.3 Klassifikations- og prognosestudier ved inflammatoriske
reumatiske sygdomme. Analyser af relationen
mellem immunologiske og kliniske fund.
5.4 Prognosestudier hos patienter med glomerulære
nyrelidelser.
5.5 Muskelfysiologiske studier hos patienter med reumatiske
sygdomme. Analyser af effekten af systematisk
muskeltræning på sygdomsaktivitet og sygdomsforløb.
Vurdering af glukokortikoidbehandling på
muskelfunktionen hos patienter med reumatoid artrit.
5.6 Dyreeksperimentelle studier af virkningen af immunisering
på blodkarvæggens bindevæv, den intakte,
såvel som karvæg udsat for eksperimentel beskadigelse.
6. Afdelingen for plastikkirurgi og b rands årsbehandling
Afdelingens forskning i 1986/87 falder indenfor forskellige
områder.
De fleste områder er tværfaglige og indebærer et
samarbejde med teoretiske institutter, både fra 1. dels
og 2. dels området og kliniske afdelinger.
6.1 Problemerne i forbindelse med fri transplantation
af hud
6.1.1 Ved store brandskader er hovedproblemerne nu
hud. Der er 3 metoder til at løse dette problem:
a) Den kinesiske (meget store flader allograft med
2.000 huller i, hvori der lægges 2.000 stykker små
autograft, pålægges patienten).
b) Den amerikanske. Patientens keratocytter dyrkes
i laboratoriet, bliver fladeformede og pålægges
efter excision.
c) Den danske. Patientens keratocytter dyrkes på
patienten, og såret beskyttes med ultraviolet-bestrålet
nekroskin, der derved er befriet for de
Langerhans'ke celler.
d) Der er startet et multicentrisk projekt mellem
Aachen, Beverwijk og København om problemerne.
508 Universitetets årbog 1986
6.1.2 Der forskes i blodgennemstrømningen i normal
hud og forbrændt hud, målt med laser-doppler teknik
— muliggørende bestemmelse af brandsårs dybde.
6.1.3 Bestemmelse af huds levedygtighed for forskellige
metoder, iltoptagelse, kultioxid-produktion etc.,
muliggørende en hurtig (mindre end 1 min. varende)
bestemmelse af, om netop denne hud er levedygtig og
graden af levedygtigheden.
Bestemmelse af overlevelsestiden af allograft sat i
relation til immunologiske egenskaber, specielt antallet
af Langerhans'ke celler.
Bestråling med ultraviolet lys — dyrkning i forskellige
forskningsmedier.
Den således behandlede huds egenskaber: Baktericide?
Cancerogene?
6.2 Inhalations skader/brandsårs skader/ lungeskader
Måling af skaderne ved hjælp af laser-doppler teknikken
under bronkoskopi. Analyse af gasser. Endvidere
måling af lunge-compliance etc.
Undersøgelse af kombineret non-invasiv monitorering
af brandsårspatienter i kritiske faser med transkutan
p02, laser-doppler måling og impedansteknik.
6.3 Klinisk opgørelse
Muliggørende iværksættelse af forebyggende indsats
og forbedring af kliniske resultater. Specielt opgørelse
af senresultater efter brandskader, efterbehandlet efter
to forskellige metoder ved et randomiseret klinisk
forsøg.
6.4 Forskning i den mandlige impotens
Kortlægning af årsager og muligheder for behandling.
6.5 Forskning indenfor historien
Brandsårsbehandlingens historie indtil år 1900.
Bent Sørensen
7. Urologisk afdeling
7.1 DAVECA-projektet. Strålebehandling versus kirurgisk
behandling -I- strålebehandling ved cancer vesicae.
7.2 Dyrkning af blærecancerceller — i samarbejde
med Fibigerlaboratoriet, til påvisning af malignitetspotentiale.
7.3 Prospektiv randomiseret undersøgelse af effekten
af orchiectomi versus kombinationsbehandling LHRH
-analog + antiandrogen ved avanceret cancer prostatae.
7.4 Studier over de tidlige stadier af cancer prostatae
med henblik på eventuel radial behandling.
7.5 Studier over antibiotikaprofylakse ved TUR-P
(miracef-projektet).
7.6 BCG-instillationer ved carcinoma in situ per se i
blæren.
7.7 Telemetrisk urodynamisk registrering af vandladningsforstyrrelser.
7.8 En række mindre projekter til produktkontrol af
visse urologiske standardbehandlinger.
Hans-Georg Iversen
8. Ortopædkirurgisk afdeling
8.1 Tidligere undersøgelser over thromboseprofylakse
ved elektiv hoftekirurgi er fortsat og har bekræftet
de foreløbige resultater, at kombination af kompressionsstrømper,
lav-dosis heparin og dihydroergotamin
signifikant nedsætter risikoen for dyb venethrombose
til ca. 11 % mod 23 % ved brug afkompressionsstrømper
alene.
8.1.1 I samme forsøg er vist, at de indgivne stoffer ikke
øger den postoperative blødning.
8.2 Diagnosen af dyb venethrombose stilles fortsat
ved phlebografl, mens undersøgelser med kontakt termografi
giver både falske positive og negative resultater.
8.3 Bestemmelse af amputationsniveau ved operationskrævende
iskæmi er baseret på det segmentære
distale blodtryk og hudperfusions undersøgelser. Begge
metoder er tidskrævende og smertefulde.
8.4 Ved foreløbige undersøgelser med laser-doppler
teknik findes udtryk for gennemblødningen med denne
ikke-invasive metode, der svarer til de nævnte trykundersøgelser.
9. Kirurgisk gastroenterologisk afdeling
9.1 Studier over det endokrine metaboliske stressrespons
på kirurgi samt den akutte smertes fysiologi og behandling
9.1.1 Undersøgelser, hvis formål er at belyse frisætningsmekanismerne,
og her især de neurogene, for det
endokrine-metaboliske stress-respons på kirurgi, samt
metoder til at hæmme denne stress-reaktion. Det seneste
års forskning har især fokuseret på anvendelsen af
somatosensoriske evoked potentialer til objektiv bedømmelse
af graden af en neurogen blokade, udarbejdelse
af forskellige epidural analgesiregimer med henblik
på optimering af den postoperative smertebehandling,
samt systemisk administration af forskellige
farmaka til modifikation af responset. UndersøgelserDet
lægevidenskabelige Fakultet 509
nes overordnede mål er at belyse om en forbedret
smertebehandling og hæmning afstress-reaktionen vil
medføre reduceret postoperativ komplikationsfrekvens
og hermed afkortet rekonvalescensperiode.
9.1.2 Kliniske og eksperimentelle undersøgelser over
smertemekanismerne ved kronisk pankreatitis, specielt
sammenhængen mellem smerter og tryk i pancreas'
udførselsgang og væv. Kliniske og eksperimentelle
undersøgelser over den tidlige patofysiologi ved akut
pancreatitis.
9.1.3 Fortsatte undersøgelser over histamin og histaminreceptorernes
virkning på hypothalamus og hypofysens
hormonproduktion.
9.1.4 Klinisk kontrollerede undersøgelser over antibiotikabehandling.
10. Øjenafdelingen
10.1 Afdelingens forskning vedrørende glaukom og
cataract fortsætter. En databaseret glaukomjournal er
under udarbejdelse bl.a. med henblik på senere videnskabelige
opgørelser. YAG-laser-terapiens muligheder
vurderes. Resultater af de nyere cataractoperationer
(bagkammerlinse) opgøres, ligesom de allernyeste
vil blive vurderet (fakoemulsifikation).
10.1.1 Amotiooperation med profylaktisk laserbehandling
af det raske øje er netop genstand for en opgørelse.
10.1.2 Elektroretinografi med forskellig teknik er
planlagt hos normale (cutan contra corneal elektrode).
10.1.3 Opgørelsen vedrørende dissemineret sclerose
og øjenforandringer er i publikationsstadiet.
10.1.4 Afdelingens arbejder vedrørende tårernes indhold
af aktive stoffer omkring inflammation fortsættes.
10.1.5 Serumalbuminindholdet tiltager ved inflammation
og med tiltagende alder som tegn på øget exsudation
fra conjunctivalkarrene med tilsvarende nedsættelse
af bakteriedræbende tårebestanddele. Virkning
af lactoferrin og fibronectin overfor bakteriernes
celleadhærence undersøges.
10.1.6 Undersøgelse af tårernes udkrystallisation
(bregnemønster) fortsætter.
10.1.7 Tåre-pH-undersøgelser fortsætter, nu omkring
stæroperation (alkalisering) og expression af
Meibomske kirtler (surgøring).
10.1.8 De Meibomske kirtlers funktion (vitalfarvning,
expressibilitet) undersøges i relation til andre
fedtparametre i den ydre del af øjet.
10.1.9 En undersøgelse af kronisk ultraviolet-lysbeskadigelse
hos stål-svejere er planlagt (corneaskader,
sferoid degeneration).
10.1.10 En opgørelse af fedtmønsteret i plasma ved episcleral
fedtdegeneration er afsluttet.
10.1.11 En undersøgelse affucidin gels virkning som
profylaktikum mod øjenbetændelse hos nyfødte er påbegyndt.
10.2 Oftalmologiske undersøgelser på Grønland fortsættes
(øjenpigmentering, fedtparametre i ydre del af
øjet, hårsækmide hos eskimoer).
10.2.1 Oftalmo-historiske litteraturstudier fortsætter
(H. C. Andersen, F. C. Sibbern).
Gæster m.v.:
Afdelingen har haft korte studiebesøg fra USA, Italien
og Japan. Afdelingen har deltaget aktivt i optikerundervisning
på flere planer i videreuddannelseskurser
for vordende øjenlæger og i et farmaceutkursus (PUF)
i Hillerød.
Redaktionsvirksomhed m.v.:
M. S. Norn er chefredaktør for Acta Ophthalmologica,
redaktør for Oftalmolog, forfatter Lægemiddelkatalogets
øjenafsnit. Medredaktør og medforfatter af
Oftalmologisk Håndbog for Optikere. Øjenkonsulent
Grønland (Thule, 2 uger i april). Formand samarbejdsudvalget
mellem øjenlæger og optikere. Medlem
bestyrelsen Grønlandsmedicinsk Selskab. Inviteret
chairman og foredragsholder ved IV International
Symposium on the lacrimal system Milano/Pavia april
og inviteret foredragsholder ved Nordisk kontaktlinsekongres
september.
11. Øreafdelingen
11.1 Undersøgelse af forløb og prognose for perifere
facialispareser af forskellig ætiologi.
11.2 Prospektiv undersøgelse af ptt. med orbita bundfrakturer.
11.3 Orbitale og intrakranielle komplikationer til sinuitis
frontalis et ethmoidalis.
11.4 Undersøgelse af nyfødte børn med skæv næse
med henblik på spontanforløb og indikation for behandling.
510 Universitetets årbog 1986
11.5 Histologiske undersøgelser af slimhinden i de øvre
luftveje, specielt mhp. fordelingen af mængder af
glandler.
11.6 Kultur af epitheliale celler fra hud og cholesteatom.
12. Børneafdelingen
12.1 Normal pubertetsudvikling
I en longitudinel undersøgelse af en gruppe normale
drenge, som er fulgt fra pubertetens begyndelse til
voksenalderen, udforskes spermarchen (tidspunkt for
frigørelse af de første sædceller) og sammenhængen
mellem spermarchen og andre udviklingstegn. I en
tværsnitsundersøgelse af danske skolebørn undersøges
spermachealderen. Undersøgelsen foretages i
samarbejde med forskere fra Edinburgh Universitet
og Statistisk Forskningsenhed, Panum Instituttet.
12.2 Abnorm, tidlig pubertetsudvikling
Effekten af behandlingen af pubertas præcox med cyproteronacetat
og LHRH-analog undersøges i en gruppe
på ca. 20 børn i alderen 1-8 år. I undersøgelsen lægges
ikke blot vægt på behandlinens effekt på pubertetsudviklingen,
men også på sluthøjden.
12.3 Cancerforstadier i testis
Sammehængen mellem carcinoma in situ (cancerforstadier
i testiklen) og senere udvikling af testiskræft
undersøges hos patienter med kryptorkisme (mangelfuld
nedstigning af testiklen) og ufrugtbarhed.
12.4 Væksthormon
Effekten af biosyntetisk væksthormon undersøges hos
voksne med væksthormonmangel. Denne undersøgelse
indgår i en efterundersøgelse af samtlige danske patienter,
som er behandlet med væksthormon i Danmark
i perioden 1971-86.
12.4.1 Effekten af biosyntetisk væksthormon hos børn
med konstitutionelt betinget væksthormonmangel undersøges
i en dobbeltblind, kontrolleret, klinisk undersøgelse.
Niels E. Skakkebak
13. Neuromedicinsk afdeling
13.1 Det autonome nervesystem
13.1.1 De samlede hæmodynamiske forhold hos dysautonome
patienter, gennemblødning i hjerne-, muskel-
og hudvæv, samt fokaldiagnostiske tests m.h.p.
differentiering mellem præ- og postganglionær affektion,
samt hormonale undersøgelser liggende og under
ortostase er udført eller er under udførelse.
13.1.2 Patienter med cryptogen myelopati er undersøgt
med traditionel myelografi og CT-scanning af
spinalkanalen og kærnemagnetisk resonansundersøgelse.
13.1.3 Undersøgelser af AIDS-patienter m.h.t. neurologiske
komplikationer pågår.
13.1.4 Torticollis-patienter undersøges her samt på
Rigshospitalet i et fællesprojekt.
13.1.5 Patienter med organisk opløsningsmiddel-skader
undersøges løbende, og apoplexipatienter gennemgås
systematisk m.h.p. afdækning af ætiologi til
thromboemboliske komplikationer.
13.2 På epilepsiforskningens område er udført en farmakokinetisk
undersøgelse med tegratol versus trimonil
retard og tegretol retard. Oxcarbazepin sammenlignes
med carbamazepin i den skandinaviske multicenter
undersøgelse med dobbeltblind parallelt design.
Et nyt antipepilepticum, en benzodiazepin-agonist
(IPOCE) undersøges overfor fotosensitiv epilepsi.
En større undersøgelse af epilepsi og graviditet pågår.
13.2.1 Epilepsipatienter undersøges med Spect-scanner,
samt CT-scanning og EEG og hos udvalgte patienter
med MR-scanning m.h.p. sammenligning af
værdien af disse undersøgelsesmetoder.
13.2.2 I et blandet neurologisk/psykologisk projekt
undersøges patienter, der starter med antiepileptisk
behandling i monoterapi, eller far en sådan behandling
seponeret. Formålet er at afsløre eventuelle forskelle
i virkningen af de forskellige anti-epileptika på
forskellige psykiske og neurologiske parametre.
13.2.3 Udvælgelsen af epilepsipatienter til evt. neurokirurgisk
behandling foregår ved undersøgelse med
CT-scanning, flow-undersøgelse, MR-scanning og
evt. magnetencephalografi, det sidste i samarbejde
med Danmarks tekniske Højskole.
13.3 For valproat og Vibagatrin er gennemført en
række cellekulturstudier m.h.p. disse stoffers evt. indflydelse
på GABA-systemet.
13.4 Behandlingen afParkinson patienter med lavdosis
pariodel og dopa på langtidsbasis fortsætter. Det
samme gælder behandlingsforøsget med tetrahydrobiopterin
og med nøle-madopar.
13.5 I dyskinesiklinikken udføres et dobbelt-blind
forsøg med intravenøs indgift afakineton eller rivotril
til en række dystonipatienter.
13.6 På Neurologisk Laboratorium er et forsøg med
MPTP til mus afsluttet og et nyt påbegyndt m.h.p.
Det lægevidenskabelige Fakultet 511
celleudfald i substantia nigra og uridinoptagelse efter
lang overlevelse.
13.7 I samarbejde med Toxikologisk Institut på Levnedsmiddelinstituttet
er undersøgt en gruppe rotter,
som har faet toluen pr. os, cortexvolumen og totalcelletal
i cortex bestemmes.
13.8 Bestemmelsen af celletal i en række kærner i schizofrenihjerner
er praktisk taget afsluttet.
13.9 Et forsøg med indgift af clozapin, amphetamin
og haloperidol i mus og disse stoffers indvirkning på
uridinoptagelsen fortsætter.
14. Neurokirugisk afdeling
14.1 Afdelingen har i 1986 sammen med Røntgenafdelingen
foretaget en sammenlignende undersøgelse
mellem kontrastmyelografi og lumbal CT-scanning til
diagnosticering af lumbale diskusprolapser. De samme
afdelinger har i samarbejde med Neurofysiologisk
afdeling undersøgt bivirkninger af 2 forskellige kontraststoffer
til cervikal myelografi.
14.2 Med MR-afdelingen foretages en undersøgelse
af MR-scannerens evne til at artsbestemme forskellige
hjernesvulster.
14.3 I samarbejde med Rigshospitalets Neuromedicinske
afdeling foretages en undersøgelse af glucocorticoide
receptorer i maligne gliomer og sammen med
Neurokirurgisk afdeling i KAS Glostrup foretages en
undersøgelse af visitationen af alvorlige kranietraumer
14.4 Sammen med anæstesiafdelingen undersøges
virkningen afisofluran-induceret hypotension ved aneurysmeoperationer.
14.5 Med de andre neurokirurgiske afdelinger i Storkøbenhavn
deltager afdelingen i en multicenter undersøgelse
af det postoperative forløb af medullære
tværsnitssyndromer.
14.6 Endvidere foretager afdelingen en sammenlignende
undersøgelse af den kliniske og den arteriografiske
hjernedødsdiagnose.
14.7 Endelig har afdelingen påbegyndt en undersøgelse
af lugtesansforstyrrelser efter frontal kraniotomi,
15. Klinisk kemisk afdeling
Forskning omfatter udviklingsarbejde, patientrelateret
forskning og basal forskning med klinisk sigte.
15.1 Udvikling, evaluering og forbedring af analysemetoder
og apparatur
Analyse af katekolaminer ved HPLC + fluormetri er
videreudviklet analyse af Mononucleose-virus-antistof
og Cryoglobulin er opsat. En lon-selektiv-analysator
for analyse af Natrium-ion, Kalium-ion og Calcium-
ion er gennemprøvet med henblik på akut analyse
på mikroblodprøver.
15.2 Patientrelateret forskning
Undersøgelser over »tissue«-type plasminogenaktivator
(t-PA) og dennes specifikke inhibitor, samt antitrombin
III ved arteriel og venøs trombose. Udredning
af nedsat fibrinolysekapacitet hos gravide. Forsøg
på forbedret hæmostase hos brandsårspatienter
under hudtransplantation ved behandling med fibrinolysehæmmer.
Den mineralmetaboliske forskning
omfatter (1) undersøgelse af endokrinologiske/mineral-
metaboliske ændringer af potentiel betydning for
pathogenese til post-menopausal osteoporose; (2) identificering
af simple undersøgelser med henblik på
prediction af post-menopausal osteoporoseudvikling
og fraktur; (3) udvikling af endokrinologisk dynamiske
undersøgelsesmetoder til generel belysning af calcium-
og knoglemineralmetabolisme; (4) undersøgelse
af magnesiumhomeostase i forbindelse med udvikling
af iskæmiske hjertesygdomme og hypertension,
herunder effekt af terapeutisk magnesiumsubstitution;
(5) undersøgelse af magnesiumhomeostase i forbindelse
med graviditet, herunder effekt af terapeutisk
magnesiumsubstitution i forbindelse med præeclampsi
og hypertension.
15.3 Basal forskning
Hovedområde er koagulationssystemets og det fibrinolytiske
systems molekylære biologi. Undersøgelser
omfatter (1) karakterisering af urokinase (u-PA), t-PA
og specifikke PA-inhibitorer; (2) strukturfunktionsstudier
af ændringer i fibrins regulerende virkning på
plasminogens aktivering under fibrinets dannelse og
efterfølgende nedbrydning; (3) kinetiske undersøgelser
over reaktionen mellem PA og PA-inhibitorer; (4)
undersøgelser over cellereceptorer for t-PA; (5) struktur-
funktionsstudier af hereditært abnorme antitrombin
III-former.Et andet område er aspartatproteinaser,
hvortil hører fordøjelsesenzymer i mavesækken
(pepsin A og C). Undersøgelser omfatter karakterisering
af non-pepsin-aspartatproteinaser i mavesækken,
samt studier af seminal pepsinogen C og pancreaspepsinogen.
16. Anæstesiologisk afdeling
16.1 Undersøgelse af inhalationsanæstetikas indvirkning
på den cerebrale hæmodynamik
Midt i 1960-erne fremkom der meddelelser om, at halotan
inducerede cerebral vasodilatation med stigning
512 Universitetets årbog 1986
i cerebral blood flow og i intrakranieit tryk til følge.
Dette rejste tvivl om indikationen for brugen af halotan
og øvrige inhalationsanæstetika til neurokirurgiske
indgreb.
De intravenøse anæstetika nedsætter derimod hjernens
blood flow og metabolisme, men kan forårsage
postoperativ respirationsdepression og dermed hindre
en umiddelbar neurologisk vurdering af patienterne.
En hurtig postoperativ neurologisk vurdering er ofte
mulig efter brugen af inhalationsanæstetika.
Ved undersøgelserne er målt cerebral blood flow og
metabolisme under neuroanæstesi med halotan, enfluran
og isofluran hos neurokirurgiske patienter med
intrakranielle processer.
Resultatet af undersøgelserne har vist, at de tre inhalationsanæstetika
er velegnede til neurokirurgiske
indgreb forudsat, at koncentrationen af stofferne ikke
overstiger 1,2 MAC, at anæstesiindledningen foretages
med et barbiturat, og at patienterne moderat hyperventileres
forud for administrationen af inhalationsanæstetika.
Under disse omstændigheder fandtes
et associeret fald i hjernens blood flow og metabolisme,
hvilket må anses for hensigtsmæssigt specielt under
intrakraniel kirurgi.
16.2 Undersøgelse af epidural og spinal analgesis virkning
på somatosensoriske potentialer ved dermatomal
stimulation.
Ved et kirurgisk traume udløses ændringer i organismens
hormonfunktion og energiomsætning. Det har
som hypotese været fremsat, at en hæmning af dette
stressrespons vil kunne nedsætte postoperativ morbiditet.
Stressresponset udløses overvejende ad neurogen
vej, og talrige undersøgelser har godtgjort, at den form
for neurogen blokade, der anvendes i dag med de til
daglig anvendelige lokalanalgetika, ikke formår at
hæmme de nerveimpulser, som løber fra operationsområdet
til centralnervesystemset. De daglig anvendte
kliniske målemetoder har vist sig for grove og upræcise
til brug for nærmere vurdering af den neurale blokade.
En målemetode til objektivisering af denne uhensigtsmæssige
»impulstransport« er derfor af stor
værdi.
Som en sådan målemetode er benyttet registrering
af evoked potentials med forskellige former for lokalbedøvelse
(epidural og spinal) ved stimulation forskellige
steder på kroppen. Det har i hidtil udførte undersøgelser
vist sig, at den form for lokalanalgesi som
praktiseres er insufficient med henblik på total hæmning
af afferent input fra operationssted til centralnervesystem,
og det er derfor planen, at metoden bl.a.
skal benyttes ved udvikling af nye antinociceptive stoffer
og således i fremtiden være med til at optimere den
neurogene blokade.
Projektet er udført i samarbejde mellem anæstesiologisk
og kirurgisk gastroenterologisk afdeling.
17. Røntgenafdelingen
17.1 Det i 1985 påbegyndte samarbejde imellem Radiologisk
afdeling og MR-afdelinen på Hvidovre Hospital
har i det forgangne år resulteret i 2 artikler om
vævs- og billedkarakteristik af hjernetumorer undersøgt
ved hjælp af MR og CT, og disse undersøgelser
pågår også i dette år.
17.2 Det samme er tilfældet omkring sammenligning
af hjerneforandringer ved AIDS. Herudover foregår
fortsat undersøgelser omkring neurologiske udfaldssymptomer
i forbindelse med halsmyelografier med
forskellige kontraststoffer, og CT-scanning af hjernen
i diagnostisk øjemed ved Tolosa-Hunt syndromet,
påbegyndt i år. Der er ligeledes påbegyndt sammenlignende
undersøgelser imellem myelografi, CT og
MR i forbindelse med kryptogen myelopathi, og vurdering
af miltstruktur og størrelse er genstand for en
sammenligning imellem CT og MR. En 10-års efterundersøgelses-
serie på efterkommere af skizofrene
ved hjælp af CT-scanning af cerebrum er ligeledes
påbegyndt.
17.3 Indenfor den mere »traditionelle« radiologi har
afdelingen startet en efterundersøgelse af forløbet af
nyrearterie-dilatation i det Stor-københavnske område,
ligesom en opgørelse over værdien af nyrearterieembolisering
af svulster som eneste behandling er
startet. Ved en patientgruppe med pubertas praecox
pågår der en sammenligning mellem klinisk vurdering
og radiologisk vurdering af knoglekernemodning, og
en screening af lungemanifestationer hos AIDS-padenter
er ligeledes påbegyndt i dette år.
17.4 En samenlignende undersøgelse af patienter
med artritis rheumatoides er begyndt med klinisk vurdering
afled, samt muskelstyrkemålinger kontra radiologisk
vurdering af artrit-aktivitet.
17.5 Endelig er der færdiggjort og publiceret et arbejde
om colon »irritabile«-syndromet og den radiologiske
forekomst af colon divertikler.
18. Patologisk afdeling
Forskningsaktiviteten er centreret om følgende hovedområder:
18.1 Lever
I samarbejde med en række kliniske afdelinger i hovedstadsområdet
udnyttes bioptisk materiale forskningsmæssigt
specielt vedrørende viral- og toksisk hepatitis
med henblik på korrelation mellem ultra- og
lysmikroskopiske fund og serologiske, biokemiske og
kliniske variable samt forløb. I forbindelse med denne
aktivitet skal nævnes undersøgelse vedrørende I - og
Det lægevidenskabelige Fakultet 513
B-lymfocytternes betydning for udvikling af kronisk
hepatitis og/eller cirrose og undersøgelser vedrørende
immunologiske reaktioner ved progression af leverlidelser.
18.1.1 I samarbejde med nationale og internationale
kliniske afdelinger forskes inden for fibrogenesen ved
alkoholiske og non-alkoholiske leverlidelser. Det bioptiske
materiale, der omfatter alle trin i bindevævsudviklingen
undersøges ultrastrukturelt ved transmissionsscanningselektronmikroskopi,
samt lysmikroskopisk.
Endvidere arbejdes med histokemiske undersøgelser,
samt immunperoxydaseundersøgelse med
mono- og polyklonale antistoffer for kollagentyper
samt fibronektin og laminin.
18.1.2 I samarbejde med nationale og internationale
kliniske afdelinger forskes inden for fibrogenesen ved
alkoholiske og non-alkoholiske leverlidelser. Det bioptiske
materiale, der omfatter alle trin i bindevævsudviklingen
undersøges ultrastrukturelt ved transmissionsscanningselektronmikroskopi,
samt lysmikroskopisk.
Endvidere arbejdes med histokemiske undersøgelser,
samt immunperoxydaseundersøgelse med
mono- og polyklonale antistoffer for kollagentyper
samt fibronektin og laminin.
18.1.2 I samarbejde med hepatologisk afdeling,
Hvidovre Hospital, forskes ved ultrastrukturelle undersøgelser
vedrørende de tidligere sinusoideforandringer
i levervæv hos alkoholikere.
18.1.3 Den såkaldte »kapillarization« af sinusoidevæggen
kan korreleres til de ændrede hæmodynamiske
forhold og de ændrede permeabilitetsfund, samt
den nedsatte leverfunktion, der karakteriserer denne
patientgruppe. På grundlag af biopsimateriale og
rumlige konstruktioner arbejdes med nyere patogenetiske
modeller for udvikling af de forskellige cirrosetyper.
18.2 Testis
I samarbejde med DATEGA-gruppen arbejdes med
udvikling af markører med henblik på anvendelse dels
på vævssnit ved subklassifikation af tumorer og dels
serummarkører. Dette forskningsområde har givet
grundlag for en mere detaljeret histogenetisk udredning
af de mest polymorfe testistumorer og har kunnet
henføre de forskellige typer til kendte sekvenser i den
normale embryogenese.
18.3 Hæmatologi
I samarbejde med Hæmatologisk afdeling, forskes indenfor
kromosomanomalier ved myelomatose og de
forskellige leukæmiformer med henblik på at korrelere
til stadie, behandling, remission og relaps.
18.4 His to kemi
I samarbejde med internationale centre og WHO arbejdes
med problemerne vedrørende farvereaktioner
og de forskellige farvemidlers kemiske struktur med
henblik på udarbejdelse af internationale rekommendationer
vedrørende valg af farvestof og dettes anvendelse,
når der ønskes reproducerbare farvereaktioner.
Per Christoffersen
2.2 Kommunehospitalet
1. Psykiatrisk afdeling
På Kommunehospitalets Psykiatriske afdeling har der
i mange år ved det til afdelingen knyttede Psykologisk
Institut løbet forskningsprojekter i form af populationsstudier
og prospektive undersøgelser mhp. at belyse
genetiske, somatiske, psykologiske og miljømæssige
faktorers betydning for opståen, forløb og prognose
ved psykiske lidelser. En del af undersøgelserne foregår
i samarbejde med videnskabelige institutioner i
USA, og de finansieres af projektbevillinger fra National
Institute of Mental Health, National Institute of
Child Health and Development og af National Institute
of Alcohol Abuse and Addiction.
Der er publiceret et stort antal artikler i internationale
tidsskrifter. To i universitetets Årbog 1984 nævnte
disputatsarbejder er forsvaret ved Lunds og Københavns
Universiteter i henholdsvis 1985 og 1986.
Af aktuelt igangværende projekter ved instituttet
skal nævnes følgende;
1.1 Højrisikoundersøgelsen: Børn af skizofrene mødre
En undersøgelse hvor børn af skizofrene mødre og en
kontrolgruppe er fulgt siden 1962 mhp. sociale, psykologiske,
somatiske og genetiske faktorers betydning for
udvikling af psykisk lidelse i denne population. Undersøgelsen
har gennem årene givet en række værdifulde
resultater, videre bearbejdning af de tidligere
indhøstede data foregår stadig.
En 24-års opfølgelse af materialet er påbegyndt i
1986.
1.2 Højrisikoundersøgelsen: Sønner af alkoholikere
Påbegyndt i 1979 til 80. De opnåede data fra denne
undersøgelse og en senere opfølgen af en del af materialet
er stadig under videre bearbejdning, og der
planlægges en ny undersøgelse af dette materiale om
1-2 år.
1.3 Den i universitetets Årbog 1984 nævnte kohorteundersøgelse
omfattende 10.000 børn født på Københavns
Kommunes Hvidovre Hospital, er stadig under
514 Universitetets årbog 1986
udarbejdning. Der foretages tilpasning af delprotokoller
og registrering, samt tilpasning af projektet til hospitalets
daglige arbejdsgang. Endelig ansøgning ventes
udfærdiget i foråret 1987.
1.4 Til brug i bl.a. denne undersøgelse (1.3) er planlagt
udfærdigelse og afprøvning af et dansk-sproget
screeningsinstrument for psykisk lidelse. Gennemførelsen
af dette projekt vanskeliggøres af nedlæggelse af
afdelingens klinisk assistent stilling pr. 31.12.86.
1.5 I planlægningsfasen er en udvidelse af adoptionsstudierne
inden for affektive lidelser og skizofreni.
1.6 PDE (prenatal drug exposure)
En undersøgelse, hvor man hos unge voksne vil forsøge
at bevise en evt. sammenhæng mellem afvigelse i
udvikling og udsættelse for medicin (spec. barbiturater)
i fostertilstanden.
1.7 Tidlig døds arvelighed. To studier begge fra adoptionsregisterel
1.7.1 Et kohorte studie over de 1000 ældste bortadopterede
mht. korrelation til forældres levetid/dødsalder.
1.7.2 Et case control studie; samtlige døde adoptanter
matchet med tilsvarende levende adoptaner undersøgt
for forskelle i forældres Ivetid.
Der undersøges både for total levetid samt »store«
dødsårsager cancer, cardio- og cerebrovaskulære lidelser
og infektioner samt for andre naturlige dødsårsager.
Der anvendes både traditionel levetidsstatistik og
nye avancerede former for korrelationsanalyser.
1.8 Videregående undersøgelse af adoptionsmaterialet
over arv og miljøs betydning for risikoen for at udvikle
fedme. Disse undersøgelser suppleres med højde/
vægt undersøgelser fra skolehelbredskort mhp. arv
og miljøs betydning for højde/vægt udvikling i skolealderen.
1.8.1 I et særligt projekt undersøges den tidsmæssige
udvikling af højde/vægt fordeling blandt københavnske
skolebørn i efterkrigstiden mhp. velfærdssamfundets
indflydelse på risikoen for at udvikle fedme.
1.8.2 Endvidere søges fedmens arvelighed belyst ved
undersøgelse af højde/vægt forhold hos biologiske helog
halvsøskende til adoptanterne.
1.9 Af fremtidige planer for udnyttelse af adoptionsregisteret
kan nævnes undersøgelser mhp. cancers arvelighed
og rygevaners arvelighed.
1.9.1 Man undersøger alternative måder at måle fedme
på mhp. videre analyser af arv og miljøs betydning
for fedme.
1.9.2 Ved anvendelse af Rigshospitalets fødselskohorte
kan graviditetsforløbets indflydelse på senere risiko
for udvikling af fedme undersøges.
1.9.3 En planlagt undersøgelse af højde/vægt data fra
sessionsmaterialer mhp. tids- og stedsvariationer over
Danmark.
1.10 En institutmedarbejder, som p.t. er seniorstipendiat
ved Københavns Universitet, arbejder med
arv og miljø i forb. med inteligens og uddannelse. Sessionsundersøgelser
af værnepligtige født 1939-58 er
udgangspunktet herfor.
J. Weiner
2.3 Bispebjerg Hospital
Dermato-vene ro logiske afdeling A
På Bispebjerg Hospitals Dermato-venerologiske afdeling
A er både den kliniske og den mere basale patientrelaterede
forskning videreført i 1985, og bedømt ud
fra antallet af publikationer er aktiviteten øget. De basale
forskningsaktiviteter foregår i afdelingens forskningslaboratorier
opbygget efter 1983 med apparaturmæssige
justeringer i 1985 med henblik på undersøgelse
på det eksperimentelle dermatologiske område
inden for emnekredsen inflammationsbiokemi, -patologi,
-immunologi og hudfarmakologi.
I 1985 er fra afdelingen udgået 42 videnskabelige
arbejder, samt en række foredragsabstracts indenfor
ovenstående områder.
En række af arbejderne omhandler prostaglandinernes
og leukotrienernes rolle ved betændelsestilstande
i huden og ved type I allergiske reaktioner.
Leukotriener produceres i en øget mængde i hud- og
slimhindevæv ved specifik antigenpåvirkning, og det
er vist, at leukotrien D4 har betydning for regulationen
for hudens blodgennemstrømning, og at leukotrien B4
fremkalder hyperalgesi. Disse og relaterede undersøgelser
danner basis for et disputatsarbejde, som indleveres
i 1986. Et andet næsten afsluttet disputatsarbejde
omhandler dyreeksperimentelle undersøgelser, der
belyser de inflammatoriske begivenheder, der forekommer
ved el- og varmepåvirkning af huden.
En anden serie publikationer omhandler bredt venerologiske
emner. Et disputatsarbejde omhandlende
syfilisserologi er for nyligt tilkendt den medicinske
doktorgrad. AIDS, specielt de venerologiske aspekter
er belyst i flere epidemiologiske undersøgelser, og p.t.
Det lægevidenskabelige Fakultet 515
kortlægges de dermatologiske manifestationer ved
AIDS og ved HIV infektionen.
3. Klinisk sektion V
3.1 Københavns Amts Sygehus i Gentofte
1. Børneafdeling L
1.1 Pædiatrisk gastroenterologi
Børneafdelingen, KAS Gentofte er den eneste børneafdeling
i landet med lands/landsdelsfunktion i mavetarmsygdomme
hos børn. Som følge heraf indlægges
børn med som regel svære mave-tarmsygdomme fra
alle egne af landet i afdelingen - dog naturligt nok væsentligst
fra øst for Storebælt.
De mave-tarmsygdomme, som vor forskning væsentligst
koncentrerer sig om, er følgende:
1.1.1 Kroniske diarrétilstande med malabsorption
(nedsat fødeoptagelse fra tarmen) fx. forårsaget af
svære følgetilstande efter akut betændelse i mavetarmkanalen
- eller som følge af intolerans overfor forskellige
fødemidler (fx. gluten) eller egentlig fødemiddelallergi.
Afdelingen var den første børneafdeling, som tog
anvendelsen af tyndtarmsbiopsier i brug til hjælp ved
det diagnostiske arbejde.
1.1.2 Malabsorption (nedsat optagelse fra tarmkanalen)
af kulhydrater (specielt mælkesukker (laktose) og
rørsukker (sukrose)) er et særligt forskningsområde,
som videreføres i samarbejde med Medicinsk afdeling
F, KAS Gentofte ved overlæge, dr.med. E. Gudmand-
Høyer.
1.1.3 Siden 1976 har Børneafdelingen interesseret sig
meget for akut mave-tarmkatar hos børn. Specielt har
forskningen koncentreret sig om det såkaldte rotavirus,
som første gang blev opdaget 1973. Forskningen
er foregået i et meget tæt samarbejde med afdelingen
for klinisk virologi. Instituttet for medicinsk Mikrobiologi,
Københavns Universitet. Gennem denne
kombination af teoretisk og klinisk forskning har vi
kunnet bidrage ret så væsentligt til forståelsen af de
immulogiske mekanismer, som udspiller sig, når et lille
barn bliver inficeret med rota-virus, som er den hyppigste
årsag til mavetarmkatar hos små børn både
herhjemme og i udviklingslandene. Vore resultater ser
nu ud til at kunne få betydning for fremstillingen af
vaccine mod rota-virus.
1.1.4 Siden 1971 har vi haft et tæt samarbejde med
Medicinsk gastroenterologisk afdeling C, KAS Herlev
vedrørende de såkaldte inflammatoriske tarmsygdomme
(»blødende tarmkatar«) (colitis ulcerosa og
mb. Crohn). Ved at sammenlægge resultaterne for både
børn og voksne med disse sygdomme til et materiale
for hele Københavns Amt, har vi haft mulighed for
at opnå et repræsentativt udtryk for disse sygdommes
udbredelse, symptomer m.v. - et udtryk som kan anvendes
for landet som helhed. Da tilsvarende muligheder
for sådan epidemiologisk forskning kun findes få
andre steder i udlandet har de her indhentede forskningsresultater
haft stor betydning for en nærmere forståelse
af disse sygdomme.
7.2 Pædiatriske lungesygdomme
I samarbejde med afdelingen for klinisk virologi. Instituttet
for klinisk Mikrobiologi, Københavns Universitet,
har vi undersøgt årsagerne til, symptomerne
ved og forekomsten af akut lungebetændelse hos børn.
Denne tilstand er hyppigst forårsaget af virus — og vore
undersøgelser har bl.a. vist at en rutinemæssig anvendelse
af antibiotisk behandling til børn med lungebetændelse
i langt de fleste tilfælde kan undværes, når
børn er indlagt på hospital - en iagttagelse som kan
bidrage til at mindske det herskende overforbrug af
antibiotika.
1.3 Asthma bronchiale
Børneafdelingen, KAS Gentofte har amtsfunktion for
børn med allergiske sygdomme — specielt asthma
bronchiale. Vore forskningsaktiviteter har bl.a. vist,
at en forskydning fra indlæggelse til ambulant behandling
af børn med asthma bronchiale kan foregå
med stor fordel for patienterne rent behandlingsmæssigt,
samt til økonomisk fordel for samfundet. Diverse
medikamentelle behandlingsprincipper i astmabehandlingen
er endvidere blevet vurderet.
1.4 Neurologi
Gennem ca. 20 år har afdelingen specielt interesseret
sig for småbarnsalderens hyppigste krampeform — feberkramperne.
Afdelingen har gennem denne lange
erfaring kunnet bidrage ret så væsentligt til vurdering
af den prognostiske betydning af tilstanden (bl.a.
m.h.t. udvikling af senere epilepsi) - samt til forståelsen
af forskellige medikamentelle profylaktiske behandlingsregimers
effekt.
1.5 I samarbejde med dr. David H. Rubin, Albert Einstein
College of Medicine of Yeshiva University,
New York, U.S.A. og Gynækologisk afdeling G, KAS
Gentofte, har vi siden 1985 foretaget en prospektiv undersøgelse
af den infektiøse morbilitet hos brysternærede
versus kunstigt ernærede børn. I alt 500 børn indgår
i projektet, hvis data endnu ikke er færdigudarbejdet.
P. A. Krasilmkoff
516 Universitetets årbog 1986
2. Kirurgisk afdeling H
2.1 Afdelingens forskning, som for hovedpartens vedkommende
falder i 5 hovedområder, i hvis aktivitet for
alles vedkommende deltager universitetstilknyttede
personer i afdelingen.
2.1.1 Venelidelser, klinisk vurdering og fysiologisk
måling af de forskellige behandlingsmetoder og forholdsregler
mod følger af venelidelser. Dette har været
et centralt interesseområde gennem 25 år.
2.1.2 Målemetoder til registrering af arterielle kredsløbslidelsers
sværhedsgrad og behandlingseffekten
ved operative og ikke-operative behandlingsmetoder
samt spontanforløbet.
2.1.3 Klarlæggelse af urodynamiske målemetoder og
deres kliniske anvendelighed ved urinvejslidelser.
Specielt har man beskæftiget sig med nervøst betingede
forstyrrelser samt lejeændringer af blæren hos kvinder
og effekt af forskellige behandlingsmetoder herfor.
2.1.4 Afprøvning af nye antibiotica, specielt ved blodforgiftning
via urinvejene.
branreceptorer for transcobalamin, laktoferrin, glucocortikoid,
komplement og interferon på såvel normale
som maligne blodceller. Endelig foretages biokemiske
og patofysiologiske undersøgelser vedr. bindevævsdannelsen
i relation til myelofibrose.
3.2 Metodeudvikling
Til brug ved hæmatologisk diagnostik og terapeutisk
monitorering omfatter kvantitering af beta-2-mikroglobulin,
lactoferrin, transcobalamin isopeptider, mono-
og oligoklonale M-komponenter, myeloperoxidase,
interferon og erytropoietin. Metodeudvilingen til
de 2 sidstnævnte substanser er baseret på isotopfortyndings
metodik med monoklonale antistoffer udviklet
mod rekombinant proteiner.
3.3 Klinisk kontrollerede undersøgelser
Afdelingen er hovedansvarlig for en protokol til behandling
af hårcelleleukæmi med genfremstilet interferon,
samt en protokol for antibiotisk behandling af
neutropene, septikæmiske patienter. Afdelingen deltager
endv. i multicenterundersøgelser af patienter
med kronisk lymfatisk leukæmi, akut myeloid leukæmi,
non-Hodgkin malignt lymfom og myelomatose.
E. Hippe
2.1.5 Kontrollerede kliniske undersøgelser af behandlingsmuligheder
inden for de urologiske speciale,
først og fremmest blærehalskræft og urinrørsforsnævring,
men også — i samarbejde med andre universitetsafdelinger
- blærekræft og nyrekræft.
Frits R. Mathiesen
4. Neuromedicinsk afdeling
4.1 Danske krigssejleres skæbne undersøges for at
klargøre, om ekstremt psykisk stress uden samtidig
underernæring kan udløse tardive demenstilstande i
lighed med KZ-syndromet.
3. Medicinsk-hæmatologisk afdeling C
Den væsentligste del af afdelingens forskning har i
1986 omfattet følgende hovedområder med deltagelse
af universitetstilknyttede personer:
3.1 Biokemiske- og patofysiologiske undersøgelser af
hæmatopoietiske celler
Afdelingen har igennem mange år interesseret sig for
neutrofile granulocytter og har aktuelt en række funktionsundersøgelser
vedr. disse igang. Dette gælder
især undersøgelser af de neutrofile granulocytters granula,
hvor der pågår analyser af de tilgrundliggende
fysiologiske og patofysiologiske projekter, der betinger
bakteriedrab. Desuden foregår der undersøgelser
vedr. visse granulaproteiner, især cobalamin- (B^ vitamin)
bindende proteiner og laktoferrin. Studiet af de
B12 bindende proteiner (haptocorrin og transcobalamin)
er relateret til de patofysiologiske mekanismer
ved myelo- og lymfoproliferative tilstande, bl.a. kronisk
myeloid leukæmi og malignt lymfom. Studiet af
laktoferrin søger at klarlægge dette proteinstofs betydning
for jern transporten, spec. ved anæmier som følge
af kronisk sygdom. Desuden foregår studier af mem4.2
Analyse af beta-endorphin i plasma og spinalvæske
appliceret på forskellige smerteproblematikker.
4.3 Patienter med spændingshovedpine gennemgår
et omfattende undersøgelsesbatteri med henblik på
belysningen af ekstrakraniel smertekilde og funktionen
i det endorphinerge antinociceptive system. Endvidere
undersøges søvnmønsteret polygrafisk.
4.4 Undersøgelser af peptidholdige perivaskulære
nerver og af disse nervers funktion, samt af de nævnte
peptidtransmittorers indflydelse på ekstrakraniel
blodgennemstrømning og lokal ømhed samt smerte.
4.5 Undersøgelser af hjernens blodgennemstrømning
under migræneanfald, aktuelt differentialdiagnosen
migræne vs. transitorisk cerebral iskæmi m.v. Endvidere
undersøges en ny technetium-forbindelse, som
giver bedre rumlig opløselighed. Biomagnetiske undersøgelser
ved migræne (SQUIDD) planlægges.
4.6 Neuropsykologisk udforskning af afasi og neglect.
4.7 Endvidere forskes i hvilke behandlingsmetoder,
Det lægevidenskabelige Fakultet 517
der er mest effektive i rehabiliteringen af patienter
med hjerneskade.
4.8 Magnetisk resonans undersøgelse af patienter
med dissemineret sclerose.
4.9 Omfattende testbatteri til undersøgelse af synsbanernes
funktion.
4.10 Kontrolleret undersøgelse af idiopatisk eensidig
opticusneuritis.
4.11 Eksperimentelt smertelaboratorium under opbygning.
5. Oto-rhino-laryngologi
Tre læger er knyttet til universitetet (professoren, lektoren
og den kliniske assistent) og de har i 1986 publiceret
25 videnskabelige arbejder, de fleste i internationale
tidsskrifter.
Afdelingens betydelige forskningsområder er følgende:
5.1 Otologi
5.1.1 Otokirurgi: Senresultater (10-20 år) efter kirurgi
for kolesteatom, hvor værdien af forskellige operationsmetoder
blev vurderet.
5.1.2 Stabilitet af myringoplastik og ssikuloplastik
ved behandling af kronisk otitis.
5.1.3 Epidemiologi og spontan forløb af sekretorisk otitis,
hvor 3 kohorter af raske børn har været fulgt igennem
flere år.
5.1.4 Progression af trommehindeforandringer efter
sekretorisk otitis som led i studier af patogenesen af
kronisk otitis.
5.1.5 Studier af pneumatisation af cellesystemet som
led i bevisførelsen for den environmentale teori.
5.1.6 Evaluering af translabyrintær kirurgi ved acusticusneurinomer.
5.1.7 Antibiotisk behandling af sekretorisk otitis - et
dobbelt blindforsøg.
5.1.8 Vurdering af kirurgisk behandling af svimmelhed.
5.1.9 Hjernestammeaudiometri ved diabetes mellitus.
5.1.10 Nye præserveringsmetoder til bevaring og
fremstilling af det cortiske organs struktur.
5.1.11 Studier over varmepåvirkning af nervus facialis
ved translabyrintær kirurgi.
5.2 Rhinologi
5.2.1 Basalforskning over patogenesen af næsepolypper.
5.2.2 Forekomst af glandelmassen af de anteriore nasale
glandler.
5.2.3 Basal og klinisk forskning over invert papillomer.
5.2.4 Senresultater af dacryocystorhinostomi.
5.2.5 Tårevejsobstruktion efter ansigtsfrakturer.
5.3 Immunologi
5.3.1 Prævalens af bakterieflora i næse- pharynx ved
sekretorisk otitis.
5.3.2 Betydning af pneumokokker for ætiologien af sekretorisk
otitis.
5.3.3 Immunglobulinernes betydning ved sekretorisk
otitis.
5.4 Basal slimhindeforskning af nedre luftveje
5.4.1 Bestemmelse af bægercelletætheden i små bronchi
hos normale voksne.
5.4.2 Bestemmelse af bægercelletætheden i nedre luftveje
hos rotter.
5.4.3 Bestemmelse af kirtelfordelingen i nedre luftveje-
5.5 Hoved- og halsonkologi
5.5.1 Resultater af mikrokirurgisk thyreoideakirurgi.
5.5.2 Indflydelse af kemoterapi i kombination med
strålebehandling ved tumorer på hoved og hals (c. laryngis,
c. hypopharyngis, c. cav. oris).
M. Tos
6. Patologisk-anatomisk Institut
6.1 Gastroenterologisk patoanatomi
Der foretages undersøgelser af de patoanatomiske forandringer
i tyndtarmsreservoir efter colectomi og afde
morfologiske forandringer ved anvendelse af Coloplast-
prop, en ny lukningsmetode ved colostomi. Endvidere
foretages muchinhistokemiske og morfometriske
undersøgelser af colonadenomer, en epidemiologisk
og patoanatomisk undersøgelse afcarcinoma planocellulare
recti i samarbejde med Cancerregisteret,
samt undersøgelser af rectale carcinoidtumorers op518
Universitetets årbog 1986
træden i perioden 1976-85 og forekomsten afventrikelmucosa
og ulceration i Meckels divertikler.
6.2 Urologisk patoanatomi
De urothelderiverede tumorer og prostatacancere er
genstand for undersøgelser, som især omfatter histologisk
gradering og morfometri.
6.2.1 Endvidere foretages immunhistokemiske og ultrastrukturele
undersøgelser af testikulære germinalcelletumorer
og disses forstadier, samt cytologisk karakteristik
af testistumorer.
6.3 Dermatopatologi
Forekomsten af borrelia Burgdorfferi undersøges i afficeret
hud hos patienter med erythema chronicum
migrans, acrodermatitis chronica atroficans og morphea
/ sclerodermi.
6.3.1 Endvidere foretages patoanatomiske og kliniske
undersøgelser af patienter med Sweet's syndrom, især
med henblik på udvikling af neoplasi.
6.4 Paleopatologi
I samarbejde med Nationalmuseet og Grønlands
Landsmuseum udfører og koordinerer afdelingen undersøgelser
af humant vævsmateriale fra arkæologiske
fund, først og fremmest fra Grønland.
6.5 Cancerepidemiologi
Afdelingen deltager i dels en retrospektiv kortlægning,
dels en løbende registrering af forekomsten afkræft i
Grønland og hos grønlændere, bosat i Danmark, i
samarbejde med det grønlandske sundhedsvæsen og
Cancerregisteret.
6.6 Andet
Afdelingen deltager i en patoanatomisk og klinisk undersøgelse
af inverterede næsepapillomer i Københavns
Amt. Der foretages histologisk reklassification
af maligne lymfomer i amtet, en karakterisering af
ABO-blodtype-antigenerne og deres forstadier i plade-
og cylinderepithel på portio, og relevansen af bakteriologisk
obduktion undersøges.
/. P. Hart Hansen
7. Øjenafdelingen
7.1 Diabetisk retinopati
Undersøgelse over den diabetiske retinopati har i en
lang årrække været afdelingens hovedinteresseområde.
Af større videnskabelige projekter kan nævnes:
7.1.1 Fortløbende undersøgelser over den diabetiske
retinopati's opståen og forløb hos en gruppe juvenile
diabetikere med diabetesdebut før 14-års alderen.
Gruppen, der består af 60 diabetikere, er fulgt kontinuerligt
i 8 år, hvorved det spontane forløb i denne
gruppe har kunnet beskrives. Arbejdet er under publikation.
Arbejdet vil blive fulgt op ved en 10-års undersøgelse
i 1987.
7.1.2 Fortsatte undersøgelser med Macular Recovery
Time (nyktometri) hos diabetikere. Flere arbejder er
publiceret og slutarbejdet vil blive publiceret i Acta
Ophthalmologica i 1987.
7.1.3 Afdelingen har sammen med Niels Steensens
Hospital de senere år gennemført kontrollerede studier
over insulinmonitoreringens indflydelse på diabetisk
retinopati. Resultaterne af 3-års observation er
publiceret.
7.1.4 Afdelingen gennemfører for tiden et kontrolleret
studie vedrørende cyclosporinbehandlingsefiekt på
diabetisk retinopoati. Resultaterne vil først kunne forventes
efter en 5-10 årig periode.
7.2 Afdelingen har afsluttet teoretiske og praktiske
undersøgelser over keratokonus. Nogle publikationer
er kommet og andre er undervejs.
7.3 Afdelingen fortsætter undersøgelserne over senil
maculadegeneration, dels med behandlingsforsøg
med Dye-laser og dels med fluorofotometriske undersøgelser.
Undersøgelsen vil strække sig over en årrække.
7.4 Afdelingen fortsætter de fluorofotometriske studier
med henblik på blod-retina barrieren ved forskellige
lidelser og bl.a. linseautofluorescensens udvikling
hos diabetikere. Undersøgelserne vil strække sig over
en årrække før resultaterne kan publiceres.
Hans- Walther Larsen
3.2 Københavns Amts Sygehus i Glostrup
I. Børneafdeling L
I den pædiatriske forskning på KAS Glostrup har vi
videreført en række af de tidligere forskningsprojekter;
1.1 Pludselig uventet spædbarnsdød
Projektet pludselig uventet spædbarnsdød (vuggedød)
er omtalt i Årbog 1985, og arbejdet med søvnkurveregistrering
af truede spædbørn for vuggedød er
fortsat i 1986. Der er undersøgt over 100 børn i alderen
fra I måned til 1 år, og de er enten efterfølgende søskende
til tidligere vuggedøde børn, eller spædbørn
Det lægevidenskabelige Fakultet 519
med de såkaldte >>near-miss«-tilfælde, hvor børnene
under søvn er fundet slappe, bevidstløse, blege og
uden åndedræt, men er genoplivet af forældrene. Denne
tilstand menes at være forløber til vuggedød. Hos
en række af de undersøgte spædbørn har man ved polygrafisk
søvnkurveregistrering fundet svært abnorme
forhold med stærkt uregelmæssigt åndedræt og med
intermitterende apnø, dvs. ophør af åndedrættet. Da
disse børn formodes at have øget risiko for vuggedød,
har man iværksat medicinsk behandling af børnene,
som en profylaktisk foranstaltning, og de har herefter
fået normaliseret åndedræt og hjerteaktion under søvn
ved de efterfølgende undersøgelser. I nogle tilfælde
har man monitoreret børnene i hjemmet med simplere
overvågningsudstyr. Det skal noteres, at samtlige undersøgte
og behandlede børn fortsat er i live og udvikler
sig normalt.
Undersøgelsesaktiviteterne er i år udvidede med
hjernestammeaudiometri, dvs. elektrofysiologisk undersøgelse
af hjernestammens funktioner og bedømmelse
af udviklingsgraden hos såvel risikobørn som en
rask kontrolgruppe. Endvidere har søvnlaboratoriet
forbedret sine målemetoder ved udvikling af et computerstyret
apparatur til måling af åndedrættet.
1.2 Aktiviteter omkring voldsramte børn og deres familier
Også her er arbejdet fortsat. Bl.a. har man vurderet
indlæggelsesomstændigheder og de fysiske fund hos
169 børn, som er blevet indlagt på mistanke om at have
været udsat for overgreb fra omsorgsgivers side. Registreringen
omfatter voldsramte børn i Københavns
Amt i perioden 1983-1987. I denne periode har kønsfordelingen
og aldersmønsteret ændret sig, og vi har
set et stigende antal tilfælde af formodede sexuelle
overgreb de senere år. I en prospektiv undersøgelse af
32 børn, som formodes eller vides at have været udsat
for fysisk vold, findes, at disse meget ofte er små af
vækst og har forsinket knoglealder, vurderet ud fra
knoglekerneudviklingen. Der er således tale om en art
psykosomatisk dværgvækst. Dette fænomen undersøges
nærmere i øjeblikket. I den etablerede Koordinationsgruppe's
regi pågår fortsat en art aktionsforskning,
idet man søger at vurdere betydningen af den
meget tætte kontakt, der er mellem de sociale myndigheder,
embedslægeinstitutionen, kriminalpolitiet,
psykologisk rådgivning og børnehospitalet i behandlingen
af disse børn.
1.3 Krampetilstande i barnealderen
Børneafdelingen har i en årrække interesseret sig for
barnealderens hyppigste krampesygdom, feberkramper,
og der er i perioden 1978-1987 lavet 3 store prospektivt
randomiserede klinisk kontrollerede undersøgelser
i forsøget på at finde frem til den bedst mulige
forebyggende behandling. Undersøgelserne omfatter
næsten 700 børn og kortlægger en række risikofaktorer,
samt fordele og ulemper ved forskellige former for
profylakse. Undersøgelsernes resultater har i høj grad
påvirket holdningen til feberkrampeprofylakse her i
Danmark.
i. 4 Sukkersyge
I forlængelse af tidligere disputatsarbejde om glykering
af hæmoglobin har man forsøgt at forbedre den
matematiske model, som anvendes til beregning af
hæmoglobin Alc-niveauet på basis af de forudgående
blodglukoseniveauer. Dette har ført til en mere nøjagtig
forståelse af, hvor lang tid en enkelt hæmoglobin
Alc-værdi afspejler middelblodglukosekoncentrationen
hos et barn med sukkersyge. Dette har haft nogle
praktiske konsekvenser, nemlig at man nu tilråder, at
hæmoglobin A|C bestemmes en gang om måneden hos
dårligt regulerede sukkersyge børn
1.5 Perinatalforskning
En af de vigtigste risikogrupper blandt spæde børn er
de såkaldt intrauterint tilvækstretarderede børn, dvs.
de, som på grund af insufficient moderkagefunktion
eller anden årsag, ikke vokser normalt i moders liv.
Der pågår stadig en stor prospektiv undersøgelse af
500 nyfødte børn, hvor der i graviditeten ved ultralydscanning
er målt en estimeret fostervægt hver 3.
uge i 3. trimester. Undersøgelsen er foretaget i samarbejde
med Obstetrisk afdeling og Ultralydsafdelingen,
KAS Herlev. Børnene vurderes af børnelæge ved
fødslen og følges gennem det første leveår med henblik
på komplikationer i denne periode, samt vækst og udvikling.
Undersøgelsen forventes afsluttet omkring
1.4.1988.
1.5.1 I en anden undersøgelse har man søgt at kortlægge
de nyfødte børns indhold af fedtvæv og knoglevæv
ved hjælp afdual-foton-absorptiometri. Der er nu
afsluttet to undersøgelser omfattende 51 nyfødte børn
med repræsentation af både præmature, mature,
small for dates og normal for dates børn. I samarbejde
med Ultralydsafdelingen, KAS Glostrup, har man foretaget
en vurdering af anvendelsen af ultralydsundersøgelse
ved diagnostik af hypertrofisk infantil pylorostenose
(medfødt mavemundsforsnævring). En korrekt
diagnose er vigtig, da operativt indgreb helbreder
tilstanden.
1.6 Øvre og nedre luftvejslidelser
En gruppe børn med recidiverende astmatisk bronchitis
fik enten behandling med inhalation afnatriumkromoglykat
(lomudal) eller placebobehandling. Effekten
blev bedømt ved symptomscore og andet medicinforbrug.
Der fandtes ingen effekt af behandlingen.
1.6.1 I en anden undersøgelse har man i et forsøg på
at reducere symptomer, medicinforbrug og sygefravær
hos børn med astmatisk bronchitis foretaget en
520 Universitetets årbog 1986
undersøgelse over iongeneratorers indflydelse på dette.
Undersøgelsen viste, at apparaterne sammenlignet
med placeboapparater havde effekt, idet både sygefravær
og medicinforbrug var lavere. Undersøgelsen
er foretaget i samarbejde med Sundby Børneafdeling.
1.6.2 Som en del af befolkningsundersøgelserne på
Østerbro (Østerbro-undersøgelsen - er der foretaget
genundersøgelse af 1.000 børn og unge, specielt med
henblik på cardiovasculære risikofaktorer og luftvejssymptomer.
Undersøgelsen er foretaget i samarbejde
med Rigshospitalet, Medicinsk afdeling, Hvidovre
Hospital og Hjerteforeningen.
1.7 Handicappede småbørn
Med henblik på en bedre koordinering og indsats omkring
svært handicappede småbørn har man i samarbejde
med kulturel forvaltning skitseret et friamtsprojekt.
Formålet med undersøgelsen er en tværfaglig bedømmelse
fra social- og sundhedsforvaltningen, kulturel
forvaltning og sygehusområdet i amtet af de
svært handicappede børn med henblik på en mere effektiv
og koordineret indsats for disse børn. Formålet
med undersøgelsen er udover at effektivisere indsatsen
også, at de relevante hjælpetiltag startes tidligere, end
det ofte er tilfældet i dag.
1.8 Behandling med humant væksthormon
1 samarbejde med Endokrin klinik og laboratorium.
Børneafdelingen, Hvidovre Hospital, har man påbegyndt
en undersøgelse af børn, unge og voksne, der
tidligere har været behandlet med humant væksthormon.
Undersøgelsen omfatter en vurdering af den
hormonelle status, en neuropsykologisk vurdering,
samt en analyse af levevilkårene. Undersøgelsen tager
sit udgangspunkt i udenlandske iagttagelser af, at
børn og unge med svær væksthæmning somatisk og
psykologisk ofte har vanskeligheder senere i livet af somatisk
og psykologisk art. I undersøgelsen indgår også
en vurdering afvæksthormons biologiske betydning
i den udvoksede organisme. Det tidligere nævnte videnskabelige
samarbejde med Børneafdelingen i
Hvidovre vedrørende børn med væksthormonmangel
og Turner's syndrom fortsættes.
1.9 Andre undersøgelser
Der er foretaget en prospektiv og retrospektiv undersøgelse
af forekomsten af det såkaldte Reye's syndrom
i Danmark. Lidelsen er sjælden, den kan være dødeligt
forløbende, og nogle tilfælde er formentlig forårsaget
af acetylsalicylsyreindtagelse.
1.9.1 I det forløbne år er 2 multicenterundersøgelser
vedrørende børn med urinvejsinfektion afsluttet. I
disse undersøgelser har man sammenlignet forskellige
former for antibiotisk behandling for at finde frem
til det mest effektive antibioticum og behandlingsvarighed.
2. Gynækologisk-obstetrisk afdeling C
2.1 Inden for det svangre profylaktiske område deltager
afdelingen i en landsomfattende undersøgelse af
indholdet og værdien af de svangreprofylaktiske undersøgelser.
2.2 Den del af undersøgelsen der vedrører specialafdelingernes
rolle udgår herfra afdelingen. Med henblik
på en nærmere evaluering af bl.a. den svangreprofylaktiske
funktion, planlægges i øjeblikket en perinatal
audit, der andrager samtlige perinatale dødsfald i
Københavns Amt. Man forventer, at såvel Fyns Amt
som Århus Amt vil indgå i denne undersøgelse. Der
forhandles med tilsvarende arbejdsgrupper i Norge og
Sverige om et samarbejde indenfor dette område, således
at en evaluering af de perinatale dødsfald kan foregå
efter ens retningslinier, og således at der bliver mulighed
for at sammenligne forholdene i de tre nordiske
lande.
2.3 I øjeblikket undersøger afdelingen værdien af at
screene alle gravide for gestationel diabetes mellitus i
forbindelse med den første svangreundersøgelse
2.4 En større undersøgelse vedrørende værdien af
screening af alle gravide med ultralydscanning i forbindelse
med første svangreundersøgelse er under
planlægning.
2.5 Afdelingen deltager i et internationalt projekt der
undersøger abortrisiko, og andre komplikationer i forbindelse
med fosterprøver udtaget dels ved chorion
villus biopsi, og dels ved amniocentese efter forudgående
randomisering.
2.6 På afdelingen foregår der undersøgelser over fødemiljøets
betydning for fødslens forløb, barselperiode
og ammeforløbet efter udskrivelsen herfra. Der har på
afdelingen på forsøgsbasis været oprettet en jordemoderledet
fødeklinik. Forsøgsordningen har varet i 2/2
års tid, og resultaterne er i øjeblikket ved at blive gjort
op.
2.7 En undersøgelse af stressresponcet i forbindelse
med fødslen, og under forskellige former for smertelindring
er under forberedelse.
2.8 I øjeblikket indsamles der materiale i form af ultralydscanning
og blodprøver på en række normale
Det lægevidenskabelige Fakultet 521
gravide kvinder og kvinder indlagt med symptomer på
truende abort. Undersøgelsen har til formål, at vurdere
den prognostiske værdi af at måle blodkoncentrationen
af en række nyopdagede proteinstoffer der produceres
i placenta. De biokemiske undersøgelser korreleres
til de fund der er gjort ved ultralyscanning.
3. Medicinsk afdeling C
3.1 Epidemiologisk forskning
3.1.1 Medicinsk afdeling C har foretaget befolkningsundersøgelser
igennem de sidste 20 år med det formål
at belyse sygdomsmønstret i normalbefolkningen,
samt at undersøge risikofaktorers betydning for udvikling
af kardiovaskulære sygdomme. Der er foretaget
såvel prævalens- som incidensundersøgelser på aldersmæssigt
veldefinerede befolkningsgrupper.
3.1.2 Foruden det kardiovaskulære aspekt er der tillige
foretaget en vurdering af aldringens forløb, sexologiske
problemstillinger hos 40-50-årige kvinder, arbejdsmedicinske
undersøgelser, samt en vurdering af
sammenhænge mellem saltindtagelse og forekomsten
af blodtryksforhøjelse i befolkningen.
3.1.3 I samarbejde med Vævstypelaboratoriet, Rigshospitalet,
er der udført en undersøgelse af genetiske
faktorers betydning for udvikling af hjerte-kredsløbssygdom.
3.1.4 I det kommende år vil der blive foretaget en 10
års genundersøgelse af 40 års kohorten med det formål
dels at belyse menopausale problemstillinger hos
kvinder, dels at foretage en egentlig sexologisk vurdering
af 50-årige mænd. Samtidig vil man forsøge at
vurdere socioøkonomiske forholds betydning for udvikling
af hjerte-kredsløbssygdom over en 10-årig periode.
3.2 Hypertension
Medicinsk afdeling C har igennem mere end 10 år i et
tæt samarbejde med klinisk fysiologisk afdeling deltaget
i udredning af patofysiologiske mekanismers betydning
for blodtryksregulationen. Aktuelt anvendes
litiumclearance for at måle eventuelle forskelle mellem
normale og hypertensive på lav, normal og høj
saltindtagelse. I forbindelse hermed vurderes en række
hormonsystemers betydning for blodtryksregulationen
og her i særlig grad det atriale natriuretiske peptid.
3.3 Hyperlipoproteinæmi
3.3.1 Medicinsk afdeling C har i en årrække varetaget
diagnostik og behandling af patienter med forhøjet kolesterol.
Aktuelt deltager afdelingen i en undersøgelse
af effekten af intensiv diætetisk vejledning af patienter
med hyperkolesterolæmi.
3.3.2 Der er yderligere planlagt en række undersøgelser
omhandlende effekten af co-enzym A reductase inhibitorer.
3.4 Kardiologisk forskning
Ved Medicinsk afdeling C's kardiologiske afsnit med
tilhørende kardiologiske laboratorium er der i en årrække
foretaget en række undersøgelser vedrørende
diagnostisering og prognostisering af akut myokardieinfarkt.
En anden vigtig forskningsopgave har været
at vurdere den kliniske ekkokardiografiske og isotopangio-
scintigrafiske undersøgelsesmetode i forbindelse
med akut myokardieinfarkt. Herudover deltager
afdelingen løbende i udforskningen af kliniske
problemstillinger inden for områderne akut myokardieinfarkt,
hjertearytmi, angina pectoris samt anvendelsen
af mobile behandlingsenheder (hjerteambulancer).
Arne Leth
4. Medicinsk afdeling F
4.1 Den humane pancreas' normalfysiologi undersøgt
med fødestimulation og eksogen tilførsel af peptider.
4.2 De inflammatoriske pancreaslidelsers epidemiologi,
diagnostik, forløb og behandlingsmuligheder.
4.3 De endokrinologiske forhold hos patienter med
inflammatoriske pancreaslidelser specielt undersøgt i
forhold til diabetes mellitus af type I.
4.4 Den intestinale transittids betydning for den gastroenterologiske
klinik vurderet ved en selektiv transitbestemmelse
i tyndtarmen og hele mavetarmkanalen.
4.5 Associationen mellem inflammatoriske tarmsygdomme
og kronisk pankreatit.
4.6 Ulcussygdommens patofysiologi.
4.6.1 Måling af den intraluminale aciditet i ventrikel
og proksimalt i duodenum.
4.6.2 Undersøgelse af den recidivprofylaktiske effekt
af Acyklovir ved ulcus duodeni.
4.7 Undersøgelser over mavesårsmidlers indflydelse
på ventriklens syresekretion og den intraluminale aciditet
proksimalt i duodenum.
4.8 Kontrollerede kliniske undersøgelser inden for
gastroenterologien især mavesårssygdom og kronisk
pancreatitis.
Simon Rune
522 Universitetets årbog 1986
5. Kirurgisk gastroenterologisk afdeling D
Afdelingens forskning falder inden for følgende hovedområder;
5.1 Den fysiologiske regulation af ventrikelsekretionen
Disse undersøgelser er foregået i afdelingens gastroenterologiske
laboratorium gennem de sidste 10 år med
særlig interesse for den fysiologiske inhibition af ventriklens
syresekretion. Takket være et tæt samarbejde
med en række aktive peptidforskere har den peptiderge
regulation af ventrikelfunktionen været et centralt
punkt i denne forskning i de sidste 5-6 år.
Disse undersøgelser er udstrakt til patienter med ulcussygdom
for at afsløre, om denne patientgruppe adskiller
sig fra normalpersoner med hensyn til regulationen
af ventriklens syresekretion. Afdelingen har i en
længere periode haft et kandidatstipendiat tilknyttet
denne forskning, ligesom den har resulteret i to afsluttede
disputatsarbejder og i 1986 i 3 publikationer i internationale
tidsskrifter.
5.2 Klinisk epidemiologisk undersøgelse af patienter
med neoplastiske polypper i colon og rectum
Siden 1977 er samtlige patienter med adenomer i colon
og rectum fulgt og registreret systematisk med
henblik på en analyse af de faktorer, der betinger cancerudvikling.
Disse undersøgelser er sket i samarbejde med histopatologer
samt Dansk Institut for klinisk Epidemiologi,
og i øjeblikket er mere end 800 patienter indgået i
denne undersøgelse. En licentiatstuderende er tilknyttet
dette projekt, som er afsluttet i november 1986.
5.3 Undersøgelser over analinkontinens
Afdelingen har indrettet et laboratorium, hvor der kan
udføres ano-rektal manometri og elektromyografi, og
har i samarbejde med Røntgenafdelingen etableret en
dynamisk røntgenundersøgelse af rectum for at studere
såvel den fysiologiske som den patologiske defækationsproces.
På baggrund af disse undersøgelser har vi
forsøgt at kortlægge de patofysiologiske mekanismer i
analinkontinens med henblik på valg af den korrekte
kirurgiske behandlingsmåde. Herudover udføres en
række rent fysiologiske undersøgelser med særlig henblik
på at vurdere de gastrointestinale peptiders indflydelse
på den ano-rektale funktion. Der er i 1986
publiceret 4 artikler om dette arbejde, og en af afdelingens
læger arbejder med et disputats-projekt centreret
om neurofysiologiske undersøgelser af anal- og bækkenbundsfunktion
hos normale og patienter med dissimineret
sclerose.
5.4 Kontrollerede kliniske undersøgelser af kirurgisk
gastroenterologiske behandlinger
Herunder behandling af perforeret ulcus duodeni,
ventralherniekirurgi samt hæmoragisk pancreatitis.
6. Reumatologi og rehabilitering
6.1 Bindevævsbiokemiske og biofysiske studier.
6.2 Klinisk forskning inden for reumatologien.
6.3 Udvikling af vandrejournalteknik.
6.4 Indeksering af kroniske sygdomme.
Inden for ovennævnte emner er der publiceret:
J. M. Beyer, K. Hørslev Petersen, P. Helin: Metylprednisolon-
pulsterapi ved Felty's syndrom. Ugeskrift
for Læger 147: 1774-5, 1985.
P. Rørdam, S. Larsen, P. Helin: Graves Ophtalmopati
behandlet med azatioprin. Ugeskrift for Læger
148: 1157-8, 1986.
—, S. Larsen, P. Helin: Systemisk lupus erythematosus
(SLE) uden antinukleære antistoffer. Ugeskrift for
Læger, vol. 148: 2925-26, 1986.
K. Hørslev Petersen, P. Helin: HLA-B27: A risk factor
for lung diseases. Lances 8368: 104, 1984.
—, J. M. Beyer, P. D. Boesen, P. Helin: Rheumatoid
arthritis: L-cysteine supplement to Penicillamine
non-responders. Clin. Trial J. 22: 63-70, 1985.
P. Lund, K. Hørslev Petersen, P. Helin, H. H. Parving:
The effect of L-tyroxine treatment on skin accumulation
of acid glycosaminoglycans in primary
myxedema. Acta Endocrinolog. Accepteret til publikation
1986.
7. Neurokirurgisk afdeling H
7.1 Prognosen ved subaraknoidalblødning uden
kendt årsag. Ugeskr. Læg. 1986; 148: 1818-1819
(V. Eskesen, E. Bonde-Sørensen, J. Rosenørn,
K. Schmidt).
7.2 Medullært tværsnitssyndrom forårsaget afbakteriel
spondylitis. Ugeskr. Læg. 1986; 148: 2922-2923
(Stud. med. L. Stenbygaard, stud. med. J. Therkildsen^.
Rosenørn, F. Gjerris).
7.3 Medullært tværsnitssyndrom forårsaget af metastatisk
proces i columna cervicalis. Ugeskr. Læg.
1986; 148: 2924-2925 (Stud.med. J. Therkildsen, stud.
med. L. Stenbygaard, F. Gjerris, J. Rosenørn).
7.4 En epidemiologisk vurdering af blødningsrisiko
fra ikke-rumperede intrakranielle sakkulate aneurysmer.
Ugeskr. Læg. 1986; 148: 3361-3363 (J. Rosenørn,
J.Astrup, P. Duel, V.Eskesen, Aa. Harmsen,
K. Schmidt).
7.5 Risiko for blødning fra ikke-rumperede intrakranielle
aneurysmer. Ugeskr. Læg. 1986; 148: 3363-3365
Det lægevidenskabelige Fakultet 523
(J. Rosenørn, J.Astrup, P. Duel, V., Eskesen, Aa.
Harmsen, K. Schmidt).
7.6 Clinical evaluation of simple epidural pressure
sensor. Accepteret til Acta Neurochir juli 1986
(M. Kosteljanetz, S.E.Børgesen, R Stjernholm, L.
Christensen, O. Osgaard, F. Gjerris, J. Rosenørn).
7.7 Self-retaining brain retractor pressure during intracranial
procedures. Accept til Acta Neurochir september
1986 (J. Rosenørn).
7.8 Microsurgical repair ofiatrogenic accessory nerve
lesion in the posterior triangle of the neck. Accept til
Acta Chir Scand november 1986 (O. Osgaard, V.
Eskesen, J. Rosenørn).
7.9 Clinical features and outcome in 1076 patients
with ruptured intracranial saccular aneurysms. A
prospective consecutive study. Accept til Brit J Neurosurg
december 1986 (J. Rosenørn, V.Eskesen,
K. Schmidt, J. O. Espersen, J. Haase, Aa. Harmsen,
O. Hein, V. Knudsen, S. Midholm, E. Marcussen,
R Rasmussen, F. Rønde, B. Voldby, L. Hansen).
7.10 Clinical features and outcome in 48 patients with
unruptured intracranial saccular aneurysms. A prospective
study. Accept til Brit J Neurosurg december
1986 (V. Eskesen, ). Rosenørn, K. Schmidt, J. O. Espersen,
J. Haase, Aa. Harmsen, O. Hein, V. Knudsen,
S. Midholm, E. Marcussen, R Rasmussen, F.
Rønde, B. Voldby, L. Hansen).
7.11 The influence of the profile of brain retractors on
regional cerebral blood flow in the rat. Accept til Acta
Neurochir november 1986 (J. Rosenørn, N. H.
Diemer).
7.12 Betydning af diagnose- og behandlingsforsinkelse
ved medullært tværsnitssyndrom. Sendt til Ugeskr.
Læg. november 1986 (R Stjernholm, J. Rosenørn,
F. Gjerris, O. Osgaard, M. Kosteljanetz).
7.13 The risk of rebleeding from ruptured intracranial
aneurysms. Sendt til J Neurosurg december 1986
(J. Rosenørn, V. Eskesen, K. Schmidt, F. Rønde).
7.14 Kliniske fund og prognose hos 1076 patienter
med rumperede intrakranielle sakkulate aneurysmer.
En prospektiv konsekutiv undersøgelse. Sendt til Ugeskr.
Læg. december 1986 (J. Rosenørn, V.Eskesen,
K. Schmidt, J. O. Espersen, J. Haase, Aa. Harmsen,
O. Hein, V. Knudsen, S. Midholm, E. Marcussen,
R Rasmussen, F. Rønde, B. Voldby, L. Hansen).
7.15 Kliniske fund og prognose hos 48 patienter med
ikke-rumperede intrakranielle sakkulate aneurysmer.
En prospektiv konsekutiv undersøgelse. Sendt til Ugeskr.
Læg. december 1986 (V. Eskesen, J. Rosenørn,
K. Schmidt, J. O. Espersen, J. Haase, Aa. Harmsen,
O. Hein, V. Knudsen, S. Midholm, E. Marcussen,
R Rasmussen, F. Rønde, B. Voldby, L. Hansen).
7.16 Prognosis of dementia in patients with normal
pressure hydrocephalus after cerebrospinal fluid
shunting. A. M. Thomsen, S. E. Børgesen, P. Bruhn,
F. Gjerris. Annals ofNeurology, 20, 304-310, 1986.
7.17 The correlations between A- and B-waves and
arterial CO2 tensions. S. E. Børgesen. In: Intracranial
pressure VI, 298-304, Springer Verlag, 1986.
7.18 Measurement of conductance to cerebrospinal
fluid outflow by the steady-state perfusion method in
patients with normal or increased intracranial pressure.
F. Gjerris, S. E. Børgesen, K. Schmidt, P. S. Sørensen,
J. Gyring. In: Intracranial Pressure VI, 411-416,
1986.
7.19 Clinical evaluation of a simple epidural pressure
sensor. M. Kosteljanetz, S. E. Børgesen, P. Stjernholm,
L.Christensen, O. Osgaard, J. Rosenørn. Acta
Neurochirurgica 1986, 83: 108-111.
7.20 The relationships between intracranial pressure,
ventricular size and resistance to CSF outflow. S. E.
Børgesen, F. Gjerris. Journal of Neurosurgery, in
press.
7.21 Intracranial pressure and obstructive sleep apnea.
P. Jennum, S. E. Børgesen. British Medical Journal,
in press.
3.3 Københavns Amts Sygehus i Herlev
1. Anæstesieafdelingen
Anæstesiafdelingens hovedforskningsområder fordeler
sig på anæstesi, intensiv terapi og smertebehandling.
1.1 Indenfor anæstesien pågår et fortløbende arbejde
med videre udvikling af monitoreringsudstyr til vurdering
af den neuromuskulære transmission (kurariseringsgrad),
man arbejder her med en ny metode som
er baseret på accelerationsregistrering af den neurogen
stimulerede tommelfinger, hvilket sammenholdes
med det elektromyografiske respons. Yderligere foregår
farmakokinetiske undersøgelser over diverse farmaka
incl. analgetika.
524 Universitetets årbog 1986
1.1.1 Afdelingen er også indgået i et udviklingsprojekt
med firmaet Briiel og Kjær vedr. konstruktion af
en anæstesi gasmonitor baseret på et akustisk princip
kombineret med pulsoximetri og elektrokardiografi.
1.2 Intensiv terapi
1.2.1 Der er etableret et forskningssamarbejde med
Kardiologisk afdeling og Klinisk fysiologisk afdeling
m.h.p. studie af specielt hø. hjertehalvdels reaktion på
akut lungesvigt. Der foretages ekkokardiografiske og
nuklearmedicinske vurderinger af myokardiets performance
relateret til sygdomsgrad og til farmakologiske
og fysiske interventioner, sidstnævnte omfatter
studiet af den alveo-kapillære gastransports reaktion
på forskellige respirationstyper under respiratorbehandling.
I afdelingens ambulatorium for patienter
med svær kronisk lungesygdom foregår et longitudinelt
studie af patienter med kronisk obstruktiv lungelidelse
m.h.p. at vurdere om bronchodilatatorer og positivt
inotrope stoffer kan påvirke overlevelsen. Studiet
har en tidshorisont på 5 år.
1.2.2 Yderligere er iværksat en introduktion og undersøgelse
af en metode til måling afventilations/perfussionsforholdene
i lungerne, dels til vurdering af
nytten af diverse farmakologiske og fysiske interventioner
hos patienter med akut og kronisk lungesvigt,
dels m.h.p. at undersøge, om man på basis af den indhentede
datamængde kan omstille en graduering som
på enkel vis digitalt angiver ventilations/perfussions
forstyrrelsens grad.
Disse arbejder foregår i samarbejde med Karolinska
Institut i Stockholm, Massachusetts General Hospital,
Boston og Respirations-fysiologisk Institut ved
University of California - en afdeling i San Diego.
1.2.3 På såvel anæstesisiden som på intensivsiden er
iværksat undersøgelser med henblik på at identificere
prædiktorer til udpegning af patientkategorier i særlige
risikogrupper (anæstesi) subsidiært patienter (intensiv
terapi) som er så organbelastede at behandlingsforsøg
ikke skal påbegyndes.
Intensiv registrering er udarbejdet i samarbejde
med amerikanske intensive afdelinger, og modellen
forventes at ville danne grundlag for etablering af en
dansk database for udkommet af intensiv terapi.
1.3 Smertebehandling
Der har været udført kontrollerede undersøgelserover
diverse centralt aktive farmaka's mulighed for at forstærke
opioidinduceret analgesi. Der er foranstaltet en
epidemiologisk undersøgelse af prævalensen af vedvarende
smerter i dansk normalbefolkning. Resultatet
heraf vil blive sammenholdt med de somatiske og psykosociale
karakteristika som er registreret i afdelingens
smerteambulatorium.
1.4 Dyreeksperimentel forskning
1.4.1 Rotter: Undersøgelse af højre ventrikels reaktion
på hypobart miljø.
1.4.2 Får: Undersøgelse af prostaglandinreaktion på
induceret akut lungesvigt.
1.4.3 Kaniner: Undersøgelse af diverse analgetika's
antinociceptive og neurotoksikologiske egenskaber.
2. Gynækologisk-obstetrisk afdeling
2.1 Obstetrik
2.1.1 Påvisning af hæmmet fostervækst (ultralyd, ultralyd-
Doppler).
2.1.2 Betydning af hæmmet fostervækst for børnenes
senere udvikling.
2.1.3 Undersøgelse af moderkagens og fosterets
kredsløb (Doppler ultralyd).
2.1.4 Vurdering af forskellige smertestillende midler
under fødslen.
2.1.5 Årsagen til og behandling af forhøjet blodtryk i
graviditeten (præeklampsi).
2.1.6 Vurdering af presseperiodens forløb.
2.1.7 Vurdering af overvågningsmetoder under
fødslen.
2.1.8 Datamatisk beskrivelse af kurver fra elektronisk
overvågning.
2.1.9 Vurdering af fosterblodets indhold af Calcium
og mælkesyre under fødslen.
2.1.10 Vurdering af forskellige metoder til igangsættelse
af fødsel.
2.1.11 Medikaminas indflydelse på fosterets kredsløb
(Doppler ultralyd).
2.1.12 Behandling af urinvejsinfektioner hos gravide.
2.2 Gynækologi
2.2.1 Vurdering af forskellige undersøgelsesmetoder
og operation ved ufrivillig vandladning hos kvinder.
2.2.2 Vurdering af forskellige behandlingsmetoder
ved kræft i æggestokkene (»DACOVA«-projekt).
2.2.3 Vurdering af den diagnostiske værdi af laparoskopi
ved kroniske smertetilstande.
Det lægevidenskabelige Fakultet 525
2.2.4 Gennemprøvning af nye præparater og metoder
til svangerskabsforebyggelse (p-piller, »spiraler«).
2.2.5 Betydningen af laparoskopi ved infertilitet.
2.2.6 Medikamentel behandling af extrauterin graviditet.
2.2.7 Medikamina til fremkaldt provokeret abort.
2.2.8 Temperatur i æggestokkene hos kvinder med
nedsat fertilitet.
2.2.9 Virusinfektioner og forstadier til livmoderhalskræft.
2.2.10 Behandling af endometriose.
2.2.11 Dansk endometriecancer, landsdækkende undersøgelse
(»DEMCA«-projekt).
3. Kirurgisk gastroenterologisk afdeling D
Forskningsemnerne på Kirurgisk gastroenterologisk
afdeling D er:
3.1 Adipositas
Udvikling af afmagrende operation og biokemiske og
fysiologiske studier i relation til denne. Udvikling af
ballonbehandling af fedme.
3.2 Lever
Udvikling af diagnostik ved kirurgiske leversygdomme
og opfølgning af operationsresultater.
3.3 Pancreas
Udvikling af diagnostik, inoperabilitetskriterier og
operativ teknik. Pancreastransplantation. Klinisk
eksperimentelle undersøgelser ved pancreatitis.
3.4 Galdeveje
Fortsat udvikling af non-operative aflastende metoder
til palliation ved cancer og midlertidig foranstaltning
ved benigne sygdomme. Udvikling og operativ behandling
af Klatskin tumorer.
3.5 Medikostatistik og forskningsmetodik
Kliniske arbejder omkring c. pancreatis, pancreatitis,
cholelithiasis, cancer recti, sigmoiditis m.m.
Helge H. Baden
4. Kirurgisk urologisk afdeling H
4.1 Prostatas vækstforhold
Specielt i relation til vasektomi. Endvidere undersøgelser
over prostatasekretets ændringer i relation til
alderen (disputatsarbejde).
4.2 Urodynamik
Interessen fokuserer p.t. omkring intestinale blæresubstitutter.
4.3 Ekstrakorporal nyres tens knusmng
Afdelingen forventer at have den første danske model
udviklet og i brug i 1987.
4.4 Blærefarmakologi
Specielt interesserer receptorforhold i blærens udløbsdel
og urethra (disputatsarbejde).
4.5 Ultralyddiagnostik
Mange projekter vedrørende urologi, gynækologi, gastroenterologi
og obstetrik. Endvidere vævskarakteristik.
4.6 Cancer prostatae
Projekt vedrørende ultralydvejledt implantation af radioaktive
seeds.
4.7 Urologiske proteser
Fortsat opfølgning af artificiel sphincterimplantation
og penile proteser.
4.8 Ab akteriel cystitis
Ætiologiske og patogenetiske faktorer (disputatsarbejde).
4.9 Nye metoder til blæresubstitution
Sammenlignende undersøgelser over coecumblærer,
MAINZ-blærer og ileale triple-loop blærer.
4.10 Mandlig impotens
4.10.1 Anvendelighed af sakrale og peno-kortikale evoked
responses (disputatsarbejde).
4.10.2 Studier over penis venøse drænage (disputatsarbejde).
Tage Hald
5. Klinisk kemisk afdeling
5.1 Studier af blodets syre-base-forhold og oxygenparametre
har fra gammel tid været afdelingens hovedemne.
Sammenhængen mellem de forskellige variable
er sammenfattet i forskellige nomogrammer og matematiske
funktioner for såvel syre-base-forholdene som
hemoglobinets oxygendissociationskurve. I øjeblikket
foregår der i samarbejde med Neonatalafdeling GN,
Rigshospitalet, en evaluering af forskellige metoder til
non-invasiv monitorering hos nyfødte baseret på dels
transkutan-elektroder, dels pulsoximetri. I samarbejde
med Anesthesiafdelingen, KAS-Gentofte, evalueres
de såkaldte 'optoder' til continuerlig måling af pH,
pC02 og p02 under extracorporal circulation. De nye
ion-selektive elektroder til måling afCa2+, K+ og Na+
526 Universitetets årbog 1986
anvendes i forskellige kliniske studier, f.ex. i forbindelse
med Ca'4 regulationen i neonatalperioden.
5.2 En metode til måling af den intracellulære Ca2+-
aktivitet ved hjælp af fluorescens-indikatoren FURA-
2 er indarbejdet ligesom metoder til isolering af forskellige
celletyper. Med disse teknikker foregår i samarbejde
med andre laboratorier en række studier af
indvirkning af forskellige biologisk aktive stoffer på
den intracellulære Ca2+-aktivitet.
5.3 Ved hjælp af afdelingens nye udstyr til automatiseret
affinitetskromatografi (FPLC) og højtryks-væskekromatografi
(HPLC) er der udviklet metoder til
måling af forskellige modificerede nucleosider og neopterin,
metoder der nu evalueres m.h.p. anvendelsen
som tumormarkører til klinisk brug. Endvidere arbejdes
der med analyse og fremstilling af forskellige peptider
m.h.p. udviklingen af nye kliniske assays, f.eks.
neuropeptid-Yog forskellige peptider med aminosyresekvenser
homologe med sekvenser fra HTLV-III gen
produkter.
5.4 Kvalitetssikring er et vigtigt led i afdelingens rutinefunktioner,
og dette emne har gennem årene været
genstand for løbende studier resulterende i en af
cand.pharm. Adam Uldall forfattet disputats, som
blev forsvaret i juni -86.
6. Medicinsk-gastroenterologisk afdeling C
Afdelingens videnskabelige aktivitet falder for hovedpartens
vedkommende inden for fem områder, i hvis
aktivitet for alles vedkommende deltager universitetstilknyttede
personer ved afdelingen.
6.1 Betændelses processens biologi hos normale og patienter
med inflammatoriske tarmsygdomme
Temaet har været afdelingens væsentligste videnskabelige
interesseområde inden for laboratorieforskningen
i mere end 25 år og er fortsat genstand for en væsentlig
forskningsaktivitet. De universitetsansatte kliniske
assistenter har for næsten alles vedkommende i
en årrække beskæftiget sig med disputatsarbejder inden
for dette hovedemne. Undersøgelserne omfatter
fortsat den inflammatoriske proces' cellulære bestanddele,
dens immunologiske aspekter, samt dens humorale
mediatorer inden for området prostaglandiner og
andre arakidonsyrederivater.
6.2 Klinisk-epidemiologisk udforskning af de inflammatoriske
tarmsygdomme (colitis ulcerosa og mb.
Crohn)
Afdelingen har videreført den omfattende epidemiologiske
registrering af de to sygdomme, en registrering
der er foregået igennem ca. 25 år. Datamængden er
overført til et datamatisk system, som giver mulighed
for detaljerede epidemiologiske studier. I alt indgår nu
ca. 1000 patienter med colitis ulcerosa og mb. Crohn
og denne samlede patientgruppe danner stadig grundlag
for flere igangværende undersøgelser.
6.3 Forskningsmetodologi og -etik, almen lægelig etik
samt videnskabsteori
Også disse temaer har fortsat dannet grundlag for videnskabelige
publikationer. Det gælder således systematiske
metodebeskrivelser af både de tekniske omstændigheder
ved forskningsprojekters tilrettelæggelse,
gennemførelse og fortolkning, og de hertil knyttede
videnskabsetiske problemer. Det videnskabsteoretiske
emneområde har dannet grundlag for nationale og
internationale publikationer, samt en betydelig national
og international postgraduat undervisningsaktivitet.
6.4 Kontrollerede kliniske undersøgelser inden for gastroenterologien
Også i det forløbne år har afdelingen beskæftiget sig
med kontrollerede kliniske undersøgelser indenfor afdelingens
speciale, samt indenfor den generelle almene
medicin. Der er især tale om gennemprøvninger af
etablerede eller nye behandlingsprincipper over for
ulcussygdommen, Crohn's sygdom, ulcerøs kolit etc.
Desuden har afdelingen fortsat beskæftiget sig videnskabeligt
med den diagnostiske metode, dens logiske
indhold og sproglige begreber, ligesom journalen som
klinisk redskab.
6.5 Forskning i menneskerettigheder, især følger af tortur
og eksilering
Et større disputatsarbejde inden for dette område blev
afsluttet i beretningsåret.
Desuden har afdelingen været repræsenteret internationalt
ved drøftelse af de metodologiske principper
for en sådan forskning. Nyt projekt inden for emneområdet
er under planlægning.
Povl Riis
7. Ortopædkirurgisk afdeling T
7.1 Skulderled
Udvikling af en mere eksakt diagnostik ved kroniske
skuldersmerter og bløddelstraumer ved hjælp af ultralydscanning
og artroskopi.
7.2 Knæled
7.2.1 Udvikling af en forbedret diagnostik ved knæledslidelser
ved hjælp af artroskopi og anvendelse af
transartroskopiske operationer, samt vurdering af ultralydscanning
som en diagnostisk metode.
7.2.2 Udarbejdelse af en ny metode til vurdering af
resorbtionsforholdene fra knæleddet ved kroniske ledvæskeansamlinger
ved hjælp af lymfoscintigrafi.
Det lægevidenskabelige Fakultet 527
7.3 Amputationer
Løbende bearbejdelse af registrerede data fra Dansk
Amputations Register, oprettet 1972.
7.4 Ortopædiske infektioner
7.4.1 Organisation af prospektiv dataregistrering af
postoperative sårinfektioner.
7.4.2 Scanning elektronmikroskopiske undersøgelser
af osteosyntesematerialer fjernet ved operation for
biofilm med henblik på bakteriekulturers evne til at
vokse på metal.
7.5 Gipsbandager
Analyse af konventionelle gipsbandagers aflastende
effekt som led i frakturbehandling ved hjælp af tryktransducere
indlagt i bandagen.
7.6 Implantater
Udvikling af en ny teknik til histomorfologisk bedømmelse
af implantaters evne til at danne en solid kontakt
med knoglevæv, specielt med henblik på anvendelse
af cementløse proteser til hofte- og knæled.
7.7 Artroseforskning
Videreførelse af hidtidige artroseforskning med henblik
på patogenesen ud fra dyreeksperimentelle modeller
— i samarbejde med Den Kgl. Veterinær- og
Landbohøjskole — specielt med henblik på initiale forandringer
i brusk-knogle- og synovialvæv.
7.8 Collagen metabolisme
Undersøgelser af forandringer i collagen metabolismen
hos nyfødte med medfødt hofteluksation, specielt
ændringer i fordelingen af collagentyper udfra undersøgelser
af navlestrenge.
7.9 Diverse
Kliniske opgørelser over hoftefrakturer, knæledbåndsoperationer
og forskellige traumatiske skader.
Bent Ebskov
8. Røntgenafdelingen
Røntgenafdelingen, KAS Herlev, underviser medicinske
studenter i 3. og 6. semester af studiets 2. del. Der
er til afdelingen knyttet et professorat og to kliniske
lektorater.
Afdelingens forskning og nyudvikling koncentrerer
sig særligt om uroradiologi, kardiovaskulær radiologi
og interventionel radiologi.
8.1 I samarbejde med kolleger på University of California,
San Diego, undersøges virkningerne af ioniske
og non-ioniske (herunder et nyudviklet) røntgenkontraststoffer
på nyrefunktionen. Studierne er af eksperimentel,
præklinisk karakter og udføres på rotter og kaniner.
Da der ikke i øjeblikket er dyre-eksperimentelle
faciliteter på sygehuset, har Løvens kemiske Fabrik
velvilligt stillet sådanne til rådighed. Laboratorieundersøgelserne
foretages i samarbejde med Centrallaboratoriet,
Centralsygehuset, Nykøbing Falster.
8.2 Blandt andre uroradiologiske emner kan nævnes
undersøgelser af den nefrografiske fase efter intravenøs
kontraststofinjektion, radiologisk vurdering af uretrale
artificielle sphinctere, og indlæggelse af affastende
katetre i ureter ved obstruktion.
8.3 Den kardiovaskulære forskning samler sig om både
basale og mere klinisk orienterede undersøgelser af
værdien af digital subtraktionsangiografi. Udstyr til
sådanne undersøgelser er i maj 1986 taget i brug på
afdelingen. Angiografiske optagelser af høj kvalitet
opnås med mindre kontraststofdoser og tyndere katetre
end hidtil. Udstyrets avancerede computerdel
rummer desuden betydelige, kun delvis uudforskede
muligheder for målinger af mere fysiologisk karakter
såsom blodgennemstrømning i kar og forskellige organer,
samt vurdering af parrede organers relative funktion.
8.4 Den interventionelle radiologiske forskning omhandler
særlig galdeveje og urinveje. Afdelingen har
opnået en meget betydelig erfaring med indlæggelse af
affastende endoproteser ved galdevejsobstruktion,
ekstraktion af galdegangssten og ballondilatation af
stenoserede galdeveje. Endvidere anlæggelse afstents
via nefrostomi til mere permanent aflastning af hydronefroser.
9. Medicinsk-endokrinologisk afdeling F
9.1 En lang række studier over katekolaminernes fysiologi
og patologi er fortsatte. I Alfred Benzon's Symposium
no. 23 (Munksgaard, 1986) er en del af disse
studier forelagt (Niels Juel Christensen & medarbejdere).
9.2 Der er fortsat arbejdet med thyreoideafysiologiske
emner bl.a. vedrørende nye metoder til bestemmelse
af'de frie' thyreoideahormoner.
9.2.1 En række studier vedrørende bestemmelse af
glandula thyreoidea's volumen under normale og patologiske
forhold er ved at være afsluttede.
9.3 Endvidere er der videreført en række arbejder
over interaktion mellem hormoner og forskellige medikamenter,
samt interaktionsfænomener mellem forskellige
medikamenter indbyrdes.
528 Universitetets årbog 1986
3.4 Københavns Amts Sygehus Nordvang
1. Psykiatrisk afdeling R
Afdelingen har i 1986 gennemført en række universitetsrelaterede
forskningsprojekter, der kort kan beskrives
i 5 emneområder.
1.1 Psykofarmakologisk forskning
Undersøgelser vedrørende neuroleptisk behandling af
psykotiske tilstande, og i forbindelse hermed en vurdering
af det såkaldte maligne neuroleptika-syndrom.
Basalforskning vedrørende state-dependent learning i
samarbejde med Psykologisk Institut, Københavns
Universitet. Fortsat deltagelse i det internationale panik-
projekt, hvor dataindsamlingen nu er afsluttet og
analysen påbegyndt. 1 samarbejde med Sahlgrenska
(Gøteborg Universitet) og psykiatriske afdelinger i
Danmark bearbejdes et skandinavisk delmateriale,
der i øvrigt skal relateres til den meget store population,
undersøgt internationalt.
1.2 Rets- og socialpsykiatriske emner
Undersøgelser af tvangsindlæggelse på helbredelsesindikation
med katamnestisk opfølgning. Analysen er
under udvikling. Vurdering af patienters holdning til
indlæggelse i psykiatriske afdelinger.
1.3 Undersøgelser vedrørende smertebehandling
Afdelingen samarbejder med smerteklinikker og somatiske
afdelinger i regionen om udvikling af en differentieret
personlighedsbeskrivelse m.h.p. de faktorer,
der har særlig relevans for udvikling af kroniske smertetilstande.
1.4 Fortsatte undersøgelser over personlighedsdiagnostik
i nært samarbejde med en psykologisk forskningsgruppe
og Theodore Milion i Miami. Undersøgelserne
vedrører specielt udvikling og validering af
MCMI, et klinisk inventory, der lader sig anvende ved
klassifikation i relation til akse 2, DSM-III. En itemanalyse
af den danske version af MCMI er påbegyndt
i samarbejde med statistikere, der er specialkyndige i
Rasch-metodik.
1.5 Fortsatte undersøgelser over psykiatrisk diagnostik
i almindelighed, specielt m.h.p. simulation og beslutningsprocesser,
syndromformuleringer og videregående
statistisk analyse.
2. Børnepsykiatrisk afdeling Q
2.1 Forekomsten af fragile X-kromosomer i et børnepsyk.
klientel (i samarb. m. børnepsyk. afd. Risskov,
RH samt Kennedy Inst.).
2.2 Screening af s/zn hos anorexia nervosa ptt. mhp.
undersøgelse af zinks betydning for symptomatologien
ved dette syndrom.
2.3 Aktionsforskning vedr. behandling af hele familien,
indl. på døgnbasis.
2.4 10 års efterundersøgelse af et børnepsykiatrisk klientel.
2.5 Prospektiv undersøgelse af børn indl. for mishandling
eller mangel på trivsel, på børneafd. KAS
Glostrup (en børnepsykiatrisk undersøgelse af morbarn
forhold som et led i multidisciplinært forskningsprojekt).