III. Det lægevidenskabelige Fakultet
Forskningen ved Det lægevidenskabelige Fakultet foregår
på over 30 teoretiske institutter af stærkt varierende
størrelse og på omkring det dobbelte antal
kliniske afdelinger fordelt på Rigshospitalet, Københavns
Amts og Københavns Kommunes Flospitalsvæsen.
Selv om fakultetet kun uddanner én type kandidater,
spænder fakultetets forskningsområde fra
teoretisk og fysisk kemi og statistik over parakliniske
og kliniske fag til sociologi og endog historie. Ved
fakultetet er ansat ikke blot medicinske kandidater,
men kandidater fra næsten alle de øvrige fakulteter
og fra flere højere læreanstalter.
Som det fremgår af det følgende, er der herved
opstået et frugtbart videnskabeligt miljø og mange
forskningsopgaver udføres i samarbejde mellem flere
institutter eller kliniske afdelinger.
Året 1985 blev det år, hvor fakultetet, tvunget af de
fortsatte økonomiske nedskæringer, så sig nødsaget
til at indstille en række institutter til nedlæggelse med
heraf følgende afsked af det ansatte personale. Ved en
række budgettekniske foranstaltninger og sparsomme
ressourcetilførsler lykkedes det at undgå disse afskedigelser,
men et massivt krav om fortsatte nedskæringer
hviler fortsat på fakultetet, der nu har været under
reduktion i et helt decennium. Når forskningsaktiviteten
stadig er høj hænger dette delvis sammen
med, at det er lykkedes fakultetet at opnå finansiering
fra mange eksterne kilder. Medvirkende har endvidere
været det forhold, at fakultetet under Panum Instituttets
udbygning har haft mulighed for at erhverve
moderne apparatur i rimeligt omfang. De kommende
år vil vise, i hvor stor udstrækning vi har tæret på en
eksisterende kapital af fysiske og mentale ressourcer.
Fakultetets mangeårige arbejde på at forbedre uddannelsen,
specielt den kliniske uddannelse, har heller
ikke i 1985 ført til noget endeligt resultat. Der er
dog fremkommet et forslag til en rammebekendtgørelse
for det medicinske studium i Danmark, hvilket
er en af forudsætningerne for en stærkt tiltrængt forbedret
klinisk studieplan.
Fakultetet har desuden udarbejdet planer om en
humanbiologisk uddannelse, men de bevilgende
myndigheder har endnu ikke set sig i stand til at tage
stilling til disse planer.
Der er truffet foranstaltninger til overflytning af de
fleste institutter i Nørre Allé 71 til Panum Instituttet,
dette forventes gennemført i 1986.
De retsmedicinske institutters budgetmæssige status
er efter et meget omfattende administrativt forarbejde
blevet omlagt, således at de udgifter der er afledt
af institutternes servicefunktion overfor retsvæsenet
nu konteres særskilt.
Der er i det forløbne år forsvaret 41 disputatser og
tildelt 4 guld- og 3 sølvmedaljer.
Leif Klinken
.
Det lægevidenskabelige Fakultet 235
Anatomi
1. De medicinsk-anatomiske institutter
Historie:
Anatomiundervisningen her i landet er blevet givet
siden midten af 1500-tallet; til undervisningen anvendtes
et lokale i Frue Kirke. Det første anatomiske
institut oprettedes ved Københavns Universitet i året
1645 og lededes af den første egentlige professor anatomiae
Simon Paulli. Bygningen lå ved Frue Plads,
og dens indretning er beskrevet af Thomas Bartholin.
Den kaldtes Domus Anatomica og var indrettet med
Theatrum Anatomicum; den bestod som det medicinske
fakultets undervisningssted for læger - men
ikke for kirurger - indtil 1728, da bygningen med alt
sit indhold ødelagdes ved Københavns brand. Anatomiprofessoren
Georg Detharding tog initiativ til at fa
indrettet et anatomikammer i den efter branden genopførte
kommunitets- og auditoriebygning ved Nørregade,
og undervisningen blev genoptaget i 1744.
Fra 1736 havde kirurgen Simon Criiger, udgået fra
bartskærerfaget, i et eget institut etableret undervisning
af kirurgerne. Instituttet, Theatrum Anatomico-
Chirurgicum, var uafhængigt af universitetet, og det
lå i Købmagergade. Ved Københavns bombardement
i 1807 ødelagdes for anden gang universitetets
Theatrum Anatomicum, og undervisningen blev
henlaggt til det hidtidige kemiske laboratorium i universitetets
botaniske have, der lå langs Krystalgade.
Her undervistes i anatomi indtil 1836. Efter meget
langvarige forhandlinger forenedes i 1842 det medicinske
fakultet med kirurgisk akademi til det lægevidenskabelige
fakultet, der gav fællesundervisning for
medicinere og kirurger. Flerefter foregik al anatomiundervisning
i Kirurgisk Akademi, Bredgade 62. Da
undervisning i fysiologi, farmakologi og patologisk
anatomi tog sin begyndelse, kom bygningen også til
at rumme denne undervisning. I 1897 købtes
Tietgen's gård, hjørneejendommen Fredericiagade-
Bredgade, og her indrettedes laboratorier bl.a. til antropologi.
Desuden indrettedes studiesal, mikroskopisal,
bibliotek, fakultetskontor m.m. I Bredgade 62
foregik anatomiundervisningen, indtil man i 1942
kunne flytte ind i det medicinsk-anatomiske institut i
Universitetsparken. Instituttet havde da en lærerstab
på 5 og var projekteret til en årlig tilgang af ca. 200
studerende. Instituttet blev imidlertid hurtigt for lille,
dels fordi studentertilgangen til det lægevidenskabelige
studium øgedes voldsomt, og dels fordi undervisningstilbuddet
blev kraftigt udbygget. Hidindtil
havde undervisningen bestået af forelæsninger, dissektionskursus
og et kursus i mikroskopisk anatomi,
men nu indførtes holdundervisning, hvor det fulde
antomipensum blev gennemgået som en slags klasseundervisning.
Instituttets interne lærere (i 1959 stadig
kun 5) kunne ikke magte denne store undervisningsbyrde,
hvorfor et stort antal timelønnede studenterinstruktører
blev ansat. Hovedparten af disse
ekstramurale lærere var lægestuderende, der havde
bestået første del af det lægevidenskabelige studium.
I 1966 blev instituttet opdelt i tre sideordnede institutter
betegnet Medicinsk-anatomisk Institut A, B
og C hver med sin bestyrer og stab: professor dr.med.
Erik Andreasen (A), professor dr.med. E. Landboe-
Christensen (B), professor dr.med. H. Moe (C). Endvidere
etableredes en fællesafdeling, hvortil antropologisk
laboratorium blev knyttet. Ved opdelingen udgjorde
instituttets samlede lærerstab 23 stillinger (3
professorer, 5 afdelingsledere, 15 videnskabelige assistenter,
samt 2 konservatorer, 1 portner, 3 laboratoriebetjente,
201/2 ikke-videnskabelige assistenter og 1
medhjælper); hertil kom ca. 30 studenterinstruktører.
Adgangen til universitetsstudierne var fri, og et
meget stort antal studerende søgte ind til det lægevidenskabelige
studium. Således påbegyndte i 1967 550
studenter det lægevidenskabelige studium i København.
Den intensive undervisning, som modtræk
mod den for studenterne dyre privatmanuduktion, og
det store antal studenter skabte alvorlig pladsmangel
på instituttet. Dette løstes delvis ved, at sydfløjen af
bygningskomplekset blev medinddraget i 1966 (institutterne
for almen zoologi og sammenlignende anatomi
flyttede fra sydfløjen til det nyopførte Zoologiske
Centralinstitut), og ved at en fabriksejendom i Rådmandsgade
blev indkøbt og indrettet med undervisningslokaler
og laboratorier i 1967. I samme år indførtes
en ny studieordning, og denne studieordnings
forprøveundervisning i anatomi, omfattende cytologi,
almen histologi og almen embryologi, gennemførtes
her. Til at varetage denne undervisning oprettedes i
1974 et professorat i normal, medicinsk cytologi, som
blev besat med O.Behnke, knyttet til institut C.
Undervisningsarbejdet inden for anatomifagområdet
var kolossalt og præget af mange nødløsninger.
Væsentlige dele af undervisningen måtte suspenderes,
og kødannelse opostod ved de obligatoriske kurser.
Forholdene var nogenlunde analoge ved de øvrige
lægevidenskabelige teoretiske institutter; forelæsninger
måtte afholdes i en nærliggende biograf. Planlægning
af store udvidelser af de teoretiske institutter
eller flytning til større lokaler med tidssvarende undervisningsfaciliteter
og indrettet med moderne laboratorier
påbegyndtes. Da den traditionelle, ret skarpe
opdeling af lægestudiets teoretiske fag var vigende,
såvel inden for forskningen som inden for undervisningen,
besluttedes det at forsøge at samle de teoretiske
fag i ét stort bygningskompleks og helt i geografisk
nærhed af Rigshospitalet, hvor en væsentlig del af
den efterfølgende kliniske undervisning og tilhørende
forskning var lokaliseret.
I 1970 påbegyndtes opførelsen af et stort institutkompleks
på det nedlagte Blegdamshospitals grund.
236 Universitetets årbog 1985
Bygningskomplekset skulle indeholde undervisningslokaler
og forskningslokaler for samtlige det lægevidenskabelige
fakultets teoretiske institutter og var oprindelig
beregnet til en årlig optagelse af 750 studerende;
dette tal blev senere reduceret til 470. Institutkomplekset
fik navnet Panum Instituttet (Peter Ludvig
Panum, 1820-1885, professor i fysiologi og komparativ
anatomi ved Københavns Universitet i 1864-
1885). I takt med færdiggørelsen blev bygningen taget
i brug, og de medicinsk-anatomiske institutter A,
B og C, antropologisk laboratorium og fællesafdelingen
flyttede ind i årene 1980 til 1983. De anatomiske
institutter blev herved etableret i moderne og velegnede
forskningslaboratorier og undervisningslokaler.
I forbindelse med overflytningen har institutterne
endvidere faet mulighed for at forny nedslidt undervisnings-
og forskningsapparatur. For det anatomiske
fagområde er skabt optimale betingelser for undervisning
og forskning, og det forventede tværfaglige samarbejde
mellem de teoretiske fag er stigende og befrugtende.
Den i 1977 indførte adgangsregulering ved de videregående
uddannelser kom også til at omfatte Det
lægevidenskabelige Fakultet ved Københavns Universitet;
således påbegyndte i 1982 kun 343 studenter
det lægevidenskabelige studium i København. Det
reducerede studentertal medførte en meget kraftig reduktion
i behovet for ekstramural lærerassistance. Siden
1978 er de medicinsk-anatomiske institutters stabe
blevet reduceret med 5 videnskabelige stillinger og
15 teknisk-administrative stillinger. På grund af stillingsstop
og indefrysning af ledigblevne stillinger har
institutterne ikke kunne nyansætte én eneste yngre
forsker siden 1975. Den helt manglende tilgang af
yngre forskere er stærkt foruroligende og er et truende
problem for de medicinsk-anatomiske institutters
fremtid og for fagområdets fortsatte virke til gavn for
dansk lægevidenskab og lægeuddannelse.
De Medicinsk-Anatomiske Institutter består af en
Fællesafdeling herunder Antropologisk Laboratorium
og 3 sideordnede institutter betegnet Medicinsk-
Anatomisk Institut A hhv. B og C, hver med sin
bestyrer og stab og med egne bevillinger. Institutterne
og Fællesafdelingen har lokaler på Panum Instituttet.
Jørgen Rostgaard
Fællesafdelingen:
Afdelingen varetager tekniske og administrative
funktioner, der er fælles for de 3 institutter, og som
påhviler disse i fællesskab, samt forvalter økonomien
i forbindelse hermed. Disse fællesfunktioner er a) arbejdsopgaver
ved studenterundervisningen, eksaminer
og prøver, b) forvaltning af samlinger, undervisningsmateriale
og undervisningslokaler, c) bygningsmæssige
forhold, dog undtaget indretning og anvendelse
af lokaler, der er tildelt de 3 institutter og Antropologisk
Laboratorium samt d) administrative
forhold i forbindelse med institutternes donationsordning.
Endvidere yder afdelingen visse service
funktioner overfor Antropologisk Laboratorium.
Afdelingen ledes af en Fællesbestyrelse på 6 medlemmer:
Een videnskabelig medarbejder fra hvert instituts
bestyrelse (fortrinsvis bestyreren) samt 3 af
Fællesafdelingens teknisk-administrative medarbejdere.
Medlemmer i 1985 var: lektor, cand.med. Karin
Nilausen, institut C (formand), lektor, cand.med.
Morten Møller, institut B, lektor, dr.med. Carsten
Røpke, institut A samt laboratoriebetjent Flemming
Grandt, inspektør Else Fangel og assistent Kirsten
Krogh. Studenterobservatører har deltaget i Fællesbestyrelsens
møder i 1985.
Stillinger under Fællesafdelingen:
1 inspektør, 1 extern lektor i røntgenanatomi, 1 '/z
assistent, 2 laboranter (heraf 1 deltids), 1 fotograf
(deltids), 1 laboratoriebetjentformand, 3 laboratoriebetjente
og 1 EFG-kontorelev.
Til varetagelsen af den del af studenterundervisningen,
der ikke kunne varetages af de ved de 3 institutter
heltidsansatte videnskabelige medarbejdere,
har der under Fællesafdelingen været ansat ^t antal
extramurale instruktører (timelønnede undervisningsassistenter)
som følger:
Forårssemesteret 1985:
3 instruktører med embedseksamen
5 studenterinstruktører.
Efterårssemesteret 1985:
5 instruktører med embedseksamen
7 studenterinstruktører.
Undervisningsudvalg:
I henhold til bestemmelser i de enkelte medicinskanatomiske
institutters forretningsordener har disse i
fællesskab nedsat et undervisningsudvalg, der under
ansvar overfor de 3 institutråd varetager fælles undervisningsanliggender.
Udvalget er sammensat af 6
videnskabelige medarbejdere, 2 valgt af og fra hvert
institut, 3 studenterrepræsentanter, 1 fra hvert institut
og 3 af fællesafdelingens teknisk-administrative
medarbejdere. Udvalgets formand var lektor, cand.
med. Jørgen Tranum-Jensen.
Karin Nilausen
Det lægevidenskabelige Fakultet 237
2. Medicinsk-anatomisk Institut A
Stab:
VIP: Antal årsværk: 9.
Lektorer: K. Borum, M. H. Claésson, C.Garbarsch,
P. E. Høyer, M. E. Matthiessen, K. Møllgård, C.
Ropke, B. van Deurs; F. von Biilow.
Kandidatstipendiat: O. W. Petersen
Scholarshipstipendiat: O. Terkelsen.
TAP: Antal årsværk: 9,67.
Y. Balslev, K. Gulløv, H. Hermansen, B. Iversen, P.
Jensen, B.Lauritzen, 1. Madsen, B.Olsen, K.Ottosen,
K. Pedersen.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed centrerer sig fortsat
om cellebiologi. Formålet er at belyse forskellige
generelle forhold i forbindelse med cellers differentiering,
deres samspil med hinanden og med deres
omverden, samt visse patologiske processer på cellulært
niveau. Dette søges gjort gennem undersøgelser
af forskellige »modelsystemer« (f.eks. cellekulturer),
og interessen knytter sig i særlig grad til karakterisering
af celler baseret på visse funktionelle, enzymatiske
og overflade-relaterede egenskaber. Metoderne
ved disse undersøgelser omfatter celledyrkning, flow
"cytometri, cellulær immunologisk metodik, elektronmikroskopi,
immunocytokemi og kvantitativ enzymcytokemi.
Metoderne anvendes ved instituttets 3 afsnit
(jf. tidligere årbøger): Elektronmikroskopisk afsnit
(M. E. Matthiessen, K. Møllgård, B. van Deurs,
F. von Biilow, O.W.Petersen), cyto- og histokemisk
afsnit (C.Garbarsch, P.E.Høyer) og eksperimentel
hæmotologisk afsnit (K.Borum, M.H. Claésson,
C. Ropke). En tiltagende konvergent udvikling af de
3 afsnits forskningsaktivitet finder for tiden sted, således
at grænserne mellem de enkelte afsnit ofte er flydende.
Der foregår i udstrakt grad samarbejde med
andre inden- og udenlandske laboratorier. Endvidere
foregår der ved instituttet medicinsk kvindeforskning
samt medicinsk pædagogisk forskning.
Instituttets enkelte forskningsormåder (1-8) er omtalt
nedenfor.
1. Eksperimentel hæmatologi og immunologi
LI Undersøgelser over selvtolerance (vetoaktivitet)
Vi har i en række undersøgelser vist, at der i lymfocytkloner
med cytotoksisk aktivitet overfor fremmede
vævstypeantigener (alloreaktive) eller egne vævstypeantigener
(autoreaktive) forekommer en cellulær
aktivitet, som er i stand til at nedregulere udvikling af
autoaggression. Denne aktivitet, som kan være af betydning
for opretholdelse af organismens selvtolerance,
kaldes vetoaktivitet. Vi undersøger nu de forskellige
cellulære og molekylære forhold, der betinger udvikling
af vetoaktivitet i klonede og ikke-klonede lymfocytpopulationer.
Undersøgelserne involverer anvendelse
af følgende testsystemer: »Mixed lymphocyte
reaction«, »5lCr-release assay«, »Limiting dilution
« samt gelelektroforetiske undersøgelser af
membranproteiner v.h.a. immunoprecipitering, isoelektrisk
fokusering og størrelseskromatografi (M.
H. Claésson, C. Ropke).
I.2 T lymfocytkloning
Vi har tidligere vist (se årbøgerne 1979-83) at humane
T lymfocytter danner cellekloner, når de udsås i
halvfast agarkulturmedie. Ved anvendelse af et panel
af T-celle specifikke monoklonale antistoffer undersøger
vi, efter sortering på en fluorescens-aktiveret celle-
sorterer (FAGS), de forskellige lymfocyt-undergruppers
evne til at danne kloner i dette assay. Disse
undersøgelser har udover deres basalimmunologiske
betydning, en direkte klinisk interesse, idet en lang
række lidelser (cancer, autoimmunsygdomme,
AIDS) blandt andet er karakteriseret ved en funktionsnedsættelse
af en eller flere af organismens Tlymfocyt
undergrupper (M. H. Claésson, A.Pedersen,
C. Ropke).
1.3 Beta-2-mikroglobulin
Vi har startet en undersøgelsesrække over den biologiske
virkning in vitro af human beta-2-mikroglobulin
og en proteolytisk modifikation af dette stof. Da
især det proteolytisk modificerede beta-2-mikroglobulin
synes at spille en rolle ved en lang række lidelser
af immunologisk natur (ægte gigt, cancer, AIDS),
er det af interesse, at vi har fundet, at dette stof er af
betydning for den tidlige aktivering af cytotoksiske T
lymfocytter, de såkaldte dræber-T celler (M.H. Claésson,
M.Holst-Nissen, C. Ropke).
1.4 Fænotypisk og funktionel modning af T celler
Den tidsmæssige sammenhæng mellem intra- og extrathymiske
diflerentieringsstadier af T celler (Tlymfocyttyper
i- og udenfor dannelsesorganet: brisselen)
undersøges fortsat ved brug af monoklonale antistoffer
mod overfladeantigener på subpopulationer af
T celler, fluorescensaktiveret cellesortering og autoradiografi
(se årbogen for 1984).
Undersøgelse af betingelserne for vækst af murine
T celler i methylcellulose fortsættes. I dette inddrages
også funktionsundersøgelser af de celler, som vokser i
methylcellulosen, og undersøgelse af cellernes overfladeantigener.
Dette system gør det muligt at følge
differentieringen af enkelte aktiverede T celler, da
238 Universitetets årbog 1985
enkeltceller vokser monoklonalt og danner afgrænsede
kolonier i methylcellulosen (se tidligere årbøger)
(C. Ropke, M. H. Claésson).
1.5 Fænolypisk karakterisering af blodlymfocytter fra patienter
Undersøgelserne (se tidligere årbøger) har fortsat hovedsagelig
været koncentreret om sukkersygepatienter,
idet personer med allergisk rhinitis og postoperative
patienter også har været inddraget. Flow cytometri
og monoklonale antistoffer danner basis for
projekterne. Resultaterne fra sukkersygepatienterne
suppleres med dyreeksperimentelle undersøgelser
(C. Ropke i samarbejde med K. Buschard, Patologisk-
anatomisk Institut, Kommunehospitalet m.fl.).
2. Endocytose i dyrkede celler
En række vigtige biologiske molekyler som f.eks.
vækstfaktorer, peptidhormoner, det cholesteroltransporterende
low density lipoprotein (LDL), det proteinase-
inhiberende (^-makroglobulin og det jerntransporterende
transferrin optages af celler ved receptor-
medieret endocytose (RME). Ved RME, der
stort set foregår i alle celletyper, bindes molekylerne
(liganderne) til specifikke receptorer på celleoverfladen,
hvorefter ligand-receptor komplekserne optages
i cellen via afsnøring af membranvesikler. Disse vesikler
(oftest s.k. »coated vesicles«) transporterer ligand-
receptor komplekserne videre til de prælysosomale
endosomer. Her »sorteres« ligander og receptorer
med henblik på forskellige destinationer i cellen.
For eksempel transporteres (recycles) receptorerne
ofte tilbage til celleoverfladen, så at de kan medvirke
i cellens optagelse af nye molekyler af den pågældende
art. Mange ligander, for eksempel LDL,
transporteres derimod videre til cellens lysosomer,
hvor de nedbrydes. De herved frigjorte cholesterolmolekyler
fra LDL molekylet kan så udnyttes af cellen
ved membranbiosynthese. Vi har fornylig opnået
holdepunkter for at medens polyvalente ligander eller
ligandkomplekser efter RME transporteres via endosomerne
direkte til lysosomer, transporteres monovalente
ligander og ligandkomplekser også i betydelig
grad til et tubulo-vesikulært element af endosomsystemet,
samt til Golgi apparatet, hvorfra ligand og
ligandkompleks antageligvis recycles til celleoverfladen.
Projektet (se også årbøgerne fra 1983 og 1984)
tilsigter at opnå yderligere indsigt i RME og endosomsystemets
struktur og funktion og dets relation til
Golgi apparatet i forskellige celletyper, især forskellige
etablerede cellelinier og primærkulturer af mammaepitel.
Speciel interesse knytter sig p.t. til det meget
toksiske plantepolypeptid ricin, der ofte anvendes
til fremstilling af immunotoksiner. Ved hjælp af biokemiske
metoder til måling af ricins optagelse og toksititet,
samt ved anvendelse af konjugater af ricin og
kolloidalt guld, mono- og polyvalent ricin-horseradish
peroxidase og immunocytokemiske metoder,
kombineret med elektronmikroskopisk teknik, kortlægges
celleoverfladebinding, RME og de efterfølgende
intracellulære ruter for denne ligand (B. van
Deurs, O. W. Petersen).
3. Dyrkning og karakterisering af humant brystepitel
Celledyrkning er af tiltagende betydning inden for
cellebiologisk forskning (se også ovenfor, afsnit 1 og
2), hvilket markerer sig ikke mindst i det stigende
antal etablerede cellelinier, der anvendes. Imidlertid
er det givet, at etablerede cellelinier ikke nødvendigvis
afspejler den kombination affænotypiske egenskaber,
der karakteriserer oprindelsesepitelet in vivo. I
det aktuelle projekt (se også årbogen for 1984) tilstræbes
det at etablere dyrkningsbetingelser for normale
mammaepitelceller (myoepitel og »lining« epitel)
samt for carcinomderiverede mammaepitelceller
i primære korttidskulturer med henblik på anvendelse
af kulturerne som modelsystem for undersøgelser
af polaritet og polariserede funktioner, endocytose (se
ovenfor), basalmembransyntese og invasiv vækst. I
denne forbindelse er det vigtigt af fa kortlagt en række
fænotypiske egenskaber ved mammaepitel celletyperne
in vivo og in vitro. Vi forsøger således at karakterisere
henholdsvis myoepitelceller, lining epitelceller
og carcinomceller in vivo og in vitro ved en kombination
af enzymcytokemiske reaktioner for pentoseshuntenzymet
glycose 6-phosphat dehydrogenase
og NADPH-NT reduktase, og af immunocytokemiske
reaktioner for to overfladeepitoper, for collagen
type IV (basalmembran), samt for cytokeratiner, aktin
og tubulin. Det har vist sig, at carcinomceller
adskiller sig fra normale celler ved tilstedeværelsen af
s.k. intracytoplasmatiske lumina. Også baseret på
DNA-mønster og vækstkinetik er der tilsyneladende
forskelle mellem de forskellige celletyper. Således er
det muligt at foretage selektive vækstmålinger på levende
celleøer med computerstyret billedanalyse for
derefter at lave in situ DNA-målinger af de samme
øer. Det er hermed blevet klart at vores dyrkningssystem
i sin nuværende form i særlig høj grad stimulerer
væksten af de diploide myoepitelceller, medens
lining epitelcellerne vokser noget langsommere. De
langsomst voksende celler er carcinomcellerne med
fordoblingstider på fra 5 dage og opefter, idet de diploide
carcinomceller er de hurtigst voksende. Dyrkningssystemet
giver tilstrækkeligt med voksende celler
til at en række cellebiologiske analyser kan udføres
(O. W. Petersen, B. van Deurs).
4. Kvantitativ histokemi, reproduktionsbiologi og endoknnologi
Der søges udviklet kvantitative histokemiske metoder
Det lægevidenskabelige Fakultet 239
til påvisning af reaktive gruppers forekomst og enzymers
aktivitet i specifikke celletyper under forskellige
fysiologiske, patofysiologiske og eksperimentelle forhold
samt under fosterudviklingen. Igangværende
undersøgelser har været udførligt omtalt i årbøgerne
fra de sidste tre år (P. E. Høyer).
Endvidere foretages morfologiske og histokemiske
undersøgelser af ovariets indflydelse på vækst og differentiering
af de Mullerske og Wolffske gange. Det
har hidtil været antaget, at ovariet er uden betydning
for disse ganges udvikling. Vore undersøgelser tyder
imidlertid på, at epitelet i de Miillerske gange stimuleres
af ovariet på et tidligt tidspunkt af fosterudviklingen,
medens såvel epitelet som det omkringliggende
stroma i de Miillerske gange hæmmes af ovariet i
den sidste del af fosterudviklingen (P. E. Høyer i samarbejde
med A. G. Byskov, Rigshospitalet).
5. Cellulær neurobiologi og embryologi
5.1 Undersøgelser af den tidlige hjerneudvikling (jf
årbøgerne 1981-1984) har også i det forløbne år især
været baseret på forskellige immunocytokemiske metoder.
Visse plasmaproteiner er til stede i meget høje
koncentrationer i forskellige fostervæv. Den særligt
høje koncentration i fostres cerebrospinalvæske forklares
oftest med henvisning til en umoden blod-hjernebarriere,
skønt det vides, at fostre allerede meget
tidligt har en veludviklet blod-hjernebarriere. Plasmaproteiner
i fosterhjerne stammer sandsynligvis ikke
fra plasma, men dannes af forskellige celletyper i
hjernen. Plasmaproteiner er vigtige og i nogle tilfælde
essentielle bestanddele af de dyrkningsmedier, der
normalt anvendes til cellekulturer. Plasmaproteiner
er påvist i human fosterhjerne med immunohistokemiske
teknikker og i fareembryoner er det vist, at
»plasmaproteinerne« er til stede før den egentlige
organdannelse finder sted, dvs. også før hjerteanlæg,
blodkar og blodplasma er dannet. Projektet tilsigter
at kortlægge fordelingen af plasmaproteiner i forskellige
organsystemer gennem fosterudviklingen hos forskellige
forsøgsdyr samt hos mennesket. Plasmaproteinfordelingen
i forskellige væv sammenholdes med
fordelingen af forskellige hormoner, vækstfaktorer og
»tumormarkører«. På længere sigt ønsker vi at belyse
plasmaproteiners betydning for den normale celledifferentiering
i samspil med insulin og andre vækstfaktorer
samt at påvise tilstedeværelse af abnorme
koncentrationer af forskellige plasmaproteiner ved
forskellige former for cancer (K. Møllgård i samarbejde
med M.Jacobsen, N. R. Saunders, O. B. F.
Terkelsen).
5.2 Der arbejdes fortsat med udarbejdelse af histokemiske
metoder til påvisning af nervegifte, der angriber
serotoninsystemet, påvisning af fagocytoseaktive
gliaceller i rottens subcommissurale organ efter serotonin-
toxin forgiftning samt undersøgelser af sekretionsprocesser
i rottens subcommissurale organ specielt
med henblik på betydningen af serotonin og GABA
(K. Møllgård i samarbejde med J. Lundberg, M.
Stagaard, M. Didier).
5.3 Membraner og membranspecialiseringer (cellekontakter)
i normal hjerneudvikling.
Undersøgelser i membranspecialiseringer (gap junctions,
tight junctions og »strap junctions«) i fosterhjernens
vækstzone samt af hjernebarrieresystemernes
struktur (tight junctions) og funktion under fosterudviklingen
fortsættes (jf. årbøgerne 1981-1984).
(K. Møllgård i samarbejde med N. R. Saunders, F.
von Biilow).
6. Undersøgelser af kar og granulationsvæv
Projekterne er fortsættelser af tidligere angivne (jf.
årbøgerne for 1983 og 1984) og udføres i samarbejde
med grupper på Hvidovre Hospital, København,
Rheumatologisk afsnit og Pathologisk Institut, Anatomisk
Institut i Odense, samt Medicinsk-anatomisk
Institut C, Københavns Universitet.
6. / Karstudier
Der undersøges reparative processer i kaninaorta,
der har været udsat for mekanisk beskadigelse. Helingsprocessens
forløb søges belyst efter immunisering
af kaninerne, og der foretages morfometrisk analyse
på enkelte elementer i karvæggen. Endvidere foretages
der biokemiske undersøgelser på bindevævselementerne,
og de morfometriske og biokemiske
fund korreleres (C. Garbarsch, B. Anker Jensen, I.
Lorentzen).
Helingsprocessen efter mekanisk dilatationsbeskadigelse
af halspulsåre på kanin undersøges histologisk
og immunhistokemisk, og der søges etableret en
dyremodel til belysning af den humane arteritis temporalis
(C. Garbarsch, L.H.Rasmussen, 1. Lorenzen,
J. Chemnitz, B.Collatz Christensen).
Humane tindingsarterier (aa. temporales superficiales)
undersøges histologisk, histokemisk og elektronmikroskopisk,
og fundene korreleres til tidligere
eksperimentelle undersøgelser (C. Garbarsch, 1. Lorenzen,
T. Mørk Hansen, B.Collatz Christensen,
J.Chemnitz, P. Christoffersen).
Kaninaortas endotel undersøges under påvirkning
af forskelligt intraarterielt tryk, og overfladecellerne
vurderes elektronmikroskopisk (SEM og TEM), og
på de transmissionselektronmikroskopiske billeder
foretages en morfometrisk vurdering af trykændringernes
indflydelse på endotel (C. Garbarsch, N.
Thorball, J. Tranum-Jensen).
240 Universitetets årbog 1985
6.2 Granulationsvæv
På en eksperimentel model, hvor der implanteres viscosesvamp
på rotters ryg, foretages der biokemiske
undersøgelser på bindevævet, specielt de kollagene
elementer. Desuden undersøges kollagentyperne på
det samme væv immunhistokemisk, og resultaterne
korreleres (C. Garbarsch, K. Hørslev, I.Lorenzen,
T. Horn, P. Christoffersen, K.Bentsen).
7. Lys og elektronmikroskopiske undersøgelser af lever- og
hårde tandvæv
De tidligere omtalte lys- og elektronmikroskopiske
undersøgelser (jf. årbogen for 1984) over alkohols og
tetracyclins indflydelse på fostervæv fra minipigs er
afsluttet med publikationer, der beskriver markante
ændringer af levervæv.
Maternelt levervæv er ligeledes undersøgt og en
påfaldende forskel i reaktion mellem moder og foster
er beskrevet. Undersøgelserne af alkohol og tetracyklins
virkninger er — og bliver yderligere - analyseret
ved hjælp af morfometriske metoder, som foreløbigt
har givet en kvantitativ bekræftelse af de oprindeligt
kvalitativt opnåede resultater. Resultater af virkningen
af alkohol på emaljedannende væv er ved at blive
analyseret (M. E. Matthiessen i samarbejde med
P. Rømert, Medicinsk-anatomisk Institut C). De lysog
elektronmikroskopiske undersøgelser til påvisning
af mangelfuld mineralisation af dentin (tandben) er
afsluttet. Det er vist, at de umineraliserede og delvist
mineralisere områder kan påvises gennem en sølvfarvning
af kollagen. Kollagen i umineraliseret tilstand
tiltrækker sølvsalte, men taber denne evne efter
mineralisation. Denne sølvsaltmetode anvendes nu
til en undersøgelse af karieret dentin (M.E.Matthiessen
i samarbejde med P. Rømert, Medicinsk-anatomisk
Institut C, B.Søgård, Haderslev).
8. Medicinsk kvindeforskning og medicinsk-pædagogisk
forskning
8.1 En undersøgelse af kvindelige og mandlige lægers forskningsmotivation
og forskningsvilkår i Danmark
Idet der henvises til tidligere årsrapport herom, skal
det resumeres, at af de ca. 4000 udsendte spørgeskemaer
er ca. 70% indkommet i besvaret stand.
Hulning og kodning af resultaterne er tilendebragt,
oprensning skal påbegyndes. En statistisk bearbejdning
af resultaterne må vente på grund af manglende
fondsmidler (K. Borum i samarbejde med B. Danneskiold-
Samsøe, S. Mikkelsen, Hvidovre Hospital,
S. Kroon, Bispebjerg Hospital, K. Schmidt, Statens
Seruminstitut, P. Stage, Københavns Kommunehospital).
8. 2 En undersøgelse over kvindelige lægers forskning i Danmark
Idet der henvises til tidligere årsrapport kan det meddeles,
at opbygningen af et katalog over kvindelige
lægers forskning, samt en analyse heraf, specielt med
henblik på medicinsk kvindeforskning, fortsætter (K.
Borum i samarbejde med B. Danneskiold-Samsøe,
S. Mikkelsen, Hvidovre Hospital, S. Kroon, Bispebjerg
Hospital, K. Schmidt, Statens Seruminstitut,
P. Stage, Københavns kommunehospital).
8.3 Indkorporering af medicinsk kvindeforskning i sundhedsuddannelserne,
praktisk og videnskabsteoretisk
Medicinsk kvindeforskning udgør et påkrævet supplement
og korrektiv til traditionel lægevidenskabelig
forskning, specielt med hensyn til begreberne sundhed/
sygdom, men også med hensyn til kvindelige patienters
rimelige krav til sundhedsvæsenet. Der arbejdes
med modeller og analyser herom (K. Borum).
8.4 Forskning i sundhedsfremme og sygdomsforebyggelse.
Vor nuværende lægeuddannelse og vort nuværende
sundhedssystem prioriterer sundhedsfremme og forebyggelse
ringe, ikke mindst på forskningssiden. Der
forskes bl.a. i, hvordan sundhedsfremme og sygdomsforebyggelse
kan vinde indpas i lægeuddannelsen og i
andre sundhedsuddannelser, samt i sundhedsvæsenets
funktion, idet sundhedsvæsenests nuværende
krise og ineffektivitet for en stor del beror på ikketilstedeværelsen
af disse emner og funktioner. Specielt
søges det belyst hvilken rolle lægen bør spille i undervisning
og formidling af sundhedsfremme og sygdomsforebyggelse
(K. Borum).
Redaktionsvirksomhed:
K.Borum formand for redaktionskomiteen for jubilæumsnummeret
af Ugeskrift for Læger, nr. 4, 1985.
P. E. Høyer medredaktør af The Histochemical
Journal.
K. Møllgård medredaktør afjournal ofNeurocytology.
Særlige hverv:
K. Borum næstformand i »Danske Læger mod Kernevåben
«
P. E. Høyer formand for »Dansk Selskab for Cytoog
Histokemi«
B. Lauritzen medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultetsråd og af Fakultetets Forskningsudvalg.
K. Møllgård medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultetsråd, Forretnings- og budgetudvalget, og sekretær
for Fakultetets Forskningsudvalg.
Det lægevidenskabelige Fakultet 241
B. van Deurs bestyrelsesmedlem i »Skandinavisk
Forening for Elektronmikroskopi«, medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultets Stipendieudvalg og sekretær
for Fakultetets postgraduate kursusudvalg.
Rejser:
M. H. Claésson inviteret som foredragsholder ved
The International Workshop on specificity and
Function of Clonally developing T cells, Schloss Reisenburg,
Giinzburg, FRG.
B. van Deurs inviteret som foredragsholder ved
Department ofCell Biology, The Gulbenkian Institute
of Science, Lisabon samt ved FEBS Special Meeting
(Metal Ions, Proteins and Membranes), Algarve,
Portugal, og ved XII International Anatomicai
Congress, London.
Gaster:
Cand.med. K. Hørslev, cand.med. M. H. Nissen,
stud.med. A.Pedersen og cand.med. L.H.Rasmussen
har medvirket ved instituttets projekter.
Publikationer :
Borum, K.: Et ny syn på Hodgkin's sygdom. Ugeskrift
for Læger Vol. 147, s. 250-53, København
1985.
Tværfaglig samundervisning i sundhedsuddannelserne.
Et undervisningseksperiment. Ugeskrift for
Læger Vol. 147, s. 366-68, København 1985.
Medicinsk kvindeforskning i videnskabsteoretisk
belysning. Socialmedicinsk tidskrift 8-9, s. 359-65,
Stockholm 1985.
Byskov, A.G., Høyer, P.E., Westergaard, L.: Origin
and differentiation of the endocrine cells of the
ovary. Journal of Reproduction & Fertility 75, s.
299-306, England 1985.
Cavanagh, M.E., Dziegielewska, K.M., Hinds, L.A.,
Møllgård, K., Reynolds, M., Saunders, N.R.,
Tyndale-Biscoe, C.H.: Development of the cerebral
cortical plate in the tammar wallaby (Macropus
eugenii) is entirely post-natal. J. Physiol. Vol.
358, s. 41, London 1985.
Møllgård, K.: An immunocytochemical study of
the distribution ofsome plasma proteins within the
developing forebrain of the pig with special reference
to the neocortex. Developmental Brain Research
Vol. 17, s. 183-94, Amsterdam 1985.
Claésson, M.H.: Selv-Tolerance og Autoaggression.
Nordisk Medicin 100, s. 266-68, Helsingborg 1985.
Claésson, M.H., Miller, R.G.; Functional heterogeneity
in allospeciflc cytotoxic T lymphocyte clones.
IL Development of syngeneic cytotoxicity in the
absence of specific antigenic stimulation. Journal
of Immunology Vol. 134, No. 2, s. 684-90, USA
1985.
Deurs, B.v.: Receptor-mediated endocytosis of bacterial
and plant toxins and antibodies directed against
surface antigens. Annual Report 1984 from the
NOVO Foundation s. 29-33, København 1985.
—, Pedersen, L.R., Sudan, A., Olsnes, S., Sandvig,
K.: Receptor-mediated endocytosis of a ricin-colloidal
gold conjugate in Vero Cells. Intracellular
routing to vacoular and tubulo-vesicular portions
of the endosomal system. Experimental Cell Research
Vol. 159, s. 287-304, England 1985.
Dziegielewska, K.M., Møllgård, K., Saunders, N.R.,
Soreq, H., Zakut, H.: mRNA expression and localization
of plasma proteins in human fetal brain. J.
Physiol. Vol. 365, s. 54, London 1985.
Eiben, F.E.v., Høyer, P.E., Busch, C.: Microspectrophotometric
observations of a microinvasive testicular
germ cell tumour. Advances in the Biosciences
55, s. 57-58, Oxford 1985.
Fossan, G., Cavanagh, M.E., Evans, C.A.N., Malinowska,
D.H., Møllgård, K., Reynolds, M.L.,
Saunders, N.R.: CFS-brain permeability in the immature
sheep fetus: a CSF-brain barrier. Developmental
Brain Research Vol. 18, s. 113-24, Amsterdam
1985.
Garbarsch, C., Madsen, L: Microtome Blade Holders
for Cryostats. Stain Technology Vol. 60, No.
5, s. 307-10, Baltimore 1985.
Helin, R, Garbarsch, C., Helin, G., Lorenzen, L:
Vascular Injury Compared to Ageing of Normal
Rabbit Aorta. Biochemical and histochemical studies
on time-dependent alterations of vascular connective
tissue. Blood Vessels Vol. 22, s. 94-104,
Basel 1985.
Høyer, P.E., Westergaard, L., Teisner, B., Folkersen,
J., Westergaard, J.G., Byskov, A.G.: Localization
of pregnancy-associated protein-A (PAPP-A) in
the human ovarian antral follicle. International
Meeting on Pregnancy Proteins in Animals, April
22-24 Copenhagen. Institutpublikation 1985, 3 s.
Konat, G., Diemer, N.H., Offner, H.; Myelin changes
in the rats CNS following intraventricular injection
of serum. Experientia 42, s. 37-39, Basel
1986.
Lyon, H., Andersen, A.P, Hasselager, E., Høyer,
P.E., Møller, M., Prentø, P, Deurs, B.v.: Histokemi
1. København 1985, 383 s.
—, Andersen, A.P, Hasselager, E., Høyer, P.E., Møller,
M., Prentø, P, Deurs, B.v.: Histokemi IL København
1985, 347 s.
Matthiessen, M.E., Søgaard-Pedersen, B., Rømert,
P: Electron microscopic demonstration of non-mineralized
and hypomineralized areas in dentin and
cementum by silver methenamine staining of collagen.
Scand. J. Dent. Res Vol. 93, s. 385-95, København
1985.
242 Universitetets årbog 1985
Petersen, O.W., Høyer, P.E., Hilgers, J., Briand, ?.,
Deurs, B.v.; Characterization of epithelial cell islets
in primary monolayer cultures of human breast
carcinomas by the tetrazolium reaction of glucose
6-phosphate dehydrogenase. Virchows Arch.
(cell Pathol.) B Vol. 50, s. 27-42, Vesttyskland
1985.
-, Høyer, P.E., Deurs, B.v.: EflTect of oxygen on the
tetrazolium reaciton for glucose 6-phosphate dehydrogenase
in cryosections of human breast carcinoma,
fibrocystic desease and normal breast tissue.
Virchows Arch.(Cell Pathol.) B Vol. 50, s. 13-
25, Vesttyskland 1985.
Ropke, C., Claésson, M.H.: T-lymphocyte colony
formation by thymic and peripheral lymphocytes
in methylcellulose culture. Thymus 7, s. 49-63,
Holland 1985.
—: Characterization of T-lymphocyte Colony-Forming
Cells in the Mouse. II Colony-Forming Cells
Are Not Confined to a Selected Age Group of Post-
Thymic T Cells. Scandinavian Journal of Immunology
22, s. 307-14, England 1985.
Reynolds, M.L., Møllgård, K.: The distribution of
plasma proteins in the neocortex and early allocortex
of the developing sheep brain. Anat. Embryol.
Vol. 171, s. 41-60, Vesttyskland 1985.
Wassermann, K., Møllgård, K., Steiness, E.: Similar
changes in cardiac morphology and DNA synthesis
induced by doxorubicin and 4'-EPI-dexorubicin.
Cancer chemother. pharmacol. 15, s. 244-52,
Vesttyskland 1985.
3. Medicinsk-anatomisk Institut B
Stab:
VIP: Antal årsværk: 9.
Professor: J. Rostgaard.
Afdelingsledere: Frede Bro-Rasmussen, J. Egeberg.
Lektorer: P. Brix, K. M. Hansen, Morten Møller,
S. Seier Poulsen, B. Wermuth.
Kursusstipendiat: L. Raaberg.
TAP: Antal årsværk: 9,6.
M.Andreasen, L. Bakhøj, P.Christensen, M.-A.
Gleie, S. Grainger, G. Hahn, E. Hansen, B. Houlind,
H. Pløger, U. Rentzmann, J. Schousboe, A. Sparsø.
Lokaleforhold:
Instituttet har i 1985 fraflyttet lokaler i bygning 22,
2. sal, og har dermed indskrænket sit areal med 74
Forskningsvirksomhed:
Hovedvægten af instituttets forskningsvirksomhed
centrerer sig om undersøgelser af væv og celler på lysog
elektronmikroskopisk niveau. I de senere år har
især immunhistokemiske og immuncytokemiske teknikker
været anvendte til lokalisation af peptider i
mave-tarmkanalen og dens accessoriske kirtler, samt
i endokrine områder af centralnervesystemet. Der foregår
på afdelingen et koordineret udviklingsarbejde
vedrørende disse teknikker, samt også vedrørende
mere generelle elektronmikroskopiske teknikker.
Der arbejdes endvidere med kvantitativ elektronmikroskopi,
embryologiske studier af vaginas udvikling
og makroskopiske undersøgelser over kar i det
lille bækken, samt plexus brachialis' anatomi.
Endvidere foretages der på instituttet en kortlægning
af kromosomer hos forskellige dyrearter.
1. Kromosomundersøgelser og organmorfologiske studier
Kortlægning af forsøgsdyrs, husdyrs og zoodyrs
karyotyper fortsættes som hidtil. Identifikation af de
enkelte kromosomer foretages ved hjælp af Q-, G-,
R-, og C-bånd metoderne. Virkningen af MTX (methotrexat,
et cytostatikum) på kromosomers båndmønstre
ved tilsætning til lymfocytkulturer er undersøgt
med bovine kromosomer som materiale.
Samkøring af kromosomteknikken og dele af DNA
teknologien vil i løbet af kort tid vise sig tvingende
nødvendig. Begge teknikker er imidlertid overordentlig
tidsrøvende. Der er i løbet af indeværende år
»indkørt« enkelte af de DNA procedurer, der antages
at muliggøre diagnosticering af såvel geners placering
på kromosomer som af arvelige sygdomme.
Som arbejdsmodel er valgt velkendte bovine familier.
Med anvendelse af kvæg som forsøgsdyr gennemføres
en undersøgelse af Recto-Vaginal-Constriction
(RVC) syndromet med henblik på denne arvelige
sygdoms kliniske, anatomiske og patofysiologiske tilstand.
Fibroblastkulturer fra dyr med RVC-syndromet
er nedfrosset. Kortlægning af udbredelse og indsamling
af materiale til anatomiske undersøgelser er
gennemført. Undersøgelsen støttes fortsat af Statens
Jordbrugs- og Veterinærvidenskabelige Forskningsråd.
Undersøgelser af tungens slimhinde og af kromosomfejlen
bovin autosomal tandem fusion translokation
fortsættes (K. M. Hansen).
2. Mikroformologien af salt- og vandtransporterende epitel
Salt- og vandtransporterende epitelier er blevet undersøgt
ved hjælp af elektronmikroskopi. Undersøgelserne
har specielt været focuseret på en analyse af
morfologien af intracellulære membransystemer - det
endoplasmatiske reticulum — dels i det organområde i
Det lægevidenskabelige Fakultet 243
øjet der danner øjets vandvæske (corpus ciliare), og
dels det organområde i det indre øre der modificerer
væsken i det indre øre (stria vascularis i ductus cochlearis).
Endvidere er udført metode-kritiske studier af den
elektronmikroskopiske præparationsteknik. Undersøgt
er effekten af simultan-fiksering af væv og celler
ved hjælp af osmiumtetroxyd og kaliumferricyanid
med henblik på at opnå en specifik kontrastøgning af
cellulære membraner for at opnå en øget information
om deres elektronmikroskopiske struktur og deres
indbyrdes kontakter. Endvidere er undersøgt årsager
til forekomst af osmiofile korn, som ofte observeres i
celler, som undersøges ved anvendelse af konventionel
elektronmikroskopisk præparationsteknik (J.
Rostgaard).
3. Undersøgelser over pancreas' endokrine celler og diabetiske
kar skader
Undersøgelser af morfologiske forandringer i muskelkapillærernes
endothelceller hos normale personer og
hos patienter med diabetes. Morfologiske og histokemiske
undersøgelser af sekretionsprocessen i isolerede
Langerhans'ke øer fra rotter og fra mennesker.
Undersøgelser af den cytotoxiske effekt af humant
interleucin 1 på endokrine celler i pancreas og i thyroidea
og på isolerede nerveceller (J. Egeberg).
4. Neuroendocrine undersøgelser
Corpus pineale er hos pattedyr en endokrin kirtel,
hvis sekretoriske aktivitet påvirkes af det lys, der
rammer retina. Vort laboratorium har gennem den
sidste årrække ved hjælp af eksperimentelle, neuroanatomiske
metoder kortlagt nerveforbindelser mellem
hjernen og corpus pineale, hvor igennem lys-,
lugt- og autonome impulser muligvis påvirker kirtlen,
samt ligeledes demonstreret forbindelser fra den
del af centralnervesystemet, der kaldes det limbiske
system, et område, der bl.a. er involveret i »emotionelle
« reaktioner.
4.1 I det forløbne år har vi ved en retrograd neurontracing
teknik på guldhamsteren, et dyr, hvis corpus
pineale er særlig følsom overfor ændringer i omgivelsernes
lysintensitet, kortlagt nerveforbindelser fra
epithalamus-området i hjernen til corpus pineale
gennem kirtlens stilk. En direkte forbindelse til synsbanen
kunne ikke demonstreres i dette dyr, men en
indirekte er mulig (samarbejde med anatomisk afdeling,
Universitetet i Giessen).
4.2 Hos en anden gnaver, Sprague-Dawley rotten,
har vi ved en anterograd neurontracing teknik kunnet
verificere tilstedeværelsen af en forbindelse mellem
et autonomt område, nucleus paraventricularis i
hypothalamus og corpus pineale. En overskæring af
denne forbindelse resulterede i ændringer i biokemiske
parametres døgnrytme (N-acetyltransferasen og
hydroxyindol-O-methyltransferasen i kirtlen) (samarbejde
med anatomisk afdeling. Universitetet i
Mainz).
På vort hovedforsøgsdyr ørkenrotten {Meriones unguculatus)
er vi også startet på at kortlægge de dele af
centralnervesystemet, som projicerer til corpus pineale.
4.3 Ved hjælp af formaldehydinduceret histofluorescens
har vi kortlagt de indolaminerge- og catecholaminerge
kerners lokalisation i hjernestammen (D. Sestoft,
Morten Møller).
4.4 Ligeledes har vi på ørkenrotten kortlagt synsbanen
og dennes terminalkerner ved anterograd neurontracing
fra retina (J. N. Larsen, M. Møller). Yderligere
studier over mulige neurotransmittorer i dette
system ved hjælp af immunhistokemi har demonstreret
tilstedeværelsen af neuroner i retina, der indeholder
peptiderne vasoaktivt intestinalt polypeptid
(VIP), samt (PHI). En nærmere analyse af, hvilke
celletyper, der rummer disse peptider, er påbegyndt
(J. D. Mikkelsen, J. N. Larsen, M. Møller).
4.5 Målområdet for de sekretoriske produkter fra corpus
pineale formodes at være hypothalamus, der sekundært
påvirker adenohypofysen. Som følge af dette
er vi startet en kortlægning af hypothalamus hos ørkenrotten
med særlig vægt på neuronsystemer, der
indeholder samme peptider som i corpus pineale.
Ved hjælp af immunhistokemi har vi demostreret tilstedeværelsen
af et VIP-holdigt neuronsystem, der
projicerer, både til eminentia mediana og til neurohypofysen.
Ligeledes har vi lokaliseret et substans Pholdigt
neuronsystem i organum vasculosum laminae
terminalis (J.D.Mikkelsen, M. Møller) (Morten
Møller).
5. Makroskopiske, anatomiske undersøgelser
Fortsatte undersøgelser af metodikken ved blokade af
plexus brachialis. Resultaterne af undersøgelser af
den gængse teknik er afsluttet, og artikel herom foreligger
i korrektur.
6. Undersøgelser over bakkenets kar
Undersøgelser af bækkenets kar (in prim vaginas)
ved korrosionsteknik hos unge kvinder (i samarbejde
med Retsmedicinsk Institut) og menopausale kvinder
med henblik på lubrikationen og det meget omstridte
G-point. Undersøgelserne ser ud til at kunne
supplere undersøgelserne om vaginas udvikling.
Undersøgelser af fiksationen af uterus og vagina
244 Universitetets årbog 1985
med henblik på ændret operationsteknik ved descensus
vaginae (i samarbejde med Lisbeth Jørgensen et
al.)
7. Embryologiske undersøgelser
De embryologiske undersøgelser (kombineret med
kliniske undersøgelser) af genitale misdannelser med
henblik på vaginas udvikling fortsætter (Frede Bro-
Rasmussen).
ner af glutaraldehyd og formaldehyd - undersøger
jeg cellekontakterne imellem T-lymfocyter og thymusepitelceller.
Det har vist sig, at nogle af T-lymfocyterne har
direkte cytoplasmakontakt med de omgivende epitelceller
(nurse-cells) gennem åbninger på ca. lOOnm i
diameter. Undertiden ses områder på ca. lOOnm i
diameter, hvor kun en enkelt membran adskiller de
to cellers cytoplasma (Poul Brix).
8. Undersøgelser af Epidermal Growth Factor (EGF)
EGF er et peptid bestående af 53 aminosyrer, som
stimulerer mitoseaktivitet og celle-dilferentiering.
Ved hjælp af immunhistokemiske metoder undersøges
lokalisationen af EGF i forskellige væv hos rotte
og menneske. EGF findes primært lokaliseret til celler
med en exokrin funktion og er indtil nu fundet i
spytkirtler i mundhulen, i næsens kirtler, Briinner
kirtlerne i duodenum, tyndtarmens Paneth'ske celler
og tubulus celler i nyren. Ligeledes undersøges EGF
forekomsten hos fostre og nyfødte. Omsætningen og
bindingsstederne for EGF undersøges ved at indgive
radioaktivt mærket EGF intravenøst og per oralt til
rotter og bagefter foretage vævsmålinger og autoradiografiske
undersøgelser. Endelig undersøges relationen
mellem kostens zinkindhold og forekomsten af
EGF i væv (i samarbejde med Ebba Nexø, Lasse
Raaberg, Marianne Rostgaard, Jørgen Rostgaard).
9. Undersøgelser af Peptidhormoner i mave-tarmkanalen
Ved immunhistokemiske metoder undersøges lokalisationen
af forskellige peptidhormoner i mave-tarmkanalens
nerver og endokrine celler. Der arbejdes
især med GRP (gastrin realising peptide), Vip, GLP
I og II og Pepsinogen A og C. Samarbejde med Jens
Holst, Tine Skak Nielsen, Svend Knuthsen, Kathrine
Ørskov Nielsen, Pal Sceczi (Steen Seier Poulsen).
10. Elektronmikroskopiske undersøgelser af thymus
Fortsatte studier af mikromiljøet i thymus. Ved injektion
af halevener på mus af et enzym (HRP) som
dermed fordeler sig i hele karsystemet, følges dette
enzyms udtrængning fra kar ved en histokemisk teknik.
Enzymet vil normalt ikke trænge ud af hårkarrene
i thymusbarken p.g.a. karrenes specielle strukturder
er en såkaldt blod-thymus-barriere. Ved forudgående
behandling af mus med Indometacin (en prostaglandinhæmmer)
har jeg påvist, at blod-thymusbarrieren
bliver nedbrudt, idet enzymet kan ses beliggende
i thymusvævet uden for karrene.
Ved forskellige fikseringsteknikker af elektronmikroskopiske
præparater af thymusvæv - med garvesyre,
kaliumferricyanid eller forskellige koncentratio4.
Medicinsk-anatomisk Institut C
Stab:
VIP: Antal årsværk: 10,3.
Professorer: O. Behnke, H. Moe.
Lektorer: L. Andersen, afd.leder F. Bojsen-Møller,
H. Jessen, H.B.Mikkelsen, K. Nilausen, P. Rømert,
L. Thuneberg, J. Tranum-Jensen.
Seniorstipendiat: H. Winther-Nielsen.
Fondslønnet stipendiat: N.Thorball.
TAP: Antal årsværk: 10,2 (heraf er 0,6 årsværk udlånt
til de medicinsk-anatomiske institutters fællesafdeling).
B. G. Andersen, M.Juhl Christensen, B. Christensen,
K.Christensen, S.Fich, L.Hansen, V.Heidemann,
U. Hellhammer, Aa. Nørgaard, S.Peters, L. Sharwany,
K.Sjøberg, K. Stub-Christensen, H.Øhlenschlæger,
K. Østrem.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsopgaver falder indenfor områderne
cytologi, histologi, makroskopisk anatomi og
neuro-anatomi. Deres væsentligste sigte er at give en
beskrivelse og en visuel fremstilling af mikroskopiske
og makroskopiske strukturer, som de forekommer hos
mennesket og iøvrigt indenfor biologien under normale
forhold og under sådanne eksperimentelle påvirkninger,
som kan bidrage til at belyse kliniske fænomener.
Nogle af opgaverne løses i samarbejde med forskere
ved andre danske eller udenlandske institutioner. I
den følgende redegørelse for de enkelte projekter er
anført den medarbejder på instituttet, som er hovedansvarlig
for det pågældende projekt.
I. Undersøgelser, under normale forhold og experimentel hypertension,
af arteriole- og endothelmorfologi og af vaskular
permeabilitet
Det lægevidenskabelige Fakultet 245
1.1 Ved undersøgelse af aortaendothelet med henblik
på den funktionelle morfologi af de endotheliale kontaktområder
blev det af hensyn til resultaternes reproducerbarhed
fundet nødvendigt at udvikle en
tryk-servo-styring af flowhastighed af perfusionsvæskerne.
Med henblik på lysmikroskopi og dermed øget
mulighed for kvantitering af resultaterne er også
en forbedret teknik til sølvfarvning af endothelcellegrænser
blevet udviklet. Resultaterne viser, at de endotheliale
overlapninger, der ses, når aorta er fixeret
ved lavt tryk, fungerer som en membranreserve, når
endothelcellerne »strækkes«, således som når aorta
fixeres ved højt intravaskulært tryk. En yderligere
udvidelse af disse undersøgelser er under planlægning
(N. Thorball, C.Garbarsch, Medicinsk-anatomisk
Institut A, J. Tranum-Jensen).
1.2 Igangværende undersøgelser sigter mod en belysning
af udviklingen af de ultrastrukturelle mediaforandringer
ved hypertension (Årbog '83 og '84), idet
der dels arbejdes med permeabilitetsundersøgelser,
dels med undersøgelser af de morfologiske forandringer.
Ved induceret hypertension kan der påvises en
generelt øget vaskulær permeabilitet, således som det
kendes fra klinisk-fysiologiske undersøgelser. I karrene
i tarmvæggen hos rotter findes denne øgede permeabilitet
ved anvendelse af tracerstofiet FITC-dextran
at ske alt overvejende ad normale permeabilitetsveje,
og langt størstedelen synes at finde sted i
kapillærgebetet. Også i venolers og arteriolers endothel
findes en øget permeabilitet. I arteriolerne sker
denne både ad normal-fysiologiske permeabilitetsveje
og gennem de hypertensivt, »mekanisk« betingede
»gaps« i endothelet. Forekomsten af strukturelle forandringer
i media i forhold til den øgede permeabilitet
står for udredning. Blandt de strukturelle forandringer,
undersøgt efter kortere og længerevarende
»recovery« fra en hypertensiv periode, findes ændringer
svarende til forandringerne ved den fysiologiske
celledød og -involution, tydende på, at et tidligt
svar fra karrene, på den hypertensive skade, er af
degenerativ natur. Disse forhold står for yderligere
udredninger (N. Thorball).
2. Cajal's interstitialceller
2.1 Vi har sandsynliggjort ved morfologiske og funktionelle
undersøgelser (se tidligere årbøger), at tarmmuskulaturens
interstitielle celler spiller en vigtig rolle
i den basale regulering af tarmens bevægelser. Vi
foreslog som en arbejdshypotese, at en undertype af
de såkaldte Cajal's institialceller, lokaliseret mellem
tyndtarmens to muskellag, er tyndtarmens pacemakerceller,
d.v.s. ophavsceller for tarmens basale elektriske
rytme, oftest benævnt »slow waves«.
En direkte bevisførelse gennem registrering af den
elektriske aktivitet fra netop disse celler har af tekniske
årsager endnu ikke været mulig. Et indirekte bevis
for hypotesens holdbarhed er opnået ved påvisning
af en entydig korrelation mellem den selektive
optagelse af farvestoffet methylenblåt i de Cajal'ske
celler og udviklingen af en abnorm følsomhed af slow
waves for ændringer i ilttension og lyspåvirkning. I
samarbejde med vævsdyrkningslaboratoriet ved University
College London er udviklet en metode til
dyrkning af tarmmuskulatur som vævskultur. Formålet
er at tilvejebringe et eksperimentelt materiale,
der tillader udførelsen af en række undersøgelser, der
kun yderst vanskeligt lader sig gennemføre på den
intakte tarm. Som et resultat af studiet af disse vævskulturer
er optaget filmsekvenser, der demonstrerer,
at den rytmiske kontraktion af »typiske« glatte muskelceller
i kultur er afhængig af tilstedeværelsen af—
og formentlig kontakt med - Cajal'ske celler, samt at
også de Cajal'ske celler er rytmisk kontraktile og dermed
formentlig i slægtskab med egentlige glatte muskelceller.
Der arbejdes videre, dels med videreudvikling
af dyrkningsmetoder, med henblik på at klarlægge
betingelserne for opretholdelsen af en rytmisk
spontan kontraktilitet i vævskulturer, dels med morfologiske
undersøgelser af disse (L. Thuneberg, i
samarbejde med Prof. G. Burnstock, University College
London).
2.2 Vore undersøgelser af andre interstitielle celletyper,
specielt macrophag-lignende celler i tarmmuskulaturen
(se årbog '83, '84) videreføres med immunog
enzymhistokemiske metoder (H. B. Mikkelsen, i
samarbejde med L. Thuneberg).
3. Dystrophia musculorum i mus
Strukturelle og enzymatiske forandringer i skeletmuskulatur
hos dystrofe mus (dy/dy) er velbeskrevet,
hvad angår ekstremitetsmuskulaturen.
Der foreligger imidlertid ingen tilsvarende undersøgelser
af tyggemusklernes patologi ved muskeldystrofi.
Dystrofi af disse muskler vil sandsynligvis afgørende
ændre de basale tyggefunktioner.
M. masseter hos dystrofe mus er undersøgt elektronmikroskopisk
og ved hjælp af enzymhistokemiske
metoder for myosin ATPase og succinat dehydrogenase.
Resultaterne sammenlignes med tilsvarende
studier over histopatologien af dystrof ekstremitetsmuskulatur
(H. Mikkelsen, i samarbejde med S. Kirkeby,
Institut for Almen og Oral Anatomi, Tandlægehøjskolen,
København).
4. Lys- og elektronmikroskopiske undersøgelser af lever- og
hårde tandvæv
4.1 De tidligere omtalte lys- og elektronmikroskopiske
undersøgelser (jf. Årbog 1984) over alkohols og
tetracyklins indflydelse på fostervæv fra minipigs er
246 Universitetets årbog 1985
afsluttet med publikationer, der beskriver markante
ændringer af levervæv. Maternelt levervæv er ligeledes
undersøgt, og en påfaldende forskel i reaktion
mellem moder og foster er beskrevet. Undersøgelserne
af alkohols og tetracyclins virkninger er og bliver
yderligere analyseret ved hjælp af morfometriske metoder,
som foreløbigt har givet en kvantitativ bekræftelse
af de oprindeligt kvalitativt opnåede resultater.
Resultater af virkningen af alkohol på emaljedannende
væv er ved at blive analyseret (R. Rømert, i samarbejde
med M. E. Matthiessen, Medicinsk-anatomisk
Institut A).
4.2 De lys- og elektronmikroskopiske undersøgelser
til påvisning af mangelfuld mineralisation af dentin
(tandben) er afsluttet. Det er vist, at de umineraliserede
og delvist mineraliserede områder kan påvises
gennem en sølvfarvning af kollagen. Kollagen i umineraliseret
tilstand tiltrækker sølvsalte, men taber
denne evne efter mineralisation. Denne sølvsaltmetode
anvendes nu til en undersøgelse af karieret dentin
(R Rømert, i samarbejde med M. E. Matthiessen,
Medicinsk-anatomisk Institut A, og B. Søgård, Haderslev).
5. Peptiderge nervecellers morfologi
Det hypothalamiske neurohypofysære system er en
klassisk model til undersøgelse af disse nerveceller.
Systemet består bl.a. af nerveceller i nucleus supraopticus
med udløbere til neurohypofysen, hvor cellernes
sekretionsprodukt, det antidiuretiske hormon og
oxytocin, udskilles i blodet. Morfologien af disse nerveceller
og deres udløbere er undersøgt elektronmikroskopisk
hos rotter. Med tilførsel af varierende
mængder vand reguleres nervecellernes aktivitetsniveau.
Det er ved morfometri påvist, at indholdet af
sekretkorn i nervecelleudløberne i neurohypofysen er
større hos vandbelastede end hos tørstede dyr. Der er
fortsat kvantitative undersøgelser i gang for at bestemme
indholdet af mikrovesikler i nerveenderne
ved forskellige aktivitetsniveauer med henblik på at
belyse disse mikrovesiklers funktion (L.Andersen).
6. Det menneskelige bevægeapparats funktionelle anatomi
Legemets evne til at tåle stød og andre pludselige
fysiske belastninger er bl.a. afhængig af de elastiske
egenskaber af knoglevæv, ledbånd og sener, som de
optræder i organismens sammensatte strukturer som
fx. fod og bækkenring. Med udstyr til måling af kraftpåvirkning,
stødudbredning og elasticitetsforhold er
foretaget flg. undersøgelser:
6.1 Styrke, elastisk stivhed og energioptagelse i visse
af benets lange muskelsener (F. Bojsen-Møller, i samarbejde
med cand.scient. Erik B. Simonsen, professor
Reggie Edgerton, Ph.D., Dept. of Kinesiology, University
of California Los Angeles).
6.2 Fodskelettets elastiske forhold under forskellige
pludselige belastninger (F. Bojsen-Møller, i samarbejde
med Research Associate Ken Misevich, Sports
Fhysics Laboratory, Piscataway, New Jersey, USA).
6.3 Belastningssmerter i bækkenets led og ledbånd
(F. Bojsen-Møller, i samarbejde med fysioterapeut
Asbjørn Midttun, Roskilde, læge J. Træden, Osted).
6.4 Energispektrum ved enkeltimpulser overført i det
indvendige ledbånd hos normale og beskadigede knæ
(F. Bojsen-Møller, i samarbejde med overlæge,
dr.med. Jens Halkjær Kristensen, Rigshospitalet).
6.5 Bløde og hårde hæles betydning for muskelkoordination
og dermed for muskel-venepumpe funktionen
hos normale (F. Bojsen-Møller, i samarbejde
med stud.med. Ane Bendix, lektor i arbetsfysiologi
ved Tekniska Hogskolan i Luleå Jørgen Winkel).
7. Eksperimentelt-morfologiske/immunologiske undersøgelser
af cellestruktur
7.1 Undersøgelserne over blodplademembraners dynamik
i forbindelse med optagelse af partikulære stoffer
og reaktion med blodpladeantistoffer er fortsat, og
forsøgsrækken er udvidet til også at omfatte undersøgelser
over forekomsten af stoffet fibronektin på
blodpladeoverflader i forbindelse med pladeaktivering,
bl.a. fremkaldt ved spredning på overflader.
Der er i undersøgelserne anvendt immuncytokemiske
metoder (O. Behnke).
7.2 En undersøgelse over det morfologiske udtryk for
fremkomsten af den såkaldte blodpladefaktor 3 aktivitet
i forbindelse med blodpladeaktivering er afsluttet
(O. Behnke, i samarbejde med J. Tranum-
Jensen).
7.3 Metodestudierne over immuncytokemiske metoders
pålidelighed er fortsat og nærmer sig deres afslutning.
Undersøgelsernes resultat viser beklageligvis,
at anvendeligheden af en for tiden meget gængs
metode (baseret på colloidalt guld som vehikel for
visse proteinstoffer) indsnævres af flere hidtil oversete
fejlkilder (O. Behnke, i samarbejde med M. Klokker,
HJ essen, L.Olsson, Cancerlaboratoriet, K. Nilausen,
T. Ammitsbøl, Rigshospitalet).
7.4 Undersøgelser over visse humane kræftformers
fænotypiske heterogeneitet ved hjælp af morfologiske
og immuncytokemiske metoder er næsten afsluttet
(O. Behnke, i samarbejde med M. Klokker, H.Jes- •
sen, L.Olsson, Cancerlaboratoriet).
Det lægevidenskabelige Fakultet 247
7.5 Undersøgelser over humane bindevævscellers
produktion af fibronektin og kollagen i vævskulturer
(O. Behnke, i samarbejde med K. Nilausen og T.
Ammitsbøl, Rigshospitalet).
7.6 Undersøgelser over induktion af intens fagocytoseaktivitet
i humane bindevævsceller i kultur (O.
Behnke, i samarbejde med K. Nilausen).
8. (^kolesterol- og lipoproteimtofskiftet i humane celler
Udvikling af åreforkalkning er betinget af cholesterol-
deponering i karvæggen. Dette cholesterol stammer
fra et lipoprotein, LDL, i blodet. Jo højere blodets
indhold af LDL, jo højere risikoen for udvikling
af åreforkalkningssygdomme som blodprop i hjertet,
angina pectoris og pludselig død.
8.1 LDL-koncentrationen i blodet afhænger af balancen
mellem produktion og elimination, men hvorledes
disse processer reguleres er stort set ukendt. LDL
elimineres både via en specifik cellulær LDL-receptor,
og via en receptor-uafhængig proces. Hos individer
med normal receptorfunktion dominerer receptormekanismen,
men hos individer med en arveligt
betinget defekt receptorfunktion, dominerer den receptor-
uafhængige mekanisme. I forsøg på at lære
mere om regulationen af såvel den receptorstyrede
som den receptor-uafhængige LDL-elimination har
vi undersøgt frisk-isolerede hvide blodlegemer (monocytter
og lymfocytter) fra normale og fra patienter
med og uden LDL-receptordefekt før og under cholesterol-
sænkende behandling (diætetisk, farmakologisk
og kirurgisk). Ved anvendelse af både radioaktiv
nativ LDL og modificeret LDL (som ikke erkendes af
LDL-receptoren), har vi målt direkte den receptorstyrede
og den receptor-uafhængige LDL-degradering
(K. Nilausen, i samarbejde med H.Meinertz,
Lipid- og Ernæringslaboratoriet, Rigshospitalet).
8.2 Måling af LDL-degradering i den intakte organisme,
via LDL-receptor og via LDL-receptor uafhængige
mekanismer, udføres ved hjælp af simultane
omsætningsstudier med nativ og med modificeret radio-
joderet LDL. Ved at udføre parallelle undersøgelser
med frisk-isolerede blodceller undersøger vi i
hvilken udstrækning ændringen i LDL-omsætningen
i isolerede celler følger ændringen i LDL-omsætningen
i den intakte organisme. Såfremt der er parallelitet
vil det repræsentere en væsentlig gevinst, fordi
LDL-omsætningsundersøgelser hos mennesket er
komplicerede, kostbare og tidsrøvende for både patient
og undersøger (K. Nilausen, i samarbejde med
H.Meinertz, Rigshospitalet, J. D. Shephard,
C. Packard, Dept. of Pathol. Biochem., Royal Infirmary,
Glasgow, Scotland).
8.3 Mangel på LDL-receptorer udgør den fundamentale
defekt ved arvelig cholesterolforhøjelse i blodet
(familiær hypercholesterolæmi), som er præget af
meget tidlig åreforkalkning. Vi er fortsat i gang med
forsøg på at implantere LDL-receptorer isoleret fra
normale celler, i receptordefekte celler for at undersøge,
om det derved er muligt at reetablere de defekte
cellers evne til at binde, optage og nedbryde LDL og
anvende LDL-cholesterolet i det cellulære stofskifte
(K. Nilausen, i samarbejde med H. Meinertz, Rigshospitalet,
M.A. Rizack, Rockefeller University,
New York).
9. Keratiniseringsprocessen
Ved keratiniseringsprocessen menes de ændringer,
som hudens levende celler gennemgår under deres
omdannelse til døde, forhornede celler. Et af de centrale,
kontroversielle spørgsmål vedrørende keratiniseringsprocessen
er, hvilken rolle de såkaldte keratohyalingranula
spiller. I modstrid med gængs opfattelse
har jeg påvist, at der findes 2 typer keratohyalingranula.
I igangværende studier forsøger jeg - ved
hjælp af røntgenmikroanalyse og utraditionel cytokemi
— at vise, at de 2 typer granula har forskellig funktion:
9.1 Svovlrige keratohyalingranula synes at være involveret
i dannelsen af et særligt proteinlag langs forhornede
cellers plasmamembran. Ifølge nye biokemiske
undersøgelser skulle dette protein, involukrin,
være fattigt på svovlholdige aminosyrer. Ved hjælp af
kvantitativ røntgenmikroanalyse kan det imidlertid
påvises, at denne proteinstruktur indeholder 5 til 10
gange mere svovl (afhængig af dyreart), end de forhornede
cellers keratinindhold (H.Jessen).
9.2 Det har overraskende vist sig, at kolloidalt guld
stabiliseret med protein A (eller andre proteiner) kan
farve en anden, fosforrig type keratohyalingranula.
Ved hjælp af denne metode kan det vises, at disse
granula indgår i forhornede cellers keratinindhold.
Udover at belyse keratiniseringsprocessen er dette
arbejde af metodemæssig interesse, da protein A/
guldmetoden hidtil udelukkende har været anvendt i
immuncytokemiske studier til mærkning af immunglobulin
(H.Jessen, i samarbejde med O. Behnke).
10. Membranbeskadigelse fremkaldt af serum-komplement og
af poredannende baktenetoxiner
I fortsættelse af tidligere rapporterede undersøgelser
(se årbøgerne 1977-84) har vi i indeværende år fortsat
arbejdet med at undersøge komplementsystemets
drabsmekanisme overfor gram-negative bakterier, i
første række E.coli, suppleret med undersøgelser af
Ps. aeruginosa. Det har under dette arbejde vist sig,
9 Årbog 1985
248 Universitetets årbog 1985
at den undersøgte coli-stammes komplement-følsomhed
aftager ved selv lettere grader af osmotisk induceret
plasmolyse.
Vi søger endvidere ved frysefrakturundersøgelser
at præcisere komplementlæsionernes lokalisation i
forhold til bakteriernes yder- og indermembran, og vi
har til dette formål oparbejdet en teknik til meget
hurtig frysning af bakterier uden forudgående fixering
eller anden forbehandling; dette bl.a. med henblik
på at efterprøve en eksisterende teori om labile
kontaktzoner mellem inder- og ydermembran, der,
hvis de eksisterer, er et muligt fatalt angrebssted for
komplement.
Vi har i indeværende år afsluttet en undersøgelse
af C5b-9 komplementkomplekser, dannet ved lave
temperaturer på forskellige biologiske membraner,
samt en undersøgelse af det bakterielle toxin, listeriolysin,
som fandtes at danne polymere strukturer og
membranlæsioner, morfologisk identiske med streptolysin-
O, hvis membranbeskadigende mekanisme vi
har karakteriseret i en tidligere undersøgelse.
Vi har endvidere søgt at anvende forskellige immuncytokemiske
teknikker, baseret dels på protein-
A, dels på streptavidin, adsorberet til kolloidalt guld
som markører dels for C5b-9 specifikke antistoffer,
dels for en række biotinylerede, individuelle komplementproteiner.
Vi har under arbejdet fundet, at disse
iøvrigt attraktive metoders pålidelighed er behæftet
med alvorlige usikkerheder, som vi ved metodologiske
undersøgelser søger at indkredse (J. Tranum-Jensen,
i samarbejde med S. Bhakdi, Institut fur Medizinische
Mikrobiologie der Justus Liebig Universitåt,
Giessen, Vesttyskland).
II. Medicinsk-historiske arbejder
11.1 Niels Stensens grundlæggelse af kirtellæren som
videnskab. Til udgivelse efteråret 1986 i 300-året for
Niels Stensens død.
11.2 Arkiv- og litteraturstudier over det tidligere Kirurgiske
Akademi, Bredgade 62, og over de som udvidelser
til dette erhvervede og nyopførte bygninger i
perioden 1842-1942, inden for hvilken komplekset
var sæde for eller lagde spiren til hovedparten af de
lægevidenskabelige teoretiske institutter og rummede
størstedelen af den teoretiske studenterundervisning.
Arbejdet er forstudier til udgivelse i et bogværk fra
Medicinsk-historisk Museum om Det kgl. kirurgiske
Akademi i efteråret 1987, ved 200-året for akademiets
indvielse (H. Moe).
Disputatsbedømmelser:
F. Bojsen-Møller har været officiel opponent ved Torsten
Ingemann Hansens disputats: Hypotrofisk skeletmuskulatur
og fysisk træning, 15.5.1985, og ved
Jens Halkjær Kristensens disputats: Musculus quadriceps
femoris ved ligamentskader i knæet,
15.5.1985.
Redaktionsvirksomhed:
H. Moe & F. Bojsen-Møller er medredaktører af Acta
Anatomica.
O. Behnke er medredaktør af tidsskrifterne European
Journal of Cell Biology og Cell Biology, International
Reports.
Gæster:
Dr. Osama A. Hussein fra Cairo University har som
stipendiat støttet af den ægyptiske stat d. 1.12.1985
indledt et års ophold på instituttet under vejledning
af L. Thuneberg.
Professor R. Edgerton, Dept. of Kinesiology, University
of California Los Angeles, har været tilknyttet
insituttet fra 1.5. til 1.7.1985 (i samarbejde med
F. Bojsen-Møller).
Cand.scient. E.B.Simonsen har sommeren 1985
påbegyndt et licentiatstudium med titlen: Musklers
og seners fysiske egenskaber og funktioner under ekscentrisk/
koncentrisk arbejde, under vejledning af
F. Bojsen-Møller i samarbejde med Gymnastikteoretisk
Institut, KU.
Professor M. A. Rizack, Rockefeller University,
New York, har været tilknyttet instituttet i oktober
1985 for at arbejde med transplantation af LDL-receptorer
(i samarbejde med K.Nilausen).
Dr. Alicja Zobel fra Laboratory of Anatomy and
Cytology of Piants, Warshawa Universitet, Polen,
har været tilknyttet instituttet i september 1985 (i
samarbejde med L.Andersen).
Rejser:
F.Bojsen-Møller har været adjunkt professor ved
Rutgers School of Medicine 27.8.-20.12.1985, og har i
denne periode gæsteforelæst ved 1. Biomechanics Laboratory,
Penn. State University, 2. Department of
Anatomicai Sciences, State University New York at
Stony Brook, og 3. Pennsylvania College of Podiatric
Medicine, Philadelphia.
H. Mikkelsen har været på studieophold ved University
College London, Department of Anatomy and
Embryology, i januar 1985.
K. Nilausen har været på studieophold ved Rockefeller
University, New York, i august 1985.
Publikationer:
Andersen, L.E.: Instant perfusion fixation of the rat
brain by a method eliminating the effects of manipulation
and anaesthesia. Mikroskopie 41, s. 342-
50, Wien 1984.
Det lægevidenskabelige Fakultet 249
Bhakdi, S., Tranum-Jensen, J.: Complement activation
and attack on autologous cell membranes induced
by Streptolysin-O. Infection and Immunity
Vol. 48, No. 3, s. 713-19, USA 1983.
-, Tranum-Jensen, J.: Formation of protein channels
in target membranes. Mehcanisms of Cell-mediated
Cytotoxicity ii, Pierre Henkart, Eric Martz
(eds.), s. 3-21, New York 1985.
—, Tranum-Jensen, J., Sziegoleit, A.: Mechanism of
Membrane Damage by Streptolysin-O. Infection
and Immunity Vol. 47, No. 1, s. 52-60, USA 1985.
—, Seeger, W., Suttorp, N., Tranum-Jensen, J.: Damage
to the Host by Channel-forming Bacterial
toxins. The Pathogenesis of Bacterial Infections
(Bayer Symposium VIII), s. 268-79, Berlin, Heidelberg
1985.
Bojsen-Møller, F.: Idræt og biomekanik. Dansk
Idrætmedicinsk Selskabs Bulletin 5/1, s. 2-3, København
1985.
Hver del af os har en funktion. Tidsskrift for Idræt
2, s. 43-45, København 1985.
Idræt, selvbeskyttelse og sundhed. Idræt i skolen
3, s. 28-30, Frederiksberg 1985.
—: Funktional Anatomi. Idræt. Krop og samfund, T.
Schmidt og J. Hansen (ed), s. 42-54, København
1985.
Barneføtter og børnesko. Fysioterapeuten Temanr.,
s. 5-9, Norge 1985.
Hussain, M.M.: Reconstitution ofpurified dipeptidyl
peptidase IV. A comparison with aminopeptidase
N with respect to morphology and influence of anchoring
peptide on function. Biochemica et Biophysica
Acta Vol. 815, s. 306-12, Amsterdam
1985.
Matthiessen, M.E., Søgaard-Pedersen, B., Rømert,
R; Electron microscopic demonstration of non-mineralized
and hypomineralized areas in dentin and
cementum by silver methenamine staining of collagen.
Scand. J. Dent. Res Vol. 93, s. 385-95, København
1985.
Mikkelsen, H.B., Thuneberg, L., Rumessen, J.: Macrophage-
like cells in muscularis externa of mouse
small intestine. The anatomicai record 213, s. 77-
86, New York 1985.
—, Kirkeby, S.: Electron microscopic and histochemical
studies on dystrophic masseter muscle. Scandinavian
Journal of Dental Research 93, s. 529-38,
København 1985.
Moe, H.: Da Niels Stensens gav kirtlerne ny anseelse.
Dansk medicinhistorisk årbog 1985 s. 43-78, København
1985.
Nilausen, K., Meinertz, H.; Cholesterol and LDL
metabolism by bloodmonuclear cells following
partial ileal by-pass surgery in familial hypercholesterolemia.
Advances in Experimental Medicine
and Biology Vol. 183. Drugs Affecting lipid Metabolism
VII, David Kritchevsky, William L. Holmes,
Rodolfo Paolettti, s. 440, New York 1985.
Olsson, L., Behnke, O.: Phenotypic attributes of the
malignant cell population in Hodgkin's disease
indicate a monocyte/macrophage origin. Cancer
Surveys Vol. 4, No. 2, s. 421-38, England 1985.
—, Behnke, O., Pleibel, N., D'Amore, F., Werdelin,
O., Fog, E.K., Kapian, S.H.: Establishment and
Characterization of a Cloned Giant Cell Line
From a patient with Hodgkin's Disease. Journal of
the National Cancer Institute Vol. 73 No. 4, s.
809-29, Washington D. C. 1984.
Poulsen, F.M., Owner-Petersen, M., Dalsgaard, E.,
Tranum-Jensen, J.: A holographic method for recognition
of complementary freeze-fracture faces.
Ultramicroscopy Vol. 13, No. 4, s. 426, Amsterdam
1984.
Thorball, N., Moe, H., Winther-Nielsen, H.; Progressive
Involution and Physiological Death of
Smooth Muscle Cells of Rat Incisal Arterioles.
Blood Vessels 22, s. 157-71, Basel 1985.
—, Rømert, R: Centralnervesystemets anatomi. København
1985, 104 s.
Karin Nilausen
5. Antropologisk Laboratorium
Stenalderbefolkningen på øerne syd for Fyn
Ovennævnte forskningsprojekt, som foregik under ei
tværvidenskabeligt samarbejde med arkæologer, zoologer
og en geolog, blev afsluttet med en omfattende
publikation om yngre stenalder på øerne syd for Fyn.
Den antropologiske undersøgelse af skeletfund fra
jættestuer bragte nye detailler om gravskikken og om
behandlingsmetoder i forbindelse med tandboring og
trepanationer.
Licentiatafhandling vedrørende palæopatologiske
studier over danske skeletfund fra arkæologiske udgravninger
er blevet oversat og udgivet som monografi
(Pia Bennike).
Gæster og rejser:
Dr. H.-W. Korf, Institut fur Anatomie und Zytobiologie,
Giessen, har som gæst på instituttet arbejdet
med ultrastrukturel lokalisation af peptider i corpus
pineale.
Morten Møller har efter invitation holdt oversigtsforedrag
om innervationen af corpus pineale ved symposierne
»The Pineal Gland During Development«,
Bad Urach, FRG og »Current Status of Pineal Research
«, Olsztyn, Polen.
Steen Seier Poulsen har efter invitation deltaget i
»The Vth International Symposium on The Experimental
Peptic Ulcer« i Boston, U.S.A.
Pia Bennike har efter invitation holdt foredrag på
Florida Atlantic University, Boca Raton, U.S.A.,
9'
250 Universitetets årbog 1985
samt efter invitation holdt foredraget »Phylogenetische
und ontogenetische Aspekte der menschlichen
Reproduktion«. 19. Arbeitstagung der Sektion Anthropologie
der Biologischen Gesellschaft der DDR.,
Bad Schandau.
Fondsstøtte:
Med økonomisk støtte fra Lundbeckfonden, kr.
12.500,00, har K. M. Hansen i perioden 4.-15. februar
1985 deltaget i det af Teknologirådets gensplejsningsgruppe,
Danmarks Tekniske Højskole, afholdte
kursus i gensplejsning. K. M. Hansen har fra Statens
Jordbrugs- og Veterinærvidenskabelige Forskningsråd
modtaget kr. 40.404,00 til projektet: Afsluttende
undersøgelser af RVC syndromets manifestation
og udbredelse i Danmark. Bevilling nr. 13-3621/
85.
Publikationer:
Bennike, R: Tandbehandling. Arkæologisk Leksikon,
L. Hedegaard, K. Kristiansen (eds), s. 242,
København 1985.
Bennike, R: Sygdomme. Arkæologisk Leksikon, L.
Hedeager, K. Kristiansen, V. Fleischer (eds.), s.
239, København 1985.
Trepanationer. Arkæologisk Leksikon, L. Hedeager,
K. Kristiansen, V. Fleischer (eds.), s. 250,
København 1985.
—: Voldshandlinger. Arkæologisk Leksikon, L. Hedegaard,
K. Kristiansen (eds), s. 272, København
1985.
Bro-Rasmussen, F: Nomenklaturen nok engang.
Ugeskrift for Læger Vol. 147, s. 3821-22, København
1985.
—: Kan og skal nomenklaturen "saneres" — og hvordan?
Ugeskrift for Læger Vol. 147, s. 3176-77, København
1985.
Bro-Rasmussen, R, Bro-Rasmussen, F; Malrotation.
Ugeskrift for Læger Vol. 147, s. 1413-14, København
1985.
Hansen, K.M., Elleby, F: Anlægsbærende tyre for
RVC-syndromet hos dansk Jersey-kvæg. Bekæmpelsesarbejdets
hidtidige forløb i Danmark. Dansk
Veterinærtidsskrift Vol. 68, s. 941-47, København
1985.
Holst, J.J., Knuhtsen, S., Fahrenkrug, J., Jensen,
S.L., Poulsen, S.S., Nielsen, O.V: Peptiderg kontrol
af pankreas- og ventrikelfunktion. Låkartidningen
Vol. 82, Nr. 4, s. 190-93, Stockholm 1985.
Korf, H.W., Møller, M.: The central innervation of
the mammalian pineal gland. The Pineal gland.
Current State of Pineal Research, B. Mess, Cz.
Ruzsas, L. Tima, P. Pevet, s. 47-69, Budapest
1985.
—, Møller, M., Gery, L, Zigler, J.S., Klein, D.C.: Immunocytochemical
demonstration of retinal s-antigen
in the pineal organ offour mammalian species.
Cell and Tissue Research 239, s. 81-85, Heidelberg
1985.
Larsen, J.N.B., Møller, M.: Evidence for efferent
projections from the brain to the retina of the
Mongoliangerbil (Meriones unguiculatus). A horseradish
peroxidase tracing study. Acta Opthalmologica
Vol. 63, Suppl. 173, s. 11-14, 1985.
Lyon, H., Andersen, A.P., Hasselager, E., Høyer,
RE., Møller, M., Prentø, R, Deurs , B.v.. Histokemi
I. København 1985, 383 s.
—, Andersen, A R, Hasselager, E., Høyer, RE., Møller,
M., Prentø, R, Deurs, B.v.: Histokemi IL København
1985, 347 s.
Møller, M., Mikkelsen, J.D., Fahrenkrug, J., Korf,
H.W.: The presence of vasoactive intestinal polypeptide
(VIP) like immunoreactive nerve fibres
and VIP-receptors in the pinealgland of the Mongolian
gerbil Meriones unguiculatus. Cell and Tissue
Research 241, s. 333-40, Heidelberg 1985.
Non-sympathetic synaptic innervation ofthe pinealocyte
of the Mongolian gerbil(Meriones unguiculatus):
an electron microscopic study. Journal of
Neurocytology Vol. 14, s. 541-50, England 1985.
Nexø, E., Hansen, M.T, Poulsen, S.S., Olsen, P.S.:
Chaaracterization and immunohistochemical localization
of rat salivary cobalamin-binding protein
and comparison with human salivary haptocorrin.
Biochimica et Biophysica Acta 838, s. 264-69, Amsterdam
1985.
Nordestgaard, B.G., Rostgaard, J.: Dimensional
changes of isolated hepatocytes duri ng processing
for scanning and transmission electron microscopy.
Micron and Microscopica Acta. Vol. 16, No. 2,
s. 65-75, England 1985.
-, Rostgaard, J.: Critical-point drying versus freeze
drying for scanning electronmicroscopy: a quantitative
and qualitative study on isolated hepatocytes.
Journal of Microscopy Vol. 137, s. 189-207,
London 1985.
Olsen, P.S., Kirkegaard, R, Poulsen, S.S., Nexø, E.:
Adrenergic effects on renal secretion of epidermal
growth factor in the rat. Regulatory Peptides 11, s.
17-25, Holland 1985.
Poulsen, S.S., Kirkegaard, P: Adrenergic effects
on secretion of epidermal growth factor from Brunner's
glands. Gut Vol. 26, No. 9, s. 920-27, London
1985.
Poulsen, S.S., Nexø, E., Olsen, P.S., Kirkegaard, P:
Localization of a new serine protease, ingobsin, in
goblet cells in rat, pig and man. Histochemical
Journal 17, s. 487-92, England 1985.
-, Olsen, P.S., Kirkegaard, P: Healing of cysteamine-
induced duodenal ulcers in the rat. Digestive
Diseases and Sciences Vol. 30, No. 2, s. 161-67,
USA 1985.
Morten Møller
Det lægevidenskabelige Fakultet 251
Fysiologi
1. Medicinsk-fysiologisk Institut A
Historie:
P. L. Panum forlod Kiel med sidste skib i 1864 for at
overtage det københavnske professorat i fysiologi og
sammenlignende anatomi efter Eschricht. Han betingede
sig dog tidssvarende arbejdsforhold. Efter tegninger
af arkitekt Christian Hansen opførtes 1866-67
et 3-etagers Fysiologisk Laboratorium i gården bag
Kirurgisk Akademi (Bredgade 62, indgang fra porten
i Fredericiagade). Christian Bohr var laboratoriets
leder fra Panums død i 1885 til 1911, da professoratet
overtoges af Valdemar Henriques. På initiativ af dyrefysiologen
og Nobelpristageren August Krogh (elev
af Christian Bohr) lod Rockefeller Foundation opføre
en ny laboratoriebygning på Juliane Mariesvej 28-32,
hvor det Medicinsk-fysiologiske Institut i 1928 fik lokaler
side om side med de zoofysiologiske laboratorier.
Einar Lundsgaard overtog det fysiologiske instituts
ledelse i 1934. I 1967 overtog Christian Crone
professoratet efter Lundsgaard. I 1964 oprettedes Fysiologisk
Institut B og i 1967 Fysiologisk Institut C,
hvor professorater tilfaldt henholdsvis Poul Kruhøffer
og Niels A. Thorn. Som en udløber af det Gymnastikteoretiske
Laboratorium oprettedes i 1952 Neurofysiologisk
Institut under ledelse af professor Fritz
Buchthai (støttet af Michelsenfonden), der i 1980 efterfulgtes
af Hans Hultborn. Til instituttet knyttedes
i 1969 et professorat i adfærdsfysiologi, der indehaves
af A. Mosfeldt Laursen. I 1976 begyndte den lokalemæssige
genforening af institutterne ved indflytningen
i Panum Instituttet på Blegdamsvej.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 18.
Professor: C. Crone.
Lektorer: N.Bindslev, H. E. Brøndsted, M.Bundgaard,
M.Colding-Jørgensen, M.Folke, J. Funder
A.Gjedde, B.G.Munck, J. Hedemark Poulsen, T
Zeuthen.
Civ.ing. & ing.: O.Christensen, S.Christoffersen.
Seniorstip.: M.Lauritzen.
Kand.stip.: J. Gyring, S.-P Olesen.
Forsknings.stip.: H. Bærentsen, J.Frøkjær-Jensen,
A. Fuglsang, A. J. Hansen.
TAP: Antal årsværk: 9,6.
J.Amtorp, U. Brat, R.S.Christiansen, A.Damgaards,
L.Grøndahl, P. Hagman, S.N.Hansen, B.
Hegner, B. Hein, G. Krogshede, B. Mertz, H. Mosthaf,
E.Munch, M.Nielsen, K.H.Stahr, K. J.Sørensen,
H P Valdal, I. Østermark-Johansen.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed er organiseret på
den måde, at flertallet af de videnskabelige medarbejdere
samarbejder i forskergrupper, der koncentrerer
sig om løsning af opgaver indenfor specificerede felter,
således at de enkelte medlemmer af arbejdsgruppen
belyser hovedproblemet fra forskellig side. Til
grupperne er der foruden det fastansatte videnskabelige
personale knyttet gæsteforskere fra ud- og indland,
stipendiater samt studenter.
Hvert år udgiver instituttet en detaljeret intern
årsrapport over det videnskabelige arbejde, hvor
hver enkelt medarbejder redegør for forløbet af sin
forskning. Denne årsrapport kan rekvireres af interesserede
ved henvendelse til instituttets sekretariat.
Som helhed ligger instituttets samlede forskningsemner
indenfor området membrantransport,
der omhandler stofbevægelse over en lang række forskellige
membranfaser i organismen, under såvel normale
som patologiske forhold. Til dette formål foretages
undersøgelser på hele organer, vævsfragmenter,
enkelte cellelag eller enkelte celler. Som det fremgår
af de nedenstående redegørelser er der arbejdsgrupper
for kapillærfysiologi, neurobiologi og transportfysiologi.
Der arbejdes også med projekter på individuel
basis. Forskergrupperne har nær kontakt med
forskere indenfor feltet i udlandet, bl.a. i England,
USA, Tyskland og Frankrig.
1. Kapillærjysiologisk arbejdsgruppe
Arbejdet med udforskningen af mikrocirkulationens
fysiologi har i det forløbne år været centreret om morfologisk
karakteristik af kapillærvæggens struktur på
elektronmikroskopisk basis samt om receptormedierede
ændringer i hjernekapillærernes permeabilitet
(og uspecifikke ændringer heraf). Desuden er arbejdet
med at belyse arterioledilatationen i tilslutning
til kontraktion i muskelvæv yderligere fortsat
(M.Bundgaard, C.Crone, Annette Fuglsang, J. Frøkjær-
Jensen, S.-P. Olesen).
1.1 Endotelcellens ultrastruktur
Arbejdet med at klarlægge endotelcellernes ultrastruktur
er fortsat. Arbejdsgruppen har længe forfægtet
det synspunkt, at de invaginationer, der forekommer
i rigt mål i endotelceller ikke bevirker dannelse af
fritliggende vesikler, der kan diffundere i cytoplasmaet.
Vores synspunkt er baseret på 3-dimensionale rekonstruktioner
af ultratynde snitserier af endotelceller
med anvendelse af transmissions-elektronmikroskopi.
Det har været anført, at den standardfikseringsteknik,
som anvendes i alle laboratorier kan
fremkalde fusioner mellem isolerede cytoplasmatiske
membransystemer. Der er derfor udført snitserier på
252 Universitetets årbog 1985
lynfrosset væv, der indenfor brøkdele af et sekund
køles til flydende heliums temperatur. Arbejdet er
udført i samarbejde med en amerikansk forskergruppe.
Disse nye undersøgelser har vist, at de oprindelige
fund står ved magt, og det må nu betragtes som
definitivt vist, at den af Palade postulerede vesikeltransport-
teori ikke kan være rigtig. Arbejdet vil herefter
vende sig mod en opklaring af invaginationssystemets
biologiske betydning, hvor en mulighed er,
at den store membranoverflade har betydning for regulationen
af den frie calciumkoncentration i cellens
indre.
Den vigtigste transportvej for molekyler og ioner
gennem kapillærendotelet er den paracellulære, dvs.
mellem endotelcellerne. Det er derfor af betydning at
kende den detaljerede struktur af dette passagerum.
Under anvendelse af serie-rekonstruktioner er det
vist, at kontaktlinierne, der binder cellerne sammen
har »udstansninger«, der har en størrelse mellem 4-
10 nm, hvilket formentlig repræsenterer den strukturelle
forklaring på den ækvivalente porediameter på
ca. 8 nm, som længe har været deduceret fra fysiologiske
forsøg. Hvorvidt disse porer tillader passage af
plasmaets æggehvidestofler er uafklaret, hvilket bl.a.
hænger sammen med at proteinpermeabiliteten af de
fleste kapillærer er uhyre ringe (med reflektionskoefllcienter
nærved 1). Hvis der foregår modulationer af
størrelsen af cellemellemrummene (hvilket er muligt,
se i det flg.) kan det tænkes at det statiske billede,
som elektronmikroskopiske undersøgelser giver, ikke
rummer hele sandheden.
1.2 Modulation af kapillærpermeabilitet
Det arbejde, der meddeltes i forrige års beretning om
undersøgelser af ændringer af kapillærpermeabilitet
er fortsat under udnyttelse af den i laboratoriet udviklede
elektrofysiologiske teknik, der tillader måling
af selv minimale ændringer i kapillærvæggens
permeabilitet indenfor sekunder. Efter det store
»screening«-arbejde, som udførtes forrige år foretages
nu et dyberegående studie af de mulige mekanismer,
der tillader, at cellemellemrummenes permeabilitet
varierer. Utvivlsomt er der tale om effekter, der
udløses fra cellens indre. Det er sandsynligt, at det
centrale er en hurtig variation i cytosolisk calciumkoncentration.
Herpå tyder bl.a. eksperimenter med anvendelse af
calciumionoforer, dvs. stoffer, der tillader calciumioner
hurtigt at passere ind i cellens indre, hvorfra de
normalt holdes ude. En anden mulighed for aktivering
af det kontraktile apparat i endotelcellens indre
er, at calcium frigøres fra organelsystemer i cellens
indre (svarende til det sarcoplasmatiske reticulum i
andre celletyper). En vanskelighed her er, at endotelcellens
struktur hvad angår endoplasmatisk reticulum
(i betydningen lukkede sække i celleindret) er
meget ufuldstændig kendt. Derfor må argumenterne
for eller imod calciumhyposen indtil videre skaffes ad
indirekte vej. Det har været anført, at magnesiumionen
snarere end calcium skulle være ansvarlig for
permeabilitetsændringer. Foreløbige undersøgelser
tyder ikke på, at denne opfattelse er rigtig.
En af vanskelighederne ved denne type af undersøgelser
er, at kendskabet til »permeabilitetsaktive«
stoffer er meget beskedent, og at der derfor først må
foretages en yderst tidskrævende kortlægning af stoffer,
der henholdsvis virker og ikke virker på kapillærendotel.
Havde vi ikke været i besiddelse af den ovennævnte
elektrofysiologiske teknik, ville det have været
omsonst at påbegynde dette arbejde. Der skal ikke
her gås i detaljer med positive og negative fund, blot
skal det nævnes, at den praktiske betydning af disse
undersøgelser ligger i, at de kan bidrage til forståelse
af de mekanismer, der virker ved betændelsestilstande,
hvor kapillærvæggens permeabilitet kan øges
kraftigt.
1.3 Væskeabsorption i lungealveoleme
Problemet om, hvad der holder lungealveolerne tørre
er af betydning for forståelsen af lungeødem, hvor der
ophobes abnorme væskemængder i lungerne. Det
gængse synspunkt er, at en kombination af overfladespændingskræfter
i alveolerne og en-forskel i kolloidosmotisk
tryk over alveolemembranen sørger for at
væske, der måtte være kommet ind i lungealveolerne,
fjernes igen. En række forsøg, vi har udført, tyder på,
at denne opfattelse er forkert. Det viser sig, at væskeabsorptionen
afhænger af aktiv iontranport i alveoleepitelet.
Forsøg med forgiftning med ouabain i den
membran, der vender ind imod blodsiden bringer
væskeabsorptionen til standsning. Aktiv udpumpning
af natrium er derfor afgørende. Desuden er det
vist, at anbringelse af amilorid i lungealveolerne
mindsker absorptionen til halvdelen. Dette skyldes
blokering af natriumkanaler, der skal tillade Na-ionen
at komme frem til pumpen. Fjernes glucose fra
alveolerne samtidig med at der er amilorid til stede,
ophører væskeabsorptionen helt. Der er således en
supplerende indgangsvej for natrium-ionen, der går
ind v.hj. af et Na+-glukosetransportsystem. Der er
således tale om komplicerede transportprocesser, der
er væsentlig mere differentierede end en mekanisme
hvilende på passive kræfter over alveolekapillærer og
epitel. Den teskrevne mekanisme for væsketransport
tillader også en forståelse af, hvorledes retningen af
væsketransport ændres ved fødslen. I foetallivet foregår
der en sekretion af væske ud i lungerne (fra blodet).
Ved fødslen ændres retningen af denne væsketransport,
hvilket sikrer at alveolerne hurtigt bliver
»tørre« og tillader et luftskifte. Denne ændring kan
tvangfrit forklares ved, at Na+-pumpen i basolateralDet
lægevidenskabelige Fakultet 253
membranen hele tiden er den afgørende motor. I foetallivet
er der antagelig chlorid-kanaler i den luminale
epitelmembran. Ved fødslen erstattes disse af Nakanaler,
hvilket vil vende retningen af væsketransporten.
Lignende fænomener kendes fra fisk, der
skiftevis opholder sig i fersk- el. havvand. I det hele
taget er der for øjeblikket en betydelig interesse for
»reverterende« epiteler. Lungealveole-epitelet er et
af naturens fineste eksempler på et sådan epitel. Arbejdet
fortsættes med bestræbelser på at identificere
supplerende transportsystemer i den luminale alveole-
membran (K+-kanaler og antagelig en brintionsekretionspumpe,
der holder alveolerne på et »surt«
pH).
1.4 Vasodilatalionsmekanismer i skeletmuskulatur
De tidligere meddelte undersøgelser over mekanismer,
der fremkalder vasodilatation i aktiv muskulatur
er fortsat. Som nævnt er hovedsynspunktet, at det
drejer sig om frigivelse af stoffer — efter alt at dømme
adenosin — der virker inhiberende på den præsynaptiske
membran af de sympatiske nervefibre, der sikrer
at arteriolerne i hviletilstanden er kraftigt kontraherede.
Det foreslås med andre ord, at der findes en
lokal »switch« der sætter sympaticusinnervationen
ud af funktion i det væv, der er aktivt. Det drejer sig
altså om en lokal kontrol, der er helt uafhængig af
centralnervesystemet. Der findes talrige paralleller i
centralnervesystemets synapser, hvor det nu også er
vist, at adenosin er en præsynaptisk inhibitor. Den
mekanisme, der foreslås for vasodilatation er således
en komponent i et måske helt generaliseret system for
præsynaptisk kontrol, hvilket gør den foreslåede mekanisme
så meget interessantere. For yderligere at
belyse hypotesen er der udført forsøg, hvor der er
tilført adenosin gennem længere tid. Herved fremkaldes
en såkaldt desensitisering, hvilket betyder, at
adenosinreceptorerne præsynaptisk bliver ufølsomme.
Aktiveres musklen efter en sådan forbehandling
udebliver den normale vasodilatation. Det viser sig
desuden, at varigheden af hyperæmien efter 20 sekunders
aktivering af musklen er uafhængig af om
der skylles med ringervæske på muskelpræparatet.
Dette tyder på, at den adenosin, der frigøres under
muskelaktivitet er »kompartmentaliseret«, dvs. at
den ikke når ud i fri interstitialvæske, men på en eller
anden måde »direkte« bringes fra produktionsstedet
(muskelceller? motoriske nerve-ender?) til effektorstedet.
Om endotelcellerne er involveret som dannelsessted
for adenosin er en mulighed, som vi endnu
ikke har haft mulighed for at belyse, men i betragtning
af, at endotel vides at danne en faktor (EDRF),
der bevirker arterioledilatation, så er der nogle interessante
eksperimentelle perspektiver her. Det skal
understreges, at den dannede adenosin ganske givet
virker såvel præsynaptisk som postsynaptisk.
2. Neurobwlogisk arbejdsgruppe
Neurobiologisk arbejdsgruppe er en gruppering af
forskere ved instituttet, som i samarbejde med kolleger
i ind- og udland især studerer hjernens forsyning
med næringsstoffer, herunder transporten af stoffer
fra blodbanen til hjernevævet (blod-hjernebarrieren)
og konsekvenserne af denne forsynings afbrydelse
(anoksi og iskæmi). Arbejdsgruppen driver i samarbejde
med N. FI. Diemer ved Neuropatologisk Institut
et billedanalyseanlæg til brug ved kvantitativ
autoradiografi.
Mens oversigten sidste år koncentrerede sig om
den kliniske relevans af arbejdet i arbejdsgruppen, så
vil hovedvægten i år blive lagt på aspekter af samarbejdet
med andre institutioner, såvel akademiske
som kommercielle. Medarbejdere fra de nedenfor
nævnte samarbejdsinstitutioner i udlandet har gæstet
instituttet i årets løb (L.Bech, H. E. Brøndsted, A.
Gjedde, J.Gyring, A.J.Hansen, M.Lauritzen, J.
Reith).
2.1 Hjernens gennemblødning
Et samarbejde er indledt mellem arbejdsgruppen,
Finsen-instituttets afdeling for klinisk fysiologi, NOVO
Diagnostic Systems og Department of Nuclear
Medicine ved Johns Hopkins Medical Institutions i
Baltimore om udvikling af nye radioaktive tracere til
brug ved måling af den humane hjernes gennemblødning
in vivo ved hjælp af SPECT (single photon emission
computer tomography). Samarbejdet omfatter
undersøgelse af, om bestemte stoffer har de egenskaber,
som må forlanges af gennemblødningsindikatorer,
og om formulering af den matematik, som er
nødvendig for at beregne gennemblødningens størrelse
på grundlag af de billeder af de radioaktive stoffers
fordeling i hjernen, som fremkaldes ved SPECT. Undersøgelserne
har hidtil omfattet de tecnetium-mærkede
stoffer NEP-DADTog HM-PAO, som begge er
udviklet i USA, henholdsvis ved Johns Hopkins Medical
Institutions i Baltimore og ved University of
Missouri i Columbia. Undersøgelserne udføres ved
hjælp af NOVO's tomograf 810, der er udviklet til
formålet.
2.2 Receptorer for synoptiske transmittersto fjer
I samarbejde med den nuklearmedicinske afdeling
ved Johns Hopkins Medical Institutions i Baltimore
er en helt ny teori formuleret for bestemmelse af antallet
af transmitterreceptorer i basalganglierne og
andre steder i den menneskelige hjerne med positronemissionstomografi
(PET). Ved hjælp af PET måles
ophobningen afC-11 mærkede receptorligander, fex.
methyl-spiroperidol, der er en analog til det kendte
neuroleptikum haloperidol, i forskellige regioner i
254 Universitetets årbog 1985
hjernen, såvel før som efter blokade af receptorerne
med haloperidol. Med denne teknik er antallet afdopaminreceptorer
af typen D2 i basalganglierne i menneskehjernen
in vivo bestemt til 23 pmol g. Det viser
sig, at antallet er halveret hos personer over 60 år,
mens antallet er forhøjet 3-4 gange hos patienter med
skizofreni. Blokade af receptorerne med haloperidol
medfører n^top, at antallet af frie receptorer reduceres
til den værdi, der er målt i et normalmateriale.
2.3 Hjemens proteinsyntese
I samarbejde med Max-Planck-instituttet i Koln-
Merheim har arbejdsgruppen undersøgt mulighederne
for at bestemme hjernens proteinsyntesehastighed
med mærkede aminosyrer, såvel hos mennesker in
vivo ved hjælp af PET, som hos forsøgsdyr, herunder
rotter på føtalstadiet. I denne forbindelse har det været
nødvendigt at beskrive samtlige aminosyrers
transport fra blodbanen til hjernevævet. Dette samarbejde
er suppleret med et samarbejde med Karl-
Marx-universitetet i Leipzig om peptiders, specielt
vasopressins, indflydelse på transporten af store neutrale
aminosyrer fra blodbanen til hjernevævet. Tanken
er den, at de store neutrale aminosyrer fortrinsvis
er forstadier til transmittorer og proteiner, hvis syntese
varierer i forskellige faser af udviklingen og i forskellige
situationer. Det er derfor sandsynligt, at
transmitter- og proteinsyntese også kan være underlagt
hormonal regulation. Proteinsyntesehastigheden
måles med 35s-mærket methionin, som udelukkende
ophobes i nydannede proteiner. Da methioninandelen
tilnærmelsesvis er den samme i de fleste proteiner,
kan den totale syntesehastighed beregnes, når
methionin-andelen kendes. Ved udvasking af frit
methionin fra hjernesnit er det ved hjælp af kvantitativ
autoradiografi muligt at konstruere »kort«, der
afslører proteinsyntesens intensitet på forskellige stadier
af udviklingen.
2.4 Meningitis og intrakranielt tryk
Behandlingen af det akute hjerneødem ved meningitis
er rettet mod nedsættelse af det intrakranielle tryk.
Flere behandlingsregimer er undersøgt i det forløbne
år, og det viser sig, at en kombination af antibiotisk
behandling og indgift af indomethacin og promethzin,
som er et antihistaminikum, kan beskytte mod
forøgelse af det intrakranielle tryk (og dermed mod
en nedsættelse af hjernens gennemblødning) ved akut
meningitis.
3. Arbejdsgruppe vedrørende stoftransport gennem celle- og
epitelmembraner
Alle celler er omgivet af en cellemembran, som udover
at udgøre en barriere besidder evnen til at udføre
såvel passiv som aktiv (energikrævende) transport
af stoffer. I simple celler som feks. røde blodlegemer
er de for stoftransporten nødvendige specifikke
proteinmolekyler fordelt jævnt over cellemembranen.
I modsætning hertil gælder det for de epitelceller,
som findes i organismens slimhinder, at de er polariserede
og besidder en asymetrisk fordeling af transportmolekyler.
De enkelte epitelceller er forbundet
med deres naboceller bl.a. gennem såkaldte »tight
junctions«. Disse båndformede cellekontakter opdeler
cellemembranen i en luminal membran - som typisk
vender imod en af legemets hulheder - og en basolateral
membran, som vender imod blodkarrene. Eftersom
der findes forskellige transportmolekyler i de to
dele af epitelcellemembranen skabes der mulighed
for en vektoriel transport af stoffer fra epitelets ene
side til den anden.
En række af de transportsystemer, der er involveret
i transepitelial transport, findes også i andre celletyper,
feks. røde blodlegemer. Arbejdsgruppen kombinerer
derfor undersøgelser af intakte epiteler med undersøgelser
af simplere systemer såsom: kunstigt isolerede
lever- og kirtelceller, røde blodlegemer og
membranfragmenter.
En stor del af de anvendte eksperimentelle teknikker
er elektrofysiologiske: måling af membranpotentialer
og - modstande med mikroelektroder, måling af
intra- og ekstracellulære ionkoncentrationer ved
hjælp af ionspecifikke mikroelektroder, bestemmelse
af spændingsforskelle og kortslutningsstrøm dels på
isolerede epiteler med Ussing-kammer teknik og dels
på cellemembranfragmenter ved »patch-clamp« teknik.
Til måling af cellemembranpotentialer og visse
intracellulære ionkoncentrationer er fluorescerende
indikatorstofier for nylig blevet taget i brug. Endvidere
anvendes radioaktive isotoper til bestemmelse af
transporthastigheder gennem celle- og epitelmembraner.
Endelig anvendes en ved instituttet udviklet
numerisk epitelcellemodel til computersimulering af
epitelcellefunktioner (V.Andersen, N.Bindslev, B.
Cherksey, O.Christensen, M. la Cour, M. Folke, J.
Funder, P. K.Jensen, K. Stahl Kristensen, B. Munck,
B.Nauntofte, J. Hedemark Poulsen, T. Zeuthen,
L.Østergaard Kristensen, i samarbejde med J.O.
Dich-Nielsen, S. Dissing, L. Laugesen, J. Parker,
L. Sestoft, L.H.Smaje, H. H. Ussing).
3.1 lontransport i hjernens plexus choroideus og i øjets pigmentepitel
Den væske, der omgiver hjernen og rygmarven (cerebrospinalvæsken)
dannes i plexus choroideus. Da der
findes en vanskeligt passabel barriere imellem blodet
og hjernens extracellulærvæske, bliver sammensætningen
af denne væske i afgørende grad bestemt af
transportprocesserne i plexus choroideus. Det ser ud
til, at disse transportprocesser tenderer til at holde
Det lægevidenskabelige Fakultet 255
cerebrospinalvæskens sammensætning konstant. Undersøgelser
i år har bekræftet, at kloridtransporten
gennem den luminale membran kan ske dels ved simpel
elektrodiffusion og dels ved koblet udveksling
med bikarbonationer, samt at den diffusive transport
af K+ sker gennem en stærkt selektiv kaliumkanal,
hvis åbning bl.a. fremmes, når cellen depolariseres.
Da åbning af kaliumkanalerne i sig selv virker hyperpolariserende,
bliver ekstreme stigninger i kaliumtransporten
modvirket. Studiet af den enkelte kaliumkanal
foretages med en elektrofysiologisk teknik
(»patch-clamp«), hvor et lille stykke cellemembran
bringes til at forsegle den fint udtrukne spids af en
væskefyldt glaspipette og derpå dyppes ned i forskellige
væsker. Det har vist sig, at resultaterne herfra
ikke umiddelbart stemmer overens med ledningsevnen
for kalium i den hele, intakte celle målt med
almindelige mikroelektroder. Dette problem forfølges
nu nærmere.
Pigmentepitelet i øjet ligger på grænsen mellem
nethinden og dybere, karførende lag og er i umiddelbar
kontakt med de lysfølsomme celler. Det har vist
sig muligt at undersøge epitelcellerne i øjet hos frøer
med ionfølsomme mikroelektroder. I år har Na+-følsomme
elektroder været anvendt. Det er foreløbig
konstateret, at den luminale membran indeholder såvel
en aktiv som en passiv mekanisme for Na+-transport.
Den aktive mekanisme er en klassisk Na+-K+-
pumpe, medens karakteren af den passive mekanisme
er uafklaret.
3.2 Karakterisering af transportsystemer i tarmepitel
Blandt de grupper af næringsstoffer, der opsuges fra
tarmen, er aminosyrerne den mest brogede. Svarende
hertil besidder tarmepitelet et betydeligt antal forskellige
aminosyretransportsystemer, især i den luminale
men også i den basolaterale membran. Der er i
år foretaget en undersøgelse af det forhold, at den
transepiteliale passage af en basisk aminosyre (lysin)
stimuleres, når eiptelet samtidig transporterer en
neutral aminosyre (leucin). Da lysintransporten gennem
den luminale membran under disse omstændigheder
udviser en hæmning, kan det fastslås, at stimulationen
finder sted ved den basolaterale membran.
Der er desuden opnået holdepunkter for, at virkningen
af leucin er lokaliseret til den side af membranen,
der vender mod cellens indre. En anden undersøgelse
har afsløret, at visse neutrale aminosyrer, nemlig alfaaminomonocarboxylsyrer,
opsuges fra kaninens
tyndtarm, ikke blot via det sædvanlige system med
stor transportkapacitet, men også via et højaffint system
med ganske lille kapacitet. Den store affinitet
indebærer, at tarmindholdet i realiteten kan blive
renset for det sidste spor af de pågældende aminosyrer.
Sekretionen af klorid igennem epitelet i hønens
tyktarm er blevet undersøgt på det isolerede epitel i
en Ussing-kammer opstilling ved hjælp af stoffer, der
hæmmer forskellige typer af transportsystemer forholdsvis
specifikt. En elektrisk neutral mekanisme,
der kobler transporten af klorid til natrium og kalium
(1 Na+: 1 K+: 2 Cl~), er for nylig påvist i visse epiteler,
men i hønens tyktarm blev der ikke opnået helt
entydige holdepunkter for en sådan mekanisme. Det
er imidlertid lykkedes med høj grad af renhed at
fremstille små membranfragmenter i blæreform (såkaldte
vesikler) stammende fra epitelets basolaterale
membran. Herved skulle der blive mulighed for at
studere kloridtransporten praktisk taget på molekylært
niveau. Foreløbig ser det dog ud til, at vesiklerne
ikke er fuldstændig tætte. På det molekylære plan
blev der endvidere arbejdet på en isolation af tyktarmepitelets
Na + -kanal, et specifikt proteinstof, der
formidler passagen af natriumioner gennem den luminale
membran. Som et første skridt er det nødvendigt
at udvikle en passende mærkningsprocedure,
men denne hindring er endnu ikke blevet overvundet.
3.3 lontransport i spytkirtler
Spytkirtelacinusceller, som udsættes for nervøs (parasympatisk)
stimulation, taber kloridioner gennem
den luminale membran og kaliumioner gennem den
basolaterale membran og danner et isosmotisk primærsekret.
Dette sekret modificeres i udførselsgangene
ved tilbageabsorption af ioner, således at det færdige
spyt har lavere osmotisk tryk end blodplasma.
Fortsatte undersøgelser af forholdet imellem iontransport
og iltoptagelse i intakte spytkirtler har vist, at
dette forhold er dobbelt så stort ved dannelsen af
primærsekretet som ved den efterfølgende reabsorption
i udførelsesgangene. lontransporten er med andre
ord mere effektiv i acinuscellerne, hvilket støtter
hypotesen om, at disse celler indeholder en koblet
transportmekanisme af typen 1 Na+: 1 K+: 2 Cl .
Dannelsen af primærsekretet er endvidere blevet
undersøgt i isolerede kirtelendestykker (acini) ved
hjælp af en kaliumisotop og specielle indikatorstoffer,
hvis fluorescens er bestemt enten af den intracellulære
elektriske negativitet eller af den intracellulære
koncentration af ubundne calciumioner. Det blev bekræftet,
at parasympatisk stimulation udløser en flerfold
forøgelse af cellemembranens gennemtrængelighed
for kaliumioner. Forøgelsen kunne hæmmes specifikt
af en bestemt skorpiongift. Hæmbarheden og en
stimulationsinduceret stigning i cellernes indhold af
ubundet calcium lader formode, at der her er tale om
en calciumaktiveret kaliumkanal med stor ledningsevne.
Endelig har en forsøgsrække vist, at Na+-K pumpen
i spytkirtel-acini har en kapacitet, der er stor nok
til at gøre rede for den observerede sekretionshastighed.
256 Universitetets årbog 1985
3.4 Cellers volumenregulation
Det må antages, at leverceller fra tid til anden under
næringsstoffernes omsætning udsættes for markante
stigninger i indholdet af lavmolekulære, organiske
(og uorganiske) stoffer. Dette skulle primært medføre,
at cellerne svulmer ved osmotisk indsugning af
vand. Levercellers volumenregulation er i år underkastet
en systematisk undersøgelse, muliggjort af den
nu veletablerede teknik til fremstilling af isolerede
leverceller. Af tekniske grunde blev cellerne udsat for
store variationer i den extracellulære osmolaritet
(selvom sådanne variationer ikke forekommer under
naturlige forhold). Det viste sig, at leverceller, der
opslemmes i væsker med nedsat osmolaritet, svulmer
men hurtigt genopretter det oprindelige volumen.
Regulationen kommer i stand ved et elektrodiffusivt,
cellulært tab af kalium- og kloridioner og skulle som
nævnt også kunne udløses af intracellulær ophobning
af osmotisk aktive stoffer. I hyperosmolær væske
skrumper levercellerne, men udviser ingen efterfølgende
volumenregulation.
I modsætning til det sidstnævnte genopretter røde
blodlegemer fra bunden deres oprindelige volumen,
når de anbringes i en hyperosmolær saltvandsopløsning.
(Under naturlige forhold befinder røde blodlegemer
sig i hyperosmolære omgivelser ved passagen
gennem nyremarven). Regulationsmekanismen i dette
tilfælde indbefatter en koblet udveksling af natrium-
og brintioner, men i specielle eksperimentelle
situationer synes iontransporten at være elektrodiffusiv.
3.5 Nyrernes funktion ved sukkersyge
I nyrerne har man længe kendt eksistensen af en kontrolsløjfe,
der bevirker, at kapillærtrykket i nyrelegemerne
(glomeruli) inden for et vist område forholder
sig omvendt til strømningshastigheden gennem Henle's
slynge. Påvisning heraf kræver mikropunktur af
glomeruluskapillærerne kombineret med mikroperfusion
af Henle's slynge. En sådan undersøgelse er gennemført
hos kunstigt diabetiske rotter, som fik en
knapt nok tilstrækkelig behandling med insulin. Det
viste sig, at kontrolsløjfens følsomhed er reduceret,
hvilket utvivlsomt kan bidrage til det forhøjede glomeruluskapillærtryk
hos disse dyr. Med henblik på
en mulig medikamentel behandling af de diabetiske
forstyrrelser i nyrernes funktion sigtes der nu mod en
klarlæggelse af kontrolsløjfens mekanisme.
4. Den perifere koncentration af calciumioner i nerveceller
Der findes adskillige metoder til at registrere koncentrationen
af frie calciumioner i cellers cytoplasma. De
to vigtigste er målinger med ionfølsomme elektroder
og med fluorescerende stoffer, hvis fluorescens afhænger
af Ca ' + -koncentrationen. Det er imidlertid vanskeligt
at registrere koncentrationen lige indenfor cellemembranen
ved disse metoder. Der er derfor udviklet
en indirekte metode, der kan give et fingerpeg om
de relative ændringer i koncentrationen under forskellige
forhold.
Metoden er anvendt på sneglenerveceller og bygger
på, at membranen besidder en K+-konduktans,
hvis størrelse afhænger af den intracellulære Ca2+-
koncentration. Da diffusion af calciumioner i cellen
er ret begrænset på grund af kraftige buffersystemer,
som binder calciumionerne, vil man ved at måle den
Ca2+-betingede K+-konduktans kunne fa et indtryk
af, hvor stor Ca2+-koncentrationen er lige indenfor
cellemembranen. Da forsøg med enkelte kaliumkanaler
har vist, at K+-konduktansen er rimeligt proportional
med den lokale Ca2+-koncentration, i hvert
fald ved et fastholdt membranpotential, vil det sige,
at en måling af den Ca2+-betingede K+-strøm direkte
giver et udtryk for koncentrationen af frie calciumioner
i de perifere dele af cytoplasmaet.
Metoden har vist, at de calciumioner, der strømmer
ind under en nerveimpuls, næppe kommer mere
end nogle fa ^im ind i cellen på grund af buffersystemerne.
Det har også vist sig, at optagelsen i organeller
(mitochondrier og endoplasmatisk reticulum) ikke
spiller nogen væsentlig rolle for calciumhomeostasen
under normale omstændigheder. Derimod er udpumpningen
af calciumioner over cellemembranen af
afgørende betydning. Denne udpumpning er stærkt
potentialafhængig, idet hastigheden øges med en faktor
e (dvs. 2,7) for ca. hver 11 mV depolarisering,
hvilket tyder på en »ren« Ca2+-pumpe (E. Colding-
Jørgensen, M. Colding-Jørgensen).
Redaktionsvirksomhed:
C.Crone var redaktør for lærebogen »Fysiologi 2«
og er medlem af redaktionen af Microvascular Research
samt News in Physiological Sciences.
J. Frøkjær-Jensen er consulting editor ved Tissue
& Cell.
J. Funder er redaktør ved Danish Medical Bulletin.
A.Gjedde er redaktør ved J.Cerebral Blood Flow
and Metabolism.
Gaster og rejser:
Følgende gæsteforskere har opholdt sig ved instituttet:
N.Andersen, RH, W. Bodsch fra Max-Plank-
Inst. i Koln, B.Cherksey fra Univ. of New York,
M.la Cour, stud.med., A. Ermisch og J.Hess fra
Karl-Marx-Univ. i Leipzig, P.K.Jensen, RH, K. S.
Kristensen, stud.med. L. 0. Kristensen, RH, B.
Nauntofte, Københavns Tandlægehøjskole, J. Reith,
stud.med., N.Willumsen, Zoofysiol.Lab. A, D.
Det lægevidenskabelige Fakultet 257
Wong, Johns Hopkins Med.Inst., Baltimore.
C.Crone har opholdt sig ved INSERM U 82,
Paris.
J.Frøkjær-Jensen har afsluttet et 1-årigt ophold
ved Laboratory of Neurobiology, Marine Biologicai
Laboratory, Woods Hole, Ma.
A.J. Hansen har forlænget sit studieophold ved
Yale U., Dept. Neuroanatomy, New Haven, Conn.
M. Lauritzen har påbegyndt et 1-årigt ophold ved
New York University, Med.Ctr.
Forelæsninger efter indbydelse:
M. Bundgaard har holdt forelæsninger ved Goteborg
Universitet og ved symposiet om »Neuronal Microenvironment
« i Maine, USA.
O. Christensen har talt i Biologisk Selskab.
C.Crone har forelæst ved American Federation of
Biologicai Societies' årsmøde i Anaheim, Los Angeles,
ved Gordon Research Conference i New Hampshire,
ved symposiet om »Regulation af blod-hjerne
barriere transport« i Mt. Desert Island, USA, samt
ved Université de Paris 7.
J. Frøkjær-Jensen har holdt forelæsninger ved University
of Minneapolis, Minnesota, California og
Alabama.
A. Gjedde har forelæst ved Max-Planck Institut i
Koln, ved Dept. ofNuclear Medicine ved Johns Hopkins
Medical Institutions i Baltimore og NIH, Bethesda.
S.-P. Olesen har holdt en forelæsning ved Fifth
Gordon Research Conference.
J. Hedemark Poulsen og T.Zeuthen har forelæst
ved Nordisk Forening for Fysiologis kongres i Uppsala
og T. Zeuthen desuden i Dansk Selskab for Klinisk
Kemi i København.
Kongresdeltagelse med foredrag/abstract:
N. Bindslev, J. Hedemark Poulsen og T. Zeuthen har
deltaget i V. Furop. Coll. Renal Physiology i Frankfurt,
C.Crone i Physiological Society's møde i England,
A. Fuglsang i Nordisk Mikrocirkulationsmøde i
Norge. A. Gjedde har deltaget i konference om
»New Perspectives in Neuro-Imaging and Clinical
Neurochemistry i Padua, i Rosenø-konferencen i
Stockholm, i 12. Int. Symp. on Cerebral Blood Flow
and Metabolism i Lund, i Symposium on Blood-Brain
Barrier i København og i 2. Nordic Neurochemistry
Meeting i København. S.-P. Olesen har deltaget
i Nordisk Mikrocirkulationsmøde i Norge og Symposium
on Blood-Brain Barrier i København.
Publikationer:
Abbot, N., Bundgaard, M., Cserr ; Tightness of the
blood-brain barrier and evidence for brain interstitial
flow in the cuttlefish. Sepia officinalis. J. Physiol
368, s. 213-26, England 1985.
Abbott, N.J., Bundgaard, M., Cserr, H.F: Vascularity
and microvessel surface area density in brain
and muscle of the cephalopod Sepia officinalis. J.
Physiol. 365, s. 98P, England 1985.
—, Bundgaard, M., Cserr, H.F; Brain vascular volume,
electrolytes and blood-brain interface in the
cuttlefish Sepia officinalis (Cephalopoda). J. Physiol.
368, s. 197-212, England 1985.
Andersen, K., Waaben, J., Husum, B., Voldby, B.,
Bødker, A., Hansen, A.J., Gjedde, A.: Non-pulsatile
cardiopulmonary bypass disrupts the flow-metabolism
couple in brain. J. Thorac. Cardiovasc.
Surg. 40, s. 570-79, USA 1985.
Arad, Z., Arnason, S., Chadwick, A., Skadhauge, E.:
Osmotoc and hormonal responses to heat and dehydration
in the fowl. J. Comp. Physiol. B 155, s.
227-34, Vesttyskland 1985.
Basset, G., Crone, C., Saumon, G.: The rat alveolar
nembrane — an epithelium performing sodiumcoupled
water absorption. J. Physiol. 371, s. 168P,
England 1985.
Bech, L., Diemer, N.H., Gjedde, A.: Metabolic effect
of metrizamide application to brain cortex. Acta
Neurol. Scand 72, s. 228, Danmark 1985.
—, Diemer, N. H., Gjedde, A.: Metabolic effect of topical
application of metrizamide to rat brain cortex.
Acta Neurol. Scand., 72, s. 427-31. Danmark
1985.
Bindslev, N.: Isolation of colonic cell membranes. V.
Furop. Coll. Renal Physiology, s. 149, Frankfurt,
Vesttyskland 1985.
—: Cellemembranens fysiologi. Fysiologi 1, 1. Engberg,
H. Hultborn, s. 11-103, København 1985.
Bundgaard, M.: Choice of section thickness in serial
electron microscopy. J. Ultrastruct. Res. 88, s. 287,
USA 1984.
Christensen, O., Zeuthen, T: Potassium channels in
the choroid plexus epithelium depend on intracellular
Ca++, pH and membrane potential. Acta
physiol. scand. 124, suppl. 542, s. 148, Stockholm
1985.
Crone, C.: Kredsløbe ts fysiologi. Fysiologi 2, C. Crone,
B. Saltin, s. 9-227, København 1985.
Crone, C.: Permeability of single capiilaries. Clinical
& Investigative Medicine 8, s. 89-95, Canada
1985.
Dich-Nielsen, J.O., Laugesen, L.P, Poulsen, J.H.:
Submandibular salivary secretion in the cat and
associated potassium movements: Dependence on
temperature and perfusate flow rate. PfTugers Arch
403, s. 440-45, Vesttyskland 1985.
Diemer, N. H., Benveniste, H., Gjedde, A.; In vivo
cell membrane permability to deoxyglucose in rat
brain. Acta Neurol. Scand., 72, s. 87, Danmark
1985.
258 Universitetets årbog 1985
Frøkjær-Jensen, J., Reese, T.S.: The plasmalemmal
vesicular system in mesothelial cells of frog mesentery.
Comparison of chemical fixation and direct
freezing. Microvasc. Res. 29, s. 221, USA 1985.
—: The continuous capillary: Structure and function.
Six Papers in the Biological Sciences (Niels Bohr
Festskrift). Biologiske Skrifter 25, Det kgl. danske
Videnskabernes Selskab, s. 209-53, København
1985.
The vesicle controversy. Prog. appl. Microcirc. 9,
s. 21-42, Basel 1985.
—, Reese, T.S.: Three-dimensional organization of
the plasmalemmal vesicular system in directly frozen,
freeze-substituted frog mesenteric capillaries.
J. Physiol. 371, s. 84P, England 1985.
Gjedde, A.: General transpprt mechanisms of significance
to the study of brain metabolism by positron
emmission tomography. Discussions in Neuroscience
2, s. 47-51, Schweiz 1985.
—, Diemer, N. H.: Double-fracer study of the fiue regroval
bloodbrain glucose transfer in the rat by
computer-assited autoradrography. J. Cerebr. Blood
Flow and Metabol., 5, s. 282-89, New York
1985.
—, Diemer, N.H.: Relationship between unidirectional
and net uptake of glucose analogs into brain:
On the variability of transfer and humped constants.
The metabolism of the human brain studied
with positron emmission tomography, T.
Greitz et al., s. 207-14, Råven Press, New York
1985.
Fuglsang, A.: Blood-brain transer of glucose analogs
in newborn rats. Carrier-mediated transport
of solutes from blood to tissue, D. L. Yudilevich,
G. E. Mann, s. 283-89, London 1985.
-, Wong, D.F., Wagner, H.N.j.: Kinetic analysis of
spiroperidol binding to human caudate in vivo in
absence and presence of haloperidol. Acta neurol.
•scand 72, s. 235-36, Danmark 1985.
—; Unidirectional and net blood-brain transfer when
several substrates compete for the same transporter.
Acta neurol. Scand. 72, s. 83, Danmark
1985.
—, Heiss, W., Wienhard, K.: Reginoal analysis of
steady-state clearance of fluor-deoxyglucose into
the human brain. Cerebral blood and metabolism
measurement, A. Hartmann, S. Hoyer, s. 403-09,
Heidelberg 1985.
-, Wienhard, K., Heiss, W. D., Kloster, G., Diemer,
N. H., Herholz, K., Pawlik, G.: Comparative regional
analysis of 2-flourodeoxyglucose and methylglucose
uptake in brain of four stroke patients.
With special reference to the regional estimation of
the lumped constant. J. Cerebr. Blood Flow and
Metabol. 5, s. 163-78. New York 1985.
Hansen, J.: Effect of anoxia on ion distribution in the
brain. Physiol. Rev. 65, s. 101-48, USA 1985.
Lauritzen, M.: Beitrag zur Pathogenese der Storungen
in der Hirndurchblutung bei Migråne. Therapiewoche
35, s. 3786-93, VEsttyskland 1985.
On the possible relation of spreading cortical depression
to classical migraine. Cephalalgia Suppl.
2, s. 47-51, Oslo 1985.
Munck, B.G.: Transport of imino acids and non-aamino
acids across the brush-border membrane a
of the rabbit ileum. J. Membr. Biol. 83, s. 15-24,
USA 1985.
Transport of neutral and cationic amino acids across
the brush-border membrane of the rabbit ileum.
J. Membr. Biol. 83, s. 1-13, USA 1985.
Mutch, W.A.C., Hansen, A.J.: Brain extracellular
pH changes during alterations in substrate supply.
Ion measurements in physiology and medicine, M.
Kessler, D.K. Harrison, J. Hoper, s. 189-93, Berlin,
Heidelberg 1985.
Olesen, S.: Hypoxia increases blood-brain barrier
permeability to small ions. Microcirc. clin. & exp.
4, s. 208, Vesttyskland 1985.
Receptor-modiated regulation of blood-brain barrier
permeability. Acta neurol. scand. 72, s. 96,
Danmark 1985.
A calcium-dependent reversible permeability increase
in microvessels in frog brain, induced by
serotonin. J. physiol. 361, s. 103-13, England 1985.
—: A method for determination of fast changes in capillary
permeability. Ion measurements in physiology
and medicine, M. Kessler et al., s. 132-37,
Berlin, Heidelberg 1985.
—: Electrical resistance of arterioles and venules in
the hamster cheek pouch. Acta Physiol. Scand 123,
s. 121-26, Stockholm 1985.
Reith, J., Ermisch, A., Diemer, N.H., Gjedde, A.:
Effect of vasopressin on regional leucine uptake in
rat brain in vivo. Acta neurol. Scand. 72, s. 93,
Danmark 1985.
Ryan, U.S., Frøkjær-Jensen, J.: Pulmonary endothelium
and processing of plasma solutes: Structure
and function. Pulmonary circulation and pulmonary
vascular injury, S. 1. Said , s. 37-60, New
York 1985.
Siemkowicz, E.: On the effect of glucose upon restitution
of brain function after transient cerebral ischemia
(disputats). København 1985, 39 s.
—: The effect of glucose upon restitution after transient
cerebral ischemia: A summary. Acta neurol.
scand. 71, s. 417-27, Danmark 1985.
Waaben, J., Gjedde, A.: Cerebral blood flow-metabolism
couple during hyperventilation and adenosine-
induced hypotension in rat. Acta neurol.
scand. 72, s. 259, Danmark 1985.
Werve, G.v.d., Sestoft, L., Folke, M., Kristensen,
L.Ø.: The onset of liver glycogen synthesis in faDet
lægevidenskabelige Fakultet 259
sted-refed rats: EfTects of streptozotocin-diabetes
and of peripheral insulin replacement. Diabetes
33, s. 944-49, New York 1985.
Zeuthen, T; The advantages of transient experiments
over steady state experiments. Ion measurements
in physiology and medicine, M. Kessler et
al., s. 150-57, Berlin, Heidelberg 1985.
—: The electrophysiology of ion and water transport
in gallbladder and other leaky epithelia. Acta physiol.
scand. 124, suppl. 542, s. 30, Stockholm 1985.
J. Hedemark Poulsen
2. Medicinsk-fysiologisk Institut B
Historie:
Oprettet 1. august 1964 (med begrænset annuum).
En stab på 1 professor (udnævnt 1. januar 1964) og
2 videnskabelige assistenter huset midlertidigt i daværende
(eneste) Medicinsk Fysiologisk Institut.
Juni 1965 tildelt midlertidige og egne lokaler i Juliane
Mariesvej 26. 1. sal (villaen) og oktober 1965
permanente lokaler i Juliane Mariesvej 30, stue og
kælder. 1973-74 lokaleudvidelser i Juliane Mariesvej
32, stue og kælder. 1. februar 1980 flyttet til nuværende
lokaler i Panum Instituttet, blok 18, 5. og 6. sal.
Instituttet kan kun i begrænset forstand siges at
være opstået ved deling af Medicinsk Fysiologisk Institut,
da hovedparten af de medarbejdere, der inden
for fa år blev ansat ved B-Instituttet, ikke havde været
ansat ved Medicinsk Fysiologisk Institut.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 10.
Lektorer: H. Galbo, S.Nybo Rasmussen, P. Sejrsen,
J. Vinten, F Gjedde, G. Wagner.
Seniorstipendiat: B. Sonne.
Kandidatstipendiater: K. Toensen-Mikines, M. Kjær,
T Ploug.
TAP: Antal årsværk: 17,8.
Heltidsbeskæftigede: 13. 32 timer ugentligt: I. 22,86
timer ugentligt: 1. 20 timer ugentligt: 4. 17,14 timer
ugentligt: 1. Praktikant: 1.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed omfatter flere aspekter
af fysiologien, såvel af basal som af mere
anvendt art, og falder (hovedsageligt) inden for områderne
arbejdsfysiologi, endokrinologi-stofskifte, kredsløbsfysiologi,
nyrefysiologi og.reproduktionsfysiologi.
Som det fremgår nedenfor udføres hovedparten af
arbejdet i forskergrupper, samlede omkring konkrete
projekter. Disse grupper omfatter i næsten alle tilfælde
også adskillige forskere med ansættelse uden for
instituttet samt videnskabeligt interesserede studenter.
1. Stofskifteregulation på cellulært såvel som på helkropsniveau
belyst ved eksperimenter, der involverer øgning af stofskiftet
ved hjælp af muskelaktivitet
1.1 I en projektgruppe studeres relationen mellem
forudgående fysisk aktivitet og insulins sekretion og
virkning på glukosemetabolismen hos mennesker.
Der anvendes til dels originale, ca. 12 timer varende
in vivo »clamp«-teknikker til selektiv dosis -respons
karakterisering af henholdsvis insulins glukosestimulerede
sekretion og virkning på glukoseproduktion og
-vævsoptagelse. De planlagte projekter omfatter undersøgelse
både af virkningen af forskellige intensiteter
af akut arbejde, såvel som af fysisk træning og af
inaktivitet (Kari Mikines).
1.2 I en anden projektgruppe undersøges, ved hvilke
mekanismer henholdsvis insulin og kontraktil aktivitet
øger membrantransporten af glukose i skeletmuskel.
Forsøgene udføres på perfunderet rottemuskel
og omfatter ud over »fysiologisk« transportbestemmelse
m.v. isolering og karakterisering af glukosetransporterende
protein fra forskellige subcellulære
strukturer (Thorkil Ploug).
1.3 I en tredje projektgruppe undersøges, hvorvidt
den stigning, der under arbejde indtræder i leverens
glukoseproduktion, er sekundær til øgningen i musklernes
substratbehov og glukosemetabolisme eller er
uafhængig heraf og snarere udløses ved en aktivering
af leveren, der mere direkte initieres fra de motoriske
centre i hjernen. Der anvendes kronisk arterielt og
venøst kateteriserede rotter, der løber på løbebånd,
og musklernes substratbehov og glukosemetabolisme
manipuleres farmakologisk, diætetisk og ved hjælp af
forudgående inaktivering. Herudover vil vi i de kommende
år søge at belyse centralnervesystemets involvering
i substratmobiliseringen under muskelarbejde
ved indgreb i og målinger på dette (Bente Sonne).
1.4 I den fjerde projektgruppe undersøges hos arbejdende
mennesker, hvorvidt sekretionen af adrenalin
og andre hormoner og dermed mobiliseringen af substrat
fra energidepoter er snævert relateret til substratforbruget
eller ej. I forbindelse hermed har Kjær
sandsynliggjort, at langvarig fysisk træning øger
adrenalinsekretionskapaciteten. Han søger yderligere
at dokumentere dette og at belyse de metaboliske
konsekvenser heraf, herunder hvorvidt øget adrenalinsekretion
kan forklare den insulinresistens han finder
i de første 30 minutter efter svært arbejde
260 Universitetets årbog 1985
(H.Galbo, K. Mikines, B.Sonne, M. Kjær,
T. Ploug).
2. Insulins cellulære virkningsmekanisme. Regulation af eksponeringen
af glucosetr ans porter på fedtcellemembranens
overflade
Målet med projektet er at udforske de cellulære mekanismer,
som er ansvarlige for insulinfølsomheden
af fedtvævets glukosetransport. Ved hjælp af et kaninserum
indeholdende specifikke antistoffer mod det
protein, som medierer passiv glucosetransport over
de fleste organers cellemembraner (glucosetransportøren),
er følgende projekter påbegyndt:
2.1 Karakterisering af fedtcellernes intracellulære
depot af glucosetransportør. Ved specifik mærkning
af subcellulære fedtcellefraktioner med kolloidalt
guld er et nyt intracellulært vesikelsystem iagttaget
elektronmikroskopisk. Dets funktionsmåde kunne
være analog med funktionen af de vesikler, som indeholder
granula i secernerende celler.
2.2 Insulin-induceret fosforylering af glucosetransportøren.
Ved immunpræcipitation af glucosetransportør
fra insulinstimulerede og ustimulerede fedtceller
er fundet øget fosforylering af transporteren i
stimulerede celler. Der arbejdes videre på at belyse
betydningen af dette for transporterens funktion.
2.3 Omsætningen af glucosetransporteren mellem
cellemembran og intracellulært depot. Ved mærkning
af de membranproteiner, som er eksponerede på
fedtcellens overflade og påfølgende immunpræcipitation
af glucosetransportøren er påbegyndt undersøgelse
af omsætningen af transporter mellem forskellige
subcellulære fraktioner (J. C. Aa. Vinten).
3. Undersøgelser over blodgennemstrømning, kapillærpermeabilitet
og diffusion
3.1 Underrsøgelser over nogle indikatorstoffers fri
diffusion i vand (agargel) er blevet udført. Stoffernes
renhed er ligeledes bestemt ved disse undersøgelser.
Der er desuden udført bestemmelser af diffusionskoefTicienter
for indikatorerne i væskerummet mellem
cellerne i muskelvæv og hjertemuskulatur. De sidste
undersøgelser er udført i samarbejde med Stig
Haunsø.
3.2 I samarbejde med Poul Jaszczak er udført en
række målinger med henblik på at vise, at epidermis
membranen har betydning ved måling med en O2-
elektrode til transcutan O2 måling. Desuden er hudens
metaboliske hastighed bestemt ved disse undersøgelser.
Undersøgelserne er fortsat i samarbejde
med Erik Jacobsen m.fl. R. H. anæstesiologisk afd.
3.3 I samarbejde med William Paaske er udført undersøgelser
over kapillærpermeabilitet i kattemuskler
og fedtvæv på kaniner for 51Cr-EDTA efter intramuskulær
injektion.
3.4 I samarbejde med Uffe Midtgaard og J. R. S.
Hales, Sidney, Australien er udført målinger af hud
og fedtgennemblødning med 1 "Xe-udvaskningsteknik
og radioaktive »microspherer« på far udført med
og uden åbning af arteriovenøse anastomoser (P.
Sejrsen).
4. Isolering og karakterisering af det insulinbindende alfa-et
serumglobulin
Når et forsøgsdyr har faet indsprøjtet mærket insulin,
vil en betydelig del af radioaktiviteten bindes til et
serumprotein, der ved elektroforese vandrer som et
alfa-et globulin.
4.1 Dette globulin er søgt isoleret med en nyudarbejdet
metode, se Årbogen for 1984. Der er anvendt
humant serum, og globulinet er i en del tilfælde mærket
ved tilsætning af radioaktivt insulin in vitro for at
kunne følge det.
4.2 Bedømt med almindelige kriterier som elektroforese
i agarosegel, polyakrylamidgel og immunelektroforese
synes de fleste præparationer fremstillet med
denne metode at være rene. Imidlertid indeholder
antisera mod proteinet antistoffer mod flere andre
serumproteiner, hvorfor yderligere rensning med jonbytning
og immunadsorption er indført.
4.3 Den insulin-lignende aktivitet af stoffet er målt in
vitro med fedtvævsmetoden. Stoffet besidder insulinlignende
aktivitet, der ikke hæmmes nævneværdigt af
antistoffer mod insulin.
4.4 Det rensede protein er labilt, og denaturerer let i
renset tilstand. Desuden er det ustabilt, således at det
spaltes i mindst to komponenter ved henstand. Hvorvidt
dette skyldes kontaminering med proteolytiske
enzymer eller dissociation har endnu ikke helt kunnet
klarlægges. Det har været hæmmende for disse undersøgelser,
at det native protein kun farves lidt, og
spaltningsprodukterne endnu svagere, med proteinfarvningsreagenser,
så de vanskeligt kan identificeres
efter elektroforetisk adskillelse (F.Gjedde).
5. Nyrens rolle i regulationen af extracellulærvolumen, herunder
specielt betydningen af humorale faktorer for det renale
response på ændringer i blodvolumen
Igennem det sidste år har vi arbejdet med at belyse
de humorale faktorer, som er involverede i det renale
response på et rent volumenstimulus. Expansion af
Det lægevidenskabelige Fakultet 261
blodvolumen med 25%, uden blodfortynding og under
fastholdelse af nyrearterietrykket, medfører betydelig
stigning i udskillelsen af vand, natrium m.v.
uden signifikant ændring i filtrationshastigheden,
men med en eklatant stigning i gennemblødningen -
procentisk størst i den dybe del af nyren, som inkluderer
nyremarven. Den denerverede og den innerverede
nyre reagerer tilsyneladende ens, hvilket viser,
at responset er væsentligst humoralt medieret.
Blandt de humorale faktorer, som kan tænkes at spille
en rolle, har vi foreløbig vist, at cirkulerende katecholaminer,
specielt adrenalin og noradrenalin har
afgørende betydning. Blodvolumenexpansionen ledsages
af et fald i plasmakoncentrationen af disse, og
det renale response på blodvolumenexpansion kan
reverteres ved tilførsel af adrenalin og/eller noradrenalin
til nyrearterieblodet. Ydermere udløser infusion
afa-adrenerge blokkere kvalitativt samme response
som blodvolumenexpansion.
En igangværende forsøgsserie med Atrial Natriuretisk
Faktor (her Atriopeptin III) tyder på, at dennes
diuretiske og natriuretiske effekter er overvejende tubulært
betinget, idet der kun ses forbigående ændringer
i gennemblødningen i starten af en længerevarende
infusionsperiode. I kommende forsøg agter vi at
undersøge betydningen af vasopressin, dopamin og
angiotensin II for det renale response på blodvolumenexpansion
(S.Nybo Rasmussen, J. S. Andersen,
B. E. Nielsen).
6. Forskning af kvinders og mænds funktioner er i mit laboratorium
udført af kvinder og mænd
6.1 In vitro-model, glat muskulatur, corpus cavernosum.
I samarbejde med J. Skydsgaard, Inst. f. Biofysik,
er det lykkedes at få glat muskulatur fra ornepenis
til at fungere som testmodel for farmakologiske
præparater i et forsøg på at karakterisere stoffer, der
virker erektionsfremmende og -hæmmende.
6.2 I samarbejde med Bent Ottesen og Beth Petersen
at undersøge VIP's tilstedeværelse, frigørelse og effekt
i vagina hos mennesket. VIP passerer vanskeligt
vaginal epithelet fra den luminale side. VIP øger vaginal
blodgennemstrømning og øger transudation.
Opsamlingsundersøgelser i vaginalvædske fra forskellige
reproduktive faser foregår p.t. i samarbejde
med Dorthe Dalgaard.
6.3 PH i vagina hos mennesket er søgt klarlagt ved
daglige målinger hos en gruppe kvinder gennem
menstruationscyklus. Særdeles stor interindividuel
forskel (pH 3,5-6) blev påvist mens intraindividuelle
variationer udelukkende var bestemt af intravaginale
ejakulationer. Kontinuerlige pH-målinger efter sæddeponeringer
viste, at 8-20 timer kan passere inden
pH fra ca. 7-8 atter er faldet til normal værdi.
6.4 Undersøgelse af forskellige metoder til måling af
penilt blodtryk. Undersøgelserne ikke afsluttet (i
samarbejde med Peter Lyngdorph).
6.5 I samarbejde med Roy Levin er forsøgt at anvende
far som model for in-vivo vaginalstudier. Formål
er at undersøge forskellige karaktive stoffers indvirkning
på vaginalcirkulationen. Modellen er vanskelig
men anvendelig.
6.6 VIP's indflydelse på erektionen. Tidligere påvistes
at VIP blev frisat ved erektion. Abe-, hunde- og
menneskeforsøg i samarbejde med Tom Lue, San
Francisco, Irwin Goldstein, Boston, og Jan Fahrenkrug,
København, har vist, at VIP virker dilaterende
på centrale arterier i penis og relakserende på corpus
cavernosums glatte muskulatur, hvilket forklarer
hvorfor det er muligt at fremkalde erektion ved direkte
injektion af VIP intracorporalt (G.Wagner).
Anden virksomhed:
H. Galbo: Medarrangør af »The Sixth Symposium
of the Biochemistry of Exercise«.
H. Galbo: Bedømt Bente Kiens' licentiatafhandling
ved August Krogh Instituttet.
Per Sejrsen: Opponent ved disputatsbedømmelse og
mundtligt forsvar: Københavns Universitet: Bent
Staberg, »Psoriasis, Transcapillary and interstitial
transport of plasma proteins, cutaneous blood flow,
and the effect of phototherapy«. 1. november 1985.
G. Wagner: Konsulent for Thames Television på
TV-filmen »Torture«. Grundlovstale i Hersom. Bestyrelsesmedlem
i International Society oflmpotence
Research og i International Academy for Sex Research.
Clinical professor at the Institute for Advanced
Study of Human Sexuality, San Francisco, International
Vice-Chairman of Society of Scientific Study of
Sex, USA. International Member of Brazilian Society
of Impotence Research. Organisator af første og
andet Copenhagen Advanced Seminar on Human
Sexuality April/August.
Udgivervirksomhed:
H. Galbo: Medredaktør af »J. Applied Physiology«
og »International J. Sports Medicine«. Desuden
medlem af U.N.E.S.C.O.'s Research Group on Biochemistry
of Exercise.
G. Wagner: Initiativ til og redaktion af »International
Who's Who in Sexology«. Kapitel i Dansk Lærebog
i Fysiologi »Reproduktionsfysiologi«. Medredaktør
af European Journal of Obstretrics & Gynecology.
British Journal of Sexual Medicine. Archives of
Sexual Behavior. Neurology and Urodynamics. Nordisk
Sexologi. Journal of Sex & Marital Therapy.
262 Universitetets årbog 1985
Gæsteforelæsninger:
P. Sejrsen; Veterinær og Landbohøjskolen, Kapillærpermeabilitet,
den 14. nov. 1984.
H. Galbo; Det Tjekoslovakiske Selskab for Fysiologi,
universitetet i Prag. Det »23'ende Alfred Benzon
Symposium. »Svensk Idrætsmedicinsk Forenings
Årsmøde. Int. Sociaty of Myochemistry«, Gubbio,
Italien. Acta Medica Scandinavica Second International
Symposium, Goteborg.
Kari Joensen Mikines; Sloan-Kettering Institute,
New York, Ohio State University, Columbus.
S. Nybo Rasmussen; European Colloquium on Renal
Physiology, Frankfurt, juni 1985.
G. Wagner; Gæsteforelæsninger efter invitation i
1985 ved universiteter og videnskabelige selskaber i
følgende byer; Helsinki, København, Washington,
Atlanta, San Francisco, Buffalo, Paris, New Delhi,
Bordeaux, Paris, København, New York, København,
Goteborg — om sexualfysiologiske emner, overvejende
erektionsmekanismen.
Gæster ved instituttet:
I.1.-1.7. Peter Farrell, Ph. D. University of Wisconsin.
1.10.-31.12. Tetsuo Ohkuwa, Ph. D. Institute of
Technology, Nogoya, Japan.
30.4-5.6 Roy Levin, Ph.D., Reader, University of
Sheffield, UK.
10.10-30.10 G. S. Brindley, M. D., Professor, Inst. of
Psychology, Maudsley Hosp., London, UK.
1.12-5.12 Helen Kapian, M.D. Ph., Cornell University,
N.Y. Hosp., USA.
Publikationer:
Farrell, P.A., Mikines, KJ., Sonne, B., Galbo, H.;
Studies on the influence of endogenous opiates on
insulin secretion in rats following exercise using
the hyper glycemicclamp technique. Clinical Physiology
Vol. 5, Suppl. 4, s. P63, Oxford 1985.
Galbo, H.; The Hormonal Response to Exercise. Proceedings
of the Nutrition Society 44, s. 257-66,
England 1985.
Gillman, M.A., Wagner, G.; Objective assessment of
the effects of analgesic concentrations of nitrous
oxide on human sexual response. South African
Journal of Science 81, s. 327, Sydafrika 1985.
Henriksson, J., Svedenhag, J., Richter, E.A., Christensen,
N.J., Galbo, H.; Skeletal muscle and hormonal
adaptationto physical training in the rat;
role of the sympatho-adrenal system. Acta Physiol.
Scand. 123, s. 127-38, Oxford 1985.
Hildebrandt, P, Sejrsen, P, Nielsen, S.L., Birch, K.,
Sestoft, L.; Diffusion and polymerization determinesthe
insulin absorption from subcutaneous tissue
in diabetic patients. Scand. J. Clin. Lab. Invest
45, s. 685-90, England 1985.
Kjær, M., Christensen, N.J., Sonne, B., Richter,
E.A., Galbo, H.; Effect of exercise on epinephrine
turnover in trained and untrained male subjects.
J.Appl.Physiol. 59, s. 1061-67, Bethesda, USA
1985.
Kjær, M., Christensen, N.J., Sonne, B., Richter,
E.A., Galbo, H.; Effect of exercise on epinephrine
turnover in trained and untrained male sujects.
American Journal of Applied Physiology 59, 4, s.
1061-67, USA 1985.
-; The "sports adrenal medulla" - physical activity
and the epinephrine secretion capacity, with special
reference to metabolism and physical training.
Magazine of the Swedish Society of Sports Medicine
4, s. 8-9, Sverige 1985.
-, Farrel 1, P.A., Christensen, N.J., Galbo, H.; Responsiveness
of adrenal medullary secretion to exercise
in trained and untrained males. Clinical
Physiology Suppl. 5, 4, s. 54, USA 1985.
Levin, R.J., Wagner, G.; lonised calcium concentrations
in humancervical fluid in situ before and aftersexual
arousal. IRCS Medical Science 13, s.
406-07, Amsterdam 1985.
-, Wagner, G.; Orgasm in women in the laboratory —
Quantitative studies on duration, intensity, latency
and vaginal blood flow. Archives of sexual behavior
14, No. 5, s. 439-49, New York 1985.
—, Wagner, G.; Heart rate change and subjective intensity
of orgasm in women. IRCS Medical Science
13, s. 885-86, Amsterdam 1985.
Mikines, KJ., Sonne, B., Richter, E.A., Christensen,
N.J., Galbo, H.; Glucose turnover during insulininduced
hypoglycemia in liverdenervated rats. American
Journal of Physiology 248 (Endocrinol.
Metab. 11), s. E327-32, USA 1985.
Mikines, KJ., Sonne, B., Richter, E.A., Christensen,
N.J., Galbo, H.; Glucose turnover during insulininduced
hypoglycemia in liver-denervated rats. American
Journal of Physiology 248, s. E327-E332,
Bethesda, USA 1985.
Mikines, KJ., Ploug, T; Modereferat; Am. College
of Sports Medicine, 32'nd Annual Meeting. Ugeskift
for læger Vol. 147, No. 35, s. 2774-75, København
1985.
-, Sonne, B., Farrell, P.A., Galbo, H.; Insulin sensitivity
and responsivenessafter acute exercise in man.
Clinical Physiology Vol. 5, Suppl. 4, s. P67, Oxford
1985.
—, Farrell, P.A., Sonne, B., Galbo, H.; Glucose dose
response curve for plasma insulin after exercise in
man. Clinical Physiology Vol. 5, Suppl. 4, s. P66,
Oxford 1985.
Mikines, KJ., Kjær, M., Hageen, C., Sonne, B.,
Richter, E.A., Galbo, H.; The Effect of Training
on Responsej of P-Endoraphin and Other Pituitary
Det lægevidenskabelige Fakultet 263
Hormones to Insulin-Induced Hypoglycemia. European
Journal of Applied Physiology 54, s. 476-
79, Vesttyskland 1985.
Mikines, KJ., Sonne, B., Farrell, P.A., Galbo, H.:
Insulin sensitivity and vespensiveness after acute
exercise in moh. Medicine and Science in Sports
and Exercise Vol. 17, No. 2, s. 242, Indianapolis,
USA 1985.
Rasmussen, S.N., Andersen, J.S., Nissen, O.I.: Effects
of Ringer fluid on regional blood flow and
filtration rate in the cat kidney. American Journal
of Physiology (Renal Fluid Electrolyte Physiol.)
248, s. 851-57, USA 1985.
Richter, E.A., Ploug, T., Galbo, H.: Increased musele
glucose uptake after exercise. No need for insulin
during exercise. Diabetes Vol. 34, No. 10, s. 1041-
48, USA 1985.
Richter, E.A., Ploug, T., Galbo, H.: Increased Musele
Glucose Uptake after Exercise: No Need for Insulin
During Exercise. Diabetes Vol. 34, No. 10, s.
1041-48, USA 1985.
Sejrsen, P: Sunting by diffusion of gas in skeletal
muscle and brain. Cardiovascular Shunts, Phylogenetic,
Ontogenetic and Clinical Aspects, Kjell
Johansen, Warren Burggren (The Alfred Benzon
Foundation), s. 452-62, København, New York,
Tokio 1985.
—, Paaske, W.P., Henriksen, O.: Capillary permeability
of 131 I-albumin in skeletal muscle. Microvascular
Research 29, s. 265-81, USA 1985.
Measurgment ofcutaneous blood flow by diffusible
radioactive isotopes. Dansk Cardiologisk Selskab
1960 - 1985, Bjarne Sigurd, s. 63, København
1985.
Sonne, B., Mikines, KJ., Richter, E.A., Christensen,
N.J., Galbo, H.; Role of liver nerves and adrenal
medulla in glucose turnover of running rats. J.
Appl, Physiol 59, s. 1640-46, Bethesda Md, USA
1985.
Sonne, B., Galbo, H.: Regulation of hepatic glucose
production in exercise. An alternative view. Clin.
Physiol. Suppl. 4, No. 5, s. 57A, Oxford 1985.
-, Mikines, KJ-, Richter, E.A., Christensen, N.J.,
Galbo, H.: Role of Liver Nerves and Adrenal Medulla
in Glucose Turnover of Running Rats. J.
Appl. Physiol. 59, s. 1640-46, USA 1985.
Galbo, H.: Carbohydrate Metabolism During and
after Exercise in Rats: Studies with Radioglucose.
J. Appl. Physiol 59, s. 1627-39, USA 1985.
Vinten, J., Petersen, L.N., Sonne, B., Galbo, H.: Effect
of physical trainin g on glucose transporters in
fat cell fractions. Biochimica et Biophysica Acta
841, s. 223-27, Amsterdam 1985.
Vissing, J., Sonne, B., Galbo, H.; Phlorizin studies of
the coupling between glucose demand and glucose
production during exercise. Clinical physiology
Vol. 5, Suppl. 4, s. 59, England 1985.
Wagner, G.: Penile erection provoked by vibration
and intracorporal injection. Nordisk Sexologi 3, s.
113-18, København 1985.
-: Mechanisms of erection physiology and pathophysiology.
Angio Archiv. Bd 8, s. 11-13, Milano 1985.
Jørgen Vinten
2a. Medicinsk-fysiologisk Institut B,
afdelingen Juliane Mariesvej 30
Stab:
Afdelingsleder: lektor Poul-Erik Paulev.
I årets arbejde har deltaget 10 gæsteforskere, hvis
navne er anført i publikationslisten samt nedenfor.
Det drejer sig om forskere med ansættelse uden for
instituttet samt om videnskabeligt interesserede studenter.
Forskningsvirksomhed:
Hovedvægten af forskningsaktiviteten lægges på lægeligt
relevante virkninger af muskelaktivitet for såvel
eliteidrætsudøvere som motionerende personer. I
forskningsarbejdet udnyttes faciliteterne på det Regionale
Edb-Center ved Københavns Universitet
(RECKU), et samarbejde der har resulteret i en optimal
system-udvikling samt på den pædagogiske side
Danmarks første kursus i computerteknologi for medicinere.
I denne forbindelse er en række forskere og
studenter ved kurser og praktik uddannet til at anvende
moderne teknologi i deres forskningsarbejde.
1. Røde blodlegemer og distancetræning
Uffe A. Brodthagen, Knud Nørregaard Hansen, Jens
Bjerre Knudsen, Robert Jordal, Ole Kristensen og
undertegnede har undersøgt 20 mandlige løbere fra
den danske langdistance-elite samt 20 mandlige
bloddonorer for at bestemme virkningen af træning
på de røde blodlegemer. Vi har bl.a. interesseret os
for et stof, der er knyttet til kulhydratnedbrydningen:
2,3-DPG (2,3-Di-Phospho-Glycerat). Dette stof har
en mærkbar indflydelse på blodets transportkapacitet
for oxygen. En forøgelse af stoffets koncentration i de
røde blodlegemer findes ved tilstande med nedsat
oxygenkoncentration i arterieblodet så som blodmangel,
forsnævrende lungesygdom og højdeakklimatisation.
Da distanceløb stiller særlige krav til blodets
oxygenbærende kapacitet, og da distanceløbere ofte
har en mild blodmangel og jernmangel, kunne man
forvente øget 2,3-DPG i de røde blodlegemer hos disse
distanceløbere. - Vi fandt faktisk også forøgede
hvileværdier, så distanceløbere nedsætter herved bin264
Universitetets årbog 1985
dingstilbøjeligheden (afTiniteten) mellem transportstofiet,
hæmoglobin, og oxygen, hvilket letter oxygenets
afladning fra hæmoglobin til muskelvæv under
løb.
Vi fandt ingen statistisk signifikante ændringer i de
røde blodlegemers 2,3-DPG, ATP, MCV eller blodprocent
(hæmoglobin-koncentration) efter løb. Virkningen
er altså ikke akut men kronisk hos de veltrænede
atleter.
2. Kønsbetingede forskelle ved idræts præstationer
Sammen med Ulla Nielsen og Peter Kruse er præstationsforskelle
på verdenseliteplan nøjere analyserede.
Konklusionerne er entydige men overraskende i forhold
til den eksisterende overtro på området.
3. Idræt og kroppens endomorfiner
Knud Eriksen, Niels Nielsen, Peter Kruse, Ulla
Nielsen og undertegnede har undersøgt om endomorfin-
blokade påvirker præstationsevnen ved forskellige
idrætsdicipliner. Projektet er endnu ikke afsluttet.
4. Præcisionsidræt og betablokade
Hos en gruppe top-trænede udøvere af præcisionsidræt
undersøger vi virkningen af alment tilgængelige
betablokerende midler på præstationen. Undersøgelserne
udføres med dobbelt-blind »cross over«-teknik
og alle faser er endnu ikke afsluttet selv om delresultater
er under publikation.
5. Præcision og kondition
Jens Thorbøll, Peter Kruse, Ulla Nielsen og undertegnede
har analyseret elite-skytters helbredsstatus.
Resultaterne er direkte anvendelige, og de er distribuerede
til samtlige medlemmer af Dansk Skytte-
Gymnastik- og Idrætsforening.
6. Kursus i brugervenlig EDB for medicinere
I samarbejde med RECKU har Ulla Nielsen, Peter
Kruse og undertegnede afholdt to introduktionskurser
for lægestuderende i 1985.
Redaktionel virksomhed:
I årets løb har jeg fungeret som »referee« for en
række tidsskrifter.
Publikationer:
Brodthagen, U.A., Hansen, K.N., Knudsen, J.B.,
Jordal, R., Kristensen, O., Paulev, R: Red cell 2.3-
DPG, ATP, and mean cell volume in highly trained
athletes. Effect of long term submaximal exercise.
Europ. J. Appl. Physiol. 53, s. 334-38, Tyskland
1985.
Eriksen, K., Nielsen, N.: Idræt og kroppens indre
morfmer - Rapport udarbejdet i samarbejde mellem
instituttet (dr.med. P. Paulev) og Forsvarets
Gymnastikskole. København 1985, 33 s.
Kruse, R, Paulev, R, Nielsen, U.: Introduktions kursus
i brugervenlig EDB for medicinere. København
1985, 45 s.
Nielsen, U., Kruse, R, Paulev, R: Det Svage køn.
Idrætsliv September 85, s. 3, København 1985.
Thorbøll, J., Kruse, R, Nielsen, U., Paulev, P: Er
skytternes helbred for dårligt? Dansk Idræt. Oktober
85, s. 2, København 1985.
Poul-Erik Paulev
3. Medicinsk-fysiologisk Institut C
Historie:
Instituttet blev oprettet I. septemer 1967 i midlertidige
lokaler i Juliane Mariesvej 28. februar 1968 flyttede
man ind i lokalerne i Rådmandsgade komplekset,
hvis planlægning og indretning professor N. A. Thorn
havde deltaget i.
September 1976 flyttede man til lokalerne i Panuminstituttets
bygning 12, etage 2 og 3.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 8,75.
Professor; N. A. Thorn.
Lektorer; P. Bie, J.J. Holst, afdelingsleder J. Madsen,
M. Treiman, H. Vilhardt, J. VVarberg.
Kandidatstipendiater; F. Baldissera, K. Sander
Jensen.
TAP: Antal årsværk; 7,33.
A. M. Bruun, B. Lynderup Christensen, B. Dalgaard,
T. Eidsvold, E. D. Engberg, T. Hansen, K. Karlsen,
1. Kjeldsen, K. Klausen, E. Larsen, N. W. Mortensen,
1. Pedersen, L. Rabenhøj, G. L. Thaarup, A.
Thomsen.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets hovedforskningsområde er regulationsfunktioner,
udøvet af signalstofler af polypeptidnatur,
især a) sådanne hormoner (ekstracellulære signalpeptider),
som frigøres fra hjernens hypothalamusdel
eller fra mavetarmkanalen og b) intracellulære
signalpeptider, der er reguleret af calcium-ioner.
Man studerer for hormonernes vedkommende, hvorDet
lægevidenskabelige Fakultet 265
ledes stoffernes dannelse og frigørelse sker, herunder
processer på nervecellelegems- og dendritniveau og
på intracellulært niveau ved selve frigørelsesstedet i
nerveenderne (stimulus-sekretionskobling). I disse
sidste processer indgår intracellulære signalpeptider.
For visse hormoner eller analoge heraf undersøges
yderligere disses cirkulerende tilstandsform, deres
omsætning og virkninger under forskellige forhold.
Desuden arbejdes der med problemer omkring regulation
af fedtsyremobiliseringen samt med dykkermedicin.
En bredere baggrund for en stor del af forskningsvirksomheden
er beskrevet i tidligere udgaver af
årbogen (se fx 1977-udgaven, side 110-112). Her skal
derfor kun gives en summarisk beskrivelse af årets
aktivitet.
1. Fysiologis k-biomekiske mekanismer ved frigørelse af regulatoriske
neuropeptider
Det antidiuretiske hormon (vasopressin) og det meget
nært beslægtede hormon oxytocin, som hører til
de længst kendte regulatoriske peptider, anvendes
som model. De syntetiseres som højmolekylære forstadier.
Det søges klarlagt, hvorledes hormonforstadiernes
færdiggørelse sker i de intracellulære partikler,
neurosekretkornene, ved regulerede enzymatiske
reaktioner, og hvorledes hormonerne herfra i færdig
form frigøres til blodbanen ved komplekse fysiologisk-
biokemiske processer, der også er reguleret.
Årets arbejde kan resumeres på følgende måde:
7.7 Ca-Calmodulin-proteinkinase systemets rolle i frigørelsesmekanismen
1.1.1 Studier over biokemiske karakteristika for calmodulinbindende
proteiner på cytoplasmasiden af peptidhormonholdige
sekretkorn
Ved anvendelse af en speciel gelelektroforese teknik
og en tidligere udviklet metode til isolation af rensede
sekretkorn har vi vist, at disse proteiner indbefatter
to specifikke bånd med molekylvægt 58.000 og
52.000. Tilsvarende proteiner findes ikke iblandt de i
sekretkornenes indre opløste proteiner. To bånd med
molekylvægt 52.000 og 45.000 kunne fosforyleres.
Fosforyleringen af et fælles bånd med molekylvægt
52.000 kunne ikke påvirkes af calmodulin. Der arbejdes
videre med disse proteiners betydning i frigørelsesmekanismen
(Fl.Chenoufi, stud.med., J. Slaninova,
Prag, N.A.Thorn).
7.7. 2 Karakterisering af et af gruppen udviklet antistof mod
calmodulin ved hjalp af fragmenter af calmodulin molekylet
Calmodulin er et vigtigt »budbringer« protein ved
overførsel af signaler fra cellernes udside til intracellulære
systemer. Vi har vist, at et antistof, hvis fremstilling
indgik i et af os tidligere publiceret metodearbejde
(J. Immunoassay 4:395-406, 83) reagerer med
en speciel sekvens af aminosyrer inden for området:
nr. 90-106 i molekylet (J. Slaninova, Prag, Brzeska,
Warszawa, N.A.Thorn).
Det ovenfor beskrevne antistof er anvendt til en
histokemisk undersøgelse over lokalisation af calmodulin
i en række sekretoriske systemer. Det er vist, at
immunoreaktivitet er lokaliseret til bl.a. mastceller
og disses sekretkorn (Egsmose, E. Bock, K. Møllgaard,
N.A.Thorn).
1.1.3 Påvisning af at optagelse af ATP og AMP til isolerede
neurosekretkorn er en passiv proces
Vi har i det forløbne år vist, at ATP og AMP optagelsen
i neurosekretkorn ikke påvirkes af en række stoffer,
der er virksomme ved den aktive optagelse af
ATP og AMP i catecholamin granula. Dette understøtter
vort tidligere fund: at der næppe findes nogen
ATPase i de neurosekretoriske granula, der er væsentlige
for frigørelsesmekanismen (U. Bentin, stud.
med., M. Søe, stud.med., N.A.Thorn).
1.1.4 Påvisning af at frigørelsen af vasopressin fra neurohypojysære
nerveender kan påvirkes af forskellige stoffer, der
nok indgår i præterminal modulation
Undersøgelser af en række neuropeptider, der forekommer
i neurohypofysen i relation til de vasopressin-
og oxytocin-holdige nerveender viser, at forskellige
neuropeptider kunne tænkes at modulere i dette
system. Vi har vist, at visse af dem kan ændre systemets
funktion, sandsynligvis ved en indgriben i det
dopaminsystem, der vides at kunne spille en rolle
(M. Tiefenthal, stud.med., N.A.Thorn).
7. 2 Regulation af »færdiggørelsen« af neuropeptider fra deres
højmolekylære forstadier
Gruppens teknik til fremstilling af isolerede nerveender
og høj trensede sekretkorn er anvendt ved at påvise
en række karakteristika for 2 substanser, der regulerer
en amidering, dvs. den sluttelige enzymatiske
omdannelse af forstadier til det egentlige hormon.
Det er vist, at ascorbinsyre optages (ved en Na+-
afhængig proces) over nerveendernes plasmamembraner,
medens dehydroascorbinsyre kun optages i
meget ringe grad. Dehydroascorbinsyre derimod er
den form, der præferentielt (og passivt og langsomt)
optages til sekretkornene. Dette forklarer en række
fund vedrørende amideringsenzymets aktivitetsforhold
i en række systemer.
Forskellige sider ved kobber, zink og coboltstofskiftet
i disse nerveender og deres subcellulære fraktioner
266 Universitetets årbog 1985
er undersøgt. Resultaterne støtter den opfattelse, at
der i sekretkornene foregår komplekse regulationsprocesser
af hormonforstadierne, hvor kobber og zink
også spiller en rolle (O. Farver, Danmarks
Farmaceutiske Højskole, C.Jeppesen, stud.med.,
Fl. Nielsen stud.med., N.Thorn).
2. Fysiologisk-biokemiske mekanismer involveret i stimulussekretionskobling
i eksternt secernerende kirtler
Vi har udarbejdet en ny teknik til isolation af sekretkorn
fra bugspytkirtelceller fra rotter (gradientcentrifugering
i isosmolære Percoll/sucrose medier).
Vi har med dette system vist: at gamma 32P ATP
tilsætning fosforylerer forskellige proteiner i sekretkornsmembranen,
at Ca2+ tilsætning øger fosforyleringen
af et 13.000 m.v. bånd, at Ca'+ + phosphatidylserin
øger fosforyleringen af et 62.000 m.v. bånd.
Granula fosforylerer desuden eksogene substrater.
KC1 kan ekstrahere protein kinaseaktiviteten, men
ikke substratproteinet for fosforyleringen. Den til granula
påviste enzymaktivitet med tilhørende substrat
kan være et væsentligt led i stimulus-sekretionskoblingen
i eksterne secernerende kirtler (Prof. J. A. Williams,
Drs. D. B. Burnham, P. Munowitz, University
ofCalifornia, N.A.Thorn).
2.1 I samarbejde med professor H. Liillmann, Kiels
Universitet har vi undersøgt mulighederne for at reducere
tab under ovennævnte præparation af sekretkorn
ved hjælp af stoffer, der hæmmer exocytosen.
2.2 I samarbejde med professor Liillmann og dr.
T. Matsumoto (gæsteforsker) undersøges virkninger
af forskellige stoffer, der ændrer fordelingen af det
calcium, som virker som messenger i eksternt secernerende
celler. Problemet undersøges specielt i isolerede
gennemstrømmede pankreaspræparater og i et
system med isolerede pankreasceller og pankreaskirtelbunde
(T. Matsumoto, Sapporo, H. Liillmann,
Kiel, N. A. Thorn).
3. Som en fortsættelse af de tidligere studier over dopaminreceptorernes
rolle i modulationen af den neurosekretoriske funktion
i neurohypofysen (se venligst Årbog 84) er der indledt
følgende projekter:
3.1 Farmakologisk karakterisering af dopaminreceptorer i
koneurohypofy ser
Sammen med dr. Peter Andersen fra Novo A/S undersøges
den farmakologiske profil af D-l og D-2 dopaminreceptorer
i koneurohypofyser ved hjælp af
klassiske ligandbindingsteknikker (P.Andersen, Novo,
M.Treiman).
3. 2 Undersøgelse af dopaminreceptorernes modulerende effekt
på vasopressinfrigørelsen fra isolerede rotteneurohypofyser
Et stimulations-perfusionssystem er blevet udviklet
til målinger af modulationen af hormonfrigørelsen in
vitro under påvirkning af bl.a. dopaminerge agonister
og antagonister. Til målingerne benyttes radioimmunoassay
for vasopressin. I dette projekt tilstræbes
en etablering af en funktionel model for dopaminreceptorernes
funktion i centralnervesystemet. En sådan
model ville være af betydning for afprøvningen in
vitro af nye farmaka, der udvikles med henblik på
sygdomme som inddrager dopaminreptorerne i CNS
(schizofreni, Parkinsonsygdom) (K.Allesøe, stud.scient.,
S. von Spreckelsen, stud.med., M.Treiman).
3.3 Under pilotforsøgene i forbindelsen med projekt
er der gjort den iagttagelse, at der tilsyneladende eksisterer
en mekanisme til en intracellulær optagelse af
cholin i de isolerede rotteneurohypofyser. De præliminære
fund tyder på, at der kunne være tale om en
transport af cholin ind i gliaceller. Der arbejdes videre
med disse observationer, for at afgøre om cholinmetabolisme
i gliacellerne kunne kaste et lys over
disse cellers rolle i sekretionsprocessen i neurohypofysen
(S.von Spreckelsen, stud.med., M.Treiman).
4. Perifere effekter af oxytocin og vasopressin
4.1 Oxytocins virkning på myometriets celler
Undersøgelsen af den calcium- og magnesium aktiverede
ATPase aktivitet i plasma membraner fra myometrieceller
er nu delvist bragt til afslutning. Det har
kunnet vises, at enzymet aktiveres i samme udstrækning
af calcium og af magnesium samt, at tilstedeværelsen
af oxytocin ikke har indflydelse på aktiviteten.
Pilotstudier er indledt med henblik på at solubilisere
ATPasen for at indbygge den i liposomer. Formålet
er at undersøge enzymets betydning for calcium
transporten i myometriet. Sideløbende med dette er
indledt forsøg på ved affinitetskromatografi at isolere
myometriets oxytocin receptor. Det er tanken på humant
væv at undersøge, om oxytocin og vasopressin
benytter sig af samme receptor (H. Vilhardt, A. Atke,
stud.med., T. Særmark).
4. 2 Gastrointestinal absorption af vasopressiner
Gennem en række undersøgelser på hunde og mennesker
er kinetikken for vasopressin analogen
DDAVP's absorption fra tarmen blevet belyst. Samtidigt
er absorptionshastigheden for DDAVP i forskellige
tarmafsnit blevet undersøgt. Absorptionen
fandtes klart højest i duodenum og helt distalt i ileum.
Desuden er absorptionsforholdene for en række
vasopressin analoger blevet studeret i isolerede tarmDet
lægevidenskabelige Fakultet 267
segmenter fra rotter. Resultaterne tyder på, at passagen
af disse peptider er passiv, og at deres transporthastighed
ikke tvagfrit kan korreleres til deres
hydrophobicitetsindex (H. Vilhardt, S.Lundin).
4.3 Oxytocin antagonist ved prematur ve-aktivitet
I samarbejde med docent Mats Akerlund, Lunds Lazarett
og dr. Lars Franch Andersen, Hvidovre Hospital,
er oxytocin antagonisten 1-deamino-2-D-Tyr (Oethyl)-
4-Thr-8-Orn-oxytocin blevet administreret til
gravide kvinder med for tidlig veaktivitet. De foreløbige
resultater virker lovende og ansporer til at fortsætte
undersøgelsen. Der har ikke været bivirkninger
af nogen art (H. Vilhardt).
4.4 Oxytocins effekt på blodsukkeret
Undersøgelserne på ubedøvede hunde er nu afsluttet.
Resultaterne har vist, at oxytocin selv i fysiologiske
koncentrationer i blodet er i stand til at øge blodsukkeret.
Samtidigt ses en stigning i glucagon og insulin.
Gennem forskellige damping procedurer har det
kunnet vises, at oxytocin primært øger glucagon frisætningen,
hvorved blodsukkeret øges. Sekundært
hertil sker en insulin frigørelse til blodet (H. Vilhardt,
T. Krarup, J.J. Holst, R Bie).
4.5 Vasopressins effekt på koagulations systemet
Under anvendelse af en ny metode til bestemmelse af
Faktor VIII er en række analoger af vasopressin blevet
undersøgt for deres evne til at øge plasma koncentrationen
af Faktor VIII hos ubedøvede hunde. Analyse
af resultaterne synes at vise, at peptidets C-terminal
hovedsageligt er ansvarlig for denne effekt (H.
Vilhardt, J. Falch).
4.6 Sammen med dr. N. A. Aunsholt, Ålborg sygehus,
er plasmakinetikken af vasopressin analogen
DDAVP blevet undersøgt hos et materiale af uræmiske
patienter som modtog DDAVP ved blødningsepisoder.
Metabolisk clearance af DDAVP hos disse patienter
var ca. halvdelen af clearance hos normale
personer, formentlig p.gr.a. stærkt nedsat renal elimination.
Dette forhold forklarer måske den protraherede
blødningsstandsende effekt hos netop uræmikere
(H. Vilhardt).
4.7 Vasopressin ved konisering af livmoderhalsen
I samarbejde med dr. P. Thomassen, Karolinska
Sjukhuset, Stockholm er effekten af vasopressin og
analogen triglycylvasopressin på den per- og postoperative
blødning blevet undersøgt hos kvinder, der
underkastes konisering af livmoderhalsen. Begge
peptider gav god hæmostase, men i modsætning til
vasopressin forårsagede analogen ingen bleghed af
ansigtshuden (H. Vilhardt).
5. Osmo- og volumenregulation
I 1985 er udført en række forskelligartede undersøgelser
på mennesker og hunde med det overordnede formål
at belyse væsentlige regulationsmekanismer for
organismens vand og salte, samt for de hermed forbundne
aspekter af opretholdelsen af det arterielle
blodtryk.
5.1 Ved anvendelse af trænede, vågne hunde under
forskellige grader af hypoton overhydrering, faldt
proteinkoncentrationen i plasma det dobbelte af de
andre ekstracellulære solutter. Datasimulering af en
multicompartmental model af hundens transkapillære
væske, salt og proteinskift viste god overensstemmelse
med eksperimentelle data både i normal steady
state og under såvel konstant som transient overhydrering.
Modellen foreslår, at faldet i plasma proteinkoncentrationerne
under hypoton overhydrering
skyldes 1: øget filtrativt transkapillært escape af plasmaprotein,
2: moderat plasma-volumen expansion,
3: forsinket lymfatisk return af plasmaprotein (J.
Hansen, stud.med., P. Bie).
5.2 Ved tidligere injektionsforsøg i laboratoriet er
visse aspekter af virkningerne af atrialt natriuretisk
faktor (ANF) beskrevet. For nærmere at beskrive dette
potentielle hormon blev der foretaget intravenøs
infusion af ANF i vanddiuretiske hunde. Den natriuretiske
effekt udeblev ikke, men til trods for fortsat
infusion fandtes kun et transient respons. Ud over at
øge udskillelsen af natrium bevirkede ANF en stigning
i såvel diurese som fritvandsclearnace. Også renale
hæmodynamiske parametre blev undersøgt. Således
blev der iagttaget en transient stigning i den
glomerulære fdtrationshastighed (GFR), dog afkortere
varighed end stigningen i natriumudskillelsen.
Under infusion skete der ingen målelige ændringer i
den renale gennemblødning (RBF). Derimod blev
der iagttaget et fald i såvel GFR som RBF efter infusion
af ANF (C. Emmeluth, stud.med., Pia Eiken,
stud.med., A.C.Johannesen, P. Bie).
5.3 Betydningen af vagal, kolinerg aktivitet for ændringer
i hjertefrekvensen af central hypovolæmi er
blevet vurderet. Hypotensiv central hypovolæmi blev
induceret ved lower body negative pressure på raske
forsøgspersoner før og efter atropinindgift. Halvdelen
af forsøgspersonerne responderede med en øget hjertefrekvens
og en stigning i sympatisk aktivitet. Hos
den anden halvdel af forsøgspersonerne fandtes ligeledes
initialt en stigning i hjertefrekvensen, men ved
faldende arterielt blodtryk registreredes et fald i hjertefrekvensen.
Hypotension fremkaldtes uændret efter
268 Universitetets årbog 1985
atropinindgift - men uden fait i hjertefrekvensen.
Umiddelbart forinden fremkomsten af bradykardi registreredes
ved ekkokardiografi, en i systolen tom
venstre ventrikel. Undersøgelsen støtter antagelsen
om, at bradykardi ved hypotensiv hypovolæmi fremkaldes
ved aktivering af hjerte-depressorreflekser, når
venstre ventrikel - under høj sympatikustonus -
trækkes sammen omkring et tomt kammer, og at bradykardien
er betinget af en øget vagal kolinerg aktivitet
(K. Sander-Jensen, J. Mehlsen, C. Stadeager, T.
W. Schwartz, J. Warberg, P. Bie).
6.1 Faktorer af betydning for mobilisering af fedtsyrer fra
depotfedt og for deres videre transport
Vi har tidligere vist, at mobiliseringen af fedtsyrer fra
legemets fedtdepoter dels afhænger af den lipolytiske
stimulations styrke, dels af mulighederne for at fjerne
de frigjorte fedtsyrer, dvs. gennemblødningens størrelse
samt koncentrationen og affiniteten af fedtsyrecarrier
i blodet. Vi har også tidligere med en primitiv
teknik fundet, at plasmas kapacitet for binding af
fede syrer varierer betydeligt fra individ til individ.
En sådan forskel kunne betyde en vanskeligere fedtsyremobilisering
hos individer med lav bindingskapacitet
end hos individer med høj bindingskapacitet
og hermed en større tilbøjelighed til fedme hos de
første. På denne baggrund arbejder vi med at forfine
metoden til bestemmelse af plasmas fedtsyrebindingskapacitet
og vil fortsætte dette arbejde med en
sammenligning af bindingskapaciteten hos normale
og forskellige typer fede patienter (A. Hartkopp,
stud.med., J. Biilow, J. Madsen).
6. 2 Undersøgelser over lokalisation og mekanisme ved non
shivering thermogenese samt dens terapeutiske anvendelighed
I hundeforsøg undersøges lokalisationen af den efedrininducerede
stigning i oxygenoptagelsen. De foreløbige
forsøg synes at vise, at ca. halvdelen af effekten
kan henføres til efedrinets stimulering af hjertets aktivitet,
mens den anden halvdel er lokaliseret i tværstribet
muskulatur. Derimod er splanchnicusgebetets
oxygenoptagelse upåvirket afefedrinet (A. Hartkopp,
stud.med., O. Graff Larsen, stud.med., N. E. Nielsen,
stud.med., J. Biilow, N.Juel Christensen og J.
Madsen).
6.2.1 Ved gennemblødningsbestemmelser samt arteriovenøse
målinger på armen er det i normale mennesker
påvist, at armens øgede oxygenoptagelse efter
glucosebelastning har to faser: en første svarende til
den øgede glucoseoptagelse i armen samt en anden i
timerne efter glucoseoptagelsen er vendt tilbage til
udgangsniveauet. Den sidste stigning synes udløst af
en voldsom øgning af arterieblodets adrenalinkoncentration,
en stigning der ikke tidligere er påvist
(A. Astrup, J. Biilow, N.Juel Christensen, Fl. Quaade,
J. Madsen).
6.2.2 Tilsvarende undersøgelser på fede med nedsat
glucosetolerans har vist nedsat glucoseinduceret thermogenese
og nedsat adrenalinsekretion i sammenligning
med normale (A.Astrup, O.Henriksen, F.Andersen,
J. Biilow, N.Juel Christensen, Fl. Quaade,
J.Madsen). Disse undersøgelser gentages nu efter
kraftig affedning for at belyse, om den påviste abnormitet
er en følge af fedmen eller muligvis en fedmefremkaldende
faktor.
6.2.3 En bivirkning ved epilepsimidlet Valproat er
vægtøgning. Det undersøges, om basalstofskiftet og
den glucoseinducerede thermogenese er reduceret
under Valproat behandling (L. Gram, A. Astrup,
T.Andersen, N.Juel Christensen, J. Madsen).
6.2.4 Endelig er efedrins og koffeins virkninger på
oxygenoptagelse samt plasmakoncentrationer af fedtsyrer,
glycerol og katecholaminer undersøgt m.h.p.
terapeutisk anvendelse ved fedme. Efedrin stimulerer
selv i små doser oxygenoptagelsen mærkbart, men
synes at hæmme lipolysen. Koffein har kun en svagt
stimulerende virkning på oxygenoptagelsen, men stimulerer
lipolysen. Forsøgene fortsættes med kombinationer
af de to stoffer for at finde en optimal stofskiftestimulerende
kombination (A. Astrup, S. Taubro,
stud.med., S.Cannon, stud.med.,J. Madsen).
6.3 Bestemmelse af Xenons fordelingskoefficient mellem
knoglemarv og blod m.h.p. gennemblødningsbestemmelser i
knoglemarv
Kemoterapi af patienter med småcellet anaplastisk
lungecarcinom fører hos nogle til knoglemarvssuppression
hos andre til -carcinose. Dette kunne skyldes
særlig kraftig/beskeden tilførsel af de anvendte cytostatica
p.gr.a. forskelle i knoglemarvsgennemblødning.
Denne bestemmes med l,3Xe-udvaskning. Med
henblik herpå foretages analyser af knoglemarvsbiopsier
for at bestemme væv/blod fordelingskoefficienten
for Xe (L. Friberg, J.Jensen, M. Hansen, J. Biilow,
J. Madsen).
7. Sekretionsmekamsmen for hypothalamushormoner
Vi har i årets løb fortsat vore neuroendokrine studier
af hormonsekretionen fra hypothalamus — hypofyse
området.
7.7 Histaminerg regulation af hypothalamus - og hypofysehormon
sekretionen
Mens vi tidligere hovedsageligt har studeret effekten
af exogent histamin (HA) på hormonsekretionen, har
Det lægevidenskabelige Fakultet 269
vi i år mest koncentreret os om betydningen af endogent
histamin i centralnervesystemet (CNS). I disse
forsøg har vi benyttet forskellige stress-modeller (immobiliserings-
og æter-stress), og ved indgift af en
række HA-antagonister til hanrotter har vi vist, at
det histaminerge system spiller en vigtig rolle som
mediator af stress-induceret frigørelse af prolaktin
(PRL), beta-endorphin og catecholaminer (adrenalin,
nor-adrenalin, dopamin), idet især blokade af H2-
receptorer hæmmer hormonfrigørelsen under stress.
Det histaminerge system synes at være mindre vigtigt
for den stressfremkaldte LH frigørelse. Betydningen
af HA for ACTH afgiften under stress er endnu ikke
færdigundersøgt.
7.1.2 Ved forsøg, hvor koncentrationen af endogent
HA i CNS er ændret, enten ved hæmning af stoffets
nedbrydning eller dets syntese, har vi yderligere belyst
betydningen af neurogent HA for sekretionen af
hypofyse- og hypothalamushormoner i hvile og under
stress. Endelig har vi på vågne, ubedøvede rotter undersøgt
den histaminerge regulation af PRL sekretionen
og belyst den involverede, centrale receptormekanisme
(U.Knigge, S.Matzen, stud.med., P. Bang,
stud.med., J. Warberg).
7.2 Betydningen af østrogener for catecholaminomsætningen
Ved forsøg med intakte hunrotter, hvor østrus cyklus
ér bevaret, og med ovariectomerede rotter har vi fundet,
at østrogener hæmmer omsætningen af catecholaminer
(U. Knigge, J. Warberg).
7.3 Mekanismen ved prostaglandin (PC) - induceret frigørelse
af hypothalamus- og hypofysehormoner
Vi har tidligere fundet, at PGE2-følsomheden i de
neurosekretoriske elementer i hypothalamus/hypofyse
området hos hunrotter udviser en døgnrytme, som
forsvinder, når dyrene udsættes for kortere lysperioder.
I samarbejde med Morten Møller, Medicinskanatomisk
Institut B, har vi udført studier til belysning
af corpus pineale's betydning for disse hormonale
rytmer. Endvidere har vi studeret effekten af pinealectomi
på sekretionen af LH og PRL gennem østrus
cyklus hos rotter, der udsættes for forskellige lysperioder
(L. Wogensen, stud.med., J. Warberg).
7.4 Neuro endokrin regulation af ACTH sekretionen
Der er i årets løb fremstillet antistoffer mod corticotropin
releasing faktor (CRF) og udviklet radioimmunanalyse
(RIA) for dette hypothalamushormon
samt for ACTH. Der er indledt undersøgelser over
samspillet mellem CRF, vasopressin og catecholaminer
i regulationen af ACTH sekretionen (P. Bang,
stud.med., U. Knigge, J. Warberg.
7.5 Den fysiologiske betydning af atrial natriuretisk peptid
(ANP)
I samarbejde med Christian Torp-Pedersen har vi i
årets løb fremstillet antistoffer mod humant ANP
(hANP) og udviklet en radioimmunanalyse for dette
nyopdagede cardiogene peptid, hvis fysiologiske betydning
langt fra er kendt. Der er indledt forsøg med
måling af hANP i plasma hos frivillige forsøgspersoner
under forskellige gravitationsbetingelser samt
hos trænede, ubedøvede hunde underkastet volumenbelastning
(H. J. Schiitten, P. Bie, J. Warberg).
7.6 Virkningen af simulerede G-påvirkninger på endokrine
funktioner hos mennesket
I samarbejde med P. Norsk og F. Bonde-Petersen,
Flyvemedicinsk Institut, har vi fortsat studeret virkningen
af simulerede G-påvirkninger (vandimmersion,
under- og overtryk omkring underkroppen, negativ
trykånding, halssug og vipning) på en række
endokrine funktioner af betydning for kredsløb, volumenregulation
og væskebalance. Disse undersøgelser
involverer måling af følgende hormoner: arg-vasopressin
(AVP), aldosteron, catecholaminer samt renin/
angiotensin. Forsøgene, hvis resultater endnu ikke
er færdiganalyseret, har bl.a. vist, at der eksisterer
en signifikant (negativ) korrelation mellem det centrale
venetryk og AVP-sekretionen, men at arterielle
baroreceptorer nok spiller en større rolle for AVP
regulationen hos mennesket end hidtil antaget Q.
Warberg).
8. Heterogeniteten af gastric inhibitory polypeptide (GIP)
specielt med henblik på forholdene ved diabetes melhtus
8.1 GIP er et tarmpeptid, der potenserer glukoseinduceret
insulin-frisætning. GIP findes i plasma i
(mindst) 3 former; den første er formentlig et artefakt.
Undersøgelser her i laboratoriet tyder på, at der
snarere er tale om uspecifik interferens og enzymaktiviteter,
som forårsager falsk positive værdier i analyserne.
Den anden, det såkaldte GIP 8000, er dårligt
karakteriseret, og der vides meget lidt om sekretionsforhold,
virkning etc. Den tredje svarer til det fra
tarmen isolerede GIP 5000, som er biologisk aktivt.
Vore undersøgelser har vist, at det overvejende er
GIP 5000, der frisættes under stimulation (med fedt
eller glukose) hos normale mennesker. Vi har isoleret
GIP 8000 fra svinetarm og undersøgt dets virkning
på isoleret perfunderet svinepankreas. GIP 8000 har
kun ringe virkning på insulinsekretionen. Det er således
alene GIP 5000, der er det egentlige hormon, og
det er alene målinger af denne form, der har klinisk/
fysiologisk interesse. Vi har udviklet en analyse, som
alene bestemmer denne form. Vi har afsluttet under270
Universitetets årbog 1985
søgelser på diabetikere under forskellige omstændigheder
og fundet, at forskelle i målesystemernes specificitet,
specielt med hensyn til de nævnte komponenter,
kan forklare de modstridende fund i litteraturen.
Endvidere har vi fundet, at abnormiteter i GIP sekretion
næppe kan tænkes at bidrage væsentligt til diabetes-
patogenesen, hverken hos type I eller type II
patienter. Vi undersøger for tiden aspekter af frisætningsmekanismen
for GIP ved studier på perfunderet
isoleret svinetarm, og vi deltager i kliniske studier
med henblik på en nøjere vurdering af GIPs betydning
for den intestinale hæmning af ventriklens syresekretion
(T. Krarup, J.Juul Holst).
8.2 Peptider i den nervøse og parakrme styring af mavetarmkanalens
funktion
De seneste års forskning har vist, at regulatoriske
peptider, foruden at deltage i den hormonale regulatin
af en lang række organers funktion, også udøver
effekt som henholdsvis parakrine transmittorer (virkning
på naboceller efter lokal diffusion) og egentlige
neurotransmittorer (eller neuromodulatorer). Afgrænsningen
af den fysiologiske betydning af disse
peptid-effekter overfor »etablerede« kontrolsystemer
frembyder store tekniske problemer.
Påvisning af peptiderg styring kræver: 1) påvisning
(immunhistokemi) af parakrine celler eller peptiderge
nerver i ralation til det undersøgte målorgan; 2)
påvisning af frisætning af peptidtransmitteren efter
relevant stimulus; 3) dokumentation af peptidtransmitterens
virkning i det relevante system.
Vi arbejder fortrinsvis med neuropeptidet GRP
(»mammalian bombesin«); neuropeptiderne VIP/
PHI; cholecystokinin (CCK) som både hormon og
neuropeptid; somatostatin som både hormon, parakrin
transmitter og neuropeptid; neuropeptid Y
(NPY), som co-eksisterer med noradrenalin i sympatiske
nerver. Endvidere arbejder vi med de GRP-beslægtede
neuropeptider neuromedin B og neuromedin
C. For alle peptiderne har vi udviklet eller er ved
at udvikle radioimmunanalyser, og ved hjælp af de
tilhørende antistoffer kortlægger vi peptidernes forekomst
i såvel mavetarmkanal som i centralnervesystemet
(i samarbejde med lektor Steen Seier Poulsen,
Medicinsk-anatomisk Institut B).
8.2.1 Endvidere arbejder vi med teknikker til at »bevise
« deltagelse af lokale peptider i organkontrol: perfusion
med peptidantagonister, perfusion med antistoffer
(eller fab-fragmenter heraf), fremkaldelse af
tachyfylaxi (desensitization) for peptidet.
Ved hjælp af isolerede perfunderede organer med
intakt autonom nerveforsyning undersøger vi frisætning
af neuropeptiderne efter nervestimulation (i
samarbejde med Kirurgisk afdeling C, Rigshospitalet),
og på de samme modeller, eller ved infusion på
bedøvede dyr, undersøger vi virkningen af neuropeptiderne
på forskellige organsystemer.
8.2.2 Vi har således kunnet vise: at GRP-nerver er
ansvarlige for den »cephale fase« af gastrinsekretionen
fra antrum, og at GRP nerver medvirker ved den
vagalt udløste enzymsekretion fra pankreas. Endvidere,
at VIP og PHI frisættes samtidigt og fra de
samme nervefibre i pankreas, og begge deltager i styringen
af såvel den eksokrine som den endokrine som
den eksokrine sekretion i pankreas. Endvidere, at
NPY frisættes fra både sympatiske og parasympatiske
fibre i pankreas; at PPY er et tarmhormon, som
produceres af samme celler som tarmglucagon og frisættes
ved samme stimuli; og endelig at neurotensin
(NT) også er et distalt tarmhormon, og at det frisættes
som intakt NT og hurtigt nedbrydes til det inaktive
1-8 fragment (J.Juul Holst, stud.med. S. Knuthsen,
O.Vagn Nielsen, S.L.Jensen).
8.3 Den fysiologiske betydning af »intervening peptide sequences
« (restpeptider i hormonforstadier)
Det er vist, at de regulatoriske peptider, og herunder
pankreashormonet glucagon, i organismen syntetiseres
via højmolekylære forstadier, de såkaldte (pre)-
propeptider, hvorfra de senere afspaltes (jvf. de tidligere
nævnte neuropeptider). Spørgsmålet er herefter,
hvad der bliver af »resterne« af forstadiet, når selve
det regulatoriske peptid er fraspaltet; i mange tilfælde
antyder den kemiske struktur af forstadiet, at propeptidet
i virkeligheden er forstadie for mere end et regulatorisk
peptid. Ud fra kendskab til strukturen af det
for de nævnte propeptider kodende genetiske materiale
(mRNA, cDNA eller generne) og syntetiske peptider
fremstillet på basis heraf, har vi udviklet analyser
for de mest sandsynlige kandidater blandt disse
»rest-peptider«, og vi undersøger med dette værktøj
forekomsten af peptiderne, dels ved hjælp af immunhistokemi,
dels ved analyser af peptidindholdet i ekstrakter
af de forskellige væv. Ved passende studier af
ekstrakterne (forskellige former for kromatografi inklusive
højtryksvæskekromatografi (HPLC)) og sekvensanalyse
kan vi også belyse den kemiske struktur
af de rent faktisk forekommende peptider. Ved hjælp
af analyserne undersøges den mulige sekretion af de
identificerede peptider fra egnede fysiologiske modeller,
fx. isolerede perfunderede modeller af ventrikel,
pankreas og tarm. Endvidere undersøger vi effekten
af de nye peptider, dels på de perfunderede organer,
dels ved infusion på forsøgsdyr og mennesker.
Det er herigennem lykkedes at identificere samtlige
produkter af glucagon-genet. Forstadiet, som også
dannes i tarmen (tarm-glucagon), bliver behandlet
forskelligt i pankreas og tarm (såkaldt differentiel
processing). Fra tarmen frisættes to peptider (GLP-I
og GLP-2), som begge må anses for at være fuldgyldiDet
lægevidenskabelige Fakultet 271
ge hormoner. Vi har opklaret sekvensen af »GLP-1«
fra svinetarm. Dette hormon har kraftig insulin frisættende
virkning og er formentlig den distale tarms
inkretin. Sekvensen af »GLP-2« er under opklaring.
Fra pankreas frisættes peptidet GRPP, samt et stort
peptid, der indeholder både GLP-1 og GLP-2 sekvensen.
Fra somatostatinforstadiet, som også behandles
forskelligt i ventrikel, pankreas og tarm, dannes
mindst 4 peptider foruden somatostatinet selv,
nemlig prosomatostatin 63-77, prosomatostatin 63-
80, prosomatostatin 1-77, og endelig et peptid, som
svarer til 22-75. Heller ikke for disse peptider kan vi
endnu udtale os om betydningen. VIP forstadiet indeholder
foruden VIP selv også peptidet PHI, som
frisættes parallelt med VIP og medvirker ved en række
af de processer, hvor VIP deltager i styringen (J.
Juul Holst, F. Baldissera, stud.med. A.C.Ørskov,
S. Sheikh, J. Fahrenkrug, T. W. Schwartz).
9. Dykkermedicin
Joop Madsen deltager i Søværnets dykkermedicinske
arbejdsgruppe og har ydet konsulenttjeneste i Direktoratet
for Statens Skibstilsyn, for Søværnets Dykkerskole
(undervisning af læger) samt for Mærsk Olie og
Gas (patienttilsyn og rådgivning). Der er lavet en
sammenligning af forskellige tabeller for excursioner
fra mætning i Heliox på dybder mindre end 50 m.
Rejser:
N.A.Thorn har fra 1. oktober beklædt en gæsteprofessorat
ved Kiels universitet, lønnet af det tyske kultusministerium
og har holdt forelæsninger ved forskellige
tyske universiteter.
Kongresdeltagelse:
J.Madsen: Uth Annual Meeting European Undersea
Biomedical Society møde i Goteborg.
N.A.Thorn: XVIII Kongres for Nordisk Forening
for Fysiologi, Uppsala.
H. Vilhardt: XV Acta Endocrinologica Kongres,
Helsinki, XVIII Kongres for Nordisk Forening for
Fysiologi, Uppsala og 9th Annual Meeting of the European
Neuroscience Association, Oxford.
J.Warberg: 2nd Meeting of the European Neuroendocrine
Association, Milano.
Redaktionsvirksomhed:
N.A. I horn, J.J.Holst, H. Vilhardt, J.Warberg og
P. Bie har udarbejdet forskellige kapitler til den nye
danske lærebog i fysiologi. N. A. Thorn har været redaktør
af bind 3. N. A. Thorn er dansk redaktør af
Acta Physiologica Scandinavica og medlem af redaktionskomiteer
for andre internationale faglige tidsskrifter.
Gæsteforskere:
Dr. Jirina Slaninova, Prag. Dr. Takehisa Matsumoto,
Sapporo, Japan. Kay Parker, Oxford. Tom Barth,
Videnskabernes Akademi, Prag. Stefan Lundin, Zoofysiologisk
Institut, Lunds Universitet.
Publikationer:
Aggestrup, S., Uddman, R., Jensen, S.L., Sundler,
F., Schaffalitzky d.M.O.B., Holst, J.J., Håkanson,
R., Ekman, R., Sørens. - H.R.: Regulatory peptides
in the lower esophageal sphincter in man. Regulatory
Peptides 10, s. 167-78, Amsterdam 1985.
Andersen, N., Særmark, T, Vilhardt, H.: Characterizaiton
of in vitro processing in intact secretary
granules of an intermediate from the biosynthesis
of vasopressin. Neuroscience Letters Supplement
22, s. 566, Irland 1985.
Astrup, A., Biilow, J., Madsen, J., Christensen, N.J.:
Contribution of BAT and skeletal muscle to thermogenesis
induced by ephedrine in man. Am. J.
Physiol. (Endocrinol. Metab.) 248, s. E507-I5, Bethesda
Maryland 1985.
—, Lundsgaard, C., Madsen, J., Christensen, N.J.:
Enhanced thermogenic responsiveness during
chronic ephedrine treatment in man. The Amercan
Journal ofClinical Nutrition 42, s. 83-94, USA
1985.
Astrup, A., Lundsgaard, C., Biilow, J., Madsen, J.:
The EfTect of Ephedrine on Glucose Metabolism in
Man. Acta Physiol. Scand. 123, s. 44A, London
1985.
Astup, A., Biilow, J., Christensen, N.J.: The effect of
non-esterified long-chain fatty acids on blood flow
and thermogenesis in brown adipose tissue in the
young dog. Acta Physiol. Scand. 124, s. 81-85,
London 1985.
Biilow, J., Madsen, J., Astrup, A., Christensen, N.J.:
Vasoconstrictor effect of high FFA/albumin ratios
in adipose tissue in vivo. Acta Physiol. Scand. 185,
s. 661-67, Stockholm 1985.
Baldissera, F.G.A., Holst, J.J.: On the contamination
of commercially available aprotinins with pancreatic
islet peptides. Sand. J. Clin. Lab. Invest 44, s.
660-72, Oslo 1984.
Baldissera, F.G.A., Holst, J.J., Jensen, S.L., Krarup,
T: Distribution and molecular forms of peptides
containing somatostatin immunodeterminants in
extracts from the entire gastrointestinal tract of
man and pig. Biochimica Biophysica Acta 838, s.
132-43, 1985.
Baldissera, FG.A., Holst, J.J., Poulsen, K.: Mouse
salivary glands serrete a glucagon-degrading enzy272
Universitetets årbog 1985
me, not glucagon. Endocrinology 117, s. 84-87,
USA 1985.
—, Nielsen, O.V., Holst, JJ.: The intestinal mucosa
preferentially releases somatostatin 28 in pigs. Regulatory
peptides 11, s. 251-62, Amsterdam 1985.
Burnham, D.B., Munowitz, P., Thorn, N., Williams,
J.A.: Protein kinase activity associated with pancreatic
zymogen granules. Biochemical Journal
Vol. 227, MAy 85, s. 743-51, London 1985.
Egsmose, C., Bock, E., Møllgård, K., Thorn, N.A.:
Immunocytochemical demonstration of calmodulin
in cells secreting by exocytosis. Experientia 41,
s. 1340-42, Basel 1985.
Graffner, H., Farnebo, L., Holst, JJ., Jårhult, J.:
Pirenzepine depresses plasma noradrenaline in duodenal
ulcer patients. Acta Chir. Scand. Suppl.
520, s. 41-44, Sverige 1984.
Hammer, M., Vilhardt, H.: Peroral treatment of diabetes
insipidus with a polypeptide hormone analogue
(DDAVP). Acta Endocrinologica 109, suppl.
270, s. 134, Helsingfors 1985.
—, Vilhardt, H.: Peroral treatment of diabetes inspidus
with a polypeptide hormone analog, desmopressin.
The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 234, s. 754-60, USA 1985.
Hansen, H., Jensen, B., Warberg, J.: Increased cencentration
ofvasopressin in plasma of essential fatty
acid-deficient rats. Nutrition Research 5, s. 395-
403, Pergamon Press 1985.
Hilsted, L., Larsen, U.D., Holst, J.J.: On the Accuracy
of Radioimmunological Determination of somatostatin
in plasma. Somatostation. Proceedings
of the second international symposium, S. Raptis,
J. Gerich, J. Rosenthai, (eds.), s. 242-45, Tiibingen,
Vesttyskland 1984.
Holst, JJ., Knuhtsen, S., Fahrenkrug, J., Jensen,
S.L., Poulsen, S.S., Nielsen, O.V: Peptiderg kontrol
af pankreas- og ventrikelfunktion. Låkartidningen
Vol. 82, Nr. 4, s. 190-93, Stockholm 1985.
—: Mavetarm-kanalens Fysiologi. Fysiologi 2, Christian
Crone, Bengt Saltin ( eds.), s. 501-82, København
1985.
Glucagonproducing tumours. Hormone-producing
tumours of the gastrointestinal tract, Sidney
Cohen, Roger Soloway, (eds.), s. 57-84, New York
1985.
—: Neural regulation of pancreatic hormone secretion.
Clinical Physiology Vol. 5, Suppl. 5, s. 34-42,
Stockholm 1985.
—: The neuroendocrine control of digestive secretions.
Digestive Physiology ofthe pig, A. Just, H.Jørgensen,
J. A. Fernandez (eds.), s. 17-34, København
1985.
—: Blodsukkeret. Fysiologi 3, Lars Garby, N. A.
Thorn (eds.), s. 348-75, København 1985.
—: Binyremarven. Fysiologi 3, Lars Garby, N. A.
Thorn (ed.), s. 341-48, København 1985.
Det autonome nervesystem. Fysiologi I, Ingemar
Engberg, Hans Hultborn (ed.), s. 495-513, København
1985.
Holst, J.J.H., Jensen, S.L., Nielsen, O.V., Schwartz,
T.W., Fahrenkrug, J.: Nervous control of pancreatic
somatostatin secretion in pigs. Somatostatin.
Proceedings of the second international symposium,
P. Raptis, J. Gerich, J. Rosenthai, (eds.), s.
262-67, Tiibingen, Vesttyskland 1984.
Jelnes, R., Astrup, A.: Determination of the tissue-toblood
partition coefficient for '3'-Iodo-antipyrine
in human subcutaneous adipose tissue. Scand. J.
Clin. Lab. Invest 45, s. 521-24, London 1985.
—, Astrup, A., Biilow, J.: The double isotope technique
for in vivo determination of the tissue-to-blood
partition coefTicient for xenon in human subcutaneons
adipose tissue - an evaluation. Scand. J.
Clin. Lab. Invest. 45, s. 565-68, London 1985.
Jensen, K.S., Bonnevie, O., Schwartz, T.W.: Vagal
tone on the pancreatic polypeptide cell in duodenal
ulcer patients. Corrextion for maximal and minimal
secretory capacity. Scand. J. Gastroent 20,
s. 1097-1100, Oslo 1985.
Knigge, U., Holst, J.J., Knuhtsen, S., Petersen, B.,
Krarup, T, Holst-Pedersen, J., Christiansen,
P.M.: Gastrin-Releasing Peptide: Pharmacokinetics
and Efiects on Gastro-Entero-Pancreatic Hormones
and Gastric Secretion in Normal Men.
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
Vol. 59, No. 2, s. 310-15, USA 1984.
Knuhtsen, S., Holst, J.J., Jensen, S.L., Knigge, V.,
Nielsen, O.V: Gastrin Releasing Peptide: effect on
exocine secretion and release from isolated perfused
pig pancreas. Amer. J. Physiol 248, s. G281-
G287, Warthington DC, USA 1985.
Knuhtsen, S., Holst, J.J., Knigge, U., Olesen, M.,
Nielsen, O.V: Radioimmunoassay, Pharmacokinetics,
and Neuronal Release of Gastrin-Releasing
Peptide in Anesthetized Pigs. Gastroenterology 87,
s. 372-78, USA 1984.
Konat, G., Offner, H., Mellah, J.: Improved sensitivity
for detection and quantitation of glycoproteins
on polyacrylamide eels. Experientia 40, s. 303-04,
Basel 1984.
Krarup, T, Holst, JJ,, Larsen, K.L.: Responses and
molecular heterogeneity of IR-GIP after intraduodenal
glucose andfat. Amer. J. Physiol 249 (endocrinol
metab. 12), s. E195-E200, USA 1985.
-, Holst, J.J., Larsen, K.L.: Responses and molecular
heterogeneity of IR-GIP after intraduodenal
glucose andfat. American Journal of Physiology
249, s. E195-E200, Washington 1985.
Loud, F.B., Holst, J.J., Egensen, E., Petersen, B.,
Christiansen, J.: Is somatostatin a humoral regulator
of the endocrine pancreas and gastric acid secretion
in man? GUT 26, s. 445-49, London 1985.
Lundin, S., Melin, P, Vilhardt, H.: Use of three
Det lægevidenskabelige Fakultet 273
specific radioimmunoassays in measuring neurohypophysial
hormone content and plasma concentrations
of vasopressin, oxytocin and DDAVP in
rats after prolonged infusion of DDAVP. Experientia
41, s. 933-35, Basel 1985.
Melin, ?., Vilhardt, H.: Plasma concentrations of
1-deamino-8-D-arginine vasopressin after intragastric
administration in the rat. Acta Endocrinologica
108, s. 179-83, København 1985.
Madsen, J.: Excursion limits in shallow water heliox
saturation diving. Proc. XI annual meeting of the
European Undersea Biomedical Society Bd. 11, s.
199-200, Goteborg 1985.
Norsk, P, Bonde-Petersen, E, Warberg, J.: Central
venous pressure and plasma arginine vasopressin
during water immersion in man. European Journal
of Applied Physiology 54, s. 71-78, Springer-
Verlag 1985.
Olesen, M., Sottimano, C., Jensen, S.L., Nielsen,
O.V., Holst, J J .: Autonomic Nervous Control of
Gastric somatostatin secretion in pigs. Somatostation,
Proceedings of the second international symposium,
S. Raptis, J. Gerich, J. Rosenthai (eds.), s.
154-55, Tubingen, Vesttyskland 1984.
Petersen, B., Christiansen, J., Holst, J.J.: A glucose
dependent mechanism in jejunum inhibits gastric
acid secretion: A response mediated through enteroglucogon?
Scand. J. Gastroenterol 20, s. 193-97,
Oslo 1985.
Sheikh, S., Baldissera, E, Karlsen, F.Ø., Holst, JJ.:
Glicentin is present in pig pancreas. FEBS-Letters
179, s. 1-6, Amsterdam 1985.
Thorn, N.A., Slaninova, J., Chenoufi, H., Tiefenthal,
M.: Stimulus-secretion coupling — with special reference
to neurosecretory systems. Frontiers in
Physiological Research, D. G. Garlick, P. J. Korner
(eds.), s. 99-104, Cambridge 1984.
Thorn, N.A., Christensen, B.L., Jeppesen, C.,
Nielsen, F.S.: Ascorbic acid uptake to isolated nerve
terminals and secretory granules from ox neurohypophyses.
Acta physcolopia Scandinavica Vol.
124, s. 87-92, Stockholm 1985.
-: Hvad sker der i nervecellernes kemiske fabrikker
før frigørelsen af deres hormoner? Naturens Verden
s. 286-96, København 1985.
-: Commom role of caleium in release of peptides and
neuropeptides. Neurosecretion and the biology of
neuropeptides, H. Kobayashi, H. A. Bern, A. Terano,
s. 88-95, Tokyo 1985.
Treiman, M.: D-l and D-2 Dopaminergic Receptors
Regulate Protein Phosphorylation in the Rat Neurohypophysis.
Neuroscience Vol. 15, No. 3, s. 713-
22, England 1985.
Vilhardt, H., Åkerlund, M., Melin, P: The efiect of
l-deamino-2-Tyr (O-ethyl) — Oxytocin in normal
women and in patients with primary dysmenorrhea.
Oxytocin - clinical and laboratory studies, J.
A. Amico, A. G. Robinson, s. 415-23, Amsterdam,
New York, Oxford 1985.
—, Lundin, S.: Intestinal transport of peptide hormones
in vitro. Acta Endocrinologica 109, suppl. 270,
s. 115, Helsingfors 1985.
-, Holst, J.J., Krarup, T, Bie, P: The efiect of oxytocin
on blood glucose regulatory hormones. Acta
Physiologica Scandinavica 124, Suppl. 542, s. 239,
Stockholm 1985.
H ammer, M., Bie, P: Peroral administration of
antidiuretic peptides to conscious dogs, normal
humans and patients with diabetes insipidus. Diabetes
inspidus in man, Frontiers of hormonel research,
Vol. 13, P. Czernichow, A. G. Robinson, s.
314-20, Basel 1985.
Joop Madsen
4. Neurofysiologisk Institut
Historie:
Neurofysiologi omhandler funktionen af centralnervesystemet,
perifere nerver og muskler. I Danmark
voksede forskningsfeltet frem omkring Fritz Buchthai
i årene efter 1933 med tilknytning til Universitetets
gymnastikteoretiske Laboratorium og Rigshospitalets
neuromedicinske Afdeling. Fagets selvstændige
status ved universitetet anerkendes officielt med oprettelsen
af Neurofysiologisk Institut 1. april 1946 og
udnævnelsen af Fritz Buchthai som direktør. Fra
spredte lokaler udlånt af Gymnastikteoretisk Laboratorium
og Medicinsk-Fysiologisk Institut samledes
instituttets aktivitet i 1952 på Michaelsen Instituttet
opført med støtte fra Michaelsen Fonden, Carlsbergfondet
og The Rockefeller Foundation. I 1955
blev Fritz Buchthai udnævnt til professor for et forskningsområde
i stadig vækst. Relationen til tilgrænsende
kliniske områder blev formaliseret og styrket i
1965 med udnævnelsen af Fritz Buchthai til overlæge
ved Rigshospitalets Laboratorium for klinisk Neurofysiologi.
Den voksende interesse for centralnervesystemets
funktion udmøntedes i 1969 i oprettelsen af et
ekstraordinært professorat i adfærdsfysiologi til A.
Mosfeldt Laursen og videreførtes ved Fritz Buchthais
afgang på grund af alder med udnævnelsen i 1980 af
Hans Hultborn som efterfølger. Samtidig flyttedes instituttet,
som nu er en del af Panum Instituttet.
Udviklingen af det neurofysiologiske forskningsfelt
har været præget af en bevidst satsen på at fastholde
kontinuiteten samtidig med at nye områder blev inddraget.
Instituttets arbejde nåede tidligt international
status inden for basal muskelfysiologi og perifere
nervers og muskulaturens patofysiologi. Disse områ274
Universitetets årbog 1985
der er fortsat en vital del af instituttets aktivitet. Centralnervesystemets
fysiologi blev tidligst inddraget
ved studier af synsbarkens cellulære mekanismer og
yderligere forstærket gennem udviklingen af adfærdsfysiologien.
Disse udviklingslinier har i de seneste år
bidraget væsentligt til at muliggøre en koncentreret
indsats på områderne motorisk funktion, cellulær
neurofysiologi og centralnervesystemets udvikling.
Den metodologiske bredde giver instituttet særlige
muligheder for at yde et aktivt bidrag til den hurtige
udvikling inden for neurobiologien, som i disse år er
igang. Metodeudvikling har historiske traditioner på
Neurofysiologisk Institut. Instituttets stimulator og
forstærkerdesign blev udnyttet på hospitalet og af
den medicotekniske industri. Man var blandt de første
til at udnytte elektronmikroskopi og computerteknik
i praktisk forskning.
Fra instituttets start har forskningsaktiviteten haft
stor betydning for undervisning og uddannelse. Neurofysiologisk
Institut var således igangsætter for kompetanceopbygningen
inden for klinisk neurofysiologi
ved danske hospitaler og institutter har haft en tæt
relation til den kliniske forskning inden for neurologi
og klinisk neurofysiologi, som blandt andet afspejler
sig i, at en lang række kliniske læger har udført deres
disputatsarbejde ved instituttet.
I de senere år har instituttet i stigende grad også
varetaget undervisningen i neurofysiologi for lægestuderende.
Endvidere far mange studerende idag på
frivillig basis deres første forskningsintroduktion på
instituttets laboratorier.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 10.
Professorer: Hans Hultborn, A. Mosfeldt Laursen.
Lektorer: Ivan Divac, P. Dyhre-Poulsen, Chr. Guld,
Jørn Hounsgaard, Z. Kamieniecka, afdelingsleder H.
Schmalbruch.
Forskningsstipendiat: Henrik Jahnsen.
Kandidatstipendiater: Clarissa Crone, Ole Kiehn,
Jesper Mogensen.
Scholarstipendiater: Jens Midtgaard, Jens Nielsen.
TAP: Antal årsværk: 10,76.
Vagn Ousager Andersen, Marianne Bjærg, Allan
Djørup, Else Marie Fischer, Kirsten Gerstoft, Egil
Gudbrandsen, Lis Hansen, Kurt Helmer, Steen Lærke
Nielsen, Margit Løvgreen, Jan Nielsen, Elisabeth
Nyholm, Birthe Storai, fondslønnet.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskning belyser centralnervesystemets
funktion ved at fokusere på nogle fa hovedemner, der
angribes fra forskellige synsvinkler i en række delprojekter.
Motorisk funktion belyses i projekter, der omhandler:
de motoriske kontrolsystemers funktion under bevægelser,
den cellulære organisation og cellulære mekanismer
i rygmarvens motoriske system, celledød og
mulighederne for reinnervation under udviklingen af
det neuromuskulære system hos nyfødte rotter samt
morfologisk og histokemisk analyse af perifere nerver
og muskler ved patologiske tilstande hos mennesket.
Hjernebarkens funktion undersøges i projekter, der
omhandler aktivitetsmønstre hos enkeltceller i synsbarken
ved belysning af øjet med lys af forskellige
bølgelængder, samt kortikale og subkortikale hjerneområders
anatomiske og funktionelle interaktion.
Hjernecellers membranegenskaber undersøges i
projekter, der omhandler cellespecifikke impulsmønstre,
synaptisk transmission og virkningen af transmitterstoffer
på enkeltceller i centralnervesystemet.
I det følgende gives en kort oversigt over aktuelle
forskningsprojekter ved instituttet.
I. Motorisk funktion
1.1 Det perifere neuromuskulære system
Overskæres rottens ischiasnerve ved fødslen tabes
100% af de motoriske og 80% af de sensoriske nerveceller;
derimod iagttages ikke tab af motoriske celler,
hvis overskæringen udføres på voksne rotter. De sensorriske
nervecellers tab hos voksne rotter varierer fra
0 til 80%, og er muligvis afhængig af, om nerven
regenererer inden for et kritisk tidsrum. For at bestemme
udstrækningen af nervecelledøden var det
nødvendigt at bestemme af nervetrådenes antal og
art ved overskæringsstedet. Rottens ischiasnerve indeholder
1600 myelinerede motoriske og 6000 myelinerede
sensoriske nervefibre, desuden findes 13000
umyelinerede sensoriske og 6000 umyelinerede sympatiske
nervefibre. De sensoriske nervecellers samlede
antal i de tre tilhørende spinalganglier angives i
litteraturen som værende mellem 6000 og 18000; tallene
er afgjort for lave. Ved hjælp af serier af tynde
plasticsnit taltes 40000 nerveceller i de tre ganglier.
Forholdet mellem gangliecellernes antal (40000) og
ischiasnervens sensoriske fibre (19000) stemmer rimeligt
overens med de motoriske nervecellers antal i
de tilsvarende rygmarvssegmenter (4000) og ischiasnervens
motoriske nervefibre (1600). Tidligere har
man vist, at nervefibrenes antal i de sensoriske bagrødder
var større end antallet af ganglieceller, og har
påstået at hver sensorisk nervecelle har mere end en
central udløber; dette må anses for at være tvivlsomt.
Hele problematikken omkring nervecelledøden i det
umodne neuromuskulære system skal sættes i relation
til patomekanismer ved infantil spinal muskelatrofi
Werdning-Hoffmann.
Som led i en eksperimentel afløsningsopgave i fysiologi
undersøgtes hos rotten nervetrådenes atrofi i
Det lægevidenskabelige Fakultet 275
en overskåren nerves centrale afsnit og de regenerende
nervefibres abnorme forgreninger ved hjælp af lysog
elektronmikroskopi. Det er planlagt at udvide forsøgene.
Det foreliggende muskelbiopsimateriale fra børn
med neurogen muskelatrofi bearbejdes lysmikroskopisk
kvantitativt for at klarlægge forskelle mellem den
særlige ondartede spinale muskelatrofi Werdnig-
Hoffmann, nogle langsomt fremskridende spinale
muskelatrofiformer, og den muskelatrofi, som findes
ved hjernelæsioner. Formålet er tidligt at kunne forudsige
sygdommens videre forløb. Bestemt muskelfibertypers
selektive atrofi undersøges hos voksne normalpersoner
og patienter med forskellige neuromuskulære
sygdomme. Sygdomsforandringerne i muskelvævet
relateres til klinisk-fysiologiske iagttagelser
for at afgøre i hvilken udstrækning biopsi og elektrofysiologi
stemmer overens.
Som i de foregående år stilledes laboratoriets ekspertise
og tekniske muligheder til rådighed for kliniske
afdelinger for at undersøge muskel- og nervebiopsier
fra patienter med muskel- og nervesygdomme,
dog indskrænkedes de elektronmikroskopiske undersøgelsers
antal på grund af de høje materialeomkostninger.
Udover at de kliniske afdelingers diagnostiske
muligheder derved forringes, vil dette påvirke den
fremtidige forskning. Alle de foregående år udførte
dyreeksperimentelle undersøgelser var afgødt af humanpatologiske
problemstillinger (Z. Kamieniecka,
H. Schmalbruch).
I.2 Undersøgelse af kontrollen af bevægelser hos aber og hos
mennesker
Når et individ lander fra et spring skal bevægelsesenergien
absorberes for at opnå en optimal opbremsning
af faldet. Tidligere har vi vist, at aktiviteten i de
muskler der deltager i kontrollen af landingen er meget
præcist styret efter et forud fastlagt program.
Stivheden af musklen var stigende lige efter landingen
for dernæst at falde og blive negativ ved afslutningen
af landingsbevægelser, hvor musklen stadig er
aktiv. På grund af den negative stivhed er der kun
ringe kraft tilbage i strækmusklen, som skal udbalanceres
af bøjemusklen efter landingen. Den negative
stivhed er derfor vigtig for en glat landing og fremkommer
måske i forbindelse med det specielle aktiveringsmønster
i musklen.
Kraften mod underlaget ved en landing viser et
takket forløb med tre toppe. Hvis man ikke bliver
stående men springer videre, viser meget dygtige
gymnaster et glat forløb af kraftkurven, hvorimod
mindre dygtige gymnaster har takker på kraftkurven,
selv om landingerne ser ens ud på film. De dygtige
gymnaster aktiverer deres muskler meget præcist, og
det er derfor sandsynligt at årsagen til de forskellige
forløb af kraftkurverne skyldes egenskaber i musklerne
forårsaget ved aktiveringen og ikke måden at sætte
foden i på. En mekanisk model af underbenet er bygget
og fodens isæt simuleres med forskellige muskelparatmetre.
Styringen af følgebevægelser undersøges hos aber
og mennesker, der er trænet til at holde konstant tryk
mod et håndtag, der kan bevæges op og ned af en
motor. Fire aber er nu trænet til at følge forudsigelige
og/eller uforudsigelige bevægelser af håndtaget både
med og uden synets hjælp. Det har vist sig, at abernes
evne til at kompensere håndtagets bevægelse er uafhængig
af visuelt feed-back både når håndtaget bevæger
sig efter et forudsigeligt eller et uforudsigeligt
signal. I modsætning til springforsøgene, hvor opgaven
er den samme fra gang til gang, og derfor kan
indlæres, skal individet her styre sine bevægelser efter
trykket mod hånden for at kompensere håndtagets
bevægelse. Formålet er at udvikle en følsom metode
til at kvantitere udførelsen af bevægelser og at undersøge
hvilke områder i centralnervesystemet der indgår
i styringen af voluntære bevægelser (Poul Dyhre-
Poulsen).
1.3 Det motoriske systems neuronale organisation i »udgangstrinet
« i medulla spinalis
De såkaldte muskeltene fungerer som musklens længdemålere.
Deres tykkeste sensoriske afferenter (la afferenter)
giver en direkte (monosynaptisk) excitation
af motoneuronet til samme muskel. En forlængelse af
musklen kan derfor føre til en excitation af motoneuronet
med en kontraktion af musklen til følge. Hos
spastikere kan således en passiv forlængelse af antagonistmusklerne
— under vilkårlig kontraktion af agonisterne
— føre til strækreflekst, der vil hindre den
ønskede bevægelse. Normalt giver hjernen samtidig
med excitationen af agonistmusklens motoneuroner
også en inhibition (via et interneuron) af antagonist
motoneuronerne. Dette kaldes en reciprok inhibition
og bevirker, at antagonistmusklen forbliver relaxeret
på trods af den passive strækning.
Også muskeltenens la afferenter giver anledning
til en disynaptisk reciprok inhibition af antagonistens
motoneuroner. Det er overvejende de samme interneuroner
som formidler den reciprokke inhibition fra
hjernen og fra muskeltenene og de kalder derfor almindeligvis
»la inhibitoriske interneuroner«.
Ved at måle graden af la inhibition i soleus-motoneuronerne
(ved hjælp af en monosynaptisk testreflex
— Hoffmann-reflexen) efter en konstant konditionerende
stimulering af peroneusnervens la afferenter
kan man på mennesker bedømme excitabilitetsniveauet
hos de la inhibitoriske interneuroner. Man
kan derved indirekte fa et mål for den centrale styring
(fra hjernen) af disse interneuroner under bevægelse.
Arbejdshypoteserne (ud fra koblingsmønstre klarlagt
i dyreeksperimentelle studier) om funktionen af
276 Universitetets årbog 1985
de »la inhibitoriske interneuroner« kan således undersøges
under voluntære bevægelser hos mennesket.
De første forsøg (af Tanaka 1974) syntes at bekræfte
vore arbejdshypoteser fra dyreforsøgene, men til vores
forundring kunne vi ikke bekræfte disse konklusioner
og vi har nu klarlagt en række metodologiske
problemer ved de tidligere humanforsøg. Derimod
har vi i det sidste år påvist en »ny« kraftig sen inhibition
fra la afferenterne, der øges kraftigt under tonisk
dorsal flexion. Der findes ikke tilsvarende resultater
fra dyreforsøg, og vi udreder p.t. mulige spinal
mekanismer for denne sene inhibition (C.Crone,
H. Hultborn, B.Jespersen, J. Nielsen).
I.4 Præsynaptuk inhibition af muskeltenens la afferenler
I begyndelsen af 1960erne beskrev Eccles og medarbejdere
organisationen af præsynaptisk inhibition for
transmission fra primære aflerenter. Det er fremfor
alt den præsynaptiske inhibition af la afferenternes
monosynaptiske forbindelse med motoneuroner som
studeredes i detaljer. Til trods for, at man kender til
mange af mekanismerne ved den præsynaptiske inhibition
er den funktionelle betydning stort set ukendt.
Med nye teknikker har det været muligt at studere
præsynaptisk inhibition hos mennesker under forskellige
bevægelser. Som en generel sammenfatning
af de foreløbige resultater forekommer det som om
hjernen anvender den præsynaptiske inhibition for at
»fokusere« den sensoriske feedback til de motorneuroner,
som formidler den voluntære kontraktion. Arbejdet,
som udføres sammen med en gruppe ved Salpetriere-
hospitalet i Paris, er mere udførligt beskrevet
i Årbogen fra 1984 (H. Hultborn, Pierrot Deseilligny).
1.5 Funktion af den descenderende monoaminerge projektioner
I de sidste 2 år har vi påvist, at den serotonerge
raphe-spinale projektion, med direkte koblinger til
motorneuroner, påvirker motorneuronernes biofysiske
egenskaber, så at enhver kortvarig synaptisk excitation
(eller injection af depolariserende strøm i motorneuronet
gennem en mikroelektrode) kunne udløse
et depolariserende plateau-potentiale, som kunne forårsage
en vedvarende fyring indtil en kortvarig synaptisk
inhibition (eller hyperpolariserende strømpuls)
afbrød plateau-potentialet. Motoneuronerne viste således
bistabile egenskaber (en flip-flop), hvor kortvarige
depolariserende og hyperpolariserende potentialer
kunne slå aktiviteten til og fra. Anledningen til at
disse mekanismer ikke er blevet beskrevet tidligere
synes at være, at de specielle membranegenskaber vi
har fundet er afhængige af tilstedeværelsen af neurotransmitteren
serotonin (descenderende serotoninsystemer
er tonisk aktive i det decerebrerede dyr).
Det er af stor betydning at klargøre membranmekanismerne
bag disse plateau-potentialer, og Hounsgaard
og Kiehn har derfor udviklet et in vitro præparat
af rygmarven (skildpadde), hvor motoneuronerne
viser samme bistabile egenskaber under forudsætning
af, at neurotransmitteren serotonin er til stede i
superfusionsvæsken. Foreløbig har vi demonstreret,
at plateaupotentialet »bæres« af en Ca++-strøm.
I det sidste år påviste vi, at også noradrenalin
(projektion fra n. coeruleus til rygmarven) giver tilsvarende
effekter på motorneuroner hos kat, mens
foreløbige resultater har været negative for skildpaddens
motorneuroner.
Indirekte observationer (registreringer fra motorneuroner)
viser, at også mange interneuroner påvirkes
af serotonin og noradrenalin. Her foreligger dog
store forskelle mellem de to monoaminer. Noradrenalin,
men ikke serotonin, »frigør« det spinale gangcentrum,
således at en vedvarende gang udløses fra
den isolerede rygmarv - dette registreres fra de motoriske
nerver, mens dyret er kurariseret og decerebreret
(»fiktiv gang«). Vi fokuserer nu på den noradrenerge
eflekt på de interneuroner, der er ansvarlige for
den alternerende flexions/extensions bevægelse (B.
Conway, J. Hounsgaard, H. Hultborn, O. Kiehn, 1.
Mintz).
2. Hjernebarkens funktion
2.1 Vertikale prosencephaliske systemers kemi, struktur og
funktion
Dele af vort hidtidige arbejde synes at vise, at prosencephalon
kan inddeles i »systemer«. Disse »systemer
« består af et corticalt område og dets associerede
dele af thalamus og neostriatum. Vi har valgt at kalde
disse »systemer« for »vertikale prosencephaliske
systemer« (VPS-er), idet de er resultatet af en »vertikal
« opdeling af prosencephalon. Det minimale
VPS består muligvis af en thalamisk »barreloid«, en
»søjle« i cortex samt et neostrialt »modul«. VPSerne
menes at være anatomisk-funktionelle realiteter
i lige så høj grad som de prosencephaliske »lag«:
thalamus, neostriatum og cerebral cortex. Relationen
mellem »systemerne« og »lagene« i prosencephalon
minder om forholdet mellem »søjlerne« og lagene i
cortex.
Vort igangværende arbejde søger at belyse disse
»systemers« kemi, struktur og funktion — vor største
indsats er koncentreret omkring det præfrontale system
(som består af den mediodorsale thalamiske
kerne, præfrontal cortex og den tilhørende del af neostriatum).
Ud over de undersøgelser, der direkte tilstræber at
øge vor viden om VPS-er, arbejder vi også med en
række andre projekter blandt hvilke nogle enkelte
skal nævnes: 1. Udvikling af nye metoder inden for
Det lægevidenskabelige Fakultet 277
det anatomiske, det funktionelle og det tekniske område.
2. Undersøgelser af synaptiske ændringer i nucleus
ruber efter læsion af det cerebellare input til denne.
3. Kortlægning af såvel corticale som subcorticale
forbindelser til de enkelte corticale lag. 4. Artssammenlignende
undersøgelser af pattedyrs thalamus. 5.
»Eksperimentel psykiatri« — herunder bl.a. en række
farmakologiske undersøgelser (Ivan Divac, Jesper
Mogensen).
2.2 Undersøgelse af center for farveopfattelse i sekundær
synsbark hos aber
Aber fra den gamle verden har en synssans der funktionsmæssigt
er nær identisk med menneskets syn.
Det mest karakteristiske er et foveasyn med stor opløsningsevne
og et veludviklet trichromatisk farvesyn.
Forsøgsdyr som katte og rotter har en opløsningsevne
i fovea, der er henholdsvis 10 og 100 gange
mindre end abers og de mangler farveopfattelse. Den
højere udvikling af abernes synssans modsvares bl.a.
af, at deres sekundære synsbark kan opdeles i underområder,
der funktionsmæssigt er mere specialiseret
end man hidtil har fundet det hos katte. Et af disse
områder, der har betegnelsen MT, er nu godt beskrevet.
Her behandler cellerne retning af bevægelse og er
ufølsomme for andre synsfunktioner, de svarer feks.
lige godt på alle farver. Vi har, som det fremgår af
tidligere årsrapporter, undersøgt et andet underområde
i abens sekundære synsbark, der betegnes V4,
hvor der er fundet celler, der kun svarer på visse
farver, men er ufølsomme bl.a. for bevægelse i synsfeltet.
Områdets koncentration af farvefølsomme celler
har været omstridt. Indenfor det sidste år har vi
afgrænset et område, hvor der kun er celler der er
specifikt følsomme for farver. Set vinkelret på cortex
over den laterale del af lunate sulcus er området en 2
mm bred stribe parallel med midtlinien. Det er nyt
og uventet, at der findes farvekodede celler i bunden
og i bageste bred af lunate sulcus. Striben når næppe
op på lunate gyrus, hvor man hidtil har søgt de farvekodede
celler. Farveskalaen er repræsenteret på tværs
af striben med rød medialt og blå lateralt. Endvidere
finder vi celler, der svarer fra begge halvdele af synsfeltet,
hvilket er kontroversielt, da det kræver en hidtil
ukendt calosum forbindelse mellem de to hjernehalvdele.
Denne koncentration af farvekodede celler i et enkelt
område af hjernen kan forklare, at man efterhånden
har registreret mange tilfælde af farveblindhed
hos mennesker, hvor farveblindheden ikke kunne
henføres til øjets nethinde, men måtte have sin oprindelse
i en beskadigelse af synscortex. Egenskaberne af
cellerne synes også at bekræfte antagelsen af at området
har betydning for fænomenet farvekonstans
(V.O. Andersen, C. Guld, D.E.Nielsen).
3. Hjernecellers membranegenskaber
3.1 Elektrofysiologisk undersøgelse af motorneuroner in vitro
Tynde skiver af levende hjernevæv (slices) kan undersøges
i et iltet kammer (in vitro). Ved denne teknik
kan man bedre end i intakt hjerne undersøge
enkelte cellers egenskaber og intracellulære registrering
har været gennemført for en række af hjernens
celletyper. Det er imidlertid endnu ikke lykkedes at få
spinale motorneuroner til at overleve i slice, kun de
små neuroner i dorsalhornene overlever tilsyneladende
præparationen.
Spinale motorneuroners egenskaber er grundtigt
undersøgt, men deres membranegenskaber kunne
yderligere klarlægges i et in vitro præparat, hvor man
kan udskifte perfusionsvæsken. Desuden ville transmitterforhold
med fordel kunne belyses i in vitro forsøg.
Den største vanskelighed man støder på, er, at
rygmarven ikke lader sig fjerne fra et bedøvet marsvin
så let som hjernen. Det er i praksis nok umuligt
at foretage operationen, uden at der opstår et vist
træk i nerverødderne, som muligvis kan være forklaringen
på, at motorneuronerne ikke overlever. Jeg
har forsøgt præparation under mikroskop og præparation
på nedkølet væv uden held. Nærmest succes
var udtagning af rygmarv fra fa uger gammel kat,
men selvom det lykkes at fjerne vævet uden beskadigelse,
er præparatet dårligt, da vævet er meget løst i
strukturen.
En anden vej er registrering fra motorneuroner i
hjernestammen. De har formentlig helt eller delvis
samme egenskaber som de spinale, og væv fra hjernestammen
er lettere at udtage og fastere i strukturen.
Jeg har injiceret HRP i tygge- og tungemuskulatur på
marsvin for at fastslå placeringen i hjernestammen af
de tilsvarende motorneuroner.
Hypoglosus motorneuronerne har vist sig at være
bedst tilgængelige for en undersøgelse. De er samlet i
en kerne, som er let at finde med mikroelektrode, og
axonerne har et langt forløb gennem medulla oblongata,
som er tilgængeligt for stimulation. Jeg har belyst
de anatomiske forhold ved intracellulære injektion
af Lucifer yellow. Cellernes aktionspotentialer,
udladningsmønster og efterpotentialer ligner tilsvarende
fra spinale motorneuroner og jeg har indledt en
undersøgelse af hypoglosus motorneuronernes membranegenskaber
(A. Mosfeldt Larsen).
3. 2 Synaptisk transmission og elektriske membranegenskaber
i pattedyrs centralnervesystem:
Cerebellum: I lillehjernens dybe kerner er neuronernes
elektriske membranegenskaber undersøgt ved
hjælp af et in vitro præparat fra marsvin (se Årbog
1983 og 1984). Konklusionen på studierne var, at
disse celler har en række aktive membranegenskaber.
278 Universitetets årbog 1985
der dominerer det output, som lillehjernen sender til
andre dele af nervesystemet. Aktivitet i lillehjernebarken
og andre strukturer, der projicerer til de dybe
kerner, modulerer snarere end generer cerebellums
output. Resultaterne er blevet beskrevet i to artikler,
der nu er i trykken i Journal of Physiology.
Thalamus og hippocampus: I disse strukturer er
indledt en række forsøg, der skal belyse samspillet
mellem den synaptiske transmission og de aktive
membranegenskaber i neuronale netværk. Begge
strukturer vides at kunne udvise rytmisk aktivitet
(f.eks. alfa- og thetarytme i thalamus). Denne aktivitet
er formentlig resultatet af en komplex interaktion
mellem neuronale elementer med oscillatoriske egenskaber
via forskellige koblingsmekanismer. Det er en
klarlæggelse af disse mekanismer, der er teknisk meget
vanskelige, indebærer simultan intracellulære registrering
fra neuroner i in vitro præparater. En del af
årets arbejde er gået med at bygge en brugbar forsøgsopstilling.
Øvrig aktivitet:
I årets løb er færdiggjort og indsendt en disputats til
Københavns Universitets lægevidenskabelige Fakultet
og en oversigtsartikel om neuroners elektriske
membranegenskaber i pattedyrs centralnervesystem
til Progress in Neurobiology (H.Jahnsen).
4. Intakte nervenetværk in vitro
Vi har i de seneste år udviklet metoder til at bevare
større isolerede hjerneområder fra skildpadder funktionelt
intakt in vitro. Med dette som udgangspunkt
har vi nu gennemført en omfattende analyse af det
cerebellare nervenetværks funktionelle karakteristika
baseret på undersøgelser i den isolerede cerebellum
fra skildpadder. Vi har koncentreret os om 4 hovedemner:
4.1 En detaljeret fænomenologisk beskrivelse af Purkinjecellens
membranegenskaber, samt identifikation
og beskrivelse af de ansvarlige ionkonduktanser.
4.2 Fysiologisk og farmakologisk karakterisering af
de postsynaptiske svar i Purkinjeceller efter selektiv
aktivering af granulærceller, stellatceller og »climbing
fibers«.
4.3 Differential polarisering af proximale og distale
dendrit områder i Purkinjeceller ved hjælp af et makroskopisk
elektrisk felt over cerebellum.
4.4 »Climbing fiber«-inhibition af Purkinje celler.
Det væsentligste resultat af undersøgelserne er en begyndende
forståelse af samspillet mellem membranegenskaber
og synaptisk aktivitet i cerebellar cortex
og en mere konkret forrtolkning af cerebellar cortex
funktionsmåde. En serie artikler baseret på ovenstående
er under udarbejdelse (Jørn Hounsgaard, Jens
Midtgaard, C.Chan).
Redaktion af videnskabelige tidsskrifter og internationale tillidsposter:
H. Hultborn, coeditor for Exp. Brain Res.
I.Divac, Consulting Editor for Acta Neurobiologiae
Experimentalis; American Association for Advancement
of Science. Fellow 1984; Medlem af komiteen
for European Brain and Behaviour Society 1984;
National repræsentant for Danmark og medlem af
programkomiteen for International Basal Ganglia
Society.
1. Hounseaard: Editorial Board for Neuroscience
(IBRO).
Gæsteforelæsninger efter invitation:
I. Divac: Eight European Conference of the International
Neuropsychological Society. Symposium:
»Neurotransmitters and Neuropsychology«, 14.Juni
1985.
I.Divac: 15th Annual Meeting of the Society for
Neuroscience Satellite Symposium: »Sensory Considerations
for Basal Ganglia Function«, Dallas,
U.S.A., 19. oktober 1985.
J. Hounsgaard: Ninth European Neuroscience
Congress, Oxford, England.
H. Hultborn var organisator for det internationale
symposium »Segmental Control Systems in Voluntary
Movements in Animals and Humans« der blev
afholdt i Goteborg 15.-17. september 1985.
H. Schmalbruch: Den motoriske enheds udvikling
og patologi, med særlig henblik på den spinale muskelatrofi
Werdnig-Hoffmann. Universitåt Mainz,
Tyskland, 4. december 1985.
H. Schmalbruch: Congenite myopatier. Referenzzentrum
fur neuromuskulåre Erkrankungen. Neuropathologisches
Institut, Aachen, 16. marts 1985.
Kollegiale organer etc:
H. Hultborn er medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultetsråd og formand for Fakultetets Forskningsudvalg.
Han har også været formand for Dansk
Selskab for Neurovidenskab.
A. Mosfeldt - EDB-udvalget.
Gæster og rejser:
I 1985 var følgende gæsteforskere tilknyttet Neurofysiologisk
Institut: C.Chan, U.S.A., B.Conway, Storbritannien,
I. Mintz, Frankrig, Dinka Mucic, Jugoslavien,
José Regidor, Gran Canaria, Spanien, VValDet
lægevidenskabelige Fakultet 279
ter Schwerdtfeger, Vesttyskland, Goran Vajaskovic,
Jugoslavien.
Publikationer:
Conway, B.A., Hultborn, H., Mintz, I.: Bistable behaviour
of a-motoneurones induced by i.v. injection
of L-DOPA in the spinal cat. Acta Physiol.
Scand. 124, suppl. 542, s. 70, Stockholm 1985.
Crone, C., Hultborn, H., Jespersen, B.: Reciprocal la
inhibition from the peroneal nerve to soleus motoneurones
with spacial reference to the size of the
test reflex. Experimental Brain Research 59, s.
418-22, Berlin/Heidelberg/New York/Tokyo 1985.
Divac, I., Mogensen, J., Jørgensen, O.S.,
Lichtensteiger, W., Gade, A., Bjorklund, A.: Search
for biochemical changes following presumed
increase of neural activity induced by behavioral
treatment. Behavioural Brain Research Vol. 16, s.
200-200, Amsterdam 1985.
-, Mogensen, J.: The prefrontal "cortex" in the pigeon.
Catecholamine histofluorescence. Neuroscience
Vol. 15, s. 677-82, Oxford 1985.
-, Mogensen, J.: Modularity of the prosencephalon:
The vertical systems. Brain Plasticity, Learning,
and Memory, B. E. Will, P. Schmitt, J. C. Dalrymple-
Alford (eds.), s. 205-10, New York 1985.
-, Mogensen, J., Bjorklund, A.: The prefrontal "cortex"
in the pigeon. Biochemical evidence. Brain
Research Vol. 332, s. 365-68, Amsterdam 1985.
Helmer, K., Nielsen, J., Schmalbruch, H.: A Safe
and effective mixer for high viscosity embedding
media for electron microscopy. Journal of Microscopy
132, s. 133-35, London 1983.
Hounsgaard, J., Yarom, Y: Cellular physiology of
translplanted neurons. Neural Grafting in the
Mammalian CNS, A. Bjorklund, U. Stenevi
(eds.), s. 401-08, Amsterdam 1985.
-, Kiehn, O.: Ca++ dependent bistability induced by
serotonin in spinal mostoneurons. Experimental
Brain Research 57, s. 422-25, Berlin, Heidelberg,
New York 1985.
-, Yarom, Y: Intrinsic control of eletroresponsive
properties of transplanted mammalian brain neurons.
Brain Research 335, s. 372-76, Amsterdam
1985.
Cellulær neurofysiologi. Fysiologi 1, Ingemar Engberg,
Hans Hultborn (eds.), s. 136-57, København
1985.
Hultborn, H.: Motoriske funktioner. Fysiologi 1, Ingemark
Engberg og Hans Hultborn, s. 361-435,
København-Arhus-Odense 1985.
Hultborn, H.: Serotonergic control of a-motoneuronal
activity. Acta Physiol. Scand. 124, suppl. 542,
s. 77, Stockholm 1985.
Jahnsen, H.: The ekctroresponisive properties ofneurones
in the deep cerebellar nuclei in vitro from
guinea-piqs. Nenroscience Letters Supp. 22, s.
272, Amsterdam 1985.
—, Elinas, R.; Electrophysiological properties of guinea-
pig thalamic neurons: An in vitro study. Journal
of Physiology 349, s. 205-26, Cambridge 1984.
—, Elinås, R.: lonic Basis for the electroresponsiveness
and oscillatory properties of guinea-pig thalamic
neurones in vitro. 349, s. 227-47, Cambridge
1984.
Jørgensen, O.S., Mogensen, J., Divac, E: The NCAM
D2-protein as a marker of synaptic remodelling
in the red nucleus. Neuroscience Letters
Suppl. 22, s. S247-S247, Limerick, Irland 1985.
Jørgensen, N., Schmalbruch, H.: The eggs of the
freshwater fisk EPIPLATYS DAGETI have tight
plasma membranes without intramembrane particles.
Cell Tiss. Res. 235, s. 643-46, Berlin-Heidelberg-
New York 1984.
Laursen, A.M.: Adfærdsfysiologi. Fysiologi 1, Ingemar
Engberg, Hans Hultborn, s. 436-94, København,
Århus, Odense 1985.
—: Sanserne. Fysiologi 1, Ingemar Engberg, Hans
Hultborn, s. 208-360, København, Århus, Odense
1985.
MacVicar, B.A., Jahnsen, H.: Uncoupling of CA3
pyramidal neurons by propionate. Brain Research
330, s. 141-45, Amsterdam 1985.
Nielsen, D.E.: Retinocortical wiring of the simple
cells of the visual cortex. Models of the Visual Cortex,
D. Rose, V. G. Dobson, s. 374-79, Chichester,
New York, Brisbane, Toronto 1985.
Schmalbruch, H.: Skeletal Muscle. Berlin, Heidelberg,
New York, Tokyo 1985, XI+440 s s.
—: Motoneuron death after sciatic nerve section in
newbern rats. J. Comp. Neurol. 224, s. 252-58,
Philiadelphia 1984.
—: Regenerated muscle fibers in Duchenne muscular;
A serial section study. Neurology 34, s. 60-65, Cleveland
1984.
Hans Hultborn
5. Institut for Biofysik
Historie:
Inden for de sidste 30 år har faget biofysik udviklet
sig som en selvstændig disciplin inden for den almene
fysiologi. I Danmark etableredes faget biofysik som
led i opbygningen af studieplanen af 1967 for de lægevidenskabelige
fakulteter under Københavns og Århus
universiteter. Ved denne omlægning og fornyelse
af fysiologiundervisningen — som var et af studieplanens
resultater - pålagdes det et Institut for Biofysik
10 Årbog 1985
280 Universitetets årbog 1985
at tilrettelægge og varetage et biofysisk orienteret
kursus i almen cellefysiologi som introduktion til den
efterfølgende mere organ- og organismeorienterede
fysiologiundervisning.
Det første professorat i biofysik besattes i 1965 med
Ove Sten-Knudsen (1919-), som samtidig pålagdes
opgaven at planlægge indretningen af Institut for
Biofysik i de lokaler på 2. salen af Rockefellerinstituttets
sydfløj (Juliane Mariesvej 28), der blev tilgængelige
ved nedlæggelsen af gæsteværelser og en embedsbolig.
En endnu ikke fuldtallig stab tog instituttet i
brug i februar 1967 og iværksatte i den følgende tid
instituttets forskningsopgaver og forberedte den kommende
studenterundervisning — herunder en omfattende
opbygning af øvelsesapparatur. Ved studenterundervisningens
begyndelse til september 1969 var
staben næsten fuldtallig.
I december 1976 overflyttedes instituttet til de nye
lokaler på Panuminstituttet.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 9.
Professor: Ove Sten-Knudsen.
Lektorer: Jesper Brahm, afdelingsleder Jens Jensen-
Holm, H. P. Nissen-Petersen (ingeniør), Jørgen
Skydsgaard, Munthe Suenson.
Kandidatstipendiat/forskningsstipendiat: Karen G.
Eskesen.
Forskningsstipendiater: PJ. Bjerrum, Per Haugen
(fondslønnede).
TAP: Antal årsværk: 6,71.
Bent Deublein, Erna Flagstad, Juliann Halkier, Elisabeth
Huusom, Svend Lohmann, Annelise Mikkelsen,
Poul Bo Nielsen, Birgitte D. Olsen, Tove Soland
(orlov), Anni Thomsen.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsindsats er rettet mod at redegøre
for de fysiske og kemiske betingelser ved nogle
elementære livsprocesser som kontraktilitet, excitabilitet
og stoftransport gennem biologiske membraner,
hovedsageligt gennem undersøgelser af egenskaberne
hos isolerede celler. Undersøgelserne falder i følgende
grupper:
1. Tværstribet muskulaturs mekaniske egenskaber
En muskels evne til at forkorte sig og til at udvikle
kraft, muskelkontraktionen, skyldes en vekselvirkning
mellem proteinmolekylerne actin og myosin. I
tværstribet skeletmuskulatur er disse regelmæssigt
organiseret i tykke, 1,6 ^.m lange, myosinholdige Afilamenter
og tynde, 1,0 |im lange, actinholdige Ifilamenter.
Filamenterne er orienteret parallelt med
muskelfiberens længderetning og er arrangeret i identiske
enheder, sarcomerer (længde 2-3,6 (im), der
gentages i muskelfiberens længde. De tykke filamenter
befinder sig i sarcomerets midte, mens de tynde
filamenter er fæstnet i Z-skiverne, der er strukturer,
som udgør sarcomerets afgrænsning mod de tilstødende
sarcomerer. Ved normale sarcomerlængder
overlapper de to typer filamenter hinanden. Graden
af overlapning afhænger af muskelfiberens udstrækningsgrad,
idet filamenterne ved en strækning af fiberen
glider forbi hinanden uden selv at ændre længde.
Det er en almindelig accepteret hypotese, at muskelkontraktionen
tilvejebringes ved, at dele af myosinmolekylerne
(såkaldte myosinhoveder), der stikker
ud fra de tykke filamenter, danner tværbroer med
specifikke dele af de tynde filamenter i overlapningszonen.
Under kontraktionsprocessen antages disse
tværbroer at gennemløbe cykliske fra- og tilhæftninger,
hvorved de to filamenttyper trækkes længere ind
mellem hinanden. Herved sammentrækkes muskelfiberen,
eller, hvis forkortningen forhindres, udvikles
der en trækkraft. Vekselvirkningen mellem de to filamentsystemer
styres af koncentrationen af calciumioner
i sarcoplasmaet, der omgiver filamenterne. De to
filamentsystemer udviser forskelligt brydningsindeks.
Herved fremkommer den karakteristiske tværstribning,
der kan iagttages under et fasekontrast- eller
polarisationsmikroskop. Af samme årsag virker
musklen som et optisk bøjningsgitter. Dette forhold
udnyttes i en laser diflraktionsteknik, udviklet ved
instituttet (Haugen & Sten-Knudsen, 1976, jfr. Arbogen
1975-76). Ved hjælp af denne teknik kan sarcomerlængden
bestemmes og sarcomerlængdeændringer
ned til 0,2 A kan måles.
Det primære sigte med de igangværende undersøgelser
er at studere nogle af egenskaberne ved tværbrotilhæftningen
gennem at påvirke muskelfiberen
med ændringer i længde eller belastning under kontraktionsforløbets
forskellige faser.
1.1 Kraftudviklingens ajhangighed af sarcomerlængdeændringer
under kontraktionsforløbet
Dersom kontraktionen af en muskelfiber finder sted
under isometriske betingelser, d.v.s. når muskelfiberen
fastholdes ved dens seneender, vil udviklingen af
kraft føre til en udstrækning af elastiske elementer
(herunder sener, ophængning), der er i serie med sarcomererne.
Som følge heraf vil sarcomererne forkortes
tilsvarende, og en forskydning mellem filamenterne
vil finde sted. Det har været almindeligt antaget,
at udviklingen af kontraktionskraften er væsentligt
forsinket af denne filamentforskydning.
Som omtalt i årbøgerne for 1982 og 1983, har vi
udviklet en metode, med hvilken filamentforskydningen
kan reduceres til en ubetydelig størrelse ved fastholdelse
af sarcomerlængden. Denne metode benytDet
lægevidenskabelige Fakultet 281
ter sig af den ovennævnte laser diffraktionsteknik til
at opnå et elektrisk signal, der varierer analogt med
ændringer i sarcomerlængden. Dette signal anvendes
til at styre en elektromekanisk transducer, hvortil
muskelfiberens ene seneende er fæstnet, således at en
forkortning af sarcomererne medfører et træk i senen,
som modvirker denne forkortning. Ved hjælp af denne
metode kan ændringer i sarcomerlængden holdes
nede på mindre end 0,5 nm, d.v.s. ca. 0,02% af sarcomerlængden.
Forløbet af kontraktionskraften under fastholdt
sarcomerlængde er identisk med den såkaldte »active
state« kurve for muskelfiberen, idet intensiteten af
active state er defineret som den kraft, en muskel (-fiber)
kan trække med under kontraktionen, når fiberens
kontraktile komponent, d.v.s. sarcomererne,
hverken forkortes eller forlænges. Den her målte active
state kurve afviger dog væsentligt fra de kurver,
der har været opnået ved hjælp af tidligere metoder,
og som findes i de fleste lærebøger i fysiologi, idet
kontraktionskraften ikke udvikles næsten instantant,
som tidligere antaget, men kun lidt hurtigere end
under normale isometriske betingelser. Den relativt
langsomme opvækst af kontraktionskraften skyldes
således kun i ringe grad den filamentforskydning, der
finder sted under isometriske betingelser, men må
tilskrives, at det tager en væsentlig tid for tværbroerne
at etablere sig og udvikle en trækkraft.
Den stigende del af active state kurven har tidligere
været målt ved hjælp af Hill's quick stretch teknik,
der tilstræbte at holde den kontraktile komponents
længde uforandret ved at strække muskelen tidligt i
kontraktionsforløbet med et bidrag netop svarende til
forlængelsen af de serieelastiske elementer. Vi har
gentaget disse forsøg og samtidig målt ændringerne i
sarcomerlængde. Vi har herved påvist, at Hill's metodik
ikke indebar, at sarcomerlængden blev fastholdt,
men tværtimod, at sarcomererne blev udstrakt.
Endvidere har vi ved undersøgelser af tidsforløbet
for stivheden vist, at den forøgelse i kraft, der
indtræffer efter et quick stretch, ikke kan forklares
ved en tilsvarende forøgelse i antallet af tværbroer.
En artikel er indsendt til publikation (P. Haugen, O.
Sten-Knudsen).
1.2 Stivhedsudviklingen under en kontraktion under fastholdt
sarcomerlængde
Som omtalt i Årbogen 1982 og 1984, kan en ændring
af muskelfiberens stivhed under en kontraktion i det
væsentlige tilskrives tilhæftningen af de ovenfor
nævnte tværbroer, der etableres mellem myosin- og
actin-filamenterne. Tidsforløbet af stivheden giver
således en indikation for, hvorledes antallet af etablerede
tværbroer varierer med tiden efter en stimulation.
Tidligere undersøgelser (Årbogen 1982), viste,
at muskelfiberens stivhed under isometriske betingel10
»
ser voksede noget hurtigere end kontraktionskraften.
Det synes således, som om kraftudviklingen i tværbroerne
er forsinket i forhold til deres etablering. En
sådan forsinkelse kunne skyldes, at selve filamentforskydningen
under kontraktionen nedsætter tværbroernes
evne til at udvikle kraft, eller at der medgår tid
mellem tilhæftning og kraftudvikling i tværbroernes
cyklus. Ved at måle stivheden, når sarcomerlængden
er fastholdt, er det muligt at fjerne de forsinkelser,
der skyldes filamentforskydning.
For at måle stivheden påtrykkes muskelfiberens
længde en lille perturbation i form af en sinusformet
osciallation af konstant amplitude, der er lille nok til
ikke i målelig grad at påvirke middelværdien af kraften
under en oscillationscyklus og derved kan anses
for ikke at ændre det kontraktile systems tilstand.
Stivheden er lig med forholdet mellem amplituden af
den resulterende oscillation i kraften og amplituden
af den påtrykte longitudinelle oscillation. Måleteknikken
har været under videreudvikling med henblik
på at reducere fejlkilder, og forsøg med en forbedret
teknik er nu i gang.
De hidtidige målinger har vist, at ved fastholdt
sarcomerlængde stiger ikke kun kraften, men også
stivheden hurtigere end under normale isometriske
betingelser. Dette resultat er foreneligt med den antagelse,
at tværbroernes kontraktile cyklus indeholder
en eller flere tidsforbrugende overgangstilstande, som
ligger til grund for en del af forsinkelsen mellem udviklingen
af stivhed og kraft under isometriske betingelser
(P. Haugen).
1.3 Tidsafhængigheden for relationen mellem isotonisk forkortningshastighed
og belastning
For en isoleret stimuleret muskelfiber vil forkortningshastigheden
aftage ved stigende, konstant belastning.
Belastning og forkortningshastighed følger
et hyperbolsk afhængighedsforhold (bortset fra ved
de højeste belastninger, se nedenfor) og kan beskrives
empirisk ved en simpel relation (Hill's ligning). Hastigheden
af den initiale forkortning er undersøgt, når
en muskelfiber under en enkeltkontraktion (twitch),
begynder med at udvikle kraft ved konstant (isometrisk)
længde, men dernæst på et givet tidspunkt tillades
at forkorte sig mod en konstant (isotonisk) belastning.
Indledende undersøgelser (Årbogen 1983) viste,
at når overgangen fra isometriske til isotoniske
betingelser sker til forskellige tider, så følger hastigheden
af den initiale forkortning, mod en (lille) uændret
belastning, et tidsforløb, der væsentligt afviger
fra kraftudviklingens forløb under den uforstyrrede,
fortløbende isometriske kontraktion. For at studere
dette forhold nærmere har man derfor målt forkortningshastigheden
til forskellige tider under et
kontraktionsforløb, når belastningen holdes konstant.
Den enkleste måde at opnå en konstant belast282
Universitetets årbog 1985
ning er at lade muskelfiberen forkorte sig ubelastet
(Årbogen 1983, 1984). Forkortningshastigheden er
undersøgt ved disse forsøgsbetingelser og fundet uafhængig
af, hvor i kontraktionsforløbet målingen blev
foretaget. Der fandtes således intet tegn på ændringer
i de individuelle tværbroers kinetiske egenskaber ved
disse undersøgelser. Dersom sådanne ændringer ikke
finder sted, ville man forvente, at relationen mellem
belastning og forkortningshastighed ved forskellige
endelige belastninger måtte være uændret under hele
kontraktionsforløbet, når belastningen udtrykkes i
enheder af en tidsvariabel normaliseringsfaktor (svarende
til aktiveringsgraden, d.v.s. antallet af actin
bindingssteder). Dette forhold har været undersøgt.
Når belastningen blev udtrykt relativt til en sådan
normaliseringsfaktor, faldt belastning-forkortningshastigheds
relationerne sammen i den hyperbolske
del uanset tidspunktet for overgang til isotoniske betingelser.
Også disse resultater er forenelige med den
hypotese, at den calciumafhængige regulationsmekanisme
kun styrer antallet af tværbroer, der gennemløber
deres kontraktile cyklus og ikke de individuelle
tværbroers kinetiske egenskaber. En undtagelse fra
det ovenfor nævnte sammenfald blev fundet ved de
højeste relative belastninger. I denne ende af belastning-
hastighedsrelationen forkorter muskelfiberen
sig langsommere end forventet fra den hyperbolske
sammenhæng, der råder ved lavere belastninger.
Dette kan skyldes en tidsvariabel intern belastning.
Et abstract fra en foreløbig præsentation ved Den
18. Nordiske Kongres for Fysiologi og Farmakologi
foreligger. En afhandling er indsendt til publikation
(P. Haugen).
1.4 Måling af stivheden under isotoniske kontraktioner
Relationen mellem forkortningshastighed og isotonisk
belastning giver et udtryk for, at den hastighed,
hvormed tværbroerne gennemløber den kontraktile
cyklus, er afhængig af den belastning, de arbejder
mod. Relationen giver derimod ikke noget direkte udtryk
for, hvorledes sidstnævnte hastighed afhænger af
belastningen på hver enkelt tværbro. Dens afhængighed
af belastningen må antages at være et resultat af,
at kinetikken for overgangene mellem (nogle af) tilstandene
i den kontraktile cyklus er afhængig af den
belastning, tværbroen formodes at kunne bære. Således
vil enhver påvirkning, som resulterer i ændringer
i kinetikken for en eller flere af overgangstilstandene,
forventes at ændre relationen herimellem og belastning
per tværbro. Denne relation afspejles tilnærmelsesvis
af relationen mellem forkortningshastighed og
belastning per enhed stivhed. Man har således i denne
relation et middel til at belyse, hvorvidt forskellige
påvirkninger af en muskelfiber fører til ændringer i de
enkelte tværbroers kinetik.
Måleteknikken har været under videreudvikling.
En forsøgsrække er nu i gang. Foreløbige resultater
viser, at under isotoniske betingelser er muskelfiberens
stivhed afhængig af den isotoniske belastning.
Således falder stivheden med faldende belastning,
samtidig med at forkortningshastigheden forøges.
Dette kunne fortolkes, som at tværbroerne tilbringer
en relativt kortere del af deres cyklus i de tilstande,
hvor de er hæftede til actinfilamenterne, desto hurtigere
muskelfiberen forkortes. Når den isotoniske belastning
nærmer sig nul, er der dog en væsentlig stivhed
tilbage, hvilket er foreneligt med den hypotese, at
ubelastet indstiller forkortningshastigheden sig således,
at de tværbroer, der gennemløber den kraft-genererende
tilstandsændring, udvikler en kraft, der
netop udbalancerer den interne belastning, der udgøres
af de øvrige tværbroer (P. Haugen).
2. Hjertemuskelcellers pH regulation
Projektets formål er at belyse de mekanismer, der
regulerer surhedsgraden i hjertemuskelcellers indre
(pH,), samt om muligt at karakterisere omfanget af
reguleringsmekanismernes formåen under abnorme
belastninger.
En metode til isolation af hjertemuskelceller fra
ventriklerne i marsvinehjerter er blevet indarbejdet i
årets første halvdel. Der anvendes under isolationen
enzymet pronase i kombination med nært fysiologiske
ekstracellulære calciumionkoncentrationer under
hele isolationsforløbet. Herved reduceres celledød
som følge af det såkaldte calciumparadox. Rutinemæssigt
isoleres 5X105 vitale celler per gram myokardium
(våd vægt).
De isolerede celler undersøges ved 37 "C under direkte
betragtning gennem et omvendt mikroskop
med tilsluttet videokameraudstyr. Indføring af enkelt-
og dobbeltløbede mikroelektroder i cellerne har
godtgjort, at de isolerede celler har bevaret deres almene
elektrofysiologiske egenskaber (indgangsmodstand,
hvilemembranpotential, amplitude og varighed
af aktionspotentialet). Imidlertid har kravene til
mikroelektrodernes ringe spidsdiameter vist sig uforenelige
med anbringelse af en pH-følsom resin i elektrodespidsen,
som det har været muligt i forbindelse
med pH målinger i intakt hjertemuskulatur. Den intracellulære
måling af pH i isolerede hjertemuskelceller
søges derfor gennemført under anvendelse af en
større elektrode kaliber, der suges fast til cellens overflade
(patch clamp elektrodeteknikken). Herved opnås
i princippet yderligere mulighed for at kontrollere
den undersøgte celles membranpotential under
målingen af pHj (M. Suenson).
3. Kemisk impulstransmission
Overførsel af en nerveimpuls (et aktionspotential) fra
en nervefiber til et neuron eller til et organ formidles
Det lægevidenskabelige Fakultet 283
almindeligvis via frigørelsen af en kemisk forbindelse,
der er oplagret i præformerede blærer (vesikler). En
af disse substanser er acetylcholin.
3.1 Kvantitativ bestemmelse af acetylcholon
Det er endnu ikke lykkedes kvantitativt at bestemme
acetylcholin på tilfredsstillende måde i de små mængder,
som den benyttede metode skulle tillade (udfældning
som polyjodid fulgt af katalyse af et ceriarseno
redox-system) (J.Jensen-Holm).
3. 2 Spontan og enzymatisk hydrolyse af suk same ton
To manuskripter er under udarbejdelse. Den i 1984
beskrevne kooperative funktion af den specifikke cholinesterase
målt ved titrimetrisk procedure har ikke
kunnet eftervises ved Ellmans spektrofotometriske
metode, idet enzym-koncentrationerne ikke kan gøres
tilstrækkeligt store (J.Jensen-Holm).
3.3 Detergentia og deres indflydelse på specifik og non-specifik
cholinesterase-aktivitet
Motiveringen var at undersøge nogle detergentias
mulige virkning på aktiviteten af den membranbundne
specifikke cholinesterase (humane erythrocytter).
Som metode valgtes den i sidste årsberetning beskrevne
spektrofotometriske fremgangsmåde, der nu
foreligger i en forbedret og forenklet form.
Det kunne herved vises, at cetyltrimetylammonium,
CTA, der er et kationdetergentium, er en potent
hæmmer af specifik cholinesterase (AChE). Ved pH
7.4 og stuetemperatur opnås 50% hæmning (ID50)
ved 2,5XlO~6 M, medens IDsq for den uspecifikke
cholinesterase (ChE) er ca. 10 gange højere. I begge
tilfælde er hæmningen kompetitiv og reversibel.
Det er endvidere vist, at natrium-lauryl-sulfat,
SDS, der er et aniondetergentium, er en svag hæmmer
af AChE og ChE. Hæmningen er reversibel og
»uncompetitive«. ID50 er ca. 7xl0~4 M. Ved lavere
koncentrationer forøges såvel AChE som ChE med 5-
15% i forhold til kontrolanalyserne.
Hverken for CTA eller for SDS er der nogen direkte
relation mellem de hæmmende egenskaber og de
kritiske micel koncentrationer, der ved ledningsevnemålinger
er fundet til 0,2 mM (CTA) og 7 mM
(SDS).
Ved blanding af CTA og SDS i koncentrationer,
der er lig med eller lavere end 2X10~5 M, dannes i
løbet af et par timer et tredie stof, der opstår ved
binding mellem de hydrofile dele af de to modsat
ladede detergentia. Stoffet, kaldet CTA.DS, udviser,
i modsætning til de to detergentia hver for sig, en
kraftig lysabsorption med maksimum ved 202 nm og
en molær ekstinktionskoefficient på mindst 26500.
Ved at forøge koncentrationen af et af de indgående
detergentia dissocieres det dannede produkt, hvorved
absorptionen aftager mod nul. Det er planen for det
kommende år at undersøge CTA.DS nøjere, med
speciel henblik på dets potentielle kemoterapeutiske
egenskaber, taget i videste betydning.
Som eksempel på et uladet detergentium valgtes
Triton X-100, der har vist sig at være en meget svag
hæmmer af AChE og ChE. I modsætning til SDS kan
stoffet ikke reducere den af CTA fremkaldte hæmning
(J.Jensen-Holm).
3.4 Spontan hydrolyse af svovlsennepsgas (di-klora tylsulfid)
Interessen for en undersøgelse over den primære degradering
af svovlsennepsgas må ses i lyset af de ved
Bornholm og andre steder deponerede enorme
mængder heraf, der omregnet svarer til 50-200 dødelige
doser af stoffer til hvert menneske på denne klode.
Da der ikke findes blot rimelige beskrivelser over
ekstern og intern behandling af forgiftningen, er problemet
taget op til nærmere undersøgelse. Hydrolysen
af di-klorætylsulfid til di-hydroxyætylsulfid +
HC1 foregår meget hurtigt ved stuetemperatur og
neutral reaktion. Hydrolyseproduktet er dog stadig
biologisk aktivt. Hydrolysereaktionen kan følges nøjere
ved 0oC og pH på ca. 3-4 ved en titrimetrisk
procedure (dannelse af HCI og titrering heraf med
NaOH). Det er herved vist, at kloratom nr. 1 hydrolyseres
med en halveringstid på 2-3 timer, medens nr.
2 hydrolyseres 10 gange langsommere. Medens hydrolysehastigheden
af kloratom nr. 1 næppe påvirkes
af tilsat H2O2, synes det eksperimentelt at kunne påvises,
at hastigheden for hydrolyse af kloratom nr. 2
går væsentligt i vejret.
Samtlige fotometriske undersøgelser over diverse
stoffers indflydelse på kemisk omdannelse respektiv
hydrolyse (f.eks. brintperoxyd, natriumhypoklorit,
natriumtiosulfat, kloramin-T) har således kun relation
til di-hydroxyætylsulfid og ikke til udgangsproduktet,
svovlsennepsgas. Manuskript er indsendt til
Ugeskrift for Læger (J.Jensen-Holm).
4. Undersøgelser af erythrocytmemhranens gennemtrængelighed
for opløste stoffer
Alle organismens celler omgives af en cellemembran,
som gennem passive og aktive transportprocesser
medvirker til at opretholde cellens livsfunktioner.
Cellemembranen fungerer som en barriere mod fri
udveksling af celleindholdet med omgivelserne og
kan nøje skelne mellem såvel celleindholdets bestanddele
som de ekstracellulært forekommende salte
og stoffer. Cellemembranen kan dermed udvise en
højt differentieret gennemtrængelighed (permeabilitet)
for forskellige substanser.
I karakteriseringen af den biologiske membrans
transportfunktioner har permeabilitetsstudier af erythrocytmembranen
spillet en central rolle. Blodlege284
Universitetets årbog 1985
memembranen er enkelt opbygget og frembyder som
objekt for transportfysiologiske studier flere fordele;
Der er let adgang til tilstrækkelig mængde af forsøgspræparatet.
Transportfysiologiske undersøgelser foretages
med isolerede celler, hvilket forenkler de eksperimentelle
omstændigheder i en grad, man almindeligvis
ikke kan opnå med andre biologiske præparater.
Ved at ændre den ekstracellulære koncentration
af salte kan man kortvarigt »åbne« erythrocytmembranen
og udskifte det intracellulære indhold af
salte og stoffer, inden man genforsegler membranen,
uden at membranens specialiserede transportfunktioner
ødelægges. Fremstilling af blodlegemeskygger
(ghosts) med intakte transportfunktioner øger de eksperimentelle
muligheder for efter ønske at ændre det
intracellulære ionmiljø.
Som tidligere beskrevet (Årbog 1983 og 1984) er
erythrocytmembranens gennemtrængelighed (permeabilitet)
for små, negativt ladede anioner ca. 1
million gange større end for positivt ladede kationer
af samme størrelse. Membranens evne til at transportere
anioner væsentligt hurtigere end kationer er
muliggjort gennem indbygning af ca. 1 million aniontransporterende
proteinmolekyler, som strækker sig
fra membranens udside til indsiden. Opbygningen og
funktionen af disse integrale membranproteiner, der
betegnes bånd 3 protein efter lejringen ved gelelektroforese
eller capnophorin efter proteinmolekylernes
delfunktion i blodets transport af kultveilte fra væv til
lunger, har været studeret intensivt i adskillige år i et
internationalt samarbejde.
4.1 Aniontransportens kinetik
Ved legemstemperatur og fysiologiske saltkoncentrationer
forløber aniontransporten overordentlig hurtigt
over blodlegememembranen, idet transportprocessen
er løbet til ende på under 1 sekund. Transportprocessen
er særdeles temperaturfølsom, hvilket
har gjort det muligt nærmere at undersøge transportprocessens
kinetik ved lave temperaturer. Det er
vist, at transportproteinet capnophorin, som formidler
en udveksling af anionerne klorid og bikarbonat,
ikke alene er asymmetrisk indlejret i membranen,
men også udviser en funktionel asymmetri. Undersøgelser
ved 0oC har demonstreret, at transportsystemets
affinitet, d.v.s. tilbøjelighed til at binde en anion
til den eller de grupper, der muliggør anionens passage
gennem membranen, er ca. 16 gange større på
udsiden.
Ved at kombinere anvendelsen af en metode videreudviklet
på instituttet (continuous flow tube metoden),
der kan anvendes til bestemmelse af transportprocesser,
som forløber overordentlig hurtigt,
med teknikken til fremstilling af ghosts, har det været
muligt at undersøge aniontransportsystemets asymmetri
ved legemstemperatur. Undersøgelserne har
taget sigte på at bestemme kinetikken ved transporten
af kloridioner. Forsøgene er udført under omstændigheder,
hvor kloridkoncentrationen er den
samme på begge sider af membranen, og under omstændigheder,
hvor kloridionerne helt eller delvist
substitueres på den ene side af membranen med iodidioner,
som transporteres ca. 200 gange langsommere
end kloridioner således, at transportsystemet
kan »fastlåses« i en udadvendt eller en indadvendt
konfiguration. Undersøgelserne viser, at transportsystemets
sammensatte affinitet, der bestemmes af affiniteten
på de to sider af membranen, er lavere ved
legemstemperatur. Det er desuden vist, at transportsystemet
er mere asymmetrisk ved legemstemperatur
end ved 0oC, idet asymmetrifaktoren stiger fra ca. 16
til ca. 28. De foreløbige resultater er forelagt under
kongresser i Skandinavien og U.S.A. (J. Brahm, P. J.
Bjerrum i samarbejde med Dr. P. A. Knauf, University
of Rochester).
4. 2 Funktionelle essentielle aminosyrer i transportproteinet
I det forløbne år er det lykkedes en amerikansk forskergruppe
at bestemme sekvensen af aminosyrer i
capnophorinmolekylet fra museerythrocytter. Der er
hermed åbnet mulighed for at bestemme lokalisationen
nøjere af visse grupper, som ved kemisk modifikation
af transportsystemet såvel fra udsiden som fra
indsiden af membranen har vist sig at være essentielle
for et funktionsdueligt transportsystem. Ved selektiv
kemisk modifikation af transportsystemet har
vi tidligere vist, at en enkelt positivt ladet arginingruppe
samt en enkelt negativt ladet karboxylgruppe
på udsiden af membranen samt en eller flere arginingrupper,
som er lokaliseret på membranens indside,
er essentielle for en intakt transportfunktion. Vi har
desuden vist, at lysingrupper på membranens udside
har en modificerende indflydelse på transportsystemets
evne til at undergå konformationsændring under
aniontransporten. De fortsatte undersøgelser har
taget sigte på at uddybe kendskabet til aminosyregruppernes
betydning for aniontransporten. På
grundlag af resultaterne har det været muligt at opstille
en revideret transportmodel, som kan redegøre
for såvel transportsystemets asymmetri som titrerbare
gruppers indvirkning på aniontransporten.
I det forløbne år har vi fortsat identifikationen af
peptidsegmenter, som indeholder kemisk modificerede
aminosyregrupper. I identifikationen indgår en
fremstilling af monoklonale antistoffer mod det aniontransporterende
protein. Blandt sådanne antistoffer
søges specielt efter det eller de antistoffer, som kan
blokere aniontransporten. Antistoffer, som formodes
at have den egenskab, er for tiden under afprøvning i
USA (PJ. Bjerrum, J. Brahm i samarbejde med T.
Broda, University of Wroclaw, og P. A. Knauf, University
of Rochester).
Det lægevidenskabelige Fakultet 285
4.3 Glukosetransport gennem blodlegeme-membranen
Glukose transporteres over den humane erythrocytmembran
ved faciliteret diffusion, som betegner en
passiv transportproces, hvorunder det transporterede
stof interagerer med specifikke komponenter i membranen.
Det er klarlagt, at glukosetransporten formidles
af et transportsystem, som i lighed med aniontransportsystemet
består af et integralt membranprotein.
De fortsatte undersøgelser af glukosetransport har
omfattet studier af glukosetransport i uddateret
bankblod sammenlignet med transporten i frisk donorblod,
studier af, om glukosetransporten i røde
blodlegemer kan stimuleres af insulin, og studier af
glukosetransport i ghosts. Resultaterne viser, at
transportsystemets kapacitet kun reduceres med ca.
10%, selv om blodlegemerne holdes opbevaret i op
til 2 måneder. Den lange opbevaring af blodcellerne
medfører også kun mindre ændringer i transportsystemets
affinitet for glukose.
Undersøgelserne af insulins virkning på glukosetransport
viser, at glukosetransporten i røde blodlegemer
— i modsætning til glukosetransport i visse andre
celler og væv — ikke er påvirkelig af insulin.
Undersøgelserne af glukosetransport i ghosts viser
dels, at glukosetransportsystemet ikke lider skade under
ghostpræparationen, dels at de kinetiske parametre
forbliver uændrede sammenholdt med resultater i
intakte røde blodlegemer. Der er således ikke holdepunkt
for den tidligere fremsatte antagelse, at det
intracellulære makromolekyle hæmoglobin nedsætter
muligheden for, at glukose kan diffundere gennem
den intracellulære vandfase til bindingsstederne på
indsiden af glukosetransportsystemet (J. Brahm i
samarbejde med scholarstipendiat, Michael Reinhold
Jensen).
4.4 Glukosetransport gennem blodlegeme-membranen hos diabetiske
børn
Hos dårligt regulerede diabetiske børn kan blodglukosekoncentrationen
svinge betydeligt. Svingninger i
blodglukosekoncentrationen afspejles i graden af glykeringen
af hæmoglobin og membranproteiner, dvs.
den procentdel af proteinerne, som har bundet glukoserester
til aminosyregrupper.
Vi har undersøgt, om glykeringen af membranproteiner,
som må formodes at omfatte glukosetransportsystemet,
indvirker på glukosetransport under
fysiologiske omstændigheder. Glukosetransport blev
undersøgt hos særdeles dårligt regulerede diabetiske
børn, velregulerede diabetiske børn samt hos ikkediabetiske
børn. Resultaterne viser, at glukosetransport
ikke kompromitteres af den glykeringsgrad, der
ses hos de sværeste, diabetiske børn (J. Brahm i samarbejde
med H. B. Mortensen, Børneafdelingen, GN,
Rigshospitalet).
5. Undersøgelser af kloridtransport gennem frøens skeletmuskelfibermembran
Muskelfibermembranen har høj klorid permeabilitet,
Pc, og elektriske strømme båret af kloridioner er væsentlige
for tilstrækkelig hurtig afvikling af den elektriske
potentialændring, aktionspotentialet, over fibermembranen,
som udløser muskelkontraktionen.
Pc, falder stærkt ved faldende pH (surgøring) i den
omgivende væske, og det er sandsynligt, at en yderligt
placeret titrerbar gruppe (pK nær 7) i et transportprotein
kontrollerer PC|. Dennes pK-værdi er så
tæt på normalt pH i blodet, at gruppens PCi-kontrol
må have en fysiologisk betydning. Sammenligning
mellem undersøgelser i dette og andre laboratorier
lader formode, at gruppen spiller en dobbelt rolle (se
Årbog, 1984): (i) den kan være led i et anion-bindingssted,
hvis affinitet til klorid bestemmes af pH,
og (ii) dens titrering omkring pH 7 kan tænkes at
medføre en konformationsændring af transportproteinet,
således at transportmodus ændres fra »singlefiling
« (transport i en snæver pore, hvor ionerne ikke
kan passere forbi hinanden) ved normalt og højt pH
til en væsentlig grad afkoblet 1:1 anion udveksling
(exchange-diffusion) i surt medium. Single-file porer
tillader elektrodiffusion med relativt høj ledningsevne,
og exchange-diffusion kan have betydning for cellens
pH-regulation (CP/HCO^" udveksling), således
som det kendes hos pattedyr. I det forløbne år er det
ydre pH's betydning for klorid transporten fortsat
blevet undersøgt på tynde fiberbundter opladet med
radioaktivt klorid (36C1).
5.1 Virkningen af indadrettet KCI gradient etableret
under 36C1 efflux er undersøgt ved relativt høje Clkoncentrationer,
hvor eventuelle single-file porer må
tænkes at indeholde flere ioner. Forsøgene har bekræftet,
at systemet ved pH 8.5 opfører sig som en
snæver pore, hvor indstrømmende klorid bremser udstrømmende
,6G1, og ligeledes at der ved lavt pH sker
en temporær forøgelse af 36C1 effluxen i overensstemmelse
med en exchange-diffusions mekanisme i lighed
med den type, som findes i røde blodlegemer.
Sidstnævnte effekt var mindre udtalt ved høje end
ved lave kloridkoncentrationer. Fortolkningen heraf
kræver flere forsøg. Det er muligt, at single-filing spiller
en væsentlig rolle også ved lavt pH (J. Skydsgaard).
5.2 Blokering af kloridtransport med stilbendisulfonater
(SD)
Det er blevet vist her i laboratoriet, at SD (SITS og
DNDS) ved neutralt pH hæmmer 36C1 efflux reversi286
Universitetets årbog 1985
belt og kompetitivt, samt at hæmningsintensiteten
stiger med mediets surhedsgrad, som om at SD-afTiniteten
til transportsystemet skyldes binding til den
PCi-kontrollerende »pK-7-gruppe«. Der er derfor
håb om, at SD blokerer kloridkonduktansen ved binding
af en af SO^-grupperne til ét anion-bindingssted
lige inden for anionkanalens ydre munding, og
at SD derfor (i planlagte konduktansforsøg) kan producere
ensretningsfænomener, såfremt kanalen er en
single-file pore. Det er forsøgt at uddybe kendskabet
til hæmningskinetikken ved lavt pH, samt til hvorvidt
SD kan betragtes som specifikke aniontransporthæmmere
i muskelfibre:
1. Hæmning som funktion af SD-koncentrationen.
Affiniteterne for såvel SITS som for DNDS fandtes at
stige 7-10 gange, når pH nedsættes en enhed fra pKværdien
(pH 7). Samtidig fandtes det, at den maksimale
hæmning faldt til 80-85%. Ved pH 5.5 fandtes
den maksimale hæmning kun at være 75-80%. Kontrolforsøg
har vist, at SD-hæmningen er reversibel,
idet den uhæmmede transporthastighed genetableres
efter udvaskning af SD. Det kan derfor konkluderes,
at der med faldende pH findes en stigende fraktion af
kloridudvekslingen, som er ufølsom for SD. Man må
derfor regne med, at der findes mere end et transportsystem,
hvilket komplicerer beregningsgrundlaget
for kloridtransportkinetikken ved lavt pH.
2. Reaktionshastigheden mellem SD og membranen.
Der påvistes en langsomt indtrædende reversibilitet
af SD-hæmning ved lavt pH. En nærmere undersøgelse
heraf tyder på, at denne langsomme udvaskning
af SD kan bero på en blanding af to forhold: (i)
langsom dissociation af SD fra transportsystemet og
(ii) en reversibel membranændring medførende, at
SD penetrerer membranen. Ad (i): Halveringstiden,
T'A (off), for SD-udvaskning steg jævnt fra en umålelig
ringe størrelse ved pH 8.5 til ca. 8 minutter ved
pH 5.5 og syntes uafhængig af SD-koncentrationen i
overensstemmelse med en monomolekulær proces.
Derimod var T'A (on), for etablering af hæmning,
koncentrationsafhængig i overensstemmelse med en
bimolekulær proces. Ad (ii): Ved en ren kemisk reaktion
forventes T'A (on) = T'A (off) ved SD-koncentrationen,
som giver halv maksimal hæmning. Dette
fandtes ikke, idet T'A (on) var lavere end forventet.
En eventuel SD-permeabilitet i surt medium resulterende
i forsinket SD-udvaskning fra cellen må anses
for reversibel, idet en ændring af pH til 7.2 efter SDeksponering
i surt medium omgående medførte hurtig
og fuld reversibilitet. Muligheden for SD-permeabilitet
i surt medium kan skyldes, at SD-affiniteten
(ligesom i røde blodlegemer) delvis bestemmes af en
reaktion mellem SD-kærnen og et hydrofobt område
tæt ved anion-bindingsstedet. Dette synes i overensstemmelse
med, at permeabiliteten af visse monovalente
anioner med en hydrofob del stiger med faldende
pH (pK nær 7) i frømuskelfibre. Resultaterne tyder
på, at man kun ved pH over 7 kan regne med
tilstrækkelig hurtig SD-frigørelse til påvisning af
eventuel ensretter-effekt med SD.
3. Specificitet af hæmning med SITS. Membranens
elektriske ledningsevne i hvile skyldes permeabilitet
af både Cl~- og K+-ioner. Virkningen af SITS
på K+-transporten er undersøgt ved måling af transporthastigheden
af radioaktiv kalium (42K) i depolariserede
og i normalt polariserede fiberbundter. I depolariserede
fibre, hvor høje koncentrationer af både
Cl~ og K+ muliggør måling af både 36C1 og 42K
transport, fandtes ingen hæmning af 42K transporten
på det tidspunkt, hvor kloridtransporthæmning er
fuldt etableret under SITS-eksponering. Imidlertid
viste der sig en langsomt fremadskridende og delvis
irreversibel 42K-transporthæmning med forsinkelse i
forhold til SITS-eksponeringen: 2-3 minutter i depolariserede
fibre og 10-15 minutter i normalt polariserede
fibre. Da kloridkanalerne er knyttet til overflademembranen,
mens kaliumkanalerne fortrinsvis er
knyttet til T-systemet, som fra overfladen strækker
sig ind i cellen, er det sandsynligt, at SITS hurtigt
bindes til overfladens anionkanaler (ligesom i røde
blodlegemer), og at den forsinkede effekt på K-transporten
afspejler en reaktion med komponenter i Tsystemet
efter en diffusionsforsinkelse, som er nedsat
i depolariserede fibre. Det må konkluderes, at SITS
ikke er en specifik aniontransportblokker i muskelceller
med undtagelse af en kort periode (5-10 min.) i
normalt polariserede fibre. Depolarisering må formodes
at lette passagen af SITS ind i T-tubuli.
Med henblik på at isolere transportproteinet er
virkningen af andre aniontransporthæmmere (bumetanide,
niflumic acid) på 36Cl-transporten blevet undersøgt.
Niflumic acid synes ligesom SITS at kunne
binde transportsystemet, mens bumetanid ikke fandtes
at påvirke systemet (J. Skydsgaard).
6. Non-sleady state flux ratio målinger til undersøgelse af
transportveje for ioner over epitheler
Arbejdet med udnyttelse af pre-steady state flux ratio
metoden til afsløring af transportveje for ioner over
epithelvæv er blevet fortsat. Teoretisk analyse af flux
ratio under pre-steady state forhold har vist, at såfremt
en transepithelial flux af ioner går over mere
end een transportvej, for hvilke flux ratio og middelgennemstrømningshastighed
for den pågældende ion
er forskellige, vil den sammensatte flux variere med
tiden (Sten-Knudsen, Ussing, 1981).
Skind fra frøer har i mange år været brugt som
model for epithel transport. Imidlertid består skindene
ikke af en homogen transportbarriere, men af en
række celler med forskellige transportegenskaber.
Den aktive optagelse af Na går gennem de granulære
celler, som udgør den dominerende celletype i
præparatet. Disse celler er blevet indgående beskreDet
lægevidenskabelige Fakultet 287
vet i en række arbejder. De mitochondrierige cellers
og kirtelcellers transporter, ligesom ionfluxene gennem
de ekstracellulære transportveje, der i nogle tilfælde
kan bestemmes ved hjælp af pre-steady state
flux ratio metoden, er ikke velkarakteriserede. Fluxene
igennem de ekstracellulære transportveje er dog
sædvanligvis små i sammenligning med fluxene gennem
cellerne. Disse forskellige muligheder for iontransport,
enkeltvis eller i kombination, gør frøskindet
velegnet til at undersøge pre-steady state flux ratio
metodens anvendelighed og til illustration af principielle
aspekter af metoden og giver mulighed for
karakterisering af delvis ukendte transportveje.
6.1 Undersøgelse af aktiv transport gennem kirtelcellerne
Kirtelceller ligger i dermis umiddelbart nedenfor epidermis
og har udførselsgange, der fører til overfladen
af skindet. Kirtelcellernes ion transporter kan derfor, i
lighed med øvrige epithelcellers, studeres ved hjælp
af kortslutningsmetoden. Tilsættes cathecholaminer
til frøskindets inderside, stimuleres kirtelcellerne,
som secernerer Na, K og Cl. En afhandling omhandlende
pre-steady state forsøg med Br (som tracer for
Cl) og Na på noradrenalinstimuleret frøskind er under
udarbejdelse. Derudover er der forsøg igang,
hvor det 1) ved hjælp af hæmmere af transport af
ioner, der forekommer under fysiologiske omstændigheder,
og 2) aktiv transport af anioner, der ikke forekommer
under fysiologiske omstændigheder, søges at
karakterisere de mekanismer, der ligger bag aktive
iontransporter gennem kirtlerne (Karen Eskesen).
6.2 Pre-steady state flux ratio forsøg med K
I nerver, muskler og humane røde blodlegemer er det
tidligere blevet vist, at flux ratio for passiv K transport
afviger fra de teoretiske forudsigelser, hvis elektrodiflusion
var forudsat. Denne observation kan forklares,
hvis man antager, at K transporteres gennem
en snæver kanal, hvor de øvrige ioner ikke kan passere
hinanden, men må translokeres i »single file«. Det
er blevet undersøgt, om K transporten gennem Kkanalerne
i frøskindet også forløber i single file. Undersøgelserne
er udført på skind fra R. temporaria,
hvis apicale membran under visse betingelser er permeabel
for K ioner.
Ved hjælp af pre-steady state flux ratio målinger
har det været muligt at adskille flux ratio for K gennem
cellerne fra bidrag til fluxene gennem ekstracellulære
transportveje. Forsøgene har vist, at flux ratio
for den cellulære passive K transport afviger fra flux
ratio ligningen på en måde, som har indiceret, at
frøskindets K kanal har udvist »single-file« karakteristik.
En afhandling om dette emne er afsendt til
publikation (Karen Eskesen).
Gæster:
T. Broda, Department of Biophysics, Agricultural
University of Wroclaw, Polen, (udvekslingsstipendiat
fra undervisningsministeriet fra 1.10.84-31.3.85).
P. A. Knauf, Department of Radiation Biology and
Biophysics, School of Medicine and Dentistry, University
of Rochester, U.S.A.
L. Cleemann, Ph. D., Department of Physiology,
University of Philadelphia, U.S.A.
Rejser og gæsteforelæsninger:
Jesper Brahm har i tiden 19.4.-10.5.85 været på studierejse
i U.S.A., hvor han efter invitation har forelæst
ved 27. FEBS Meeting, University of California,
Berkeley og University of New Mexico.
O. Sten-Knudsen er medlem af NOVO's Fonds
bestyrelse og formand for NOVO's Fonds lægevidenskabelige
udvalg og dets veterinære udvalg samt formand
for NOVO Prisens bedømmelseskomité.
Publikationer:
Bjerrum, P.J.: Induction of anion transport in biological
membranes. Biologicai eflects of organolead
compounds, Philippe Grandjean, s. 125-36, Boca
Raton, Florida 1984.
Brahm, J.: The Physiology of anion transport in red
cells. Progress in Hematology, Elmer B. Brown
(ed.), s. 1-21 , USA 1985.
Eskesen, K., Ussing, H.H.: Determination of the Electromotive
Force of Active Sodium Transport in
Frog Skin Epithelium (Rana temporaria) from
Presteady State Flux Ratio Experiments. J. Membrane
Biol. 86, s. 105-11, New York 1985.
—, Lim, J.J., Ussing, H.H .; Evaluation of Transport
Pathways for Na+ across Frog Skin Epithelium by
Means of Presteady-State Flux Ratio. J. Membrane
Biol. 86, s. 99-104, New York 1985.
Galey, W.R., Brahm, The failure of hydrodynamic
analysis to define pore size in cell membranes.
Biochim Biophys. Acta 818, s. 425-28, Amsterdam
1985.
Haugen, P: Evidence that the kinetic properties of
the individual cross-bridges remain unchanged
during the course of a muscle contraction. Acta
Physiologica Scandinavica Vol. 124, Suppl. 542, s.
205, Stockholm 1985.
Knauf, P.A., Brahm, J.; The functional asymmetry of
the anion transport system in human red blood
cellsat 380C. Acta Physiol. Scand 124, Suppl. 542,
s. 1, Stockholm 1985.
Mortensen, H.B., Brahm, J.: Glucose transport in
erythrocytes of diabetic and healthy children as
related to hemoglobin A|C. Clinical Chemistry 31,
s. 1387-89, USA 1985.
288 Universitetets årbog 1985
Suenson, M.: Interaction between centricular cells
during the early part of excitation in the ferret
heart. Acta Physiol. Scand. Vol. 125, s. 81-90,
Stockholm 1985.
Intracellular pH modifies cell couplingin guinea
pig centricular myocardium. Acta Physiol. Scand.
Vol. 124, Suppl. 542, s. 153, Stockholm 1985.
Wieth, J.O., Brahm, J.: Cellular Anion Transport.
The Kidney: Physiology and Pathophsysiology, D.
W. Seldin, G. Giebisch (eds.), s. 49-89, New York
1985.
Ove Sten-Knudsen
Det lægevidenskabelige Fakultet 289
Kemi og biokemi
1. Biokemisk Institut A
Historie:
Det biokemiske Institut blev oprettet i 1928 og havde
frem til 1975 til huse i Rockefeller komplekset, Juliane
Mariesvej 28-30. I 1965 blev instituttet delt i to
selvstændige afdelinger, A og B, idet de tidligere boliger
for professorerne i biokemi og fysik blev indrettet
til midlertidigt at huse Biokemisk Institut B, samtidig
med en udvidelse af Biokemisk Institut A. Denne
udvidelse omfattede væsentligst øvelseslokaler,
der blev taget i brug i september 1965. I februar 1968
blev et tredie Biokemisk Institut (C) taget i brug.
Dette institut havde til huse i universitetets bygning i
Rådmandsgade.
Ved efterårssemestrets start i 1974 var undervisningen
i biokemi flyttet til Panum Instituttet og i
løbet af efteråret 1974 og begyndelsen af 1975 blev de
tre biokemiske institutter samlet på Panum Instituttet.
I 1985 afgav instituttet areal til Institut for Biokemi,
Københavns Tandlægehøjskole.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 14,9.
Professor: F. Lundquist.
Afdelingsledere: J. Dich, C. J. Hedeskov.
Lektorer: K. Capito, H. Flodgaard, N. Grunnet, S. E.
Hansen, B. QuistorfT, I. Rubin, A. Schousboe, H.
Thieden.
Seniorstipendiater: E.Meier, P. Thams, C. Vind.
Forskningsstipendiater: H.L.Iversen, C.Vind, E.
Østergaard.
Specialestuderende, scholarstipendiater: B. Belhage,
C.Bisgaard, H. Gimbel, M.H. Rasmussen, Aa. Sigaard.
TAP: Antal årsværk: 20.3.
B.Arentz, 1. Damgaard, H. Fosmark, L.Hansen, L.
Høyer, L. Immerdal, S.Johannesen, R.Jørgensen, 1.
Kassow, J. Knudsen, P. V. Larsen, L. Lund-Hansen,
B. Marcussen, S. Nielsen, T. Nielsen, V F. Nielsen,
M.Nord, H.G.Persson, L. Rabing, G. M. Rossing,
A.Sommerfeldt, E.Thieden, LG. Tønnesen, B.G.
Vinther, H. Wennicke.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsvirksomhed falder indenfor
områderne: Neurobiologi (1), leverstofskifte (2-8),
nucleotidstofskifte (9), insulinsekretion i isolerede
Langerhansske øers betaceller (10), blodtryksregulation
(11), regulation af glucosefrigørelse (12) og alkohols
farmakokinetik (13).
I. Undersøgelser af neuroners og astrogliacellers betydning for
receptor-binding, transport og omsætning af aminosyrer med
neurotransmitter funktion
Hjernens cellulært heterogene opbygning nødvendiggør
experimental anvendelse af isolerede celletyper
for opnåelse af forståelse af organets samlede integrerede
funktion. Vi er interesseret i interaktionen mellem
neuroner og gliaceller (specielt astrocytter) i en
række biokemisk-fysiologiske processer i hjernen hvis
formål det er at karakterisere neurotransmitter funktioner.
Eksperimentelt anvendes primærkulturer af
astrogliaceller, der synes at være en brugbar model
for astrocytter in vivo, samt primærkulturer af neuroner
fra forhjernens cortex eller fra cerebellum (granulaceller),
idet disse kulturer har vist sig at kunne bruges
som eksperimentelle modeller for neuroner, som
benytter henholdsvis gamma-aminobutyrat (GABA)
og glutamat som neurotransmittorer.
En meget betydelig del af hjernens neurotransmissionsprocesser
medieres af disse to aminosyrer, som
virker excitatorisk (glutamat) og inhibitorisk (GABA).
Der er særdeles god evidens for, at forstyrrelser i
disse neurotransmittersystemer ligger bag neurologiske
sygdomme som Parkinsons sygdom, epilepsi og
Huntingtons chorea. Hertil kommer, at andre former
for dysfunktion i hjernen (f.eks. anoxi og ischemi)
påvirker disse transmittersystemer på en sådan måde,
at det vil føre til varige skader i visse hjerneområder.
Dette skal ses i lyset af, at glutamat foruden at
være en transmittersubstans også er stærkt neurotoksisk.
I samarbejde med inden- og udenlandske forskere
udforskes de glutamat og GABA medierede neurotransmissionsprocesser
på cellulært niveau. Dette gøres
med henblik på at fa oplysning om interaktionen
mellem neuroner og gliaceller i funktionen af disse
transmissionsprocesser, som foregår ved en koordination
af syntese, frigørelse, receptorbinding og inaktivering
af transmitterstofferne. Disse delprocesser foregår
med deltagelse af begge celletyper, og derfor vil
malfunktion af enhver af disse celler være betydningsfuld
for forløbet af den samlede transmitterfunktion.
Den samlede forskningsindsats indenfor dette område
beskrives i følgende underpunkter:
1.1 Karakterisering af GABA transport mekanismen i neuroner
og astrogliaceller
I forbindelse med tidligere års studier af GABA
transport i neuroner og gliaceller er vi blevet opmærksom
på, at virkningen af en tidligere (af andre)
postuleret glia-selektiv hæmmer af GABA optagelse,
P-alanin, måske er mere kompleks end først antaget.
Det har givet anledning til en detaljeret undersøgelse
af optagelse og indbyrdes hæmningsmønster for GA290
Universitetets årbog 1985
BA, P-alanin og taurin. Resultatet af denne undersøgelse
har klart vist, at den oprindelige antagelse, at Palanin
specifikt hæmmer glial GABA optagelse er
helt forkert. P-Alanin er først og fremmest en hæmmer
af taurin optagelse (både i neuroner og astrocytter)
og deler transportsite med taurin snarere end
med GABA (A.Schousboe i samarbejde med O. M.
Larsson, Biologisk Institut, Farmaceutisk Højskole
og R. Griffiths, Department of Biochemistry & Microbiology,
University of St. Andrews, Scotland).
I. 2 Hammere af GABA-trans port i astrocytter som krampedampende
midler
Det er tidligere vist, at GABA-analogen THPO
(4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [4,5-c]pyridin-3-01),
som selektivt hæmmer GABA optagelse i astrocytter,
virker som et krampedæmpende middel. Vi har faet
dette stof radioaktivt mærket (med tritium) og undersøgelser
af korrelationen mellem stofkoncentration i
hjernen og antikonvulsiv virkning har vist, at der er
nøje sammenhæng mellem den koncentration, som er
tilstrækkelig til at beskytte mod kramper og den koncentration,
som er" nødvendig for at hæmme optagelsen
af GABA i astrocytter. Endvidere er det vist, at
kun indholdet af GABA og ikke af glutamat, aspartat
og glutamin i den neuronrelaterede pool er forøget
efter behandling af mus med THPO. Disse undersøgelser
bliver nu udvidet til at indbefatte større dyr
såsom hunde og katte, idet THPO vil blive givet intracerebralt
ved hjælp af osmotiske minipumper og et
kateter som indføres i hjerneventriklen (A. Schousboe
i samarbejde med P. Krogsgaard-Larsen, Kemisk Institut
BC, Farmaceutisk Højskole, J. D. Wood, Dept.
Biochemistry, University of Saskatchewan, Canada
og R. Harbaugh, Dept. Neur.osurgery, The Hitchcock
Clinic, Dartmouth Medical Center, Hanover,
N.H., U.S.A.).
1.3 Hæmmere af GABA-transaminase som krampedæmpende
midler
Kliniske undersøgelser har vist, at de to GABA-transaminasehæmmere
valproat (VPA) og gamma-vinyl-
GABA (GVG) har anti-epileptisk virkning. I forbindelse
hermed har vi undersøgt akut- såvel som langtidsvirkning
af disse stoffer på GABA-transaminase i
neuroner og astrocytter. I overensstemmelse med, at
disse stoffer in vivo tilsyneladende fortrinsvis påvirker
den neuronale GABA-omsætning, har det vist sig, at
neuronerne er mere følsomme end astrocytterne overfor
GVG. Dette fund er i overensstemmelse med, at
kun neuroner besidder et effektivt, stereoselektivt
høj-affinitivt transportsystem for GVG.
Disse studier videreføres i øjeblikket, idet vi undersøger
effekten af GVG og VPA på størrelsen af den
neurotransmitter-relaterede GABA-pool i neuroner.
Endvidere undersøges det, om GVG- og VPA-behandlede
neuroner har en forøget stimuluskoblet frigørelse
af GABA (A. Schousboe i samarbejde med O.
M.Larsson, Biologisk Institut, Farmaceutisk Højskole
og L. Gram, Neuromedicinsk Afd., Hvidovre
Hospital).
1.4 Karakterisering af en GABA-transaminase hæmmer fra
hjerne
I forbindelse med studierne beskrevet under 1.3 observerede
vi, at der ikke er overensstemmelse mellem
GABA-transaminase bestemt som enzymaktivitet og
bestemt immunologisk ved hjælp af specifikt anti-
GABA-transaminase antistof. Vi er derfor i færd med
at undersøge sammenhæng mellem GABA-transaminase
aktivitet og GABA-transaminase protein bestemt
immunologisk ved raketimmunogelelektroforese.
Det har vist sig, at enzymaktivitet pr. GABAtransaminase
protein (»turn-over number«) ændrer
sig som funktion af hjernens ontogenetiske udvikling.
Der er øjensynlig tale om en endogen hæmmer af
GABA-transaminase, hvis koncentrationen er afhængig
af hjernens udviklingsstadie. Det vil blive undersøgt,
om der er regional og cellulær forskel i koncentrationen
af denne hæmmer, som må være makromolekylær,
da den ikke kan fjernes ved dialyse (A.
Schousboe i samarbejde med 1. Schousboe, Biokemisk
Institut C og O. M. Larsson, Biologisk Institut,
Farmaceutisk Højskole).
1.5 Neurotrophisk aktivitet af GABA
Vi har tidligere vist, at GABA samt GABA antagonister
kan inducere lav-affinitive GABA-receptorer
samt forandringer i ultrastrukturen i cerebellare granulaceller
såfremt cellerne dyrkes i nærvær af disse
stoffer. Endvidere kan disse effekter forhindres ved
behandling af cellerne med GABA antagonister.
Denne neurotrophiske effekt er undersøgt med henblik
på at fa oplysninger om den tidsmæssige afhængighed,
d.v.s. både med hensyn til hvor lang tid cellerne
skal udsættes for GABA for at opnå effekt og
hvor i cellernes udviklingsforløb de måtte være særlig
følsomme for GABA påvirkning. Med hensyn til det
første spørgsmål ved vi, at selv en meget kort exponering
af GABA (1 time) giver anledning til dannelse af
lav-affinitive receptorer samt til de karakteristiske
forandringer i cellernes ultrastruktur. Forsøgene til at
belyse udviklingsafhængigheden er endnu ikke afsluttede.
Ligeledes er forsøg, som skal belyse betydningen
af et intakt proteinsyntese- og proteinprocessingapparat,
ikke afsluttede. Det kan dog siges, at forsøg
med inkorporering af radioaktivt mærket methionin
har antydet, at GABA-behandling af cellerne stimulerer
proteinsyntesen (A. Schousboe, B. Belhage,
G. H. Hansen i samarbejde med E. Meier, H. LundDet
lægevidenskabelige Fakultet 291
beck & Co., Valby og R. Hammerschlag og G. Stone,
Bechman Research Institute, City of Hope Medical
Center, Los Angeles, U.S.A).
1.6 Mekanismer for hæmning af transmitterfrigørelse fra cerebellare
granulaceller med GABA
perebellare granulaceller er karakteriseret ved at være
glutamaterge, d.v.s. er i stand til at frigøre glutamat
ved stimulation med høje koncentrationer af kalium.
Dette er blevet benyttet til at undersøge, hvorvidt
tilstedeværelsen af GABA-receptorer kan modificere
en stimulus-koblet glutamatfrigørelse fra disse
celler. Det er tidligere vist, at tilsætning af GABA
under stimulering fører til hæmning af den stimulerede
glutamatfrigørelse under betingelser, hvor cellerne
har lavaffinitive GABA-receptorer, og kun hvis de
har disse receptorer. Dette er vist ved at undersøge
kinetikken for GABA-binding til nervecellerne efter
dyrkning af cellerne i medier med henholdsvis GABA,
TH1P (4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridin-
3-01) og THIP plus GABA antagonisten bicucullin.
Kun efter dyrkning i GABA eller THIP udvikles
lavaffinitive receptorer og denne udvikling blokeres
af bicucullin. Dette er de samme dyrkningsbetingelser,
under hvilke cellernes transmitterfrigørelse hæmmes
af GABA. Mekanismen for denne hæmning undersøges
ud fra en teori om, at den involverer Ca2+-
kanaler. Der er således indledt undersøgelser af
Ca2+-fluxer i cellerne samt af binding af Ca2+-kanal
antagonister (nimodipin). Der er receptorer for nimodipin
på cellerne og antallet af disse receptorer
kan reguleres ved at dyrke cellerne i GABA (A.
Schousboe, B. Belhage i samarbejde med E. Meier,
H. Lundbeck & Co., Valby og R. Squires, N. S. Kline
Institute for Physiatric Research, Orangeburg, N.Y.,
U.S.A.).
1.7 Undersøgelse af glulamal/glutamimtofskiftet i dyrkede
neuroner og astrocytter
Glutamat/glutaminstofskiftet er overordentligt betydningsfuldt
i hjernen, idet glutamat foruden at deltage
i det intermediære stofskifte antages at være en
excitatorisk neurotransmitter. Man forestiller sig, at
glutamat som frigøres fra neuroner under transmissionsprocessen,
fortrinsvis optages i gliaceller, hvor
det efter at være blevet omdannet til glutamin, v.h.a.
enzymet glutaminsyntetase igen frigøres og transporteres
tilbage til neuronerne (den såkaldte glutamat-
glutamin-cyclus). Undersøgelser af aktiviterene
af glutamat/glutamin metaboliserende enzymer i
neuroner og astrocytter sammenholdt med undersøgelser
af omsætning af 14C-mærket glutamat i astrocytter
og neuroner har vist, at en sådan glutamat/
glutamincyclus næppe fungerer på støkiometrisk facon.
Det vil sige, at der næppe er et kompensatorisk
»flow« af glutamin fra astrocytter til neuroner i en
mængde støkiometrisk med den mængde glutamat
(og GABA), som tabes fra neuronerne.
I forbindelse med denne problemstilling er der indledt
undersøgelser af hvilke metabolitter, som kan
være forstadier for syntese af transmitter glutamat.
Mærkningsforsøg har vist, at såvel glutamin som glucose
og tricarboxylsyrecyclus intermediæren, malat
kan mærke glutamat, som frigøres fra neuronerne
som neurotransmitter.
Der er således fundet et høj-affinitivt transport system
for malat i glutamaterge neuroner og mærkningen
af såvel aspartat som glutamat fra l4C-malat foregår
meget hurtigt, dog som forventet således, at
højeste mærkning forekommer i aspartat. Til trods
for dette har det vist sig, at stimulus-koblet frigjort
glutamat har højere mærkning end tilsvarende frigjort
aspartat. Dette resultat indicerer, at der er forskellige
intracellulære pools af disse aminosyrer (A.
Schousboe i samarbejde med E. Kvamme og G.
Svenneby, Neurokemisk Laboratorium, Oslo Universitet;
L. Hertz, Department of Pharmacology,
•University of Saskatchewan, Canada og J. Drejer,
Ferrosan A/S, Søborg).
1.8 Glutamat neurotoxicitet
Det er kendt, at kortvarig ischemia fører til død af
visse neurontyper som f.eks. pyramideceller i hippocampus.
For at undersøge, hvilke faktorer som kunne
være involveret i induktionen af denne neuron-død,
har vi ved hjælp af en tynd dialyseslange anbragt
gennem hippocampus på bedøvede rotter kunnet bestemme
hvilke aminosyrer, som frigøres til extracellulærrummet
under ischemi. Det har vist sig, at specielt
store mængder glutamat frigøres. Dette er interessant,
idet glutamat, som er en excitatorisk neurotransmitter,
vides at være neurotoksisk, hvis stoffet
forekommer i for høje koncentrationer. Mekanismen
for stigningen i extracellulær glutamat er blevet undersøgt,
og det har vist sig, at der under ischemiperioden
dels sker en voldsom stigning i frigørelse af
neurotransmitterglutamat, dels en betydelig hæmning
af den kalium-stimulerede optagelse af glutamat
i nerve- og gliaceller. Sidstnævnte proces er ansvarlig
for inaktivering af transmitter-glutamat.
Som en fortsættelse af disse studier har vi indledt
undersøgelser (in vivo) af en mulig effekt af GABA og
GABA agonister på stimulus-koblet glutamat frigørelse
fra hippocampus. Endvidere udføres på dyrkede
neuroner undersøgelser, hvis formål det er at studere
relationen mellem tilstedeværelse af forskellige typer
af glutamatreceptorer på cellerne og disse cellers følsomhed
overfor glutamat og forskellige glutamatagonister
(A. Schousboe, A. Sigaard i samarbejde med
N. H. Diemer, Neuropatologisk Institut, Teilum-bygningen;
J. Drejer, Ferrosan A/S, Søborg og E. 0.
292 Universitetets årbog 1985
Nielsen, Kemisk Institut BC, Farmaceutisk Højskole).
1.9 Glulamat receptorer på dyrkede neuroner
Som nævnt er granulaceller fra cerebellum glutamaterge,
d.v.s. de benytter glutamat som neurotransmitter.
Det har vist sig, at transmitter-frigørelse kan
stimuleres med glutamat samt D- og L-aspartat,
hvorimod andre glutamat agonister som N-methyl-
D-aspartat, quisqualat og kainat ikke virker. Effekten
af glutamat kan antagoniseres af glutamatdiethylester,
D-amino-phosphonoheptansyre, hvorimod D-aaminoadipinsyre
og y-D-glutamylglycin kun har ringe
effekt. Endvidere er der foretaget undersøgelse af
binding af 3H-glutamat til membraner præpareret fra
cellerne og der er fundet specifik binding af glutamat
til cellerne. Den farmakologiske profil afbindingen er
i overensstemmelse med den ovenfor omtalte stimulation
af transmitterfrigørelse. Det ser således ud til,
at glutamat via en receptor stimulerer frigørelse af
glutamat fra granulaceller i cerebellum. Dette er i
overensstemmelse med en antagelse om, at »mossyfibers
«, som innerverer granulaceller, benytter glutamat
som transmitter.
Analoge undersøgelser er igang på neuroner fra
cerebral cortex. Disse neuroner benytter, som før
nævnt, GABA som neurotransmitter. Foreløbig har
vi fundet, at GABA-frigørelse kan stimuleres med Lglutamat
samt N-methyl-D-aspartat, quisqualat og
kainat. Disse stoffer interfererer også med 3H-glutamatbinding
til membraner fra disse neuroner. Der er
altså tale om tilstedeværelse af farmakologisk forskellige
glutamat receptorer på disse to typer af neuroner
(A. Schousboe i samarbejdé med J. Drejer og T. FIonoré,
Ferrosan A/S, Søborg).
1.10 Neuron-secernerede faktorer, som inducerer transport-sites
for glutamat og GABA på astrocytter
For et par år siden observerede vi, at neuroner producerer
højmolekylære faktorer, som kan inducere
høj-affinitive transport-sites på astrocytter. Disse studier
er blevet genoptaget, idet vi har påbegyndt en
karakterisering af neuron-secernerede proteiner. Efter
mærkning med 35S-methionin isoleres dyrkningsmedier
fra cerebellare granulaceller. Efter SDS-polyacrylamidgelelektroforese
og efterfølgende fluorografi
er der fundet adskillige mærkede proteiner. Det er
herefter hensigten at undersøge om man kan absorbere
nogle af disse proteiner med astrocytmembraner
(A. Schousboe i samarbejde med I. Schousboe, Biokemisk
Institut C og E. Meier, H. Lundbeck & Co.,
Valby).
2. Undersøgelser af den rumlige opdeling af leverens stofskifte
Stofskifteaktiviteten i leveren vil give anledning til, at
der i det enkelte kapillær i leveren opstår koncentrationsgradienter
af de med blodet tilførte stoffer såsom
hormoner, næringsstoffer og oxygen. Leverceller med
forskellig beliggenhed langs kapillæret vil derfor udsættes
for et forskelligt »biokemisk miljø«, som antages
at være årsag til observerede lokalisationsbetingede
kvalitative stofskifteforskelle.
En sådan stofskiftemæssig opdeling betegnes metabolisk
zonering. I pattedyrleveren synes microcirkulationen
at være indrettet på en sådan måde, at den
zonerende effekt bliver maximal, idet parallelle nabokapillære
gennemstrømmes i samme retning med relativt
lav lineær strømningshastighed. Leverens relativt
høje stofskifteaktivitet vil yderligere forstærke zoneringen.
En række resultater (se nedenfor) tyder på, at der
under fysiologiske forhold er en udtalt zonering af
leverens stofskifte, således at hepatocytter i den periportale
del af sinusoidet (indløbsenden) fortrinsvis
varetager processer som gluconeogenese og urinstofsyntese,
mens glycolyse, metaboliske afgiftningsprocesser
og glutaminsyntese fortrinsvis foregår i perivenøse
hepatocytter (udløbsenden). En forståelse af zoneringens
rolle i leverens samlede stofskifte savnes
imidlertid, selvom de histologiske fund ved en række
leversygdomme viser, at zoneringen også her spiller
en afgørende rolle.
Det har været nødvendigt at udvikle ny metoder
for at kunne undersøge disse forhold og den nedenfor
givne nærmere beskrivelse af projektet, er derfor naturligt
opdelt efter metode.
2.1 Digitomnperfusion. Undersøgelse af glucose, fedtsyre og
aminosyrestofskifte i isolerede periportale og perivenøse hepatocytter
Det har længe været kendt, at man med digitalisglycosidet
digitonin, kan gøre cellemembraner pertneable,
formentlig p.g.a. stoffets evne til at binde cholesterol.
Vi har udviklet en teknik, hvor man ved hjælp af
digitonin perfusion af den intakte lever kontrolleret
kan frigøre intracellulært materiale (enzymer, metabolittter
og macromolekyler) fra forskellige cellepopulationer
i leveren. Ved at variere perfusionsretning,
digitonin koncentration og perfusionstid er det
muligt at opnå cytoplasmafraktioner fra periportale
og perivenøse hepatocytter med mindre end 2 % kontamination
af cytoplasma fra den modsatte celle population.
Det har desuden vist sig muligt, at isolere
en periportal mitochondriel fraktion, som indeholder
mindre end 10-20% af cytoplasmatisk materiale.
Denne teknik er i årets løb videreudviklet således
at digitonin perfusionen kan anvendes til selektiv destruktion
af enten periportale eller perivenøse celler.
Herefter kan de ikke destruerede hepatocytter isoleres
ved at »opløse« leverens bindevæv med collagenase.
Man opnår således en hepatocyt præparation
fra en enkelt lever, som enten består af overvejende
Det lægevidenskabelige Fakultet 293
»udløbsceller« eller overvejende »indløbsceller«.
Der arbejdes for øjeblikket med at forbedre udbyttet
og renheden for denne type cellepræparation. Vi har
undersøgt forskellige stofskiftefunktioner for de to isolerede
celletyper, dels ved inkubation af frisk isolerede
celler, dels på primærkulturer af cellerne. Det viser
sig, at både gluconeogenese og urinstofsyntese foregår
med mere end den dobbelte hastighed i »indløbsceller
« i forhold til »udløbsceller«, mens fedtsyresyntesen
overraskende nok ikke er forskellig. Disse
resultater demonstrerer for første gang ved direkte
måling, at de to celletyper inkuberet under helt ens
betingelser efter celleisolationen, udviser væsentlige
funktionelle stofskife forskelle; en forskel som må
implicere kvantitative og/eller kvalitative forskelle i
cellernes enzymbestykning.
2. 2 Macrosinusoid model. Undersøgelse af oxygengradientens
betydning for zonering i leveren
Med det formål at opnå en detaljeret analyse af bl.a.
oxygengradientens betydning for levercellernes metaboliske
funktion i forskellige dele af leversinusoidet,
har vi udviklet en macro-model af et enkelt leversinusoid:
Hepatocytter isoleres fra rottelever med collagenaseteknik
og pakkes på en 22X50 mm søjle sammen
med 60-90 (X kugler af inert materiale, således at hepatocytterne
(ca. 20 |X i diameter) indlejres og fixeres
i de rum som opstår mellem de pakkede kugler. Søjlen
kan herefter perfunderes med passende substrater
og hormoner. Med passende valg af cellekoncentration
samt perfusions hastighed kan en ønsket gradient
af f.eks. oxygen etableres, og det er således muligt
at simulere både normale og patologiske forhold i et
leversinusoid. De foreløbige resultater viser, at modellen
fungerer med samme metaboliske kapacitet
som en perfunderet lever hvad angår iltoptagelse,
gluconeogenese, glycogensyntese og alkoholoxidation.
Der observeres en zonering af glycogensyntesen
efter 1-2 timers perfusion afhængig af oxygengradienten
over søjlen. For to inducerbare enzymer, glucokinase
(GK) og ornithin decarboxyllase (ODC), etableres
en aktivitetsgradient over søjlen, ligeledes afhængig
af oxygengradienten. For ODC med højst aktivitet
i den indløbs-ende, mens GK-aktivitetsgradienten
har modsat retning. Det er interessant at man i
den intakte lever kan måle en tilsvarende perivenøsperiportal
aktivitetsgradient for GK. Gradienten in
vivo for ODC kendes endnu ikke.
For at undersøge mekanismen bag GK induktionen,
har vi udført en forsøgsrække med primærkulturer
af isolerede hepatocytter, hvor bl.a. glucose og
insulins effekt er undersøgt. Vi finder, at GK induktionen
(2-3 X) i cellekulturerne er en 2-faset proces,
hvor glucose, men ikke insulin stimulerer den første
fase med et maximum efter 2-3 timer, mens insulin,
men ikke glucose er nødvendig for den sekundære
fase af GK induktionen (12-24h). Vi har endvidere
observeret, at pyruvatkinase (PK) stimuleres (ca.
50%) samtidig med GK, men at denne proces i modsætning
til GK-stimulationen er afhængig af glucose.
Macrosinusoidet er i det forløbne år desuden anvendt
til at undersøge toxiciteten af carbontetrachlorid
(CCI4) på leverceller (C. Bisgaard). Toxiciteten af
en række chlorerede carbonhydrider har vist sig at
være stærkt zonerede in vivo. For CCI4 ses således
primært perivenøse nekroser i leverparenchymet. Vores
resultater med macrosinusoidet viser, i overensstemmelse
hermed, at CCI4 skadevirkningen primært
ses i udløbsenden, men også, at den er afhængig af
oxygentensionen, således, at en oxygentension over
ca. 70 Torr signifikant nedsætter skadevirkningen på
hepatocytterne målt som glucose-6-P-aseaktivitet og
proteinudsivning fra cellerne.
2.3 31-P, I3-C og l-H-NMR. Undersøgelse af leverens
stofskifte under alkohol oxidation
Patogenesen for den alkoholiske leversygdom er stadig
gådefuld, ligesom det ikke er muligt at forklare
hvorfor, de initiale skader primært ses i celler beliggende
ved udløbsenden af leverens kapillærer. Vi forsøger
at belyse disse forhold, specielt m.h.p. at konstatere
om en eventuel zonering af leverens alkoholomsætning
spiller en rolle. Disse forsøg udføres ved
hjælp af kærnemagnetisk resonans (NMR). Denne
teknik er i de seneste år i stigende grad blevet anvendt
til undersøgelser af biokemiske forhold i intakte
organismer, isolerede, perfunderede organer og cellesuspensioner,
idet en lang række stofskifteprodukter,
som indeholder de nævnte kærner kan måles kontinuerligt
uden at gribe ind i organismens eller det isolerede
organs metabolisme. Princippet i målingen er,
at visse atomkærner absorberer energi i radiobølgeområdet
ved en for den pågældende kærne karakteristisk
frekvens. For et givet atom vil denne resonansfrekvens
desuden afhænge af dets kemiske og fysiske
omgivelser, såsom naboatomer, pH, ionmiljø, temperatur,
etc. Man kan derfor omvendt f.eks. fra et 3I-Pspektrum,
optaget in vivo få oplysning om disse forhold
for P-holdig stofskiftekomponenter i den levende
celle. Da der yderligere er proportionalitet mellem
antal kærner og signalets størrelse, kan man tillige
under visse omstændigheder fa et egentligt koncentrationsmål
for de observerede stoffer. Tilfører man
f.eks. 13-C-mærkede stoffer, såsom glucose vil man i
et 13-C-spektrum kunne følge omsætningsvejene for
det eller de mærkede C-atomer i glucose i cellerne.
Vi har i det forløbne år arbejdet med perfunderet
lever, isolerede hepatocytter i suspension og med optagelse
af 31-P spektre fra rottelever in vivo. Det er
lykkedes at etablere en velfungerende perfusion af en
rottelever i et 270 MHz high resolution instrument.
Med dette præparat kan vi følge 31-P signalet kontinuerligt
og har specielt været interesseret i ved hjælp
af digitonin perfusion (se ovenfor under 2.1) at de294
Universitetets årbog 1985
struere enten den periportale eller den perivenøse del
for derefter at undersøge effekten af alkohol på den
resterende del af leverparenchymet. Et interessant resultat
af disse forsøg er, at det med digitonin er muligt
at eluere langt hovedparten af de lavmolekylære
P-holdige stofskiftekomponenter, uden at eluere de
membranbundne phospholipider. Det er netop disse
membranphospholipider, som p.g.a. deres relative
immobilitet giver anledning til meget brede og forstyrrende
linier i et 31-P spektrum fra en normal lever.
Ved at gennemføre den beskrevne digitonin perfusion
efter et givet eksperiment, vil man således kunne
opnå dette for eksperimentet meget væsentlige
»blindspektrum«.
Eksperimenterne med isolerede hepatocytter er
udført på et 500 MHz high resolution instrument
med tilsætning af 13-C mærkede substrater, såsom
acetat og glucose. Det har vist sig overordentligt vanskeligt
at holde celler i suspension tilstrækkeligt oxygenerede
og samtidig optage spektre af god kvalitet.
Vi har løst dette problem ved at udarbejde en teknik
hvorved cellernes stofskifte fixeres på et givet tidspunkt.
Spektre med tilstrækkelig intensitet og opløsning
kan herefter optages på den koncentrerede, fixerede
cellesuspension.
In vivo spektrene er optaget på et 80 MHz widebore
instrument. Et væsentligt problem i forbindelse med
NMR spektroskopi af et organ in vivo, er at undgå
kontamination med signal fra det omgivende væv.
Den tilgængelige overfladespole teknologi giver ikke
en tilstrækkelig god rumlig opløsning hos små forsøgsdyr
som rotter og mus. Desuden er signal/støj
forholdet for disse spoler for lavt til kortvarige in vivo
forsøg. Vi arbejder derfor med at udvikle NMR spoler,
som kan implanteres i leveren. Hermed elimineres
organspecificitet problemet, samtidig har det vist
sig, at disse spoler giver et væsentligt bedre signal/
støj forhold end eksterne overfladespoler.
Foreløbige resultater med implanterede spoler i leveren,
har vist, at ethanol synes at øge resonansfrekvensen
for P-ATP. Da en pH effekt kan udelukkes i
disse forsøg, kunne resultatet tyde på, at alkohol oxidationen
medfører et fald i den intracellulære frimagnesium
koncentration, idet P-ATP netop er følsom
for magnesium koncentrationen (B. Quistorff, N.
Grunnet, J. Dich, H.C. Bisgaard, E.J. Pedersen, Kemisk
Lab. V; H.C. Ørsted Inst.; K.Bock, Organisk
kemisk Lab., DTH; B. Chance, University of Pennsylvania,
Philadelphia, USA).
3. Den alkohol-inducerede fedtlever. En in vitro model
Indtagelse af alkohol (ethanol) kan medføre ophobning
af fedt i leveren (fedtlever). Den mængde alkohol,
der mindst skal indtages for at fremkalde fedtlever,
kendes ikke, men det vides sikkert, at en daglig
alkoholindtagelse på 100 g, svarende til 10 genstande,
fører til fedtophobning. Undersøgelse af danskernes
alkoholvaner har således givet det resultat, at
mellem 140.000 og 280.000 har et alkoholforbrug, der
kan give anledning til fedtophobning i leveren.
Den kemiske form af det fedt, der ophobes ved
alkoholindtagelse, er overvejende triacylglycerol, der
lys- eller elektronmikroskopisk ses som fedtdråber i
levercellernes cytoplasma. Denne ophobning af fedt
er reversibel, idet leverens indhold af triacylglycerol
falder, efter at alkoholindtagelsen er ophørt. Adskillige
undersøgelser giver imidlertid gode holdepunkter
for, at den kroniske leverskade, skrumpelever, der
iagttages hos mange alkoholikere, hænger sammen
med en vedvarende fedtlever.
Som et led i opklaringen af de alkoholbetingede
kroniske leverskaders opståen er det derfor naturligt
først at klarlægge de mekanismer, der bevirker denne
alkohol-inducerede fedtophobning.
Til dette formål er der udviklet en in vitro model af
den alkohol-inducerede fedtlever i primærkulturer af
rotteleverceller (se Årbog 1984). Karakteriseringen
af denne model er fortsat i det forløbne år. Det er
således vist, at den akutte virkning af alkohol på ophobningen
af fedt (triacylglycerol) i cellerne kan forklares
kvantitativt ved en øget optagelse af fedtsyrer
og en hæmmet oxidation gennem citronsyrecyclus af
disse. Efter 24 timers alkoholpåvirkning er fedtophobningen
i levercellerne øget med 74%, og det er
vist, at alkohol under disse betingelser, udover at øge
fedtsyreoptagelsen og at hæmme fedtsyreoxidationen,
tillige bevirker en hæmmet udskillelse af triacylglycerol
i form af VLDL-partikler (very low density
lipoprotein partikler). Sekretionen af protein fra cellerne
er hæmmet 12 % ved akut alkoholpåvirkning og
21 % efter alkoholpåvirkning i 24 timer, og udviser
således stigende følsomhed for alkohol med tiden, ligesom
sekretionen af VLDL-triacylglycerol. Syntesen
af cellulære proteiner er hæmmet 13% og 21 %
efter henholdsvis 0 og 24 timers alkoholpåvirkning.
Med henblik på at undersøge, hvor stor en del af
alkohols virkning på fedtsyrestofskiftet, der skyldes
alkohol i sig selv, og hvor stor en del, der er en følge af
omsætningen af alkohol, udføres forsøg i nærvær af 4-
methylpyrazol, der er en hæmmer af enzymet alkohol
dehydrogenase. De foreløbige resultater viser, at alkohols
virkning på fedtsyreoxidationen er betinget af
omsætning af alkohol. Alkohols øgning af fedtsyreoptagelsen
synes derimod uafhængig af alkoholomsætning,
mens hæmningen af sekretionen af VLDL og
øgningen af triacylglycerolophobningen i cellerne hovedsageligt,
men måske ikke fuldstændigt, er betinget
af omsætning af alkohol (N. Grunnet, J. Dich).
4. Udvikling af langtidskulturer af leverceller (hepatocytter)
til metaboliske, morfologiske og toxikologiske undersøgelser
Undersøgelser af leverens stofskifte og effekter på detDet
lægevidenskabelige Fakultet 295
te, herunder mekanismer for leverregeneration og hepatocarcinogenese
har i udstrakt grad benyttet sig
dels af in vivo undersøgelser og dels af in vitro undersøgelser.
Ved de sidstnævnte har man hidtil benyttet
sig af leversnit, den perfunderede lever samt i mindre
grad af isolerede hepatocytter. Disse in vitro præparater
har imidlertid en begrænset værdi på grund af
deres korte levetid. Etablering aflangtidskulturer af
leverceller (hepatocytter) vil imidlertid kunne afbøde
dette forhold.
Tidligere forsøg på langtidsdyrkning af hepatocytter
fra rotter (mere end 1 uge) har været negative
eller har medført degenerative forandringer af cellerne
til mere hepatoblastlignende celler under samtidig
tab af evnen til syntese af karakteristiske leverenzymer.
Dette kunne skyldes enten, at hepatocytterne
kun kan dyrkes i længere tid ved tilstedeværelse af en
anden levercelletype, såkaldt co-kultur, eller at dyrkningsmediet
er insufficient specielt m.h.t. hormoner,
visse organiske forbindelser og sporstoffer. Udenlandske
arbejder tyder på, at det er muligt at dyrke
leverceller i lang tid, hvis disse dyrkes sammen med
en leverepithelcellelinie. Det har herved været muligt
at bevare levercellernes karakteristiske morfologi ligesom
evnen til specifik proteinsyntese og indholdet
af cytochrom P450 synes velbevaret.
Man har derfor påbegyndt isolering og dyrkning af
den nævnte epithelcellelinie. I slutningen af året lykkedes
det at isolere de nævnte celler samt at dyrke
disse. Man stod herefter umiddelbart overfor at kunne
starte'forsøg med egentlig co-kultur. På grund af
laboratorieflytning og en større ombygning ved Instituttet
fik man desværre bakterievækst i de nævnte
epithelcellekulturer. Man må derfor starte påny i
1986 med det nævnte arbejde.
Man har samtidig foretaget undersøgelser vedrørende
mediesammensætningens betydning for levetiden
af rene primære levercellekulturer. Ved valg af
passende grundmedium er det muligt at bevare cellerne,
idet DNA-mængden kun svinder med ca. 1 %
pr. dag. Man har samtidig målt indholdet af en række
leverenzymer (pyruvatkinase, alcohol dehydrogenase,
glucokinase, hexokinase og laktat dehydrogenase).
Uden hormontilsætning er det kun muligt at bevare
aktiviteten af laktat dehydrogenase. Ved tilsætning
af insulin, glucagon, glucocorticoid samt epidermal
growth factor har det været muligt at bevare de
øvrige enzymaktiviteter undtagen alkohol dehydrogenase
i op til 2 uger (J.Dich, N.Grunnet).
5. Transport af alanin over plasmamembranen i primærkulturer
af rotteleverceller
Undersøgelser af leverens stofskifte kan udføres på
forskellige leverpræparater, f.eks. perfunderet lever,
isolerede leverceller eller kulturer. Primærkulturer af
leverceller er velegnede til undersøgelser af hormoners
virkninger, til farmakologiske og toxikologiske
undersøgelser og til undersøgelser af enzymers induktion.
Levercellekulturernes lange levetid i forhold til
andre in vitro præparaters (fa timer), muliggør en
række stofskifteforsøg som ellers ikke lader sig udføre
med in vitro præparater.
Da leverceller normalt dyrkes som monolag på collagen
eller fibronectin, kan plasmamembranens
egenskaber og cellekulturernes overfladeforhold tænkes
at afvige væsentligt fra det intakte organs. Dette
kan have konsekvenser for levercellekulturernes anvendelighed
til undersøgelser af stofskiftet af tilførte
forbindelser.
For at belyse disse forhold har vi undersøgt den
aktive transport af aminosyren alanin over plasmamembranen.
Alanin er valgt som substrat p.g.a. dets
fysiologiske relevans og fordi transporten af alanin
over plasmamembranen begrænser den intracellulære
omsætning af alanin. Foreløbige undersøgelser viser,
at såvel Km som Vmax i kulturer er sammenlignelige
med de værdier, der er opnået i levercellesuspensioner
(FT Gimbel, J.Dich, N.Grunnet, B. Quistorfi).
6. Deuterium isotopeffekt på alkoholomsætningen
Det endelige mål for den igangværende forskningsaktivitet
er at bestemme størrelsen af de bidrag forskellige
enzymsystemer i den menneskelige organisme yder
til omsætningen af alkohol. Flerved kan disse enzymsystemers
eventuelle rolle for opståen af alkoholisme
og alkoholismens følgesygdomme afdækkes.
Grundlaget for projektet er nøjagtige målinger af
deuterium isotopeffekten for de enkelte enzymsystemer,
som min afdøde medarbejder, Stig Damgaard,
har udført. Deuterium isotopeffekten er det fænomen
at erstatning af et brintatom i alkoholmolekylet med
»tung brint« (deuterium) medfører en formindsket
reaktionshastighed for omsætningen af alkohol. Størrelsen
af denne nedsætning afhænger af det enzym,
der katalyserer processen.
Den største del af alkoholomsætningen skyldes enzymet
alkohol dehydrogenase, men (mindst) 2 andre
enzymer kan bidrage til denne omsætning. Ved at
anvende alkohol, der er passende mærket med forskellige
isotoper, er det muligt at bestemme den
»gennemsnitlige« isotopeffekt og dermed (under visse
forudsætninger) bidragene af hvert enkelt enzym
til den samlede alkoholomsætning.
Disse oplysninger er vigtige, fordi det stof alkohol
omsættes til (acetaldehyd) kun kan omsættes videre i
begrænset omfang. En forøgelse af alkoholomsætningen,
f.eks. ved at mængden af et af de nævnte enzymer
forøges, vil derfor kunne medføre en forhøjet
koncentration af acetaldehyd i blodet. Da acetaldehyd
er meget reaktionsdygtigt og bl.a. kan medføre
dannelse af biologisk højaktive kondensationspro296
Universitetets årbog 1985
dukter med visse neurotransmitterstoffer, kan en øget
acetaldehydkoncentration tænkes at have vidtgående
følger for organismen. Efter én hypotese skulle disse
stoffer endog være ansvarlige for opståen af alkoholisme.
Muligheden for at bestemme de forskellige enzymers
bidrag til alkoholstofskiftet er bekræftet af vore
forsøg med isolerede leverceller (rotte og svin). En
undersøgelse over isotopeffekten bestemt på perfunderet
lever er netop afsluttet og preliminære forsøg
med intakte rotter er udført. Der har været mange
tekniske problemer i forbindelse med undersøgelserne,
men de fleste af dem er løst, således at vi nu vil
prøve metoden på større dyr (formentlig kaniner, evt.
svin) og mennesker (F. Lundquist, H. Iversen, B.
Quistorff).
7. Acetaldehyds rolle ved fysisk tilvænning Hl alkohol
Det er stadig uklart, hvorvidt det er tilstedeværelsen
af ethanol eller acetaldehyd (oxidationsproduktet af
ethanol) eller begge, som forårsager de observerede
ændringer i rottens adfærdsmønster, og projektets
primære formål vil være at søge dette opklaret. Undersøgelsen
gennemføres på rotter in vivo, med anvendelse
af den af Hemmingsen, Bolwig og Clemmensen
udviklede metode til at klassificere den fysiske tilvænning
ved ændret adfærdsmønster. Der er grund til at
formode, at mekanismen for opståelse af fysisk afhængighed
næppe er forskellig hos mennesket og i
den anvendte dyremodel, og resultaterne vil derfor
være af stor betydning for forståelsen af alkoholismens
patogenese. I denne forbindelse skal der peges
på, at de aktuelle undersøgelser af acetaldehyd indirekte
kan bestyrke den omdiskuterede hypotese, at
kondensationsprodukter hvori indgår acetaldehyd
(tetrahydroisoquinoliner) er afgørende for fysisk alkoholafhængighed.
Den udbredte kliniske anvendelse
af antabus gør det yderligere påtrængende at afklare
acetaldehyds rolle ved fysisk alkoholafhængighed (H.
L. Iversen, F. Lundquist og B. Quistorff i samarbejde
med R. Hemmingsen og L.Clemmensen, Psyk. Afd.,
Københavns Kommunehospital; D. Berry, T. Bolwig,
Psyk. Afd. O, Rigshospitalet).
8. Reoxidation af NADH katalyseret af cytoplasmatiske dehydrogenaser
i intakte rotteleverceller
Oxidationen af substratbundet hydrogen foregår i organismen
ved overførsel af hydrogen fra substrat til
forskellige acceptorer. Det første trin i denne hydrogenoverførsel
er oxidationen af substratet koblet til
en reduktion af NAD+ til NADH (evt. af FAD til
FADH2 eller NADP+ til NADPH).
Disse reaktioner foregår for kulhydrat og kulhydratlignende
stoffer som regel i cellens cytoplasma.
Det dannede NADH vil have forskellige muligheder
for videre omsætning, idet hydrogenet enten kan indgå
i stofskiftets syntesereaktioner eller overføres til
O2, via respirationskæden eller evt. via det mikrosomale
elektrontransporterende system.
Oxidationen af cytoplasmatisk NADH via det mikrosomale
farmaka metaboliserende system kræver
foruden NADPH også et substrat til hydroxyleringsreaktioner.
Dette kan f.eks. være ethanol. En høj koncentration
af NADH øger in vitro aktiviteten af det
mikrosomale system. Under normale forhold bliver
sandsynligvis kun en ringe del af NADH oxideret ad
denne vej, da den mikrosomale elektrontransport ikke
er koblet til ATP syntese.
Kinetikken af en række forskellige reaktioner er
godt belyst og beskrevet for mange isolerede enzymer.
Man har således et ganske godt kendskab til de
komplekse mekanismer, som kan påvirke enzymaktiviteter,
f.eks. feedback hæmning eller aktivering, covalent
modifikation og allosteriske egenskaber. I hvilken
grad denne rigdom af oplysninger om isolerede
enzymer kan bruges til at give indsigt i enzymernes
vekselvirkning og funktion i den intakte celle og organisme
vil afhænge af fremtidige forsøg. Det langsigtede
mål med analysen af de forskellige enzymsystemer
er at forstå metabolismens komplekse forhold og kontrolmekanismer
i den levende organisme.
Formålet med dette projekt er at belyse kinetikken
af og vekselvirkningen mellem reaktioner katalyseret
af de NAD+ afhængige cytoplasmatiske dehydrogenaser.
Et af formålene er specielt at belyse hvilke
faktorer, der regulerer ethanol oxidationen, og hvilken
kvantitativ betydning, disse faktorer har under
forskellige metaboliske omstændigheder.
Undersøgelserne udføres ved at følge omsætningen
af tritium fra tritierede substrater (xylitol, laktat eller
ethanol) i leverceller under forskellige metaboliske
forhold (fodret, fastet og hyperthyroid tilstand, forskellige
substrattilbud, hæmning af enkeltreaktioner i
stofskiftet). Omsætningen af de tritium mærkede hydrogen
atomer følges ved isolering af forskellige stofskifteprodukter
(vand, ethanol, glukose, glycerol, laktat
samt evt. xylitol) ved ionbytterchromatografi, frysetørring
og destillation og efterfølgende bestemmelse
af radioaktiviteten. Ved hjælp af en model over de
forventede reaktioner i cytoplasmaet kan vi ved computersimulering
fa oplysninger om reaktionshastigheder
i den intakte celle, som det ikke er muligt at
måle på anden måde.
Reduktionshastigheden af pyruvat katalyseret af
laktat dehydrogenase har vi bestemt ved at følge omsætningen
af [2-3H]xylitol og [2-3H]laktat. Disse forsøg
har vist, at xylitol dehydrogenase, alkohol dehydrogenase
samt laktat dehydrogenase ikke er compartmenteret,
men deler samme cytoplasmatiske
NAD(H)pool.
Dette fører til, at vi kunne undersøge, hvor stor en
del af ethanol, som omsættes via det mikrosomale
farmaka metaboliserende system ved at sammenligne
Det lægevidenskabelige Fakultet 297
omsætningen af [2-3HJlaktat og (lR)[l-:lH]ethanol i
leverceller fra samme rotte. Vi har herved fundet, at
den ikke ADH-afhængige oxidation af ethanol stiger
fra 10 til 50% af den totale ethanol oxidation, når
laktat/pyruvat forholdet vokser fra 80 til 500. Altså at
en stigning i NADH/NAD+ forholdet øger omsætningen
af ethanol i det mikrosomale system.
Ved at følge omsætningsvejen af tritium fra [2-
3H]laktat har vi forsøgt at bestemme hastigheden af
NADH's reoxidation katalyseret af henholdsvis laktat
dehydrogenase, alkohol dehydrogenase og triosephosphat
dehydrogenase. Dette kræver dog kendskab
til den specifikke radioaktivitet af frit cytoplasmatisk
NADH efter omsætning af mærket laktat. Da
det ikke har været muligt at måle denne, har vi været
nødsaget til at beregne den ved løsning af de ligninger
vi har opstillet på grundlag af vor model.
Resultaterne af disse forsøg tyder på, at hastigheden
af NADH's oxidation katalyseret af laktat dehydrogenase
kun er fa procent af enzymets maksimale
aktivitet, mens reoxidationshastigheden af NADH
katalyseret af alkohol dehydrogenase er lig med eller
højere end den maksimale aktivitet, der er målt in
vitro. Endvidere tyder resultaterne på, at hastigheden
af acetaldehyd reduktionen vokser proportionalt med
acetaldehyd koncentrationen, og at ADH udviser
større Km-værdi med hensyn til acetaldehyd end den
in vitro bestemte.
For at underbygge disse kontroversielle resultater
har vi undersøgt omsætningen af [2-3H]glycerol. Glycerolphosphat
dehydrogenase er ligesom triosephosphat
dehydrogenase en B-specifik dehydrogenase
og mærker derfor NADH i 4B-stillingen, mens både
laktat dehydrogenase og alkohol dehydrogenase er
A-specifikke. Hvis der ikke hurtigt bliver ligevægt
mellem mærkningen i 4A- og 4B-stillingen, må vi
korrigere herfor i beregningerne. Ved at anvende et
mærket substrakt der først mærker 4B-stillingen og
sammenligne med mærket laktat, som først mærker
4A-stillingen i NADH, er det muligt at beregne hastigheden
for ligevægtsstillingen mellem 4A og 4B
hydrogenatomerne i NADH samtidig med, at vi far
oplysninger om hvilken betydning en øget glycerolphosphatkoncentration
(med heraf følgende stigning
i hydrogen-shuttle aktivitet til mitochondrierne) har
på acetaldehyd reduktionen.
Beregninger på grundlag af de udførte forsøg tyder
på, at ligevægtsindstillingen mellem mærkning i 4A
og 4B hydrogenatomerne i NADH opnåes indenfor et
minut efter inkubationens start.
Laktat fraktionens mærkningshastighed i forhold
til ethanols er øget når tritium stammer fra mærket
glycerol. Dette kan enten skyldes, at tritium i laktat
indbygges i 3-stillingen (via malat) samtidig med 2-
stillingen eller, at vi måler mærket malat i laktat fraktionen.
Dette er vi igang med at undersøge (C. Vind,
N. Grunnet).
9. Samspillet mellem purinstofskifte og DNA syntese i fibroblaster
Vore tidligere forsøg har vist, at størstedelen af serum-
sultende L-celler befinder sig i Gp eller Gø-fasen,
og at hverken frie puriner eller dialyseret pladeekstrakt
(35 ug protein/ml) hver for sig kan bringe
dem gennem S-fasen i cellecyclus, men at de to komponenter
tilsammen kan gøre det. Det har nu vist sig,
at virkningen af komponenterne kan adskilles tidsmæssigt.
Plade-ekstrakt kræves kun initialt, for at
DNA-syntesen kan komme igang, og det kan derefter
fjernes fra mediet. Puriner har omvendt ingen effekt,
hvis de kun er tilstede i mediet initialt. Derimod kræves
deres tilstedeværelse efter et døgns behandling
med pladeekstrakt. I de derefter følgende to døgn vil
DNA-mængden forøges med en faktor ca. 2,5 og celletallet
vil tilsvarende øges. Disse iagttagelser tyder
på, at plade-ekstrakt indeholder en vækstfaktor, som
inducerer nogle signaler i cellerne, som gør dem parate
til at entre S-fasen og påbegynde DNA-syntesen.
Det eneste, der hindrer dem i at gøre det, er tilsyneladende
mangel på puriner i mediet. Disse tjener eventuelt
som forstadier for syntesen af RNA og DNA.
Denne formodning er bekræftet af forsøg med radioaktivt
adenin eller hypoxanthin. Disse forbindelsers
indbygning i såvel ATP som DNA stimuleres (5-8
fold) ved behandling afserum-sultede celler med pladeekstrakt.
Disse forsøg er blevet yderligere bekræftede
af eksperimenter, hvor cellernes nettoforbrug af
puriner i mediet er blevet målet ved HPLC-analyse. I
serum-sultede celler er der ikke noget nettoforbrug af
f.eks. adenin, men i løbet af tre dage ses en væsentlig
omdannelse af adenin til hypoxanthin. Hvis cellerne
derimod er behandlede med plade-ekstrakt, vil de i
løbet af to dage forbruge så godt som al adeninet i
mediet. Plade-ekstraktet indeholder derfor tilsyneladende
faktorer, som kan inducere en omstilling af
stofskiftet i serum-sultede celler, således at disse bliver
i stand til at udnytte frie puriner i mediet til
syntese af nucleinsyrer, men cellerne bliver ikke i
stand til selv at syntetisere puriner. Puriner optages i
cellernes nucleotidpulje gennem en enzymatisk reaktion,
hvori der foruden frie puriner indgår forbindelsen
phosphoribosyl-l-pyrophosphat (PRPP) som
substrat. Vi har derfor målt cellernes indhold af
PRPP under forskellige betingelser. Det har vist sig,
at indholdet var relativt lavt i serum-sultede celler,
men at det steg med stigende koncentrationer af plade-
ekstrakt. Det er sandsynligt, at cellernes øgede
indhold af PRPP er medvirkende årsag til at de bliver
i stand til at udnytte mediets puriner til nucleinsyresyntese.
En af de faktorer, som i L-celler stimulerer indbygningen
af radioaktive puriner i ATP og i nucleinsyrer
er blevet delvist oprenset. Det har vist sig, at den
bindes til en heparin-Sepharose-kolonne, hvorfra den
298 Universitetets årbog 1985
kan elueres med en saltgradient. Videre oprensning
opnås ved HPLC-chromatografi først på en »reversed
phase«-kolonne og derefter på en gelfiltreringskolonne.
Disse forsøg har klart vist, at den oprensede
faktor er forskellig fra »Platelet Derived Growth
Factor« (PDGF). Sidstnævnte faktor har ingen nævneværdig
effekt på indbygningen af adenin i DNA i
L-celler; men omvendt har den meget udtalt stimulerende
effekt på indbygningen af 3H-thymidin i balbc
3T3-celler. I disse sidstnævnte celler har den af os
oprensede faktor ingen effekt på indbygning af radioaktive
forstadier i nucleinsyrerne. De to celletyper,
fibroblastlignende L-celler og balbc 3T3, kræver således
forskellige faktorer fra blodplader for at blive induceret
til at gennemløbe S-fasen i cellecyklus.
Vi har tidligere vist, at vækststandsede L-celler
kan bringes til at dele sig uden tilsætning af puriner
til mediet forudsat, at de behandles med høje koncentrationer
af pladeekstrakt; tilsvarende kan cellerne
vokse i serum, som er befriet for puriner. Dette betyder,
at ret høje koncentrationer af pladeekstrakt eller
serum indeholder en faktor, som gør cellerne i stand
til at syntetisere så store mængder i puriner, at de kan
dække forbruget til nucleinsyresyntese. Snarere end
at forsøge at isolere den faktor fra feks. plade-ekstrakt,
som er ansvarlig for at L-celler bliver i stand
til at syntetisere deres egne puriner har vi valgt i
første omgang at se på forholdene i 3T3-celler. Her
vides det, at PDGF kan inducere cellerne til at syntetisere
nucleinsyrer i fraværelse af puriner i mediet.
Den såkaldte de novo syntese af puriner har vi derfor
undersøgt i balbc'3T3 celler ved at måle indbygningen
af l4C-formiat i purinforbindelserne i cellerne.
Som ventet foregår den med stor hastighed i celler,
der vokser i purinfrit serum. Den standses derimod,
når cellerne vækst-standses efter overførsel til serumfattigt
medium. Hvis der derefter tilsættes rent
PDGF til cellerne induceres de efter kort tid til påny
at syntetisere puriner. Der således en nøje korrelation
mellem cellevækst og de novo syntese af puriner i 3T3
celler. I L-celler derimod kan de novo syntesen af puriner
som nævnt initieres uafhængigt af de øvrige komponenter,
som er nødvendige for DNA replikation.
Denne syntese er derfor ikke underlagt en fælles regulation,
således som det tilsyneladende er tilfældet for
mange andre begivenheder, der bringer cellerne ind i
og igennem S-fasen. Dette fænomen i L-cellerne ønsker
vi at studere nøjere (Stud. scient. Li Mei Meng,
E. Østergaard og H. Flodgaard i samarbejde med H.
Klenow, Biokemisk Institut B).
10. Undersøgelser over stimulus-sekretionskoblingen i isolerede
Langerhansske øers beta-celler
Insulinsekretionen finder sted fra beta-cellerne i de
Langerhansske øer ved exocytose. Det fysiologiske
hovedstimulus for sekretionen er glucose, der omsættes
glycolytisk i beta-cellerne og herved fremprovokerer
en stigning i calciumion koncentrationen i den
cytosolære del af cellen. Denne ændring i den intracellulære
fordeling af calcium anses for at være afgørende
for udløsningen af insulinsekretionen. I vores
undersøgelser af stimulussekretionskoblingen i de
Langerhansske øer forsøger vi dels at påvise hvilke
stoffer eller reaktioner der er ansvarlige for ændringerne
i koncentrationen af cytosolært calcium, og dels
at undersøge hvorledes calciumioner kan udløse en
udskillelse af insulingranula fra beta-cellen. I de seneste
år har vores undersøgelser hovedsageligt centreret
sig om polyaminers og phospholipiders eventuelle
betydning for regulationen af insulinsekretionen.
Dette er nærmere beskrevet i det følgende (K. Capito,
Sv. E. Hansen, C. J. Hedeskov, P. Thams).
10.1 Polyaminers betydning for glucose-induceret proteinforforylering
og insulinsekretion
Der er fremsat den hypotese, at proteinfosforylering
kan være af afgørende betydning for insulinsekretionen.
Vi har således tidligere kunnet påvise, at Langerhansske
øer indeholder både cAMP-afhængige,
Ca2+-calmodulin-afhængige og diacylglycerol-stimulerede
protein kinaser og substratproteiner for disse
kinaser. Undersøgelserne har påpeget en potentiel
vigtig rolle for det Ca2+-fosfolipid-afhængige fosforyleringssystem
i insulinsekretionen, idet phorbolesteren
12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetat, som ved
substitution for diacylglycerol specifikt stimulerer
den fosfolipid-afhængige protein kinase, både stimulerer
insulinsekretion og endogen proteinfosforylering
i intakte øer.
I det seneste år har vores undersøgelser været centreret
om polyaminers eventuelle betydning for regulationen
af proteinfosforylering og insulinsekretion.
Det er påvist, at polyaminerne putrescin, spermidin
og spermin forefindes i høje koncentrationer i Langerhansske
øer. Polyamin koncentrationen i øerne synes
ikke at være reguleret af glucose og andre insulinsekretagoger.
En mulig fysiologisk betydning i insulinsekretionen
er bestyrket af, at polyaminer i fysiologiske
koncentrationer hæmmer den Ca2+-fosfolipidafhængige
protein kinase aktivitet. Denne hæmning,
som sandsynligvis skyldes binding til fosfolipider,
kan ophæves af Ca2+. Endvidere er det fundet, at
exogent tilsatte polyaminer hæmmer phorbolesterstimuleret
insulinsekretion, og at denne hæmning tilsvarende
ophæves ved øgning i den cytosolære Ca'+
koncentration i cellerne. Glucose-stimuleret insulinsekretion,
som omfatter både en øget Ca2+ koncentration
og en dannelse af diacylglycerol i cellerne,
hæmmes ikke af polyaminer. På baggrund af disse
resultater kan det foreslås, at polyaminer in vivo forhindrer
aktivering af den fosfolipid-afhængige protein
kinase, og at Ca2+ ved stimulation af insulinsekretioDet
lægevidenskabelige Fakultet 299
nen displacerer inhibitoriske polyaminer fra fosfolipider
i cellemembraner.
Sideløbende med disse undersøgelser har vi kunnet
påvise, at polyaminer kan stimulere endogen proteinfosforylering
i cytosol af Langerhansske øer. Denne
polyamin effekt skal sandsynligvis tilskrives en polyamin-
stimuleret, Ca2+- og cAMP-uafhængig protein
kinase, idet effekten kan observeres uafhængigt af
cAMP, calmodulin og fosfolipid. Endvidere er det
fundet, at denne kinase i modsætning til før omtalte
protein kinaser kan anvende både GTP og ATP i
fosforyleringsreaktionen. En tilsvarende protein kinase,
som sædvanligvis betegnes casein kinase II, er
tidligere påvist i andre væv. Funktionen er imidlertid
ikke kendt og den mulige betydning i insulinsekretionen
er endnu uafklaret (P. Thams, K.Capito, C.J.
Hedeskov).
10. 2 Insulinsekretionens relation til phosphatidylinositolomsætningen
i de Langerhansske øer
En øget glucose metabolisme i øerne samt stimulation
af P-cellernes muscarine receptorer, to forhold
der begge kan udløse insulinsekretion fra øerne, fremkalder
også et såkaldt phosphatidylinositol respons
(PI respons), der er maximalt indenfor 60 sekunder.
Under dette respons hydrolyserer enzymet phospholipase
C substraterne phosphatidylinositol, phosphatidylinositol-
4-monophosphat og phosphatidylinositol-
4,5-diphosphat (hhv. PI, PIP og PIPj) så der
dannes diglycerid (DG) og inositol-l-monophosphat,
inositol-l-4-diphosphat samt inositol-l,4,5-triphosphat
(hhv. IP, IP2 og IP3). Dannelsen af DG kan
sekundært give anledning til stimulation af en Ca++-
phospholipid-afhængig proteinkinase (proteinkinase
C), hvis endogene proteinsubstrater i øerne, vi tidligere
har undersøgt. Et andet af produkterne i phospholipase
C reaktionen, IP3, er vist at kunne mobilisere
Ca++ fra øernes endoplasmatiske reticulum. Vi
har påbegyndt en række undersøgelser over den
phospholipase C aktivitet, der hydrolyserer PI til DG
+ IP: Enzymet er Ca++-afhængigt og hovedsageligt
lokaliseret til den cytoplasmatiske fraktion. Fuldhomogenater
af øer indeholder en endogen inhibitor af
enzymet. Denne inhibitor kan være proteinstofskiftet
lipomodulin, der i leucocyter hæmmer phospholipase
A2 og i Cl. per/ringens hæmmer phospholipase C. Lipomodulins
hæmmende effekt bortfalder, når det
phosphoryleres. At phosphorylering/dephosphorylering
af lipomodulin muligt er involveret i regulationen
af phospholipase C i øerne taler følgende forsøgsresultater
for; Under betingelser der vil favorisere en
stadig dephosphorylering (f.eks. præinkubation af 0-
homogenat v. 370C) ses et progredierende fald i
phospholipase C aktiviteten, svarende til en stigning i
koncentrationen af dephosphoryleret lipomodulin.
Dette fald ses ikke ved præinkubation ved 0-4oC. Under
forsøgsbetingelser, hvor både proteinkinase G og
cAMP stimuleret proteinkinase er aktive, ses heller
ikke noget (eller kun at ringe) fald i phospholipase G
aktiviteten, svarende til at phosphoryleret lipomodulin
ikke hæmmer enzymet. Præinkuberes homogenatet
ved 37°G med en ATP analog, AMP-PGP, der
ikke er substrat i phosphoryleringsreaktionen, ses der
også et fald i phospholipase G aktiviteten med tiden.
Det er således muligt, at et øget glucose stofskifte i
øerne ved at øge cAMP i (B-cellerne kan stimulere
phosphorylering og dermed inaktivering af hæmmeren
lipomodulin, hvorved selve phospholipase G enzymet
aktiveres. Disse undersøgelser fortsættes med
henblik på at opklare regulationsmekanismen for
phospholipase G nærmere (G.J. Hedeskov, stud.
med. T.Malik, K.Gapito, P. Thams).
10.3 Undersøgelser over transmethylering af phospholipider i
Langerhansske øer fra mus
Det vides, at methylering af phospholipider spiller en
betydelig rolle ved signaltransmission i biologiske
membraner. Endvidere rapporteres det, at denne
methylering i intakte Langerhansske øer fra rotter
stimuleres af en række stimuli, der også stimulerer
insulin sekretionen, såsom glucose etc. Det kan formodes,
at denne methyleringsaktivitet dels direkte
influerer på membranens egenskaber, og dels indirekte
kan have betydning for den phospholipaseaktiverede
frigørelse af frie fede syrer. Endvidere hævdes
det af nogle forfattere, at det første methyleringstrin,
nemlig af phosphatidylethanolamin (PE) til phosphatidylmonoethylethanolamin
(PME) katalyseres
af ét enzym, mens de følgende trin til henholdsvis
phosphatidyldimethylethanolamin (PDE) og phosphatidylcholin
(PG) katalyseres af et andet enzym.
Vi har ønsket at studere regulationen af methyleringen
nærmere, under anvendelse af methyl-3H-mærket
methionin som methyldonor og under anvendelse
af collagenaseisolerede øer fra mus som forsøgsobjekt.
Øerne præinkuberes i 30 min i glucosefrit medium
suppleret med glutamat, pyruvat (som energikilde)
og 3H-methionin. Herefter sker den egentlige inkubation
ved tilsætning af det relevante agens, og
forsøget standses ved sænkning af pH til 3 samt ved
tilsætning af chloroform/methanol. Lipiderne isoleres
og underkastes tyndtlagschromatografisk separation
på kiselgel plader. Herved adskilles PG, PDE, PME
og PE. De respektive pletter afskrabes fra pladen og
^H-aktiviteten bestemmes ved væskescintillationstælling.
Herved fas et kvantitativt udtryk for transmethyleringsaktiviteten.
Præliminære forsøg har vist en
tidsafhængig inkorporering af ^H-methylgrupper i de
nævnte grupper, men det har ikke været muligt at
påvise en effekt af glucose. Endvidere har man formodet,
at methylering af carboxylgrupper i proteiner
kan være af betydning for reguleringen af insulin300
Universitetets årbog 1985
sekretionen. De hidtidige forsøg har ikke givet mulighed
for at skelne mellem betydningen af lipid- og
proteinmethylering for denne funktion. Imidlertid er
det i litteraturen angivet, at N-methylaminoethanol
hæmmer lipid men ikke proteinmethylering. Vi har
derfor på homogenater af Langerhansske øer foretaget
forsøg med bestemmelse af 3H-methyl-indbygning
i de to stofgrupper med og uden tilstedeværelse
af N-methylaminoethanol. Som !H-methyldonor er
anvendt (3H)-S-adenosylmethionin og forsøgene er
udført i acetatbuffer, pH 6. Som methyleringssubstrat
er for proteins vedkommende anvendt griseskindsgelatine
og for lipidernes vedkommende er anvendt
PE. Indbygningen i protein bestemmes ved (efter
hydrolyse i boratbuffer, pH = 11) at måle radioaktiviteten
af methanol, idet der foretages en overdiffusering
til kold methanol. Ved måling af lipidmethyleringen
er der udført lipidekstraktion og tyndtlagschromatografi
som ovenfor beskrevet i forsøgene med
intakte øer, og desuden er der foretaget direkte tælling
af lipidekstraktet.
Der konstateres en betydelig og tidsafhængig methylering
af såvel protein som lipid. Effekten af Nmethylaminoethanol
er imidlertid endnu ikke afklaret.
Såfremt det lykkes at etablere betingelser, hvorunder
lipidmethylering hæmmes, uden at proteinmethylering
påvirkes, vil det kunne sandsynliggøres, om
kun den ene eller begge methyleringsprocesser er af
betydning for reguleringen af insulinfrigørelsen (S. E.
Hansen, K. Capito, C. J. Hedeskov, P. Thams).
10.4 Neuro peptider s virkning på stofskiftet i Langerhansske
øer
Som omtalt ovenfor regnes glucose for at være det
vigtigste fysiologiske stimulus af insulinsekretionen.
Imidlertid er der gennem de seneste år blevet påvist
flere og flere mindre peptider dels i endocrine celler
og dels i nerveender, og den fysiologiske betydning af
disse peptider er stadig genstand for intense undersøgelser.
Det synes klarlagt, at en del af disse peptider
(bl.a. VIP og CCK) findes i nerver der innerverer de
Langerhansske øer, og flere af peptiderne synes at
påvirke udskillelsen af hormoner, herunder insulin,
fra de Langerhansske øer. Der foreligger en del undersøgelser
over effekten af disse stoffer, hvorimod
der kun er foretaget ganske fa undersøgelser over,
hvorledes stofferne påvirker udskillelsen af hormon.
Med henblik på at fa klarlagt dette, har vi indledt en
række undersøgelser over hvorledes peptiderne
CCK-4, CCK-8, VIP, PHI, bombesin, neurotensin
og substans P påvirker nogle af de parametre, der
vides at regulere koncentration af ioniseret calcium i
cellens cytosol, i.e. dannelsen afcAMP, omsætningen
af glucose, omsætningen af phosphatidylinositol.
Desuden undersøges peptidernes virkning på insulinsekretionen
i det valgte system. De foreløbige forsøg
antyder, at nogle af peptidernes effekt kan korreleres
til en virkning på koncentrationen af cyklisk AMP.
Undersøgelserne af effekten på de øvrige parametre
er endnu ikke indledt (K.Capito, S.E.Hansen,
C. J. Hedeskov, P. Thams).
10.5 Tarmhormonet seere tins effekt på insulinsekretionen
Hormonet secretin produceres i duodenums muccosa.
Det er et potent stimulus for den exocrine pancreas
sekretion. I samarbejde med H. Kofod, B. Hansen
og A. Lernmark, Hagedorn Research Laboratory,
Gentofte, er det vist, at secretin også har en virkning
på den endocrine insulin sekretion, idet det i koncentrationsområdet
0.01 — 1 lig/ml kraftigt potenserer
glucose-stimuleret insulinsekretion fra muse-øer. I
strukturfunktion undersøgelser fandtes, at det amiderede
C-terminale hexapeptid af secretin, NH2-Leu-
Leu-Gln-Gln-Leu-Val.NH2 (S22-27) havde samme effekt
som sekretin, mens dipeptidet S26-27 og pentapeptidet
S23.27 kun potenserede insulinsekretionen marginalt
og tetrapeptidet S24.27 ingen effekt havde. Den Cterminale
ende af secretin synes således at være vigtig
for secretins insulinotrope effekt. Ingen af de nævnte
peptider havde en aktiverende effekt på øernes glutamatdehydrogenase,
så denne mekanisme for stimulation
af insulinsekretionen kan udelukkes. Sandsynligvis
er secretins effekt på øerne derfor receptor-medieret
(C. J. Hedeskov i samarbejde med H.Kofod,
B. Hansen og A. Lernmark, Hagedorn Research Laboratory,
Gentofte).
11. Undersøgelser over renin-angiotensin-systemet
Idag er hjertekarsygdomme den almindeligste dødsårsag
i de industraliserede lande. De udgør en trediedel
af alle dødsfald i Danmark. Forekomsten af
forhøjet blodtryk, hypertension, en af de alvorligste
årsager til hjerte-karsygdomme, er ca. 10% i den
voksne befolkning. Heraf udgør gruppen af essentiel
hypertension, hypertension uden etiologi, 85 % af
samtlige hypertonikere.
Renin-angiotensin-systemet er en vigtig del af den
normale regulation af blodtrykket og den cardiovasculære
homeostase. Udvikling af kvantitativ bestemmelse
af renin ved radioimmunoassay har medført en
bedre og mere specifik diagnostisering af renalt betinget
hypertension. I korrekt udvalgte tilfælde opnås
meget tilfredsstillende behandlingsresultater ved anvendelse
af antihypertensive lægemidler, der virker
ved at fremkalde en funktionel blokade af patientens
renin-angiotensin-system. Hos kvinder, der indtager
P-piller i antikonceptionel øjemed, er hypertension
en risikofaktor, som kan udløses af renin-angiotensinsystemet,
idet østrogen inducerer en stigning (3-10
Det lægevidenskabelige Fakultet 301
faktor) af angiotensinogen koncentration i plasma og
i sidste instans et forhøjet angiotensin II niveau.
Undersøgelser indenfor de seneste år har vist, at
renin-angiotensin-systemet er komplekst med multiple
former af aktivt og inaktivt renin samt angiotensinogen.
Multiplicitetens fysiologiske betydning er
uafklaret (I. Rubin i samarbejde med S. Lykkegaard,
Med. Afd. M, Herlev Sygehus, E. Lauritzen, Statens
Seruminstitut og A. A. Olsen, NOVO).
11.1 Formålet med arbejdet er at anvende den monoklone
antistofteknik til fremstilling af monoklont antistof
til immunoaffinitetskromatograflsk oprensning
og præparation af de heterogene renin- og angiotensinogenformer.
Antigen, humant angiotensinogen, er
blevet præpareret udfra serum fra gravide eller fra
kvinder, der tager P-piller. Disse præparationer, der
indeholder 10-30% rent antigen, er blevet anvendt
til immunisering. Ved immunisering af kaniner er
der fremstillet polyklont antistof. Balb/c mus er blevet
immuniseret med antigen. Efter hybridisering af
musenes lymfocytter med myalomaceller er der isoleret
cellelinier, der producerer monoklont antistof
mod humant angiotensinogen. Vi har anvendt det
monoklone antistof til at udarbejde en ELISA, enzyme
linked immunosorbent assay, til kvantitativt at
bestemme indholdet af humant angiotensinogen i en
præparation. Dette ELISA-system er ved at blive udbygget
til at bestemme humant angiotensinogen i
gcavid serum (1. Rubin i samarbejde med J. Zeuthen,
S. Lykkegaard, J. Selmer, A. A. Olsen, NOVO).
11.2 Undersøgelser har vist, at den enzymatiske
reninaktivitet i nyrevæv fra rotte og menneske forekommer
i 2-5 isoformer, karakteriseret ved forskellige
molekylvægte i området 40-85 kD. Den fysiologiske
betydning af disse isoformer er ukendt, men det er
vist, at høj- og lavmolekylær renin i rottenyrevæv har
samme Km-værdi. Idet vi har vist, at den observerede
heterogenitet ikke er en følge af proteolyse under præparation
af rotterenin, kan heterogeniteten afspejle,
at renin syntetiseres i forskellige former eller, at der
posttranslatorisk sker ændringer i reninmolekylet. De
aktive reninformer i humant serum har molekylvægte
på 40-52 kD, den inaktive form har en molekylvægt
på ca. 60 kD. Det inaktive højmolekylære renin er
aktiverbart in vitro og udgør 60-90 % af den totale
reninaktivitet i normalt plasma. Humant renin er anvendt
til opimmunisering af Balb/c mus, og efter
samme procedure som nævnt i pkt. 1, er der fremstillet
antistoffer mod disse reninformer. De kloner, der
producerer antistoffer er ved at blive reklonet for at
bestemme stabilitet af genmaterialet.
11.3 Angiotensinogen, renin substrat, bliver spaltet
af det proteolytiske nyreenzym renin til angiotensin I
(AI), et decapeptid med molekylvægt 1.300 Dalton.
Angiotensinogen er et a-globulin, der findes i blodet.
Ved udarbejdelse af radioimmunoassay, RIA, for AI
har man kunnet vise, at der i plasma findes et protein,
der interfererer ved kvantitering af AI.
Vi har vist, at der findes to Al-immunreaktive proteiner
udover AI selv, hver med molekylvægt 25.000
Dalton og 60.000 Dalton. Disse to proteiner er blevet
isoleret fra rotte- og humant plasma. De Al-immunaktive
proteiner er blevet separeret ved hjælp af polyacrylamid
gelelektroforese med natriumdodecylsulfat
(SDS-PAGE), under denaturerende og reducerende
omstændigheder ved hjælp af tyndtlagschromatografi
og ved hjælp af isotacophorese. Proteinet
med molekylvægt 60.000 Dalton findes ikke i behandlet
plasma, mens 25.000 Dalton proteinet bliver dannet
efter inkubation i 1-3 timer ved 240C og neutralt
pH (AI-25.000). Dette protein er blevet identificeret
af to forskellige antisera mod AI og l25I-AL Disse
forsøg viser, at AI reagerer med et serum protein, der
danner et stabilt kompleks med høj molekylvægt
25.000 Dalton, hvor AI i sig selv har en molekylvægt
på 1.300 Dalton.
Såvel det interfererende protein observeret i RIA,
som det protein vi finder efter 1-3 timers inkubation
(AI-25.000) udgør 10% af den cirkulerende målelige
angiotensinmængde. Der arbejdes nu med at isolere
tilstrækkelige mængder af AI-25.000 til protein-kemisk
beskrivelse af proteinet (I. Rubin i samarbejde
med S. Lykkegaard, Herlev Sygehus, Med. Afd. F,
E. Lauritzen, Statens Seruminstitut og A. Agerlin Olsen,
NOVO).
12. Undersøgelser over reguleringen af glucosefrigørelse udført
på leverceller fra tranede dyr
Trænede dyr og mennesker omsætter mindre glucose
end utrænede. Formålet her er at undersøge, om leverceller
fra trænede dyr har glycogenolytiske mekanismer,
der kan forklare dette forhold (H. 1. D. Thieden
i samarbejde med E. Richter, Medicinsk-fysiologisk
Institut B).
13. Undersøgelser over alkohols farmakokinetik
Alkohols fordelingsvolumen er blevet brugt af forskellige
forskere som et mål for organismens vandfase.
Imidlertid finder andre forskere, at en beregning
af alkohols fordelingsvolumen i dyriske (og menneskelig)
organisme giver en urealistisk værdi. Andre
iagttagelser tyder på, at alkohol i dyrisk og også menneskelig
organisme omsættes på en måde, der bedst
beskrives ved en flerkompartment model. Vi har vist,
at i dyr er et af disse compartments identisk med
ekstracellulærrummet, hvorfra ethanol fordeler sig til
resten af organismen efter en Lordens kinetik. Foreløbige
forsøg, udført på frivillige forsøgspersoner, tyder
på, at det samme er tilfældet for den menneskeli302
Universitetets årbog 1985
ge organisme. Undersøgelserne fortsættes med det
formål at karakterisere alkohol's sekundære fordelingsrum,
dels at finde en metode, der kan bruges til
at bestemme alkohols omsætningshastighed i den intakte
menneskelige organisme (H. I. D. Theiden i
samarbejde med K. Miinster, Kir. afd. D, Københavns
Amtssygehus, Glostrup).
Redaktionsvirksomhed:
Arne Schousboe er medlem af »Editorial Board« på
Experimental Brain Research, International Journal
of Developmental Neuroscience og Neurochemistry
International.
Rejser:
John Dich har gæsteforelæst ved Unité de Recherches
Hepatologique, INSERM, Rennes, Frankrig.
Bjørn Quistorff har gæsteforelæst ved University of
Pennsylvania, Department of Biophysics & Biochemistry,
Philadelphia, U.S.A., ved University of
North Carolina at Chapel Hill, U.S.A. samt i Dansk
Selskab for Klinisk Kemi.
Arne Schousboe har forelæst ved Beckman Research
Institute, City of Hope Medical Center, Los
Angeles, U.S.A., Department of Neurosurgery, The
Hitchcock Clinic, Dartmouth Medical Center, Hanover,
New Hampshire, U.S.A., Department of Biochemistry,
University of Saskatchewan, Saskatoon,
Sask., Canada og Max-Planck-Institute for Biophysical
Chemistry, Department of Neurobiology, Gottingen,
FRO.
Publikationer:
Bisgaard, C.H., Quistorff, B.; The use of a large scale
sinusoid model in the study of zonation of carbon
tetrachloride metabolism and toxicity. Acta Pharmacol.
et Toxicol Vol. 57, Suppls 1, s. 1, København
1985.
Cornell, N.W., Grunnet, N., Quistorff, B.: Subcellular
compartmentation and translocation of enzymes
determined by digitonin perfusion of rat liver.
Federation Proceedings 44, s. 708, USA 1985.
Dich,J., Kondrup, J., Grunnet, N.: Effect ofEthanol
on Lipid MEtabolism in Cultured Hepatocytes.
Acta Pharmacologia et Toxicologica 57, Suppl. 1,
s. 1, København 1985.
Drejer, J., Benveniste, H., Diemer, N.H., Schousboe,
A.: Cellular origin of ischemia-induced glutamate
release from brain tissue in vivo and in vitro. J.
Neurochem. 45, s. 145-51, USA 1985.
Larsson, O.M., Kvamme, E., Svenneby, G.,
Hertz, L., Schousboe, A.: Ontogenetic development
of glutamate metabolizing enzymes in cultured
cerebellar granule cells and in cerebellum in
vivo. Neurochem. Res. 10, s. 49-62, USA 1985.
Flodgaard, H., Klenow, H.: On the Mechanism of
Action of Free Purine Bases on DNA Synthesis in
Serum-Starved L-Cells Treated with Platelet Extract.
Archives of Biochemistry and Biophysics
239, s. 359-63, USA 1985.
Grunnet, N., Kondrup, J., Dich, J.: Effect of ethanol
on lipid metabolism in cultured hepatocytes. Biochemical
Journal 228, s. 673-81, England 1985.
—, Jensen, F, Kondrup, J., Dich, J.: Effect of ethanol
on fatty metabolism in cultured hepatocytes: Dependency
on incubation time and fatty acid concentration.
s. 157-61, USA 1985.
Hertz, L., Schousboe, L, Hertz, L., Schousboe, A.;
Receptor expression in primary cultures of neurons
or astrocytes. Prog. Neuro-Psychopharmacol.
& Biol. Psychiat. 8, s. 521-27, England 1984.
Iversen, H.L.: Ethanol and acetaldehyde metabolism
in isolated hepatocytes from starved and fed rats
and pigs. Acta Pharmacologica et Toxicologica
Vol. 57, Suppl. I, s. Poster 41, København 1985.
Kvamme, E., Schousboe, A., Hertz, L., Torgner,
LA., Svenneby, G.: Developmental change of endogenous
glutamate and gamma-glutamyl transferase
in cultured cerebral cortical interneurons and
cerebellar granule cells and in mouse cerebral cortex
and cerebellum in vivo. Neurochem, Res. 10, s.
993-1008, USA 1985.
-, Svenneby, G., Torgner, LA., Drejer, J., Schousboe,
A.: Postnatal development of glutamate metabolizing
enzymes in hippocampus from mice. Int.
f. Devel. Neurosci 3, s. 359-64, England 1985.
Larsson, O.M., Krogsgaard-Larsen, P, Schousboe,
A.: Characterization of the uptake of GABA, nipecotic
acid and cis-4-OH-nipecotic acid in cultured
neurons and astrocytes. Neurochem. Int. 7, s. 853-
60, England 1985.
—, Drejer, J., Kvamme, E., Svenneby, G., Hertz, L.,
Schousboe, A.: Ontogenetic development of glutamate
and GABA metabolizing enzymes in cultured
cerebral cortex interneurons and in cerebral
cortex in vivo. Int. J. Devel. Neurosci. 3, s. 177-85,
England 1985.
Lundquist, F, Quistorff, B., Iversen, H.: Deuterium
isotope effects in alcohol metabolism.Perfused liver
and intact rats. Acta Pharmacol. et Toxicol. Vol
57. Suppl. 1, s. 1, København 1985.
Meier, E., Hansen, G.H., Schousboe, A.: The trophic
effect of GABA on cerebellar granule cells is
mediated by GABA-redectors. Int. J. Devel. Neurosci.
3, s. 401-07, England 1985.
Nielsen, E.Ø., Schousboe, A., Hansen, S.H., Krogsgaard-
Larsen, P: Excitatory amino acids: Studies
on the biochemical and chemical stability of ibotenic
acid and related compounds. J. Neurochem.
45, s. 725-31, England 1985.
Quistorff, B.; Gluconeogenesis in periportal and periDet
lægevidenskabelige Fakultet 303
venous hepatocytes of rat liver, isolated by a new
high-yield digitionin-collagenase perfusion technique.
Biochemical Journal 229, s. 221-26, England
1985.
Quistorff, B., Pedersen, J.E., Chance, B.; Metabolic
changes in the liver in vivo and in vitro during
alcohol oxidation evaluated by 31-P-NMR. Acta
Pharmacol. et Toxicol. Vol. 57, Suppl. 1, s. P 46,
København 1985.
-, Haselgrove, J., Chance, B.: High. spatial resolution
readout of 3-D metabolic organ structure: An
automated, low temperature redox ratio scanning
instrument. Analytical Biochemistry 148, s. 389-
400, New York 1985.
-, Grunnet, N., Cornell, N.W.: Digitonin perfusion of
Rat liver. A nev approach in the study of intraacinar
and intracellular compartmentation in the
liver. Biochemical Journal Vol. 226, s. 289-97,
England 1985.
Schousboe, A., Larsson, O.M., Krogsgaard-Larsen,
P: Lack of a high aflinity uptake system for the
GABA agonists THIP and isoguvacine in neurons
and astrocytes cultured form mouse brain. Neurochem.
Int 7, s. 505-08, England 1985.
-, Drejer, J., Hansen, G.H., Meier, E.; Cultured neurons
as model systems for biolhemical and pharmacological
studies on receptors for neurotransmitter
amino acids. Dev. Neurosct., S. Karger 7, s.
252-62, Basel 1985.
Seiler, N., Sarhan, S., Krogsgaard-Larsen, P, Hjeds,
H., Schousboe, A.: Amplification by glycine of the
anticonvulsant effect of THPO, a GABA uptake
inhibitor. Gen. Pharmac. 16, s. 509-11, England
1985.
Staun-Olsen, P, Fahrenkrug, J., Gammeltoft, S., Ottesen,
B., Schousboe, A.: Development of binding
sites for vasoactive intestinal polypeptide in mouse
cerebral Cortex and cultered cortical neurons. International
Journal Developmental Neuroscience
3, s. 609-16, Engl and 1985.
Thams, P, Capito, K., Hedeskov, CJ.: Polyamine-
Enhanced Protein Phosphorylation in Mouse
Pancreatic Islets. Diabetes Research and Clinical
Practise Suppl. 1, s. 556, Amsterdam 1985.
Vind, C., Grunnet, N.; Contribution of non-ADH
pathways to ethanol oxidation in hepatocytes from
fed and hyperthyroid rats. Effect of fructose and
xylitol. Biochem. Pharmacol. 34, s. 655-61, England
1985.
-, Grunnet, N.: Rate determining factors of ethanol
oxidation in hepatocytes from starved and fed rats.
Acta Pharmacol. et Toxicol. Vol. 57, Suppl. I, s.
Abstr.No.4, København 1985.
Niels Grunnet
2. Biokemisk Institut B
Historie:
Biokemisk Institut B oprettedes i 1964 og fik samme
år lokaler på Juliane Maries Vej nr. 30, II.
I 1974 flyttede instituttet til Panum Instituttet,
Blegdamsvej 2 C.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 10.
Professor: Hans Klenow.
Afdelingsleder: Sune Frederiksen.
Lektorer: Jan Engberg, Per Hellung-Larsen, Vagn
Leick.
Gæsteforsker: Helge A.Andersen.
Seniorstipendiat: Vilhelm Bohr.
Kandidatstipendiat: Henrik Nielsen, Niels Bohr-stipendiat
og pr. 01.10.85 »Hallasmøller« NOVO's
Fond stipendiat: Peter E. Nielsen.
Forskningsrådstipendiater: Nina Pedersen, Erik
Østergaard.
Scholarstipendiat: Astrid Iversen.
TAP: Antal årsværk: 8,1.
Torben Duun, Karin Frederiksen, Franz Frenzel,
Birthe Juul Hansen, Ellen Høyer, Rita Skovgaard
Jensen, Karen F. Jepsen, Charlotte Laursen, Inger
Lyhne Sørensen, Ulla Sørensen.
Følgende personer har arbejdsfunktioner fælles for
Biokemisk Institut A, B og C, men er valgbare til
Biokemisk Institut B's Institutråd:
VIP: Antal årsværk: 1.
Ingeniør Henning Andersen.
TAP: Antal årsværk: 1,5.
Ivan Abramowitz, Gitte Juhl.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets aktivitet er centreret omkring studiet af
regulationen af cellens makromolekyler — DNA, RNA
og protein. Visse undersøgelser omfatter studier af
hele celler, fra vævskulturer af pattedyrceller til den
eencellede organisme Tetrahymena, andre studier udføres
på isolerede cellekerner samt på kromatin og
genniveau.
På et givet tidspunkt i cellens livscyklus sker der en
fordobling af mængden af cellens genetiske materiale,
DNA'et. Processen kaldes replikation. Den genetiske
information, som specificeres af sekvensen af nukleotider
i en celles DNA, afgives ved, at der sker en
enzymatisk syntese af kopier af bestemte områder af
DNA svarende til bestemte gener. Processen betegnes
ofte transkription og er karakteriseret ved, at der i
en given celle i en given del af cellecyklus kun sker
304 Universitetets årbog 1985
kopiering af bestemte gener med en bestemt hastighed.
Produktet af transkriptionsaktiviteten er ribonucleinsyrer
(RNA). Nogle typer af RNA-molekyler
har i sig selv regulatorisk funktion, medens andre
direkte eller indirekte deltager i syntesen af proteiner,
en proces, der ofte betegnes som translation.
En række faktorer vides at hæmme eller stimulere
celledelingen. De stimulerede faktorer, vækstfaktorerne,
er proteiner eller peptider, der bindes mere
eller mindre specifikt til cellens overflade. Bindingen
udløser en række signaler, der via cellens cytoplasma,
påvirker cellekernen. Såvel bindingen som signaloverførslen
er hidtil kun ringe belyst. Selvom vi i dag
kender en del vækstfaktorer, er det tænkeligt, at man
vil opdage flere i de kommende år. Visse vækstfaktorer
fører til ændringer af visse proteiner samt til nydannelse
af visse RNA - og proteinmolekyler.
Nogle stoffer, bl.a. vækstfaktorer, er involveret i
regulationen af celleadfærd, f.eks. ved fænomenet kemotaksi,
hvorved man forstår cellers evne til at orientere
sig og bevæge sig i en bestemt retning.
1. Regulatoriske peptidfaktorer
Vi har i år fortsat de i tidligere beretninger omtalte
studier af extracellulære regulatoriske faktorer fra Tetrahymena
pyriformis. Specielt har vi koncentreret os
om den transkriptionshæmmer, der findes i mediet
fra tætte kulturer, og som vi tidligere har delvist oprenset.
Vi har sigtet mod en fuldstændig karakterisering
af dette peptid i samarbejde med cand.scient.
Gunnar Houen, Carlbiotech.
Peptidhæmmeren isoleres fra tætte kulturer efter at
cellerne har været overført til vand i nogle timer.
Under sultperioden syntetiseres og udskilles peptidet,
og efter at cellerne er fjernet, kan de udskilte
peptider koncentreres og fraktioneres ved gel-filtrering.
Denne gel-filtrering giver os en aktiv fraktion,
der synes at være meget ren og højest indeholder
ganske fa beslægtede peptider. En efterfølgende fraktionering
på HPLC kan adskille 3-4 peptider af forskellig
størrelse. Aminosyreanalyser af disse peptider
har afsløret en forbavsende ensartethed i sammensætningen,
og da aminosyresammensætningen endvidere
svarer til sammensætningen af prøven, inden
denne kromatograferes på HPLC, kunne det tyde på,
at de mindre peptider er fragmenter af et eller fa
større peptider, der går i stykker i HPLC-søjlen. Denne
antagelse er blevet bestyrket af det forhold, at
utallige HPLC-fraktioneringer under meget forskellige
omstændigheder og med forskellige søjlematerialer
alle fjerner prøvens biologiske aktivitet in vivo.
Parallelt med disse undersøgelser har vi gennemført
en radioaktiv mærkning af de extracellulære peptider.
Dette har flere formål. Det giver os dels mulighed
for at studere hvordan og under hvilke omstændigheder
peptid optages af cellerne, dels at isolere det
optagne peptid fra cellerne, og studere dette selvom
den biologiske aktivitet er gået tabt. Vi kan med andre
ord lade cellerne isolere det peptid, der har vor
interesse. Disse undersøgelser har givet nogle interessante
resultater, der kort skal refereres.
Når vi tilsætter radioaktive aminosyrer til en cellekultur
på vand, vil cellerne - også under disse sultomstændigheder
- inkorporere mærkningen i peptider,
der udskilles. Hvis dette radioaktive peptid efter
oprensning tilføres celler, der vokser på et rigt medium
(proteosepepton + gærextrakt), vil cellerne optage
peptidet, men kun i en kort periode efter at de er
overført til et nyt vækstmedium. Typisk vil vi pode en
kultur på et vækstmedium, hvortil der er tilsat mærket
peptid. Efter en kort tid på mediet kan en betydelig
mængde radioaktiv peptid findes i isolerede, vaskede
cellekerner, hvorfra det igen kan frigøres og
isoleres som peptid. Cellerne optager kun en vis mindre
del af det til kulturen tilsatte hæmmerpeptid, og
der er tilstrækkeligt tilbage på mediet, efter at cellerne
er høstet, til at nye celler, der overføres, skulle
kunne optage næsten lige så meget peptid som de
første. Dette er imidlertid ikke tilfældet, idet næste
hold celler vil optage langt mindre peptid, med mindre
der samtidig tilsættes en fraktion af de peptider,
der findes i proteose-pepton. Der findes altså peptider
i proteose-pepton, der stimulerer optagelsen af
hæmmerpeptidet. Vi kan konkludere, at under omstændigheder
med høj koncentration af proteose-pepton
peptid, der stimulerer cellernes transkription, vil
disse optage og binde den peptidhæmmer i kernen,
som de selv producerer. Endvidere giver disse undersøgelser
os mulighed for at studere, hvordan cellerne
specifikt optager peptidet, der jo koncentreres fra et
vækstmedium, hvor proteose-pepton peptidkoncentrationen
er mere end 1.000 gange så høj som koncentrationen
af det tilsatte peptid.
Endelig studerer vi med hvilke mekanismer hæmmerpeptidet
bindes i kernen. De foreløbige undersøgelser
af dette problem tyder på, at hæmmerpeptidet
bindes til proteiner i kernen. Hvis vi i stedet for at
studere optagelsen af peptidet in vivo, undersøger,
hvordan isolerede cellekerner binder dette, så har det
vist sig, at kerner, der inkuberes med peptidet frigør
et protein, der har bundet peptidet. Vi har målt, at
det udvaskede protein har RNA-polymerase aktivitet,
og vor foreløbige arbejdshypotese baseret bl.a. på
disse resultater er, at hæmmerpeptidet bindes til
RNA-polymerasen, der derved frigøres fra kromatinet
og dermed også lader sig frigøre fra cellekernerne.
Flere undersøgelser er dog nødvendige, før vi kan drage
endelige konklusioner om disse virkningsmekanismer
(Stud.scient. Henrik Islin, Helge A.Andersen).
2. Karakterisering af generne for snRNA fra Tetrahymena
Eukaryote celler indeholder foruden ribosom RNA,
Det lægevidenskabelige Fakultet 305
transfer RNA og messenger RNA også 10-15 lavmolekylære
RNA komponenter (LMW RNA), med kædelængde
på 80-300 nukleotider. Komponenterne
har forskellige funktioner. En er involveret i RNA
splejsning, en anden er nødvendig for korrekt binding
og aflæsning af messenger RNA og for transport af
det syntetiserede protein ind i det endoplasmatiske
reticulum. En tredie er af betydning for normal funktion
af nucleoli. Funktionen af de øvrige, som hovedsagelig
er lokaliseret i kernen (snRNA), er ukendt.
Det er hensigten med nærværende projekt at øge
forståelsen af funktionen af de såkaldte snRNA komponenter
ved at klone generne, som koder for dem.
De klonede geners sekvens vil blive bestemt med henblik
på en sammenligning med snRNA geners sekvens
fra andre organismer. De klonede gener vil
endvidere blive anvendt til at karakterisere genernes
strukturelle organisation i genomet (Stud.med.
Astrid Iversen, lic.scient. Nina Pedersen, Jan Engberg).
3. Karakterisering af ^-mikroglobnlin-geiut hos høns
P2-mikroglobulin (P2m) er et protein, som indgår
som den lette kæde i de stærke vævstype-antigener af
klasse I (MHC-I). Disse vævstype-antigener er en
væsentlig del af immunsystemet. I forlængelse af
forskning på Institut for eksperimentel Immunologi
er et projekt, der tager sigte på at klone (^m-genet fra
høns, blevet påbegyndt. Kendskabet til dette gen er
især af interesse med hensyn til udforskning af MHCsystemets
evolution. (Stud.scient. Rolf Andersen og
Jan Engberg i samarbejde med M. Simonsen, Inst.
for ekspm. Immunologi).
4. Phylogenetisk sammenligning af Tetrahymena arter baseret
på DNA-sekvens studier
Ciliaterne var sandsynligvis blandt de første store
grupper, der skilte sig ud fra den eukaryote udviklingsstamme
for 1.500 mill. år siden og påkalder sig
derfor særlig interesse i evolutionsmæssig sammenhæng.
Vi har kortlagt strukturen af de ribosomale
RNA gener fra en lang række arter af slægten Tetrahymena
og er i gang med detaljerede DNA-sekvensstudier
af 17S rRNA generne fra et større udvalg af disse
arter. Sekvensanalysen vil føre til karakterisering af
vigtige funktionelle områder inden for 17S rRNA molekylet.
Fastlæggelse af de evolutionsmæssige sammenhænge
mellem de sammenlignede arter vil desuden
tjene som referenceramme for vore studier af
forekomsten af ikkekodende regioner (introns) i
rRNA-generne (Jan Engberg og Henrik Nielsen i
samarbejde med E.Simon, Urbana, Illinois og M.
Sogin, Denver, Colorado).
5. Kloning og karakterisering af gener for ribosomale proteiner
i ciliaten Tetrahymena thermophila
Projektet har til formål at klone og karakterisere et
udvalg af ribosomale protein gener fra Tetrahymena
specielt med henblik på analyse af genomorganisation,
intron-exon opbygning, codonbrug samt forekomsten
af DNA sekvenser, der er af betydning for
disse geners ekspression. Litteraturen vedrørende ciliatgeners
struktur er sparsom, men påkalder sig særlig
interesse, da det for nylig er vist, at den genetiske
kode i ciliater afviger fra den universelle kode, idet
UAA ikke er et stopcodon men koder for aminosyren
glutamin. De ribosomale proteiner udgør en essentiel
del af cellens proteiner, deres syntese er vækstafhængig
og koordinativt reguleret på transkriptions-, processings-
og translationsniveau. Vi forventer ved
hjælp af karakterisering af disse proteiners gener at fa
indblik i dele af denne regulerings natur (Jan Engberg
og Henrik Nielsen i samarbejde med Hanne
Dreisig, Per Hove Andreasen og Karsten Kristiansen,
Odense Universitet).
6. Funktion af lavmolekylære RNA komponenter
Eukaryote celler indeholder foruden ribosom RNA,
transfer RNA og messenger RNA også 10-15 typer af
lavmolekylære RNA komponenter (LMW RNA),
med kædelængde på 80-300 nucleotider. Komponenterne
har forskellige funktioner. Een er involveret i
RNA splejsning, en anden er nødvendig for korrekt
binding og aflæsning af messenger RNA og for transport
af det syntetiserede protein ind i det endoplasmatiske
reticulum. En tredie er af betydning for normal
funktion af nucleoli. Funktionen af de øvrige er
ukendt.
Projekterne sigter på at få en forståelse af funktionen
af LWM RNA. Følgende undersøgelser foretages;
6.1 Fordelingen af generne for LMW RNA komponent
U3 mellem nucleolerne og nucleoplasmaet. Fra
isolerede cellekerner adskilles nucleoler og nucleoplasma
ved differentialcentrifugering. DNA fra de to
fraktioner bindes til filtre på hvilke der foretages
DNA:RNA hybridisering. Som kontrol anvendes
LMW RNA komponent U1 og U2 samt ribosomalt
RNA. Oprenset RNA mærkes radioaktivt ved enzymatiske
metoder (Stud.scient. Pernille Sørensen, Sune
Frederiksen).
6.2 Metafasekromosomers indhold af LMW RNA.
Nogle typer af LMW RNA er muligvis medvirkende
ved den kraftige kondensering af kromatinet, som foregår
under dannelsen af metafasekromosomer. Kromosomer
fra colchicin-behandlede celler bliver derfor
isoleret og deres indhold af RNA analyseret. RNA
306 Universitetets årbog 1985
mærkes radioaktivt i cellen eller oprenset RNA mærkes
radioaktivt ved enzymatiske metoder. De mærkede
RNA komponenter analyseres og karakteriseres
efter enzymatisk nedbrydning (Stud.scient. Elisabeth
Gottschalck, Sune Frederiksen).
6.3 Kloning og karakterisering af 5S gener i mus. 5S
genernes struktur i højerestående eukaryote celler
har ikke før været karakteriseret i detaljer. Med henblik
på en karakterisering er oprenset muse-DNA
blevet behandlet med restriktionsenzymet ECo RI og
DNA fragmenterne klonet i E. coli ved hjælp af lambda
bacteriophager. Rekombinante bacteriophager
findes ved hybridisering med radioaktivt 5S RNA, og
rekombinant-DNA nedbrydes ved hjælp af forskellige
restriktionsenzymer. DNA fragmenterne analyseres
ved gelelektroforese, og 5S genstrukturen er blevet
karakteriseret ved restriktionskort og ved bestemmelse
af nukleotidsekvens (samarbejde med Jan Engberg).
Vi er ved at måle antallet af 5S gener i mus,
idet antallet af gener, som er fundet i forskellige celler,
varierer stærkt. 5S gener, som er karakteriseret
på denne måde, er anvendt ved undersøgelser af kromosomtranslokation,
som omtalt nedenfor (Sune
Frederiksen).
6.4 Undersøgelse af reciprok translokation mellem
kromosom nr. 1 og nr. 7 i humane celler. Det er på
Kennedy Instituttet blevet vist, at der hos visse personer
kan ske en flytning (translokering) af den distale
del af kromosom nr. 1 til nr. 7. det pågældende
område af kromosom nr. I er karakteriseret ved at
indeholde ca. 1000 kopier af genet for 5S RNA. Det er
hensigten at bestemme, hvorledes 5S RNA generne
er fordelt på de to kromosomer efter translokering. Et
5S gen er klonet og indsat i plasmid. Dette er ved
enzymatisk metode blevet radioaktivt mærket og
brugt til in situ hybridisering til isolerede, fixerede
metafasekromosomer. De foreløbige forsøg har vist,
at det er nødvendigt med en yderligere oprensning af
det klonede 5S gen, idet flankerende DNA sekvenser
har givet anledning til, at uspecifik hybridisering har
fundet sted i for høj grad. De flankerende sekvenser
er nu fjernet og 5S genet er subklonet i et andet plasmid
med henblik på at lave radioaktivt mærkede
RNA-transkripter af genet. En ny forbedret procedure
til denaturering og farvning af kromosomerne samt
til in situ hybridisering er ligeledes udarbejdet
(Cand.med. Niels Tommerup, Kennedy Instituttet,
mag.scient. Bodil Lomholt, Arvebiologisk Institut,
Sune Frederiksen).
7. Virkningen af PUVA behandling på lysosomer
8-Methoxypsoralen og langbølget ultraviolet lys
(PUVA) bruges til behandling af psoriasis. Virkningsmekanismen
ved denne behandling er ikke klarlagt.
Antagelsen har været, at 8-methoxypsoralen
bindes til DNA og eventuelt krydsbinder DNA dobbeltstrengene,
således at celledeling forhindres. Dette
har ikke entydigt kunnet bevises, og andre undersøgelser
tyder på, at behandlingens resultat også skyldes
andre virkninger i cellen. Tidligere undersøgelser,
vi har foretaget, tyder på, at lysosomerne kunne
være påvirket og derved frigøre deres indhold af nedbrydende
enzymer.
Vi har derfor undersøgt til hvilke af cellens bestanddele
radioaktivt 8-methoxypsoralen bindes.
Dette er gjort ved autoradiografi med fotografisk
emulsion, farvning og fotografering af enkelte celler.
Animalske celler er desuden blevet fraktioneret, og
indholdet af 8-methoxypsoralen er bestemt i DNA,
RNA, histoner, cytoplasmatiske proteiner og forskellige
lipidfraktioner. Undersøgelserne viser, at den
mængde 8-methoxypsoralen, som bindes til andre
cellekomponener, er af samme størrelsesorden, som
den der bindes til DNA.
Med en kvantitativ cytokemisk metode er vi nu ved
at undersøge PUVA-behandlingens effekt på stabiliteten
af lysosom membranen og på substraters optagelse
i lysosomerne (Poul Erik Høyer, Medicinsk-Anatomisk
Institut A, Peter E.Nielsen, Sune Frederiksen).
8. Effekt af S'-deoxyadenosin N'-oxid på vakst af tumor
celler
3'-deoxyadenosin N'-oxid er en syntetisk fremstillet
adenosin analog. S'-deoxyadenosin N'-oxids hæmning
af væksten af 7 stammer af Ehrlich ascites tumor
celler er undersøgt. Vikningsmekanismen er korreleret
til enzymakktiviteter i nukleotidmetabolismen
samt til akkumulering af S'-deoxyadenosin triphosphat.
Celler, som hæmmes kraftigt af S'-deoxyadenosin
N'-oxid, er gjort resistente over for stoffet ved
vækst i medium tilsat N-oxidet igennem 5 måneder.
Enzymaktiviteter i nukleotidstofskiftet måles og ændringer
i metabolismen af S'-deoxyadenosin N'-oxid
undersøges, med henblik på at finde ud af, hvordan
tumorcellerne bliver resistente overfor det toksiske
stof (K. Overgaard-Hansen, Biokemisk Institut C,
K. Ramløv Svendsen, Biokemisk Institut C, Sune
Frederiksen).
9. Påvisning af anti-DNA-antistof producerende celler hos
patienter med autoimmune sygdomme
Til udarbejdelse af et testsystem til påvisning af anti-
DNA-antistof producerende celler er coatningen af
fareerythrocytter med DNA blevet undersøgt. Der er
anvendt 3iP-mærket DNA, isoleret fra Ehrlich ascites
tumor celler, og forskellige coatningsagenter er blevet
Det lægevidenskabelige Fakultet 307
anvendt, herunder poly-L-lysin, CrCls og methyleret
bovint serum albumin. Coatningens biokemiske natur
er blevet undersøgt.
Der er udarbejdet et cytolytisk assay, v.hj.a. DNAcoatede
fareerythrocytter som targetceller og anti-
DNA-antistofTer fra patienter med sygdommen SLE
(systemisk lupus erythematosus). Assayet giver høj
cytolyse, når der anvendes SLE plasma som antistofkilde
og ringe cytolyse, når der anvendes kontrol
plasma som antistofkilde. Assayet kan inhiberes med
DNA. Derved er der etableret en ny metode til påvisning
af anti-DNA-antistoffer.
Der arbejdes for tiden på at forøge assayets følsomhed
ved tilsætning af sekundært antistof (kanin-antihuman-
immuno-globulin-G-antistof), hvilket vil betyde,
at de anti-DNA-antistoffer, som er dårligt
komplementfixerende vil blive identificeret. Imidlertid
bindes immunoglobulin uspecifikt til fareerythrocytter,
således at kontrol plasma giver høje lyseringsgrader
af erythrocytterne, når der tilsættes kanin-anti
humant IgG antistof til assayet. Denne uspecifikke
binding kan fjernes ved tilsætning af kanin immunoglobulin
i første trin, eller eventuelt med humane
F(ab)2 fragmenter, idet humant immunoglobulin tilsyneladende
binder stærkere til fareerythrocytter end
kanin immunoglobulin (Stud.scient. Mette Loftager
og Per Hellung-Larsen i samarbejde med Vagn Andersen,
Laboratoriet for medicinsk Immunologi, Medicinsk
afdeling TTA, Rigshospitalet).
10. Veksl/aktorer i Tetrahymena
Den eencellede organisme, ciliaten Tetrahymena, kan
vokse både i definerede medier, hvis sammensætning
er veldefineret (aminosyrer, vitaminer m.m.) og i
proteose-pepton og/eller gærekstrakt, som i det væsentlige
består af peptider.
Tetrahymena vokser hurtigst i de peptidholdige medier,
og det er ikke klarlagt, hvad årsagen er. Projektet
søger at fastlægge, hvilke faktorer der er bestemmende
for optimal væksthastighed og for maximalt
slutniveau for celletallet.
Når Tetrahymena vokser i defineret medium med en
fordoblingstid på ca. 5 timer, nås et slutcelletal på ca.
600.000 pr. ml. En sådan kultur kan stimuleres til
yderligere vækst f.eks. med proteose-pepton. Vi vil
undersøge, hvilke mekanismer, der sætter ind. Hvilke
peptider i proteose-pepton er aktive? Optages de af
cellen? Hvor lang tid skal proteose-pepton være til
stede, for at der sker stimulation? Kan peptider fra
Tetrahymena selv stimulere?
Det påtænkes at måle stimulation som RNA-syntese
og som celletilvækst og at karakterisere de stimulerede
peptiders renhed ved diverse kromatografiteknikker
(Stud.scient. Anders Poul Andersen, Per Hellung-
Larsen, Helge A.Andersen).
II. Kemotaksi hos Tetrahymena
Kemotaksi er en induceret ændring af cellers adfærd;
cellerne svømmer mod et givet stof (attraktant) eller
væk fra det (repellant).
Efter tidligere at have fastlagt hvilke stoffer, der er
attraktanter og hvilke attraktant-koncentrationer,
der er optimale, har vi i en række forsøg studeret
hvorledes cellerne reagerer. Der er nemlig to principielt
forskellige muligheder; 1) 100% kemotaksi vil sige,
at alle celler orienterer deres svømmeretning mod det
givne stof og svømmer direkte mod det, 2) 100%
kemokinese vil sige, at cellerne ikke orienterer svømmeretningen,
men at de svømmer hurtigere, når de
befinder sig i en højere koncentration af det givne
stof. Der er naturligvis alle tænkelige overgangsformer
mellem de to nævnte extremer.
Vores forsøg har vist, at proteose-pepton, der er en
effektiv attraktant, medfører en forøgelse af cellernes
svømmehastigheder. En anden attraktant, platelet
derived growth factor (PDGF), ændrer derimod ikke
svømmehastigheden. Dette tyder på, at cellerne reagerer
fortrinsvis ved kemokinese på proteose-pepton
og ved kemotaksi overfor PDGF. I samarbejde med
Niels Tommerup, Kennedy Instituttet, Glostrup, udførtes
derfor forsøg med indstøbt proteosepepton,
som blev anbragt i den ene ende af en stor dråbe med
Tetrahymena celler. Ved iagttagelse gennem et mikroskop
koblet til en såkaldt Image Analyser har vi iagttaget,
at cellerne svømmer hurtigere og hurtigere, jo
nærmere de kommer til den indstøbte attraktant.
En overgang forestillede vi os, at attraktanter øger
den intracellulære koncentration af cyklisk AMP.
Proteosepepton øger cAMP og er som nævnt en attraktant,
PDGF øger ikke cAMP men er en attraktant,
isobutyl-methyl-xanthin øger cAMP, men er ikke
en attraktant. Der er således ikke nogen simpel
sammenhæng mellem attraktanter og stoffer, der bevirker
øgning i cyklisk AMP.
Blandt de mest aktive attraktanter er PDGF
(3x 10~8 M) fulgt af serum albumin, histoner og lysozym.
Peptider (f.eks. i proteose-pepton og gæreekstrakt)
virker optimalt ved I0-6 M. Aminosyrerne er
aktive ved 10~4 M og cystein, methionin og phenylalanin
er de mest aktive.
En række grundlæggende problemer er stadig uløste;
Er kemotaksien afhængig af optagelse af attraktanterne?
Er der receptorer på celleoverfladen for attraktanterne?
Er en given attraktants virkning betinget
af noget strukturelt eller af en vis (visse) aminosyresekvenser?
Kemotaksi-testsystemet kan formentlig anvendes
til vurdering af oprensning af vækstfaktorer - fra Tetrahymena
eller højere celler.
Ved celledyrkning — såvel af højere celler som af
Tetrahymena - vil cellerne ændre mediets sammensætning.
Denne ændring, der er afhængig af tiden og
308 Universitetets årbog 1985
cellernes koncentration består bl.a. i at der udskilles
enzymer og vækstfaktorer. Disse medier - såkaldte
konditionerede medier — udviser meget stærk kemotaksi.
Det er ikke klarlagt, hvilke stoffer, der er ansvarlige
for dette.
Human urin udviser i passende fortynding kemotaksi.
Forsøg er indledt for at karakterisere hvilke
stoffer, der er aktive og hvilken grad af fortynding
normal urin skal gennemgå for ikke at udvise taksi.
Man kan så screene patienturinprøver i denne fortynding
og teste, om metoden har klinisk relevans (Per
Hellung-Larsen, Vagn Leick).
12. Samspillet mellem purinstofskifte og DNA syntese i fibroblaster
Vore tidligere forsøg har vist, at størstedelen af serum-
sultede L-celler befinder sig i Gp eller G0-fasen,
og at hverken frie puriner eller dialyseret pladeekstrakt
(35 ug protein/ml) hver for sig kan bringe dem
gennem S-fasen i cellecyclus, men at de to komponenter
tilsammen kan gøre det. Det har nu vist sig, at
virkningen af komponenterne kan adskilles tidsmæssigt.
Plade-ekstrakt kræves kun initialt, for at DNAsyntesen
kan komme i gang, og det kan derefter fjernes
fra mediet. Puriner har omvendt ingen effekt,
hvis de kun er tilstede i mediet initialt. Derimod kræves
deres tilstedeværelse efter et døgns behandling
med pladeekstrakt. I de derefter følgende to døgn vil
DNA-mængden forøges med en faktor ca. 2,5 og celletallet
vil tilsvarende øges. Disse iagttagelser tyder
på, at plade-ekstrakt indeholder en vækstfaktor, som
inducerer nogle signaler i cellerne, som gør dem parate
til at entre S-fasen og påbegynde DNA-syntesen.
Det eneste, der hindrer dem i at gøre det, er tilsyneladende
mangel på puriner i mediet. Disse tjener eventuelt
som forstadier for syntesen af RNA og DNA.
Denne formodning er bekræftet af forsøg med radioaktivt
adenin eller hypoxanthin. Disse forbindelsers
indbygning i såvel ATP som DNA stimuleres (5-8
fold) ved behandling afserum-sultede celler med pladeekstrakt.
Disse forsøg er blevet yderligere bekræftede
af eksperimenter, hvor cellernes nettoforbrug af
puriner i mediet er blevet målt ved HPLC-analyse. I
serum-sultede celler er der ikke noget nettoforbrug af
f.eks. adenin, men i løbet af tre dage ses en væsentlig
omdannelse af adenin til hypoxanthin. Hvis cellerne
derimod er behandlede med plade-ekstrakt, vil de i
løbet af to dage forbruge så godt som al adeninet i
mediet. Plade-ekstraket indeholder derfor tilsyneladende
faktorer, som kan inducere en omstilling af
stofskiftet i serum-sultede celler, således at disse bliver
i stand til at udnytte frie puriner i mediet til
syntese af nucleinsyrer, men cellerne bliver ikke i
stand til selv at syntetisere puriner. Puriner optages i
cellernes nucleotidpulje gennem en enzymatisk reaktion,
hvori der foruden frie puriner indgår forbindelsen
phosphoribosyl-l-pyrophosphat (PRPP) som
substrat. Vi har derfor målt cellernes indhold af
PRPP under forskellige betingelser. Det har vist sig,
at indholdet var relativt lavt i serum-sultede celler,
men at det steg med en faktor på op mod 10 ved
behandling af cellerne med stigende koncentrationer
af plade-ekstrakt. Det er sandsynligt, at cellernes øgede
indhold af PRPP er medvirkende årsag til at de
bliver i stand til at udnytte mediets puriner til nucleinsyresyntese.
En af de faktorer, som i L-celler stimulerer indbygningen
af radioaktive puriner i ATP og i nucleinsyrer
er blevet delvis oprenset. Det har vist sig, at den
bindes til en heparin-Sepharose-kolonne, hvorfra den
kan elueres med en saltgradient. Videre oprensning
opnås ved HPLC-chromatografi først på en »reversed
phase«-kolonne og derefter på en gelfiltreringskolonne.
Disse forsøg har klart vist, at den oprensede
faktor er forskellig fra »Platelet Derived Growth
Factor« (PDGF). Sidstnævnte faktor har ingen nævneværdig
effekt på indbygningen af adenin i DNA i
L-celler. Men omvendt har den meget udtalt stimulerende
effekt på indbygningen af !H-thymidin i balbc
3T3-celler. I disse sidstnævnte celler har den af os
oprensede faktor ingen effekt på indbygning af radioaktive
forstadier i nucleinsyrerne. De to celletyper,
fibroblastlignende L-celler og balbc 3T3, kræver således
forskellige faktorer fra blodplader for at blive induceret
til at gennemløbe S-fasen i cellecyclus.
Vi har tidligere vist, at vækststandsede L-celler
kan bringes til at dele sig uden tilsætning af puriner
til mediet forudsat, at de behandles med høje koncentrationer
af pladeekstrakt; tilsvarende kan cellerne
vokse i serum, som er befriet for puriner. Dette betyder,
at ret høje koncentrationer af pladeekstrakt eller
serum indeholder en faktor, som gør cellerne i stand
til at syntetisere så store mængder af puriner, at de
kan dække forbruget til nucleinsyresyntese. Snarere
end at forsøge at isolere den faktor fra f.eks. pladeekstrakt,
som er ansvarlig for at L-celler bliver i stand
til at syntetisere deres egne puriner har vi valgt i
første omgang at se på forholdene i 3T3-celler. Her
vides det, at PDGF kan inducere cellerne til at syntetisere
nucleinsyrer i fraværelse af puriner i mediet.
Den såkaldte de novo syntese af puriner har vi derfor
undersøgt i balbc 3T3 celler ved at måle indbygningen
af '4C-formiat i purinforbindelserne i cellerne.
Som ventet foregår den med stor hastighed i celler,
der vokser i purinfrit serum. Den standses derimod,
når cellerne vækst-standses efter overførsel til serumfattigt
medium. Hvis der derefter tilsættes rent
PDGF til cellerne induceres de efter kort tid til påny
at syntetisere puriner. Der er således en nøje korrelation
mellem cellevækst og de novo syntese af puriner i
3T3 celler. I L-celler derimod kan de novo syntesen af
puriner som nævnt initieres uafhængigt af de øvrige
komponenter, som er nødvendige for DNA replikaDet
lægevidenskabelige Fakultet 309
tion. Denne syntese er derfor ikke underlagt en fælles
regulation, således som det tilsyneladende er tilfældet
for mange andre begivenheder, der bringer cellerne
ind i og igennem S-fasen. Dette fænomen i L-cellerne
ønsker vi at studere nøjere (Stud.scient. Li Mei
Meng, Erik Østergaard, Hans Klenow i samarbejde
med lektor Hans Flodgaard, Biokemisk Institut A).
13. Struktur-Junktionsundersøgelser af RNA ved hjalp af fotoaktive
Ugander
I undersøgelsen anvendes fotoaktive ligander, der
reagerer med specifikke sæder i transfer RNA og ribosomalt
RNA. Sådanne undersøgelser kan både have
betydning for forståelsen af den molekylære virkningsmekanisme
for de pågældende stoffer anvendt
som lægemidler — samt for struktur-funktionsundersøgelser
af vigtige områder (domæner) i RNA molekyler.
Psoralener fotoreagerer særdeles specifikt med
transfer RNA. Eksempelvis kan nævnes, at 8-methoxypsoralen
(der også anvendes i PUVA-behandlingen
af psoriasis) hovedsageligt fotobindes til uracil i
position 50 på gær fenylalaninspecifikt tRNA. Andre
psoralen-derivater f.eks. 4'aminomethyl-4,5', 8-trimethylpsoralen
(AMT) reagerer ligeledes specifikt,
men med flere sæder på transfer RNA molekylet. For
8-methylpsoralen er der foruden uracil i position 50
fundet yderligere 2 bindingssæder af mindre væsentlig
betydning. Ovennævnte undersøgelser, der er blevet
udført på transfer RNA i vandig opløsning tænkes
fortsat under betingelser, hvor transfer RNA er biologisk
aktivt under proteinsyntesen.
Specifik fotoaffinitetsmærkning af RNA-molekyler
er også mulig af 23S ribosomalt i 70S ribosomet fra
Escherichia coli ved hjælp af chloramphenicol, et antibioticum,
der klinisk anvendes ved bakterielle infektioner.
Under fotolyse reagerer chloramphenicol specifikt
med visse 50S ribosomale proteiner, men også
med 23S ribosomalt RNA. Det må antages, at fotoreaktionen
finder sted i det domæne af 23S ribosomale
RNA, som er involveret i den enzymatiske katalyse
som danner peptidbindingen under proteinsyntesen
(Vagn Leick, Peter Nielsen).
14. Kerne differentiering i lavere eukaryoter
Den kønnede formering (konjugation) hos cilraten
Tetrahymena er et velegnet system til studier af fundamentale
kernedifferentieringsmekanismer. Tetrahymena
har en genetisk mikrokerne og en somatisk makrokerne,
som er forskellige med hensyn til transkriptionsaktivitet,
chromatinstruktur og genorganisation.
Disse to kernetyper dannes fra en og samme zygote,
som opstår ved sammensmeltning af mikrokernederiverede
kønskerner fra to konj ugerende celler. Vi er
interesserede i, dels at undersøge hvilke faktorer der
afgør, hvorvidt et af zygotens delingsprodukter bliver
til en mikro- eller en makrokerne, dels al følge specifikke
geners skæbne under konjugationen. Til det sidste
formål har vi valgt generne for ribosom RNA og
generne for ribosomale proteiner, som vi har et indgående
kendskab til fra tidligere studier (Henrik
Nielsen, Jan Engberg).
15. Reparation af psoralen inducerede DNA skader i eukaryote
celler.
Psoralener er phototoksiske forbindelser, som bl.a.
anvendes i photokemoterapien (PUVA-behandlingen)
af hudlidelser, såsom psoriasis og mycosis fungoides.
Disse forbindelser fotoreagerer med cellens
DNA og kan derved virke lethalt, mutagent og sandsynligvis
også carcinogent. Cellens muligheder for at
undgå disse effekter består i reparation af de opståede
skader på DNA'et. Som modelsystem til undersøgelse
af psoralen inducerede DNA skader i eukaryote
celler anvender vi ciliaten Tetrahymena thermophila. Vi
har fundet, at de inducerede skader bl.a. forårsager
brud på DNA-kæderne. Reparationsproceserne måles
dels ved den hastighed, hvormed de fremkomne
DNA-fragmenter knyttes sammen igen, dels ved den
hastighed, hvormed radioisotopmærket psoralen fjernes
fra cellens DNA. På grundlag af de foreløbige
resultater har vi kunnet opstille en model for reparationen
i Tetrahymena, og vi forsøger nu at udvide denne
model til også at omfatte højere eukaryote celler
(Peter E. Nielsen).
16. Undersøgelse af struktur/funktionsrelationer for chromatin
i eukaryote celler
Strukturen af chromatin, det genetiske materiale i
eukaryote celler, er efterhånden yderst velbeskrevet.
Imidlertid bruges kun en mindre del af dette chromatin
i de cellulære processer i individuelle celler, og
hvilken del det gælder, er afhængig af celletypen (differentieringen)
og tidspunktet i cellens livscyklus.
Det vides, at chromatinets aktivitet som template for
RNA-transkriptionen afspejles i dets struktur; men
de molekylære mekanismer bag denne struktur-funktions
sammenhæng er stadig meget ufuldstændigt belyst.
Ved hjælp af to nyere teknikker, dels fotoaffinitetsmærkning,
som giver oplysninger om proein-
DNA vekselvirkninger, dels »flow linear dichroisme
«, som bruges til analyse af DNA konformationnen,
forsøger vi at bidrage til besvarelsen af disse
grundlæggende spørgsmål vedrørende det genetiske
materiales funktion. Foreløbig har vi opnået resultater,
der viser, at begge teknikker er i stand til at
belyse de strukturelle ændringer, som induceres i
chromatinet ved at ændre det omgivende miljø f.eks.
med hensyn til ionstyrke. Disse resultater har gjort os
i stand til at opstille modeller for disse konforma310
Universitetets årbog 1985
tionsændringer i chromatinet. Endvidere kan vi ved
fotoaflinitetsmærkningsteknikken studere chromatinstrukturen,
in situ, inde i cellerne (Peter E. Nielsen i
samarbejde med prof. Bengt Nordén, Chalmers Tekniska
Hogskola, Goteborg, Sverige).
17. Sekvensspecifik binding af ligander til DNA
En lang række polycycliske aromatiske forbindelser
bindes specifikt til dobbeltstrenget DNA ved at anbringe
sig (intercalere) mellem to på hinanden følgende
basepar i DNA-dobbelthelixen. Adskillige af
disse forbindelser har medicinsk interesse som kemoterapeutica
(mAMSA, psoralen, daunorubicin etc.) i
behandlingen af bl.a. cancer. Ved hjælp af forskellige
enzymatiske »foot-printing« teknikker undersøges,
om disse stoffers binding til DNA'et er knyttet til
bestemte basesekvenser (Cand.scient. Wei-Ping
Zhen, Peter E.Nielsen).
Redaktionsvirksomhed:
Hans Klenow er medlem af redaktionskommitteen
for Carlsberg Research Communications og har i det
forløbne år været medlem af Studieplanudvalget for
humanbiologisk Uddannelse.
Rejser:
Seniorstipendiat Vilhelm Bohr har hele året arbejdet
ved Stanford University, USA.
Jan Engberg har deltaget i EMBO-NSF Workshop
on Eukaryotic RNA Processing, Accademia Nazionale
Dei Lincei, Rome, Italy, May 1985.
Hans Klenow har deltaget i EMBO-symposium
om »Growth Factors, Receptors and Oncogenes« i
Heidelberg, sept. 1985.
Publikationer:
Engberg, J.: The ribosomal RNA genes of Tetrahymena;
Structure and function. København,
Aarhus, Odense 1985, 25 s.
—: The ribosomal RNA genes of Tetrahymena; Structure
and function. European Journal ofCell Biology
Vol. 1, No. 36, s. 133-51, Stuttgart 1985.
Flodgaard, H., Klenow, H.: On the Mechanism of
Action of Free Purine Bases on DNA Synthesis in
Serum-Starved L-Cells Treated with Platelet Extract.
Archives of Biochemistry and Biophysics
239, s. 359-63, USA 1985.
Kubista, M., Hård, T, Nielsen, P.E., Norden, B.:
Structural Transitions of Cmromatin at Low Salt
Concentrations - A Flow Linear Pichroism Study.
Biochemistry s. 6336-42, Washington D.C. 1985.
Leick, V, Hellung-Larsen, P: Chemosensory Responses
in Tetrahyrriena: The Involvement of Peptides
and other Signal Substances. Journal of Protozoology
32 (3), s. 550-53, USA 1985.
Nielsen, H., Engberg, J.: Sequence comparison ofthe
rDNA introns from six different species of Tetrahymena.
Nucleic Acids Research 13 (20), s. 7445-
55, Oxford 1985.
-, Simon, E.M., Engberg, J.: Updating rDNA restriction
enzyme mapsof Tetrahymena reveals four
new intron-containing species. Journal of Protozoology
32 (3), s. 480-85, USA 1985.
—, Engberg, J.: Functional intron+ and intron DNA
in the same macronucleus of the ciliate Tetrahymena
pigmentosa. Biochimica et Biophysica Acta
825, s. 30-38, Amsterdam 1985 .
Nielsen, H., Engberg, J.: Functional intron+ and intron
rDNA in the same macronucleus of the ciliate
Tetrahymena pigmentosa. Biochimica et Biophysica
Acta 825, s. 30-38, Amsterdam 1985.
Nielsen, P.E., Køber, L.: Repair of 8-Methoxypsoralen
Induced DNA Interstrand Cross-Links in Tetrahymena
Thermophila. Nutation Research 145,
s. 157-64, Amsterdam 1985.
—: Development and Application of Photochemical
Probes for studying Protein - DNA Interactions in
Eukaryotic Omromatin. Biol. Skr. Dan. Vid.
Selsk. 24, s. 91-121, København 1985.
-, Leick, V: Photoreaction of 8-MEthoxypsolalen
With Yeast-tRNA Phe. European Journal of Biochemistry
152, s. 619-23, Heidelberg 1985.
-, Matsuoka, Y., Nordén, B.: Stepwise Unfolding of
Chromatin by Urea. European journal of Biockemistry
147, s. 65-68, Heidelberg 1985.
Photoaffinity Labeling of Chromatin Using a Tritiated
(Azidoaryl) bis (Acridinyl) Spermindine
Photoprobe. Biochemistry 24, s. 2298-2303, Washington
D.C. 1985.
Pedersen, N., Hellung-Larsen, P, Engberg, J.: Small
Nuclear RNA's in the ciliate Tetrahymena. Nucleic
Acids Research Vol. 13 no. 11, s. 4203-24,
IRL Press Limited, Oxford, Engl. 1985.
Per Hellung-Larsen
3. Biokemisk Institut C
Historie:
Instituttet er oprettet i 1968 som led i udbygningen af
Det lægevidenskabelige Fakultets teoretiske institutter.
Det fik midlertidigt til huse i Rådmandsgade 71,
og som instituttets første professor udpegedes phil.dr.
Herrick Baltscheffsky, Stockholm, som imidlertid i
"december 1968 meddelte, at han alligevel ikke ønskede
at påtage sig hvervet. Efter fornyet opslag ansattes
Det lægevidenskabelige Fakultet 311
fra 1.8.1969 med.dr. Lars Josefsson som professor. I
1974 flyttede instituttet sammen med fakultetets to
andre biokemiske institutter til Panum Instituttet.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 16.5.
Professor: L.Josefsson.
Lektorer: J.Carlsen, K.Christiansen, N. Højring;
P.K.Jensen, O.Norén, K.Overgaard-Hansen; 1.
Schousboe, H.Sjostrom, O. Svensmark, G. Tyrsted.
Gæsteforskere; H. Skovbjerg, M.Staun.
Kandidatstipendiater: S. U. Friis, G. Hansen, K.
R.Svendsen.
Seniorstipendiat og forskningsstipendiater: G. Cowell,
M. Danielsen, E. Demant.
Studerende: P. Afzelius.
TAP: Antal årsværk: 11.41.
D.Anthonsen, L. Cloos, K.Dissing, H. Emmé, E.
Storm Hansen, B. Harder, 1. Henningsen, C.Goos Iversen,
A. Dyreborg Jensen, H.Jørgensen, M. Larsen,
R. Lintner, J. Møller; B. Nystrøm, A. Wieland
Pedersen, E. Philipsen, M. Søe Rasmussen, K. Samuelsen,
J. Simonsen, J. Svaneborg, S. Søby, L.-L. Wetterberg.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsaktiviteter omfatter oprensning
og karakterisering af proteiner og hormoner, studier
af normale og patologiske processer knyttet til biologiske
membraner samt undersøgelser af de molekylære
forandringer, der opstår ved stimulering og hæmning
af cellevækst. Sigtet med en del af instituttets
forskning er at belyse basale cellebiologiske fænomener,
som vedrører enzymkinetik, biosyntese og intracellulær
transport af membranlipider, membranproteiner
og pigmenter samt interaktion mellem serumproteiner
og lipidmembraner. En sådan forøget viden
er af betydning for forståelsen af opståeisen af normale
og patologiske cellers fenotype samt vil kunne bidrage
til forståelsen af proteiners og hormoners funktion.
Instituttets forskningsaktivitet kræver udvikling
af målemetoder og disse kan bruges som grundlag for
diagnostiske metoder og udforskning af patogene tiske
mekanismer. Instituttets grundforskning indenfor
områderne proteinkemi, lipidkemi og enzymologi er
således relateret til forskningsfelter, som ernæringsforskning,
koagulationsforskning og cancerforskning.
1. Studier over indsætning af nysyntetiserede proteiner i membraner
Der har i de seneste ti år været gjort mange fremskridt,
der har ført til en bedre forståelse af den biologiske
membrans struktur. Hvordan membraner syntetiseres,
er derimod mindre vel forstået, selv om
membransyntese er af overordentlig stor betydning
ved en række processer i cellen.
Membranproteiner syntetiseres enten på frie eller
membran-bundne ribosomer. Indsætning af proteiner
i en membran kan ske post-translatorisk, det vil
sige efter at proteinsyntesen har fundet sted, eller cotranslatorisk,
samtidig med proteinsyntesen finder
sted. Co-translatorisk indsætning af proteiner er først
beskrevet for sekretoriske proteiner, men har senere
vist sig også at være gældende for mange membranproteiner,
som enten forbliver i det endoplasmatiske
reticulum eller som transporteres herfra til andre
membraner i cellen, Golgi eller plasmamembranen.
Post-translatorisk indsætning af proteiner i membraner
foregår for størstedelen af mitochondrie proteinerne
og de peroxisomale proteiner. De fleste af
disse kodes der for af kernens DNA. Denne kode
translateres af cytoplasmatiske ribosomer og proteinet
transporteres herfra til den pågældende membran,
hvor det indsættes. Enkelte af de proteiner, som
findes i det endoplasmatiske reticulum, syntetiseres
også på frie ribosomer. Dette gælder således cytochrom
b5 og NADH-cytochrom bs reductasen. Membranlipider
syntetiseres ligeledes på det endoplasmatiske
reticulum. Om indsætningen afcytochrom bs og
dets reductase i det endoplasmatiske reticulum er afhængig
af en samtidig lipidsyntese har været grundlag
for en række forsøg, idet vi som arbejdshypotese
har foreslået, at indsætningen sker ved fusion af protein-
lysophospholipid miceller med membranen.
Lysophospholipidet vil som et detergent beskytte
proteinet mod proteolyse og aggregering under transporten
fra syntesested til indsætning i det endoplasmatiske
reticulum. I det endoplasmatiske reticulum
vil lysophospholipidet, der indsættes sammen med
proteinet, ved acylering omdannes til membrankomponenten,
phosphatidylcholine.
For at efterprøve vor hypotese, har vi oprenset cytochrom
bs fra svinelever og er i øjeblikket ved at
oprense NADH-cytochrom bs reductase. De to proteiner
udgør sammen med enzymet desaturase et mikrosomalt
transportsystem, der bl.a. medvirker ved
desaturering af fedtsyrer. Det har været muligt at
fremstille og karakterisere stabile cytochrom b5-lysophospholipider
miceller. Disse protein-lysophospholipid
miceller er fusioneret med liposomer, fremstillet
udfra mikrosomalt lipid, og vi har vist, at cytochrom
bs rekonstitueres på en måde, der ikke kan
skelnes fra den måde, hvorpå cytochrom bs sidder
forankret i den naturlige membran, nemlig med ankerdelens
C-terminale peptidkæde utilgængelig for
carboxypeptidase Y.
Metoden har også vist sig velegnet til at indsætte
cytochrom bs i vesikler, fremstillet af det endoplasmatiske
reticulum. Proteinet indsættes også her korrekt
og det medfølgende lysophospholipid, der har
11 Årbog 1985
312 Universitetets årbog 1985
virket som detergent, omdannes af de phospholipid
syntetiserende enzymer til membrankomponenten
phospholipid.
En undersøgelse over indsætningen af nysyntetiseret
cytochrom b5 og den hertil knyttede mulige sammenhæng
mellem protein og lipidbiosyntese er indledt
ved anvendelse af isolerede leverceller (hepatocytter)
fra gris. Ved hjælp af antistof, som det er
lykkedes at fremstille mod svine cytochrom bs, vil det
blive forsøgt at påvise en ophobning af cytochrom bs
eventuelt som cytochrom bs-lysophospholipid miceller
i hepatocytter hvor lipidsyntesen er hæmmet (J.
Carlsen, K.Christiansen).
2. Studier over mikrovillusmembran proteinernes expression og
struktur
Tyndtarmsepitelcellen (enterocytten) danner fordøjelses
og absorptionsoverfladen i tyndtarmen. Mikrovillusmembranen,
der udgør denne celles luminale
flade, deltager i assimilationen af næringsstoffer. Cellen
er højt organiseret, idet dens plasmamembran er
delt op i to specialicerede domæner — mikrovillusmembranen
og basolateralmembranen. Mikrovillusmembranen
indeholder disakkaridaser og peptidaser,
der har betydning i fordøjelsen. Den basolaterale
membran har en helt anderledes proteinsammensætning
end mikrovillusmembranen. Tyndtarmsepitelcellen
er gennem denne polarisering en egnet model
for studier bag dannelse og opretholdelse af specialiserede
membrandomæner, et centralt problem indenfor
cellebiologien. Studier over mikrovillusmembranproteinernes
expression og struktur forventes at
kunne give information om mekanismerne bag enterocyttens
polarisering.
Følgende delprojekter indgår i studierne:
2.1 Fortsatte studier over mikrovillusmembran proteinernes
biosyntese med tyngdepunktet på deres intracellulære transport
og sortering
Der er i det forløbne år blevet udført forsøg, der sigter
på at bestemme, hvor og hvornår i cellen under det
biosyntetiske forløb mikrovillusenzymerne frasorteres
membranproteiner med andet bestemmelsessted.
En hypotese har været fremsat, at proteiner til mikrovillusmembranen
i polariserede celler initielt indsættes
i cellens basolaterale membran og først herefter
sorteres til deres funktionssted. Denne hypotese afprøvedes
ved at undersøge orienteringen af nysyntetiseret
aminopeptidase N i den magnesium-fældbare
fraktion (intracellulære og basolaterale membraner)
af radioaktivt mærkede tyndtarmseksplanter. Her viste
det sig, at den modne (kompleks glykosylerede)
form er ligeså resistent som den transiente (high
mannose glycosylerede) form over for proteolytisk
spaltning, hvorimod den samme modne form fra mikrovillus
fraktionen var spaltbar. Dette fund er ikke
foreneligt med at basolateral membranen er involveret
i mikrovillus enzymernes post-Golgi transport, et
fund i overensstemmelse med elektronmikroskopiske
data rapporteret forrige år.
Udelukkelsen af en sortering i plasma membranen
er ensbetydende med, at denne proces må finde sted
intracellulært. For at kunne belyse hvor i cellen sorteringen
finder sted etableredes en immunelektroforetisk
procedure til isolering af intracellulære membraner,
indeholdende mikrovillus enzymer. Rationalet
for fremgangsmåden er, at kun efter at disse er sorteret,
har de en densitet i membranen, som er tilstrækkelig
høj for immunprecipitation. Når metoden anvendtes
på radioaktivt mærkede tyndtarmsexplanter,
fandtes, at den transiente form af aminopeptidase N
kun oprensedes moderat (ca. 2 gange) v.h.a. den immunelektroforetiske
procedure (med en post-mitokondriel
supernatant som startmateriale). Derimod
oprensedes den modne form af enzymet ca. 30 gange,
selv ved en mærkningstid på 30 min., hvor alt nysyntetiseret
aminopeptidase N stadig er intracellulært
lokaliseret. Den store forskel i oprensningsgrad mellem
moden og transient form indikerer, at aminopeptidase
N akkumulerer i membranen (sorteres) samtidig
med, eller kort tid efter, at den modne form dannes,
d.v.s. i trans-siden af Golgi komplexet.
Sorteringsproblemet søges også belyst ved at sammenligne
kinetikken for den intracellulære transport
for to mikrovillusenzymer, aminopeptidase N og sukrase-
isomaltase. Her viste det sig, at sukrase-isomaltase
omdannes fra transient til moden form 1.7 gange
langsommere end aminopeptidase N, svarende til en
væsentlig langsommere migrationshastighed fra det
ru endoplasmiske retikulum til - og gennem - Golgi
komplexet. En sammenligning af de to enzymers relative
intracellulære pool størrelser af modne og transiente
former sandsynliggjorde imidlertid, at deres
post-Golgi transport foregår med omtrent samme hastighed.
Disse fund tyder altså på, at forskellige mikrovillus
enzymer mellem det ru endoplasmiske retikulum
og Golgi komplexet transporteres med individuel
effektivitet, hvorimod transporten mellem Golgi
og mikrovillusmembranen meget vel kan tænkes at
foregå via fælles vesikler. Hermed støttes konklusionen
af det immunelektroforetiske arbejde, at sorteringen
foregår i trans-siden af Golgi komplexet.
Undersøgelserne af protein beklædte vesikler (s.k.
coated vesicles) er blevet fortsat. Vor tidligere udviklede
procedure til oprensning af disse indbefattede
solubilisering af forurenede glatte vesikler og mikrovillusvesikler
med detergent. Da det i de videre undersøgelser
ikke har kunnet udelukkes at de mikrovillushydrolaser,
der genfindes i sådanne preparationer,
er uspecifikt bundne til vesiklens overflade har arbejde
indledtes for at udarbejde en oprensningsmetode
uden brug af detergent. Det er herved indtil nu lykkeDet
lægevidenskabelige Fakultet 313
des os, v.h.a. magnesiumfældning, immunologisk aggregation
og gel filtration, at fremstille en præparation
der er 80 % ren.
De elektronmikroskopiske undersøgelser med polyvalente
specifikke antistoffer mod mikrovillusmembran
proteinerne er fortsat. Visse af cellens intracellulære
vakuoler er sure på indersiden. Det er demonstreret,
at dette har betydning under den receptormedierede
endocytose, især for dissociation af ligandreceptor
komplekset. Meget lidt er imidlertid kendt
om disse sure kompartments rolle under udtransport
af nysyntetiserede membranproteiner. Vi har tidligere
demonstreret at tilsætning af chloroquin til tarm i
vævskultur, hvilket neutraliserer pH i intracellulære
sure kompartments, ikke påvirker enzymernes expression
i mikrovillusmembranen. I samarbejde med
prof. Richard G. W. Anderson, Dallas, Texas, har vi i
samme system brugt en anden neutraliserende forbindelse,
der desuden kan visualiseres med immunoelektronmikroskopi
(3-(2,4-dinitroanilino)-3'-amino-
N-methyl-dipropylamine, DAMP). Vi har i samme
type af forsøg vist at denne forbindelse ophobes i
enterocyttens lysosomer. Da expressionen af mikrovillushydrolaserne
ikke påvirkes, samtidigt som forbindelsen
ikke kan genfindes i andre intracellulære
vesikler, konkluderer vi foreløbigt at sure kompartments
ikke har betydning for expression af nysyntetiserede
mikrovillusmembranproteiner.
En dobbeltmærkningsmetode med guld af forskellig
størrelse er blevet etableret. Vi ønsker med denne
elektronmikroskopisk yderligere at belyse hvor i cellen
(Golgi eller post-Golgi) mikrovillusmembran proteiner
segregerer fra sekretoriske og andre membranbundne
proteiner. Vi har fundet, at aminopeptidase
N også udtrykkes i den apikale membran i pancreas'
exokrine celler, der i øvrigt er meget velkarakteriserede
med henblik på sekretion og hvor vi med antistof
mod trypsin kan lokalisere trypsinogen til det ru endoplasmiske
retikulum, Golgi apparatet og til sekretoriske
granulæ. Endeligt søger vi også med dobbeltmærkningsmetoden
at afgøre hvorvidt forskellige
mikrovillusmembran enzymer transporteres med
samme eller forskellige vesikler.
Forsøg med et oprenset protein, der kunne være en
intracellulær receptor for aggregation og/eller sortering
er fortsat. Ved immunofluorescens med specifikt
antistof overfor dette protein ses i alle celler en svag
granulær fluorescens i cytosolen, samtidigt som visse
celler giver stærk fluorescens. Denne reaktivitet kan
ikke genfindes ved immunoelektronmikroskopi, muligvis
p.g.a. ødelæggelse af antigeniciteten under fixering
og indstøbning. Proteinet er blevet identificeret
som et af de proteiner, der findes i vores oprensede
intestinale coated vesicle-præparationer. En ELISAmetode
til kvantitativ måling af proteinet er blevet
udviklet. Forsøg med denne viser at størstedelen af
proteinet genfindes i den cytosolære fraktion efter
subcellulær fraktionering. Endvidere er det blevet
vist at proteinet findes i tyndtarm og tyktarm, samt i
mindre mængder i lever, nyre og blod. Det er imidlertid
endnu ikke lykkedes os at knytte en intracellulær
aggregations/sorteringsfunktion til proteinet.
I samarbejde med overlæge P. A. Krasilnikoff, Pædiatrisk
afdeling, KAS, Gentofte, er patienter med
sukrase-isomaltase-mangel blevet nærmere karakteriseret
ved hjælp af immunoelektroforese og immunoblotting.
Det er herved blevet demonstreret at nogle
har en rest isomaltase-aktivitet med et isomaltase af
samme molekylvægt som det normale. Endvidere
blev det vist at nogle af disse patienter desuden har
nedsat mængde af maltase-glucoamylase.
2.2 Fortsatte forsøg med kloning af cDNA til forskellige
mikrovillushydrolaser. Dette vil give mulighed for strukturstudier
og skabe grundlag for at studere mekanismerne for
reguleringen af disse enzymers expression
Kloningsprojektet udføres i samarbejde med lektor
Jan Engberg, Biokemisk Institut B, samt med dr.
Martin Spiess, dr. Walter Hunziker og prof. Giorgio
Semenza, ETH, Ztirich, Schweiz. Arbejdet har i det
forløbne år været fokuseret på dels at screene cDNA
biblioteker fremstillede i vores og andre laboratorier
samt at fremstille nye forbedrede biblioteker.
Således er et svinetarm cDNA bibliotek i lambda
gt 11 med ca. 20.000 rekombinanter blevet screenet
såvel immunologisk som med to syntetiske specifikke
oligonukleotider rettede mod C-terminale fragmenter
i aminopeptidase N. Herved er en positiv klon blevet
identificeret og nærmere karakteriseret ved restriktionsenzymanalyse
og sekventering. Det viste sig herved
at klonen ikke som ventet var relateret til aminopeptidase
N.
Et cDNA med gennemsnitlig højere molekylvægt
er blevet syntetiseret ved en modificeret metode og et
nyt svinetarm bibliotek i lambda gt 11 er blevet etableret.
Dette har en relativt høj fraktion rekombinanter
(25%), hvilket giver forbedrede forudsætninger
for at finde positive kloner for mikrovillusmembran
enzymerne. Det immunologiske screeningsarbejde er
netop påbegyndt.
I samarbejde med gruppen i Ziirich benyttes dels
et cDNA lambda gt 11 bibliotek genereret fra kanintarm
mRNA og dels et cDNA lambda gt 11 bibliotek
genereret fra en human levercelle linje (Hep G2). For
at muliggøre screening af kanintarm biblioteket er et
program startet op for at tilvejebringe specifikke antistotfer
mod kanintarm mikrovillusmembran enzymerne.
Mikrovillusmembraner isoleres herved fra kanintarm,
proteinerne solubiliseres og nogle af hydrolaserne
oprenses til høj renhed, hvorefter marsvin immuniseres.
Det humane leverbibliotek screenes med
de humane intestinale antistoffer som allerede er
præparerede i vores laboratorium. Vi forventer at voll*
314 Universitetets årbog 1985
res arbejde resulterer i positive kloner for mikrovillusmembran
enzymer i det kommende år, da vi nu
har al metodologi etableret og disponerer over gode
bibliotek, relevante antistoffer og specifikke oligonukleotider
(G. Cowell, M. Danielsen, G. H. Hansen, O.
Norén, H.Sjostrom, H. Skovbjerg).
3. Cøliaki. Patogenese, diagnostik og behandling
Cøliaki (gluten sensitiv enteropathi) udløses af visse
kornproteiner (især den s.k. gliadinfraktion af gluten
fra hvede) og karakteriseres af diareer og manglende
optagelse af næringsstoffer. Foruden fortsættelse af
tidligere undersøgelser vedrørende patogenese samt
forsøg til forbedret diagnostik er projektet udvidet til
også at omfatte forsøg til forbedret behandling.
Indtagelse af gliadin giver hos patienter meget
hurtigt en karakteristisk forandring af tyndtarmscellens
udseende og efter en tid dannelse af antistoffer
overfor gliadin. Mens man har afskrevet en hypotese
om defekt fordøjelse af gliadin som årsag til sygdommen
fokuseres forskningen idag til problemet hvorvidt
en immunologisk eller en cytotoksisk reaktion er
den primære.
Vi har tidligere fundet i et dansk cøliakimateriale,
at patienter rejser antistoffer specielt overfor de s.k.
gamma-gliadiner. Disse undersøgelser er blevet fortsat
og i samarbejde med Dr. A. F. Killander, Sahlgrenska
Sjukhuset, Goteborg, Sverige, forøget med et
stort svensk materiale.
For nærmere at undersøge det strukturelle grundlag
til den karakteristiske immunogenicitet hos disse
peptider er oprensningsforsøg af dem indledte. Herved
benyttes immunoadsorbentkromatografi med patienters
antisera i kombination med HPLC.
Som et led i forståelsen af gliadins fordøjelse undersøges
gliadins binding til tyndtarmscellernes overflade
og dets optagelse i cellen via immuno-guld elektronmikroskopi.
De preliminære resultater indicerer
at gliadin kan genfindes såvel bundet til celleoverfladen
som intracellulært såvel hos raske som hos syge.
Gliadin ophobes imidlertid intracellulært hos syge.
En diagnostisk in vitro metode, hvor titeren af antiserum
overfor hele gliadinfraktionen måles ved
hjælp af en ELISA-metode er tidligere blevet etableret
i samarbejde med overlæge E. Gudmand-Høyer,
medicinsk gastroenterologisk laboratorium, KSA,
Gentofte. Denne metode har ved undersøgelser i det
forløbne år (også i samarbejde med overlæge P. A.
Krasilnikoff, Pediatrisk afdeling, KAS, Gentofte) vist
sig at have en god diagnostisk specificitet og sensitivitet,
men vi søger ved modifikationer yderligere at
forbedre disse.
Et alternativ til behandling med glutenfri diæt har
vist sig at være forbehandling af hvedemel med proteaser.
Vi deltager med biokemiske analyser af protease-
effekten på gliadin i samarbejde med overlæge,
dr.med. S. Nørby Rasmussenn og læge E. Rask Pedersen,
der ved Ålborg Sygehus Nord har iværksat et
større behandlingsforsøg med brød bagt af proteasebehandlet
hvedemel (S.U.Friis, G.H.Hansen, O.
Norén, H.Sjostrom).
4. Studier over calcium bindende protein hos menneske og rotte
Humant tyndtarmsmucosa syntetiserer et calcium
bindende protein (CaBP) med en molekylvægt på
10.000. Dette protein har vi tidligere isoleret og delvis
karakteriseret. CaBP er et cytosolært protein, hvis
rolle i den intestinale calcium absorption er ufuldstændig
klarlagt. Igangværende undersøgelser tilstræber
at belyse sammenhængen imellem koncentrationen
af CaBP og individets calcium balance.
CaBP måles med en i laboratoriet udviklet ELISA i
duodenalbiopsier taget endoskopisk og calciumbalancen
bedømmes ved måling af intestinal calciumabsorption
samt måling af serumniveau af calcium,
1,25-dihydroxyvitamin D3 og parathyroideahormon
(PTH). Et receptor assay til måling af vitamin D3 er
således blevet etableret. Målinger udføres dels på patienter
uden forstyrrelser i calciumstofskiftet og dels
på patienter med korttarmssyndrom og på patienter
som er bypass opererede for adipositas. Undersøgelserne
på patientmaterialet er endnu ikke afsluttede.
Kronisk uremi påvirker individets calcium metabolism
og medfører bl.a. nedsat intestinal calcium
absorption. For at belyse om disse ændringer i calcium
stofskiftet afspejler sig i ændringer i koncentrationerne
af CaBP i tyndtarm og nyre er CaBP målt i
disse organer fra kroniske uræmiske rotter induceret
ved Vt, nefrectomi. Til dette formål er en ELISAmetode
til måling af intestinalt CaBP og en immunoelektroforetisk
teknik til måling af renalt CaBP hos
rotte etableret efter isolering af de respektive calcium
bindende proteiner fra rotte. Undersøgelserne har
vist at intestinalt CaBP ikke ændres i niveau ved lettere
uræmi og den nedsatte calcium absorption ved
denne tilstand kan således ikke forklares ved ændring
i CaBP. I nyrevæv er der derimod påvist stigning i
koncentrationen af CaBP hos de uræmiske dyr, som
tillige har et højt serum niveau af fosfat og PTH. Det
er således muligt at PTH direkte influerer på koncentrationen
af CaBP i nyren.
Projektet udføres i samarbejde med overlæge Stig
Jarnum, medicinsk afdeling P, gastroenterologisk afsnit,
dr. Martin Egfjord og dr. Klaus Ølgaard, Medicinsk
afdeling P, nefrologisk afsnit, Rigshospitalet
(M. Staun, O.Norén, H.Sjostrom).
5. Undersøgelser over anti-tumorstojjet adriamycin
Det experimentelle arbejde, der er udført i det forløbne
år, er en fortsættelse af tidligere undersøgelser
over adriamycin-Fe(IH) kompleksers evne til at danDet
lægevidenskabelige Fakultet 315
ne reaktive frie radikaler. Vi har studeret kinetiken
for dannelse af adriamycin-Fe(III) komplekser i et in
vilro system indeholdende adriamycin og det jernbindende
serumprotein transferrin. Resultaterne viser,
at der sker en hurtig udveksling af Fe(III) mellem
transferrin og adriamycin ved pH-værdier mellem
6.5 og 4.0. På denne baggrund er vi interesseret i at
undersøge, om adriamycin-Fe(III) komplekser kan
dannes i celler, hvis adriamycin introduceres i sure
membranstrukturer, der indeholder transferrin. Der
er gode holdepunkter for at transferrin optages af
celler ved en receptor medieret endocytose, og at det
overføres til sure, muligvis prælysosomale membranvesikler
(endosomer) i cellens cytoplasma. For at
kunne dirigere adriamycin specifikt til disse membranvesikler
har vi bundet det covalent til transforrinet
ved anvendelse af et bifunktionelt disulfid. Strukturel
karakterisering af conjugaterne er blevet gennemført
ved gelfiltrering, gelelektroforese og ultracentrifugering.
Ved spektrofotometriske målinger har
vi vist, at det proteinbundne adriamycin har høj affinitet
for Fe(III), og at det kan binde Fe(III) der
frisættes fra transferrin ved pH-værdier under 6.5.
Undersøgelser der skal karakterisere conjugaternes
binding til celleoverflader, internalisation og intracellulære
transport er planlagt.
Indledende forsøg på at fremstille transferrin-coatede
liposomer, der kan benyttes til specifikt at introducere
bl.a. adriamycin i cellers endosomsystem er
gennemført (E.J. F. Demant, N. Nørskov, P.Afzelius,
P. B.Jensen).
6. Undersøgelse af den transiente kinetik for cyanidhæmning
af iltoptagelse i hjertemitochondrier og E. Coli Membranvesikler
Projektet er beskrevet i tidligere årbøger og er nu
under afvikling. Undersøgelsen er blevet suppleret
med nogle forsøg med den oprensede præparation af
cytochrom-oxidase, der er omtalt i sidste års beretning
og med en gentagelse af visse tidligere forsøg
med E. coli membranvesikler med anvendelse af det
nyere apparatur, der ligeledes blev omtalt i forrige
beretning. De samlede resultater er under bearbejdning
(P. K.Jensen).
7. En butyrylesterase fra røde blodlegemer
Som tidligere beskrevet har vi oprenset og karakteriseret
en butyrylesterase fra human røde blodlegemer.
Undersøgelser over dette enzyms molekylære og katalytiske
egenskaber er fortsat.
Enzymet er en serin-esterase, d.v.s. det indeholder
aktive OH-grupper, som deltager i den katalytiske
mekanisme. Desuden indeholder enzymet essentielle
SH-grupper, og vi har som tidligere beskrevet påvist
at kun ganske fa af enzymets mange frie SFI-grupper
er essentielle for enzymets aktivitet. Mekanismen ved
de essentielle SH-gruppers deltagelse i den katalytiske
proces er ved at blive undersøgt. Med irreversible
inhibitorer, der blokerer essentielle SH-grupper, kan
man ved bestemmelse af kinetiske parametre undersøge
om SFI-grupperne direkte deltager i bindingen
af substratet til enzymet, eller om SH-grupperne kun
har betydning for det aktive site's konformation.
Undersøgelserne over forekomsten af essentielle histidin-
grupper, som ofte påvises i serin-hydrolaser,
fortsættes.
Butyrylesterasen, hvis biologiske funktion ikke
kendes, er vidt udbredt i den humane organisme. Vi
har med specifikt antistof påvist enzymet i mere end
10 forskellige humane væv (N. Højring).
8. Neurosekreterede peptidhormoner
Den af os tidligere opdagede peptidhormon familie,
lokaliseret til det centrale nervesystem hos krebsdyr
og insekter, er i årets løb blevet udvidet, således at
der nu er oprenset og karakteriseret 6 forskellige,
strukturelt meget nærbeslægtede hormoner. Foruden
det oprindelige pigment-koncentrerende hormon hos
krebsdyr, et oktapeptid, er endnu to oktapeptidhormoner
fra insekter, begge med adipokinetisk (fedtfrigørende)
effekt, et dekapeptidhormon fra insekter,
også med adipokinetisk effekt, og to oktapeptidhormoner
fra insekter, begge med hyperglykemisk (kulhydratfrigørende)
effekt, oprensede, strukturbestemte
og kemisk syntetiserede.
Den lille forskel i deres aminosyresekvens, som begrænses
til variation i enkelte aminosyrerester, viser
at de evolutionært kan henføres til en ancestral prekursor
molekyle, som via genduplikation er differentieret
til forskellige hormonmolekyler. Denne strukturelle
lighed medfører også, som tidligere vist af os, at
deres fysiologiske effekt overlapper fra den ene dyreklasse
til den anden, således at krebshormonet, som
hos krebsdyrene koncentrerer pigmenterne i deres
kromatoforceller, hos insekter giver en adipokinetisk
såvel som en hyperglykemisk effekt, og vice versa. Da
vi nu har adgang til syntetisk fremstillede preparationer
af de forskellige hormoner, har vi i det forløbne år
udvidet disse undersøgelser af deres fysiologiske effekter
til at omfatte et bredt udvalg af forskellige
krebsdyr og insekter.
Vore undersøgelser, som sker i samarbejde med
udenlandske forskergrupper, har også vist at dette
peptidergiske system, sandsynligvis også foreligger
hos de højere dyrearter. Således har det ved hjælp af
antiserum til krebs/insekt hormonerne immunokemisk
kunnet vises at rottens centrale nervesystem indeholder
et markant net af immunoreaktive nervefibre
og nerveender, lokaliserede fremfor alt til hypothalamus
regionen, hvilket tyder på at vor peptidhor316
Universitetets årbog 1985
mon familie i fremtiden kan fa ny medlemmer også
fra mammalia (L. Josefsson).
9. Effekten af ftz-glycapTOtein 1 på aktiveringen af kontaktfase
proteinerne i koagulationssystemet
Undersøgelser over interaktionen mellem ^-glycoprotein
I og en række forskellige biologiske overflader
har givet grundlag for at undersøge, om P2-glycoPro_
tein I's biologiske funktion skulle være at »neutralisere
« alle negativt ladede makromolekylære overflader,
der måtte være eller som ved forskellige patologiske
tilstande opstår i blodbanen, eller som tilføres
kunstigt i form af forskellige pharmaka.
En lang række studier over membrankonstitution i
70'erne har resulteret i, at det i dag er velkendt, at de
to lag af phospholipid i dobbeltlaget i plasmamembraner
ikke indeholder de samme phospholipider.
Således indeholder ydersiden af plasmamembranerne
hovedsageligt neutrale phospholipider, og indersiden
(den cytoplasmatiske side) indeholder negativt
ladede phospholipider. Det må således generelt kunne
antages, at under normale fysiologiske tilstande
forekommer der næsten ingen negativt ladede membranoverflader
eller macromolekyler i blodbanen,
hvorfor (^-glycoprotein I derfor ikke vil være i stand
til at binde sig til intakte blodbane membranoverflader.
Ved nogle patologiske tilstande vil negativt ladede
phospholipider i plasmamembraner og andre negativt
ladede komponenter, bundet i makromolekylære
strukturer, blive tilgængelige for plasmaproteinerne.
De af plasmaproteinerne, der specielt er følsomme
overfor sådanne overfladeladningsændringer, er faktor
XII (Hageman faktor), prekallikrein, faktor XI
og »high molecular weight kininogen«. Disse fire
proteiner udgør kontaktfase-systemet i »the intrinsic
pathway« i blodkoagulationssystemet, og det er aktiveringen
af disse fire proteiner, der forårsager, at blodet
koagulerer ved berøring med glas, kaolin eller
lignende »aktiverende« overflader. Den fysiologiske
aktiveringsmekanisme af kontaktfase-systemet er ikke
undersøgt i detaljer, omend undersøgelser har vist,
at bakterielle lipopolysaccharider (endotoxiner) aktiverer
kontaktfase-systemet ved adsorption af faktor
XII til lipopolysaccharidernes negativt ladede
phospholipider.
Ved hjælp af det kromogene substrat H-D-Pro-
Phe-Arg-p-nitroanilide (S-2302) som spaltes hydrolytisk
ved en reaktion, katalyseret af aktiveret Hageman
faktor kallikrein og »high molecular weight«
(HMW)-kininogen er effekten af P2-glycoProte'n I
blevet undersøgt, idet der som Hageman faktor-prekallikrein-
HMW-kininogen kilde er anvendt normal
plasma og p2-glycoProte'n I deficient plasma antikoaguleret
med citrat og/eller EDTA. Derved kan der
ses bort fra den del af koagulationsprocesserne, som
ved aktivering foruden phospholipid overflader (in
vivo tilvejebragt af aktiverede blodplader-m vitro ved
tilsætning af hjernecephaliner) kræver Ca2+.
Disse undesøgelser har vist, at P2-glycoProtein I
hæmmer aktiveringen af blodkoagulationen, medieret
via sulfatid, dextransulfat og Cephotest® aktivering
af Hageman faktor/prekallikrein. Cephotest®
er et kommercielt tilgængeligt præparat, bestående af
en blanding af ellaginsyre og phospholipider. I denne
blanding vides ellaginsyre at være den aktiverende
komponent, medens phospholipidernes rolle indtil
nedennævnte undersøgelser blev iværksat, endnu ikke
var beskrevet (I. Schousboe).
10. In vitro aktivering af blodkoagulationens kontaktfasesystem
med phospholipider
Ved kontaktfaseaktivering af blodkoagulationen i tilstedeværelse
af EDTA omdannes Faktor XII (Hageman
faktor) og prekallikrein til Faktor XHa og kallikrein
ved limiteret proteolyse, medens »high molecular
weight« (HMW)-kininogen virker som en kofaktor.
Af de hidtil anvendte negativt ladede overflade
aktivatorer af dette system synes sulfatid (et cerebrosid
sulfat) af adskillige grunde at være mest velegnet.
En af grundene er, at sulfatid er det eneste af de
hidtil anvendte aktivatorer, som forekommer in vivo,
omend i meget små koncentrationer.
For nylig er det blevet vist at oprenset faktor XII
bindes med høj affinitet til sure phospholipider, men
uden at det har været muligt at aktivere kontaktfasesystemets
proteiner i rekonstitutionsforsøg. I det forløbne
år har jeg undersøgt hvorvidt forskellige phospholipider
kunne tænkes at være mulige aktivatorer
af kontaktfasesystemet i total plasma. Disse undersøgelser
har vist, at de sure phospholipider er lige så
velegnede aktivatorer af kontaktfasesystemet som
sulfatid, medens de neutrale phospholipider ikke er i
stand til at initiere aktiveringen (I. Schousboe).
11. Bestemmelse og tumovernumber af GA BA -1ransaminase i
forskellige hjerne afsnit af mus på forskellige alderstrin
Tidligere undersøgelser over en mulig isoenzym forekomst
af GABA-transaminase i cerebral cortex, dyrkede
neuroner fra cerebral cortex og astrocytter indicerede
tilstedeværelsen af en mulig endogen hæmmer
i cerebral cortex. For at bekræfte denne antagelse er
undersøgelser igang, der måler det relative turnover
number af GABA-transaminase i homogenater af cerebral
cortex, cerebellum, astrocytter og neuroner,
dyrket fra cerebral cortex og fra cerebellum. Arbejdet
udføres i samarbejde med Orla M. Larsson, Biologisk
Inst., Farmaceutisk Højskole og Arne Schousboe,
Biokemisk Institut A, Københavns Universitet (I.
Schousboe).
Det lægevidenskabelige Fakultet 317
12. Oprensning og karakterisering af urin proleinase hammere
med ft/y-globulin elektroforetisk mobilitet
I forbindelse med visse alvorlige patologiske tilstande
optræder der i urin og i plasma proteinase hæmmere
med p/y-globulin elektroforetisk mobilitet (Slow Migrating
Proteinase Inhibitor (SMPI)). Da disse inhibitorers
oprindelse og specificitet kan være til nytte i
en mulig diagnostisering af de patologiske tilstande,
hvori de optræder, er en oprensning og videre karakterisering
af disse proteiner (ialt tre) iværksat. Arbejdet
udføres i samarbejde med Lars Ødum, Centrallaboratoriet,
Frederiksberg Hospital (I. Schousboe).
13. Undersøgelse af 3'-deoxyadenosin-1 -N-oxids virkning på
vaks ten af tumorceller
Formålet med undersøgelsen er at belyse effekten af
3'-deoxyadenosin-l-N-oxid på væksten, dels af forskellige
typer af Ehrlich ascites tumor celler, dels af
forskellige humane kræftcelletyper indplanteret på
nøgne mus.
3'-Deoxyadenosin-l-N-oxid er en adenosin analog,
som let passerer cellemembranen og derefter reduceres
til 3'-deoxyadenosin i cellen. 3'-Deoxyadenosin
phosphoryleres derefter til 3'-deoxyadenosin triphosphat,
som udøver sin væksthæmmende virkning ved
at indbyeees i cellens RNA os; derved blokere syntesen
af RNA.
Som nævnt reduceres 3'-deoxyadenosin-l-N-oxid i
cellen til 3'-deoxyadenosin, som derefter phosphoryleres
af enzymet adenosin kinase eller deamineres af
adenosin deaminase til 3'-deoxyinosin, som er inaktivt.
Efiekten af en given mængde af 3'-deoxyadenosin-
1-N-oxid vil totalt blive et produkt af forholdet
mellem reduktionshastigheden og mængden af henholdsvis
adenosin deaminase og adenosin kinase
samt affiniteten af 3'-deoxyadenosin til disse to enzymer
og endelig den topografiske placering af enzymerne
i cellen.
Sammenspillet mellem disse faktorer er blevet belyst
i forsøg ved anvendelse af 7 forskellige cellelinier
af Ehrlich ascites tumor celler, hvis vækst, in vivo,
hæmmes af 3'-deoxyadenosin-l-N-oxid i stærkt varierende
grad.
Resultatet af disse forsøg viser, at dannelsen af 3'-
deoxyadenosin (d.v.s. reduktaseaktiviteten) stort set
er ens i alle 7 cellelinier. I cellelinier som hæmmes i
betydelig grad ses en akkumulering fortrinsvis af 3'-
deoxyadenosin triphosphat og kun lidt 3'-deoxyinosin,
hvorimod i cellelinier, der ikke hæmmes ses næsten
udelukkende en dannelse af 3'-deoxyinosin.
Dette betyder at akkumuleringen af S'-deoxyadenosin
triphosphat og dermed væskthæmningen er entydigt
korreleret til forholdet mellem adenosin kinaseaktiviteten
og adenosin deaminaseaktiviteten i cellen.
Måling af kinase- og deaminaseaktiviteten i cellehomogenat
fra de 7 cellelinier støtter ovennævnte
påstand.
På baggrund af disse forsøg skulle det være muligt
at evaluere, om 3'-deoxyadenosin-l-N-oxid kan anvendes
til behandling af humane tumorer, på grundlag
af en bestemmelse af aktiviteten af henholdsvis
reduktase, adenosin kinase og adenosin deaminase i
homogenat af tumorvævet.
Igangværende forsøg har til formål at måle ovennævnte
enzymaktiviteter i en række humane solide
tumorer indplanteret på nøgne mus (K.Overgaard-
Hansen, K. R. Svendsen).
14. Undersøgelse af 3'-deoxyadenosin-1 -N-oxids virkning på
induktionen af enzymer fra PH A-stimulerede lymfocytter
Der er observeret at ovennævnte analog har en
væksthæmmende virkning på visse tumor celler. 3'-
Deoxyadenosin-1-N-oxid passerer let cellemembranen
og reduceres til 3'-deoxyadenosin, som fosforyleres
af adenosin kinase til 3'-deoxyadenosin trifosfat.
Denne forbindelse hæmmer bl.a. syntesen af RNA,
og blokerer også syntesen af Poly A, således at transporten
af m-RNA ud i cytoplasmaet bliver hæmmet.
Analogens effektivitet er afhængig af forholdet mellem
adenosin kinase og adenosin deaminase, idet
sidstnævnte enzym deaminerer analogen til 3'-deoxyinosin
som ikke har nogen hæmmende effekt.
Formålet med denne undersøgelse er at belyse
hvilke enzymer i phytohemagglutinin (PHA) stimulerede
humane lymfocyter, der har præformeret m-
RNA og hvilke der er afhængige af nysyntetiseret m-
RNA.
Lymfocyterne blev isoleret fra raske donorer og
dyrket i 28 timer i tilstedeværelse af PHA og 3,-deoxyadenosin-
1-N-oxid, hvorefter aktiviteten blev bestemt
af forskellige enzymer, involveret i nukleinsyresyntesen.
Resultaterne viser, at CDP-reductase, thymidin
kinase og DNA polymerase blev hæmmet, således
at 50 % hæmning af enzym aktiviteten fandt
s t e d v e d e n a n a l o g k o n c e n t r a t i o n i o m r å d e t 5 - 8 X
10^4M. Dette kan indicere, at disse enzymer er afhængige
af nysyntetiseret m-RNA. Denne antagelse
underbygges også af at der induceres en ny type thymidin
kinase i stimulerede celler, som kinetisk er forskellig
fra thymidin kinasen i ustimulerede celler.
Derimod havde 3'-deoxyadenosin-l-N-oxid ingen effekt
på adenosin kinase, adenosin deaminase og
dCMP-deaminase, hvilket indicerer, at præformeret
m-RNA er til stede for disse enzymer (G. Tyrsted,
K. Overgaard-Hansen).
Udgivervirksomhed m.v.:
Lars Josefsson: Redaktør af Journal of Applied Biochemistry.
Medlem af IUB Committee on Education,
som i 1985 har afholdt møde i Amsterdam, og af
318 Universitetets årbog 1985
IUPAC Commission on Teaching in Clinical Chemistry,
som i 1985 har afholdt møde i Lyon.
Rejser:
Ove Norén og Hans Sjostrom har efter invitation gæsteforelæst
ved New York University Medical Center,
The Rockefeller University, University of Michigan
og Health Science Center at Dallas, University of
Texas.
Michael Danielsen har efter invitation forelæst ved
»Symposium on biosynthesis and assembly of specialised
cell membranes: brush border and synaptic
membranes« ved Open University, Milton Keynes,
England.
Lars Josefsson har efter invitation forelæst ved
University of Lagos, University ofCalabar, University
of Ife og University of Akure.
Lars Josefsson har i 5 uger været gæsteforsker ved
Kristinebergs Marinbiologiske station, Fiskebåckskil,
Sverige.
Publikationer:
Aurricchio, S., Caporale, C., Santamaria, F., Skovbjerg,
H.: Fetal forms of oligoaminopeptidase, dipeptidylaminopeptidase
IV and sucrase in human
intestine and meconium. J. Pediatr. Gastroenterol.
Nutr. 3, s. 28-36, New York 1984.
Carlsen, J., Christiansen, K.: Use of Carboxypeptidase
Y in Studies of the Mode of Insertion of Cytochrome
b5 into Lipid Vesicles. Analytical Biochemistry
148, s. 542-45, USA 1985.
Christiansen, K., Carlsen, J.: Reconstitution of cytochrome
bs into lipid vesicles in a form which is
nonsusceptible to attack by carboxypeptidase Y.
Biochim. Biophys. Acta 815, s. 215-22, Amsterdam
1985.
—, Demant, EJ.F., Carlsen, J.: A procedure for removal
of interfering phospholipids in the separation
and analysis of proteins. Analytical Biochemistry
145, s. 63-66, San Diego, USA 1985.
Cowell, G.M., Danielsen, E.M.; Membrane insertion
of the microvillar 110-kDa protein of the enterocyte.
Biochemical Journal 225, s. 275-76, London
1985.
Danielsen, E.M., Cowell, G.M.: Biosynthesis ofintestinal
microvillar proteins. The intracellular transport
of aminopeptidase N and sucrase-isomaltase
occurs at difierent rates pre-Golgi but at the same
rate post-Colgi. FEBS Letters 190, s. 69-72, Amsterdam
1985.
-, Cowell, G.M.: Biosynthesis of intestinal microvillar
proteins. Evidence for an intracellular sorting
taking place in or shortly after exit from, the Golgi
complex. Eur. J. Biochiem 152, s. 493-99,
Vesttyskland 1985.
—: Biosyntese of tyndtarmens mikrovillus enzymer.
Novo's Fonds Årsskrift 1985, Novo Fonden, s. 28-
33, København 1986.
—, Cowell, G.M., Norén, O., Sjostrom, H.: Biosynthesis
of intestinal microvillar proteins. The effect
of swainsonine on post-translational processing of
aminopeptidase N. Biochem. J. 216, s. 325-31,
Londo n 1983.
Demant, EJ.F, Wassermann, K.: Doxorubicin induced
alterations in lipid metabolism of cultured
myocardial cells. Biochemical Pharmacology 34, s.
1741-46, 1985.
Friis, S.U., Schafer-Nielsen, C.: Separation ofgliadin
at ph 3.1 in a polyacrylamide gel suitable for blotting
procedures. Journal of Biochemical and Biophysical
Methods 10, s. 301-06, Elsevier Science
Publishers, Amsterdam 1985.
Hertz, L., Schousboe, L, Hertz, L., Schousboe, A.:
Receptor expression in primary cultures of neurons
or astrocytes. Prog. Neuro-Psychopharmacol.
& Biol. Psychiat. 8, s. 521-27, England 1984.
Hussain, M.M.: Reconstitution of purified dipeptidyl
peptidase IV. A comparison with aminopeptidase
N with respect to morphology and influence of anchoring
peptide on function. Biochim. Biophys.
Acta 815, s. 306-12, Amsterdam 1985.
Mouritsen, S., Høier-Madsen, M., Demant, EJ.F,
Permin, H.: Enzyme-linked immunosorbent assay
for determination of anti-mitochondrial antibodies.
Acta path. microbiol . immunol. scand. Sect.
C. 93, s. 205-10, København 1985.
Munch-Petersen, B., Tyrsted, G.: Thymidine kinase
isoenzymes in human acute monocytic leukemia.
Molecular and Cellular Biochemistry 66, s. 185-
91, Boston 1985.
Niebuhr, E., Eiberg, H., Schousboe, L; Localization
of Human F12, F13a and ACPI. Cytogenetics and
Cell Genetics 40, s. 714, Basel 1985.
Schousboe, L: Characterization, properties and possible
function of the serum protein P2-glycoprotein
1. Københavns Universitet 1985, 84 s.
—: P2"Glycoprotein I: A plasma inhibitor of contact
activation of the intrinsic blood coagulation pathway.
Blood Vol. 66, No. 5, s. 1086-91, Orlando,
Florida 1985.
Sjostrom, H., Norén, O., Danielsen, M.: Enzymatic
activity of "high-mannose" glyco sylated forms of
intestinal microvillar hydrolases. J. Pediatr. Gastroenterol.
Nutr 4, s. 980-83, New York 1985.
Kirsten Christiansen
Det lægevidenskabelige Fakultet 319
4. Medicinsk-kemisk Institut
Historie:
Medicinsk-kemisk Institut fik de første VlP-stillinger,
en sekretærstilling og begyndte indflytningen i
lokaler i Rådmandsgade 71 den 1. december 1967.
Instituttet fik annuum fra 1.januar 1968. Øvelseskurset
for førsteårs lægestuderende blev fortsat afholdt
i lokaler på H. C. Ørsted Instituttet indtil sommeren
1976. Fra sommeren 1970 og til sommeren
1975 blev der desuden afholdt øvelser i Odensegade
14. I Rådmandsgade 71 blev der afholdt øvelser fra
februar 1968 til sommeren 1982. Overflytningen af
øvelseskurset til Panum Instituttet begyndte med efterårssemestret
1981 og var gennemført fra efterårssemestret
1982. Instituttets stab flyttede fra Rådmandsgade
71 til Panum Instituttet i august måned
1983.
Stab:
V/P: Antal årsværk: 13.
Professor; A. E. Nielsen.
Lektorer: F.A.Andersen, G.. D. Billing, B.Boserup
(orlov), J. Christoffersen, M.R.Christoffersen, A.
Hunding, P.Jakobsen, L.L.Poulsen (orlov fra
1.2.1984), J. Toft, S. Toxværd, S. Treppendahl (orlov
fra 1.9.1983), J. Wieczorkowski.
Undervisningsassistenter: L. Bøje, M.Gundestrup,
E. Gwozdz, J.Lykke Nielsen, M. Ramstedt, K. O.
Svane, O. Therkelsen, J. W. Ulrich.
TAP: Antal årsværk: V/i.
1. E. K. Bendtsen, N.Christiansen, K. Eithz, L. Fahnøe,
A.L.Guldager, L.Junggreen, M.L.Nielsen, P.
C. Rasmussen.
Forskningsvirksomhed:
Som et kemisk institut under Det lægevidenskabelige
Fakultet er det instituttets opgave at studere kemiske
forbindelser, strukturer og reaktioner i systemer, der
er enklere end biologiske systemer og dermed bedre
egnet til studiet af de elementære fænomener, som
ligger til grund for og forklarer hovedparten af »livsprocesserne
«. Efterhånden som de biologiske fænomener
analyseres stadig mere detaljeret, far de mere
og mere karakter af kemiske fænomener; biologien er
på dette niveau molekylær, og det har efterhånden
vist sig så mange gange, at det ser ud som en regel, at
det kun er ved at søge helt ned til molekylernes opbygning
og elektronstrukturer, at man kan redegøre
tilfredsstillende for de iagttagne biologiske fænomener.
Det gælder for eksempel fænomener som stofskifte,
reproduktion, arvelighed, vævsforligelighed, immunitet,
organudvikling, muskelkontraktion og sansning,
samt informationstransport fra celle til celle og
fra organ til organ ved hjælp af hormoner eller nerveimpulser.
Også i det omgivende miljø - såvel det naturlige
som det af mennesket påvirkede - er det i høj grad
kemiske faktorer, der er af betydning for livets opretholdelse
og for individernes trivsel.
Ovennævnte emner kræver for at kunne behandles
helt ned til det kemiske grundlag, bidrag fra alle kemiens
hovedområder.
Instituttets nuværende medarbejderstab har specialiseret
sig i enkelte emner indenfor fysisk, organisk
og teoretisk kemi. Indenfor den fysiske kemi arbejdes
der eksperimentelt og teoretisk med faseomdannelseskinetik
- specielt vækst og opløsning af elektrolytkrystaller
med beregninger over grænselags molekylære
struktur, med infrarødspektroskopisk bestemmelse
af molekylstruktur og med kemisk kybernetik.
Inden for den organiske kemi arbejdes der med
syntese af nye typer af organiske forbindelser og med
at undersøge disse forbindelsers struktur og kemiske
egenskaber, med isolering og renfremstilling af stoffer
af biologisk betydning fra fx plantemateriale, samt
med udarbejdelse af analysemetoder for organiske
forbindelser.
Studierne indenfor teoretisk kemi beskæftiger sig
med finere detaljer i struktur og energifænomener under
kollision mellem to reagerende molekyler.
1. Fysisk kemi
1.1 Krystalvakst
Næsten alle faste stofler består af krystaller. Det gælder
således for metaller, mineraler og bjergarter, cement,
is og sne, salt og sukker - ja, faste kemikalier i
almindelighed. Yderligere kan nævnes en række materialer
med særlige elektriske eller optiske egenskaber,
som benyttes i elektronikken (transistorer, lysdioder
og kondensatorer). Og endelig er der en del
krystallinske komponenter i biologiske organismer,
for eksempel i muslingeskaller, knogler, tænder og i
diverse »sten« i nyrer, urinblærer og galdeblærer.
Tilstedeværelsen af sådanne »sten« giver ofte anledning
til alvorlige patologiske forhold, og andre sygdomme
skyldes unormal vækst eller opløsning af normale
biologiske komponenter (knogleskørhed, caries).
De emner indenfor læren om krystallisation, som
har medicinsk interesse, kan karakteriseres som elektrolytkrystallers
vækst og opløsning i vandig opløsning
i temperaturområdet 20-40oC. Af særlig interesse
er stofler som calciumhydroxylapatit, calciumoxalat,
calciumpyrofosfat, calciumfluorid og calciumcarbonat.
Men for at opklare detaljerne i det molekylære
forløb (»mekanismerne«) er det nødvendigt at studere
andre stofler, som kan belyse generelle træk ved
elektrolytkrystallernes vækst og opløsning.
320 Universitetets årbog 1985
Projekter:
1.1.1-6 Undersøgelser af dannelses-, vækst- og opløsningskinetik
for krystaller af calciumhydroxylapatit (HAP) og af
ændringer i disse processer fremkaldt af små mængder af
fremmede stoffer.
LI.7-10 Krystallisationskinetik i almindelighed
1.1.1 In vitro undersøgelser af de- og remineralisering af
tandemalje
Der er fremstillet en modelbeskrivelse af udviklingen
i tiden af kunstigt fremkaldte »caries«-læsioner. Modellen
sammenlignes med eksperimentelle resultater.
Der er også opstillet en model for remineralisering af
caries-læsioner. Her undersøges specielt proteiners
og fluoridioners hæmmende virkning på caries-læsioners
udvikling, og fluoridioners fremmende virkning
på læsionernes remineralisering (J. Christoffersen og
M.R.Christoffersen i samarbejde med J.Arends,
Tandlægehøjskolen i Groningen, Holland).
1.1.2 Undersøgelse qj omdannelse af calciumhydroxylapatit
til calciumfluorid
Når man til en suspension af HAP-krystaller tilsætter
fluoridioner i omtrent samme koncentration som den,
der er tilladt i tandpasta, opløses HAP-krystallerne
helt eller delvis (afhængigt af mængdeforholdene)
samtidig med at der udfældes andre krystaller, der i
det væsentlige består af calciumfluorid. Dette projekt
søges videreført med en undersøgelse af, om der også
udfældes calciumfluorid i caries-læsioner, som forsøges
remineraliseret (J.C. og M.R. C. i samarbejde
med J.Arends, Tandlægehøjskolen, Groningen, Holland).
1.1.3 Adsorption af proteiner til HAP-krystaller
Undersøgelse af krystallernes depot-adjuvanseflekt
(evne til at påvirke immunsystemet fra et indsprøjtet
depot) på hyposensibiliseringen (modvirkning af
overfølsomhed) af marsvin, der er overfølsomme
overfor ovalbumin. Derudover undersøges krystallernes
skadelige virkning på injektionsstedet (necroseeffekten)
(J. C. og M. R. C. i samarbejde med H. H. Ipsen,
Proteinlaboratoriet og P. Ibsen, Frederiksberg
Hospital).
1.1.4 In vivo undersøgelser af indbygning afbl.a. cadmium-,
aluminium-, bly- og manganioner i knoglemineral
Der er udviklet en ny metode til at fastholde visse
koncentrationer i et system, hvor man måler opløsningshastigheden
af mineral i lårbensknogler af rotter,
der tidligere er fodret med et af de omtalte stoffer.
Herved opnås der kendskab til, hvorledes de omtalte
metalioner påvirker in vivo mineralisering og in vitro
demineralisering af knoglemateriale (J.C. og M.R.
C. i samarbejde med bl.a. P.Grandjean, Odense
Universitet og P. Tingsgaard, KU).
1.1.5 Modelbetragtninger for normal dannelse og remodellering
af knoglemateriale
Det forsøges at sammenholde in vivo og in vitro informationer
om knogledannelses- og opløsningsprocesser
med in vitro informationer om krystaldannelse af
calciumhydroxylapatit. Undersøgelsen forventes at
medføre, at visse foreslående modeller for knoglemineraldannelse
in vivo må modificeres eller forkastes
(J.C. og M.R. C. i samarbejde med W. J. Landis,
Harvard Medical School, USA).
1.1.6 Undersøgelse af knoglemateriales indhold af mineral
ved mikroradiografi
Vi prøver at opstille en forsøgsmodel for undersøgelse
af tætheden af knoglemineral i normale og i patologisk
knoglemateriale. I første omgang vil undersøgelserne
blive rettet mod aluminiuminduceret knogleskørhed.
Vi prøver at overføre vore erfaringer fra undersøgelser
af in vitro dannelse af læsioner i tandemalje
til at undersøge, om der er forskel på de lokaliteter,
der i normalt og patologisk knoglemateriale decalcificeres,
når materialet udsættes for et medium,
der betinger knogleopløsning. Arbejdet er i den indledende
fase og ønskes fortsat i et større samarbejde
med såvel danske som udenlandske grupper (J.C.,
M.C.R.).
1.1.7 Den hastighedsbestemmende mekanisme ved udfældning
af elektrolytkrystaller i vandig opløsning
Vi har for nylig vist, at den hastighedsbestemmende
molekylære mekanisme ved udfældning af krystaller
af moderatopløselige og tungtopløselige elektrolytkrystaller
(»saltkrystaller«) sandsynligvis er afvanding
af de positivt ladede ioner i det øjeblik, hvor de
»hopper« ind på den fremtidige plads i krystallen.
Ved letopløselige elektrolytter synes det at være andre
fænomener, der er hastighedsbestemmende. Vi
vil prøve, om en nærmere undersøgelse af disse salttypers
udfældning kan afsløre mekanismen (A. E.
Nielsen).
!.1.8 Calciumoxalatkrystallers vækstkinetik:
Vi undersøger calciumoxalatkrystallers vækstkinetik
— både i »rene« opløsninger og ved tilstedeværelse af
inhibitorer. Emnet er af stor biologisk interesse, men
trods mange undersøgelser i forskellige laboratorier
verden over, er det overraskende lidt, man har fundet
ud af (A. E. Nielsen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 321
1.1.9 »Lange« induktions perioder
Når man momentant - for eksempel ved sammenblanding
af reagenser — fremstiller en overmættet opløsning,
går der ofte en vis tid, før bundfaldet kan
iagttages. I mange tilfælde kan man forklare denne
periode kvantitativt ud fra kendskabet til vækstkinetikken,
men i nogle tilfælde er »induktionsperioden«
betydeligt længere end det for tiden er muligt at forklare.
Det planlægges at arbejde med dette fænomen
(A. E. Nielsen).
1.1.10 Rytmiske fældninger
I dette projekt vil vi undersøge årsagen til, at nogle
elektrolytter ved udfældning i en gel kan danne rytmiske
figurer, mens andre tilsyneladende ikke kan.
Fænomenet i sig selv har måske ikke nogen praktisk
anvendelse, men er en udfordring, når man arbejder
med fældningskinetik — og dækker højst sandsynligt
over vigtige detaljer, som endnu ikke er opklaret (A.
E. Nielsen).
1. 2 Statistisk og deterministiske modeller for makroskopiske
systemer
I den statistiske fysik (Statistical Mechanics, Thermodynamics)
opstilles modeller for sytemer af mange
undersystemer (atomer og molekyler). Disse modeller
vil oftest være så komplicerede, at de ikke lader sig
løse på anden måde end numerisk ved hjælp af en
datamat og oftest vil beregningerne være så omfattende,
at det kræver megen regnetid - eller endnu
ikke lader sig løse med den nuværende generation af
datamater. I indeværende år er der arbejdet med tre
forskellige problemstillinger (modeller):
1.2.1 Masseafhængighed af selvdiffusion i en væske
Partikelmassens indflydelse på selvdiffusion blev bestemt
ud fra en analyse af tidsopførelsen af en enkelt
tung isotop. Arbejdet er optaget til offentliggørelse i
Moiecular Physics (S.Toxværd).
1.2.2 Fraktal dimension af klassisk mekaniske trajektorier
En eksakt formel for den fraktale struktur af klassiske
mekaniske partikelbaner er blevet udledt (er publiceret
i Phys. Lett. A.) (S.Toxværd).
1.2.3 Statistiske modeller for molekyler
Ofte vil man med fordel kunne bestemme et makromolekyles
struktur, fx en polymer, ved anvendelse af
en model hvor de enkelte undersystemer bevæger sig
statistisk, men korreleret således at molekylets struktur
er bevaret (båndlængder, vinkler etc.). Fordelen
ved en statistisk beskrivelse i forhold til den eksakte
er, at man kan midle over undersystemets samlede
opførsel. En statistisk model for en polymer er blevet
udarbejdet og et arbejde er blevet publiceret i Journal
ofChemical Physics i 1985 (S.Toxværd).
1.3 Infrarød spektroskopi
Bestemmelse af de frekvenser, ved hvilke en kemisk
forbindelse absorberer infrarød stråling, giver oplysning
om atomernes (mekaniske) svingningsfrekvenser
i molekylerne, og gør det muligt at drage slutninger
vedrørende molekylernes symmetri og struktur,
samt at bestemme størrelsen af de kræfter, som virker
mellem atomerne i det pågældende molekyle.
Udmåling af den såkaldte finstruktur i de infrarøde
absorptionsbånd (skyldes molekylernes rotation) for
simple organiske molekyler i gasfasen giver oplysninger
om bl.a. molekylernes inertimomenter (afhænger
af bindingslængder og af vinkler mellem bindingerne)
og størrelsen af deres centrifugaldeformation (afhænger
af kræfterne mellem atomerne i molekylerne).
For selv de simpleste organiske molekyler, fx methan,
kan opbygningen (konfigurationen) og de molekylære
data som fx bindingslængder og vinkler mellem
bindingerne samt atomernes svingningsfrekvenser
endnu ikke beregnes tilstrækkeligt nøjagtigt ved
hjælp af kvantemekanikken, men inertimomenter og
svingningsfrekvenser kan bestemmes eksperimentelt
med stor nøjagtighed ved hjælp af spektroskopiske
metoder. De nævnte størrelser er af betydning for
molekylets øvrige fysiske egenskaber og for dets evne
til at reagere kemisk, og kendskabet til dem har betydning
som en kontrol af de kvantemekaniske beregninger.
Ved at foretage målinger på molekyler, hvor ét
eller flere atomer er ombyttet med andre isotoper, fx
hydrogenatomer (brintatomer) med deuteriumatomer
(tunge brintatomer), l4N-atomer med l1N-atomer,
l2C-atomer med l3C-atomer og 54Fe-atomer
med "Fe-atomer fas supplerende oplysninger, som er
nødvendige for en nøjagtig bestemmelse af de molekylære
data.
For tiden undersøges triformaldehydoxim og dettes
hydrochlorid. En undersøgelse af nogle specielle
kompleksforbindelser af nikkel, jern, mangan og vanadium
(alle med valensen 4) med triformaldehydoxim,
med henblik på at opklare disse forbindelsers
konfiguration (rumlige opbygning) er ved at være afsluttet
(Fl. A. Andersen).
2. Kemisk kybernetik
2.1 Et af biologiens vigtigste, uløste problemer er levende
systemers evne til spontant at opbygge høj organisation
(»spontan skabelse«) samt systemets selvstyring
af disse processer. Matematikeren Allan Turing
viste imidlertid i I952, at simple (bio)-kemiske
vækstsystemer (autokatalytiske kemiske reaktioner)
322 Universitetets årbog 1985
koblet til diffusion, spontant kan opbygge veldefinerede
koncentrationsmønstre (»prepatterns«), der kan
tænkes at danne basis (»positional information«) for
den differentierede videre udfoldelse af cellernes arveegenskaber:
Når parametre som størrelsen af en celle
eller en cellekoloni (blastula), eller en enzymkoncentration,
vokser ud over veldefinerede grænser, vil systemet
automatisk danne sådanne inhomogene stabile
koncentrationsgradienter, uden nogen form for ydre
styring heraf.
Opbygningen af stabile rumlige morfogen gradienter,
tilsyneladende »ud af den blå luft«, kan være
svær at acceptere for den uindviede. Imidlertid er
tilsvarende fænomener velkendte eksperimentelt i andre
grene af videnskaben. Eksempler er overgang fra
laminar strømning til turbulens ved øgning af gennemstrømningshastigheden,
eller den såkaldte Benard-
effekt, hvor et tyndt lag. væske, der opvarmes
jævnt nedefra, bryder op i »bikubelignende« konvektionsmønstre.
Demonstrationen af at bl.a. »Turing
strukturer« i kemiske systemer er i overensstemmelse
med thermodynamikkens love førte i 1977 til I.
Prigogines tildeling af Nobelprisen i kemi. (Se Nicolis,
G., Prigogine, I.: Self-organization in nonequilibrium
systems, New York - London — Sydney — Toronto:
Wiley, 1977). Tillige er den matematiske behandling
af selv-organisation inden for en række områder
af fysik, kemi og biologi behandlet i Springer
Series on Synergetics. (Se Haken, H.; Advanced Synergetics.
Berlin - Heidelberg — New York: Springer
1983).
Vi har vist analytisk matematisk (bifurcation theory),
at Turings mekanisme i en kugle (en celle, en
blastula) kan give anledning til spontan morfogen
gradient dannelse fra den ene (spontant dannede) pol
til den anden, samt til dannelse af et bipolært »prepattern
« med to poler og en koncentrationsring langs
ækvator, et mønster, der er foreslået som et muligt
prepattern under celledelingsprocessen. Til EDB-simuleringen
af de beskrivende ikke-lineære partielle
differentialligninger har vi i 1978 udviklet et program,
der er 470 gange hurtigere end andre internationalt
brugte metoder, hvorved studiet af tredimensional
mønsterdannelse er muliggjort. Metoden bygger
på numerisk løsning af »stiff« differentialligninger
(»sparse matrices«). En forbedret version, der
mindsker antallet af »bank confiicts« på datamaten,
og som tillader fuld vektorisering er udviklet foråret
1985. Det nye produktionsprogram afvikles med 163
MFLOPS (million floating point operations per second)
på CRAY X-MP/22 maskinen i Jiilich,
Vesttyskland, betjent fra Medicinsk-kemisk Institut
via EARN (European Academic Research Network),
jvf. RECKU-nyt, nr. 46, oktober 1985, p. 19. De
fundne mønsterfrekvenser i et kugleformet område er
vist at svare nøje til kromosomfordelinger i en planktonart
(radiolaren Aulacantha Scolymantha), hvilket
kan være en demonstration af, at de teoretisk forudberegnede
mønstre faktisk spiller en rolle under celledeling.
Tillige er det lykkedes at gennemføre tilsvarende
beregninger for langstrakte celler (prolat sphæroide
koordinater), hvorved cellens opførsel under
anaphase kan studeres. Også oblate sphæroide koordinater
er studeret (fladtrykt celle). Det er hermed
lykkedes at redegøre for et eksperiment med et aparte
resultat: Scott viste, at sammentrykte søpindsvineæg
undertiden deler sig direkte til 4 celler, selv om der
kun er to asters til stede. Der dannes to normale
celler, og to der ikke udvikler sig videre. Eksperimentet
er uforståeligt med gængse teorier for mitose og
cytokinese, baseret på interne egenskaber af spindelen.
»Prepattern« teorien for mitose og cytokinese,
baseret på rumlig styring via Turing strukturer, kan
imidlertid forklare Scotts eksperiment: Ved simulering
af cellesammentrykningen på en datamat dannes
bl.a. et »prepattern« med 4 poler, der netop kan
understøtte de af Scott observerede fænomener.
I gængse modeller for mitosen er kræfterne på
spindel-fibrene proportionale med disses længde.
Dette er imidlertid i modstrid med eksperimentelle
data for asymmetrisk placerede trivalente kromosomer
(med én fiber rettet mod den ene pol og 2 fibre
mod den anden). »Prepattern« teorien giver en langt
bedre kraftbalance for de nævnte data.
»Prepattern« modellen kan tillige forklare, hvorfor
spindelen i en række celler er vinkelret på A-V
aksen (den animalsk-vegetative akse) i de to første
delinger, men parallel hermed i den tredie delingsfase.
Dette er hidtil ikke forklaret med gængse mitose
modeller.
Det selvsamme kontrolsystem spiller muligvis en
rolle i de nyligt observerede »prepatterns« i Drosophila
embryoer (sej. Slack: A Rosetta stone for pattern
formation in animals?«. Nature vol. 310, No.
5976, p. 364, 1984). Eksperimentelt finder man, at
der ikke dannes en simpel stofgradient, men et »prepattern
« bestående af mindst 7 periodiske koncentrationsmaksima,
et resultat der er uforeneligt med
simple »source-sink« modeller, men forståeligt på
basis af Turings mekanisme.
Den mulighed foreligger, at naturen har udnyttet
Turing-lignende mekanismer, først til cytokinese,
dernæst til mitose og derpå til blastula - og simpel
embryo - organisation. Projektet er, som det fremgår,
en kombination af to internationalt højt prioriterede
indsatsområder, nemlig molekylær biologi og avanceret
numerisk matematik (EDB) for ikke-lineære systemer
på superdatamater (Axel Hunding).
3. Organisk kemi
3.1 Undersøgelser over diacylerede phenethylamin derivater
Sådanne stoffer kan benyttes som »prodrugs« for de
Det lægevidenskabelige Fakultet 323
tilsvarende phenethylamin derivater, idet deres øgede
lipofilicitet medfører, at de lettere kan passere
blodhjernebarrieren og således bevirke en effekt i
centralnervesystemet. Vi arbejder med synthese og
strukturbestemmelse af disse forbindelser og med undersøgelser
over deres beta-receptorvirkning i samarbejde
med Farmakologisk Institut.
3.2 Stilbendisulfonsyrederivater (DNDS, DI DS og S1TS)
anvendes til undersøgelser over iontransport over cellemembraner
og til undersøgelser af nervebaner
I forbindelse med sådanne undersøgelser er det af
betydning at have rene stoffer, samt at kende deres
struktur (cis eller trans) og stabilitet. Vi arbejder
med renfremstilling af disse stoffer (der ikke kan købes
i tilstrækkelig ren form til mere nøjagtige undersøgelser),
samt udarbejder spektroskopiske metoder
til strukturbestemmelse af stofferne.
3.3 Undersøgelser over Alethylgrønt-Pyromn farvning
I samarbejde med Pathologisk afdeling, Hvidovre
Hospital og Anatomisk Institut A udføres undersøgelser
over denne farvemetodes specificitet og mekanisme.
Endvidere forsøger vi at udvikle farvemetoden,
så den kan benyttes til kvantitative bestemmelser,
der udvikles standardiserede farvemetoder og
indflydelse af pH, concentration og temperatur undersøges.
3.4 Forbindelser af typen amider, amidiner, hydrazidiner og
triazener danner grundstamme i mange forbindelser, der benyttes
i medicinen og til bekæmpelse af skadedyr
Vi arbejder med acyl-, sulfonyl- og phosphorylderivater
af nævnte stoftyper. Vore undersøgelser går ud
på at fremstille nye forbindelser i disse stofgrupper,
undersøge reaktiviteten overfor andre stofgrupper og
fastlægge strukturen og molekylære karakteristika
ved hjælp af spektroskopiske og røntgenkrystallografiske
metoder. De fundne resultater kan danne
grundlag for struktur-aktivitetsundersøgelser af farmaka
og bekæmpelsesmidler, samt tjene som modeller
for undersøgelser af metaboliske processer (P.Jakobsen,
J. Wieczorkowski).
4. Teoretisk kemi
En væsentlig årsag til stoffers fysiske og kemiske
egenskaber er de kræfter, hvorved atomer og molekyler
påvirker hinanden. Disse kræfter bestemmer,
hvorledes atomer og molekyler udveksler energi og
reagerer, når de kolliderer. Beskrivelse af disse kræfter
er i hastig udvikling af to grunde. Ny eksperimentel
teknik, såsom lasere og (beam) apparater, der
producerer stråler af molekyler, tillader målinger i
nøje specificerede tilstande, hvilket har ført til resultatet
af hidtil uset detalje og nøjagtighed. Samtidig
har elektronisk databehandling af kollisionsforløbet
og samspillet mellem teori og eksperiment ført til ny
viden om de fundamentale kræfter og om selve forløbet
af kollisionerne.
Konkrete eksempler på forskningsemner er kemiske
processer af betydning for konstruktion af lasere,
reaktioner i atmosfæren, adsorption på metaloverflader,
katalytiske reaktioner, energitransport og kollision
mellem »interstellare molekyler«, kemisk reaktionskinetik
og laser assisterede kemiske processer
samt matematiske og numeriske metoder.
Instituttets personale arbejder på visse områder
sammen med andre forskere, hvoraf nogle er ansat
ved Københavns Universitet og andre i udlandet. Arbejdet
omfatter både udførelsen af beregninger på
konkrete systemer, som det fremgår af publikationslisten,
og den videre udvikling af beregningsmetoderne
(G. D. Billing).
5. Forgiftningsmaterialet indlagt i Forgiftningscentralen. En
socialmedicinsk, toksikologisk og terapeutisk vurdering
En retrospektiv undersøgelse over ca. 1260 patienter
indlagt i Forgiftningscentralen (Bispebjerg Hospital)
med bevidste selvforgiftninger er foretaget. Undersøgelsen
har haft til hensigt at afdække blandt andet
forgiftningens sammensætning, sværhedsgrad, behandling,
forløb og komplikationer tillige med socialmedicinske
aspekter.
Patienter med egentlige psykiatriske afvigelser er
klassificeret og den af hospitalet foranstaltede efterbehandling
undersøgt. Undersøgelsen er primært deskriptiv,
men det er håbet at den kan afdække socialmedicinske
og toksikologiske risiko-grupper/faktorer,
evt. forårsage ændringer i den etablerede forgiftningsbehandling
og initiere forskning m.h.p. nye behandlingsprincipper.
Patientmaterialet er analyseret datamatisk på
RECKU af A. Hunding. Den kliniske vurdering af
materialet er varetaget af P. Bjældager et al.. Medicinsk
Afd. C, Bispebjerg Hospital (A. Hunding i samarbejde
med P. A. L. Bjældager, L. Breum, L.
K. Munck og A. Nordestgård).
Gæster:
Dr. Mario Cacciatore, University of Bari, Italien.
Gæsteforsker ved instituttet i perioden 1.5.1985-
30.4.1985.
Professor J. T. Muckermann, Brookhaven National
Laboratories, Upton, New York. Gæsteforsker ved
instituttet i perioden 21.1 .-8.2.1985.
Dr. Juan Morales, University of Badajoz, Spanien.
Gæsteforsker ved instituttet i perioden 1.10.-
31.12.1985.
324 Universitetets årbog 1985
Publikationer:
Billing, G.D.; Rotational and Vibrational Energy
Transfer in Diatomic and Polyatomic Molecules.
Molecular Astrophysics state of the Art and Future
Directions, G. H. F. Diercksen, W. F. Huebner,
P. W. Langhoff, s. 517-32, Dordrect, Boston, Lancaster
1985.
Billing, G.D., Cacciatore, M.; Semiclassical Calculation
of the Reaction Probability for the Process
C + O - CO on a Pt(lll) surface. Chem. Phys.
Lett. 113, s. 23-28, Amsterdam 1985.
—, Poulsen, L.L., Diercksen, G.H.F.: Rate constants
for Rotational excitation of ortho — and para —
NH3 colliding with 4He on an ab initio potentialenergy
surface. Chemical Physics 98, s. 397-408,
Amsterdam 1985.
-, Dircksen, G.H.F: Cross sections for rotational excitation
af ammonia colliding with helium and hydrogen.
Chem. Phys. Lett. 121, s. 94-98, Amsterdam
1985.
—; Energy Transfer in Ne and Xe collisionswith CO2
at lev. Chem. Phys. Lett. 117, s. 145-50, Amsterdam
1985.
A Semiclassical Approach to Molecular Energy -
Transfer. Semiclassical Descriptions of Atomic
and Nuclear Collisions, J. Bang, J. de Boer, s. 339-
45, Amsterdam 1985.
Bjældager, P.A.L., Breum, L., Munck, L.K., Nordestgård,
A.G., Hunding, A.: Neuroleptika - forgiftede
indlagt i forgiftningscentralen 1980. Ugeskrift
for Læger Vol. 147, s. 2972-75, København
1985.
—, Breum, L., Munck, L.K., Nordestgård, A.G.,
Hunding, A.: Perorale dekstropropoksifenforgiftninger
i forgiftningscentralen i 1980. Ugeskrift for
Læger Vol. 147, s. 2968-71, København 1985.
Buskes, J A.K.M., Christoffersen, J., Arends, J.: Lesion
formation and lesion remineralization in enamel
under constant composition conditions. A new
technique with applications. Caries Research 19, s.
490-96, Basel 1985.
Cacciatore, M., Billing, G.D .: Isotope separation by
V-V pumping in CO. Chem. Phys. Lett. 121, s. 99-
105, Amsterdam 1985.
Christoffersen, M.R., Christoffersen, J.: The effect of
aluminum on the rate of dissolution of calcium
hydroxyapatite - a contribution to the understanding
of aluminum-induced bone diseases. Calcified
Tissue International 37, s. 673-76, New York 1985.
Hunding, A.: Spontaneous biological pattern formation
in three dimensions. The morphogen prepattern
theory of mitosis and cytokinesis. Lotka-Volterra-
Approach to cooperation and competition in
dynamic systems, W. Ebeling, M. Peschel (eds.),
s. 170-81, Berlin 1985.
Hunding, A.: Morphogen Prepatterns during Mitosis
and Cytokinesis in Flattened Cells: Three
dimensional Turing Structures of Reaction-Diffusion
Systems in Cylindrical Coordinates. Journal
of theoretical Biology 114, s. 571-88, London 1985.
Jakobsen, P., Treppendahl, S., Andersen, PH.: 3,4-
O-Diacetylisoproterenol Preparation Structure
Proff and (3 receptor Effect. Journal of Med icinal
Chemistry Vol. 28, No. 12, s. 3, USA 1985.
Jolicard, G., Billing, G.D.: Infrared Multiphoton
Dissociation of a Morse Oscillator: A new representation
af the Continuum. Chem. Phys. Lett.
119, s. 162-68, Amsterdam 1985.
Toxværd, S.: Solution of the generalized Langevin
Equation. Journal of Chemical Physics 82, s. 5658-
62, New York 1985.
—: Mass dependence of the self diffusion in a Liquid.
Molecular Physics 56, s. 1017-23, London 1985.
Wieczorkowski, J., Bond, D.R., Modro, T.A., Nassimbeni,
L.R.: N-Phosphorylated Dimethylsulfoximides.
1. Crystal and Molecular Structures.
Phosphorus and Sulfur Vol. 22, No. 1, s. 59-69,
New York 1985.
5. Psykokemisk Institut
Historie:
I 1898 oprettedes Københavns Universitets Psykiatriske
Laboratorium under det fungerende professorat
i psykiatri på Københavns Kommunehospitals 6.
afdeling.
I 1933 flyttede laboratoriet til den nyopførte Psykiatriske
Klinik på Rigshospitalet.
I 1968 blev Københavns Universitets Psykiatriske
Laboratorium delt, således at den neuropatologiske
del overførtes til den patologiske anatomi under navnet
Neuropatologisk Institut.
Laboratorierne på Psykiatrisk Afdeling O ændrede
samtidig navn til Københavns Universitets Psykokemiske
Institut.
VIP: Antal årsværk: 5.
Professor: Ole J. Rafaelsen.
Lektorer: Ole Steen Jørgensen, Erling T. Mellerup,
Per K. Plenge, Råben Rosenberg (orlov).
TAP: Antal årsværk: 2.
Sekretær: Anne Lise Grøndahl.
Fondslønnede laboranter: Bente G. Bennike, Gyda
Centervall.
Forskningsvirksomhed:
Et særkende ved Psykokemisk Institut er dets placeDet
lægevidenskabelige Fakultet 325
ring i Psykiatrisk afdeling O, Rigshospitalet. Fra denne
afdelings oprettelse i 1934 var der afsat — efter
datidens og nutidens forhold - væsentlige forskningsarealer
(ca. 400 m2 ud af afdelingens totale ca.
5.000 m2). Denne specielle placering har muliggjort
et meget intenst samarbejde mellem grundforskning
og klinik; et samarbejde der altid er ønskværdigt,
men ofte vanskeligt at realisere. Praktisk taget alle
årsberetninger fra Psykokemisk Institut har afspejlet
dette samvirke.
1. Undersøgelser over neurotransmittere og neuromodulatorer
I en årrække har Psykokemisk Institut og Rigshospitalets
psykiatriske afdeling kortlagt en række neurotransmittere
og neuromodulatorer i cerebrospinalvædsken
(CSF) (den vædske der omgiver hjernen og
rygmarven). Denne vædske formodes i langt højere
grad end blodet at afspejle hjernens funktion.
Et specielt gunstigt forhold har været et tæt samarbejde
med en række andre laboratorier i ind- og udland.
Vi har tidligere rapporteret om nedsat indhold af
adrenalin (men ikke af noradrenalin) i CSF hos patienter
med svær depression.
Hos depressive patienter er også påvist nedsat
mængde af neuropeptidet vasoaktivt intestinalt polypeptid,
men kun hos en undergruppe af depressive,
der ved standardiseret klinisk bedømmelse adskilte
sig fra den klassiske endogene depression (melankoli).
Den her omtalte patientgruppe kaldes non-endogene
depressioner og har ikke samme symptomer på
hypotalamiske funktionsforstyrrelser som de endogene
depressioner.
Et springende punkt ved en dynamisk forståelse af
biokemiske forandringer ved neuropsykiatriske sygdomme
er, hvorvidt forandringerne svinger i takt
med den kliniske tilstand eller ej. Hvis forandringerne
kommer og går ved udbrud og ophør af sygdommen
eller sygdomsfasen, ja så kan de påviste biokemiske
ændringer være følger af mere grundliggende
funktionsforstyrrelser. Hvis derimod forandringer er
til stede før, under og også efter en sygdomsperiode,
så kan det tyde på, at de påviste ændringer er mere
tæt forbundet med den sygdomstilstand, man udforsker,
f.eks. ved at udgøre en biologisk sårbarhed, der
far individet til lettere at udvikle denne lidelse eller
ved at udgøre et helt nødvendigt led i sygdomsprocessen.
En vigtig forudsætning for at nå en bedre
dynamisk forståelse af påviste biokemiske ændringer
vil være en analyse såvel af neurotransmittere som
disses nedbrydningsprodukter. Herved kan man få et
skøn over, om det er produktionen eller forbruget af
disse signalstoffer, der er ændret. En sådan analyse
ventes afsluttet i begyndelsen af 1986 og er baseret på
et samarbejde med Lunds Universitet (Christer Alling)
og National Institute of Mental Health (Mark
Linoilla).
De her omtalte ændringer repræsenterer netop disse
to typer af forandringer, idet CSF adrenalinmængden
stiger til den normale, når depressionen svinder,
mens vasoaktivt intestinalt polypeptid (VIP) forbliver
på et abnormt lavt niveau. Derved bliver VIP en
mulig markør for en disposition til i visse livssituationer
at udvikle en depression, hvormod adrenalin kan
udvikle sig til en markør for en igangværende sygdomsproces
(Niels Juel Christensen, Jan Fahrenkrug,
Annette Gjerris, Jens Rehfeld, Ole J. Rafaelsen).
2. Receptorer for antidepressive farmaka
Studiet af receptorer er et vigtigt forskningsområde
indenfor endocrinologi og farmakologi. For de fleste
hormoner og neurotransmittere samt for en række
farmaka er der påvist specifikke receptorer der formidler
virkningen af disse stoffer. Indenfor psykiatrien
er receptorbegrebet også af central betydning, båjde
med hensyn til teoridannelsen omkring psykiske
lidelsers biologi, og med hensyn til udviklingen af nye
psykofarmaka. De bedst undersøgte receptorer i denne
henseende er dopamin- og benzodiazepinreceptoren
der spiller en rolle for vor forståelse af henholdsvis
skizofreni og angsttilstande, samt disse tilstandes
behandling.
I undersøgelser af depressive patienter og antidepressiva
har man i de senere år arbejdet med den
såkaldte imipraminreceptor der er lokaliseret på serotonerge
neuroner og thrombocytter. I dag antager
man at denne receptor findes på selve serotonintransportmekanismen
hvor den sandsynligvis fungerer
som en allosterisk regulator af serotonintransporten.
Det forhold at imipraminreceptoren findes på thrombocytmembraner
har muliggjort kliniske undersøgelser,
der primært har drejet sig om depressive patienter.
Vi deltager for øjeblikket i flere sådanne undersøgelser
og herudover arbejder vi med biokemiske og
farmakologiske aspekter ved imipraminreceptoren.
3. Kliniske undersøgelser
3.1 En WHO undersøgelse af imipraminreceptorer
hos endogent deprimerede patienter. 14 psykiatriske
afdelinger fra hele verden deltager efterhånden i denne
undersøgelse.
3.2 En undersøgelse af imipraminreceptorer på
thrombocytter fra patienter med kroniske idiopatiske
smerter. Denne undersøgelse udføres i samarbejde
med Per Bech og Dorte Loldrup på Frederiksborg
Amts Centralsygehus, samt med afdelinger på Rigshospitalet,
Frederiksberg Hospital og Gentofte Amts
Sygehus, endvidere deltager medicinalfirmaerne Ci326
Universitetets årbog 1985
ba-Geigy og Organon. Der er indgået omkring 250
patienter i undersøgelsen og resultaterne viser at antallet
af imipraminreceptorer ligger lavere hos de patienter
der har angst eller depressions symptomer udover
smerterne.
3.3 Ovennævnte undersøgelse af smertepatienter
gentages for tiden i Sverige i samarbejde med Ciba-
Geigy.
3.4 Visse kroniske smertetilstande er muligvis udtryk
for skjulte eller maskerede depressioner, det
samme kan man forestille sig om visse angsttilstande,
eller med andre ord, en eventuel biologisk dysfunktion
af neurokemisk art kan, afhængig af personlighed,
sociale og kulturelle faktorer, manifestere sig
som depression, angst eller smerte. Dette er baggrunden
for også at undersøge imipraminreceptoren hos
patienter med særlige angstsymptomer (panic disorders).
Denne undersøgelse foregår i samarbejde med
Råben Rosenberg, Set. Hans Hospital.
3.5 I samarbejde med Henning Laursen, universitetets
Neuropatologiske Institut, undersøges antallet af
imipraminreceptorer i forskellige hjerneområder i et
post mortem materiale.
4. Biokemiske/farmakologiske undersøgelser
4.1 Imipramin og andre såkaldte tricykliske antidepressiva
binder sig til en receptor der er lokaliseret på
serotonintransportkomplexet. Paroxetin, som er et
nyt potentielt antidepressivt stof, er den stærkest
kendte hæmmer af serotonintransporten, og bindes
specifikt og med stor affinitet til serotonintransportkomplexet.
Imidlertid bindes imipramin og paroxetin
ikke til den samme receptor, men til to forskellige
bindingssteder, der er lokaliseret på hvert sit proteinmolekyle.
(Dette betyder at serotonintransportkomplexet
består af mindst to proteinmolekyler. Sandsynligvis
består det af fire peptidkæder idet summen af
de to proteiners molekylevægt er lig med halvdelen af
hele komplexets molekylevægt).
I thrombocytmembraner er antallet af imipraminreceptorer
det samme som antallet af paroxetinreceptorer
i overensstemmelse med at begge receptorer findes
på serotonintransportmolekylet. I neuronmembraner
er antallet af imipraminreceptorer imidlertid
større end antallet af paroxetinreceptorer. Da paroxetin
har langt større affinitet for serotonintransport
systemet end imipramin, må man gå ud fra at de
ekstra imipraminreceptorer ikke er lokaliseret på serotonintransportkomplexet.
En anden forskel på paroxetin-
og imipraminbindingen er, at det proteinmolekyle
hvorpå paroxetinreceptoren er lokaliseret er
det samme molekyle i thrombocytmembranen og i
neuronmembranen. Dette er tilsyneladende ikke tilfældet
for det proteinmolekyle som indeholder imipraminreceptoren.
Da imipramin er et ret effektivt antidepressivt
stof er det af interesse at karakterisere
imipraminreceptorerne i hjernen så godt som muligt.
(I forvejen ved man at imipramin binder sig med
lavere affinitet til en række andre receptorer bl.a. til
flere neurotransmitterreceptorer). Den del af den
specifikke højaffinitets binding af imipramin der ikke
er lokaliseret på serotonintransportsystemet vil vi
derfor undersøge nærmere da disse receptorer eventuelt
kan vise sig at have psykofarmakologisk betydning.
4.2 Medens de hidtil nævnte resultateer er opnået
ved målinger i nanomolær området med hensyn til
koncentrationen af antidepressiva, har det vist sig at
selve affiniteten mellem imipramin og paroxetin og
deres respektive receptorer også kan påvirkes af en
række antidepressiva i mikromolær området. Disse
påvirkninger er ikke udtryk for kompetitive interaktioner
idet de ikke finder sted direkte på de højaffine
receptorer for imipramin og paroxetin. I samarbejde
med medicinalfabrikken Ferrosan undersøger vi for
øjeblikket affinitetsændringer fremkaldt af en række
paroxetinanaloger, og sammenligner resultaterne
med disse stoffers virkning på selve imipraminbindingen
og på serotonintransporten.
Den klinisk/farmakologiske betydning af de »nye«
virkninger af velkendte antidepressiva er helt uopklaret,
ligesom det er umuligt at forudsige om den eventuelle
ekstra højaffinitetsreceptor for imipramin er
klinisk relevant. Det er imidlertid tankevækkende at
man ved hjælp af receptor metodologi har været i
stand til at finde hidtil ubeskrevne egenskaber ved
antidepressiva der har været kendt i over 30 år (Erling
T. Mellerup, Per Plenge).
5. Undersøgelser over D2-proteinets (N-CAM's) rolle ved
sammenklæbning af nervecelleudløbere
Flere forskningsgrupper har fundet det samme hjerneprotein
fra hvert sit udgangspunkt og studeret det
under forskellige navne. Det nu fremherskende navn,
N-CAM, blev foreslået af en meget aktiv amerikansk
gruppe, der hovedsagelig beskæftigede sig med proteinets
rolle ved adhæsion mellem nerveceller og deres
udløbere. På Psykokemisk Institut blev proteinet
påvist med kvantitative immunelektroforetiske metoder
under navnet D2. Hovedformålet var at benytte
proteinet som en målbar markør for synapseomsætningen
i hjernen. N-CAM vil derfor blive anvendt
som navn for proteinet, når dets funktion og kvalitative
egenskaber er hovedemnet for en undersøgelse,
hvorimod navnet D2-protein vil blive brugt for at
angive, at koncentrationer er blevet målt med immunelektroforetiske
metoder; disse vil dog ikke blive
beskrevet i dette års rapport.
Det lægevidenskabelige Fakultet 327
Vi har udviklet en kvantitativ metode til at måle
sammenklæbningen af de nervecelleudløbere, der
vokser ud fra dyrkede klumper af nervevæv. I mikroskop
måler vi tykkelse og længde af nervebundterne
under standardiserede omstændigheder. Da N-CAM
er et af de molekyler, der formidler sammenklæbningen
af nervecelleudløberne, fandt vi som forventet at
antistof mod N-CAM signifikant hæmmede dannelsen
af de tykke nervebundter, der normalt dannes af
dyrkede sympatiske ganglier. I samarbejde med H.
Rose og E. Bock, Proteinlaboratoriet, kunne der vises
antistof mod et andet neuronalt overfladeprotein, NILE,
også hæmmede nervebundtdannelsen signifikant.
Vi kunne endvidere vise, at neuraminidase sat til
dyrkningsmediet hæmmede sammenklæbningen af
nervebundterne. Dette fund var overraskende fordi
neuraminidase i reagensglasforsøg vides at reagere
med de store mængder polysialinsyre på den embryonale
form af N-CAM, hvorved denne omdannes til
den væsentlig mere klæbende voksne form. Vi skulle
derfor snarere forvente en øget sammenklæbning af
nervebundterne i disse dyrkningsforsøg. Men neuraminidase
fraspalter også sialinsyre fra polysialogangliosider
i nervecellens plasmamembran, hvorved de
nedbrydes til monosialogangliosider. Det var derfor
overensstemmende, at vi kunne påvise, at hvis vi satte
monosialogangliosider direkte til dyrkningsmediet
kunne vi ligeledes hæmme sammenklæbningen af
nervebundterne. Det er muligt, at vore resultater kan
bidrage til at forklare noget af baggrunden for den
positive virkning af intravenøst doserede gangliosider
på den funktionelle regenerering efter cerebrovaskulære
skader (Ole Steen Jørgensen).
Publikationer:
Balazs, R., Gallo, V., Atterwill, C.K., Kingsbury,
A.F., Jørgensen, O.S.: Does thyroid hormone influence
the maturation of cerebellar granule beurones.
Biomed. Biochim. Acta 44, s. 1469-82, 1985.
Bech, R, Gjerris, A., Andersen, J., Rafaelsen, O.J.;
World Health Organizaton Schedule for Standardized
Assesment of Depressive Disorders (WHO/
SADD-5). Psychopathology 17, s. 244-52, Basel
1985.
Dam, H., Mellerup, E.T., Rafaelsen, O.J.: The Dexamethasone
Suppression test in depression. Journal
of Affective Disorders 8, s. 95-103, Amsterdam
1985.
Divac, I., Mogensen, J., Jørgensen, O.S., Lichtensteiger,
W., Gade, A., Bjorklund, A.: Search for
biochemical changes following presumed increase
of neural activity induced by behavioral treatment.
Behavioural Brain Research Vol. 16, s. 200-200,
Amsterdam 1985.
Gallo, V., Balazs, R., Jørgensen, O.S.: Cell Surface
Proteins of Cerebellar Interneurones and Astrocytes
Cultured in Chemically Defined and Serum-
Supplemented Media. Developmental Brain Research
17, s. 27-37, Amsterdam 1985.
Jørgensen, O.S., Mogensen, J., Divac, I.; The NCAM
D2-protein as a marker of synaptic remodelling
in the red nucleus. Neuroscience Letters
Suppl. 22, s. S247-S247, Limerick, Irland 1985.
—, Riederer, R: Increased Synaptic Markers in Hippocampus
of Depressed Patients. J. Neural Transmission
64, s. 55-66, Springer-Verlag 1985.
Mellerup, E.T, Plenge, P: Specific binding sites for
cyclic antidenpressants. Acta Pharmacologica et
Toxicologica 56, Suppl. 1, s. 154-61, København
1985.
—, Dam, H., Plenge, P, Widding, A., Rafaelsen, O.J.:
Serum Lithium Minium and Diuresis. Psychiatry
Research 14, s. 309-13, Amsterdam 1985.
Plenge, P.: Lithium Effects on Brain Energy Metabolism.
Metal Ions in Neurology and Psychiatry, Sabit
Gabay, Joseph Harris, Beng T. Ho, s. 153-64,
New York 1985.
—, Mellerup, E.T: Antidepressive drugs can change
the affinity of 'H-imipramine and 'h-paroxetine
binding to platelet and neuronal menbranes. European
Journal of Pharmacoloev 119, s. 1-8, Amsterdam
1985.
Rafaelsen, O.J.: New perspectives in psychopharmacology.
The long-term treatment of functional psychoses.
Needed areas of research, T. Helgason
(ed.), s. 115-21, Cambridge, London, New York
1985.
Ole J. Rajaelsen
-
Det lægevidenskabelige Fakultet 329
Patologi
1. Neuropatologisk Institut
Historie:
I 1898 oprettedes et psykiatrisk laboratorium i tilslutning
til Kommunehospitalets 6. afdeling. Laboratoriet
flyttede i 1934 sammen med professor Wimmer
til Rigshospitalets afdeling O, hvor det har haft lokaler
til 1968. Laboratoriet blev på dette tidspunkt delt
i et psykokemisk institut og et neuropatologisk laboratorium,
der fik lokaler i den tidligere professorvilla
ved universitetets Patologisk-anatomiske Institut. I
1972 ændredes laboratoriets betegnelse til Neuropatologisk
Institut, og siden 1976 har instituttet haft
lokaler i Teilumbygningen.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 5.
Direktør: L. Klinken.
Lektorer: N.H.Diemer, H.Laursen (orlov fra
1.8.85).
Kandidatstipendiat: M.Nedergaard, F.F.Johansen.
Gæsteforskere: 6.
TAP: Antal årsværk: 8.
Forskningsvirksomhed:
Instituttet arbejder både med eksperimentel og klinisk
neuropatologisk forskning. En del af forskningen
foregår på basis af instituttets servicevirksomhed
overfor Retsmedicinsk Institut og Rigshospitalet. Der
foretages histologiske, kvantitative morfologiske, immunhistokemiske,
autoradiografiske og ultrastrukturelle
undersøgelser. Instituttet er center for kvantitative
autoradiografiske og morfologiske undersøgelser
af patologisk hjernevæv og råder over et datamatstyret
billedanalyseanlæg til disse undersøgelser.
Følgende projekter er under gennemførelse:
1. Immunhistokemiske undersøgelser af cerebral proteinnedbrydning
efter iskæmisk vasogent hjerneødem.
Intracellulær lokalisation forsøges bestemt ved
elektronmikroskopisk immunhistokemisk teknik (FI.
Laursen i samarbejde med Laboratory of Neuropathology
and Neuroanatomicai Sciences, NINCDS,
Bethesda, Maryland, USA og Tokyo Medical and
Dental University, Japan).
2. Permeabilitetsforhold i hjernen ved spreading depression
undersøges hos rotter. Preliminære undersøgelser
viser normale permeabilitetsforhold for makromolekyler.
Forholdene undersøges nu for molekyler
af mindre størrelse. Det eksperimentelle arbejde er
nu afsluttet (H. Laursen i samarbejde med Christian
Titlow, NINCDS, Bethesda, Maryland og Martin
Lauritzen, Medicinsk fysiologisk Institut A., Panum
Instituttet).
3. Blod-hjerne barrierens permeabilitet for serumproteiner
er blevet undersøgt efter extracorporal cirkulation
hos grise, og permeabilitetsforandringer søges
korreleret med udviklingen af hjernødem. Første
del af disse undersøgelser er nu publiceret, og forsøgene
fortsætter på baggrund af de første resultater
(H. Laursen i samarbejde med Thoraxkirurgisk Afdeling
og Anæstesiafdelingen, Rigshospitalet).
4. Undersøgelser over intrakranielle svulsters morfologi
ved hjælp af elektronisk billedanalyse fortsættes
med en undersøgelse over sammenhængen mellem
gliomers kvantitative morfologi og overlevelsessandsynligheden
efter operation (L. Klinken, H.
Laursen).
5. Ultrastrukturelle og immunhistokemiske undersøgelser
af hypofysesvulster fortsættes. Første del af de
elektronmikroskopiske resultater er nu publiceret
(Susanne Holck, FAC Hillerød, Afdelingen for Patologi
i samarbejde med H. Laursen, L. Klinken).
6. Betydningen af molekylevægt og molekyleladning
for blod-hjerne barrierens permeabilitet undersøges
med elektronmikroskopiske sporstoffer (H. Laursen i
samarbejde med Laboratory of Neurocytology,
NINCDS,NIH, Bethesda, Md., USA).
7. Elektrostimulationsbehandlings betydning for udvikling
af hjerneødem, blod-hjerne barrierens permeabilitet
og celletæthed undersøges hos rotter. Det eksperimentelle
arbejde er nu afsluttet i første forsøgsrække
(H.Laursen i samarbejde med A. Gjerris, D.
Barry og T. Bolwig, Rigshospitalet, Psykiatrisk afdeling).
8. Alkoholabstinensbetingede krampeanfalds betydning
for hjernens ultrastruktur undersøges hos rotter.
Hos de samme dyr undersøges blod-hjerne barrierens
permeabilitet for serumproteiner med immunohistokemisk
teknik (H. Laursen i samarbejde med L.
Clemmesen, D. Barry og T. Bolwig, Rigshospitalet,
Psykiatrisk afdeling).
9. Det undersøges om thiaminmangel fremkalder encefalopati
hos rotter (H. Laursen i samarbejde med
L. Clemmesen og T. Bolwig, Rigshospitalet, Psykiatrisk
afdeling).
10. I samarbejde med J. Vraa Jensen, Frederiksborg
Amts Centralsygehus og Cancerregistret er der indledt
en undersøgelse over hjernesvulsters epidemiologi
i Danmark (L. Klinken).
330 Universitetets årbog 1985
1 1. Undersøgelser over patogenesen til hjerneiskæmi
ved subarak- noidalblødning (SAH). Efter SAH forekommer
der karkontraktioner og der ses områder
med forøget glukosefosforylering og nedsat gennemblødning.
Vi har undersøgt effekten af overskæring af
forskellige nervebaner som kan tænkes at være involveret
i dannelsen af karspasmerne. Overskæring af
baner fra locus coeruleus har ikke kunnet forhindre
spasmedannelsen, mens det har vist sig at tråde fra
Al og A2 regionerne i hjernestammen er af betydning.
Disse undersøgelser er afsluttet, og projektet
fortsætter med autoradiografiske undersøgelser af
blod-hjerne-barrieren i de beskadigede områder (N.
H. Diemer i samarbejde med N. A. Svendgaard og
Tia Delgado, Neurokirurgisk afdeling. Lund).
12. Undersøgelser af GM-gangliosidets indflydelse
på regeneration af overskårne nervebaner. Der foretages
overskæring af den ene hemisfæres forbindelser
mellem substantia nigra og striatum. Stereologiske
undersøgelser og immunhistokemisk bestemmelse af
tyrosin hydroxylase har vist at en stor del af de dopaminerge
terminaler i striatum og en del af nervecellerne
i substantia nigra forsvinder. Systemisk behandling
med GMl-gangliosidet i 3 uger reducerer
både tabet af terminaler og af nerveceller. I samarbejde
med K. Fuxe, Karolinska Inst. og Ch. Owman,
Histologisk afdeling. Lund undersøges nu ved hjælp
af kvantitativ autoradiografi regional gennemblødning
og glukosefosforylering hos grupper af dyr med
og uden behandling med GM1 med henblik på at
afklare om de histologiske og immunhistokemiske
virkninger af GM1 også er ledsaget af ændringer af de
involverede regioners metabolisme (N. H. Diemer)
13. Undersøgelser af rottehjernens regionale glukoseomsætning
og gennemblødning efter global cerebral
iskæmi fortsættes. Efter at vi har kortlagt den postiskæmiske
øgning af glukosefosforylering og gennemblødning
i hippocampus hos normoglykæmiske dyr
har vi ændret på plasma glukosekoncentrationen før
iskæmi og fundet at den fokale hyperfosforylering er
endnu mere udtalt hos (moderat) hypoglykæmiske
dyr mens den mangler hos hyperglykæmiske dyr.
Undersøgelserne fortsætter med en nærmere afklaring
af, hvilken type metabolisme der primært er ansvarlig
for den øgede glukosefosforylering idet vi ved
hjælp af lokal applikation af farmaka gennem en mikrodialysefiber
i første omgang undersøger om hypermetabolismen
kan reduceres med en calciumantagonist,
forskellige glutamatantagonister eller ved hæmning
af Na-K ATPasen (N.H. Diemer i samarbejde
med H. Benveniste).
14. Undersøgelser af neurotransmitterne glutamat og
aspartats betydning for nervecelletabet i hippocampus
efter cerebral iskæmi hos rotten fortsættes. Til
bestemmelse af extracellulær-koncentrationen af
transmittere har vi etableret mikrodialyseteknikken.
I forbindelse med global iskæmi forekommer der en
udtalt stigning af både glutamat og aspartat. Endvidere
har vi påvist at denne frigørelse er Ca++ afhængig
og blandt andet kan den blokeres med calciumantagonisten
Co-l--l-. Arbejdet fortsætter med at
undersøge om specifikke antagonister mod undertyper
af glutamatreceptoren har en beskyttende virkning
på de neuroner, der ellers ødelægges efter iskæmi
(N. H. Diemer i samarbejde med H. Benveniste,
M. Balslev Jørgensen, A. Schousboe, Biokemisk afdeling
A, Panum Instituttet og Jørgen Drejer, Ferrosan).
15. Undersøgelser over betydningen af denervering
for pyramidecellernes følsomhed for kortvarig, forbigående
iskæmi. Disse forsøg fortsættes med overskæring
af de forskellige nervetråde der innerverer pyramidecellerne,
Schaffers kollateraler, kommissurbaner
og perforant path for at fa afklaret hvilken komponent,
der har størst betydning for frigørelse af exitotoxiske
aminosyrer. Disse forsøg kombineres med
autoradiografiske undersøgelser af receptorbindingen
af forskellige glutamatantagonister med henblik på at
fastlægge disse receptortypers præ- eller postsynaptiske
lokalisation (N. H. Diemer i samarbejde med
M. Balslev Jørgensen).
16. Autoradiografiske og histologiske undersøgelser
af infarkter efter vedvarende eller forbigående tillukning
af a. cerebri media (MCA) hos rotten. Vi har
fundet en øget glukosefosforylering og en let nedsat
gennemblødning i randzonen af det infarkt der fremkommer
ved tillukningen af arterien. Randzonen forekommer
kun ved MCA tillukning hos normoglykæmiske
dyr, den ses ikke hos hyperglykæmiske dyr, og
da disse heller ikke har forekomst af neurontab i
randzonen fortsætter vi dette projekt med at klarlægge
sammenhængen mellem hjernens glukosekoncentration
og udviklingen af det sporadiske neurontab
(»delayed neurone death«) omkring MCA-infarktet
(M. Nedergaard i samarbejde med A. Gjedde, Medicinsk
fysiologisk afdeling A, Panum Instituttet og
N. H. Diemer).
17. Kvantitative morfologiske studier af randzonen
omkring hjerne-infarkter hos mennesker har vist, at
der forekommer et neurontab i en ca. 0.5 cm bred
zone. Disse undersøgelser fortsættes (M. Nedergaard
i samarbejde med J.Astrup og L. Klinken).
18. Autoradiografisk bestemmelse af proteinsyntesen
hos rotter med tillukning af a. cerebri media (M. Nedergaard
i samarbejde med W. Bodsch, Max Planck
Institut fur Hirnforschung, Køln, A. Gjedde og
N. H. Diemer).
Det lægevidenskabelige Fakultet 331
19. Korrelering af DC-potentialer med glukosefosforylering
i infarktrandzonen hos rotter med afklemning
a a. cerebri media. Der er påvist en sammenhæng
mellem øget glukosefosforylering og spontane fluktuationer
af DC-potentialer (spreading depression)
samt inhibering af begge fænomener i hyperglykæmiske
dyr (M.Nedergaard i samarbejde med J. Astrup).
20. Autoradiografisk kvantitering af metabolisme og
perfusion i hjernen og det perifere nervesystem ved
akut og kronisk hyperglykæmi. (M.Nedergaard i
samarbejde med J.Jakobsen og N. H. Diemer).
21. Immunhistokemiske undersøgelser af glutamatdecarboxylase
(GAD) positive neuroners følsomhed
for iskæmi i samtlige hippocampus regioner er færdiggjort
efter et kortere studieophold i USA. Undersøgelserne
viser, at interneuronerne hos rotten kan
overleve 20 min cerebral iskæmi (F. Fryd Johansen i
samarbejde med J.Y. Wu, Hershey og N.H. Diemer).
22. Immunhistokemiske undersøgelser af vaso-intestinalt-
polypeptid (VIP)- Somatostatin- og Substans-
F- positive neuroners følsomhed for iskæmi i
samtlige hippocampus regioner (F. Fryd Johansen i
samarbejde med N. H. Diemer).
23. Som led i undersøgelser af hvorvidt denervering
af d«n glutamaterge innervation af hippocampus beskytter
de iskæmifølsomme regioner mod neurontab
er der udført cerebral iskæmi på rotter, hvor graularcellerne
er gået tabt efter colchicin injektion. Undersøgelserne
har vist at degranulering beskytter totalt
den samsidige CA-1 region mod iskæmisk neurontab
(F. Fryd Johansen i samarbejde med M. Balslev-Jørgensen
og N. H. Diemer).
24. Undersøgelser af de iskæmifølsomme hippocampus
CA-1 pyramidecellers og de iskæmiresistente
CA-3 pyramidecellers tærskelværdi for sekvestrering
af calciuminflux induceret med ionoforen A23187.
Disse forsøg viste, at forskelle i de to hippocampusregioners
vulnerabilitet for iskæmi ikke skyldes forskelle
i pyramidecellernes evne til at sekvestrere en øget
intracellulær calcium koncentration (F. Fryd Johansen
i samarbejde med N. H. Diemer og N. Grosman).
25. Udarbejdelse af alle trin af den kvantitative autoradiografiske
teknik til bestemmelse af regional receptoraffinitet
og -antal. Resultaterne af sådanne undersøgelser
fremstilles som farvekodede autoradiogrammer
på instituttets nye billedanalyseanlæg visende
affinitet eller receptorantal. I samarbejde med
Poul Krogsgaard-Larsen, Farmaceutisk Højskole,
kortlægges bindingen af glutamat-agonisten AMPA.
Disse undersøgelser foretages på grupper af kontroldyr
og på dyr med iskæmiske eller postepileptiske
læsioner med henblik på at lokalisere receptorerne
præ- eller postsynaptisk (N. H. Diemer)
Inviterede foredragsholdere:
Lektor H. Laursen har i perioden 20.5.85-20.6.85 været
gæsteforsker ved Laboratory of Neurocytology,
NINCDS, NIH, Bethesda, Md., USA.
Publikationer:
Bech, L., Diemer, N.H., Gjedde, A.: Metabolic effect
of metrizamide application to brain cortex. Acta
Neurol. Scand 72, s. 228, Danmark 1985.
Benveniste, H., Diemer, N.H.; Cerebral blood flow,
glucose metabolism and blood brain barrier (BBB)
— permeability after implantation of a microdialysis
tube in the dorsal hippocampus in the rat. (Abstract).
Symposium on the Blood. Acta neurol .
Scand. 72, s. 84, København 1985.
Clemmensen, L., Laursen, H., Barry, D L, Ulrichsen,
J., Bolwig, T.G.: Correlative neuropathological
electrophysiological and behavioural study of
multiple ethanol intoxication and withdrawal episodes
in the rat. Acta neurol. Scand. 72, s. 232,
København 1985.
Diemer, N.H., Benveniste, H., Gjedde, A.: In vivo
cell membrane permeability to deoxyglucose in rat
brain. (Abstract.) Symposium on the Blood-Brain
Barrier. Acta neurol. scand. 72, s. 87, København
1985.
Diemer, N.H., Johansen, FF, Jørgensen, M.B.: Differences
in nerve cell susceptibility to cerebral ischemica
in the rat hippocompus Ca-1. Acta neurol.
Scand 71, s. 75, København 1985.
Engell, T., Jensen, O.A., Klinken, L.: Periphlebitis
retinae in multiple sclerosis. A histopathological
study of two cases. Acta Ophthalmologica 63, s.
83-88, København 1985.
Johansen, FF, Jørgensen, M.B., Diemer, N.H.: Fxcitatory
amino acids and interneuron loss. Acta
neurol. scand. 72, s. 262, København 1985.
Johansen, F.F., Diemer, N.H.; The calcium ionophore
A23187 as a tool in neuronal calcium sequesterins;
investisrations. I. Neurochem 44, s. 64D, New
York 1985.
-, Diemer, N.H.: The plasma glucose level and kainic
acid induced brain damage with special reference
to hippocampal interneurons. J Cerebr
Blood Flow Metabol 5 supp. 1, s. 359, New York
1985.
Konat, G., Diemer, N.H., Oflher, H.: Myelin changes
in the rats CNS following intraventricuiar injection
of serum. Experientia 42, s. 37-39, Basel
1986.
—, Oflher, H., Mellah, J.: Improved sensitivity for
332 Universitetets årbog 1985
detection and quantitation of glycoproteins on polyacrylamide
gels. Experientia 40, s. 303-04, Basel
1984.
Laursen, H., Bødker, A., Andersen, K., Waaben, J.:
Brain Water content, Blood-brain Barrier permeability
and brain histology in Pulsatile and Nonpulsatile
Extracorporal Circulation in Pigs. Acta
neurol Scand. 71, s. 88-89, København 1985.
Laursen, H., Gjerris, A., Barry, D., Bolwig, T.: Cerebral
water content and vascu lar permeability to
serum proteins in electrically induced seizures. Acta
neurol. Scand. 72, s. 123, København 1985.
Nedergaard, M., Astrup, J., Klinken, L.: Border of
large chronic infarcts in the MCA territory in man.
Cerebral Revascularization for stroke, Robert F.
Spetzler, L. Philip Carter, W arren R. Selman,
Neil A. Martin, s. 217-22, Stuttgart, New York
1985.
—, Diemer, N.H.: XI-5 influence of hyperglycemia on
ischemic brain damage after middle cerebal artery
(MCA) Occlusion in the rat. Journal of Cerebral
Blood Flow and Metabolism 5, Suppl 1, s. 231-32,
New York 1985.
-, Diemer, N.H.; Hyperglycemia has no influence on
ischemic brain damage after middle cerebral artery
(MCA) occlusion in the rat. Abstract. BRAIN,
David Ingvar, s. 314, Lund 1985.
Nedergaard, M., Astrup, J., Klinken, L.: Border of
large chronic infarcts in the MCA territory in man.
Cerebral revascularization for stroke, R. F. Spetzler,
et al., s. 217-22, New York 1985.
Owman, C.H., Diemer, N.H.: Stutides o f LCBF and
glucose metabolism in brain by computer assisted
autoradiography. Quantitative Neuroanatomy in
Transmitter Research, K. Fuxe, L. F. Agnati, s.
71-87, London 1985.
Reith, J., Ermisch, A., Diemer, N.H., Gjedde, A.:
EfTect of vasopressin on regional leucine uptake in
rat brain in vivo. Acta neurol. Scand. 72, s. 93,
Danmark 1985.
Rosenørn, J., Diemer, N.H.: The risk of cerebral damage
during graded brain retractor pressure in the
rat. J Neurosurg 60, s. 608-11, USA 1985.
Svendgaard, N.A., Brismar, J., Delgado, T.J.,
Diemer, N.H.: The role of the intracerebral monoamine
systems in the development of vasospasm
following an experimental subarachnoidal haemorrhage.
In Timing of Aneurysm Surgery, L. M.
Auer, (ed.), s. 393-401, Berlin, New York 1985.
Svendgaard, N.A., Brismar, J., Delgado, TJ.,
Diemer, N.H.: The effect on the development of
cerebral vasospasm in the rat of lesioning of the
peripheral and central catecholamine systems.
Neurological Research 7, s. 30-34, New York 1985.
N. H. Diemer
2. Øjenpatologisk Institut
Historie:
Siden september 1941 har al øjenpatologi i Danmark
været centraliseret, i begyndelsen på Rigshospitalets
Øjenafdelings laboratorium. Den 1. oktober 1946
fandt den første lægeansættelse sted ved laboratoriet.
Laboratoriet blev selvstændigt i 1959 med eget annuum,
men lokalerne forblev på Rigshospitalets Øjenafdeling,
til det i 1966 overflyttedes til lokaler på Rigshospitalet,
Tagensvej. I 1972 fik laboratoriet institutstatus.
I 1977 overflyttedes det til de nuværende lokaler i
Teilum-Bygningnen, Frederik V's Vej 11.
I 1978 oprettedes ved Københavns Universitet et
ordinært professorat i øjenpatologi, der trådte i funktion
d. 1. april 1979.
Instituttet er ikke opstået hverken ved deling af et
institut eller ved sammenlægning af flere institutter.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 2.
Professor: O. A.Jensen.
Lektor: J. U. Prause.
Licentiat stipendiat: H. H. Dietz.
Scholar stipendiat: P. Halken.
TAP: Antal årsværk: 4.
A.Haahr, K. Helbrech, M.Tind Johannesen, A.
Støvhase. H. Iversen (fondslønnet).
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsaktiviteter omfatter hovedsagelig
okulær onkologi, hornhindelidelser, okulær immunologi
og histopatologisk specialmetodik.
Som eksempler på instituttets forskning skal nedennævnte
emnegrupper anføres:
I. Okular onkologi
1.1 Vore onkologiske arbejder er baseret på, at instituttet
er center for histopatologiske undersøgelser af
øjne og væv fra øjne og øjenomgivelser fra hele landet.
Instituttet koordinerer diagnostikken af alle danske
tilfælde af maligne melanomer (pigmenterede
kræftsvulster i øjet). Patienter, der er suspekte for
sådanne svulster, undersøges på instituttets tumorstation
(O. A.Jensen, J. U. Prause).
Siden 1942 er disse tilfælde registreret i et manuelt
register, og fra 1980 registreres alle tilfælde på EDB
(O.A.Jensen, J. U. Prause, Margit Johannessen).
Baseret på det indkomne materiale fra fjernede øjne
undersøges tumorer løbende histopatologisk, histokeDet
lægevidenskabelige Fakultet 333
misk og elektronmikroskopisk {O.A.Jensen, J. U,
Prause).
1.2 Ved anvendelse af monospecifikke antistoffer poly-
som monoclonale foretages en undersøgelse af de
maligne øjenmelanomers indhold af vævskarakteristiske
proteiner såsom S-100 protein, vimentin og
neuronspecifik enolase (O.A.Jensen).
2. Sfdgren's syndrom
2.1 Næst efter rheumatoid arthrit er Sjogren's syndrom
den hyppigste bindevævslidelse. Lidelsen er karakteriseret
ved en generaliseret kirteldysfunktion på
autoimmunbasis. Lidelsen karakteriseres som primært.
Sjogrens syndrom, hvis man initialt finder tørre
øjne (keratoconjunctivitis sicca) og tør mund (xerostomi).
Lidelsen betegnes som sekundær, hvis en af
de før omtalte tilstande findes, enten sammen eller
hver for sig, sammen med en systemisk bindevævslidelse.
På Øjenpatologisk Institut (J. U. Prause) har
vi gennem flere år studeret patienter med keratoconjunctivitis
sicca. For tiden undersøges forskellige medicaminas
indflydelse på tåresekretionen målt ved
dels kliniske tests, såsom tårers stabilitet, dels ved
biokemiske undersøgelser over tårefilmens indhold af
bakterienedbrydende enzymer (lysozym) og proteiner.
Disse undersøgelser sker i samarbejde med Medicinsk
afd. Rigshospitalet Tagensvej (P. Oxholm),
Rheumatologisk afd. Malmo Almena Sjukhus (R.
Manthorpe) og Øjenafdelingen på Rigshospitalet.
2.2 O.A.Jensen og J. U. Prause studerer fortsat de
histologiske forandringer i conjunctiva hos patienter
ned Sjogrens syndrom.
2.3 Immunohistopatologiske og morphologiske forindringer
i hud og slimhinder hos patienter med prinært
Sjogren's syndrom udforskes i samarbejde med
P. Oxholm (Rigshospitalets Med.afd. Tagensvej) (O.
Jensen, J. U. Prause).
IA En speciel musestamme med spontant opstående
sjogren-lign. sygdom (NZW-NZB-p! mus) er genitand
for klinisk experimentelle undersøgelser, spe-
:ielt af Bromhexin's (Boehringer Ingelheim) mulige
terapeutiske virkning (H.Iversen, O.A.Jensen, J.
U. Prause).
?. Karakteristik af glycoproteiner i den humane tåre film
Fårefilm er af afgørende betydning for hornhindens
rette funktion. Ved udtørring (jvf. Sjogren's syndrom)
såvel som ved mangel på stabiliserende faktorer
kan blivende sårdannelser forårsage kraftig synsnedsættelse.
Glycoproteiner udgør en af tårefilmens
vigtigste stabiliserende fraktioner. Ved anvendelse af
lectiner med varierende specificitet foretages biokemisk
karakterisering af den normale tårefilms indhold
af glycoproteiner (P. Halken). Dette sker i samarbejde
med Proteinlaboratoriet (T. C. Bøg-Hansen).
Der foretages samtidig indledende undersøgelse af tårevæske
fra patienter med Sjogren's syndrom (P.
Halken, J. U. Prause).
4. Engangs-kontaktlinser
Bløde kontaktlinser har været i brug i mange år. Det
er karakteristisk for bløde kontaktlinser, at de, uanset
at de bæres som daglinser eller som døgnlinser, skal
steriliseres hver gang linserne har været taget ud af
øjet. I forbindelse med disse sterilisationer sker der
ofte en denaturering af tåreproteiner, og der opbygges
efterhånden belægninger på kontaktlinserne. Der
er mange undersøgelser, som tyder på, at netop indholdet
af denaturerede egen-proteiner forårsager de
komplikationer i form af allergiske øjenreaktioner,
som ses i forbindelse med længere tids kontaktlinsebæring.
Fornylig er der udviklet en dansk engangslinse,
der kan bæres døgnet rundt i 14 dage, hvorefter
den bortsmides. Herved undgår man i teorien, at patienten
far forurenet øjet, og at der opbygges belægninger
indeholdende denaturerede egen-proteiner.
På Øjenpatologisk Institut (H.Iversen, O.A.Jensen,
J. U. Prause) har vi undersøgt belægningen på
de første klinisk benyttede kontaktlinser og har kunnet
vise, at belægningerne ikke morfologisk adskiller
sig fra kendte belægninger, og at de synes hovedsageligt
at være opbygget af tårefilmens eget slimlag.
Instituttet har afsluttet en større klinisk afprøvning
af kontaktlinserne i samarbejde med Rigshospitalet
og Frederiksberg Hospital og foretager nu en løbende
registrering af komplikationer og klinisk anvendelighed
i langtidsforsøg (i samarbejde med P. Brincker,
Rigshospitalets Øjenafd.)
5. Conjunctival forurening hos stålvalseværkarbejdere
Instituttet (O. A.Jensen, Helle Poulsen, J. U. Prause)
fortsætter i samarbejde med J. Lundh (Det Danske
Stålvalseværk) og O. Winding (Hygiejnisk Institut)
undersøgelser over Stålvalseværks-arbejderes
slimhindebelastning ved kliniske tests, biokemiske
undersøgelser af tårefilmen og scanning-elektronmikroskopiske
undersøgelser af tåreprøvers partikelindhold
og deres indhold af tungmetaller.
6. Undersøgelse af vitrectomi-materiale
Vitrectomi er en ret ny operationsmetode til fjernelse
af uklarheder i øjets glaslegeme. Det drejer sig særligt
om følgetilstande ved sukkersyge og efter øjenlæsioner.
Siden denne operations indførelse har instituttet
(O.A.Jensen, C. Kobayashi, J. U. Prause) undersøgt
334 Universitetets årbog 1985
løbende det fjernede materiale med henblik på dettes
natur, dels histokemisk, dels scanning-elektronmikroskopisk.
Da fiksering af materialet er afgørende, er
en speciel metodik til fiksering og videre præparering
udarbejdet (i samarbejde med E. Scherfig, Rigshospitalets
Øjenafdeling og O.Winding, Hygiejnisk Institut).
7. Transvitreoretinal biopsi
Den ovenfor beskrevne erfaring med vitrectomimateriale
har muliggjort udvikling af en speciel biopsiteknik
(O. A.Jensen, J. U. Prause i samarbejde med E.
Scherfig, Rigshospitalets Øjenafdeling) med hvilken
det er muligt med synets vejledning at udtage biopsier
fra glaslegeme, nethinde og årehinde hos patienter
med medfødte lidelser eller med læsioner mistænkt
for malignitet. De allerede indvundne erfaringer
er blevet præsenteret i løbet af 1985 på internationale
kongresser, og metoden er under fortsat udvikling
og raffinering.
8. Veterinær øjenpatologi
Histopatologiske undersøgelser af øjensygdomme hos
danske husdyr er meget begrænsede. Instituttet har
derfor gennem en årrække haft samarbejde med Den
Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole. Dette har i det
forløbne år resulteret i, at dyrlæge H. H. Dietz har
foretaget histopatologiske studier af hundeøjne med
medfødte nethindemisdannelser. Materialet indarbejdes
for tiden i en licentiatafhandling. Fortsatte
studier af såvel medfødte som erhvervede sygdomme
hos dyr på komparativ basis foretages løbende (H.
H. Dietz, O. A.Jensen).
9. Menkes sygdom
I samarbejde med Nina Horn, Proteinlaboratoriet og
Tønne Tønnesen, Kennedy Instituttet undersøges ultrastrukturelt
og immunhistokemisk det abnorme
kobberstofskifte i villi chorii fra placentabiopsier hos
gravide med Menkes sygdom og gravide mistænkt for
denne sygdom samt i fibroblast kulturer (O. A.
Jensen).
Gæs te/or læsninger :
Peter Halken har gæsteforelæst ved Interlec 7, i
Bruxelles, august 1985.
J. U. Prause var inviteret gæsteforelæser ved Alcon
Symposium, Fort Worth, Texas, december 1985.
Undervisning:
Foruden studenterundervisning i øjenpatologi som
led i det prægraduate kursus i øjensygdomme varetager
instituttet undervisning i de postgraduate A-kurser
for læger under uddannelse i henholdsvis øjensygdomme
og patologisk anatomi.
Publikationer:
Andersen, S.R.; To the fiying Dutchman, my old friend
professor Willem Manschot, on his 70th birthday.
International Ophthalmology Vol. 7, No. 3/4,
s. 140-41, Holland 1985.
De nomenclatura latina. Ugeskrift for Læger Vol.
147, No. 47, s. 3822-23, København 1985.
De grønlandske mumier fra 1400-tallet. Qilakitsoq.
De grønlandske mumier fra 1400-tallet, J.P
Hart Hansen, J. Meldgaard, J. Nordqvist (red), s.
75-116, København 1985.
Dietz, H.H., Jensen, O.A., Wissler, J.; Lens-induced
uveitis in a domestic cat. Nord. Vet.-Med. 37, s.
10-15, København 1985.
—, Jensen, O.A.: Coloboma of the optic nerve head in
Bengal tiger kittens (Panthera tigris tigris). Acta
Vet. Scand. 26, s. 136-39, København 1985.
Engell, T, Jensen, O.A., Klinken, L.: Periphlebitis
retinae in multiple sclerosis. A histopathological
study of two cases. Acta Ophthalmologica 63, s.
83-88, København 1985.
Jensen, O.A.: The malignant melanomå of the choroid.
Symposi um on Malignant Tumours of the
Head and Neck. Scientific Assemblies of the Serbian
Academy of Sciences and Arts, Vol. XXI.
Dept. Med. Ser. 2, Bukorov, s. 180-90, Beograd
1984.
—: Okulære melanomer. Ugeskrift for Læger Vol.
147, s. 2401-02, København 1985.
—, Kock, E.; Histopathological changes in eyes
following intraocular lens implantation (IOL) Preliminary
study of a Danish and Swedish material.
Acta Ophthalmologica 63, Suppl. 170, s. 50-53.
København 1985.
-, Prause, J.U.: Øjenpatologisk instituts plads i
dansk oftalmologi. Oftalmolog 2, s. 16-18, København
1985.
Cytoplasmic structures in endothelial cells of the
choroid. Case for the panel. Ultrastructural Pathology
8, s. 375-79, Washington D. C. 1985.
Manthorpe, R., Nielsen, L.S., Petersen, S.H.,
Prause, J.U.: Lewis blood Type Frequency in Patients
with Primary Sjøgren's Syndrome. Scand. J.
Rheumatology Vol. 14, s. 159-62, Finland 1985.
-, Manku, M.S., Prause, J.U.: Essential Fatty Acids
(EFA) in Patients with Primary Sjøgren's syndrome.
Progress in Rheumatology, Volume IL Third
International Seminar on the Treatment of Rheumatic
Diseases, Israel Machtey (ed.), s. 145-48,
Petah-Tiqva, Israel 1984.
—, Nielsen, L.S., Prause, J.U.: Genetic Characteristics
of Patients with Primary Sjøgren's syndrome.
Det lægevidenskabelige Fakultet 335
Progress in Rheumatology, Volume II. Third International
Seminar on the Treatment of Rheumatic
Diseases, Israel Machtey (ed.), s. 149-54, Petah-
Tiqva, Israel 1984.
Petersen, S.H., Prause, J.U.: Primary Sjøgren's
syndrome treated with Mucosolvan. Progress in
Rheumatology, Volume II. Third International
Seminar on the Treatment of Rheumatic Diseases,
Israel Machtey (ed.), s. 131-33, Petah-Tiqva, Israel
1984.
Marner, K., Manthorpe, R., Prause, J.U.: Snake-like
nuclear chromatin in imprints of conjunctival cells
from patients with Sjøgren's syndrome. Progress in
Rheumatology, Volume II. Third International
Seminar on the Treatment of Theumatic Diseases,
Israel Machetey (ed.), s. 127-30, Petah-Tiqva , Israel
1984.
Prause, J.U., Jensen, O.A., Manthorpe, R.: Effect of
bromhexine, ambroxol and placebo on clinical and
histopathological changes in Sjøgren mice. Graefe's
Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 223, s. 259-64,
Berlin 1985.
Menneskene i Qilakitsoq. Qilakitsoq. De grønlandske
mumier fra 1400-tallet, J. P. Hart Hansen,
J. Meldgaard, J. Nordqvist (red.), s. 75-116, København
1985.
-, Manthorpe, R.: Sjøgren's syndrome. Annals of Internal
Medicine Vol. 103, No. 4, s. 640-41, Philadelphia
1985.
Diagnostic clinical ophthalmological tests for keratoconjunctivitis
sicca. Progress in Rheumatology,
Volume II. Third International Seminar on the
Treatment of Rheumatic Diseases, Israel Machtey
(ed.), s. 121-26, Petah-Tiqva, Israel 1984.
Gangsted, P.: Alterations to eye structures in hairless
mice by long-term ultraviolet irradiation. A histopathological
study Acta Ophthalmologica 63, s.
199-206, 1985.
O. A. Jensen
(. Patologisk-anatomisk Institut
Historie:
in selvstændig lærestol i almindelig patologi og patoogisk
anatomi ved Københavns Universitet blev opettet
i 1843, og året efter blev mundtlig eksaminaion
i disse fag indført ved lægeeksamen. Samtidig
leltes universitetets anatomiske samlinger i et nornalt-
anatomisk og et patolog-anatomisk museum.
L)ette sidste kom til at danne udgangspunkt for det
angt senere (1897) oprettede Patologisk-anatomiske
Institut.
Det patologisk-anatomiske museum var installeret
i lokaler på det tidligere Kirurgisk Akademi. Forelæsningerne
i patologisk anatomi blev holdt i et auditorium,
der var fælles for alle de lægevidenskabelige fag.
Præparationer måtte ligeledes foretages i lokaler, der
var fælles med andre fag.
Præparater til undervisning og museum sendtes fra
Det kgl. Frederiks Hospital, idet der ikke til lektoratet
var knyttet retmæssig adkomst til autopsimateriale.
Disse hårde vilkår blev bragt til ophør i 1863, da
lektoren i patologisk anatomi opnåede tilladelse til at
udføre sektioner på Frederiks Hospital, hvorom der
1873 blev truffet en fast ordning. I dette og andre
teoretiske medicinske fag arbejdede man dog stadig
hen imod en forbedring af de for undervisningen ganske
utilfredsstillende forhold. Først i 1897 lykkedes
det at fa de mest påtrængende ønsker opfyldt, idet
der indrettedes lokaler for teoretisk undervisning i et
par gamle privathuse (Fredericiagade 18) der stødte
op til det tidligere Kirurgisk Akademi. I forbindelse
med dette oprettedes da det første institut for patologisk
anatomi.
Dette bestod af 3 laboratorier, 4 små arbejdsrum
for professoren og assistenter, et kontor og et bibliotek
og 3 arbejdsrum for præparation. De systematiske
forelæsninger var dog stadig henvist til det fælles
auditorium, ligesom det gamle museum forblev i sin
hidtidige form. Autopsierne udførtes i et lokale i det
nærliggende Frederiks Hospital, idet professoren i
patologisk anatomi fungerede som prosektor ved dette
hospital, bistået af sine assistenter. Udvidelsen
havde dog kun i ringe udstrækning afhjulpet pladsmanglen.
Laboratorierne var små og på grund af installationen
i et gammelt privathus meget privitivt
udstyrede. Auditorium og museum var beliggende
langt fra laboratorierne, og sektionsstuens beliggenhed
på Det kgl. Frederiks Hospital i stedet for på
selve instituttet vanskeliggjorde arbejdet. Ønsket om
et moderne patologisk-anatomisk institut trængte sig
derfor stadig på. Lederen af det midlertidige institut,
professor Carl Lange, havde gennem flere år arbejdet
for en fælles flytning og fornyelse af institutterne og
hospitalet og ligesom efterfølgeren, professor Johannes
Fibiger, udarbejdet skitser.
Den 10. marts 1903 vedtog rigsdagen forslag om
oprettelse af et statshospital (Rigshospitalet) og nye
lægevidenskabelige institutter, bl.a. for patologisk
anatomi. Dette nye institut fuldførtes i 1910 i det
nordøstlige hjørne af den grund, der optages af Rigshospitalet,
med hovedindgang fra Frederik den Femtes
vej.
I takt med udviklingen, såvel af den eksperimentelle
patologiske anatomi som af de diagnostiske patoanatomiske
serviceydelser over for Rigshospitalet,
blev pladsen på instituttet efterhånden for trang, og i
forbindelse med bygningen af det nye Rigshospital
blev det besluttet, at lade opføre en ny bygning til de
336 Universitetets årbog 1985
pato-anatomiske institutter og Retsmedicinsk Institut.
Byggeriet påbegyndtes i august 1973, og da byggegrunden
omfattede det gamle institut, blev det nødvendigt
midlertidigt at flytte til andre lokaliteter, den
gamle fødselsstiftelse, hvor institutterne havde til
huse fra 1972-76. Indflytningen i den nye institutbygning,
som senere fik navnet »Teilum-bygningen«,
foregik omkring årsskiftet 1976-77, og den officielle
indvielse fandt sted den 23. september 1977. Kort
efter indflytningen blev de diagnostiske funktioner
udskilt fra universitetets Patologisk-anatomisk Institut,
og de er siden varetaget af Rigshospitalets Afdeling
for Patologi, som har til huse på 4. etage i »Teilum-
bygningen«.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 13,66.
Professorer: T. Schiødt, J. Visfeldt.
Forskningsprofessor: Lars-Inge Larsson.
Lektorer: R.Albrechtsen, K.Danø (orlov), F.Elling,
P. Fårup, M. Nielsen, M. Spang-Thomsen O. Werdelin.
Seniorstipendiater: J. Grøndahl-Hansen, L. Søegaard
Nielsen, P. Kristensen.
Kandidatstipendiater: S. Buus, D. Hougaard, U. Wewer,
K. Aabo.
TAP: Antal årsværk: 12,07.
L. Bastholm, B.Børgesen, R. Claésson, I.Frisman-
Olsen, L. Goricke, H. Hadberg, C. Holstein-Magnussen,
G. Kjøller-Jensen (orlov), J. Kørner, A. Lemvigh-
Miiller, B. Lindholm, B. Mijakowski, L. Nielsen,
I.Nøhr Børgesen, I.Strange, S. Schreiber.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsaktivitet omfatter fortsat hovedsageligt
kræftforskning, immunologisk forskning,
undersøgelser af nyresygdomme samt ultrastrukturelle
undersøgelser.
Kræftforskningen omfatter dels eksperimentelle og
dels kliniske undersøgelser. Den eksperimentelle
kræftforskning, der er den mest omfattende, kan deles
op i 4 områder.
For det første undersøges proteinnedbrydende enzymers
betydning for kræftcellers evne til at vokse ind
i og nedbryde omliggende væv. Disse undersøgelser,
der foretages i samarbejde med en række inden- og
udenlandske forskere, omfatter biokemisk karakterisering
af enzymerne, deres inhibitorer, lokalisationsundersøgelser
og undersøgelser af deres syntese i normale
celler og i kræftceller. For det andet undersøges
effekten af strålehormon- og kemoterapeutisk behandling
på humane kræftsvulster, der er transplanteret
til nøgne mus, på hvilke kræftsvulster kan gro
som følge af disse mus'inkompetente immunapparat.
Endvidere undersøges mekanismerne for kræftsvulsters
resistens imod visse kemoterapeutica. Der gennemføres
desuden kliniske studier af stråleinduceret
cancer.
For det tredie arbejdes der med klinisk og eksperimental
forskning vedrørende cyberniners dannelse,
sekretion og funktion i normalt væv og i cancerceller.
Foreløbige resultater antyder at cancerceller, i lighed
med endokrine celler og nerveceller, udnytter peptider
og biogene aminer som budbringermolekyler
med virkninger på værtsorganismen. Disse virkninger
inkluderer hæmning af immunforsvar og fødeindtagelse,
psykiske effekter og påvirkning af cancercellerne
selv (autokrin stimulation) og af omkringliggende
væv.
For det fjerde foretages der en lang række cellebiologiske
undersøgelser af laminin og lamininreceptorer
bl.a. med henblik på studiet af dannelse af basalmembranmateriale.
Den kliniske kræftforskning omfatter
hovedsageligt studier af brystkræft. Med henblik
på bedre at kunne vurdere prognosen for kræftgruppen
sarkomer i brystet foretages en klassifikation
af et større antal tilfælde. Endvidere foretages en malignitetsgradering
af kræftgruppen carcinomer i brystet
baseret på en 20 års observationstid.
Den immunologiske forskning koncentrerer sig om
den arvelige styring af immunologiske reaktioner
Forsøgene, der udføres på vævskulturer, søger al
klarlægge om de pågældende gener manifesterer si§
under makrofagers bearbejdelse af fremmede proteiner
(antigener). Endvidere undersøges makrofagers
enzymatiske nedbrydning af forskellige antigener
Undersøgelserne udføres i samarbejde med inden- o^
udenlandske forskere.
Den nefropatologiske forskning omfatter dels eksperimentelle
undersøgelser af en immunologisk nyrelidelses
årsag og udvikling, idet baggrunden for er
ernæringsbetinget nekrotiserende glomerulonefriti:
undersøges på grise. Herudover foretages undersøgelser
over nyrens lymfedrænage under eksperimentelle
ødemtilstande. Tillige foretages lokalisationsundersøgelser
over et enzym i nyren, kallikrein, der mec
enzym-histokemiske og immunologiske undersøgelser
lokaliseres i såvel humane nyrer som i dyreeksperimentelle
forsøg. Endelig foretages ultrastrukturelle
undersøgelser af den initiale udvikling af ochratoxir
A-induceret porcin nephropathi. Disse undersøgelse!
har komparativ betydning, idet ochratoxin, der ei
varmestabilt, forekommer i den humane fødekæde.
Ultrastrukturelle undersøgelser foretages i samarbejde
med eksperimentelt arbejdende patologer og
klinikere. Undersøgelserne omfatter bl.a. ultrastrukturen
af ciliebærende celler fra luftvejene hos patienter
med nedsat ciliefunktion samt den immun-histokemiske
lokalisation af peptidhormoner, plasminogen
aktivatorer og basal membrankomponenter unDet
lægevidenskabelige Fakultet 337
der anvendelse af cryoultramikroteknik. Tidligere års
undersøgelser gående ud på at forbedre den immunhistokemiske
lokalisation af antigen i scanningelektronmikroskopet
er intensiveret.
Metoderne har i det væsentlige været baseret på
identificering af overfladeantigener med guldmærkede
antistoffer.
Der udføres elektronmikroskopiske og immunhistokemiske
undersøgelser af toksinogen Pasteurella
multocida-inducret atrofisk rhinitis hos svin med
henblik på at belyse ætiologi og patogenese. I den
anvendte eksperimentelle model viser det sig, at der
på trods af, at der ikke kan konstateres en infektiøs
betinget inflammation af conchae, sker en aktivering
af osteoklaster med en knogleresorption til følge samtidig
med en hæmning af osteoid syntesen.
Ved infektion af leverikter (Fasciola hepatica) hos
kvæg ses en udvikling afbindevæv i leveren, selv om
det fibroserende område ikke har været i kontakt med
ikter. Udviklingen af bindevæv skyldes muligvis en
påvirkning af vævet med prolin. Der foretages ultraitrukturelle
undersøgelser af collagen syntese i de tidlige
stadier af F. hepatica infektion i et modelsystem,
ivor også biokemiske parametre søges belyst.
Andre undersøgelser: Disse er omtalt sidst i det
bølgende afsnit, hvortil henvises.
Cyberniner: forekomst og fysiologisk betydning i normale
eller og i cancerceller. Biosyntese, sekretion og fysiologisk
>etydning af ACTH relaterede opioide peptider
kudierne udgør en fortsættelse af vort tidligere fund
if ekstrahypofysært ACTH. I såvel hypofyse som i
ijerne, maveslimhinde og tyndtarm biosyntetiseres
\CTH i form af en 31.000 d presursor, der udover
\CTH også indeholder multiple andre biologisk akive
peptidsekvenser (y-MSH, (3-lipotropin, P-enlorphin,
a-MSH og GLIP). Den intracellulære proeolytiske
spaltning og enzymatiske derivatisering af
lenne store precursor er imidlertid forskellig fra væv
il væv, således at forskellige peptider med forskellige
unktioner dannes. Vi arbejder med, ved biokemiske,
listokemiske og fysiologiske studier, at optrævle disse
)eptiders dannelse, lokalisation og funktion.
I mavetarmkanalen coeksisterer ACTH og fi-enlorphin-
relaterede peptider med gastrin i de såkaldte
j-celler og type IH celler. Vore biokemiske undersø-
[elser har påvist, at den fælles ACTH-precursor i
lisse celler omdannes til små biologisk aktive peptiler,
der mangler binyrebarkstimulerende evner, men
stedet besidder lipotrope, melanotrope og ø-celle-stinulerende
funktioner. Af særlig interesse er forekomten
i disse celler af lav-molekylære P-endorphinragmenter,
der binder sig til opiat-receptorer, og
om kan udgøre en komponent i et indre »feelingeward
« system.
ACTH- og P-endorphin-relaterede peptider produceres
også af en række cancerformer, heriblandt
småcellet lungecarcinom.
Vore hidtidige studier, der er foretaget ved hjælp af
sekvensspecifikke radioimmunoassays og højtryksvæskekromatografi
viser, at også i disse tumorer spaltes
den fælles precurser op i fragmenter, der ikke påvirker
binyrebarken, men som formentlig besidder andre
fysiologiske funktioner. Disse tumor-relaterede
peptider er identiske med, eller ligner stærkt, de fragmenter,
vi har karakteriseret i mavetarmkanalen.
Disse studier, sammenholdt med resultater fra andre
peptidhormonsystemer, peger på, at såvel normale
celler som kræftceller kan udnytte det samme
startmateriale (precursoren) til multiple funktioner.
Dette fænomen er velkendt indenfor steroid- og aminhormonforskningen,
hvor forskellige enzymsystemer i
forskellige celletyper omdanner det samme precursormateriale
til sekretoriske slutprodukter med vidt
forskellige fysiologiske funktioner. Påvisningen af, at
denne mekanisme også forefindes i peptidhormonsystemet,
vil muliggøre dels en bedre forståelse af kroppens
basale regulationsmekanismer og dels tilbyde
nye terapeutiske midler, der kan udvindes ved spaltning/
derivatisering af velkendte hormoner (L. F
Larsson, K. Stengaard-Pedersen, L. Scopsi, B. Gesser,
P. Blume Jensen).
2. Peptidcyberninproduktion ved cancer
Alle celler i organismen benytter sig af kommunikationssignaler
(cyberniner), hvortil regnes klassiske
hormoner, neurotransmittere vækstfaktorer m.v. Opdagelsen
af, at mange typer af cancerceller producerer
cyberniner i høj frekvens har ført til hypotesen, at
disse substanser er nødvendige også for cancercellernes
vækst og trivsel i værten. Det bedste eksempel på
denne mekanisme udgøres af de såkaldte transforming
growth factors (TGFs), molekyler af peptidnatur,
som produceres af cancerceller og som evt. virker
via en autokrin stimulation af de transformerede celler.
Disse faktorer kan ved tilførsel til normale celler i
kultur også fremkalde et vækstmønster (anchorage
independent growth) som ellers kun fremvises af
transformerede celler. Dog produceres også TGFs af
normale celler, hvilket indikerer, at disse substanser
udgør normale regulatoriske cyberniner, som fejludnyttes
eller misbruges af cancerceller, evt. via autokrin
stimulation.
Vi analyserer systematisk forskellige cancerformer
(brystkræft, lungekræft, gynækologisk kræft, ventrikelkræft,
eksperimentelle tumorer m.v.) for produktion
af kendte peptidcyberniner, og har derved fundet,
at en høj procentdel af de undersøgte tumorer
producerer somatostatin-, ACTH- og opioid-relaterede
peptider. Andre har påvist, at småcellede lungecarcinomceller
producerer peptidcyberninerne bombesin
og physalæmin. Da bombesin sandsynligvis ud338
Universitetets årbog 1985
gør en vækstfaktor for småcellede lungecarcinomer
studerer vi p.t. intenst frekvensen og lokalisationen af
dette peptid.
Fundene viser, at frekvensen af »ektop hormonproduktion
« er meget høj ved cancer. Patienterne
fremviser som regel ikke karakteristiske ektope hormonsyndromer.
Dette kan forklares til dels ved, at
tumorcellerne spalter peptider som ACTH til mindre
og vis-å-vis binyrebarken inaktive fragmenter. Endvidere
har mange af de detekterede peptidcyberniner
(somatostatin, opioide peptider, bombesin m.v.) fa
og udramatiske virkninger ved systematisk tilførsel.
Det er nu væsenligt at analysere peptidcyberninernes
sekretion og patofysiologiske betydning ved cancer.
Mulighederne foreligger for, at uddifferentiering
af cyberninproduktion er en bidragende faktor til
cancercellernes konkurrencedygtighed i en organisme,
der er indstillet på at bekæmpe dem. Af særlig
interesse er her forekomsten af opioicyberniner (enkefaliner
og endorfmer) i mange af de undersøgte
cancerformer, da disse substanser vides at have udtalte
virkninger på såvel cellulært som humoralt immunforsvar.
Nylige fund taler også i reting af, at opioidcyberniner
produceres endogent i det retikulo-endoteliale
system og her kan udøve lokale (parakrine)
regulatoriske virkninger (L.I.Larsson, L. Scopsi,
F. Hirsch, B. Ottesen).
3. Folyaminer og y-aminosmørsyre
Ved hjælp af to nyudviklede cytokemiske metoder for
påvisning af polyaminerne spermidine og spermine
er det lykkedes os at detektere høje koncentrationer af
disse molekyler i cancerceller og i mange sekretoriske
cellesystemer (neuroner, eksokrin, endokrine celler).
De fluorescenscytokemiske studier kombineres med
immuncytokemi, autoradiografiske undersøgelser efter
tilførsel af polyaminprecursoren 3H-putrescine og
med biokemiske polyaminanalyser. I øjeblikket undersøges
metodernes anvendelighed i cancerdiagnostikken.
Herudover undersøges en nyopdaget biosyntetisk
pathway fra polyaminer til y-aminosmørsyre
(GABA). Det er muligt, at polyaminer ikke alene har
intracellulære virkninger på protein-syntese og DNAsyntese,
men også besidder intercellulære virkninger
bl.a. i kraft af »de novo«-syntese af GABA. I samarbejde
med Dr. J. Høiriis Niels, Hagedorn Forskningslaboratorium
undersøges biosyntese af polyaminer
og sekretion af disse i isolerede Langerhanske øer
fra rotte og mus. I samarbejde med professor L. Bolund,
Humangenetisk Institut, Århus, undersøges cytoplasma-
kerne-trafik af polyaminer med særlig henblik
på disse stoffers genregulatoriske funktioner. Store
tumormaterialer evalueres fortløbende m.h.p. diagnostisk
udnyttelse af polyamincytokemi (D. M.
Hougaard, L.-I. Larsson, B. Gesser, A.Castillo Blanco).
4. Immuncytokemisk metodeudvikling
Afdelingens arbejde med videreførelse af de af os og
andre udviklede immunguld-teknikker har fortsat. Af
særlig interesse er udviklingen af teknikker til fremstilling
af 3-5 nm guldkonjugeret protein ved gelkromatografi
og den lysmikroskopiske detektion af immunguldfarvning
ved hjælp af en sølvforstærkningsprocedure.
Den senere teknik er ved forskellige metodologiske
modifikationer blevet udviklet til en følsomhed,
der 100- til 1000-fold overstiger de hidtil
mest følsomme lysmikroskopiske immuncytokemiske
teknikker. Sølvforstærknings-teknikken er også blevet
anvendt til en metode, »clono-GLAD«, som vi har
udviklet i samarbejde med lektor E. Bock, Proteinkemisk
laboratorium, og som tillader brug af monoklonale
antistoffer, som normalt ikke ville genkende fikseret
og indstøbt antigen. Studier over anvendelsen al
kolloidale guldkornsmarkører til immuncytokemisk
farvning af elektronmikroskopiske præparater (plasticindstøbinger,
ultracryotomi) fortsættes i samarbejde
med lektor M. H. Nielsen, herværende institut.
Vore immuncytokemiske metoder og guldkornspræparationer
udnyttes også p.t. i et 10-tal samarbejdsprojekt
med inden- og udenlandske forskere. Guldkornsteknikkerne
er også udnyttet ved udvikling af el
højeffektivt dobbelt- og trippelfarvningssystem på
elektronmikroskopisk niveau og studier over udnyt
teisen af guld-sølvteknikkerne til in-situ-hubridisering
er i gang (L. 1. Larsson, L. Scopsi, B. Wang
J. Arias Perez).
5. Immunrespons geners kontrol af immunforsvaret
Evnen til at udføre et immunforsvar på almindeligi
forekommende antigener er arveligt styret. De pågældende
gener benævnes immunresponsegener, og ei
identiske med generne, der koder for individets vævstype.
Formålet med laboratoriets indsats er at klar
lægge, hvordan immunresponsegenerne kontrollere)
immunforsvaret. Arbejdshypotesen er, at dette skei
ved at immunresponsgenerne styrer makrofager:
nedbrydning af fremmede antigener. Vi forestiller os
at immunresponsgenernes genprodukter, la moleky
lerne, fungerer som primitive receptorer for fragmen
ter af antigener, og beskytter disse fragmenter imoc
proteolytisk nedbrydning. Resultatet heraf er, a
makrofagen efter optagelse af et antigen beholder vis
se af dets determinanter, men ikke andre. De beskyt
tede determinanter »præsenteres« af makrofagen ti
immunsystemets T-lymfocytter, hvorefter immunforsvaret
kan gå sin gang. I det forløbne år har kandi
datstipendiat Søren Buus afsluttet sit arbejde i projektet.
Vi har vist, at den delvise proteolytiske nedbrydning
af antigener kun finder sted for store
proteinantigener, men ikke for små påeptidantigener
Det lægevidenskabelige Fakultet 339
For disse gælder det tværtimod, at immunforsvaret
udebliver, hvis den proteolytiske nedbrydning ikke
kontrolleres. For store proteinantigener er den minimale
tid fra makrofagens optagelse af antigenet til
dettes præsentation til T-lymfocytter 45 min. Den
tidligere af os påviste konkurrence mellem kemisk
beslægtede antigener om præsentationen af makrofager
til T-lymfocytter er vist også at gælde for små
peptidantigener som human angiotensin III og angiotensin
I. Her er yderligere vundet den oplysning,
at konkurrencen foregår om binding til et molekyle
på makrofagens overflade, hvilket er velforeneligt
med et la molekyle (i overensstemmelse med arbejdshypotesen).
Vi har endvidere som de første vist, at
selektiv blokering af makrofagens lysosomale cysteinproteinaser
medfører en blokering af såvel nedbrydningen
som præsentationen af et syntetisk antigen,
DNP-poly-L-lysin. Overraskende medførte blokeringen
af cysteinproteinaserne, at et andet syntetisk
antigen, kopolymeren af L-glutaminsyre og Lalanin,
præsenteres flere hundrede procent mere effektivt.
Alle disse iagttagelser er forenelige med den
grundlæggende arbejdshypotese. I retrospekt er det
ikke overraskende, at nogle syntetiske antigeners
præsentation fremmes ved selektiv blokering af en
gruppe proteinaser. Det må nemlig blive resultatet
hvis det pågældende antigens determinanter i den
ublokerede makrofag normalt går til grunde i stort
antal netop p.g.a. spaltning v.h.a. dette enzymsystem.
Vi mener gennem dette projekt at have vundet
indsigt i den basale funktion af immunrespons generies
genprodukter, la molekylerne. Den er antagelig,
it beskytte antigene determinanter imod total pro-
;eolytisk destruktion. De originale fund er på vej ud
:il læserne af immunologiske tidsskrifter og en oversigtsartikel
om »determinant beskyttelse« princippet
:r under udarbejdelse. I det kommende år vil vi forsøge
direkte at påvise eksistensen af denne mekalisme.
Laboratoriet har for nyligt optaget et nyt projekt,
>Den positive allogene effekt«, til undersøgelse. Det-
;e udføres af scolarstipendiat stud.med. Lisa Helmer
Nielsen i samarbejde med Ole Werdelin. Den positive
allogene effekt er det fænomen, at der i kulturer,
ndeholdende B-lymfocytter og makrofager af vævsypen
A og T-lymfocytter af vævstypen B opstår
angt flere »plaquedannende«, d.v.s. antistofdanlende
celler rettet mod antigenet fareblodlegemer
som også skal være tilstede i kulturen) end i kombilationer
af celler af samme vævstype. Vi ønsker at
indersøge om nogle af de antistofdannende celler
lanner antistof mod autoantigener. Foreløbig har vi
yort den iagttagelse, at den positive allogene effekt
brstærkes, såfremt lyt. 2. positive celler, d.v.s. sup-
Jressor T-lymfocytter udelukkes fra kulturen (U.
Werdelin, Søren Buus, Lisa Helmer Nielsen).
6. Mammasarkomer
Som led i en større klinisk-patoanatomisk undersøgelse
mikroskoperes uden forhåndskendskab til de
kliniske forhold ca. 100 tilfælde af mammasarkom (en
ondartet bindevævstumor) væsentligst fra cancerregistret.
Klassifikation volder problemer og søges klarere
belyst med henblik på prognosen (T.Schiødt).
7. Retroperitoneal fibrose (bindevævsdannelse bagtil i bughulen
med indvirkning på nyrejunktionen)
Der foretages en klinisk-patologisk undersøgelse af
ca. 25 tilfælde fra Rigshospitalet. Medarbejder:
N.Tingaard Pedersen. Dette ældre materiale suppleres
med et nyere, hvor hovedvægten lægges på analyse
af fibronectinmønstret ved hjælp af peroxidaseanti-
peroxidase teknik.
Medarbejdere: Lise Christensen, H.H.Salomonsen
(T. Schiødt).
8. Medulltere mammakarcinomer
Formålet med undersøgelsen er at definere de morfologiske
kriterier for det medullære mammakarcinom
samt at afgrænse de mange atypiske former. Via
DBCG-protokollen (Danish Breast Cancer Group)
bliver de som medullært karcinom rubricerede tilfælde
indkaldt til reklassifikation. Variationen indenfor
denne gruppe bestemmes, tumorernes anaplasi graderes
og lymfocyt/plasmacelle-infiltrationens betydning
for diagnosen og især for patientens prognose
vurderes (T.Schiødt).
9. Fortsatte experimentelle undersøgelser over nyrens lymfedrænage
Undersøgelserne omfatter en vurdering af lymfekarrenes
forløb i nyrebarken hos rotter. Dette forløb er i
høj grad ukendt, da man tidligere har manglet egnet
teknik til fremstilling af disse kar. Med en ny teknik
er det lykkedes systematisk at fremstille disse kar i
vævet, hvorved forløbet af karrene kan vurderes. Betydningen
af en forståelse af nyrens lymfedrænage
ligger bl.a. i, at det blodtryksforhøjende stof renin,
som dannes i nyren delvis afgives til lymfen, og herigennem
har indvirkning på nyrefunktionen (P. Faarup,
M. Kennedy).
10. Eksperimentel reproduktion af immunologisk induceret,
rheumatoid pleuritis-lignende forandringer hos dyr
Undersøgelserne omfatter fortsatte experimentelle
studier af pleurale forandringer hos dyr, på hvilke en
immunologisk, rheumatoid arthritis celle-positiv pleuritis
anlægges. Røntgenologiske, thoracoskopiske.
340 Universitetets årbog 1985
og bl.a. morfologiske forandringer undersøges (P.
Faurschou, P. Faarup, O. Winding, V. Hegediis,
K. Kimura, B.Federspiel, M.H.Nielsen).
11. Experimentelle undersøgelser over cellulært immunologiske
faktorers betydning for immunologisk, rheumatoid arthritiscelle-
positiv pleuritis hos dyr
Undersøgelserne omfatter en evaluering af cellulært
immunologiske parametres betydning for anlæggelsen
af experimentel immunologisk pleuritis hos thymus-
deficient over for normale mus.
Endvidere har dr. Kenjiro Kimura på basis af en
gruppe undersøgelser, foretaget her i laboratoriet,
over kallikreins lokalisation i nyrer og spytkirtler udarbejdet
en monografi over dette emne. Monografien
er antaget til forsvar for den lægevidenskabelige doktorgrad.
Herudover har dr. Birger Thamdrup, med. afd. A.
Rigshospitalet, her i laboratoriet foretaget preliminære
undersøgelser over immunologisk klassifikation af
lymfocyter ved maligne lidelser (Peter Faurschou,
Poul Faarup, Mogens Spang-Thomsen).
12. Laminin og lamininreceptorer
Studiet omfatter forskellige cellebiologiske undersøgelser
af laminin og laminin-receptoren. I forbindelse
med læge Ulla M. Wewers ophold i USA foregår en
stor del af undersøgelserne på Laboratory of Pathology.
National Cancer Institute, Bethesda, USA (R.
Albrechtsen, U. M. Wewer).
13. Ultrastrukturelle undersøgelser af nyren hos mink med
diegivningssyge
Ultrastrukturelle undersøgelser af nyrer hos mink
med diegivningssyge har vist nogle helt karakteristiske
forandringer, som kun er beskrevet ved kaliummangel
hos mennesker. Med henblik på at fremkalde
sygdommen eksperimentelt er der etableret et større
ernæringsforsøg, hvor mængden af en lang række
stoffer i blodet måles samtidig med, at nyrerne undersøges
lysmikroskopisk og ultrastrukturelt. De ultrastrukturelle
forandringer er karakteriserede ved
vakuoledannelser i cytoplasmaet i nyreepithelcellerne,
og vi vil forsøge at karakterisere indholdet i disse
vakuoler ved hjælp af mikrorøntgenanalyse på cryoultrasnit
(F. Elling i samarbejde med Per Henriksen,
Pelsdyravlerforeningens Laboratorium og Statens
Husdyrbrugsforsøg).
14. Virkning af antiøstrogenet tamoxifen på muse- og rotteuterus
Virkningen af antiøstrogenet tamoxifen på muse- og
rotteuterus undersøges histologisk og ultrastrukturelt.
Virkningen undersøges dels på uterusvævet i
egen organisme dels efter kryds 0 transplantation fra
mus til rotte og omvendt (K. Rygaard, F. Elling).
15. Knoglenedbrydning
Vore undersøgelser har vist, at toksininducerende
stammer af Pasteurella multocida er den egentlige
ætiologiske faktor ved udviklingen af sygdommen
atrofisk rhinitis hos svin. Baseret på disse undersøgelser
har vi kunnet demonstrere patogenessen ved udviklingen
af sygdommen.
Pasteurella multocida toksinet (Pm. toksinet) har
vist sig at have en meget potentiel virkning i form af
en osteoklastmedieret knoglenedbrydning. P.m.-toksin
bestemmelsen er indtil nu foregået ved at tilsætte
toksinet en embryonal bovin lungecellekultur, hvor
toksinet har en såkaldt »cytopatisk« effekt. Endvidere
er toksinbestemmelsen foregået ved intradermal
injektion i marsvin. Vi har nøjere analyseret begge
bestemmelsesmetoder og vist, at de er særdeles uspecifikke.
Det er endvidere vist, at det nu oprensede toksin
medierer en knoglenedbrydning i løbet af 24 timei
ved inddrypning i næsehulen hos rotteunger.
Der foretages også undersøgelser af toksinets eventuelle
betydning ved knoglenedbrydning i forbindelse
med parodontitis og letalt midtliniegranulom hoi
mennesker (F. Elling i samarbejde med civilingeniøi
N.T. Foged og direktør, dr.med.vet. K.B.Pedersen
Statens veterinære Serumlaboratorium).
16. Elektronmikroskopisk undersøgelse af humant endometn
um omkring implantationstidspunktet in vivo og in vitro
Undersøgelsen indgår som et led i et større projekt
der har til formål at øge det nuværende beskedne
kendskab til implantationsprocessen hos mennesket
Dette skal ses i lyset af den voksende brug af in vitn
befrugtning og embryo-overførsel også i behandlin
gen af infertilitet, og at problemer af ukendt art oft(
forhindrer, at det ekstrauterint befrugtede æg kai
implanteres i den pågældende kvindes uterusslimhin
de. De elektronmikroskopiske undersøgelser har ind
til nu været brugt til at karakterisere de normali
ændringer af uterusslimhinden samtidig med ægløs
ning og normal implantation, ligeledes ved kontrol oj
karakterisationen af endometrievævskulturer i for
bindelse med in vitro befrugtning af de humane æi
(M. H.Nielsen i samarbejde med Svend Lindenberj
og dr.med. Jørgen Glenn Lauridsen, Gynækologisl
afd., RH, professor, dr.med. Jørgen Falck-Larsen
Gynækologisk afd., KAS Herlev, overlæge, dr.med
Fritz Rank og overlæge Bo Hainau, Patologisk afd.
KAS Herlev).
Det lægevidenskabelige Fakultet 341
17. Elektronmikroskopiske undersøgelser af kromosomanomalier
Visse kromosomanomalier, som kun vanskeligt lader
sig afsløre ved lysmikroskopisk undersøgelse, kan
iagttages i elektronmikroskopet ved anvendelse af
forskellige farvemetoder. Arbejdet fortsætter med at
forbedre og forenkle præpareringsproceduren, så den
kan anvendes på et større materiale af humant abortvæv
med kromosomdefekter (M.H.Nielsen i samarbejde
med N. Tommerup, Kennedy Instituttet, København).
18. Immunelektronmikroskopisk påvisning af intra- og ekstracellulære
antigener ved anvendelse af guld-mærkede antistoffer
på ultratynde cryo- samt på Lowicryl- og Eponsnit
Da mange af de proteinstoffer, som vi ønsker at lokalisere
elektronmikroskopisk med immuncytokemisk
farvning, ikke tåler at gennemgå den almindelige
vævsfiksering og præparering til elektronmikroskopi,
har vi de sidste år indarbejdet mere lempelige metoder
til vævsfiksering i forbindelse med ultra-tyndsnitning
af dybfrosset væv.
Det er på sådanne ultratynde cryosnit lykkedes at
bestemme en hidtil upåagtet subcellulær lokalisation
if væksthormon i hypofysens væksthormonproducerende
celler samt af lamellin sv.t. det basalmembranignende
materiale, som omgiver humane decidua-
:eller. Undersøgelser er igang for at bestemme den
iubcellulære lokalisation af urokinase og tissue type
alasminogenaktivator i huden hos patienter med pso-
"iasis samt af iGg-receptorer på Langerhanske celler i
luden hos patienter med Mb.Sjøgren. De metoder
iom man bruger til at bestemme lokalisationen af
intigener i scanningelektronmikroskopet har i alminlelighed
en ret lav følsomhed, idet de anvendte imnunmarkører
skal være store. Vi arbejder på at ud-
/ikle en metode som kan forbedre følsomheden.
Dette sker bl.a. ved at ændre partikelstørrelsen af
len kolloidale guldmarkør og anvende en modificeret
ølvfremkaldelse (M.H.Nielsen, Lone Bastholm i
lamarbejde med L.-I. Larsson, R.Albrechtsen, L.
>copsi, J. Grøndahl-Hansen, J. Prause).
'9. Fortsatte undersøgelser af ultrastrukturen hos Tnchomo-
\as vaginalis med henblik på at belyse den cytopatogene mekanisme
overfor vævskulturceller
r.vaginalis isoleret fra patienter med svær vaginal
nfektion er i modsætning til gamle laboratoriestamner
af T.vaginalis i stand til hurtigt at ødelægge
'ævskulturceller. Mekanismen hvorved dette sker in-
'olverer intim kontakt mellem T.vaginalis celler og
'ævsceller. Man kan ikke elektronmikroskopisk afsløe
eventuelle ændringer af ultrastrukturen svarende
il kontaktzonen som kunne forklare den cytopatogene
mekanisme (M.H.Nielsen, S.E.Rasmussen,
J. Rodes, Coliafdelingen, 1. Lind, Neisseriaafdelingen.
Statens Seruminstitut).
20. Ionfor skydninger i cytoplasmaorganeller hos protozoen
Trichomonas vaginalis under behandling med Metronidazol
{Flagyl)
Som på andre anaerobe mikroorganismer virker metronidazol
cytotoksisk på T.vaginalis. Virkningsmekanismen
er ikke klarlagt i detailler, men vides at gå
over cellernes anaerobe elektrontransport.
Da der optræder næsten momentane ændringer af
T.vaginalis cellen ved tilsætning af metronidazol, er
det hensigten med disse undersøgelser at måle de
tilgrundlæggende subcellulære ionforskydninger for
herigennem om muligt at klarlægge metronidazols
angrebspunkt (M.H.Nielsen).
21. Sammenlignende undersøgelse af nikkelioners penetration
i huden hos normale og hos patienter med nikkelallergi
Der foreligger meget fa oplysninger om, hvor dybt
nikkel trænger ind i huden hos normale og hos patienter
med nikkelallergi og om der eventuelt er en
forskel. Besvarelsen af disse spørgsmål kan have betydning
for en bedre forståelse af udviklingsmekanismen
ved hudallergier og dermed eventuelt for profylaktiske
foranstaltninger. Undersøgelsen vil blive baseret
på ultracryosnit af hudbiopsier (M. H. Nielsen,
R.Nielsen, K.Andersen, Roskilde).
22. Ekstracellulær proteolyse og vævsdestruktion ved cancer
Proteolytiske enzymer, der nedbryder den ekstracellulære
matrix, synes at spille en central rolle for vævsdestruktion
både i den normale organisme og i forbindelse
med cancer. Bedst undersøgt er i denne
sammenhæng de processer der leder til dannelse af
det trypsinlignende enzym plasmin. Dets inaktive
forstadium plasminogen udgør et reservoir af proteolytisk
aktivitet, der kan mobiliseres lokalt, ved at celllerne
udskiller aktivatorer, som ligeledes er proteolytiske
enzymer. Tumorbiologisk Laboratoriums arbejde
har især drejet sig om undersøgelser af plasminogen-
aktivatorer udskilt fra cancerceller. For en mere
detaljeret beskrivelse af baggrunden for arbejdet henvises
til årbogen for 1982.
Vi har videreført undersøgelser, der viste, at urokinase-
type plasminogen-aktivator (u-PA) og »tissuetype
« plasminogen-aktivator (t-PA) udskilles fra celler,
som helt eller delvist inaktive, én-kædede proenzymer
(pro-u-PA og pro-t-PA) der ved begrænset
proteolyse kan konverteres til aktive, to-kædede enzymer.
Denne aktivering kan blandt andet katalyseres
af plasmin, og vi har foretaget enzymkinetisk undersøgelser
af aktiveringsreaktionen for u-PA, ligesom vi
342 Universitetets årbog 1985
undersøger, om der eksisterer alternative måder for
aktivering af u-PA, herunder om en cellulær receptor
for u-PA har indfyldelse på aktiveringen, enten ved at
ændre pro-u-PA's følsomhed for aktiverende enzymer
eller ved at forårsage konformationsændringer, der
gør én-kædet pro-u-PA aktivt.
Arbejdet med monoklonale antistoffer har ført til
isolering af en række nye kloner af anti-u-PA og antit-
PA producerende hybridomer. En specifik og følsom
immunologisk målemetode for pro-u-PA og u-
PA(ELISA) er blevet udviklet ved anvendelse af en
kombination af monoklonale og polyklonale antistoffer.
Vi har endvidere udviklet 4 monoklonale antistoffer
imod en specifik inhibitor af plasminogen-aktivatorer
(se nedenfor). Udviklingen af monoklonale
antistoffer imod den omtalte, stadig sparsomt karakteriserede,
u-PA receptorer påbegyndt. Immunhistokemiske
undersøgelser af forekomsten af u-PA og t-
PA er blevet fortsat med påvisning af t-PA i væksthormon
producerende celler i hypofysen, i adrenalin
producerende celler i binyren og i somatostatin producerende
celler i Langerhans øer i pankreas. I
Psoriatisk hud er t-PA blevet påvist i superficielle
keratinocyter og u-PA i basale keratinocyter i områder
med histologiske tegn på vævsdestruktion. Ved
immunhistokemiske undersøgelser af spermatogenesen
er påvist t-PA i spermatocyter (i stadierne VIIVIII),
medens u-PA fandtes i Sertoli-cellerne (i stadierne
VI I-VI 11), lokaliseret på en måde der indicerede,
at denne aktivator spillede en rolle for frigørelse
af spermatocyterne fra basalmembranen. Fundene
støtter den antagelse, at de to aktivatorer har en række
forskellige funktioner, og at disse funktioner er
forskellige for de to typer, således at u-PA blandt
andet er involveret i vævsdestruktion og/eller cellemigration
(i overensstemmelse med tidligere immunhistokemiske
fund i undersøgelser af eksperimentelle
tumorer), medens t-PA blandt andet er involveret i
thrombolyse og i »processing« af prohormoner.
Vi har fortsat undersøgelser af en nyopdaget inhibitor
af u-PA og t-PA, der produceres af og udskilles
fra forskellige typer af dyrkede humane tumorceller.
En meget effektiv metode for oprensning af inhibitoren
ved hjælp af de nævnte monoklonale antistoffer er
blevet udviklet og den oprensede inhibitor karakteriseret.
Det er påvist, at inhibitoren reagerer med u-PA
men ikke med pro-u-PA, samt at både u-PA og t-PA
katalyserer en proteolytisk omdannelse af inhibitoren
til en inaktiv form med en mindre molekylevægt. Regulation
af syntesen af inhibitoren og af u-PA og t-PA
med glucocorticoider og dibuturyl cAMP er blevet
systematisk undersøgt i tre cancercellelinier. I samarbejde
med andre forskergrupper er dele af inhibitorens
aminosyresekvens blevet bestemt, og et forsøg
på at isolere C-DNA for inhibitoren ved hjælp af et
kunstigt fremstillet oligonucleotid er blevet påbegyndt
med henblik på anvendelse af C-DNA til undersøgelser
af regulationen af syntesen af inhibitoren
og til senere isolation, kloning og karakterisering af
genet for inhibitoren.
Dele af arbejdet er foregået i samarbejde med
blandt andet Jesper Zeuthen (NOVO forskningscenter),
L.-I. Larsson, D. M. Hougaard (Histokemisk afdeling),
H. Birkedal Hansen (Alabama), A. Henschen
(Miinchen), E. M. Salonen (Helsingfors), M.
Parvinen, K. Vihko (Aabo), R.Douglas (Boston),
Jian-Ying Huang (Tianjin, Folkerepublikken Kina),
G. Fretz (Finseninstitutets dermatologiske afdeling)
og E. Ralfkiær (Finseninstituttets Patologi-afdeling)
(P. A. Andreasen, K. Danø, J. Grøndahl-Hansen, J -
Y. Huang, P.Kristensen, L.S.Nielsen, L. Skriver).
24. Stråle patologisk afdeling
I dette laboratorium foretages eksperimentelle undersøgelser
af stråleterapi, kemoterapi og hormonterapi
på heterotransplanterede humane maligne tumorer
på nøgne mus. Endvidere studeres intercellulære
interaktioner og deres potentielle indflydelse på
udvikling af behandlingsresistens og tumorprogression,
samt effekten af endokrine manipulationer på
normalvæv fra rotte, mus og menneske. Endelig udføres
klinisk-patologiske studier i samarbejde med afdelinger
på Rigshospitalet.
Humane maligne tumorer transplanteret til thymusaplastiske
og dermed immuno-inkompetent«
nøgne mus. I samarbejde med cand.act. A. Nielsen
karakteriseres tumorernes makroskopiske vækst matematisk
på basis af Gompertz funktion. Denm
vækstbeskrivelse har vist sig velegnet til hurtig kontrol
af tumorernes vækststabilitet under seriel trans
plantation i modelsystemet og som reference i terapi
forsøg. Endvidere simplificeres beregning af terapiin
duceret vækstforsinkelse (growth delay), der er e
mål for behandlingseffekt.
Tumorernes cellekinetik studeres med flow cytome
trisk DNA analyse (FCM), som udføres i samarbejd(
med dr.med. Lars Vindeløv, Medicinsk afdelings laboratorium,
Finseninstituttet. Denne metode givei
meget hurtigt, statistisk signifikante oplysninger on
tumorcellernes DNA indhold og om cellernes procen
tuelle fordeling på cellecyklus faserne. For behandlede
tumorer giver sekventielle analyser endvidere værdifulde
oplysninger om terapi-inducerede ændringer
tumorernes cellekinetik. Det statistiske arbejde forbundet
med FCM forestås afcand.stat. I. J. Christen
sen. Finsenlaboratoriet. Tumorernes cellekinetik stu
deres endvidere med procentmærket mitose-teknik ef
ter inkorporering af H-mærket thymidin. Denne metode
supplerer FCM, idet den giver oplysning om cellegenerationstid
og varigheden af de enkelte cellecyklus
faser, samt de nødvendige oplysninger for beregning
af celletab og vækstfraktion. ComputerbehandDet
lægevidenskabelige Fakultet 343
ling af disse data udføres i samarbejde med dr.
G. G. Steel, Institute of Cancer Research, Surrey.
Studier af humane småcellede lungecarcinomer
udføres i nært samarbejde med Onkologisk afdeling
II, Finseninstituttet (overlæge, dr.med. H.H.Hansen),
KAS Herlev (overlæge, dr.med. P. Dombernowsky)
og Bispebjerg Hospital (overlæge, dr.med.
M. Hansen), som desuden stiller tumor materialet til
rådighed.
Som led i karakteriseringen af småcellede lungecarcinomer
udføres elektronmikroskopiske studier
med henblik på påvisning af neurosekretoriske granula,
som er karakteristiske for denne tumor type.
Disse undersøgelser foretages i instituttets elektronmikroskopiske
afdeling i samarbejde med lektor,
dr.med. M. H. Nielsen.
Laboratoriets tumorer undersøges endvidere histologisk
og med immuncytokemiske metoder for at karakterisere
deres indhold og syntese af peptidhormoner;
gastrin releasing factor, neuron specific enolase,
ACTH, somatostatin og mange andre. Disse analyser
udføres i instituttets histokemiske laboratorium med
dr.med. F. R.. Hirsch og professor, dr.med. L.-I.
Larsson. De heterotransplanterede tumorer underkastes
regelmæssigt kromosomanalyse for at sikre, at
tumorerne i modelsystemet bevarer deres humane
karyotype. Kromosomanalyse anvendes endvidere
som et væsentligt led i karakteriseringen af tumorerne.
Analyserne udføres i samarbejde med 1. reservelæge
N.Tommerup, Kennedy Instituttet.
Med anvendelse af molekylærbiologisk teknikker
er indledt samarbejde med dr. Kari Alitalo Helsinki,
om studier af lungecarcinomernes oncogene forhold.
Humane brystcancere er etableret på nøgne mus
med henblik på hormonterapeutiske studier. Disse
tumorers steroidhormon receptorer undersøges i
samarbejde med dr.med. H. Skovgaard Poulsen,
Kræftforskningsinstituttet, Århus, og bestemmelse af
serumhormon indholdet i de anvendte forsøgsdyr bestemmes
i samarbejde med B. Svenstrup og P. Bennet,
Seruminstituttet.
Foruden undersøgelser på brystcancer studeres effekten
af endokrin manupulation på normalvæv (uterus).
Formålet hermed er at belyse hvorvidt effekten
af hormonbehandling er ens eller forskellig i rotte og
mus, hvilket har betydning for tolkningen af de terapiforsøg
på brystcancer, der udføres i disse forsøgsdyr.
Endvidere er det målet med anvendelse af FCM
og isotop-mærkningsteknik, at udvikle en mere præcis
metode til registrering af endokrin stimulation af
uterint væv.
En række af laboratoriets tumorer er etableret som
permanente cellelinier in vitro. I terapiundersøgelser
anvendes in vitro teknik til kvantitativ bestemmelse af
terapi-induceret celledrab (clonogenic assay). Til
dette assay er udviklet en teknik, med hvilken solide
tumorer kan disaggregeres til monocellulære suspensioner.
Teknikken sikrer et konstant, højt og repræsentativt
celleudbytte, hvilket er en væsentlig forudsætning
for pålideligheden af resultaterne af den efterfølgende
in vitro dyrkning. In vitro teknik anvendes
endvidere i udviklinen af en korttidssensitivitetstest
baseret på FCM. Resultaterne tyder på, at metoden
vil kunne fa generel anvendelse til prædiktion af tumorers
kemosensitivitet.
I samarbejde med dr.med. T. Skovsgaard og læge
H. Roed, Finseninstituttet, undersøges nye cytostatika
for antineoplastisk effekt. I disse undersøgelser anvendes
en kombination af ovenfor nævnte in vitro sensitivitetstest,
murine in vivo ascites tumor systemer,
og heterotranspla-nterede humane tumorer på nøgne
mus. Endelig benyttes såvel humane tumorer på nøgne
mus som Ehrlich ascites tumorer i undersøgelser
af intercellulære interaktioner. Disse studier baseres
på observation af cellulær dominans mellem forskellige
tumor celletyper, når disse efter blanding vokser
som solide tumorer på passende værtsorganisme. Resultaterne
viser, at dominansen alene kommer til udtryk
under tæt in vivo kontakt mellem cellerne, og at
den ikke skyldes konventionelle immunologiske forhold
eller cirkulerende faktorer secerneret fra de pågældende
celler eller værtsorganismen. Fænomenet
synes således at skyldes en ikke tidligere beskrevet
mekanisme, der skønnes at kunne bidrage til at forklare
væsentlige tumorbiologiske forhold, og endvidere
at kunne indgå i et nyt biologisk baseret behandlingsprincip.
Rejser:
Torben Schiødt: 01.10.85-01.02.86: Chief of department
of histopathology ved King Fahd Central Hospital,
Gizan, Arabien.
Reidar Albrechtsen: 01.09.85-01.12.85: Laboratory
of pathology. National Cancer Institute, Bethesda,
USA.
Lars-Inge Larsson: 19.-21. september 1985: Guest
lecture, University of Utrecht, Holland. 2.-4. oktober
1985: Svensk Selskab for Patologis immuncytokemikursus
Frostavallen, Sverige. 12. november 1985:
Guest lecture. Patologisk Institut, Uppsala Universitetet,
Sverige. 13. november 1985: Guest lecture Abo
Akademi, Turku, Finland. 14.-15. november 1985:
Scandinavian Neurohistochemistry Meeting, Hanasaari,
Finland. 28.-30. november 1985: Guest lectures,
University of Utrecht, Holland.
Lektor, dr.med. Mogens Spang-Thomsen. Biologic
Characteristics of Small cell Carcinoma of the Lung.
Finnish Cancer Foundation, Helsinki, Finland.
Redaktionsvirksomhed:
Jakob Visfeldt, managing editor ved Acta Path. Microbiol.
Scandinavica.
12 Årbog 1985
344 Universitetets årbog 1985
Ole Werdelin, National redaktør for Acta Path.
Microbiol. Immunol. Scand. Sect. C.
Lars-Inge Larsson, editorial borad for Peptides
and Histochemical Journal.
Mogens Spang-Thomsen, Editor for Immuno-Deficient
Animals in Biochemical Research, S. Karger,
Basel.
Gæster:
Dr. Lucio Scopsi, Institute of Surgical Pathology,
University of Pisa, Italien.
Dr. Baole Wang, Department of Pathology,
Shaanxi Institute of Traditional Chinese Medicine,
Xian The Peoples' Republic of China.
Dr. Jorge L. Arias Peres og Dr. Anna Castillo
Blanco, Cajal Institute, Velazques 144, 28001, Madrid,
Spanien.
Publikationer:
Andreasen, P, Nielsen, L., Grøndahl-Hanaen, J.,
Skriver, L., Zeuthen, J., Stephens, R., Danø, K.:
Inactive proenzyme to tissue-type plasminogenactivator
from human melanoma cells, identified efter
aflinity purification with a monoclonal antibody.
EMBO J 3, s. 51-56, Oxford 1984.
Andreasson, B., Bock, J.E., Buur, K., Visfeldt, J.:
Multicentrisk pigmenteret morbus Bowen i vulva
og analkanalen. Ugeskrift for Læger 147, s. 1030-
40, København 1985.
Briinner, N., Bas tert, G.B., Poulsen, H.S., Spang-
Thomsen, M., Engelholm, S.A., Vindeløv, L.,
Tommerup, N., Elling, F.: Characterization of the
T61 Human Breast Carcinoma Established in Nude
Mice. European Journal of Cancer and Clinical
Oncology 21, s. 833-43, London 1985.
-, Spang-Thomsen, M., Poulsen, H.S., Engelholm,
S.A., Nielsen, A., Vindelov, L.: Endocrine Sensitivity
of the Receptor-Positive T61 Human Breast
Carcinoma Serially Crown in Nude Mice. Int. J.
Cancer 35, s. 59-64, 1985.
Brunner, N., Spang-Thomsen, M., Vindeløv, L.,
Nielsen, A., Engelholm, S.A., Svenstrup, B.: Dosedependent
effect of 17P-estradiol determined by
growth curves and flow cytometric DNA analysis
ofa human breast carcinoma (T61) grown in nude
mice. Expl. Cell Biol. 53, s. 220-32, Zurich 1985.
Buus, S., Werdelin, O.; Chloroquine inhibits accessary
cell presentation of saluble natural and synthetic
protein antigens. Acta path. microbiol. immunol.
92, s. 285-91, København 1984.
Clausen, J.T, Spårck, J.V, W erdelin. O., Larsen,
S.O., Lundberg, L.: Immunogenetic Studies of Respiratory
Anaphylaxis in Selectively Bred Guinea
Pigs. Allergy 40, s. 15-22, København 1985.
Clausen, J.T, Spårck, J.V, Werdelin, O., Larsen,
S.O., Lundberg, L.: Immunogenetic Studies ofRespiratory
Anaphylaxis in Selectively Bred Guinea
Pigs. Inheritance of Atopy, Linkage to MHCComplex.
Allergy 40, s. 15-22, København 1985.
Elling, F., Nielsen, LP, Lillehøj, E.B., Thomassen,
F.C., Størmer, F.C.: Ochratoxin A-induced porcine
neuropathy: Enzyme and ultratructure changes
after shortterm exposure. Toxicon Vol. 23, No. 2,
s. 7, England 1985.
—, Pedersen, K.B.: The pathogenesis of persistent
turbinate atrophy induced by toxigenic pasteurella
multocida. Veterinary Pathology Vol. 22, s. 469-
74, USA 1985.
Engelholm, S.A., Spang-Thomsen, M., Brunner, N.,
Nøhr, L, Vindeløv, L.L.; Disagggregation of human
solid tumours by combined mechanical and
enzymatic methods. Br. J. Cancer Vol. 51, s. 93-
98, Engeland 1985.
F aarup, P, Faurschou, P: Rheumatoid Arthritis
Cells in Experimental Pleuritis in Mice. Acta Path.
Microbiol. Scand., Sect. A 93, s. 209-14, København
1985.
Faurschou, P, Francis, D., Faarup, P: Thoracoscopic,
hispological and clinical findings in nine cases
of rheumatoid pleural effusion. Thorax 40, s. 371-
75, London 1985.
Frost, L., Johansen, P, Pedersen, S., Veien, N.,
Østergaard, P.A., Nielsen, M.H.: Persistent Subcutaneus
Nodules in Children Hypo Sensitized
with Aluminium-Containing Allergen Extracts.
Allergy 40, s. 368-72, København 1985.
Gesser, B.P., Larsson, L.: Changes from enkephalinlike
to gastrin/CCK-like immunoreactivity in snail
neurons. Journal of Neuroscience 5, s. 1412-17,
England 1985.
Kristensen, P, Nielsen, L.S., Larsson, L.: Immunocytochemical
demonstration of tissue-type plasminogen
activator in endocrine cells of the rat pituitary
gland. Journal of Cell Biology 101, s. 305-11,
USA 1985.
Kristensen, P, Danø, K.: Cancermetastasering.
Ugeskrift for Læge r 44, s. 3391-92, København
1984.
Larsson, L.: DifTerential changes in calcitonin, somatostatin
and gastrin/cholecystokinin-like immunoreactivities
in rat thyroidparafollicular cells during
ontogeny. Histochemistry 82, s. 121-30, Vesttyskland
1985.
Kyberniner — en opdatering med særlig henblik på
kræft. Ugeskrift for Læger Vol. 147, s. 1711-12,
København 1985.
Lindenberg, S., Nielsen, M., Lenz, S.; In vitro studies
of human blastocyst implantation. Ann Ny
Acad of Sci. 422, s. 368-74, New York 1985.
Lyon, H., Visfeldt, J., Hasselager, E.: Histokemisk
mål og indikation. Histokemi, Lyon, H. (ed)., s. 1-
66, København 1985.
Det lægevidenskabelige Fakultet 345
Madsen, O.D., Larsson, L., Lernmark, Å.: Diffusion
of C-peptide but not proinsulin from islets in frozen
sections of human pancreas identified by monoclonal
antibodies. Biomedica Biochimica Acta
44, s. 133-36, Vesttyskland 1985.
Nørgaard, T., Faarup, R, Christensen, S., Hansen,
B.B., Kristensen, A.R.: Correlation between distal
nephron enzyme activity structu re and function in
rats during lithium and lithium plus neuroleptic
treatment. Renal Physiology 8, s. 50-61, Basel
1985.
Olsson, L., Behnke, O., Pleibel, N., D'Amore, F.,
Werdelin, O., Fog, E.K., Kapian, S.H.: Establishment
and Characterization of a Cloned Giant Cell
Line From a patient with Hodgkin's Disease. Journal
of the National Cancer Institute Vol. 73 No. 4,
s. 809-29, Washington D. C. 1984.
Scopsi, L., Larsson, L.: Increased sensitivity in immunocytochemistry.
Effects of double application
of antibodies and of silver intensification on immunogold
and peroxidase-antiperoxidase staining
techniques. Histochemistry 82, s. 321-29,
Vesttyskland 1985.
Skovsgaard, T., Danø, K., Nissen, N.L: Chemosensitizers
counteracting acquired resistance to anthracyclines
and vinca alkaloides in vivo. A new treatment
principle. Cancer Treatment Reviews Suppl.
A, No. 11, s. 63-72, London 1984.
Størmer, F.C., Kolsaker, R, Holm, H., Rogstad, S.,
Elling, F.: Metabolism of ochratoxin B and its pos
sible effects upon the metabolism and toxicity of
ochratoxin A in rats. Applied & Environmental
Microbiology Vol. 49, Nr. 5, s. 4, USA 1985.
Vindeløv, L.L., Hansen, H.H., Spang-Thomsen, M.:
Growth characteristics and heterogeneity of small
cell carcinoma the lung. ????? s. 47-54, Berlin 1985.
Wang, b., Scopsi, L., Nielsen, M.H., Larsson, L.:
Simplified Purification and testing of colloidal gold
probes. Histochemistry 83, s. 109-15, Vest-Tyskland
1985.
Wang, B., Larsson, L.: Simultaneous demonstration
of multiple antigens by indirect immunofluorescence
or immunogold staining: Novel light and
electron microscopical double- and triple-staining...
Histochemistry 83, s. 47-56, Vesttyskland
1985.
-, Scopsi, L!, Nielsen, M.H., Larsson, L.: Simplified
purification and testing of colloidal gold probes.
Histochemistry 83, s. 109-15, Vesttyskland 1985.
Wang, B., Larsson, L.; Simultaneous demonstration
of multipleantigens by indirect immunofluorescence
or immunogold staining: Novel Light an d. Histochemistry
83, s. 47-56, Vesttyskland 1985.
Werdelin, O., Buus, S.: Competition of chemically
related antigens for prensentation by Accessory,
cellsto T cells reguires expenditure of metabolic
energy by the accessory cells. Scand. Journ. Immunol
18, s. 561-66, Blackwell, England 1983.
Ørnvold, K., Nielsen, M.H., Clausen, N.: Disseminated
Hisiocytosis-X. Acta Path.microbiol. Immunolog.
Scand. Sect. A 93, s. 311-16, København
1985.
-, Jacobsen, S.V, Nielsen, M.H.: Congenital Selfhealing
Reticulahistioaytoma. Acta Pædiatr.
Scand 74, s. 143-47, København 1985.
Mogens Spang-Thomsen

Det lægevidenskabelige Fakultet 347
Farmakologi
1. Farmakologisk Institut
Historie:
Indtil 1842 hørte den farmakologiske samling under
Kirurgisk Akademi. Herefter overførtes den til universitetet
og anbragtes i 1869 i Panums værelser mellem
festsalen og Konsistoriums forsamlingssal. I
1889 blev samlingen flyttet til et nyoprettet Farmakologisk
Institut, der omfattede 6 værelser i hjørneejendommen
Bredgade-Fredericiagade. I 1910 åbnede
det nuværende Farmakologiske Institut (med ca.
1500 m2).
Den 15. februar 1965 flyttede instituttets retskemiske
afdeling ind i en nyopført bygning (med ca. 1200
m2 alene for retskemi. En ny staldbygning, der forbinder
de to bygninger, blev samtidigt opført.
(Litteratur: S. A. Gammeltoft: Den farmakologiske
Undervisnings Historie, København 1952, 116
sider).
I 1973 oveflyttedes den retskemiske afdeling til
Retsmedicinsk Institut, og lokalerne blev inddraget i
instituttet. Den tidligere professorvilla benyttes for
tiden af Institut for almen Medicin.
Faget blev indtil 1868 doceret sammen med retsmedicin
og hygiejne. Dette år oprettedes et selvstændigt
docentur i farmakologi, som i 1872 omdannedes
til et ordinært professorat. I 1971 oprettedes endnu et
ordinært professorat og i 1978 et professorat i klinisk
farmakologi.
(Litteratur: Københavns Universitet 1479-1979,
Bind VII. Jens Schou: Farmakologi København
1979, s. 315-333).
Stab:
VIP: Antal årsværk: 15.
Professorer: B. Diamant, E. Hvidberg, J. Schou.
Lektorer: C. Broen Christensen, S. Christensen, S.
Edelfors, A. Geisler, N. Grosman, H.H.Lausen, N.
Lomholt, S. Norn, A. Ravn-Jonsen, P. Stahl Skov, E.
Steiness.
Kandidatstipendiat: C.Jensen.
TAP: Antal årsværk: 14,5.
M.Christiansen, K.Ebbesen, P. Eisman, H.Fenger-
Eriksen, A. Francker, K.Friis, D. Glendrup, A.
Haumann, L. Ildor, L. Kolster, O. Madsen, P. Madsen,
K.Nielsen, M.Nielsen, 1. Otterdahl, S. Pedersen,
L. Rasmussen, L. Reiff.
Forskningsvirksomhed:
Forskningen på Farmakologisk Institut omfatter undersøgelser
inden for farmakologiens fire hovedområder:
den basale farmakologi, den specielle farmakologi,
kliniske farmakologi og toksikologi. Basalfarmakologien
omhandler lægemidlers effekter på organismen
(farmakodynamiske effekter), f.eks. deres virkningsmekanismer,
men også organismens indflydelse på
lægemidlers »skæbne« i organismen (farmakokinetik),
d.v.s. deres optagelse, vævsfordeling, omdannelse
og udskillelse. Den specielle farmakologi skildrer
de enkelte lægemidler (deres farmakodynamik, farmakokinetik,
indikationer, bivirkninger m.v.). Disse
fagområder er grundlaget for den kliniske farmakologi,
som beskæftiger sig med den terapeutiske anvendelse
af farmaka - især med henblik på at klarlægge
forudsætningerne for optimal klinisk anvendelse. Disse
discipliner øger således forståelsen af farmakas
biologiske egenskaber og optimale kliniske anvendelighed,
men fremmer også grundlaget for udvikling af
nye lægemidler samt øger vor forståelse af sygdommes
årsager og patogenese og normale fysiologiske/
biokemiske processer i den menneskelige organisme.
Nøje knyttet til farmakologien er toksikologien, læren
om skadevirkninger af kemikalier og naturprodukter.
I de senere år er interessen i stigende grad rettet mod
langtidsvirkningerne udløst af lidet symptomgivende
eller symptomløse påvirkninger gennem lang tid, og
som evt. først udvikles efter kontakten med de pågældende
stoffer. Toksikologien vurderer således de risici
ved stoffer, vi hyppigt udsættes for (kosttilsætningsmidler,
kosmetik, lægemidler, rengørings- og plantebeskyttelsesmidler
og industrielt anvendte kemikalier).
Toksikologien har derfor nær relation til arbejds-
og miljømedicin.
1. Allergiske, inflammatoriske og immunologiske lidelser:
Basale mekanismer, diagnostik og medikamentel behandling
Mastcellen er funktionelt af betydning ved allergiske
og inflammatoriske reaktioner, og mediatorer frigjort
fra og dannet af mastcellen menes at være årsag til
symptomerne ved allergiske lidelser af type I (f.eks.
høfeber, nældefeber og astma). Med henblik på optimal
behandling af disse sygdomme — herunder udvikling
af nye lægemidler og behandlingsprincipper - er
det af vigtighed at have kendskab til de mekanismer,
der medvirker i mastcellereaktionen, samt disses påvirkelighed
af lægemidler og eksperimentelle stoffer.
En klarlægning af subcellulære mekanismer nødvendiggør
anvendelse af rene cellepræparationer, og
peritoneale rottemastceller, som kan isoleres til en
næsten ren cellepopulation, er derfor en velegnet model
til dette formål. Ved stimulation af mastceller
frigøres bl.a. histamin, som patofysiologisk er af betydning
ved de allergiske sygdomme. Calcium medvirker
ved stimulation af histaminfriøgelse, og mekanismerne
for calciums effekt undersøges. Endvidere
undersøges effekten på histaminfrigørelsen af antiinflammatoriske
lægemidler samt af stoffer med en
348 Universitetets årbog 1985
mulig effekt på den allergiske reaktion (N. Grosman).
En række andre undersøgelser sigter også på at
klarlægge de grundlæggende mekanismer ved allergiske
lidelser som astma, høsnue og anafylaktisk shock.
En bedre forståelse af disse mekanismer vil kunne
føre til nye behandlingsmuligheder og mere effektive
diagnostiske målemetoder.
Fødemiddelallergi - eller - intolerance - er et komplekst
område, som hidtil har været vanskeligt at takle.
Vor nye histaminundersøgelsesmetode tillader at
skelne mellem allergiske og ikke-allergiske reaktioner,
idet det er muligt at fjerne immunglobulinerne
fra celleoverfladen (strippede celler) uden at beskadige
cellefunktionen. I praksis provokeres intakte og
strippede celler fra en lille blodprøve med de mistænkte
fødemiddelemner. Histaminfrigørelse fra intakte,
men ikke fra strippede celler, viser type I allergi,
medens frigørelse fra strippede celler afslører en
ikke-allergisk reaktion. Denne teknik anvendes nu
ved en multicenterundersøgelse over mælkeallergi
hos børn.
Det er vigtigt at opklare mekanismen ved voksenastmaen,
da disse lidelser kan være vanskelige at behandle.
Astmaen opstår ofte i tilslutning til infektioner.
Vi har fundet, at forskellige bakterier frigør histamin,
og at man ikke behøver at være allergisk
overfor bakterien for at frigøre histamin. Dette er vigtigt,
fordi det betyder, at infektioner med vidt forskellige
stammer vil kunne forårsage histaminfrigørelse
og hermed være ansvarlige for symptomerne. Vi mener
her at være på sporet af en ny patogen mekanisme,
hvor bakteriecellevæggen stimulerer mastcellen
og den basofile leukocyt til frigørelse af histamin.
Muligvis er peptidoglykan i den bakterielle cellevæg
ansvarlig herfor. Da peptidoglykan findes i både
gram positive og gram negative bakterier, kunne dette
forklare, hvorfor vidt forskellige bakterier frigør
histamin. Isolerede peptidoglykaner og fragmenter
fra bakteriens cellevæg er genstand for nærmere undersøgelser,
som inkluderer spaltning ved enzymer
og kompetitiv hæmning med sukre, som indgår i peptidoglykanet.
Disse undersøgelser viser, at peptidoglykan
antageligt er ansvarligt for histaminfrigørelse
induceret ved bakterier. Men også endotoksiner og
lignende kunne tænkes at medvirke til histaminfrigørelsen.
Derfor undersøges Salmonella og Coli lipopolysaccharider.
En direkte frigørelse af histamin synes
ikke at være aktuel, men i tilfælde hvor bakteriel allergi
foreligger, kan disse lipopolysaccharider antageligt
potensere histaminfrigørelsen. Under nærvær af
serum finder vi, at lipopolysacchariderne kan frigøre
histamin via komplementaktivering. Undersøgelserne
synes således at vise, at bakterielle mekanismer
ved voksen-astma byder på komplekse mekanismer.
Ved atopisk dermatitis tyder de foreløbige undersøgelser
på, at der foreligger en sensibilisering overfor
forskellige bakterier, idet disse bakterier frigør histamin
ved en immunologisk (IgE-medieret) reaktion i
modsætning til raske kontrolpersoner. Den immunologiske
reaktion skyldes antageligt, at bakterier eller
bakterielle komponenter penetrerer gennem de læderede
hudområder. Disse fund kan måske bidrage til
nye behandlingsmuligheder som kombinationsbehandling
med antibiotika og antihistaminika. Vi har
mistanke om, at visse membranændringer måske
kunne blive et effektivt angrebspunkt for medikamentel
behandling. Ændringer i cellemembranens sialinsyreindhold
synes at modulere histaminfrigørelsen.
Hvis allergiske patienter viser et ændret indhold, som
afviger fra normale individer, kunne sialinsyren være
af betydning for den cellulære hyperreaktivitet.
En ny og enkel metode til klinisk brug er udviklet
på laboratoriet til afsløring af, hvilke stoffer patienten
er overfølsom overfor. Det kan være traditionelle antigener
som pollen, husstøv og dyrehår, men også
visse fødemidler (fødemiddelallergikere, som ikke tåler
farvestoffer, konserveringsmidler og lignende), lægemidler
(visse patienter tåler ikke penicillin eller
medikamenter, som bruges i forbindelse med narkose
og røntgenundersøgelse, idet disse stoffer kan fremkalde
en livstruende shocktilstand), skimmelsvampe
(disse svampe trives i befugtningsanlæg, som ikke
renses tilstrækkeligt, hvorfra de spredes og udvikler
astma hos følsomme patienter. Denne arbejdsbetingede
astma kendes bl.a. fra trykkerier) og bakterier
(bakterielt betinget astma, hvor infektionen har udviklet
en svær form for astma — »intrinsic asthma« -
som er vanskelig at diagnosticere og behandle og som
kræver langvarig indlæggelse).
Metoden er baseret på hurtig analyse af en blodprøve
fra patienten og søges udviklet til hospitalsvenlig
kitmetode.
Sammenlignende undersøgelser har vist, at vor nye
undersøgelsesmetode må antages at indebære fordele
frem for RAST-metoden ved større følsomhed og specificitet.
Det er derfor muligt, at måling af allergi i
fremtiden vil blive baseret på denne nye metode.
Den nye metode har gjort det muligt at undersøge
om IgE-receptorfunktionen er fuldt udviklet hos nyfødte.
Undersøgelserne har to formål,at undersøge
IgE-receptorfunktionen ved allergi samt at undersøge,
om metoden har prognostisk værdi med henblik
på senere udvikling af allergiske sygdomme (P. Stahl
Skov, C.Jensen, S.Norn).
2. Patofysiologi og Jarmakoterapi ved anstrengelsesudløst
astma
Symptomerne ved anstrengelsesudløst astma ligner
allergisk udløst astma, men IgE synes dog ikke at
være involveret. Den tilgrundliggende patofysiologiske
årsag er stadig ukendt. Blandt aktuelle hypoteser
diskuteres udtørring og væskeafgivelse fra slimhinderne
i bronkialtræet med sekundært udløst stimuleDet
lægevidenskabelige Fakultet 349
ring af irritantreceptorer, som hos disse patienter er
indstillede på et lavere følsomhedsniveau end hos
normale individer. Af interesse i denne sammenhæng
er, at ca. 80 % af patienter med IgE-medieret astma
også har anstrengelsesudløst astma. Det er for nylig
vist, at adenosin, et nedbrydningsprodukt af ATP,
som øges i blodet ved fysisk arbejdsbelastning, udløser
astma ved inhalation hos astmapatienter, men
ikke hos normale individer.
Anstrengelsesudløst astma er undersøgt hos en
gruppe patienter udsat for kontrolleret arbejdsbelastning
på løbende bånd. Herved har man undersøgt
laktatdannelse, astmaanfaldets indflydelse på gentagen
arbejdspræstationsevne, samt hvorvidt gentagen
arbejdsbelastning fremkalder takyfylaksi. De hidtil
opnåede resultater viser entydigt, at astmaanfaldet
først udløses, efter at arbejdsbelastningen er ophørt,
at fornyet anstrengelse får astmaen til at ophøre, men
at den atter indtræder, såsnart arbejdspræstationen
ophører. Som følge heraf vil anstrengelse normalt ikke
begrænse disse patienters arbejdskapacitet, i hvert
fald ikke under de forhåndenværende forsøgsbetingelser
(successivt stigende arbejdsintensitet op til
maksimal belastning). Resultaterne har også vist, at
et beta-adrenergt farmakon forhindrer udløsning af
anstrengelsesbetinget astma uden at påvirke arbejdspræstationsevnen,
det være sig i positiv eller negativ
retning. Undersøgelserne vil fortsætte for at nå til
forståelse af de tilgrundliggende årsager og mulighederne
for at forebygge anstrengelsesudløst astma,
som hos et stort antal patienter udgør en alvorlig
begrænsning i deres daglige tilværelse. (B. Diamant i
samarbejde med Rigshospitalets Respirations-fysiologiske
afdeling, dr. med. Allan Bundgaard og
cand.scient. Anders Schmidt).
3. Coenzym Q og adnamyans hjertetoksiske effekt
Adriamycin har en selektiv hjertetoksisk effekt, hvilket
begrænser dets anvendelse som et cytostatikum i
klinikken. I forbindelse hermed er interessen fokuseret
på coenzym Q, en co-faktor i mitokondriernes
ATP-genererende system. Dette enzym modvirker
adriamycins toksiske effekt, hvilket har kunnet dokumenteres
i kontrollerede kliniske undersøgelser. Mekanismen
ved denne virkning undersøges på dyrkede
foetale hjerteceller. Den foetale hjertecellemodel er
forbedret ved hjælp af elutrieringscentrifugering
hvad angår cellesuspensionernes renhedsgrad. Metoder
til undersøgelse af ATP, fosfokreatin og laktatomsætning
er etableret, således at den egentlige undersøgelse
vedrørende adriamycin og coenzym Q nu kan
indledes. Samtidig er det hensigten at undersøge den
spontane kontraktilitet hos individuelle celler i cellekulturerne
ved hjælp af specielt udviklet videoudstyr
for herigennem at kunne studere variationen af en
funktionel parameter i forbindelse med biokemiske
metaboliske forandringer. Modellen forventes også at
kunne anvendes til undersøgelse af den toksiske effekt
på hjerteceller af andre, adriamycin nærtstående stoffer
(B. Diamant, E.Steiness).
4. Natnur etiske hormoner ved væskeretentwns tiis tande
Organismens væskebalance reguleres gennem nyrernes
natriumudskillelse, som styres via neuronale, hæmodynamiske
og hormonale mekanismer. Ved en
række forskellige sygdomme optræder der væskeophobning
i organismen, som kan give anledning til
ødemer, lungestase eller forhøjet blodtryk. Projektets
overordnede formål er at undersøge betydningen af
såkaldte natriuretiske (natriumudskillende) hormoner
ved forstyrrelser i væskebalancen. En øget viden
herom kan føre til nye behandlingsmuligheder ved
væskereten tionstilstande.
Ved kronisk nyresvigt reduceres antallet af fungerende
nyrekanaler drastisk; alligevel opretholdes natriumbalancen
i lang tid gennem øget natriumudskillelse
pr. nefron. Det er sandsynligt, at denne kompensation
er styret af natriuretiske hormoner, og første
del af projektet søger at afklare betydningen af disse
for natriumbalancen i rotter med kronisk nyresvigt.
Et nyligt opdaget natriuretisk hormon (»atrial natriuretisk
faktor«, ANF), som er et polypeptid med
28-33 aminosyrer, dannes i hjertets forkamre, hvorfra
det afgives til blodet og føres til nyrerne. Mængden af
ANF i hjertets forkamre måles ved bioassay, idet forkammerekstrakt
indsprøjtes i en anden rotte, hvis natriumudskillelse
måles. Samtidig måles ANF i plasma
ved radioimmunassay. Et andet natriuretisk hormon
(»endoksin«) er endnu ikke strukturopklaret,
men formodes at blive dannet i hjernen. Dette hormon
måles ved bioassay på oprensede fraktioner fra
plasma og urin (S.Christensen, E.Steiness).
5. Diuretikas farmakodynamik
Diuretika øger nyrernes udskillelse af salt og vand og
benyttes i stor udstrækning til behandling af væskeretentionstilstande
og forhøjet blodtryk. I begyndelsen
af en kronisk behandling øges urinudskillelsen, hvorved
organismens væskemængde reduceres. Efter få
dages behandling normaliseres urinudskillelsen igen
som følge af væskeretinerende mekanismer, som ophæver
diuretikas virkninger på nyrerne. Diuretikas
effekt er ofte nedsat ved sygdomme med væskeretention,
og det er sandsynligt, at dette skyldes aktivering
af sådanne natriumretinerende mekanismer. Projektets
formål er at belyse tidsforløbet og mekanismerne
bag forøgelsen af nyrernes natriumreabsorption under
kronisk diuretikabehandling. En øget viden her350
Universitetets årbog 1985
om kan danne grundlag for en mere effektiv behandlingsstrategi
ved væskeretentionstilstande.
Diuretikas virkninger undersøges i ubedøvede rotter
under konstant diuretikainfusion. Såfremt den
tabte væskemængde erstattes ved infusion af saltvand,
observeres en konstant forøgelse af natriumudskillelsen;
ved samtidig måling af intilin- og lithiumclearance
kan hæmningen af natriumreabsorptionen
i det proksimale og distale nefron måles kvantitativt.
Såfremt den tabte væskemængde ikke erstattes, falder
natriumudskillelsen i løbet af fa timer igen til udgangsniveauet,
og det er med forsøgsmodellen muligt
at henføre denne natriumretention til ændringer i den
glomerulære filtration og den proksimale og distale
natriumreabsorption. Hidtidige forsøg med et kraftigt
virkende diuretikum, furosemid, har vist, at natirumreabsorptionen
stimuleres både proksimalt og distalt.
I fortsatte undersøgelser belyses mekanismerne
bag disse natriumretinerende faktorer ved hjælp af
farmakologiske stoffer med virkning på natriumreabsorptionen.
I en anden forsøgsserie undersøges dosisvirkningsforholdet
for furosemid med hensyn til
hæmning af proksimal og distaPreabsorption. Forsøgene
vil blive efterfulgt af tilsvarende forsøg hos patienter
med væskeretention (S. Christensen, E. Steiness).
6.1 Lithiums virkninger på nyrefunktionen
Lithium benyttes i behandlingen af manio-depressiv
psykose, og i Danmark er omkring 10.000 patienter i
kronisk lithiumbehandling, hvorfor langtidsbivirkninger
på de vitale organsystemer er af stor interesse.
Projektets formål er at belyse forholdet mellem morfologiske
og funktionelle påvirkninger af nyrerne. Da
der kun sjældent er indikation for nyrebiopsi hos lithiumbehandlede
patienter, kan sådanne undersøgelser
kun foretages med forsøgsdyr.
Vi har tidligere vist, at kronisk lithiumbehandling
af rotter medfører karakteristiske morfologiske forandringer
i det distale nefron og at disse forandringer er
korreleret til diuresestigningen, som skyldes, at lithium
blokerer virkningen af det antidiuretiske hormon
(ADH). Disse studier videreføres på elektronmikroskopisk
niveau, idet man søger at identificere de nefronsegmenter
og celletyper, som påvirkes af lithiumbehandling.
Undersøgelserne kan give ny viden om
ADH's cellulære virkningsmekanisme.
I andre forsøg undersøges lithiumbehandlings indflydelse
på glomerulus kapslen og på mængden af
interstitiet (fibrose). Ved behandling med lithium fra
fødslen induceres glomerulære og markante interstitielle
forandringer, som ledsages af nefrontab og kronisk
nyresvigt. Det er dog stadig uafklaret, om lithiumbehandling
hos patienter kan føre til kronisk nyresvigt
(S.Christensen i samarbejde med P.D.Ottosen
og S.Olsen, Århus Kommunehospital).
6.2 Den manio-depressive psykoses biologiske aspekter og lithiums
og antidepresswas farmakologi
Vore forskningsmål er at bidrage til at klarlægge manio-
depressive tilstandes biologi samt at belyse lithiums
(Li) og polycykliske antidepressivas (AD) virkningsmekanismer
- primært indflydelsen på neurohormonfølsom
adenylat cyklase aktivitet samt at øge
vor indsigt i de mekanismer, der regulerer funktionen
af enzymet adenylat cyklase (AC).
Trods intensiv forskning er manio-depressive tilstandes
grundlag stadig ukendt. De biokemiske ændringer
er komplicerede og flere teorier har været
fremsat de senere år. En af disse er, at en cerebral
(hjerne) proces - den beta-adrenerge adenylat cyklase
- spiller en afgørende rolle for sygdommens patogenese,
og at dette enzymsystem påvirkes, »direkte
eller indirekte«, af de behandlingsformer, vi anvender
i behandlingen af manio-depressiv psykose.
Talrige undersøgelser har været udført for at påvise
Li's virkningsmekanisme, som stadig er ukendt.
Det er sandsynligt, at Li påvirker et »ion site«, f.eks.
for kalcium og magnesium, som begge bidrager til at
regulere talrige af hjernens funktioner, bl.a. AC.
Antidepressiva nedsætter efter kronisk behandling
antallet af beta-adrenerge receptorer og dermed dannelsen
af cyklisk AMP (cAMP) i hjernen. Lithium
kan - afhængigt af plasmakoncentrationen - enten
hæmme cAMP syntesen eller både hæmme dannelsen
af cAMP og regulationen af receptorantal.
Denne hypotese om en dysfunktion af beta-adrenerg
AC-aktivitet ved depression og dens »normalisering
« er også iagttaget ved behandling med monoaminoxidasehæmmere
og ved elektrostimulation.
Adenylat cyklase består af 3 subunits. På celleoverfladen
er placeret specifikke receptorer, som kan blokeres
af hyppigt anvendte psykofarmaka, bl.a. neuroleptika,
som blokerer aktiveringen af den dopaminfølsomme
AC. Det er antageligt af stor patofysiologisk
interesse, at antallet af receptorer kan tilpasse sig
til såvel øget stimulation (der sker så en »downregulation
«) eller nedsat stimulation (f.eks. med reserpin,
neuroleptika), idet der så fremkaldes en »upregulation
« af enzymsystemet. Alkohol kan også øge
antallet af visse receptorer.
Receptorerne er forbundet med koblingsproteiner,
der har en intermediær placering mellem de udadrettede
receptorer og den katalytiske enhed, der er lokaliseret
på cellemembranens indside. Der er to koblingsproteiner,
Gs, der formidler stimulering, og Gi,
der hæmmer enzymet. Gs og G, er afhængige af GTP,
hvis koncentration reguleres afGTPase. G-proteinerne
kan påvirkes af magnesium, rubidium (kan provokere
mani og er muligvis antidepressivt). Li og vanadat.
Når receptoren aktiveres, sker en konformationsændring
af Gs resp. G;, som aktiverer resp. hæmmer
AC's katalytiske subunit, hvorved dannelsen af
Det lægevidenskabelige Fakultet 351
cAMP fra ATP reguleres. Den katalytiske subunit
kan direkte aktiveres af mangan, kalcium og magnesium
via et diyalent metalion-»site« og kalcium,
endvidere via et kalciumbindende protein (calmodulin).
Funktionen af de nævnte subunits er afhængig af
molekyler, der er nærtliggende i cellemembranen,
bl.a. fosfolipider. Det intracellulære cAMP niveau er
ikke alene afhængigt af funktionen af AC, men også
fosfodiesteraser, der inaktiverer cAMP. Cyklisk AMP
påvirker cellulære processer ved at aktivere specifikke
proteinkinaser.
Ændringer i aktiviteten af de tre AC-subunits studeres
ved specifikke bestemmelser (f.eks. måling af
»basalaktiviteten«, af den fluorid-stimulerede aktivitet
eller de hormon-stimulerede aktiviteter). Man
kan separere de enkelte subunits, bestemme deres
aktivitet, og efter en sådan separation rekombinere
disse, så man igen far et intakt system.
7.1 Undersøgelser af lithiums og antidepressivas indflydelse
på dyrkede neuroner og glia
Behandling med antidepressiva (AD) og lithium (Li)
modificerer som nævnt antal og funktion af cerebrale
beta-adrenerge receptorer, men mekanismerne herfor
er ukendte.
Det har været antaget, at ændringer i præsynaptisk
regulation af noradrenalinkoncentrationen i synapsen
er af betydning for reduktionen i postsynaptiske
beta-adrenerge receptorers antal/funktion.
En støtte for antagelsen af, at præsynaptisk regulation
af noradrenalin ikke er altafgørende for AD's
virkning på beta-receptorer, kommer fra fundet af, at
kronisk behandling af dyrkede gliaceller med amitriptylin
reducerer funktionen af gliacellernes betareceptorer
målt som cAMP dannelse.
I sådanne kulturer er det muligt at undersøge Li's
og AD's direkte effekt på beta-receptorer og at differentiere
mellem deres effekt på neuroner og glia, idet
det er muligt at langtidsbehandle kulturer af cerebrale
neuroner og astroglia fra mus med Li og AD.
Der bestemmes antallet af beta-adrenerge receptorer
i cellerne samt disses funktion, idet der måles 3Hdihydroalprenololbinding
til beta-receptorerne og
isoprenalin-stimuleret cAMP dannelse.
Undersøgelser af kroniske psykofarmakaeffekter på
dyrkede celler er en endnu lidet anvendt, men vigtig
metodik for forståelsen af disse farmakas virkningsmekanismer
(A. Geisler i samarbejde med A. Schousboe.
Biokemisk Institut A, Københavns Universitet).
7.2 Undersøgelse af lithiums indflydelse in vitro og vivo på
GTP-regulation af hormonal aktivering af cerebral adenylat
cyklase
GTP har som nævnt en afgørende betydning for hormonal
aktivering af AC, idet GTP ved binding til
koblingsproteinerne har 3 effekter: 1) ændrer receptorbindingen
fra høj-affinitet til lav-affinitet, 2) potenserer
hormonal stimulation af AC og 3) har en
selvstændig aktiverende effekt. GTP's effekter »slukkes
« ved nedbrydning af enzymet GTPase.
Især pkt. 3 kan være et angrebspunkt for Li, som
ved at øge GTPase aktiviteten vil hæmme hormonstimuleret
AC-aktivitet, hvilket er vist i mange forsøg
og væv. Vi har fundet, at Li hæmmer den GTP-afhængige
hormonstimulation, men resultaterne har
været noget inkonsistente — antagelig fordi vi har anvendt
en urenset membranfraktion. Vi anvender nu
»oprensede« cellemembraner befriet for endogent
GTP, hvorved optimale forsøgsbetingelser for at vurdere
GTP's indflydelse på AC-aktiviteten og Li's indflydelse
herpå opnås.
Vi undersøger, om kronisk Li-behandling influerer
på GTPase samt om Li's indflydelse på GTP-effekten
antagoniseres af kalcium og magnesium (A. Geisler i
samarbejde med professor T. Stojanovic, Beograd,
Jugoslavien).
7.3 Forstarket og hurtigere antidepressiv effekt ved kombineret
behandling med imipramin og miansenn
Effekten af behandling af depressive patienter har
hidtil taget ca. 4 uger.
Der er teoretiske (og enkelte kliniske) holdepunkter
for, at et hurtigere behandlingsresultat kan opnås
ved at kombinere 2 antidepressiva med forskellige
virkningsmekanismer. To antidepressiva, imipramin
og mianserin, har forskellig farmakologisk profil, og
det er sandsynligt, at de i kombination forstærker
hinandens antidepressive effekt.
Støtte herfor har vi opnået ved dyreeksperimentelle
forsøg. Behandles rotter alene med imipramin,
kræves 2-4 ugers behandling, inden man opnår en
reduktion i antallet af cerebral beta-adrenerge receptorer
og deres funktion. Rotter behandlet med en
kombination af imipramin og mianserin udviklede de
samme receptorændringer i løbet af 4 dage, hvilket
kan tyde på en hurtigere indsættende antidepressiv
virkning hos patienter, der far denne kombinationsbehandling.
Denne behandling er nu igangsat på en
gruppe depressive patienter.
På Farmakologisk Institut skal vi bestemme alfa2-
adrenerge receptorer i blodplader og beta-adrenerge
receptorer og cAMP i hvide blodlegemer fra de behandlede
patienter og patienter i en kontrolgruppe
(A. Geisler, R. Klysner i samarbejde med overlæge
P. Bech, Psykiatrisk afd. P, Frederiksborg Amts Centralsygehus,
Hillerød).
7.4 Lithiums indflydelse på alkohols aktivering af adenylat
cyklase og dets effekt på membranfluiditet
Alkohol (ethanol) har indflydelse på cerebrale funk352
Universitetets årbog 1985
tioner, men dets molekylære virkningsmekanisme(r)
er ukendt(e). Dyreeksperimentelle undersøgelser har
vist, at ethanol øger den cerebrale AC aktivitet, antageligt
ved at øge cellemembranens fluiditet (»flydende
« egenskaber som er afhængige af fosfolipider).
Nye kliniske undersøgelser taler for, at Li-behandling
kan reducere ethanols berusende effekt og
mindske alkoholtrangen hos alkoholmisbrugere. På
denne baggrund er det af interesse at undersøge Li's
og ethanols interaktion på AC aktivitet og membranfluiditet.
Vi har fuldført en in vitro undersøgelse på humane
leukocytter og fundet, at alkohol dosisafhængigt øger
den ustimulerede aktivitet såvel som den hormonstimulerede
AC aktivitet. Denne øgede enzymaktivitet
hæmmes af høje Li-koncentrationer in vitro, men dette
skyldes antageligt, at Li trænger langsomt ind i
leukocytter.
Denne undersøgelse efterfølges nu af en in vivo
undersøgelse af kroniske alkoholister og Li-behandlede
patienter.
Lignende undersøgelser er påbegyndt i vævssnit
fra rottehjerne. ,Vi har vist, at rottehjerne er mere
følsom for alkohol, idet lavere koncentrationer af alkohol
øger AC aktiviteten i højere grad end i leukocytter.
Vi har også vist, at en lignende effekt kan
fremkaldes af visse fosfolipider. Når disse undersøgelser
er afsluttede, vil vi foretage direkte måling af
membranfluiditet efter tilsætning af ethanol respektive
Li samt disse to stoffer i kombination på hele hjerner
og hjerneslice.
Disse undersøgelser taler for, at Li virker membranstabiliserende
— muligvis ved, at der i membranen
dannes »stifiened water« (A. Geisler i samarbejde
med læge Lone Jørgensen, Rigshospitalet).
7.5 Vanadium: a) stimulerende effekt på adenylat cyklase,
b) interaktion med lithium og c) forekomst hos mamo-depressive
patienter
Vanadium er et sporstof i vor organisme, hvor dets
fysiologiske rolle er ukendt. Det kan regulere funktionen
af en række enzymer, bl.a. AC, som ved en ukendt
mekanisme aktiveres af vanadium. Vanadium
er yderligere af interesse for vor forskning, idet flere
undersøgelser har vist et øget vanadiumindhold i blodet
hos manio-depressive patienter - både i syg og
rask fase. Vi har foreløbig vist, at vanadium dosisafhængigt
stimulerer AC samt at dets effekt er additiv
med effekterne af fluorid og GTP, hvoraf kan sluttes,
at vanadium påvirker Gs-proteinet.
Lithiums effekt in vitro og in vivo på vanadat-stimuleret
AC-aktivitet er nu afklaret, idet Li ikke påvirker
det »vanadium-følsomme« »site«. Undersøgelsen
har medvirket til at lokalisere det sted, hvor Li
udøver sin inhibitoriske effekt på AC.
Vi vil nu forsøge at bekræfte eller afkræfte, om
plasma-vanadium er ændret hos manio-depressive i
syg fase (både mani og depression) samt rask d.v.s.
neutral fase ved sammenligning med vanadiumkoncentrationen
hos patienter med non-endogen depression
og raske kontrolpersoner. Det er endvidere vist,
at store doser af C-vitamin (ascorbinsyre) har en antidepressiv
effekt. Denne iagttagelse vil vi snarest
prøve at reproducere på indlagte patienter (A. Geisler
og stud.med. Eva Christiansen i samarbejde med
overlæge P. Arup, Psykiatrisk afd., Frederiksberg
Hospital).
7.6 Lithiums og antidepressivas direkte indflydelse på adenylat
cyklasens koblingsprotein og og katalytiske subunit
For at lokalisere »stedet«, hvor Li - og måske AD -
hæmmer AC, har vi med en særlig metodik (gelflltrering
m.v.) kunnet separere Gs-unit og C-unit. Vi er
således i stand til at analysere, om de nævnte farmaka
direkte og efter kronisk behandling påvirker den
ene - eller måske begge - subunits. Dette muliggøres
ikke alene ved, at de to subunits er isolerede, men
også fordi vi kan påvirke de enkelte subunits med
specifikke aktivatorer.
Især er vi interesserede i de nævnte farmakas indflydelse
på konformationsændringer af C-unit. Dette
protein kan aktiveres specifikt med magnesium, mangan,
kalcium-calmodulin og forskolin.
Vi kan også rekombinere de adskilte G-units og Cunits,
så vi er i stand til at belyse Li's og antidepressivas
effekter på G-unit- C-unit-komplekset (A. Geisler
i samarbejde med stud.scient. Arne Mørk).
8. Smertestillende lægemidlers farmakologi
Studiet af de smertestillende lægemidlers farmakologi
har til formål at forbedre behandlingen af patienter
med akutte og kroniske smerter.
Det har hidtil været almindeligt accepteret, at
morfin overvejende bliver inaktiveret i leveren og at
nyrefunktionen ikke spiller nogen rolle for stoffets elimination.
I de senere år er der imidlertid rapporteret
flere tilfælde af morfinoverdosering hos patienter med
stærkt nedsat nyrefunktion. Endvidere har undersøgelser
på patienter med udtalt levercirrose (skrumpelever)
vist, at denne patientgruppe er i stand til at
inaktivere morfin ligeså hurtigt som normale. Igangværende
undersøgelser har til formål at undersøge
morfins plasma-clearance, d.v.s. den hastighed hvormed
stoffet fjernes fra plasma, i relation til nyrefunktionen
hos en gruppe patienter med alle grader af
nyrefunktionsnedsættelse. Nyrefunktionen vurderes
ved hjælp af EDTA-clearance-bestemmelse og morfins
plasma-koncentration med en specifik radio-immunoassay
(C. Broen Christensen i samarbejde med
Smerteklinikken og Klinisk-fysiologisk afdeling, Bispebjerg
Hospital).
Det lægevidenskabelige Fakultet 353
9. Organiske opløsningsmidlers neurotoksiske effekt
Som følge af det store forbrug af organiske opløsningsmidler
og den stigende erkendelse af deres neurotoksiske
effekter sigter følgende projekter imod,
9.1 at finde biokemiske ændringer, som kan forklare
de neurologiske symptomer, der observeres efter erhvervsmæssig
anvendelse af organiske opløsningsmidler.
9.2 på grundlag af de fundne ændringer at udvikle en
metode, hvormed man på kort tid og med et lille
ressourceforbrug kan afgøre, om et stof er neurotoksisk.
9.1 Langvarig (/'/? års) toluenekspositions effekt på nervecellemembranens
lipidsammensætning
Tidligere undersøgelser har vist ændringer i nervecellemembranens
lipidsammensætning efter længere
tids eksposition med f.eks. alkohol og anæstesigasser.
På grund af dette gennemføres et projekt i samarbejde
med H. Diemer, Neuropatologisk Institut, som
undersøger for mulige morfologiske ændringer, mens
man på Farmakologisk Institut undersøger for ændringer
i nervecellemembranens lipidsammensætning.
Projektet nærmer sig sin afslutning, men de
foreløbige resultater tyder ikke på, at toluen i den
valgte koncentration (500 ppm i indåndingsluften)
fremkalder tydelige morfologiske forandringer (S.
Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
9.2 Organiske opløsningsmidlers effekt på nervecellemembranens
fluiditet
På grund af nervecellemembranens lipofile egenskaber
kan opløsningsmidler opløses i membranen. Tidligere
undersøgelser viser, at dette medfører ændringer
i membranens fluiditet. Under normale omstændigheder
bestemmes denne af forholdet mellem krystallinske
lipider (kolesterol og mættede fosfolipider)
og flydende lipider (umættede fosfolipider). Opløses
organiske opløsningsmidler i membranen, ændres
denne balance. Membranens normale funktion ændres,
hvis fluiditeten ændres, og det er da også blevet
vist, at der indtræder adaptive ændringer i lipidsammensætningen,
hvis membranen optager opløsningsmidler
(etanol). For at afklare dette problem for andre
opløsningsmidlers vedkommende gennemføres et
projekt, hvor hyppigt anvendte opløsningsmidlers akutte
og toluens kroniske effekt på nervecellemembranens
fluiditet undersøges. Undersøgelsen gennemføres
ved hjælp af polarisationsfluometriteknik
(S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
9.3 Organiske opløsningsmidlers effekt på nervecellemembranens
ATPaser
Nervecellemembranens ATPase systemer er væsentlige
for opretholdelsen af normal stimulatorisk funktion.
ATPaserne er lipoproteiner og kræver tilstedeværelsen
af specifikke fosforlipider for at kunne fungere.
Der er da også påvist ændringer i ATPase-aktiviteten
i nerveceller fra rotter, der er blevet behandlet
med etanol og halotan. Da ATPaserne er membranpenetrerende
enzymer, er deres aktivitet stærkt afhængig
af normal membranstruktur. Etanols og halotans
effekt antages også at skyldes en opløsning i
membranen med deraf følgende strukturelle ændringer.
Da det ser ud til, at man i industrien agter såvidt
muligt at erstatte andre opløsningsmidler med alkoholer,
gennemføres et projekt, hvor alkoholers effekt
på ATPase-aktiviteten sammenlignes med andre
hyppigt anvendte opløsningsmidlers effekt. De foreløbige
resultater tyder på, at apolære stoffer stimulerer,
mens amfifile stoffer som højere alkoholer har en
kraftig hæmmende effekt (S. Edelfors, A. Ravn-
Jonsen).
9.4 Toluens kroniske effekt på nervecellemembranens
ATPase-aktivitet
Da toluen må forventes at blive opløst i nervecellemembranen,
sker der sandsynligvis også ændringer i
ATPase-aktiviteten. Længere tids eksposition med
toluen kan derfor tænkes at medføre adaptive ændringer
i mambranlipidindholdet og dermed i ATPase-
aktiviteten. Der gennemføres derfor et projekt,
hvor toluens effekt på ATPase-aktiviteten bestemmes
i op til I/2 års eksposition. Foreløbige resultater tyder
kun på en akut effekt af toluen (S. Edelfors, A.
Ravn-Jonsen).
9.5 Alkohols potensering af toluens effekt på nervecellemembranens
ATPase-aktivitet
Da etanol vides at potensere effekten af CNS-aktive
farmaka, og da opløsningsmiddelskadede udviser alkoholintolerance,
gennemføres et projekt, hvor etanols
mulige potensering af toluen-effekten på nervecellemembranens
ATPaser undersøges. Foreløbige
resultater tyder på en kraftig potensering af toluens
hæmmende effekt (S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
9.6 Toluens kinetik ved langtids-eksponering
På grund af sin lipofile karakter vil toluen akkumuleres
i organismen. Da den skadelige effekt må forventes
at stå i forhold til mængden af toluen i organismen,
er det væsentligt at vide, hvorledes toluens kinetik
er. Toluen metaboliseres i leveren, og der er tale
om induktion, men der vides intet om, i hvor stor
354 Universitetets årbog 1985
udstrækning kinetikken påvirkes af induktionen. Derfor
gennemføres et projekt, hvor toluens kinetik undersøges
efter eksposition i op til 3 måneder. Toluenmængden
bestemmes i blod, fedtvæv og hjernevæv
(S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen).
10. Toksikologiske undersøgelser
Toksikologiske egenskaber af blandinger af bekæmpelsesmidler
med forskellige eller lignende toksikologiske
egenskaber. Når insektmidler, ukrudtsmidler,
svampemidler, o.l. udbringes på samme afgrøder, opstår
risiko for øget og ændret giftighed udover det,
som de enkelte midlers egen giftighed kan forårsage.
Dette vil blive nærmere undersøgt i modelforsøg (J.
Schou).
11. Medico-teknisk forskning
Luftrørskatetre med ballon til tætning mod luftrørets
væg anvendes normalt under anæstesi til kirurgiske
indgreb. Der er foretaget sammenlignende undersøgelser
af to konventionelle katetre og det nyudviklede
NL-kateter med automatisk trykregulation af ballonen.
Der er undersøgt lungefunktion før og efter anæstesi,
kateterlæsioner iagttaget med fleksibelt fiberbronkoskop,
om ballonen beskytter mod aspiration i
lungerne og patienternes subjektive gener (N. Lomholt
i samarbejde med O. Petring, B. Adelhøj, N. O.
Pedersen og M. Lundberg, Anæstesiafdelingen, KH,
København).
Kirurgiske engangssugekatetre virker ofte ikke tilfredsstillende.
Der er foretaget undersøgelser af deres
udformning i forhold til effektivitet og vævsbeskadigelse
for at udforme en mere hensigtsmæssig konstruktion.
Ventilation af nyfødte, premature børn er
ofte vanskelig uden anvendelse af luftrørskatetre.
Med en tungeholder kan man undgå at anvende luftrørskateter.
Der er fremstillet specielt små tungeholdere
til premature og og foretaget afprøvning af deres
effektivitet (N. Lomholt i samarbejde med A. Fernandes,
Rigshospitalet).
Undersøgelse af det implanterbare og resorberbare
polyglactins virkning på væv ved implantation på kaniner
(N. Lomholt i samarbejde med C. Frimodt-
Møller, KAS Gentofte).
12. Klinisk-farmakologiske undersøgelser
De klinisk-farmakologiske undersøgelser af 5-aminosalicylsyre
(5-ASA) fortsætter med en undersøgelse af
en »slow release« administrationsform ved inflammatorisk
tarmsygdom. Et delprojekt omfatter
Crohn's sygdom i tyndtarm. Et tredie virkning ved
rektale indhældninger. Et fjerde penetrationsforholdene
i tarmslimhinden.
Endvidere fortsættes undersøgelser over glukokortikoiders
kinetik under cyklosporinbehandling.
Endelig er man i gang med at undersøge neuroleptikas
antimikrobielle virkninger, specielt med henblik
på stereospecificitet (E. Hvidberg i samarbejde med
diverse kliniske afdelinger).
Redaktionsvirksomhed:
Jens Schou er hovedredaktør af Acta pharmacologica
et toxicologica.
Eigill Hvidberg er i redaktionskomiteerne for Acta
pharmacologica et toxicologica og European journal
of clinical pharmacology samt chefredaktør af Lægeforeningens
Medicinfortegnelse.
Anden virksomhed:
Jens Schou er medlem afEF's videnskabelige udvalg
for kosmetologi og formand for P. Carl Petersens
fonds bestyrelse.
Eigill Hvidberg er medlem af Lægeforeningens lægemiddeludvalg,
Sundhedsstyrelsens registreringsnævn,
medicintilskudsnævn og informationsnævn
samt formand for Rigshospitalets lægemiddelkomité.
Eva Steiness har været dekan for Det lægevidenskabelige
Fakultet og medlem af Sonningfondens bestyrelse.
Nina Grosman har været medlem af fagstudienævn
II og fakultetsstudienævnet.
Sven Edelfors er medlem af styringsgruppen for
læreanstalternes fælles miljøkursus og Det lægevidenskabelige
Fakultets udvalg for suppleringsuddannelse
i miljømedicin/miljøtoksikologi.
Niels Lomholt er formand for Dansk Standardiseringsråds
udvalg for anæstesiapparatur samt formand
for Dansk anæstesiologisk Selskabs standardiseringsudvalg.
Gæster:
Professor Alexandro Bruni, Padova Universitet, Italien
i 1 Vi måned.
Professor Tomislav Stojanovic, Inst. Biochemistry,
School of Medicine, University of Beograd, Jugoslavien,
siden 1. oktober.
Gæsteforelæsninger:
Arne Geisler har været gæsteforelæser ved Institute
of Pharmacology, University of Krakow, Polen og
ved Institute of Psychiatry, University of Illinois,
Chicago, USA.
Publikationer:
Baandrup, U., Bagger, J.P., Christensen, S.: Myocardial
changes in rats with lithium-induced uraeDet
lægevidenskabelige Fakultet 355
mia. Acta path. microbiol. immunol. scand Sect A
93, s. 317-22, København 1985.
Bigler, D., Eriksen, J., Christensen, C.B.: Prolonged
respiratory depression caused by slow release
morphine. Lancet 1, s. 1477, London 1984.
Brøsen, K., Gram, L.F., Schou, J.: Dektropropoxypten
Kinetics after single and repeated oral doses in
man. European J. Clin. Pharmacol Vol. 29, No. 1,
s. 79-84, Miinchen 1985.
Christensen, S., Kusano, A.N.K., Yusufi, N., Murayama,
N., Dousa, T.P.: Pathogenesis of nephrogenic
diabetes insipidus due to chronic administration
oflithium in rats. J. Clin. Invest. 75, s. 1869-
79, Bethesda, USA 1985.
Demant, E.J.F., Wassermann, K.: Doxorubicin induced
alterations in lipid metabolism of cultured
myocardial cells. Biochemical Pharmacology 34, s.
1741-46, 1985.
Dousa, T.P., Christensen, S., Kusano, E., Yusufi,
A.N.K.: Lithum, cyclic AMP and renal pathophysiology.
Acta Pharmacol Toxicol 56, Suppl. I, s.
180-89, København 1985.
Edelfors, S., Ravn-Jonsen, A.: Calcium uptake in rat
brain synaptosomes after short-term exposure to
organic solvents: A pilot study. Acta Pharmacologica
et Toxicologica 56, s. 4, København 1985.
Geisler, A., Klysner, R., Andersen, P.H.: Influence of
lithium in vitro and in vivo on the catecholaminesensitive
cerebral adenylate cyclase systems. Acta
pharmacol. et Toxicol 56, Suppl. 1, s. 80-97, København
1985.
—, Klysner, R.: The effect oflithium in vitro and in
vivo on dopamine-sensitive adenylate cyclose activity
in dopaminergic are as of the rat brain. Acta
pharmacol et toxicol 56, s. 1-5, København 1985.
Glenert, U., Geisler, A.: A simple annay for cyclic
ademosine 3:5- monophosphate in human saliva.
Journal of cyclic Nucleotide and ProteinPhosphorylation
Research 10 (5), s. 451-61, New York
1985.
Grosman, N.: EfTect of calmidazolium (R24571) on
histamine release from isolated rat mast cells. Agents
and Actions 17, s. 427-35, Basel 1985.
Jensen, C., Stabl, PS., Norn, S., Bøg-Hansen, T.C.,
Lihme, A., F. E.: Complexity of Lectin-Mediated
Reactons in Bacteria-Induced Histamine Release.
Allgergy 39, s. 451-56, København 1984.
Juul, P, Schou, J.; Obituaty: Erik Jacobsen 1903-
1985. Acta pharm et tox Vol. 57, No. 5, s. 307-08,
København 1985.
Klysner, R., Geisler, A., Andersen, PH.: Comparison
of the infleuence of various antidepressant treatment
on beta-adrenergic receptors. Acta pharmacol.
et toxicol 56 Suppl. 1, s. 35-42, København
1985.
Kristensen, A.R., Christensen, S.: Chlorpromazine
increases the lowered response to antidiuretic hormone
in rats with lithium-induced diabetes insipidus.
Acta pharmacol et Toxicol 56, s. 63-68, København
1985.
Kusano, E., Murayama, N., Werness, J.L., Christensen,
S., Homma, S., Jusufi, A.N.K., Dousa, T.P.:
EfTects of Calcium on the vaspressin-sensitive
CAMP motabolism in medullary tubules. Am. J.
Physiol. 249, s. F956-66, New York 1985.
Norn, S., Skov, PS., Jensen, C., Permin, H., Bæk, L.,
Jarløv, J.O., Koch, C.: Endotoxins Enhance Histamine
Release Caused by Bacteria and Antigen.
Allergy Vol. 40, s. 465-66, København 1985.
—, Skov, P.S., Jensen, C., Espersen, F, Jarløv, J.O.:
Bacteria-induced histamine release. Examination
of the bacterial cell wall components peptidoglycan,
teichoic acid and protein A. Agents and Actions
Vol. 16, No.3/4, s. 273-76, Bzsel 1985.
-, Skov, P.S., Jensen, C.: Bacterial and viral infections
in asthma. Allergy Today Vol. 1, s. 37-40,
London 1985.
Nørgaard, T, Faarup, P, Christensen, S., Hansen,
B.B., Kristensen, A.R. : Correlation between distal
nephron enzyme activity structure and function in
' rats during lithium and lithium plus neuroleptic
treatment. Renal Physiology 8, s. 50-61, Basel
1985.
Pedersen, C., Permin, H., Skov, PS., Norn, S., Svenson,
M., Mosbech, H., Bendtsen : Inhibitory Effect
of Cyclosporin A on Histamine Release from
Human Leukocytes and Rat Mast Cells. ASllergy
Vol. 40, s. 103-07, København 1985.
Poulsen, H.E., Gaub, J., Iversen, J.: Changes in quantitative
measures of hepatic function after 90%
hepatectomy in rats. Eur J Clin Invest 15, s. 285-
89, Blackwell Scientific Publications Oxford 1985.
Ravn-Jonsen, A., Edelfors, S.: Calcium uptake in rat
brain synaptosomes after short-term exposure to
organic solvents: a pilot study. Acta Pharmacologica
et Toxiologica 56, s. 4, København 1985.
Schou, J.: Experimental Data Reguired for registration
of Drugs and the Decision Making process in
the EC. Registration and Decisiore making process
for drugs Pesticides and Chemisals, M. Herbst, D.
Neubert (eds.), s. 145-54, Basel 1985.
Schou, J.: Hvad er dioxin? Ugeskrift for Læger 21, s.
1701-02, København 1985.
-, Snorrason, E.: In memoriam: Erik Jacobsen 10.
VII 1903-18. VII 1985. Ugeskrift for Læger 42, s.
3366, København 1985.
Skov, P.S., Mosbech, H., Norn, S., Wecke, B.: Sensitive
Glass Microfibre-Based Histamine Analysis
for Allergy Testing in Washerd Blood Cells. Allergy
Vol.40, s. 213-18, København 1985.
Winther, K., Klysner, R., Geisler, A., Andersen,
P.H.: Characterization of human platelet beta-adrenoceptors.
Thrombosis Research 40, s. 757-67,
USA 1985.
C. Broen Christensen
.
Det lægevidenskabelige Fakultet 357
Mikrobiologi
Institut for medicinsk Mikrobiologi
Historie:
Det var i år 75 år siden, bakteriologen, professor i
almindelig patologi Carl Julius Salomonsen med sit
universitetsinstitut flyttede ind i en nyopført bygning
på Juliane Maries Vej 22, hvor det stadig har til huse
- siden 1967 under navnet Institut for medicinsk
Mikrobiologi.
I de følgende årtier udfoldede der sig en betydelig
videnskabelig forskning på instituttet, som gav sig
udslag dels i en imponerende række artikler og afhandlinger,
dels i oprettelsen af flere datterinstitutter.
Som en følge heraf og af den kraftige vækst i det
mikrobiologiske fagområde, specielt inden for den
kliniske bakteriologi, virologien - herunder den kliniske
virologi — immunologien og immunpatologien,
blev moderinstituttets arbejdsområde kort efter Mogens
Volkerts overtagelse af professoratet i 1965 ændret
til medicinsk mikrobiologi.
I slutningen af 60'erne gennemgik instituttet en
omfattende modernisering med fornyelse af apparaturparken
og udvidelse af medarbejderstaben, og i de
næste 16 år blev der inden for de ovennævnte grenspecialer
drevet en forskning, der påkaldte sig betydelig
international anerkendelse (for yderligere historiske
oplysninger henvises til Årbog 1984). Fra instituttet
er der siden da udgået 12 disputatser, og 9
videnskabelige medarbejdere har opnået chefstillinger
ved andre laboratorier.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 9,7.
Lektorer: Kurt Berg (tiltrådt under forskerrekrutteringsplanen),
Hanne Colding, Per Chr. Grauballe,
Bente Langvad Hansen, Allan Hornsleth, Lise Lundberg,
Ole Marker, Bodil Norrild, Ib Rode Pedersen,
O. P. Settnes. Vibeke Thamdrup Rosdahl (orlov),
Jens Scheibel.
Seniorstipendiat: Allan Randrup Thomsen.
Kandidatstipendiat: Christence Stubbe Teglbjerg.
Forskningsstipendiat: Anne Marina Sebbelov.
Ekstern Lektor: Niels Høiby.
TAP: Antal årsværk: 20,75.
K. H. Andersen, G. T. Andersen, C. Bertelsen, 1. Emborg,
H.Hansen, C.Hansen, H. Heiligstadt, B.
Hershøj, I.-L. Hjort, B.Hoff-Clausen, 1. McNair
Hiiffeldt, G.Jønson, B. Larsen, P-E. Larsen, G.
Metzsch, J. Møller, I.L.Nielsen, D.Petersen, G. E.
Rasmussen, B. H. Simonsen, B. Sneskov, H. Spanggaard,
K. Thommesen, B. Vangedal, B. Winkel.
4 praktikanter, 1 langtidsledig. Orlov: C.J. Nielsen,
M. Luneborg Nielsen, R. S. Nielsen, K. Vilting. Fratrådt:
V. Feltmann, R. H. Pedersen.
Forskningsvirksomhed:
Medicinsk mikrobiologi omfatter læren om de sygdomsfremkaldende
mikroorganismer, organismens
naturlige og erhvervede forsvar mod disse mikrobers
angreb, og selve infektionsprocesserne.
Faget har tre hoveddiscipliner: Bakteriologi, virologi
og immunologi, og herunder er der en række
mindre specialer - mykologi (læren om sygdomsfremkaldende
svampe), parasitologi (læren om patogene
orme og andre parasitter, f.eks. malariaparasitten),
infektionskemi incl. molekylærbiologi (læren om
de molekylære processer i både mikroorganismerne
og værtsorganismen). Hertil kommer som en del af
immunologien tumorimmunologi, klinisk immunologi
og transplantationsimmunologi (forskningen for de
to sidstnævntes vedkommende foregår på Rigshospitalet).
Hver af disse discipliner er så omfattende, at
de i størrelse kan sammenlignes med fag, der i udlandet
har selvstændige institutter; også de mindre specialer
inden for det mikrobiologiske fagområde kan
fuldt ud sidestilles med andre selvstændige fag.
Mikrobiologien er som følge af sit store omfang
blevet af fundamental betydning ikke alene for bekæmpelsen
af infektionssygdomme men også for behandlingen
af en lang række alvorlige sygdomme. Ca.
en trediedel af de patienter, der søger de praktiserende
læger, lider af sygdomme, der helt eller delvist har
en mikrobiologisk årsag, og infektionernes betydning
for hospitalspatienter er velkendt.
På Institut for medicinsk Mikrobiologi er forskningsaktiviteterne
i bred forstand koncentreret om
fagets tre hoveddiscipliner. Inden for disse, samt inden
for det mindre speciale medicinsk parasitologi, er
hovedvægten rettet dels mod mere klinisk prægede
forskningsaktiviteter, dels mod mere teoretiske basalvidenskabelige
problemer. Vi anser det for meget vigtigt,
at medicinsk mikrobiologi som et paraklinisk 2.
dels fag til stadighed beskæftiger sig med spørgsmål,
der belyses ad basal videnskabelig vej, men som samtidig
har et klart klinisk sigte. Dette betragter vi som
en overordentlig væsentlig baggrund for undervisningen.
Institut for medicinsk Mikrobiologi har i de senere
år haft en betydelig afgang af videnskabelige medarbejdere,
der har opnået slutstillinger på andre institutioner
inden for sundhedssektoren. Siden 1980 har
således 11 medarbejdere af denne kategori forladt instituttet,
og kun 1 af de vakante stillinger er blevet
genbesat. En så voldsom stabsreduktion har naturligt
nok svækket flere velfungerende forskergrupper, og
en kraftig styrkelse af de tre hoveddiscipliner såvel i
personale- som bevillingsmæssig henseende må derfor
anses for altafgørende for instituttets fremtid. På
358 Universitetets årbog 1985
samme måde har reduktionerne også i vidt omfang
ramt vitale TAP-funktioner ved instituttet.
1. Bakteriologi
1.1 Nyrefunktionen hos nyfødte børn under behandling med
kontinuerlig intravenøs infusion af ampicillin og aminoglykosider
Ved anvendelse af en spektrofotometrisk metode bestemmes
enzymaktiviteten af alanin-amino-peptidase
(AAP) og n-acetyl-glykosaminidase (NAG) for at undersøge,
om kontinuerlig intravenøs infusion af aminoglykosider
er mere nyretoksisk end intermitterende
indgift, og om der er forskel på aminoglykosiderne
(Hanne Colding i samarbejde med Neonatalafd.,
Rigshospitalet).
/. 2 Høreundersøgelse af børn der som nyfødte er blevet behandlet
med kontinuerlig intravenøs infusion af ampicillin og
gentamycin
Børnene er undersøgt i en alder afca. 4 år med audiometri
med henblik på at konstatere, om kontinuerlig
intravenøs infusion af gentamycin er mere ototoksisk
end intermitterende behandling. Evaluering af
audiogrammer fra 75 børn tyder ikke herpå (Hanne
Colding i samarbejde med Neonatalafd., Rigshospitalet).
1.3 Stabilitet af ampicillin og amikacin i en syntetisk Lamino
syreopløsning til parenteral ernæring af nyfødte børn
Ved anvendelse af en mikrobiologisk målemetode er
det vist, at amikacin er stabilt i opløsningen i 24
timer ved 290C. For ampicillin ses et fald i koncentrationen
på ca. 20%. (Hanne Colding i samarbejde
med Neonatalafd., Rigshospitalet).
2. Virologi
Klinisk virologisk afdeling
Afdelingen har i indeværende år koncentreret sin indsats
dels om udvikling og indarbejdning af nye virologiske
diagnostiske metoder, dels om forskellige epidemiologiske
undersøgelser. Dette arbejde har medført
et nært samarbejde med kliniske afdelinger, først og
fremmest børneafdelingerne på Københavns Amts
Sygehus Gentofte og Frederiksborg Amts Centralsygehus
i Hillerød.
2.1 Undersøgelser af IgG-subklasse specifikke antistoffer ved
cytomegalovirus (CMV) infektioner
Ved hjælp af monoklonale antistoffer rettet imod humane
antistoffer af subklasserne IgG-1 og IgG-3 undersøges
forekomsten af disse IgG-antistoffer ved primære
og rekurrente CMV-infektioner og disse antistoffers
relation til eventuel samtidig optræden af
IgM-antistoffer. Denne undersøgelse udføres i samarbejde
med enterovirus afdelingen på Statens
Seruminstitut (Allan Hornsleth).
2. 2 Prospektiv undersøgelse af forekomsten af RS-virusinfektioner
hos spædbørn i Frederiksborg amt
I samarbejde med børneafdelingen på Centralsygehuset
i Hillerød følges RS-virusinfektioner hos spædbørn
(< 2 mdr. gamle), der indlægges med akutte
luftvejsinfektioner.
Udviklingen af forskellige RS-virus antistoffer hos
disse børn sættes i relation til maternelle antistoffer
påvist ved fødselstidspunktet (Allan Hornsleth).
2.3 Virus betinge de diarrésygdomme hos børn
2.3.1 Rotavirus
Tidligere års arbejde med udvikling af diagnostiske
hurtigmetoder til påvisning af rotavirus antigen direkte
i afføringsprøver fra børn er fortsat. En metode,
hvor frysetørrede fareblodlegemer koblet til kaninantistoffer
imod humant rotavirus bruges som indikator
for tilstedeværelse af virusantigen, er udviklet. Metoden
har - anvendt på klinisk materiale - vist sig at
have samme følsomhed, som det tidligere her udviklede
enzymatiske assay (ELISA). Da metoden er
mindre kompliceret end ELISA og reagenserne mere
stabile, vil den nyudviklede metode især have betydning
i U-lande, hvor dødeligheden forårsaget af rotavirus
er høj. Undersøgelser over udvikling af en simpel
latex agglutinationstest til samme formål pågår.
Undersøgelser af successivt opsamlede blodprøver
fra børn med rotavirus infektioner har i det forløbne
år vist, at udviklingen af IgG-sub-klasse-specifikke
antistoffer følger et mønster, der kendes fra andre
virusinfektioner. Resultaterne af denne undersøgelse
vil formentlig kunne anvendes i forbindelse med vurdering
af de vacciner, som andre har under udvikling
for rotavirusinfektion (arbejdet er under trykning).
Arbejdet med antigen-karakterisering af humane rotavirus
stammer adapterede og isoleret i vævskulturer
fortsættes (Per Chr. Grauballe).
2.3.2 Adenovirus
Arbejdet med udvikling af ELISA til påvisning af
adenovirus i afføringsprøver fra børn med diarré fortsættes
(Per Chr. Grauballe).
Biokemisk virologisk afdeling
3. Mæslingevirusinfektioner
Projektets hovedformål er at undersøge persisterende
infektioner med mæslingevirus. Persisterende virusDet
lægevidenskabelige Fakultet 359
infektioner er karakteriseret ved, at virus efter en primærinfektion
formår at forblive permanent i en celle
eller organisme uden at destruere denne, men med
eventuelle celleforandringer til følge. Celleforandringerne
kan medføre, at organismen med sit immunforsvar
udrydder de inficerede celler med velkendte
sygdomme til følge. Disse sygdomme er ofte lokaliseret
til centralnervesystemet og kan være mange år om
at udvikle sig.
For at klarlægge hvordan den persisterende virusinfektion
etableres og reguleres, undersøges mæslingeinfektion
i vævskulturer. Den virale proteinsyntese
følges med immunpræcipitation af virusprotein kombineret
med acrylamidgel-elektroforese, immunoblotting,
samt ELISA antigen/antistof målinger. Til
brug for disse målinger i en mere specifik form fremstilles
monoklonale antistoffer mod de forskellige
mæslingevirus' strukturelle komponenter. Desuden
har vi planer om at følge den virale RNA syntese ved
hjælp af DNA probes fremstillet ved genkloning af
omdannet viralt mRNA. Fosforyleringen af de forskellige
mæslingevirus-proteiner undersøges med
henblik på at se, om fosforproteinerne har speciel
betydning for regulation af den virale proteinsyntese
og omdannelse af den akutte til en persisterende infektion.
Defekte virus og virale antistoffers betydning
for etablering af den persisterende infektion undersøges
tillige. Desuden omfatter forsøgene isolation og
karakteristik af mæslingevirusreceptorer på overfladen
af celler for at se, hvilken rolle de spiller ved
infektionsprocessen i celler og i orgamismen (Ib Rode
Pedersen).
3.1 I samarbejde med overlæge C. H. Mordhorst,
Ornitoseafdelingen, Statens Seruminstitut, udføres
IgG, IgM og IgA ELISA mæslinge-antistof undersøgelser
af patientsera. Mæslinge-antistofferne hos
mæslinge-vaccinerede (især grønlændere) måles over
en længere periode med henblik på at kunne følge en
mæslingevaccination i Grønland og Danmark, samt
bedømme behovet for revaccination (Ib Rode Pedersen).
3.2 I samarbejde med overlæge Anne Heltberg, Neurologisk
afd., Amtssygehuset i Roskilde, og 1. reservelæge
Ib Zeeberg, Neurologisk afd., Rigshospitalet,
udføres undersøgelser af antistoffer og immunkomplekser
isoleret fra patienter med dissemineret sclerose
med henblik på at finde en sammenhæng mellem
denne sygdom og mæslinger (Ib Rode Pedersen).
Med læge Tove Rønne, Epidemiologisk afd.. Statens
Seruminstitut udføres undersøgelser af mæslingeantistoffer
hos personer med et ukarakteristisk forløb
af mæslinger; med læge Karin Helweg Larsen,
Retsmedicinsk Institut, foretages undersøgelser over
en eventuel sammenhæng mellem mæslinger og tidlig,
uventet spædbarnsdød; med cand. scient. Peter
Aaby, Institut for Etnologi og Antropologi, undersøges
epidemiologiske forhold vedrørende mæslinger
hos børn i Guinea-Bissau, og endelig uuføres i mindre
omfang mæslinge-diagnostiske undersøgelser for
forskellige hospitalsafdelinger (Ib Rode Pedersen).
4. Analyse af herpes simplex virus glyko proteiner/proteiner og
disses antigenicitet
4.1 Analyse af herpes simplex virus betydning for udvikling
af cervix cancer
Det overordnede mål med disse to projekter er at
opnå: 1) en detaljeret forståelse af virus morfogenesen,
d.v.s. af de processer, der fører til produktion af
nye viruspartikler i en inficeret celle. Et sådant kendskab
er nødvendigt for at forstå, hvorledes virusoptagelsen
i celler eventuelt kan forhindres, eller hvor
i virussyntesen det vil være muligt at blokere med
eventuelle antivirale midler.
4.2 Belysning af de cellebiologiske aspekter ved herpes
simplex virus (HSV) infektioner. Specifikt de interaktioner,
der finder sted mellem HSV eller HSVinducerede
proteiner og inficerede cellers cytoskelet.
Sådanne oplysninger vil være af betydning for forståelsen
af, hvilke forandringer der fører til, at celler
ændrer morfologi efter infektion med HSV.
4.3 Belysning af HSV's betydning for udvikling af
livmoderhalskræft (cervix cancer) i en multifaktoriel
sammenhæng, hvor også papillomvirus formodes at
være initierende for cancerudvikling.
4.4 Analyse af ændringer i inficerede cellers membrantopografi,
d.v.s. ændringer forårsaget af de
HSV-specifikke glykoproteiners inkorporering i cellemembranen
og analyse af en eventuel associering
mellem cellulære membrankomponenter og virus
proteinerne. Disse forhold er af betydning for forståelsen
af, hvorledes glykoproteinerne er i stand til at
stimulere en inficeret værtsorganismes lymfocytter til
produktion af dels antistoffer, dels aktiverede cytotoksiske
lymfocytter (Bodil Norrild i samarbejde med
Anne Sebbelov, Christence Stubbe-Teglbjerg).
5. Infektionsimmunologi og immunpatologi
Den eksperimentelle lymfocytær choriomeningitis virus
(LCMV) infektion har gennem en årrække tjent
som en overordentlig værdifuld forsøgsmodel til belysning
af en række infektionsimmunologiske spørgsmål.
I denne forskning har medarbejdere ved instituttet
gennem mere end tyve år været internationalt
placeret. Det skal således nævnes, at vore iagttagelser
fra LCMV-modellen har bidraget til 1) indsigten i T
lymfocytternes helt afgørende betydning for immunforsvaret
ved virusinfektioner, 2) T lymfocytternes
betydning ved virus-induceret immunbetinget vævs360
Universitetets årbog 1985
skade, 3) Belysning af den generelle immunsuppression,
der ofte ledsager virusinfektioner, og 4) forståelsen
af immuntolerance ved kroniske virusinfektioner.
5.1 Undersøgelser a/T lymfocytters funktioner i den LCMVinficerede
organisme
Formålet med denne forskning er at afklare, hvilke
cellulære/subcellulære mekanismer, der medvirker,
når virusspecifikke T celler giver anledning til: 1)
viruselimination og 2) vævsskade. Det mere specifikke
spørgsmål, der i første række søges afklaret, er,
hvorvidt T cellernes effekt i de ovennævnte sammenhænge
alene skyldes disse cellers cytotoksiske egenskaber,
eller om andre kvaliteter tillige er nødvendige
for disse processers optimale forløb.
T lymfocytterne opfattes i dag som bestående af
forskellige subpopulationer med vidt forskellige delfunktioner:
Hjælper T celler, cytotoksiske T celler
(Tc), lymfokinproducerende DTH T celler (Td) og
suppressor T celler. I den murine LCMV infektion er
det klart vist, at såvel den fatale meningitis (der er en
følge af intracerebral virusinokulation) som viruselimination
er T celle-afhængige processer, hvorimod
det stadig er uklart, hvorledes cellerne udøver deres
effekt. En række observationer antyder, at Tc celler
er direkte involveret. Imidlertid tyder forsøg udført i
vort laboratorium på, at cytotoksisk potentiale hos T
cellepopulationer, der er aktive under en akut virusinfektion,
er en nødvendig, men ikke tilstrækkelig betingelse
for udviklingen af de to processer. Det er
derfor stadig uklart, hvorvidt Tc eller Td funktionen
er de/den kritiske parametre/parameter, eller om
begge funktioner er nødvendige. Vore videre undersøgelser
går derfor ud på at isolere, opformere og
vedligeholde et antal LCMV-specifikke kloner og under
vedligeholdelsen at karakterisere og følge disse
cellers egenskaber, hvad angår 1) LCMV-specifik cytotoksicitet,
2) virus-specifik DTH, 3) produktion af
interferon og eventuelt andre lymfokiner, 4) evne til
at eliminere virusinfektionen in vivo, samt 5) evne til
at mediere død i immunologisk deficiente intracerebralt
inficerede dyr (Ole Marker i samarbejde med
Allan Randrup Thomsen).
5. 2 Undersøgelse af antistoffernes rolle i den LCMV-inficerede
organisme
Ved hjælp af et nyligt etableret ELISA assay undersøges
forekomsten af forskellige antistofklasser og
subklasser hos kronisk inficerede dyr. Undersøgelserne
har indtil nu vist, at subklassemønstret hos disse
delvist tolerante dyr afviger markant fra det, der ses
efter infektion af fuldt immunkompetente dyr. Ved
anvendelsen af forskellige virus/mus stammekombinationer
forsøges det klarlagt, om dette er af betydning
for udviklingen af den immunkomplekssygdom.
som i visse kombinationer er associeret med persisterende
infektion. Endvidere er det fundet, at selv kongenit
inficerede dyr producerer virus-specifikke antistoffer
af IgG klasse, hvilket er bemærkelsesværdigt,
når det tages i betragtning, at dette indicerer et brud
på såvel T hjælper som B celle tolerancen over for et
antigen, der principielt betragtes som »selv«.
Også den antivirale funktion af LCMV-specifikke
antistoffer undersøges. Det er foreløbig fundet, at antistoffer
tilsyneladende spiller en vigtig rolle i beskyttelse
mod re-infektion. Endvidere ser det ud til, at
høje antistoftitre har en modulerende effekt på det
antivirale immunsvar, således at forstå, at den immunologiske
hukommelse er ringere, hvis antistofferne
er til stede under den primære infektion. Dette har
betydning for vor forståelse af fordele og ulemper ved
immunoprofylaktiske manipulationer så som vaccination
og seroterapi (Ole Marker i samarbejde med
Allan Randrup Thomsen).
5.3 Undersøgelse af de neuro patologiske forandringer hos intracerebralt
LCMV-inficerede mus med fatal meningitis
Formålet med dette projekt er en bedre belysning af
patogenetiske mekanismer ved humane »aseptiske«
meningiter opstået i forbindelse med infektion med
enterovirus og visse børnesygdomme. Ved anvendelse
af '4C-mærket alfa-aminoisobutyrat og horseradish
peroxidase som tracere er det ved lys- og elektronmikroskopiske,
samt autoradiografiske metoder
påvist, at blod/hjerne barrieren (BBB) hos de fatalt
syge dyr er ramt af en udtalt dysfunktion, der medfører
en øget permeabilitet af karrene i meninges og
plexus chorioideus, hvorimod permeabiliteten af karrene
i selve hjernevævet synes uforandret.
Da dyr, der bliver inficeret intracerebralt med en
høj dosis af virus, ikke udvikler symptomgivende meningitis,
men dog synes at vise en vis meningeal celleinfiltration,
undersøges høj- og lav-dosis dyr med
hensyn til bl.a. BBB funktionen for på denne måde at
fastslå, hvilke mekanismer, der er afgørende for et
fatalt forløb (Ole Marker og Allan Randrup Thomsen
i samarbejde med N. H. Diemer, Neuropatologisk
Institut, og Morten Nielsen, Patologisk-anatomisk
Institut, Københavns Universitet).
6. Immuncytokemiske undersøgelser
6.1 Undersøgelser omkring autoimmunitet ved dissemineret
sclerose (DS)
Som beskrevet i de seneste udgaver af årbogen har vi
i sera fra patienter med DS påvist autoantistoffer rettede
mod antigener af endokrin natur i hjerne og
hypofyse. Under forudsætning af at den iagttagne
autoimmunitet er specifikt rettet mod regulatoriske
peptider, mener vi, at der er mindst to sandsynlige
Det lægevidenskabelige Fakultet 361
veje, der kan føre til en forbindelse med patogenesen
for DS, såfremt denne har relation til disse autoantistoffer;
1) Via den funktionelle forbindelse mellem
regulatoriske peptider og target områder i hjernen
formidlet gennem en »utæt« (eventuelt på lokalt niveau)
blod-hjerne-barriere; 2) Via den regulatoriske
funktion disse peptider udøver på selve immunsystemet.
Det er et kendt fænomen, at immunsystemets
»balance« er forskudt i forhold til det normale ved
sygdomme af autoimmun natur - således også ved
DS. For at vurdere disse to arbejdshypoteser har vi
undersøgt sera fra patienter med andre neurologiske
og autoimmune sygdomme. Endvidere har vi i årets
løb undersøgt en række sera fra en anden gruppe
patienter med DS. Mange af disse patienter var repræsenterede
ved flere serumprøver. Omkring 50 %
af patienterne viste positiv reaktion i en eller flere af
serumprøverne. Hos nogle af patienterne svingede titeren
— dog uden sammenhæng med attakker og andre
tidligere målte parametre. Visse sera var meget
højtitrede, således måltes fx i et enkelt serum en titer
på 25.000.
Vi her endvidere påbegyndt undersøgelser, som
har til formål at udrede de påviste antistoflers specificitet.
DS patienter kan inddeles i forskellige grupper
efter deres individuelle serummarkør. Ved udredning
af antistoflernes specificitet er det derfor nødvendigt
at undersøge hver enkelt patient. En af patienterne
har vist sig at have autoantistofler mod antigen i neurohypofyse
og hypothalamus. Dette antigen er karakteriseret
som oxytocin-neurophysin (Bente Langvad
Hansen i samarbejde med Georg Nørgaard Hansen,
Arne Møller, Klaus Petersen, Henning Jans, Anne
Heltberg, Lars Inge Larsen og Dick Swaab).
7. Allergi
Indavlen af marsvinestammerne IMM/S og IMM/R
med henholdsvis højt og lavt niveau af astmatisk respons
ved inhalation af ovalbumin er videreført. De
avlede marsvin har været anvendt i nedennævnte
projekter;
7.1 Immungenetiske undersøgelser af astmaegenskaben hos
indavlede marsvin
Krydsningsforsøg gennemført mellem høj- og lav-astma
marsvinestammerne har afsløret — som hos mennesket
- et multibelt genetisk grundlag for astma hos
marsvinet, samt en kobling af astmadispositionen til
vævstypekomplekset (Allergy 1985).
Fordelingen af astma-egenskaben sammenholdt
med vævstype/immunresponstype hos f2-hybrid generationen
giver mulighed for at bestemme antallet
af involverede gener og udrede deres indbyrdes dominans-
forhold.
Derfor er den i 1984 etablerede avl af f2-hybrider
videreført, og det omfattende arbejde med at teste de
avlede f2-hybriders astma-respons og bestemme deres
vævs- og immunresponstype fortsat (Lise Lundberg i
samarbejde med J. Thorn Clausen, J. V. Spårck og S.
Olesen Larsen, Statens Seruminstitut).
7. 2 Undersøgelser over det immunologiske grundlag for eksperimentel
astma hos indavlede marsvin
Undersøgelser omfattende analyse af de forskellige
immunparametre og relatering af disse til den anafylaktiske
lungereaktivetet er i gang med henblik på at
udvikle en klinisk relevant, immunologisk velkarakteriseret
dyremodel til studiet af allergiske lidelser,
samt mulige behandlingsmetoder (Lise Lundberg i
samarbejde med S. Ahlstedt, I.Enander, Uppsala's
Universitet, B. Bjorkstén, Linkoping's Universitet,
H. Nygren, Goteborg's Universitet, og J. V. Spårck,
Statens Seruminstitut).
7.3 Undersøgelser af makrofag-funktionen hos indavlede
marsvinestammer
I disse undersøgelser er metoderne blevet indarbejdet
og gennemprøvet med makrofager udtaget fra almindelige
udavlede marsvin. Derefter er undersøgelserne
iværksat med makrofager fra de høj- og lav-astmatiske
marsvinestammer både før, under og efter sensibilisering
(inhalation) med ovalbumin, da man ved,
at makrofagerne aktiveres som følge af et allergisk
respons. Undersøgelserne omfatter både lunge-makrofager
som udtryk for den lokale makrofag-funktion
i chok-organet, og makrofager udtaget fra peritonealhulen
som udtryk for den mere systemiske funktion.
7.3.1 Undersøgelse af den cytotoksiske aktivitet over
for musefibroblast-celler. Et assay der anvendes som
kriterium for makrofag-aktivering. Foreløbige forsøg
med makrofager fra ikke-sensibiliserede marsvin viser
ingen forskelle mellem makrofagerne fra høj- og
lav-astma marsvinene.
7.3.2 Undersøgelser af fagocytoseaktiviteten målt
ved makrofagernes optagelse af radioaktivt mærket
antigen eller partikler. Forsøg iværksat med anvendelse
af det specifikke antigen ovalbumin udvides til
også at omfatte anvendelse af de syntetiske copolymere
polypeptider GA og GT, som er specifikke markører
for det cellulære immunrespons hos indavlsstammerne.
7.3.3 Undersøgelse af makrofagernes funktionelle
overfladereceptorer. Makrofagerne beskrives med
hensyn til forekomsten af Fc-receptorer (immunglobulin-
receptorer i cellemembranen), samt af receptorer
for komplementfaktor C3b. Foreløbig er kun ma362
Universitetets årbog 1985
krofager fra ustimulerede marsvin undersøgt. Disse
har generelt vist fa receptorer for komplement, ligesom
der ikke er påvist forskelle stammerne imellem
(Lise Lundberg i samarbejde med Olaw Egelund,
J. Rhodes Madsen og J. V. Spårck, Statens Seruminstitut).
7.4 Undersøgelse af eksperimentel allergisk øjenhindebetændelse
hos indavlede marsvinestammer
Formålet med projektet er at skaffe bedre kendskab
til de immunologiske reaktioner omkring udviklingen
af allergiske øjenlidelser med henblik på at gennemprøve
mulige behandlingsmetoder. De indavlede
marsvinestammer har vist sig egnede til disse undersøgelser
dels p.g.a. den forskellige evne til udvikling
af øjenallergi, dels p.g.a. ensartetheden i øjen-allergisk
respons inden for de enkelte stammer.
De opnåede resultater har afsløret, at den selektive
indavl er resulteret i marsvinestammer, der fænotypisk
optræder som høj- eller lav-astmatiske, men som
er forskellige, hvad angår andre immunbiologiske
egenskaber. Dette er tidligere påvist med hensyn til
vævstype og immunologisk respons på syntetiske polypeptider
og fremgår nu også klart af nye forsøg med
fremkaldelse af øjenanafylaksi. De to eksisterende
IMM/S-stammer sensibiliseres både lokalt og systemisk
såvel ved inhalation som ved drypning af antigenet
i øjet, mens 2 af 4 IMM/R-stammer er refraktoriske
ved begge former for immunisering, og de to
andre kan sensibiliseres lokalt i øjet med lige så kraftige
øjen-anafylaktiske reaktioner som hos IMM/Smarsvinene
(artikel indsendt til Arch Allerg appl Immunol
sept. 1985).
Med baggrund i disse resultater er de igangværende
undersøgelser over det cellulære immunrespons i
indavlsstammerne udvidet til også at omfatte øjenallergi.
Den arvelige prædisposition for denne lidelse
agtes undersøgt analogt med undersøgelserne af arvegangen
for astma. Til dette formål er startet en
krydsningsavl mellem to IMM/R stammer - en der
udvikler øjenallergi, og en der er refraktær. Der er
udarbejdet en metode til måling af det øjen-anafylaktiske
respons hos de avlede hybrider, ligesom alloantisera
til brug ved vævstypningen er under fremstilling
(Lise Lundberg i samarbejde med D. Sompolinsky
, Bar Han University, Israel).
8. Parasitologi
Undersøgelser til belysning af Pneumocystis cariniis epidemiologi
er fortsat.
En undersøgelse af større vildtlevende dyr er afsluttet
og offentliggjort på 5th International Wildlife
Disease Conference, Uppsala 1985.
En undersøgelse af lungemateriale fra mennesker
er afsluttet og forventes offentliggjort 1986.
Arbejdet om en forbedret oprensnings- og koncentreringsteknik
er afsluttet og publiceret i 1985.
En undersøgelse af store husdyr for Pneumocystis carinii
er påbegyndt (O. R Settnes i samarbejde med
laborator Sv. Aa. Henriksen, Statens Serumlaboratorium).
Udvikling af en ELISA-teknik til hurtigdiagnostik
af Pneumocystis carinii pneumoni er påbegyndt. Afprøvning
sker i samarbejde med Statens Seruminstitut
og Rigshospitalet (O. R Settnes).
Rejser:
Allan Hornsleth har efter invitation den 25/11-85 i
Wiesbaden holdt en gæsteforelæsning - RS-virus diagnostik
— for den europæiske pædiatersammenslutning
af lungemedicinere.
Bodil Norrild var i juli/august 1985 gæsteforsker
ved University of Chicago.
Ole Marker og Allan Randrup Thomsen har i september
måned efter invitation holdt gæsteforelæsninger
ved universitetet i Ziirich, og ved Heinrich-Pette-
Institut i Hamburg.
Publikationer:
Clausen, J.T, Spårck, J.V., Werdelin, O., Larsen,
S.O., Lundberg, L.: Immunogenetic Studies of Respiratory
Anaphylaxis in Selectively Bred Guinea
Pigs. Allergy 40, s. 15-22, København 1985.
Clausen, J.T, Spårck, J.V., Werdelin, O., Larsen,
S.O., Lundberg, L.: Immunogenetic Studies ofRespiratory
Anaphylaxis in Selectively Bred Guinea
Pigs. Inheritance of Atopy, Linkage to MHCComplex.
Allergy 40, s. 15-22, København 1985.
Colding, H.: Aminoglycosides and ampicillin to newborn
infants Kinetics and dosage calculations (disputats).
Danish Medical Bulletin Vol. 32, No. 5,
s. 243-50, København 1985.
Friis, H.: In vitro activity of aztreonam — A new
monocyclic beta-lactam antibiotic. Danish Medical
Bulletin Vol. 32, No. 3, s. 196-98, København
1985.
Hansen, G.N., Hansen, B.L.: Immunocytochemical
demostration of mammalian lutropin-like material
in the pituitary of the lungfish, Lepidosiren paradoxa.
Cell Tissue Res. Vol. 239, s. 355-58,
Vesttyskland 1985.
Hjelt, K., Grauballe, PC., Henriksen, L., Krasilnikoff,
P.A.: Rotavirus infections among the staff of a
general paediatric department. Acta Pædiatr.
Scand Vol. 74, s. 617-18, Stockholm 1985.
Hjelt, K., Grauballe, PC., Nielsen, O.H., Schiøtz,
P.O., Krasilnikoff, P.A.: Rotavirus antibodies in
the mother and her breast-fed infant. Journal of
Pediatric Gastroenterology and Nutrition Vol. 4, s.
414-20, New York 1985.
Det lægevidenskabelige Fakultet 363
KrasilnikofF, P.A., Grauballe, P.C., Rasmussen,
S.W.: Nosocomial acute gastroenteritis in a pediatric
department, with special reference to rotavirus
infections. Acta Pædiatr. Scand. 74, s. 89-95,
Stockholm 1985.
-, KrasilnikofF, P.A., Grauballe, P.G., Rasmussen,
S.W.: Clinical features in hospitalized chrildren
with acute gastroenteritis. — Does the rotavirus
syndrome exist? Acta Pædiatr. Scand. 74, s. 96-
101, Stockholm 1985.
Hjelt, K., Grauballe, P.C., Schiøtz, P, Andersen, L.,
KrasilnikofF, P.A.: Intestinal and Serum Immune
Response to a Naturally Acquired Rotavirus Gastroenteritis
in Children. Journal of Pediatric Gastroenterolosry
and Nutrition 4, s. 60-66, New York
1985.
rlornsleth, A., Bech-Thomsen, N., Friis, B.: Detection
of RS-virus IgG-Subclass specific antibodies:
Variation according to age in infants and small
Children and diagnostic value in RS-virus infected
small infants. J. Medical Virology Vol. 16, No. 4,
s. 329-35, New York 1985.
Bech-Thomsen, N., Friis, B.: Detection by ELISA
of IgC-Subclass-specific antibodies in primary Respiratory
Syncytial (RS) virus infections. J. Medical
Virology Vol. 16, No. 4, s. 321-28, New York
1985.
barker, O., Thomsen, A.R., Volkert, M., H ansen,
B.L., Clemmensen, I.H.: High-dose survival in the
lymphocytic choriomeningitis virus infection is accompanied
by suppressed DTH but unaffected Tcell
cytotoxicity. Scand. J. Immunol Vol. 21, s. 81-
91, Oxford,London 1985.
bøller, A., Hansen, B.L., Hansen, G.N., Hagen, C.:
Autoantibodies in sera from patients with multiple
sclerosis directed against antigenic determinants
in pituitary growth-hormone-producing cells and
in structures containing vasopressin/oxytocin. J.
Neuroimmunol. Vol. 8, s. 177-84, Amsterdam
1985.
Norrild, B., Andersen, A.B., Feldborg, R.: Crossed
immunoelectrophoretic analysis of herpes simplex
virus type 2 proteins. Characterization of antigen-
5. Archives of Virology Volume 85, s. 95-108, Wien
1985.
-, Bock, J.E., Sebbelov, A.: Cervixcancer og papillomvirus.
Ugeskrift for Læger 48, s. 3924, København
1985.
Settnes, O.P: Isolation and buoyant density of Pneumocystis
carinii in percoll gradients. Nordisk Veterinær-
Medicin 37, s. 306-11, København 1985.
—: On the specificity of the immunoglobulin G produced
by chickens experimentally infected with Marek's
Disease Virus. Nordisk Veterinær-Medicin
37, s. 170-75, København 1985.
Teglbjærg, C.S., Norrild, B., Dabeisten, E.; Keratin
proteins in the epithelium of the uterine cervix.
Acta path. microbiol. immunol. scand. Sect A 93,
s. 379-83, København 1985.
-, Norrild, B., Dabeisteen, E.: Changes of blood
group antigens in premalignant and malignant lesions
of the human exocervix. Acta path. microbiol.
scand. Sect A. 93, s. 149-51, København
1985.
Thomsen, A.R., Volkert, M., Marker, O.: Different
isotype profiles of virus-speciflc antibodies in acute
and persistent lymphocytic choriomeningitis virus
infection in mice. Immunology Vol. 55, s. 213-23,
Oxford,London 1985.
Hanne Colding

Det lægevidenskabelige Fakultet 365
Almen medicin, hygiejne og socialmedicin
1. Institut for almen Medicin
Historie:
Institut for almen Medicin ved Københavns Univer-
•itet blev etableret 1973 i en af de gamle professorvilaer.
Instituttets stab fra starten var professor + en
lalvdagssekretær. Undervisningen i almen medicin
)egyndte i efterårssemestret 1974. Instituttets stab er
de forløbne år udvidet med en lektorstilling og et
ksternt lektorat. Lektorstillingen er forsøgsvis blevet
tpdelt i to halvdagsstillinger. Instituttets lægelige
tab har alle funktion som alment praktiserende læ-
;er ved siden af deres institutfunktion. I sidste halvlel
af 70'erne og første halvdel afSO'erne har et større
ntal stipendiater, fondsaflønnede videnskabelige
medarbejdere m.v. haft tilknytning til instituttet.
Videreuddannelsen i almen medicin, der startede i
970, har til huse på 1. sal i instituttet.
Siden 1978 har den af Statens lægevidenskabelige
orskningsråd oprettede forskningsenhed haft til
use i instituttet. Der er tale om et fælles forskingsmiljø,
men adskilt økonomi og administration,
r. 01.02.84 er forskningsenheden overgået i Sygesikngens
og Praktiserende Lægers organisations regie.
orskningsenhedens stab udgøres af en forskningsleer,
en videnskabelig medarbejder og en sekretær.
Det er tanken, at Institut for almen Medicin i 1988
i'erflyttes til Panum Instituttet.
tab:
IP: Antal årsværk: ?.
rofessor: Paul Backer.
ektor: Hanne Hollnagel.
ektorvikar; Jan-Helge Larsen.
'niversitetsstipendiat: Finn Børlum Kristensen,
orskningsstipendiater: Birthe Frimodt-Møller, Caren
Hendriksen, Lene Hollånder, Lars Chr. Lassen,
;sper Norup Nielsen, Kirsten Hjort Sørensen,
ksterne lektorer; 1. Kliniske lektorer: 45.
AP: Antal årsværk: 0,5.
entral Forskningsenhed for almen Praksis (oprettet
'Statens lægevidenskabelige Forskningsråd) har til
use i instituttet. Dennes stab består af: Forskingsleder
Poul A. Pedersen, forskningsassistent Dor-
Gannik.
AP: Antal årsværk: 2,2.
idereuddannelsen i almen medicin ved Købenivns
Universitet.
.ursusleder: Nils Nørskov Andersen.
AP: Antal årsværk: 1.
Forskningsvirksomhed:
Almen praksis udgør et væsentligt led i sygdomsbehandlingenZ-
bekæmpelsen i befolkningen. Den praktiserende
læge har en nøglestilling i det danske sundhedsvæsen
både med hensyn til afsluttende behandling
af hovedparten af lidelser og med hensyn til visitering
til andre dele af sundhedsvæsenet. 60-70 % af
befolkningen har mindst én årlig kontakt med egen
læge, og den praktiserende læge har vigtige funktioner
i forhold til sundhedsvæsenet og tildeling af sociale
ydelser.
Forskningsområderne kommer derfor naturligt til
at omhandle såvel befolkningsproblemer, spørgsmål
omkring den primære sundhedstjeneste og problemer
i forbindelse med det indbyrdes samspil mellem den
primære sundhedstjeneste og andre sektorer.
Systematiseringen af forskningen er her udført på
samme måde som i betænkningen »Forskning og
forsøgsvirksomhed i den primære sundhedstjeneste«
afgivet af en arbejdsgruppe under Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, januar 1976. I denne betænkning
er de enkelte forskningsområder beskrevet
nærmere. En del projekter løber over flere år. Hvis
projektet derfor er grundigt beskrevet i Årbog 1984,
omtales kun projektets udvikling i det forløbne år.
I. Undersøgelser vedrørende befolkningens forhold
1.1 Kortlægning af befolkningens helbredsproblemer (data
indsamlet fra selve befolkningen)
1.1.1 Befolkningsundersøgelsen af 1936-populationen i Glostrup
Dette er en longitudinel epidemiologisk undersøgelse
af en totalpopulation født i 1936 og boende i Glostrup-
området. Ved første tværsnitsundersøgelse blev
1052 mænd og kvinder, svarende til 88% af totalpopulationen
helbredsundersøgt i ca. 7 timer. Dataindsamlingen
fandt sted på Københavns Amts Sygehus i
Glostrup fra 01.04.76-01.07.77. Datamaterialet består
af 1) omfattende spørgeskemamateriale vedrørende
symptomer, dagligdagsvaner, kontakter med
sundhedsvæsenet, lægemiddelforbrug og psykosociale
forhold, 2) lægeundersøgelse, 3) parakliniske tests
(blodprøver, ekg., lungefunktion o.l.). Formålet er:
1. At beskrive somatiske helbredsforhold, såvel selvrapporteret
helbred, kliniske tests samt lægevurderet
helbred.
2. At beskrive forbrug af sundhedsvæsen.
3. At beskrive forbrug af lægemidler.
4. At relatere de hyppigste symptomer og fund, samt
forbrug af sundhedsvæsen og aflægemidler til sociale
forhold (køn, civilstand, social status og fag) og til
levevaner (rygevaner, alkoholvaner og motion).
Befolkningsgruppen følges ved hjælp af følgende
366 Universitetets årbog 1985
registre: Hjerteregister, Dødsregister og Landspatientregister
for hospitalsindlæggelser. Undersøgelsen
er publiceret som disputats.
3 års efterundersøgelse ved udsendelse af spørgeskema
er afsluttet.
Ny helbredsundersøgelse efter 5 år er afsluttet
01.09.82. 92% af de tidligere undersøgte deltog. Resultater
fra undersøgelsen publiceres løbende. Undersøgelsen
gennemføres i samarbejde mellem Befolkningsundersøgelserne
i Glostrup, Medicinsk afdeling
C, Københavns Amts Sygehus i Glostrup og Institut
for almen Medicin og ledes af Hanne Hollnagel
og Lisbeth Hedegaard.
1.1. 2 Kvinders sexuelle adfærd, oplevelse, viden og holdning
- en undersøgelse af udvalgte aldersgrupper:
En undersøgelse af 70- og 22-årige kvinders sexuelle
adfærd, oplevelse, viden og holdning. Formålet er at
belyse: 1) den sexuelle adfærd, oplevelse, viden og
holdning, 2) ovennævntes relation til social baggrund,
3) behovet for oplysning og rådgivning vedrørende
sexuelle spørgsmål, 4) hyppigheden af sexuel
dysfunktion og behov for behandling heraf, 5) hvilke
ændringer der måtte være sket i sexuel adfærd i løbet
af de sidste 30 år, samt 6) undersøge hvilke forskelle
der måtte være i sexuel adfærd, oplevelse, viden og
holdning mellem 22-, 40- og 70-årige kvinder. Probanderne
udtrækkes fra CPR-registret i et afgrænset
geografisk område. Probanderne indbydes skriftligt,
egen læge er så vidt muligt medunderskriver af indbydelsen.
Tilbud om helbredsundersøgelse. Institut
for almen Medicin vil formidle kontakt til praktiserende
læger. Metoden er et struktureret interview,
foretaget af en kvindelig læge efter prækodet skema.
Optages på bånd. Informationer indlæses i datamaskine
og bearbejdes.
Projektet påbegyndt 01.03.80. I løbet af de første 6
måneder er der indhentet tilladelse til at fa udskrift
fra CPR-registret, opgørelser fra Danmarks Statistik,
der er foretaget sampling i samarbejde med Sociologisk
Institut. Sagen har været i Københavns Amtsråd
og to gange i Registertilsynet, før den endelige tilladelse
blev givet til, at udtrækket kunne køres gennem
Sygesikringsregistret med henblik på oplysning om
probandernes egen læge. Efter udsendt informationsbrev
til 204 læger i udvalgte kommuner i Københavns
Amt blev dataindsamlingen (interviews) påbegyndt
29.09.80 og afsluttet 31.08.82. I alt 155 læger
blev opfordret til at medunderskrive indbydelser til
kvinderne. I alt 400 kvinder har deltaget. Den primære
databehandling er afsluttet, således at hovedresultaterne
foreligger (randfordelinger). To artikelmanuskripter
er færdige, og et tredie er under udarbejdelse
(Inge Lunde, Gunvør Kramshøj Larsen, Eva
Fog, Karin Garde, Jørgen Kelstrup, lægesekretær
Jytte Madsen).
I. 2 Kortlægning af kontaktbefolkningens helbredsproblemer
(data indssamlet via almen praksis):
I. 2.1 Klage- og diagnosemønster i almen praksis
Projektet er baseret på datamateriale, der er videreført
fra undersøgelse i den primære sundhedstjeneste,
som blev udført i samarbejde mellem Socialforskningsinstituttet
og Institut for almen Medicin. Materialet
omfatter ca. 500 praktiserende lægers én-dags
registrering af henvendelsesklager og diagnoser i tre
geografiske områder. Til klassificering er anvendt en
international sygdomsklassifikation til brug i almen
praksis (International Classification of Health Problems
in Primary Care). Central Forskningsenhed
for almen Praksis og Institut for almen Medicin
(Birthe Frimodt-Møller, Dorte Gannik, Hanne Hollnagel,
Poul A. Pedersen).
1.2.2 Arbejdsprocessen i almen praksis
Der er i dag et stort behov for kendskab til almen
praksis' arbejdsopgaver og den måde, hvorpå de løses
i den eksisterende primære sundhedstjeneste. Undersøgelsens
formål er derfor en analyse af arbejdsprocessen
i almen praksis. Undersøgelsen udføres i
samarbejde mellem Central Forskningsenhed for almen
Praksis, Institut for almen Medicin, Københavns
Universitet. (Arbejdsgruppen består af Birthe
Frimodt-Møller, Dorte Gannik, Jørn Heldrup, Hanne
Hollnagel, Poul A. Pedersen).
Forskningsprojektet er delt op i fire sammenhængende
delprojekter:
I. 2. 2.1 Forløbet af enkeltkontakter i almen praksis
Beskrives på basis af foreliggende praksisundersøgelser
af nyere data, nemlig i den primære sundhedstjeneste
(se denne) og fra undersøgelsen »Sygdomsmønstret
i almen praksis«, foretaget af Århus Amts
lægekredsforening. Materialet omfatter henholdsvis
500 og 200 praktiserende lægers 1-dags registrering al
henvendelsesklager og diagnoser i fire geografiske
områder. Formålet er at belyse forløbet af enkeltkontakter
ved at sammenholde givne klager med diagnose,
ydelser og eventuelt henvisninger. Analyserne kan
tegne et groft billede af arbejdsprocessen i almen
praksis ved enkeltkontakter og belyse sygdomsmønstret
i almen praksis, sådan som det tegner sig ved
brug af de forhåndenværende sygdomsklassifikationer
til brug i almen praksis: Knud Jacobsens symptomliste,
Poul Krogh-Jensens Praksis Sygdoms Klassifikation
og International Classification of Health
Problems in Primary Care (ICHPPC 1. udgave). Data
er ved at blive analyseret.
Det lægevidenskabelige Fakultet 367
!. 2. 2.2 Den voksne befolknings brug af ydelser hos praktiseende
lage i Københavns Amt 1977-1979, belyst ved en epideniologisk
undersøgelse via Sygesikringsregistret
]a. 92 % af den danske befolkning er tilknyttet en
ilmen lægepraksis som medlemmer af Sygesikringens
jruppe 1. Den øvrige del tilhører gruppe 2. Sygesikingens
afregningssystem med lægerne giver muligled
for identifikation af a) patient, b) yderpraksis, c)
delsens art. Sygesikringssystemet giver således muighed
for at kortlægge befolkningens forbrug af ydeler
via almen praksis.
Baggrundsbefolkningen udgjordes af en stikprøve i
efolkningen over 15 år karakteriseret ved fødselsda-
5 den 13. august, bolig i Københavns amt i mere end
n dag i perioden, og — for gruppe 1 sikrede — tilknyting
til en praksis i amtet i mindst en dag i perioden,
tikprøven omfattede 1250 personer. For disse persoer
kendes antallet af dage, hvor de har været i stikrøven,
og »personer« gange »dage« indgår i næveren
i den epidemiologiske rate i de følgende opgør-
Iser. Stikprøven var repræsentativ for den voksne
efolkning i Københavns Amt.
Kontakterne omfatter konsultationer, sygebesøg i
jemmet, telefonkonsultationer og receptfornyelser.
Der er planlagt en række analyser. Den første er
ubliceret og vedrører den del af befolkningen over
D år i Københavns Amt, som har haft mindst én
sntakt med almen praksis i perioden 01.01.77-
1.11.79. Denne andel kaldes kontaktpopulationen,
l den beskrives i forhold til køn, alder, sygesikrings-
'uppe, gennemsnitsindkomsten i praksis' hjemedskommune,
lægekøn og alder. De øvrige analyser
nhandler antal kontakter per person, tidsserieanaser
og afgrænsning af kontaktforløb.
2. 2.3 En epidemiologisk undersøgelse af kontaktforløb over
måneder i almen praksis
n tilfældig stikprøve på 100 almene lægepraksis i
øbenhavn blev udtaget. 54 praksis med ca. 77.000
)ksne gruppe I patienter meldte sig. 1/30 af deres
itienter, svarende til 2.600, blev udvalgt og fulgt
;nnem 3 måneder. Disse personer havde i alt 2800
mtakter, der fordelte sig således, at Vi af personerne
ivde 0 kontakter, I/4 havde 1 kontakt, og l/i havde
ere end 1 kontakt.
Der er indsamlet oplysninger om følgende;
Praksis/lage: Praksisstørrelse, praksisform, lægens
)ldninger til almenmedicinske sygdomsbegreber
.m.
Patienten: Køn, alder, tidligere kontakter med praks,
lægernes baggrundskendskab til patienten angåide
sociale forhold, helbredsforhold og psykiske forild.
Patienten er anonymiseret.
Kontakter: Ved hver kontakt med de udvalgte personer
udfyldte lægen et skema angående personens
helbredsproblem, personens ønsker til lægen, lægens
opfattelse af helbredsproblemer, lægens handlinger,
tidligere og planlagte kontakter angående helbredsproblemer
og evt. diagnose. For hvert helbredsproblem
ved samme kontakt blev der udfyldt et nyt
skema.
Dataindsamlingen er afsluttet, og analyserne er
under udførelse.
I. 2. 2.4 Kontaktforløb belyst intensivt sociologisk
Denne undersøgelse supplerer 1.2.2.3, idet den inddrager
patientens sygdomsforståelse og forventninger
til lægen, patientens reaktion efter konsultationen
samt lægens opfattelse af kontakten. Undersøgelsen
giver derfor mulighed for at sammenholde patientens
og lægens sygdomsforståelse og adfærd og kan dermed
udbygge og fortolke analysen af patient-læge
kommunikationen. Endelig skal undersøgelsen belyse,
om kontaktforløb kan identificeres meningsfuldt
ved andre kriterier end diagnosen. Undersøgelsen
har fundet sted ved observation og interview i 2 praksis
(case studies) i henholdsvis Københavns Kommune
og Frederiksborg Amt. Rapport fra den første
praksis (pilotundersøgelse) foreligger i stencil. Rapport
fra den anden praksis er under udarbejdelse.
1.3 Beskrivelse af symptomatologi, forløb, diagnose af visse
udvalgte tilstande i almen praksis
1.3.1 Astma og allergisk rhinitis i almen praksis
a) Debutalder ved astma og allergisk rhinitis. Debutalderen
ved de to sygdomme beskrives ved anamnestisk
debutalder, debutalder i en kohorte korrigeret
for død af anden årsag samt ved debutalder i en kohorte
uden hensyn til død af anden årsag. Endelig
kan debutalder beskrives ved faktisk debut eller første
kontakt til praksis i en undersøgelsesperiode. Et
arbejde herom er under udarbejdelse. Beregningerne
afventer data vedrørende varighed af sygdommene,
som p.t. er under analyse. Central Forskningsenhed
for almen Praksis (Poul A. Pedersen, Eva Rung Weeke,
Svend Kreiner).
b) Fem års prognosen ved astma og allergisk rhinitis.
Af et praksismateriale omfattende ca. 3000 astmaog
ca. 5000 allergisk rhinitis-patienter er udtrukket
en stikprøve bestående af mere end halvdelen. Der
søges oplysninger om disse personers sygdomsbillede
gennem 5-6 år ved kontakt gennem den indrapporterende
læge. Dataindsamling er afsluttet og analyser
pågår. Central Forskningsenhed for almen Praksis
(Peder Jelding-Dannemand, Susanne Rygner, Eva
Rung Weeke, Poul A. Pedersen).
368 Universitetets årbog 1985
1.3. 2 Betydningen af symptomet hamaturi i almen praksis
Patienter med hæmaturi fulgtes i en prospektiv undersøgelse
over ét år med henblik på at vurdere den
prognostiske betydning af hæmaturi, specielt med
henblik på cancer, samt at forsøge at opstille et rationelt
undersøgelsesprogram ved hæmaturi i almen
praksis.
Dataindsamling afsluttedes maj 1984, og analyse
af materialet er i gang. Der er indgået 2000 personer.
Central Forskningsenhed for almen Praksis (Valdemar
Hvidt, Christian Pedersen, Poul A. Pedersen,
Lars Bo Svendsen).
2. Metodologiske studier, herunder klassifikationer
2.1 Patienter i almen praksis - kontaktmåder og kontaktveje
Gennem 2/2 år registreredes alle lejligheder, hvorved
der tilgik information om patienter til en praksis (i
konsultation, ved sygebesøg, per telefon, per korrespondance).
Oplysningerne kan fordeles på informationsvej,
uge, diagnose(r), køn, alder, individ, sygesikringsydelse
og på direkte eller indirekte kontakt
mellem læge og patient.
Dataindsamlingen afsluttedes den 31. marts 1985.
Oplysningerne kan relateres til en veldefineret basispopulation
samt til årsopgørelser fra Sygesikringen af
praksis' ydelser i samme tidsrum. Delresultater har
været publiceret i 21 små artikler i Ugeskrift for Læger.
Yderligere analyser er i gang med henblik på en
samlet publikation. Central Forskningsenhed for almen
Praksis (Poul A. Pedersen).
3. Den primære sundhedstjenestes forhold (funktioner, organisation
m.v.)
3.1 Kvindelige alment praktiserende lægers arbejdsforhold
Undersøgelse af kvinders brug af primær lægetjeneste
og hermed kvantitativ og semi-kvalitativ analyse af
kvindelige praktiserende lægers kontakt- og henvendelsesmønster
sammenlignet med deres mandlige
kollegers.
Hypotesen er, at med samme patienttal har kvindelige
praktiserende læger en større arbejdsbyrde i
deres praksis end deres mandlige kolleger. De har
flere kvinder tilmeldt og hermed flere kontakter per
patient per dag. Endvidere at patientunderlaget m/k
for kvindelige practici ændres ved praksisalder i modsætning
til i mandspraksis.
Undersøgelsen er startet med en analyse af kvindelige
lægers placering i geografiske områder, praksisform
og -størrelse m.m., samt for Københavns vedkommende
forskelle i patienternes fordeling på køn
og alder ud fra eksisterende registre. Undersøgelsen
vil blive offentliggjort i delprojekter. Institut for almen
Medicin (Kirsten Andersen, Gydde Asnæs, Aggi
Kjær).
3. 2 Praksisreservelægeordmngen
Enqueteundersøgelse blandt tutorlæger og reservelæger.
Praksisreservelægeordningen startede foråret 1983.
Undersøgelsen har til formål at samle de erfaringer,
som praksisreservelæger og tutorlæger har gjort ved
denne nydannelse i lægers videreuddannelse.
Gennem undersøgelsen søges bl.a. belyst:
- hvilke udsnit af patienterne og hvilke dele af arbejdet
i almen praksis, som praksisreservelægerne har
været i berøring med,
- en række praktiske og formelle forhold omkring de
deltagende tutorpraksis,
- forløbet af supervision og samarbejde,
- det faglige udbytte og den arbejdsmæssige belastning,
- de deltagende lægers samlede vurdering af ordningen.
Projektet er afsluttet i 1985. Undersøgelsen blev
finansieret af Praktiserende lægers organisation og
Foreningen af yngre læger. Institut for almen Medicin
(Finn Børlum Kristensen, Peter Ott, Jens Peter
Steensen, Ib Svendsen, Benn Duus, Lene Esbensen).
3.3 Praksisaktivitetsanalyse
Ved praksisaktivitetsanalyse (PAA) er det den enkelte
læges aktivitet i almen praksis, der er grundenheden
i analysen. Den enkelte PAA undersøger en bestemt
side af lægers aktivitet i praksis, f.eks. ordinationer,
henvisninger, tidsforbrug m.v.
Analysen består i:
I) Beskrivelse af de enkelte lægers aktivitet, 2)
sammenligning af flere lægers aktivitet med henblik
på måling af variationens størrelse samt belysning af
mulige årsager til denne variation.
Analysen kan danne udgangspunkt for diskussioner
mellem deltagerne om deres egen praksisaktivitet:
»Medical Audit«. Den første PAA var en undersøgelse
af de deltagende lægers ordination af antibiotika
i en 2-ugers periode. Undersøgelsen er afsluttet
i 1985. Projektet blev støttet af Bergs Fond. Institut
for almen Medicin (Finn Børlum Kristensen,
Bjarne Villestrup Pedersen, Paul Backer, Poul A. Pedersen).
4. Samspillet mellem befolkningen og den primåre sundhedstjeneste
4.1 Befolkningens sundhedsnormer og dens sundheds- og sygdomsadfcerd
Der er betydelige forskelle mellem de enkelte menneDet
lægevidenskabelige Fakultet 369
skers og forskellige gruppers tilbøjelighed til at søge
æge og til at udføre selvbehandling. Tilrettelæggelien
af sundhedstjenesten forudsætter et kendskab til
le faktorer, der ligger bagved.
t.1.1 Lage-patientforholdet i almen praksis belyst ud fra
:onsultationen
'rojektets formål er at beskrive konsultationen, mølet
mellem den praktiserende læge og hans patient
»å en måde, så vi skaffer os ny viden om hvilke elenenter,
der påvirker dette møde og på hvilken måde.
Jndersøgelsen er tilrettelagt som en interview-unlersøgelse
i flere faser, hvoraf de første fungerede som
ksplorerende pilotundersøgelser til at afgrænse insrviewene
og undersøgelsens design og omfang. (Pinrapport,
stencil, I AM, april 1985). Se også delpro-
;kt 4 i projektet om Arbejdsprocessen i almen
raksis.
Dataindsamlingen, som består af båndoptagne førg
efterinterviews samt båndoptagelser af 30 konsulitioner
er afsluttet. Interviewer var Lars Chr. Las-
;n. Læge var Jan-Helge Larsen, som spillede 3 foriellige
lægeroller i disse konsultationer, som derved
k et eksperimentelt præg. Analysemodel af konsulitioner
er under udarbejdelse i samarbejde med
md.psych. og kropspædagog Niels Hoffmeyer. Initut
for almen Medicin.
Projektet er støttet af privat fond (Jan-Helge Lar-
;n, Lars Chr. Lassen, Niels Hoffmeyer).
1.2 Betydningen af konflikten mellem Sygesikringen og
raktiserende Lægers organisation for arbejdet i almen
'aksis
ata fra almen praksis vedrørende alle patientkonkter
i en periode to år før til lA år efter konfliktpeoden
1.10.84-6.1.85 analyseres med henblik på
ndringer vedrørende diagnosehyppigheder, aldersl
kønsbetingede ændringer, brug af visse sygesikngsydelser,
direkte/indirekte kontakt mellem læge
; patient m.v. i perioderne før, under og efter konkten
samt ved sammenligning mellem foregående
5 aktuelle år.
Projektet er antaget som eksamensopgave ved
anmarks tekniske Højskole, Institut for matematisk
;atistik og Operationsanalyse og udføres af stud.pot.
Søren Pedersen. Vejledere; Cand.stat. Poul Thygod
og Poul A. Pedersen. Central Forskningsenhed
r almen Praksis (Søren Pedersen).
1.3 Formelle og informelle sociale ressourcers betydning for
rløbet af sygdom. En undersøgelse af ryglidelser
ndersøgelsen er delt i 4 hoveddele:
En forundersøgelse bestående af kvalitative interews
med 14 rygpatienter og disses 22 behandlere.
b) En spørgeskemaundersøgelse til repræsentativ beskrivelse
af sygeligheden, herunder sygdommens udbredelse
og former hos 20-54 årige i Næstved. Endvidere
en mindre, tilsvarende spørgeskemaundersøgelse i 2
lokalområder i Næstved kommune, henholdsvis et
landsbyområde og et nyere boligkvarter i Næstved by
med henblik på at belyse former og betydning af de
informelle sociale ressourcer i forhold til sygdom
(ryglidelser) i forskellige typer af bolignetværk.
c) En forløbsundersøgelse bestående af gentagne interviews
(bånd, skemaer, telefoninterviews) med 60 personer
udvalgt ved stratificeret sampling af personer
indgående i spørgeskemaundersøgelsen samt oplysninger
vedrørende disse personers kontakt med sundheds-
og socialvæsen indhentet fra behandlere. Forløbsundersøgelsen
strækker sig over et år.
d) En sammenlignende klinisk undersøgelse af ryggens
bygning og funktion hos to aldersmatchede grupper
med og uden rygsymptomer.
Undersøgelsens hovedproblemstillng er udbredelsen
og arten af sygdomsadfærd hos personer med ryglidelse
og betydningen af sygdomsadfærden for forløbet
af ryglidelsen. Endvidere forekomsten og betydningen
af henholdsvis private ressourcer, netværksressourcer
og offentlige ressourcer under sygdomsforløbet,
særligt i forbindelse med ryglidelse. Der foreligger
rapport fra forundersøgelsen, delresultater er
publiceret i Nordisk Medicin, Scandinavian Journal
of Primary Health Care samt i kongrespapirer. Resultater
fra spørgeskemafase, forløbsfase og klinisk
undersøgelsesfase planlægges publiceret samlet. Central
Forskningsenhed for almen Praksis og Institut
for social Medicin (Dorte Gannik, Marianne Jespersen).
Projektet indgår i Næstved-lokalsamfundsundersøgelserne,
som formidles samlet ud over publiceringen
af de enkelte undersøgelser. Fra formidlingsprojektet
er i 1985 udgivet bogen: Opbrud i sundhedsvæsenet.
4. 2 Forskning og forsøg med sundhedsfremmende og sygdomsforebyggende
sigte
Projekter omkring forebyggelse i særligt udsatte aldersgrupper
prioriteres højt, fx småbørn, skolebørn,
gravide og ældre.
4. 2.1 Børn
4.2.1.1 Gruppe-børneundersøgelser i almen praksis
En interview-undersøgelse af 1983-årgangen af familier,
der deltog i Lægehusets gruppe-børneundersøgelser.
Interviewere var 6 mødre fra legestuen »Mariehønen
« i Mørkhøj, Gladsaxe Kommune. Lægehuset
i Mørkhøj og Institut for almen Medicin.
370 Universitetets årbog 1985
4.2.1.2 Evaluering af foraldrenes sundhedspædagogiske udbytte
Under publikation (Lars Chr. Lassen, Jan-Helge
Larsen, stud.med. Eva Steendahl).
4. 2. 2 Gravide
4.2.2.1 Forebyggelsen i svangerskabet med sarligt henblik
på almen praksis
Studier af et forskningsregister og Det medicinske
Fødselsregister: Hvornår de gravide indgår i svangerskabshygiejnen
er belyst flere gange i små danske
materialer. Udenlandske undersøgelser har søgt at
måle en effekt af svangerskabshygiejnen, f.eks. på
fødselsvægten. Nogle har fundet en effekt, andre
ingen.
Originalmaterialet er et landsdækkende forskningsregister
af indsendelsessedler til Statens Seruminstitut
fra praktiserende læger. Registeret kan fortælle,
i hvilken svangerskabsmåned de gravide indgår
i det forebyggende system og udpege kvinder med høj
risiko for at komme sent.
Forskningsregisteret og Det medicinske Fødselsregisters
kliniske og demografiske oplysninger om samme
svangerskab søges anvendt til at måle en effekt. I
projektets teoretiske del defineres effektmål for forebyggelsen
ud fra den aktuelle svangerskabshygiejnes
explicite målsætning. Alternative effektmål diskuteres.
Metodologiske problemer ved registeranalyse diskuteres.
Institut for almen Medicin og Statens
Seruminstitut (Finn Børlum Kristensen).
4. 2.2.2 Lagelige og ikke-lagehge aktiviteters effekt på det
sociale netvark i Mørkhøj, Gladsaxe
4.2.2.2.1 Integreret svangre profylakse i den primare sundhedstjeneste
Siden 1983 har vi i Lægehuset tilbudt de gravide
familier en integreret fødselsforberedelse, d.v.s. en integration
af den praktiserende læges, jordemoderens
og en afspændingspædagogs arbejde. Ved graviditetens
start tilbydes familierne et sådant gruppe-forløb,
hvor familien mødes med andre par med termin omtrent
samtidig med dem selv. Graviditeten igennem
mødes man ca. 12 gange i gruppen, i begyndelsen
kun med den praktiserende læge, senere 9 gange med
afspændingspædagog og jordemoder. En del aflægeundersøgelserne
kan således udføres i forbindelse
med gruppe-deltagelsen. Formålet er dels at gøre de
gravide familier bedre rustede til den forestående familiedannelse,
dels at skabe et socialt netværk, som
de kan trække på, især hvis de får brug for det. Den
integrerede svangreprofylakse suppleres dels med efterfødselskurser,
dels lægger de op til gruppe-børneundersøgelserne,
som starter fra 1-5 uger efter fødslen.
Vi har erfaring for, at sådanne kontinuerte forløb
rummer mange fordele, og projektets formål er dels
at videreføre selve den integrerede svangreprofylakse,
dels at evaluere den i forhold til vore mål.
4.2.2.2. 2 Legestuen »Mariehønen«s effekt på deltagernes
sociale netvark
Undersøgelse ved hjælp af interview-skema. Dataindsamling
forberedt.
4.2.2. 2.3 »Samlingshuset i Mørkhøj«s effekt på deltagernes
sociale netvark
Undersøgelsesdesign som under 4.2.2.2.2. Lægehuset
i Mørkhøj og Institut for almen Medicin. Projektet
støttes af Sygekassernes Helsefond. (Mette Ulsø, Jan-
Helge Larsen, jordemoder og socialrådgiver Susanne
Winding, afspændingspædagog Birgitte Gregersen).
4. 2.2.2.4 En undersøgelse af den gravidel nyblevne bamefamilies
problemer og behov m.h.p. profylakse under 1. graviditet,
ved fødslen og i barnets første leveår
I flere, gensigt supplerende arbejder belyses den normalpsykologiske,
den emotionelt kriseprægede og
den psykisk syge reaktion på moderskabet. Mandens
oplevelser og reaktion på graviditet, fødsel, faderskab
samt vanskeligheder i parforhold og samliv belyses.
Hertil kommer en omfattende udviklingsbeskrivelse
af børnene i de første 10 mdr. Projektet kan beskrives
inden for 4 hovedområder: a) Den gravide/ny blevne
barnefamilies problemer og behov m.h.p. psykoprofylakse
under 1. graviditet, fødslen og i barnets første
leveår. Herunder såvel normalpsykologiske som kriseprægede
forløb hos den enkelte og i parforholdet, b)
Spædbarnets udvikling og dets samspil med forældrene.
c) Fødslens forløb og den tidligste kontakt med
barnet, set i relation til kvindens psykiske tilstand før
og efter fødslen og til mor-barn forholdets udvikling,
d) En epidemiologisk undersøgelse af indlæggelse på
psykiatrisk institution i forbindelse med graviditet,
fødsel og puerperium. Delundersøgelse d) udføres i
samarbejde med læge Marianne Kastrup og professor,
dr.med. Ole Rafaelsen. Institut for almen Medicin
(Lene Lier).
4. 2. 2. 2.5 De forebyggende svangerskabsundersøgelsers tilrettelaggelse
og indhold
Forskergruppen er dannet med henblik på en kritisk
evaluering af forebyggelsen i svangerskabet. Da de
profylaktiske konsultationers faktiske indhold ikke er
velbeskrevet på landsplan, har gruppen fundet, at
dens første opgave er at tilvejebringe en repræsentativ
landsdækkende beskrivelse af konsultationerne.
Det lægevidenskabelige Fakultet 371
Tre delprojekter vil beskrive tilrettelæggelse og
indhold af svangreundersøgelserne hos praktiserende
læge og jordemoder samt i fødestedets og specialafdelingens
ambulatorium. Institut for almen Medicin.
Fondsstøttet af Sygekassernes Helsefond (Projektansvarlige:
Almen praksis: stud.med. Anne-Marie Nybo
Andersen, Finn Børlum Kristensen, jordemoder:
Vibeke Weirum Knudsen, Hanne Kjærgaard Nielsen,
Fødested/specialafdeling: Karen Vitting Andersen,
Niels Herman).
4.2.3 Fødende:
4.2.3.1 Nutidens hjemmefødsler
En undersøgelse af forekomst og forløb af hjemmefødsler
i Storstrøms Amt. Undersøgelsens formål er
bl.a. at registrere, hvor mange gravide der ønsker at
føde hjemme, når oplysning til befolkningen intensiveres,
at undersøge, hvem der ønsker at føde hjemme
og med hvilken motivation samt at beskrive og vurdere
forløbet af et antal hjemmefødsler i amtet i perioden
november 1980'april 1981, herunder betydningen
af hjemmefødslen for tilknytningsprocesser til
familien. Undersøgelsen omfatter 12 hjemmefødsler.
Familierne er interviewet ca. 3 uger før og ca. 2 uger
efter fødslen ved hjælp af båndoptager. I datamaterialet
indgår tillige journaloplysninger. Undersøgelsen
tilsigter at give grundlag for en fornyet debat om
hjemmefødsel samt en nyvurdering af fødselsmiljøet
på institutionerne. Rapport om undersøgelsens første
fase er udsendt december 1982. Undersøgelsens 2.
fase omfatter interviews med familierne ca. I år efter
fødslen. Her er bearbejdelse af data i gang. I 1984 er
udsendt en pjece om risikotænkning i fødselshjælpen
på Jordemoderforeningens Forlag.
Undersøgelsen gennemførtes af jordemødrene Jytte
Møller og Susanne Houd samt psykolog Ulla Markussen,
læge Helga Wolff og sociolog Dorte Gannik,
Central Forskningsenhed for almen Praksis. Undersøgelsen
finansieres af Storstrøms Amt, WHO og
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd.
4.2.4 Ældre
4.2.4.1 Helbredsundersøgelse af aldre
En litteraturbaseret gennemgang af metodevalg og
en vurdering af nytteværdien af helbredsundersøgelser
af ældre.
Helbredsundersøgelser af ældre er af ny dato og
genstand for betydelig interesse. I Skandinavien har
de store offentlige helbredsundersøgelser i de senere
år givet os en omfattende viden om ældres helbred,
funktion og sociale vilkår. Derimod er individuelle
undersøgelser i lokalt regi først taget op i de seneste
år. Erfaringen viser, at der kan indhentes værdifuld
viden om ældres generelle sundhedsmæssige og sociale
behov, der har betydning for planlægning og kvalitetskontrol
af de tilbud, som social- og sundhedsvæsenet
bygger sin service på. Helbredsundersøgelser af
ældre vil derfor også kunne bidrage til en mere rationel
udnyttelse af de forhåndenværende ressourcer.
Resultaterne af de enkelte undersøgelser er ofte
svære at sammenligne, fordi undersøgelserne er baseret
på vidt forskellige forskningsmetoder, tilpasset organisationen
og strukturen af de enkelte landes sundheds-
og socialvæsen. Valg af metode vil derfor ofte
afspejle de organisatoriske og praktiske forhold i
sundhedsvæsenets struktur på det pågældende sted.
Der forelægges en litteraturbaseret gennemgang af
helbredsundersøgelser af ældre i de skandinaviske
lande, metodevalg og praktisk organisation. Med udgangspunkt
i en helbredsundersøgelse af ældregruppen
over 75 år i en typisk dansk almen praksis fremlægges
fordele og ulemper ved den anvendte metode
og en vurdering af nytteværdien af helbredsundersøgelser
af ældre hos den alment praktiserende læge.
Institut for almen Medicin (Margit Grønbæk, sygeplejerske,
K. M. Blichfeldt, A. Engberg Pallesen).
4. 2.4. 2 Helbredsundersøgelser af (tidre over 75 år i almen
praksis
Omsorgen for ældregruppen og især de kronisk syge
ældre patienter med dårligt definerede og derfor også
dårligt kendte behov er ofte præget af en punktformet
indsats og mangel på konstruktivt samarbejde mellem
de mange grupper i det sociale hjælpeapparat.
Ældregruppen vil altid være sårbar og mindre akutte
sygdomsepisoder kan let kompromitere den ældres
forbliven i eget hjem.
Undersøgelsens formål har været at kortlægge sygdoms-
og trivselsmæssige forhold hos ældrepopulationen
i almen praksis, af betydning for de ældres funktion
og livskvalitet. Undersøgelsen har været såvel en
screening for sygdom som et forsøg på at identificere
sygdomme og tilstande, som lægen ikke tidligere har
været bekendt med. Samtidig har undersøgelsen kunnet
belyse det sociale hjælpeapparats funktion, de
ældres individuelle behov og evt. risikofaktorer.
Metode: Samtlige patienter over 75 år blev kontaktet
via telefon af konsultationssygeplejersken og indkaldt
til undersøgelsen, der var baseret på et detaljeret
stikordsregister, suppleret med klinisk undersøgelse,
afsluttet med laboratorietestning og relevante
supplerende undersøgelser. En lang række forhold
blev gennemgået, især med henblik på funktionsstatus
og risikofaktorer, der indicerede intervention.
Resultater: 86 % af de ældre i praksis (82 patienter)
deltog i undersøgelsen. Ud fra en række kriterier
identificeredes risikogrupper. Lægen fik en meget
værdifuld status over patientgruppens sygdomsmønster
og sociale og trivselsmæssige vilkår og fik herunder
en kærkommen lejlighed til at revidere og sepone372
Universitetets årbog 1985
re medicinindtagelsen. Nyopdagede sygdomme blev
afsløret i betydeligt omfang. Hjertekarsygdomme
incl. venøst betingede insufficienstiistande fandtes
hos 18 patienter, gastrointestinale sygdomme hos 7
patienter, urinvejslidelser hos 15, heraf inkontinens
hos 10. De patienter, der var i behandling med digoxin,
fik digoxinkoncentrationen målt i serum. Halvdelen
af patienterne havde serumdigoxin under
terapeutisk niveau. Hos 6 patienter fandtes forhold,
der indicerede yderligere diagnostisk udredning incl.
indlæggelse i hospital.
15 patienter fik revideret medicinindtagelsen. Undersøgelsen
gav anledning til yderligere procedurer
(speciallæge, fysiurgiske behandlinger, øreskylninger
m.v.) i 81 tilfælde.
Konklusion: Den fremlagte helbredsundersøgelse
af ældre har haft karakter af »casefinding«, og »isbjergsundersøgelse
« og har afsløret en række væsentlige
sygdomme og skjulte behov, som før var ukendt
for lægen. Samtidig har undersøgelsen givet en værdifuld
opgørelse over patientgruppens sygdoms- og
funktionsstatus, som har været et betydeligt bidrag til
at uddybe lægens kendskab til de ældres sociale og
trivselsmæssige forhold. Som helhed fungerede gruppen
bedre og med mindre forbrug af de offentlige
støtteforanstaltninger end forventet.
Undersøgelsen er gennemført som en fortsættelse
af et større opsøgende og opfølgende forskningsprojekt
i kommunen (Rødovre-projektet) som et forsøg
på at afdække de medicinske og sociale forhold hos
ældregruppen over 75 år i en enkelt praksis. Institut
for almen Medicin (A. Engberg Pallesen, sygeplejerske
K. M. Blichfeldt, Margit Grønbæk).
4.2.4.3 Gamle i København 78/79
En epidemiologisk, socialmedicinsk interventionsundersøgelse,
hvor 585 mænd og kvinder i aldersklasserne
75, 80 og 85 år er blevet interviewet af en socialrådgiver
og en læge samt helbredsundersøgt af
lægen i deres hjem ved et ca. 2 timer langt besøg.
Deltagerne samt en lige så stor kontrolgruppe er udvalgt
ved stratificeret random sampling. Data er indsamlet
fra november 1978 til december 1979 og består
af oplysning om: 1) sociale forhold (civilstand,
tidligere erhverv, boligforhold, økonomi, kontaktforhold,
hjælp via sygesikringskontorerne, ønsker med
hensyn til hjælp), 2) funktionsstatus, 3) data indhentet
ved almindelig objektiv helbredsundersøgelse
incl. BT-måling, puls og peak-flow-rate samt 4) anamnestiske
oplysninger om eventuelle sygdomme,
tidligere indlæggelse, medicinforbrug og kostvaner.
De deltagere, der fandtes at have behov for hjælp via
sygesikringskontorerne eller brug for lægehjælp via
egen læge fik formidlet kontakten til de pågældende
instanser via interviewernes konklusion, fremsendt
efter besøget. Effekten af denne intervention efter 3 år
(november 1981) er ved at blive beregnet ved at sammenligne
deltagergruppen med kontrolgruppen på
bl.a. følgende områder: 1) antal plejehjemsanbringelser,
2) antal hospitalsindlæggelser og -dage og 3) antal
dødsfald. Der er i den forbindelse indsamlet spørgeskemaer
fra deltagergruppe, kontrolgruppe og
nægtergruppe. Desuden er der indsamlet oplysninger
om hospitalsindlæggelser fra Landspatientregistret,
og der er indsamlet oplysninger om psykiatriske indlæggelser
fra Institut for psykiatrisk Demografi i Arhus.
Oplysninger om dødsfald er indhentet fra CPRregistret
hver 1. november i årene 1979-80-81-82 og
83. Data fra base-line undersøgelsen er indlæst på
magnetbånd og bliver fortsat bearbejdet. Data fra
follow-up undersøgelsen er lagret på magnetbånd og
forventes snarest at kunne sammenholdes med data
fra base-line undersøgelsen. Metodeartikel samt artikel
om boligforhold, funktionstilstand og socialt netværk
er publiceret. Artikel om økonomiske forhold er
accepteret til publikation. Der arbejdes for øjeblikket
på en artikel om blodtryk hos gamle københavnere
samt om forbrug af offentlige ydelser. Undersøgelsen
er udgået fra Medicinsk Afdeling C, Bispebjerg Hospital,
og behandling af data og arbejdet med publicering
foregår på Institut for almen Medicin (Kirsten
Hjort Sørensen, Jan Sivertsen, Marianne Schroll,
Steffen Gjørup, Henning Kirk, Tage Hilden).
4.2.4.4 Funktionsskemaundersøgelse på to langtidsmedicinske
afdelinger:
Der er udarbejdet et aktivitetsskema på baggrund af
et udvidet funktionsskema, der er anvendt i undersøgelsen
»Gamle i København«.
Det nye skema er anvendt på 50 konsekutivt indlagte
patienter på henholdsvis langtidsmedicinsk afdeling
XC, Bispebjerg Hospital, og 48 patienter indlagt
på Langtidsmedicinsk afdeling C, K.A.S., Glostrup.
Det nye funktionsskema er sammenlignet med
det for øjeblikket anvendte plejepoint-skema med
hensyn til informationsmængde kontra anvendelighed
i den daglige rutine. Desuden er der foretaget en
sammenligning af funktionsstatus hos patient-klientellet
på de to afdelinger, og endelig er ændringen i
funktionsniveau i løbet af indlæggelsen beregnet.
To artikler om beskrivelsen af det nye skema samt
dets anvendelse ved indlæggelsen på de langtidsmedicinske
afdelinger er publiceret. Et arbejde om anvendeligheden
er desuden publiceret. Arbejderne udgår
fra Medicinsk afdeling C, K.A.S., Glostrup, Medicinsk
afdeling XC, Bispebjerg Hospital og Institut
for almen Medicin (Kirsten Hjort Sørensen, Ulla
Jørgensen, Elsebeth Tjalve, Marianne Kirkhoff, Dorete
Froberg).
Det lægevidenskabelige Fakultet 373
4.2.4.5 Socialmedicinsk opsøgende forskningsprojekt blandt
(tidre i Rødovre Kommune
Formålet med dette projekt er en prospektiv kontrolleret
undersøgelse af, om et opsøgende arbejde efterfulgt
af opfølgende hjælpeforanstaltninger hos ældre
over 75 år i Rødovre Kommune har forebyggende
virkning på antallet af plejehjemsanbringelser, hospitalsindlæggelser
og kontakter med primær lægetjeneste.
Det er hensigten at belyse sociale, psykiske og
medicinske forhold, der har betydning for de ældres
forbliven i deres eget hjem, og som det i undersøgelsen
bliver muligt at sætte ind overfor. Desuden ønsker
man at tilvejebringe et traditionelt grundlag for
at vurdere behovet for socialmedicinske foranstaltninger
i såvel behandling som i forebyggende arbejde
med ældre og belyse det nuværende sociale apparats
funktion og behov for ændringer og udbygning.
En randomiseret gruppe på 600 blandt beboere i
Rødovre Kommune og over 74 år indgik i undersøgelsen.
De udvalgte deltes ligeligt i interventions- og
kontrolgruppe. Interventionsgruppen opsøgtes hver
3. måned i egen bolig af een af de tre projektdeltagere.
Ud fra et spørgeskema interviewedes de ældre.
Blev der konstateret behov for sociale og/eller medicinske
hjælpeforanstaltninger, søgtes disse afhjulpet
med hjælp fra Rødovre Kommunes social- og sundhedsforvaltning
og praktiserende læger. Projektets
varighed var planlagt til 3 år, og det blev udført 1980-
1983. Kontrolgruppen blev ikke opsøgt, men understøttedes
fuldstændig som andre beboere i kommunen.
For alle, der indgik i projektet, registreredes løbende
hjælp fra Rødovre Kommune, Københavns
Amts Sygehusvæsen, praktiserende læger i kommunen
og vagtlægetjenesten, antal plejehjemsanbringelser,
antal kontakter ved praktiserende læge (årsag til
henvendelsen og hvad der iværksættes), kontakter
med vagtlægetjenesten samt hospitalsindlæggelser.
Resultaterne af undersøgelsen vil dels blive statistiske
opgørelser af helbredsmæssige og sociale forhold i en
ældrebefolkning, dels en dynamisk beskrivelse af disse
menneskers tilværelse i en 3-årig periode, samt
endelig en vurdering af opsøgende arbejde og opfølgende
arbejdes konsekvenser for de ældre mennesker
og for social- og sundhedsvæsenet (økonomi medregnet).
Medicinsk afdeling C, K.A.S., Herlev og Institut
for almen Medicin (Carsten Hendriksen, hjemmesygeplejerske
Edith Strømgaard, hjemmesygeplejerske
Ellinor Lund, Axel Engberg Pallesen, Frode
Gam).
4.2.4.6 Samordning af amtskommunalt og kommunalt arbejde
Hjemmesygeplejerskes koordinerende indsats før og
efter udskrivelse af ældre mennesker fra hospital.
Et væsentligt problem i forbindelse med hospitalisering
af ældre mennesker synes iflg. erfaringer fra
det daglige arbejde på forskellige hospitalsafdelinger
at være manglende samspil mellem hospitalspersonale
og personale i socialforvaltningen ved udskrivelse
fra hospitalerne.
I en prospektiv, kontrolleret undersøgelse følger én
hjemmesygeplejerske personer på 65 år og derover
under indlæggelse på medicinsk eller kirurgisk afdeling.
Under indlæggelsen holder hjemmesygeplejersken
sig orienteret om forløbet, bidrager evt. med
oplysninger fra egen læge eller hjemmeplejen; iværksætter
og koordinerer den nødvendige hjælp i hjemmet
ved og efter udskrivelsen.
Personer på 65 år og derover, boende i Rødovre
Kommune og som indlægges på Afd. C, F (medicinsk),
D eller H (kirurgisk) KAS Herlev i perioden
1.2-1.08.1986 indgår i undersøgelsen. Deltagerne i alt
ca. 340 personer, randomiseres til en interventionsgruppe
og en kontrolgruppe. Kontrolgruppen gennemgår
den sædvanlige indlæggelses- og udskrivningsprocedure
uden indblanding fra den i projektet
indgående hjemmesygeplejerske.
Efter endt dataindsamling, som foregår løbende
ved projekt-hjemmesygeplejersken på strukturerede
skemaer, sammenlignes interventionsgruppen og
kontrolgruppen på følgende områder:
a. Antal indlæggelsesdage.
b. Evt. forskelle mellem faktisk og ønskelig udskrivningsdag.
c. Iværksatte hjælpeforanstaltninger ved og efter udskrivelsen.
d. Iværksatte undersøgelser under indlæggelsen.
e. Udskrivningsdiagnose.
f. Udskrivningssted.
g. Genindlæggelse op til 1 år efter udskrivelsen.
h. Antal besøg foretaget af projekt-hjemmesygeplejersken
hos interventionsgruppen efter udskrivelsen.
i. Funktionstilstanden ved udskrivelsen samt to måneder
efter vurderet ved selvudfyldt funktionsspørgeskema.
Udgår fra Medicinsk afd. C, KAS Herlev
og Institut for almen Medicin. Projektet støttes afSygekassernes
Helsefond (Carsten Hendriksen, Kirsten
Hjort Sørensen, hjemmesygeplejerske Edith
Strømgaard).
4. 2.4.7 Forsknings- og forsøgsvirksomhed i primter sundhedstjeneste
vedrørende forløbet af sygdom blandt aldre i egen
bolig
Projektet omfatter fire delprojekter, A) 75-årige som
bliver akut syge, B) 70-årige som udskrives fra sygehus
og C) 70-årige på venteliste til sygehus. Hver af
disse personer besøges mindst to gange med henblik
på interview om sygdomsforløb m.v. Projektet A-C
374 Universitetets årbog 1985
gennemføres i tre faser, først undersøgelse, dernæst
en forsøgsvirksomhed på basis af undersøgelsens resultater
og endelig en ny undersøgelse til evaluering
af forsøgsvirksomheden.
Delprojekt D) Samarbejde i forbindelse med udskrivning
af ældre. Som udløber af delprojekt C er
gennemført en enqueteundersøgelse blandt alment
praktiserende læger, hjemmesygeplejersker og hjemmehjælpere
om samarbejdet mellem disse faggrupper
vedrørende 225 konsekutivt udskrevne 70-årige, herunder
kontakt mellem sygehuset og de nævnte faggrupper.
Undersøgelsen har ydet bidrag til reorganisering
og fornyelse i Holbæk Kommunes ældreomsorg, i
1984 bl.a. til en aftenplejeordning og til en reorganisering
af den samlede hjemmepleje. Undersøgelsens
resultater formidles løbende ved videreuddannelsen i
almen medicin, ved efteruddannelseskurser for hjemmesygeplejersker,
grundkurser for hjemmehjælpere
samt ved medicineruddannelsen.
Projektet er finansieret af Det kommunale Momsfond
og Sygekassernes Helsefond, og udføres ved et
samarbejde mellem praktiserende læge, lektor,
dr.med. Gert Almind, Institut for almen Medicin,
lektor, sociolog Bjørn E. Holstein, Institut for social
Medicin og hjemmesygeplejerskerne Birgit Skovgaard
Larsen og Gudrund Schoubye, Holbæk Kommune.
4. 2.4.8 Del danske sundheds- og socialvæsen og de ældre
Der er tale om den danske del af et internationalt
forskningsprojekt planlagt i EF-regi. Projektets formål
er, bredt formuleret at undersøge de problemer,
medlemslandene møder med hensyn til at yde sundhedsmæssig
og social bistand til de ældre.
EF's forskningsråd CRM finansierer den internationale
koordination af projektet, herunder aflønningen
af projektets internationale leder (Raymond 111-
sley). Derudover forudsættes deltagerlandene at finansiere
de nationale dele, og otte fællesmarkedslande
deltager. De otte lande er Belgien, Danmark,
Frankrig, Grækenland, Holland, Irland, Storbritannien
og Vesttyskland.
Hypotesen bag det samlede projekt er, at den bestående
stærkt opdelte organisering af serviceydelser
og koncentreringen af ressourcer til behandling frem
for forebyggelse medfører en række ulemper: a) at
ressourcerne anvendes ineffektivt, b) at det giver vanskeligheder
at overføre patienter mellem forskellige
behandlingssystemer og c) at denne organisatoriske
og professionelle opsplitning forårsager en mangel på
flexibilitet i planlægning og levering af ydelser.
Den samlede problemstilling belyses ved, at der
samtidigt gennemføres tre beslægtede forskningsprojekter.
a. Forskning om det forebyggende aspekt, d.v.s. hvilken
støtte er nødvendig for, at ældre kan fastholde
deres uafhængighed.
b. Forskning om den organisatoriske opbygning af
servicesystemer med det formål at beskrive positive
og negative kendetegn ved disse systemer og
herunder beskrive de ældre patienters og klienters
samspil med systemerne.
c. Det sundhedspolitiske aspekt, d.v.s. en analyse af,
hvorledes sundheds- og socialpolitikken på dette
område formuleres, besluttes og virker i praksis.
Det er særligt samspillet mellem socialpolitikken
og sundhedspolitikken på det lokale og statslige
niveau, der interesserer i dette punkt.
Man må forvente, at hvert system skaber sine særlige
fordele og problemer. Når man sammenligner de nationale
systemer, kan man derfor fa en fornemmelse
af de fordele og ulemper, der vil være sandsynlige,
hvis man nationalt ændrer sin politik eller servicestruktur.
På denne måde kan dette tværnationale
projekt i en vis forstand være en erstatning for
egentlige eksperimentelle omorganiseringer af servicesystemerne.
Man forestiller sig ikke, at det ene lands løsninger
kan overføres direkte til det andet lands. Men projektet
vil kunne give bedre forståelse for de følger, som
en alternativ strukturering af servicesystemet vil give.
4.2.4.8.1 Uafhængighed i alderdommen
Delprojekt I er en survey-undersøgelse af et repræsentativt
udsnit af ældre om deres fysiske, mentale og
sociale funktion, deres helbredsproblemer, deres psykologiske
og sociale tilpasning til akut og kronisk sygdom,
deres brug af serviceydelser og af uformel hjælp
samt opdukkende problemer i dagligdagen. Den
samme population genundersøges et år efter. Oplysninger
om sociale og sygdomsmæssige begivenheder i
observationsperioden kan derved relateres til baseline
data og til benyttelse af sundheds- og socialvæsen.
Survey-undersøgelsen omfatter mindst 1000 repræsentativt
udvalgte ældre over 70 år i tre lokalområder
med forskellig urbaniseringsgrad (Erik Holst og lektor
Bjørn Holstein, Institut for social Medicin).
4.2.4.8.2 Blokering og samspil i servicesystemer
Ved planlægning af det samlede forskningsprogram
blev gruppen opmærksom på, at der i hvert af medlemslandene
optræder forskellige blokeringer eller
flaskehalse i samspillet mellem forskellige servicesystemer.
Dette gælder både visitationsfasen, overføringen
fra den ene behandlingsform til den anden og
udskrivning. Sådanne udtryk for diskontinuert hjælp
findes på mange niveauer og i mange former. Dette
studie skal beskrive visitation til, bevægelser imellem
og samspil imellem delsystemer i social- og sundDet
lægevidenskabelige Fakultet 375
hedsvæsenet. Undersøgelsen skal dokumentere indgangskriterier,
skal beskrive hvem der »åbner« eller
»lukker« veje ind, imellem og ud af servicesystemerne,
og den skal dokumentere eventuelle blokeringer
og diskontinuerte behandlings- og bistandsforløb.
Undersøgelsen skal beskrive disse forhold fra to sider:
dels fra patienternes/forbrugernes synspunkt, dels fra
systemsynspunkt.
Det er aftalt, at vi i Danmark i særlig grad bør
interessere os for følgende fire »nøglepunkter« i
sundheds- og socialvæsenet:
a. Visitation til plejehjem og beskyttede boliger.
b. Udskrivning aflangvarigt hospitalsindlagte.
c. Visitation til hjemmepleje.
d. Henvisning til sygehusindlæggelse.
(Gert Almind, Erik Holst, Bjørn Holstein).
4.2.4.8.3 Sundheds- og socialpolitikken i praksis
Delprojekt 3 er et studium af sundheds- og socialpolitikkens
virkning i praksis. Undersøgelsen omfatter et
studium af, hvorledes man formulerer politik for ældres
adgang til serviceydelser,' samt hvorledes disse
politikker fungerer i praksis. Dette projekt forudsættes
gennemført hovedsagelig på baggrund af dokumentarisk
materiale (love, regler, betænkninger,
regnskaber o.s.v.) samt en kritisk gennemgang af eksisterende
evalueringsforskning. Desuden påtænkes
det suppleret med interviews med nøglepersoner
(professor Bent Rold Andersen, Amternes og Kommunernes
Forskningsinstitut og Erik Holst). Projektet
finansieres af Statens lægevidenskabelige Forskningsråd,
Helsefonden og Fonden af 1870.
4.3.3 Effekt og bivirkninger af verapamil ved mild hypertension
En klinisk kontrolleret undersøgelse af virkning og
bivirkninger ved en- og togangsdosering over for placebo
hos patienter med mild hypertension i almen
praksis. En projektgruppe omfattende Bjarne Sigurd,
Poul A. Pedersen og prakt. læge Mogens Max Christensen
er nedsat. Ledelsen af undersøgelsen forestås
af Mogens Max Christensen. Central Forskningsenhed
for almen Praksis (Poul A. Pedersen).
4.3.4 Reduktion af risikofaktorer hos patienter i almen praksis
gennem kostvejledning
Vi har i almen praksis fundet adskillige yngre patienter
med forhøjede kolesterol- og triglycerid værdier,
og vi har henvist dem til kostvejledning hos en i Lægehuset
ansat diætist — med positivt resultat. Mulighederne
for at opdage disse risikofaktorer tidligt og
behandle dem er optimale i almen praksis. Vi har
tænkt os at tilbyde alle patienter mellem 30-50 år at
få foretaget måling af serum-cholesterol og triglycerid.
Derved kunne vi se:
a. Hvor stor gruppen af risiko-patienter er.
b. Hvordan denne gruppe reagerer på tilbud om
kostvejledning og levevaneændringer.
c. Hvilke interventionsmetoder egner sig bedst, individuel
vejledning, gruppebehandling, foredrag.
d. Hvordan kunne disse resultater være vejledende
for eventuelle »generelle helbredsundersøgelser, i
befolkningen? Institut for almen Medicin (Jan-
Helge Larsen, diætist Kirsten Kempel, stud.med.
Malene Vestergaard).
4.3 Studier over behandlingseffekt
4.3.1 Behandling af nykturi med diuretikum
Klinisk kontrolleret undersøgelse af et diuretikums
virkning ved nykturi givet 4 timer før sovetid. Central
forskningsenhed for almen praksis. Denne undersøgelse
er standset p.g.a. manglende patientmateriale
(Poul A. Pedersen).
4.3.2 Dydrogesteron i behandling af præmenstruelle symptomer
En kontrolleret undersøgelse af Dydrogesteron i behandling
af præmenstruelle symptomer er under udførelse
i 70 praksis landet over. Dataindsamling startede
maj 1982. Der er indgået ca. 200 patienter, og
analyse af data er i gang. Central Forskningsenhed
for almen Praksis (V. Hoffmann, Poul A. Pedersen,
John Philip, Pia Fly, Christian Pedersen).
4.3.5 Rygeophørsgrupper i almen praksis med Nicorette tyggegummi
På Lungeklinikken i Lyngby har man i nogle år haft
gode resultater med tobaksafvænning i grupper kombineret
med Nicorette tyggegummi, og man har længe
ønsket, at ideen blev taget op i almen praksis.
Projektet i Lægehuset i Mørkhøj har 5 formål:
a. At en gruppe patienter ophører med at ryge.
b. At disse patienter foruden at ophøre med at ryge
får nogle sociale netværkskontakter.
c. At lægen far nogle erfaringer med at lede den slags
grupper.
d. At lægen kan videreformidle sine erfaringer herom
til kolleger.
e. At kolleger, der prøver at lede rygeophørsgrupper,
far lyst til at lede andre gruppeaktiviteter i almen
praksis som f.eks. gruppe-børneundersøgelser,
samtalegrupper m.v. Lægehuset i Mørkhøj og Institut
for almen Medicin (Jan-Helge Larsen, Niels
H. P. Hertz Jensen, Claes Kjær m.fl.).
13 Årbog 1985
376 Universitetets årbog 1985
4.3.6 EJJektundersøgelse af gruppe tempeutisk arbejde i forbindelse
med almen praksis
Interview med 38 patienter, som i årene 1979-80 deltog
i samtalegrupper, henvist hertil af Lægehuset i
Mørkhøj. Interviewene belyser patientens almene tilstand
og sociale netværk før, under og efter gruppedeltagelse.
Desuden vurderes lægeforbruget i samme
periode. 4 delprojekter:
4.3.6.1 Lægeforbruget før, under og efter deltagelse i samtalegruppe
Hvad er »effekten« af samtalegrupper i almen praksis?
Gruppedeltagernes lægeforbrug er belyst ved retrospektiv
gennemgang af journaler og sammenlignet
med lægeforbruget hos en gruppe blindt matchede
kontrolpersoner blandt lægens patienter (Statistisk
analyse mangler inden publikation).
4.3.6.2 Patientens sociale netværk før, under og efter deltagelse
i samtalegruppe
Kan deltagernes i gennemsnit halverede lægeforbrug
forklares af en fordobling af deres sociale netværks
kontakter? (Statistisk analyse mangler inden publikation).
4.3.6.3 En sundhedhedsøkonomisk vurdering af samtalegrupper
i almen praksis
4.3.6.4 Samtalegrupper i almen praksis - en andring af rammerne
for fritidsundervisningen
Institut for almen Medicin (Jan-Helge Larsen, Karsten
Holm, Finn Kamper-Jørgensen, mag.art. Anne
Marie Palm, psykolog Ole Vibe Carlsen).
5. Samspillet mellem den primære sundhedstjeneste og andre
sektorer
5.1 Udskrivelse af patienter fra hospital
Der udskrives årligt ca. 1.000.000 mennesker fra hospital
her i landet. En stor del heraf er ældre mennesker.
En del af de udskrevne patienter henvises til
hjemmepleje — andre ikke. Med henblik på i fremtiden
at sikre større koordinering og dermed kontinuitet
i pleje og behandling mellem den sekundære og
primære sundhedstjeneste udføres i øjeblikket flere
delundersøgelser vedrørende udskrivelsesprocessen
for patienter på 65 år og derover i Københavns kommune.
Målet med undersøgelsen er at påpege uheldige
omstændigheder ved udskrivelsesprocessen i både
primær og sekundær sundhedstjeneste. Social- og
Sundhedsforvaltningen i København og Institut for
almen Medicin (Ledende hjemmesygeplejerske ved
hjemmesygeplejen Lene Hollånder).
5. 2 En årgang af § 12-aftaler i Gladsaxe kommune, 1983-
84
Formålet er at beskrive disse personers videre tilknytning
til arbejdsmarkedet og deres sygefravær. Materiale
er indsamlet. Institut for almen Medicin (Jan-
Helge Larsen).
5.3 The role of primary health care system as a whole
Et samarbejdsprojekt omfattende alle europæiske
lande med forskningsledelse i en projektgruppe fra
praksisinstitutter og -enheder i Utrecht, Birmingham
og København (Central Forskningsenhed for almen
Praksis og Institut for almen Medicin).
Projektgruppen består af D. L. Crombie, Poul A.
Pedersen, J.van der Zee, Paul Backer og Poul
Krogh-Jensen.
Det er hensigten at belyse sundhedssystemernes
indflydelse på arbejdsdelingen mellem almen praksis
og specialiseret service. I første fase søges opstillet et
katalog over primærsundhedssystemernes karakteristika
i de forskellige lande. I næste fase ønskes en
sammenligning af visse praksiskarakteristika i relation
til sundhedssystemerne i lande med henvisningspligt
fra praksis til speciallæge. Specielt er det hensigten
at undersøge henvisningsmønstrets afhængighed
af systemet. Endelig ønskes en generel undersøgelse
af disse forhold iværksat på europæisk basis. Dataindsamling
vedr. første fase kan formentlig starte primo
1986 med finansiering fra EF.
5.4 En undersøgelse af danske naturlægers metoder og deres
tilgrundliggende sygdoms opfattelse
Licentiatstudium til den medicinske licentiatgrad.
Baggrunden for studiet og afhandlingen er, at 2 ud
af 3 danskere i 1983 tror på naturlæger, og at naturlægernes
antal tilsyneladende er i tiltagen.
Projektet vil besvare en række spørgsmål om naturlægerne,
som man hidtil har været henvist til ugebladene
for at få svar på, og jeg finder, at lægerne har
brug for en kritisk baggrund, når de skal vejlede deres
patienter, som går til naturlæge.
Projektets metode er tematisk og semistruktureret
interview og omfatter 40 naturlæger og 40 patienter.
Metoden giver mulighed for at opsamle sammenhænge,
der ligger uden for det, som normalt vurderes i
kliniske undersøgelser, idet området ikke tidligere er
beskrevet.
Projektet vil søge at besvare følgende spørgsmål:
Hvem er disse naturlæger? Hvordan diagnosticerer
naturlægerne? Hvordan behandler naturlæger og
hvorfor? Hvor længe behandler naturlægen? HvorDet
lægevidenskabelige Fakultet 377
dan bliver man naturlæge? Hvordan skaffer naturlægen
sig patienter? - Og for patientens vedkommende:
Hvorfor går de til naturlæge? Hvilke forventninger
har de til behandlingerne? Hvordan er forløbet og
hvorledes vurderes det?
I analysen af materialet indgår medicinsk historie,
antropologi og folkemindevidenskab, idet mange af
behandlernes baggrund må søges her.
Projektet vil ikke søge at vurdere de enkelte behandlingers
effekt, men vil give en baggrund for senere
kliniske undersøgelser, hvor alle de faktorer, som
indgår i behandlingerne, kan defineres og dermed
vurderes.
Vejledere er Hanne Hollnagel, Dorte Gannik fra
Institut for almen Medicin og Anna-Elisabeth Bråde,
Medicinsk-historisk museum. Institut for almen Medicin
(Jesper Norup Nielsen).
5.5 Kønsforskelle i de lagestuderendes forventninger til studiet
Dataindsamling ved hjælp af spørgeskema uddelt til
1985-russerne er afsluttet og .databearbejdningen i
gang. Institut for almen medicin og Institut for social
Medicin (Jan-Helge Larsen, Lars Iversen, Mette
Kringelbach, Mogens Trab Damsgaard).
6. Fagligt udviklingsarbejde og forskningsorganisatoriske
funktioner
6.1 Udvalgsfunktioner
Opprioritering af forskning i den primære sundhedstjeneste
har betydet, at instituttets medarbejdere har
en del forskningsadministrative funktioner og offentlige
udvalgsfunktioner.
Gert Almind er formand for Den almindelige danske
Lægeforenings gerontologiudvalg samt medlem
af styringsgruppen for Dansk Røde Kors' nationale
lægegruppe og Indenrigsministeriets Forebyggelsesråd.
Nils Nørskov Andersen er medlem af Efteruddannelsesudvalget
i Københavns Amts Lægekredsforening,
medlem af RL.O.'s støtteudvalg under Uddannelsesfagligt
udvalg samt medlem af Dansk Selskab
for almen Medicins uddannelsesudvalg.
Paul Backer er medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd og repræsenterer dette i Sygekassernes
Helsefond, i fortsættelsessygekassen Danmarks
sundhedsfond samt i Lægeforeningens Fond
samt repræsentant for Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd i EF's forskningsråd (CRM) og dennes
undergruppe for primær sundhedstjenesteforskning,
endvidere medlem af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråds udvalg vedrørende alkoholforskning,
medlem af Nordisk helsetjenesteforsknings
planlægningsgruppe og samarbejdsgruppe, medlem
af Statens lægevidenskabelige Forskningsråds udvalg
vedrørende sygeplejeforskning; redaktør af Ugeskrift
for Lægers uddannelsesnumre og hovedredaktør af
Scandinavian Journal of Primary Health Care.
Dorte Gannik var gæsteredaktør af det samfundsvidenskabelige
tidsskrift Politica, 17. årg., nr. 2, 1985
(temanummer om sundhedspolitik). Referent for
Scandinavian Journal of Primary Health Care, ad
hoc konsulent for Statens lægevidenskabelige Forskningsråd
og faglig vejleder for licentiatstuderende
ved Det lægevidenskabelige Fakultet.
Niels Chr. Heebøll-Nielsen (klinisk lektor) er medlem
af Dansk Selskab for almen Medicins (DSAM)
arbejdsgrupper -vedrørende henholdsvis generelle
helbredsundersøgelser og hypertension samt medlem
af DSAM's bestyrelse.
Ole Hector er amtsrepræsentant i DSAM (Vestsjælland).
Carsten Hendriksen er medlem af Lægeforeningens
gerontologiudvalg under Lægeforeningens hygiejnekomité
og medlem af Det af sundhedsstyrelsen
nedsatte Udvalg vedrørende Ældre under Samordningsudvalget
for Sundhedsvæsenet.
Hanne Hollnagel er medlem af Lægeforeningens
hygiejnekomite, herunder i arbejdsgruppe vedrørende
medicinske konsekvenser af atomkrig samt sundhed
og bomiljø, særligt sagkyndigt medlem af forskningsudvalget
ved fakultetsrådet, Det lægevidenskabelige
Fakultet, medlem af ligestillingsudvalget ved
Københavns Universitet, medlem af Det sagkyndige
udvalg ved Komiteen for sundhedsoplysning, medlem
af forskningsudvalget under DSAM og medlem
af forskningsgruppen ved befolkningsundersøgelserne
i Glostrup.
Finn Børlum Kristensen er medlem af institutbestyrelsen
for Institut for almen Medicin og medlem af
bestyrelsen for Fraktionen af yngre Almenmedicinere
(FYAM) i DSAM.
Jan-Helge Larsen er medlem af redaktionspanelet
for »Social Revy«, medlem af hovedbestyrelsen for
»Kræftens Bekæmpelse«, medlem af DSAM's bestyrelse
og af DSAM's undervisningsudvalg.
Axel Engberg Pallesen er redaktør af Månedsskrift
for praktisk Lægegerning, medlem af Udvalget vedrørende
transplantation af hjerte, lunge, bugspytkirtel
og lever, underudvalg vedrørende dødskriteriet
(sundhedsstyrelsens planlægnings- og visitationsudvalg).
Endvidere medlem af Etisk udvalg under
D.a.d.l.
Poul A. Pedersen er dansk redaktør af Scandinavian
Journal of Primary Health Care og i redaktionskomiteen
for Schultz Medicinalbibliotek. Endvidere
medlem af forskningsudvalget og det internationale
udvalg i DSAM, af Det lægelige råd til rådgivning af
sundhedsstyrelsen i spørgsmål vedrørende udnyttelse
af Landspatientregisteret og af European General
Practice Research Workshop. Suppleant i repræsen13*
378 Universitetets årbog 1985
tantskabet i D.a.d.l., suppleant i Praksisudvalget i
Københavns amts lægekredsforening indtil november
1985, medlem af repræsentantskabet i Dansk medicinsk
selskab og af Fonden til Lægevidenskabens
Fremme. Endvidere medlem af bedømmelsesudvalg
vedrørende prisopgaven »Lægens rolle år 2000« i
Det medicinske Selskab i København og medlem af
udvalg vedrørende tilrettelæggelse af postgraduat
kursus i lægevidenskabens basale fag, samfundsmedicin,
Københavns Universitet.
Maria Vittrup er amtsrepræsentant i DSAM, medlem
af suppl. praksisudvalg, Frederiksborg Amt, repræsentant
i DADL's repræsentantskab og medlem
af uddannelsesudvalg, Frederiksborg Amt.
Gæster og rejser:
Gert Almind: Gæsteforelæser ved 4. Nordiske Kongres
i almen Medicin, 12.-15. juni 1985. State-of theart
forelæsning: Aldreomsorgen i primårvården. Foredrag
ved 34. International Congress of General
Pratice 1985, emne: Children's Health in Modern
Times.
Paul Backer: Månedlige rejser til møder i Bruxelles,
EF's forskningsråd.
Birthe Frimodt-Møller: Foredrag ved 4. Nordiske
Kongres i almen Medicin, 12.-15. juni 1985, Lund.
Emne: Hvad fører patienten til læge? Symptomer og
patientønsker i almen praksis. Inviteret til NOMESKO's
seminar 16.-18. oktober 1985, Dronninglund,
om Registrering og klassificering af helseproblemer i
den primære lægetjeneste.
Dorte Gannik: Foredrag ved 4. Nordiske Kongres i
almen Medicin, 12.-15. juni 1985, Lund. Emne: Almen
praksis i Københavns Amt - forskelle i befolkning
og praksisstruktur. Foredrag ved 13. Nordiske
Sociologi Kongres, 14.-16. juni 1985, Goteborg. Emne:
Det folkelige sundhedsarbejde. Berzelium Symposium
VI: Social support and health, 19.-20. september
1Q85, Malmo.
Hanne Hollnagel: Gæsteforelæser efter invitation
ved 4. Danske Seminar for medicinsk Kvindeforskning,
21.-23. marts 1985, Hindsgaul. Emne: Psykologiske
og somatiske konsekvenser af truslen for atomkrig.
Gæsteforelæser efter invitation ved 6. Nordiske
Studienævnsmøde under Nordisk federation for medicinsk
undervisning, 3.-5. oktober 1985, Uleåborg.
Emne: Undervisningen i almen medicin i Danmark.
Inviteret til NOMESKO's seminar 16.-18. oktober
1985, Dronninglund, om registrering og klassificering
af helseproblemer i den primære lægetjeneste.
Troels Kardel: Foredrag »Hepatologi i historisk
perspektiv« til Dansk Selskab for Hepatologi's 10 års
møde.
Finn Børlum Kristensen: Studierejser: l.august-
30. oktober 1985 Nordisk forskerstipendiat ved Institutt
for samfunnsmedisinske fag. Universitetet i
Trondheim. Under opholdet besøg ved Norsk Institutt
for Sygehusforskning, Trondheim og Harøy Legecenter,
Harøy. 1. november-21. december 1985 gæsteforsker
ved National Perinatal Epidemiology Unit,
Radsliffe Infirmary, Oxford. Under opholdet i Storbritannien
besøg ved: Department of Community
medicine & General Practice, University of Oxford;
Nuffield Department of Obstetrics and Gynaecology,
The John Radcliffe Hospital, Oxford; Norton Medical
Centre, Strockton-on-Tees; University Department
of Obstetrics and Gynaecology, Northern General
Hospital, Sheffield; Department of Obstetrics
and Gynaecology, University of Newcastle upon tyne;
Sighthill Health Centre, Edinburgh; Medical Research
Council, Medical Sociology Unit, Glasgow;
Department of Community Medicine, University of
Glasgow; Royal Maternity Hospital, Glasgow; General
Practitioner Maternity Unit, John Radcliffe Hospital,
Oxford. Studierejsen er foretaget med støtte
fra bl.a. WHO. Gæsteforelæser ved Institutt for samfunnsmedisinske
fag. Universitetet i Trondheim,
22. august 1985. Emne: Svangerskabskontrol. Anvendelse
af i forvejen indsamlede data til belysning af 1)
forbrug af svangrehygiejniske tilbud og 2) forbrugets
sammenhæng med svangerskabets resultat. Gæsteforelæser
ved Institutt for samfunnsmedisinske fag.
Universitetet i Trondheim, 19. september 1985. Emne:
Antenatal Care and Pregnancy Outcome. Gæsteforelæser
ved National Perinatal Epidemiology Unit,
Oxford, 25. november 1985. Emne: Methodological
Problems in Evaluating Antenatal Care on the Basis
of Register Data. Foredrag ved Symposium om »Ultralyd
i obstetrikken. Forskning, udvikling, samarbejde
«, arrangeret af WHO, Den almindelige danske
Jordemoderforening og Dansk Selskab for Obstetrik
og Gynækologi, 2. februar 1985. Emne: Perinatal epidemiologi.
Foredrag ved European General Practice
Research Workshop, 24. maj 1985, Oporto, Portugal.
Emne: When do Pregnant Women enter the Prophylactic
Scheme?
Jan-Helge Larsen: Foredrag ved 4. Nordiske
Kongres i almen Medicin, 12.-15.juni 1985, Lund.
Emne: Lægeforbrugets reduktion som følge af samtalegrupper.
Foredrag ved Berzelius Symposium VI:
Social support and health, 19.-20. september 1985,
Malmo. Emne: Gruppe-børneundersøgelser, Legestuen
og Samlingshuset som netværksskabende elementer
i lokalsamfundet. Foredrag for praktiserende
læger og sundhedsplejersker i København, 5. marts
1985, Sundholm. Emne: Gruppe-børneundersøgelser
i almen praksis.
Foredrag i Fyns amts lægekredsforening, 21. marts
1985, Svendborg. Emne: Besværlige patienter? Foredrag
på kursus for apoteksassistenter i ledelse af rygeophørsgrupper,
15. april 1985, Apoteksassistentskolen,
Hillerød. Emne: Om ledelse af grupper i almen
praksis. Foredrag på Institut for almen Medicin,
Det lægevidenskabelige Fakultet 379
9. maj 1985, København. Emne: Patienter som forskere,
patienter spørger patienter: Er der nogle fordele
ved gruppe-børneundersøgelser: Kan gruppeundersøgelser
bidrage til socialt netværk? Foredrag på
Institut for almen Medicin, 5. december 1985, København.
Emne: Hvordan kan man udnytte konsultationsprocessen
mere kurativt? Nogle overvejelser
omkring praktiserende lægers uddannelse. Foredrag i
komiteen for sundhedsoplysning, 6. december 1985,
København. Emne: Gruppeaktiviteter i almen praksis
og netværksarbejde i lokalmiljøet.
Axel Engberg Pallesen: Foredrag ved 4. Nordiske
Kongres i almen Medicin, 12.-15.juni 1985, Lund.
Emner: 1) Helbredsundersøgelser af ældre. En litteraturbaseret
gennemgang af metodevalg og vurdering
af nytteværdien af helbredsundersøgelser af ældre.
2) Helbredsundersøgelser af ældre over 75 år i
almen praksis. Deltaget i European General Practice
Research Workshop, 23.-25. maj 1985, Oporto, Portugal.
Foredrag ved 4. Nordiske Kongres i almen Medicin,
12.-15. juni 1985, Lund. Emner: 1) Ætiologiske
forhold ved astma og allergisk rhinit. 2) Hvor meget
ved den praktiserende læge om sine patienter?
Foredrag ved Symposium om Anvendelse af data i
eksisterende registrerings- og rapporteringssystemer,
26.-28. september 1985, Gilbjerghoved. Emne: Anvendelse
af sygesikringsregistre i praksisforskningen.
Arrangør af forskningskursus i primær sundhedstjenesteforskning
for WHO og European General Prctice
Research Workshop, 4.-8. november 1985, Harrow,
England. Foredrag ved North West London Faculty
of the Royal College of General Practitioners,
9. november 1985, Harrow, England. Emne; Epidemiologicai
indicators of the aetiologi of asthma and
allergic rhinitis in Danish general practice. Foredrag
ved Dansk kirurgisk selskabs årsmøde, 22. november
1985, København. Emne: Patientinformation.
Kirsten Hjort Sørensen: Medvirket i undervisning
på internatkursus for tandlæger, tandplejere og
klinikassistenter, 23.-24. september 1985, Faxe ladeplads.
Emne: Den normale aldring. Foredrag ved
Brookdale Institute of Gerontology and Human Development
in Israel, 18.-22. november 1985, Jerusalem.
Emne: Old People in the City of Copenhagen. A
socio-medical population study.
Publikationer:
Almind, G., Holstein, B.E., et a.: Som man sår. Småbørnsprofylakse
i Danmark. København 1985, 183
s.
Almind, G., Rasmussen, I.B.: Belastede familier og
børneundersøgelserne. Månedsskrift for praktisk
Lægegerning August 85, s. 7, København 1985.
-, Gray, J.A.M., Freer, C., Warshaw, G.: Screening
and case finding. Prevention of Disease in the Elderly,
J. A. Muir Gray, s. 228, London 1985.
-, et a.: Som man sår.... Småbørnsprofylaksen i Danmark.
København 1985, 184 s.
-: Care of Pre-school Children. Scandinavian Journal
of Primary Health Care 4, s. 2, Stockholm
1985.
-: Risk Factors in Eighty-Plus Year-Olds Living at
Home. Int'l. J. Aging and Human Development
Vol. 21 (3), s. 8, USA 1985.
-, Stauning, J.A., Heebøll-Neilsen, N.C., Lorentzen,
E.F.: Generelle Helbredsundersøgelser. Practicus
Særnummer, s. 14, Greve Strand 1984.
Backer, P, Holstein, B.E., et a.: Protokolvejledning
vedrørende samfundsmedicinske ansøgninger til
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd. Ugeskrift
for Læger 40, s. 3195-97, København 1985.
Backer, P: Prokolvejledning vedr. samfundsmedinske
ansøgninger til statens lægevidenskabelige
forskningsråd. Ugeskrift for Læger 40, s. 3195-98,
København 1985.
-, Andersen, T.F., Holst, E., Kamper-Jørgensen, F,
Poulsen, H.: CCC - Biograpy on Regional Variations
in Health Care. København 1985, 106 s.
Brinch, M., Kristensen, F.B., Lier, L.: Svangerskab,
fødsel, første leveår, småbørnsfamiliernes situation.
Rapport fra et forskerseminar. Københavns
Universitet 1985, 100 s.
Frimodt-Møller, B., Gannik, D., Hollnagel, H., Heldrup,
J., Pedersen, P.A.: Hvad fører patienten til
læge. Institutpublikation 1985, 1-12 s.
Gannik, D., Jespersen, M.: Rygbesvær og sygdomsadfærd.
Danske fysioterapeuter 2, s. 4-10, København
1985.
et a.: Opbrud i sundhedsvæsenet. København
1985, 80 s.
-: Folks sundhedsarbejde i dagligdagen. Politica 2, s.
221-40, Århus 1985.
Frimodt-Møller, B., Heldrup, J., Hollnagel, H.,
Pedersen, P.A.: Almen praksis i Københavns amt
- forskelle i befolkning og praksisstruktur. Institutpublikation
1985, 1-9 s.
Gannik, D.(.: Sundhedspolitik (temanummer). Politica
2, s. 163-257, Århus 1985.
Garde, K., Hedegaard, L., Hollnagel, H.: Kontraceptionsvaner
hos kvinder af årgang 1936. Fra befolkningsundersøgelsen
i Glostrup. Ugerskrift for
Læger Vol. 147, s. 314-18, København 1985.
Hollnagel, H.: 40-årigs helbred-hvilke er de hyppigste
helbredsproblemer i befolkningen? Hvad gør
folk når de har et helbredsproblem? Hvem har det
dårligste helbred og hvorfor? Hvilke handlinger
bør overvejes? København 1985, 132 s.
Iversen, L., Larsen, J., Damsgaard, M.T.: Dens sociale
rekruttering af lægestuderende 1984 ved Københavns
Universitet. Ugeskrift for læger Vol.
147, s. 31-33, København 1985.
-, Larsen, J., Damsgård, M.T.: Den Sociale rekruttering
af lægestuderende i 1984 ved Københavns
380 Universitetets årbog 1985
universitet. Ugeskrift for Læger 33, s. 2631-33, København
1985.
Kristensen, F.B.: Screeningundersøgelse og Diagnostik
i Svangerskabet. Svangerskab Fødsel første leveår.
Småbørnsfamiliernes situation, Mette
Brinch, Finn Børlum Kristensen, Lene Lier, s.
100, Københavns Universitet 1985.
Larsen, J., Lassen, L.C.: Læge-patientforholdet i almen
praksis belyst ud fra konsultationen. København
1985, 18 s.
Lassen, L.C., Larsen, J.: Problemformuleringsfasen i
almen praksis. Ugeskrift for Læger Vol. 147, s. 47-
51, København 1985.
Launsø, L., Gannik, D.: Sundhed for alle kræver virkelig
omstilling. Social Revy 4-5, s. 29-31, København
1985.
Lier, L.; Små børn, familie, samfund. Småbørn, familie,
samfund, Charlotte Bøgh, Per Schultz Jørgensen,
s. 315, København 1985.
Pallesen, A.E.: Den håbløst syge og den døende patient.
Medicinsk Etik, Daniel Andersen, Carl Erik
Mabeck, Povl Riis, s. 43, København 1985.
—: Den ældre patient i almen praksis. Månedsskrift
for Praktisk lægegerning 2, s. 77-88, København
1986.
Pedersen, C.: Brug af mikrocomputer i sygdoms- og
kontaktopgørelser. Ugeskrift for Læger Vol. 147,
No. 21, s. 1739-41, København 1985.
Pedersen, P.A., Frimodt-Møller, B., Gannik, D.,
Heldrup, J., Hollnagel, H.: Hvor meget ved den
praktiserende læge om sine patienter? Institutpublikation
1985, 1-3 s.
Pedersen, P. A., Pedersen, C., Pedersen, N. D.: Overvægtige
patienter og deres sygdomme. Ugeskrift
for Læger Vol. 147, No. 1, s. 71-2, København
1985.
—, Pedersen, C., Pedersen, N.D.: Sygdomsopgørelser
og klassifikation af sygdomme. Ugeskrift for Læger
Vol. 147, No. 3, s. 222-23, København 1985.
-, Pedersen, C., Pedersen, N.D.: Nervøse patienter
og deres sygdomme. Ugeskrift for Læger Vol. 147,
No. 5, s. 474, København 1985.
Stauning, J.A.; Screening og helbredsundersøgelse.
Forebyggende sundhedsarbejde, Finn Kamper-
Jørgensen, Gert Almind (red), s. 228, København
1985.
—; Hypertension-behandlingsundikation. Månedsskrift
f. Praktisk Lægeregning Januar, s. 95-98,
København 1985.
Hypertension - behandling. Månedsskrift f. Praktisk
Lægegerning Januar, s. 99-104, København
1985.
Weeke, E.R., Pedersen, P.A., Backman, A., Siegel,
S.C.: Epidemiology (chapter 2). Allergic and Vasomotor
Rhinitis: Clinical Aspects, N. Mygind, B.
Weeke, s. 21-30, København 1985.
Paul Backer
2. Hygiejnisk Institut
Historie:
Det vides med sikkerhed, at det ved kongelig resolution
af 3. april 1840 bestemtes, at hygiejne (Politica
Medica) skulle doceres ved det medicinske fakultet.
Beslutningen forsinkedes og først den 8. februar 1842
udnævntes reservelæge ved det Kirurgiske Akademi,
A. G. Sommer (1804-1871) til lektor og kort derefter
til professor; blandt andet med den opgave at forelæse
over offentlig sundhedspleje, hvilket skete hvert
andet år fra 1845 til dr. Sommer i 1852 overtog professoratet
i almen patologi og patologisk anatomi.
Hygiejneundervisningen udgik derefter fra undervisningsfagene
til trods for bestemmelserne i den kongelige
resolution.
Fakultetet søgte ivrigt efter en løsning. Blandt andet
prøvede man at stimulere unge forskere, eksempelvis
ved i 1854 at udsætte den første prisopgave ihygiejne.
Fakultetet krævede også en fast embedsstilling
til faget. Straks efter koleraepidemien foreslog
Sundhedskollegiet - forløberen for vor nuværende
Sundhedsstyrelse — endvidere, at lægerne skulle have
uddannelse i offentlig hygiejne med statistik og medicinallovgivning.
Der krævedes dog 16 års forhandlinger
og undervisningen kom først i stand i 1869 og da
ved, at retslægen C. G. Gædeken (1832-1900) blev
beskikket til docent i retslægevidenskab samt i offentlig
hygiejne. Kort efter udnævntes han til lektor. Undervisningen
med kun 1-2 timer ugentlig pr. semester
kunne kun opretholdes i perioder, for helt at ophøre i
1874.
Fire år senere begyndte undervisningen på ny under
betegnelsen ætiologi og hygiejne med velbesøgte
forelæsninger 2 timer ugentlig pr. semester.
I 1898 etablerede Københavns Universitet et eget
Hygiejnisk Institut uden hensyntagen til Vilhelm
Buddes testamente. Personalet bestod af en assistent
og en betjent.
Fakultetet anmodede ministeriet om et nyt professorat
i hygiejne og den 18.juni 1901 udnævntes K.
Pontoppidan (1853-1916) til professor i retslægevidenskab
og offentlig hygiejne.
Efter Schierbeks død 1909, fik A.W.Erlandsen
(1878-1918) docenturet i hygiejne. Året efter flyttede
instituttet fra lokalerne i Krystalgade, hvor det i 1910
fik nye lokaler i Ny Vestergade 11.
Det lykkedes docent Erlandsen at fa fakultetet til at
godkende, at hygiejneundervisningen blev et obligatorisk
undervisningskursus på 40-50 timer.
Ved kongelig anordning af 18. november 1912 blev
det bestemt, at man for opnåelse af embedseksamen
med attest måtte godtgøre at have gennemgået et
halvårligt kursus i hygiejne.
Professor L. S. Fridericia (1881-1947) havde embedet
i perioden 1918-1947. Det lykkedes ham at højne
Det lægevidenskabelige Fakultet 381
faget. Han fik Københavns Universitet til at benytte
sig af Vilhelm Buddes testamente, for hvilke midler
den nuværende institutbygning på Blegdamsvej 21
opførtes i 1931 med en bolig for professoren og en for
betjenten. Siden da har instituttets navn været: Universitetets
hygiejniske Institut og Budde Laboratoriet.
Statens Vitaminlaboratorium, Statens praktiske og
sundhedsmæssige undersøgelser under Sundhedsstyrelsen
og Indenrigsministeriet og Fabriksdirektoratets
erhvervshygiejniske undersøgelser under Direktoratet
for Arbejds- og Fabrikstilsynet og Socialministeriet
- alle disse institutioner, der udvikledes på
Universitetets hygiejniske Institut og Budde Laboratoriet,
blev derefter administrativt frigjort fra universitetet,
men forblev lokalemæssigt i Universitetets hygiejniske
Institut og Budde Laboratoriets bygning
indtil omkring 1970.
På et møde i fakultetsrådet i august 1984 blev det
besluttet at overveje en nedlæggelse af Hygiejnisk Institut
og overførsel af instituttets personale og arbejdsopgaver
til henholdsvis farmakologisk/toksikologiske
faggruppe og den samfundsmedicinske faggruppe.
Det seneste udspil i instituttets omtumlede tilværelse
peger på en opsplitning af instituttets medarbejdere,
idet een medarbejder ved årets udgang reallokeres
til et andet institut (Retsmedicin) og yderligere
een medarbejder overføres til den samfundsmedicinske
gruppe (Institut for Social Medicin) i midten af
1986, hvorefter den eksperimentelle del af staben, bestående
af 4 VIP'er, samlet skal overføres til andre
lokaler. Dette vil medføre en fremtidig ændring i instituttets
forskningsprofil, idet de direkte epidemiologiske
og social medicinsk betonede områder vil udgå.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 6.
Professor: B Holma.
Lektorer: J. Mørkholdt Andersen, T. Egsmose, F. Olsen,
S. Thorén, O. Winding.
TAP: Antal årsværk: 9.
H.Andersen, B. Brøndsted, E.Hansen, B.Jensen, L.
T.Jensen, P. Lythcke, 1. Magner, A.M.Olsson, L.
Pryning, G.Seeberg, C.Seindahl, 1. Steen, G.Steffensen,
K.Wellejus.
Forskningsvirksomhed:
Det overordnede mål for instituttets samlede virksomhed
er at fremme sundheden og fremkomme med
rekommandationer til praktiske profylaktiske og præventive
foranstaltninger til nedbringelse af sygdom
og skader.
Forskningsaktiviteterne fordeler sig inden for følgende
2 hovedområder:
A: Eksperimentelle og kliniske undersøgelser inden
for følgende emneområder:
Essentiel hypertension,
inhalations toksikologi,
rheologi af sputum,
organskader s.fa. partikulær kontamination.
B: Epidemiologiske undersøgelser inden for følgende
emneområder:
Tobak,
trafik,
arbejdsmiljø.
1. Inhalations toksikologi bestemt ved lungemakrofager
Toksikologiske undersøgelser af kombinationsefTekter
af forskellige respirable metalpartikler på lungemakrofager
udføres in vitro, hvor de totalmetabole niveauer
hos veldefinerede celler i monolag måles med
mikrokalorimetri, sammenligning sker med viabilitetsmålinger
med et semiautomatisk viabilitetsmåleinstrument
samt med registrering af udslip fra cellerne
af cytoplasmatiske og lysosomale enzymer. Graden
af optagelse af de forskellige metaller studeres i et
komparativ studie i lys- og scanningelektronmikroskopi
kombineret med energi dispersive røntgenstråle
analyse.
Undersøgelserne er nu i sine afslutningsfaser og en
statistisk bearbejdning af beregnede toksiske indices
for de forskellige ekspositionssituationer, med henblik
på koncentrations- og kombinationseffekter, er
begyndt (Bo Holma, S. Thorén).
2. Undersøgelse af kloakarbejderes arbejdsforhold
Forsøg på sanering af kloakarbejderes arbejdsmiljø.
En saneringsplan er opstillet: Vurdering af helbredsforhold
blandt kloakarbejdere. Undervisning som forebyggende
foranstaltning mod belastninger af arbejdernes
helbred. Årsager til vanskeligheder med miljøarbejdets
effektivitet analyseres, og årsager til at
kloakarbejderne kan placeres som en høj risikogruppe
beskrives (Jørgen Mørkholdt Andersen).
3. Epidemiologi og kommunikation
3.1 Operationel og bekæmpelsesstrategisk forskning
vedrørende samfundsmedicinske forhold (tobaksproblemet,
trafikmedicinske problemer, arbejdsmedicin
og hygiejne og forhold vedrørende den internationale
sundhed (U-landsmedicinske problemer)
(Tage Egsmose).
3.2 Varetagelse af kommunikation af forskningsresultater
(bl.a. kommentarer, debatindlæg, kronikker,
interviews, foredrag m.v.) af væsentlig betydning for
382 Universitetets årbog 1985
befolkningens sundhedstilstand til massemedier,
fagblade og tidsskrifter samt opfølgning af, i hvilken
udstrækning sådan oplysning kan appliceres og bliver
accepteret af brugerne (Tage Egsmose).
4. Autoimmunitet af delayed type ved hypertensionssygdommen
I forsøgsmodellen er det nu med sikkerhed blevet
dokumenteret, at der hos hypertensive dyr udvikles
en autoimmunitet af delayed type imod karvægsantigener.
Denne autoimmunitet er af patogenetisk betydning
for udvikling af arteriel hypertension hos forsøgsdyr.
Undersøgelser på mennesker med forhøjet blodtryk
har bekræftet, at der hos hypertensive mennesker
kan påvises en forøget T-lymfocyt aktivitet.
Imidlertid har det på grund af tekniske problemer
endnu ikke været muligt med den anvendte metode
at påvise, at den forøgede T-lymfocyt aktivitet er rettet
imod arterielle karvægsantigener. Løsningen af
disse problemer er under behandling, og det er håbet,
at der kan opnås yderligere videnskabelige resultater
hos mennesker med forhøjet blodtryk i det kommende
år (Finn Olsen).
5. Komplementafhængig cytotoksicitet
I et samarbejde med Tumorimmunologisk Afdeling,
Wallenberglaboratoriet ved Lunds Universitet, er en
ny calorimetriteknik under udarbejdning. Med denne
teknik forventer vi os kvantitativt at måle energiforandringerne
ved komplementafhængige cytotoksiske
reaktioner mod melanomceller (S.Thorén).
6. Organskader som følge af partikulier kontamination
6.1 Undersøgelser af humane lunge og lever biopsier
for bestemmelse af fremmedlegemer, som f.eks. asbest,
andre silikater, metaller og lignende stoffer, som
kan relateres til en erhvervsbetinget eksposition.
Arbejdet udføres i samarbejde med Lungemedicinsk
Klinik på Bispebjerg Hospital, Dr. N. Milman,
og Retspatologisk Afdeling, Retsmedicinsk Institut,
Københavns Universitet, Dr. S.Asnæs (Ole Winding).
6.2 Udarbejdelse af en ny og hurtigere metode til
præparation af vitrektomimateriale i samarbejde
med Øjenpatologisk Institut, Københavns Universitet,
og Øjenafdelingen på Rigshospitalet, professor
O.A.Jensen, E. Prause og E.Scherfig (Ole Winding).
6.3 Afsluttende undersøgelser (på kanin) af den rheumatoide
artrits patogenese i samarbejde med Patologisk
anatomisk Institut, Københavns Universitet,
dr. P. Faarup, og Lungemedicinsk Klinik, Frederiksberg
Hospital, dr, P. Faurschou (Ole Winding).
Gaster og rejser:
Tage Egsmose har deltaget i 2. International Conference
on Health Education and The Media, 25.-
29. marts 1985, Edinburg, Skotland samt i 12. World
Conference on Health Education, 1.-6. september
1985, Dublin, Irland. Tage Egsmose har gæsteforelæst
ved Nordisk Møde i Oslo om Tobaksproblemet
den 15. oktober 1985.
Sven Thorén har deltaget i The Scandinavian Society
of Cell Toxicology's Third Congres, Testing of
Toxicity in Cellular Systems, Roskilde Universitet,
5.-8. september 1985.
Ole Winding har været inviteret som foredragsholder
ved European Society of Quality Control's møde
i Brussel, 29.-31. oktober 1985. (Titel; Particles in Parenteral
Solutions - are we facing the right problem
in the right way). Ole Winding har deltaget i Svenska
Låkareselskapets Riksståmma, Stockholm, 27.-
29. november 1985.
Arbejde inden for kollegiane organer:
Tage Egsmose har som formand for Underudvalget i
U-landsmedicin (Tropemedicin og hygiejne), nedsat
af dekanen ved Det lægevidenskabelige Fakultet, sammen
med repræsentanter fra bl.a. andre højere læreanstalter
(Tandlægehøjskolen, Farmaceutisk Læreanstalt,
Dansk Sygeplejeråd, Den kgl. Veterinær- og
Landbohøjskole, Roskilde Universitetscenter m.fl.)
udarbejdet en Betænkning til et postgraduat 4-måneders
kursus i International Sundhed (Tropemedicin
og hygiejne). Forslaget er rekommanderet af Det lægevidenskabelige
Fakultet og Fakultetsstudienævnet.
Ole Winding har været formand for et udvalg under
udarbejdelse af strukturen for en ny postgraduat
uddannelse i Miljømedicin/Miljøtoksikologi. Ole
Winding har endvidere været medlem af Forskningsudvalgets
arbejdsgruppe vedr. postgraduat forskeruddannelse
i fagområdet Miljøtoksikologi, samt
udvalg vedr. indtægtsdækket virksomhed for Det lægevidenskabelige
Fakultet.
Publikationer:
Andersen, J.M., Nielsen, E.; Kloakbekendtgørelsen:
Vi er midt i slaget. Fagbladet 14, s. 1, København
1985.
Om kloakbekendtgørelsen. Arbejdsmiljø 3, s. 33,
København 1985.
—: Kloakbekendtgørelsen og kloakarbejdet. Vand &
Miljø 6, s. 3, København 1985.
Det lægevidenskabelige Fakultet 383
Resultater af undervisningsforsøg og en arbejdshygiejnisk
vurdering af kloakarbejderes arbejdsforhold.
Kloakarbejderes Arbejdsforhold. Helbred -
Miljø — Forebyggelse, Jørgen Mørkholdt Andersen,
s. 6, Københavns Universitet 1984.
Kloakbekendtgørelsen, en analyse. Kloakarbejderes
Arbejdsforhold. Helbred - Miljø - Forebyggelse,
Jørgen Mørkholdt Andersen, s. 6, Københavns
Universitet 1984.
Andersen, J.M.: Kloakarbejderes Arbejdsforhold.
Helbred, miljø, forebyggelse. Københavns Universitet
1984, 101 s.
Drivsholm, L., Laybourn, C., Olsen, F.: Further evidence
of the development of delayed-type autoimmunity
against arterial vessel-wall atigens
following acute hypertensive damage to arterial
vessels in rats. Acta pathologica microbiologica
immunologica scandinavica sect. C 93, s. 105-10,
Danmark 1985.
Egsmose, L., Egsmose, T: Speed Limits save Lives.
World Health Forum Vol. 6, No. 3, s. 246-47, Geneve
1985.
-, Egsmose, T.: Sammenligning af tabte leveår i 1972
ogl982. En opfølgningsundersøgelse. Ugeskrift for
Læger Vol. 147, No. 12, s. 1057-63, København
1985.
Egsmose, T.: En epidemi på hjul. Aktuelt 14. okt, s.
10-11, København 1985.
—; Strategy for the control of the Tobacco Problem.
Health Education and the Media, D. S. Leathar,
G. B. Hastings, K. M. O'Reilly, J. K. Davies, s.
73-78, Oxford, New York, Toronto, Sidney, Paris
1985.
—: Kursus om Tropemedicin og Hygiejne. Sygeplejersken
19, s. 8, 9-19, København 1985.
—: Epidemiologi. En introduktion i principper og metoder.
Københavns Universitet 1985, VI-I-146 s.
Hvem er rygning særlig farlig for? Helse 1, s.
14,15,46, København 1985.
The Tobacco Problem in Denmark and the DifTiculties
in Implementing an Organized Plan of Action.
Tokai J Exp Clin Med. 4, s. 457-63, Tokio
1985.
Holma, B.: Influence of buffer capacity and etc. The
science of the total Environment 41, s. 101-23, Amsterdam
1985.
Olsen, E, Laybourn, C., Drivsholm, L.: Evidence of
the development of delayed-type autoimmunity against
arterial vessel-wall antigens following acute
hypertensive damage to arterial vessels in rats. Acta
Medica Scandinavica Suppl. 693, s. 133-37,
Sverige 1985.
Winding, O., Gregersen, E.: Particulate contamination
in eye surgery. Acta Ophthalmologica 63, s.
629-33, København 1985.
"Krible-Krable" i 1985 udgave. En odyssé i en
væskedråbe. Scanning elektronmikronmikroskopiske
undersøgelser af lægemidler der anvendes til
injektion i vore karsystemer. Naturens Verden 4, s.
137-44, København 1985.
Ole Winding
3. Institut for social Medicin
Historie:
Med studieplanen af 1967 blev faget social medicin
indført som selvstændig disciplin i lægestudiet. Social
medicin som akademisk disciplin er defineret som
studiet af sygdommenes sociale årsager og sociale
konsekvenser samt studiet af samfundets indsats til
bekæmpelse af sygdom og fremme af sundhed.
Udskillelsen af social medicin som selvstændigt
undervisningsfag blev markeret først ved etablering
af et lektorat i social medicin (Erik Holst (1929-),
1968) og dernæst ved etablering af et professorat i
social medicin (Poul Bonnevie, (1907-), 1969). Efter
professor Bonnevies afgang på grund af alder 1977
varetages professoratet fra 1978 af Erik Holst (1929-).
Instituttets faste stab har siden etableringen bestået
af fire videnskabelige medarbejdere. I 1985 blev
staben udvidet med en lektor. Endvidere er der opstået
yderligere et lektorat og to adjunktstillinger til
besættelse i 1986.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 15.
Professor: E. Holst.
Lektorer: B. E. Holstein, L. Iversen, K. Kjærbye Kristensen,
J. Mathiesen (orlov pr. 1.06.84).
Seniorstipendiater: T. Folmer Andersen, T. Søndergård
Kristensen.
Kandidatstipendiater: P. Sohl, S. Vallgårda.
Videnskabelige medarbejdere i øvrigt (fondslønnede):
Heltidsbeskæftigede: E. Guldager Christensen,
M.Trab Damsgaard, H. Ito, A. Køppe, A. Loft, O.
Olsen, L. Ulholm, B. Welcher, S. Spåner.
Deltidsbeskæftigede: T. Brendstrup, B. Danneskiold-
Samsøe, K.Dean, K.Avlund Frandsen, A. Raikes.
Undervisningsassistenter: M.Christensen, T. Brendstrup,
M.Døssing, C.Hendriksen, H.Kirk, I.-L.
Mouridsen, H.Nielsen.
Studenterforskere: C.Johansen, J. Modvig, L.
Schmidt.
TAP: Antal årsværk: 9,2.
Heltidsbeskæftigede: B. Krejsgaard, A. Nielsen, J.
Pettersson, S. Streyffert, R. M. Vergo.
384 Universitetets årbog 1985
Deltidsbeskæftigede: I. M.Jespersen, E. Lundberg,
B. Pallesen.
Efg-elever: J. Larsen, A. Haastrup Larsen, C. Stage.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsindsats er centreret omkring
følgende områder: 1) sundhedsvæsenets organisation
og funktion, herunder specielt helsetjenesteforskning,
sundhedsøkonomi og sundhedsvæsenets funktion i
forhold til særlige risikogrupper, feks. børn og ældre,
2) levevilkår og helbredsforhold, herunder specielt i
forhold til arbejdsmiljø, arbejdsløshed og arbejdsophør,
men også i forhold til specielle befolkningsgrupper:
børn, indvandrere, ældrebefolkningen, 3) sundheds-
og sygdomsadfærd, specielt i forhold til børn og
unge, 4) evaluering af sociale rådgivningsinitiativer,
5) sundhedspædagogik og 6) metoder.
Institut for social Medicin vurderer disse områder
som centrale socialmedicinske forskningsområder og
ønsker at videreudvikle dem i de nærmeste år. Dette
sker gennem tværfagligt samarbejde med andre teoretiske
og kliniske forskningscentre på nationalt, nordisk
og internationalt plan. For 1985 har dette manifesteret
sig genneøi et samarbejde med de øvrige danske
socialmedicinske institutter, Dansk Institut for
Klinisk Epidemiologi, Dansk Sygehus Institut, Arbejdsmedicinsk
Klinik ved Rigshospitalet, Handelshøjskolen
i København og Amtskommunernes og
Kommunernes Forskningsinstitut. På nordisk plan
pågår under Nordisk Ministerråd et samarbejde omkring
sundhedspædagogik i Norden. Internationalt
fortsættes instituttets samarbejde med forskningscentre
i USA og Storbritannien; University of Michigan,
Institute of Gerontology, School of Social Work, Harvard
University, School of Public Health, USA, og
University of Aberdeen, Medical Sociology Unit,
Scotland.
I et samarbejde mellem Institut for social Medicin,
Institut for almen Medicin, Dansk Institut for Klinisk
Epidemiologi og Dansk Sygehus Institut er der
taget initiativ til at etablere et center, der har til formål
at udvikle den internationale forskning vedrørende
regionale variationer i sundhedsvæsenets indsats.
Centret er blevet anerkendt som et WHO Collaborating
Center i løbet af 1985.
/. Sundhedsvæsenets organisation og funktion
1.1 Helsetjenesteforskning
1.1.1 Hysterektomi i Danmark og Massachusetts - i sundheds-
og samfundsvidenskabelig belysning
Projektets formål er at analyse de vigtigste helbredsog
ressourcemæssige konsekvenser af hysterektomiens
anvendelse i Danmark og Massachusetts samt de
nationale forskelle i denne kliniske praksis.
Projektet er etableret som et forkningssamarbejde
mellem Institut for social Medicin, Københavns Universitet,
Dansk Institut for klinisk Epidemiologi (DIKE),
Rigshospitalets gynækologiske afdeling YA
samt Harvard University.
Materiale og metoder: De regionale og temporale
variationer i anvendelsen af hysterektomi undersøges
parallelt i Danmark og Massachusetts. De danske
undersøgelser baserer sig på oplysninger fra Landspatientregisteret,
og data analyseres for perioden
1977-81. Variationer i operationshyppigheden samt
diagnostiske indikationer undersøges. Forekomsten
af tidligere opererede personer i befolkningen er undersøgt
i samarbejde med Socialforskningsinstituttet.
I Danmark gennemføres undersøgelser af hospitaliseringsforløb
blandt hysterektomerede og cholecystectomerede
kvinder samt i en befolkningsstikprøve.
Med udgangspunkt i de registerbaserede undersøgelser
iværksættes dernæst en række mere klinisk orienterede
undersøgelser. Gennem projektet tilstræbes
det at tilvejebringe et evalueringsgrundlag for en klinisk
praksis, hvis samlede helbredsmæssige konsekvenser
er usikre, og som gennemføres med anselige
omkostninger til følge. Resultaterne vil kunne fa betydning
for såvel kliniske som sundhedspolitiske beslutninger
fremover.
Undersøgelser over prævalensen af hysterektomerede
kvinder i Danmark samt undersøgelser over regionale
variationer i hysterektomi og cholecystectomi
er afsluttet, og resultaterne er klar til publicering.
Dataindsamling vedrørende undersøgelser af kliniske
beslutningsprocesser i forbindelse med hysterektomi
er afsluttet, og analysen kan påbegyndes. En
række registerbaserede forløbsundersøgelser af morbiditet
og mortalitet blandt hysterektomerede og cholecystectomerede
kvinder er i analysefasen.
Projektgruppe: Erik Holst, direktør, lic.med. Finn
Kamper-Jørgensen, cand.stat. Mette Madsen, DIKE,
professor, dr.med. John Philip, Rigshospitalet.
Projektet finansieres af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, Københavns Universitet og Sygekassernes
Helsefond (Tavs Folmer Andersen, Anne
Loft).
/. I. 2 Copenhagen Collaborating Center for the study of regional
variations in health care
I et samarbejde mellem Institut for social Medicin,
Institut for almen Medicin, Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi og Dansk Sygehus Institut er der i efteråret
1985 etableret et funktionelt center, hvis formål
er at støtte og befordre den internationale udvikling
af forskning vedrørende regionale variationer i
helsetjenesten. Som det første konkrete projekt er der
opbygget en bibliografisk database. Den første biblioDet
lægevidenskabelige Fakultet 385
grafiske publikation herfra er under trykning. Dernæst
er der foretaget en kortlægning af den internationale
interesse i studiet af regionale variationer i
helsetjeneste, især med henblik på planlægningen af
en række aktiviteter i de kommende år. Disse aktiviteter
omfatter bl.a.: udsendelse af et Newsletter, afholdelse
af en række internationale videnskabelige
møder, organisering af internationalt forskerkursus
samt igangsættelse og koordinering af internationale
forskningsprojekter. Centrets internationale rådgivningskomite
har på et møde i november støttet videreudviklingen
af de planlagte aktiviteter. Centret har
fundet finansiering gennem WHO, EF og Sygekassernes
Helsefond (Tavs Folmer Andersen, Erik
Holst).
1.1.3 Den somatiske sysehussektors udvikling i Danmark
1930-85
Det er undersøgelsens formål at udarbejde en beskrivelse
af sygehusudviklingen i perioden 1930-85 og
især at belyse de ideologier og forestillinger om hospitaler
og sygdomsbehandling, der har været fremherskende
frem for alt blandt de, der har haft indflydelse
på udviklingen, samt at se i hvilket omfang, disse er
forandret. Udviklingen vil blive set i sammenhæng
med den samfundsmæssige udvikling som helhed. I
forbindelse med beskrivelsen af sygehusene er der i år
foretaget en registrering af samtlige somatiske sygehuse
hvert tredje år siden 1918 vedrørende sygehusenes
størrelse, patientantal, sygedage, ansatte i forskellige
kategorier, udgifter samt specialafdelinger,
disses sengeantal, patienter og sygedage (Signild
Vallgårda).
1. 2 Bømeomsorg
1.2.1 Sundhedsplejerskernes besøgsarbejde i småbørnsfamilierne,
en evaluering af effekten
Undersøgelsen kan give ny viden om et endnu uudforsket
område. Formålet er at evaluere effekten af
sundhedsplejerskeindsatsen hos familier med børn i
førskolealderen med hensyn til opnåelse af mål for
børnenes sundhed og trivsel.
I undersøgelsen indgår to sammenlignelige børnegrupper
A og B. Gruppe A er alle 340 børn født i et
lokalområde i Københavns Kommune 1980. Børnene
har faet sundhedsplejerskebesøg efter behov som anbefalet
i »Sundhedsstyrelsens vejledende retningslinjer
for sundhedsplejerskeordninger 1974«. Gruppe
B er alle 330 børn født i et lokalområde i Københavns
Kommune i 1980. Børnene har, på grund af sundhedsplejeskemangel
i området, faet færre eller slet
ingen besøg af sundhedsplejersken.
Undersøgelsen består af to delprojekter: delprojekt 1
er en historisk prospektiv undersøgelse. Formålet er
at sammenligne de to børnegrupper. 1 hvor høj grad
har børnene opnået de mål for sundhed og trivsel, der
implicit er beskrevet i Sundhedsstyrelsens vejledninger
for forældre? Hvilke ligheder/forskelle er der på
de to børnegruppers forbrug af sundhedsydelser? Af
hvem og hvornår har forældrene fået gode råd, vejledning
og henvisning til fagpersoner, hvis de havde
problemer med deres børn? Delprojekt 2 er en kvalitativ
eksplorerende undersøgelse, hvori 12 familier fra
hver gruppe udvælges. Familierne interviewes, og data
vil blive bearbejdet med det formål at belyse, hvordan
forældrene mestrede at opnå de beskrevne mål
for sundhed og trivsel for deres børn, og af hvem de
fik råd, vejledning og henvisning til fagpersoner, hvis
de havde problemer med deres barn.
Den samlede undersøgelse kan bidrage med ny viden
om effekten af sundhedsplejerskens arbejde i
småbørnsfamilierne. Sundhedsplejerskearbejdet undergår
for tiden store forandringer på forsøgsbasis,
ligesom det økonomiske grundlag for ordningen vil
blive ændret januar 1986, uden der er foretaget en
evaluering af den nuværende ordnings effekt. Det vil
ikke være muligt om blot få år at foretage en lignende
undersøgelse. Undersøgelsen kan give anledning til
opstilling af nye teorier om sundhedsplejerskernes
virksomhed, der vil få betydning for udviklingen af
sundhedsplejerskeordningens fremtidige mål og arbejdsmetoder.
Dataindsamlingen vil foregå løbende i perioden
15.02.86-1.03.87. Rapporten forventes at være færdig
ved udgangen af 1987.
Projektet finansieres af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd og Dansk Sygeplejeråd (Else Guldager
Christensen).
1.3 Ældreomsorg
1.3.1 Det danske sundheds- og socialvasen og de ældre
Der er tale om den danske del af et internationalt
forskningsprojekt planlagt i EF-regie. Projektets formål
er, bredt formuleret, at undersøge de problemer,
medlemslandene møder med hensyn til at yde sundhedsmæssig
og social bistand til de ældre.
EF's forskningsråd, CRM, finansierer den international
koordination af projektet, herunder aflønningen
af projektets internationale leder (Raymond IIIsley).
Derudover forudsættes deltagerlandene at finansiere
de nationale dele. Otte fællesmarkedslande
deltager. De otte lande er Belgien, Danmark, Frankrig,
Grækenland, Holland, Irland, Storbritannien
og Vesttyskland.
Hypotesen bag det samlede projekt er, at den bestående
stærkt opdelte organisering af serviceydelser
og koncentreringen af ressourcer til behandling frem
for forebyggelse medfører en række ulemper: I) at
ressourcerne anvendes ineffektivt, 2) at det giver van386
Universitetets årbog 1985
skeligheder at overføre patienter mellem forskellige
behandlingssystemer og 3) at denne organisatoriske
og professionelle opsplitning forårsager en mangel på
fleksibilitet i planlægning og levering af ydelser.
Den samlede problemstilling belyses ved at der
samtidigt gennemføres tre beslægtede forskningsprojjekter:
1. forskning om det forebyggende aspekt, d.v.s. hvilken
støtte er nødvendig for at ældre kan fastholde
deres uafhængighed,
2. forskning om den organisatoriske opbygning af
servicesystemer med det formål at beskrive positive
og negative kendetegn ved disse systemer og
herunder beskrive de ældre patienters og klienters
samspil med systemerne,
3. det sundhedspolitiske aspekt, d.v.s. en beskrivelse
og en analyse af, hvorledes sundheds- og socialpolitikken
på dette område formuleres, besluttes og
virker i praksis. Det er særligt samspillet mellem
socialpolitikken og sundhedspolitikken på det lokale
og statslige niveau, der interesserer i dette
punkt.
Man må forvente, at hvert system skaber sine særlige
fordele og problemer. Når man sammenligner de nationale
systemer, kan man derfor fa en fornemmelse
af de fordele og ulemper, der vil være sandsynlige,
hvis man nationalt ændrer sin politik eller servicestruktur.
På denne måde kan dette tværnationale
projekt i en vis forstand være en erstatning for
egentlige eksperimentelle omorganiseringer af servicesystemerne.
Man forestiller sig ikke, at det ene lands løsninger
kan overføres direkte til det andet lands. Men projektet
vil kunne give bedre forståelse for de følger, som
en alternativ strukturering af servicesystemet vil give.
Delprojekt 1: Uafhængighed i alderdommen
Delprojekt 1 er en survey-undersøgelse af et repræsentativt
udsnit af ældre om deres fysiske, mentale og
sociale funktion, deres helbredsproblemer, deres psykologiske
og sociale tilpasning til akut og kronisk sygdom,
deres brug af serviceydelser og af uformel hjælp
samt opdukkende problemer i dagligdagen. Den
samme population genundersøges et år efter. Oplysninger
om sociale og sygdomsmæssige begivenheder i
observationsperioden kan derved relateres til baseline
data og til benyttelse af sundheds- og socialvæsen.
Survey-undersøgelsen omfatter mindst 1000 repræsentativt
udvalgte ældre over 70 år i tre lokalområder
med forskellig urbaniseringsgrad (Erik Holst, Bjørn
E. Holstein).
Delprojekt 2: Blokering og samspil i servicesystemer
Ved planlægningen af det samlede forskningsprogram
blev gruppen opmærksom på, at der i hvert af
medlemslandene optræder forskellige blokeringer eller
flaskehalse i samspillet mellem forskellige servicesystemer.
Dette gælder både visitationsfasen, overføringen
fra den ene behandlingsform til den anden og
udskrivning. Sådanne udtryk for diskontinuert hjælp
findes på mange niveauer og i mange former. Dette
studie skal beskrive visitation til, bevægelser imellem
og samspil imellem delsystemer i social- og sundhedsvæsenet.
Undersøgelsen skal dokumentere indgangskriterier,
skal beskrive hvem, der »åbner« eller
»lukker« veje ind i, imellem, og ud af servicesystemerne,
og den skal dokumentere eventuelle blokeringer
og diskontinuerte behandlings- og bistandsforløb.
Undersøgelsen skal beskrive disse forhold set fra to
sider: dels fra patienternes/forbrugernes synspunkt,
dels fra et systemsynspunkt.
Det er aftalt, at vi i Danmark i særlig grad bør
interessere os for følgende fire »nøglepunkter« i
sundheds- og socialvæsenet:
1. visitation til plejehjem og beskyttede boliger
2. udskrivning af langvarigt hospitalsindlagte
3. visitation til hjemmepleje
4. henvisning til sygehusindlæggelse
(Lektor, dr.med. Gert Almind, Institut for almen medicin,
Erik Holst, Bjørn E.Holstein).
Delprojekt 3: Sundheds- og socialpolitikken i praksis
Delprojekt 3 er et studium af sundheds- og socialpolitikkens
virkning i praksis. Undersøgelsen omfatter et
studium af, hvorledes man formulerer politik for ældres
adgang til serviceydelser, samt hvorledes disse
politikker fungerer i praksis. Dette projekt forudsættes
gennemført hovedsagelig på baggrund af dokumentarisk
materiale (love, regler, betænkninger,
regnskaber, o.s.v.) samt en kritisk gennemgang af eksisterende
evalueringsforskning. Desuden påtænkes
det suppleret med interviews med nøglepersoner.
Projektet finansieres af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, Sygekassernes Helsefond og Fonden
af 1870 (professor Bent Rold Andersen, Amternes og
Kommunernes Forskningsinstitut, Erik Holst).
1.3.2 Forsknings- og forsøgsvirksomhed i primter sundhedstjeneste
vedrørende forløbet af sygdom blandt ældre i egen
bolig
Formålet med projektet har været 1) at producere
viden om forløbet af sygdom blandt ældre og faktorer
associeret med sygdomsforløb (sociale, psykologiske,
behov, helbredsforhold), og 2) at forbedre ældreforsorgen
i forsøgskommunen Holbæk.
Projektet omfatter fire delprojekter, A) 75-årige
som bliver akut syge, B) 70-årige som udskrives fra
sygehus og C) 70-årige på venteliste til sygehus. Hver
af disse personer besøges mindst to gange med henDet
lægevidenskabelige Fakultet 387
blik på interview om sygdomsforløb m.v. Projektet AC
gennemføres i tre faser, først en undersøgelse, dernæst
en forsøgsvirksomhed på basis af undersøgelsens
resultater, og endelig en ny undersøgelse til evaluering
af forsøgsvirksomheden.
Delprojekt D) Samarbejde i forbindelse med udskrivning
af ældre. Som udløber af delprojekt C er
gennemført en enqueteundersøgelse blandt alment
praktiserende læger, hjemmesygeplejersker og hjemmehjælpere
om samarbejdet mellem disse faggrupper
vedrørende 225 konsekutivt udskrevne 70-årige, herunder
kontakt mellem sygehuset og de nævnte faggrupper.
Undersøgelsen har ydet bidrag til reorganisering
og fornyelse i Holbæk kommunes ældreomsorg, i
1984 bl.a. til en aftenplejeordning og til en reorganisering
af den samlede hjemmepleje. Undersøgelsens
resultater formidles løbende ved videreuddannelsen i
almen medicin, ved efteruddannelseskurser for hjemmesygeplejersker,
grundkurser for hjemmehjælpere
samt ved medicineruddannelsen. Den afsluttende
forskningsrapport samt flere publiceres i 1986.
Projektet er finansieret af Det kommunale Momsfond
og Sygekassernes Helsefond (Bjørn E. Holstein,
praktiserende læge, lektor dr.med. Gert Almind, Institut
for almen Medicin, hjemmesygeplejerskerne
Birgit Skovgaard Larsen, Gudrun Schoubye, Holbæk
Kommune).
1.3.3 Funktionsniveauet hos en 70-årig population, belyst
ved en ergoterapeutisk metode ud fra de aldres fysiske, psykiske
og sociale forhold
Projektets formål er at kortlægge de 70-åriges funktionsniveau
ud fra en samlet vurdering af deres fysiske,
psykiske og sociale forhold, at beskrive karakteristiske
sammenhænge mellem de ældres funktionsniveau
og deres fysiske, psykiske og sociale forhold
samt at videreudvikle den traditionelle ergoterapeutiske
metode til at afdække den enkeltes funktionsniveau
i dagligdagen ved at gøre den mere følsom og
specifik.
Materiale og metode: Som led i 70-års undersøgelsen
i 1984 i Glostrup blev der af projektlederen foretaget
hjemmebesøg hos 737 ud af de 804 deltagere.
Hjemmebesøget blev foretaget 8-14 dage efter den
egentlige helbredsundersøgelse på Amtssygehuset i
Glostrup. Plan for hjemmebesøg: interview om de
sociale forhold vedrørende civilstand, familie- og boligforhold,
hjælpeforanstaltninger, kontakt, beskæftigelsesforhold,
social status. Funktionsvurdering ud
fra færdighedsskema omfattende de daglige funktioner
både vedrørende de basale funktioner (ADL) og
de aktiviteter, som giver livet indhold (IADL).
Projektet er finansieret af Den lægevidenskabelige
Forskningsfond ved Region 3, Ergoterapeutforeningens
Forskningsfond (Kirsten Avlund Frandsen).
1.3.4 Egenomsorg og social støtte blandt aldre - et forsøg i en
kommune
Dette gerontologiske projekt i et lokalsamfund omfatter
to dele: forskningsdelen af projektet beskriver
sundhedsvaner og reaktioner på sygdom hos personer
over 45 år i forhold til deres livssituation med
speciel henblik på deres sociale støtte og selvopfattede
problemer. Data er indsamlet på baggrund af interviews
af en tilfældig stikprøve i Holbæk kommune.
I projektets anden del skal forskningsresultaterne anvendes
1) til kvalitetsforbedring af sundhedsmæssig
og social service for ældre, 2) til bedre udnyttelse af
personale i sundheds- og socialsektoren, 3) til uddannelse
af personalet i de to sektorer og 4) til forbedring
af de ældres forhold.
En del analysearbejde udføres i samarbejde med
M. Haug, professor i sociologi. Case Western Reserve
University, USA. Der er planlagt en tværnationalt
sammenlignelig dataanalyse af de danske og de amerikanske
resultater. De foreløbige analyser er igangsat.
Projektet finansieres af Sygekassernes Helsefond
og Det kommunale Momsfond (Kathryn Dean).
1.3.5 The Kellogg International Scholarship Program on
Health and Aging
Formålet med dette internationale projekt er at fremme
autonomi og uafhængighed blandt ældre. Metoden
er at danne internationale og tværfaglige grupper
af ældreeksperter inden for snævert afgrænsede felter
og finansiere disse gruppers møder. Hver gruppe forventes
at frembringe et produkt, som bidrager til fornyelse
inden for det helbredsrelaterede emne, den arbejder
med, f.eks. ved at samle ny viden og »oversætte
« den til praktisk brug. Produktet kan være artikler,
en rapport, et internationalt symposium, konsulentvirksomhed,
undervisningsmateriale eller undervisningsprogrammer
(Erik Holst, Harold Johnson,
Dean, School of Social Work, University of Michigan
i Ann Arbor).
Hidtil er dannet ni projektgrupper, heraf følgende
med dansk deltagelse:
a) The role of Professionals in Improving Late-life
Health behavior: Gruppens formål er at tilpasse bestående
viden om ældres sundheds- og sygdomsadfærd
til praktisk anvendelse i forskning, undervisning
og praksis. Fra dansk side deltog forskningsmedarbejderne
Kay Dean og Bjørn E. Holstein, og fra USA
deltog professor Tom Hickey, School of Public
Health, University of Michigan, Ann Arbor. Gruppen
har bl.a. redigeret en monografi om emnet, som
udgives i England i 1985.
b) Promoting Independence among Elderly Persons
388 Universitetets årbog 1985
»At Risk« of Institutionalization: The Role of Family
Physicians and General Practitioners. Formålet
med denne gruppe var at undersøge familielægens
rolle med hensyn til at hjælpe gamle med at bevare
deres uafhængighed. Fra dansk side deltog Gert Almind,
fra USA deltager Charles B. Freer, M.D., assistant
professor, University of Michigan, Ann Arbor,
samt professor Greg Warshaw, University of Rochester.
Fra Storbritannien deltog J. A. Muir Gray, medical
officer, Oxford. Gruppen har publiceret en del
artikler fra projektet i 1985 samt udgivet deres hovedrapport
i et særnummer af Danish Medical Bulletin.
c) Alzheimer's Disease: Diagnosis, Treatment and
Supporting of the Family. Denne gruppe havde som
formål at gennemgå og vurdere den eksisterende viden
om Alzheimers sygdom og andre former for tidlig
demens, samt at vurdere den kliniske praksis og øvrige
serviceydelser til patienter og deres pårørende i en
række forskellige lande. På denne baggrund har man
undersøgt, hvorledes denne viden kan komme patienter,
pårørende og professionelle til gode.
Fra dansk side deltog overlæge Vagn Aage Porsman,
Tranehaven, Gentofte, og fra amerikansk side
Roger M. Morell, M.D., PhD, Veterans Administration
Medical Center, Allen Park, Michigan. Gruppen
har bl.a. redigeret et særnummer af Danish Medical
Bulletin om emnet, som udkom i 1985.
d) Hearing Aids: Formålet med denne gruppes arbejde
var at udvikle nye metoder til at bestemme konsekvenserne
af høretab for ældres velbefindende og
funktionsevne og derefter at anvende denne viden i
det kliniske arbejde. Gruppen har især arbejdet med
at fastslå psykologiske mekanismers kompenserende
eller forværrende virkning på objektiv hørehandicap.
Gruppen har været rent dansk og omfattet overlæge,
dr.med. Gerhard Salomon samt psykologerne Marianne
Jagd og Vibeke Vestager, Københavns Amts
Sygehus, Gentofte. Gruppen har afholdt et internationalt
symposium om emnet i Washington D.C. i
1985 og er ved at publicere en samlet fremstilling af
den nyeste viden på dette område.
e) Prevention of Falls: Gruppen har sat sig for at
vurdere forskellige strategier for forebyggelse af fald
med deraf følgende collum femuris fraktur. På baggrund
af denne vurdering vil gruppen fremkomme
med anbefalinger til fremtidig forskning og praksis.
Fra dansk side deltager overlæge, dr.med. Jørgen
Worm Petersen, Københavns Amts Sygehus, Gentofte,
fra England professor Bernard Isaacs, Birmingham
og fra USA Dr. Robert Andrus, University of
Michigan, Ann Arbor.
f) The Organisation of Psychiatric Care for the Elderly:
Denne gruppe har besøgt forskellige typer af
psykiatriske pleje- og behandlingsinstitutioner i syv
europæiske lande. Den er ved at udarbejde en rapport,
som opsummerer erfaringerne fra denne studietur
og fremlægger anbefalinger. Gruppen ledes af
professor Franz Baro, universitetet i Leuven, Belgien.
Fra dansk side har overlæge, dr.med. Johannes
Nielsen, Risskov, deltaget.
g) Quality Assurance in long-term Care: Denne
gruppes mål er at definere kriterier for kvalitetspleje i
ældreinstitutioner. Gruppen har deltagere fra tretten
lande og fra mange faggrupper. Den ledes af professor
John Tropman, School of Social Work, University
of Michigan, Ann Arbor. Fra dansk side deltager
forskningschef, professor Bent Rold Andersen, AKF,
og forstander cand.psyk. Knud Ramian, Katrinebjergcentret,
Århus. Gruppen forbereder et internationalt
symposium om emnet i Holland i januar 1986.
Det samlede projekt finansieres af The Kellogg
Foundation, USA. (Erik Holst).
1.4 Sundhedsprofessionerne
1.4.1 En undersøgelse af kvindelige og mandlige Ugers forskningsmotivation
og forskningsvilkår i Danmark
Et spørgeskema på 25 sider med spørgsmål vedrørende
studie- og uddannelsesforløb, forskningssituation,
forskningsmotivation og valg samt om arbejdsforhold
på arbejdsplads og hjem er udsendt til samtlige kvindelige
læger i Danmark samt til ca. 500 repræsentativt
udvalgte mandlige læger. Svarprocent efter to
rykkerskrivelser ca. 70. Kodning og hulning er afsluttet,
dataanalyse er påbegyndt (Kirstine Borum i
samarbejde med B. Danneskiold-Samsøe, S. Mikkelsen,
Hvidovre Hospital, S. Kron, Bispebjerg Hospital,
K. Schmidt, Statens Seruminstitut, P. Stage, Diakonissestiftelsen).
1.4. 2 En undersøgelse af kvindelige Ugers forskning i Danmark
I samme kuvert som omtalte spørgeskema vedrørende
lægers forskningsmotivation udsendtes et spørgeskema
til alle kvindelige læger vedrørende igangværende
og afsluttet forskning. Formålet hermed er at
opbygge et katalog over kvindelige lægers forskning,
især med henblik på medicinsk kvindeforskning til
støtte for andre, der vil udføre medicinsk kvindeforskning.
Registrering og katalogisering af de indhentede
oplysninger er afsluttet. Der er påbegyndt analyse af
emneområder og omfang af den afsluttede forskning,
herunder indsamling af litteratur og detailanalyse
med hensyn til medicinsk kvindeforskning.
Projektet er delvis finansieret af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd (Kirstine Borum i samarbejde
med B. Danneskiold-Samsøe, S. Mikkelsen, HvidDet
lægevidenskabelige Fakultet 389
ovre Hospital, S. Kroon, Bispebjerg Hospital, K.
Schmidt, Statens Seruminstitut, P. Stage, Diakonissestiftelsen,
B. Lange, K. Sølvsten Sørensen, Universitetsbibliotekets
2. afdeling).
1.4.3 Medicinstuderendes sociale baggrund, erhvervsarbejde
og holdninger til studiet
Ved introduktionsforelæsningen i samfundsmedicin i
februar og september 1984 og 1985 er gennemført
enqueteundersøgelser blandt medicinstuderende, immatrikuleret
i 1984 og 1985.
Undersøgelserne har til formål dels at belyse de
studerendes sociale baggrund, erhvervsarbejde og
holdninger til studiet, dels at belyse kønsspecifikke
forskelle med hensyn til forventninger til studiet og
beskæftigelsen efter studiet.
Undersøgelsen udføres i samarbejde med lektorvikar
Jan-Helge Larsen, Institut for almen Medicin
(Mogens Trab Damsgaard, Lars Iversen, Mette
Kringelbach, Ole Olsen).
1.5 Medicinsk etik
1.5.1 Analyse af medicinsk etiske deklarationer
Projektet har tre formål: 1) at beskrive det etiske
grundlag, der er forudsætningen for udarbejdelse af
»checklisten«, 2) at studere den lægefaglige proces,
hvorved retningslinjerne er blevet etableret (som
f.eks. Declaration of Helsinki, Recommendations
Guiding Physicians in Biomedical Research Involving
Human Subjects), 3) at foretage undersøgelser
af de forandringer, der indgår i etableringen og revisionen
af gældende etiske normer for læger (Patricia
Sohl).
1.5. 2 Etiske problemer ved prænatal diagnostik
En redegørelse for de etiske problemer ved prænatal
diagnostik er under udarbejdelse (stud.med. Christoffer
Johansen).
2. Levevilkår og helbredsforhold
2.1 Arbejdsmiljø og helbred
2.1.1 Arbejdsmiljø og helbred i slagteribranchen
Projektets formål er at belyse sammenhængen mellem
arbejdsmiljø og helbredsforhold blandt danske
slagteriarbejdere. Blandt arbejdsmiljøfaktorerne lægges
der specielt vægt på arbejdstempo, monotoni,
maskinstyring, klima og støj. De helbredsforhold, der
belyses, er først og fremmest symptomer i bevægeapparatet
samt psykiske og psykosomatiske symptomer.
Undersøgelsen benytter sig af forskellige metoder,
herunder spørgeskemametode, deltagerobservation,
litteraturgennemgang og analyser af dokumentarmateriale.
Den vigtigste del af undersøgelsen er spørgeskemaundersøgelsen,
som baseres på besvarelser fra
4.828 arbejdere (svarprocent: 83).
Spørgeskemaerne indeholder spørgsmål om arbejdsforhold,
familieforhold og helbredsforhold. Undersøgelsens
samlede resultater er rapporteret i bogen
»Slagteriarbejde« samt den populære udgave
»Fokus på slagteriarbejderne«.
Datamaterialet er i løbet af 1984 og 1985 blevet
indgående analyseret ved hjælp af multivariate analyseteknikker
i samarbejde med Bendix Carstensen,
Statistisk Forskningsenhed og Svend Kreiner, Danmarks
pædagogiske Institut. Der er i denne forbindelse
færdiggjort en artikelserie på 5 artikler, der er
blevet publiceret i Ugeskrift for Læger i løbet af 1984
og 1985.
Undersøgelsen er finansieret af Arbejdsmiljøfondet
og Københavns Universitet (Tage Søndergård Kristensen).
2.1.2 Arbejdsmiljø og hjerte/karsygdomme
Formålet med projektet: »Arbejdsmiljø og hjerte/
karsygdomme« er: 1) at opspore, indsamle, vurdere
og referere den videnskabelige epidemiologiske litteratur
vedrørende sammenhængen mellem arbejdsmiljø
og hjerte/karsygdomme, 2) på grundlag heraf
at udforme forslag til, hvorledes man i de igangværende
danske forløbsundersøgelser på området kan
inddrage arbejdsmiljømæssige faktorer på linje med
andre risikofaktorer. Hjerte/karsygdomme er skyld i
ca. halvdelen af de årlige dødsfald i Danmark og i
flere andre industrialiserede lande. En række undersøgelser
har påvist, at der er stor forskel på disse
sygdommes hyppighed i forskellige fag og erhverv.
Disse forskelle i sygelighed og dødelighed mellem erhvervene
kan kun delvis forklares af livsstilfaktorer så
som rygning, kostvaner, blodtryk m.v. På grundlag af
udenlandske forskningsresultater må det formodes,
at arbejdsmiljøet er en medvirkende årsag til hjerte/
karsygdomme. Der findes imidlertid ingen oversigt
over forskningen på området.
Projektet er finansieret af Arbejdsmiljøfondet (Tage
Søndergård Kristensen).
2.2 Arbejdsophør, arbejdsløshed og helbred
2.2.1 Helbredsforhold blandt afskedigede værftsarbejdere
I samarbejde med Socialmedicinsk Institut, Aarhus
Universitet, gennemføres en 3-årig forløbsundersøgelse,
der har til formål at belyse sociale og helbredsmæssige
følger af arbejdsløshed i forbindelse med
lukningen af Helsingør Værft. De helbredsmæssige
følger er først og fremmest hjerte/karsygdomme, psy390
Universitetets årbog 1985
kosomatiske symptomer, psykiske symptomer samt
familiemæssige problemer. Endvidere bliver beskæftigelsen
for den enkelte ansatte kortlagt.
Som kontrolgruppe indgår 450 ansatte ved Dannebrog
Værft i Århus, som var ansat ved værftet i 1982.
Alle har faet tilsendt et spørgeskema om beskæftigelsesforhold,
helbred m.v., i november 1983, 1984 og
1985.
Undersøgelsespopulationen følges endvidere i en
række registre vedrørende beskæftigelse, hospitalsindlæggelser,
førtidspensionering og dødelighed i perioden
for 1979-85.
Undersøgelsen gennemføres i samarbejde med lektor,
cand.med. Svend Sabroe, Socialmedicinsk Institut,
Aarhus Universitet. Undersøgelsen vil være afsluttet
i 1986, og der vil blive publiceret løbende rapporter
om undersøgelsens forløb i 1986.
Som et led i projektet er der et samarbejde med
Institut for Erhvervs- og Samfundsforskning, Handelshøjskolen
i København, der gennemfører Phønixprojektet,
der belyser Helsingørregionens erhvervsstruktur
og arbejdsmarked med henblik på at
vurdere følger af lukningen af værftet. Lars Iversen
har i forbindelse med projektet været WHO temporary
advisor on unemployment and health.
Undersøgelsen finansieres af Statens lægevidenskabelige
og samfundsvidenskabelige Forskningsråd,
Sygekassernes Helsefond og Københavns og Aarhus
Universitet (Lars Iversen, Svend Sabroe).
2. 2.2 Senvirkninger af erhvervsbetinget organisk hjerneskade
hos malere, - en kontrolleret 3-årig forløbsundersøgelse
Formålet er at belyse sociale og beskæftigelsesmæssige
konsekvenser samt samfundsmæssige omkostninger.
Undersøgelsespopulationen består af malere, som i
kalenderåret 1982-84 har fået diagnosticeret erhvervsbetinget
organisk hjerneskade ved undersøgelse
på Arbejdsmedicinsk Klinik eller ved neurologisk
speciallægeundersøgelse, og som er registreret i Malerforbundet
som opløsningsmiddelskadede. Der
etableres en kontrolgruppe bestående af erhvervsaktive
malere, som ikke har fået diagnosticeret hjerneskade.
Kontrolgruppen udvælges ved, at der for hver
hjerneskadet maler fra samme lokalafdeling i Malerforbundet
udvælges den person, som på diagnosetidspunktet
står nærmest i alder, som har samme køn, og
som er beskæftiget med samme type malerarbejde.
Den samlede undersøgelsespopulation vil komme til
at bestå af 450-500 malere ligeligt fordelt på hjerneskadede
og kontrolpersoner. Undersøgelsen planlægges
som en spørgeskemaundersøgelse, hvor der til hele
undersøgelsespopulationen på samme tidspunkt i
foråret 1986 vil blive udsendt et spørgeskema vedrørende
følgende forhold: erhvervsmæssig baggrund,
økonomi, væsentlige ændringer i levestandard, beskæftigelse,
socialt netværk, fritidsaktiviteter, boligforhold,
medicin- og alkoholforbrug, helbredssymptomer
og forbrug af ydelser fra sundhedsvæsen. Projektet
forventes afsluttet marts 1987. Undersøgelsen
udføres i samarbejde mellem læge Hans Klausen, Arbejdsmedicinsk
Klinik, Rigshospitalet (Lars Iversen).
2.2.3 Arbejdsophør og helbred, en 17-års forløbsundersøgelse
af 1914-populationen i Glostrup
Projektets formål er at belyse sammenhænge mellem
helbred og tidspunkt for arbejdsophør. Er der ophobning
af dårligt helbred i visse sociale lag eller blandt
visse faggrupper? Er efterlønsmodtagernes helbred
anderledes end en sammenlignelig gruppe inden for
materialet?
Materiale og metode: I 1964 dannedes en kohorte
af 1000 50-årige mænd og kvinder fra en række kommuner
omkring Københavns Amts Sygehus i Glostrup.
Der blev gennemført en helbreds- og spørgeskemaundersøgelse
på denne population i 1964 og i
1974 (som 50- og som 60-årig). Disse data er analyseret
for risikofaktorer for hjerte/karsygdomme. Men
der er mange uudnyttede sociale data. Til dette projekt
gennemførtes en spørgeskemaundersøgelse i
1982, da populationen var 67 år gammel.
Undersøgelsen er i 1984 blevet suppleret med registerdata
fra Landspatientregisteret, Førtidspensionsregisteret
og GRAM, Gentralregister for Arbejdsmarkedsforhold.
Projektet finansieres af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd. Undersøgelsen udføres i samarbejde
med Medicinsk afdeling G, Københavns Amts Sygehus
i Glostrup (Thora Brendstrup).
2. 2.4 Varig hjælp - velfærdssamfundets fattighjælp
Varig hjælp efter bistandsloven blev ved lovens vedtagelse
forudsat anvendt i meget sjældne tilfælde,
men antallet af modtagere af varig hjælp har vist en
eksplosiv stigning i de senere år. Varig hjælp er tilsyneladende
ved at overtage samme funktion som tidligere
tiders fattighjælp. Danmarks Statistik har i sit
bistandlovsystem en række oplysninger om udbredelsen
og fordelingen af varig hjælp samt om modtagerne
af varig hjælp.
Formålet med projektet er, gennem anvendelse af
oplysninger i Danmarks Statistik, at skabe en platform
af statistisk basisviden om denne socialpolitiske
foranstaltning med henblik på en socialmedicinsk beskrivelse
og vurdering (Bjørn Holstein).
2.3 Levevilkår og helbred
2.3.1 Den regionale fordeling af hospitaliserede spontane
aborter belyst ved data fra Landspatientregistret
Sammenhængen mellem miljøfaktorer og reprodukDet
lægevidenskabelige Fakultet 391
tionsskader udgør for øjeblikket et væsentligt interesseområde
inden for reproduktionsepidemiologien.
Der foretages således et betydeligt antal undersøgelser
af sammenhængen mellem erhvervsmæssig eksposition
og spontane aborter og misdannelser, og mange
lande etableres national epidemiologisk overvågning
heraf. Også den regionale variation af forskellige
misdannelser har været systematisk belyst, mens der
ikke er gennemført tilsvarende undersøgelser af de
spontane aborters geografiske forekomst.
I det her beskrevne projekt tilstræbes en systematisk
deskriptiv epidemiologisk undersøgelse af de hospitaliserede
spontane aborters regionale forekomst i
Danmark i årene 1978-84. På grundlag af registerdata
beregnes aborthyppigheden for hver af landets 275
kommuner. Disse aborthyppigheder muliggør dels en
generel beskrivelse af forekomsten i forhold til feks.
urbanisering, industrialisering, fertilitetsmønstre
m.v., dels en screening med henblik på afdækning af
eventuel ophobning i tid og sted.
Projektet er finansieret af legat fra Fonden til Lægevidenskabens
Fremme og Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd (stud.medr Jens Modvig, stud.
med. Lone Schmidt).
2.3. 2 Teenage-aborter, en dansk longitudinal undersøgelse
Dette projekt vil anvende forskellige nationale personbaserede
befolknings- og sundhedsregistre i Danmark
for at^afprøve hypoteser om effekten af ikkegennemførte
graviditeter blandt unge sammenlignet
med gennemførte graviditeter og aldrig gravide i
samme aldersgruppe.
Det nødvendige datamateriale tilvejebringes ved at
foretage longitudinelle udtræk fra CPR-registret, fødsels*,
abort- og landspatientregistret samt andre nationale
registre for hver af de ca. 40.000 kvinder født i
1963 i den femårige periode fra de fyldte 15 år i 1978
til de fyldte 19 år. De ca. 14.000 teenagere, som oplevede
en graviditet mellem 1978 og 1983, vil blive
sammenlignet efter fertilitetsmønster samt med gruppen
af ikke-gravide teenagere.
De uafhængige variable er de forskellige graviditetsudfaldsgrupper.
Kontrolvariable er civilstand,
paritet, teenage-alder, maternal teenagegraviditet,
socio-økonomisk status og statsborgerskab. De afhængige
variable studeres som effekten i fire hovedområder
af projektet: 1) reproduktiv sundhed, 2)
psykiatrisk/psykologisk sundhed, 3) social status og
uddannelse, 4) økonomisk og beskæftigelsesmæssig
status.
Efter udvikling af kohorten og identifikation afgraviditetshyppigheden
og -mønster vil der blive udarbejdet
profiler, og konsekvenser vil blive søgt identificeret
ved hjælp af cluster-analyser og logistiske regressionsanalyser.
Det er hensigten at kunne opnå en nøjagtigere
vurdering af spontane aborter ved brug af
sammenkoblede data.
Projektet er finansieret af the US National Institute
of Child Helath and Development, Center for Population
Research, Washington, DC, USA (Steven
D. Spåner, Ph.D.).
2.3.3 En epidemiologisk undersøgelse af småbørns almindelige
sygelighed og den sociale konsekvens
Baggrund: Almindelige sygdomme (overvejende luftvejsinfektioner)
blandt småbørn, er et af de væsentligste
sundhedsproblemer for småbørnsfamilier. Dette
skyldes især sygdommenes store hyppighed og pasningsproblemer
for de mange dobbelt udearbejdende
forældre. Disse sygdommes forekomst i hjemmet, recidivhyppighed,
konsekvenser for børnefamilien og
forældrenes helbredsrelaterede adfærd, er ikke opgjort
eller er utilstrækkeligt belyst i de skandinaviske
lande.
Formål og betydning: Projektets formål er at kortlægge
sygdommenes forekomst og sygdommenes konsekvenser
for småbørnsfamilien, karakterisere særlig
belastede familier og børn med recidiverende sygdomme,
analysere forældrenes helbredsrelaterede adfærd
og ønsker ved disse sygdommes pasningsproblemer.
Det er hensigten at fremskaffe eksakt dokumentation
for størrelsesordenen af småbørns sygelighed
som et socialt belastende problem. Herved skabes der
bedre grundlag for eventuelle politiske initiativer til
forbedring af småbørnsfamiliernes situation. Endvidere
er de basale epidemiologiske oplysninger en
nødvendig baggrund for iværksættelse af en målrettet
forebyggende og sundhedspædagogisk indsats.
Undersøgelsen er gennemført som en postomdelt
spørgeskemaundersøgelse til ca. 4000 tilfældig udvalgte
forældre med børn i alderen 10 mdr., 2 år og 4
år. Hovedparten af spørgeskemaerne er udsendt med
en besvarelsesprocent på omkring 85. Dataindsamlingen
er afsluttet 1984 og er finansieret af Statens
lægevidenskabelige Forskningsråd og Sygekassernes
Helsefond. Publikation forventes medio 1986.
Projektet indgår som en del af et licentiatstudium
(Peter Uldall).
3. Sundheds- og sygdomsadfcerd
3.1 Sundhedsadfærd blandt skolebørn
Projektet er den danske del af et af WHO igangsat og
koordineret internationalt forskningsprojekt omfattende
ni øst- og vesteuropæiske lande. Den internationale
koordinering varetages af lektor Leif Aarø,
Bergens Universitet.
Hovedformålet med undersøgelsen er at producere
viden om skolebørns helbredsrelaterede adfærd, særligt
rygevaner, alkoholforbrug, mundhygiejne, soveog
spisevaner, motion, brug af bilbælte og selv-medicinering.
I den danske del af projektet har vi yderlige392
Universitetets årbog 1985
re indsamlet data om sociale kontakter og socialt netværk,
selvagtelse, fritidsaktiviteter, selvvurderet helbred
og selvvurderet skolepræstation, m.v.
Et andet formål med forskningsprojektet er at udvikle
og standardisere måleinstrumenter vedrørende
sundhedsadfærdsforskning og at fremskaffe informationer
til brug for planlægning af sundhedsformidling
i skolen. Det er planen at gentage den internationale
dataindsamling hvert andet eller hvert tredje år.
I Danmark foregik dataindsamlingen i vinteren
1984/85. Den omfattede godt 600 skoleelever på femte,
syvende og niende klassetrin, som besvarede det
internationalt udviklede og standardiserede spørgeskema.
Fire dansksprogede artikler forventes publiceret
i 1986 (om selvvurderet helbred, livsstil, rygevaner
og sundhedsadfærd generelt), ligesom de danske
data vil indgå i de internationale publikationer fra
projektet. Anden runde af dataindsamlingen planlægges
gennemført i 1986 med op til 3000 skoleelever.
Studiet gennemføres af sekretariatsleder, læge Jens
Mathiesen, Komitéen for Sundhedsoplysning, og læge
Karsten Kaas Ibsen, Københavns Amts Sygehus,
Herlev. Projektet er finansieret af Kræftens Bekæmpelse
(Hirobumi Ito, Bjørn Holstein).
3.2 Selvmordsforsøg i København, en 5-års follow-up undersøgelse
af patienter indlagt for selvmord
Projektets formål er på baggrund af en prospektiv
interviewundersøgelse foretaget i 1981 af 96 patienter
indlagt på Forgiftningscentralen, Bispebjerg Hospital,
at foretage en 5-års follow-up undersøgelse af
samme patientgruppe med henblik på forløbet i denne
periode og muligheder for intervention. Der fokuseres
specielt på det sociale netværk, kontakter til
sundhedsvæsen, kontakter til socialvæsen, selvmordshandlinger
i perioden.
Materialet består af 96 patienter over 15 år indlagt
i 1981 for selvmordsforsøg. Projektet består af 4 faser:
1) registeroplysninger - udskrivningsbreve fra hospitalsindlæggelser
og dødsattester, 2) spørgeskema til
praktiserende læger, 3) interview af patienterne, 4)
interview af kontrolgruppe (20).
Projektet er finansieret af Københavns Universitet
(3 mdr. kursusstipendie) til udarbejdelse af projektbeskrivelse
og litteraturgennemgang (Birgitte Welcher,
Lone Ulholm).
4. Evalueringsprojekter af sociale rådgivningsinitiativer
4.1 Studenterrådgivning på Handelshøjskolen, København
Eksperimentel studenterrådgivning, åben for alle studerende
ved Handelshøjskolen, men specielt rettet
mod studiestartere på HA og HD studiet ved det
økonomiske fakultet. Rådgivningsarbejdet, der blev
tilrettelagt i tæt samarbejde med den eksisterende
studievejledning, blev koordineret med en studentersocial
undersøgelse af HA og HD studiestartere efterår
1982.
Projektet, der strakte sig over studieårene 1982/83
og 1983/84, belyste årsager til studiefrafald, specielt
det store studiefrafald på 40-45 % ved studiestart,
med det formål at iværksætte forebyggende foranstaltninger
over for risikogrupper. Men undersøgelsen
belyste også på det generelle plan Handelshøjskolens
studiemiljø med henblik på identificering af specielt
belastende faktorer ved Handelshøjskolens studier
og studiemiljø.
Til den tværfaglige projektgruppe var knyttet sociolog,
socialrådgiver, psykolog, sociallæge og sekretær.
Fra Institut for social Medicin deltog Ketty
Kjærbye Kristensen i projektet.
August 1983 blev udgivet en rapport om »Studenterrådgivningen
I år efter«, der redegjorde dels for
rådgivningens første år på Handelshøjskolen i forhold
til rådgivningssøgende studenter, dels beskrev et
opsøgende initiativ i form af en gruppeinterviewundersøgelse
af 1.-års HA-studerende juni 1983. Gruppeinterviewmaterialet
belyste kvalitativt de HA-studerendes
egen opfattelse af situationen omkring Handelshøjskolens
studiemiljø, risikogrupper og årsager
til frafald fra studiet. På baggrund af dette materiale
gennemførte rådgivningen i samarbejde med HA- og
HD-introvejledere i efterårssemestret 1983 en forløbsundersøgelse
omkring opfølgning af introvejledningen
i forhold til udvalgte HA- og HD-hold og
under supervision af studenterrådgivningen. Denne
forløbsundersøgelse blev afsluttet januar 1984 med
evaluerende gruppeinterviews af de medvirkende
hold samt kontrolhold.
Arbejdet med rådgivningssøgende studenter fortsatte
i året 1983-84 med stigende tilgang. Opsøgende
initiativer med tilbud om rådgivningsgrupper for forskellige
grupper af studerende, herunder tilbud specielt
rettet mod specialestuderende, blev planlagt for
efteråret 1984. Den eksperimentelle rådgivning blev
afsluttet 30.06.84. Men studenterrådgivningen videreføres
som permanent institution ved Handelshøjskolen,
det første halve år finansieret af Handelshøjskolen
selv, og fra 1.01.1985 finansieret af undervisningsministeriet,
idet rådgivningen bliver en del af
den selvejende institution »Studenterrådgivningen«,
der gennem en årrække har drevet rådgivninger for
uddannelsessøgende i hele landet.
Projektet er beskrevet i en afsluttende rapport:
»Studiefrafald og dets årsager 1, erfaringer fra en
eksperimentel rådgivning« (Erhvervsøkonomisk Forlag,
1984). Projektet var finansieret af Egmont H. Petersens
Fond (Anette Espeland, Ketty Kjærbye Kristensen,
Jens Modvig).
I 1985 er der sket en viderebearbejdelse af forskningsresultater
fra den eksperimentelle studenterrådgivning
ved Handelshøjskolen i København, afrapDet
lægevidenskabelige Fakultet 393
porteret i »Studiefrafald og dens årsager«, bind 1-3,
publiceret i 1984: Med henblik på en formidling af
resultaterne til en større kreds af læger og socialarbejdere
er udarbejdet en artikel »Studieafbrott och experimentellt
nåtverksarbete«, antaget til publicering i
»Socialmedicinsk Tidsskrift«, Sverige (Jens Modvig,
Anette Espeland, Ketty Kjærbye Kristensen, Johs.
Nielsen).
4. 2 Mødrehjælpen af1983 - klienter, medarbejdere, struktur.
En dokumentation og evaluering af Mødrehjælpens arbejde
En række undersøgelser af enlige forsørgere viser, at
denne gruppe må karakteriseres som særlig belastet
med hensyn til boligmæssige, økonomiske, psykiske
og familiemæssige problemer. Selv blandt bistandsklienter
i almindelighed fremtræder de enlige som en
særlig udsat gruppe. Mødrehjælpen af 1983 blev oprettet
(1983) på privat initiativ med det formål at yde
en særlig indsats over for enlige mødre for herigennem
at sikre børnene en bedre opvækst. Der er oprettet
rådgivninger i København, Odense, Århus, Alborg
og Åbenrå. Ca. 1400 klienter benyttede Mødrehjælpen
i 1984.
Formålet med dette projekt er at dokumentere og
evaluere dels Mødrehjælpens indsats over for klienterne,
dels Mødrehjælpen som eksperiment i løsningen
af sociale problemer. Dette formål søges indfriet
gennem tre delprojekter, der gensidigt betinger hinanden:
f) Mødrehjælpens klienter, en forløbsbeskrivelse,
II) Mødrehjælpens struktur og medarbejdere,
III) Mødrehjælpens klientrådgivning og initiativer i
øvrigt.
Undersøgelsen er finansieret af Socialstyrelsens
Forsøgsudvalg og Sygekassernes Helsefond (Anne
Køppe, Lars Iversen).
4.3 Sygdomsadfard i den danske befolkning
På opfordring af WHO's regionale kontor for Europa
er der på baggrund af datamaterialet indsamlet i undersøgelsen
»Analysis of the Relationships between
Social and Demographic Factors and Self-care Patterns
in the Danish Population« foretaget specielle
sekundære analyser, der behandler sygdomsadfærd
og variabler til belysning af kontakten til det sociale
netværk (Kathryn Dean).
4.3.1 WHO-projekt I: »Social Support in Health«
Projektet omfattes af to dele. Første del er en omfattende
gennemgang af de eksisterende videnskabelige
resultater vedrørende betydningen af social støtte for
helbreds- og sundhedsadfærd. Anden del består af
sekundære analyser af eksisterende datasæt. Der er
udarbejdet analyser fra det danske datamateriale af
undersøgelsen om sygdomsadfærd i den danske befolkning
tillige med det amerikanske datamateriale,
der er udarbejdet af National Center of Health Statistics
vedrørende sundhedsadfærd i den amerikanske
befolkning. Den sekundære analyse af et finsk materiale
er i planlægningsfasen. Et af formålene med analysen
er at identificere relationer mellem variable, der
repræsenterer støtte i det sociale miljø, ved sygdom
og respons på sygdom (Kathryn Dean).
4.3.2 WHO-projekt II: »Coping with Cronic Disease«
Formålet med dette projekt er at identificere strategien
og vurdere den eksisterende viden inden for kroniske
sygdomme. Projektet fokuserer på to sygdomme:
diabetes og psoriasis.
Projektet er afsluttet i 1985, og rapport med anbefalinger
er tilsendt WHO (Kathryn Dean).
5. Sundheds pædagogik
5.1 Sundheds pædagogik i Norden
Under Nordisk Ministerråd er i 1983 etableret et fællesnordisk
projekt, Sundhedspædagogik i Norden,
hvis formål er at udvikle og afprøve en model for
fælles nordisk udvikling af sundhedspædagogik i
grundskolen i form af nationale kurser for personer
involveret i børns skoleforløb. Projektet administreres
i Danmark under Forebyggelsesrådet med en fællesnordisk
styringsgruppe som overordnet ledelse og
konsulent Thomas Hauger som administrativ leder.
Projektets første fase, afholdelsen af et nordisk seminar
med nedsættelse af nationale projektgrupper,
blev afviklet i april 1984.
I projektets anden fase er udarbejdet en fælles nordisk
ramme for de nationale kurser, og kursusmodeller
er med udgangen af 1983 under konstruktion i de
fem deltagende lande. Tredje fase bestod i afprøvning
af de nationale kurser. Derefter blev det samlede projekt
evalueret i fase fire i 1985. Endelig evalueringsrapport
vil blive udarbejdet i foråret 1986. Hirobumi
Ito er tilknyttet det samlede nordiske projekt som
evaluator, og herudover er tilknyttet nationale evaluatorer
i hvert land (Hirobumi Ito).
6. Metodestudier
6.1 Udvikling af edb-baseret litteraturkartotekssystem
Der udvikles interaktive databasesystemer til vedligeholdelse
af personlige kartoteker over tidsskriftsartikler
o.lign.
Systemet giver mulighed for valgfri emneklassifikation
med hierarkiske niveauer samt indeholder faciliteter
for søgning efter kombinationer af forskellige
kriterier (emne, forfatter, årstal, etc.) samt udskrivning
i forskellige formater og på forskellige medier
(Mogens Trab Damsgaard).
394 Universitetets årbog 1985
GasteforeUsninger:
Tavs Folmer Andersen: »Langtidsvirkninger af fattigdom
«. Indlæg ved workshop om fattighedsforskning
arrangeret af Statens samfundsvidenskabelige
Forskningsråd, 14.-15.05., »Registerdata og sundhedsforskning,
Tror vi, hvad vi finder, og finder vi,
hvad vi tror?« Indlæg ved workshop om anvendelse af
administrative registre arrangeret af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, 26.-27.09.
Kathryn Dean: »Coping with Illness in Old Age«,
A Symposium on Health Behavior in Late Life. International
Gerontological Association Meeting, Gerontological
Society of America, New York, 12.-
17.07., »Social Support and Health: Pathways of
Influence«, WHO Project on Social Support and
Health, 12th World Conference on Health Education,
Dublin, Irland, 1.-6.09.
S. Kroon, B. Danneskiold-Samsøe, S. Mikkelsen:
»Kvindelige lægers arbejdsvilkår og forskningsmuligheder
belyst ved svenske, norske og svejtsiske undersøgelser
«. Den alm. danske lægeforening og Foreningen
af yngre Lægers Ligestillingsudvalg, 8.03.
Susanne Mikkelsen: Tale ved Nielsine Mathilde
Nielsens 100 års festreception, Københavns Universitet,
23.01.
Bente Danneskiold-Samsøe: »Psyko-somatik hos
kvinder«, 4. medicinske Kvindeforskningsseminar,
20.-22.03.
Anne Loft: »Registerdata og sundhedsforskning.
Tror vi, hvad vi finder, og finder vi, hvad vi tror?
Indlæg ved workshop om anvendelse af administrative
registre arrangeret af Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, 26.-27.09.
Erik Holst: »Maintaining Professional Quality
through Innovation and Change in Health Care«,
Third Copenhagen International Hospital Conference,
København, 16.-19.09.
Lars Iversen: »Some health effects of the closure
of a Danish shipyard, — a 3 years follow-up study«,
indlæg ved WHO Meeting on Vulnerability Among
Long-Term Unemployed Longitudinal Approaches,
Ljubljana, Yogoslavia, 16.-18.10., »Prevalence of
musculoskeletal symptoms among employees at institutions
for clients with physical and mental handicaps
«, VII Nordiske kongres i social medicin, Tammerfors,
Finland, 4.-6.06.
Patricia Sohl: Visiting Lecturer i Health Policy
and Ethics, Harvard School of Public Health, Boston,
Mass., USA, Visiting Professor, Dept. of Philosophy,
Atkinson College, York University, Toronto,
Ontario, Canada, 2.05.-30.06., »Codes of Medical
Ethics, Traditional Foundations and Contemporary
Practice«, IXth International Conference on Social
Science and Medicine, Finland, 8.-12.07.
Signild Vallgårda: »Science, Philosophy and Medical
Practice«, konference om »Science in Modern
Medicine« arrangeret af the Society for the Social
History of Medicine, Manchester, 19.-21.04.
Arbejde inden for kollegiale organer, m.v.:
Thora Brendstrup har været sekretær/kasserer i
Dansk selskab for arbejdsmedicin (DASAM), medlem
af bestyrelsen i Sammenslutningen af samfundsmedicinske
selskaber og repræsentant for DASAM i
Dadl's arbejdsmedicinske udvalg.
Mogens Trab Damsgaard har været medlem af fakultetets
edb-udvalg, af fakultetsstudienævnets udvalg
vedrørede tilbudskursus i medicinsk databehandling
og af fakultetets udvalg til udarbejdelse af
forslag til edb-undervisningsapparatur.
Kathryn Dean har været adjungeret Assistant Professor,
Center for Health Services Research, University
of Minnesota, og WHO konsulent i forbindelse
med 1) prepare background papers on the Regioal
Target Document for the European Research Action
Plan; 2) review research on Strategies for Coping
with Specific Chronic Diseases; 3) review research on
Social Support in Health and Illness in the European
Region.
Erik Holst har været medlem af instituttets forskningsudvalg
(formand), af fakultetets stipendieudvalg,
studieplanudvalget vedrørende administrativ
medicin (formand), af bestyrelsen for Dansk Selskab
for social og administrativ Medicin (formand), af Registerrådet,
af Sundhedsstyrelsens udvalg vedrørende
det samfundsmedicinske speciale, af »National Advisory
Board«, WHO Collaborating Centre v/Aarhus
psykiatriske hospital. Derudover har Erik Holst været
medlem af Det centrale råd for lægers videieuddannelse
og af Det rådgivende udvalg for lægeuddannselsen
under Rådet for de europæiske fællesskaber,
Brussels, samt national koordinator udpeget af
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd for et EFstudie
»Health Care Delivering Systems for the Elderly
«. Erik Holst er tillige co-director ved samarbejdsprojektet
mellem University of Michigan,
School of Social Work, og Institut for social Medicin,
Københavns Universitet: »The Kellogg International
Program on Health and Aging«. Endelig repræsenterer
Erik Holst Institut for social Medicin i
»Copenhagen Collaborating Center for studies of
regional variation of health care practices«, som er et
collaborating center for WHO's globale program:
Appropriate health care technology. Erik Holst har
været formand for bedømmelsesudvalget vedrørende
to lektorater, to adjunkturer og en doktordisputats.
Bjørn E. Holstein har været bestyrelsesmedlem af
Dansk Gerontologisk Selskab, fagkonsulent i Statens
lægevidenskabelige Forskningsråd, national kontaktperson
ved European Society of Medical Sociology og
national delegat i International Association of Gerontology.
Det lægevidenskabelige Fakultet 395
Lars Iversen har været institutbestyrer, medlem af
Tilsynsrådet for Institut for Arbejdsmiljø, Danmarks
Tekniske Højskole, medlem af region Københavns
repræsentantskab, Danmarks edb-center for Forskning
og Uddannelse, og fagkonsulent i Statens lægevidenskabelige
Forskningsråd, har været WHO temporary
advisor.
Ketty Kjærbye Kristensen har været stedfortrædende
institutbestyrer, har været medlem af Konsistoriums
udvalg vedrørende minoritets- og indvandrerstudier,
delkoordinator i social medicin ved postgraduat
kursus i samfundsmedicin, og medlem af
Rockefellerkompleksets sikkerhedsudvalg (formand).
Patricia Sohl har været medlem af fakultetets studieplanudvalg
vedrørende administrativ medicin og
medlem af det etiske udvalg. Den alm. danske Lægeforening.
Rose Marie Vergo har været medlem af fakultetets
studieplanudvalg vedrørende adminstrativ medicin,
af Rockefellerkompleksets sikkerhedsudvalg.
Redaktionshverv, m.v.:
Kirstine Borum har redigeret jubilæumsnummer 4,
Ugeskrift for Læger (formand for redaktionsgruppen).
Kathryn Dean har været Guest Editor på specialnummer
af »Social Science & Medicine« med titlen:
_»Self Care and Health: Issues, Concepts and Empiricai
Research«.
Lars Iversen har været medlem af bladudvalget for
Arbejdsmiljø og Samfund, Selskab for Arbejsmiljø og
Dansk Ingeniør Forening.
Patricia Sohl har været Advisory Editor for den
etiske sektion. Journal on Social Science and Medicine
og co-editor ved Proceedings of International
Symposium on Ethical Issues in Social Research and
Medical Practice.
Gæster:
Steven D. Spåner, Ph.D., Transnational Family Research
Institute, Bethesda, USA.
Publikationer:
Almind, G., Holstein, B.E., et a.; Som man sår. Småbørnsprofylakse
i Danmark. København 1985, 183
s.
Andersen, FT, Pedersen, O.B.: CCC Bibliography.
On regional variations in nealth care 1985. København
1985, 106 s.
Backer, P, Holstein, B.E., et a.: Protokolvejledning
vedrørende samfundsmedicinske ansøgninger til
Statens lægevidenskabelige Forskningsråd. Ugeskrift
for Læger 40, s. 3195-97, København 1985.
Brendstrup, T, Biering-Sørensen, F.: Lænderygbesvær
blandt gaffeltruckførere. Ugeskrift for Læger
147, s. 1501-1506, København 1985.
David, H.P, Rasmussen, N.K., Holst, E.: Postpartum
and postabortion psychiayricreactions; Danish
National Registers and the Literature Reiew.
Perspecdves on Abortion, P. Sachdev (ed), s. 281,
Metuchen, New Jersey, USA 1985.
Dean, K., Hickey, T, Holstein, B.E.: Self-Care and
Health in Old Age. Health Behaviour Implications
for Policy and Practice. London 1985, 343 s.
Hickey, T, Holstein, B.E.: The Behavioural Component
of Health Promotion: Key Problems and
Recommendations. Self-Care and Health in old
Age. Healthe Behaviour Implications for Poliay
and Practice, Kathryn Dean, Tom Hickey, Bjørn
Evald Holstein, s. 17, London 1985.
Dean, K.: Influence of Health Beliefs on Lifestyles:
What Do We Know? European Monographs in
Health Education Research 6, s. 24, Edinburgh
1984.
—: Use of Non-Prescription Medicines to treat Illness
Episodes. Self-Medication, s. 7, Stockholm 1984.
Holstein, B.E.: Inequalities in Health and Health
Care in Denmark. Review of Recent Empiricai
Studies. Inequalities in Health and Health Care,
Lennart Kohler, John Martin, s. 24, Goteborg
1985.
—: Syg af ensomhed. Socialt netværk og helbred
blandt ældre. Gerontologi og Samfund 1 (3), s. 11-
13, Århus 1985.
—, Kirk, H.: Den Gamles Sygdomstærksel. Sadoz
Tidsskrift - nyt fra forskning og praksis 12, s. 3-6,
København 1985.
-: Health Related Behaviour and Aging: Conceptual
Issues. Self-Care and Health in Old Age. Health
Behaviour Implications for Policy and Praclice,
Kathryn Dean, Tom Hickey, Bjørn Evald Holstein,
s. 23, London 1985.
Iversen, L.: De bruger Mødrehjælpen. Nyt fra Mødrehjælpen
VU1. 2, nr. 2, s. 4-5, København 1985.
-, Larsen, J., Damsgaard, M.T: Dens sociale rekruttering
af lægestuderende 1984 ved Københavns
Universitet. Ugeskrift for læger Vol. 147, s. 31-33,
København 1985.
—: Arbejdsløsheden undergraver sundheden. Arbejdsmiljø
og Samfund 1, s. 10-11, København
1985.
—, Sabroe, S.; Helbredsforhold hos afskedigede
værftsansatte. Resultater fra den indledende tværsnitsundersøgelse
i en 3-årig forløbsundersøgelse.
Ugeskrift for Læger 45, s. 3629-33, København
1985.
Kristensen, T.S.: Social status og hjerte/karsygdom
1. Oversigt over empiriske undersøgelser. Ugeskrift
for Læger Vol. 147, No. 43, s. 3423-28, København
1985.
-: Social status og hjerte/karsygdom II. Metode og
396 Universitetets årbog 1985
teoriproblemer. Ugeskrift for Læger Vol. 147, No.
43, s. 3429-33, København 1985.
: Slagteriarbejdernes arbejdsmiljø og helbred III.
Muligheder for forebyggelse af arbejdsulykker.
Ugeskrift for Læger Vol. 147, No. 18, s. 1507-12,
København 1985.
—: Slagteriarbejdernes arbejdsmiljø og helbred IV.
Stress, træthed og psykosomatiske symtomer. Ugeskrift
for Læger Vol. 147, No. 21, s. 1713-20, København
1985.
Slagteriarbejdernes arbejdsmiljø og helbred V.
Lænderygbesvær og lænderygbetinget fravær.
Ugeskrift for Læger Vol. 147, No. 41, s. 3276-83,
København 1985.
Lars Iversen
Det lægevidenskabelige Fakultet 397
Retsmedicin
I. Det retsmedinske Centralinstitut
Historie:
Københavns Universitets retsmedicinske Institut
blev oprettet i 1910 i egen bygning, Frederik den
Femtesvej 9. I 1953 oprettedes på instituttet tre afdelinger,
nemlig en retspatologisk afdeling, en retsserologisk
afdeling og en retskemisk afdeling og i 1958
yderligere en retsantropologisk afdeling.
Siden 1976 har Det retsmedicinske Institut været
placeret i Teilumbygningen, Frederik den Femtesvej
I I .
Ifølge Undervisningsministeriets bekendtgørelse
nr. 64 af 24. februar 1982 etableredes ved Københavns
Universitet følgende retsmedicinske institutter:
Institut for Retspatologi,
Institut for Retsgenetik og '
Institut for Retskemi.
Institutterne har til opgave indenfor deres fagområde
at give undervisning, drive forskning og udføre
de særlige opgaver for retsvæsenet m.v., som er pålagt
dem.
De tre institutter danner tilsammen Det retsmedicinske
Centralinstitut ved Københavns Universitet.
TAP: Antal årsværk: 2.
Margot Birthe Grandjean, Karin Vendelbo.
Ved de retsmedicinske institutter har i 1985 været en
betydelig administrativ aktivitet som forberedelse til
de rekvirerede retsmedicinske undersøgelser's overgang
pr. 1/1-1986 til indtægtsgivende virksomhed
med Justitsministeriet o.a. som rekvirent.
Som led i regeringens teknologiske moderniseringsprogram
er med støtte fra Finansministeriets
administrationsdepartement af firma Arthur Andersen
& Co. foretaget en systematisk gennemgang af de
retsmedicinske institutters rekvirerede arbejde til
klarlæggelse af institutternes behov for indførelse af
EDB,
Publikationer:
Gormsen, H., Lund, A.: The diagnostic value of postmortem
blood glucose determinations in cases of
diabetes mellitus. Forensic Sci. Int. Vol. 28, s. 103-
107, Irland 1985.
Hans Gurtler
2. Retspatologisk Institut
Stab:
VIP: Antal årsværk: 8.
Professor, institutleder og statsobducent: Jørgen
Voigt.
Lektorer: Stig Asnæs, Preben Geertinger (vicestatsobducent),
Karin Helweg-Larsen, Birgitte Kringsholm,
Nils Højgaard Bryde Nielsen, Jørgen Lange
Thomsen.
Adjunkt: Peter Theilade.
TAP: Antal årsværk: 10.
Sekretærer: Edith Angelo, Liselotte Bahn, Else Giannini,
Lilian Grete Jensen, Lise Madsen, Rut Svanberg
Nielsen, Ase Schmidt Rasmussen, Lone Harriet
Thomsen.
Laboranter: Elsebeth Heim, Sys Jørgensen, Aase
Lindballe (ledende laborant).
Instituttets retslig-sociale funktioner:
Statsobducenturet udfører de retslægelige obduktioner
for Storkøbenhavn, resten af Sjælland, Møn, Lolland/
Falster og Bornholm, og lejlighedsvis udføres
obduktioner for Grønlands politi. Derudover udfører
instituttets læger de retslægelige personundersøgelser
i Københavns Kommune og varetager i det hele taget
Stadslægeembedets retsmedicinske forpligtelser, herunder
også de retslægelige ligsyn for Københavns
Kommune. Instituttet omfatter også Københavns
Morgue, hvor der modtages lig til retslægelige ligsyn
og til retslægelig obduktion samt under særlige omstændigheder
til opbevaring.
Instituttets aktivitet har i 1985 omfattet følgende:
Indbragte lig 2528
(heraf til ligsyn for Kbhvns. Politi 1350)
Retslægelige obduktioner 961
Ikke-retsligt begærede obduktioner 78
Obduktioner ialt 1039
Retslægelige personundersøgelser 244
Retslægelige findestedsundersøgelser 10
Retslægelige fertilitetsundersøgelser 2
Histologiske undersøgelser i relation
til retslægelige obduktioner 4060
I tilslutning til de retslægelige obduktioner udarbejder
Statsobducenturet de afsluttende erklæringer
med sagens definitive konklusion på basis af de indhentede
resultater af forskellige supplerende undersøgelser,
der fortrinsvis udføres på Retskemisk og Retsgenetisk
Institut.
398 Universitetets årbog 1985
Forskningsvirksomhed:
Som en følge af instituttets struktur og især af de
retslig-sociale forpligtelser, som er pålagt instituttet
gennem lovbestemmelser m.v., bliver de videnskabelige
aktiviteter fortrinsvis knyttet til det store og værdifulde
rutinemateriale, som årligt passerer igennem
instituttet. En bearbejdelse af de mangfoldige erfaringer,
ikke mindst af samfundsmedicinsk natur, som
materialet giver os, kan bidrage til iværksættelse af
profylaktiske foranstaltninger på mange områder.
Endvidere er næsten alle instituttets varigt ansatte
læger speciallæger i patologisk anatomi, og vort materiale
giver også anledning til patologisk anatomisk
forskning og metodeudvikling.
Aktiviteterne foregår i vid udstrækning i samarbejde
med andre, ikke mindst de andre institutter under
Centralinstituttet. Mange udefra kommende forskere
udnytter vort materiale til deres specielle forskningsformål,
og instituttet stiller sig meget åbent til
dette og føler det som en forpligtelse at medvirke i så
vidt omfang som muligt.
1. Instituttet har gode muligheder for at deltage i
undersøgelser over miljøets muligt skadelige indflydelse
på helbredstilstanden.
1.1 Der løber undersøgelser over sammenhængen
mellem formaldehydpåvirkning og risikoen for kræftudvikling
i næsen (Stig Asnæs i samarbejde med
Cancerregistret).
1.2 En formodet øget forekomst af cadmium i vore
organer har været foruroligende, ikke mindst på
grund af en mulig påvirking af nyrevævet, og der
foretages en bredt anlagt undersøgelse over
cadmiumindholdet i lever- og nyrevæv hos danskere i
samarbejde med Hygiejnisk Institut ved Århus Universitet,
Retsmedicinsk Institut ved Odense Universitet
og Miljøstyrelsen.
2. Obduktionerne giver basis for mange undersøgelsesmuligheder.
Instituttet har i mange år været meget
interesseret i gruppen af pludselig uventet spædbarnsdød,
hvilket har givet anledning til en meget
lang række publikationer.
2.1 I øjeblikket foretages undersøgelser over spormetallers
betydning for pludselig uventet spædbarnsdød
(Stig Asnæs).
2.2 Undersøgelse af den mulige sammenhæng mellem
forekomsten af skizofreni og pludselig uventet
spædbarnsdød i et familiemateriale (Preben Geertinger,
Peter Theilade).
2.3 Undersøgelser over forskelle i dødsårsagsregistreringen
ved spædbørnsdødsfald, den eventuelle forekomst
af kulilte og bly ved disse spædbarnsdødsfald
og den eventuelle betydning af forekomsten af mæslingevirus
(Karin Helweg-Larsen).
3. Alle formodede dødsfald, som skyldes narkomani,
skal i henhold til justitsministerielt cirkulære undersøges
retslægeligt. Også dette materiale har givet anledning
til en lang række allerede publicerede undersøgelser.
3.1 I øjeblikket undersøges de mikroskopiske forandringer
i lungerne, hjertet og de internt secernerende
kirtler (Birgitte Kringsholm i samarbejde med professor
Per Christoffersen).
3.2 Der foretages forsøg på endorfin-koncentrationsbestemmelse
i hjerne/rygmarvsvæsken hos narkomaner
og normale (Birgitte Kringsholm i samarbejde
med Klinisk kemisk afdeling, KAS, Gentofte).
4. Forgiftningsepidemiologi er et vigtigt forskningsområde,
og på basis af analyseresultaterne af de
retskemiske undersøgelser i vore dødsfaldssager foretages
en bred forgiftningsepidemiologisk undersøgelse,
ligesom asthmadødsfald i Øst-Danmark i en 15-
års periode undersøges og sættes i relation til anvendelsen
af asthmamedikamenter (Peter Theilade).
5. Sikkerheden ved vort dødsårsags-registreringssystem
søges belyst ved sammenligning mellem dødsattester
og resultaterne af obduktioner og retskemiske
undersøgelser. Disse undersøgelser har allerede givet
basis for en disputats, men fortsættes med henblik på
yderligere uddybning (Stig Asnæs).
5.1 En vigtig gruppe i obduktionsmaterialet er de
pludselige og uventede dødsfald i de yngre aldersklasser,
og et materiale af disse dødsfald i Københavns
Kommune bliver analyseret (Jørgen Voigt).
5.2 Den kroniske alkoholisme er af væsentlig betydning
i et meget stort antal af vore sager, og der foretages
en undersøgelse af en forøget forekomst af ketonstoffer
(et stofskifteprodukt) i denne gruppe (Peter
Theilade i samarbejde med Søren Eelby, Retskemisk
Institut).
5.3 Patienter med skizofreni dør ikke sjældent pludseligt
og uventet, og der foretages en undersøgelse
over, om den medicinske behandling, disse patienter
nu far, provokerer disse dødsfald ved analyse af et
materiale, der strækker sig over 20 år (Preben Geertinger).
5.4 Materialet omfatter også dødsfald fremkaldt af
arbejdsbetingede helbredsskader, heriblandt tilfælde
Det lægevidenskabelige Fakultet 399
af silicose (støvlungelidelse), og der pågår en retrospektiv
undersøgelse med forsøg på kvantitering af
silicium-ilteindholdet i lungevæv fra silicosepatienter
(Stig Asnæs).
6. Som nævnt er patologisk-anatomiske undersøgelser
nærliggende i relation til vort materiale, som også
kan give basis for mere normalanatomiske undersøgelser.
6.1 Jørgen L.Thomsen er ved at afslutte et disputatsarbejde
om påvisningen af Y-kromosomet (det
mandlige kønskromosom) i hvilende kerner med henblik
på retsmedicinsk kønsbestemmelse, og han fortsætter
sine undersøgelser af forekomsten af Y-kromosomlignende
strukturer (såkaldte F-bodies) i lymfocytkerner
fra patienter med kronisk lymfatisk leukæmi,
ligesom han arbejder med en metode til påvisning
af Y-kromosomer i formalinfikserede snit.
6.2 I samarbejde med læge Maja Nielsen, Frederiksberg
Hospitals Institut for patologisk Anatomi undersøgerjørgen
L.Thomsen hyppigheden af lidelser
i brystkirtelvævet på et normalmateriale (110 afdøde
yngre kvinder).
6.3 Glomus caroticum er et lille, men vigtigt organ,
idet det er ansvarligt for blodtryksregulationen, og
der foretages en undersøgelse over dette organs struktur
i relation til alderen, foruden at dets forandringer
hos patienter med kroniske hjerte-lungelidelser undersøges
(Jørgen Voigt).
6.4 Hjertevægten er en vigtig parameter til bedømmelse
af en afdøds helbredstilstand, og der pågår en
systematisk retrospektiv undersøgelse af resultaterne
af vejningen af hjertet i forbindelse med vore mange
obduktioner med opstilling af normalværdier og analyse
af forandringer i relation til forskellige sygdomme
(Jørgen Voigt).
6.5 En undersøgelse af forekomsten af tumorassocierede
antigener (stoffer, der provokerer antistofdannelse)
i primære leversvulster varetages af Birgitte
Kringholm i samarbejde med overlæge Per Christoffersen,
Hvidovre Hospitals Institut for patologisk
Anatomi.
6.6 Som led i omfattende cancerepidemiologiske undersøgelser
af den grønlandske befolkning undersøger
Nils Højgaard betydningen af moderskedecelleundersøgelser
for forebyggelsen af den overordentlig
hyppige forekomst af livmoderhalskræft i den grønlandske
befolkning, og undersøgelsen suppleres med
en såkaldt costbenefit analyse.
6.7 Som en mere normal-anatomisk undersøgelse
studeres de eventuelle kønsforskelle på visse hjernestrukturer
(Nils Højgaard i samarbejde med professor
Holloway, Columbia University, New York).
6.8 Jørgen Voigt fortsætter sine undersøgelser af den
mulige sammenhæng mellem psykiske forstyrrelser
og en betydelig fortykkelse af pandebenene (det såkaldte
Morgagni's syndrom).
7. Også den klinisk-retsmedicinske virksomhed giver
anledning til forskellige studier.
7.1 Der foretages således en undersøgelse af behovet
for psykologisk-psykiatrisk bistand for voldtægtsofre
og af betydningen af offerets reaktion for forløbet af
voldtægten specielt med henblik på spørgsmålet om,
hvorvidt angrebet fører til fuldbyrdet voldtægt eller
forbliver et voldtægtsforsøg (Karin Helweg-Larsen).
7.2 Jørgen L.Thomsen og Peter Theilade foretager
en opgørelse af instituttets materiale af falske anmeldelser
i volds/voldtægtssager for de sidste 5 år.
7.3 Stig Asnæs står for en fortsat undersøgelse af ofre
for blodskam og børnemishandling (i samarbejde
med bl.a. overlæge Niels Michelsen, Københavns
Kommunes Sundhedsforvaltning og børnelægen dr.
Joav Merrick).
7.4 Endelig er Jørgen L. Thomsen og Karin Helweg-
Larsen medlemmer af et team, bl.a. med overlæge
Lis Danielsen fra Bispebjerg Hospitals Hudklinik,
som undersøger og sammenligner voldshyppigheden
og voldsmønstret i Danmark sammenlignet med et
materiale fra en sydamerikansk stat.
Anden virksomhed:
Jørgen Voigt er formand for Retslægerådet, editor-inchief
for Forensic Science International, har været
arrangør af og underviser ved postgraduat kursus i
retspatologi for patologer i Dansk Selskab for patologisk
Anatomi og Cytologi's régi og med flere af instituttets
læger som medundervisere.
Stig Asnæs er formand for Fagstudienævn II.
Karin Helweg-Larsen har været med-redaktør af
Bibliotek for Lægers Temanummer om Sundhed for
Alle i Ar 2000, er sekretær i Bestyrelsen for Dansk
Selskab for Social- og Administrativ Medicin og
medlem af DADL og FAYL's repræsentantskab og
har været inviteret indleder ved Grønlandsministerens
konference om Sundhedsvæsenet i Grønland.
Jørgen Voigt har været inviteret chairman ved
»Ist International Meeting in Forensic Pediatric
Pathology«, Providence, Rhode Island, USA.
400 Universitetets årbog 1985
Undervisning:
Instituttet varetager den overvejende del af de lægevidenskabelige
studerendes undervising i retsmedicin
og alle eksaminationerne. Herudover er der i betydeligt
omfang undervisning af Politiskolens forskellige
klasser og af sygeplejersker, Falck-reddere og brandfolk,
militærlæger m.v.
Jørgen Voigt er fagkoordinator ved Speciallægekursus
i Samfundsmedicin og varetager undervisningen
i retsmedicin ved dette kursus, i en vis grad bistået
af nogle af medarbejderne fra de tre retsmedicinske
institutter.
Publikationer:
Albeck, H., Bille, T., Fenger, H.J., Narvestad, U.,
Sørensen, G.S., Henle, G., Henle, W., Nielsen,
N.H., Hansen, J.P.H.; Epstein-Barr Virus Infection
and Serologicai Profile in Greenland Eskimo
Children. Acta Pædiatrica Scandinavica 74, s. 691-
96, Stockholm 1985.
—, Coleman, M., Nielsen, N.H., Hansen, H.S., Hansen,
J.P.H.: Space-time clustering of nasopharyngeal
carcinoma in Greenland Eskimos. British
Journal of Cancer 52, s. 909-14, England 1985.
Asnæs, S., Merrick, J., Michaelsen, N.; Seksuelt misbrug
af børn. Ugeskrift for Læger Vol. 147, s. 3932-
36, København 1985.
Boesen, K., Hansen, B.F., Thomsen, J.L., Drenck,
N., Holten, I., Nielsen, N.H.: Dødsfald hos kondiløbere.
Ugeskrift for Læger Vol. 147, No. 1, s. 5-8,
København 1985.
Brandt, B., Breiting, V, Christensen, L., Nielsen,
M., Thomsen, J.L.: Silicone Granulomas Mimicking
Malignant Breast Tumors. Breast Vol. 11, No.
4, s. 6-8, USA 1985.
Christensen, L., Thomsen, J.L., Nielsen, M., et a.:
Tumordannende siliconegranulomer i mamma efter
proteseimplantation. Ugeskrift for Læger Vol.
147, No. 45, s. 3580-81, København 1985.
Helweg-Larsen, K.: The value of the Mecico-Legal
examination in sexual offences. Forensic Science
International 27, s. 145-55, Irland 1985.
Liebach, B.: Pludselig uventet spædbarnsdød i
Danmark. Ugeskrift for Læger 40, s. 3185-90, København
1985.
-, Bay, H., Mac, F: A Statistical Analysis of the Seasonality
in Sudden Infant Death Syndrome. Internationaljournal
of Epidemiology Vol, 14, No. 4, s.
566-74, England 1985.
—: Carotis occlusion efter stump vold mod halsen.
Ugeskrift for Læger 6, s. 528-29, København 1985.
Olsen, J., Zoffmann, H.: Sundhed for alle år 2000.
Ugeskrift for Læger-Bibliotek for Læger 177 årg.,
s. 179-83, København 1985.
—, Hestbech, J,: Selvmord og ulykkesbetingede dødsfald
i relation til menstruations cyklus. Ugeskrift
for Læger 4, s. 318-21, København 1985.
—, Samsøe, B.D.: Medicinsk Kvindeforskning. Nielsine
Nielsen. 100 året for den første Danske-kvindelige
læge, Kirstine Borum m.fl., s. 66-70, København
1985.
Bloch-Jespersen, N., Foldspang, A.: Dødelighed af
kardiovasculære sygdomme i Danmark før og efter
indførelsen af p-piller. Ugeskrift for Læger 44, s.
3385, København 1984.
Kampen om kvindekroppen. VS Bulletin 231, s.
22-25, København 1984.
—, Thomsen, J.L., Rasmussen, O.V: Amnesty International
and the forensic sciences. American
Journ. Forenisic Medicine & Pathology Vol. 5,
No. 4, s. 305-11, USA 1984.
The Validity of the Mortality Statistics in Greenland
with Special Reference toischaemic Heart Disease.
Arctic Medical Research 38, s. 43-45, Finland
1984.
Kæmpe, B., Thomsen, J.L.: Fatal Inhalation of Zinc
Chloride. Bulletin of the international association
of Forensic Toxicologists Vol. 18, No. 2, s. 28-30,
England 1985.
Lund, A., Gormsen, H.: The role of antiepileptics in
sudden death in epilepsy. Acta Neurol Scand. Vol.
72, s. 444-46, København 1985.
Melbye, M., Skinhøj, P, Nielsen, N.H., Vestergaard,
B F, Ebbesen, P, Biggar, R.: Virus-Associated
Cancers in Greenland: Frequent Hepatitis B Virus
Infection But Low Primary Hepatocellular Carcinoma
Incidence. Journal of National Cancer Institute
73, s. 1267-72, USA 1984.
Ni elsen, N.H., Hansen, J.P.H.: Current Trends in
Cancer Incidence in Greenland. Circumpolar Health
84, R. Fortuine (ed.), s. 254-55, Seattle, London
1985.
Sehested, M., Hainau, B., Albeck, H., Nielsen, N.H.,
Hansen, J.P.H.: Ultrastructural Investigation of
Anaplastic Salivary Gland Carcinomas in Eskimos.
Cancer 55, s. 2732-36, Philadelphia, USA
1985.
Thomsen, J.L., Buchhave, J.. The effect of various
fixatives on Y-chromosome detection in leucocytes.
Forensic Science International Vol. 29, s. 21-
27, Irland 1985.
Voigt, J A.: Om Retslægerådet. Weekendavisen 15.
februar, s. 1-2, København 1985.
Jørgen Voigt
Det lægevidenskabelige Fakultet 401
3. Retsgenetisk Institut
Stab:
VIP: Antal årsværk: 6.
Institutleder: Ubesat.
Lektorer: Jørgen Dissing, Birthe Eriksen, Hans Giirtler,
Hanna E. Hansen, Mariann Thymann.
TAP: Antal årsværk: 18.
Sekretærer: Birgit Baagdan, Gylna Christensen, Bente
Fischer, Annette Jacobsen, Glory Rønne.
Laboranter: Susanne Billesbølle, Tove Danå,' Bente
Freiesleben, Karen Haagendal Nielsen, Lene Saksvold
Jensen, Katrina Maria Johannesen, Erna Larsen,
Jane Hellung Lauridsen, Janne Dahl Madsen,
Grethe Masumba, Annie Søndervang Olsen, Lis Ravat,
Winnie Ruben, Lis Bundgaard Skibsby, Ulla
Kirsten Sørensen, Karen Tarbensen, Birgit Tønnesen,
Birthe Slot Vilmann, Margrethe Melchior
Vinther.
Instituttets retslig-sociale funktioner:
Instituttet er centrallaboratorium for Danmark, Færøerne
og Grønland for retslige blodtypebestemmelser
og andre arvebiologiske undersøgelser i faderskabssager
samt for undersøgelse og typebestemmelse af biologiske
spor i kriminalsager. Aktiviteten i 1985 har
omfattet:
Standardblodtypebestemmelser: 7.335
Udvidede blodtypebestemmelser: 2.380
Antropologiske undersøgelser: 298
Sporundersøgelser: 2.035
Forskningsaktivitet:
1. Som forberedelse til en påkrævet ajourføring af instituttets
praksis i faderskabssager er udarbejdet forslag
til det ønskelige omfang af retsgenetiske undersøgelser,
idet den forventelige vejledningsfrekvens er afvejet
i forhold til det modsvarende ressourceforbrug.
1.2 Der er udformet en metodik til programmering af
computerstyret vurdering af erholdte typeresultater
med erkendelse af faderskabsudelukkelser og beregning
af blodtypestatistiske faderskabsindices efterfulgt
af automatisk erklæringsudfærdigelse (H.
Giirtler).
1.3 Der foretages fortsatte undersøgelser vedrørende
molekylære og enzymatiske egenskaber af sur erythrocytphosfatase
hos mennesket. Der er påbegyndt
en nærmere undersøgelse af strukturen af forskellige
arvelige varianter, herunder specielt strukturen af
den elektroforetisk »hurtige« (F) og »langsomme«
(S) form, som hver variant optræder i. Der er således
fundet betydelige strukturelle forskelle mellem F- og
S-formen for én og samme enzymvariant, hvilket skal
ses i relation til, at man hidtil har antaget, at disse to
former bestemmes af samme arveanlæg (J.Dissing,
G. Sensabaugh, Berkeley).
1.4 Metoden isoelektrisk focussering i immobile gradienter
har været undersøgt med henblik på typebestemmelse
af polymorfe enzymer og serumproteiner
specielt i biologiske spor. Ved undersøgelsen fandtes,
at metoden ikke frembød nogen fordele fremfor konventionelle
metoder ved typebestemmelse af enzymer,
herunder specielt enzymet PGM. Af serumproteiner
er undersøgt Gc-proteinet, og metoden fandtes
meget anvendelig til typebestemmelse af dette protein.
Ved anvendelse af en ny detektionsmetode for
Gc-proteinet, den såkaldte immunblotting, er det nu
muligt at typebestemme blodpletter efter Gc-systemet
(B. Eriksen).
2. Som et led i instituttets program til fremskaffelse af
vævstypereagenser er i samarbejde med overlæge F.
Gundolf, Blodbanken, Centralsygehuset, Esbjerg,
undersøgt serum fra ialt 2280 gravide kvinder fra Ribe
amt.
Instituttets indsamling af normalmateriale har
omfattet HLA typebestemmelse af ialt 87 enkeltpersoner
— familier og testdonorer.
Rekvirerede HLA-bestemmelser som led i extramurale
projekter har omfattet 6 enkeltpersoner, 0937,
en T-cellelinie fra en monocytoid leukæmi, og IM-9,
en lymphoblastoid cellelinie.
2.1 I løbet af 1985 er det i 1982 påbegyndte projekt
vedrørende en landsomfattende undersøgelse af Mola
hydatidosa (koordinator: Læge Lars O. Vejerslev,
Kromosomlaboratoriet, J. F. Kennedy Instituttet)
ført til ende, idet bevillingen fra Det lægevidenskabelige
Forskningsråd nu er ophørt. I 1985 er under dette
projekt foretaget HLA-bestemmelser på 83 enkeltpersoner,
patienter og partnere, samt på 29 kulturer
af dyrkede mola-celler. I fire tilfælde er molavæv
vævstypebestemt ved mikroabsorption.
2.2 Endvidere er 20 sera fra molapatienter undersøgt
for cytotoxiske antistoffer rettet mod mandens lymphocyter.
2.3 Som følge af molaprojektet er der udført en forsøgsserie
med henblik på at foretage HLA-bestemmelse
af dyrkede amnionceller og celler fra normale
villusbiopsier. Forsøgsserien har omfattet ialt 27 typebestemmelser
af gravide og deres partnere samt
bestemmelse af 4 prøver af navlesnorsblod. Desuden
er 12 amnion- resp. villuskulturer typebestemt. Det
er herefter muligt at foretage prænatal HLA-diagnostik
også i Danmark, idet teknikken nu er indarbejdet.
402 Universitetets årbog 1985
Denne teknik til typebestemmelse af dyrkede celler
blev taget i anvendelse på dyrkede fibroblaster fra et
aborteret foster i en faderskabssag om seksuelt misbrug
af en retarderet patient. Ved denne lejlighed
blev fostrets vævstyper også bestemt ved mikroabsorption.
Vævstypebestemmelse ved mikroabsorptionsteknik
er anvendt i ét tilfælde til brug ved identifikation
af et svært lemlæstet lig (H. E. Hansen).
2.4 Ved undersøgelse af serumproteinet Orosomucoid
ved isoelektrisk focussering er det påvist, at det
hidtil kendte ORM*F gen er synonymt med to gener
ORM*Fl og ORM*F2. Orosomucoidpolymorfien
må derfor antages at omfatte seks almindeligt forekommende
fænotyper, hvoraf de fem blev påvist ved
den indledende undersøgelse (215 ubeslægtede danskere
samt 33 forældrepar med ialt 82 børn). Undersøgelsen
blev foretaget i samarbejde med Hans Eiberg,
Arvebiologisk Institut.
3. Undersøgelsen af fordelingen af subtyper indenfor
serumproteinet Transferrin i tre grønlandske populationer
er afsluttet. TFC4 allelet, der hidtil kun har
været fundet hos indianske befolkninger, er hyppigt
forekommende i befolkningen i de tre undersøgte områder
fra henholdsvis Nord-, Vest- og Østgrønland
(M. Thymann).
Redaktionsvirksomhed m.v.:
Ved instituttet blev 7.-10. august 1985 afholdt llth
International Congress, Society Forensic Hemogenetics.
Kongrespræsident var den fra instituttet fratrådte
afdelingsleder, dr.med. Klavs Henningsen, som er
medredaktør af kongresberetningen.
Rejser, gæster m.v.:
Studieophold ved instituttet i 1985: Juli/august; Professor
George Sensabough, University of California,
Berkeley; oktober/november; Overlæge dr.sc.med.
Rudolf Frantz Wegener, Institut flir Gerichtliche
Medizin, Wilhelm Pieck Universitåt, Rostock; oktober:
Mrs. Ludmilla Karmenev, Service de transfusion
et Medicine Legale, Liege.
Publikationer:
Dissing, J., Bar, W.: Studies on the electrophoretic
separation of the four common human phosphoglucomutase
(PGM)) allozymes. Electrophoresis
6, s. 583-88, Weinheim, Vesttyskland 1985.
Hansen, H.E., Vejerslev, L.O.: Hydatidiform Mola
and HLA. Methods for HLA-A,B,C determination.
Jornal of Immunological Methods 83, s. 343-
52, Amsterdam 1985.
Thymann, M., Ho ste, B., SchefTrahn : Unusual sialilation
of three different rare genetic variants of ser
u m D B P : Gc 1 A 1 7 , Gc 1 A16 a n d Gc 1 A l l .
Human Genetics 69, s. 224-27, Vesttyskland 1985.
Hans Gurtler
4. Retskemisk Institut
Stab:
VIP: Antal årsværk: 6.
Institutleder: Bent Kæmpe.
Lektorer: Hanne Christensen, Søren Felby, Erik
Nielsen, Anni Steentoft, Karen Worm.
TAP: Antal årsværk: 22,75.
W.G.Andersen, M. Bak, M.D. Bordoy, A. Borgstrøm,
I. Dige, B. Drehn, I.Frederiksen, C.Hansen,
P. Hansen, M. Haxthausen, B. Hoffmann, H. Hvenegaard,
L. Irgens-Møller, H. M. Iversen, M. 1.Jacobsen,
J. L.Jensen, L. L.Jensen, O. M. L.Jensen, S.Johannsen,
L.Junggreen, A.Jørgensen, 1. B. Kristensen,
H.K.Larsen, V. F. Møller, H.W.Nielsen, K. A.
Nielsen, L. Nielsen, S. Nielsen, M. Nordland, M.
5. Petersen, A. Raschkewitz, V. Roggenkamp, Z.
J. Rusin, I.Schou, B.Simonsen, A. Thiesen, B.
K. Thirsgaard.
Instituttets retslig-sociale funktioner:
Instituttet har til opgave at udføre undersøgelser på
prøvematerialer modtaget fra politiet, hvor resultatet
tænkes anvendt i retslig sammenhæng. Der udføres
således et betydeligt antal alkoholbestemmelser samt
undersøgelser for lægemidler, gifte og narkotika i biologisk
materiale både fra levende og døde (trafiksager
og obduktioner). Herudover udføres tillige narkotikaundersøgelser
på effekter beslaglagt af politiet.
Det samlede antal undersøgelser i 1985 er opgjort
til:
Alkoholbestemmelser:, 27.200
Retskemiske undersøgelser: 6.900
Narkotika-effektundersøgelser: 990
Instituttet skal fortolke sine analyseresultater samt
afgive sagkyndig vurdering til retsvæsenet i retstoksikologiske
spørgsmål.
Forskningsvirksomhed:
1. Retskemisektionen fortsætter med udvikling af isolerings-
og analysemetoder til bestemmelse af lægemidler
og disses metaboliter i organer ved dødelige
forgiftninger.
Det lægevidenskabelige Fakultet 403
1.1 Endvidere søges udviklet metoder af retslig værdi
til kvantitativ undersøgelse for lægemidler og narkotika
samt disses metaboliter i små blodmængder udtaget
fra trafikanter (Hanne Christensen, Anni
Steentoft, Karen Worm).
1.2 Specielt er gas- og højtryksvæskekromatografiske
metoder til bestemmelse af markedsførte danske benzodiazepiner
i levende og døde under udvikling (Karen
Worm).
1.3 Indenfor narkotikagruppen har der især været
lagt vægt på morfinbestemmelser i terapeutiske koncentrationer
(Anni Steentoft).
1.4 Samt forekomsten af metadon hos narkomaner
(Karen Worm).
1.5 Indenfor de tekniske gifte har der været lagt vægt
på analysemetoder til kvantitativ bestemmelse af
cholinesterasehæmmende insekticider i blod og organer
ved dødelige forgiftningstilfælde (Anni Steentoft).
2. Bearbejdning af barbitursyrepositive fund analyseret
ved Retskemisk Institut (Hanne Christensen).
3. Udvikling af kolonneekstraktionsmetoders anvendelighed
til retskemisk materiale (Hanne Christensen,
Anni Steentoft, Karen Worm).
4. Metodeudvikling med henblik på retskemisk bestemmelse
af terbutalin og salbutamol i biologisk materiale
(Anni Steentoft).
5. Bearbejdning af positive kulilteresultater opnået
på blod og/eller organer (Hanne Christensen).
6. Opgørelse over narkomandødsfald i Øst-Danmark
i 1982 og 83 (Anni Steentoft, Karen Worm, Hanne
Christensen).
7. Opgørelse over dødsfald, der ud fra instituttets
toksikologiske vurderinger er foretaget på grundlag af
politirapport og de opnåede analyseresultater, må
betragtes som værende forgiftningsdødsfald (Karen
Worm, Hanne Christensen, Anni Steentoft).
8. Undersøgelse af administrationsvejens betydning
for organkoncentrationer hos døde efter indtagelse af
lægemidler i overdosis (Hanne Christensen, Anni
Steentoft, Karen Worm).
9. Metodeudvikling til bestemmelse af 6-monoacetylmorfin
i urin efter indtagelse af heroin (Anni Steentoft).
10. Sammenligning mellem forskellige biologiske materialers
egnethed til screening for basiske stoffer ved
hjælp af gas- og tyndtlagskromatografi (Karen
Worm).
11. Alkoholsektionen arbejder fortsat med udvikling
af analysemetoder for undersøgelse af flygtige stoffer i
blod og andet biologisk materiale.
11.1 Fortsatte undersøgelser over ændringen af alkoholkoncentrationen
i blodet efter dødens indtræden,
herunder især undersøgelser over sammenhængen
mellem ændringen i blodets tørstofindhold og ændringen
i blodalkoholkoncentrationen. Ligeledes forsøges
at finde en sammenhæng mellem dannelse af
andre flygtige stofler i blodet ved forrådnelse og ændringen
i blodets alkoholkoncentration (S. Felby, E.
Nielsen).
11.2 Undersøgelse over afgivelse af silikonepolymere
fra brystproteser til det omliggende væv (S. Felby).
Undersøgelsen sker i samarbejde med Retspatologisk
Institut.
11.3 I narkotikasektionen er automatiske kapillargaskromatografiske
metoder til analyse af heroin, morfin
og fyldstofler under udvikling (S. Felby, E. Nielsen).
11.4 Der er foretaget en undersøgelse over variationen
af tetrahydrocannabinolindholdet i illegal hash i
forskellige sendinger (S. Felby, E.Nielsen).
11.5 Metode til undersøgelse af ketonstofler i blod er
under udvikling (S. Felby). Undersøgelsen sker i
samarbejde med Retspatologisk Institut.
11.6 Instituttet har indledt samarbejde med retspatologerne
for at påvise suicidale tilbøjeligheder m.v.
på dødstidspunktet. Indledningsvis bestemmes dopaminindholdet
i corpus striatum fra udvalgte, ligesom
et siden 1959 uidentificeret, interfererende rødt stof
hos disse personer forsøges identificeret (B. Kæmpe).
Redaktionsvirksomhed m.v.:
Søren Felby har været teknisk rådgiver med hensyn
til anvendelse af alkometre for Rådet for Trafiksikkerhedsforsknings
projekt vedr. undersøgelse af hyppigheden
af forekomsten af spirituspåvirkede bilister
i trafikken, er medlem af rigspolitichefens arbejdsgruppe
vedr. apparater til måling af alkoholkoncentrationen
i udåndingsluft.
Bent Kæmpe er medlem af en ekspertgruppe under
EF for systematisk toksikologisk analyse og sagkyndig
konsulent i retslægerådet.
Anni Steentoft har været chairman ved The Inter404
Universitetets årbog 1985
national Association of Forensic Toxicologists, 22.
International Meeting, Riga, september 1985.
Gæster og rejser:
Instituttet har leveret bidrag til følgende kongresser
m.v.: The International Association of Forensic
Toxicologists, 22nd International Meeting, Riga.
Nordisk kollokvium i retstoksikologi, Oslo. The American
Chemical Society's 189. National Meeting, Miami.
Nordisk retsmedicinsk forenings 9. møde, Reykjavik.
Undervisning:
Udover den obligatoriske studenterundervisning varetager
instituttet på politiskolen narkotikakursus I
og II, samt undervisning for kriminalassistenter og
politifuldmægtige i retskemi.
Publikationer:
Christensen, H., Steentoft, A., Worm, K.: Muscle as
an Autopsy Material for Evaluation of Fatal Cases
of Drug Overdose. Journal of the Forensic Science
Society 25, s. 191-206, England 1985.
—; Dødelige forgiftninger med barbitursyrer hos narkomaner.
Ugeskrift for Læger Vol. 147, s. 3240-43,
København 1985.
—: Methodological Alterations Affecting the Recovery
of Drugs from Biological Material using Liquid-
Liquid Extraction Procedure as Extrelut*0R*0
programme in forensic Chemistry. Proceedings of
the 21st International Meeting September 13.-17.,
1984 Brighton UK, N. Dunnett, K. J. Kimber
(eds.), s. 51-58, England 1985.
Barbiturate Investigations on Biological Material
in Forensic Chemistry. The International Association
of Forensic Sciences. lOth meeting, Oxford
1984. Proceeding is Published on Microfiche. Institutpublikation
1985, s.
Felby, S., Nielsen, E.: Cannabinoid content of cannabis
grown on the Danish Island of Bornholm. Bulletin
on Narcotics Vol. XXXVII, No. 4, s. 87-94,
New York 1985.
Kæmpe, B., Thomsen, J.L.: Fatal Inhalation ofZinc
Chloride. Bulletin of the international association
of Forensic Toxicologists Vol. 18, No. 2, s. 28-30,
England 1985.
The reliability of results in forensic toxicological
analysis in the light of interfering compounds.
Hommage au professeur René Truhaut, G. Le
Moan, s. 545-50, Paris 1985.
Lund, A., Gormsen, H.: The role of antiepileptics in
sudden death in epilepsy. Acta Neurol Scand. Vol.
72, s. 444-46, København 1985.
Steentoft, A., Kæmpe, B.: Herbicides, Miracle
Agents Or? Fatal Dani§h Cases. Biological and
chemical warfare, A. Heyndrickx, s. 31-37, Ghent,
Belgien 1985.
Steentoft, A., Worm, K., Christensen, H.: The Freguency
in the Danish Population of Benzodiazepines
in Blood Samples Received for Blood Ethanol
Determination for the Period June 1978 to June
1979. Journal of the Forensic Science Society 25, s.
435-43, England 1985.
-, Kaa, E.: Forgiftningsdødsfald i Danmark efter indtagelse
af morfin fra opiumsvalmuer. Ugeskrift for
Læger Vol. 147, s. 4153-55, Danmark 1985.
-, Worm, K., Christensen, H.; Deaths among Drug
Addicts in East Denmark in 1982 and 1983.
Proceedings ofthe21st International Meeting September
13-17 1984 Brighton U.K., N. Dunnett, K.
J. Kimber (eds.), s. 229-236, England 1985.
Worm, K., Christensen, H., Steentoft, A.: Diazepam
in blood of Danish Drivers: Occurrence as shown
by Gas-Liguid Chromatographie Assay followning
Radioreceptor Screening. Journal of the Forensic
Science Society 25, s. 407-13, England 1985.
—, Steentoft, A., Christensen, H.: Comparison between
Drug Concentrations in Liver Versus Liver-
Juice and in Muscle versus Muscle-Juice. Proceedings
of the 21st International Meeting September
13-17 1984 Brighton U.K., N. Dunnett, K.J. Kimber
(eds.), s. 83-88, England 1985.
Bent P. Kæmpe
Det lægevidenskabelige Fakultet 405
Eksperimentelle områder
1: Institut for eksperimentel Immunologi
Historie:
Instituttets historie blev i korte træk opridset i Årbog
1983, men skal her suppleres med nogle vigtige begivenheder
fra 1985.
Foranlediget af uventede indskrænkninger af bevillingsrammen
for fakultetet, som blev meddelt dette af
Undervisningsministeriet den 27. februar, fremsendte
universitetet per 31. maj administrativt en af dekanen
og fakultetsrådet tidligere udarbejdet bemandingsplan
for fakultetet, som ganske vist ikke i hverken
fakultsråd eller konsistorium havde opnået flertal
for videresendelse til ministeriet. Bemandingsplanen
indeholdt blandt andre forslag om institutnedlæggelser
et forslag om, at Institut for eksperimentel Immunologi
skulle nedlægges i 1986 med deraf følgende
afskedigelser af alle medarbejderne. Ministeriet foranledigede
dernæst en udtalelse fra Planlægningsrådet
for Forskningen (PRF) vedrørende de foreslåede
besparelser, og i PRF's udtalelse af 3. september siges
for immunologiens vedkommende: »Immunologi er
et område af stadig stigende betydning inden for både
medicin og biologi. Den faglige udvikling har
imidlertid i København medført, at immunologisk
forskning i dag udføres på en lang række institutioner
med forskellige benævnelser, dog overvejende ved
Det lægevidenskabelige Fakultet.
Institut for eksperimentel Immunologi udfører ren
grundforskning og er derved en væsentlig del af fundamentet
for immunologisk forskning andetsteds.
Der udføres på instituttet forskning på internationalt
niveau og med talrige publikationer tilfølge. Instituttet
har et stort og stadigt stigende samarbejde med
andre forskere i ind- og udland.
Instituttet blev etableret i 1967 med det formål at
styrke den immunologiske forskning i Danmark, og
en højt kvalificeret forsker blev i den anledning hjemkaldt
fra udlandet. Svarende til, at der var en motiveret
begrundelse for oprettelse af instituttet, ville en
nedlæggelse af instituttet kræve tilsvarende begrundelse.
Vi ser ingen faglig begrundelse for nedlæggelsen.
Vi mener, at nedlæggelse af instituttet afgørende
ville svække et vigtigt forskningsområde her i landet,
og vi kan ikke anbefale dette. Vi vil imidlertid ikke
udelukke sammenlægninger eller andre strukturændringer
«.
Ministeriet meddelte den 25. september universitetet,
at det havde besluttet at følge PRF's indstilling.
Lektor Robin J. Hill opnåede per 1. oktober, 1985
ansættelse ved et forskningsinstitut i Canada og frasagde
sig dermed sit lektorat. Efter glædelig tilladelse
(under nyt dekanat) til genbesættelse af stillingen ved
intern reallokering, er denne dernæst blevet besat
med lektor, dr.med. Ole Werdelin fra Patologisk-anatomisk
Institut, der dog af pladsmæssige grunde
først vil kunne tiltræde i løbet af 1986, hvor instituttets
areal forventes at blive væsentlig udvidet.
Stab:
VIP: Antal årsværk 4.75.
Professor: M.Simonsen.
Lektorer: M.Crone, Robin Hill.
Forskningsrådstipendiater: P. Kaastrup, K. Skjødt.
Specialestuderende: R. V. Andersen, M. Arnull, A.
Johansen, L. Møller, O.Nielsen, J.Salomonsen, S.
Sparholt, S. Verland, J. Walter-Rasmussen.
Licentiatstuderende: E. M. Nicolaisen.
TAP: Antal årsværk: 2.88 (heraf 0.57 på orlov)
Laboratorieassistenter: S. Bossow (fond), K. Holm
(0.60 + fond), D. Kolding (orlov), B. Nielsen (0.71 +
fond).
Staldpersonale: D. Brunsholm (fond), K. Brunsholm,
N. Sørensen.
Laboratoriebetjent: H.Andersen (1.00).
Kontor: G. Bjørndal (udlånt fra Institut for eksperimentel
Kirurgi).
Rengøring: K. Domine.
Forskningsvirksomhed:
Det overordnede tema for instituttets forskning har
også i 1985 været immunsystemets udvikling med
særlig vægt på de molekyler og funktioner, der knytter
sig til det såkaldte MHC (major histocompatibility
complex), der savner et navn i almen sprogbrug,
men som til husbehov kan benævnes her som de dominerende
vævstyper. Et system af dominerende
vævstyper findes ikke blot hos mennesket og musen,
der blot er de bedst udforskede arter af hvirveldyr,
men tillige formentlig hos alle andre arter af hvirveldyr.
De dominerende vævstyper er historisk set blevet
erkendt gennem deres rolle ved afstødning, henholdsvis
indheling af transplantater fra fremmede
individer, men dette er hverken deres eneste eller vigtigste
betydning. De pågældende vævstyper repræsenterer
genetisk fastlagte og strengt nedarvede småforskelle
i opbygningen af nogle sukkerbærende proteinmolekyler,
der strukturelt har et fælles præg inden
for samme gruppe eller klasse af vævstypemolekyler.
Der findes i alle dyrearter, som i denne henseende
er velundersøgte og som med 2 undtagelser er
pattedyr, ihvert fald 2 klasser af sådanne vævstypemolekyler.
Disse kaldes i den ovennævnte internationale
sprogbrug for MHC klasse I, henholdsvis MHC
klasse II, og disse betegnelser vil også blive anvendt i
det følgende.
Den overvældende interesse, der i moderne immu406
Universitetets årbog 1985
nologi knytter sig til begge disse klasser af MHC molekyler
beror på, at man efterhånden har opnået vished
for, at de er afgørende for funktionen af immunsystemets
celler på et meget basalt niveau. De udgør
faktisk den referenceramme, inden for hvilken T lymfocytterne
kender forskel på, hvad der i organismen
er eget og fremmed (f.eks. virus) og på den nærmere
art og grad af fremmedhed. Af samme grund bliver
MHC molekylerne afgørende for T lymfocytternes
samspil med andre slags celler i immunsystemet,
f.eks. B lymfocytterne, på hvilke antistofdannelse beror.
Det integrerede immunsystems funktion er således
dybt afhængigt af de dominerende vævstyper, og
den rige mangfoldighed (genetisk polymorfi), som
disse udviser, udgør utvivlsomt vigtigt materiale for
den naturlige udvælgelse. Der kendes da også fra både
mennesker og dyr talrige eksempler på sygdomme
(de fleste med kendt eller formodet smitstof blandt
sygdomsårsagerne), som optræder eller forløber forskelligt,
afhængigt af hvilke varianter af de dominerende
vævstypeantigener, som de forskellige individer
har faet i arv.
Det er på denne baggrund naturligt, at der er andre
interesser end de i snævert forstand lægevidenskabelige,
der knytter sig til studier af de dominerende
vævstyper. Dels er der på den ene side en række
spændende og basale biologiske problemer, hvortil i
høj grad hører vævstypernes molekylære og funktionelle
udviklingshistorie. Dels er der potentielt nogle
endog meget store økonomiske og samfundsmæssige
interesser forbundet med nævnte vævstypemolekyler
i den form de optræder i hos de relativt fa dyrearter,
der nu engang dominerer i produktionen af fødemidler.
I både Danmark, Norden, EF, og det fjernere udland
er der da også en mærkbart stigende interesse
for at tilvejebringe kendskab til de dominerende
vævstypers forekomst hos de økonomisk vigtige dyrearter.
(Fra denne forsknings overdrev kan nævnes, at
der ihvertfald i USA er opstået en betydelig interesse
for MHC-forskning hos heste, en forskning der har
mere overbevisende forbindelse med hestens økonomiske
betydning for væddeløb og ridesport end med
spisning af hestekød).
På Institut for eksperimentel Immunologi er der
gennem flere år opbygget en forskningstradition, der
knytter sig til både de ovennævnte basalbiologiske,
og til de erhvervsøkonomiske aspekter af vævstypeforskningen.
Vort vigtigste forsøgsdyr i begge sammenhæng
er fortsat tamhønen, suppleret med junglehøne,
kalkun og enkelte andre fuglearter. I stigende
omfang studerer vi dernæst fisk, især regnbueørred,
og i mindre omfang tillige padder.
I. MHC klasse I (B-F)
De til klasse I hørende MHC proteiner i cellemembranen
er normalt til stede i næsten alle slags celler i
kroppen og er alle opbygget efter samme grundmønster:
Der er 2 forskellige proteinkæder, som sammenholdes
under fysiologiske omstændigheder, nemlig en
40-45 kD tung kæde med tilhæftet sukker (glykoprotein)
og en ca. 12 kD let kæde uden sukkertilhæftning.
Sidstnævnte kæde, der tillige findes frit i serum,
betegnes også som beta2-mikroglobulin (beta2-m) og
vil blive beskrevet nærmere nedenfor.
1.1 Den tunge kæde (alfa-kæden) er forankret i cellemembranen
nær den C-terminale ende, der findes
indenfor i cytoplasmaet, mens størsteparten af kæden
findes udenfor cellemembranen og er opbygget af 3
globulære domæner, alfal, alfa2 og alfa3, der udviser
en vis strukturel lighed med de domæner, som immunglobulinerne
er opbygget af. Disse grundtræk er
fastlagt ved undersøgelser foretaget i udlandet med
cellemateriale fra mus og mennesker. De originale
bidrag fra vor side er som allerede nævnt først og
fremmest opnået med materiale fra høns. Hos denne
dyreart benævnes MHC klasse I som B-F.
1.2 Modsat f.eks. mennesket har høns et stort indhold
af MHC klasse I molekyler i sine røde blodlegemer,
der i modsætning til menneskets er kerneholdige.
Dette forhold har vi udnyttet til biokemisk oprensning
af disse B-F molekyler ud fra de let tilgængelige
røde blodlegemers cellemembraner. Det afgørende
hjælpemiddel i oprensningsproceduren er brugen
af monoclonale museantistoffer mod B-F, der efter
kobling til Sepharosepartikler pakket i en lille
glassøjle kan anvendes til specifik tilbageholdelse af
B-F molekylerne i søjlen, hvorfra de efter vask af søjlen
til fjernelse af irrelevante molekyler atter kan genvindes
(affinitetskromatografi). En yderligere oprensing
kan opnås ved traditionel gelfiltrerings- og anjonbytningskromatografi.
Ca. 99% rene B-F præparationer
er opnået i mængder, der allerede har muliggjort
forskellige anvendelser, og som også ved
førstkommende lejlighed vil muliggøre bestemmelse
af aminosyresekvensen ved samarbejde med andre
laboratorier. Blandt de problemer vi har interesseret
os for er spørgsmålet om, hvorvidt der er eet eller
flere virksomme B-F gener. Er der med andre ord eet
eller flere genprodukter af B-F natur i cellerne fra en
homozygot? (Hos mennesker og mus er der 3 virksomme
gener af MHC klasse I foruden nogle, der
ikke bliver translateret til protein). Et konklusivt svar
er endnu ikke opnået, men eksistensen af flere genprodukter
er sandsynliggjort ved anvendelse af anjonbytningskromatografl,
isolelektrisk fokusering og
enzymatisk nedbrydning.
1.3 Ved enzymatisk nedbrydning af oprenset B-F er
det endvidere sandsynliggjort, at den tunge kæde af
B-F i lighed med de ovennævnte forhold hos pattedyr
Det lægevidenskabelige Fakultet 407
er opbygget af 3 domæner, hvoraf det ene (alfaS, som
er nærmest cellemembranen) er associeret med den
lette kæde, beta2-m.
1.4 Vor samling af monoclonale antistoffer mod B-F,
der tidligere er fremstillet i samarbejde med professor
Lennart Olssons laboratorium, udviser klare indbyrdes
forskelle og ligheder i deres reaktionsmønster
med B-F. Ved biotinylering (kobling til biotin) af
antistofferne og undersøgelse af deres binding til cellerne
i en fluorescens aktiveret cellesorter (FACS)
ved hjælp af fluoresceinmærket avidin, har Sten Verland
fundet, at antistofferne falder i distinkt adskilte
grupper ved deres evne til uden biotinylering at blokere
for andre, der bærer biotinet. Det har således
været muligt at identificere ialt 4 reaktionsmønstre,
hvoraf det ene har kunnet vises at angive reaktion
med beta2-m, det andet med en monomorf del af
alfa-kæden, som næsten med sikkerhed er lokaliseret
til alfaS, og endelig 2 grupper af antistoffer, der begge
reagerer med variable (polymorfe), men dog forskellige
dele af alfa-kæden, formentlig antigener lokaliseret
til alfal og alfa2.
1.5 De oprensede B-F antigener bliver også i nyligt
startede forsøg anvendt til immunisering af kaniner
med det formål at opnå kraftige, B-F specifikke, polyklonale
antistoffer, der ved krydsreaktion med andre
dyrearters MHC klasse I molekyler vil gøre det
muligt at skyde genvej til oprensning af disse. Preliminære
resultater ser lovende ud, idet der synes at
være krydsreaktioner med MFIC-lignende molekyler
i Xenopus laevis, en tudseart af afrikansk oprindelse,
som til dato er det mest primitive hvirveldyr, hvis
MHC molekyler er blevet identificeret. Immunologiske
studier af Xenopus har fundet sit internationale
hovedcenter ved Basel Institute for Immunology,
hvor Karsten Skjødt i begyndelsen af 1986 vil tilbringe
et 3 måneders studieophold og herunder forfølge
netop disse aspekter (M.Crone, L. Møller, M.Simonsen,
K. Skjødt, S. Verland samt K. Linnet, L.
Olsson).
2. Beta2-mikroglobulin (bela2-m)
2.1 Den lette kæde af MHC, klasse I molekylet, beta2-
m, kan naturligvis i princippet isoleres fra høns udfra
det renfremstillede B-F molekyle, i hvilket det jo indgår.
Det har imidlertid vist sig lettere som udgangsmateriale
at anvende hønseserum, i hvilket beta2-m
findes frit, ligesom hos mus og mennesker. Til oprensningen
har vi anvendt eet af de ovennævnte monoklonale
antistoffer, om hvilket vi i forvejen vidste, at det
kun reagerede med B-F molekylets lette kæde. Tillige
vidste vi fra undersøgelser med indirekte immunfluorescens
af blodceller, at det foruden at reagere med
alle hønsearters varianter af B-F (hvad der er naturligt,
siden polymorfien er knyttet til den tunge og ikke
til den lette kæde) også reagerede med kalkunens. Ved
brug af lignende oprensningsprocedurer som allerede
beskrevet for den tunge kæde, d.v.s. med afTinitetskromatografi
som det første og vigtigste trin, er beta2-m
blevet oprenset til 99% renhed fra både hønse- og
kalkunserum. De 2 præparationer er i samarbejde
med lektor Karen Welinder blevet analyseret i Panuminstituttets
gasfasesekvenator. Det er hidtil lykkedes
at bestemme de første 24 aminosyrerester fra den
N-terminale ende af peptidkæden fra begge fuglearter,
og de har vist sig at være ens, nemlig DLTPKVQVYS
REPASAGTKNVLNC i den internationalt anvendte
kode for aminosyrerester. I litteraturen findes sekvensen
af beta2-m beskrevet fra 8 forskellige pattedyrarter,
inkl. mennesket, og ved sammenligningen hermed
ses umiddelbart, at den ovennævnte sekvens,
som er fælles for høne og kalkun, har stor lighed med
de mammale sekvenser, som indbyrdes udviser både
forskelle og identiteter. Faktisk er der 15 positioner i
den pågældende aminosyresekvens, hvor alle undersøgte
pattedyr har den samme aminosyrerest og for
11 af disse har de 2 fugle også den samme. På 5 andre
positioner, hvor pattedyrene udviser 2-3 valgmuligheder,
er een af disse også udnyttet af fuglene.
2.2 Beta2-m er af forskellige grunde et meget interessant
molekyle for komparative studier, og vi har indledt
forsøg på at udvide disse med genteknologiske
metoder i samarbejde med lektor Jan Engberg på Panuminstituttet
(R.V.Andersen, M.Crone, J.Engberg,
M.Simonsen, K.Skjødt, S. Verland, J. Walter-
Rasmussen, K. Welinder).
3. MHC klasse II (B-L)
Også klasse II molekylerne, der i den internationale
MHC nomenklatur for høns benævnes B-L, er opbyggede
af to proteinkæder, alfa- og beta, begge på
ca. 30 kD. Disse er imidlertid begge direkte forankrede
i cellemembranen i lighed med alfa-kæden fra
klasse 1. De er begge glykosylerede og har begge 2
immunoglobulin-lignende domæner i den N-terminale
del af kæden, der sidder på ydersiden af cellemembranen.
Den cellulære ekspression af disse molekyler
er normalt begrænset til visse celletyper, f.eks. B lymfocytter
snarere end T lymfocytter. Hos mus og menneske
findes der mindst 2, respektive 3 forskellige sæt
af alfa- og beta kæde gener, der koder for klasse II
molekyler, og som normalt er udtrykt samtidig i samme
celle.
3.1 Vi har i det forløbne år forsøgt at gennemføre
affinitetskromatografiske oprensninger af B-L molekyler
i lighed med B-F, men med mindre held. De fa
monoklonale anti B-L antistoffer, vi hidtil har rådet
14 Årbog 1985
408 Universitetets årbog 1985 ,
over, har ikke været tilstrækkelig velegnede til formålet,
og vi er igang med fremstilling af nye.
3.2 Også m.h.t. B-L har vi påbegyndt et samarbejde,
der har til formål at udnytte DNA-teknologiske metoder
til videre studier. Wallenberglaboratoriet ved
Uppsalas Universitet er internationalt blandt de førende
i udforskning af MHC klasse II genernes struktur
og polymorfi. Ved anvendelse af humane prober i
Wallenberglaboratoriet har vore samarbejdspartnere,
prof. Lars Rask og dr. Leif Andersson, fundet
krydshybridisering i Southern blot med genomiske
DNA præparationer fra homozygote høns af forskellige
MHCtyper, som vi i forvejen har karakteriseret
med klassiske immungenetiske metoder. Der har i
præliminære forsøg været perfekt overensstemmelse
mellem de 2 uafhængige analysemetoder. Dette samarbejde
vil fra begyndelsen af 1986 blive udbygget
med støtte fra FTU-programmet.
4. MHC klasse IV (B-G)
4.1 B-G er den internationale betegnelse for et blodtypesystem
hos hønen, der genetisk er meget tæt koblet
til både klasse I og klasse II generne, og som
udviser mindst lige så høj grad af serologisk polymorfi
som disse. Det er såvidt vides kun udtrykt i røde
blodlegemer og disses forstadier i knoglemarven, og
dets fysiologiske betydning er, som for andre blodtypers
vedkommende, ukendt. Det er tillige uvist, om
der findes udtrykt et tilsvarende (genetisk homologt)
system hos pattedyr, hvorimod der er nylige holdepunkter
for, at Xenopus kan have et tilsvarende blodtypesystem.
Det er en mulighed, at B-G repræsenterer
et genetisk system, der er udtrykt preferentielt i
kærneholdige, røde blodlegemer. Vi har kaldt det
MHC klasse IV. p.g.a. dets intime kobling til de klassiske
MHC gener og p.g.a. dets høje grad af polymorfi.
(MHC, klasse III anvendes internationalt som
fælles betegnelse for visse MHC-koblede komplementgener).
4.2 Også mod B-G har vi fremstillet monoklonale
museantistofier og har med held anvendt dem til biokemisk
oprensning efter de samme kromatografiske
principper som ovenfor beskrevet for B-F. De renfremstillede
B-G molekyler søges nu sekventeret.
4.3 Jan Salomonsen har i sit specialearbejde påvist,
at B-G molekylerne er polymerer af disulfidkoblede
glykopeptider med en molekylvægt på 47 kD. Disse
er meget labile overfor proteolytisk degradering og
giver i SDS-PAGE et ganske broget båndmønster,
hvis ikke proteolytLske inhibitorer er anvendt omhyggeligt
i alle præparationstrin (M. Crone, J. Salomonsen,
M.Simonsen, K.Skjødt).
5. Anlisera mod affinitetsoprensede MHC molekyler
Fremstilling af monoklonale antistoffer rettet mod
netop de molekylære delområder (determinanter),
der udtrykker den genetiske polymorfi, har oftest været
skuffende. Det typiske resultat er dannelse af antistoffer
mod determinanter, der reagerer med mange
af de genetiske varianter eller endog med dem alle.
Med det hovedformål at kunne fremskaffe et batteri
af specifikke antistoffer mod de forskellige varianter,
der udgør den genetiske polymorfi, hvad der jo er
basis for enhver serotypning, har vi indledt et stort
projekt, der følger samme grundskema for alle 3
MHC klassers vedkommende. MHC molekylerne isoleres
ved afTmitetskromatografi som beskrevet. De
injiceres i blanding med et egnet adjuvans i høns, der
selv mangler det pågældende antigen. Om fornødent
øges de fremstillede antiseras specificitet ved absorbtion
med celler fra krydsreagerende, men dog forskellige
antigener.
Dette er principielt en konventionel fremgangsmåde
bortset fra, at dyrene injiceres med oprensede antigener
i stedet for med hele celler, der jo tillige indeholder
et ukendt antal af andre, potentielt immunogene
molekyler. Udover håbet om således at kunne
fremskaffe en ny generation af forbedrede typesera til
MHC typning af høns, indebærer metoden også muligheden
for anvendelse inden for den humane MHC
typning, hvor visse meget ønskværdige typereagenser,
især mod klasse II antigener, er notorisk vanskelige
at fremskaffe (M.Arnull, L. Møller, J. Salomonsen,
M.Simonsen, K.Skjødt).
6. MHC typning af danske slagtekyllinger
Som et nyt og ret omfattende projekt, der er tilsikret
3-årig støtte fra Landbrugsministeriet, har man i
1985 gennemført fremstilling af nye antisera, der er
rettet mod B-F og B-G typer, som synes at dominere
billedet blandt danske (og formentlig også udenlandske)
slagtekyllinger. Når det ikke umiddelbart har
været muligt at type slagtekyllinger med de forhåndenværende
typesera, der omfatter de gængse, internationalt
anerkendte typer, beror det på følgende forhold.
Moderne husdyrbrug, høns inklusive, er naturligvis
baseret på en vidtgående grad af genetisk selektion
for de ønskværdige egenskaber, og det er ingen
hemmelighed, at økonomien indgår i det ønskværdige.
Denne drejer sig hos høns om mange og store æg
for æglæggerne, og om hurtigt voksende og kødfulde
kyllinger m.h.t. slagtekyllingerne. I det omfang disse
egenskaber er genetisk bestemt, er det imidlertid ikke
de samme gener, der selekteres for, og det er forskellige
hønseracer, der har dannet udgangsmateriale for
de 2 hovedformål for selektionen. Blandt æglæggere
er det Hvid Italiener, der helt dominerer billedet, og
praktisk talt alle de internationalt anerkendte MHC
Det lægevidenskabelige Fakultet 409
typer, og de dertil hørende typereagenser, er baseret
på arbejde med Hvid Italiener. Danske slagtekyllinger
er derimod afledt fra tunge racer som Hvid Plymout
Rock og Hvid Cornish, og disse har vist sig at
indeholde »nye« i betydningen hidtil ukendte MHC
antigener, der kun højst ufuldstændigt lader sig erkende
gennem krydsreaktioner med de reagenser, der
definerer B-F og B-G typerne i Hvid Italiener.
På basis af krydsreaktionsmønstre opnået ved typning
af de tunge kødracer med standardsera fra Hvid
Italiener udvalgtes haner fra både Plymouth Rock og
Cornish til krydsning med kendte homozygoter af
Hvid Italiener høner. Herved dannedes foreløbig ialt
12 hanefamilier med ca. 20-30 F1-afkom i hver, som
dernæst har dannet basis for både produktionen af
antisera mod de »nye« haplotyper og for produktion
af F2-afkom, fra hvilket man har kunnet isolere homozygoter
med de »nye« haplotyper. En mere detaljeret
fremstilling af dette ret omfangsrige arbejde, der
stadig er i udvikling, vil følge med næste årbog
(M.Arnull, M.Simonsen i samarbejde med forsøgsleder
Poul Sørensen, Statens Husdyrbrugsforsøg, og
stabene ved forsøgsstationerne på Strynø ved Langeland
og Favrholm ved Hillerød).
7. MHC hos fisk
Dette yderst forsømte kapitel af immunologien er uanset
vore hidtige bestræbelser stadig fattigt på opdagelser.
Biokemisk bevis for eksistensen af MHC molekyler
og/eller disses gener mangler stadig. Antistoffer,
der med rimelig sikkerhed kan tilskrives specificitet
mod MHC antigener, kendes heller ikke endnu i
hverken dette eller andre laboratorier. Den til dato
bedste indikation for eksistensen af MHC hos fisk er
formentlig påvisningen af, at det er muligt at fremkalde
en positiv »mixed lymphocyte reaction«
(MLR), der i analogi med de kendte forhold hos pattedyr,
høns og Xenopus er et meget positivt tegn på
eksistensen af MHC klasse IL Kraftige MLR med
stimulationsindices på vel over 10 har kunnet påvises
mellem helsøskende i familier af regnbueørred, som
vi har etableret i samarbejde med forsøgsdambruget i
Brøns. Desværre har vi endnu ikke haft held til at
fremstille de antistoffer, hvormed vi fra starten håbede
at kunne korrelere MLR reaktionerne, men forsøg
herpå er ingenlunde opgivet. Tværtimod forsøger vi
nu tillige, om immunisering af havørred med celler
fra regnbueørred vil give os brugbare antistoffer.
Desuden har vi påbegyndt forsøg på fremstilling af
monoklonale muse-antistoffer mod ørredblodlegemer
i håb om at nogle af antistofferne skal være rettet mod
MHC, og i såfald især, at de også kan anvendes til
immunpræcipitation af MHC molekyler. Arbejdet
med ørredens MHC vil i 1986 blive intensiveret med
deltagelse af en gæsteforsker fra det hollandske landbrugsuniversitet
i Wageningen, hvor de har betydelig
ekspertise fra immun^enetiske undersøgelser af karpefisk
(P. Kaastrup, A.Johansen, B. Nielsen, M. Simonsen,
S. Sparholt i samarbejde med forsøgsdambruget
i Brøns).
8. Samarbejdet med Lennart Olssons laboratorium
8.1 Foruden det under 1. beskrevne samarbejde, har
der i et par år været nært samarbejde med professor
Lennart Olsson og medarbejderne omkring insulin
receptorens interaktioner i cellemembranen med
MHC klasse I molekyler. Samarbejdet har bl.a. resulteret
i fremstilling af et bemærkelsesværdigt monoklonalt
antistof, der blev fremstillet ved immunisering
af mus med hønsemiltceller, men som krydsreagerer
kraftigt med den humane insulinreceptor. Dette
antistof, 4F2, er fortsat genstand for undersøgelser.
Samarbejdet har også resulteret i en generel hypotese
om »Compound Receptors«, der dannes i cellemembranen
ved interaktioner af MHC molekyler med andre
membranmolekyler. Senere undersøgelser, der
har videreført ovennævnte, er indsendt i 1985 som
manuskript af Due et al. til Proceedings of the National
Academy of Sciences.
8.2 Desuden består et samarbejde omkring forsøg på
at fremstille antistoffer mod H-Y antigenet, som tilhører
den generelle kategori af svage transplantationsantigener.
HY er hos pattedyr udtrykt i hanlige
celler, og hos fugle i hunlige, idet det enten kodes
eller reguleres af det kønsbestemmende kromosom.
Antistoffer mod dette som mod andre svage transplantationsantigener
er notorisk vanskelige at fremstille,
og resultaterne har da også i vore hænder hidtil
været negative. De her omtalte projekter er støttet
ved en fælles bevilling fra det britiske firma, Senetek
(C. Due, K.Linnet, L.Olsson og M.Simonsen, S.
Verland).
Undervisning og forskmngsvejledmng:
Instituttet har på 6. år varetaget undervisningen i
immunologi ved Det naturvidenskabelige Fakultet.
Det kombinerede teoretiske og praktiske undervisningstilbud
har været som allerede beskrevet i Årbog
1984 og har også i 1985 haft stor tilslutning. I forårssemestret
indstillede 57 studenter sig til skriftlig eksamen,
og 56 bestod den.
De under Stab allerede nævnte 9 specialestuderende
har modtaget forskningsvejledning i 1985, og heraf
er 3 blevet færdigeksamineret som cand.scient. To af
de specialestuderende, Jan Salomonsen og Sten Verland,
der indleverede specialeafhandling i 1985, har
opnået kandidatstipendier fra begyndelsen af 1986 til
fortsættelse af deres forskning i instituttet, førstnævnte
lønnet af Carlsbergfondet, og sidstnævnte af universitetet.
Flere af de studerende har modtaget fonds410
Universitetets årbog 1985
betalt studiestøtte under arbejdet med deres specialer.
Publikationer:
Crone, M., Simonsen, M., Skjødt, K., Olsson, L.,
Linnet, K.: Mouse Monoclonal Antibodies to
Class I and Class II Antigens of the Chicken
MHC. Immunogenetics 21, s. 181-87, Berlin 1985.
Klein, J., Mitchison, N.A., Rodey, G.E., Van R.J.J.,
Simonsen, M.: Is it possible to formulate a unified
concept for the biologicai function of the Major
Histocompatibility Complex (MHC)? Vox Sanguinis
49, s. 354-67, Basel 1985.
Koch, C., Skjødt, K., Laursen, I.: A Simple Immunoblotting
Method after Separation of Proteins in
Agarose Gel. Journal of Immunological Methods
84, s. 271-78, Amsterdam 1985.
Nicolaisen, E.M.: Characteization of a Heterogenecus
Chicken Plasma Protein, HEF, by Analytical
ISO tachophoresis in Agarose Gel. Journal of
Chromatography 320, s. 119-29, Amsterdam 1985.
Simonsen, M.: Graft-versus-Host-Reactions: The History
That Never Was and the Way Things Happened
to Happen. Immunological Reviews 88, s.
5-23, København 1985.
—: The Physiology of the Major Histocompatibility
Complex. Folia biologica 31, s. 425-31, Prag 1985.
Skjødt, K., Koch, C., Crone, M., Simonsen, M.:
Analysis of chickens for recombination within the
MHC (B-complex). Tissue Antigens 25, s. 278-82,
København 1985.
Morten Simonsen
2: Institut for eksperimentel kirurgisk Forskning
Historie:
Der har helt fra begyndelsen af dette århundrede været
fremsat tanker om at oprette et laboratorium for
eksperimentel kirurgi. Således i 1913 blev det foreslået
oprettet i forbindelse med professoratet i operativ
kirurgi, men sagen nød ikke fremme i fakultetet. Eksperimentel
kirurgisk forskning var således henvist til
at foregå på universitetets eksisterende institutter og
på de enkelte hospitaler.
Først med Danske Forsikringsselskabers Fond af
1952's tilbud om at financiere opførelsen af en bygning
til at huse et institut for eksperimentel medicinsk
og kirurgiske forskning mod, at Staten indvilligede
i at stille grund til rådighed og at påtage sig
udgifterne ved drift og aflønning af personale, var
vejen banet for oprettelsen af et eksperimentelt kirurgisk
forskningsinstitut. Tilbudet blev accepteret, og i
foråret 1957 stod bygningen på Nørre Alle 71 færdig
til officiel indvielse.
Institut for eksperimentel kirurgisk Forskning fik
til huse på 1. sal og rådighed over værksteds- og
staldfaciliteter i de tilhørende annexbygninger. Til
dets leder udnævntes Dr.med. H.H.Wandall (Fra
1.4. 1957 til 28.2. 1983).
Instituttets formål var foruden at drive selvstændig
forskning at bistå og samarbejde med kirurgiske afdelinger
tilknyttet fakultetet med eksperimentelle undersøgelser
på dyr. I instituttets første år var thoraxog
transplantationskirurgiske emner dominerende. I
de senere år har gastroenterologiske, koagulationsfysiologiske
og mikrokirurgiske undersøgelser og eksperimenter
haft en central plads i instituttets forskning.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 3.
Lektorer: H. P. Olsesen, E. Sjøntoft, U. Sivertsen
Wis-Fogh.
Licentiatstuderende: E. Schroeder.
TAP: Antal årsværk: 11 - heraf 1 udlånt fuldtids til
andet institut - 1 orlov.
M. Bertran, G. Bjørndal, S. Dalum, P. Friis, T. Grønbek,
T. Linvald, 1. Mundberg, S. Mønbo Larsen, J.
Smith, G.Tarp, K.Wagner, T. Wandall.
2 langtidsledige.
1 laborantelev.
Forskningsvirksomhed:
1. Undersøgelser til bestemmelse af mavesækkens funktion
Der er ved instituttet udviklet en metode til vurdering
af mavesækkens tømningsforhold på hunde. Metoden
er evalueret i en række in vivo og in vitro undersøgelser,
og resultater fra samme hund har vist
god reproducerbarhed med en ubetydelig dag til dag
variation. De observerede data har desuden givet information
om mavesækkens motoriske aktivitet (peristaltik
og duodenogastrisk reflux). Resultaterne har
ført til en forbedret tolkning og forståelse af mavetømningsforhold
hos normale personer og patienter
med sygdomme i mave-tarmkanalen. Metoden har
desuden været anvendt til at undersøge enkelte tarmafsnits
indflydelse på mavetømningen. Infusion af
forskellige fødeemner i tarmen har vist, at tyndtarmen
er af stor betydning for regulationen af mavesækkens
tømning. Der er hos patienter med kliniske
symptomer på dumping efter ventrikelkirurgi påvist
en hurtig initial tømning fra mavesækken af hypertone
glucoseopløsninger, ledsaget af hæmokoncentrering
og en øget absorptionshastighed af glucose. Disse
observationer er gjort gennem en objektiv kortlægDet
lægevidenskabelige Fakultet 411
gelse af dumpingsyndromet efter indtagelse af koncentrerede
sukkeropløsninger. Der er påvist karakteristiske
afvigelser fra fastekoncentrationerne af visse
tarmhormoner (neurotensin, GIP, motilin, enteroglucagon
og insulin). Med henblik på at studere mekanismerne
bag dette kliniske syndrom er disse ledsagende
objektive ændringer søgt fremstillet på hunde
med denerveret mavesæk og gennemskåret mavemund
gennem indgift af hypertone glucoseopløsninger.
Herigennem har det været muligt at sandsynliggøre
de betingelser, der er nødvendige hos hunde for
at frembringe de objektive ændringer, som er observeret
hos mennesket. Dette har åbnet op for en bedre
forståelse af den patofysiologiske baggrund for dette
syndroms opståen.
I igangværende forsøg undersøges nye lægemidlers
(Cisapride) effekt på den anroduodenale motoriske
coordination ved sekretin induceret duodenogastrisk
reflux. Til vurdering af refluxen anvendes en formel
udviklet ved instituttet baseret på natriumindholdet i
ventrikelsekretet (1. reservelæge O. Lawaetz, reservelægerne
H. Stimpel og P, Lange, KAS Gentofte, U.
S. Weis-Fogh).
2. Pancreassekretionsundersøgelser
Anvendelsen aflægemidlet indometacin i behandlingen
af akut pancreatitits rejser spørgsmålet om stoffets
indflydelse på sammensætningen og mængden af
pancreas' externe sekret. På hunde, som har faet indopereret
Thomas kanyler i ventriklen og duodenum
og underbundet den rudimentære ductus pancreaticus,
er det muligt at kanylere ductus pancreaticus
accessorius og kvantitativt opsamle rent pancreassekret.
I igangværende undersøgelser vurderes indometacins
effekt på pancreassekretet fra sekretinstimulerede
hunde gennem fraktioneret opsamling af sekret og
bestemmelse af volumen, bicarbonat samt protein (1.
reservelæge O. Lawaetz, reservelægerne J. Bartholdy
og M.Vissing, KAS Gentofte, U.S.Weis-Fogh).
3. Artificiel gastro-oesophageal sphincter
Anlæggelse af en artificiel nedre oesophagus sphincter
kan have klinisk interesse ved behandling af gastro-
oesophageal reflux og ved oesophagus varicer.
Instituttet gennemfører derfor i samarbejde med
KAS Herlev en dyreeksperimentel undersøgelse på
grise for at afprøve, om de kunstige sphincter systemer,
der er til rådighed, kan anvendes til formålet.
Grisen far indopereret sphincter systemet på abdominalsiden
af diaphragma. Vurdering af systemets
funktion indebærer bl.a. intra-oesophageale trykmålinger
og kinematografiske optagelser af oesophagus'
funktion efter indgrebet. Afprøvning af systemet har
været tilfredsstillende, og klinisk afprøvning af sytemet
overvejes (1. reservelæge J. Miskowiak, ovl. Fl.
Burcharth, KAS Herlev, H.P.Olesen).
4. Postoperative perioneale adherencer
På baggrund af en på instituttet etableret dyreeksperimentel
model til kvantitativ og morfologisk undersøgelse
af postoperative peritoneale adhærencer gennemføres
på rotter en profylakseprocedure. I den preoperative
fase forsøges remodellering af fibrindannelsen.
I den postoperative fase gennemføres profylakseprocedure
med henblik på biologisk separation af
sårflade i peritoneum (Reservelæge Sv. Lindenberg,
Rigshospitalet, U.S.Weis-Fogh).
5. Kirurgisk sårinfektion i en standardiseret dyremodel til
evaluering af antibiotikaprofylakse
Sårinfektion efter gastrointestinale indgreb skyldes
spredning af bakterier fra bakterieholdige organer til
peritoneum og såret. Det drejer sig som oftest om
aerobe og anaerobe bakterier. Trods atraumatisk
operationsteknik og antibiotikaprofylakse er frekvensen
af sårinfektion fortsat høj efter disse indgreb.
Gennem eksperimentelle undersøgelser udført på
marsvin er der ved instituttet udviklet en dyremodel,
hvor applikation af et standardiseret inokulum af
tarmbakterier, E. coli og B. fragilis i operationssår giver
makroskopisk absces hos et stort flertal af dyrene,
hvor den postoperative letalitet er ringe, og antibiotikaprofylakse
nedsætter frekvensen af sårinfektion signifikant.
Forskellige antibiotikaregimer bliver afprøvet
på modellen med henblik på at fastlægge det nødvendige
og tilstrækkelige profylaktiske antibiotikaregime
for at opnå en optimal reduktion af sårinfektion
sammenlignet med kontroldyr (I. reservelæge Fl.
Moesgaard, I. reservelæge M.C.Lykkegaard Nielsen,
Rigshospitalet, Lektor T.Justesen, Institut for
med. Mikrobiologi, Københavns Universitet).
6. Diagnosticering af akutte intraabdominale infektioner
Ved en række betændelsestilstande i abdomen er der
betydelige differentialdiagnostiske vanskeligheder.
Dette gælder bl.a. ved den tidlige diagnose af appendicitis.
Der er ved et dyreeksperimentelt studie ved
instituttet vist, at en passende afklemning af appendix
vermiformis hos kaniner i løbet af fa døgn giver
anledning til en akut appendicit. Til at påvise den
akutte inflammatoriske tilstand er der introduceret
en procedure gående ud på at mærke hvide blodlegemer
fra det afficerede dyr med en radioaktiv isotop og
derefter føre dem tilbage til blodbanen og ved hjælp
af gammatæller og autoradiografi at bestemme den
relative fordeling mellem normalt og inflammeret
væv (I. reservelæge V. Møller Pedersen, reservelæge
A. M. Worning, KAS Gentofte, H. P. Olesen).
412 Universitetets årbog 1985
7. Undersøgelse af tarmslimhindens gennemblødning
Om circulatoriske forstyrrelser lokalt i tarmslimhinden
er af kausal betydning ved udvikling af ulcus
duodeni, undersøges eksperimentelt på grise. Kendskabet
til blodgennemstrømningen i-mave-tarmkanalens
slimhinde er yderst begrænset bl.a. på grund af,
at en anvendelig metode ikke er umiddelbar tilgængelig.
Ved igangværende undersøgelser søges anvendt
en standardmetode til bestemmelse af blodgennemstrømningen
i hud. Metoden er baseret på bestemmelse
af udvaskningskurven for injiceret radioaktivt
Xenon. Isotopen appliceres i første del af undersøgelsen
ved en invasisv teknik i tarmvæggen, og
udvaskningsforløbet registreres externt. Metoden synes
anvendelig til vurdering af gennemblødningen i
det nævnte gebet. En klinisk anvendelig rton-invasiv
metode er under udarbejdelse, idet isotopen her appliceres
via gastroduodenaloscop (1. reservelæge J.
Hilsted, KAS Glostrup, E. Sjøntoft, H.P.Olesen).
8. Fibrinklæber til tarmanastomoser
Anvendelse af vævslim af fibrinklæbertypen er med
fordel sket indenfor parenchym-kirurgien. Ved indgreb
på mave-tarmkanalen har dette princip endnu
ikke fundet anvendelse. Der er et behov, specielt på
strålebeskadiget væv og i colon-kirurgien, for at kunne
anvende limemetoden i stedet for konventionel suturering
og dermed opnå en vævsadhæsion med
mindst mulig trauma og bedst mulig vascularisering i
cicatriceområdet. På denne baggrund gennemføres
der ved instituttet en forsøgsserie på grise og hunde
gående ud på at udvikle en operationsteknik til tarmanastomoser
under anvendelse af fibrinklæber alene
og fibrinklæber i kombination med suturer. De
klæbede anastomoser vurderes i forhold til konventionelt
suturerede. Som parameter anvendes de kliniske
observationer, det makroskopiske sektionsfund,
herunder adhærencedannelsen, samt burstingstrength,
breaking-strength og histologisk undersøgelse.
De hidtil opnåede resultater har været så lovende,
at klinisk anvendelse af princippet er under planlægning
(Ovl. J. Kjærgaard, 1. reservelæge A. Hjortrup,
reservelæge P. Nordkild, Bispebjerg Hospital, H. P.
Olesen, E. Sjøntoft).
Gynækologisk mikrokirurgi
Tubaanastomoser på kvinder i fertilitets- og refertilitetsøjemed
var tidligere et indgreb, der ikke blev levnet
store chancer for succes. De senere års indførelse
af den mikrokirurgiske teknik og anvendelse af nyudviklede
suturmaterialer og vævslim giver disse indgreb
bedre muligheder. Eksperimentelle undersøgelser
foretages på kaniner, som får reanastomoseret
begge tubae. Fertilitetsprocenten efter indgrebet, ligesom
passageforholdene i tubae og adhærencedannelsen
til tubacicatricerne undersøges sammen med
histologiske forandringer.
I projektet indgår en her ved instituttet udviklet
mikrokirurgisk operationsteknik med brug af fibrinklæber
som eneste emne til at sikre vævsadhæsionen.
Sammenlignende eksperimentelle studier af den nye
og konventionelle operationsteknik danner grundlag
for et igangværende licentiatstudie ved instituttet
(Ovl. E.Schroeder, Luftværnsgruppen, Flyvestation
Skalstrup, H.P.Olesen).
10. Auto-fibrinkæber
Fibrinklæber blev introduceret i 1972 i eksperimentel
rekonstruktion af nerver, og har siden været anvendt
til mange formål indenfor klinikken. Klæberen er en
to-komponent lim, hvor fibrinogen, fremstillet ud fra
humant donorblod, er selve limen, og thrombin er"
hærderen. Ved anvendelsen af donorblod af mere eller
mindre ukendt oprindelse kan risikoen for virusinfektion,
herunder AIDS virus, ikke udelukkes. Det vil
derfor være af afgørende betydning for den fremtidige
anvendelse af vævslim, at smittefaren kan elimineres.
Kan limen tilmed gøres væsentlig billigere end de ret
kostbare kommercielle produkter, vil det skabe økonomisk
baggrund for at anvende den som standard
suturmateriale indenfor klinikken. Der har derfor været
udført en række laboratorieforsøg, hvor formålet
har været at opkoncentrere fibrinogen ud fra plasma
ved hjælp af en simpel metode, således at en patient
kan være sin egen donor og modtage færdiglavet fibrinklæber
fremstillet ud fra blod tappet få timer inden
operationen. Fremstillingsmetoden er enkel og
kan anvendes med simpelt laboratorieudstyr. De opnåede
fibrinogen-koncentrationer er 6 til 10 gange
højere end i det anvendte plasma fra humane donorer.
Metoden har også været afprøvet på griseblod og
kaninblod, og vævslimens egenskaber er tested in vivo
på kaniner, jfr. nedenfor (U.S.Weis-Fogh).
11. Vurdering af auto-fibrinklneber
Til vurdering af den ovenfor beskrevne autofibrinklæber
har den på instituttet udviklede metode til reanastomosering
af overskårne kanin-tubae været anvendt.
Hun-kaniner tappes for 20 ml blod. Plasma
fracentrifugeres, fibrinogen opkoncentreres, og de tiloversblevne
erythrocytter retransfunderes. Selve operationen
har i 50% af forsøgene været foretaget umiddelbarl
efter fremstillingen af limen. I de andre 50%
har limen været dybfrosset, indtil operationen skulle
foregå, fra 3 til 30 dage efter. Til vurdering af resultatet
har som parametre været anvendt dyrenes fertilitetsprocent,
passageforholdene i tubae samt histologiske
ændringer. (Ovl. E. Schroeder, LuftværnsgrupDet
lægevidenskabelige Fakultet 413
pen, Flyvestation Skalstrup, U. S. Weis-Fogh, H.
P. Olesen).
12. Knoglekirurgiske undersøgelser
Protesekirurgi har i de seneste år antaget et stort
omfang, og der er derved også begyndt at komme
flere tilfælde med komplikationer, først og fremmest
løsning af protesedelene. For at vurdere den biologiske
reaktion på en ledprotese udføres eksperimentelle
undersøgelser på får.
Der anvendes i dag 2 typer af proteser:
1) Proteser der fastgøres med et plastmateriale, såkaldt
knoglecement;
2) Proteser med uregelmæssig overflade, hvor fiksationen
er mekanisk.
For at vurdere virkningen af knoglecement fyldes
knoglemarv med cement, og efter varierende tidsrum
vurderes knoglegennemblødningen ved mikrosphære
teknik. Knoglens tilstand vurderes ved almindelig
mikroskopi, og forskellige enzymer bestemmes.
For de ucementerede protesers vedkommende undersøges
ved indsættelse af en metalstav i marven
udover de ovenfor nævnte parametre korrosionen af
metallet målt ved indholdet af metalioner i det omgivende
knoglevæv.
I protesekirurgien er det af og til nødvendigt at
anvende knogletransplantater, og i forbindelse med
ovennævnte undersøgelser vurderes indflydelsen af
knoglecement og metal på såvel knogletransplantat
fra dyret selv som fra et andet dyr. Desuden ønskes
de biomekaniske forhold undersøgt ved indsættelse af
straingauges, som kan registrere formforandringer i
knoglens overflade.
Forholdene ønskes undersøgt såvel under normale
forhold som under påvirkning af protesedele og cement
(Klinisk assistent J. Gregor Pedersen, ovl. J.
Steen Jensen, 1. reservelæge E. Tøndevold, Rigshospitalet,
H. P. Olesen).
13. Eksperimentel spondylose
Smerte som følge af degenerative forandringer i led er
et udbredt symptom hos mennesker. De patofysiologiske
sammenhænge vedr. degenerative tilstande i
led er kun sparsomt afklaret. I en dyreeksperimentel
undersøgelse på geder gøres lændehvirvelsøjlen instabil
ved et operativt indgreb for at fremprovokere forandringer,
der svarer til disc degeneration hos mennesket.
De metaboliske ændringer i forbindelse med
udviklingen af tilstanden vurderes ved massespektrometrisk
registrering af ilt, kultioxyd og pH lokalt i
afficerede disci og tilgrænsende hvirvellegemer sammenholdt
med tilsvarende parametree i normale disci
og hvirvler. (1. reservelæge H.Kofoed, Rigshospitalet,
ovl. B. Levander, Karolinska Instituttet, Stockholm,
H. P. Olesen, E. Sjøntoft).
13. Blodforsyningen af det muskelstilkede kno gie fragment
Ved komplicerede brud og i knoglerekonstruktionskirurgien
er det vigtigt, at fragmenter og transplantater
er vitale. Specielt i kæberekonstruktions-kirurgien
er det muligt at opnå muskelstilkede transplantater.
For at belyse den vaskulære patofysiologi for den muskelstilkede
tubulære knogle er der ved instituttet udviklet
en dyremodel, der opfylder kravet om, at den
egentlige nutritive karforsyning er afbrudt. Præparatets
vitalitet vurderes gennem kontinuerlige målinger
af det intraossøse perfusionstryk med simultan registrering
af de intramedullære blodgasser ved massespektrometri
og pH (Ovl. S. O. Siemssen, 1. reservelæge
H. Kofoed, Rigshospitalet, H. P. Olesen, E.
Sjøntoft).
14. Fleksible kulfibre som ligamentsubstitut
Nyudviklet kulfiber synes velegnet til ligamenterstatning.
Det besidder stor strækstyrke og giver tilsyneladende
kun anledning til ringe vævsreaktion i det omgivende
væv. Materialets volumen, formstabilitet,
knogleindheling og fibroseringsevne på længere sigt
er mangelfuldt undersøgt. På denne baggrund gennemføres
ved instituttet en række dyreeksperimentelle
projekter, hvor kulfibre anvendes som ligamentsubstitut.
Det gælder således et projekt på geder,
hvor kulfibre fra basis cranii til 3. cervival hvirvel
erstatter de bageste ligamentøse strukturer. Undersøgelsen
tager sigte på at anvise en metode til at stabilisere
halshvirvelsøjlen ved atlantoaxial luxation. I to
andre projekter anvendes kulfibre til immobilisering
af lændehvirvelsøjlen på geder samt som ligamentum
cruriatum anterior og laterale knæligament erstatning
på hunde. Observationstiderne strækker sig fra
få måneder til flere år. Fibrenes egnethed til de pågældende
formål vurderes gennem kliniske, radiologiske
og histologiske undersøgelser samt af strækstyrkemålinger
på implanterede fibre (1. reservelæge H.
Kofoed, Rigshospitalet, ovl. B. Levander, Karolinska
Instituttet, Stockholm, stipendiat, cand.med. vet. A.
Strøm, Den Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole,
H. P. Olesen).
15. Pacemaker
Brug af pacemaker ved visse lidelser i hjertets ledningssystem
har været en tilgængelig behandlingsform
i mere end 20 år. Der er dog stadig en række
problemer, som skal løses, inden det ideelle elektrode
og pulsgeneratorsystem er til rådighed for patienterne.
En række dyreeksperimentelle delprojekter i denne
problematik gennemføres ved instituttet på kaniner,
hunde og grise. Det gælder således undersøgelser
af fibrinklæbers protekterende og stabiliserende effekt
på den subcutane pacegeneratorlomme; (Ovl. S. Bor414
Universitetets årbog 1985
geskov, ovl. S.Bertelsen, reservelæge J. Wagner, Bispebjerg
Hospital, H. P. Olesen) forskellige isolationsmaterialers
vævsforligelighed og stabilitet i organismen;
vævsreaktionen på en nyudviklet kulelektrodespids
samt dennes egnethed til at lede pace-impulset
og afprøvning af en nyudviklefmulti-programmerbar
atrio-ventriculær sequentiel pulsgenerators pålidelighed
samt værdien af telemetripacemakeren anvendt
som diagnostisk hjælpemiddel (Speciallæge P. Bech-
Jansen, Herlev, civilingeniør Sv.-E. Volfram Hansen,
Siemens A/S).
16. Pulmonal clearance
Extern måling af pulmonal clearance efter inhalation
af radioaktivt isotop efterlader store vanskeligheder
ved vurderingen af tidsak-tivitetskurven. For at vurdere
recirkulationens betydning gennemføres ved instituttet
en undersøgelse på hunde. Dyrene trachealintuberes
med Carlens tube. Ultralydsnebuliseret
""Tc-DTPA kan således administreres til den ene
lungehalvdel, og den andfen anvendes til vurdering af
recirkulationsgraden (reservelæge S.Groth, 1. reservelæge
A.Hald, Finsen Instituttet, H.P.Olesen).
17. Hæmodynamiske, elektrocardiografiske og cardiomqtaboliske
ændringer under akut forgiftning med dextropropoxyphen
Dextropropoxyphen er et hyppigt anvendt præparat
ved selvmordsforsøg. De sværest medtagne forgiftningspatienter,
som når at blive indlagt på hospital,
behandles oftest på intensive afdelinger på grund af
respirationsinsufficiens og kredsløbskollaps. I litteraturen
synes der ikke at foreligge større systematiske
opgørelser over mortaliteten ved sværere dextropropoxyphenforgiftninger,
men i mindre materialer angives
mortaliteten at ligge mellem 5 og 30%. Der
foreligger hverken kliniske eller dyreeksperimentelle
undersøgelser over, hvordan dextropropoxyphen indvirker
på kredsløbsfunktionen.
I det foreliggende projekt undersøges de hæmodynamiske,
elektrocardiografiske og cardiovaskulære
ændringer under akut, fremadskridende forgiftning
med dextropropoxyphen. Desuden undersøges - hos
grise med kredsløbssvigt - den behandlingsmæssige
effekt af Dopamin, Prenalterol og Naloxone (Ovl.
M. Bredgaard Sørensen, Kommunehospitalet, 1. reservelæge
J. Strøm, FAC Hillerød, reservelægerne S.
Høgskilde, J. Wagner, Bispebjerg Hospital, H. P.
Olesen, E.Sjøntoft).
18. Nyrebarkens gennemblødning og glomerulære filtrationshastighed
Nyrebarkens gennemblødning og glomerulære filtrationshastighed
undersøges ved hjælp af en eksperimentel
forsøgsmodel på hunde, hvor central- og renal
hæmodynamik, lithium clearance, hippuran ekstraktion
og clearance samt fritvands clearance bestemmes.
Under anvendelse af denne forsøgsopstilling er
gennemført undersøgelser, der giver holdepunkt for,
at lokalt øget venetryk til 60 mm Hg i nyrerne udløser
vasokonstriktoriske reflexmekanismer i nyrerne. Undersøgelserne
er foretaget på normalt innerverede,
akut og kronisk denerverede nyrer. Et andet delprojekt
går ud på ved brug af samme model at undersøge
den dosis limiterede nyretoxicitet af det potente tungmetal
cytostaticum. Cisplatin, der specielt anvendes
ved kemoterapeutisk behandling af ovarie og testes
cancer (Reservelæge Gedske Daugaard, Finseninstituttet,
klinisk assistent U.Abildgaard, 1. reservelæge
O. Amtorp, KAS Gentofte, reservelæge Sv. Larsen,
KAS Herlev, lektor P. P. Leyssac, kandidatstipendiat,
cand.med. N.-H. Holstein-Rathlou, Institut for
eksperimentel Medicin, H.P.Olesen, E.Sjøntoft).
19. Skader på blæreslimhinden under kateterdrænage til urinopsamling
Patienter med permanent kateter i urinblæren er uhyre
almindelige. Klinik, cystoscopi og autopsi har
dokumenteret skadepåvirkninger af blæreslimhinden.
Kliniske iagttagelser giver mistanke om, at disse
skader forårsages af det hydrodynamiske undertryk,
der opstår, når blæren bliver tom, idet urinstrømmen
bremses momentant ved, at blæreslimhinden suges
ind i kateterhullerne. Dette giver desuden anledning
til ubehagelig smerte for patienterne. På denne baggrund
gennemføres et dyreeksperimentelt projekt på
grise for at undersøge skadevirkningerne på blæreslimhinden
efter blæredrænage med kateter (Speciallæge
B. Egede Glahn, ovl. O. Brændstrup, KAS Glostrup,
H. P. Olesen).
20. Analgesi af grise
I konsekvens af at grisen bliver mere og mere anvendt
i overlevelsesforsøg og dermed kræver postoperativ
smertebehandling, er der ved instituttet gennemført
en række undersøgelser over flere morfinderivaters
dosis og tidsbestemt analgetisk effekt på grise
(Lektor K. Hermansen, stipendiat L. E. Pedersen,
Danmarks farmaceutiske Højskole, H.P.Olesen).
21. In Si tro opbevaring af blodplader
Behovet for blodplade transfusion er i de senere år
steget, og som en naturlig følge heraf er behovet for in
vitro opbevaring, med mindst mulig tab af pladernes
funktionsevne, blevet mere påtrængende. I debatten
vedr. pladeopbevaring er der focuseret på flere afhængige
variable, herunder den anvendte anticoagulans
og pH værdien under opbevaring.
Det lægevidenskabelige Fakultet 415
Tidligere arbejder har vist, at pH under opbevaring
har betydning for bevarelse af pladernes aggregeringsevne
og for K+-transporten over plademembranen.
Som andre c,eller har blodpladerne en stor
K+-koncentrationsgradient over membranen. Opretholdelsen
af denne gradient er af vital betydning for
deres evne til at aggregere og hermed til in vivo at
stoppe blødninger. Citrat anvendes normalt som anticoagulans
ved blodtapninger, og oftest tilsættes extra
citrat, når blodpladerne skal fracentrifugeres og
opbevares til transfusion. Forsøg udført på instituttet
har vist, at denne extra tilsætning af citrat kan virke
reducerende på pladernes K+-indhold. Derfor startedes
en forsøgsserie for at klarlægge betydningen af
citratkoncentrationen og tilstedeværelsen af Ca2+ og
Mg2+ for den aktive K+:influx og den passive K+:efflux
over plademembranen. Pladerne incuberes in vitro
i plasma ved 370C med pH værdier fra 5,5 til 7,9.
Forsøgene viser, at citrat, Ca2+ og Mg2+ kun har
ringe effekt ved pH 5,5 til 6,2. Ved pH 8,1 til 7,9
reducerer Ca2+ og Mg2+ den passive K+-efIlux, hvorimod
citrat øger hastigheden af den passive K+-efflux.
Ved det høje pH reducerer citrat tilmed den
aktive K+-influx. Skal blodplader under opbevaring
opretholde den høje K+-koncentrationsgradient over
membranen, bør man focusere ikke alene på pH men
også på koncentrationen af den anvendte citratmængde
(U.S.Weis-Fogh).
22. Røntgenbilleder i farve
Ved traditionelle røntgenbilleder er det ofte problemfyldt
at skelne mellem tynde absorbere med højt atomnummer
og tykke absorbere med lavt atomnummer.
Der er udviklet en teknik til at frembringe røntgenbilleder
i farve, således at absorbere med højere
atomnummer gengives i blå farve, og absorbere med
lavere atomnummer gengives med rød farve. Desuden
gengives tynde absorbere som lyse og tykke absorbere
som mørke. Der er således ikke tale om en
pseudo-colourteknik.
Metoden er gennemprøvet fotografisk og forsøges
videreudviklet til computerbilledbehandling (E.
Sjøntoft).
23. En malematisk-fysisk model for samvariation mellem corneas
form, tykkelses profil og elastiske egenskaber
Der er opstillet en matematisk-fysisk model, som beskriver
relationerne mellem corneapparametrene:
form, tykkelse og elasticitetskoefficient.
Der er udviklet en computerberegningsmodel, som
har muliggjort in vivo bestemmelse af Youngs modul
for corneas stroma. Med henblik på at studere mekanismerne
bag keratoconus er modellen afprøvet på en
række forsøgspersoner uden øjensygdomme samt på
en række personer med keratoconus. De elastiske
egenskaber for øjne med keratoconus findes at være
significant mindre end for normale øjne (F. Sjøntoft,
reservelæge C. Edmund, Rigshospitatlet).
24. Fotokeratometrisk beregningsmodel
Da det er essentielt for bestemmelse af de elastiske
egenskaber af cornea at kende formen af cornea, har
det været nødvendigt at udvikle en beregningsmodel
for billeddannelse i ellipsoide spejle. Ved hjælp af
denne beregningsmodel kan parametre for corneas
centrale krumning, formfaktor og apexforskydning
estimeres. Hovedsigtet med modellen er at muliggøre
en nøjagtig og patientvenlig måleprocedure (E. Sjøntoft,
reservelæge C. Edmund).
25. Synkronisering af enkeltsignaler ved averaging
Averaging som signalbehandlingsteknik har indenfor
lægevidenskaben sin største anvendelse ved EEG og
EMG. Specielt ved disse anvendelser er det ofte et
problem, at enkeltsignalerne ikke er synkrone. Dette
medfører, at signaltransienter udviskes, hvorved fortolkning
af det averagede signal kan vanskeliggøres i
betydelig grad. De sædvanlige metoder til synkronisering
af signaler er ofte uanvendelige på grund af
signalets støjindhold samt på grund af signalets matematiske
karakter.
Der er udviklet en signalbehandlingsmetode, som
selv ved et relativt stort støjniveau muliggør en kraftig
synkronisering af de nævnte signaltyper (E. Sjøntoft).
Postgraduat kursusvirksomhed:
Instituttet arrangerede d. 26.3. og 26.11. 1985 praktisk
kursus i autosutureringsteknik.
Publikationer:
Edmund, C., Sjøntoft, E.: The central-peripheral radius
of the normal corneal curvature. A photokeratoscopic
study. Acta Ophthalmologica 63, s. 670-
77, København 1985.
Hilsted, J., Bonde-Petersen, F, Madsbad, S., Parving,
H., Christensen, N.J., Adelhøj, B., Bigler,
D., Sjøntoft, E.: Changes in plasma volume, in
transcapillary escape r ate of albumin and in subcutaneous
blood flow, during hypoglycaemia in
man. Clinical Science 69, s. 273-77, USA 1985.
Kjærgaard, J., Nordkild, P, Olesen, H.P, Sjøntoft,
E., Hjortrup, A.; The fibrin adhesive nonsutured
anastomosis compared with the twolayred sustured
anastomosis. Acta Chirurgica Scandinavica
151, Suppl. 527, s. 28, Sverige 1985.
Kofoed, H.: Accuracy of subchondral p02 and pC02
416 Universitetets årbog 1985
measured by mass spectrometry. IRCS Med. Sci.
13, s. 1105-06, England 1985.
—, Sjøntoft, E., Siemssen, O.S., Olesen, H.P.: Bone
marrow circulation after Osteotomi. Blood flow,
PO2, pCOj, and pressure studied in dogs. Acta
Orthop. Scand. 56, s. 400-03, København 1985.
Lawaetz, O., Stimpel, H.R., Linnet, K., Sjøntoft, E.;
Bestemmelse af duodenogastrisk refluks ved måling
af ventriklens syresekretion. Ugeskrift for Læger
vol. 147, s. 4096-98, Danmark 1985.
Lindenberg, S., Steentoft, R, Sørensen, S.S., Olesen,
H.R: Studies on prevention of intra-abdominal
adhesion formation by fibri n sealant. Acta Chirugica
Scandinavica 151, s. 525-27, Sverige 1985.
Siemssen, S.O., Sjøntoft, E., Kofoed, H., Olesen,
H.R: On the blood supply of muscle-pedicled bone:
an experimental study. British Journal of Plastic
Surgey 38, s. 506-11, England 1985.
Weis-Fogh, U.S.: The effect of citrate, calcium, and
magnesium ions on the potassium movement across
the human platelet membrane. Transfusion
Vol. 25, No. 4, s. 339-42, USA 1985.
Ørding, H., Hald, A., Sjøntoft, E.: Malignant hyperthermia
trig^ered by heating in anaesthetized
pigs. Acta Anesthesiol. Scand. 29, s. 698-701, Arhus
1985.
H. P. Olesen
3: Institut for eksperimentel Medicin
Historie:
Det første laboratorium for eksperimentel medicin
blev oprettet af professor Carl J. Salomonsen i begyndelsen
af dette århundrede, og blev i 1910 videreført
som en mindre afdeling for patologisk fysiologi ved
indflytningen i Institut for almindelig Patologi på
Juliane Mariesvej. En betydelig udvidelse af den videnskabelige
indsats indenfor patofysiologien blev
muliggjort da »Forsikringsselskabernes Fond af
1952« for at styrke forskningen i 1955 donerede bygningen
Institut for eksperimentel Medicin og Kirurgi,
Nørre Alle 71, som rent forskningsinstitut til Københavns
Universitet, som universitetet til gengæld
forpligtede sig til at drive. Siden den oflicielle indvielse
d. 25. april 1957 har Institut for eksperimentel
Medicin haft til huse i denne bygnings 3. sal og de tre
andre eksperimentelle institutter i de øvrige etager.
Som instituttets første leder i perioden 1955-77 skabte
Jens Bing skole og en tradition indenfor den basale
udforskning af reninsystemet og den eksperimentelle
hypertension, og udforskningen af årsagerne til og
følgerne af forhøjet blodtryk er fortsat instituttets hovedformål,
som omtalt nedenfor.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 5
Lektorer: P.Christensen, O.Frederiksen.
Afdelingsleder: P. P. Leyssac.
Kandidat-stipendiat: N-H. Holstein-Rathlou.
Forsknings-stipendiat: O. Skøtt.
Scholarstipendiat: Chr. P. Hansen.
TAP: Antal årsværk: 11/5 + 5/5 fondslønnede + 2
langtidsledige + 1 laborantpraktikant.
B.Andersen, I.Godfrey, H.Jacobsen, B.L.Jensen,
D. Kierkegaard.
W. Lind, A. Salomonsson, B. Sørensen, C. Temdrup,
L. Wybrandt.
Laboratoriebetjent: H. Skjold Pedersen.
Forskningsvirksomhed:
Baggrunden for instituttets forskningsprojekter er
mere detaljeret beskrevet i Universitetets Årbog
1977. Hovedformålet er fortsat at bidrage til forståelsen
af de mekanismer, som ligger til grund for nyrens
andel i hypertensions-sygdommen (forhøjet blodtryk).
Vi har i tidligere år lagt hovedvægten på undersøgelser
over nyrens frigørelse af stoffer, der er
karkontraherende (renin-angiotensin), og kardilaterende
(prostaglandiner og kallikrein-kinin), og virkningen
af disse stofler i selve nyren med særlig henblik
på nyrens regulering af salt- og vandudskillelsen
(intrarenale reguleringsmekanismer).
Nyrevævets væsentligste arbejde er aktivt at tilbageresorbere
det glomerulære ultrafiltrats salte og
vand fra nyregangene (tubuli) tilbage til blodbanen.
Langt størstedelen af ultrafiltratet reabsorberes som
isosmotisk væske over de proximale (øvre) tubulusafsnits
epithel. Et meget væsentligt projekt for den
dybere indsigt i de processer, som ligger til grund
bl.a. for nyrens regulering af salt- og vandudskillelsen
er derfor undersøgelserne over den isosmotiske transepitheliale
transportmekanisme, som vi foretager på
isoleret kaningaldeblære in vitro. (iosmotisk = samme
saltkoncentration som i plasma).
1. Intrarenale reguleringsmekanismer med sårligt henblik på
reguleringen af salt- og vandudskillelsen
l.l Undersøgelser over prostaglandinemes betydning for nyrens
funktion, specielt for salt- og vandudskillelsen
Vi har de forudgående år vist, at de i nyren dannede
prostaglandiner øger salt- og vandudskillelsen både
på normalt hydrerede, bedøvede rotter og på bedøvede
rotter belastet med en moderat mængde isotont
saltvand. Det er påvist, at der findes en omvendt
hyperbolsk sammenhæng mellem urinens dannelseshastighed
(diuresen) og prostaglandinemes udskillelDet
lægevidenskabelige Fakultet 417
seshastighed i urinen, som tyder på, at prostaglandinsynthesen
i nyremarven er led i en feedback mekanisme,
der skal forhindre, at nyrens urindannelse går
i stå under særligt belastende situationer som feks.
operation og anæsthesi. Tilsvarende resultater er opnåede
på normale ubedøvede rotter.
1.1.1 Disse resultater har i det fortsatte arbejde tjent
som referenceramme for tilsvarende forsøg på rotter
med forskellige former for hypertension, hvor vi undersøger
mulige ændringer i dette el. andre hormonsystemer
og deres indbyrdes og/eller lokale virkning.
Foreløbige (preliminære) resultater fra rotter med
spontan hypertension (SHR) viser ingen sikker forskel
i prostaglandin udskillelsen sammenlignet med
normotensive kontrolrotter (N. FI. Holstein-Rathlou,
J. Kanters, R Christensen, RRLeyssac).
1.1.2 I de tidligere forsøg fik vi holdepunkt for at
stigningen i prostaglandin udskillelsen (og dermed i
synthesen) ved de lave diureser ikke var betinget af
stigningen af vasopressin (det antidiuretiske hormon).
Andre forskere mener dog stadig at vasopressin
er den direkte stimulerende faktor. Vi har derfor
udført en række forsøg på Brattleboro rotter, der har
en arvelig defekt i vasopressin-sekretionen og derfor
en vanddiurese (diabetes insipidus). Også på disse
rotter stiger prostaglandin udskillelsen, når diuresen
går ned efter kortvarig tørst, hvilket har bekræftet at
stigningen ikke kan skyldes vasopressin. Resultaterne
har også vist at prostaglandin-udskillelsen falder igen
efter længere tids tørst, når diuresen er kraftig reduceret
og dyrene har en reel vandmangel-tilstand. Dette
er formentlig udtryk for at de i denne tilstand må
give afkald på at opretholde en rimelig diurese for at
mindske vandudskillelsen mest muligt. På dyr, der
har tørstet lige længe finder vi en sammenhæng mellem
natriumudskillelsen og prostaglandin-udskillelsen.
I de fortsatte forsøg vil vi udvide materialet og
sammenholde resultaterne fra Brattleboro rotter med
normale rotter, der også er tørstet i længere tid. Desuden
er det planen at se om der i denne situation er
en tidsmæssig relation mellem ændringerne i prostaglandin
udskillelsen og plasma renin concentrationen
(J. Kanters, N.-H. Holstein-Rathlou, R Christensen,
R R Leyssac)
1.1.3 Vi har i år fortsat samarbejdet med Dr. E. Bjerregaard
Pedersen (Århus kommunehospital) i en undersøgelse
over prostaglandinudskillelsen i urin på
patienter før og efter nyretransplantation og hos patienter
med nefrotisk syndrom (P.Christensen, P.P.
Leyssac).
1.1.4 Samarbejdet med U.G.Svendsen, R. H., er
fortsat og omfatter en sammenlignende undersøgelse
over virkningerne af Naproxen og Sulindac på nyrefunktion
og den renale udskillelse af prostaglandiner
hos patienter med kronisk glomerulær nyresygdom.
Undersøgelsen er afsluttet og et manuskript over resultaterne
er under udarbejdelse (P.Christensen).
1.1.5 Der er i år lejlighedsvis foretaget bestemmelser
af prostaglandinudskillelsen på formodede Bartter
patienter før og efter indometacin-behandling som
led i den diagnostiske udredning. En artikel herom er
tidligere blevet publiceret (jvf. Årbogen 1980) (P.
Christensen).
1.1.6 Der har i årets løb foretaget udviklingsarbejde i
form af produktion, oprensning og testning af nye
antistoffer til ultramicroradioimmuno-assay af renin
(P. Christensen).
1.1.7 Et udviklingsarbejde med henblik på produktion
af specifikke antistoffer imod leucotriener til radioimmuno-
assay er planlagt og forventes påbegyndt
i begyndelsen af 1986. Leucotriener har virkninger på
nyrens funktion og har desuden betydning for allergiske
reaktioner (P.Christensen).
1.2 Eksperimentelle og kliniske undersøgelser med hthiumclearance-
metoden over nyrens tubulære funktion
Baggrunden for undersøgelserne er omtalt nøjere i
årbogen for 1979 og 1980. Resultaterne har vist, at
lithium udelukkende reabsorberes proximalt, og at
lithium-clearance metoden giver lige så korrekte og
præcise resultater som mikropunkturmetoden, når
denne udføres med intratubulær trykkontrol. Den
konventionelle mikropunktur-teknik gav derimod
mindre pålidelige resultater under vore forsøgsbetingelser.
Lithium-metoden har den fordel, at den kun
kræver opsamling af urin og et par blodprøver. Den
kan således anvendes til selektiv analyse af tubulusfunktionen
(proximale og nedenforliggende tubulusafsnit)
på ubedøvede forsøgsdyr og patienter, hvilket
ikke tidligere har været muligt.
1.2.1 Formålet med en af de gennemførte undersøgelser
var at fa en patofysiologisk dybere indsigt i de
forandringer i nyrens funktion, som er karakteristisk
for patienter med essentiel hypertension, og som ligger
til grund for det hos disse patienter karakteristiske
excretionsmønster, der er bestemt som »exaggerated
natriuresis« efter akut saltvandsbelastning. Ved
undersøgelsen har vi anvendt den udviklede lithium
clearence metode før og efter saltbelastning. Undersøgelsen
har vist, at den øgede saltudskillelse (natriurese)
ved essentiel hypertension skyldes et øget output
fra det øverste tubulusafsnit, og at den hurtigere
saltudskillelse ikke, som antaget, skyldes en defekt i
de nedre afsnits evne til at transportere salt. Resulta418
Universitetets årbog 1985
tet antyder, at der snarere er tale om en ændring i
nyrens kredsløbsreaktion på saltvandsbelastninger,
måske en ændring i den tubulo-glomerulære feedback
mekanisme, som kun vil kunne undersøges dyreeksperimentelt.
En foreløbig meddelelse blev publiceret i
1983, og den endelige artikel er publiceret i år (N.-
H. Holstein-Rathlou & P. P. Leyssac i samarbejde
med U.G.Svendsen, KAS Gentofte, Med. afd. C).
I.2.2 En tilsvarende dyreeksperimentel undersøgelse
med lithiummetoden og mikropunkturmetoden er
derfor påbegyndt på Halotan bedøvede rotter med
spontan hypertension (SHR) og kontrolrotter (Wistar
Kyoto stammen) (N.-H. Holstein-Rathlou).
Med samme metodologi undersøges nyre-tubulusfunktionen
hos forskellige andre patientkategorier og
i dyreforsøg:
En serie undersøgelser i samarbejde med de kliniske
afdelinger ved KAS, Herlev, (Sv. Strandgaard),
KAS Gentofte (U. Abildgaard og O. Amtorp) og Finsen
Instituttet (G.Daugaard), er videreført og udvidet
(3-7).
1.2.3 Et manuskript om den akutte virkning af Cisplatin
på hunde er genindsendt til publikation i år.
Cisplatin er et nyretoxisk pharmacon, som anvendes
i behandlingen af testis/ovariecancer hos unge mennesker
(N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.4 Et arbejde over virkningen af længere tids behandling
med Cisplatin på hunde er afsluttet og har
vist at den akutte hæmning af proximale tubulusfunktion
progredierer og breder sig til mere distale
nefronafsnit førende til nyreinsufficiens. Et manuskript
herom er under udarbejdelse. (N.-H. Holstein-
Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.5 Et klinisk arbejde over virkningen af Cisplatin
med dels en konventionel dosis, dels med høj dosering
af stoffet til patienter med testis-cancer er igangværende
(N.-H Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.6 En dyreeksperimentel undersøgelse på hunde
over virkningen af sympatisk nerveaktivitet på nyreog
tubulusfunktionen, afsluttet i 1984, har vist at lithium
metoden er en velegnet og følsom metode til
måling af tubulusfunktionen også på hunde. Et manuskript
herom er antaget til publikation i år. (N.-
H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.7 I fortsættelse af 1.2.6) har vi deltaget i en nu
afsluttet undersøgelse på hunde over virkningen af
øget nyrevenetryk, som kan ses ved inkompenseret
hjerteinsufficiens. Resultaterne har vist at øget venetryk
til 20 mm Hg giver en alfa-1 adrenerg medieret
stigning i den proximale tubulære reabsorptionshastighed.
Et manuskript herom er under udarbejdelse.
(N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.2.8 Samarbejdet med H.Dieperink, Nefropatologisk
afd., Odense Sygehus, er videreført og omfatter:
En dyreeksperimentel undersøgelse med lithium-metoden
på rotter til vurdering af den nyretoxiske effekt
af cyclosporin A, som anvendes som immunosuppresiv
behandling bl.a. ved nyretransplantationer. De
første resultater, som blev fremlagt ved et cyclosporinsymposium
i Houston, Texas i maj 83, er endeligt
bekræftet og har vist at nedsættelsen af nyrefunktionen
ikke, som formodet, primært er en toxisk beskadigelse
af tubulusvævet, men snarere er en (overvejende)
funktionel forandring i nyrekredsløbet, der
medfører nedsat filtrationstryk. Dette resultat, åbner
mulighed for, at den toxiske effekt af cyclosporin vil
kunne klarlægges og muligvis også imødegås med
passende medikamentel behandling. 1 artikel og 3
foredrag herom er antaget til publikation i år. De
forsatte forsøg tester virkningen af en række kombinationsbehandlinger
med det sigte at finde en mulighed
for at modvirke cyclosporinets uønskede skadevirkning
(P. P. Leyssac).
1.2.9 Kliniske arbejder er igangsat over virkningen af
cyclosporin dels på patienter med diabetes mellitus (i
samarbejde med Nefropatologisk afd. Odense
(H. Dieperink) og Niels Steensens Hospital (B. Feldt-
Rasmussen), dels på patienter med iridocyclitis (i
samarbejde med H. Dieperink og afd. TA, Rigshospitalet)
(P. P. Leyssac).
1.2.10 Et klinisk arbejde over virkningen af nyretransplantation
med familie-donor, for at undersøge
virkningen på nyre- og tubulusfunktionen dels i den
transplanterede nyre, dels i den tilbageblevne nyre
hos donor og ændringer heri med tiden, er i år fortsat
i samarbejde med Sv. Strandgaard, KAS Herlev, Nefrologisk
afd. (N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.3 In vivo-undersøgelser over renin-systemet og det tuhuloglomerulære
feedback (TGF) response
1.3.1 Det er kendt, at en stigning i tubulusvæskens
strømningshastighed udløser et fald i fødetrykket i
nyren (det glomerulære filtrationstryk) som udtryk
for en lokalt virkende negativ feedback-mekanisme i
det enkelte nefron. Der er også i litteraturen indirekte
holdepunkter for, at reninsystemet er involveret i
denne reguleringsmekanisme via det distale tubulusafsnit
(macula densa-området). Da der her i instituttet
tidligere af S. Lykkegård og K. Poulsen er udviklet
en ultramicro-radioimmunoassay, som kan måle renin
i fa nanoliter plasma og tubulusvæske, har vi
gennemført mikropunkturundersøgelser for direkte at
Det lægevidenskabelige Fakultet 419
måle, om der faktisk sker ændringer i det enkelte
nefrons reninfrigørelse, når strømningshastigheden i
den nedre del af det enkelte nefrons tubulusafsnit
ændres artificielt ved microperfusion og udløser feedback
response. Forsøget kræver, at der samtidig med
microperfusionen opsamles blod eller tubulusvæske
fra samme nefron uden at denne opsamling påvirker
systemet. Opsamlingen af f.eks. tubulusvæske må
derfor ske under kontinuerlig kontrol af trykket i det
pågældende nefronafsnit, som ikke må ændres. Den
første del af undersøgelsen er afsluttet, og har vist, at
renin-koncentrationen i ultrafiltratet falder akut, når
tubulusvæskens strømning øges. Dette tyder på, at
reninfrigørelsen falder, når strømningshastigheden
stiger. Et mere direkte bevis herfor har vi fundet i
afsluttede forsøg, hvor vi har målt ændringer i renin
koncentrationen i det blod der forlader det pågældende
nefrons fraførende arteriole Et manuskript herom
er antaget til publikation i 1986 (P. P. Leyssac).
1.3.2 Under forberedelserne til disse forsøg gjorde vi
den nye og væsentlige iagttagelse, at en isoton saltvandsinfusion
(2,5 ml over 2,5 min. til en rotte), som
forårsager en beskeden men sikker stigning i strømningshastigheden
gennem distale tubuli og et klart
fald i reninsekretionen, udløser et initialt oscillerende,
gradvis aftagende intratubulært trykresponse.
Fourier-transformanalyse af samtidig registrerede intratubulære
tryksvingninger og sytem-arterietryk har
vist at de tubulære tryksvingninger (2 cycler pr.
min.) ikke forekommer i systemkredsløbet og derfor
må være af lokal oprindelse. Vi har vist, at det oscillatoriske
TGF-response forsvinder efter moderat extracellular
volumenexpansion med isotont saltvand
svarende til 5% af legemsvægt. Oscillationerne kan
også udløses af angiotension. Dette oscillatoriske response
kan udløses i det enkelte nefron ved microperfusion
af de nedre dele af nyregangene (Henles slynge),
som kun ændrer strømningshastigheden med 3
nanoliter pr. min., d.v.s. indenfor det fysiologiske variationsområde.
Blokade af reninsystemet ophæver
dette oscillerende tubuloglomerulære feedback response.
Disse første resultater blev publiceret i 1983.
(P. P. Leyssac, L. Baumbach).
Det har siden kunnet vises, at hvert nefron oscillerer
med sin egen individuelle rytme; at provokeret
oscillation ophæves ved microperfusion med Furosemid,
et diureticum, der blokerer tilbageresorption af
salt i den del af nedre tubulusgang, der har relation
til macula densa-området (ascenderende ben af Henles
slynge), hvilket tages som holdepunkt for, at signalet
til mekanismen overføres fra nyregangene til
karsystemet via macula densa's resorptive funktion.
Et diureticum med angrebspunkt i proximale tubuli
(Diamox) har ikke anden virkning end højere perfusionshastighed
med saltvand. Og Amilorid, som virker
blokerende distalt for macula densa har heller
ingen direkte effekt på dette TGF-response. Yderligere
er det vist ved samtidige målinger af trykkene i
øvre nyregang og den fraførende arteriole, at karsystemet
oscillerer i fase med tubulus-tryksvingningerne,
som evidens for at tryksvingningerne har deres
oprindelse i nyrens arterioler. Ved meget høje (patofysiologiske)
strømningshastigheder, som af andre er
vist at fremkalde karkontraktion i den tilførende arteriole,
udløses en hurtig oscillation (10-12 cycler pr.
min.). Sammenholdt med resultaterne fra renin-målingerne
og data fra litteraturen er der skabt holdepunkt
for den nye opfattelse, at der er 2 særskilte
tubulo-glomerulære feedback mekanismer, som overlejrer
hinanden og som begge har til formål at sikre,
at nefronets tryk- og strømningsforhold holdes stabile,
selv under extreme forhold. Et manuskript herom
er antaget til publikation i 1986, et andet manuskript
er indsendt til publikation i år. I de fortsatte undersøgelser
måler vi feedback-mekanismens »open-loop
gain« under vore forsøgsbetingelser, af betydning for
den kvantitative modelbeskrivelse af systemet (se
punkt 3.5). Det ser ud til at gain, som ventet udfra
det oscillerende response, er højere end det andre har
fundet i Inactin-anæsthesi (P. P. Leyssac, N.-H. Holstein-
Rathlou).
1.3.3 Et micropunkturstudie over compliance (eftergiveligheden)
af de øvre (proximale) nyregange, afsluttet
eksperimentelt i 1984, har vist at compliance
er en variabel størrelse afhængig bl.a. af forsøgsdyrets
tilstand og anæstesi-metoden. Med den her i instituttet
anvendte metodik (oxybarbiturat eller halotan inhalations-
anæstesi) er compliance halvt så stor som
med den konventionelt anvendte thio-barbiturat anæstesi
(Inactin). Et manuskript herom er antaget til
publikation i 1986 (P. P. Leyssac & N.-H. Holstein-
Rathlou i samarbejde med P. K.Jensen, Med.fysiol.
Inst. A, Panuminstituttet).
1.3.4 Vi har fortsat undersøgelserne over fundne ændringer
i disse kontrolmekanismer ved hypertension
på rotter. Resultaterne har vist, at rotter med spontan
hypertension (SHR) responderer på pertubation
af tubulusvæskens strømningshastighed med et
stærkt uregelmæssigt, tilsyneladende kaotisk oscillerende
TGF-trykresponse. Efter AD-konvertering af
de opsamlede tryksignaler og transmission til vort
dataanlæg, har Fourier transform analyse vist at den
normale regelmæssige rytme (på 2-3 cycler/min) genfindes
i den kaotiske oscillation, men at denne rytme
overlejres med både langsommere og hurtigere frekvenser
i SHR. Af særlig interesse er, at et sådant
uregelmæssigt TGF-response genfindes i unge SHRrotter
inden de har faet forhøjet blodtryk, og ligeledes
ses efter partiel blokade af transporten i ascenderende
ben af Henles slynge med små doser furosemid. Et
manuskript herom er antaget til publikation i 1986.
420 Universitetets årbog 1985
De fortsatte undersøgelser tager sigte på en eksperimentel
analyse af denne abnormitet i håb om at belyse
mekanismen bag denne ændring, samt dens mulige
betydning for nyrens funktion og for blodtryksregulationen
(N.-H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssac).
1.3.5 Matematiske modelbeskrivelser af regulationen
af det intratubulære tryk: Forekomsten af oscillationer
i det intratubulære tryk rejser flere interessante
kontrolteoretiske spørgsmål, herunder bl.a. spørgsmålet
om konsekvenserne af oscillationerne for nyrefunktionen
som sådan. Det er klart, at det afgørende
er opretholdelse af et reguleret intratubulært middeltryk.
Det væsentlige spørgsmål i denne sammenhæng
er hvordan denne regulation opnås mest optimalt.
D.v.s. er forekomsten af oscillationer på nogen måde
forbundet med fordele for dette givne regulationssystem.
Næste naturlige punkt vil selvfølgelig være at
undersøge konsekvenserne af de uregelmæssige oscillationer
for regulationssystemets integrerede funktion.
For at belyse disse spørgsmål, og mekanismen
bag oscillationerne er det nødvendigt med en matematisk
modelbeskrivelse af det betragtede regulationssystem.
Tidligere publicerede modeller (Deen et
al. 1972, Huss et al. 1975, Jensen & Steven 1981) har
ikke kunnet analysere dette problem, da de alle er
steady state modeller. Vi har på nuværende tidspunkt
opbygget en foreløbig matematisk model af de
dynamiske forhold ved den intratubulære trykregulation,
som beskriver de funktionelle variable kontinuerligt
med tiden.
Modellen har indtil nu vist sig i stand til at forklare
forekomsten af regelmæssige oscillationer i det intratubulære
tryk og kan simulere de eksperimentelle
iagttagelser efter saltvandsinfusion og mikroperfusion.
Et manuskript heroirv er i år indsendt til publikation.
For yderligere at belyse og udbygge modellen
har vi indledt et samarbejde med Fysisk Laboratorium
3, DTH. Såfremt modellen viser sig også at kunne
udvise såkaldt kaotiske svingninger for visse parameter
værdier, hvad preliminære undersøgelser tyder
på, vil det være af uhyre stor interesse også fra en
system dynamisk synsvinkel (N.-H. Holstein-Rathlou
og P. P. Leyssac i samarbejde med cand. polyt.
Klaus S.Jensen og dr. scient. Erik Mosekilde, Fysisk
Laboratorium 3, DTH).
1.3.6 Undersøgelser over hvorvidt individuelle nefroners
TGF systemer interagerer med hverandre. I forbindelse
med afklaringen af mekanismen bag de uregelmæssige
oscillationer, er det af stor betydning at fa
afklaret hvorvidt individuelle nefroner interagerer
med hverandre. Det er et velkendt fænomen fra både
biologiske og fysiske oscillatorer at de kan interagere.
Denne interaktion kan principielt finde sted på to
måder. Enten opnås synkronisering mellem de pågældende
oscillatorer, hvorefter de oscillerer med
samme frekvens, eller der opnås ikke synkronisering,
hvorved en til tider højst uregelmæssig oscillation opstår.
For at afklare hvorvidt de enkelte nefroner påvirker
hinanden, er der startet en undersøgelse på
normotensive rotter. De hidtil opnåede resultater viser
klart at der findes grupper af nefroner der påvirker
hinanden, således at de oscillerer med nøjagtigt
samme frekvens, ligesom mikroperfusion med Ringer
eller Ringer + Furosemid i det ene nefron udløser
ændringer i såvel oscillationer som middeltryk i nabonefronet.
De enkelte nefroner kan således påvirke
hinanden. Indtil videre er der konstateret kobling
mellem op til tre nefroner. Denne kobling er ikke
tilfældig, men synes nært knyttet til nyrens vaskulære
opbygning, således at nefroner der har deres tilførende
afierente arterioler i geografisk nærhed af hinanden
er koblede. Denne observation, at nefronerne
muligvis fungerer i grupper kan vise sig at være af
væsentlig betydning for forståelsen af resultater opnået
på enkelt nefron niveau overfor resultater opnået
ved forsøg på hele nyren. Der tænkes på denne
baggrund gennemført tilsvarende undersøgelser på
SHR rotter, idet det er en nærliggende mulighed at
de uregelmæssige oscillationer i disse dyr skyldes en
manglende synkronisering nefronerne imellem. Dette
støttes yderligere af den observation at frekvensanalyser
af oscillationer fra SHR rotter altid udviser 2-4
veldefinerede frekvenskomponenter i området 30-40
mHz, d.v.s. der hvor de regelmæssige oscillationers
frekvens normalt er beliggende (N.-H. Holstein-
Rathlou).
2. Fortsatte undersøgelser over reninfrigørelsen fra det juxtaglomerulære
apparat in Vitro
Med en elektromagnetisk teknik kan rotteglomeruli
(hårkarnøgler) isoleres og reninfrigørelsen fra de renindannede
celler i den vedhængende stump af det
tilførende blodkar studeres. Denne teknik giver den
renest opnåelige præparation af reninholdige celler
uden brug af cellenedbrydende enzymer. Fordelen
med denne præparation er fraværet af ydre påvirkninger
(nervøse, signalmolekyler i blodet), som vides
at påvirke reninfrigørelsen in vivo, og der skulle således
være mulighed for at kunne studere frigørelsesmekanismen(
erne) uden disse faktorers indblanding.
Ved at overskylle sådanne isolerede glomeruli med
saltvandsmedier af forskellig sammensætning og derefter
måle den pr. tidsenhed frigjorte reninmængde
kan reninfrigivelsen følges efter forskellige stimuli
(O.Skøtt).
2.1 Et manuskript omhandlende virkningerne af de
syntetiske buffersubstanser Tris og Hepes er indsendt.
Det viser sig at disse vidt anvendte buffere har
egen-effekter, som gør at det ikke er muligt uden videre
at sammenligne resultater opnået under brug af
Det lægevidenskabelige Fakultet 421
disse buffere med resultaterne opnået med andre buffere
såsom bicarbonat/CCVbuffere. Undersøgelserne
forklarer visse uoverensstemmelser i litteraturen (I
samarbejde med Lars Baumbach).
2.2 En undersøgelsesserie, som påviser eksistensen af
en bikarbonat-klorid antiport mekanisme af betydning
for JG-cellernes reninfrigivelsesproces er afsluttet
i år, og et manuskript er indsendt. Det foreslås at
det intracellulære pH og /eller dettes regulation er af
betydning for frigivelsesprocessen (I samarbejde med
Lars Baumbach).
2.3 En undersøgelsesserie over virkningen af tilsætning
af hypertone sucrose- og NaCl-medier til de reninsecernerende
JG-celler er afsluttet i år. Ved brug
af bikarbonatholdige og bikarbonatfri buffere, samt
ved anvendelse af hæmmere af den ovennævnte bikarbonatklorid
antiport mekanisme er det godtgjort
at reninfrigivelsesprocessens NaCl-følsomhed i høj
grad styres af sådanne bikarbonat følsomme mekanismer.
Det foreslås at disse fund er af betydning for
den macula-densa medierede reninfrigivelses følsomhed
for ændringer i tubulustilbudet af NaCl. Et manuskript
er indsendt.
2.4 En undersøgelsesserie, som belyser sammenhængen
mellem stimulation af reninfrigivelsen ved sænkning
af den ekstracellulære calciumkoncentration og
osmotiske processer er færdiggjort. Ved disse undersøgelser
er det sandsynliggjort at den calciumfølsomme
proces og den osmotisk følsomme proces er to
adskilte processer, med hver deres testbare karakteristika.
Undersøgelserne præsenteredes ved Vth European
Colloquium on Renal Physiology, Frankfurt
a.M. i juni 1985. Et manuskript er antaget til publikation
i 1986.
2.5 En undersøgelsesrække over effekten af ændringer
i de ekstracellulære koncentrationer af natrium og
kalium har vist at hovedparten af ændringerne i reninfrigivelsen
efter sådanne ændringer kan forklares
ud fra osmotiske effekter. Membranpotentialet som
sådan har ingen effekt i denne sammenhæng. Et manuskript
er indsendt i år (I samarbejde med Lars
Baumbach).
2.6 En igangværende undersøgelse tester virkningen
af ændringer i det intracellulære »granulære« pH
v.h.a. ammoniumklorid, methylamin, chloroquin,
monensin og nigericin.
2.7 Der er udviklet en teknik, som muliggør undersøgelse
af reninfrigivelsen fra enkelte mikrodissekerede
blodkar med en tidsopløsning på 20 sekunder. Denne
teknik, som har krævet optimering af målemetoden
for renin, gør det muligt nu at studere detaljer i tidsforløbet
af frigørelsesprocessen, idet en reninmængde
svarende til indholdet i et enkelt granulum kan måles.
Ved hjælp af denne teknik er det sandsynliggjort
at reninfrigivelsen er diskontinuert, og det er sandsynliggjort
at reninfrigivelsens osmotiske følsomhed
afspejler processer som er involveret i det enkelte reninholdige
granulums forening med cellemembranen.
Disse resultater præsenteredes ved Vth European
Colloquium on Renal Physiology, Frankfurt a.M.,
juni 1985. Et manuskript er antaget til publikation i
1986.
Disse undersøgelser, som har vist sig frugtbare,
fortsætter, specielt med henblik på at afsløre om tidligere
påviste forskelle i reninfrigivelsens karakteristika
i forskellige arterioleafsnit grunder sig i basalt forskellige
sekretionsmekanismer eller om de afspejler
forskellige funktionstilstande af samme grundlæggende
mekanisme.
2.8 Der er indledt samarbejde med prof, dr. med. R.
Taugner, dr. C. Biihrle og dr. R. Nobiling, Fysiologisk
Institut, Heidelbergs Universitet om elektronmikroskopiske
undersøgelser i et forsøg på fa strukturel
evidens for de opstillede hypoteser.
3. Isosmotisk tramepithelial vand- og salttransport
Isolerede præparater af pattedyr-galdeblærer (fra kaniner)
anvendes til disse undersøgelser. Galdeblærens
epithel, der består af et enkelt lag af celler, hører
ligesom epithelet i tyndtarmen og nyrens proximale
tubuli til de såkaldte lavmodstandsepitheler. Disse
epitheler udviser isosmotisk transport af vand og salt
(hovedsagelig NaCl) fra lumensiden til blodsiden. Epithelet
indeholder i princippet to transportveje; en
paracellulær (gennem tight junctions mellem cellerne),
der betinger den lave modstand, og en transcellulær
(gennem cellerne). Undersøgelserne tager sigte
på at belyse transportvejenes relative betydning,
samt en nærmere karakterisering af mekanismen for
den transcellulære transport og dennes regulation.
Vi har tidligere vist (jfr. Årbogen 1980-82), at den
isosmotisk koblede transport af salt og vaqd ikke synes
at foregå ved en aktiv, membranlokaliseret transport
af Na-ioner med passiv efterfølgen af vand, men
snarere ved en transport af isosmotiske væskevolumina
igennem et sekvestreret kompartment i cellerne.
Kontraktile filamenter i cytoplasma synes involveret
i transportmekanismen. Yderligere tyder en række af
vore tidligere resultater på, at den paracellulære passagevej
er uden kvantitativ betydning som transportvej
for netto absorptionen af salt og vand i kanin
galdeblæreepithelet.
3.1 Non-elektrolyt transporter i galdeblæreepithelet
Der er i de senerste år fremkommet meddelelser om
422 Universitetets årbog 1985
netto absorption af hydrofile non-elektrolytter i »unilaterale
« præparationer (uden Ringer-væske på serosasiden)
af galdeblærer. Disse transporter er blevet
tilskrevet solvent-drag som følge af paracellulær netto
vandtransport gennem tight junctions. Da vi tidligere
har fundet, at tight junction passagevejen synes uden
betydning for netto vand- og solutbevægelser, undersøger
vi unidirektionale bevægelser af hydrofile nonelektrolytter
gennem kanin galdeblæreepithel i Ussing-
kammer opstilling.
3.1.1 Sådanne undersøgelser af sucrose fluxer har
vist, at sucrose ikke absorberes ved solvent-drag gennem
tight junctions, men tværtimod secerneres gennem
diskrete epitheldefekter, og ikke gennem intakte
tight junctions (vi finder sucrose-permeabiliteten en
størrelsesorden lavere end tidligere meddelt). Sucosesecretionen
fremkommer som følge af et af væskeabsorptionen
frembragt subepithelialt tryk, der samtidig
fremkalder en mindre selvhæmning af den cellulære
salt- og vandtransport. Foreløbige resultater er
meddelt i 1983, og yderligere et manuskript er under
udarbejdelse (E. Eldrup, O.Frederiksen).
3.1.2 Igangværende undersøgelser viser, at netto absorption
af urinstof er cellulær og ikke paracellulær.
Desuden finder vi en tæt kobling mellem denne urinstofabsorption
og vand- og salttransporten. Hæmning
af væskeabsorptionen følges af et hermed parallelt
fald i urinstofabsorption, ligesom hæmmere af
urinstofs permeering af cellemembraner parallelt
hæmmer netto transport af urinstof og natrium.
Yderligere er koncentrationen af urinstof i absorbatet
nær den samme som i det omgivende medium. Undersøgelserne,
der forventes færdiggjort snarligt, understøtter
vor tidligere fremsatte hypotese, at solutog
vandtransport foregår som en absorption af væskevolumina
i et separat cellulært kompartment (O.
Frederiksen).
3.2.1 Effekt af carrier- og kanal-inhibitorer på natrium
transport i kanin galdeblæren
Den idag herskende opfattelse af NaCl- og vandtransport
i iosmotisk absorberende epitheler, som er
fremkommet ved studier af epitheler fra laverestående
dyr (især Necturus galdeblæren), involverer en
elektroneutral optagelse af NaCl over den luminale
cellemembran (ved en Na/Cl co-transport mekanisme
eller ved koblede antiport mekanismer for Na/H
og C1/HC03) drevet af en elektrokemisk gradient for
Na. Na-ioner skulle ifølge gængs opfattelse transporteres
over den basale cellemembran af den her
lokaliserede aktive Na/K udvekslingspumpe. Cl-ioner
skulle ifølge hypotesen transporteres passivt over
denne membran ved co-transport med K gennem selektive
kanaler for de to ioner.
Vi har nu gennemført en undersøgelse af effekten
på natrium fluxer af en lang række specifikke hæmmere
af co-transport, anion-exchange, K-kanaler og
Cl-kanaler. Resultaterne viser, at ingen af hæmmerne
påvirker den cellulære netto absorption af natrium.
De ovenfor omtalte ion-kanaler, antiport og co-transport
mekanismer synes således enten ikke at være
tilstede eller de er (under alle omstændigheder) uden
betydning som mekanismer for den cellulære absorption,
der foregår i kaninens galdeblæreepithel. Sammenholdt
med vore tidligere resultater understøtter
disse fund den opfattelse, at de meget høje transporthastigheder,
der observeres i visse pattedyr epitheler,
repræsenterer en anden transportmekanisme
end de, der findes i laverestående dyrs epitheler.
Resultaterne af undersøgelsen er meddelt i år ved
5th European Colloquium on Renal Physiology i
Frankfurt a.M., og de samlede resultater er under
sammenskrivning (O. Frederiksen).
3.3 Regulation af den transepitheliale salt- og vandreabsorption
3.3.1 I forlængelse af et nyligt publiceret arbejde over
calcium-ioners rolle for absorption i kanin galdeblæreepithelet
(Frederiksen & Leyssac, 1984) har vi nu
fortsat disse undersøgelser med studier af effekter af
A23187 (en Ca-ionofor) på unidirektionale Nafluxer.
De samlede resultater tyder på, at en stigning i intracellulær
Ca fremkalder en hæmning af den cellulære
natrium- og vandtransport (Chr. Pilebæk Hansen,
O. Frederiksen).
3.3.2 I forsøg på at ændre den intracellulære Ca-concentration
uden anvendelse af A23187 har vi undersøgt
effekten af en nyudviklet aktivator af naturligt
forekommende Ca-kanaler i cellemembraner: BAY K
8644, en nifedipin-analog. Vi har gjort den overraskende
og interessante iagttagelse, at dette stof i en
conc. på 1-10 micromol/1 fremkalder regelmæssige
oscillationer (1 per min.) i galdeblærens transepitheliale
potentialforskel (amplitude 30-50 microvolt),
hovedsagelig udløst fra serosasiden. Samtidig fremkommer
et mindre fald i netto Na absorptionen. De
regelmæssige Pd-oscillationer slukkes helt ved tilsætning
af Ca-kanal hæmmeren nifedipin. En nærmere
analyse af disse Pd-oscillationers genese og relation
til en cellemembranlokaliseret Ca-pumpe og andre
ioners membranpermeeringsmekanismer er igang.
En artikel om de BAY K 8644 inducerede Pd-oscillationer
og transporthæmning er antaget i Pfliigers
Arch. (Chr. Pilebæk Hansen, N.-H. Holstein-Rathlou,
O. Frederiksen).
3.3.3 Med en her på instituttet udviklet radioimmunoassay
for prostaglandiner har vi iår påbegyndt en
undersøgelse af galdeblæreepithelets produktion af
Det lægevidenskabelige Fakultet
prostaglandiner. Vi har tidligere vist en hæmmende
effekt af især PGE på absorptionsmekanismen (Leyssac,
Bukhave & Frederiksen, 1974). Formålet med
den igangværende undersøgelse er at studere en
eventuel interaktion mellem prostaglandiner, calcium
og cAMP i den cellulære regulation af galdeblærens
salt- og vandtransport (Chr. Pilebæk Hansen, P.
Christensen, O.Frederiksen).
3.4 I en nyligt påbegyndt undersøgelse af lithium
ioners effekt på Na absorptionen i kaningaldeblæreepithelet
har vi observeret, at delvis substitution af
Na med Li fremkalder en betydelig hæmning af Na
absorptionen langt udover hvad substitutionen skulle
betinge. Li er en kraftig hæmmer af inositol-trifosfat
metabolisme, og denne cellulære metabolit fremkalder
frisætning af Ca fra det endoplasmatiske retikulum
i andre epitheler. En undersøgelse af inositoltrifosfats
rolle i regulation af galdeblærens absorption
og Li-ioners indvirkning herpå er derfor nu planlagt
(Chr. Pilebæk Hansen, O. Frederiksen).
3.4.1 Lithium-Ir ans port over galdeblæreepithel
Som omtalt under afsnit 1.2 absorberes lithium i nyrens
proximale tubuli parallelt med natrium og vand,
hvilket danner baggrund for lithium-clearance metodens
anvendelse til en selektiv analyse af funktionen i
forskellige nefronafsnit. I et forsøg på at undersøge
denne transportmekanisme har vi anvendt galdeblæreepithelet
som modelorgan. De foreløbige resultater
viser imidlertid, at selvom absorptionsmekanismerne
i de to epitheler udviser betydelige ligheder, så adskiller
de sig markant hvad angår transport af lithium.
Ved tilstedeværelse af små koncentrationer af
lithium (0,4-0,8 mM) i inkubationsmediet foregår
der ingen netto absorption af lithium over galdeblæren,
hvilket tyder på en betydelig større selektivitet i
dette epithel. Ved sænkning af inkubationsmediets
Na-koncentration eller under indvirkning af osmotiske
gradienter (sucrose-tilsætning på lumensiden)
induceres imidlertid en signifikant netto absorption
af lithium (Chr. Pilebæk Hansen, N.-H. Holstein-
Rathlou, P. P. Leyssac, O. Frederiksen).
Redaktionel virksomhed o.i:
P. P. Leyssac er medredaktør af tidsskriftet Renal
Physiology og medlem af The National Health and
Medical Research Council Panel of Independent Assesors,
Commonwealth of Australia. P. P. Leyssac
har været inviteret gæsteforelæser ved Fysiologisk Institut,
Kiels Universitet, Dec. 1985.
Publikationer:
Dieperink, H., Leyssac, P.P., Starklint, H., Kemp,
E.: Glomerulotubular function in cyclosporin A
423
treated rats. A lithium clearance, occlusion time/
transit time and micropuncture study. Proc. EDTA/
ERA Vol. 21, s. 853-57, Bath, England 1985.
Hesse, B., Rasmussen, S., Lund, J.O., Christensen,
P, Nielsen, M.D.; Urinary Excretion of Kallikrein
before and after Operation for Aldosterone Producing
Adenoma. Acta Med. Scand. 217, s. 501-05,
1985.
Holstein-Rathlou, N.-H., Svendsen, U.G., Leyssac,
P.P.: Effects of acute volume loading on Kidney
function in patients with essentual hypertension,
as estimated by the lithium clearenace method.
Journal of Hypertension Vol. 3, No. 5, s. 511-16,
England 1985.
Skøtt, O., Baumbach, L.: Effects of Adenosine on
Renin Release from Isolated Rat Glomeruli and
Kidney Slices. Pfliigers Archiv 404, s. 232-37, Heidelberg
1985.
Svendsen, U.G., Gertoft, J., Hansen, T.M., Christensen,
R, Lorenzen, J.: Urinudskillelsen af prostaglandiner
og plasma — renin - ændringer hos
sulindak — eller naproksenbehandlede artritis
rheumatioides patienter med thizaidbehandlet
hjerteinkompensation. Ugeskrift for Læger 7, s.
612-14, København 1985.
Paul P. Leyssac
4. Institut for eksperimentel Hormonforskning
Historie:
Med hensyn til instituttets tidligere historie henvises
til årsberetning 1983.
I foråret 1985 foreslog fakultetsrådet en nedlæggelse
af instituttet. Den tilsvarende bemandingsplan der
betød afsked af alle de ansatte blev dog ikke tiltrådt af
en majoritet i fakultetsrådet, og nedlæggelsen blev
ikke konfirmeret af konsistoriet.
Planlægningsrådet for Forskningen fik tilsendt en
redegørelse for de sidste 5 års forskning og konkluderede
at en nedlæggelse ikke var sagligt begrundet.
Derefter genoptoges forhandlingerne om den længe
planlagte overflytning af instituttet fra Nørre Allé
71 til Panum Instituttet og en akkomodering i bygning
6, 3. sal blev skitseret. Overflytning er planlagt
til at gennemføres i løbet af sommeren 1986.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 3.
Lektorer: E.Bojesen, I.N.Bojesen, M.Engelhardt
424 Universitetets årbog 1985
TAP: Antal årsværk: 3
Aa. Frederiksen, H. Hegelund, I.Jørgensen, K.Olsen.
Hospitalslaborant Aase Frederiksen har for
tiden 15/6-31/12-85 fungeret som medhjælp for dr.
scient. Peter Andreasen, Tumor biologisk Laboratorium,
der udførte sit disputatsarbejde her i instituttet
(Se Årbog 1982).
Forskningsvirksomhed:
Som anført for tidligere årsberetninger har i år to af
de tre projekter umiddelbart haft teoretisk sigte. For
så vidt arbejdet er resulteret i ny iagttagelser vil de
rimeligvis før eller siden fa praktisk betydning. Det
tredie projekt har derimod omvendt umiddelbar
praktisk interesse, men vil muligvis føre til ny belysning
af visse biomedicinske problemer.
1) Den fysiologiske kontrol af prostaglandinproduktionen
2) Glucocorticoiders virkningsmekanisme
og 3) Computeranalyser af radioimmunologiske assay
data (RIA) baserede på ligevægtsbetragtninger.
Det i foregående årsberetninger omtalte projekt
angående blodets cholesterolaktivitet har der kun været
arbejdet med i få måneder da det ovenfor omtalte
projekt (3) skulle »afsluttes« hurtigt. Cholesterol
projektet vil ikke blive omtalt da der stort set ikke er
nyt at føje til omtalen i de foregående årsberetninger.
1. Vasopressins og urinstofs virkninger på rottenyremarvens
prostaglandin produktion
De i forrige årsberetning omtalte in vivo undersøgelser
over regulationen af rottenyremarvens konstitutive
prostaglandin produktion og udskillelse i urinen
har ført til iagttagelser, der indicerer at urinstofkoncentrationen
i nyremarven og plasmas vasopressin
niveau er vigtige regulatorer.
Arbejdet er antaget til publikation i Acta Physiologica
Scandinavica.
Til yderligere belysning af regulationen har jeg i år
udført tilsvarende forsøg med Brattleboro rotter, som
mangler evnen til at secernere vasopressin p g.a. en
genetisk defekt. Udskillelsen af nyremarvens dominerende
prostaglandiner PGE2 og PGF2a er undersøgt
hos såvel normalt drikkende Brattleboro rotter, som
repræsenterer stærkt hydrerede rotter, som hos tørstede
dyr. Gennem disse forsøg, hvor nyremarvens
urinstofkoncentration kan varieres uden tilstedeværelse
af vasopressin, har vi faet bekræftet betydningen
af marvens urinstofkoncentration. Ændringerne i prostaglandin
udskillelsen kan her til fulde forklares ved
ændringer alene i marvens urinstofkoncentration.
Desuden kan de forskelle i prostaglandin udskillelsen,
man finder hos Brattleboro rotter og hos normale
rotter med tilsvarende urinstofkoncentration i marven,
forklares ved en additiv virkning af vasopressin.
2. Fedtsyre transport
De foran omtalte virkninger af urinstofkoncentrationen
på prostaglandin produktionen i nyremarven
indicerer at urinstof øger den intracellulære koncentration
af fri arachidonsyre. En forklaring på en sådan
øgning via en hæmning af arachidonsyres kædeforlængelse
og inkorporering i cellulære fedtstoffer er
i overensstemmelse med mit tidligere fund at urinstof
hæmmer disse processer. Dog implicerer denne forklaring
at der i steady states ikke er ligevægt mellem
koncentrationerne af arachidonsyre i serum og i cellerne,
således som mange forestiller sig, d.v.s. der må
være en limiteret indbyrdes konkurrerende transport
affede syrer over cellemembranen ved de fysiologiske
lave koncentrationer der er tale om. En mætbar optagelse
af oliesyre i det fysiologiske koncentrationsområde
er beskrevet for fedtceller. Imidlertid må både
optagelse og afgivelse af prostaglandin forstadier studeres
ligesom transporten må studeres i vekselvirkning
med optagelse og afgivelse af andre syrer. Røde
blodlegemer tømt for hæmoglobin og fyldt med albuminholdig
buffer med eller uden fedtsyrer (forskellige
former for ghosts) er en celletype, som er ideel for
studier af sådanne rene transportprocesser, da de ikke
omsætter de fede syrer. Sådanne celler er fremstillet
i samarbejde med cand.med. Poul J. Bjerrum og
preliminære undersøgelser tyder på at 90% ligevægt
opnås med arachidonsyre i fysiologiske koncentrationer
efter ca. 10 sekunder ved 270C og efter ca. 5
minutter ved 0oC (Inge N. Bojesen, laborant Irene
Jørgensen).
3. Undersøgelser over chromatins opløselighed og cellekerne
struktur som funktion af ionkoncentrationen
Steroidhormonerne (herunder glucocorticoider, f.eks.
cortisol) binder specifikt til intracellulære proteiner,
de såkaldt steroid receptorer, som derpå udøver en
specifik gen regulatorisk effekt i cellekernen ved binding
til DNA segmenter, der ligger foran de steroidfølsomme
gener. Det er dog ikke sikkert at genaktiviteten
reguleres alene herigennem, idet der findes iagttagelser,
der tyder på at steroiderne virker gennem
induktion af mere generelle ændringer i cellekernens
struktur.
Studier af steroidhormonernes virkningsmekanisme
hæmmes af at der ikke hidtil har eksisteret et
brugtbart princip for fraktionering af DNA i den proteinbundne
form, hvori det forekommer i cellekernen
(chromatin), og det har derfor ikke været muligt at
isolere de kernebestanddele, som påvirkes direkte af
steroid receptor komplexet.
Det forløbne års arbejde har primært taget sigte på
at fraktionere rotte thymocyt chromatin efter forskelle
i opløselighed, som måtte være udtryk for forskelle
i chromatinets tilstand i den intakte cellekerne, med
Det lægevidenskabelige Fakultet 425
henblik på at skabe mulighed for en nærmere karakterisering
af steroidinducerede forandringer i cellekernen.
Strukturen af isolerede cellekerner er afhængig af
chromatinets vandbindende evne, som normalt er relativ
lav p g a. komplexdannelse mellem phosphatgrupperne
i DNA og mono- og divalente kationer
(f.eks. Na+ og Mg2+). Cellekernen er således lille og
kondenseret ved høj ionkoncentration, hvor den
vandbindende evne er ringe, men udviser en karakteristisk
dekondensering og volumenforøgelse ved faldende
ionkoncentration som følge af stigende vandbinding.
Såfremt cellekernens DNA kløves enzymatisk
vil 80-90% af chromatinet kunne opløses ved lav ionkoncentration
og atter fælde ud hvis ionkoncentrationen
hæves. Vi viste sidste år, at den enzymatiske
kløvning kan udføres således, at mængden af opløst
chromatin ved en given ionkoncentration er proportional
med kernens dekondenseringsgrad. Og da chromatinets
opløselighed under disse betingelser ikke er
begrænset af dets koncentration, bliver opløseligheden
således en direkte afspejling af chromatinets tilstand
i den intakte cellekerne.
Vi har tidligere fundet, at kernens dekondenseringsgrad
er bestemt af forholdet mellem mono- og
divalente kationer, såvel som af deres absolutte koncentrationer,
og vi har nu kortlagt hele det koncentrationsområde,
hvori den ionafhængige dekondensering
finder sted. Dette har gjort det muligt at skelne
mellem 3 strukturelt forskellige typer dekondensering,
enten forårsaget af et fald i koncentrationen af
monovalente kationer (type (1)) eller divalente kationer
(type (2)), eller som følge af den kombinerede
virkning af mono- og divalente kationer (intermediær,
type (1)). Undersøgelse af cellekerner fra rotte
lever, muse thymus, humane lymphocyter og fiske
erythrocyter tyder på at de fundne dekondenseringstyper
er universelt forekommende. Der er i strukturmæssige
henseende en kontinuert overgang mellem
disse 3 typer, hvoraf specielt type (2) dekondensering
udmærker sig ved at kernerne fremtræder med tydeligt
adskilte kondenserede områder (heterochromatin).
Opklaringen af dekondenseringens ionafhængighed
samt dens korrelation til chromatinopløselighed
synes at åbne helt nye muligheder for fraktionering af
chromatin, såvel generelt som i forbindelse med steroidernes
virkningsmekanisme. Der er foreløbig forsøgt
en karakterisering af chromatinfraktioner adskilt
efter opløselighed svarende til type (1) og type (2)
dekondensering, med hensyn til DNA fragmentstørrelse,
indhold af repetitivt DNA, histon sammensætning,
-acetylering og -phosphorylering, samt indhold
af nysyntetiseret RNA. Flere af disse egenskaber varierer
på karakteristisk vis med opløseligheden, dog
således, at de to dekondenseringstyper langtfra er identiske.
Da chromosomerne fra mus og menneske generelt
indeholder et heterochromatisk område omkring centromerregionen,
undersøges det iøvrigt hvorvidt centromererne
er associerede med de heterochromatiske
partikler i type (2) dekondenserede kerner fra musethymus
og humane perifere lymphocyter. Dette sker
under anvendelse af sera fra scleroderma patienter
med det såkaldte CREST syndrom, hvis autoantistoffer
selektivt farver centromerer i metafasechromosomer
ved indirekte immunofluorescens (Mogens
Engelhardt, laborant Hanne Hegelund).
4. Computeranalyser af radioimmunologiske assay data
(RIA) baserede på ligevægtshetragtninger
Data opnåede med den competitive radioimmunologiske
analyseteknik blev forrige år studeret med reference
til et batteri af computermodeller med det formål
at opnå en redegørelse for analyseresultater på
basis af ligevægtbetragtninger. Arbejdet blev antaget
til publikation 1985, men udkommer nok først i begyndelsen
af 1986.
Resultaterne af arbejdet med fire systemer tydede
på at kun to overlappende antistoffer vil være betydningsfulde
i en del antisera som bruges i denne teknik.
Vi besluttede derfor at udarbejde en procedure
til utvetydig identification af de 6 parametre som vil
give en fuldstændig beskrivelse af sådanne analysesystemer.
Dette projekt lykkedes med RIA for prostaglandinerne
PGE2 og PGF2C som modeller. Den nødvendige
information kan ikke vindes ved serier af standardanalyser,
men kræver 2 serier med tracer alene og 2
serier med een tracer dosis kombineret med passende
doser specifik ligand.
Konklusionen af arbejdet, som danner grundlag
for et færdigt manuskript, er at et antiserum kan betragtes
som et kemikalie med veldefinerede stabile
bindingsegenskaber. For lignende sera som dem vi
har undersøgt kan disse egneskaber bestemmes og
man vil derved opnå betydningsfulde fordele i praktisk
analysearbejde, hvoraf to er undersøgt.
4.1 Ukendte assay og deres ubestemthed kan beregnes
uden hjælp af standardkurve idet der til beregning
kun kræves simpel kalibrering af den anvendte
serummængde og den tilfældige analysefejl i analyseserien.
4.2 Assayresultater og deres ubestemthed kan beregnes
selv om mængder af tracer og/eller serum er forskellige
i samme analyseserie. Dette betyder at assay
af ukendte beregnes korrekt selv om prøver indeholder
varierende og relativt store mængder tracer hidrørende
fra kvantisering af genfinding ved preliminær
oprensning og at man med to assay af samme prøve
med forskellige serummængder får et værdigfuldt kri426
Universitetets årbog 1985
terie for om et assay resultat er helt eller delvis forkert
p.g.a. en konkurrerende ligand i prøven. Som en ny
metode til bestemmelse af ligevægtskonstanter for ligand-
antistof komplekser i det højaffine område kan
den fa betydning for immunokemi (Eigil Bojesen, laborant
Aase Frederiksen, laborant Irene Jørgensen).
Anden virksomhed:
Eigil Bojesen: Referent for Det lægevidenskabelige
Forskningsråd.
Publikationer:
Bojesen, I.N.: Glycerolipid formation and PGE2 and
1^' F J(i ( production of rat ren al papillae in vitro, the cflects of
ur<.a. Prostaglandins Vol. 30, No. 3, s. 479-89, Los
Altos, Californien 1985.
Eigil Bojesen
Forskningsstipendiater o.a.: P. Heegaard, J.Nedergaard
Larsen, A.Gibson, H. Løwenstein, N. Horn,
H.Ipsen, P. Lind, B.Gjesing, F. Hinnerfeldt.
Scholarstip.: K. Edvardsen, J.Hald, N.Mogensen,
C. Møller.
Spec.studerende: J. Sommer Knudsen, O. Vang, H.
Rohde, H. Bisgaard-Frantzen, P. Heegaard
TAP: Antal årsværk: 6 11/12 (universitetsansatte) 9
2/12 (elever o.a.) 6 11/12 (fondsansatte o.a.)
Universitetsansatte: LV.Andersen, B.Bardenfleth,
K.Bay, A.L.Blom, L. Cornali, B.Coskun, L. Friberg,
A. Giselsson, U. Holm, P. Aa.Jensen, P.Jensen,
Hj. Johansen, K.P.Larsen, J, Mose, L. Muir,
C. Nielsen, V. S. Nielsen, A. M. Olsen, V. K. Pagh,
B. B. Pedersen, P. Pedersen, K. Slange, J. Tullberg.
Fondsansatte: K. B. Billesbølle, L. Fink, M. F. Larsen,
G. N. Hansen, L. R. Hansen, L. M.Johansen, B
Kristiansen, 1. F. Petersen, N.Stewart, E.B.Sørensen,
L.Thomassen.
5. Proteinlaboratoriet
Historie:
Analyse af serumproteiner med elektroforetiske metoder
påbegyndtes ved Københavns Universitet i
1949 på initiativ af Niels Harboe, daværende assistent
ved Institut for almen Patologi. Det voksende
antal undersøgelser, bestilt og betalt af landets hospitaler,
nødvendiggjorde ansættelse af flere medarbejdere
ved Proteinlaboratoriet, som dette selvfinancierede
laboratorium kom til at hedde, og som havde
til huse i kælderen til Institut for almen Patologi,
Juliane Mariesvej 22. Her voksede et frugtbart videnskabeligt
miljø op omkring Niels Harboe. I 1964 fik
laboratoriet selvstændigt annuum. I 1967 blev Proteinlaboratoriets
lokaler inddraget til studenterundervisning,
og instituttet overflyttedes til Ryesgade
27 o.g., hvor midlertidige lokaler var blevet indrettet
af instituttets medarbejdere. I 1970 fik laboratoriet
sin endelige placering i stuen og I. sal af Sigurdsgade
34. Ved blodtypeserologisk afdelings fraflytning i
1977 overtog Proteinlaboratoriet hele huset.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 6 5/12 (universitetsansatte) 8 5/
12 (fondsansatte o.a.)
Lektorer: O.J. Bjerrum, E. Bock, T. C. Bøg-Hansen.
Seniorstipendiater: T. Særmark.
Kandidatstipendiater: O. C. Hansen, D. Linnemann,
O. Nyebroe.
Lokaleforhold m.v.:
Det lægevidenskabelige Fakultet indkøbte i 1984 en
aminosyre sekvenator med tilhørende højtryksvæskekromatografiudstyr
til aminosyreanalyse. Der blev
besluttet, at Proteinlaboratoriets personale skulle forestå
vedligeholdelse og forskningen ved dette udstyr.
En laborant og en akademiker (kursusstipendiat) er
for øjeblikket under uddannelse på Institut for biokemisk
Genetik, Det naturvidenskabelige Fakultet,
hvor apparaturet er midlertidigt placeret i oplæringsperioden.
Forskningsvirksomhed:
Universitetets Proteinlaboratoriums forskningsfelt er
moderne bioteknologi. På laboratoriet fungerer således
avancerede teknikker såsom fremstilling af monoklonale
antistoffer, proteinsekventering, peptidsyntese
og genkloning. I de senere år har der fra
politisk hold været ønske om at etablere industrielle
udviklingsområder indenfor eller i umiddelbar nærhed
af universitetet, såkaldte innovationscentre eller
science parks. Proteinlaboratoriet har igennem de
sidste femten år fungeret som en sådan science park, i
nært samarbejde med forskningsgrupper fra Dakoimmunoglobulins
A/S, Allergologisk Laboratorium A/S
og senest Kem-En-Tec. Med de sidste par års apparaturmæssige
oprustning af laboratoriet deltager laboratoriet
i frontlinieforskning indenfor moderne
proteinkemi og molekylær biologi.
Laboratoriets faste medarbejdere er grupperet omkring
nedenstående fire forskningsområder: Membranproteinkemi
(ved lektor Ole J. Bjerrum); Molekylær
neurobiologi (ved lektor Elisabeth Bock); TekDet
lægevidenskabelige Fakultet 427
nologi for biologiske affinitetssystemer, specielt kulhydratkonjugater
og lektiner (ved lektor Thorkild
C. Bøg-Hansen); Allergene proteiner (ved forskningsleder
Henning Løwenstein).
7.7 Membranproteiner fra blodceller
Ved at benytte membranproteiner fra thrombocyter
(blodplader), røde og hvide blodlegemer som modelsystemer,
er en række immunkemiske teknikker blevet
udviklet til karakterisering af sådanne proteiner.
Specielt arbejdes der for tiden med protein-protein
vekselvirkning og receptor-ligand binding i membranerne.
Membranernes ordnede struktur er direkte afhængig
af disse bindinger, der med fordel kan studeres
med immunelektroforetiske teknikker.
Således studeres i humane erythrocyter komplekser
af spektrin, ankyrin, bånd 3 og bånd 4.1.
Komplekserne kan irreversibelt stabiliseres med kovalente
peptidbindinger induceret af membranenzymet
transglutaminase, der aktiveres af Calcium.
Kompleksets dannelse og nedbrydning undersøges.
Den molekylære opbygning af celleoverfladeenzymet
acetylcholinesterase søges klarlagt. Nye fraktioneringsprincipper
afprøves på dette enzym. Enzymet er
isoleret med nye metoder: Faseseparation med Triton
X-l 14 og immunosorbent kromatografi med monoklonale
museantistoffer. På grund af krydsreaktion
kan antistoffer mod dette enzym også benyttes til måling
af hjerne-acetylcholinesterase i fostervandsprøver,
hvor enzymet er forøget ved rygmarvsdefekter.
Der arbejdes på en kvantitering af enzymet med
ELISA baseret på monoklonale antistoffer. De i normalt
serum cirkulerende autoantistoffer (senescent
eller aldringsantistoffer) mod erythrocytmembranog
thrombocytmembrankomponenter undersøges.
Fordelingen af blodtypeantigener mellem erythrocytmembraner
og membranderiverede vesikler undersøges.
Humane thrombocyters overfladeantigener undersøges
med henblik på receptorfunktion og variation
ved visse knoglemarvssygdomme. Deres relationer og
binding til endothelcelle membranproteiner og von
Willebrand faktor undersøges. Overfladeantigener
på hvide blodlegemer kortlægges og karakteriseres og
søges relateret til blodsygdomme. En ny radioimmunelektroforetisk
metode er udviklet til at skelne
mellem membranbundet og cytoplasmatisk immunglobulin
på leukæmiceller. Nedbrydningsvejen af beta-
2-mikroglobulin undersøges. Cellemembran proteinforandringer
hos uræmikere herunder specielt
carbamylering undersøges. Specielt erythrocytens
proteiner kan tænkes at udvise forandringer på grund
af deres lange eksponeringstid i blodbanen (O.J.
Bjerrum, D. Berild, S.Avnstrøm, H.Hasselbalch,
N. H. H. Heegaard, A.Juhl, T. Børsum, L. Lorand,
M. Nissen, T. Plesner, J. Selmer, M.Thomsen).
1.2 Den antigene membranproteinstruktur hos humane spermatozoer
Visse former for ufrivillig sterilitet både hos mænd og
kvinder skyldes tilstedeværelsen af specielle autoantistoffer
i blod og vævsvæsker.
Ved hjælp af sera fra sådanne patienter og immunblottingsteknikker
er det lykkedes os at identificere
5 autoantigener i spermatozoemembranen. Disse
autoantigener søges molekylært karakteriseret med
kemisk mærkning i 2D IEF-SDS-PAGE elektroforese,
samt med lektiner, kaninantistoffer og monoklonale
museantistoffer. Efter karakterisering vil de søges
oprenset. Tilsvarende krydsreagerende antigener
fra tyrespermatozoer undersøges som modelsystem.
Sera fra infertile patienter undersøges løbende, og et
prospektivt studium af spermatozoe autoantistofudviklingen
hos vasectomerede patienter med immunblotting
teknikken er etableret (O.J. Bjerrum,
S. Naaby-Hansen, J. F. Hinnerfeldt, J. Hald).
1.3 Glucosetransportmolekylet
Ved hjælp af kaninantistoffer rejst mod renfremstillet
glucosetransportør fra humane erythrocyter kan den
tilsvarende transportør fra rottefedtceller identificeres
ved immunblotting og krydset immunelektroforese,
hvorved molekylet kan karakteriseres og kvantiteres.
Fysiologiske og molekylære aspekter ved insulinstimulering
undersøges (J. Vinten, O.J.Bjerrum, P.
Lundahl).
1.4 Immunblotting
Efter adskillelse af proteinblandinger i geler (SDSpolyacrylamid
gelelektroforese) kan disse elektroforetisk
overføres til nitrocellulose membraner. Til de således
immobiliserede proteiner kan der bindes f.eks.
antistoffer, hvis tilstedeværelse derefter fremkaldes
med et enzymmærket anti-antistof. Metoden kan anvendes
til identifikation af specifikke antistoffer og til
karakterisering af proteiner i komplekse blandinger,
idet andre ligander end antistoffer også kan bindes.
Metodologiske parametre undersøges systematisk
bl.a. med henblik på bestemmelse af følsomhed og
kvantitering af antistoffer og nedsættelse af analysetiden.
Mulighederne for analyse af native membranproteiner
undersøges. (O.J. Bjerrum, J. Hald, N. H.
H. Heegaard).
2. Molekylær neurobiologi
Den neurobiologiske gruppe beskæftiger sig med karakterisering
af celleadhæsionsmolekyler. Denne karakterisering
foregår ved hjælp af biokemiske, cellebiologiske
og molekylærbiologiske teknikker. Molekylernes
funktion og betydning for celle-celle genken428
Universitetets årbog 1985
delse og organdannelse undersøges. Endvidere undersøges
specifikke celleadhæsionsmolekylers betydning
for kræftcellers evne til at metastasere.
2.1 N-CAM biosyntese
Det neurale celleadhæsionsmolekyle, N-CAM, ses i
helhjerne som tre uafhængige polypeptider A, B og
C. Vi har i år undersøgt N-CAM polypeptidernes
membrantopografi og har fundet, at A og B er integrale
membran proteiner, mens C er et perifert membran
protein, hvis association til plasmamembranen
tiltager med alderen.
Da det indbyrdes mængdeforhold mellem de tre
polypeptider ændres under udviklingen, har vi udført
eksperimenter for at belyse, om denne ændring skyldes
ændret synteseaktivitet i en enkelt celletype, eller
om der er tale om en ændret balance mellem forskellige
celletyper. Det blev fundet, at neuroner og gliaceller
fra hjerne udtrykker forskellige N-CAM polypeptidmønstre
i kultur, således at neuroner overvejende
udtrykker A og B polypeptiderne, mens gliaceller primært
syntetiserer B og C polypeptiderne. Endvidere
har vi fundet, at muskelceller primært syntetiserer B
polypeptidet.
For at undersøge om neuroners ringe ekspression
af C polypeptidet er et udtryk for hæmning på translationelt
niveau, blev der isoleret mikrosomer fra
neuronale kulturer, og disse blev translateret i et cellefrit
system. Det blev herved vist, at kulturerne indeholdt
mRNA for C polypeptidet, men en translationel
blokerende faktor kunne ikke påvises. Imidlertid
kunne den ringe ekspression af C polypeptidet i neuronale
kulturer være et kulturartefakt, og derfor foretages
for øjeblikket undersøgelser af neuroners NCAM
biosyntese in situ.
2.2 LI biosyntese
Et andet celleadhæsionsmolekyle fra hjerne, LI, er
oprenset i det forløbne år og antistoffer mod proteinet
er produceret. Polypeptidsammensætningen og posttranslationelle
modifikationer er blevet undersøgt i
neuronkulturer, i eksplantkulturer af rottehjerne
samt ved in vitro translation af proteinet. Vi har fundet,
at proteinet syntetiseres som et membranbundet
polypeptid med molekylvægt ca. 200.000. Proteinet
er glykosyleret, sulfateret og fosforyleret, hvorimod
ingen polysialylering af LI, i modsætning til NCAM,
har kunnet påvises. Ved nogle undersøgelsesteknikker
optræder LI som to polypeptider med molekylvægt
200.000 og 140.000. Muligvis er 140.000
polypeptidet et nedbrydningsprodukt.
2.3 Funktion af N-CAM og LI
Betydningen af N-CAM og LI for celleadhæsionsfænomener
er blevet demonstreret, idet antistoffer mod
N-CAM eller LI hæmmer formationen af nervebundter
i kulturer af ganglieceller.
2.4 c DNA syntese og kloning af N-CAM cDNA
Ud fra messenger RNA ekstraheret fra hjernevæv har
vi forsøgt at fremstille et cDNA ekspressionsbibliotek
i to vektorsystemer: lambda gt 11 og pUC 18/19.
Vores strategi har været at forsyne dobbeltstrenget
cDNA med restriktionsenzym-linkere og ligere denne
konstruktion til vektoren. Denne kloningsmetode
fungerer endnu ikke tilfredsstillende og optimeres for
øjeblikket. Desuden har vi etableret en immunologisk
screeningsmetode for at kunne påvise kloner, som
producerer N-CAM eller LI. For at øge antallet af
relevante cDNA kloner har vi endvidere opsat en metode
til immunologisk oprensning af messenger RNA,
som specifikt koder for proteiner af interesse.
2.5 Partiel aminosyresekventering af N-CAM
Laboratoriets nyligt anskaffede proteinsekvenator er
efter indkøring blevet anvendt til sekvensanalyse af
N-CAM oprenset fra rottehjerne. Det er hidtil lykkedes
at bestemme de første 15 aminosyrer i den Nterminale
ende, og sammenlignet med de sparsomme
data, som i forvejen forelå vedrørende sekvensen i
kyllinge-N-CAM, synes N-CAM i de to arter at være
nært beslægtet, i det mindste hvad angår den N-terminale
sekvens. Der arbejdes nu på at syntetisere et
peptid med aminosyresekvens svarende til N-CAMs
N-terminale ende, hvorefter der vil kunne fremstilles
antistoffer specifikt rettet mod den N-terminale del af
N-CAM. De nævnte sekvensdata vil desuden være
udgangspunkt for syntese af N-CAM specifikke oligodeoxynucleotider
til brug ved identifikation af relevante
rekombinant-DNA kloner i forbindelse med
kloning af N-CAM specifikke DNA-sekvenser.
2.6 Celleadhæsionsmolekyler i tumorceller
I det forløbne år er to tumorcellelinier med forskellig
metastaseringsevne etableret i laboratoriet. Biosyntese
af N-CAM- og LI-lignende proteiner er blevet påvist
i tumorcellerne og en karakterisering af de to
proteiner er påbegyndt (Elisabeth Bock, Jan Dahlin,
Klaus Edvardsen, Ann Gibson, Ole C. Hansen, Dorte
Linnemann, Claus Møller, Ole Nybroe, Hanne
Rohde).
3. Teknologi for biologiske affinitetssystemer
Der har været arbejdet med følgende aspekter af den
bioteknologi, der er nødvendig for at studere biologiske
affinitetssystemer: Aktivering af gelpartikler til
immobilisering af ligander (proteiner og kulhydrater)
Det lægevidenskabelige Fakultet 429
med henblik på immunsorption og affinitetschromatografi;
afTinitetsoprensning af lektiner, enzymer
(HRP, peroxidase og alkalisk phosphatase) og andre
proteiner; immobilisering af antistoffer og lektiner,
andre rene proteiner og proteinfraktioner; udvikling
af nye koblingsmatricer til immunosorbent kromatografi;
affinitetskromatografi af serumproteiner på lektiner;
syntetisering af kulhydratpartikler til studier af
lektiner; conjugering af lektiner og andre proteiner
med avidin og HRP; interaktion mellem lektiner og
glycoproteiner i analytiske teknikker som elektroblotting
og krydset immunelektroforese.
3.1 Akut-fase proteiner
Under en lang række inflammatoriske tilstande hos
mennesket og hos en del andre pattedyr ses en række
serumproteiner, benævnt akut-fase-proteiner, at stige
i koncentration og med en variabel kulhydratsammensætning,
også kaldet mikroheterogenicitet. F.eks.
ses hos mennesket en dramatisk øgning af CRP (Creaktivt
protein), mindre stigninger ses for alfa-antitrypsin
og orosomucoid (AGP). Funktionen af akutfase-
reaktanterne er ikke entydigt fastlagt; en del af
dem er hæmmere for enzymer; funktionen af orosomucoid
er tvivlsom, idet der for dette protein er postuleret
en immunregulatorisk funktion, der næppe
kan siges at være bevist, trods meget intense studier i
alle aspekter af dets natur. Generelt er det ukendt,
dels hvorledes koncentrations- og glykosyleringsændringerne
induceres og kontrolleres, og dels til hvilke
formål disse fænomener tjener i fysiologisk sammenhæng.
Vi har nu, på basis af tidligere undersøgelser
over akut-fase-responset i forbindelse med den molekylære
afgiftning af bakterielt endotoxin, interesseret
os for biosyntesen af akut-fase-reaktanterne i leveren
hos mus. Vi har identificeret og karakteriseret akutfase-
proteiner i serum og leverhomogenater fra mus
under normale og inflammatoriske betingelser med
specielt hensyn til proteinbundet kulhydrat og dets
variation i struktur fra normale til mus under inflammation
i en række kromatografiske og elektroforetiske
systemer (krydset immunelektroforese med lektiner,
SDS-PAGE, SDS-PAGE-blotting med lektiner og
antistoffer). Det overordnede formål er at udvikle et
modelsystem til belysning af en inflammatorisk tilstands
indvirkning på syntesen af specifikke cirkulerende
glykoproteiner og disses glykosyleringsmønstre,
da mekanismerne herfor er ukendte, og da funktionen
af de ændringer, der er observeret (generel
koncentrationsstigning af akut-fase-proteiner) er ukendt.
3.2 Immunsorption
Immunglobuliner til immunsorption er blevet et centralt
emne, og vi er nu i gang med at undersøge specifikke
metoder til oprensning og immobilisering af immunglobuliner
direkte fra serum, ascitesvæske og hybridom
supernatant. Projektets baggrund er analytiske
studier af de molekylære ændringer af akutfasens
glykoproteiner, beskrevet tidligere, og immuniseringsforsøg
med bl.a. små mængder antigen (bl.a.
CRP), hvor vi nu undersøger immobiliseringsproblematikken.
Der er fundet en ejendommelig selektivitet,
der udvises af divinylsulfonaktiveret gel over for
immunglobuliner. Denne selektivitet udtrykkes i immobiliseringstrinnet.
Vi har bl.a. undersøgt selektiviteten
som funktion af mængden af protein såsom geltype
og gel-matrice, koblingsbetingelser, serum fra de
mest anvendte dyr (kanin, svin, marsvin, mus, ged
m.m.). Desuden udfører vi systematiske undersøgelser
over kobling af immunglobulin direkte fra ascites
væske og fra hybridom-kultursupernatanter med det
formål at kunne angive en simpel måde til direkte
fremstilling af immunsorbenter. Som oprensningsmedium
for immunglobuliner indtager Protein A en interessant
position, men p.g.a. den begrænsede reaktion
med visse immunglobuliner, efterlyses alternativer.
Et sådant kunne vel vise sig at være mercaptoderivatet
af divinylsulfonaktiveret gel, også kaldet »Tgel
«. Vi undersøger nu T-gelen efter samme skema
som for immobilisering på divinylsulfonaktiveret gel
for at belyse dens potentiale som adsorbent for specifik
separation af immunglobuliner.
3.3 Glycoproteiner i tårevaske
Glykoproteiner i den humane tårefilm karakteriseres
via disses binding til forskellige lektiner. Dette gøres
med henblik på en forbedret diagnostik af og øget
forståelse for patogenesen af øjensygdomme forårsaget
af nedsat tåreslim og dermed glykoproteinproduktion
fra øjets mukøse kirtler. Der er etableret en
lektin-blotting teknik gående ud på elektroforetisk
adskillelse af proteiner i humane tåreprøver (SDSPAGE),
elektroforetisk overførsel af disse proteiner
til nitrocellulose membraner (et proteinbindende papir)
og efterfølgende visualisering af specifikke glykoproteiner
ved hjælp af binding med biotinylerede
lektiner, hvortil avidinkoblet HRP (et farvningsreagens)
binder sig (avidin og biotin har gensidig høj
affinitet og øger således systemets følsomhed). Glykoproteinmønstret
i tårevæsken hos raske personer
og dets variation i forhold til alder og køn er ved at
blive fastlagt ved hjælp af ovennævnte teknik.
3.4 Alkalisk phosfatase
Vi har studeret modifikationer af den klassiske ekstraktionsprocedure
for alkalisk phosfatase,
E.C. 1.3.1.3., fra kalvemucosa. Et alternativ til butanol,
som kvantitativt frigører det mikrosombundne
alkalisk phosfatase, er dog ikke fundet. Sædvanligvis
430 Universitetets årbog 1985
frigøres alkalisk phosfatase ved en butanolekstraktion
på frisk mucosa. En ekstraktion på frysetørret mucosa
kunne byde på en række fordele: et produkt der er
vandfrit, porøst og bakteriologisk stabilt. Ved en ekstraktion
med butanol på et vandfrit mucosa kan butanolen
endvidere fjernes i langt højere grad, og uheldige
lugtgener begrænses derved. Ved renfremstillingen
af alkalisk phosfatase udfra et vandigt ekstrakt,
hvor butanolen er fjernet, benytter vi nu anionbytterog
afTinitetskromatografi. AfTinitetskromatografi med
L-histidyldiazobenzylphosfonsyre som ligand udmærker
sig i særdeleshed ved sin høje kapacitet og
specifitet.
3.5 Misteltenlektin
På baggrund af misteltens anvendelse i naturmedicin
med påstået anti-cancer aktivitet, undersøger vi misteltenlektinet
med henblik på binding og funktion på
normale og maligne celler. Vi har oprenset og karakteriseret
misteltenlektinet immunkemisk som første
trin i beskrivelsen af misteltens cytotoxiske egenskaber
på molekylært plan og udarbejdet en metode til
måling af aktivt lektin, ELLA, enzyme-linked lectin
assay, der hensigtsmæssigt kan anvendes under oprensningsprocedurer
(T. C. Bøg-Hansen, H. Bisgaard-
Frantzen, A. M. Damgaard, P. Halken, J. E. S.
Hansen, P. M. H. Heegaard, A. Lihme, C. Møller,
C. Schåfer Nielsen, U. Nissen, A. Hjelholdt Pedersen,
K. Porsdal-Poulsen, J. Prause, O. Vang).
4. Etablering og drift af apparaturfaciliteter til automatiseret
aminosyresekvensbestemmelse af proteiner og peptider
En fælles apparaturbevilling til ialt 11 institutter ved
Det lægevidenskabelige Fakultet gjorde det i 1984
muligt at anskaffe en avanceret gasfase-proteinsekvenator
(Applied Biosystems 470A) og et tilhørende
Waters HPLC-anlæg til analyse af de under sekventeringen
dannede phenylthiohydantoinaminosyrer
(værdi ialt 2,1 mill: kr.).
Proteinlaboratoriet har påtaget sig at huse sekvenatoren
og stille TAP-personale til rådighed for projektet.
For at sikre en optimal udnyttelse af det komplicerede
apparatur blev en aftale om samarbejde
indgået med Institut for biokemisk Genetik, Det naturvidenskabelige
Fakultet, hvor man har mange års
erfaring med proteinsekventering. Gasfase-sekvenatoren
er således opstillet på Institut for biokemisk
Genetik, og personale fra Proteinlaboratoriet uddannes
for tiden her i brug af udstyret (O.C.Hansen,
P.Jensen). Aftalen er blevet forlænget med 1 år,
hvorefter sekventeringsudstyret installeres på Proteinlaboratoriet
(ultimo 1986). Til dækning afdriftsudgifter
d.v.s. indkøb af de meget rene reagenser til
sekvenatoren samt kolonnemateriale og solventer til
HPLC, er der af Det lægevidenskabelige Forskningsråd
bevilget 100.000 kr. og af Det lægevidenskabelige
Fakultet 50.000 kr.
Sekvenatoren blev taget i brug i december 1984 og
har fra starten fungeret særdeles tilfredsstillende. Det
daglige arbejde med sekvenator og HPLC varetages
af lektor, K. G. Welinder, Institut for biokemisk Genetik
i samarbejde med O.C.Hansen og P.Jensen.
Udover deres egne projekter er der foretaget aminosyresekvensanalyser
i samarbejde med de følgende
forskere H.Ipsen, Proteinlaboratoriet; O. Norén og
H.Sjøstrøm, Biokemisk Institut C; P. Lind, Proteinlaboratoriet
og M.Simonsen, Institut for eksperimentel
Immunologi. Kommunikationen mellem analysekemikerne
og de øvrige involverede forskningsgrupper
foregår ved kvartalsvis udsendelse af
»Sekvenator-nyt«, hvori der orienteres om projektets
økonomi, apparaturets formåen p.t., anbefalede
prøvemængder m.m. Alle forskere ved Det lægevidenskabelige
Fakultet er velkomne til at henvende sig
angående projektsamarbejde om aminosyresekventering.
5. Endocytose af membranproteiner
Celler optager hele tiden proteiner fra deres overflade,
en proces kendt som endocytose. Denne proces
har formentlig flere funktioner. Den gør det muligt
for cellen at holde celleoverfladens sammensætning
konstant også under sekretion (membrane retrieval).
Det er også denne proces, der gør det muligt for celler
at regulere deres følsomhed for hormoner og andre
membranfunktioner ved at fjerne proteiner, der styrer
disse funktioner, fra deres overflade. Vi har vist,
at en Qernelse af membran efter sekretion sker via en
særlig endocytotisk vesikel, der er forskellig fra coatede
mikrovesikler (Saermark, Jones & Robinson,
1984; 1985). Receptorer optages normalt via coatede
mikrovesikler, og vi har vist, at også enzymer involveret
i Ca2+/Na+-udveksling optages via disse coatede
vesikler (Saermark & Gratzl, 1986, Biochem. J., in
press. ) Vi har tidligere vist, at sådanne enzymer også
findes i sekretoriske vesikler. Der synes derfor at kunne
ske en stimulationsbetinget ændring i Ca2+/Na+-
transport kapaciteten over cellemembranen, ved at
Ca2+/Na+-transport enzymet indsættes i celleoverfladen
under sekretion. Siden kan det fjernes via coatede
mikrovesikler og endocytose. Vi har karakteriseret
en protonpumpe i coatede mikrovesikler (Saermark
& Gratzl, 1986, Biochem. J., in press), og i de endosomer,
der dannes fra disse (Saermark, Flint & Evans,
1985). Denne pumpe fjernes fra celleoverfladen via
disse strukturer. Det vides ikke med sikkerhed, hvorledes
denne pumpe indsættes i cellemembranen. I
visse endocrine væv findes der også en sådan pumpe i
sekretoriske vesikler. Vi har ikke kunnet finde en sådan
i sekretoriske vesikler i neurohypofysen i overensstemmelse
med, at vi har kunnet vise, at dannelDet
lægevidenskabelige Fakultet 431
sen af vasopressin hæmmes ved et faldende pH. Dette
gælder også amiderings-enzymer, der findes i dette
vævs sekretoriske vesikler (Jones, Saermark & Robinson,
1984; Saermark et al., 1986, Biochem. J., in
press). Hormonsyntese i neurohypofysen synes derfor
at ske ved et neutralt pH modsat den hidtidige opfattelse.
Det igangværende arbejde er et forsøg på at karakterisere,
hvilke sorteringsprocesser der udløser optagelse
af et celleoverflade protein via coatede mikrovesikler
og endosomer. Vi studerer her optagelse af Vasopressin-
og Corticotropin Releasing Factor (CRF)
receptorer i ACTH-producerende celler i kultur, og
væksthormon Releasing Factor (GRF)-, Somatostatin-
og VIP-receptorer på væksthormon producerende
celler. Vi undersøger den betydning acyleringsprocesser
har for disse receptorers endocytose (i samarbejde
med dr. A. Magee, NIMR, London). Et tilsvarende
projekt er igang med Somatostatin receptoren
på Insulin-producerende celler (i samarbejde
med drs. R M.Jones og S. Howell, Kings Coll., London).
Dannelsen af de endocy totiske vesikler sker ved
en process, der involverer et protein, clathrin. I samarbejde
med Jørgen Kjems, Risø, forsøger vi at få nye
oplysninger om Clathrinets polymerisering ved anvendelse
af SANS (Small Angle Neutron Scattering)
(Torben Særmark, Niels Mogensen).
6.1 Allergene proteiner undersøges med henblik på en forbedret
diagnostik og terapi af allergiske sygdomme
Dette projekt består i at identificere, oprense og karakterisere
de proteiner i allergenekstrakter (dyrehår,
pollen, husstøv, fødemidler o.l.), som kan udløse allergiske
reaktioner hos overfølsomme patienter.
I forlængelse heraf er et antal kliniske afprøvninger
af den kliniske effekt ved hyposensibilisering med forskellige
varianter af allergenekstrakter igangsat.
Endelig opstilles og undersøges metoder, der er
relevante for detektion af allergene komponenter i
miljøet, såvel som in vitro metoder til at diagnosticere
allergier samt karakterisere allergiske patienters
immunrespons som følge af en hyposensibiliserende
behandling.
De igangværende undersøgelser omfatter;
6.1.1 Opstilling af radioimmunkemiske og enzymimmunkemiske
teknikker til bestemmelse af (IgG-subklasse)
antistoffer hos allergiske patienter under hyposensibiliseringsbehandling.
6.1.2 Oprensning af allergener fra mikrosvampene
Alternaria og Cladosporium, husstøvmiderne Dermatophagoides
microceras og farinae, el-, hassel- og
gråbynkepollen.
6.1.3 Epitopmapning af major-allergenerne fra husstøvmiderne
D. pteronyssinus, D. farinae og D. microceras
og af major-allergenerne fra el-, birk- og hasselpollen.
6.1.4 Fremstilling af monoklonale antistoffer mod
major-allergener med henblik på studiet af diversiteter
af patienters epitopspecifikke immunrespons.
6.1.5 Sekventering af major-allergener fra birkepollen
og D. pteronyssinus.
6.1.6 Husstøvmide-allergiske patienters kliniske respons
på behandling med ekstrakter af henholdsvis
mide-helkultur og midekroppe. Kortlægning af forekomster
af tre husstøvmide-arter (D. pteronyssinus,
D. farinae, D. microceras) med allerede opstillede
enzym-immunkemiske teknikker (ELISA).
6.1.7 Karakterisering af artspecifik sensibilisering
hos husstøvmide- allergiske patienter (H. Løwenstein,
R Lind, H.Ipsen, N.Horn).
6.2. Mælkeallergi og produktion af et hypoallergent fødemiddel
til spædbørn
Projektet er organiseret som et tværfagligt samarbejde
mellem professor, dr.agro. E. G. Samuelsson og
cand.scient. Otto Poulsen, Mejeriafdelingen, den kgl.
Veterinær- og Landbohøjskole, overlæge, dr.med.
Ole Osterballe, Børneambulatoriet, Viborg Sygehus,
og Henning Løwenstein og Birgitte Gjesing, Proteinlaboratoriet.
Mælkeproteiner er blevet hydrolyseret under forskellige
betingelser. Molekylvægtsfordelingen af de
fremkomne peptider er blevet undersøgt. Metodeudvikling
til bestemmelse af disse peptiders antigenicitet
samt til måling af mælkeallergiske patienters antistof-
titre med mælkeproteiner er igang. Pilot studium
på fremstillet hypo-allergent mælkeprodukt er heldigt
udført (H. Løwenstein, B. Gjesing, J. N. Larsen).
6.3 International allergenstandardisering
Under International Union of Immunological Sodedes
(IUIS) og WHO er igangsat et internationalt
samarbejde til allergenstandardisering. Det har til
formål at udvikle og fremstille 15 allergenekstrakt
standarder, at anbefale metoder, der er velegnede til
kontrol af allergenekstrakter, samt at angive internationale
arbitrære enheder for allergenekstrakter. Arbejdet
sker som et samarbejde mellem nationale kontrolmyndigheder,
allergenekstraktproducenter, kliniske
allergologer og allergenekstraktspecialister. Proteinlaboratoret
er det internationale koordineringscenter
for disse standardiseringsbestræbelser. De tre
første standarder er nu accepteret af WHO (Timote
pollen, Ragweed pollen og Husstøvmide - Dermato432
Universitetets årbog 1985
phagoides pteronyssinus) og yderligere to - Birkepollen
og Bermudagræspollen - er indsendt til WHO (H.
Løwenstein, B. Gjesing, J. N. Larsen).
Andet:
H. Løwenstein er teknisk koordinator i Subkomiteen
for Allergenstandardisering under IUIS/WHO, samt
formand for Subkomiteen for Allergenstandardisering
under International Association of Allergology
and Clinical Immunology.
Serviceaktiviteter:
Der er løbende udført rekvirerede undersøgelser på
serum/urin fra patienter med visse knoglemarvssygdomme.
Derudover bistås hospitaler med evaluering
og fortolkning af komplicerede analyseresultater inden
for proteinkemi (O.J.Bjerrum).
Administrativt arbejde:
Ole J. Bjerrum er formand for Biokemisk Forening og
medlem af Dansk Nationalkomité for Biokemi. Ole
J. Bjerrum har været officiel opponent ved Ulla Wevers
disputats; Rat yolk sac carcinoma, og Inger
Schousboes disputats om Beta-2-glycoprotein, samt
bedømt M. M. Hussains licentiatarbejde om Pig intestinal
microvillar peptidases. Ole J. Bjerrum er medlem
af udvalget for Samarbejde mellem det lægevidenskabelige
hovedområde og erhvervslivet.
Kollegiale organer m.v.:
Elisabeth Bock er medlem af Det lægevidenskabelige
Fakultetsråd og Statens lægevidenskabelige Forskningsråd.
Elisabeth Bock er medlem af Council for
European Society for Neurochemistry (treasurer) og
medlem af bestyrelsen for Dansk Selskab for Patologi
(formand indtil september 1985) og af bestyrelsen for
Dansk Selskab for Neurovidenskab. Elisabeth Bock
har været officiel opponent ved Lars Rosengrens disputats:
Astroglial reactions to organic solvent toxicity,
Goteborg Universitet, 15. november. Elisabeth
Bock er medlem af Scientific Programme Committee
for European Society for Neurochemistry's 6. møde,
Prag, 1986. Elisabeth Bock har været medlem af Scientific
Programme Committee for International Society
for Neurochemistry's 10. møde, Riva del Garda,
maj 1985.
T. C. Bøg-Hansen er medlem af bestyrelsen for det
Internationale Electrophoresis Selskab og for det Internationale
Groupe d'Etude et de Recherche Sur les
Marquers de l'Inflammation (GERMI). T. C. Bøg-
Hansen har sammen med E.van Driessche (Bruxelles)
arrangeret det Internationale lectinmøde, Interlec
7, 2.-7. September i Bruxelles. T. C. Bøg-Hansen
er sekretær for WHO-underkomiteen for standardisering
af lectiner til diagnose under IUIS (International
Union of Immunological Societies).
Ole C. Hansen er sekretær i Biokemisk Forening.
Postgraduat virksomhed:
Ole J. Bjerrum har for Biokemisk Forening arrangeret
symposium i Moderne Immunkemiske Teknikker,
14. marts.
Elisabeth Bock og Kirsten Slange har afholdt kursus
i Immunkemiske Teknikker for NOVOs forskningslaboratorier
og for Dansk Forening for Postgraduat
Undervisning, 5.-8. november.
Elisabeth Bock har sammen med Erik Dabeisteen
og Jesper Reibel, Tandlægehøjskolen, arrangeret
kursus i Immuncytokemi for Dansk Selskab for Patologi,
7.-9. maj.
Ole J.Bjerrum har givet kursus 2.-12. februar for
International Linion of Biochemistry ved Workshop
Modern Topics on Biochemistry i Karachi, Pakistan.
Ole J.Bjerrum, T. C. Bøg-Hansen, C.S.Nielsen,
Birgitte Gjesing, stud.scient. A. Lihme og laborant
Inga Vaarst har for DANIDA arrangeret og gennemført
to 14-dages kurser i Proteinfraktionering ved The
Sino-Danish Postgraduate Training Center, Peking,
13. maj-9. juni.
T C. Bøg-Hansen har arrangeret og gennemført 3-
dages kursus i Immunkemiske metoder ved Centro
de Investigationes Biologicas de Baja California Sur,
A. S. Mexico, maj.
T C. Bøg-Hansen har arrangeret et eftermiddagssymposium
i Biokemisk Forenings serie af »Nogle
for Biokemien Nyttige Teknikker«: Konjugering og
Immobilisering af Proteiner, 10. oktober.
Udgivervirksomhed m.v.:
Ole J. Bjerrum er redaktør ved Electrophoresis og
Journal of Biochemical and Biophysical Methods.
Elisabeth Bock er deputy chief editor af Journal of
Neurochemistry og medredaktør af Ugeskrift for
Læger.
Gæster og rejser:
Dr. A. Magee, National Institute for Medical Research,
London.
Dr. P. M.Jones, Kings College, London.
Dr. D. Bulenda, Universitat Ulm, Tyskland.
Dr. Tone Børsum, Institut for kirurgisk forskning,
Rikshospitalet, Oslo, har arbejdet på Proteinlaboratoriet.
Ole J. Bjerrum har gæsteforelæst ved Punjab University,
Lahore, Pakistan, 12. februar, og Peking
University, Kina, 30. maj.
T. C. Bøg-Hansen har forelæst ved Ist InternatioDet
lægevidenskabelige Fakultet 433
nai Conference on Biotechnology for Use and Preservation
of Marine and Arid Zones Resources, La Paz,
BCS, Mexico, april, og ved 6th International Symposium
on Bioafimity Chromatography and Related
Techniques, Prag, CSSR, september.
Peter Heegaard har holdt foredrag ved 3eme Symposium
sur les marqueurs de rinflammation, Lyon,
januar; på Biokemisk Forenings årsmøde, Fuglsø,
september; og på de Immunologiske kollokvier, Rigshospitalet,
oktober.
Elisabeth Bock har sammen med U. Rutishauser,
Cleveland, USA, arrangeret symposium: Specific
macromolecules and cell-cell interactions in the nervous
system, ved International Society for Neurochemistry's
19. møde, Riva del Garda, maj.
Elisabeth Bock har været inviteret foredragsholder
ved Advanced Research Workshop in Glial-Neuronal
Communication in Development and Regeneration
(NATO Scientific Affairs), Tegernsee, juni.
Elisabeth Bock har været inviteret foredragsholder
ved symposium: Cell specific macromolecules and
their use as markers for regeneration of CNS, ved 2.
Nordic Neurochemistry Meeting, København,
august, og ved Symposium on cerebrospinal fluid,
ved 13. World Congress of Neurology, Hamburg,
september.
. Som led i laboratoriets opbygning af specialviden
inden for aminosyresekventering og andre proteinkemiske
teknikker har Ole C. Hansen deltaget i et teoretisk
og praktisk FEBS-kursus i »Micro-Sequence
Analysis of Proteins« i Berlin, 23. september-1. oktober,
og en international konference om »Novel techniques
in Protein Micro-Sequence Analysis« 2.-3. oktober,
ligeledes i Berlin.
Ole Nybroe har deltaget i Tenth International
Meeting of the International Society for Neurochemistry,
Riva del Garda, Italien, 19.-24. maj, og i International
Summer School on Protein Maturation and
Migration, Spetsai, Grækenland, 1.-14. september.
Torben Særmark har gæsteforelæst ved Kings College,
London, og National Institute for Medical Research,
London.
H. Løwenstein har deltaget i:
XII International Congress of Allergology and
Clinical Immunology (ICACI), oktober 20.-25.,
Washington. Fourth International Paul Ehrlich Seminar
on Regulatory Control and Standardization of
Allergenic Extracts, oktober 15.-18., Bethesda. 2°
Congresso dell'Associazione per la prevenzione delle
Allergopatie Infantil (A.P.A.I.), Sicilien. Svenska
Låkaresålskapet, 12. november, Stockholm. The Antibody
Club and The Pirquet Club, 4.-7. december,
Wien. American Academy of Allergy and Immunology.
(AAAI), 16.-20. marts, New York. 5th Postgraduate
course of the Suiss Society of Allergology and
Immunology, 25.-29. marts, Lausanne. Symposium
Hyposensibilisatie, de Huidige Stand van Zaken, 29.
november, Haag, Holland. New Trends in Allergy
II. International Symposium, 26.-28. juli, Miinchen.
H. Ipsen har deltaget i;
XII International Congress of Allergology and
Clinical Immunology (ICACI), 20.-25. oktober,
Washington. Annual Meeting of the European of Allergology
and Clinical Immunology, 2.-5. juni, Stockholm.
The Antibody Club and The Pirquet Club, 4.-
7. december, Wien.
Nina Horn har deltaget i:
FASEB Summer Conference on Micronutrients;
Trace Metals, Vermont, Boston, USA, juni.
Publikationer:
Albrechtsen, M., Sørensen, P.S., Gjerris, F, Bock,
E.: High Cerebrospinal fluid Concentration ofGlial
Fibrillary Acidic Protein (GFAP)in patients
with normal pressure Hydrocephalus. Journal of
the Neurological Sciences 70, s. 269-74, Amsterdam
1985.
Albrechtsen, M., Bock, E.: Quantification of Glial
Fibrillary Acidic protein (GFAP) in Human Body
Fluids by means of ELISA Employing a MonoclonalAntibody.
Journal of Neuroimmunology 8, s.
301-09, Amsterdam 1985.
—, Massaro, A., Bock, E.: Enzyme-Linked Immunosorbent
Assay for the Human Glial Fibrillary Acidic
Protein Using a Mouse Monoclonal Antibody.
Journal of Neurochemistry 44/2, s. 560-66, New
York 1985.
Andersen, N., Særmark, T, Vilhardt, H.: Characterizaiton
of in vitro processing in intact secretary
granules of an intermediate from the biosynthesis
of vasopressin. Neuroscience Letters Supplement
22, s. 566, Irland 1985.
Bjerrum, O.J., Vella, F, Rahman, M.A., Mehler,
A.H., Wood, EJ.: Report: Course on topics in modem
Biochemistry held in Jinnah Postgraduate
Medical Centre, Karachi, Pakistan 2-12 february
1985. Biochemical Education 13 (4), s. 164-67,
Leeds 1985.
Bjerrum, O.J., Selmer, J., Hangaard, J., Larsen, F:
Isolation of Human Erythrocyte Acetylcholinesterase
Using Phase Separation with Triton X-114
and Monoclonal Immunosorbent Chromatography.
Journal of Applied Biochemistry 7, s. 356-69,
USA 1985.
Bock, E.: Immunochemical assays for characterization
and quantification of nervous system specific
antigens. Immunological studies of brain cells and
functions, M. Adinolfi, A. Bignami, s. 67-78, Oxford
1985.
-: Hvordan forbedrer vi universiteternes evne til fornyelse?
Debat om den fremtidige forskningspolitik.
2. nummer i skriftserien forskningspolitik. Forsk434
Universitetets årbog 1985
ningssekretariatet, s. 38-44, København 1985.
-, Richter-Landsberg, C., Faissner, A., Schachner,
M.; Demonstration of immunochemical identity
between the nerve growth factor-inducible large
external (NILE) glycoprotein and the cell adhesion
molecule LI. The EMBO Journal 4, s. 2765-68,
Oxford 1985.
Egsmose, C., Bock, E., Møllgård, K., Thorn, N.A.;
Immunocytochemical demonstration of calmodulin
in cells secreting by exocytosis. Experientia 41,
s. 1340-42, Basel 1985.
Eiberg, H., Lind, R, Mohr, J., Nielsen, L.S.: Linkage
relationship between the human immunoglobulin-
E polymorphism and marker systems. Cytogenetics
and Cell Genetics 40, s. 622, Basel 1985.
Ford, A., Seagroatt, V., Rlatts-Mills, T.A.E., Løwenstein,
H.: A collaborative study on the first international
standard of Dermatophagoides pteronyssinus
(house dust mite). Extract. J. Allergy Clin.
Immunol. 75, s. 676-86, St. Louis, Missouri, USA
1985.
Ford, A.W., Rawle, FC., Lind, R, Spieksma,
F.T.M., Løwenstein, H., Platts-Mills, T.A.E.:
Standardization of Dermatophagoides pteronyssinus;
Assessment of potency and Allergen content
in Ten Coded Extracts. Int. Archs. Allergy appl.
Immun. 76, s. 58-67, Basel 1985.
Friis, S.U., Schåfer-Nielsen, C.: Separation of gliadin
at ph 3.1 in a polyacrylamide gel suitable for blotting
procedures. Journal of Biochemical and Biophysical
Methods 10, s. 301-06, Elsevier Science
Rublishers, Amsterdam 1985.
Gjesing, B., Jager, L., Marsh, D.G., Løwenstein, H.:
The international Collaborative study establishing
the first international standard for Timothy (Rleum
pratense) grasspollen allergenic extract. J. Allergy
Clin. Immunol. 75, s. 258-67, St. Louis, Missouri,
USA 1985.
Halmepuro, L., Løwenstein, H.: An immunological
investigation of possible structural similarities between
pollen antigens and antigens in apple, carrot
and celery tuber. Allergy 40, s. 264-72, København
1985.
Hansen, O.C., Nybroe, O., Bock, E.: Cell-Free Synthesis
of the D2-Cell Adhesion Molecule: Evidence
for Three Primary Translation Products. Journal
of Neurochemistry 44/3, s. 712-17, New York
1985.
Heegaard, N.H.H., Juhl, A., Bjerrum, O.J.: Immunaftrykning
- immunblotting. Ugeskrift for Læger
Vol. 147, No. 47, s. 3798-3803, København 1985.
Ingemann, L., Formgren, FL, Løwenstein, H., Ipsen,
H.: Comparisaon between a reference and two
commercial Mugwort (Artemisia vulgaris) pollen
extracts. Allergy 40, s. 273-82, København 1985.
Ipsen, H., Formgren, H., Løwenstein, H., Ingemann,
L.: Immunochemical characterization of a
Mugwort Artemisia vulgaris pollen extract. Allergy
40, s. 289-94, København 1985.
Bøwadt, H , Janniche, H., Petersen, B.N., Munch,
E.R, Wihl, J., Løwenstein, FL: Immunochemical
characterization of ref. alder (Alnus glut.) and hazel
(Coryllus avel.) pollen extracts and the partial
immunochemical identity between the major allergens
of alder, birch and hazel pi. Allergy 40, s. 510-
18, København 1985.
Jensen, C., Stahl, PS., Norn, S., Bøg-Hansen, T.C.,
Lihme, A., F. E.: Complexity of Lectin-Mediated
Reactons in Bacteria-Induced Histamine Release.
Allgergy 39, s. 451-56, København 1984.
Jones, P.M., Særmark, T, Robinson, I.C.A.F: Conversion
and release of an Intermediate in Vasopressin
- Neurophysin Biosynthesis in the Guinea
Pig. J. Endocrinology 103, s. 347-54, London 1984.
Laerum, O.D., Mørk, SJ., Haugen, A., Bock, E.,
Rosengren, L., Haglid, K.: Differentiation markers
(S-100, GFAP, NSE and D2) in fetal rat brain cells
during malignant transformation in cell culture.
Journal of Neuro-Oncology 3, s. 137-46, Boston
1985.
Lind, R: Immunological partial identity between insect
and mite allergens. Allergy Vol. 40, Suppl. 3,
s. 61-63, København 1985.
—: Purificaton and partial characterization of two major
allergens from the house dust mite Dermatophagoides
pteronyssinus. J. Allergy. Clin. Immunol.
76, s. 753-61, St.Louis, USA 1985.
—: House dust mites - indoor ecological factors. Allergy
Vol. 49, Suppl. 3, s. 34-36, København 1985.
—: Topographical distribution of allergens within insects
and house dust mites. Allergy Vol. 40, Suppl.
3, s. 49-50, København 1985.
Linnemann, D., Lyles, J.M., Bock, E.: A Developmental
study of the Biosynthesis of the Neural Cell
Adhesion Molecule. Developmental Neuroscience
7, s. 230-38, Schweiz 1985.
Løwenstein, H., Lind, P, Weeke, B,: Identification
and Clinical Significance of allergenic molecules of
cat origin.Part of the DAS 76 Sudy. Allergy 40, s.
430-41, København 1985.
-: Allergen standardisarion for Clinical Investigation.
Allergy Today 5, Vol. 2, No. 1, s. 58-59, England
1985.
-: Molecular characterization of allergens. Allergy
Vol. 40, Suppl. No. 3, s. 10-12, København 1985.
-: Immunological partial identity between various
allergen sources. Allergy Vol. 40, Suppl. No. 3, s.
64-66, København 1985.
Ipsen, H., Geraci, D., Billesbølle, K., Cochiara,
R.: Immunochemical Characterization of Antigens
of Parietariajudaica Pollen. Identification of Allergens
by Means of Crie. Int. Archs. Allergy appl.
Immun. 78, s. 421-28, Basel 1985.
Naaby-Hansen, S., Bjerrum, O.J.: Auto- and iso-anDet
lægevidenskabelige Fakultet 435
tigens of human spermatozoa detected by immunoblotting
with human sera after SDS-PAGE.
Journal of Reproductive Immunology 7, s . 41-57,
Amsterdam 1985.
-, Lihme, A.O.F., Bøg-Hansen, T.C., Bjerrum, OJ.:
Lectin Blotting of normal and derivatised membrane
proteins. Lectins, T. C. Bøg-Hansen, J Breborowicz,
s. 241-52, Berlin 1985.
Noble, M., Albrechtsen, M., Møller, C., Lyles, J.,
Bock, E., Goridis, C., Watanabe, M., Rutishauser,
U.: Glial cells express N-CAM/D2-CAM-like polypeptides
in vitro. Nature 316, s. 725-28, Tokyo
1985.
Norn, S., Skov, P.S., Jensen, C., Espersen, F., Bøg-
Hansen, T.C., Koch, C., Permin, H.: Lectin-mediated
reactions in bacterial histamine release. A
new mechanism in bronchial asthma. Drug Action.
Dynamic Processes in Membranes and Cells
Versus the Drug Receptor Concept. Alfred Benzon
Symposium 22, Skov, J. S., Geisler, A., Norn, S., s.
?????, København 1985.
Nybroe, O., Hansen, O.C., Bock, E.: Purification of
gamma-enolase messenger ribonucleic acid from
rat brain by an immunoadsorption method. Neuroscience
Letters 53, s. 115-19, Irland 1985.
—, Albrechtsen, M., Dahlin, J., Linnemann, D., Lyles,
J.M., Møller, C.J., Bock, E.: Biosynthesis of
the Neural Cell Adhesion Molecule: Characterization
of Polypeptide C. The Journal of Cell Biology
101, s. 2310-15, New York 1985.
Sæermark, T, Jones, P.M., Robinson, I.C.A F:
Membrane Retrieval in the Guineapig Neurohyophysis:
Biochemical Characterisation of a Retrieval
Structure. Biochim. Biophys. Acta 819, s.
114, New York, Amsterdam 1985.
Særmark, T, Flint, N., Evans, W.H.: Hepatic Endosome
Fractions Contain an ATP-Driven Proton
Pump. Biochemical lournal 225, s. 51-58, London
1985.
—: Non-mitochondrielle Ca2+ ATPaser og Ca2+
transport i nervecellemembraner i relation til neurohypophysens
Ca2+ regulation. (disputats). København
1985, 65 s.
—, Jones, PM., Robinson, I.C.A.F.: Membrane Retrieval
in the Guinea Pig Neurohypophysis: Isolation
and Characterization of Secretory Vesicles
and Coated Microvesicles after Radiolabel Incorporation
In Vivo. Biochem. J. 218, s. 591-99, London
1984.
Sørensen, H., Gravesen, S., Lind, P, Schwartz, B.,
Ashoor, A.A., Maglad, S.: The occurence of indoor
allergens in Saudi Arabia. Annals of Allergy 54, s.
530-533, Washington D C 1985.
Wahn, U., Miiller-Krampe, B., Lind, R: Activity of
Allergenic Proteins from Dermatophagoides pteronyssinus.
Allergy 40, s. 389-94, københavn 1985.
Weibel, M., Pettmann, B., Labourdette, G., Miehe,
M., Bock, E., Sensenbrenner, M.; Morphological
and biochemical maturation of rat astroglial cells
grown in a chemically defined medium: Influence
of an astroglial growth factor. Int. J. Devl. Neuroscience
Vol. 3, No.6, s. 617-30, England 1985.
Ole Bjerrum

Det lægevidenskabelige Fakultet 437
Øvrige lægevidenskabelige områder
1. Arvebiologisk Institut
Historie:
Institut for human Arvebiologi og Eugenik blev indviet
14. oktober 1938, i en bygning rejst ved midler
fra The Rockefeller Foundation, på en byggegrund
(Tagensvej 14), ydet af den danske stat, der også
påtog sig at bekoste personale- og driftsudgifter.
Oprettelsen af instituttet var foranlediget af et andragende
af 16. februar 1935 fra professor i almindelig
patologi, Oluf Thomsen (1878-1940). Her foreslås
oprettelse af en lærestol i menneskets arvebiologi og
eugenik under Det lægevidenskabelige Fakultet ved
Københavns Universitet, samtidig med oprettelse af
et »institut eller laboratorium for human arvebiologi
og eugenik«, for at muliggøre forskningsarbejde på
disse områder.
I motiveringen for instituttets oprettelse lægges der
bl.a. vægt på, at man kun kan vente resultater af
arvebiologiske familie-undersøgelser, når de udføres
på meget lang sigt, og at sådanne undersøgelser derfor
kun kan udføres i større omfang ved en dertil
indrettet institution, hvor der er mulighed for, at det
indsamlede materiale kan opbevares og bearbejdes
over et længere tidsrum.
Forskningsarbejderne blev gennem en lang periode
offentliggjort i en serie »Opera ex Domo Biologiae
Hereditariae Humanae Universitatis Hafniensis«,
som efterhånden kom til at omfatte 42 bind. Efter
J. Mohr's overtagelse af professoratet blev denne serie
afløst af tidsskriftet »Clinical Genetics: An International
Journal of Genetics in Medicine«.
I forbindelse med overflytningen til Panum Instituttet
(1983) blev det institutnavn, som gennem en
årrække havde været »daglignavnet«, nemlig »Arvebiologisk
Institut«, gjort til det officielle navn.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 12.3
Professor: J. Mohr.
Lektorer: H.Eiberg, K.Fenger, L. Hasholt, J.Hilden,
B. Lomholt, E. Niebuhr, A. Nielsen, S. Nørby, J.
Schultz-Larsen, S.A.Sørensen, A.Wandall.
Lægelig assistent: L. S. Nielsen.
TAP: Antal årsværk: 22 28/40.
P. Bahnsen, M. Becher, A. Boesen, E. L. Christensen,
E. M. Christensen, J. Christophersen, L. Frandsen,
B.Gransøe, L.Hansen, B.Hartmann, B.Hendriksen,
K. Herup, S. Holm, B.Høy, M.Jensen, L.Johnsen,
J. Klausen, H.G.Kristensen, M.Kristensen, E.
Meirum, A. Niebuhr, D.Nielsen, M.-B. Nielsen, A.
Olsen, L.Olsen, A.Svendsen, K.Winther, M.Vesselbo.
Surnumerære: Cand.med. C.Thomsen, stud.med.
M. Russell.
Forskningsvirksomhed:
H umangenetikken omfatter læren om de biologiske
variationer hos mennesket og det arvelige grundlag
herfor. Den medicinske genetik beskæftiger sig dels
med årsagen til og virkningen af ændringer i arveanlæg
og kromosomer, som kan medføre sygdom, dels
med forebyggelse af genetisk betingede sygdomme.
En af forudsætningerne for forståelse og forebyggelse
af arvelige sygdomme er kendskab til den normale
genetiske variation. Instituttets forskningsprojekter
drejer sig derfor om såvel normale egenskaber
som om sygdomme hos mennesket. Fælles for flere af
disse projekter er bestræbelsen på at karakterisere
den sygelige proces på celleniveau og muliggøre diagnose
på celler hentet f.eks. fra fostervand (prænatal
diagnose). Instituttets forskning har derfor såvel et
teoretisk som et praktisk sigte.
En sådan kombination af teoretisk og anvendt
forskning er af fundamental betydning for den undervisning,
der gives ved instituttet. Den humane, herunder
den medicinske, genetik repræsenterer en nøgle
til mange andre medicinske fag, og er samtidig i
stigende grad et alment orienteringsfag med relevans
for bl.a. de forskellige socialt prægede adfærdsfag. Da
genetikken er et fag i voldsom ekspansion, kan den
nødvendige stadige ajourføring af undervisningens
indhold kun sikres ved den intime forbindelse med
instituttets opgaver i teoretisk og anvendt forskning.
Forskningen har endvidere betydning for instituttets
andre udadrettede funktioner, den genetiske rådgivning
og kromosomundersøgelserne. Gennem disse
servicefunktioner opnås værdifulde kontakter med
praktiserende læger og hospitalsafdelinger samt med
patienter. Dette er væsentligt for undervisningen og
medvirker til at integrere den teoretiske og den mere
klinisk relaterede genetik.
Som det videre fremgår af det følgende, har instituttet
endnu en væsentlig udadrettet funktion, nemlig
rådgivning til myndighederne. Her kan især peges på
bistand til Sundhedsstyrelsen og Miljøstyrelsen angående
kvantitativ bedømmelse af farerne ved mutagene
påvirkninger fra kemikalier og ioniserende stråling,
samt overvejelser angående sikkerhedskrav ved
»genetic engineering«. Endelig huser instituttet en
statistisk afdeling.
I. Kromosomparring
De elektronmikroskopiske undersøgelser af overgangen
fra mitotisk til meiotisk kromosomparring er fo438
Universitetets årbog 1985
reløbigt afsluttede. Undersøgelserne har omfattet 3-
dimensionale rekonstruktioner afkomplette kærner i
præmeiotisk interfase og i den første meiotiske profase
(Annelise Wandall).
2. Kromosomer som testsystem for potentielt skadelige stoffer
Blandt de metoder, som i stigende grad anvendes til
undersøgelse af stoffers mulige kræftfremkaldende
(carcinogene) eller mutagene virkning (d.v.s. stoffer,
der kan beskadige arvematerialet = DNA), hører
SCE-testen (sister chromatid exchange). Testen er
baseret på en optælling af antal udvekslinger mellem
de enkelte kromosomers to DNA-halvdele (søster
kromatider) under cellernes delingsfase. Som i alle
testsystemer, hvor der arbejdes med biologiske materialer,
forekommer der naturlige variationer, der ved
SCE-testen viser sig ved forskelle i antal udvekslinger
(SCE-tallet som en funktion af bl.a. alder, køn og
arvemæssige baggrund.
De hidtidige undersøgelser viser at SCE-tallet stiger
fra den tidlige barnealder for at nå sit naturlige
niveau omkring puberteten. Ligeledes er der påvist
højere gennemsnitsværdier for SCE-tallet hos kvinder
i forhold til mænd. I et forsøg på at vurdere mulige
årsager til denne kønsforskel, er SCE-testen gennemført
hos et sæt tvillinger, der hver har både kvindelige
og mandlige celler (= kimærer); herved kan
man udelukke varierende resultater p.g.a. forskellige
ydre påvirkninger. Et spontant højere SCE-tal i celler
af kvindelig oprindelse, som ikke alene kan forklares
ved at kvinder har lidt større mængde af DNA, understøtter,
at der kan foreligge arveligt betingede
kønsforskelle.
Til brug for vurderingen af påviste forskelle i SCEtallet
er der foretaget en detaljeret udredning af de
statistiske problemstillinger; retningslinier for disse
beregningsmetoder er præsenteret i bogen: SCE, 25
års eksperimentel forskning.
SCE-tallet vides at stige væsentligt i de fleste tilfælde,
hvor celler påvirkes af kendte mutagener og stigningen
kan sædvanligvis sættes i direkte relation til
mængden af det mutagene stof (indtil koncentrationer,
hvor selve cellen dræbes). I ovennævnte forsøg
med kimærer blev der til blodprøver tilsat forskellige
koncentrationer af det mutagene stof melfalan. Udover
den forventede stigning (fordobling) af SCE-tallet,
viste resultaterne, at celler af kvindelig oprindelse
havde en væsentlig større følsomhed for stoffet.
Blandt stofler fra dagligdagen, der vides at øge
SCE-tallet, hører tobaksrygning. En øget risiko for
lungekræft hos især cigaretrygere er ligeledes velkendt
og det antages almindeligvis at ophør med rygning
nedsætter denne risiko. Det var derfor helt imod
forventning, at vi hos 19 rygere - der ophørte med
rygning — fandt en øgning i SCE-tallet i løbet af den
første uge samt at det højere gennemsnitlige SCE-tal
holdt sig i hele observationsperioden (op til 4 mdr);
mulige forklaringer herpå vil være rent spekulative.
Et mere ualmindeligt forekommende potentielt
kræftfremkaldende stof er sennepsgas; stoffet vides at
øge SCE-tallet i laboratorieforsøg, at give svulster
hos mus og give øget risiko for kræft i øvre luftveje
hos soldater, udsat for sennepsgas under 1. verdenskrig
og blandt arbejdere, der producerede stoffet.
P.g.a. to uheld i foråret 1984, hvor 11 fiskere blev
udsat for en kortvarig, men kraftig udsættelse for sennepsgas
i forbindelse med fiskeri i Østersøen, har det
været muligt at undersøge virkningen af sennepsgas
på den levende organisme. SCE-tallet blev undersøgt
i prøver udtaget 4-11 dage efter uheldet og viste klart
forhøjede værdier; 2-3 uger senere var tallene stadigt
forhøjede, men med tydelig faldende tendens. Da
SCE-tallet må formodes at have været højere i den
akutte fase (ifølge tidligere undersøgelser) og i de
særligt udsatte celler i luftveje og på huden end i de
undersøgte blodceller, kan en øget kræftrisiko ikke
udelukkes; det bør dog fremhæves, at sennepsgaspåvirkningen
har været ret kortvarig.
Undersøgelser af personer, udsat for forskelligartede
bedøvelsesmidler, som i flere undersøgelser mistænkes
for at kunne medføre øget risiko for bl.a. aborter,
medfødte misdannelser og muligvis kræft, udgør
det sidste og største område, hvor SCE-testen har
fundet anvendelse i indeværende periode. Den vigtigste
risikogruppe er selvfølgelig de personer, der modtager
bedøvelsesmidler som led i en behandling: med
de her i landet almindeligst anvendte bedøvelsesmidler
er der ikke påvist et øget SCE-tal. En anden risikogruppe
er det personale som har at gøre med behandlingerne,
idet det ikke kan undgås at disse påvirkes
gennem en længere periode af små, men daglige
forureningsmængder af de forskellige bedøvelsesgasser.
En gruppe på 14 sygeplejersker blev derfor undersøgt
med SCE-testen før deres ansættelse på narkoseafdeling
og fulgt med regelmæssige mellemrum i
op til 32 måneder uden påviselig øgning af SCE-tallet
(H.C.Wulf, B.Husum, E. Niebuhr).
3. Kromosomer og retsgenetik
1. Y-kromosom varianter.
Den nederste del af mænds Y-kromosom lyser meget
kraftigt (fluorescerer), når dyrkede celler farves
med sennepsgas og bestråles med ultraviolet lys.
Det lysende område er sædvanligvis omkring 2/
1000 af en millimeter og består oftest af 2 ulige store
bånd; varianter med større eller mindre fluorescerende
områder er ikke helt sjældne. På dette grundlag
kan Y-kromosomet inddeles i 7 grupper, hvor yderpunkterne
er gruppen helt uden fluorescerende band
og gruppen med et fluorescerende område af mere
end dobbellt størrelse. I mange tilfælde kan der på
Det lægevidenskabelige Fakultet 439
visse af de øvrige kromosomer hos både mænd og
kvinder påvises lysende områder, der lejlighedsvis
kan have samme størrelse og farveintensitet som et
normalt stort Y.
Den lysende del af Y-kromosomet kan også påvises
i ikke-dyrkede celler (interfasekærner) som et lille lysende
legeme; af ikke helt afklarede årsager kan Ylegemet
ikke påvises i 100% af de undersøgte interfasekærner
fra mænd og selv i celler fra kvinder kan der
lejlighedsvis påvises fa, men lignende lysende legemer.
Ved opgørelse af Y-legemer i interfasekærner
betegnes Y-legemetallet fra retsgenetisk side som
»hidrørende fra en mand« hvis det er større end
10%.
Indenfor retsgenetikken er man interesseret i at
afgøre om f.eks. celler fra blodpletter, hår o.l. hidrører
fra en kvinde eller mand. Såfremt Y-legemetallet
skal danne grundlag for en sådan adskillelse, må man
nærmere kende sammenhængen mellem lysende legemer
i interfasekærner og lysende kromosomvarianter.
En sådan undersøgelse blev afsluttet i 1984. Opgørelse
af resultaterne viser bl.a. at 3 ud a'f 527 kvinder
(0,57%) blev fejlklassificeret som »mænd« (= falsk
positive); hos alle tre fandtes der et stort lysende
bånd på et ikke-Y-kromosom; tilsvarende bånd blev
iøvrigt påvist hos 17 andre kvinder og hos disse var
der også tale om flere lysende legemer i interfasekærnen
end sædvanligt, men dog uden at grænsen 10%
blev overskredet. Lysende legemer fra andre kromosomer
er således en mulig, men ret sjælden årsag til
falsk positive resultater.
11% af de undersøgte mænd havde Y-legeme-tal
på 10% eller lavere og blev derfor fejlklassificeret
som »kvinder« (= falsk negative). Ca. 1/4 af disse
kunne tilskrives tilstedeværelse af meget små Y-kromosomer;
blandt de resterende 3/4 var der helt tydeligt
en faldende tendens til falsk negative ved tiltagende
størrelse af det lysende bånd, men en egentlig
forklaring på fejlklassificeringerne er ikke åbenbar.
Det konkluderes, at et Y-legeme-tal på over 10%
med rimelig sikkerhed tyder på celler af mandlig oprindelse
(Jørgen L.Thomsen, Erik Niebuhr).
4. Kromosomer og hudkraft
Med henblik på at undersøge, hvilke faktorer, der
kan betinge udvikling af hudkræft, er der påbegyndt
en undersøgelse af såvel normal personer som patienter,
der har en arveligt betinget tendens til udvikling
af hudkræft (basalcellenævus syndrom). Epitelceller
fra normalt væv og svulster er dyrket i langtidskulturer.
De dyrkede celler er anvendt til kromosomundersøgelse,
SCE-test og DNA-analyser med henblik på
påvisning af forskelle mellem normale celler og svulster
(Gerda Frentz, Ulla Møller, Hans Christian
Wulf, Erik Niebuhr).
5. In situ hybridisenng
For et par år siden blev det på Kennedy Instituttet
vist, at der hos visse personer forekommer en reciprok
translokation mellem et segment fra den lange
arm af kromosom no I og et segment fra den korte
arm af kromosom no 7. Det pågældende område på
kromosom no 1 er karakteriseret ved at indeholde ca.
1000 kopier af genet for 5S RNA. Det er hensigten at
bestemme, hvorledes 5S RNA generne er fordelt på
de to translokationskromosomer. Til dette formål er
et 5S gen blevet klonet og indsat i et plasmid. Dette er
ved enzymatisk metode blevet radioaktivt mærket og
brugt til in situ hybridisering til fikserede metafasekromosomer.
De foreløbige forsøg har vist, at det er
nødvendigt med en yderligere oprensning af det klonede
5S gen, idet flankerende DNA sekvenser har
givet anledning til at uspecifik hybridisering har fundet
sted i for høj grad. De flankerende sekvenser er nu
fjernet, og 5S genet er subklonet i et andet plasmid
med henblik på at lave radioaktivt mærkede transkripter
af genet. En ny forbedret procedure til denaturering
og farvning af kromosomerne samt til in situ
hybridisering er ligeledes udarbejdet (Sune Frederiksen,
Niels Tommerup, Bodil Lomholt).
6. Sølvfarvning af DNA og RNA
Der er indledt forsøg på at udarbejde standardiserede
betingelser til påvisning af DNA og RNA på polyacrylamid-
og evt. agarosegeler v.hj.a. sølvfarvning.
Sølvfarvning har vist sig at være overordentlig sensitiv
til påvisning af proteiner. På tilsvarende måde er
sølvfarvning af DNA og RNA mere sensitiv end andre
anvendte farvninger, men sølvfarvningen er forbundet
med en række tekniske vanskeligheder. I lighed
med sølvfarvning ved stabilt pH, der blev udarbejdet
til vurdering af NOR farvningens afhængighed
af pH'et, foretages sølvfarvningen af DNA og RNA
ved brug af ethanolamin i tilstedeværelse af forskellige
sølvnitratkoncentrationer (Bodil Lomholt, Sune
Frederiksen).
7. Kromosomkortlægning
En central humangenetisk forskningsopgave er kortlægningen
af menneskets arvestof. Herved forstås, at
man lokaliserer genetiske systemer til bestemte kromosomer
og bestemmer systemernes afstande inden
for kromosomerne. Opdagelsen af talrige nye genetiske
systemer har givet forbedrede muligheder for
kortlægningen ved de klassiske metoder, d.v.s. ved
familie- og slægtsundersøgelser, hvor det størst mulige
antal systemer tages i betragtning inden for de
samme familier. Der er indsamlet blodprøver etc. fra
ca. 1000 familier og dette materiale er lagret i flydende
nitrogen. Ved på denne måde at have en »fami15
Årbog 1985
440 Universitetets årbog 1985
liebank« i huset kan vi komme tilbage til materialet,
når der er opdaget et nyt genetisk system, som da
hurtigt kan undersøges i hele materialet og sættes i
relation til alle de systemer, som tidligere er undersøgt
i de samme familier. I det forløbne år er serumproteinet
transferrin, transcobalamin, enzymet paraoxonase,
øjenfarven samt ordblindhed undersøgt
med henblik på kortlægning. En del familier er kromosom
undersøgt. Beregningsarbejdet er nu igang.
Der er endvidere ved at blive indkørt metoder til
DNA analyse af materialet samt etablering af permanente
celle linier udfra nedfrosne lagrede lymfocytter
(Hans Eiberg, Lillian Staub Nielsen, Erik Niebuhr,
Niels Møller, Marie Louise Bisgård, Jan Mohr).
8. Læbe-ganespalte-koblingsanalyse
I en række danske familier, undersøgt af dr. Bixler og
dr. Fogh Andersen, hvor ganespalte forekommer, er
der indsamlet blodprøver fra ca. 500 personer. Det
umiddelbare formål med projektet er, gennem koblingsanalyser
i udvalgte familier at identificere en
»major gene influence« vedrørende denne anomali
(Hans Eiberg, Jan Mohr, Lillian Staub Nielsen).
9. Cystisk-jibrose-koblingsanalyse
Familier, hvori der er to børn med cystisk fibrose, er
undersøgt med hensyn til at finde koblingsrelationer
for denne sygdom med et markørsystem. I alt er undersøgt
23 danske familier, 36 canadiske, 10 australske,
14 engelske, 24 amerikanske samt 5 italienske
familier. Det er lykkedes for os i Danmark at påvise
den første kobling mellem denne sygdom og et genetisk
polymorft system, nemlig paraoxonase. Afstanden
mellem sygdommen og enzymet er blevet bestemt
til 7 overkrydsningsenheder hos mænd og 13
hos kvinder. Ved et samarbejde med engelske og canadiske
grupper med udgangspunkt i denne kobling
er cystisk fibrose og paraoxonase nu blevet henført til
kromosom 7 på midten af den lange arm (H. Eiberg,
K. Schmiegelow, J. Mohr, L.S.Nielsen, E. Niebuhr,
M.Schwartz, C.Kock, L.-C.Tsui, M. Buckwald,
P. D. Phelan, R. Williamson, W. Warwick, M. Leppert,
K. Klinger, R. Rocci).
10. Analyse af arvegang for paraoxonase aktivitet
Ved maximum-likelihood metoden vises det, at arveligheden
af høj og lav aktivitet må skønnes at være
betinget af gener på et enkelt locus. Herudfra vises
yderligere, at med de foreliggende observationer kan
arvegangen forklares med tilstedeværelsen af to »høje
« alleler og et »lavt« allel på det samme locus; de
»høje« alleler dominerer over det »lave«. Endelig
bestemmes frekvenserne af allelerne (Arne Nielsen,
Hans Eiberg, Kirsten Fenger, Jan Mohr).
11. Primær haemochromatose
Primær haemochromatose er en arvelig sygdom med
abnormt jernstofskifte. I samarbejde med dr. N. Milman
og dr. N. Graudal, Medicinsk afdeling P, Bispebjerg
Hospital, fortsættes vævstypebestemmelse
(HLA) på patienter og deres familie. Foreløbig er 107
personer undersøgt. Det er hensigten yderligere at
teste 50 personer hørende til 8 familier.
Også hos danske patienter har vi fundet forøget
frekvens af HLA-A3, B7 og Bl4. Endvidere er der
udført transferrin-typebestemmelse på en række af
disse personer (Lillian Staub Nielsen, Hans Eiberg).
12. DNA-markøranalyser i danske familier med Duchennes
muskeldystrofi
Formålet med denne undersøgelse er at kortlægge et
antal DNA-markørers (restriktionssystemers) anvendelighed
ved anlægsbærerdiagnostik og prænatal diagnostik
i familier, hvori der optræder tilfælde af den
alvorlige muskelsvindssygdom Duchennes muskeldystrofi.
De senere års eksplosive udvikling inden for den
molekylære humangenetik har bl.a. medført opdagelsen
af et helt nyt sæt genetiske markørsystemer, de
såkaldte DNA- eller restriktionspolymorfier. Dette
har givet nye diagnostiske muligheder inden for de
arvelige sygdomme, idet det er blevet muligt, ved
koblingsundersøgelser i familier med disse sygdomme,
at følge sygdomsanlæggets nedarvning og derigennem
at udvikle diagnostiske analyser, selv i de
fortsat mange tilfælde hvor sygdomsgenets struktur
og funktion er ukendt.
•Familieundersøgelserne vedrørende Duchennes
muskeldystrofi foregår i samarbejde med Marianne
Schwartz og Niels Jacob Brandt, Afsnit for Klinisk
Genetik, Rigshospitalet (Søren Nørby).
13. Genetisk kortlægning af den arvelige sygdom Cystenyrer
I 1985 lykkedes det en engelsk forskergruppe at afklare,
at genet for den autosomalt dominant nedarvede
nyresygdom Cystenyrer (polycystisk nyresygdom,
voksen form) har sin plads på den korte arm af kromosom
nr. 16, tæt ved bl.a. generne for hæmoglobinets
alfa-kæde. Dette resultat er opnået takket være
eksistensen af et antal gode genetiske markørsystemer,
herunder DNA-polymorfier, i den pågældende
kromosomregion. Der er derved bl.a. åbnet mulighed
for en betydelig forbedring af den genetiske rådgivning
af de familier, hvori sygdommen forekommer,
herunder mulighed for fosterdiagnostik ved udnyttelse
af koblingsanalyser i de pågældende familier.
Ved at følge nedarvningsmønstret for de genetiske
markøter kan man indirekte følge sygdomsgenet og
dets normale modpart. Det umiddelbare formål med
Det lægevidenskabelige Fakultet 441
nærværende projekt er at fastlægge genotyperne (det
arvemæssige udstyr) i de pågældende markørsystemer
hos medlemmerne af udvalgte cystenyrefamilier.
Sammenholdt med nedarvningsmønstret for sygdomsgenet
i disse familier vil dette kunne bidrage til
en nærmere kortlægning af arveanlæggenes indbyrdes
beliggenhed i dette område, samt danne grundlag
for den genetiske rådgivning af de enkelte familier.
Ved udvælgelsen af familierne drages nytte af det
ved Arvebiologisk Institut etablerede, og løbende
supplerede, register over cystenyrefamilier i Danmark.
Projektet udføres i samarbejde med Dr. Susan
L. Naylor, University of Texas, og Dr. Stephen T.
Reeders, Oxford (Søren Nørby, Hans Eiberg, Erik
Niebuhr, Jan Mohr).
14. Karakterisering af X-kromosom defekter
Udviklingen inden for molekylærgenetikken har bl.a.
muliggjort en nærmere karakterisering af mikroskopisk
synlige kromosomdefekter, såsom deletioner
(tab af kromosommateriale) og translokationer (omflytning
af kromosommateriale mellem kromosomer).
Nærværende projekt har til formål at søge et antal
defekte X-kromosomer, hos patienter og raske bærere,
karakteriseret ved en sammenholdning af kromosomernes
lysmikroskopiske struktur (båndfarvningsmønster)
og DNA-indhold, således som dette kan
analyseres ved anvendelse af tilgængelige molekylære
X-kromosomale prober (»sonder«).
Projektet udføres i samarbejde med Torben Lund
og Marianne Schwartz, Rigshospitalet (Huan-Ming
Yang, Erik Niebuhr, Søren Nørby).
15. Neurofibromatose Recklinghausen
15.1 Denne lidelse, som udgør en af de hyppigste enkeltgen
sygdomme, er i sin fulde kliniske manifestation
velkendt fra filmen »Elefantmanden«. Opfølgningen
af et materiale bestående af patienter med
neurofibromatose, der blev undersøgt for ca 40 år
siden, er blevet fortsat. Materialet er blevet analyseret
med henblik på forekomst af cancer, overlevelse
og dødsårsager og er nu under publikation (Sven Asger
Sørensen, Arne Nielsen).
15.2 Endvidere er en række familier blevet undersøgt
m.h.p. en vurdering af dels variationen i sygdommens
manifestation og dels mutationshyppigheden.
Endelig har vi indledt et samarbejde med en engelsk
gruppe, idet vi vil forsøge at lokalisere genet for denne
lidelse (Sven Asger Sørensen, Susanne Ullman).
16. Huntingtom chorea
Dette er en af de hyppigste og samtidig en af de
alvorligste sygdomme, der følger en simpel arvegang.
Denne er dominant, således at sygdommen optræder
i generation efter generation. De første symptomer
viser sig som oftest først omkring 35-40 års alderen.
Mens man ikke tidligere har kunnet gøre noget effektivt
ved denne lidelse, har opdagelsen af en DNAmarkør,
der er tæt lokaliseret til genet for chorea
Huntington på kromosom 4, totalt ændret dette forhold.
Det er således i princippet muligt at finde anlægsbærere
før udvikling af kliniske symptomer, ligesom
muligheden for ved en fosterundersøgelse at diagnosticere
fostre, der er anlægsbærere, er principiel
mulig. Der er imidlertid en række forhold, der må
afklares, før markøren kan anvendes til diagnostiske
formål. Det ér blandt andet endnu uafklaret, hvorvidt
kun eet eller flere gener, som kan være lokaliserede
på forskellige kromosomer, kan give anledning til
udvikling af chorea Huntington. Disse og andre forhold
kan kun undersøges og belyses ved undersøgelse
af familier og slægter, hvor sygdommen forekommer.
På dette område har man særlige muligheder i Danmark,
da man i modsætning til de fleste andre lande
kan opspore og kortlægge selv meget store slægter.
Arbejdet med udredning og opsporing af slægter er
blevet fortsat således at vi nu har totalt kortlagt flere
slægter i op til 9 generationer. Gennem de praktiserende
læger og sygehuse er der indhentet oplysninger
om personer i disse slægter, som har eller kan have
chorea Huntington.
Udarbejdelse af et edb-program til registrering af
slægter er afsluttet, og registreringen er påbegyndt
sideløbende med opsporingen af slægterne. Registret
omfatter ved udgangen af 1985 ca. 1200 personer og
indeholder oplysning om CPR, navn, fødested, evt.
dødsdato og -sted samt kliniske oplysninger for de
personer, som har chorea Huntington eller som muligvis
kan have denne lidelse. Endvidere er for hver
person angivet risikoen for at vedkommende er anlægsbærer.
Der er udarbejdet et edb-program, hvormed det er
muligt at tegne stamtavler ud fra de oplysninger, der
ligger i registret. Afhængigt af, hvor stor stamtavlen
er, kan den tegnes rektangulært eller cirkulært i op til
10 generationer og 14 individer i de enkelte søskendeflokke
(Sven Asger Sørensen, Kirsten Fenger).
17. Fabry's sygdom
Fabry's sygdom er en alvorlig arvelig lidelse med
symptomer omfattende smerter i ekstremiteterne,
hudforandringer, forhøjet blodtryk og i de senere stadier
hjerte-, kar- og nyresygdomme, der medfører en
betydeligt nedsat levealder. Årsagen til sygdommen
er en defekt i genet, der koder for det lysosomale
enzym alfa-galaktosidase A, som er aktivt ved nedbrydningen
af en gruppe sammensatte fedtstoffer,
glykosphingolipider, bl.a. forekommende i cellemembraner.
Hos hemizygote patienter, der besidder det
442 Universitetets årbog 1985
defekte gen og derfor helt mangler aktivt enzym, ophobes
fedtstofferne i lysosomerne i alle hidtil undersøgte
celletyper. Det er dog specielt ophobninger i
karrenes endothelceller, der er årsag til patienternes
symptomer. Der kendes ingen effektiv behandling, og
enzymterapi ved tilførsel af normalt enzym synes at
være den bedste behandlingsmulighed.
Vi har fortsat in vitro studierne af enzymterapi.
Der er etableret flere normale HUVE (human umbilical
vein endothelial) cellelinier og en hemizygot ellelinie,
som stammer fra navlesnoren efter abort af et
foster, der prænatalt var diagnosticeret som lidende
af Fabry's sygdom. Indholdet af alfa-galactosidasen i
disse cellelinier er undersøgt kvalitativt og kvantitativt,
og der er fundet stor lighed med det enzymmønster,
vi kender fra dyrkede fibroblaster. Elektronmikroskopiske
undersøgelser udføres med henblik på at
afklare, om hemizygote endothelceller indeholder karakteristiske
inklusioner i lighed med fibroblaster fra
Fabry patienter.
Ved oprensning af alfa-galaktosidase A fra placentavæv
opnås flere subfraktioner, en såkaldt »highuptake
« form, der indeholder mannose-6-fosfat, markøren,
for direkte receptorbetinget optagelse i fibroblaster,
og en »low-uptake« form uden markøren.
Denne sidste form kan, som tidligere beskrevet, optages
i fibroblaster ved hjælp af Concanavalin A (Con-
A). Vi har opnået en lignende binding af enzym-
ConA komplekset til endothelcellerne efterfulgt af endocytose.
Enzymindholdet i hemizygote celler kan på
denne måde øges til normalt niveau. Vi har nu isoleret
high-uptake enzymet og karakteriseret det ved
isoelektrisk fokusering, og startet fremstilling af et
moniklonalt antistof mod det. Enzymet er blevet tilført
normale og hemizygote fibroblaster, og der er
opnået en øgning i patientcellerne til omkring 1/3 af
den normale aktivitet. Dette resultat søges forbedret
ved ændring af inkubationsbetingelserne. Det undersøges,
om endothelcellerne kan optage enzymet direkte,
idet det endnu er uafklaret om der i denne
celletype generelt findes samme receptor- betingede
endocytose af lysosomale enzymer. Der udføres elektronmikroskopiske
undersøgelser af enzymbehandlede
fibroblaster og endothelceller med henblik på at
afklare om celleforandringerne i form af inklusioner
er reversible efter tilførsel af alfa-galactosidase A (Lis
Hasholt, Sven Asger Sørensen, Annelise Wandall).
18. Anvendelse af endothelceller som feeder layer
Til brug for etablering af lymfocytcellelinier ved virustransformation
anvendes ofte et monolag af dyrkede
fibroblaster som et såkaldt feeder layer. Det er for
nylig blevet kendt, at endothelceller i kultur afgiver
vækststimulerende faktorer til mediet, som har vist
sig at have effekt på fibroblaster. Vi har indledt forsøg
med anvendelse af endothelceller som feeder layer
ved etablering af lymfocytcellelinier og har opnået
bedre resultater end med fibroblaster. Specielt ved
etablering af cellelinierne fra isolerede lymfocyter,
der har været opbevaret i flydende nitrogen i en årrække
og derfor kan have et reduceret antal levende
celler, ses endothelcellerne at have en afgørende virkning
(Lis Hasholt, Lilian Staub Nielsen, Hans Eiberg,
Jan Mohr).
19. Hirschsprungs sygdom
Mange børn med denne, ofte ret alvorlige tarmsygdom
døde tidligere inden voksenalder; dette forhold
er væsentligt ændret gennem de sidste ca. 20 år p.g.a.
forbedret operationsteknik. Med udgangspunkt i
C. M. Madsens disputats fra 1964 har vi i 1985 afsluttet
en landsdækkende registrering af alle personer
med denne lidelse. Formålet er bl.a. løbende at kunne
efterundersøge et relativt stort materiale m.h.p.
vurdering af risiko for lidelsen hos børn af syge, livslængde
og hyppigheden af alvorlige ledsagesymptomer
(M.B.Russell, E.Niebuhr).
20. Tuberøs sclerose
Dette er en alvorlig, dominant arvelig lidelse med et
ret varierende sygdomsbillede; hyppigst er svær mental
retardering, epilepsi og hudforandringer. Med udgangspunkt
i A.Borbergs disputats fra 1951 er der
påbegyndt en landsdækkende opsporing af alle personer
med denne lidelse. Formålet er bl.a. at undersøge
dødsårsagen og livslængde samt nærmere at udrede
det kliniske billede m.h.p. diagnose af personer med
den arvelige defekt, men uden iøjnefaldende symptomer
på lidelsen (M. B. Russell, E. Niebuhr).
21. Den udadrettede genetiske virksomhed
21.1 Den klinisk orienterede genetiske rådgivning
21.1.1 Genetisk rådgivning ydes til enkeltpersoner og
familier, der henvises til instituttet fra alment praktiserende
læger og speciallæger samt hospitalsafdelinger.
Vedrørende kromosomsygdomme er der i det
væsentlige tale om rekvireret rådgivning, der ydes
som kromosomundersøgelser for bl.a. praktiserende
læger og hospitalsafdelinger.
21.1.2 Overførsel af det arvebiologiske patientregister
til Panums VAX-anlæg er påbegyndt efter at
Registertilsynet har godkendt registerforskrifterne.
21.1.3 Instituttet har videreført registrering, og dertil
knyttet genetisk rådgivning, vedr. hæmofile i Danmark.
Det manuelle register overføres til EDB, og der
etableres programmer for bl.a. løbende opdatering
ved elektronisk kommunikation med Datacentralen.
Det lægevidenskabelige Fakultet 443
21.2 Ioniserende strålers biologiske virkninger
J. Schultz-Larsen har fortsat været medlem af det
sagkyndige udvalg, der skal rådgive miljøstyrelsen
ved iværksættelse af beredskabsforanstaltninger i tilfælde
af uheld ved atomkraftværket »Barsebåck«.
21.3 Gensplejsning
J. Schultz-Larsen er fortsat som repræsentant for
Sundhedsstyrelsen medlem af Registreringsudvalget
vedr. »genetic engeneering«, nedsat af det lægevidenskabelige,
det teknisk-viidenskabelige. Det naturvidenskabelige
og Det veterinær- og jordbrugsvidenskabelige
Forskningsråd.
Mere specifikt er på opfordring af planlægningsrådet
udarbejdet en artikel om genteknologi, særligt
m.h.p. lovgivningen i Danmark. Det konkluderes:
— at den nugældende lovgivning, omfattende lov
om udøvelse aflægegerning, lægemiddelloven, miljøloven,
arbejdsmiljøloven, levnedsmiddelloven, naturfredningsloven
og en række love under Landbrugsministeriets
resort giver et tilstrækkeligt grundlag for
regulering af forskning, udvikling, produktion og anvendelse
indenfor området genteknologi,
— at den i betænkning nr. 1043: Genteknologi og
Sikkerhed, foreslåede lovgivning ikke i samme grad
sikrer en sådan regulering, alene på grund af den
vilkårlighed, der er indbygget i lovudkastene, der har
karakter af rammelove,
— og at det vil være meget ønskeligt, at det administrative
system sikres en saglig argumentation gennem
rådgivning fra et sagkyndigt råd. Denne rådgivning
vil kunne sikre hensyntagen til almene etiske
normer og hermed alment praktiserede retsregler
(Jørgen Schultz-Larsen).
22. Statistiske metoder i klinisk og biologisk forskning
22.1 Diagnosticering af Hunter-heterozygoter
Hunters syndrom er en alvorlig og invaliderende arvelig
lidelse hos mænd, som har arvet anlægget fra
moderen. T. Tønnesen (John F Kennedy Instituttet)
har udarbejdet en metode med dyrkning af fibroblaster,
hvor der enten tilsættes eller undlades tilsætning
af fructose-1-fosfat. Med metoden er det muligt at
udpege ca. 90% af de kvinder, der bærer sygdomsgenet,
fra en gruppe kvinder, der også omfatter normale.
De statistiske problemer er genstand for samarbejdet
(Arne Nielsen).
22.2 Cystisk fibrose
En spørgeskemaundersøgelse blev planlagt sammen
med K. Schmiegelow (Rigshospitalet) for, blandt patienter
med familie og kontroller med familie, at
skønne over og dermed eftervise eller afkræfte en postuleret
øget fertilitet hos bærere af genet for cystisk
fibrose. Baggrunden er, at cystisk fibrose er den hyppigste
dødelige, arvelige sygdom blandt vesteuropæere
(Arne Nielsen).
22.3 Vækstkurver for tumorer transplanteret på nøgne mus
Samarbejdet med M. Spang-Thomsen, N. Briinner
og Sv. A. Engelholm (Patologisk-anatomisk Institut)
fortsætter med undersøgelse af påvirkningen af forskellige
tumorers vækst efter henholdsvis stråleterapi,
kemoterapi og hormonterapi. Specielt beregningerne
i forbindelse med kontrollen af forudsætningerne og
vurderingen af vækstændringerne i tumorernes størrelse
er genstand for samarbejdet (Arne Nielsen).
22.4 Tandundersøgelser af den danske befolkning 1940-1946
I samarbejde med pensioneret professor P. O. Pedersen
(Københavns Tandlægehøjskole) er et arbejde
sat i gang for at publicere et materiale indsamlet under
2. verdenskrig af Ernærings- og Husholdningsnævnet.
Den hastige udvikling i løbet af de seneste 50
år i retning af, at tandsygdommene er mindsket betydeligt,
begrunder arbejdet med en publikation af et
materiale, der kan danne udgangspunkt for en bedømmelse
af udviklingen (Arne Nielsen).
22.5 Analyse af knoglelængder hos danske dværge
Tandlæge Sony Ingemarsson har røntgenfotograferet
hænderne på 21 danske dværge (af type achondroplasia),
14 mænd og 7 kvinder, og målt knoglernes længde
som et led i en beskrivelse af sygdomsbilledet. En
statistisk analyse af de 19 knoglelængder har vist, at
de midterste knogler var relativt korte, medens de
yderste knogler var relativt lange. Analysen viste også,
at der var samme forhold mellem håndstørrelse og
personhøjde, som der er for raske kontrol personer;
her er håndstørrelse defineret som den totale længde
af håndens 19 knogler (Kirsten Fenger).
22.6 Spørgsmålet om heterogenitet af S pielmeyer- Vogt-Batten
'i ceroide lipofuscinose
Dette er en alvorlig, recessivt arvelig, degenerativ lidelse
med symptomer især fra centralnervesystemet,
resulterende i tidlig blindhed, demens, almen hjælpeløshed
og død. Dens biokemiske grundlag er uklart.
Ved hjælp af kvantitative oplysninger om debutalderen
for diverse symptomer har vi fundet en sådan
grad af lighed mellem søskende med sygdommen, at
det taler for, at symptomatologien varierer fra familie
til familie. Tendensen er dog ikke så stærk, at den
tillader os at slutte, at der er tale om flere genetiske
defekter med et fælles slutforløb (H. Lou (Kennedy-
Instituttet), K. Kristensen, J. Hilden).
444 Universitetets årbog 1985
22.7 Den samfundsmæssige gevinst ved rutinemæssig kromosomundersøgelse
affostre
Hovedgevinsten består i forebyggelse af Down's syndrom
(mongoloid idioti) hos nyfødte.
Forekomsten af denne kromosomdefekt i fire områder
med rutineundersøgelse af ældre gravide, specielt
Queensland, er opgjort; den opnåede, og den teoretisk
opnåelige, gevinst er bedømt. Navnlig er fejlkilderne
ved at bygge på offentlige fødselsstatistikker,
incl. anmeldte tilfælde af Down's syndrom hos nyfødte,
og andre lettilgængelige data blevet pointeret (Judy
Bell m.fl. (Brisbane), Jørgen Hilden).
22.8 Befolkningsundersøgelse af lænderygsbesvær
Lænderygsbesvær er en folkesygdom med enorme
økonomiske konsekvenser. I forlængelse af et disputatsarbejde
af Biering-Sørensen (Rigshospitalet) er
dennes prospektive data om Glostrup-befolkningen
underkastet fornyede analySer, især med henblik på
samspillet mellem de faktorer, der disponerer for udvikling
eller tilbagefald af sådanne gener (F. Biering-
Sørensen, N. Raun (RECKU), Carsten Thomsen.)
22.9 Medicinsk diagnose og beslutningsanalyse
Vore studier af formaliserede metoder inden for medicinsk
diagnose og behandlingsvalg videreføres, dels
med forsøg på at afklare teoretiske spørgsmål, dels
med indsamling og analyse af data, især om det kliniske
problem, som akut gulsot frembyder. Ved en statusopgørelse
i oktober 1983 var der fra gruppen publiceret
16 arbejder, og et lignende antal var under
forberedelse. Nu, to år senere, er yderligere seks publicerede,
mens fire af de nævnte og seks nytilkomne er
færdiggjorte og ca. 13 i støbeskeen. Hertil kommer
vore kliniske medarbejderes arbejder, bl.a. P. Matzen's
disputats 1985 om gulsotdiagnostik.
22.9.1 Gulsotprojektet (COMIK) er centreret om
Hvidovre Hospital (E.Juhl, A. Malchow-Møller,
R Matzen m.fl.), men gruppens forslag til diagnostiske
strategier ved akut gulsot er under afprøvning på
flere danske sygehuse og i Sverige, Holland og Mexico
(Samarbejde med G.Lindberg (Huddinge), J. D.
F. Habbema m.fl. (Rotterdam), R. Boom (Mexico
City))
22.9.2 Samtidig forsøger vi med A. Malchow-Møller
som bannerfører at forbedre vore diagnoseregler, i
henseende til både skelneevne og praktisk anvendelighed
ved sygesengen. Det drejer sig primært om
regler, der ud fra enkle kliniske oplysninger og simple
blodprøver anviser den bedst egnede videre diagnostiske
strategi under hensyntagen til, at de definitive
undersøgelsesmetoder (leverbiopsi, endoskopi, operation)
både er kostbare og kan være risikable, hvis
de bruges forkert. COMIK-projektet og dets forgreninger
omfatter til dato ca. 1300 danske og 400 udenlandske
patienter. Også langtidsprognosen efter en
gulsotepisode er undersøgt (Carsten Thomsen, Jørgen
Hilden).
22.9.3. De teoretiske studier vedrører, ud over teorien
for sammenligning af diagnosereglers ydeevne, som
benyttet i de lige nævnte bestræbelser, især følgende
delemner: Hvad menes med Prognose? Patienters egne
beslutninger og disses tilbagevirkning på lægelige
beslutninger. Effektive datamatiske metoder til valg
af diagnostiske strategier. Etiske og nytteværdibaserede
(utilistiske) overvejelser i diagnostik og behandling
af den enkelte syge og i planlægning og tolkning
af kliniske eksperimenter der sammenligner behandlingsmåder.
Det filosofiske grundlag for begrebet nytteværdi
som brugt i moderne medicinsk beslutningsanalyse
(Boston-skolen). Udryddelse af misforståelser
dels på dette felt, dels indenfor statistisk diagnose
og statistisk karakterisering af diagnostiske prøvers
sensitivitet, specificitet og praktiske ydeevne. Overvejelser
om de praktiske muligheder for at etablere
ræsonnerende datamatiske systemer til hjælp i diagnostik
og terapi (»ekspertsystemer«, kunstig intelligens)
og om de bedste måder at udnytte rent empiriske,
statistiske data om sygdomme-og symptomer på i
sådanne systemer. Disse studier sker i samarbejde
med J. D. F. Habbema (Rotterdam), P Glasziou
(Brisbane), m.fl. (Jørgen Hilden).
22.10 Mutilerende kontra skånsom kirurgi
Overfladisk cancer på de ydre genitalia hos kvinder
er blevet meget hyppigere i de senere år, jf. disputats
af B. Andreasson (Rigshospitalet). Et forsøg med
skånsom kirurgisk behandling af denne lidelse har
løbet siden 1978. Forsøgsplanen indebærer, at de tidligere
anvendte, stærkt mutilerende indgreb undgås
under selve forsøget, så vidt det overhovedet er muligt;
og sammenlignet med de gængse kontrollerede
kliniske forsøg i kirurgien rummer vort forsøg derfor
betydelige menneskelige gevinster. En revideret redegørelse
for disse afvejninger med påpegning af implikationerne
for eksperimenter, der angår kirurgiske
eller medicinske behandlinger med indiskutable bivirkninger,
er under offentliggørelse (J.Bock, B. Andreasson,
J. Visfeldt, J. Hilden).
22:11 Biostatistisk rådgivning og uddannelse
Vi forsøger til stadighed sammen med Statistisk
Forskningsenhed at højne standarden af det statistiske
analysearbejde i medicinsk og biologisk forskning
og offentliggør fra tid til anden indlæg om hyppigt
forekommende problemer og misforståelser; se ekDet
lægevidenskabelige Fakultet 445
sempelvis J. Hilden's artikel om problemet: Ensidet
eller tosidet signifikanstest?
Der er ydet konsultativ bistand til forskellige læger
i forbindelse med deres forskningsprojekter (Arne
Nielsen, Jørgen Hilden, Kirsten Fenger).
23. Biomatematik
23.1 H. H. Ussing flux-ratio lov
Centralt i fysiologien står udforskningen af biologiske
membraners mikrostruktur og funktion, navnlig for
så vidt angår transporten af lavmolekylære stoffer og
ioner. Den danske fysiolog, professor emeritus FI.
H. Ussing har været en foregangsmand på sidstnævnte
felt. En af Ussing formodet relation mellem visse af
de størrelser, man kan observere ved membrantransportforsøg,
er vist at være gyldig under overraskende
generelle betingelser; og der er håb om præcist at
karakterisere de biologiske antagelser, der skal til for,
at en transportproces følger »Ussings lov«. En afklaring
af dette spørgsmål vil give os et sikrere grundlag
for at fortolke sådanne forsøg, kombineret med resultater
af feks. cellekemiske og elektronmikroskopiske
undersøgelser. Delresultater er allerede under offentliggørelse
(L. Bass (University of Queensland, Brisbane),
A. J. Bracken (sammesteds), Jørgen Hilden).
23.2 Lægemidlers optagelse i leveren
Der arbejdes fortsat med en kritisk revision af matematiske
modeller til beskrivelse af lægemidlers optagelse
i leveren, i lyset af moderne forsøg med perfusion
af isolerede dyrelevere (L. Bass (University of
Queensland) m.fl., S. Keiding (Rigshospitalet), Jørgen
Hilden).
Redaktionsvirksomhed:
Jan Mohr har redigeret »Clinical Genetics, An Internationaljournal
of Genetics in Medicine« Munksgaards
Forlag.
Rejser, orlov:
J. Hilden har haft orlov efteråret 1984 og foråret 1985
og arbejdet som Visiting Research Fellow ved University
of Queensland, Brisbane, Australien, betalt af
Australian Research Grant Scheme.
Kinesisk gæsteforsker: Yang Huan-Ming.
Postgraduat kursusvirksomhed:
Kursus i »Genetikkens betydning i sygdomsbekæmpelsen
« 17.-19. april (arrangører: Erik Niebuhr, Søren
Nørby, Sven Asger Sørensen).
Publikationer:
Aasted, A., Wulf, H.C., Darre, E., Niebuhr, E.: Fiskere
udsat for sennepsgas. Kliniske erfaringer og
cancerrisikovurdering. Ugeskrift for Læger 28, s.
2213-16, København 1985.
Beck, B., Fenger, K.: Mortality, Pathological Findings
and Causes of Death in the de Lange Syndrome.
Acta Pædiatr Scand Vol. 74, No. 5, s. 765-
69, Stockholm 1985.
Biering-Sørensen, K., Hilden, J., Biering-Sørensen,
F.: Diegivningsbefordrende kontraception? Ugeskrift
for Læger Vol. 147, No. 14, s. 1213, København
1985.
Briinner, N., Spang-Thomsen, M., Poulsen, H.S.,
Engelholm, S.A., Nielsen, A., Vindelov, L.: Endocrine
Sensitivity of the Receptor-Positive T6I
Human Breast Carcinoma Serially Grown in Nude
Mice. Int. J. Cancer 35, s. 59-64, 1985.
Brunner, N., Spang-Thomsen, M., Vindeløv, L.,
Nielsen, A., Engelholm, S.A., Svenstrup, B.: Dosedependent
effect of 17P-estradiol determined by
growth curves and flow cytometric DNA analysis
of a human breast carcinoma (T6I) grown in nude
mice. Expl. Cell Biol. 53, s. 220-32, Ziirich 1985.
Eiberg, H., Mohr, J.: Linkage data concerning the
ADA-AHCY relationship. Gytogentics and Cell
Geneties 40, s. 622, Basel 1985.
Eiberg, H., Mohr, J., Schmiegelow, K., Nielsen,
L.S., Williamson, R.: Linkage Relationships of Paraoxonase
(PON) with other Markers: Indication
of PON-Cystic Fibrosis Synteny. Clinical Genetics
28, s. 265-71, København 1985.
—, Schmiegelow, K., Koch, C., Mohr, J., Schwartz,
M., Niebuhr, E.: Cystic Fibrosis: Hint of Linkage
with FI3B. Clinical Genetics 27, s. 206, København
1985.
—, Schmiegelow, K., Tsui, L., Buchwald, M.,
Niebuhr, E., Phelan, P.D., Williamson, R., Warwick,
W., Koch, C., Mohr, J.: Cystic fibrosis linkage
with PON. Cytogenetics and Cell Genetics 40,
s. 623, Basel 1985.
-, Lind, P, Mohr, J., Nielsen, L.S.: Linkage relationship
between the human immunoglobulin-E
polymorphism and marker systems. Cytogenetics
and Cell Genetics 40, s. 622, Basel 1985.
—, Schmiegelow, K., Niebuhr, E., Phelan, P.D., Williamson,
R., Koch, C., Mohr, J.: Cystic fibrosis
hint of linkage with F13B and PON. Clinical Genetics
28, s. 429, København 1985.
—, Mohr, J., Nielsen, L.S.: Rare alleles and some linkage
relationships of plasminogen and coagulation
factor XIHB. Abstracts of the 18 th congress of the
International Society of Blood Transfusion, Karger,
s. 75, Basel 1984.
Fenger, K., Niebuhr, E.: Discriminant Analysis of
Dermatoglyphic Sole and Palm Patterns in Danish
446 Universitetets årbog 1985
Cri Du Chat Probands and Normal Controls. J.
ment. Defic. Res. 29, s. 281-88, London 1985.
Risk calculations in genetic counselling - a simple
approximation to probabilities in the normal distribution.
Clinical Genetics 28, s. 355, København
1985.
Hilden, J.: The Nonexistence of Interpersonal Utility
Scales. A Missing Link in Medical-Decision Theory?
Medical Decision Making Vol. 5, No. 2, s. 215-
28, Boston, Mass. 1985.
Husum, B., Wulf, H.C., Niebuhr, E., Rasmussen,
J.A.; SCE in lymphcytes of patients treated with
single, large doses of diazepam. Mutation Research
155, s. 71-73, Amsterdam 1985.
—, Valentin, N., Wulf, H.C., Halaburt, A., Niebuhr,
E.: Sister chromatid exchanges in cigarette smokers;
effects of Halothane, Isoflurane or subarachnoid
blockade. Br. J. Anaesth. 57, s. 1100-03, England
1985.
—, Wulf, H.C., Niebuhr, E.: Monitoring of sister
chromatid exchanges in lymphocytes of nurse-anesthetists.
Anesthesiology 62, s. 475-79, USA 1985.
Juhl, E., Hilden, J., Matzen, P. et al.: An example of
requirements on clinical chemical tests in clinical
decision making. Scand. J. Clin. Lab. Invest 44,
Suppl. 171, s. 27-33, Helsingfors 1985.
Malchow-Møller, A., Thomsen, C., Hilden, J., Matzen,
P, Mindeholm, L., Juhl, E., The C.LG.: Survival
After jaundice: A prospective study of 1000
consecutive cases. Scandinavian Journal of Gastroenterology
Vol. 20, s. 155-62, Oslo 1985.
Manthorpe, R., Nielsen, L.S., Petersen, S.H.,
Prause, J.U.: Lewis blood Type Frequency in Patients
with Primary Sjøgren's Syndrome. Scand. J.
Rheumatology Vol. 14, s. 159-62, Finland 1985.
—, Nielsen, L.S., Prause, J.U.: Genetic Characteristics
of Patients with Primary Sjøgren's syndrome.
Progress in Rheumatology, Volume IL Third International
Seminar on the Treatment of Rheumatic
Diseases, Israel Machtey (ed.), s. 149-54, Petah-
Tiqva, Israel 1984.
Matzen, P, Malchow-Møller, A., Hilden, J. et al.:
Differential diagnosis of jaundice: a pocket diagnostic
chart. Liver 4, s. 360-71, København 1985.
-, Hilden, J., Thomsen, C. et al.: Does test quality
influence the outcome of algorithmic classification
ofjaundiced patients? Scand. J. Clin. Lab. Invest
44, Suppl. 171, s. 35-40, Helsingfors 1985.
Milman, N., Graudal, N., Nielsen, L.S., Sørensen,
S.A.: HLA determinants in idiopathic haemochromatosis.
Danish Medical Bulletin Vol. 32, No. 5, s.
262-64, København 1985.
Mohr, J., Eiberg, H., Nielsen, L.S.: Various linkage
relationships of the Dombrock blood group system.
Cytogenetic and Cell Genetics 40, s. 701,
Basel 1985.
Niebuhr, E., Eiberg, H., Schousboe, L: Localization
of Human F12, FI3a and ACPI. Cytogenetics and
Cell Genetics 40, s. 714, Basel 1985.
Nielsen, A., Hilden, J., Fenger, K.: Statistik og Sandsynlighed
— opgavesamling. København, Århus,
Odense 1985, 151 s.
Schwartz, M., Nørby, S., Brandt, N.J.: DNA-markører,
genetisk rådgivning og prænatal diagnostik af
arvelige sygdomme. En undersøgelse af tre familier
med Duchenne's muskeldystrofi. Ugeskrift for Læger
30, s. 2382-86, København 1985.
Sørensen, S.A., Mulvihill, J J , Nielsen, A.: MAIignancy
in Neurofibromatosis. Hj. Muller, W. Weber,
s. 119-20, Basel 1985.
-: Multiple primaries in Familial Cancer. Familial
Cancer, Hj. Muller, W. Weber, s. 192-94, Basel
1985.
Tsui, L., Buchwald, M., Barker, D., Braman, J.C.,
Knowlton, R., Schumm, J.W., Eiberg, H., Mohr,
J., Kennedy, D., Plavsic, N.: Cystic Fibrosis locus
defined by a Genetically linked Polymorphic DNA
Marker. Science 230, s. 1054-57, Washington
1985.
Wainwright, B.J., Watson, E.S., Schmidtke, J., Law,
H., Farral, M., Cooke, H.J., Eiberg, H., Williamson,
R.: Localization of Cystic Fibrosis Locus to
Human Chromosome 7cen-q22. Nature 318, s.
348-85, London 1985.
Wandall, A., Svendsen, A.: Transition from somatic
to meiotic pairing and progressional changes of the
synaptonemal complex in spermatocytes of Aedes
aegypti. Chromosoma 92, s. 254-64, Springer-Verlag
1985.
Wulf, H.C., Aasted, A., Darre, E., Niebuhr, E.: Sister
chromatid exchanges in fishermen exposed to
leaking mustard gas shells. The Lancet Vol. 1, No.
8430, s. 690-91, London 1985.
—, Husum, B., Engberg-Pedersen, H., Niebuhr, E.:
Guidelines for the Statistical Evaluation of Sce.
Sister Chromatid Exchange: 25 years of experimentål
research, R. R. Tice, A. Hollaender, s. 441-
55, New York 1985.
Wulf, H.C., Husum, B., Niebuhr, E.: Cessation of
smoking enchanges sister chromatid exhanges in
Lymphocytes. Hereditas 102, s. 195-98, Sverige
1985.
-, Niebuhr, E.: Different sister chromatid exchange
rates in XX and XY cells of a pair of human chimeric
twins. Cytogenetic Cell Genetic 39, s. 105-
08, Basel .1985.
Kirsten Fenger
.
Det lægevidenskabelige Fakultet 447
2. Statistisk Forskningsenhed
Historie:
I februar 1985 tiltrådte Det lægevidenskabelige Fakultetsråd
en indstilling vedrørende oprettelse af et
Biostatistisk Institut, baseret på den hidtidige Statistiske
Forskningsenhed og de tre lektorer ved Arvebiologisk
Institut, som hidtil har varetaget statistikundervisningen
på første del af medicinstudiet. Den
videre behandling af sagen er imidlertid blevet udskudt
på grund af de voldsomme nedskæringsvarsler
i slutningen af februar 1985, og Statistisk Forskningsenheds
organisatoriske indplacering ved Det lægevidenskabelige
Fakultet er således stadig uafklaret.
I slutningen af april 1985 flyttede Statistisk Forskningsenhed
fra sine lokaler i det tidligere Medicinskanatomisk
Institut, til midlertidige lokaler på Panum
Instituttet.
Stab:
VIP: Antal årsværk: 9
Forskningsprofessor: Niels Keiding.
Lektorer: Per Kragh Andersen, Lene Theil Skovgaard.
Lektorvikar: Anders Mørup Jensen.
Forskningsstipendiater under PRF: Per Kragh Andersen,
Merete Jørgensen, Lene Theil Skovgaard.
Projektfinansierede statistikere: Bendix Carstensen,
Peter Dalgaard, David Edwards, Adam Gottschau,
Niels Christian Bang Jespersen, Merete Jørgensen,
Dorte Kronborg, Gert Nielsen, Birthe Lykke Riegels
Thomsen.
TAP: Antal årsværk: 4
Thomas Bayer, Kirsten Christoffersen, Marianne
Danielsen, Allan Deis, Chresten Dengsøe, Inge Hagild,
Eva Hansen, Gitte Heltborg, Thomas Henningsen,
Bente Ibsen, Maj-Britt Jellingdal, Helle Johansen,
Claus Holst Pedersen, Andreas Zambach.
Forskningsvirksomhed:
Statistisk Forskningsenheds forskningsaktiviteter kan
groft opdeles i tre grupper: Teoretisk-statistisk forskning,
metodeudvikling i tilknytning til konkrete anvendt-
statistiske projekter og en lang række samarbejdsprojekter
om mange forskellige lægevidenskabelige
opgaver, idet forskningsenhedens medarbejdere
foruden med den teknisk-statistiske indsats normalt
indgår integreret i drøftelserne også af de substantielle
resultater af undersøgelserne.
Den teoretisk-statistiske forskning har i beretningsåret
været koncentreret om statistisk teori for
(censurerede) overlevelses- og forløbsdata; statistiske
modeller for gentagne målinger på samme forsøgsobjekt
(»repeated measurements designs«) og vækst,
statistisk teori for ordnede kategoriserede data, betinget
logistisk regression samt diskrete modeller med
overspredning.
I. Statistisk teori for (censurerede) overlevelses- og forløbsdata
Ved censurerede overlevelsesdata forstås opgørelser,
hvor det om visse individer kun vides, at de på et vist
tidspunkt stadig er i live, mens man for andre kender
selve overlevelsestiden. Tilsvarende situationer foreligger
ofte ved mere generelle forløbsdata.
Metodeudviklingen på dette område har været betydelig
siden begyndelsen af 1970'erne. Man ønsker
detaljerede vurderinger af baggrundsvariablenes betydning
for prognosen i randomiserede (eller retrospektive)
kliniske undersøgelser, og tilsvarende ønskes
individuelle forløb såsom skift mellem syg og
rask, i arbejde/arbejdsløs m.v. først og fremmest beskrevet
med et relevant begrebsapparat, men også
gerne relateret til mulige risikofaktorer. Metoderne
har således bred anvendelse: klinisk medicin, socialog
arbejdsmedicin, sociologiske forløbsundersøgelser
mv. En stor del af vores aktivitet på feltet er foregået
inden for rammerne af de såkaldte tælleprocesser i et
frugtbart samarbejde med deltagelse af en række
danske og norske statistikere samt Richard Gill, Amsterdam.
I beretningsåret er der arbejdet med følgende projekter:
1.1 Per Kragh Andersen har studeret sammenhængen
mellem Cox regressionsmodeller med tidsafhængige
variable og Markovprocesser, specielt med henblik
på validering af en sådan Cox model og estimation
af overlevelsessandsynligheder.
1.2 Per Kragh Andersen har sammen med Douglas
Altman (Clinical Research Centre, Middlesex) afsluttet
et studie af, hvordan usikkerheden på et prognoseudsagn
givet ud fra en Cox regressionsmodel afhænger
af sammensætningen af baggrundsvariable
hos den patient, der betragtes. Endvidere har de ved
hjælp af den såkaldte bootstrap-metode studeret,
hvor stabilt et sådant prognoseudsagn er over for valget
af »slutmodel«.
1.3 Per Kragh Andersen og Niels Keiding har sammen
med Philip Hougaard (Novo) og Svend Kreiner
(Københavns Amts Sygehusvæsens databehandlingsafdeling)
afsluttet en videreudvikling af Cox regressionsmodellen
til en regressionsmodel for en patientpopulations
overdødelighed relativt til standardbefolkningens
dødelighed.
1.4 Niels Keiding har studeret den historiske udvik448
Universitetets årbog 1985
ling af »de forventede tilfældes metode« med særlig
vægt på bidragene fra danskerne Tetens og Westergaard.
1.5 Per Kragh Andersen og Niels Keiding arbejder
sammen med Ørnulf Borgan (Oslo Universitet) og
Richard Gill (Center for Matematik og Datalogi,
Amsterdam) med en monografi om statistiske modeller
baseret på tælleprocesser.
1.6 I forbindelse med en prognoseundersøgelse af
traumatiserede, permanente tænder har Birthe Lykke
Riegels Thomsen og Per Kragh Andersen studeret
estimation og test i en Cox regressionsmodel med
flere afgangsårsager for grupperede observationer.
1.7 Sammen med Henrik Ramlau-Hansen (Københavns
Universitets Forsikringsmatematiske Laboratorium)
har Per Kragh Andersen og Niels Christian
Bang Jespersen arbejdet med et livsforsikringsgrundlag
for insulinkrævende diabetikere på basis af en
såkaldt invaliditetsmodel for dødeligheden.
1.8 Birthe Lykke Riegels Thomsen har studeret forskellige
metoder til modelkontrol for kontinuerte baggrundsvariable
i en Cox regressionsmodel.
1.9 I forbindelse med et samarbejde med Danish
Breast Cancer Cooperative Group har Niels Christian
Bang Jespersen udviklet en metode til dikotomisering
af kontinuerte baggrundsvariable i en Cox regressionsmodel.
2. Repeated measurements designs. Vækstmodeller
Betegnelsen »repeated measurements designs« dækker
over situationer med gentagne observationer
(f.eks. tidsmæssige udviklinger) for en række objekter^
der naturligt hører sammen i en eller liere populationer.
Ud fra sådanne målinger søger man at beskrive
(og sammenligne) de enkelte populationer,
hvilket involverer bestemmelse af et fælles tidsudviklingsmønster,
der dog for det enkelte individ tillades
at være modificeret af individuelle karakteristika som
f.eks. niveau, væksthastighed o.l.
2.1 Inspireret af konkrete anvendelser har Merete
Jørgensen foretaget metodestudier af parametriske og
ikke-parametriske modeller til beskrivelse af sådanne
data. I forbindelse med beskrivelse af en populations
fælles tidsudviklingsmønster søges inddraget individuelle
karakteristika som f.eks. niveau, væksthastighed
o.l. Studiet af individuelle vækstforløb for flere
forskellige vækstparametre (f.eks. højde og hormonmålinger
for samme individ) kræver flerdimensionale
generaliseringer og vil kunne lede til yderligere forståelse
af sammenhænge mellem de enkelte vækstparametre
på individniveau og dermed være en hjælp i
diagnosticering af vækstforstyrrelser.
2.2 I forbindelse med bestemmelse af drenges spermarche
har Merete Jørgensen udført et metodologisk
udviklingsarbejde for at beskrive risikoen for »falske
negative« observationer af spermaturi. Ved anvendelse
af en model med stokastiske koefficienter har
det vist sig at være muligt at afbalancere den individuelle
korrektion på basis af populationens resultater.
En publikation vedrørende denne metode er under
udarbejdelse.
3. Ordnede kategoriserede data med henblik på studiet af
inter- og intraobservatørvariation
I mange lægevidenskabelige undersøgelser indgår
data som kun kan antage et lille antal forskellige værdier.
Disse værdier kan være rent kategoriske, d.v.s
uden yderligere struktur som f.eks. blodtype eller
hårfarve, eller de kan have en underliggende ordning
som en læges graduering af en patient på en skala
med inddelingerne »rask«, »måske syg«, »syg«.
Det er typisk for ordnede kategoriserede data, at
kategoriseringen af dem er udtryk for et subjektivt
skøn hos den person, som foretager gradueringen.
Det er derfor af interesse at studere konsistensen af
kategoriseringen - både når forskellige observatører
foretager gradueringen, og når samme observatør foretager
gradueringen flere gange.
3.1 Anders Mørup Jensen har i samarbejde med
Thomas Gjørup, Københavns Amts Sygehus i Herlev
fortsat studiet af egenskaberne ved diverse kvantitative
mål for inter- og intra-observatørvariationen i
kategoriserede data, hvor det har vist sig, at der er en
forbavsende stor uoverensstemmelse mellem forskellige
lægers resultater, når de på de samme patienter
foretager en række almindeligt forekommende kliniske
undersøgelser.
3.2 Lene Theil Skovgaard er i gang med at vurdere
nogle nyligt foreslåede mål for intra- og interobservatørvariationen,
som, i modsætning til mange af de
traditionelle mål, er baseret på teoretiske modeller
for de underliggende observationer.
4. Betinget logistisk regression
Med udgangspunkt i en reanalyse af et matchet casekontrol-
studie af blærekræft er der af Bendix Carstensen
foretaget implementering af et program til betinget
logistisk regressionsanalyse. Programmet er oprindeligt
udviklet i International Agency for Research
on Cancer i Lyon afj. Estéve. I forbindelse med
implementeringen er udarbejdet en manual til programmet.
Manualen indeholder tillige en gennemDet
lægevidenskabelige Fakultet 449
gang af modellens struktur og den anvendte estimationsalgoritme.
Programmet er nu almindeligt tilgængeligt
på RECKU.
5. Diskrete modeller med overspredning
I forbindelse med forskellige veterinærepidemiologiske
projekter og i et projekt om ukrudtsøkologi arbejder
Adam Gottschau med estimation af overspredning
i diskrete modeller, der er analoge til varianskomponentmodellerne
for kontinuerte data.
Anvendt-statistisk samarbejde
Medarbejderne har via deres anvendt-statistiske arbejde
været i kontakt med et bredt spektrum aflægevidenskabelige
forskningsprojekter. Det er karakteristisk,
at samarbejdskontakterne strækker sig over meget
lang tid. I de nedenfor nævnte projekter har et
betydeligt samarbejde ud over indledende hjælp-tilselvhjælp
fundet sted i beretningsåret.-For hvert projekt
anføres først de deltagende statistikere og efter et
semikolon de deltagende samarbejdspartnere, i almindelighed
lægevidenskabelige forskere.
6. Fysiologi
6.1 Gentagne målinger af visse fysiologiske variable
på hunde, som belastes med bestemte regimer af hormonerne
vasopressin og oxytocin er blevet beskrevet
dels på basis af kompartment-model baserede kurver,
tilpasset ved ikke-lineær regressionsanalyse, dels mere
empirisk ved udglatning ved hjælp af kernefunktioner.
Overvejelser af mere teoretisk fysiologisk art skal
nu indbygges, og relationen mellem de enkelte variable
studeres (Lene Theil Skovgaard; Peter Bie, Medicinsk
fysiologisk Institut C).
6.2 I en undersøgelse af 3-0-methylglucose-transport
over muskelcellemembranen undersøges det, om der
under særlige betingelser (insulinbelastning, elektrostimulation
af musklen) og for forskellige muskeltyper,
kan konstateres forskelle i de mætningskinetiske
parametre (Niels Keiding, Merete Jørgensen; Thorkil
Ploug, Medicinsk fysiologisk Institut B).
6.3 I en undersøgelse af Ca++-aktiverede kaliumkanalers
kinetik studeres effekten af bl.a. potentiale, pH
og Ca-koncentration på fordelingen af kanalens successive
åben- og lukketider, ved hjælp af Cox regressionsmodel
(Per Kragh Andersen; Ove Christensen,
Medicinsk fysiologisk Institut A).
7. Klinisk biokemi og klinisk farmakologi
To projekter omhandlende omsætningen i leveren af
henholdsvis alanin (hos grise) og paracetamol (hos
rotter) er afsluttet (Lene Theil Skovgaard; Anette
Lerche, Henrik Enghusen Poulsen og Hendrik Vilstrup,
Rigshospitalet).
8. Cellekinetik
Et mangeårigt samarbejde med Finsenlaboratoriet
om studiet af døgnvariationer i cellekinetikken i hamsterens
kindposeepithel og dennes påvirkning af cytostatika
såssom methotrexat er fortsat. De eksperimentelle
målemetoder omfatter stathmokinetiske mitosetællinger,
autoradiografi og flowcytometri, mens
de statistiske analyser hovedsagelig er diverse varianter
af lineær og ikke-lineær regressionsanalyse. Projektet
eksemplificerer, hvorledes et intensivt biologstatistikersamarbejde
i tidens løb kan udviske de
snævre faggrænser (Niels Keiding, Birthe Lykke
Riegels Thomsen; Ulla Møller, Finsenlaboratoriet).
9. Klinisk fysiologi
9.1 Hos patienter med akut myokardieinfarkt sammenlignes
traditionelle undersøgelsesmetoder (klinisk
undersøgelse, ekg, røntgenundersøgelse af thorax)
med nyere kvantitative metoder (isotopkardiografi,
ekkokardiografi, højresidig hjertekateterisation),
specielt med henblik på vurdering af hjerteinsufficens
(Gert Nielsen; P. F. Høilund Carlsen m.fl.,
Københavns Amts Sygehus i Glostrup).
9.2 I forbindelse med et studie af danske drenges
spermarche er indsamlingen af et datamateriale netop
afsluttet. Ud fra dette skal man nu belyse frekvensen
af falsk negative spermaturimålinger for
drenge i forskellige aldre og med forskellig pubertetsstadie
(Merete Jørgensen; Thøger Nielsen, Hvidovre
Hospital).
W. Vakst
10.1 På basis af et stort rutinemæssigt indsamlet uselekteret
materiale er fødselsvægten relateret til gestationsalder.
Værdien af ultralydscreening med henblik
på at identificere børn, der er for små ved fødslen, er
vurderet. Desuden er fødselsvægten relateret til ultralydsmålinger
af fostret kort før fødslen, og det er undersøgt
om relationen mellem fødselsvægt og gestationsalder
kan opfattes som en tilnærmelse til den
intrauterine vækstkurve (Birthe Lykke Riegels
Thomsen, Niels Keiding; N.J.Secher, Hvidovre
Hospital, nu Århus Kommunehospital).
10.2 I et forløbsstudie af drenges pubertet studeres
udviklingen af højdemål, objektive pubertetstegn,
indholdet i døgnurinprøver af en række hormoner
m.v. samt spermaturi-debut (spermarche). De forskellige
variable søges kombineret til en »fysiologisk
450 Universitetets årbog 1985
alder« for den enkelte dreng (Merete Jørgensen og
Niels Keiding; N. E. Skakkebæk, C.Thøger Nielsen,
Hvidovre Hospital).
11. Aruestesiologi
I en række samarbejdsprojekter med nuværende og
tidligere medarbejdere ved Anæstesiafdelingen, Københavns
Amts Sygehus i Herlev studeres aspekter af
elektromyografisk monitorering af den neuromuskulære
funktion under anæstesi, forskellige anæstesiformers
indvirkning på fysiologiske karakteristika så
som puls og blodtryk samt mere specielle komplikationer
ved anæstesi (malign hypertermi) (Lene Theil
Skovgaard; Jens Engbæk, Jørgen Viby Mogensen,
Københavns Amts Sygehus i Herlev; Helle Ørding,
Rigshospitalet).
12. Fysiurgi
12.1 Et større projekt vedrører måling af rygudtrætning
ved registrering af spændingen i forskellige
muskler under konstant arbejde. Der er tale om en
metodevalidering med henblik på at finde frem til en
målemetode med god reproducerbarhed og god sensitivitet.
De variable faktorer er elektrodernes udformning,
elektrodernes placering samt valg af, hvorledes
det kontinuerte elektromyografiske signal skal
udmøntes til et respons som udtryk for rygudtrætningen.
Adskillige variationskilder er i spil og giver anledning
til en kompliceret varianskomponentmodel,
hvis nærmere statistiske analyse opdeles i en vekslen
mellem reproducerbarhedsvurdering og sensitivitetsvurdering
(Lene Theil Skovgaard; Finn Biering-Sørensen,
Rigshospitalet).
12.2 Med henblik på senere studier af muskelstyrken
hos patienter med reumatoid artritis, beskrives muskelstyrken
i et normalmateriale, såvel for kvinder
som for mænd. Drejningsmomentet registreres for
forskellige grader af knæflexion og peak værdi og areal
under kurven analyseres med hensyn til effekt af
alder, højde og vægt, hvorefter et todimensionalt normalområde
kan opstilles (Lene Theil Skovgaard;
Bente Danneskiold-Samsøe, Hvidovre Hospital).
13. Sygdomsundersøgelser i lægepraksis
13.1 I to beslægtede projekter studeres halsbetændelse
i almen lægepraksis. Det ene vedrører diagnostik
og behandling, og her er der foretaget en omfattende
tabellering samt analyser af lægens adfærd i diagnostikken.
Analyser af symptomernes betydning for lægers
diagnostik i forhold til dyrkningsresultater fra
laboratorierne er nu i gang. Det andet delprojekt omhandler
epidemiologiske aspekter: Sammenhængen
mellem forekomst af halsbetændelse og forskellige demografiske
karakteristika, først og fremmest køn og
alder. Disse analyser er nu afrapporteret (Bendix
Carstensen; Steen Hoffmann, Statens Seruminstitut).
13.2 En undersøgelse af mellemørebetændelse hos
børn i en ørelægepraksis er afsluttet med en opgørelse
af tubulationskomplikationer (Anders Mørup Jensen;
J. Sederberg-Olsen, Ørelægepraksis, Helsingør).
14. Metodestudier af kliniske bedømmelser
14.1 To metoder til insulininjektion sammenlignes
med hensyn til den tidsmæssige udvikling af en række
variable målt på diabetespatienter (Dorte Kronborg;
Bo Feldt-Rasmussen, Niels Steensens Hospital).
14.2 En ny og nemmere metode til bestemmelse af
urinvægtfylde ved hjælp af en reagensstrimmel er blevet
vurderet i forhold til den traditionelt anvendte
metode med anvendelse af flydevægt (Lene Theil
Skovgaard; Bente Malling, Horsens Sygehus).
15. Ophtalmologi
Et større projekt går ud på at måle gennemtrængeligheden
af øjets blod-nethinde barriere ved hjælp af
fluorfotometri, med henblik på at opdage og lokalisere
nethindedefekter, specielt hos diabetikere (Peter
Dalgaard; Henrik Lund-Andersen, Gentofte Amtssygehus).
16. Prognosevurderinger
Forskningsenheden deltager i et stort antal projekter
vedrørende prognosevurdering, enten ved randomiserede
kliniske undersøgelser eller ved retrospektive
opgørelser af kliniske materialer. De vigtigste af disse
projekter opstilles nedenfor, opdelt efter sygdom.
16.1 Cancer prognosestudier
16.1.1 En retrospektiv opgørelse af prognosen for patienter
med non-Hodgkin lymfom er nær afslutning.
Undersøgelsen er udvidet med studier af centralnervesystemrecidiver
og sekundære leukæmier (Birthe
Lykke Riegels Thomsen, Niels Keiding; Jens Ersbøll,
Jens Pedersen-Bjergaard, Finseninstituttet).
16.1.2 Samarbejdet med Danish Breast Cancer Cooperative
Group er genoptaget. Der er færdiggjort
analyser af dødelighed/tilbagefald blandt brystkræftpatienter,
som hidtil har været anset for at tilhøre den
såkaldte lavrisikogruppe. Som risikofaktorer er anvendt
patoanatomiske forhold som tumors histologi,
tumors evne til at binde hormon samt tumors indvækst
i andre organer (Niels Christian Bang JesperDet
lægevidenskabelige Fakultet 451
sen, Niels Keiding; Danish Breast Cancer Cooperative
Group).
16.1.3 Overvågning af en europæisk multicenterundersøgelse
af adjuverende immunterapi af lungekræft
(Niels Keiding; Christian Mouritzen, Århus Kommunehospital).
16.1.4 En række randomiserede kliniske undersøgelser
af kemoterapi af småcellet lungecancer er færdiganalyseret
(Per Kragh Andersen; Kell Østerlind,
Finseninstituttet).
16.2 Prognosestudier af hjertesygdomme
For patienter indlagt på mistanke om akut myokardieinfarkt
(AMI), hvor diagnosen blev afkræftet, undersøges
prognosens afhængighed af forskellige faktorer.
For sammenligningens skyld undersøges også
prognosen for patienter, hvor mistanken om AMI
blev bekræftet (Birthe Lykke Riegels.Thomsen; Jan
Kyst Madsen, Frederiksborg Amts Centralsygehus,
nu Rigshospitalet).
16.3 Prognosestudier af diabetes
Retrospektive overdødelighedsanalyser baseret på
data fra Niels Steensens Hospital samt på en opfølgning
af et tværsnitsmateriale fra Fyns Amt er afsluttet.
På materialet fra Niels Steensens Hospital fortsætter
analyserne af overdødeligheden før og efter udvikling
af diabetisk nefropati samt af incidensen af
diabetisk nefropati. Et udvidet datamateriale, der også
omfatter personer med diabetes debut i årene
1953-72 har dannet grundlag for et forslag til livsforsikringspræmier
for insulinkrævende diabetikere med
tidlig debut (Per Kragh Andersen, Niels Christian
Bang Jespersen; Knut Borch-Johnsen, Torsten Deckert,
Niels Steensens Hospital).
16.4 Prognosestudier af leversygdomme
16.4.1 Opgørelsen af en randomiseret klinisk undersøgelse
af prednisonbehandling af levercirrhose er
blevet afsluttet (Per Kragh Andersen; Erik Christensen,
Hvidovre Hospital, m.fl.).
16.4.2 En europæisk multicenterundersøgelse af
prednisonbehandling af kronisk aktiv antigen-positiv
hepatitis er gjort op (Per Kragh Andersen; Niels
Tygstrup, Rigshospitalet, m.fl.).
16.4.3 Et nøjere studium af muligheden for at angive
alkoholiske cirrhotikeres prognose er afsluttet (Birthe
Lykke Riegels Thomsen, Per Kragh Andersen; Niels
Tygstrup, Rigshospitalet).
16.4.4 Opgørelsen af en randomiseret klinisk undersøgelse
af testosteronbehandling af levercirrhose nærmer
sig sin afslutning. Behandlingens prognostiske
værdie og dens effekt på leverhistologien er undersøgt.
Endvidere er der på et delmateriale foretaget en
analyse af den prognostiske værdi af levervenekateterisation
(Gert Nielsen; Christian Gluud, Københavns
Amts Sygehus i Herlev).
16.4.5 Forskningsenheden samarbejder desuden med
Rigshospitalet, Medicinsk afdeling A om koordination
og drift af to europæiske multicenterundersøgelser
af leversygdomme, dels Cyclosporin A-behandling
af primær biliær cirrhose, dels Malotilat-behandling
af alkoholiske leverlidelser.
16.5 Neuromedicinske prognosestudier
16.5.1 En retrospektiv undersøgelse af prognosen for
hydrocephaluspatienter på et historisk materiale med
henblik på at belyse situationen under mere »spontane
« omstændigheder end under nutidens diagnostik
og terapi er publiceret (Merete Jørgensen; Jette Jansen,
Københavns Amts Sygehus i Gentofte).
16.5.2 Planlægning af en randomiseret undersøgelse
af adjuverende behandling af patienter med transitorisk
cerebral iskæmi og cerebralt infarkt (Niels Keiding;
P. Arlien-Søborg, P. Klosterskov Jensen, Hvidovre
Hospital).
16.6 Prognosestudier i odontologien
Samarbejdet om opgørelsen af traumatiserede permanente
tænders prognose fortsætter, specielt med
henblik på studiet af risikofaktorer for udvikling af
pulpa kanal obliteration og pulpa nekrose (Birthe
Lykke Riegels Thomsen, Per Kragh Andersen; Frances
M.Andreasen, Københavns Tandlægehøjskole).
16.7 Andre prognosestudier
16.7.1 På basis af det danske adoptionsre^ister, undersøges
dødsalderens afhængighed af genetiske og
miljømæssige faktorer. Dette kræver anvendelse og
videreudvikling af statistiske analysemetoder for flerdimensionale
levetider (Gert Nielsen, Per Kragh Andersen;
Thorkild 1. A. Sørensen, Hvidovre Hospital).
16.7.2 Prognosen for patiener med cystisk fibrose
(CF) vurderes ud fra et materiale bestående af alle
tilfælde af CF i Danmark siden 1945 (Birthe Lykke
Riegels Thomsen; Ole Haagen Nielsen, KAS Herlev).
16.7.3 Dødeligheden blandt børn, der eksponeres for
mæslinger i de første levemåneder, er analyseret på
452 Universitetets årbog 1985
basis af et materiale indsamlet i Bandim, Guinea-
Bissau (Dorte Kronborg; Peter Aaby, Københavns
Universitet).
17. Demografi og epidemiologi
17.1 På basis af oplysningerne fra folketællingen 1970
og registeroplysninger om dødsfald 1970-80 planlægges
gennemført flerdimensionale analyser af den arbejdsbetingede
dødelighed for erhvervsgrupper på
basis af data fra hele den danske befolkning (Niels
Keiding, Per Kragh Andersen; Otto Andersen, Danmarks
Statistik).
17.2 I et delstudie betragtes dødeligheden blandt arbejdsløse
(Niels Keiding, Per Kragh Andersen; Lars
Iversen, Institut for Social Medicin).
17.3 På basis af et prospektivt, kardiovaskulært populationsstudie
af 20.000 mænd og kvinder (»Østerbro-
undersøgelsen«) beskrives dødelighedens multifaktorielle
afhængighed af forskellige kendte risikofaktorer,
med henblik på senere at kunne vurdere
betydningen af faktorer, hvis effekt på dødeligheden
endnu ikke kendes. (Birthe Lykke Riegels Thomsen;
Østerbro-undersøgelsen ved Peter Schnohr, Rigshospitalet).
18. Arbejdsmedicin
På grundlag af en klinisk helbredsundersøgelse af en
gruppe malere og murere belyses risikoen for udvikling
af præsenil demens, bl.a. på baggrund af eksposition
for opløsningsmidler, alkohol m.v. Risikoen for
udvikling af rygsymptomer gennem tiden belyses for
h.h.v. malere og murere (Merete Jørgensen; Sigurd
Mikkelsen, Arbejdsmedicinsk Klinik, Rigshospitalet).
19. Odontologi
19.1 En forløbsundersøgelse af udviklingen af odontologiske,
medicinske og sociale problemer hos børn
og unge over en 10-årig periode. Undersøgelsen er en
opfølgning af en undersøgelse der i 1974 blev foretaget
af Erik Friis-Haxhé på ca. 1000 københavnske
skolebørn i 9-10 års alderen (Gert Nielsen; Inge Lissau,
Københavns Tandlægehøjskole).
19.2 Med udgangspunkt i en spørgeskemaundersøgelse
er ungdomstandplejen i offentlig og privat regie
studeret med henblik på en sammenligning af unges
viden om, holdning til og adfærd i forbindelse med
tandpleje (Dorte Kronborg; Eli Schwarz, Sundhedsstyrelsen
og Københavns Tandlægehøjskole).
20. Luftforurening
Et projekt vedrørende identifikation og kvantificering
af de vigtigste typer af luftforureningskilder, baseret
på daglige målinger af grundstofkoncentrationer i
luften, er afsluttet (Dorte Kronborg; Niels Z. Heidam
m.fl.. Miljøstyrelsens Luftforureningslaboratorium).
21. Veteriruer- og jordbrugsvidenskabelige projekter
I samarbejde med Institut for Matematik og Statistik,
Landbohøjskolen, forvalter Statistisk Forskningsenhed
en bevilling fra Statens jordbrugs- og veterinærvidenskabelige
Forskningsråd til en statistiker,
der samarbejder med veterinær- og jordbrugsforskere
på tilsvarende præmisser som Forskningsenhedens
statistikere samarbejder med lægevidenskabelige
forskere. De vigtigste projekter er følgende:
21.1 En epidemiologisk analyse afleukotiske tumorer
hos kvæg i Danmark 1969-1980 er baseret på samkøring
af data fra tre forskellige kilder: Statens Veterinære
Serumlaboratoriums histologiske analyser af
mistænkelige tumorer (enkeltdyrs-registeret), Veterinærdirektoratets
oplysninger om mistænkte leukosebesætninger
(besætningsregisteret) og Danmarks
Statistiks opgørelse over den totale kobestands fordeling
på amter, racer og besætninger. Analyserne har
relateret kvægleukosens forekomst til faktorerne region,
årstal og besætningsstørrelse, og det planlægges
nu at forbedre modellen ved kun at betragte ungdyr
(Adam Gottschau; P. Willeberg, Landbohøjskolen).
21.2 En undersøgelse af ukrudtsarters udbredelse og
hyppighed på danske sædskiftemarker er baseret på
registreringer i årene 1968-1971 af forekomsten af 71
ukrudtsarter på 466 marker fordelt over hele landet.
Ved hjælp af logistiske regressionsmodeller er udbredelsen
relateret til målinger af jordbundsforholdene
(Adam Gottschau; J.C.Streibig m.fl.. Landbohøjskolen).
21.3 I et projekt om kvælstofomsætning i jord studeres
sammenhængen mellem kvælstofomsætning, klimafaktorer,
forløbet af vand- og kvælstofoptagelse og
nettokvælstofgødskning. Studierne gennemføres ved
flere kombinationer af tilførsler af vand og kvælstof
mærket med N-15 til vårbyg med og uden italiensk
rajgræs eller rødkløver som efterafgrøde. I forsøget
udføres detaljerede målinger og analyser af en lang
række parametre i jord-plantesystemet for løbende at
bestemme kvælstofomsætningen og den reelle udnyttelse
af det tilførte kvælstof. Resultaterne fra det første
forsøgsår (1982) er publiceret (Adam Gottschau;
Niels Erik Nielsen, Landbohøjskolen).
Det lægevidenskabelige Fakultet 453
22. Samfundsvidenskabelige projekter
22.1 Forløbet for svenske kriminelle efter løsladelse
analyseres med tilsvarende statistiske metoder som
anvendes i medicinske forløbsstudier, idet formålet
specielt er at studere prisonisering som risikofaktor
for recidiv (Per Kragh Andersen; Ulla Bondeson,
Kriminalistisk Institut).
22.2 Der er foretaget en undersøgelse af samfundets
og officerskorpsets holdning til den militære profession.
Analyserne er baseret på resultatet af en spørgeskemaundersøgelse
blandt dels officerer og dels civile
personer (Dorte Kronborg; Henning Sørensen, Handelshøjskolen).
23. Sygeplejeforskning
Der er foretaget en validering af et struktureret dataindsamlingsinstrument,
der giver både patientens
egen og sygeplejerskens vurdering af patientens aktivitetsmønster.
Efter videreudvikling og fornyet dataindsamling
fortsættes denne validering (Gert
Nielsen; Anne Lise Salling Larsen, Dansk Institut for
Sundheds- og Sygeplejeforskning).
24. Kortfattet konsulentbistand
Ud over de nævnte projekter, hvor statistikerne i de
fleste tilfælde har deltaget også i selve analysearbejdet,
har vi ydet en lang række former for hjælp til
selvhjælp. Eksempler;
24.1 Anatomi: Morfometrisk undersøgelse af neuroner
i vandbelastede, normale og vandberøvede rotter
(Lars Andersen, Medicinsk-anatomisk Institut C).
24.2 Neuromedicin: Undersøgelse af sammenhængen
mellem blodtryk og hjernens gennemblødning (Sissel
Vorstrup, Rigshospitalet).
24.3 Retsmedicin: Identifikation af Y-kromosomer
ud fra blodpletter (Jørgen Thomsen, Retsmedicinsk
Institut).
24.4 Randomiserede kliniske undersøgelser af kræftsygdomme:
kronisk lymfatisk leukæmi (Christian
Geisler, Finseninstituttet), stadie 2 maligne melanomer
(Michael Glenstrup Jensen, Finseninstituttet).
25. Projektplanlægning
Forskningsenhedens arbejdsform involverer foruden
de nævnte konkrete statistikprojekter en omfattende
indsats ved planlægning, herunder forberedelse af
fondsansøgninger o.l. En række projekter har måttet
opgives på grund af manglende finansieringsmuligheder,
uanset at dette betydelige forberedende arbejde
var gjort.
26. Bedømmelsesvirksomhed
Forskningsenhedens medarbejdere er i betydeligt
omfang engageret i bedømmelsesvirksomhed, dels
som bedømmere af artikler i statistiske og lægevidenskabelige
tidsskrifter (navnlig Per Kragh Andersen,
Niels Keiding og Lene Theil Skovgaard), dels i akademiske
sager (licentiat- og doktorafhandlinger, adjunkt-,
lektor- og professorstillinger (Niels Keiding,
Lene Theil Skovgaard).
Udgivervirksomhed:
Som det er almindelig skik for statistiske institutter,
udsender Forskningsenheden Research Reports om
teoretisk-statistiske resultater, oftest samtidig med
fremsendelse til publikation i internationale tidsskrifter.
I beretningsåret er udkommet 6 sådanne Research
Reports.
Gæster og rejser:
Douglas G. Altman (London), Ørnulf Borgan (Oslo),
Peter Fayers (London), Halina Frydman (New
York), Richard Gill (Amsterdam) og Jochen Mau
(Tiibingen) har opholdt sig ved Forskningsenheden i
længere perioder. Herudover har vi haft en række endags
besøg, og medarbejderne har deltaget i en række
konferencer m.v. i ind- og udland og dér forelagt deres
videnskabelige resultater. Niels Keiding har desuden
i november og december opholdt sig ved Department
of Biostatistics, University of Washington,
Seattle.
Publikationer:
Andersen, P.K.: The counting proces approach to
the statistical analysis of labour force dynamics.
Studies in contemporary Economics, Vol. 11, G.
R. Neuman, N. C. Westergaard-Nielsen (eds.), s.
1-15, Heidelberg 1985.
Andersen, P.K.: Statistical Models for Longitudinal
Labor Market Data Based on Counting Processes.
Longitudinal Analysis of Labor Market Data, J. J.
Heckman, B. Singer, s. 294-307, New York 1985.
—, Bondeson, U.: Recidivism Among Swedish Criminals
1970-81 Bulletin of the International Statistical
Institute Vol. 45, s. 161-62, Amsterdam 1985.
-, Green, A.: Evaluation of Estimation Bias in an
Illness-Death-Emigration Model. Scandinavian
Journal of Statistics 12, s. 63-68, Stockholm 1985.
—: Multivariate Cox Regression Model. Encyclopedia
of Statistical Sciences, Vol. 6, Kotz and Johnson
(eds.), s. 33-35, New York 1985.
454 Universitetets årbog 1985
Borgan, 0.: Counting Process Models for life History
Data: A Review. Scandinavian Journal of
Statistics 12, s. 97-158, Stockholm 1985.
Time-dependent covariates and Markov processes.
Institutpublikation 1985, 22 s.
—, Christensen, E.: Komplikationsforløb i randomiserede
klinisk forsøg. Symposium i anvendt statistik,
A. Hoskuldson (red.), s. 161-79, DTH, København
1985.
—, Borch-Johnsen, K., Deckert, T., Green, A., Hougaard,
Keiding, N., Kreiner, S.: A Cox Regression
Model for the relative mortality and its application
to diabetes mellitus survival data. Biometrics
41, s. 921-32, USA 1985.
—, Væth, M.: Statistisk analyse af overlevelsesdata
ved lægevidenskabelige undersøgelser. København
1984, 213 s.
Andreasen, F., Pedersen, B.V.; Prognosis of Luxated
Permanent Teeth — the Development of Pulp Necroses.
Endod. Dent. Traumatol. 1, s. 207-20, 1985.
Borch-Johnsen, K., Andersen, P.K., Deckert, T.:
The Effect of Proteinuria on relative Mortality in
Type 1 (Insulin-Dependent) Diabetes Mellitus.
Diabetologia 28, s. 590-96, Heidelberg 1985 .
Christensen, E., Sørensen, T, Andersen, P.K.: Overlev
med Cox-modellen. Ugeskrift for Læger Vol.
147, s. 4219-20, København 1985.
—, Schlichting, P, Andersen, P.K., Fauerholdt, L.,
Juhl, E., Poulsen, H., Tygstrup, N.: ATherapeutic
Index That Predicts the Individual Effect of Prednisone
in Patients With Cirrhosis. Gastroenterology
88, s. 156-65, USA 1985.
Green, A., Borch-Johnsen, K., Andersen, P.K., Hougaard,
P, Keiding, N., Kreiner, S., Deckert, T:
Relative mortality of Type 1 (insulin Dependent)
Diabetes in Denmark: 1933-1981. Diabetologia 28,
s. 339-42, Heidelberg 1985.
Heidam, N.Z., Kronborg, D.: Duscussion of'A comparison
of R- and q-modes in target transformation
Factor Analysis for Resolving environmental
data by Hwang C-S, Severin K. G., and Hopke P.
K. (1984) Atmospheric Environment 18. Atmospheric
Environment Vol. 19, No. 9, s. 4, England
1985.
Jørgensen, M., Nielsen, C.T, Keiding, N., Skakkebæk,
N.: Parametric and non-parametric models
applied to growth data. Institutpublikation 1985,
19 s.
Jørgensen, M., Nielsen, C.T, Keiding, N., Skakkebæk,
N.E.: Parametrische und Nichtparametrische
Modelle flir Wachstumsdaten. Neuere Verfahren
der nichtparametrischen Statistik, Georg Ch.
Pflug, s. 74-87, Berlin, Heidelberg, New York,Tokyo
1985.
Keiding, N.: The method of expected number of
deaths 1786-1886-1986. Institutpublikation 1985,
30 s.
Keiding, N.: Westergaard and the early development
of indirect standardization. Bulletin of the International
Statistical Institute Vol. 45 (5), s. 457-58,
Amsterdam 1985.
-: Bayesiansk analyse af kontrollerede behandlingsforsøg.
Ugeskrift for Læger Vol. 147, no. 29, s.
2315, København 1985.
—: Anmeldelse af Andersen, B. Holm, P: Problems
with p. Significance testing in medical research.
Ugeskrift for Læger Vol. 147, No. 17, s. 1422, København
1985.
-: Overlevelse før og efter hjertetransplantation.
Ugeskrift for Læger Vol. 147, No. 5, s. 427, København
1985.
—, Andersen, P.K.: Samtidig inddragelse af flere forklarende
variable modeller for den tilfældige variation.
Dødelighed og erhverv 1970-80. Statistisk
Undersøgelser nr. 41, Otto Andersen, s. 111-26,
København 1985.
Møller, U., Keiding, N., Hougaard, P: Circadian
Variation in Mitotic Influx in a Keratinized Epithelium.
Virchows Archiv B (Cell Pathol.) Vol. 48,
s. 119-33, Vesttyskland 1985.
Pedersen-Bjergaard, J., Ersbøll,J., Sørensen, H.M.,
Keiding, N., Larsen, S.O., Philip, P, Larsen,
M.S., Schultz, H., Nissen, N.L: Risk of acute nonlymphocytic
leukemia and preleukemia in patients
treated with cyclophosphamide for non-hodgkin's
lymphomas. Ann. Intern. Med 103, s. 195-200,
USA 1985.
Poulsen, H.E., Lerche, A., Skovgaard, L.T: Acetaminophen
metabolism by the perfused rat liver
twelve hours after acetaminophen overdose. Biochemical
Pharmacology Vol. 34, No. 20, s. 3729-
33, England 1985.
Ramlau-Hansen, H., Jespersen, N.C.B., Andersen,
P.K., Borch-Johnsen, K., Beckert, T: Dødelighedsundersøgelse
af diabetikere og livsforsikringsberegninger.
Arbejdsrapport 59, s. 1-54, København
1985.
Tygstrup, N., Andersen, P.K., Thomsen, B.L.R.,
Copenhagen S.G.f.L.D.: Prognostic evaluation in
alcoholic cirrhosis. Acta Med Scand. Suppl 703, s.
149-56, Stockholm 1985.
Viby-Mogensen, J., Jensen, N.H., Engbæk, J., Ørding,
H., Skovgaard, L.T, Chraemmer-Jørgensen,
B.; Tactile and visual evalutation of the response
to train of four nerve stimulation. Anesthesiology
60, s. 440-43, Philadelphia, USA 1985.
Ørding, H., Skovgaard, L.T, Engbæk, J., Viby-Mogensen,
J.; Dose-response curves for Vecuronium
during Halothane and Neurolept anaesthesia. Acta
Anaesthesiol. Scand 29, s. 121-24, København
1985.
Lene Theil Skovgaard
Det lægevidenskabelige Fakultet 455
3. Panum Instituttets Fællesafdeling
Til Panum Instituttet og Rockefellerkomplekset er
knyttet en række virksomheder, der er fælles for følgende
institutter:
Biokemisk Institut A, Biokemisk Institut B, Biokemisk
Institut C, Medicinsk-fysiologisk Institut A,
Medicinsk-fysiologisk Institut B, Medicinsk-fysiologisk
Institut C, Institut for Biofysik, Medicinsk-anatomisk
Institut A, Medicinsk-anatomisk Institut B,
Medicinsk-anatomisk Institut C, Neurofysiologisk
Institut, Medicinsk-kemisk Institut, Arvebiologisk
Institut, Proteinlaboratoriet (Sigurdsgade).
Stab:
Der er til fællesafdelingen knyttet 1 inspektør, Wi
dyrlæge, 6Y2 heltids HK-stillinger fordel på 9/2 assistenter,
2 rengøringsledere, 96 rengøringsassistenter,
1 varmemester (Rockefellerkomplekset), 1 varmemesterassistent
(Rockefellerkomplekset),' 19 dyrepassere,
1 staldmester, 1 dyrepasserformand, 4 EFG-elever,
2 langtidsledige dyrepassere, 9 betjente, 1 fotograf,
1 fotografelev og 1 deltidsbibliotekar.
Til drift og vedligeholdelse af Panum Instituttets
bygninger findes en driftsafdeling, hørende under
universitetets tekniske forvaltning.
Fællesafdelingens arbejdsområder:
Administrationskontor, herunder lokaiereservation,
regnskabsafdeling og skrivestue. Dyreafdeling. EDBfaciliteter.
Elektronikværksted. Fotografisk atelier.
Omstillingsbord. Præsensbibliotek. Rengøring. Tjenestekørsel.
Teknisk tegning. Trykkeri. Varemodtagelse
og intern transport.
Bestyrelse:
Lektor, dr. Erik Niebuhr (formand), Arvebiologisk
Institut; Afdelingsleder, lektor John Dich, Biokemisk
Institut A; Rengøringsass. Flanne Robinson, Biokemisk
Institut B; Lektor, dr.phil. P.K.Jensen, Biokemisk
Institut C; Lektor, dr.med.vet. Jørgen Skydsgaard.
Institut for Biofysik; Lektor C. Garbarch, Medicinsk-
anatomisk Institut A; Lektor Morten Møller,
Medicinsk-anatomisk Institut B; Lektor Paul Rømert,
Medicinsk-anatomisk Institut C; Lektor, cand.
med. J. Funder, Medicinsk-fysiologisk Institut A;
Lektor, lic.med. Jørgen Vinten, Medicinsk-fysiologisk
Institut B; Professor N.A.Thorn, Medicinsk-fysiologisk
Institut C; Lektor Palle Jacobsen, Medicinsk-
kemisk Institut; Lektor Poul Dyhre-Poulsen,
Neurofysiologisk Institut; Lektor T. C. Bøg-Hansen,
Proteinlaboratoriet; Rengøringsassistent Addi Hansen,
rengøringsassistent Harald Viken, rengøringsassistent
Birgit Jansen, rengøringsassistent Nonie
R. Petersen, AV-betjent Bjarne Eriksen, betjent Oscar
G. Petersen, assistent Benny Kolind, rengøringsassistent
Connie H. Sørensen, rengøringsassistent
Per Fiedel, dyrepasser Holger Havmand, dyrepasser
Palle Thomsen, betjent René Junnov, dyrepasser
Conny Andersen, dyrepasser Preben Hansen.
Københavns Tandlægehøjskole: Lektor, Jesper Reibel.
Indflytninger:
Laboratorium for Cancerbiologi og Statistisk Forskningsenhed.
Gæster:
Panum Instituttet modtager mange besøgende fra
ind- og udland. Der har i 1985 været rundvisning af
gæster og grupper fra bl.a. Japan, Kina, U.S.S.R.,
U.S.A., Frankrig, England, Sverige og Finland. Endvidere
fremvises instituttet for større interesserede
grupper fra foreninger, private virksomheder, gymnasier,
tekniske skoler, læreanstalter o.m.a.
E. Niebuhr
4. Medicinsk-historisk Museum
Historie:
Museet blev stiftet som en privat institution i anledning
af Den alm. danske Lægeforenings 50 års jubilæum
i august 1907. I 1910 fik museet egne lokaler i det
netop nedlagte Kgl. Frederiks Hospital i Bredgade,
og i 1917 overtog Københavns Universitet samlingerne.
Fire år senere måtte man forlade lokalerne i det
gamle hospital til fordel for Kunstindustrimuseet, og
efter en omflakkende tilværelse tilkendtes museet i
1929 det tidligere Fysiologisk Institut i gården til
Bredgade 62. I 1946 lykkedes det at fa overdraget
resten af bygningskomplekset Bredgade 60-62, omfattende
Det kgl. kirurgiske Akademi (opført 1786-
87), Titkens Gaard (opført 1754) og det omtalte fysiologiske
institut (opført 1867).
I disse bygninger blev genstandene opstillet som
studiesamlinger, ordnet efter emne, men i slutningen
af 1960erne opstod ønsket om at åbne museet for et
alment interesseret publikum. Samlingerne blev herefter
delt i en offentlig tilgængelig udstilling og studiesamlinger
med bibliotek og arkiv. Samtidig oprettedes
en egentlig konservatorafdeling, fotoatelier og
værksted. I de senere år er desuden indrettet et mindre
område til skiftende særudstillinger.
456 Universitetets årbog 1985
Stab:
VIP: Antal årsværk: 3
Professor: stillingen ubesat.
Lektor: Anna-Elisabeth Bråde.
Fondslønnet: Bodil Haarmark.
TAP: Antal årsværk: 7
Kurt Albrechtsen, Helene Andersen, Nina Brechling,
Inger Holm Christensen, Ole S. Christensen, Kirsten
Swane Fogh, Annie Iversen, Knud Iversen, Flora
Mortensen, Ib Mortensen, Gudrun Bodil Olsson.
Konsulenter: 5
Kurt Bærentsen, Jørgen Koch, Poul Reinhardt Kruse,
Leif Marvits, Johan Thomsen.
Museumsvirksomhed:
Museet forvalter de videnskabelige samlinger af medicinsk-
historisk karakter ved Københavns Universitet,
således at samlingerne registreres i overensstemmelse
med international sædvane, og som forskningsmateriale
står til rådighed for forskningen, bl.a.
i form af typesamlinger.
Museets opgaver omfatter også opretholdelsen af
en offentlig udstilling til belysning af medicinens historie
i Danmark, og til denne virksomhed over for
offentligheden knytter sig bl.a. vejledning af publikum
og samarbejde med andre museer og institutioner
for at udbrede kendskabet til medicinens historie.
Museet omfatter den medico-kirurgiske samling,
den radiologiske samling, den osteo-arkæologiske
samling, den farmaceutiske samling, den odontologiske
samling samt bibliotek, billedsamling, arkiv,
mønt- og medaljesamling.
Museets udstillinger har været holdt åbne tirsd.,
torsd. og sønd. kl. 11-15 og har været besøgt af 8.706
gæster, hvortil kommer specialgrupper med 2.200
personer, ialt: 10.906.
Samarbejdet med andre museer er fortsat, og der
er ydet bidrag til udstillinger i bl.a. Zoologisk Museum,
Nationalmuseet og Arbejdermuseet samt til forskellige
særudstillinger i anledning af faglige foreningers
og institutioners jubilæer. Desuden har museet
opretholdt og udskiftet sine permanente udstillinger
på Rigshospitalet, Apoteksassistentskolen og i
Tandlægeforeningen. Endelig har museet internt haft
to særudstillinger vedrørende »Træ i medicin« og
»Odontologi«.
Museet har udført undersøgelser for og afgivet udtalelser
til en lang række institutioner og forskere i
ind- og udland, ligesom mange forskere har benyttet
museets billedsamling, bibliotek og arkiv.
22. juni afholdt museet en mindre festlighed i anledning
af 200 året for oprettelsen af Kirurgisk Akademi,
og museet modtog i den anledning mange
smukke gaver, bl.a. en pragtvase fra Carlsbergfondet
og et folkemedicinsk håndskrift fra prof. E. Snorrason.
Museet har i årets løb haft en tilvækst af videnskabeligt
materiale, modtaget dels som gaver, dels som
køb: 210 genstande, 760 billeder og 672 bøger.
Forskningsvirksomhed:
1. Den danske folkemedicin. Kilderne og disses indbyrdes afhængighed
Undersøgelsen er en analyse og sammenligning af
trykte og utrykte optegnelser i danske samlinger og er
koncentreret om de folkemedicinske lægemidler fra
planteriget. Følgende tre hovedemner søges belyst:
1.1 Den helbredende virksomhed, der betragtes som
befolkningens egen med meget enkle lægemidler, belyst
ud fra spørgeskemaer.
1.2 De såkaldt »kloge folks« mere varierede og sammensatte
helbredelsesmetoder, således som de fremtræder
i de forskellige receptsamlinger og cypriani.
1.3 Lægers »populærmedicinske« skrifters indflydelse
på folkemedicinen (Anna-Elisabeth Bråde).
2. Det kgl. chirurgiske Academi's instrumentsamling
En analyse af museets instrumentarium med henblik
på originalitet og ydre påvirkning (Jørgen Koch)
3. lonrøntgenrørenes historie (Poul Rønne)
4. Det kgl. kirurgiske Akademi 200 år
En undersøgelse af museets bygninger og deres anvendelse,
dels som lægevidenskabeligt centrum i København,
dels som Medicinsk-historisk Museum
(Harald Moe, Jørgen Koch, Anna-E. Bråde).
Det lægevidenskabelige Fakultet 457
De kliniske sektioner
Med hensyn til de videnskabelige publikationer fra
de kliniske sektioner henvises til de enkelte sektioners
officielle publikationslister.
1. Klinisk sektion III
Det lægevidenskabelige hovedområdes Sektion III
består af en række afdelinger på Rigshospitalet, hvorpå
der gives studenterundervisning, samt enkelte afdelinger
på Frederiksberg Hospital.
1.1 Rigshospitalet
1. Medicinsk afdeling A
1.1 Medicinsk afdeling A arbejder med forskning omkring
leversygdomme og blodsygdomme. Leversygdomsforskning
har koncentreret sig omkring metoder
og modeller for leversygdommes prognoser, samt udvikling
og gennemprøvning af en metode til måling af
hjernepåvirkningerne ved leversvigt. Der arbejdes
også mecT identifikation af erhvervsbetingede leversygdomme,
samt vurdering af metoder til forebyggelse
af smitsom gulsot. Behandlingen af leversvigt vurderes,
herunder lægemiddeldosering til patienter
med skrumpelever, ligesom der arbejdes med blødninger
fra åreknuder i spiserøret. Ernæringsproblemerne
ved alkoholisk cirrhose og andre hyperkataboliske
tilstande undersøges. Eksperimentelle undersøgelser
har vist, at urinstofsyntese er et kvantitativt
mål for leverfunktionen, trods afhængighed af andre
stofskifteprodukter, at sukkeromsætningen er påvirket
ved skrumpelever, og at leverfunktionen ikke nedsættes
ved vasopressinbehandling, der kan bruges
overfor den nævnte spiserørsblødningstendens. Afdelingen
har udviklet en model til beskrivelse af leverens
stofoptagelse, og ændringer i leverfunktionen
ved eksperimentelle leverbeskadigelser beskrives med
nye metoder.
1.2 Afdelingens hæmatologiske afsnit forsker fortrinsvis
vedrørende maligne blodsygdomme, fortsætter
de påbegyndte kromosomundersøgelser ved akut
og kronisk leukæmi samt maligne lymfomer, og har
udviklet murine og humane monoklonale antistoffer,
dels mod normalt knoglevæv, dels mod leukæmiceller,
samt fremstillet antisera med betydelig specificitet
ved leukæmi, der kan bruges til underinddeling af
den akutte myeloide form. Undersøgelser af vitamin
D3 har vist en virkning på såvel akut som kronisk
myeloid leukæmi og normal knoglemarv af cytostatisk
natur, og stoffet har vist en differentierende effekt.
Afsnittet har et udstrakt samarbejde med andre
hæmatologiske afdelinger omkring behandlingsprotokoller
ved kronisk lymfatisk leukæmi og myeloid
leukæmi. Afsnittet forbereder autolog knoglemarvstransplantation
til visse patienter med ondartede
lymfeknudesvulster.
2. Medicinsk afdeling B
2.1 I Medicinsk afdeling B arbejdes med endomyokardiebiopsier
hos patienter, mistænkt for cardiomyopati.
Ved patoanatomiske og biokemiske undersøgelser
af myokardievæv undersøges effekten afimmunosuppressiv
behandling hos patienter med biopsiverificeret
myokardit. Der udføres serieundersøgelser
hos patienter i antracyklinbehandling med henblik
på tidlig diagonosticering af cardiotoksicitet.
2.2 Endvidere undersøges effekten af co-enzym Q-10
ved avanceret hjerteinsufficiens. Undersøgelser med
henblik på diagnosticering og behandling af patienter
med koronarspasme fortsætter. På grundlag af et prospektivt
indsamlet materiale på 2609 patienter analyseres
prædiktionen af alvorlige, postoperative kardiale
komplikationer og mulighederne for at forebygge
disse.
2.3 I afdelingens respirationsfysiologiske laboratorium
foretages en epidemiologisk undersøgelse af forekomsten
af bronkial hyperreaktivitet hos børn og unge,
særlig med henblik på den senere udvikling af
kronisk lungesygdom. Endvidere undersøges effekten
ved peroral ikke-sederende antihistamin i behandlingen
af asthma bronchiale.
3. Medicinsk-epidemisk afdeling M
Epidemiafdeling M har lands-/landsdelsfunktion indenfor
epidemiske sygdomme og tropemedicin, hvilket
omfatter smitsomme infektionssygdomme, importerede
sygdomme, AIDS og defekter i øvrigt i organismens
forsvar mod infektioner. Afdelingen er endv.
center for knoglemarvstransplantation og behandling
af visse former for respirationsinsufficiens.
Kliniske studier omfatter patienter med infektionssygdomme
og knoglemarvstransplanterede patienter.
For tiden ofres megen opmærksomhed på HTEVII
I-sygdommen, og dens manifestationsformer, dels
m.h.p. de komplicerede Kaposisarkomer og andre
maligne lidelser, dels de mange opportunistiske infektioner;
de allergiske reaktioner har særlig interesse,
specielt type I. Der gennemføres en række behandlingsforsøg
med nyere anti-virale midler og im458
Universitetets årbog 1985
munstimulerende medicamina, og AIDS laboratoriet
arbejder intimt sammen med immunologisk laboratorium
på afd. TTA, vævstypelaboratoriet, fagocytoselaboratoriet
og Fibigerlaboratoriet med henblik på
immunologisk supprimerende faktorer og andre immunologiske
parametre.
Interesse næres også fortsat for interaktionen mellem
det humane immunsystem og malariaparasitter,
for endotoxin og antistof rettet herimod, samt for
autoantistoffer.
Basale studier af lymfokiner fortsættes.
4. Medicinsk afdeling TTA
4.1 Fysiurgisk reumatologi
Medicinsk afdeling TTA er en intern-medicinsk specialafdeling,
grenspecialiseret i medicinsk allergologi,
medicinsk- og fysiurgisk reumatologi og immunologisk
medicin. De vigtigste forskningsaktiviteter falder
inden for disse 3 områder:
4.1.1 Ergonomi. Forskellige biomekaniske undersøgelser
udføres på laboratoriet til belysning af belastningen
af ryg og skulderåg ved disse funktioner. Især
undersøges påvirkninger af kroppen ved anvendelse
af de moderne stole med vippende sæder.
4.1.2 Muskel- og kredsløbsfysiologi. I Laboratoriet for
klinisk Arbejdsfysiologi er der ved analyser af muskelbiopsier
og CT-scannogrammer belyst aspekter
ved immobilisering og efterfølgende genoptræning.
4.1.3 Knoglemineralmålinger. Knoglemineralindholdet
hos raske, hos patienter med forskellige kroniske sygdomme
og patienter i behandling med visse medikamina
undersøges i forskningssammenhæng ved hjælp
af dual photonabsorptiometri.
4. 2 Epidemiologi
Epidemiologiske undersøgelser vedrørende bevægeapparatets
belastningsfremkaldte sygdommer, herunder
specielt rygbesvær, er under udførelse.
4.3 Medicinsk reumatologi, immunologisk medicin
4.3.1 Nyere farmaka i reumatologien. Der udføres prospektiv
sammenlignende undersøgelser af virkningen
af farmaka på inflammatoriske sygdomme, f.eks. reumatoid
arthritis, Sjøgrens sygdom og forskellige
autoimmunsygdomme. I den kliniske forskning på
dette område indgår også bedømmelse af den immunregulerende
og sygdomskorrigerende effekt af
ciclosporin på udvalgte patienter med alvorlige bindevævssygdomme
og autoimmunsygdomme, herunder
kronisk uveitis. Kliniske forsøg af denne type gennemføres
i snævert samarbejde mellem afdelingens
klinisk arbejdende læger og videnskabeligt ansatte
læger i afdelingens Laboratorium for medicinsk Immunologi.
4.3.2 B-lymfocytter, immunsygdomme og immundefekter. I
afdelingens Laboratorium for medicinsk Immunologi
er der udarbejdet metoder til påvisning af B-lymfocytter,
der producerer immunglobuliner, f.eks. også
specielt B-lymfocytter, der producerer reumafaktor.
Med disse teknikker kan fejlregulationen af immunsystemet
bedømmes hos patienter med inflammatoriske
bindevævssygdomme, f.eks. leddegigt. Teknikkerne,
hvor cellesamarbejdet undersøges, tillader også
at bedømme lægemidlers indflydelse på immunsystemets
celler. B-lymfocytundersøgelser kan udføres
med antigen-uspecifik og med antigen-specifik stimulation.
Ved forskellige variationer i teknikken og ved
valg af forskellige stimulatorer, er det muligt at belyse
mange forskellige af immunsystemets delfunktioner
under normale og patofysiologiske forhold.
4.3.3 Lymfocythormoner, monocythormoner og celle samarbejde.
Lymfocytter og monocytter/makrofager udskiller,
når de stimuleres og samarbejder, biologisk aktive
polypeptider af hormonkarakter. Afdeling TTA har
en flerårig tradition med metodeudvikling og basal
biologisk forskning af disse hormoners biokemi, funktionsmåde
og betydning som styrende og regulerende
faktorer i forskellige afsnit af immunsystemet. Forsøg
af denne art belyser både suppression, stimulation,
regulation af antistofsvar og af andre cellepopulationer.
Stofferne har betydning i forbindelse med immuninduceret
betændelse bl.a. ved gigtsygdomme.
De bedst undersøgte af disse bioaktive polypeptider
er lymfocythormonet LIF (leukocytmigrationshæmmende
faktor) og monocythormonet interleukin I.
Det sidstnævnte monokin indtager en nøgleposition i
forbindelse med cellesamarbejdet i organismens immunsvar,
og hormonet er afhængigt af visse divalente
metal-ioner. Forsøg med medikamenter, som virker
remissionsfremkaldende ved kronisk leddegigt (f.eks.
guldsalte, penicillamin), tyder på, at disse farmaka
kan fremkalde inaktivering af interleukin 1 ved binding
af divalent metal-ion. Et nyere immunregulerende
middel, ciclosporin synes reversibelt at hæmme
monocythormonet interleutin l's virkning på T-lymfocytter,
hvorved ciclosporin altså formår at blokere
T-lymfocytaktiveringen. Forsøg af denne type er velegnede
til at undersøge nye farmakas muligheder og
benyttes i laboratoriet til en række projekter. Igangværende
undersøgelser, i samarbejde med Niels Steensens
Hospital, beskæftiger sig med den insulinafhængige
diabetes patogenese, hvor interleukin 1 synes
at spille en afgørende rolle, idet det kan vises, at
dette monocythormon i biologisk relevante koncentrationer
dræber beta-cellerne i Langerhans øer med
Det lægevidenskabelige Fakultet 459
ret høj selektivitet. Der foregår en betydelig basalimmunologisk
udforskning af funktion og virkemåde
af en række andre humane lymfocyt- og monocythormoner.
4.3.4 Undersøgelser af immunkomplekser og autoantistoffer.
Antigen-antistof komplekser i blodcirkulationen
fremkalder væsentlige betændelsesreaktioner i bindevævet
ved mange forskellige gigt- og bindevævssygdomme,
og den kliniske betydning af måling af immunkomplekser
som mål for aktivitets- og behandlingseffekt
bedømmes i prospektive, longitudinelle
undersøgelser i afdeling TTA's laboratorium, hvor
der også sker metodeudvikling i forbindelse med anvendelse
af nyt avanceret teknisk udstyr. Antigenantistofkomplekser
(immunkomplekser), som er udløsere
af betændelsesskade ved inflammatoriske bindevævssygdomme,
reguleres og transporteres normalt
i et omsætningssystem under medvirken af
komplement og receptormolekyler for komplement.
Denne transport og clearing mekanisme synes forstyrret
ved nogle kroniske bindevævssygdomme, og
nye undersøgelser om erytrocytmembranernes transportfunktion
og C3b receptorfunktionen har belyst
nye detailler herom.
4.3.5 Medicinsk allergologi. På Medicinsk afdeling TA
foregår der på allergiambulatoriet og et tilhørende
forskningslaboratorium. Laboratoriet for medicinsk
Allergologi, klinisk og basal forskning inden for diagnose
og behandling af allergiske sygdomme. Forskningsaktiviteten
i 1984-85 har koncentreret sig omkring
følgende områder;
4.3.6 Nyere asthmamedicm. For at finde mere effektiv
behandling af asthma er der gennemført en række
kontrollerede undersøgelser med kendte og nye medikamenter
brugt som tabletter og aerosolspray til inhalation
ved asthma. Det er således vist, at lokal behandling
med binyrebarkhormoner (glucocorticoider)
kan gennemføres to gange om dagen i stedet for
fire gange. Stoffet kan med fordel gives igennem et
specielt inhalationsapparatur (spacer), hvorved mere
aktiv medicin deponeres i lungerne. En ny lokal steroidspray,
Budesonide, har været vurderet og 1 års
behandling af patienter med stor dosering er nu igang
og har foreløbig medført reduktion af glucocorticoidindtagelsen
i form af tabletter. Kombinations
behandling med Bricanyl og Theo-dur tabletter har
været udført i langtidsundersøgelse, og et nyt teofyllin
derivat Enprofyllin afprøves og vurderes og har
vist store fordele fremfor tidligere præparater.
4.3.7 Hyposensibilisering af allergi. Flere kontrollerede
undersøgelser har været udført igennem treårige perioder,
hvor patienter har modtaget forskellige standardiserede
allergenekstrakter, feks. græspollen.
skimmelsvampen cladosporium herbarum, bigift,
hvepsegift. Nye behandlingsprincipper med indtagelse
af græspollen og birkepollen igennem munden afprøves
i kontrollerede undersøgelser. Undersøgelse af
allergenekstrakternes effektivitet efter oprensning er
også vurderet og samlet i Ole Østerballes disputats
om græspollenallergi, hvor oprensede allergener sammenlignes
med ikke oprenset ekstrakt.
4.3.8 Spørgeskemaundersøgelse. Et spørgeskema ved undersøgelse
for allergi har været udviklet og afprøvet
på mere end 1.000 patienter og har medført, at Asger
Dirksen har færdiggjort sin disputats (Clinical vs. Paraclinical
Data in Allergy). Omfattende EDB-modeller
har været benyttet og udviklet på RECKU, og et
nyt spørgeskema er nu udviklet og skal afprøves i nye
undersøgelser.
4.3.9 Fødemiddelallergilintolerans. Omfattende udredninger
for fødemiddelallergi/intolerans har været udført
med henblik på at finde en sikrere diagnostisk
metode og muligheder for at behandle disse patienter.
Et blindet udredningsprogram er blevet udviklet,
og mere end 200 patienter har igennem cirka et halvt
år gennemgået omfattende programmer. En ny analysemetode
af histaminudskillelsen i urinen (MIAA)
er udviklet i laboratoriet. Et helt nyt design for kontrolleret
klinisk diagnostik ved blindet provokation
med fødemiddelprodukter er udviklet og taget i brug
i nye projekter.
4.3.10 Laboratorieanalyser ved diagnosen allergi. Flere nye
laboratorieanalyser til påvisning af allergi i blodprøver
har været udviklet i laboratoriet. Histaminfrigørelse
fra basofile granulocytter er videreudviklet, og
en ny metode afprøves nu. Bestemmelse af blokerende
antistoffer under hyposensibilisering er udført
med en nyudviklet metode. IgG-CRIE er en videreudvikling
af IgE-CRIE, hvorved det er muligt at bestemme
specifikt over for hvilke antigenkomponenter,
de enkelte patienter udvikler allergi og imod hvilke
komponenter, der dannes blokerende antistoffer.
Bestemmelse af IgG subklasse antistoffer er også udført
både med RIA princip og ved nyudviklet IgG
subklasse CRIE metode. Det er lykkedes at bestemme
individuelle allergener ved hjælp af patientens
IgE og IgG bundet til fast fase i søjler. Videreudvikling
af metoder til standardisering af allergenekstrakter
foregår i laboratoriet, specielt sojaproteinets og
andre fødemiddelallergener.
5. Kirurgisk afdeling C
Kirurgisk afd. C's forskningsaktivitet falder fortrinsvis
indenfor følgende områder:
Regulation og betydning af neurotensinsekretion.
460 Universitetets årbog 1985
Sporadiske og familiære former af Zollinger-Ellison
syndrom.
Antibiotisk behandling ved gastroenterologisk kirurgi.
Brunner-kirtlernes sekretion ved eksperimentelt
ulcus.
Epidermal growth factor.
Familiær colonpolypose.
Stimulerer intraduodenalt fedt den eksokrine pancreassekretion?
Reservoiroperationer ved radikal kirurgisk behandling
af ulcerøs colitis.
Eksperimentel levertransplantation.
Eksperimentel pancreastransplantation.
Behandling af endokrine gastrointestinale tumorer.
Behandling af oesophaguscancer.
Operativ behandling af gastroøsofagealt refluks.
Perfusion af isolerede organer med henblik på fysiologiske
styringsmekanismer for ventrikel og pancreas.
Virkning af eksperimentel hyperinsulinæmi på sendiabetiske
komplikationer.
6. Kirurgisk afdeling 1)
6.1 Urologisk afsnit
6.1.1 Klinisk cancerforskning. Behandlingen af patienter
med urologisk cancer foregår i samarbejde med Radiumstationen.
Desuden samarbejdes med en række internationale
og skandinaviske onkologiske centre om
løbende behandlingsprojekter.
6.1.2 Blærecancer. Behandlingseffekten på overfladiske
svulster af kemoterapi og LASER-stråler søges belyst,
og en sammenlignende undersøgelse af højvoltbestråling
versus radikal operation ved dyberevoksende
svulster er begyndt.
6.1.3 Prostatacancer. Behandlingen af tidlige (lokaliserede)
svulster foretages i samarbejde med skandinaviske
centre, medens de mere fremskredne former behandles
efter en prospektiv forsøgsprotokol med hormoner
eller antiandrogener.
6.1.4 Nyresten. Der er under udvikling et apparatur til
ekstern knusning af nyresten med fokuserede shockbølger.
6.1.5 Urodynamisk laboratorium. En nyudviklet feltgradientsonde
anvendes til at undersøge den urethrale
lukkemekanisme hos kvinder. Sensoriske og motoriske
former for urininkontinens undersøges og behandles
med forskellige farmaka, og interstitiel cystitis
søges kortlagt. »Epidermal growth factor« analyseres
ved diverse blærelidelser, spec. blæretumorer.
6.2 Karkirurgisk afsnit
Det karkirurgiske afsnit har flere grundforskningsprægede
undersøgelser i gang vedrørende kredsløb og
anden væsketransport. Den kliniske forskning relateres
til mulighederne for karkirurgiske indgreb på
hjernens pulsåretilløb, men også undersøgelser af venetransplantationer
og indsætning af karproteser i
benene undersøges, ligesom undersøgelser foretages
af resultaterne af karkirurgiske indgreb i abdomen og
nyrens blodforsyning.
7. Thoraxkirurgisk afdeling R
Afdelingen behandler kirurgiske lidelser i hjerte, lunger
og spiserør.
Udover kontrolopgørelser af behandlingsresultater
foregår der mere basal forskning indenfor alle tre områder,
ofte i samarbejde med andre afdelinger ved
Rigshospitalet og basale forskningsinstitutter her og i
udlandet.
7.1 Indenfor hjertekirurgien arbejdes med præparering
og anvendelse at dyrisk materiale til transplantater
i hjertet, cholesterol-transporten gennem arterievæggene
og dens betydning for arteriosklerose,
hjernefunktionen efter anvendelse af hjerte-lungemaskinen
undersøgt såvel i dyreforsøg som klinisk.
7.2 Ved lungecancer har de væsentligste undersøgelser
været over lungecancerens biologi bl.a. ved vævsdyrkning
og fremstilling af monoclonale antistoffer.
7.3 Oesophagusundersøgelserne har drejet sig om patofysiologien,
specielt ved reflux, og regulerende polypeptiders
betydning for oesophagus' nedre sphincters
funktion.
8. Ortopædkirurgisk afdeling U
Ortopædkirurgisk afd. U's forskning centrerer sig om
slidgigt, idet man har arbejdet med den trykforhøjelse,
der kan opstå i led med veneafldemning og cirkulationsforstyrrelser
i det lednære knoglevæv tilfølge.
Undersøgelser af forandringer i ledhindens permeabilitet
og påvisning af enzymforandringer er væsentlige
forskningsmål. Dertil knyttes en række eksperimentelle
undersøgelser ved isotop-scintigrafi, der har
vist sig anvendelig til diagnostik af tidlig slidgigt
(præartrose), og som kan bruges ved udpegning af
smerteudløsende foci ved kronisk lumbago; påvisning
af forandringer omkring sacro-iliaca led ved lave lændesmerter
skal særligt nævnes. I dyreforsøg arbejdes
med udvikling af bedre amputationsteknik, og der er
etableret forskning vedr. osteoporose og sarkomer.
Etablering af et biokemisk laboratorium har været af
stor betydning.
Det lægevidenskabelige Fakultet 461
9. Føde- og gynækologisk afdeling Y
Rigshospitalets fødeafdeling har opbygget et kromosomlaboratorium
, der arbejder med udvikling af semiautomatisk
kromosomanalyseudstyr. Til stadighed
arbejdes med kromosomanalysers betydning omkring
prænatal diagnostik og nærmere belysning af
en række medfødte misdannelser. Det reproduktionsbiologiske
laboratoriums arbejde i tilknytning til
børneafdelingens endocrinologiske funktion er omtalt.
Et betydningsfuldt udviklingsprojekt foregår
omkring kunstig befrugtning og ægtransplantation.
Afdelingens diabeteslaboratorium undersøger svangerskabets
sukkersygefremkaldende virkning, arbejder
med en metode til diagnosticering af asymptomatisk
sukkersyge i svangerskabet, ligesom der arbejdes
med den høje misdannelseshyppighed hos børn af
diabetiske mødre, bl.a. ultralydundersøgelsers betydning.
Ultralydlaboratoriet er en hjørnesten i afdelingens
forskning- og udviklingsarbejde vedrørende fostervandsprøvetagning.
Der er også udviklet rutiner
til blodprøvetagning på fostre, bl.a med mulig hæmofili,
ligesom der arbejdes med transfusion af fostre i
livmoderen påvirket af rhesussygdom. Der arbejdes
med biofysiske undersøgelser af fostre, herunder et
større projekt i samarbejde med fødeafdelingen i Herlev
omkring værdien af elektronisk fødselsovervågning,
bl.a. i forhold til fødslens igangsætning. Det
gynækologiske afsnit arbejder med projekter omkring
kræft i livmoderhals og vulva, men også behandlingen
af urinincontinens undersøges systematisk. Afsnittets
forskning er selvfølgelig også relateret til problemerne
omkring infertilitet og den nævnte in vitro
fertilisation, men også til kontraception.
10. Neuromedicinsk afdeling
10.1 Det største forskningsfelt omhandler målinger
af hjernens regionale gennemblødning, som er undersøgt
hos patienter med cerebrovaskulære sygdomme,
herunder vurdering af karkirurgisk behandling. Nye
metoder er taget op, bl.a. med vurdering af 99 mxc
mærkede isotopforbindelser, som bliver »siddende
fast« i hjernen efter at være ført dertil med blodet, og
hvis fordeling i hjernen kan bestemmes ved enkelt
foton emissions tomografi. Andre undersøgelser har
omhandlet målinger af blod-hjerne barriere permeabilitet,
herunder udforskning af forhold ved eksperimentel
diabetes mellitus samt udforskning af aminosyrers
passage mellem blodet og hjernevævet. Undersøgelser
af patienter med cerebrovaskulær sygdom
har omfattet hæmodilution ved akut apopleksi, medikamentel
profylakse mod nye cerebrovaskulære attakker
(apopleksi). Østerbroundersøgelsen, som er
en epidemiologisk undersøgelse af Østerbros befolkning,
inkluderer en vurdering af incidensen og risikofaktorer
for cerebrovaskulære sygdomme. I slutningen
af 1985 er påbegyndt en stor undersøgelse af
sammenhængen mellem hjertesygdomme og apopleksi.
10.2 Der foretages patofysiologiske undersøgelser eller
vurdering af terapeutiske forsøg inden for følgende
sygdomme: myasthenia gravis, amyotrofisk lateral
sklerose, hereditær ataksi, maligne hjernesvulster,
dissemineret sklerose, migræne og Horton's hovedpine.
Der foretages undersøgelse af neurologiske komplikationer
ved AIDS samt neuropsykologiske undersøgelser
med henblik på tilvejebringelse af et normalmateriale
samt undersøgelser af erhvervsbetinget
toksisk encefalopati.
11. Neurokirurgisk afdeling
I I . 1 C e r e b r o s p i n a l v æ s k e n s d y n a m i k , d e t i n t r a k r a n i e l l e t r y k
og hjernens trykvolumen forhold
Måling af modstanden mod hjernevæskens udløb
(CFS-konduktans) er udviklet på Rigshospitalets
Neurokirurgiske afdeling og anvendes til vurdering af
et ventilbehov ved hydrocefale tilstande og ved tilstande
med forhøjet intrakranielt tryk. Undersøgelsen
har medført og vil fremover medføre en lang række
grundforskningsarbejder, samt kliniske og behandlingsmæssige
opgørelser. Metoden er desuden
egnet til dyreeksperimentelle undersøgelser og er allerede
i samarbejde med Panuminstituttet vurderet
på mindre forsøgsdyr. En vurdering af pulstrykbølgens
udseende målt direkte ved intrakraniel trykmåling
med dataopsamling på datamat giver mulighed
for både at sige noget om det intrakranielle rums
trykvolumenforhold, samt muligvis om hjernens gennemblødning.
Undersøgelsen er nyudviklet og foregår
i samarbejde med Neurokirurgisk afdeling Københavns
Amts Sygehus i Glostrup.
I I . 2 C e r e b r o - s p i n a l v æ s k e - t r a n s m i t t e r e og - h o r m o n e r
Ved trykmåling intraventrikulært kan indholdet i
hjernevæsken af forskellige neuropeptider vurderes.
Der er foretaget undersøgelse over en lang række neuro-
hormoner, og ligeledes er både indholdet, samt
døgnvariationen for cerebro-spinalvæsken (CSF)
-adrenalin og -vasopressin undersøgt, delvis i samarbejde
med KAS Herlev og andre Rigshospitalsafdelinger.
11.3 Centralnervesystemets tumorer hos børn.
Som en videreudvikling af en tidligere disputats over
dette emne foregår der en retrospektiv og prospektiv
indsamling af data om centralnervesystemets tumorer
hos børn under 15 år i Danmark fra 1960 og
fremefter. Arbejdet er initieret af Rigshospitalets
462 Universitetets årbog 1985
Neurokirurgiske afdeling og foregår i samarbejde
med landets øvrige neurokirurgiske og radioterapeutiske
afdelinger, samt Neuropatologisk Institut i Arhus
og ved Københavns Universitet.
11.4 Epidemiologisk og prognostisk forskning ved subarachnoidalb
ledning
Neurokirurgisk afdeling deltager på lige fod med landets
øvrige neurokirurgiske afdelinger i en indsamling
af data vedrørende patienter med subarachnoidalblødning
i Danmark.
11.5 Hypofysens sygdomme
Der foregår en forskning omkring hypofyseadenomers
spontanforløb, gastroentestinale hormoner i hypofyseadenomer,
samt vurdering af forskellige operative
metoder.
11.6 Cerebrovaskulære sygdomme
Måling af hjernens gennemblødning med ikke-radioaktiv
Xenon-inhalation og CT-scanning i samarbejde
med neuroradiologisk afdeling, RH, vurdering af
ekstrakraniel/intrakraniel anastomose operation hos
patienter med cerebral kredsløbsinsufficiens.
Andet:
Ud over ovenævnte større projekter foregår der en
lang række mindre kliniske forskningsprojekter med
vurdering af patienter opereret for akustikusneurinom,
patienter med cranio-cerebrale traumatiske læsioner
og deres kalorieindtagelse m.m.
12. Psykiatrisk afdeling 0
Afdeling O's forskningsaktivitet falder fortrinsvis inden
for følgende hovedområder:
12.1 De affektive lidelsers patofysiologi
I forbindelse med afdelingens psykokemiske ambulatorium
og forskningssengeafsnittet 6201 foregår der
løbende forskningsaktiviteter i forbindelse med undersøgelse
af manio-depressive patienter. Disse undersøgelser
omfatter studiet af biologiske markører
for affektive lidelser. De markører, som undersøges er
i første række adrenalin og visse peptidhormoner i
spinalvæsken hos patienter før og efter iværksat behandling.
Ydermere foretages løbende undersøgelser
af semi-kvantitativ bedømmelse af affektive tilstande
ved brug af forskellige rating-scales.
12.2 Psykofarmakologi
Der foretages studier af receptorer for forskellige antidepressiva,
ligesom effekten af intravenøs og peroral
behandling med nyere antidepressiva undersøges.
Ydermere foretages der farmakokinetiske undersøgelser
af anti-epileptika hos gravide.
12.3 Klinisk psykologi
En række sexologiske patienter, herunder grupper
med kromosomabnormiteter undersøges testpsykologisk.
Yderligere foretages der studier af visse organisk-
betingede psykoser (specielt temporallapsepilepsi)
ved hjælp af nyere neuropsykologiske metoder.
12.4 Klinisk sexologi
Der foregår en bred forskning, dels omkring sexuelle
dysfunktioner, dels omkring sexuelle afvigelser, især
transsexualisme.
12.5 Alkoholstudier
I afdelingens neurobiologiske forskningsgruppe arbejdes
der med studiet af alkohol-intoksikation og
abstinens med henblik på at belyse patofysiologiske
fænomener bag de psykotiske tilstande, der opstår
efter langvarigt alkoholmisbrug.
Sideløbende med dette undersøges i samarbejde
med Neuromedicinsk afdeling hjernens regionale
gennemblødning hos patienter med delirium tremens.
13. Børnepsykiatrisk afdeling
13.1 Fortsættelse af »Copenhagen Anorexia Nervosa
Follow-up Study.« Det drejer sig om delprojekter
som angår probandernes reproduktion og forældrefunktion,
vækst- og menstruationsforhold, probandernes
oplevelse af den tidligere behandling, prognostiske
faktorer, samtidige kromosomforstyrrelser og
komplikation med diabetes mellitus.
13.2 Forekomsten af fragilt X-kromosom i et klinisk
børnepsykiatrisk materiale.
13.3 Forældrealder og børnepsykoser.
13.4 Børn af psykisk syge forældre.
13.5 Dexamethasonsuppressionstesten anvendt i en
børnepsykiatrisk population.
14. Pædiatrisk afdeling
Afdelingen har to børneafdelinger, NeonatalafdelinDet
lægevidenskabelige Fakultet 463
gen GN og Børneafdeling G, der tager sig af medicinske
problemer for børn i alle aldersklasser, hvilket
medfører et meget bredt forskningsspektrum, der må
ses i relation til, at afdelingen er opstået ved sammenlægning
af en række forskellige pædiatriske funktioner
i hovedstadsområdet.
14.1 Det neuropædiatriske afsnit forsker i øjeblikket
omkring selen-behandling af degenerative neurologiske
sygdomme; man arbejder med forekomsten af
subkliniske epileptiske anfald og med patogenesen
ved feberkrampeanfald.
14.2 Et større projekt udføres på afdelingens klinik
for cerebral parese vedrørende sensorisk integrationsbehandling
af børn med motorisk funktionshæmning.
14.3 På afdelingens myelomeningocele ambulatorium
arbejdes med belysning af de sociale problemer
for børnene og hydrocefalusproblematikken. Den socialpædiatriske
forskning omfatter også. kårene for afdelingens
patienter med hæmofili og cystisk fibrose,
ligesom der er etableret et større nordisk samarbejde
omkring emnet med etablering af en reference-population.
Der foregår efterundersøgelser af den population,
der blev født på Rigshospitalet 1959-61, senest
af skoleforløbet for børn med lav fødselsvægt og specielt
sammenhængen mellem sygdom, sociale faktorer
og behov for specialundervisning. Der er startet et
distriktspædiatrisk udviklingsprojekt.
14.4 Afdelingens hæmatologiske-onkologiske afsnit
er engageret i arbejdet med en række internationale
behandlingsprotokoller for kræftsygdomme i barnealderen,
ligesom langtidsforløbet af sådanne sygdomme
belyses, specielt vedrørende akut lymfatisk leukæmi
og histiocytosis X, undersøgelser omkring hæmofilier
centreres omkring prænatal diagnostik samt inhibitor-
og faktormåling. En række andre projekter er
i gang omkring blodtransfusioner og vaccinationer.
14.5 Det rheumatologiske afsnits forskning omkring
juvenil rheumatoid arthrit er relateret til vævstypefordeling,
immunstofforekomst, kæbevækst og optræden
af iridocyklit, desuden pågår en efterundersøgelse
af patienter, bl.a. overført fra Fysiurgisk Hospital i
Hornbæk.
14.6 Afdelingens afsnit for klinisk genetik er meget
produktiv, der arbejdes med problemer omkring præog
postnatal diagnostik og forskes omkring nyerkendte
stofskiftesygdomme og deres behandling. Der foregår
undersøgelser omkring værdien af den etablerede
tidlige diagnostik af myxødem men også DNA-restrictions
polymorfi er taget op, ligesom der arbejdes
med konduktoropsporing som ved muskeldystrofi,
hæmofili og alfa-l-antitrypsinmangel. Det er netop
lykkedes at dyrke svedkirtelceller. Ved samarbejde
med afdelingens klinik for børn med cystisk fibrose er
man således i gang med basale undersøgelser over
kirtelfunktionen ved denne sygdom, hvis prænatale
diagnose i øjeblikket søges sikret gennem børstesømanalyser
på amnionvæske.
14.7 Afsnittet for cystisk fibrose og lungesygdomme
har projekter vedrørende genlokalisation af cystisk
fibrose, og et systematisk forskningsarbejde om den
rette behandling af disse børns infektioner foregår
sammen med Seruminstituttets mikrobiologiske afdeling
på Rigshospitalet, ligesom afsnittets cilielaboratorium
foretager en række undersøgelser vedrørende
ciliefunktionen ved infektioner og allergiske tilstande,
herunder leucotrieners virkning på ciliefunktionen.
Allergiklinikken foretager afprøvning af inhalationsbehandling
med corticoider, og der samarbejdes med
famakologisk institut omkring histaminfrigørelsen
ved fødemiddelprovokation, ligesom der foregår undersøgelser
af effekten af hyposensibilisering og teofyllaminbehandling;
en undersøgelse om sammenhæng
mellem amning og mælkeallergi er netop afsluttet.
14.8 Det børnekardiologiske afsnit er optaget af udviklingsarbejde
omkring ekkocardiografi; kliniske undersøgelser
foregår vedrørende endocarditforekomsten
i Danmark og optræden af hjerneabsces hos børn
med medfødte hjertesygdomme, ligesom langtidsprognosen
for børn med ductus persistens og pulmonal
hypertension undersøges.
14.9 Det endocrinologiske afsnit samarbejder med
børneafdelingen på Københavns Kommunes Hospital
i Hvidovre, specielt om udvikling af kræft i ikke
nedstegne testes, hvortil er knyttet udviklingsarbejder
vedrørende testishistologi. Der pågår et forskningsprogram
om for tidlig pubertet hos børn med
hjerneskade, og iøvrigt arbejder nævnte lungeafsnit
med diabetesudvikling hos patienter med cystisk fibrose,
mens en undersøgelse af insulins cellulære binding
foregår i samarbejde med diabetesafsnittet på
fødeafdelingen.
14.10 Neonatalafdelingen fortsætter sit udviklingsarbejde
omkring respiratorbehandling af nyfødte, der
foregår tillige projekter vedrørende forebyggelse af
hjerneblødning på små præmature, ligesom der arbejdes
med problemer omkring intravenøs ernæring
af spæde og behandling af gulsot hos disse. Afdelingen
har startet en epidemiologisk undersøgelse af forekomsten
af hypercholesterolæmi hos børn.
15. Øre-næ se-halsafdelingen
15.1 Ved Oto-patologisk Laboratorium foregår lys464
Universitetets årbog 1985
og elektronmikroskopiske undersøgelser af mellemog
indre øre-lidelser, fortsættelse af en flerårig forskningsaktivitet
over allergiske lidelser i næsen, forkølelse
samt cilie- og sekretundersøgelse ved visse kroniske
luftvejsinfektioner. Endv. foregår sammen med
Radiumstationen undersøgelser over Epstein-Barr
virus relation til rhinopharynx cancer.
15.2 Ved Audiologisk Laboratorium fortsættes forskningen
omkring hjernestammeaudiometri til objektiv
registrering af hørelsen hos børn og nyfødte samt ved
diagnostikken af visse hjernetumorer. Herudover undersøges
andre auditive responsmønstre, højfrekvensaudiometri
samt trommehinde impedans og
mellemøremuskelrefleksers afhængighed af trykgradienter
i mellemøret.
15.3 Ved Oto-neurologisk afdeling foretages computer
nystagmografi til undersøgelse af vestibulær funktionsnedsættelse,
fortsatte undersøgelser med Arbejdsmedicinsk
Klinik vedr. malersyndrom samt undersøgelser
af ligevægtsansens betydning af tyngdekraften
gennem Spacelab forsøg.
15.4 Ved Foniatrisk Laboratorium fortages kliniske
og videnskabelige undersøgelser af patienter med
stemme-, tale- og sprogforstyrrelser.
15.5 Sammen med Radiumstationen kliniske og eksperimentelle
undersøgelser (LASER-kirurgi) af
mundhulecancer.
16. Øjemfdeling E
16.1 Øjenafdelingens forskningaktiviteter er overvejende
centreret omkring sygdomme i øjets bageste afsnit
med projekter om den diabetiske retinopati, der
er den hyppigste årsag til blindhed i arbejdsfør alder
(undersøgelser over de patofysiologiske ændringer i
øjet ved laser- eller Xenonbehandling, undersøgelser
over graviditet og retinopati samt undersøgelser over
blod-nethindebarrieren). Afdelingen er også engageret
i klinisk forskning af mulighederne for laserbehandling
af senil maculadegeneration, som herhjemme
er ansvarlig for ca. 700 af 1100 nytilkomne blinde
pr. år.
16.2 Forskningsprojekter omkring forreste øjeafsnit
omfatter bl.a. en undersøgelsesrække over hornhindens
topografi.
16.3 Blandt andre større forskningsaktiviteter skal
nævnes studier over dynamisk synsstyrke samt ergoftalmiske
undersøgelser over dataskærm-problemer.
16.4 Afsluttende skal anføres, at øjenafdelingens forskellige
specialklinikker (glaukomklinik, skeleklinik.
kontaktlinseklinik, glaslegemeklinik, corneaklinik og
neuroklinik) alle er igang med forskellige mindre kliniske
forskningsprojekter.
17. Afdelingen for Dermatologi og Venerologi
Sklerodermiens klinik, epidemiologi, biokemi, ultrastruktur,
prognose, kvantitative undersøgelsesmetoder,
behandling.
Karforandringer ved lokaliseret sklerodermi.
Raynaud's sygdom.
Kollagen typning.
Keratinocytsekretion af kollagen type IV.
Kollagen-degradation.
Psoriasis, plasminogen aktivator i de keratotiske
skæl.
Psoriasis, hudens elasticitet.
Psoriasis, behandling.
Laser-Doppler-flowmetri ved urticaria.
65Zink absorption efter diætyldithiokarbamat.
Thalidomidfremkaldt polyneuropati.
Ketokonazol-griseofulvin i behandling af svampesygdomme.
HLA-ABC og DR-antigener ved atopisk dermatitis
og luftvejssygdom..
Sennepsgas-cancerrisiko.
Kemisk sygehusberedskab i fredstid.
18. Klinisk-kemisk afdeling
18.1 Klinisk-kemisk afdeling har i en årrække forsket
i åreforkalkningssygdommes årsager. Afdelingens
forskning er nu centreret om regulatoriske peptider.
Der arbejdes med opklaring af peptidernes struktur
og funktion ved neuro-psykiatriske sygdomme, mavetarmkanalens
sygdomme og sukkersyge, idet man
koncentrerer sig om peptidsystemerne gastrin/CCK,
insulin, PP/NPY og somatostation. Desuden forskes
der i vitamin B^ og dets transportproteiner, hæmoglobinabnormiteter
og parenteral ernæring med bl.a.
aminosyrer. Overflytning af Kommunehospitalets
koagulationslaboratorium til Rigshospitalet har
yderligere aktiveret den klinisk-kemiske forskning i
hæmofili, hvor der allerede, som beskrevet under den
pædiatriske forskning, arbejdes med inhibitor- og
faktorbestemmelser. På afdelingens afsnit på Strandboulevarden
fortsættes forskningen vedr. leukæmiklassifikation
og analysestyring.
18.2 Klinisk-farmakologisk forskning foregår ved udvikling
af analysemetoder for bestemmelse af antiepileptica,
psykofarmaca og neuroepileptica i biologiske
væsker, ligesom det særlige klinisk-farmakologiske afsnit
samarbejder med en række af hospitalets afdelinger
omkring klinisk gennemprøvning af medicin.
Det lægevidenskabelige Fakultet 465
19. Anæsthesiafdelingen
Afdelingen har fortsat undersøgelser igang om den
cutane måling af CVkoncentrationen i blodet. Disse
undersøgelser er blevet udvidet med målinger der også
omfatter CO2 værdierne. Undersøgelserne om påvirkningen
af søster chromatiner som udtryk for
anæstheticas vævstoxiske virkning fortsættes og forventes
afsluttet i 1986. Undersøgelser af betydning
for hjernegennemblødningen ved brug af hjerte-lungemaskine
kan ligeledes forventes afsluttet i 1986. I
1985 er en serie undersøgelser over den kliniske evaluering
af shock-tilstanden sammenlignet med den
eksperimentelt fremkaldte shock-tilstand gennemført
og vil fortsætte i 1986. Hertil kommer så offentliggørelse
af en oversigt over betydningen af det internationale
kursus i anæsthesiologi: Anaesthesiology Centre
Copenhagen, som blev afholdt i samarbejde med
WHO, Sundhedsstyrelsen og Københavns Universitet.
20. Radiologisk afdeling X
20.1 CT-scanntng. Hypofysediagnostik, cerebrale
komplikationer ved AIDS og Brucellose, lungeforandringer
ved AIDS og hos andre immundefekte patienter,
stadieinddeling af lungecarcinomer, stadieinddeling
af småcellet anaplastisk lungecarcinom, metastasering
fra C. testis, samt farmako-kinetiske undersøgelser
af røntgenkontraststoffer.
20.2 Ultralyd. Korrelation mellem UL og CT hos patienter
med C. ovarii og patienter med småcellet anaplastisk
lungecarcinom.
20.3 Angtografiske undersøgelser. Korrelation mellem
aorto-cervicografi og Dopplerundersøgelse.
20.4 Interventionel radiologi. Embolisering af carotis externa
og intraarteriel cerebrovasculær thrombolyse,
transhepatisk biliær drainage ved galdevejsobstruktion
samt ballondilatation af oesophagus.
21. Patologisk afdeling
Som serviceafdeling for RH's kliniske afdelinger er en
stor del af forskningsaktiviteten klinisk relateret og
ofte i samarbejde med RH's læger. Herudover udføres
forskningsprojekter i samarbejde med universitetets
institutter.
Det bør bemærkes, at patologiafdelingen er storleverandør
af forskningsmateriale til universitetsinstitutterne
på grund af vor kliniske placering.
Af forskningsprojekter nævnes:
21.1 Mammapatologi. Flere projekter i forbindelse med
DBCG (Danish Breast Cancer Group). Undersøgelser
over fibronectin og laminin ved mammatumorer.
21.2 Nyrepatologi. Projekter i forbindelse med cyclosporinbehandling
af nyretransplanterede patienter
samt vedrørende immunperoxidasefarvning af nyrevæv.
21.3 Respirationsvejspatologi. Udover tumorpatologien
arbejdes med yderligere undersøgelser af diffuse lungelidelser.
Et projekt vedrørende Wegener's granulomatose
fortsætter.
21.4 Endokrin patologi. Undersøgelser af hypofyseadenomer
(elektronmikroskopiske og immunhistokemiske
undersøgelser).
21.5 Hudpatologi. Kutane, maligne melanomer, histologiske
parametres prognostiske betydning.
21.6 Gynakopatologi. Flere projekter om vulvacancerens
klinik og patologi. Corpuscancer undersøgt med
immunhistokemiske metoder.
21.7 Knogle- og bløddelstumorer. Flere projekter i
EORTC (European Organization for Research and
Treatment of Cancer) & Scandinavian Sarcom
Group. Endvidere undersøgelser over rhabdomyom
samt studier af Ewing's sarkom. Undersøgelser af idiopatisk
retroperitoneal fibrose.
21.8 Gastroenteropatologi samt hepatopatologi. Eksperimentel
CCVcirrhose hos rotter. Skip lesions ved colitis
ulcerosa. Histologiske undersøgelser af ventrikelbiopsier
ved Zolhnger-Ellison's syndrom under behandling
med Omeprazol.
Korrelation mellem patologi og UL-scanning af
rectumtumorer.
22. Klinisk immunologisk afdeling
22.1 Blodbank og blodtypeserologisk afdeling
22.1.1 Populationsundersøgelser af komplementsystemets
funktion ved immunologiske lidelser og cardio-
vaskulære sygdomme, herunder korrelation til
C3 polymorfi og blodtypemarkører.
22.1.2 Forekomsten af hypertension i bloddonorpopulationen
og bedømmelse af risiko for cardio-vaskulære
tilfælde i relation til blodtapning.
22.1.3 Forekomsten af hepatitismarkører og HTLVIII
-antistoffer i bloddonorpopulationen og disses betydning
for smitterisiko ved blodtransfusion.
466 Universitetets årbog 1985
22.1.4 Celleseparatorens anvendelighed ved cyto- og
plasmaferese i blodbankregie.
22. 2 Vævstypelaboratoriet
Vævstypelaboratoriets aktuelle forskningsprojekter
er primært centreret om HLA vævstypesystemet og
menneskets immunapparat.
22.2.1 HLA vævstypesystemets opbygning og genetik
undersøges med serologiske og cellulære undersøgelser
samt med molekylærbiologisk teknik, idet der
bl.a. fokuseres på restriktionsenzym fragment længde
polymorfi (RFLP). Desuden undersøges dets kliniske
betydning for transplantation af nyre og knoglemarv
samt sammenhænge mellem disposition til en række
sygdomme af forskellige vævstyper, bl.a. gennem det
»Internationale Register for HLA og Sygdom«, der
er oprettet ved laboratoriet.
22.2.2 Menneskets immunsystem udforskes gennem
cellemarkør- og funktionsundersøgelser af forskellige
immundefekttilstande, specielt ved AIDS og præ-
AIDS, hos knoglemarvstransplanterede patienter i
restitutionsfasen og ved mononukleose.
22.2.3 Endvidere undersøges immunologiske metoders
betydning for diagnostik og klassifikation af
akutte leukæmier.
1.2 Frederiksberg Hospital
Forskningsvirksomhed:
Frederiksberg Hospital har deltaget i den kliniske
studenterundervisning siden 1971, tilknyttet Rigshospitalet,
sektion HL
Følgende afdelinger har deltaget:
I. Kirurgisk afdeling A
1.1 Ligamentlæsioner i fodleddet (2 publikationer).
1.2 Måling af løshed i knæleddet dels i relation til
ligamentrupturer (1 engelsksproget publikation) dels
efter indsættelse af kunstige knæled (publikation under
udarbejdelse.
1.3 Der arbejdes med et randomiseret forsøg med
flere thromboseprofylaktiske farmaka postoperativt,
og afdelingen deltager i projekt angående postoperative
infektioner sammen med Mikrobiologisk afdeling.
1.4 Endelig arbejder man med opgørelse af komplikationsfrekvensen
ved indsættelse af kunstige hofter.
2. Medicinsk afdeling B
Gastroenterologiske emner, immunologiske aspekter
af mb. Crohn og colitis ulcerosa, alkoholisk hepatopati
samt behandlingseffekt af omeprazol og acyclovir
ved ulcussygdomme.
3. Psykiatrisk afdeling D
Den psykiatriske mangeårige psykoendokrinologiske
forskning i samarbejde med medicinsk afdeling E er
fortsat.
3.1 Dels har man interesseret sig for sensitiviteten og
specificiteten af forskellige endokrinologiske tests, og
dels har man undersøgt antidepressivas påvirkning af
TRH -testen.
3.2 Flere forskningsopgaver i forbindelse med afprøvning
af forskellige antidepressive og antipsykotiske
medikamenter er under gennemførelse. I forbindelse
hermed fortsætter den klassifikatoriske, statistiske
forskning, som også har været en del af den seneste
psykoendokrinologiske forskning.
3.3 Endelig fortsætter afdelingens socialpsykiatriske
forskning, hvor flere arbejder om suicidal adfærd,
svingdørspatienter og distrikspsykiatri er under færdiggørelse.
4. Medicinsk afdeling E
Thyreoidea, især immunologiske og klinisk farmakologiske
emner samt nye thyreoideadiagnostiske metoder.
5. Gynækologisk obstetrisk afdeling F
Forskningen har været præget af endokrinologiske aspekter
af orale contraceptiver samt diagnostik og
behandling af infektioner med chlamydia og candida.
6. Medicinsk afdeling M
Cardiologiske emner, som forskellige aspekter af iskæmisk
hjertesygdom samt hæmodynamiske forhold
og behandling af hypertension.
7. Klinisk kemisk afdeling
7.1 Medikamentanalyser især metotrexat, toxikologi
og selenbestemmelse samt undersøgelser af folat^ serotonin
og thrombocytaktivering ved kirurgisk stress.
Det lægevidenskabelige Fakultet 467
7.2 Desuden er der udviklet nye metoder til bestemmelse
af mikroalbuminuri ved diabetes og cholesterolfraktioner
ved thyreoidealidelser.
8. Klinisk fysiologisk afdeling
8.1 Primært undersøges hæmodynamiske forhold og
effekt af medikamina hos patienter med hypertension
samt efter fysisk træning.
8.2 Desuden har afdelingen udviklet nye nyrefunktionsundersøgelser
med gammakamera.
9. Pathologisk Institut
Undersøgelser af cancer mammae og fibronectin,
urincytologi samt kromosom- og leucocytundersøgelser.
2. Klinisk sektion IV
2.1 Københavns Kommunes Hvidovre Hospital
I. Medicinsk hamatologisk afdeling
Forskningen omfatter følgende områder:
A. Patientrelateret basalforskning
A.l Analyse af den T-lymfocytafhængige B-celles
differentiering ved sygdommen myelomatose.
In-vitro undersøgelser af B-lymfocytters immunglobulinproduktion
på cellulært niveau.
A.2 Produktion af monoklonalt immunglobulin i
knoglemarvskul turer.
In-vitro undersøgelser af immunglobulinproduktionen
på cellulært niveau i langtidskulturer af knoglemarv
fra patienter med myelomatose.
A.3 Methylprednisolon, melphalan og vincristin's
indflydelse på monoklonal- og polyklonal immunglobulinsekretion.
In-vitro undersøgelser over ovenfor nævnte cellegiftes
indflydelse på immunglobulinproduktiorren på
cellulært niveau.
A.4 Lactoferrin-receptor på makrofager. Betydningen
for transport af jern.
A.5 Omsætning af neutrofile granulocytter ved forskellige
former for neutropeni, bedømt ved plasmakoncentration
af lactoferrin og myeloperoxidase.
A.6 Magnetisk resonansundersøgelser af knoglemarv
ved leukæmi.
En undersøgelse over MR-scannerens muligheder
ved vurdering af cytostatisk behandlings indflydelse
på knoglemarven ved leukæmi.
B. Regulær klinisk forskning
B.l Behandling af ældre patienter med akut nonlymfocytær
leukæmi med 4-demethoxy-daunorubicin.
En fase II multicenterundersøgelse.
B.2 Aclarubicin versus daunomycin i behandlingen
af akut non-lymfocytær leukæmi.
En fase III multicenterundersøgelse.
B.3 Epirubicin i kombinationsbehandling af non-
Hodgkin lymfomer.
En fase II multicenterundersøgelse.
B.4 Mitoxanthrone som enkeltstofbehandling af lavmalignt
non-Hodgkin lymfom.
En fase II multicenterundersøgelse.
B.5 IIIln-trombocytkinetik i relation til splenektomi.
Vurdering af trombocytomsætningen før og efter
splenektomi.
B.6 Subkutan infusion af IgG ved behandling af sekundær
hypogammaglobulinæmi hos patienter med
hæmatologiske sygdomme.
En multicenterundersøgelse over den kliniske betydning
af subkutan gammaglobulinbehandling hos
patienter med hypogammaglobulinæmi.
B.7 Konventionel kontra intensiv behandling af patienter
med kronisk lymfatisk leukæmi.
En multicenterundersøgelse af lempelig versus intensiv
behandling af CLL.
B.8 Interferon i behandling af hårcelleleukæmi.
En fase III multicenterundersøgelse.
B.9 Vepesid (VP-16) i behandling af nydiagnosticeret
myelomatose.
En fase II multicenterundersøgelse.
Aage Drivsholm
2. Afdelingen for endokrinologi og metabolisme
Afdelingens forskningsaktiviteter ligger indenfor klinisk
endokrinologi og metabolisme med hovedvægten
på to områder:
1. Energiomsætning (Flemming Quaade).
2. Mineralomsætning (Ib Transbøl).
468 Universitetets årbog 1985
2.1 Energiomsætning. Aktiviteterne omfatter kontrolleret
klinisk afprøvning af forskellige regimer til
behandling af moderat og svær adipositas (fedme).
Forskningsgruppen omfatter: Arne Astrup, Teis
Andersen, Leif Breum, Steve Cannon, Philip Skafte-
Holm, Søren Toubro.
Desuden udføres i samarbejde med Klinisk fysiologisk/
nuklearmedicinsk afdeling (Jens Biilow) fysiologiske
undersøgelser af det humane energistofskifte og
tilsvarende patofysiologiske undersøgelser ved adipositas
og diabetes mellitus.
Der arbejdes især med kulhydrat-induceret eller
medikamentelt udløst termogenese. Endvidere pågår
kliniske og eksperimentelle undersøgelser af fedme
som medikamentel bivirkning.
Afdelingen bestræber sig for på alle niveauer at
oplyse om adipositas og adipositasbehandling.
2.2 Mineralomsætning. Indenfor dette område er afdelingens
indsats integreret i mineralmetabolisk
forskningsgruppe, kkhh, i al væsentlighed omfattende
nuværende og tidligere medarbejdere ved afdelingen
(Marianne Brahm, Anne Frølich, Stig Nistrup Holmegaard,
Lars Hyldstrup, Grethe Finn Jensen, Bent
Kristensen, Jes Bruun Lauritzen, Peter McNair, Birgit
Meinicke, Henrik Sandvad Rasmussen, Henrik
Ancher Sørensen, Ib Transbøl). Samarbejdet omfatter
blodbank, endokrinologi, gastroenterologi, klinisk
kemi, klinisk fysiologi og nuklearmedicin, ortopædkirurgi,
samt to ekstramurale afdelinger: Klinisk kemisk
afdeling, KAS Herlev og Onkologisk afdeling
la, Finseninstituttet/Rigshospitalet.
Gruppens aktuelle forskningsprojekter omfatter:
— Non-invasive metoder til vurdering af mineralomsætningen
ved metaboliske knoglesygdommen (osteoporose,
osteomalaci, primær hyperparatyreoidisme,
Paget's sygdom, c. mammae)
— Osteoporose-epidemiologi, herunder risikofaktorer.
— Hyperkalcæmi-epidemiologi og -differentialdiagnostik.
— Calcium-clamp teknik i studiet af de calciumregulerede
hormoners sekretionsforhold.
— Vurdering af østrogenreceptorers tilstedeværelse i
gi. thyreoideas calcitoninsecernerende C-celler.
— I.v. og oral magnesiumbehandlings letalitetspræventive
effekt under og efter akut myokardieinfarkt.
— Antiøstrogenet Tamoxifens mineralmetaboliske
virkninger.
Flemming Quaade
3. Reumatologisk afdeling
Forskningen ved Reumatologisk afdeling på Københavns
Kommunes Hvidovre Hospital har i 1985 ligget
inden for såvel den kliniske som den eksperimentelle
reumatologi. Som følge af afdelingens engagement
i sygdommen AIDS har Reumatologisk afdeling
endvidere deltaget i en række forskningsprojekter
vedrørende denne sygdom.
Den kliniske reumatologiske forskning har omfattet
kontrollerede kliniske forsøg af virkningen af forskellige
typer remissionsinducerende, herunder antiinflammatoriske
reumatiske sygdomme.
Endvidere projekter med henblik på belysningen af
patofysiologiske reaktioner samt ændringer i bindevævsstofskiftet
ved forskellige reumatiske sygdomme.
Afdelingen har publiceret en omfattende undersøgelse
af prognosen ved systematisk lupus erythematosus.
De eksperimentelle studier omfatter undersøgelser
af virkningen af forskellige typer antireumatika på
de inflammerede og intakte bindevæv.
En række projekter omhandler en vurdering af muskelfunktionen
og virkningen af optræning af muskelfunktionen
ved forskellige reumatiske sygdomme.
Forskningsprojekterne vedrørende sygdommen
AIDS omfatter dels epidemiologiske studier og dels
undersøgelser af immunfunktionen hos patienter med
AIDS.
Ib Lorenzen
4. Kardiologisk afdeling
Kardiologisk afdeling, medicinsk blok, Hvidovre Hospital
har i øjeblikket 3 større forskningsprojekter igang:
4.1 Det første drejer sig om indkøring af hospitalets
NMR-scanner og dennes anvendelighed til diagnostik
af forskellige hjertelidelser. Man har i øjeblikket
gennemgået et normalmateriale og undersøgt forholdene
ved venstre ventrikellidelser, hypertrofi samt
dysfunktion.
Desuden er man igang med at undersøge forholdene
ved atrieflimren, hvorefter afdelingen vil gå igang
med at undersøge forholdene ved hjerteinfarkt. Sideløbende
hermed er man begyndt en undersøgelse af
spektometriske undersøgelser af myokardiet under
normale og patologiske forhold.
4.2 Det andet store forskningsprojekt omhandler
magnesium-ionens forhold ved forskellige hjertelidelser.
Dette projekt er opdelt i en række underprojekter,
hvoraf nogle allerede er færdiggjorte og under
offentliggørelse.
4.3 Som det tredie større forskningsprogram undersøger
afdelingen i øjeblikket værdien af thrombolyse
ved akut myokardieinfarkt. Vi har i et stykke tid undersøgt
effekten af streptokinase, men står i øjeblikket
Det lægevidenskabelige Fakultet 469
og skal igang med en undersøgelse af plasminogenaktivator.
4.4 Endelig er afdelingen igang med nogle mindre
undersøgelser af forskellig art og påtænker en større
undersøgelse i samarbejde med en række andre europæiske
hospitaler under EEC, som skal belyse de
tidsmæssige faktorer ved indlæggelse af patienter
mistænkt for akut hjerteinfarkt.
Ib Christiansen
5. Hepatologisk afsnit
I samarbejde med afdelingens øvrige læger og videnskabeligt
tilknyttet personale er forskningsaktiviteterne
centreret om følgende emnegrupper:
5.1 Icterusdiagnostik (instrumentelt og computerassisteret).
5.2 Ascitesbehandling (peritonæovenøs shunt, infektioner).
5.3 Hepatitis B virus DNA, diagnostiske og prognostiske
værdier.
5.4 Profylaktisk sclerosering af oesophagusvaricer.
5.5 Malignt hepatoms epidemiologi.
5.6 Procollageners diagnostiske og patogenetiske betydning
i hepatologien.
Erik Juhl
6. Urologisk afdeling
6.1 Magnetic ressonans scanning af ptt. med prostatacancer
og hyperplasi for om muligt at påvise præoperative
forskelle.
6.2 Magnetic ressonans scanning af ptt. med blæresvulster
for om muligt at påvise ledsagende dysplasier
i slimhinden.
6.3 LH-RH agonist behandling af ptt. med C.prostatae
(en fase II undersøgelse).
6.4 Telimetri-undersøgelser af ptt. med urininkontinens.
6.5 En række mindre projekter indenfor det urologiske
specialområde — væsentligst i form af »produktkontrol
«.
H.-G. Iversen
7. Ortopædkirurgisk afdeling
7.1 Studier over kronisk lateral løshed i ankel- og subtaloled
25 % af patienter med instabile ankelled har også
subtalær instabilitet. En ny statisk operativ plastik
udviklet af dr. Eilif Larsen gennemprøves efter prospektiv
vurdering. Resultaterne evalueres overfor en
kontrolgruppe opereret efter konventionelle metoder.
7.2 Cement løse hofteleds plastikker
En gruppe patienter med destruktion af hofteled udvælges
efter alder og fysisk aktivitet. Opereres med
total hofteprotese uden cement for at undgå cementens
skadelige knoglepåvirkning. Resultaterne evalueres
overfor kontrolgruppe opereret med cementerede
hofteproteser.
7.3 Studier over frakturheling ved vibrationsanalyser
og resonansmålinger er udført afdr. A. Borgwardt
Christensen i et europæisk samarbejde. Styrkemålinger
i den humane tibia er sat i relation til forskellige
faktorer ved frakturheling som intern- og extern fiksation,
callusdannelsen og styrken i omgivende
muskler. Der ønskes bl.a. at udvikle en reproducerbar
metode til at angive tidspunktet for belastningsstabilitet
efter fraktur. 1 bogform under redaktion af
G. van der Perre & A. Borgwardt Christensen foreligger
foredrag fra marts 1985. Monitoring of fracture
healing by vibration analysis and other mechanical
methods. ACCO, Leuven Belgium.
7.4 Fortsatte undersøgelser foregår vedr. tidlig diagnose
afløsning af knæalloplastik materiale baseret på
kliniske, radiologiske og scintigrafiske bedømmelser.
8. Afdelingen for plastikkirurgi og brandsårsbehandling
Afdelingens forskning i 1985/86 falder indenfor forskellige
områder.
De fleste områder er tværfaglige og indebærer et
samarbejde med teoretiske institutter, både fra 1. dels
og 2. dels området og kliniske afdelinger.
8.1 Problemerne i forbindelse med fri transplantation af hud
8.1.1 Ved store brandskader er hovedproblemerne
ny hud. Der er 3 metoder til at løse dette problem:
a) Den kinesiske (meget store flader allograft med
2.000 huller i, hvori der lægges 2.000 stykker små
autograft, pålægges patienten).
b) Den amerikanske. Patientens keratocytter dyrkes
i laboratoriet, bliver fladeformede og pålægges efter
excision.
c) Den danske. Patientens keracytter dyrkes på pati470
Universitetets årbog 1985
enten, og såret beskyttes med ultraviolet-bestrålet nekroskin,
der derved er befriet for de Langerhans'ke
celler.
8.1.2 Der forskes i blodgennemstrømningen i normal
hud og forbrændt hud, målt med laser-doppler teknik
— muliggørende bestemmelse af brandsårs dybde.
8.1.3 Bestemmelse af huds levedygtighed ved forskellige
metoder, iltoptagelse, kuldioxid-produktion
etc., muliggørende en hurtig (mindre end 1 min. varende)
bestemmelse, om netop denne hud er levedygtig
og graden af levedygtigheden.
Bestemmelse af overlevelsestiden af allograft sat i
relation til immunologiske egenskaber, specielt antallet
af Langerhans'ke celler.
Bestråling med ultraviolet lys - dyrkning i forskellige
forskningsmedier.
Den således behandlede huds egenskaber: baktericide?
Cancerogene?
8.2 Inhalationsskader/brandsårsskader/lungeskader
Måling af skaderne ved hjælp af laser-doppler teknikken
under bronchoskopi. Analyse af gasser. Endvidere
måling af lunge-compliance etc.
8.3 Klinisk opgørelse
Muliggørende iværksættelse af forebyggende indsats
og forbedring af kliniske resultater. Specielt opgørelse
af senresultater efter brandskader, efterbehandlet efter
to forskellige metoder ved et randomiseret klinisk
forsøg.
8.4 Forskning i den mandlige impotens
Kortlægning af årsager og muligheder for behandling.
8.5 Forskning indenfor historien
Brandsårsbehandlingens historie indtil år 1900.
Bent Sørensen
9. Kirurgisk gastroenterologisk afsnit
9.1 Afdelingens forskning vedrørende ulcussygdomme
fortsætter, først og fremmest i form af klinisk kontrollerede
forsøg i samarbejde med praktiserende læger,
praktiserende speciallæger og multicenterundersøgelser.
9.2 Basalforskningen indenfor histamin og histaminreceptorernes
effekt er udvidet med sofistikerede dyreeksperimentelle
undersøgelser i samarbejde med
Panum-instituttet. Undersøgelserne har koncentreret
sig om histamin og histaminreceptorernes rolle i hypothalamus'
og hypofysens funktion.
Arbejderne afsluttes med disputats indenfor kort
tid.
9.3 Kontrollerede undersøgelser vedrørende adjuverende
medicinsk behandling af cancer ventriculi og
cancer pancreatis fortsætter.
9.4 Forskningen af akut og kronisk pancreatitis er
intensiveret, dels ved klinisk kontrollerede forsøg,
dels ved eksperimentelle arbejder på forskellige forsøgsdyr.
Specielt undersøges sammenhængen mellem
pancreatitis, sekretionstryk og gennemblødning og
påvirkningen heraf af forskellige medikamina.
Arbejdet udføres m.h.p. disputats.
9.5 Klinisk kontrollerede undersøgelser af organismens
reaktion på det kirurgiske traume er intensiveret
med vægt på smertens betydning og effekten af
forskellige former for smerteblokering.
9.6 Afdelingen har endvidere deltaget i kontrollerede
undersøgelser over effekten af alkoholisme på forskellige
kirurgiske og anæstesiologiske parametre — arbejdet
er del af en større serie m.h.p. disputats.
9.7 Endelig deltager afdelingen i en række pilotundersøgelser
og kontrollerede kliniske forsøg vedrørende
kirurgisk teknik, specielt indenfor tarmkirurgi,
præ- og postoperativ behandling samt andre sider af
det gastroenterologiske speciale.
P. M. Christiansen
10. Patologisk afdeling
Forskningsaktiviteten er centreret om følgende hovedområder:
10.1 Lever. I samarbejde med en række kliniske afdelinger
i hovedstadsområdet udnyttes bioptisk materiale
forskningsmæssigt specielt vedrørende viralog
toksisk hepatitis med henblik på korrelation mellem
ultra- og lysmikroskopiske fund og serologiske,
biokemiske og kliniske variable samt forløb. I forbindelse
med denne aktivitet skal nævnes undersøgelse
vedrørende T- og B-lymfocytternes betydning for udvikling
af kronisk hepatitis og/eller cirrose og undersøgelser
vedrørende immunologiske reaktioner ved
progression af leverlidelser.
I samarbejde med nationale og internationale kliniske
afdelinger forskes inden for fibrogenesen ved
alkoholiske og non-alkoholiske leverlidelser. Det
bioptiske materiale, der omfatter alle trin i bindevævsudviklingen
undersøges ultrastrukturelt ved
transmissionsscanningselektronmikroskopi samt lysDet
lægevidenskabelige Fakultet 471
mikroskopisk. Endvidere arbejdes med histokemiske
undersøgelser samt immunperoxydaseundersøgelse
med mono- og polyklonale antistoffer for kollagentyper
samt fibronektin og laminin.
I samarbejde med Hepatologisk afdeling, Hvidovre
Hospital, forskes ved ultrastrukturelle undersøgelser
vedrørende de tidlige sinusoideforandringer i
levervæv hos alkoholikere.
Den såkaldte »kapillarization« af sinusoidevæggen
kan korreleres til de ændrede hæmodynamiske
forhold og de ændrede permeabilitetsfund samt den
nedsatte levercellefunktion, der karakteriserer denne
patientgruppe. På grundlag af biopsimateriale og
rumlige rekonstruktioner arbejdes med nyere patogenetiske
modeller for udvikling af de forskellige cirrosetyper.
10.2 Testis. I samarbejde med DATEGA-gruppen
arbejdes med udvikling af markører med henblik på
anvendelse dels på vævssnit ved subklassifikation af
tumorer og dels som serummarkører. Dette forskningsområde
har givet grundlag for en mere detaljeret
histogenetisk udredning af de mest polymorfe testistumorer
og har kunnet henføre de forskellige typer
til kendte sekvenser i den normale embryogenese.
10.3 Hæmatologi. I samarbejde med Hæmatologisk
afdeling, Hvidovre Hospital, forskes inden for kromosomanomalier
ved myelomatose og de forskellige leukæmiformer
med henblik på at korrelere til stadie,
behandling, remission og relaps.
10.4 Histokemi. I samarbejde med internationale
centre og WHO arbejdes med problemerne vedrørende
farvereaktioner og de forskellige farvemidlers
kemiske struktur med henblik på udarbejdelse af internationale
rekommendationer vedrørende valg af
farvestof og dettes anvendelse, når der ønskes reproducerbare
farvereaktioner.
Per Christoffersen
11. Børneafdelingen
11.1 Den normale pubertetsudvikling belyses i en
longitudinel undersøgelse af en gruppe normale drenge,
som er fulgt fra pubertetens begyndelse til voksenalderen.
Specielt udforskes spermarchen (tidspunkt
for frigørelse af de første sædceller). Undersøgelsen
foretages i samarbejde med forskere fra Edinburgh
Universitet og Merete Jørgensen og Niels Keiding fra
Statistisk Forskningsenhed, Panum Instituttet, København.
Klinisk ass. Thøger Nielsen er tilknyttet
projektet.
11.2 I samarbejde med stipendiat, læge Alexander
Giwercmann foretages en efterundersøgelse af patienter
med kryptorkisme, specielt m.h.p. at bevise forekomsten
af carcinoma-in-situ forstadier i testisbiopsier.
11.3 Sammen med læge Jørn Muller og overlæge
Henrik Hertz foretages en undersøgelse af leukæmiske
infiltrater i testisbiopsier hos drenge med leukæmi.
11.4 På afdelingens hormonlaboratorium udforskes
sammenhængen mellem somatomedin og forskellige
sygdomme, herunder væksthormonmangel og akromegali.
Disse undersøgelser forestås af dr. Giwercmann.
Niels E. Skakkehttk
12. Neurokirurgisk afdeling
12.1 Efterundersøgelse af patienter opereret for lumbalt
rodkompressionssyndrom med henblik på operationseffekt
og discitisfrekvens.
12.2 Sammenlignende undersøgelse af lumbal myelografl
og CT-scanning med og uden myelografikontraststof
til diagnostik af lumbal rodkompression.
12.3 Undersøgelse af visitationsproblemer omkring
patienter med akut hovedtraume, efter journalopgørelse
af 800 døde patienter, der ikke kom under neurokirurgisk
behandling.
12.4 En dosis-responsundersøgelse af inhalationsanæstesi
med isoflurane til neurokirurgiske patienter
med hjernetumorer.
12.5 En dosis-responsundersøgelse af halothane
virkning på hjernens bloodflow og metabolisme.
12.6 En sammenlignende undersøgelse mellem skemadoseret
systemisk morfin og patientadministreret
(Prominjekt) morfintilførsel på smerte og reconvalescens
efter laminektomi.
12.7 Undersøgelse af rebound hypertension efter
induceret hypotension med natriumnitropussid hos
patienter med intracerebrale, vasculære malformationer.
Gunnar Thomval
13.Neuromedicinsk afdeling
13.1 Epilepsiforskning. I 1985 er vigabatrin (Gamma-
vinyl-GABA) undersøgt i en multi-center undersøgelse
m.h.p. at undersøge den kliniske langtidseffekt
samt langtidstoksilologi. Ved bestemmelse af
aminosyrer i urin og plasma, har man undersøgt Vigabatrins
indvirkning på aminosyremønsteret, og
man har påvist et abnormt aminosyrestofskifte med
16 Årbog 1985
472 Universitetets årbog 1985
mulig hæmning af det fælles omegaaminotransferase.
I 1985 er en multi-center dobbeltblind parallelundersøgelse
af Oxcarbazepin afsluttet. Foreløbige resultater
har vist, at 70 % af patienter allergiske overfor
Karbanazepin, tåler Oxcarbazepin med færre bivirkninger.
En tidlig fase-II undersøgelse af en betakarbolin
har vist bemærkelsesværdig antiepileptisk virkning
på fotosensitiv epilepsi.
Fortsatte undersøgelser af metabolismen af antiepileptika
under graviditet har givet resultater, der
tyder på, at ændring i fordelingsvolumen er afgørende
for de faldende plasmakoncentrationer under graviditeten.
En undersøgelse af metaboliske forandringer under
Valproatbehandling er foretaget m.h.p. at afklare årsagen
til vægtstigning hos 57 % af patienter behandlet
med Valproat.
I en undersøgelse af patienter, der i monoterapi
starter eller ophører eller skifter fra et præparat til et
andet, har man undersøgt bivirkningerne af de mest
anvendte antiepileptika med såvel neuropsykologisk,
neurologisk som hæmatologisk undersøgelse.
13.2 Det autonome nervesystem. Forskningen indenfor
dette område fokuserer på diagnostiske metoder,
specielt på de nærmere patofysiologiske forhold ved
sygdomme i det autonome nervesystem. Foruden udredning
af cardiovaskulære reflexmekanismer foretages
forskellige hæmodynamiske undersøgelser, primært
m.h.p. at vurdere hjertets pumpefunktion, gennemblødning
i cerebrum samt perifer gennemblødning
i muskelvæv og subcutis. Desuden undersøges
for forandringer i alfa- og betareceptor funktion og
-antal, ligesom koncentration af katekolaminer og diverse
andre hormoner i blod og spinalvæske søges
vurderet. Effekten af diverse behandlingsregimer
vurderes klinisk og gentagelse af de ovenfor beskrevne
delundersøgelser under behandling.
13.3 Myelopati. Der foretages en sammenlignende
undersøgelse mellem traditionel myelografi, CTscanning
af medulla spinalis og kernemagnetisk resonansundersøgelse
af rygmarven, specielt med henblik
på en bedre diagnostik af kryptogen myelopati. Primært
satses på billeddiagnostik, senere spektroskopiske
undersøgelser af medulla spinalis. Der gennemføres
desuden en sammenlignende undersøgelse mellem
Amipaque og et nyt jodholdigt kontrastmiddel
Omnipaque som angives at være mindre neurotoksisk.
Det er specielt cerebrale og medullære bivirkninger
der søges vurderet.
13.4 AIDS. Der gennemføres i samarbejde med
Rheumatologisk afdeling her samt tilsvarende afdelinger
på Rigshospitalet, en tværsnitsundersøgelse til
bedømmelse af prævalensen af neurologiske komplikationer
hos AIDS-patienter. Senere vil man søge at
vurdere incidensen. Såvel det centrale som perifere
nervesystem vurderes intensivt.
13.5 Torticollis. I samarbejde med Neuromedicinsk
afdeling Rigshospitalet vurderes patienter med torticollis
spastica med henblik på afklaring af forholdet
mellem organiske og psykogene komponenter i lidelsen.
Desuden sammenlignes behandlingsresultater af
bio-feed-back, traditionel fysioterapi, kombination af
disse behandlinger samt medikamentel behandling.
13.6 Organiske opløsningsmidler. Patienter med
toksisk encephalopati, efter erhvervsmæssig udsættelse
for organiske opløsningsmidler, vurderes med henblik
på en forbedret diagnostik, ligesom eventuelle
neuropatologiske forandringer i cerebrum søges vurderet.
13.7 Apoplexia cerebri. Patienter med apoplexia cerebri
undersøges i den akutte fase med henblik på
ætiologien til tromboemboliske komplikationer, specielt
focuseres på om embolikilden kan lokaliseres til
cor, carotider ekstrakranielt eller koagulationsdefekter
i blodet. Specielt sammenholdes koagulationsforholdene
i den akutte fase med fundene i de først måneder
med henblik på en bedre klassificering af koagulationsabnormiteterne,
specielt vedrørende trombocytaggregation
og fibrinolyse.
13.8 Parkinsonforskning. Gennem det sidste år er leponex
(Clozapin) gennemprøvet på en række patienter
med morbus Parkinson med tremor, samt patienter
med essentiel tremor. Der har været effekt på begge
typer af tremor hos mere end halvdelen af de behandlede
patienter.
Endnu et dobbelt-blind forsøg vedrørende deprenyl
effekten på patienter med on/off fænomener er
under afvikling.
Lavdosis pariodel forsøget fortsættes, og madopar
nølekapsler er efterhånden gennemprøvet på et større
antal patienter.
Tetrahydrobiopterin er forsøgt på 2 patienter på
hvilke al anden behandling seponeredes. Der kom
oplagte forandringer i indholdet af katekolamin nedbrydningsprodukter
i spinalvæsken men ingen klinisk
effekt på patienternes Parkinsonsymptomer. Et forsøg
med en tredie patient er planlagt, han vil få tetrahydrobiopterin
+ thyrosin i den dopafrie fase.
Endelig er katekolamin nedbrydningsprodukter
bestemt på Kennedy Instituttet på en gruppe normal
patienter.
13.9 Dyskinesiklinik. Afdelingen har åbnet en dyskinesiklinik,
som er tilgængelig for alle patienter i kommunen
med enhver form for neurologisk dyskinesi.
Det lægevidenskabelige Fakultet 473
Behandlingsforsøget af dystoni patienter fortsættes,
og en 3-stof behandling har hidtil vist sig at være
mest effektiv. Gruppen af Tourette patienter kontrolleres
fortsat.
13.10 Neurologisk laboratorium. I det forløbne år er
en undersøgelse over MPTP's indvirkning på musehjernen
færdiggjort, og et nyt forsøg med såvel korttids-
som langtidseffekt af MPTP er igang.
Et pilotforsøg i samarbejde med Toxikologisk Institut
ved Levnedsmiddelinstituttet er planlagt. Toluen
bliver indgivet pr. os til rotter dagligt gennem 3
mdr., og efter en måned uden indgift af stoffer aflives
dyrene og hjernen undersøges m.h.p. måling af volumen
og vægt, specielt af grå og hvid substans.
Undersøgelsen af schizofreni hjerner er fortsat og
vurdering af volumen af grå og hvid substans og ventrikelsystem
er tilendebragt.
H. Pakkenberg
14. Øjenafdelingen
14.1 Øjenafdelingen arbejder med det nyeste laserbehandlingsudstyr,
hvorved bl.a. pionerindsats udføres
med YAG-laser (ved glaucom, cataract m.v.). En
YAG-laser-corneaendotelpåvirkning undersøges med
non-touch spejlmikroskop, erhvervet ved fondsmidler.
Vores mål er bedst mulig laser terapi med mindst
mulige bivirkninger.
14.2 En opgørelse over Argon-laserbehandling ved
senil maculadegeneration er publiseret.
14.3 Resultat af cataract extraction med forkammerlinse
og cataractextraction udført som ambulant behandling
er publiseret. Vi opgør nu resultatet af den
nyeste cataract extractionsmetode med bagkammerlinse.
14.4 Amotio-operation med profylaktisk laserbehandling
af det raske øje er netop genstand for en
opgørelse.
14.5 Et projekt: Undersøgelse af orbitatumorer med
magnet resonnans scanner, sammenlignet med CTscan
og andre konventionelle metoder er påbegyndt.
Elektroretinografi med forskellig teknik er planlagt
hos normale (cutan contra corneal elektrode).
14.6 En personale-synsscreeningsundersøgelse er afsluttet
og publiseret. En prospektiv 2 års undersøgelse
af øjentraumer (cost benefit-analyse) er i planlægningsfasen.
14.7 Flere kasuistiske meddelelser er publiseret (sennepsgas
læsioner, øjensymptomer ved sinuitis og anæmi)
og andre er under udarbejdelse (diffus melanose).
14.8 Afdelingen arbejder vedrørende tårernes indhold
af celler og aktive stoffer omkring inflammation
er fortsat. Prostaglandin E, lactoferrin, immunglobulin
A, fibronectin og bakterieindhold er publiseret.
Tilsvarende undersøgelse hos kontaktlinsebærere er
påbegyndt. Man ønsker at forstå de nævnte stoffers
indvirkning på bakterier in vivo (celleadhærence
m.v.).
14.9 Tårernes udkrystallisation (bregnemønster) undersøges,
bl.a. med henblik på indeklima-undersøgelser.
14.10 Tårernes pH er undersøgt hos nyfødte, tårernes
bufferkapacitet er undersøgt hos kontaktlinsebærere
og ved forskellige kliniske tilstande. pH ændring
efter stæroperation og ved exprimering af Meibomske
kirtler undersøges.
14.11 De Meibomske kirtlers funktion er undersøgt
med vitalfarvning. Deres relation til skum i øjenlågskant,
fedtmængde i tårefilm (interferensmetode),
skæltyper i øjenvipper og pigmentering undersøges
for at få en bedre forståelse affedt-funktion i den ydre
del af øjet.
14.12 En undersøgelse af fucidingels virkning hos
nyfødte som evt. erstatning for den tidligere Credéprofylakse
er planlagt.
14.13 Oversigtsartikler om behandling af conjunctivitis
sicca, conjunctivitis, cataract og glaukom er
publiseret efter opfordring.
14.14 Undersøgelser på Grønland har resulteret i flere
artikler om pigmentering i den ydre del af øjet hos
eskimoer, sammenlignet med hvide.
14.15 Oftalmologiske aspekter i H. C. Andersens forfatterskab
er publiseret i flere artikler.
14.16 En oftalmologisk særtryksserie for optikere er
udgivet.
Redaktionsvirksomhed:
Norn er chefredaktør for Acta Ophthalmologica.
Redaktør for Oftalmolog, Excerpta medica (ophthal.
sect.) og Core Journal (ophthal. sect.), forfattet lægemiddelkatalogets
øjenafsnit.
Øjenkonsulent Grønland (Diskoområdet) 4 uger i
juni.
Medlem Komiteen til forebyggelse af blindhed.
Formand for samarbejdsudvalget mellem øjenlæger
16*
474 Universitetets årbog 1985
og optikere, medlem af bestyrelsen for Grønlands
Medicinsk Selskab. Medlem af Fagstudienævn IV,
Khb. Universitet.
Poster og foredrag ved Nordisk Kongres Århus, maj
1985, inviteret foredragsholder ved XI allergisymposium
Munkebjerg, inviteret foredragsholder ved optikerkurser
i Kbhvn., Ringsted og Struer.
Kursus Danmarks Tandlægeforening, Bella Centret,
undervisning arbejdsmedicinere, Rigshospitalet.
M. S. Nom
15. Øreafdelingen
15.1 Undersøgelse af forløb og prognose for perifere
facialispareser af forskellig ætiologi.
Materialet omfatter p.t. ca. 2250 ptt.
Kontinuerlig forskning igennem to decenier over
perifere facialispareser, specielt spontanforløbet af
den idiopatiske parese (Bell's palsy).
Ætiologiske faktorer til denne paresetype forsøges
klarlagt.
Histopatologiske undersøgelser af muskelbiopsier
af ptt. med periferer facialispareser.
15.2 Vestibularisundersøgelser
a) Undersøgelse af optokinetisk nystagmus af patientgrupper
med otologiske og neurologiske lidelser.
b) Pendulnystagmografi.
c) Positionsnystagmusundersøgelser.
15.3 Ansigtstraumatologi
Prospektiv undersøgelse af ptt. med orbita bundfrakturer.
15.4 Rhino-sinusologi
a) Orbitale og intrakranielle komplikationer til sinuitis
frontalis et ethmoidalis.
b) Undersøgelse af nyfødte børn med skæv næse med
henblik på spontanforløb og indikation for behandling.
15.5 Adipositaskirurgi
I samarbejde med endokrinologisk afdeling udarbejdet
metode til høj banding af oesophagus.
a) På unge grise.
b) På stærkt adipøse ptt.
Erik Peitersen
16. Anæstesiologisk afdeling
16.1 Undersøgelse af hjernens gennemblødning
(CBF) og iltoptagelse (CMRO2) i forbindelse med
operation for tumor cerebri.
Undersøgelsen omfatter 3 forskellige inhalationsanæstetika
(halotan, enfluran og isofluran) administreret
i ækvipotente doser.
16.2 Undersøgelse af CBF og CMROq i forbindelse
med Isofluraniduceret hypotensionsanæstesi til patienter
med cerebral aneurysme. I forbindelse med
projekt 1) og 2) er anvendt en intravenøs modifikation
af Kety Schmidts metode.
16.3 I samarbejde med C. Lund og H. Kehlet.
Evoked potentialer til brug for objektiv vurdering
af den neurogene afferente blokade.
M.h.p. optimering af den afferente blokade er det
nødvendigt at udvikle metoder til registrering og
kvantitering af de nociceptive stimuli, som passerer
til CNS. Evoked potentialer er vist at være velegnet
til vurdering af de elektriske impulser, som passerer
igennem en neurogen blokade (f.eks. epidural analgesi).
Vi har i det forløbne år udført flere kliniske undersøgelser
under forskellige former for epidural og
spinal analgesi.
16.4 I samarbejde med N.C. Hjortsø, T. Mogensen,
D. Bigler, H. Kehlet og C. Lund.
Optimering af den postoperative smertebehandling
ved kontinuerlig neurogen blokade.
Det har vist sig vanskeligt i det postoperative forløb
at bevare en tilfredsstillende neurogen afferent
blokade i stand til at hæmme det nociceptive input,
som opstår efter operation.
I det forløbne år er foretaget flere studier m.h.p.
optimering af den behandlingsteknik.
G. Gold
17. Klinisk kemisk afdeling
Forskningen omfatter udviklingsarbejde, patientrelateret
forskning og basal forskning med klinisk sigte.
17.1 Udvikling, evaluering og forbedring af analysemetoder
og apparatur. Der er udviklet enzyme-linked
immunosorbent assay for Hepatitis B-virus e-antigen
og e-antistof. ELISA af vævsplasminogenaktivator
(t-PA) er blevet forbedret. Udviklingen af analyser
for t-PA aktivitet og PA-inhibitor reaktivitet pågår.
En rekvisitionsmodel er indført for thyreoideafunktionsanalyser
og hepatitis B-analyser med henblik på
optimal udnyttelse af ressourcer.
17.2 Patientrelateret forskning. Undersøgelse over t-
PA og dennes specifikke inhibitor samt antitrombin
III ved arteriel og venøs trombose. Udredning af
nedsat fibrinolysekapacitet hos gravide. Forsøg på
forbedret hæmostase hos brandsårspatienter under
hudtransplantation ved behandling med fibrinolysehæmmer.
Det lægevidenskabelige Fakultet 475
Den mineralmetaboliske forskning omfatter (1)
undersøgelse af endokrinologiske/mineral-metaboliske
ændringer af potentiel betydning for pathogenese
til postmenopasusal osteoporose; (2) identificering af
simple undersøgelser med henblik på prediktion af
post-menopausal osteoporoseudvikling og fraktur;
(3) udvikling af endokrinologisk dynamiske undersøgelsesmetoder
til generel belysning af calcium- og
knoglemineralmetabolisme; (4) undersøgelse af magnesiumhomeostase
i forbindelse med udvikling af iskæmisk
hjertesygdom og hypertension, herunder effekt
af terapeutisk magnesium substitution.
17.3 Basal forskning. Hovedområde er koagulationssystemets
og det fibrinolytiske systems molekylære
biologi. Undersøgelser omfatter (1) karakterisering af
urokinase (u-PA), t-PA og en specifik PA-inhibitor;
(2) struktur-funktions studier af ændringer i fibrins
regulerende virkning på plasminogens aktivering under
dets dannelse og efterfølgende nedbrydning; (3)
struktur-funktions studier af hereditært abnorme antitrombin
11 I-former.
Nyt område er aspartatproteinaser, hvortil hører
fordøjelsesenzymer i mavesækken (pepsin A og C).
Undersøgelser omfatter karakterisering af non-pepsin
aspartatproteaser i mavesækken samt studier af
seminalt pepsinogen C og pancreas pepsinogen.
Sten Mullertz
18. Radiologisk afdeling
Forskningen i året 1985 har udmøntet sig i afslutning
af et multicenter-projekt omkring kalktab i rygsøjlen
under påvirkning af vitamin D3 metabolit og østrogener/
gestagener som en kontrolleret dobbelt-blind undersøgelse.
Der er desuden udkommet mindre arbejder
om aseptisk knoglenekrose ved lupus erythematosis
samt en efterundersøgelse af os scaphoideum frakturer.
Året er iøvrigt præget af ibrugtagning af en MRscanner
på Flvidovre Flospital, og Radiologisk afdeling
deltager i en række billeddiagnostiske sammenlignende
undersøgelser mellem MR-undersøgelser og
mere traditionelle radiologiske undersøgelser. Det
drejer sig om vævs- og billedkarakteristik ved MR og
CT ved hjernetumorer, sammenligning af hjerneforandringer
ved AIDS ved hjælp af de samme undersøgelsesmetoder.
Desuden sammenlignende undersøgelse
mellem kontrastundersøgelse af spinalkanalen
ved CT-scanning og MR-undersøgelse.
I radiologisk afdeling foretages undersøgelse af
senfølger efter betændelsesforandringer i spinalkanalen
med et nyt kontraststof ligesom der pågår undersøgelse
af sammenhæng mellem neurologiske udfaldssymptomer
og myelografi af cervicalcolumna.
Hans Rovsing
2.2 Bispebjerg Hospital
Dermato-venerologisk afdeling A
På Bispebjerg Hospitals dermato-venerologiske afdeling
A foregår både klinisk og mere basal patientrelateret
forskning. De basale patientrelaterede forskningsaktiviteter
foregår indenfor områderhe eksperimentel
dermatologi, herunder specielt inflammationsbiokemi/
patologi/immunologi, hudfysiologi og
hudfarmakologi.
I 1985 er fra afdelingen ialt udgået 29 videnskabelige
arbejder samt en række abstracts indenfor ovenstående
områder herunder en række allergiske reaktioner.
En anden serie arbejder omhandler bredt venerologiske
emner herunder emnekomplekser omhandlende
syfilisserologi og epidemiologiske arbejder vedrørende
AIDS.
/. Søndergaard
3. Klinisk sektion V
3.1 Københavns Amts Sygehus i Gentofte
I. Børneafdelingen
1.1 Pædiatrisk gastroenterologi; Afdelingen er den
eneste børneafdeling i landet med lands- landsdelsfunktion
i mave-tarm-sygdomme hos børn. Afdelingen
modtager børn med svære mave-tarmsygdomme
fra alle egne af landet - dog naturligt nok væsentligst
fra øst for Storebælt. De mave-tarmsygdomme, som
vor forskning væsentligst koncentrerer sig om, er følgende;
1.1.1 Kroniske diarrétilstande med malabsorption
(nedsat fødeoptagelse fra tarmen) fx forårsaget af
svære følgetilstande efter akut betændelse i mavetarmkanalen
— eller som følge af intolerans overfor
forskellige fødemidler (fx gluten (mb. coeliacus)) eller
egentlig fødemiddelallergi. Hyppigheden af mb.
coeliacus i Københavns Amt er ved at blive gjort op,
ligesom afdelingen i samarbejde med Medicinsk afdeling
F, KAS Gentofte, har undersøgt et antal patienter,
som for 30 år siden var indlagt i Børneafdelingen
til observation for mb. coeliacus. Endelig er afdelingen
i gang med en vurdering af anvendeligheden af
antistoffer mod gliadin i diagnostikken samt i opfølgningen
af patienter med mb. coeliacus.
1.1.2 Absorptionen af vitamin B-12 og folinsyre er
med isotopteknik blevet vurderet hos coeliacipatienter,
patienter med kroniske inflammatoriske tarmsygdomme
samt ved postgastroenteritis syndromet.
476 Universitetets årbog 1985
1.1.3 Malabsorption af kulhydrater - specielt sukrose
(rørsukker) og laktose (mælkesukker) er fortsat et
særligt forskningsområde i afdelingen, som varetages
i nært samarbejde med Medicinsk afdeling F, KAS
Gentofte og Biokemisk afdeling C, Panum Instituttet.
Flere undersøgelser er gennemført bl.a. m.h.p. den
molekylære opbygning af sukrosemolekylet samt
m.h.p. fruktoses anvendelighed i behandlingen af patienter
med sukrosemalabsorption.
1.1.4 Siden 1976 har afdelingen interesseret sig meget
for akut mave-tarmkatar hos børn. Specielt har
forskningen koncentreret sig om det såkaldte rotavirus,
som første gang opdagedes i 1973. Denne forskning
er foregået i tæt samarbejde med afdelingen for
klinisk virologi, Instituttet for medicinsk Mikrobiologi,
Københavns Universitet. Hyppigheden af gastroenteritisbakterien
clostridium difficile har også været
efterforsket intensivt i samarbejde med Statens Seruminstituts
mikrobiologiske afdeling, Rigshospitalet.
Denne kombination af klinisk og teoretisk forskning
har kunnet bidrage re^t så væsentligt til forståelsen
af de immunologiske mekanismer som udspiller
sig, når et lille barn pådrager sig en akut gastroenteritis.
1.1.5 Siden 1971 har vi haft et tæt samarbejde med
Medicinsk gastroenterologisk afdeling C, KAS Herlev
vedrørende inflammatoriske tarmsygdomme, colitis
ulcerosa og mb. Crohn. Dette samarbejde har
haft stor betydning for at kunne tilvejebringe et repræsentativt
udtryk for disse sygdommes udbredelse
symptomer m.v. i både voksen- og barnealder.
1.1.6 I samarbejde med børneafdelingen, Rigshospitalet,
har vi undersøgt tarmfunktionen hos børn med
cystisk fibrose (sejslimssygdomme) bl.a. m.h.p. en
mere hensigtsmæssig kostsammensætning til disse
patienter.
1.2 Pædiatriske lungesygdomme: Samarbejdet med
afdelingen for klinisk virologi. Instituttet for klinisk
Mikrobiologi, Københavns Universitet, er fortsat
m.h.p. en afklaring af årsagerne til og symptomerne
ved akut lungebetændelse hos børn (spec. RS-virus).
1.3 Asthma bronchiale: Børneafdelingen har amtsfunktion
for børn med allergiske sygdomme - specielt
asthma bronchiale. Forskningsaktiviteterne har fortsat
været koncentreret om værdien af en forskydning
fra indlæggelse til ambulant behandling af børn med
asthma bronchiale (behandlingsmæssigt for patienterne
og økonomisk for samfundet). Endvidere har
diverse medikamentelle behandlingsprincipper i asthmabehandlingen
været efterprøvet.
1.4 I samarbejde med Gynækologisk afdeling G,
KAS Gentofte er afdelingen i gang med en prospektiv
undersøgelse af den profylaktiske betydning af amning
for udviklingen af infektioner i første leveår. I alt
500 mødre og børn følges i et år efter fødslen.
1.5 Neurologi
Gennem ca. 20 år har afdelingen specielt interesseret
sig for småbarnsalderens hyppigste krampeform — feberkramperne.
Undersøgelser over disse krampers
prognostiske betydning pågår fortsat - bl.a. m.h.t.
udvikling af senere epilepsi.
P. A. Krasilmkoff
2. Kirurgisk afdeling H
2.1 Venelidelser, klinisk vurdering og fysiologisk måling
af de forskellige behandlingsmetoder og forholdsregler
mod følger af venelidelser.
Dette har været et centralt interesseområde gennem
25 år.
2.2 Målemetoder til registrering af arterielle kredsløbslidelsers
sværhedsgrad og behandlingseffekten
ved operative og ikke operative behandlingsmetoder
samt spontanforløbet.
2.3 Klarlæggelse af urodynamiske målemetoder og
deres kliniske anvendelighed ved urinvejslidelser.
Specielt har man beskæftiget sig med nervøst betingede
forstyrrelser samt lejeændringer af blæren hos
kvinder og effekt af forskellige behandlingsmetoder
herfor.
2.4 Klinisk forskning af betydningen af blod i urinen
som symptom på urologiske lidelser.
Kontrollerede kliniske undersøgelser af behandlingsmuligheder
inden for det urologiske speciale, først og
fremmest blærehalskræft og urinrørsforsnævring,
men også — i samarbejde med andre universitetsafdelinger
— blærekræft og nyrekræft.
Frits R. Mathiesen
3. Medicinsk-hæmatologisk afdeling C
3.1 Biokemiske og patofysiologiske undersøgelser.
Vitamin B^ (cobalamin) absorptionsforholdene
samt undersøgelser over de cobalamincoenzymafhængige
enzymsystemer bl.a. ved hjælp af deoxyuridin
suppressions testen. Studier over kvantitative variationer
af haptocorrin og transcobalamin i biologiske
væsker samt subtype klassifikation af transcobalamin
hos patienter med myelo- og lymfoproliferative
tilstande (kronisk myeloid leukæmi og malignt lymfom).
Undersøgelser vedrørende laktoferrin, spec.
m.h.p. dette proteins betydning for jerntransporten i
Det lægevidenskabelige Fakultet 477
humane monocytter, forsøg på karakterisering af laktoferrinreceptoren
i humane monocytter samt bestemmelse
af plasma laktoferrin som test for patogenesen
ved neutropeni. Undersøgelser på neutrofile
granulocytter, især vedrørende den subcellulære lokalisation
af proteinfosforylering og de ændringer af
fosfolipidsammensætningen i membraner, som finder
sted i aktiverede humane neutrofile granulocytter.
Undersøgelser vedrørende bindevævsdannelsen i relation
til myeloproliferative sygdomme.
3.2 Metodeudvikling til brug ved hæmatologisk
diagnostik foregår omkring kvantiteringen af plasmacobalamin,
absorptionstesten, dU-test, samt
ELISA-testning til måling af Beta II mikroglobulin,
laktoferrin og myeloperoxidase.
3.3 Epidemiologiske undersøgelser vedrører maligne
hæmatologiske sygdomme.
3.4 Deltagelse i klinisk kontrollerede undersøgelser
omfatter behandlingen af patienter med kronisk lymfatisk
leukæmi, hårcelleleukæmi, akut myeloid leukæmi,
non-Hodgkin malignt lymfom og myelomatose.
Erik Hippe
4. Neuromedicinsk afdeling
4.1 Danske krigssejleres skæbne undersøges for at
klargøre, om ekstremt psykisk stress uden samtidig
underernæring kan udløse tardive demenstilstande i
lighed med KZ-syndromet.
4.2 Metodearbejde vedrørende analyse af beta-endorphin
i plasma og spinalvæske. Analysen appliceres
på forskellige smerteproblematikker.
Patienter med spændingshovedpine gennemgår et
omfattende undersøgelsesbatteri med henblik på belysningen
af ekstrakraniel smertekilde og funktionen i
det endorphinerge andnociceptive system. Endvidere
undersøges søvnmønsteret polygrafisk.
4.3 Undersøgelser af peptidholdige perivaskulære
nerver og af disse nervers funktion samt af de nævnte
peptidtransmittorers indflydelse på ekstrakraniel
blodgennepistrømning og lokal ømhed samt smerte.
4.4 Undersøgelser af hjernens blodgennemstrømning
under migræneanfald, aktuelt om der forekommer
tardiv hyperæmi. Endvidere undersøges en ny
technetium-forbindelse, som giver bedre rumlig opløselighed.
4.5 Neuropsykologisk udforskning af afasi og neglect.
Endvidere forskes i hvilke behandlingsmetoder,
der er mest effektive i rehabiliteringen af patienter
med hjerneskade.
4.6 En bredt anlagt undersøgelse over de neurologiske
følgetilstande ved kronisk alkoholisme. Der foretages
undersøgelser over såvel den cerebrale som den
perifere nervefunktion. Dette sammenholdes blandt
andet med leverfunktionen og ernæringsmæssige forhold.
5. Patologisk-anatomisk Institut
5.1 Urologisk pato-anatomi. De urotelderiverede tumorer
og prostatacancer er genstand for undersøgelser,
som især omfatter histologisk gradering og morfometri.
Endvidere foretages immunhistokemiske og
ultrastrukturelle undersøgelser af testikulære germinalcelletumorer
og disses forstadier, delvis i samarbejde
med Patologisk-anatomisk Institut, KAS Herlev.
5.2 Dermatopatologi. Undersøgelserne omfatter immunhistokemisk
karakterisering af det intraepidermale
inflammatoriske infiltrat ved kontaktdermatitis
samt forekomsten af borrelia Burgdorfferi i afficeret
hud hos patienter med erythema chronicum migrans,
acrodermatitis chronica atroficans og morphea/sclerodermi.
5.3 Gynækologisk pato-anatomi. Undersøgelserne
omfatter sammenhængen mellem virusinfektioner og
dysplastiske epitelforandringer på portio uteri.
5.4 Neuropatologi. Der foretages immunhistokemisk
undersøgelse af forekomsten af tumormarkører i forskellige
CNS-tumorer i samarbejde med Patologisk
afdeling, Hvidovre hospital, først og fremmest i diagnostisk
øjemed.
5.5 Paleopatologi. I samarbejde med Nationalmuseet
og Grønlands landsmuseum udfører og koordinerer
afdelingen undersøgelser af humant vævsmateriale
fra arkæologiske fund, først og fremmest fra Grønland.
5.6 Cancerepidemiologi. Afdelingen deltager i dels
en retrospektiv kortlægning, dels en løbende registrering
af forekomsten af kræft i Grønland og hos grønlændere,
bosat i Danmark, i samarbejde med det
grønlandske sundhedsvæsen og Cancerregisteret.
5.7 Andet. Relevansen af bakteriologisk obduktion
undersøges. Endvidere udarbejdes til stadighed mindre
oversigtsarbejder og kasuistiske meddelelser i
samarbejde med sygehusets kliniske afdelinger.
/. P. Hart Hansen
6. Øjena/delingen
6.1 Diabetisk retinopati: undersøgelse over den diabeti478
Universitetets årbog 1985
ske retinopati har i en lang årrække været afdelingens
hovedinteresseområde. Af større videnskabelige projekter
kan nævnes:
6.1.1 Fortløbende undersøgelser over den diabetiske
retinopati's opståen og forløb hos en gruppe juvenile
diabetikere med diabetesdebut -før 14-års alderen.
Gruppen, der består af 60 diabetikere, er fulgt kontinuerligt
i 8 år, hvorved det spontane forløb på denne
gruppe har kunnet beskrives. Lignende materialer
findes ikke andet steds i verden. 8 års undersøgelsen
er under publikation, materialet vil fortsat blive fulgt.
6.1.2 Det har været magtpåliggende at forsøge at finde
en praktisk klinisk undersøgelsesmetode, der kunne
udsige noget om prognosen ved diabetisk retinopati.
Afdelingen har som metode valgt Macular Recovery
Time (nyktometri) og undersøgelserne har
vist, at metoden er velegnet til at finde de diabetikere,
der har risiko for at udvikle proliferativ retinopati. 5
års undersøgelsen er under publikation og vil komme
til at indgå i disputatsarbejde.
6.1.3 Afdelingen har sammen med Niels Steensens
Hospital de senere år gennemført kontrollerede studier
over insulinmonitoreringens indflydelse på diabetisk
retinopati. Resultaterne efter 3-års observation
er under publikation.
6.2 Afdelingen har de sidste 4 år arbejdet med teoretiske
og praktiske undersøgelser over keratokonus.
Arbejdet er afsluttet og vil formentlig komme til at
danne basis for en disputats.
6.3 Afdelingen har, sammen med de øvrige universitetsøjenafdelinger
i Danmark, deltaget i et pilotstudie
over behandlingen af senil maculadegeneration. Pilotstudiet
er ved at være afsluttet og der er overvejelse
om, at lave et egentlig kontrolleret dansk forsøg på
dette område. Randomiseret studie overvejes.
6.4 Afdelingen er godt i gang med fluorofotometriske
studier over blod-retina barrieren ved diabetes mellitus,
maculadegeneration og andre øjengrundslidelser.
3.2 Københavns Amts Sygehus i Glostrup
1. Børneafdeling L
1.1 Pludselig uventet spædbamsdød
Pludselig uventet spædbarnsdød (»vuggedød«) rammer
tilsyneladende raske spædbørn i alderen fra 1
md. til 1 år. Børnene dør under søvn og viser ingen
sygdomstegn ved efterfølgende obduktion. Denne
dødsårsag udgør alene ca. 40 % af samtlige dødsfald i
denne aldersgruppe.
Mange hypoteser vedrørende årsagen til pludselig
uventet spædbarnsdød har været fremme, men endnu
har man ikke været i stand til at finde de egentlige
årsagssammenhænge.
Den hypotese, som i øjeblikket er mest aktuel benævnes
søvnapnø-hypotesen (ophør af åndedræt under
søvn) begrundet i bl.a. kliniske undersøgelser af
børn med formodet risiko for pludselig uventet spædbarnsdød.
Det drejer sig om spædbørn, som under
søvn uventet findes skindøde uden vejrtrækning,
slappe og blå/blege, og som det lykkes forældrene at
fa rusket liv i igen. Endvidere undersøges efterfølgende
søskende til tidligere vuggedøde.
Siden 1982 har man undersøgt spædbørnene" i et
samarbejde på KAS-Glostrup mellem børneafdelingen
og søvnlaboratoriet ved omfattende natundersøgelser,
hvor der foretages polygrafisk søvnkurveregistrering.
Man registrerer her søvnens dybde ved bl.a.
hjernesvingningskurve og korrelerer denne til andre
fysiologiske parametre som åndedræt, hjerteaktion,
blodanalyser og temperaturregulation. Vore resultater
viser, at der hos nogle af de truede børn er store
uregelmæssigheder i åndedræt og hjerteaktionen under
søvn og hermed formodet øget risiko for pludselig
uventet spædbarnsdød. Ud af 72 undersøgte børn er
9 blevet sat i behandling med åndedrætsstabiliserende
medicin, som gives til I års alderen. Vi far nu
henvist børn til undersøgelse fra hele landet, og ingen
af vore undersøgte eller behandlede børn er døde.
Som led i forskningsprojektet er man i øjeblikket i
færd med at udvikle apparatur og metoder til en større
undersøgelse af spædbørns søvnmønster, og det er
hensigten, at undersøgelsen skal foregå ambulant,
evt. i hjemmene.
I. 2 Fortsatte aktiviteter omkring voldsramte børn og deres
familier
Aktiviteterne på dette område er omtalt i årbogen for
1984 og indebærer meget tæt kontakt med de sociale
myndigheder, kredslægeembedet, kriminalpolitiet
m.v. gennem den etablerede koordinationsgruppe.
1.3 Undersøgelsen vedrørende krampetilstande i
barnealderen fortsætter som beskrevet i årbogen for
1984.
1.4 I forbindelse med orrltalen af afdelingens forskning
vedrørende blodsukkerregulationen hos børn
kan det her nævnes, at Henrik B. Mortensen i november
1985 har forsvaret sin disputats: »Glycated Hemoglobin
«. Clinical application of Hemoglobin A!r in
Det lægevidenskabelige Fakultet 479
the Assessment of Metabolic Control in Children
with Diabetes Mellitus.
1.5 Nedenfor omtalte forskningsaktiviteter, der især
vedrører det nyfødte barn. Behandling af sygelige tilstande
hos nyfødte, er for Københavns amts vedkommende
centraliseret på neonatalafdelingen i Glostrup,
og der er her iværksat:
1.5.1 En undersøgelse af ioniseret calcium hos nyfødte
med henblik på at afklare diagnostiske, ætiologiske
og behandlingsmæssige forhold ved neonatal hypocalcaemi.
Baggrunden for en sådan undersøgelse er
et ønske om at uddybe kendskabet til calciumbalancens
betydning for opståelse af kramper hos for tidligt
fødte børn, idet tidligere undersøgelsesmetoder, som
har baseret sig på de kliniske symptomer, måling af
totalcalcium og vurdering af elektrokardiografiske
forandringer kun har givet et ufuldstændigt indtryk
heraf. Calcium optræder i blodbanen i en fri og en
bundet form. Den frie form er den fysjologisk aktive,
men bestemmelsen af denne calciumfraktion har tidligere
krævet store blodmængder og de tidligere anvendte
metoder har været behæftet med mange analytiske
problemer.
I samarbejde med Klinisk kemisk afdeling i Herlev
og firmaet »Radiometer« er der etableret en analyse
hvorved det er muligt på kapillærprøver at foretage
meget nøjagtig bestemmelse af det frie calcium ved
hjælp af det nyudviklede calciumelektrodeapparatur.
Referencematerialet hidrører fra en undersøgelse
af frit calcium hos normale nyfødte. Undersøgelserne
jævnføres med samtidig bestemmelse af totalcalcium,
registrering af kliniske symptomer og elektrokardiografiske
forandringer for at afgrænse betydningen af
disse undersøgelser i vurdering af hypocalcaemitilstanden.
1.5.2 Intrauterin vækstretarderings betydning for
børns neonatale komplikationer samt vækst og udvikling
og diagnosticering af hæmmet fostervækst ved
beregning af fostervæksten ud fra ultralydmåling i
højrisikogruppe.
Baggrunden for undersøgelserne er, at nogle nyfødte
fødes med en vægt lavere end normalt p.gr.a.
dårlig ernæringstilstand i fosterlivet. Mange af disse
børn har kliniske tegn herpå ved fødslen, er afmagrede
med sparsomt fedtlag og tør hud (dysmature).
Efter fødslen vil nogle af disse børn udvise en vægtøgning
og en væksthastighed, der er noget højere end
normalt, mens en anden gruppe fortsat vil være præget
af unormalt lav væksthastighed og dårligere trivsel.
Sådanne børn kan udvise blivende væksthæmning
og tegn på andre skader (intrauterin væksthæmning).
Der findes ikke kliniske eller laboratoriemæssige
tests, der kan afgrænse denne sidstnævnte gruppe.
Hvis det viser sig muligt at kortlægge fosterets
vækstkurve gennem en væsentlig del af graviditeten,
kan denne vækstkurve sammenholdt med fødselsvægten,
gestationsalder, graden af dysmaturitet måske
øge sikkerheden i afgrænsningen af denne gruppe.
Undersøgelsen udføres i samarbejde med ultralydslaboratoriet
og Gynækologisk og Obstetrisk afdeling i
Herlev samt Klinisk fysiologisk afdeling, KAS-Glostrup.
I forbindelse med undersøgelsen foretages dual-
foton-absorptiometrisk undersøgelse af mængden
af knoglevæv, underhudsfedt og fedtfri bløddele. Undersøgelsen
følges op af en efterundersøgelse m.h.p.
vækst og udvikling i de første leveår og afsluttes ved
barnets 7-års alder.
1.5.3 Gulsot hos nyfødte (hyperbilirubinaemi) er
meget hyppigt forekommende. Trods stor indsats er
der endnu uafklarede forhold vedrørende analyseteknik
og bilirubinets fysiologi.
1. reservelæge Finn Ebbesen har i sin disputats redegjort
for nogle af disse problemer og fortsætter undersøgelserne
på børneafdelings laboratorium. Der er
udført studier af plasmaalbumins bindingsevne for
bilirubin hos kvinder under og efter graviditeten
samt hos deres nyfødte børn samt undersøgelse af
bilirubinbindingen til plasmaalbumin hos nyfødte
med akutte lette og svære bakterielle infektioner, leverlidelser
og nyrelidelser.
Undersøgelsen har til formål at påvise en eventuel
nedsat bindingsevne ved sådanne tilstande, idet en
øget mængde frit cirkulerende bilirubin kan forøge
risikoen for hjerneskade.
1.6 Der er iværksat en undersøgelse m.h.p. tidlig diagnose
af diabetisk nyrelidelse hos unge med diabetes
af en vis varighed. Ved hjælp af specifik radioimmunologisk
undersøgelse af urinen fra diabetiske unge
har vi i en række tilfælde påvist øget udskillelse af
protein (mikroalbumin) på et tidspunkt, hvor konventionel
undersøgelse af urinen for æggehvidestoffer
stadig var negativ.
En gruppe af disse børn har vist sig at have forhøjet
blodtryk. I samarbejde med Hvidovre Hospital og
i fremtiden også med Niels Steensens Hospital er der
planlagt en undersøgelse af blodtrykssygdom hos disse
børn.
En behandling af selv lettere forhøjelse af blodtrykket
samt intensivering af den diabetiske regulation
har til hensigt at forebygge udviklingen af diabetisk
nefropati. Alle unge med en diabetesvarighed af en
vis længde vil blive rutinemæssigt undersøgt for mikroalbuminuri
og blodtryksforhøjelse. Behandling iværksættes
efter de ovennævnte retningslinier ved positive
fund.
1.7 Undersøgelse af nyrefunktionsfordeling, nyremorfologi
og de fraførende urinveje ved hjælp af gammakamera.
I samarbejde med Klinisk fysiologisk af480
Universitetets årbog 1985
deling KAS-Glostrup udføres hos en gruppe børn
med kronisk urinvejsinfektion en bestemmelse af nyrefunktionen
(glomerulær infiltration) dels ved hjælp
af radioaktivt mærket chrom-EDTA dels ved hjælp af
radioaktivt mærket technetium-DTPA. Sidstnævnte
isotop anvendes også til bedømmelse af nyrefunktionsfordeling
sammenholdt med radioaktivt mærket
technetium-DMSA scintigrafi.
Ved hjælp af de sidstnævnte isotoper kan nyremorfologien
også vurderes. På gammakameraet vurderes
ved afslutningen af undersøgelsen de fraførende urinvejes
forhold. På grundlag af disse undersøgelser søges
vurderet i hvor høj grad technetium-DTPA, gammakameraundersøgelse
og renografi kan erstatte de
tidligere anvendte clearanceundersøgelser og gentagne
intravenøse urografiundersøgelser. Derved skånes
børnene for en del undersøgelser og afdelingens undersøgelseskapacitet
udvides.
1.8 I samarbejde med Pædiatrisk-endokrinologisk
Laboratorium, Hvidovre Hospital fortsættes undersøgelse
og behandling af børn og unge med hormonalt
betingede vækst- og udviklingsforstyrrelser, først
og fremmest væEsthormonmangel og Turners syndrom.
Der er for begge lidelsers vedkommende etableret
behandlingsregimer baseret på kendskabet til de
fysiologisk forekommende hormonændringer i organismen.
For væksthormons vedkommende er disse
undersøgelser udført på Klinisk fysiologisk afdeling,
Glostrup.
2. Kirurgisk gastroenterologisk afdeling D
2.1 Den fysiologiske regulation af ventrikelsekretionen
Disse undersøgelser er foregået i afdelingens gastroenterologiske
laboratorium gennem de sidst 10 år
med særlig interesse for den fysiologiske inhibition af
ventriklens syresekretion. Takket være et tæt samarbejde
med en række aktive peptidforskere, har den
peptiderge regulation af ventrikelfunktionen været et
centralt punkt i denne forskning i de sidste 5-6 år.
Disse undersøgelser er udstrakt til patienter med
ulcussygdom for at afsløre, om denne patientgruppe
adskiller sig fra normalpersoner med hensyn til regulationen
af ventriklens syresekretion. Afdelingen har i
en længere periode haft et kandidatstipendiat tilknyttet
denne forskning, ligesom den har resulteret i to
afsluttende disputatsarbejder.
2. 2 Klinisk epidemiologisk undersøgelse af patienter med
neoplastiske polypper i colon og rectum
Siden 1977 er samtlige patienter med adenomer i colon
og rectum fulgt og registreret systematisk med
henblik på en analyse af de faktorer, der betinger
cancerudvikling. Disse undersøgelser er sket i samarbejde
med histopatologer samt Dansk Institut for klinisk
Epidemiologi, og i øjeblikket er mere end 800
patienter indgået i denne undersøgelse. En licentiatstuderende
er tilknyttet dette projekt, som forventes
afsluttet i løbet af 1986.
2.3 Undersøgelser over analinkontinens
Afdelingen har indrettet et laboratorium, hvor der
kan udføres ano-rektal manometri og elektromyografi,
og har i samarbejde med røntgenafdelingen etableret
en dynamisk røntgenundersøgelse af rectum for at
studere såvel den fysiologiske som den patologiske
defækationsproces.
På baggrund af disse undersøgelser har vi forsøgt
at kortlægge de patofysiologiske mekanismer i analinkontinens
med henblik på valg af den korrekte kirurgiske
behandlingsmåde. Herudover udføres en række
rent fysiologiske undersøgelser med særlig henblik på
at vurdere de gastrointestinale peptiders indflydelse
på den ano-rektale funktion.
2.4 Kontrollerede kliniske undersøgelser af kirurgisk gastroenterologiske
behandlinger
Afdelingen deltager i øjeblikket i en multicenterundersøgelse
over effekten af somatostatin på blødende
ulcus duodeni ventriculi, peritoneal dialysebehandling
med trasylol af svær akut pancreatitis samt randomiserede
undersøgelser over herniekirugi.
John Christiansen
3. Medicinsk afdeling C
3.1 Epidemiologisk forskning
Gennem mere end 20 år har afdelingen beskæftiget
sig med befolkningsundersøgelser med det formål at
belyse sygdomsmønsteret i normalbefolkningen samt
at undersøge forskellige risikofaktorers betydning for
udvikling af cardiovasculære lidelser. Undersøgelserne
udføres på aldersmæssigt veldefinerede befolkningsgrupper
og udføres dels som tværsnitsundersøgelser,
dels som forløbsundersøgelser. Foruden det
cardiovasculære aspekt foretages tillige vurdering af
aldringens forløb, sexologiske problemstillinger hos
40-45-årige kvinder, arbejdsmedicinske undersøgelser
samt vurdering af sammenhængen mellem saltindtagelse
og forekomsten af blodtryksforhøjelse i befolkningen.
3.2 Hypertension
Gennem mere end 10 år har afdelingen i tæt samarbejde
med Klinisk fysiologisk afdeling deltaget i udredningen
af pato-fysiologiske mekanismers betydning
for blodtryksregulationen. Gennem afdelingens
.
Det lægevidenskabelige Fakultet 481
hypertensionsambulatorium foretages løbende kliniske
afprøvninger af nyere behandlingsprincipper og i
samarbejde med befolkningsundersøgelserne vurderes
blodtrykssygdommens spontane forløb i alderskohorter.
3.3 Cardiologisk forskning
Siden oprettelsen af det cardiologiske afsnit med tilhørende
cardiologisk laboratorium ved Medicinsk afdeling
C, har dette afsnit løbende deltaget i udforskningen
af diagnosticeringen af det akutte myocardieinfarct
herunder deltaget i udviklingen af nye diagnostiske
procedurer. En anden vigtig forskningsopgave
har været udviklingen af prognostiske indices til belysning
af kort- og langtidsprognosen for akut myocardieinfarct.
I samarbejde med klinisk fysiologisk
afdeling udføres et større projekt til belysning affunktionskapaciteten
ved akut myocardieinfarct bedømt
ved eccocardiografisk og isotopangioscintigrafiske
metoder. Herudover deltager afdelingen bredt i den
mere almindelige kliniske udforskning af cardiologiske
problemstillinger indenfor områderne det akutte
myocardieinfarct, hjertearytmier, angina pectoris og
tidlig behandlingsindsats gennem brug af mobile behandlingsenheder
(hjerteambulancer).
Arne Leth
4. Medicinsk afdeling F
4.1 Ulcussygdommens patofysiologi, undersøgt især
ved måling af den intraluminale aciditet i ventriklen
og i proksimale duodenum.
4.2 Undersøgelse over mavesårsmidlers indflydelse
på ventriklens syresekretion og den intraluminale
aciditet i proximale duodenum.
4.3 Den humane pancreas's normalfysiologi undersøgt
ved hjælp af peptidstimulation og under fødestimulation.
4.4 De inflammatoriske pancreaslidelsers epidemiologi,
diagnostik, forløb og behandlingsmuligheder.
4.5 De endokrinologiske forhold hos patienter med
inflammatoriske pancreaslidelser specielt undersøgt i
forhold til diabetes mellitus af type I.
4.6 Den intestinale transittids betydning for den gastroenterologiske
klinik, vurderet ved en selektiv
transittidsbestemmelse i tyndtarmen og i hele tarmkanalen.
4.7 Kontrollerede kliniske undersøgelser inden for
gastroenterologien især mavesårssygdommen og kronisk
pancreatitis.
Helge Woming
3.3 Københavns Amts Sygehus i Herlev
1. Ana s tesiafdelingen
1.1 Anæstetikas farmakologi og anæstesiens teknologi,
herunder konstruktion af en ny type anæstesikoncentrations
detector (i kontraktligt samarbejde med
Briiel & Kjær) samt specielt diagnostik af malign
hypertermi sensitivitet på landsbasis.
1.2 Studier af den neuromuskulære transmission og
monitorering af samme. Sideløbende undersøgelser
på forsøgsdyr (katte) og mennesker m.h.p. evaluering
af de neuromuskulært blokerende stoffer samt interagerende
stoffer og studier af elektromygrafisk monitorering
relateret til mekanisk monitorering. I samarbejde
med Klinisk kemisk afd. på Bispebjerg Hospital
er etableret et landsdækkende kolinesterasekartotek.
1.3 Kontrollerede kliniske undersøgelser indenfor
smertebehandling m.h.p. vurdering af serotonin reuptake
hæmmeres betydning, den postoperativt administrerede
analgesimetodes effektivitet set i relation
til operationstyper, samt epidemiologiske studier
af smerter i en normalbefolkning.
1.4 Ventilations- og cirkulatoriske forhold hos patienter
med akut lungesvigt og i senstadiet af kronisk
obstruktiv lungelidelse i samarbejde med kardiologer
og kliniske fysiologer, incl. systematisk måling af ventilations/
perfusions ratio og dennes påvirkelighed af
forskellig respirations-Zventilationsstrategi. Yderligere
langtidsstudier over den sene broniske obstruktive
lungesygdoms naturhistorie; langtidsstudier over
mortalitet og livskvalitet hos patienter indlagt på intensivafdelinger
samt studier af prediktive faktorers
indflydelse på resultatet.
2. Gynækologisk-obstetrisk afdeling G
2.1 Obstetrik
Påvisning af hæmmet fostervækst (ultralyd, ultralyd-
Doppler).
Betydning af hæmmet fostervækst for børnenes senere
udvikling.
Undersøgelse af moderkagens og fosterets kredsløb
(Doppler ultralyd).
Vurdering af forskellige smertestillende midler under
fødslen.
Forebyggelse af sårinfektioner ved kejsersnit.
Årsagen til og behandling af forhøjet blodtryk i graviditeten
(præeklampsi).
Forebyggelse af dødfødsel (tælling af fosterbevægelser,
elektronisk overvågen).
Vurdering af presseperiodens forløb.
482 Universitetets årbog 1985
Vurdering af overvågningsmetoder under fødslen.
Datamatisk beskrivelse af kurver fra elektronisk overvågning.
Vurdering af fosterblodets indhold af Calcium og
mælkesyre under fødslen.
Vurdering af forskellige metoder til igangsættelse af
fødsel.
Tilstanden hos børn overflyttet til børneafdeling lige
efter fødslen.
Gennemgang af fødselsforløb hos senere handicappede
børn.
2. 2 Gynækologi
Forskellige behandlinger af forstadier til livmoderhalskræft
(LASER, frysning).
Vurdering af forskellige undersøgelsesmetoder og
operation ved ufrivillig vandladning hos kvinder.
Vurdering af forskellige behandlingsmetoder ved
kræft i æggestokkene (»DACOVA«-projekt).
Vurdering af den diagnostiske værdi af laparoskopi
ved kroniske smertetilstande.
Gennemprøvning af nye præparater og metoder til
svangerskabsforebyggelse (p-piller, »spiraler«).
3. Kirurgisk gastroenterologisk afdeling D
3.1 Adipositas
Udvikling af afmagrende operation og biokemiske og
fysiologiske studier i relation til denne.
3.2 Lever
Udvikling af diagnostik ved kirurgiske leversygdomme
og opfølgning af operationsresultater.
3.3 Pancreas
Udvikling af diagnostik, inoperabilitetskriterier og
operativ teknik. Eksperimentelle forberedelser til
pancreastransplantation.
3.4 Galdeveje
Fortsat udvikling af non-operative aflastende metoder
til palliation ve'd cancer og midlertidig foranstaltning
ved benigne sygdomme. Udvikling og operativ
behandling af Klatskin tumorer.
3.5 Medikostatistik og forskningsmetodik
Diverse
Kliniske arbejder omkring pancreatitis, cholelithiasis,
cancer recti, sigmoideitis m.m.
Helge H. Baden
4. Urologisk afdeling H
Urodynamik (øvre og nedre urinveje).
Prostatas vækstforhold (specielt e. vasektomi).
Endoskopisk behandling af urinvejene.
Extracorporal shockbølgebehandling af nyresten.
Fleksible cystoskoper.
Blærefarmakologi.
LH-RH agonister ved cancer prostatae.
Ultralydprojekter, relat. t. urologi, gynækologi, gastroenterologi
og obstetrik.
Biologisk effekt af ultralyd og vævskarakteristik.
Radioaktive seeds v. cancer prostatae.
Urologiske proteser (incontinens og impotens).
Abakteriel cystitis, spec. interstitiel cystitis (ætiologi,
patogenese, beh.).
Deltager i DATECA vedr. beskrivelse af cancer vesicae
urinariae (1. cystektomi versus ratioterapi v. invasiv
tumor, 2. behandling af lokal urotelsygdom m.
Mitomycin versus Thiotepa).
Undersøgelser over intern og extern urinafledning v.
cancersygdomme, inklusive strålefølger.
5. Medicinsk gastroenterologisk afdeling C
5.1 Betændelses processens biologi hos normale og patienter
med inflammatoriske tarmsygdomme
Dette forskningstema har udgjort afdelingens væsentligste
videnskabelige interesseområde inden for laboratorieforskningen
i mere end 25 år. En række af de
universitetsansatte kliniske assistenter har således
beskæftiget sig med disputatsarbejder inden for denne
emnekreds. Undersøgelserne har for flere disputatsarbejders
vedkommende omfattet den inflammatoriske
proces' cellekomponenter, i andre tilfælde
dens immunologiske aspekter, samt i de senere år
især komplementsystemet og øvrige humorale mediatorer,
især inden for området prostaglandiner og leukotriener.
5. 2 Klinisk epidemiologi inden for området inflammatoriske
tarmsygdomme, d.v.s. morbus Crohn og colitis ulcerosa
Afdelingen har fortsat de omfattende epidemiologiske
registreringer af de to sygdomme, og har hermed videreført
den aktivitet på dette felt, der er foregået
igennem ca. 25 år. Ved hjælp af datalogisk teknik har
afdelingen nu opbygget et praktisk taget totalt dækkende
regionalt register over patienter med colitis ulcerosa
og morbus Crohn, omfattende mere end 1000
veldefinerede patienter. Databasen benyttes som
grundlag for den nødvendige langtidskontrol med patienterne,
men samtidig som grundlag for detaljerede
epidemiologiske studier, foruden at den danner udgangspunkt
for både eksperimentelle og kontrollerede
undersøgelser ud fra de veldefinerede kliniske vaDet
lægevidenskabelige Fakultet
riabler, som karakteriserer hver patients forløb i databasen.
5.3 Forskningsmetodologi og -etik, samt videnskabsteori
Som tidligere fremhævet har afdelingen også igennem
en årrække gennemspillet dette videnskabelige
tema. Aktiviteten har omfattet systematiske metodebeskrivelser
af tekniske betingelser og tilrettelæggelse
af konklusive forskningsprojekter, deres gennemførelse
og fortolkning og tilsvarende for det videnskabsetiske
område. Som tidligere finder denne forskningsaktivitet
sted både i en national og en international
sammenhæng. Afdelingen har med redaktion og bidrag
medvirket til, at den første større danske lærebog
i medicinsk etik har kunnet udgives i 1985.
Afdelingen har ligeledes fortsat beskæftiget sig med
videnskabsteori og -filosofi, en interesse der hænger
nøje sammen med den praktiske videnskabelige aktivitet,
som finder sted i afdelingen. -
5.4 Kontrollerede kliniske undersøgelser inden for gastroenterologien
Også i det sidste beretningsår har afdelingen gennemført
et antal større kontrollerede kliniske undersøgelser
inden for afdelingens speciale, omfattende
både ulcussygdomme og kroniske inflammatoriske
tarmsygdomme. Også afdelingens interesse for vurdering
af diagnostiske metoder samt for det større
begreb, teknologivurdering, er fortsat i 1985.
Povl Riis
6. Medicinsk-endokrinologisk afdeling F
6.1 Thyreoideafysiologiske forhold (ialt 14 arbejder),
bl.a. omfattende vurdering af gid. thyreoideas størrelsesændringer
ved forskellige former for påvirkning.
Endvidere arbejdes der med kvantitative, cytokemiske
undersøgelser over NAD - kinaseaktiviteten i
thyreoideavæv. Der arbejdes fortsat med problemer
vedrørende bestemmelse af frie, ikke proteinbundne
thyreoideahormoner, specielt angående den praktiske
værdi af flere nyere metoder til sådanne målinger.
6.2 Der pågår stadigvæk en lang række undersøgelser
vedrørende katekolaminernes betydning for en
række basale fysiologiske forhold (ialt 25 arbejder).
6.3 Afdelingen beskæftiger sig fortsat med en række
klinisk-farmakologiske undersøgelser bl.a. vedrørende
spørgsmålet om interaktion mellem medikamina.
Endvidere udføres der en række undersøgelser over
medikamenters indvirkning på en række endokrine
parametre.
483
Et disputatsarbejde (Jens P. Kampmann - »Clinical
Pharmacology of Propylthiouracil«) blev i 1985 antaget
og forsvaret.
L. Korsgaard Christensen
3.4 Københavns Amts Sygehus Nordvang
1. Psykiatrisk afdeling R
1.1 Psykiatrisk epidemiologi
Nogle arbejder om retspsykiatriske problemer er afsluttet,
men en undersøgelse af tvangsindlæggelse på
helbredelsesindikation mangler endnu en slutopgørelse.
En undersøgelse af personlighedsafvigelser og
•deres betydning for psykiatrisk diagnostik og prognostik
er under forberedelse i samarbejde med Demografisk
Institut.
1. 2 De psykofarmakologiske undersøgelser
I det forløbne år er vurderinger af perfenazin/cisordinol
afsluttet, men en række undersøgelser med nyere
neuroleptika er i gang under dobbeltblind-betingelser.
Undersøgelsen af paniktilstande fortsættes, men
nærmer sig sin afslutning, og det samme gælder undersøgelserne
— i samarbejde med Institut for klinisk
Psykologi — om indlæringsmodeller og deres relation
til benzodiazepin-dosering.
1.3 Undersøgelser vedrørende MC MI
Der er etableret et samarbejde med smerteklinikken i
Herlev om validering af en beslægtet teknik. Der er
foretaget en analyse af MMPI's funktion som måleinstrument,
set i relation til psykoterapeutiske forløb.
De socialpsykiatriske vurderinger fortsættes, og en
sammenlignende undersøgelse over forskellige versioner
af rating scales for social funktion er påbegyndt.
Endelig fortsættes det teoretisk orienterede arbejde
med simulationsforsøg for statistiske modeller af den
kliniske beslutningsproces.
2. B ørne psykiatrisk afdeling Æ
Forekomsten af fragile X-kromosomer i et børnepsyk.
klientel (i samarb. m. Børnepsyk. afd. - Risskov, RH
samt Kennedy Inst.).
Screening af serum-zink hos anorexia nervosa pati484
Universitetets årbog 1985
enter m. henblik på undersøgelse af zinks betydning
for symptomatologien ved dette syndrom.
Aktionsforskning vedr. behandling af hele familien,
indl. på døgnbasis.
10 års efterundersøgelse af et børnepsykiatrisk klientel.
Prospektiv undersøgelse af børn indl. for mishandling
eller mangel på trivsel, på Børneafd. KAS Glostrup
(en børnepsykiatrisk undersøgelse af mor-barn
forhold som et led i multidisciplinært forskningsprojekt).
?????